CN1070850C - 含有氨基硫羰基的新颖的氨基甲酸酯化合物及其制备方法 - Google Patents

含有氨基硫羰基的新颖的氨基甲酸酯化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明揭示了由结构式(Ⅰ)所代表的3-氨基硫羰基-2-苯基1，3-丙二醇氨基甲酸酯外消旋体，及其(R)-和(S)-光学异构体和中间体，它们可有效地用于如癜痫及中风等各种中枢神经系统(CNS)紊乱的预防和治疗。3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的外消旋体及其(S)-、(R)-光学异构体分别可从2-苯基-1，3-丙二醇-硫代一硫代氨基甲酸酯、(S)-2-苯基-1，3-丙二醇-硫代氨基甲酸酯、(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯制得。

Description

含有氨基硫羰基的新颖的氨基甲酸酯化合物及其制备方法
发明领域
本发明涉及衍生自2-苯基-1,3-丙二醇的新颖的氨基甲酸酯化合物。更具体地，本发明涉及可用于治疗中枢神经系统疾病的、包括其外消旋体结构和对映体的3-氨基硫羰基-2-苯基-1,3-丙二醇氨基甲酸酯。同样，本发明也涉及上述化合物的制造方法。
已有技术
已有许多文献报导了有机氨基甲酸酯可有效地用于控制各种中枢神经系统(CNS)紊乱，特别是可用于抗癜痫药及作用于中枢的肌肉松弛药的用途。
2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇氨基甲酸酯首次报导于J.Am.Chem.Soc.,73,5779(1951)，该化合物的药物活性在J.Pharmacol.Exp.Ther.,104,229(1952)上得到证实。
另外，在第2,884,444号美国专利及第2,937,119号美国专利上分别公开了2-苯基-1,3-丙二醇二氨基甲酸酯和异丙基2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇二氨基甲酸酯(isopropylmeprbamate)。这些化合物被发现作为控制CNS疾病的治疗药物，例如，分别作为抗癜痫药及作用于中枢的肌肉松弛药是非常有效的。
为将氨基甲酸酯应用于CNS紊乱的治疗，人们不断地进行着积极的研究和发展的努力。
发明概要
经对2-苯基-1,3-丙二醇衍生物的刻意和充分研究的结果，本发明者发现：含有氨基硫羰基的氨基甲酸酯可有效地用于CMS紊乱，例如，癜痫及中风的药物预防和治疗。
一个化合物的一种光学异构体在体内可能显示出比其它光学异构体更好的药学效果，已经报道了许多显示这种光学效果的例子。这样，将一个化合物的外消旋体分离为相应的光学异构体，并将它们应用于药理学就特别重要。
因此，本发明的一个基本目的是，提供可有效地用于预防和治疗中枢神经系统(CNS)紊乱的、含氨基硫羰基的新颖的化合物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是，提供可用于合成上述含氨基硫羰基化合物的中间体。
本发明的另一目的是，提供一种制备上述新颖的含氨基硫羰基化合物的方法。
本发明的再一目的是，提供可用于合成上述含氨基硫羰基化合物的中间体的制备方法。
根据本发明的一个方面，提供了一种新颖的、具有优异的预防和治疗中枢神经系统(CNS)紊乱药效的新颖的氨基甲酸酯衍生物：即，由结构式Ⅰ所代表的3-氨基硫羰基-2-苯基-1,3-丙二醇氨基甲酸酯的外消旋体；由结构式Ⅱ代表的(S)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1,3-丙二醇氨基甲酸酯；
及由结构式Ⅲ代表的(R)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1,3-丙二醇氨基甲酸酯；OCONH2
Figure C9619133400073
根据本发明的另一个方面，提供了一种可用于合成结构式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ化合物的中间体：即，由结构式Ⅳ所代表的2-苯基-1,3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯
Figure C9619133400074
由结构式Ⅴ代表的(S)-2-苯基-1,3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯；及由结构式Ⅵ代表的3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯；
Figure C9619133400081
及由结构式Ⅶ代表的(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯；
根据本发明的另一个方面，提供了一种制备分别由结构式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ所代表的3-氨基硫羰基-2-苯基-1,3-丙二醇氨基甲酸酯的外消旋体及其(S)及(R)光学异构体的制备方法，上述方法可在较短的时间内，高收率地制得高光学纯度的光学异构体。
根据本发明的再一个方面，提供了一种分别由结构式Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ及Ⅶ所代表的含氨基硫羰基化合物的中间体，2-苯基-1,3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯、(S)-2-苯基-1,3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯、3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯、及(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯的制备方法，上述方法可在较短的时间内，以高收率制得高光学纯度的光学异构体。
发明详述
由于结构式Ⅰ的新颖化合物具有一个手性中心，所以，如上所述可能有二个光学异构体。
根据本发明，结构式Ⅰ及Ⅱ的化合物可从它们各自相应的中间体，结构式Ⅳ及结构式Ⅴ的化合物制得。在胺碱存在下，在芳烃和卤代烃的混合溶剂中，用1.0至2.0摩尔当量的光气处理0.1至2摩尔结构式Ⅳ及结构式Ⅴ的化合物，然后，用1-1000摩尔当量的氨反应而完成。
所用的芳香烃可举例包括苯、甲苯、二甲苯等等。至于上述可与芳香烃混合使用的卤代烃，则可使用氯仿、二氯甲烷、及三氯乙烷。可用于本发明中的胺碱包括安替比林、二异丙基乙胺和吡啶，优选的是安替比林，一种空间位阻的碱。
当与结构式Ⅳ及结构式Ⅴ的化合物反应时，既可使用纯净的也可使用溶于甲苯中的光气。同样，可使用纯净的或者是溶于水或低级醇，如甲醇或乙醇中的氨。
光气的反应和氨的反应都在-10℃至10℃的温度范围内进行。
根据本发明，结构式Ⅲ的化合物可在胺碱的存在下，在芳香烃和卤代烃的混合溶剂中，用1.0至2.0摩尔当量的处理0.1至2摩尔结构式Ⅷ的化合物，(S)-2-苯基-1.3-丙二醇一氨基甲酸酯，然后与1-1000摩尔当量纯净的或者是溶于水或低级醇，如甲醇或乙醇中的氨反应而制备。
Figure C9619133400091
在上述反应中，所述的芳香烃、卤代芳香烃及胺碱如同前述。
至于中间体，结构式Ⅳ、Ⅴ及Ⅷ的化合物，可从结构式Ⅵ、和Ⅶ，及下式Ⅸ结构式的化合物分别合成制得：
Figure C9619133400092
更具体地，由结构式Ⅳ代表的化合物可由在0-30℃的温度下，在1N氢氧化钠水溶液和乙醇(1∶1)的混合溶液中，水解0.1至2.0摩尔结构式Ⅵ的化合物而制得。结构式Ⅴ及Ⅷ的化合物可在有溶于磷酸盐缓冲液中的酶的存在下，分别水解结构式Ⅶ和Ⅸ的化合物而得到。优选的是，上述磷酸盐缓冲液稀释至0.01至0.1M,pH7，以改善反应的选择性。可用于该水解反应的酶有，从猪胰腺提取的脂肪酶(PPL)，念珠菌脂肪酶(CCL)，曲霉属脂肪酶(ANL)，假单胞菌属脂肪酶(PSL)，及提取自猪肝的酯酶(PLE)，优选的是酯酶(PLE)。水解反应在0至30℃的温度下进行。
根据本发明，结构式Ⅵ、和Ⅶ的化合物可从其相应的中间体，3-乙酰氧基-2-苯基丙醇的外消旋体和(R)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇制得。在胺碱存在下，用1.0至2.0摩尔当量的硫光气处理0.1至2.0摩尔各个中间体，然后用用1-1000摩尔当量的纯净、或者是溶于水或低级醇，如甲醇或乙醇中的氨处理而得到。如在本发明的其它反应中的一样，硫光气和氨的反应皆在-10℃-10℃的温度范围内进行。
关于结构式Ⅸ的化合物，根据本发明是使用了类似的方法。即，在胺碱存在下，用1.0至2.0摩尔当量的光气，在芳香烃和卤代烃的混合溶剂中，处理0.1至2摩尔的(R)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇，然后用1-1000摩尔当量的氨与之反应。如上所述，光气和氨可以是纯净的，也可以是溶液，例如，光气溶于甲苯的溶液，或者是氨溶于水或低级醇、如甲醇或乙醇中的溶液。同样，用于该水解反应的芳香烃、卤代烃及胺碱如同在本发明的上述反应中所使用的一样。
参照以下说明的实施例，可以更好地理解本发明，但这些实施例不应被理解为对本发明的限制。
实施例1
3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯外消旋体(结构式Ⅵ)的制备方法
将4.7g(0.025摩尔)安替比林、1.94g(0.01摩尔)3-乙酰氧基-2-苯基丙醇、80ml甲苯、及20ml氯仿放入配有磁搅拌器的250ml烧瓶中，0℃下搅拌。在0℃下，边搅拌该溶液，边加入1.38g(0.012摩尔)的硫光气。反应过程可由沉淀物的析出得以监测。在加完硫光气5小时后，结束反应，随之过滤。
保持0℃温度，将氨气注入滤液。然后，继续搅拌30分钟，过滤溶液，以除去生成的沉淀物。
过滤后的溶液在真空下蒸馏，蒸去溶剂，残余物以柱色谱法(乙酸乙酯∶正己烷=2∶3)提纯，得到3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯；收率83％。1H-NMR(CDCl3,200MHz),ppm(6):
2.00(s,3H),3.38-3.45(m,1H),4.29-4.33(d,2H),
4.64-4.67(d,2H),6.18(b,1H),6.69(b,1H),
7.25-7.28(m,5H)
实施例2
(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯(结构式Ⅶ)的制备方法
除了使用(R)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇作为原料，以替代3-乙酰氧基-2-苯基丙醇外消旋体之外，其它重复实施例1的过程。用装有分离光学异构体的柱的高压液相色谱法(HPLC)测试所得的标题化合物的光学纯度。m.p.=62-63℃1H-NMR(CDCl3,200MHz),ppm(δ):
2.00(s,3H),3.38-3.45(m,1H),4.29-4.33(d,2H),
4.64-4.67(d,2H),6.18(b,1H),6.69(b,1H),
7.25-7.28(m,5H)
实施例3
2-苯基-1,3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯外消旋体(结构式Ⅳ)的制备方法
将2.53g(0.01摩尔)在实施例1中所得到的3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯与25ml碳酸盐缓冲液(pH10,0.05M)、25m乙醇及10ml 1N氢氧化钠水溶液一起，在室温搅拌下装入配有磁搅拌器的100ml烧瓶中。由HPLC监测反应物的转化。当转化结束后，终止反应。然后，在真空下蒸馏完全除去乙醇。用乙酸乙酯三次萃取生成的残余物。转移后，真空下蒸馏有机层，馏出溶剂，再用柱色谱法(乙酸乙酯∶正己烷=1∶1)提纯，得到2-苯基-1,3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯；收率90％。m.p.=64-65℃1H-NMR(CDCl3,200MHz),ppm(6):
2.50(b,1H),3.15-3.39(m,1H),3.80(d,2H),
4.70(d,2H),6.35(b,1H),6.80(b,1H),
7.19-7.35(m,5H)
实施例4
(S)-2-苯基-1,3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯(结构式Ⅴ)的制备方法
将2.53g(0.01摩尔)在实施例2中所得到的(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯与200ml磷酸盐缓冲液(pH7,0.014M)、1.2gPLE一起，在室温搅拌下装入配有磁搅拌器的500ml烧瓶中。
由HPLC监测反应物的转化。当转化完成至约80％，终止反应。然后过滤。用乙酸乙酯三次萃取生成的残余物。
转移后，真空下蒸馏有机层，馏出溶剂，用柱色谱法(乙酸乙酯∶正己烷=1∶1)提纯，得到(S)-2-苯基-1,3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯；用装有分离光学异构体的柱的高压液相色谱法(HPLC)测试所得的标题化合物的光学纯度，收率92％.1H-NMR(CDCl3,200MHz),ppm(δ):2.50(b,1H),3.15-3.39(m,1H),3.80(d,2H),4.70(d,2H),6.35(b,1H),6.80(b,1H),7.19-7.35(m,5H)
实施例5
3-氨基硫羰基-2-苯基-1,3-丙二醇氨基甲酸酯外消旋体(结构式Ⅰ)的制备方法
将4.7g(0.025摩尔)安替比林、2.11g(0.01摩尔)在实施例3中所得的2-苯基-1,3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯外消旋体、80ml甲苯、及20ml氯仿放入配有磁搅拌器的250ml烧瓶中，在0℃下搅拌。
在0℃下，边搅拌该溶液，边加入14ml的0.6M光气溶液。反应过程可由沉淀物的析出得以监测。加完后5小时，结束反应，然后，过滤反应液。
在保持0℃温度下，用氨气处理滤液30分钟。然后，再继续搅拌30分钟，过滤溶液，以除去生成的沉淀物。
过滤后的溶液在真空下蒸馏，蒸去溶剂，残余物以柱色谱法(乙酸乙酯∶正己烷=1∶1)提纯，分离出3-氨基硫羰基-2-苯基-1,3-丙二醇氨基甲酸酯外消旋体；收率83％。1H-NMR(CDCL3,200MHz),ppm(δ):3.35-3.50(m,1H),4.35(d,2H),4.67(d,2H),4.67(d,2H),4.78(b,2H),6.21(b,1H),6.62(b,1H),7.21-7.37(m,5H)
实施例6
(S)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1,3-丙二醇氨基甲酸酯(结构式Ⅱ)的制备方法
使用实施例4中所制得的(S)-2-苯基-1,3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯作为原以替代2-苯基-1,3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯外消旋体。如此获得的标题化合物用装备有用于分离光学异构体的柱的高压液相色谱仪测其光学纯度。m.p.=108.5-109.0℃1H-NMR(CDCL3,200 MHz),ppm(δ):3.35-3.50(m,1H),4.35(d,2H ),4.67(d,2H),4.67(d,2H),4.78(b,2H),6.21(b,1H),6.62(b,1H),7.21-7.37(m,5H)
实施例7
(R)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1,3-丙二醇氨基甲酸酯(结构式Ⅲ)的制备方法
将4.7g(0.025摩尔)安替比林、1.95g(0.01摩尔)的(S)-2-苯基-l,3-丙二醇一氨基甲酸酯、80ml甲苯、及20ml氯仿放入配有磁搅拌器的250ml烧瓶中，在0℃下搅拌。
对此溶液加入1.38g(0.012摩尔)的硫光气，在0℃下，继续搅拌该溶液。反应过程可由沉淀物的析出得以监测。加完后5小时，结束反应，然后，过滤反应液。
在保持0℃温度下，用氨气处理滤液30分钟。然后，再继续搅拌30分钟，过滤溶液，以除去生成的沉淀物。
过滤后的溶液在真空下蒸馏，蒸去溶剂，残余物以柱色谱法(乙酸乙酯∶正己烷= 1∶1)提纯，分离出(R)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1,3-丙二醇氨基甲酸酯；收率83％。
如此获得的标题化合物用装备有用于分离光学异构体的柱的高压液相色谱仪测其光学纯度。m.p.=113.5-114.0℃1H-NMR(CDCL3,200 MHz),ppm(δ):3.35-3.50(m,1H),4.35(d,2H),4.67(d,2H),4.67(d,2H),4.78(d,2H),6.21(b,1H),6.62(b,1H),7.21-7.37(m,5H)
对一个本领域的技术人员来说，在阅读了上述公开的内容之后，本发明所揭示的其它特征、优点及实施方案将是显见的。因此，当本发明的具体实施例得以详尽的描述时，则这些实施例可以有许多变化和修改，而不背离前述本发明内容及权利要求书所要求保护的精神及范围。

Claims (23)

1．一种由结构式Ⅰ所代表的3-氨基硫羰基-2-苯基-1,3-丙二醇氨基甲酸酯。
Figure C9619133400021
2．一种由结构式Ⅱ代表的(s)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1,3-丙二醇氨基甲酸酯。
Figure C9619133400022
3．一种由结构式Ⅲ代表的(R)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1,3-丙二醇氨基甲酸酯。
Figure C9619133400023
4．一种由结构式Ⅳ所代表的2-苯基-1,3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯。
Figure C9619133400024
5．一种由结构式Ⅴ代表的(s)-2-苯基-1,3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯。
Figure C9619133400025
6．一种制备由结构式Ⅰ所代表的3-氨基硫羰基-2-苯基-1,3-丙二醇氨基甲酸酯的制备方法，
Figure C9619133400031
所述方法包括，在有胺碱存在时，先用溶于芳香烃和卤代烃的混合溶剂中的碳酰氯，再随之以氨，处理结构式Ⅳ所代表的2-苯基-1,3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯，
以制得3-氨基硫羰基-2-苯基-1,3-丙二醇氨基甲酸酯。
7．如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所用的芳香烃选自苯、甲苯、二甲苯。
8．如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的卤代烃选自氯仿、二氯甲烷、及二氯乙烷。
9．如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的胺碱选自安替比林、二异丙基乙胺和吡啶。
10．如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述用碳酰氯的处理是在-10℃至10℃的范围内进行。
11．如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述用氨的处理是在-10℃至10℃的范围内进行。
12．一种制备由结构式Ⅱ所代表的(S)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1,3-丙二醇氨基甲酸酯的制备方法，
Figure C9619133400033
所述方法包括，在有胺碱存在时，先用溶于芳香烃和卤代烃的混合溶剂中的碳酰氯，再随之以氨，处理结构式Ⅴ所代表的2-苯基-1,3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯，
Figure C9619133400034
以制得高纯度的(S)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1,3-丙二醇氨基甲酸酯。
13．如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述的芳香烃选自苯、甲苯、二甲苯。
14．如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述的卤代烃选自氯仿、二氯甲烷及二氯乙烷。
15．如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述的胺碱选自安替比林、二异丙基乙胺和吡啶。
16．如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述用碳酰氯的处理是在-10℃至10℃的范围内进行。
17．如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述用氨的处理是在-10℃至10℃的范围内进行。
18．一种制备由结构式Ⅲ所代表的(R)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1,3-丙二醇氨基甲酸酯的制备方法，
所述方法包括，在有胺碱存在时，先用溶于芳香烃和卤代烃的混合溶剂中的碳酰氯，再随之以氨，处理结构式Ⅷ所代表的(S)-2-苯基-1,3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯，
Figure C9619133400042
以制得高纯度的(R)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1,3-丙二醇氨基甲酸酯。
19．如权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述的芳香烃选自苯、甲苯、二甲苯。
20．如权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述的卤代烃选自氯仿、二氯甲烷及二氯乙烷。
21．如权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述的胺碱选自安替比林、二异丙基乙胺和吡啶。
22．如权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述用碳酰氯的处理是在-10℃至10℃的范围内进行。
23．如权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述用氨的处理是在-10℃至10℃的范围内进行。
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