CN1874992A - 3－氨基烷基腈的拆分 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及光学活性的β－氨基烷基腈的手性N－乙酰基－α－氨基酸盐，还涉及一种通过使用手性N－乙酰基－α－氨基酸作为拆分剂来拆分外消旋的β－氨基烷基腈制备光学活性的β－氨基烷基腈的方法。

Description

3-氨基烷基腈的拆分
                      发明背景
本发明涉及制备光学活性的β-氨基烷基腈的方法，其可用作合成光学活性β-氨基烷基腈和药学药物(pharmaceutical drug)的结构单元，该方法通过使用作为拆分剂的光学活性N-乙酰基-α-氨基酸拆分外消旋的β-氨基烷基腈。
更具体地，本发明涉及光学活性的β-氨基烷基腈的手性N-乙酰基-α-氨基酸盐，还涉及通过使用手性N-乙酰基-α-氨基酸作为拆分剂来拆分外消旋的β-氨基烷基腈制备光学活性的β-氨基烷基腈的方法。
                      发明背景
β-氨基酸已被以游离形式分离并表现出有益的药理学性质。例如，β-氨基酸可以环化成β-内酰胺，一类熟知的潜在的生物活性物质。这些类型的化合物还是用于制备复杂的天然产物的极好的结构单元，并且已经显示是合成具有增加的活性和体内稳定性的改良肽的有用工具。
Steer等人，在“β-氨基酸在蛋白酶和肽酶抑制剂设计中的应用”中报道了近年出现了利用β-氨基酸的具有显著潜力的肽模拟方法(peptidomimetic approach)。据报道，β-氨基酸的一个重要特征是它们的生物学稳定性。据报道，所述的生物学稳定性归因于以下事实，即β-氨基酸和α-氨基酸具有相似性是因为它们包含氨基末端和羧基末端，而β-氨基酸还具有分开这些官能末端的两个碳原子。正因为如此，具有特定侧链的β-氨基酸可以在α(C2)碳或β(C3)碳存在有R或S构型的异构体，对于任何给定的侧链可以产生总计四种可能的异构体。这证明与其相应的α-氨基酸的可能性相比，在β-氨基酸中可得到更多的异构体。Steer，David L.；Lew，Rebecca A.；Perlmutter，Patrick；Smith，A.Lan；Aguilar，Marie-Isabel；Letters inPeptide Science(2002)，Volume Date 2001，8(3-5)，241-246.
在“β-氨基酸：多用的肽模拟”中，Steer等人综述了β-氨基酸在设计和合成生物学活性肽类似物上的用途。他们公开了β-氨基酸在生物活性肽类似物的设计中是快速扩张的。注意到引入β-氨基酸在构建不仅具有有效的生物学活性而且抗蛋白水解的模拟肽方面是成功的。Steer，David L.；Lew，Rebecca A.；Perlmutter，Patrick；Smith，A.Lan；Aguilar，Marie-Isabel.Current Medicinal Chemistry(2002)，9(8)，811-822.
已存在数种方法用以制备对映体纯的β-氨基酸及其衍生物。在这些方法中，由于原料的可得性，胺与不饱和腈或酯的共轭加成及其后的水解是有用的。虽然这种加成反应导致形成外消旋β-氨基酸的高收率方法，但是大多数控制手性中心立体化学的尝试导致了低收率和差的对映体过量。
鉴于制备β-氨基烷基腈的外消旋混合物的低成本，这些外消旋底物的拆分为开发低成本的作为结构单元用于制备有用药物化合物的光学活性β-氨基烷基腈及其相应β-氨基酸的合成方法带来了极好的机会。然而，如果在这个领域有任何努力的话，也只有很少一点存在于科学文献中。因此，本领域存在对有效和低成本的拆分外消旋的β-氨基烷基腈方法的需求。
                      发明概述
根据一个方面，本发明提供了式IIa或IIb的化合物
其中R是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，Q是N-乙酰基-L-丙氨酸、N-乙酰基-L-精氨酸、N-乙酰基-L-天冬酰胺、N-乙酰基-L-天冬氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、N-乙酰基-L-谷氨酰胺、N-乙酰基-L-谷氨酸、N-乙酰基-L-组氨酸、N-乙酰基-L-异亮氨酸、N-乙酰基-L-亮氨酸、N-乙酰基-L-赖氨酸、N-乙酰基-L-甲硫氨酸、N-乙酰基-L-苯丙氨酸、N-乙酰基-L-脯氨酸、N-乙酰基-L-丝氨酸、N-乙酰基-L-苏氨酸、N-乙酰基-L-色氨酸、N-乙酰基-L-酪氨酸、N-乙酰基-L-缬氨酸、N-乙酰基-D-丙氨酸、N-乙酰基-D-精氨酸、N-乙酰基-D-天冬酰胺、N-乙酰基-D-天冬氨酸、N-乙酰基-D-半胱氨酸、N-乙酰基-D-谷氨酰胺、N-乙酰基-D-谷氨酸、N-乙酰基-D-组氨酸、N-乙酰基-D-异亮氨酸、N-乙酰基-D-亮氨酸、N-乙酰基-D-赖氨酸、N-乙酰基-D-甲硫氨酸、N-乙酰基-D-苯丙氨酸、N-乙酰基-D-脯氨酸、N-乙酰基-D-丝氨酸、N-乙酰基-D-苏氨酸、N-乙酰基-D-色氨酸、N-乙酰基-D-酪氨酸或N-乙酰基-D-缬氨酸。
在优选的实施方式中，Q选自N-乙酰基-L-丙氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、N-乙酰基-L-异亮氨酸、N-乙酰基-L-亮氨酸、N-乙酰基-L-赖氨酸和N-乙酰基-L-缬氨酸。
在另一个优选实施方式中，Q是N-乙酰基-L-异亮氨酸。
在另一个优选的实施方式中，Q是N-乙酰基-L-缬氨酸。
根据另一个优选的实施方式，R是乙基。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种方法，所述方法将外消旋的式I的3-氨基-(C3-C7)烷基腈
Figure A20048003185700081
                           式I
其中R是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，转变成式IIa或式IIb的相应的(R)或(S)异构体，
Figure A20048003185700091
该方法包括在溶剂中，使外消旋的式I的3-氨基(C3-C7)烷基腈和式Q的N-乙酰基-L-氨基酸化合，在溶剂中Q是N-乙酰基-L-丙氨酸、N-乙酰基-L-精氨酸、N-乙酰基-L-天冬酰胺、N-乙酰基-L-天冬氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、N-乙酰基-L-谷氨酰胺、N-乙酰基-L-谷氨酸、N-乙酰基-L-组氨酸、N-乙酰基-L-异亮氨酸、N-乙酰基-L-亮氨酸、N-乙酰基-L-赖氨酸、N-乙酰基-L-甲硫氨酸、N-乙酰基-L-苯丙氨酸、N-乙酰基-L-脯氨酸、N-乙酰基-L-丝氨酸、N-乙酰基-L-苏氨酸、N-乙酰基-L-色氨酸、N-乙酰基-L-酪氨酸、N-乙酰基-L-缬氨酸、N-乙酰基-D-丙氨酸、N-乙酰基-D-精氨酸、N-乙酰基-D-天冬酰胺、N-乙酰基-D-天冬氨酸、N-乙酰基-D-半胱氨酸、N-乙酰基-D-谷氨酰胺、N-乙酰基-D-谷氨酸、N-乙酰基-D-组氨酸、N-乙酰基-D-异亮氨酸、N-乙酰基-D-亮氨酸、N-乙酰基-D-赖氨酸、N-乙酰基-D-甲硫氨酸、N-乙酰基-D-苯丙氨酸、N-乙酰基-D-脯氨酸、N-乙酰基-D-丝氨酸、N-乙酰基-D-苏氨酸、N-乙酰基-D-色氨酸、N-乙酰基-D-酪氨酸或N-乙酰基-D-缬氨酸，其中的溶剂选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、甲醇和水，或其混合物。
在本方法的一个优选实施方式中，Q选自N-乙酰基-L-丙氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、N-乙酰基-L-异亮氨酸、N-乙酰基-L-亮氨酸、N-乙酰基-L-赖氨酸和N-乙酰基-L-缬氨酸。
在本方法的另一个优选的实施方式中，Q是N-乙酰基-L-异亮氨酸。
在本方法的另一个优选的实施方式中，Q是N-乙酰基-L-缬氨酸。
在本方法的另一个优选的实施方式中，R是乙基。
根据本发明的另一方面，提供了将R或S构型的3-氨基-(C3-C7)烷基腈转变成外消旋的3-氨基-(C3-C7)烷基腈的方法，包含使R或S构型的3-氨基戊烷腈与氨水在约30℃至约200℃的温度下化合。
根据本发明的另一方面，外消旋的氨基(C3-C7)烷基腈是R-3-氨基戊烷腈。
根据本发明的另一方面，提供一种富含上述式IIa或式IIb化合物的组合物。
根据本发明的另一方面，提供式1化合物
其中R是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，并且Q是N-乙酰基-L-丙氨酸、N-乙酰基-L-精氨酸、N-乙酰基-L-天冬酰胺、N-乙酰基-L-天冬氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、N-乙酰基-L-谷氨酰胺、N-乙酰基-L-谷氨酸、N-乙酰基-L-组氨酸、N-乙酰基-L-异亮氨酸、N-乙酰基-L-亮氨酸、N-乙酰基-L-赖氨酸、N-乙酰基-L-甲硫氨酸、N-乙酰基-L-苯丙氨酸、N-乙酰基-L-脯氨酸、N-乙酰基-L-丝氨酸、N-乙酰基-L-苏氨酸、N-乙酰基-L-色氨酸、N-乙酰基-L-酪氨酸、N-乙酰基-L-缬氨酸、N-乙酰基-D-丙氨酸、N-乙酰基-D-精氨酸、N-乙酰基-D-天冬酰胺、N-乙酰基-D-天冬氨酸、N-乙酰基-D-半胱氨酸、N-乙酰基-D-谷氨酰胺、N-乙酰基-D-谷氨酸、N-乙酰基-D-组氨酸、N-乙酰基-D-异亮氨酸、N-乙酰基-D-亮氨酸、N-乙酰基-D-赖氨酸、N-乙酰基-D-甲硫氨酸、N-乙酰基-D-苯丙氨酸、N-乙酰基-D-脯氨酸、N-乙酰基-D-丝氨酸、N-乙酰基-D-苏氨酸、N-乙酰基-D-色氨酸、N-乙酰基-D-酪氨酸或N-乙酰基-D-缬氨酸。
本发明所用的术语“拆分”具有其常规的含义，即将外消旋的式I的3-氨基烷基腈转变成富含相应的(R)或(S)异构体的产物(即一种组分)。富集的组分是这样一种组分，其含有超过另一种的一种更高丰度或比例的立体异构体。因此，富集的组分通常包含更高比例的相对于外消旋化合物的期望的立体异构体(即，对映异构体)。
在本发明的分子式中，除非另外指出，氨基-碳键具有所属领域内其公认的立体化学含义。例如，在上述的式I中，直线氨基-碳键表示外销旋化物。如式IIa(参见下文)的加粗的氨基-碳键，表示在页面的平面之上。如式IIb的虚线或点线的氨基-碳键表示在页面的平面之下。
本领域技术人员将容易地理解式I、IIa和IIb中的符号·表示盐对。
光学活性N-乙酰基-α氨基酸、Q和β-氨基烷基腈底物的(R)-立体异构体或(S)-立体异构体之间形成的盐具有式IIa或式IIb
其中，Q、R和氨基-碳键各自具有以上给定的含义。当然，形成的特定的盐取决于用来拆分β-氨基烷基腈的特定的N-乙酰基-α氨基酸的立体化学。如果期望的立体异构体包含在盐中，盐一般沉淀并可以被分离，例如通过过滤。然后可以置换Q，得到期望的光学活性的β-氨基烷基腈。在另一方面，如果期望的异构体包含在母液中，可以浓缩母液得到期望的光学活性的β-氨基烷基腈。
本发明确定，在此定义为Q的光学活性的N-乙酰基-α-氨基酸可以用于拆分外消旋的式I的β-氨基烷基腈。外消旋的β-氨基烷基腈和N-乙酰基α-氨基酸的立体异构体反应(在此还称为“处理”)以极好的对映体纯度和总收率形成式IIa和IIb的相应的光学活性盐之一。通常，形成的IIa和IIb的盐沉淀，留下溶解在母液中的剩余的β-氨基烷基腈立体异构体。如果期望的立体异构体包含在盐中，可以分离盐，例如通过过滤，并且可以置换Q生成期望的光学活性的β-氨基烷基腈。另一方面，如果期望的异构体包含在母液中，可以浓缩母液得到期望的光学活性的β-氨基烷基腈。任选地，母液可以先用合适(不相混溶)的萃取溶剂萃取，例如具有低沸点的溶剂，再蒸发掉低沸点的溶剂而浓缩。
本发明特别示例性的实施方式涉及一种如上所述的方法，其中L-N-乙酰基缬氨酸用作拆分剂，并且使用醇如乙醇作为β-氨基烷基腈-L-N-乙酰缬氨酸盐结晶的溶剂。在另一个具体实施方式中，发明人确定，使用N-乙酰氨基酸，以上的步骤可以用于从外消旋的混合物制得(R)-β-氨基戊烷腈。更具体地，L-N-乙酰基缬氨酸用作拆分剂，接着使用本领域已知的步骤游离碱化(free-basing)缬氨酸盐。
                         发明详述
已经公开，通过使用L-N-乙酰基氨基酸的处理拆分外消旋的3-氨基烷基腈可以提供具有高选择性的高收率拆分反应。此外，已经公开，这种方法提供了合成感兴趣的化合物如R-3-氨基戊烷腈的低成本/高效率的步骤。提供了某些光学活性β-氨基烷基腈的制备方法作为本发明的进一步特征，并描述于下文和实施例部分。
所有的起始原料是商购可得的，而且，它们的合成对本领域技术人员是显而易见的。参见，例如“N-乙酰基氨基酸的合成”，Marshall，J.J.AM.Chem.Soc.1956，78，4636。
                       方案1
Figure A20048003185700131
上文中，R和Q如先前所定义。
上述的方案1提供了由合适的式III的烷基-2-烯腈起始制备式IIa或式IIb的手性(R)或(S)3-氨基烷基腈N-乙酰基-α-氨基酸盐。使式III的烷基-2-烯腈与氢氧化铵水溶液反应，优选在约12巴的压力下和约150℃的温度下，得到外消旋的式I的3-氨基烷基。然后，通过外消旋的式I的3-氨基烷基腈与合适的手性N-乙酰基-α-氨基酸Q反应，制备式IIa或式IIb的手性的3-氨基烷基腈N-乙酰基-α-氨基酸盐，优选在醇或水/醇溶剂中，在约-20℃至约120℃下进行。
盐的形成最优选采用乙醇/水作为溶剂混合物，并且每摩尔式I约β-氨基烷基腈使用约0.5-约1.1摩尔的式Q来进行。反应可以在约室温至约80℃的温度范围内进行。该反应优选在约65℃至约80℃的范围内进行。继续反应直到获得溶液。然后冷却混合物，过滤并分离期望的异构体，例如，如果其作为盐从母液中分离，采用过滤，或如果其保留在母液中作为不沉淀的剩余的β-氨基烷基腈立体异构体，则采用蒸发。
优选的制备式IIa或IIb的手性3-氨基-烷基腈N-乙酰基-α-氨基酸盐的方法是采用0.9当量的合适的式Q手性的N-乙酰基-α-氨基酸与1.0当量的外消旋的3-氨基烷基腈在含水乙醇中反应。更具体地，在约65℃-70℃下，将外消旋的式I的3-氨基烷基腈加入到手性的N-乙酰基-α-氨基酸Q的含水乙醇中。然后加热回流反应混合物直到得到均一的溶液。然后将反应混合物冷却至约60℃，并在这个温度下保持最少30分钟。然后反应混合物进一步冷却至0℃，并通过过滤分离和收集已沉淀的式I手性3-氨基-烷基腈-N-乙酰基-α-氨基酸盐。滤液富含剩余的立体异构体。如果滤液富含不期望的异构体，它可以按照上述方法进行处理来外消旋化立体异构体，并通过拆分步骤再循环。如果它含有期望的立体异构体，可以通过蒸发浓缩来回收异构体，任选地采用中间萃取步骤。
本领域技术人员很容易理解，这种操作通常适用于本发明所用的任何β-氨基烷基腈，并认识到可能需要调节溶剂(或溶剂系统，如果使用混合物)、温度以及特定的手性N-乙酰基氨基酸来优化收率。
如先前注释的，为了最大程度地利用原子，本发明提供了外消旋化不希望的异构体的方法，如方案2所示。手性3-氨基(C3-C7)烷基腈与氢氧化铵水溶液在约12巴的压力和约120℃-150℃的温度下反应2-24小时。然后真空浓缩反应混合物，并且所得的粗制的外消旋的3-氨基(C3-C7)烷基腈可以通过真空蒸馏进一步分离。
                         方案2
Figure A20048003185700151
再根据本发明公开的已知步骤拆分所得的外消旋混合物，即按照上述方案1描述的条件，使外消旋混合物与这里定义为Q的N-乙酰基氨基酸反应产生式IIa或式IIb的对映体富集的盐。
                        实施例
              实施例I.N-乙酰基-L-缬氨酸的合成
将L-缬氨酸(200g，1.7mol当量)溶解于水(500mL)中，接着加入NaOH(30％，170mL)。混合物冷却至0℃-5℃，接着加乙酸酐(32mL，1.4当量)。加入氢氧化钠(30％，34mL)，同时保持温度为0℃-5℃。乙酸酐和30％的氢氧化钠的交替加入重复6次，同时保持温度(乙酸酐6×32mL；30％NaOH 6×34mL)。完成所有的加入后，混合物在0℃下再搅拌2小时。加入盐酸(32％，380mL)降低pH至3以下，同时保持温度为0℃。所得的浆液粒化12小时，过滤，滤饼用HCl(0.1N，100mL)洗。干燥湿的N-乙酰基-L-缬氨酸，得到233g(86％收率)。
      实施例II.用N-乙酰基-L-缬氨酸拆分3-氨基戊烷腈
使N-乙酰基-L-缬氨酸(145.4g，0.91mol当量)与乙醇(1425mL)和水(75mL)在装有搅拌器和冷凝器的容器中混合(combine)。混合物加热至65℃-70℃，接着加入(用注射器)外消旋的3-氨基戊烷腈。混合物加热回流，直到获得完全的溶液。混合物冷却至60℃，保持这个温度最少30分钟。混合物冷却至0℃，然后过滤分离盐。
    实施例III.用N-乙酰基-L-异亮氨酸拆分3-氨基戊烷腈。
使N-乙酰基-L-异亮氨酸(157g，0.91mol当量)与乙醇(250mL)和水(75mL)在装有搅拌器和冷凝器的容器中混合。将混合物加热至65℃-70℃，接着加入外消旋的3-氨基戊烷腈。混合物加热回流，直到获得完全的溶液。将混合物冷却至60℃，保持这个温度最少30分钟。混合物冷却至0℃，并过滤分离盐(基于50％和99.8％ee的最大值计，收率为70％)。
           实施例IV.R-3-氨基戊烷腈的外消旋化
R-3-氨基烷基腈(197g，2.1mol当量)和30％的氨水溶液(930mL，14.7mol当量)在规定合适压力的容器中混合，并将混合物加热至130℃。6小时后，冷却混合物并分析完全的消旋化。混合物在真空(15mmHg，88C)下浓缩至300mL。真空蒸馏粗制的产物进一步纯化得到160g的外消旋混合物(77％收率，95％色谱纯，50/50％R/S).
    实施例V.3-氨基戊烷腈N-乙酰基-L-缬氨酸盐的游离碱化
使3-氨基戊烷腈N-乙酰基-L-缬氨酸盐(230g)和二氯甲烷(713mL)混合。向混合物中加入氢氧化钠水溶液(98mL，30％w/w)，混合物在20℃-25℃下搅拌1小时。分离下层的有机相，上层的水相用另外的二氯甲烷(2×180mL)洗涤。合并有机层，浓缩，蒸馏分离出光学活性的3-氨基戊烷腈(80％收率，99.8％ee)。
    实施例VI.3-氨基-戊烷腈L-乙酰基-L-缬氨酸盐的制备
向装有机械搅拌器、温度计、滴液漏斗、油浴的3升烧瓶中加入N-乙酰基-L-缬氨酸(145.4g)、变性的乙醇(用约5％甲醇和3％环己烷变性)(1425mL)和水(75mL)。混合物在搅拌下加热至65℃-70℃，并加入150g的3-氨基戊烷腈。溶液加热回流(约75℃)，直到获得完全澄清的溶液，然后缓慢冷却至65℃。始终在搅拌下，用一些非对映异构体纯的3-氨基-戊烷腈-L-乙酰基-L-缬氨酸盐对混合物接种结晶(seed)，并在60℃下搅拌1小时。然后在3小时内将稠的悬浮液冷却至0℃，并在0℃下搅拌2小时。过滤得到的盐，并用2×75mL的乙醇洗涤。湿产物的光学纯度是89.8％(A％)。将湿的盐装入具有标准配置的2升烧瓶中，并加入900mL的变性乙醇。加热回流悬浮液，在回流温度下搅拌1小时，然后于2小时内冷却至室温。在室温下再搅拌2小时后，过滤所得的盐，并用2×150mL的变性乙醇洗涤。在40℃下干燥产物，得到118.3g的3-氨基戊烷腈-L-乙酰基-L-缬氨酸盐，白色结晶固体(光学纯度：99.8％R；收率：理论值的60％)。
    实施例VII.3-氨基-戊烷腈L-乙酰基-L-缬氨酸盐的制备
向装有机械搅拌器、温度计、滴液漏斗、油浴的3升烧瓶加入N-乙酰基-L-缬氨酸(200.0g)、变性乙醇(用约5％甲醇和3％环己烷变性)(2000mL)和水(100mL)。混合物在搅拌下加热至65℃-70℃，在30分钟内加入3-氨基戊烷腈(206.4g)。溶液加热回流(约75℃)，直到获得完全澄清的溶液，然后缓慢冷却至65℃。始终在搅拌下，用一些非对映异构体纯的3-氨基-戊烷腈-L-乙酰基-L-缬氨酸盐对混合物接种结晶，并在60℃下搅拌1小时。然后在3小时内将稠的悬浮液冷却至20℃，并在20℃下搅拌18小时(整夜)。悬浮液由此冷却至5℃，并搅拌3小时。过滤沉淀的盐，用变性乙醇(3×100mL)洗涤，在40℃/10毫巴的真空试验干燥器(vacuum try-drier)中干燥直至恒量，得到3-氨基-戊烷腈-L-乙酰基-L-缬氨酸盐(228.7g)，白色结晶固体(收率84.8％)，光学纯度为97.7％。
实施例VIII.3-氨基-戊烷腈L-乙酰基-L-异亮氨酸盐的制备
向装有机械搅拌器、温度计、滴液漏斗、油浴的250mL的烧瓶中加入3-氨基戊烷腈(5g)、N-乙酰基-L-异亮氨酸(8.8g)和变性乙醇(用约5％甲醇和3％环己烷变性)(97mL)。溶液加热回流直到获得完全澄清的溶液，然后缓慢冷却至68℃。始终在搅拌下，用一些非对映异构体富集的3-氨基-戊烷腈-L-乙酰基-L-异亮氨酸盐对混合物接种结晶，并在65℃-70℃下搅拌2小时。然后将稠的悬浮液冷却至室温。过滤得到的盐，用乙醇洗涤。在50℃下干燥产物得到3-氨基-戊烷腈-L-乙酰基-L-异亮氨酸盐(7.3g)，白色结晶固体(光学纯度：76％R，收率：理论值的112％)。
将所得的盐加入具有标准配置的250mL的烧瓶中，加入甲乙酮(73mL)。加热回流悬浮液，在回流温度下搅拌1小时，然后缓慢冷却至60℃。过滤得到的盐，用甲乙酮洗涤。在50℃下干燥产物，得到3-氨基-戊烷腈-L-乙酰基异亮氨酸盐(5.2g)，白色结晶固体(光学纯度：98.2％R；收率：理论值的71.9％)。
本申请中参考了多种出版物。为所有的目的，将这些出版物全文引入本申请作为参考。
本领域技术人员应当理解，在不背离本发明的范围和精神的情况下，本发明可以进行多种修饰和变化。通过考虑在此公开的本发明的说明书和实践，本发明的其它实施方式对本领域技术人员来讲是显而易见的。这意味着，说明书和实施例仅认为是示例，本发明真正的范围和精神由以下的权利要求书指出。

Claims (14)

1、式IIa或IIb的化合物
Figure A2004800318570002C1
其中R是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，Q是N-乙酰基-L-丙氨酸、N-乙酰基-L-精氨酸、N-乙酰基-L-天冬酰胺、N-乙酰基-L-天冬氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、N-乙酰基-L-谷氨酰胺、N-乙酰基-L-谷氨酸、N-乙酰基-L-组氨酸、N-乙酰基-L-异亮氨酸、N-乙酰基-L-亮氨酸、N-乙酰基-L-赖氨酸、N-乙酰基-L-甲硫氨酸、N-乙酰基-L-苯丙氨酸、N-乙酰基-L-脯氨酸、N-乙酰基-L-丝氨酸、N-乙酰基-L-苏氨酸、N-乙酰基-L-色氨酸、N-乙酰基-L-酪氨酸、N-乙酰基-L-缬氨酸、N-乙酰基-D-丙氨酸、N-乙酰基-D-精氨酸、N-乙酰基-D-天冬酰胺、N-乙酰基-D-天冬氨酸、N-乙酰基-D-半胱氨酸、N-乙酰基-D-谷氨酰胺、N-乙酰基-D-谷氨酸、N-乙酰基-D-组氨酸、N-乙酰基-D-异亮氨酸、N-乙酰基-D-亮氨酸、N-乙酰基-D-赖氨酸、N-乙酰基-D-甲硫氨酸、N-乙酰基-D-苯丙氨酸、N-乙酰基-D-脯氨酸、N-乙酰基-D-丝氨酸、N-乙酰基-D-苏氨酸、N-乙酰基-D-色氨酸、N-乙酰基-D-酪氨酸或N-乙酰基-D-缬氨酸。
2、根据权利要求1的化合物，其中Q选自N-乙酰基-L-丙氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、N-乙酰基-L-异亮氨酸、N-乙酰基-L-亮氨酸、N-乙酰基-L-赖氨酸和N-乙酰基-L-缬氨酸。
3、根据权利要求2的化合物，其中Q是N-乙酰基-L-异亮氨酸。
4、根据权利要求2的化合物，其中Q是N-乙酰基-L-缬氨酸。
5、根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R是乙基。
6、将外消旋的式I的3-氨基-(C3-C7)烷基腈转变成式IIa或式IIb的相应的(R)或(S)异构体的方法，
其中R是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，
Figure A2004800318570003C2
所述方法包括在溶剂中使外消旋的式I的3-氨基(C3-C7)烷基腈和式Q的N-乙酰基-L-氨基酸化合，其中Q是N-乙酰基-L-丙氨酸、N-乙酰基-L-精氨酸、N-乙酰基-L-天冬酰胺、N-乙酰基-L-天冬氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、N-乙酰基-L-谷氨酰胺、N-乙酰基-L-谷氨酸、N-乙酰基-L-组氨酸、N-乙酰基-L-异亮氨酸、N-乙酰基-L-亮氨酸、N-乙酰基-L-赖氨酸、N-乙酰基-L-甲硫氨酸、N-乙酰基-L-苯丙氨酸、N-乙酰基-L-脯氨酸、N-乙酰基-L-丝氨酸、N-乙酰基-L-苏氨酸、N-乙酰基-L-色氨酸、N-乙酰基-L-酪氨酸、N-乙酰基-L-缬氨酸、N-乙酰基-D-丙氨酸、N-乙酰基-D-精氨酸、N-乙酰基-D-天冬酰胺、N-乙酰基-D-天冬氨酸、N-乙酰基-D-半胱氨酸、N-乙酰基-D-谷氨酰胺、N-乙酰基-D-谷氨酸、N-乙酰基-D-组氨酸、N-乙酰基-D-异亮氨酸、N-乙酰基-D-亮氨酸、N-乙酰基-D-赖氨酸、N-乙酰基-D-甲硫氨酸、N-乙酰基-D-苯丙氨酸、N-乙酰基-D-脯氨酸、N-乙酰基-D-丝氨酸、N-乙酰基-D-苏氨酸、N-乙酰基-D-色氨酸、N-乙酰基-D-酪氨酸或N-乙酰基-D-缬氨酸，其中的溶剂选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、甲醇和水，或其混合物。
7、根据权利要求6的方法，其中Q选自N-乙酰基-L-丙氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、N-乙酰基-L-异亮氨酸、N-乙酰基-L-亮氨酸、N-乙酰基-L-赖氨酸和N-乙酰基-L-缬氨酸。
8、根据权利要求7的方法，其中Q是N-乙酰基-L-异亮氨酸。
9、根据权利要求7的方法，其中Q是N-乙酰基-L-缬氨酸。
10、根据权利要求6-9任一项所述的方法，其中R是乙基。
11、将R或S的3-氨基-(C3-C7)烷基腈转变成外消旋的3-氨基-(C3-C7)烷基腈的方法，该方法包括在约30℃-约200℃的温度范围内使R或S的3-氨基戊烷腈和氨水化合。
12、根据权利要求11的方法，其中外消旋的氨基(C3-C7)烷基腈是R-3-氨基戊烷腈。
13、组合物，其富含权利要求1-4任一项所述的化合物。
14、式I的化合物
Figure A2004800318570004C1
其中R是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，并且Q是N-乙酰基-L-丙氨酸、N-乙酰基-L-精氨酸、N-乙酰基-L-天冬酰胺、N-乙酰基-L-天冬氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、N-乙酰基-L-谷氨酰胺、N-乙酰基-L-谷氨酸、N-乙酰基-L-组氨酸、N-乙酰基-L-异亮氨酸、N-乙酰基-L-亮氨酸、N-乙酰基-L-赖氨酸、N-乙酰基-L-甲硫氨酸、N-乙酰基-L-苯丙氨酸、N-乙酰基-L-脯氨酸、N-乙酰基-L-丝氨酸、N-乙酰基-L-苏氨酸、N-乙酰基-L-色氨酸、N-乙酰基-L-酪氨酸、N-乙酰基-L-缬氨酸、N-乙酰基-D-丙氨酸、N-乙酰基-D-精氨酸、N-乙酰基-D-天冬酰胺、N-乙酰基-D-天冬氨酸、N-乙酰基-D-半胱氨酸、N-乙酰基-D-谷氨酰胺、N-乙酰基-D-谷氨酸、N-乙酰基-D-组氨酸、N-乙酰基-D-异亮氨酸、N-乙酰基-D-亮氨酸、N-乙酰基-D-赖氨酸、N-乙酰基-D-甲硫氨酸、N-乙酰基-D-苯丙氨酸、N-乙酰基-D-脯氨酸、N-乙酰基-D-丝氨酸、N-乙酰基-D-苏氨酸、N-乙酰基-D-色氨酸、N-乙酰基-D-酪氨酸或N-乙酰基-D-缬氨酸。
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