CN1665760A - 手性氨基腈的制备 - Google Patents
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Abstract
用于生产3-氨基腈的方法和中间体。所述方法涉及在手性酸存在下拆分手性3-氨基腈的对映体混合物,生成手性3-氨基腈盐。该方法可以进一步包括重结晶的步骤,其中产生对富集的3-氨基腈盐。该方法还可进一步包括盐交换步骤,其中向手性3-氨基腈盐或对映体富集的3-氨基腈盐中加入另一种酸,产生另一种3-氨基腈盐。
Description
技术领域
本发明涉及手性氨基腈化合物的制备。
背景技术
氨基腈是具有至少一个氨基和至少一个腈基的有机化合物。已经发现氨基腈是精细化学品生产有用的原料和中间体。
生产氨基腈的一种方法公开于Caputo等人的”Synthesis of Enantiopure N-and C-Protected homo-β-Amino Acids by Direct Homologation of the α-Amino Acids”,Tetrahedron Letters,Vol.51,No.45,pp123337-12350,1995中。Caputo公开了在咪唑存在下三芳基膦-碘聚合物结合的配合物的使用,用碘基取代羟基,随后用氰化物代替碘基。聚合物结合反应物的引入使得这种方法成本高并且不合乎要求。而且,Caputo利用四乙基氰化铵作为亲核试剂并进行显著的氨基去保护作用。
Toujas等人在Synthesis of homochiral N-Boc-β-aminoaldehydes fromN-Boc-β-aminonitriles,Bull.Soc.Chem.Fr.(1997),134(7),713-717种公开的另一种反应方案利用成本高的溶剂并导致低产率。Toujas等人公开了在室温在三乙胺存在下用甲磺酰氯进行氨基基团的N-Boc保护和羟基的甲磺酰化。根据Toujas等人的方法,在DMSO中用氰化钠进行亲核取代得到了56%的较低产率。
已经证明生产有用的氨基腈的现有方法效率低,因为需要多个步骤并且通常获得低产率。
发明内容
本发明提供一种生产手性氨基腈化合物的方法。具体地,该方法涉及在合适的溶剂体系中用手性酸拆分手性3-氨基腈的对映体混合物,产生手性3-氨基腈盐。该方法可以进一步涉及重结晶步骤,由所述手性3-氨基腈盐生产对映体富集的3-氨基腈盐。该方法可以进一步涉及交换所述盐的步骤,其中手性3-氨基腈盐或对映体富集的3-氨基腈盐与另一种酸反应,形成另一种对映体富集的3-氨基腈盐。
在本发明的一个实施方案中,对映体混合物可以包括手性3-氨基腈的外消旋混合物。在一个具体实施方案中,手性3-氨基腈的外消旋混合物包括3-氨基戊腈的外消旋混合物,其含有(R)-3-氨基戊腈和(S)-3-氨基戊腈。溶剂系统可以含有选自乙酸乙酯、甲苯和乙腈的至少一种溶剂。手性酸可以包括二苯甲酰基-(L)-酒石酸,其可以是一水合物或无水形式的。
本发明的方法可以产生包括(R)-3-氨基戊腈二苯甲酰基-(L)-酒石酸盐的手性3-氨基腈盐。该盐可以用作进一步修饰的中间体。
在另一个实施方案中,该方法可以进一步包括在重结晶溶剂中重结晶手性3-氨基腈盐的步骤,以形成对映体富集的3-氨基腈盐。重结晶溶剂可以选自乙酸乙酯、甲基乙基酮、异丙醇/水、乙腈、乙醇、甲基叔丁基醚、二氯甲烷/水和四氢呋喃。
重结晶步骤可以产生包括(R)-3-氨基戊腈二苯甲酰基-(L)-酒石酸盐的对映体富集的3-氨基腈盐。
在本发明的另一个实施方案中,该方法进一步包含盐交换的步骤,其中,向对映体富集的3-氨基腈盐中加入另一种酸,产生另一种3-氨基腈盐。其他的酸可以包括甲磺酸和盐酸中的至少一种。其他的3-氨基腈盐可以包括(R)-3-氨基戊腈甲磺酸盐和(R)-3-氨基戊腈盐酸盐。
在一个替代实施方案中,重结晶步骤可以省略,盐交换步骤可以直接在拆分步骤之后进行。
此外,本发明提供一些化合物,即(R)-3-氨基戊腈二苯甲酰基-(L)-酒石酸盐和(R)-3-氨基戊腈二苯甲酰基-(D)-酒石酸盐。这些化合物可以在药物活性分子的生产中用作中间体。
在本发明的另一个实施方案中,制备手性3-氨基腈的方法包含提供一种化合物,即(R)-3-氨基戊腈二苯甲酰基-(L)-酒石酸盐或(R)-3-氨基戊腈二苯甲酰基-(D)-酒石酸盐的步骤,和交换该盐的步骤,其中加入另一种酸,产生另一种(R)-3-氨基戊腈盐。另一种酸可以包括甲磺酸和盐酸的至少一种。其他的(R)-3-氨基戊腈盐可以包括(R)-3-氨基戊腈甲磺酸盐和(R)-3-氨基戊腈盐酸盐的至少一种。
由本说明书和附图,本领域技术人员将会清楚本发明的其他目的和其他优点。
具体实施方式
为了促进本发明原理的理解,具体语言将用来描述本发明的示例性实施方案。但是应当理解,并不因此而限制本发明范围。本发明包括在所说明的装置和所描述的方法中的任何变化和进一步的改进以及本发明原理的其他应用,这些对于本发明涉及的领域中的技术人员是经常发生的。
本发明提供制备有用的3-氨基腈化合物的方法和中间体。已知某些手性3-氨基腈化合物只有一种对映体是特别有用的。例如,(R)-3-氨基戊腈而不是(S)-3-氨基戊腈在药物活性分子的合成中是有用的。
本文讨论的对映体混合物含有两种对映体。此外,具有两种等量对映体的对映体混合物称为外消旋混合物。
当对映体拆分后,它们导致偏光面反向而等量旋转。光学活性的样品是一种对映体相对于另一种过量的那些混合物,因此表现出净旋转。
本发明提供了由含有手性3-氨基腈化合物的两种对映体(R)和(S)的对映体混合物制备3-氨基腈化合物的方法。该对映体混合物可以是外消旋混合物,其含有大约等量的手性3-氨基腈的(R)和(S)对映体。
本发明方法涉及在手性酸的存在下在溶剂体系中拆分对映体混合物,产生手性3-氨基腈盐。在拆分过程中,一种特定的对映体,优选为(R)对映体,选择性地与手性酸反应,形成(R)-3-氨基腈盐。(S)对映体可能偶尔与手性酸反应,形成(S)-3-氨基腈盐。
为了确定(R)-和(S)-3-氨基腈盐的相对量,使用标准手性和非手性液相色谱技术分析拆分步骤的产物。可以使用高效液相色谱(HPLC)确定每种对映体的相对比例。HPLC分析的结果可以用来确定光纯度,用对映体余量(%ee)表示,使用下列计算法:
使用核磁共振(NMR)技术进行产物的进一步鉴定。拆分步骤可以产生至少约45%ee光纯度的3-氨基腈盐。在某些实验条件下,希望的3-氨基腈盐的光纯度可以达到约65%ee至约95%ee。
利用重结晶步骤可以增大手性3-氨基腈盐的光纯度。在重结晶步骤中,手性3-氨基腈盐在重结晶溶剂中溶解并重结晶。重结晶溶剂可以是允许手性3-氨基腈盐溶解、然后在较低温度下结晶的任何合适溶剂。重结晶步骤的产物含有光纯度至少约89%ee的对映体富集的3-氨基腈盐。
本发明的方法可以进一步包括盐交换步骤,其中在重结晶步骤中产生的对映体富集的3-氨基腈盐与酸反应,形成第二种3-氨基腈盐。酸可以是能够置换二苯甲酰基酒石酸根基团的任何强酸。例如,如果所用的酸是甲磺酸,则所产生的盐是3-氨基腈甲磺酸盐。
盐交换步骤可以在拆分步骤之后进行,而没有重结晶步骤。酸可以加入到拆分步骤的产物3-手性氨基腈盐中,形成第二种3-氨基腈盐,如3-氨基腈甲磺酸盐。
具体地,本发明提供制备(R)-3-氨基戊腈二苯甲酰基-(L)-酒石酸盐((R)-3-APN-DB-(L)-TA盐)的方法。该方法可以进一步涉及用(R)-3-APN-DB-(L)-TA盐生产(R)-3-氨基戊腈甲磺酸盐((R)-3-APN-MSA盐)。(R)-3-APN-MSA盐可以用于生产药物活性分子。
为了开始本发明的方法,提供含有(R)-3-氨基戊腈((R)-3-APN)和(S)-3-氨基戊腈((S)-3-APN)的3-氨基戊腈(3-APN)的外消旋混合物。然后,在手性酸的存在下在合适的溶剂体系中拆分3-APN。手性酸可以是只含有一种对映体的同手性酸。在本发明方法中,手性酸可以包括二苯甲酰基-(L)-酒石酸(DB-(L)-TA)和二苯甲酰基-(D)-酒石酸(DB-(D)-TA)。
已经发现,DB-(L)-TA对于(R)-3-APN特别具有反应性,DB-(D)-TA对(S)-3-APN特别具有反应性。所以,使用DB-(L)-TA拆分3-APN产生(R)-3-氨基戊腈二苯甲酰基-(L)-酒石酸盐((R)-3-APN-DB-(L)-TA盐)作为主要产物,同时可以产生少量(S)-3-氨基戊腈二苯甲酰基-(L)-酒石酸盐((S)-3-APN-DB-(L)-TA盐)。由于一个DB-(L)-TA分子结合到两个3-APN分子上,所得的(R)-3-APN-DB-(L)-TA盐是二盐。
类似地,使用DB-(D)-TA拆分3-APN将产生(S)-3-APN-DB-(D)-TA盐作为主要产物,同时可以产生少量(R)-3-APN-DB-(D)-TA盐。
可以用于拆分3-APN对映体的另一种手性酸是二对甲苯酰基-(D)-酒石酸。与DB-(D)-TA一样,二对甲苯酰基-(D)-酒石酸对(S)-3-APN特别具有反应性。所以,在拆分步骤中使用二对甲苯酰基-(D)-酒石酸时,主要产物是(S)-3-氨基戊腈二对甲苯酰基-(D)-酒石酸盐。
但是,并不是所有的手性酸都能有效拆分3-APN的对映体。例如,D-(-)-酒石酸、(S)-(-)-苹果酸、(R)-(-)-扁桃酸和Z-L-苯丙氨酸对于(R)-3-APN或(S)-3-APN表现出非常小的选择性。所以,当使用这些特定手性酸的任一种拆分3-APN时,所得的产物含有大致等量的(R)和(S)-3-APN盐。
此外,溶剂体系可以包含乙酸乙酯、水、甲苯和乙腈中的至少一种。这些溶剂的任何组合和任何比例在拆分3-APN过程中都是有效的。但是,也可以使用任何其他的有机或含水溶剂,使用乙腈/水/乙酸乙酯组合可以增强产物的光纯度。
此外,拆分步骤可能要求加热,使3-APN或手性酸溶解到溶液中。约30℃至约80℃的温度是合适的。但是,最佳温度可以是约60℃至约65℃。特定时间之后,将反应混合物冷却至室温,使形成盐。
本发明的方法还进一步包括重结晶(R)-3-APN-DB-(L)-TA盐以生成对映体富集的(R)-3-APN-DB-(L)-TA盐的步骤。在重结晶步骤中,向拆分步骤的产物中加入重结晶溶解,同时进行搅拌。所得混合物加热到使盐完全溶解的温度。将溶液冷却到室温,以完全结晶。收集形成的固体,洗涤、干燥并加以分析。重结晶步骤可以产生包含至少约89%ee(R)-3-APN-DB-(L)-TA盐的基本上纯的产物。
此外,重结晶溶剂可以包含乙酸乙酯、甲基乙基酮、异丙醇/水、乙醇、甲基叔丁基醚、二氯甲烷/水和四氢呋喃中的至少一种。可以使用溶剂与水的任何合适比例,但是,在许多情况下5.6份溶剂和1份水的比例是有效的。
该方法的另一个步骤涉及盐交换。在该步骤中,拆分步骤或重结晶步骤所得的(R)-3-APN-DB-(L)-TA盐和强酸如甲磺酸(MSA)反应生成(R)-3-APN-MSA盐,和强酸如盐酸反应生成(R)-3-APN-HCl盐。盐交换步骤可以在室温下进行。也可以将反应混合物加热到较高的温度。反应结束时,将反应混合物冷却至室温。冷却至室温时形成的固体通过过滤加以回收。通过NMR和/或HPLC技术对该固体进行分析。
下面的非限制性实施例进一步说明本发明。
实施例1
用DB-(D)-TA拆分3-APN的外消旋混合物
往圆底烧瓶中装入5g(0.051mol)3-APN的外消旋混合物。混合物用由20mL甲苯和10mL水制成的溶剂稀释。将稀释的外消旋混合物加热到50℃的温度,并加以搅拌。然后,将由24mL甲苯、5mL水和11mL乙酸乙酯制成的、包含4.8g(0.013mol)一水合DB-(D)-TA的溶剂体系缓慢加入到约50℃温度下的稀释外消旋混合物中,以形成反应混合物。最高温度达约65℃。
反应混合物然后缓慢冷却至室温。冷却后,将反应混合物分离到有机相、含有固体的界面和水相中。从界面收集固体,并进行空气干燥。共回收到3.46g干燥固体。收集水相,并浓缩以产生第二种固体,而有机相产生油状产物。
HPLC分析的结果表明,来自界面的固体富集有(S)-3-APN-DB-(D)-TA盐,光学纯度为79.6%ee。来自水相的第二种固体和来自有机相的油状产物富集有(R)-3-APN-DB-(D)-TA盐,光学纯度分别为27.4%ee和26.4%ee。
实施例2
用DB-(L)-TA拆分3-APN的外消旋混合物
按照实施例1中所述的同样实验过程进行实验,但是用一水合DB-(L)-TA代替一水合DB-(D)-TA。在该实验中,从界面层分离的固体经测定富集有(R)-3-APN-DB-(L)-TA盐,光学纯度为79.3%ee。固体产量为3.43g。(R)-3-APN-DB-(L)-TA盐的鉴定也通过NMR得到了证实。(1H NMR(400MHz),D20δ=0.945(t,6H),1.742(m,4H),2.913(d,4H),3.503(m,2H),5.644(s,2H),7.502(t,4H),7.647(t,2H),8.050(d,4H).)
为了提高盐的产率和纯度,进行了另一项实验。在该实验中,将250mL(227g)的3-APN外消旋混合物装入反应容器中,并用1230mL水稀释。将溶液加热到65℃。然后,在约5-10分钟期间,将由680mL乙酸乙酯、128mL水和207g DB-(L)-TA制成的溶液缓慢加入到稀释的外消旋混合物中。立即将反应混合物在3小时期间缓慢冷却,直到混合物达到室温。混合物于室温下搅拌4-5小时,使完全重结晶。通过过滤收集固体,然后用100mL乙酸乙酯洗涤两次,于约45℃的温度下真空干燥。反应产生118g(36.7%)(R)-3-APN-DB-(L)-TA盐,光学纯度为91.6%ee。
实施例3
用二对甲苯酰基-(D)-酒石酸拆分3-APN的外消旋混合物
3-APN的外消旋混合物(0.55mL,0.5g,0.0051mol)用水(2.7mL)稀释,并加热到60℃。加入乙酸乙酯(1.5mL)和水(0.3mL)中的二对甲苯酰基-(D)-酒石酸(0.5g,0.0013mol,0.25摩尔当量)溶液。然后将反应混合物缓慢冷却至室温。分离固体并干燥。固体产量是0.42g。如所预期的,该固体含有氨基戊腈二对甲苯酰基-(D)-酒石酸盐(S)对映体的比例比(R)对映体的比例高。R/S的面积%比为44.66/55.34。
实施例4
DB-(L)-TA实验
如实施例2所述制备3-APN的外消旋混合物。配制两种溶剂体系,一种含有无水形式的DB-(L)-TA,另一种含有一水合形式的DB-(L)-TA。外消旋混合物在每种情况进行拆分,收集固体并加以分析。结果(表1)表明,无水形式和一水合形式的DB-(L)-TA都能拆分3-APN的外消旋混合物。所得的(R)-3-APN-DB-(L)-TA盐的光学纯度为89.14%ee(无水形式)和92.00%ee(一水合)。
表1:使用不同形式的DB-(L)-TA的拆分步骤的结果
DB-(L)-TA形式 | 3-APN-DB-(L)-TA盐 | |
面积%比R/S | %eeR | |
无水水合 | 94.57/5.4396.00/4.00 | 89.1492.00 |
实施例5
溶剂体系的优化
将0.5g的3-APN装入反应容器中制备3-APN的外消旋混合物,然后加入甲苯和水的溶液来开始实验。反应容器加热到60℃。随后将乙酸乙酯(EtOAc)、水、甲苯和乙腈(CAN)中的至少一种和约0.27摩尔当量的DB-(L)-TA混合,制备溶剂体系。将包含DB-(L)-TA的每种溶剂体系缓慢加入到3-APN的外消旋混合物中,在较高的温度下搅拌,并缓慢冷却至室温。混合物于4℃冷藏过夜,获得固体产物。通过过滤收集固体产物,约40-45℃的温度下真空干燥,通过手性HPLC进行分析。表II中的结果说明,所有的受试溶剂体系都产生主要包含(R)-3-APN-DB-(L)-TA盐的产物。(R)-3-APN-DB-(L)-TA盐的光学纯度为66.42%ee至94.26%ee。
表II:利用不同溶剂体系的拆分步骤的产物
溶剂体系 | 3-APN-DB-(L)-TA盐 | ||
产率(wt.%) | 面积%比R/S | %eeR | |
甲苯/水/乙酸乙酯(2.6∶1∶1)甲苯/水/乙酸乙酯/乙腈(6.8∶4.6∶1∶2)乙腈/水/乙酸乙酯(2∶11.4∶1)水/乙酸乙酯(3.8∶1) | 56.432.11.324.4 | 84.21/17.7991.03/8.9797.13/2.8794.51/5.49 | 66.4282.0694.2689.02 |
实施例6
(R)-3-APN-DB-(L)-TA盐的重结晶
本文中上述的拆分步骤所得的约50g粗制产物在500mL乙酸乙酯中调成浆。混合物加热至65-70℃。然后加入90mL水,稀释的混合物于约65-70℃的温度下搅拌,直到所有固体都溶解(约5-10分钟)。加热的混合物缓慢冷却至室温。当温度达到约40-45℃时开始形成固体。冷却的混合物于室温下搅拌3-4小时,使完全重结晶。通过过滤收集固体,用75mL乙酸乙酯洗涤三次,于45℃真空干燥。该重结晶过程产生42g(84.2%收率)包含(R)-3-APN-DB-(L)-TA盐的基本纯的产物,光学纯度为97.2%ee。
实施例7
使用替代重结晶溶剂的实验
含有94.83%的(R)-3-APN-DB-(L)-TA盐和5.17%的(S)-3-APN-DB-(L)-TA盐的0.5g原料搅拌混入5.0mL的有机溶剂中,加热至60℃,然后冷却至室温。在某些情况下,在形成固体之前冷却至4℃是必要的。通过手性HPLC对重结晶步骤的产物进行分析。结果(表III)表明,重结晶步骤后(R)-3-APN-DB-(L)-TA盐的光学纯度能够达到100%ee。
表III:使用替代重结晶溶剂的重结晶步骤的产物
重结晶溶剂 | 3-APN-DB-(L)-TA盐面积%比R/S |
EtOAcMEKMEK/水(5.6∶1)IPAIPA/水(5.6∶1)ACNACN/水(5.6∶1)EtOHEtOH/水(5.6∶1)MTBEMTBE/水(5.6∶1)DCMDCM/水(5.6∶1)THFTHF/水(5.6∶1)DMFDMF/水 | 94.93/5.0796.73/3.2799.18/0.8294.41/5.5999.30/0.7095.82/4.18100.00/095.91/4.0999.86/0.1494.85/5.1598.36/1.6494.46/5.5496.51/3.4995.69/4.3199.45/0.55未获得固体未获得固体 |
实施例8
在盐交换步骤中生成(R)-3-APN-MSA盐
对映体富集的(R)-3-APN-DB-(L)-TA盐(来自重结晶步骤)(20g)在155mL乙酸乙酯中调成浆,并加热到约65-70℃。加入约4.7mL甲磺酸(MSA),混合物于约65-70℃的温度下搅拌,直到所有的固体溶解。溶液冷却至室温。通过过滤收集固体,用75mL乙酸乙酯洗涤两次,45℃下真空干燥。盐交换反应产生13.78g(98.5wt.%)(R)-3-APN-MSA盐,光学纯度为97.3%ee。
进行另一项实验,确定盐交换步骤是否能够在室温下进行。在该实验中,约3g(0.054mol)(R)-3-APN-DB-(L)-TA盐在30mL乙酸乙酯中于室温下调成浆。然后,往浆中加入约0.71mL(1.045g,0.0109mol,2.01摩尔当量)MSA。混合物于室温下搅拌30-45分钟。通过过滤收集固体,用20mL乙酸乙酯洗涤两次,50℃下真空干燥。盐的产率为1.99g(94.8wt.%)。
本发明已经在前面的说明书中加以详细说明和描述,该说明书应认为是说明性的,而非限制性的。应当理解:仅说明和描述了示例性的实施方案,在本发明实质内容之内的所有改变和变化也期望得到保护。
Claims (36)
1.一种生产3-氨基腈化合物的方法,包括下列步骤:
提供手性3-氨基腈的对映体混合物;并
在手性酸存在下在溶剂体系中拆分所述的手性3-氨基腈的对映体混合物,生产手性3-氨基腈盐。
2.权利要求1的方法,其中所述的对映体混合物包括外消旋混合物。
3.权利要求2的方法,其中所述的外消旋混合物包含(R)-3-氨基戊腈和(S)-3-氨基戊腈。
4.权利要求1的方法,其中所述的手性酸包含二苯甲酰基-(L)-酒石酸、二苯甲酰基-(D)-酒石酸和二对甲苯酰基-(D)-酒石酸中的至少一种。
5.权利要求4的方法,其中所述的二苯甲酰基-(L)-酒石酸包括一水合二苯甲酰基-(L)-酒石酸和无水的二苯甲酰基-(L)-酒石酸中的至少一种。
6.权利要求1的方法,其中所述的手性酸包括二苯甲酰基-(L)-酒石酸,所述的手性3-氨基腈盐包括具有下述结构的(R)-3-氨基戊腈二苯甲酰基-(L)-酒石酸盐。
7.权利要求1的方法,其中所述的溶剂体系包含乙酸乙酯、甲苯、乙腈和水中的至少一种。
8.权利要求1的方法,其中所述的手性3-氨基腈盐具有至少约45%ee的光学纯度。
9.权利要求8的方法,其中所述的手性3-氨基腈盐具有约65%ee至约95%ee的光学纯度。
10.权利要求1的方法,还包括回收所述的手性3-氨基腈盐的步骤。
11.权利要求10的方法,还包括下列步骤:
在重结晶溶剂中重结晶所述的回收的手性3-氨基腈盐、形成具有至少约89%ee光学纯度的对映体富集的3-氨基腈盐。
12.权利要求11的方法,其中所述的对映体富集的3-氨基腈盐包含下述结构的(R)-3-氨基戊腈二苯甲酰基-(L)-酒石酸盐。
13.权利要求11的方法,其中所述的重结晶溶剂包括乙酸乙酯、甲基乙基酮、异丙醇/水、乙腈、乙醇、甲基叔丁基醚、二氯甲烷/水和四氢呋喃中的至少一种。
14.权利要求11的方法,还包括回收所述对映体富集的3-氨基腈盐的步骤。
15.权利要求14的方法,还包括向所述的对映体富集的3-氨基腈盐加入其他酸、形成其他3-氨基腈盐的步骤。
16.权利要求15的方法,还包括回收所述的其他3-氨基腈盐的步骤。
17.权利要求15的方法,其中所述的其他酸包括甲磺酸和盐酸中的至少一种。
19.权利要求10的方法,还包括向所述的手性3-氨基腈盐加入其他酸、形成其他3-氨基腈盐的步骤。
20.权利要求19的方法,还包括回收所述的其他3-氨基腈盐的步骤。
21.权利要求19的方法,其中所述的其他酸包括甲磺酸和盐酸中的至少一种。
23.通过权利要求10的方法生产的手性3-氨基腈盐。
24.通过权利要求11的方法生产的对映体富集的3-氨基腈盐。
25.通过权利要求18的方法生产的(R)-3-氨基戊腈甲磺酸盐。
26.通过权利要求22的方法生产的(R)-3-氨基戊腈甲磺酸盐。
27.通过权利要求18的方法生产的(R)-3-氨基戊腈盐酸盐。
28.通过权利要求22的方法生产的(R)-3-氨基戊腈盐酸盐。
31.一种生产3-氨基腈化合物的方法,包括下列步骤:
提供具有下述通式结构的(R)-3-氨基戊腈二苯甲酰基-(L)-酒石酸盐;并
加入另一种酸以形成另一种(R)-3-氨基戊腈盐。
32.权利要求31的方法,其中所述的另一种酸包括甲磺酸和盐酸中的至少一种。
33.权利要求31的方法,其中所述的(R)-3-氨基戊腈盐包括具有下述结构的(R)-3-氨基戊腈甲磺酸盐,
和具有下述结构的(R)-3-氨基戊腈盐酸盐中的至少一种。
35.权利要求34的方法,其中所述的其他酸包括甲磺酸和盐酸中的至少一种。
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