CN102887853B - 一种群多普利中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种生物医药领域的群多普利中间体的制备方法，即(2<i>S</i>,3<i>aR</i>,7<i>aS</i>)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯的合成方法：首先由环己烯和氯胺T为起始原料反应得到环己烷吖丙啶；环己烷吖丙啶与烯丙基溴化镁反应得到反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺，并在氧化剂的作用下过氧化得到混旋的N-保护的八氢吲哚-2-羧酸；脱去氮上的保护基后，经酯化反应得到混旋的八氢吲哚-2-羧酸苄酯。混旋的八氢吲哚-2-羧酸苄酯经重结晶分离、拆分得到群多普利关键中间体(2<i>S</i>,3<i>aR</i>,7<i>aS</i>)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯。本发明原料价廉易得，制备过程对环境友好，操作及后处理简单和容易分离、纯化等。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，尤其涉及心血管类药物中关于群多普利的关键中间体的全新制备方法。
背景技术
群多普利(Trandolapril)，化学名为：(2S,3aS,7aS)-[(2S)-{[(1S)-(乙氧羰基)-苯基丙基]氨基}]-丙酰基]-八氢吲哚-2-羧酸，由法国RousselUclaf公司研制。是一种长效血管紧张转化酶抑制剂，可以治疗多种心血管疾病，具有疗效显著、作用时间长、副作用小等优点。进一步的研究发现群多普利可有效改善血压正常糖尿病人的周围神经病变。
群多普利结构的主体部分与很多血管紧张转化酶抑制剂(如依那普利)相同，所不同的就在于他们的侧链，因此制备群多普利时，其侧链(2S,3aS,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸及其苄酯的合成是关键。目前，该羧酸及其苄酯的合成路线存在成本高昂、操作繁琐等缺点，无法大规模生产。
专利US6599318采用酶法进行立体合成，但成本过高，反应条件极为苛刻，不适合工业化生产。文献报道了用成本相对较低的外消旋八氢吲哚-2-羧酸与母体相接后通过柱分离，粗品经重结晶可得到高纯度的单一异构体，因此(2β,3aβ,7aα)-八氢吲哚-2-羧酸成为合成群多普利的一个重要中间体。此外其他文献报道的方法也存在一些不足，如HenningR,UrbachH.(TetrahedronLett.,1983,24(48),5343-5346.)采用的步骤虽然较少，但使用了硝酸汞，不利于环保，还可能带入顺式构型的杂质；以环己酮为起始原料的专利方法[US,4933361]，选择性氢化一步难以控制，且杂质不易分离；专利[US4879392]报道的起始原料反式氢化异苯并呋喃酮难以得到；专利[WO054194]使用了较多的昂贵试剂，成本过高。WO2006014916公开了一种制备(2S,3aS,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸的方法，采用八水合氢氧化钡作为催化剂，溶剂是水，反应温度为107℃，反应时间最短为4h。上述方法所用催化剂较为昂贵，而且反应时间较长，后处理过程中用乙醇提取乳化严重，出现极不易抽滤现象，收率较低(32％)，导致目标产品的成本较高。专利[US20070225505]采用了便宜易得的环己烯和氯胺T为起始原料，但其中采用了昂贵的试剂，成本较高；专利[CN101597254A]在专利[US20070225505]的基础上进行了优化，但仍然存在路线较长和操作复杂的缺点。
综上所述，现有的(2S,3aS,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸及其苄酯的制备方法存在着工艺路线长，操作复杂等缺点，并且用到大量有毒有害、价格昂贵的试剂，成本高，总产率低，不利于环保和大规模生产。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种工艺合理、操作简单、成本低廉的群多普利中间体的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明所述的一种群多普利中间体的制备方法，群多普利中间体是指群多普利的关键中间体(2S,3aR,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯，其结构如下：
所述制备方法具体为：
第一步，由环己烯和氯胺T为起始原料反应得到环己烷吖丙啶；
第二步，环己烷吖丙啶与烯丙基溴化镁反应得到反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺；
第三步，反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺在氧化剂的作用下氧化得到混旋的N保护的八氢吲哚-2-羧酸；
第四步，混旋的N保护的八氢吲哚-2-羧酸进行脱保护反应，脱去氮上的保护基；再经过酯化得到混旋的八氢吲哚-2-羧酸苄酯；
第五步，混旋的八氢吲哚-2-羧酸苄酯经重结晶分离、拆分得到群多普利关键中间体(2S,3aR,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯。
所述氯胺T和环己烯的摩尔比为1:1～10，二者反应的催化剂包括I2和相转移催化剂(四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四甲基碘化铵、四甲基溴化铵、四甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵等所用可用于该反应的相转移催化剂)，催化剂与氯胺T的摩尔比为1:20～50，反应的溶剂可以为包括：四氢呋喃，乙醚，二氯甲烷，氯仿，乙腈，甲苯，甲醇，乙醇，异丙醇，DMF，DMSO等所有可用于该反应的极性及非极性溶剂。
所述的环己烷吖丙啶与烯丙基溴化镁，反应中：烯丙基溴化镁试剂的摩尔用量为环己烷吖丙啶的5倍，催化剂包括氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化铜、碘化亚铜、三氟甲烷磺酸铜、三氟甲磺酸亚铜、溴化亚铜二甲硫醚等所用可用于该反应的催化剂中的任一种，优选溴化铜，催化剂与烯丙基溴化镁的摩尔比为1:10～100，反应在-78℃～50℃下进行，优选温度为-40℃。
所述的氧化反应中：溶剂包括乙腈，四氢呋喃，乙醚，二氯甲烷，氯仿，乙腈，甲苯，甲醇，乙醇，异丙醇，DMF，DMSO等可用于该反应的常用有机溶剂中的一种，溶剂用量为100mL～5000mL/摩尔，氧化成反式八氢吲哚-2-羧酸，反应温度为-30℃～50℃，优选温度为-5℃。
所述的氧化剂包括：臭氧、双氧水、过氧乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、高锰酸钾、三氧化铬/浓硫酸、浓硝酸、NaOCl-NaClO2-TEMPO、三氟过氧乙酸等所有可用于该反应的任一种氧化剂，优选过氧乙酸。
所述脱保护反应包括以下几种方法：35％(V/V)HCl、HBr/醋酸、浓硫酸、Na/萘、镁/甲醇、Na/NH3，反应温度-80℃～100℃。
所述重结晶，采用溶剂包括：乙醇，甲醇，异丙醇，甲苯，丙酮，乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，甲基叔丁基醚，异丙醚，乙醚，石油醚，环戊烷，环已烷，环庚烷，正戊烷，正已烷及正庚烷等所在可应用该结晶过程的其中一种或任几种溶剂的混合溶剂，优先为极性较小的溶剂以及这些溶剂进行组合使用。重结晶温度-70℃～50℃，优选温度为5℃。
所述的拆分包括拆分剂拆分和手性柱拆分：
1.拆分剂拆分：拆分试剂包括：L-酒石酸、L-对甲苯甲酰酒石酸、L-二苯甲酰酒石酸、L-二乙酰酒石酸中一种，优选L-对甲苯甲酰酒石酸，拆分试剂与混旋的八氢吲哚-2-羧酸苄酯的摩尔比为：0.5～1，拆分溶剂用量为500mL-1000mL/摩尔混旋的八氢吲哚-2-羧酸苄酯，温度为-20℃～30℃下进行。拆分溶剂包括：乙腈、乙醇、异丙醇、乙醚、DMF、乙酸乙酯、丙酮、甲基叔丁醚等常用有机溶剂或这些溶剂的混合物。
2.手性制备:适当的手性制备柱或常规制备柱在一定的温度和溶剂下制备得到光学纯的八氢吲哚-2-羧酸苄酯。所述温度为20℃～40℃，所述溶剂包括：正辛烷，异辛烷，正庚烷，正己烷，乙酸乙酯，乙醇，甲醇，异丙醇，乙腈的一种或多种溶剂的混合溶剂。
本发明的路线如下：
本发明中，采用的合成路线具有以下优点：
1.以环己烯和氯胺T为起始原料，形成环己烷吖丙啶，通过重结晶，可得到纯净白色的晶体，产率可达70％，且溶剂可回收套用。
2.环己烷吖丙啶与烯丙基溴化镁发生反应，得到反式-N-对甲基本磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺，产率高达95％，且不存在顺式构型的产物，直接构建了两个手性中心，具有良好的立体选择性。
3.反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺在氧化剂的作用下可高效的得到反式-八氢吲哚-2-基甲醇，该反应反应条件温和，易操作，产率高。
4.反式-八氢吲哚-2-基甲醇在过氧酸的氧化下，得到八氢吲哚-2-羧酸。该操作简单，条件温和，产物可通过重结晶得到，溶剂可回收直接套用。
5.N-保护的反式-八氢吲哚-2-羧酸，在35％HCl等作用下回流，可脱去保护基。操作简单，原料便宜。
6.反式-八氢吲哚-2-羧酸与苯甲醇在对甲苯磺酸的作用下，回流得到反式-八氢吲哚-2-羧酸苄酯，操作简单，纯度高。溶剂可回收循环使用。
7.混旋的八氢吲哚-2-羧酸苄酯采用廉价的酒石酸类拆分剂，可得到光学纯的(2S,3aR,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯，成本低。
与现有技术相比，本发明群多普利中间体(2S,3aR,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯的制备方法路线短，制备方法工艺合理，采用的试剂安全、成本低廉，不污染环境，同时具有操作简单、分离容易等优点，制备得到的产品收率高、光学纯度高。
具体实施方式
本发明可对照以下具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于下以的实施例。
实施例1
(1)环己烷吖丙啶(以下简称化合物2)的合成
氯胺T(500g,1.775mol)、环己烯(164g,2.0mol)、碘(28.2g,0.11mol)和苄基三甲基溴化铵(20.4g,0.088mol)加入1000mL四氢呋喃和500mL水的混合溶剂中，室温反应24h，蒸去四氢呋喃，水相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物用乙醇重结晶，可得白色晶体(260g,58％)。
(2)反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺(以下简称化合物3)的合成
将环己烷吖丙啶(25.1g,0.1mol)和溴化铜(2.23g,0.01mol)溶于200mL乙醚中，将烯丙基溴化镁(29g,0.2mol)在-40℃下，缓慢滴加，搅拌过夜。用水淬灭反应，用乙酸乙酯(250mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到白色固体(7.8g,95％)。
(3)反式-八氢吲哚-2-基甲醇(以下简称化合物4)的合成
将反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺(29.3g,0.1mol)溶于200mL二氯甲烷，将过氧乙酸(7.6g,0.1mol)溶于30mL二氯甲烷，在0℃～5℃条件下缓慢滴加，加完搅拌过夜，加入碳酸钾搅拌3h，过滤，加入300mL水，用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到油状物(25g,85％)。
(4)反式-N-Tos-八氢吲哚-2-羧酸(以下简称化合物5)的合成
化合物4(29.5g)溶于200mL二氯甲烷，在-20℃到室温的条件下，缓慢滴加高锰酸钾的水溶液(60mL)，滴加后室温反应8h，后用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸出去溶剂，得到淡黄色固体22g，重结晶得白色固体(18g,56％)。
(5)反式-八氢吲哚-2-羧酸(以下简称化合物6)的合成
化合物5(32.3g)溶于100mL醋酸，加入HBr/HAc(100mL)和苯酚(18.4g)，回流过夜，静止，加入乙醚，过滤，用乙醚洗，得到淡黄色固体(23g,95％)。
(6)八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物7)的合成
化合物6(25g)和苯甲醇(25g)溶于200mL甲苯，加入对甲苯磺酸(1.72g)，回流脱水，反应8h后室温搅拌2h静止，加入乙醚冷却静置。有白色固体析出。抽滤，得白色固体40g，将此固体，冷冻重结晶，过滤得白色固体18g。将上述固体溶于100mL二氯甲烷中，在冰浴条件下，缓慢滴加饱和碳酸氢钠饱和溶液至PH为10，搅拌0.5h，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到淡黄色油状物(10g,39％)。
(7)八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物7)的重结晶
将混旋化合物7(20g)溶于乙醇(100mL)中，室温下缓慢搅拌0.5h，静置，在10℃放置，析出一对消旋体白色晶体(8g,80％)。
(8)(2S,3aR,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物8)的拆分
将化合物7(16g)重结晶晶体溶于DMF/乙腈的混合溶剂90mL，室温条件下缓慢加入L-乙酰酒石酸(23g)，搅拌0.5h，静置，析出固体，过滤得白色21g。将固体溶于二氯甲烷和水的混合液150mL，冰浴条件下，缓慢滴加碳酸氢钠的饱和溶液，搅拌0.5h。用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，溶于甲醇，酸化，PH到1-2，析出白色固体(8.5g)。
实施例2
(1)环己烷吖丙啶(以下简称化合物2)的合成
氯胺T(500g,1.775mol)、环己烯(164g,2.0mol)、碘(28.2g)和苄基三甲基氯化铵(16.5g,0.088mol)加入1000mL四氢呋喃和500mL水的混合溶剂中，室温反应24h。蒸去四氢呋喃，水相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物用乙醇重结晶，可得白色晶体(270g,60％)。
(2)反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺(以下简称化合物3)的合成
将环己烷吖丙啶(25.1g,0.1mol)和溴化铜(2.23g,0.01mol)溶于200mL乙醚中，将烯丙基溴化镁(58g,0.4mol)在-50℃下，缓慢滴加，搅拌过夜。用水淬灭反应，用乙酸乙酯(250mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到白色固体(29g,99％)。
(3)反式-八氢吲哚-2-基甲醇(以下简称化合物4)的合成
将反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺(29.3g,0.1mol)溶于200mL二氯甲烷，将间氯过氧苯甲酸(35g,0.2mol)溶于100mL水，在-10℃条件下缓慢滴加，加完搅拌过夜，加入碳酸钾搅拌3h，过滤，加入300mL水，用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到油状物(22g,74％)。
(4)反式-N-Tos-八氢吲哚-2-羧酸(以下简称化合物5)的合成
化合物4(29.5g)溶于200mL二氯甲烷，在0℃到室温的条件下，缓慢滴加三氧化铬(15g,0.15mol)和浓硫酸(8.2mL)水溶液(60mL)，滴加后室温反应8h，后用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸出去溶剂，得到淡黄色固体22g。重结晶得白色固体(16g,50％)。
(5)反式-八氢吲哚-2-羧酸(以下简称化合物6)的合成
化合物5(32.3g)溶于100mLTHF，在-78℃下加入过量Na/NH3，缓慢升至室温，搅拌过夜，加入50mL水淬灭反应。旋蒸除去溶剂，用离子交换树脂过滤，得到淡黄色固体(24g,99％)。加入乙醚，过滤，用乙醚洗，得到淡黄色固体(23g,95％)。
(6)八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物7)的合成
化合物6(30g)和苯甲醇(30g)溶于200mL甲苯，加入对甲苯磺酸(2g)，回流脱水，反应8h后室温搅拌2h静止，加入乙醚冷却静置。有白色固体析出。抽滤，得白色固体45g,将此固体，冷冻重结晶，过滤得白色固体20g。将上述固体溶于100mL二氯甲烷中，在冰浴条件下，缓慢滴加饱和碳酸氢钠饱和溶液至PH为10，搅拌0.5h，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到淡黄色油状物(12g,40％)。
(7)八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物7)的重结晶
化合物7(20g)溶于甲醇(100mL)中，室温下缓慢搅拌0.5h,静置，在10℃放置，析出白色晶体(8.5g,85％)。
(8)(2S,3aR,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物8)的拆分
将化合物7(32g)的重结晶晶体溶于DMF/异丙醇的混合溶剂180mL,室温条件下缓慢加入L-乙酰酒石酸(46g),搅拌0.5h，静置，析出固体，过滤得白色45g，将固体溶于二氯甲烷和水的混合液150mL，冰浴条件下，缓慢滴加碳酸氢钠的饱和溶液，搅拌0.5h，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，溶于甲醇，酸化，PH到1-2，析出白色固体(9g)。
实施例3
(1)环己烷吖丙啶(以下简称化合物2)的合成
氯胺T(500g,1.775mol)、环己烯(164g,2.0mol)、碘(28.2g)及苄基三甲基氯化铵(16.5g,0.088mol)加入1000mL乙腈和500mL水的混合溶剂中，室温反应24h。蒸去乙腈，水相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物用乙醇重结晶，可得白色晶体(275g,61％)。
(2)反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺(以下简称化合物3)的合成
将环己烷吖丙啶(25.1g,0.1mol)和溴化铜(2.23g,0.01mol)溶于200mL四氢呋喃中，将烯丙基溴化镁(58g,0.4mol)在-50℃下，缓慢滴加，搅拌过夜。用水淬灭反应，用乙酸乙酯(250mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到白色固体(29g,99％)。
(3)反式-八氢吲哚-2-基甲醇(以下简称化合物4)的合成
将反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺(29.3g,0.1mol)溶于200mL二氯甲烷，将三氟过氧乙酸(26g,0.2mol)溶于100mL水，在-5℃条件下缓慢滴加，加完搅拌过夜。加入碳酸钾搅拌3h，过滤，加入300mL水，用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到油状物(23.8g,80％)。
(4)反式-N-Tos-八氢吲哚-2-羧酸(以下简称化合物5)的合成
化合物4(29.5g)溶于200mL二氯甲烷，在0℃到室温的条件下，缓慢滴加浓硝酸50mL,滴加后室温反应8h。后用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸出去溶剂，得到淡黄色固体22g，重结晶得白色固体(14g,46％)。
(5)反式-八氢吲哚-2-羧酸(以下简称化合物6)的合成
化合物5(32.3g)溶于100mL的THF中，在-78℃下加入过量Na/萘，缓慢升至室温，搅拌过夜，加入50mL水淬灭反应。旋蒸除去溶剂，用离子交换树脂过滤，得到淡黄色固体(24g,99％)。加入乙醚，过滤，用乙醚洗，得到淡黄色固体(20g,83％)。
(7)八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物7)的合成
化合物6(30g)和苯甲醇(30g)溶于200mL甲苯，加入对甲苯磺酸(2g),回流脱水，反应8h后室温搅拌2h静止，加入乙醚冷却静置。有白色固体析出。抽滤，得白色固体45g,将此固体，冷冻重结晶，过滤得白色固体20g。将上述固体溶于100mL二氯甲烷中，在冰浴条件下，缓慢滴加饱和碳酸氢钠饱和溶液至PH为10，搅拌0.5h，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到淡黄色油状物(12g,40％)。
(7)八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物7)的重结晶
化合物7(20g)溶于异丙醇(100mL)中，室温下缓慢搅拌0.5h，静置，在5℃放置，析出白色晶体(8.8g,88％)。
(8)(2S,3aR,aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物8)的拆分
将化合物7(32g)重结晶晶体溶于DMF/乙醚的混合溶剂180mL,室温条件下缓慢加入L-乙酰酒石酸(46g),搅拌0.5h，静置，析出固体，过滤得白色42g，将固体溶于二氯甲烷和水的混合液150mL，冰浴条件下，缓慢滴加碳酸氢钠的饱和溶液，搅拌0.5h，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，溶于甲醇，酸化，PH到1-2，，析出白色固体(7.5g)。
实施例4
(1)环己烷吖丙啶(以下简称化合物2)的合成
氯胺T(500g,1.775mol)、环己烯(164g,2.0mol)、碘(28.2g)和四丁基溴化铵(28g,0.088mol)加入1000mL乙腈和500mL水的混合溶剂中，室温反应24h，蒸去乙腈，水相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物用乙醇重结晶，可得白色晶体(248g,55％)。
(2)反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺(以下简称化合物3)的合成
将环己烷吖丙啶(25.1g,0.1mol)和碘化铜(1.9g,0.01mol)溶于200mL四氢呋喃中，将烯丙基溴化镁(58g,0.4mol)在-50℃下，缓慢滴加，搅拌过夜。用水淬灭反应，用乙酸乙酯(250mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到白色固体(25g,85％)。
(3)反式-八氢吲哚-2-基甲醇(以下简称化合物4)的合成
将反式-N-对甲基本磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺(29.3g,0.1mol)溶于200mL二氯甲烷，将过氧苯甲酸(27.6g,0.2mol)溶于100mL二氯甲烷，在-10℃条件下缓慢滴加，加完搅拌过夜，加入碳酸钾搅拌3h，过滤，加入300mL水，用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到油状物(24.2g,81％)。
(4)反式-N-Tos-八氢吲哚-2-羧酸(以下简称化合物5)的合成
化合物4(29.5g,95mmol)溶于200mL二氯甲烷与100mL水的混合溶剂中，在0℃到室温的条件下，将TEMPO(1.04g,6.6mmol)，NaClO2(20g,0.19mol),NaOCl(7.06,95mmol)分别加入滴加后室温反应8h，后用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸出去溶剂，得到淡黄色固体22g，重结晶得白色固体(18g,59％)。
(5)反式-八氢吲哚-2-羧酸(以下简称化合物6)的合成
化合物5(32.3g)溶于100mL甲醇,在0℃下加入过量镁，超声0.5h，室温搅拌过夜，加入20mL水淬灭反应。旋蒸除去溶剂，用离子交换树脂过滤，得到淡黄色固体(24g,99％)。加入乙醚，过滤，用乙醚洗，得到淡黄色固体子(20g,83％)。
(8)八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物7)的合成
化合物6(30g)和苯甲醇(30g)溶于200mL甲苯，加入对甲苯磺酸(2g)回流脱水，反应8h后室温搅拌2h静止，加入乙醚冷却静置。有白色固体析出。抽滤，得白色固体45g，将此固体，冷冻重结晶，过滤得白色固体20g。将上述固体溶于100mL二氯甲烷中，在冰浴条件下，缓慢滴加饱和碳酸氢钠饱和溶液至PH为10，搅拌0.5h，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到淡黄色油状物(12g,40％)。
(7)八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物7)的重结晶
化合物7(20g)溶于石油醚/乙酸乙酯(100mL)中，室温下缓慢搅拌0.5h，静置，在0℃放置，析出白色晶体(8.6g,86％)。
(8)(2S,3aR,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物8)的制备
将消旋的八氢吲哚-2-羧酸苄酯(1g)溶于正庚烷：乙酸乙酯＝30:70的混合溶剂200mL，在30度的条件下用适当制备柱进行制备。可得到光学纯的(2S,3aR,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯(0.46g,92％)。
实施例5
(1)环己烷吖丙啶(以下简称化合物2)的合成
氯胺T(500g,1.775mol)、环己烯(164g,2.0mol)、碘(28.2g)和苄基三甲基氯化铵(16.5g,0.088mol)加入1000mL乙腈和500mL水的混合溶剂中，室温反应24h。蒸去乙腈，水相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物用乙醇重结晶，可得白色晶体(275g,61％)。
(2)反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺(以下简称化合物3)的合成
将环己烷吖丙啶(25.1g,0.1mol)和溴化铜(2.23g,0.01mol)溶于200mL四氢呋喃中，将烯丙基溴化镁(58g,0.4mol)在-50℃下，缓慢滴加，搅拌过夜。用水淬灭反应，用乙酸乙酯(250mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到白色固体(29g,99％)。
(3)反式-八氢吲哚-2-基甲醇(以下简称化合物4)的合成
将反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺(29.3g,0.1mol)溶于200mL二氯甲烷，将三氟过氧乙酸(26g,0.2mol)溶于100mL水，在-5℃条件下缓慢滴加，加完搅拌过夜，加入碳酸钾搅拌3h。过滤，加入300mL水，用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到油状物(23.8g,80％)。
(4)反式-N-Tos-八氢吲哚-2-羧酸(以下简称化合物5)的合成
化合物4(29.5g)溶于200mL二氯甲烷，在0℃到室温的条件下，缓慢滴加浓硝酸50mL，滴加后室温反应8h，后用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸出去溶剂，得到淡黄色固体22g，重结晶得白色固体(14g,46％)。
(5)反式-八氢吲哚-2-羧酸(以下简称化合物6)的合成
化合物5(32.3g)溶于100mL的THF，在-78℃下加入过量Na/萘，缓慢升至室温，搅拌过夜，加入50mL水淬灭反应。旋蒸除去溶剂，用离子交换树脂过滤，得到淡黄色固体(24g,99％)。加入乙醚，过滤，用乙醚洗，得到淡黄色固体(20g,83％)。
(9)八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物7)的合成
化合物6(30g)和苯甲醇(30g)溶于200mL甲苯，加入对甲苯磺酸(2g)，回流脱水，反应8h后室温搅拌2h。静止，加入乙醚冷却静置，有白色固体析出。抽滤，得白色固体45g，将此固体，冷冻重结晶，过滤得白色固体20g。将上述固体溶于100mL二氯甲烷中，在冰浴条件下，缓慢滴加饱和碳酸氢钠饱和溶液至PH为10，搅拌0.5h，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到淡黄色油状物(12g,40％)。
(7)八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物7)的重结晶
化合物7(20g)溶于异丙醇100mL中，室温下缓慢搅拌0.5h,静置，在5℃放置，析出白色晶体(8.8g,88％)。
(8)(2S,3aR,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物8)的拆分
将化合物7(32g)重结晶晶体溶于DMF/乙醚的混合溶剂180mL,室温条件下缓慢加入L-乙酰酒石酸(46g)，搅拌0.5h，静置，析出固体，过滤得白色42g，将固体溶于二氯甲烷和水的混合液150mL，冰浴条件下，缓慢滴加碳酸氢钠的饱和溶液，搅拌0.5h，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，溶于甲醇，酸化，PH到1-2，析出白色固体(7.6g)。
实施例6
(1)环己烷吖丙啶(以下简称化合物2)的合成
氯胺T(500g,1.775mol)、环己烯(164g,2.0mol)、碘(28.2g)和苄基三乙基氯化铵(19.9g,0.088mol)加入1000mL二氯甲烷和500mL水的混合溶剂中，室温反应24h，蒸去乙腈，水相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物用乙醇重结晶，可得白色晶体(251g,57％)。
(2)反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺(以下简称化合物3)的合成
将环己烷吖丙啶(25.1g,0.1mol)和三氟甲磺酸亚铜(2.12g,0.01mol)溶于200mL四氢呋喃中，将烯丙基溴化镁(58g,0.4mol)在-50℃下，缓慢滴加，搅拌过夜。用水淬灭反应，用乙酸乙酯(250mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到白色固体(22g,75％)。
(3)反式-八氢吲哚-2-基甲醇(以下简称化合物4)的合成
将反式-N-对甲基本磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺(29.3g,0.1mol)溶于200mL二氯甲烷，将过氧苯甲酸(27.6g,0.2mol)溶于100mL二氯甲烷，在-10℃条件下缓慢滴加，加完搅拌过夜，加入碳酸钾搅拌3h，过滤，加入300mL水，用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到油状物(24.2g,81％)。
(4)反式-N-Tos-八氢吲哚-2-羧酸(以下简称化合物5)的合成
化合物4(29.5g,95mmol)溶于200mL二氯甲烷与100mL水的混合溶剂中，在0℃到室温的条件下，将TEMPO(1.04g,6.6mmol),NaClO2(20g,0.19mol),NaOCl(7.06,95mmol)分别加入滴加后室温反应8h，后用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸出去溶剂，得到淡黄色固体22g，重结晶得白色固体(18g,59％)。
(5)反式-八氢吲哚-2-羧酸(以下简称化合物6)的合成
化合物5(32.3g)溶于200mL浓HCl(100mL)，回流过夜，静止，加入乙醚，过滤，用乙醚洗，得到淡黄色固体(21g,90％)。
(6)八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物7)的合成
化合物6(30g)和苯甲醇(30g)溶于200mL甲苯，加入对甲苯磺酸(2g),回流脱水，反应8h后室温搅拌2h静止，加入乙醚冷却静置。有白色固体析出。抽滤，得白色固体45g，将此固体，冷冻重结晶，过滤得白色固体20g。将上述固体溶于100mL二氯甲烷中，在冰浴条件下，缓慢滴加饱和碳酸氢钠饱和溶液至PH为10，搅拌0.5h，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到淡黄色油状物(12g,40％)。
(7)八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物7)的重结晶
化合物7(20g)溶于异丙醚(100mL)中，室温下缓慢搅拌0.5h，静置，在0℃放置，析出白色晶体(8.4g,84％)。
(8)(2S,3aR,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物8)的拆分
将化合物7(32g)的重结晶晶体溶于DMF/乙醚的混合溶剂180mL,室温条件下缓慢加入L-对甲苯甲酰酰酒石酸(48g)，搅拌0.5h，静置，析出固体，过滤得白色45g，将固体溶于二氯甲烷和水的混合液150mL，冰浴条件下，缓慢滴加碳酸氢钠的饱和溶液，搅拌0.5h，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，溶于甲醇，酸化，PH到1-2，析出白色固体(7.4g)。
实施例7
(1)环己烷吖丙啶(以下简称化合物2)的合成
氯胺T(500g,1.775mol)、环己烯(164g,2.0mol)、碘(28.2g)和苄基三甲基氯化铵(16.5g,0.088mol)加入1000mL乙腈和500mL水的混合溶剂中，室温反应24h，蒸去乙腈，水相用乙酸乙酯500mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物用乙醇重结晶，可得白色晶体(251g,57％)。
(2)反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺(以下简称化合物3)的合成
将环己烷吖丙啶(25.1g,0.1mol)和溴化亚铜二甲硫醚(2.05g,0.01mol)溶于200mL四氢呋喃中，将烯丙基溴化镁(58g,0.4mol)在-50℃下，缓慢滴加，搅拌过夜。用水淬灭反应，用乙酸乙酯(250mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到白色固体(25g,85％)。
(3)反式-八氢吲哚-2-基甲醇(以下简称化合物4)的合成
将反式-N-对甲基本磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺(29.3g,0.1mol)溶于200mL二氯甲烷，将过氧苯甲酸(27.6g,0.2mol)溶于100mL二氯甲烷，在-10℃条件下缓慢滴加，加完搅拌过夜。加入碳酸钾搅拌3h，过滤，加入300mL水，用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到油状物(24.2g,81％)。
(4)反式-N-Tos-八氢吲哚-2-羧酸(以下简称化合物5)的合成
化合物4(29.5g)溶于200mL二氯甲烷，在0℃到室温的条件下，缓慢滴加三氧化铬(15g,0.15mol)和浓硫酸(8.2mL)水溶液(60mL),滴加后室温反应8h，后用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸出去溶剂，得到淡黄色固体22g，重结晶得白色固体(16g,50％)。
(5)反式-八氢吲哚-2-羧酸(以下简称化合物6)的合成
化合物5(32.3g)溶于100mL甲醇,在0℃下加入过量镁，超声0.5h，室温搅拌过夜。加入20mL水淬灭反应，旋蒸除去溶剂，用离子交换树脂过滤，得到淡黄色固体(24g,99％)。加入乙醚，过滤，用乙醚洗，得到淡黄色固体(20g,83％)。
(6)八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物7)的合成
化合物6(30g)和苯甲醇(30g)溶于200mL甲苯，加入对甲苯磺酸(2g)，回流脱水，反应8h后室温搅拌2h静止，加入乙醚冷却静置。有白色固体析出。抽滤，得白色固体45g,将此固体，冷冻重结晶，过滤得白色固体20g。将上述固体溶于100mL二氯甲烷中，在冰浴条件下，缓慢滴加饱和碳酸氢钠饱和溶液至PH为10，搅拌0.5h，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到淡黄色油状物(12g,40％)。
(7)八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物7)的重结晶
化合物7(20g)溶于石油醚/乙酸乙酯(100mL)中，室温下缓慢搅拌0.5h，静置，在0℃放置，析出白色晶体(8.6g,86％)。
(8)(2S,3aR,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物8)的拆分
将化合物7(32g)的重结晶晶体溶于DMF/乙醚的混合溶剂180mL,室温条件下缓慢加入L-苯甲酰酰酒石酸(44g),搅拌0.5h，静置，析出固体，过滤得白色44g，将固体溶于二氯甲烷和水的混合液150mL，冰浴条件下，缓慢滴加碳酸氢钠的饱和溶液，搅拌0.5h，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，溶于甲醇，酸化，PH到1-2，析出白色固体(7.2g)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范畴。应当指出，对于本技术领域的技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也都应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种群多普利中间体的制备方法，其中群多普利中间体即(2S,3aR,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯，制备方法为：
第一步，由环己烯和氯胺T为起始原料反应得到N-对甲基苯磺酰基-环己烷吖丙啶；
第二步，N-对甲基苯磺酰基-环己烷吖丙啶与烯丙基溴化镁反应得到反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-烯丙基)-环己胺；
第二步中，所述的N-对甲基苯磺酰基-环己烷吖丙啶与烯丙基溴化镁反应中，该反应所用催化剂为氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化铜、碘化亚铜、三氟甲烷磺酸铜、三氟甲磺酸亚铜、溴化亚铜二甲硫醚其中的任一种铜盐；
第三步，反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-烯丙基)-环己胺在氧化剂的作用下过氧化得到混旋的反式-N-对甲基苯磺酰基-八氢吲哚-2-羧酸；
该步骤中：首先反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-烯丙基)-环己胺在氧化剂的作用下得到反式-N-对甲基苯磺酰基-八氢吲哚-2-基甲醇；然后反式-N-对甲基苯磺酰基-八氢吲哚-2-基甲醇在氧化剂的氧化下得到混旋的反式-N-对甲基苯磺酰基-八氢吲哚-2-羧酸；
所述首先反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-烯丙基)-环己胺在氧化剂的作用下得到反式-N-对甲基苯磺酰基-八氢吲哚-2-基甲醇，其中所用氧化剂为过氧乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、三氟过氧乙酸中的任一种；
所述反式-N-对甲基苯磺酰基-八氢吲哚-2-基甲醇在氧化剂的氧化下，得到混旋的反式-N-对甲基苯磺酰基-八氢吲哚-2-羧酸，其中所用氧化剂为高锰酸钾、三氧化铬/浓硫酸、浓硝酸、NaOCl-NaClO2-TEMPO中的任一种；
第四步，混旋的反式-N-对甲基苯磺酰基-八氢吲哚-2-羧酸进行脱保护反应，脱去氮上的保护基，再经过酯化得到混旋的反式-八氢吲哚-2-羧酸苄酯；
第五步，混旋的反式-八氢吲哚-2-羧酸苄酯经重结晶分离、拆分得到群多普利关键中间体(2S,3aR,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯；
第五步中，通过手性拆分剂或手性制备柱拆分得到光学纯的(2S,3aR,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯；
所述的手性拆分剂中的拆分试剂为L-二乙酰酒石酸、L-对甲苯甲酰酒石酸、L-二苯甲酰酒石酸中一种，拆分试剂与混旋的反式-八氢吲哚-2-羧酸苄酯的摩尔比为：0.5~1，拆分溶剂用量为500mL~1000mL/摩尔混旋的反式-八氢吲哚-2-羧酸苄酯，温度为-20℃~30℃下进行；拆分溶剂为乙腈、乙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚、DMF、乙酸乙酯、丙酮、甲基叔丁醚中的单一或两种的混合溶剂；
所述手性制备柱在一定的温度和溶剂下制备得到光学纯的中间体，所述的温度为20℃~40℃，所述溶剂为正辛烷，异辛烷，正庚烷，正己烷，乙酸乙酯，乙醇，甲醇，异丙醇，乙腈的一种或多种溶剂的混合溶剂。
2.根据权利要求1所述的一种群多普利中间体的制备方法，其特征在于：第一步中，所述氯胺T和环己烯的摩尔比为1:1~10，二者反应的催化剂为I2和相转移催化剂，催化剂与氯胺T的摩尔比为1:20~50，反应的溶剂为所有可用于该反应的极性及非极性溶剂。
3.根据权利要求2所述的一种群多普利中间体的制备方法，其特征在于：所述相转移催化剂为四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四甲基碘化铵、四甲基溴化铵、四甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵中的任一种。
4.根据权利要求1所述的一种群多普利中间体的制备方法，其特征在于：第二步中，所述的N-对甲基苯磺酰基-环己烷吖丙啶与烯丙基溴化镁反应中，烯丙基溴化镁试剂的摩尔用量为N-对甲基苯磺酰基-环己烷吖丙啶的5倍，催化剂与烯丙基溴化镁的摩尔比为1:10~100，反应在-78℃~50℃下进行。
5.根据权利要求1所述的一种群多普利中间体的制备方法，其特征在于：第三步中，在有机溶剂中用氧化剂氧化得到混旋的反式-N-对甲基苯磺酰基-八氢吲哚-2-羧酸，所述有机溶剂为四氢呋喃，乙醚，二氯甲烷，氯仿，乙腈，甲苯，甲醇，乙醇，异丙醇，DMF，DMSO中的任一种，其用量为100mL~5000mL/摩尔反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-烯丙基)-环己胺，反应温度为-30℃~50℃。
6.根据权利要求1所述的一种群多普利中间体的制备方法，其特征在于：第四步中，所述脱保护反应中，使用以下任一种试剂：35%(V/V)HCl、HBr/醋酸、浓硫酸、Na/萘、镁/甲醇、Na/NH3，其中使用35%(V/V)HCl、HBr/醋酸时反应温度为回流，使用Na/萘、镁/甲醇、Na/NH3时反应温度-80~100℃。
7.根据权利要求1所述的一种群多普利中间体的制备方法，其特征在于：第五步中，所述重结晶所用溶剂为乙醇，甲醇，异丙醇，甲苯，丙酮，乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，甲基叔丁基醚，异丙醚，乙醚，石油醚，环戊烷，环已烷，环庚烷，正戊烷，正已烷及正庚烷中一种或任几种溶剂的混合溶剂，重结晶温度-70℃~50℃。
8.根据权利要求1所述的一种群多普利中间体的制备方法，其特征在于：所述的手性拆分剂中的拆分试剂为L-对甲苯甲酰酒石酸。
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