CN101423490B - 群多普利关键中间体(2S,3aR,7as)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的合成方法 - Google Patents
群多普利关键中间体(2S,3aR,7as)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提出一种群多普利关键中间体(2S,3aR,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的合成方法,它是将六氢邻苯二甲酸酐经甲醇回流后得到一对顺式的1,2-环己烷二甲酸单甲酯,经(-)N,N-二甲基氨基二醇拆分,分别得到(1R,cis)和(1S,cis)构型的1,2-环己烷二甲酸单甲酯;将母液回收得到的(1S,cis)-1,2-环己烷二甲酸单甲酯在盐酸中回流,得环己烷邻二甲酸,然后环合得到起始原料六氢邻苯二甲酸酐,不断循环,使(1R,cis)-环己烷-1,2-二甲酸单甲酯纯度不断提高,直接进入后续合成过程。这个过程有效地解决了(dl)1,2-环己烷二甲酸单甲酯消旋后(1S,cis)1,2-环己烷二甲酸单甲酯的处理及(1R,cis)1,2-环己烷二甲酸单甲酯的收率问题,提高了原料利用效率,降低了产品成本,更适工业化生产,能有效提高后续反应效率,使系统更节能。
Description
技术领域:
本发明涉及(2s,3aR,7as)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的合成和制备路线,特别是其在合成血管紧张素抑制剂群多普利过程中,作为关键中间体时的制备方法。
背景技术:
高血压病是当今影响人类健康的最常见心血管疾病之一,也是我国的常见疾病,危害性极高。世界卫生组织估计,全世界有近6.9亿高血压病患者,每年有近300万人死于高血压及其并发症。我国的高血压患病人数估计已超过1.1亿。统计资料显示,控制血压可使中风降低39%~42%、心肌梗塞降低8%~14%、血管性死亡降低11%~12%。同时,我国公众的高血压知晓率、服药率和控制率尚处于极低水平。抗高血压药物的研制一直是药物开发的重点。抗高血压药物种类繁多,传统的抗高血压药物包括利尿剂、肾上腺能受体阻滞剂、直接血管扩张剂等。近年来,应用药物抑制RAS(肾素-血管紧张素系统)中不同环节以成为新抗高血压药物设计的一个重要途径,ACE抑制剂即是在此背景下开发和发展起来的。ACE抑制剂具有诸多优点:ACEI具有降压的作用;ACEI具有保护心脏的作用;ACEI具有保护肾脏的作用;一般认为ACEI不良反应少,适用于治疗各种类型高血压,不论血浆肾素水平升高、正常或降低的患者,特别适用于急进型高血压,尤其适用伴有高脂血症、糖尿病和冠心病的高血压患者。
群多普利是由德国的Roussel Uclaf公司开发,法国的Sanofi-Aventis公司生产的一种长效的ACE抑制剂,1993年在法国上市,已载入欧洲药典,用于治疗高血压,充血性心衰和心肌梗塞。其作为无巯基的ACE抑制剂,不仅具有其他ACE抑制剂的优点,而且作用时间更长,不良反应更小,耐受性好,具有肝和肾双重消除方式,是一种新型的长效血管紧张素转化酶抑制剂。群多普利的结构复杂,有五个手性中心,光学异构体多,合成难度较大,国内尚无厂家生产。群多普利为N-羧烷基二肽类多手性中心化合物,按照逆合成分析法,可将群多普利(1)由C-N键处切断,得到主环和侧链两部分。
群多普利(1)的合成主要围绕制备主环(2S,3aR,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸(2)其(2R,3aS,7aR)和(2S,3aR,7aS)构型的反式外消旋体进行,后者和侧链N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(3)缩合,再经柱色谱分离,制得群多普利;2和侧链N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(3)缩合,制得群多普利。综合文献报道,本专利涉及的(2S,3aR,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸(2)的合成,目前常规主要有以下两条合成路线:
合成路线1:
以1,1,3,3-四甲氧基丙烷为原料合成主环(2S,3aR,7as)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸1,1,3,3-四甲氧基丙烷经选择性水解、与硝基甲烷反应、脱水、Diels-Alder反应、钯碳催化氢化还原、经生物酶Novozym435拆分、缩合,最后在酸性条件下水解制得主环2,总收率4.6%。合成的反应式如下:
合成路线2:
以六氢邻苯二甲酸酐为原料合成主环(2S,3aR,7as)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸六氢邻苯二甲酸酐经甲醇回流后得到一对顺式的1,2-环己烷二甲酸单甲酯,用(-)或(+)N,N-二甲基氨基二醇拆分,分别得到(1R,cis)或(1S,cis)构型的1,2-环己烷二甲酸单甲酯,(1R,cis)-1,2-环己烷二甲酸单甲酯经氯甲酸乙酯活化后,经硼氢化钠还原后环合,得到(2aS,3aR)-六氢异苯并呋喃-1(3H)-酮,(1S,cis)-1,2-环己烷二甲酸单甲酯经钠/液氨还原后环合,同样制得(2aS,3aR)-六氢异苯并呋喃-1(3H)-酮,然后在甲醇钠作用下和吡咯烷反应、再醇解、氨解为酰胺化合物、Hofmann降解、氰甲基化反应、苯甲酰化、甲磺酰化、钠氢作用下环合,最后酸性水解脱去保护基及把氰基水解为羧基,制得(2S,3aR,7as)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸。合成的反应式如下:
综合分析以上两条路线,总收率相当,路线(1)用生物酶拆分,不方便我们的生产操作,此外这条路线拆分除去异构体的步骤靠后,导致合成成本提高;路线(2)以廉价的六氢苯酐为原料,合成路线虽然相对较长,但多为常见反应,并且在第二步就利用化学拆分的方法进行了异构体的拆除,是一条相对方便可行的路线。但是按照路线2按照文献的现有路线合成也有很多不足,诸如原料利用率低,产品最终收率较低,能源消耗较大,成本较高等。
发明内容:
为了提高原料利用率,提高最终产品收率,降低能源消耗,降低成本增加收益,本发明提出一种群多普利关键中间体(2S,3aR,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的合成方法,本发明在合成路线2的基础之上,提出了第一步手性合成产物先拆分并回收母液及拆分剂,循环拆分,再完成后续合成的新型、高效的合成路线。
本发明解决的技术方案如下:
先将六氢邻苯二甲酸酐经甲醇回流后得到一对顺式的1,2-环己烷二甲酸单甲酯,经(-)N,N-二甲基氨基二醇拆分后,母液回收得到的(1S,cis)-1,2-环己烷二甲酸单甲酯在盐酸中回流,得环己烷邻二甲酸,然后环合得到起始原料六氢邻苯二甲酸酐。反应式如下:
(d1)1,2-环己烷二甲酸单甲酯溶于溶剂中,加入(-)N,N-二甲基氯酶胺,搅拌均匀,静置析晶过夜,抽滤,收集滤液,滤饼溶于冰水,溶剂乙酸乙酯提取,收集分出水层和上述滤液合并回收1,2-环己烷二甲酸单甲酯和拆分剂,无水硫酸钠干燥,浓缩得油状物,无需纯化直接进行下一步反应。
通过此方法完成(1S,cis)-环己烷-1,2-二甲酸单甲酯的消旋,使(1S,cis)构型不断向(1R,cis)构型转化,提高了(1R,cis)-环己烷-1,2-二甲酸单甲酯的收率和纯度,消旋一次,(1R,cis)-环己烷-1,2-二甲酸单甲酯收率可以达到56.4%。
接下来的制备方法与文献2的方法类似,将获得的(1R,cis)-1,2-环己烷二甲酸单甲酯经氯甲酸乙酯活化后,经硼氢化钠还原后环合,得到(2aS,3aR)-六氢异苯并呋喃-1(3H)-酮,在甲醇钠作用下和吡咯烷反应、再醇解、氨解为酰胺化合物、Hofmann降解、氰甲基化反应、苯甲酰化、甲磺酰化、钠氢作用下环合,最后酸性水解脱去保护基及把氰基水解为羧基,制得主环(2S,3aR,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸中间体目标产物。反应式如下:
经上述优化后,缩合反应的收率较文献的方法有了大幅的提高,而且反应条件温和,可操作性强。最主要的是该合成路线大大减少了三废的生成,更环保、更方便、也更适合产业化。
本发明的有益效果:
本发明通过第一步手性合成产物先拆分,将拆分(d1)1,2-环己烷二甲酸单甲酯后所得的(1S,cis)1,2-环己烷二甲酸单甲酯回收处理并循环利用,这个过程有效地解决了(d1)1,2-环己烷二甲酸单甲酯消旋后(1S,cis)1,2-环己烷二甲酸单甲酯的处理及(1R,cis)1,2-环己烷二甲酸单甲酯的收率问题,有效地提高了原料利用效率,降低了产品成本,更适工业化生产。同时,进入下一步合成过程的(1R,cis)1,2-环己烷二甲酸单甲酯纯度提高,从而能有效提高了后续反应效率,使系统更节能。
可见,本发明反应工艺选择合理,是基于合成路线2提出用一种先拆分后合成的新型高效合成工艺路线,该拆分步骤对后续合成路线产生重大的影响,不仅提高了原料利用率、最终产品收率,同时还降低了能源消耗和成本同时增加了收益,是一种高效、节能实用性的合成方法路线。
具体实施方式:
下列实施例有助于了解本发明,但不局限于本发明的内容:
实施例1:
Trandolapril关键中间体(2S,3aR,7as)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的合成过程为:
1.开环(混旋单甲酯)的制备(FW 186.21)
在500ml反应瓶中加入六氢邻苯二甲酸酐(30g,0.2mol),甲醇(300ml),搅拌下室温2.5h,减压浓缩,加入正己烷(30ml),搅拌析晶,抽滤,干燥,得白色固体(33.3g,收率92.0%),熔点63~65℃。
2.拆分制备(FW 186.21)
(d1)1,2-环己烷二甲酸单甲酯(279.3g,1.5mol)溶于乙酸乙酯(4500ml)中,加入(-)N,N-二甲基氯酶胺(252.2g,1.1mol),搅拌均匀,静置析晶过夜,抽滤,收集滤液,滤饼溶于冰水(600ml),乙酸乙酯(600ml)提取,收集分出水层和上述滤液合并回收1,2-环己烷二甲酸单甲酯和拆分剂,无水硫酸钠干燥,浓缩得油状物(134.1g),无需纯化直接进行下一步反应
3.内环酯的制备(FW 140.18)
(1R,cis)1,2-环己烷二甲酸单甲酯(56g,0.35mol)溶于四氢呋喃(495ml),加入三乙胺(59.3ml),机械搅拌。冰盐浴,15℃下滴加氯甲酸乙酯(49.95g,0.46mol)在四氢呋喃(90ml)中的溶液,滴完后继续搅拌4h,过滤掉沉淀,维持12℃,滤液滴入硼氢化钠(34.9g,0.89mol)在水(345ml)中的悬浮液中反应2h,乙酸乙酯提取,减压浓缩,得油状物(48g)。加入对甲苯磺酸(5.5g,0.087mol),甲苯(250ml)常温搅拌15h,冷却,分出甲苯层,干燥,减压浓缩,得到淡黄色油状,无需纯化直接进行下一步反应
4.吡咯酰胺的制备(FW 211.3)
250mL三颈瓶中加入甲醇(200ml),搅拌下加入金属钠(1.7g,0.07mol),溶清后加入(2aS,3aR)-六氢异苯并呋喃-1(3H)-酮的粗品和吡咯烷(51.4g,0.62mol),回流2h,加入冰水(150ml),二氯甲烷提取两次,无水硫酸钠干燥,浓缩,过滤,干燥,得白色固体(33.1g,文献两步收率44.2%,熔点110~111℃)
5.酰胺的制备(FW 157.21)
250ml反应瓶中加入(trans)-1-[(2-羟甲基-1-环己基)羰基]吡咯烷(20g,0.09mol),甲苯(80ml)和盐酸(80ml),回流0.5h,冷却,分出甲苯层,水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,得油状物。把油状物加至24%氨水(120ml)中,室温搅拌16h,过滤,二氯甲烷和甲醇(1∶1)重结晶,得白色固体(10.1g,收率67.9%),文献熔点
166~168℃,[α]D 22+54.1°(c=1.0,CH3OH)
6.氰化物的制备(FW 168.34)
氮气保护,加入2mol/L氢氧化钠溶液(230ml),10℃下滴加Br2(13.2ml),搅拌15min,加入(1S,trans)-2-羟甲基环己烷酰胺(37g,0.24mol),缓慢滴加36%盐酸调pH值为7(约用50ml),10℃左右,加入40%的甲醛溶液(17.6ml),搅拌30min后,加入氰化钾(15.4g,0.24mol),55℃反应1h,加入乙酸乙酯(100ml)提取,再(50ml×3)次提取,无水硫酸钠干燥,浓缩,得油状物,加入石油醚,析出白色晶体,真空干燥得27.9g,mp54-58℃,旋光78.7(c=1,CH3OH)(文献:mp62-64℃,旋光75.5,(c=1,CH3OH))
7.苯甲酰物的制备(FW 272.34)
上步粗品45.4g加入二氯甲烷227ml中,10℃滴加苯甲酰氯30.3ml,滴加过程中维持10℃~15℃,15min滴完,继续15℃下搅拌20min,小心加入水(189ml),搅拌5min,分出二氯甲烷层,再提取两次,合并有机层,水洗两次,饱和氯化钠洗一次,无水硫酸钠干燥,浓缩,所得固体(76g)加入CH2Cl2(30ml),加热溶解后加入异丙醚(120ml),慢慢冷却析晶,过滤,干燥,得白色固体(51.7g,收率70.4%),熔点92~93℃(文献:mp 113℃)
8.甲磺酰物的制备(FW 350.3)
氮气保护下,N-氰甲基-N-[(trans)-2-羟甲基环己基]苯甲酰胺(51.7g,0.19mol)溶于二氯甲烷(258ml),15℃下加入三乙胺(28.8g),然后15℃下滴加甲磺酰氯(26.1g),加毕升温到75℃左右搅拌4h,加入水(129ml),分出有机层,合并有机层,水洗两次,饱和氯化钠洗一次,无水硫酸钠干燥,浓缩,加入异丙醚,研磨,得淡黄色固体65.8g,熔点101-102℃
9.环合物的制备(FW 254.33)
上步产物加至DMF(20ml)中,10℃左右加入60%钠氢(1.7g,0.04mol),搅拌15min,室温搅拌20h,慢慢倒入乙醇(5ml)中,然后倒入冰水(100ml)中,乙酸乙酯(100ml×2)提取,水洗一次,饱和氯化钠洗一次,无水硫酸钠干燥,浓缩,剩余物用异丙醚洗,得白色固体(4.2g,收率75.0%),文献mp 135℃(β/α,CN=96∶4),mp 115℃(β/α,CN=70∶30)
10.主链(2S,3aR,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐的制备(FW 205.72)
氮气保护下,(3aR,7aS)1-苯甲酰基-2-氰基八氢-1H-吲哚(1g,0.004mol)溶于1,4-二氧六环(3ml),加入6mol/L盐酸(1.7ml),90℃左右反应2h,乙酸乙酯(10ml×2)洗水层,收集水层,蒸干水,干燥,得白色固体(1.1g)HPLC测含量95%以上。
Claims (3)
1.群多普利关键中间体(2S,3aR,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的合成方法,该方法包括以下步骤:
(1)将六氢邻苯二甲酸酐经甲醇回流后得到一对顺式的1,2-环己烷二甲酸单甲酯,经(-)N,N-二甲基氨基二醇拆分,分别得到(1R,cis)和(1S,cis)构型的1,2-环己烷二甲酸单甲酯;
(2)将母液回收得到的(1S,cis)-1,2-环己烷二甲酸单甲酯在盐酸中回流,得环己烷邻二甲酸,然后环合得到起始原料六氢邻苯二甲酸酐,不断循环第(1)和(2)步骤,使(1R,cis)-环己烷-1,2-二甲酸单甲酯纯度不断提高,直接进入后续合成过程;
(3)将获得的(1R,cis)-1,2-环己烷二甲酸单甲酯经氯甲酸乙酯活化后,经硼氢化钠还原后环合,得到(2aS,3aR)-六氢异苯并呋喃-1(3H)-酮,在甲醇钠作用下和吡咯烷反应、再醇解、氨解为酰胺化合物、Hofmann降解、氰甲基化反应、苯甲酰化、甲磺酰化、钠氢作用下环合,最后酸性水解脱去保护基及把氰基水解为羧基,制得主环(2S,3aR,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸中间体目标产物。
2.根据权利要求1所述的群多普利关键中间体(2S,3aR,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的合成方法,其特征在于:所述拆分是将(dl)1,2-环己烷二甲酸单甲酯溶于溶剂中,加入(-)N,N-二甲基氯酶胺,搅拌均匀,静置析晶过夜,抽滤,收集滤液,滤饼溶于冰水,溶剂提取,收集分出水层和上述滤液合并回收1,2-环己烷二甲酸单甲酯和拆分剂,用干燥剂干燥,浓缩得油状物,无需纯化直接进行下一步反应;投料摩尔比为(-)N,N-二甲基氯酶胺:(dl)1,2-环己烷二甲酸单甲酯为1∶1.4-1.6,溶剂:(-)N,N-二甲基氯酶胺(V/W)比为9-10.5。
3.根据权利要求2所述的群多普利关键中间体(2S,3aR,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的合成方法,其特征在于:在所述拆分并处理(1S,cis)-环己烷-1,2-二甲酸单甲酯的过程中,回收时干燥剂用无水硫酸钠、无水氯化钙中的一种;溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种;处理(1S,cis)-环己烷-1,2-二甲酸单甲酯时用的是HCl。
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