CN101597254A - 一种群多普利中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种群多普利中间体的制备方法，该方法采用环己烯和氯胺T为起始原料，二者反应得到环己烷吖丙啶，环己烷吖丙啶与丙二酸二乙酯反应得到反式－3－乙基羰基－八氢吲哚－2－酮，再经脱羧反应、还原反应、氰基化反应、醇解反应得到混旋的八氢吲哚－2－羧酸苄酯，混旋的八氢吲哚－2－羧酸苄酯经拆分、盐酸化得到群多普利中间体(2S，3aR，7aS)－八氢吲哚－2－羧酸苄酯盐酸盐。与现有技术相比，本发明群多普利中间体(2S，3aR，7aS)－八氢吲哚－2－羧酸苄酯盐酸盐的制备方法工艺合理，采用的试剂安全、成本低廉，不污染环境，同时具有操作简单、分离容易等优点，制备得到的产品收率高、光学纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体，尤其涉及一种群多普利中间体的制备方法。
背景技术
群多普利(Trandolapril，结构式如下所示)，化学名为(2S，3aR，7aS)-[(2S)-[[(1S)-(乙氧羰基)-苯基丙基]氨基]-丙酰基]-八氢吲哚-2-羧酸，由法国Roussel Uclaf公司研制，是一种长效血管紧张素转化酶抑制剂，可治疗多种心血管疾病，具有疗效显著、作用时间长、副作用小等优点。进一步的研究发现群多普利可有效改善血压正常糖尿病人的周围神经病变。
群多普利结构的主体部分与很多血管紧张素转化酶抑制剂(如依那普利)相同，所不同的就在于它们的侧链，因此制备群多普利时，其侧链(2S，3aR，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸及其苄酯(结构式如下所示)的合成是关键。目前，(2S，3aR，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸及其苄酯的合成路线存在成本高昂、操作繁琐等缺点，无法大规模生产。
专利US6599318采用酶法进行立体合成，但成本过高，不适合工业化生产。文献报道了用成本相对较低的外消旋(2β，3aβ，7aα)-八氢吲哚-2-羧酸与母体相接后通过过柱分离，粗品经重结晶可得高纯度的单一异构体，因此(2β，3aβ，7aα)-八氢吲哚-2-羧酸成为合成群多普利的一个重要中间体。但文献报道的方法也存在一些问题，如HENNING R，URBACH H.(Tetrahedron Lett.，1983，24(48)，5 34325 346.)采用的步骤虽然较少，但使用了硝酸汞，不利于环保，还可能带入顺式构型的杂质；以环己酮为起始原料的专利方法[US，4 933 361]，选择性氢化一步难以控制，且杂质不易分离；专利[US，4 879 392]报道的起始原料反式氢化异苯并呋喃酮难以得到；专利[WO，054 194]使用了较多昂贵的试剂，成本太高。US20070225505采用了便宜易得的环己烯和氯胺T为起始原料，但其中采用了较昂贵的试剂，成本较高。
综上所述，现有的(2S，3aR，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯及其盐的制备方法存在着工艺路线长，操作复杂等缺点，并且用到大量有毒有害、价格昂贵的试剂，成本高，不利于环保。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种工艺合理、操作简单、成本低廉的群多普利中间体的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种群多普利中间体的制备方法，其特征在于，该方法采用环己烯和氯胺T为起始原料，二者反应得到环己烷吖丙啶，环己烷吖丙啶与丙二酸二乙酯反应得到反式-3-乙基羰基-八氢吲哚-2-酮，反式-3-乙基羰基-八氢吲哚-2-酮经脱羧反应得到反式-八氢吲哚-2-酮，反式-八氢吲哚-2-酮经还原反应得到反式-八氢吲哚-2-羟基，反式-八氢吲哚-2-羟基经氰基化反应得到反式-八氢吲哚-2-氰基，反式-八氢吲哚-2-氰基经醇解反应得到混旋的八氢吲哚-2-羧酸苄酯，混旋的八氢吲哚-2-羧酸苄酯经拆分、盐酸化得到群多普利中间体(2S，3aR，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯盐酸盐。
所述的氯胺T和环己烯的摩尔比为1∶1～1.5，二者反应的催化剂包括I2，催化剂与氯胺T的重量比为1∶15～20，溶剂包括四氢呋喃，溶剂的用量为300～800ml/摩尔氯胺T。
所述的环己烷吖丙啶与丙二酸二乙酯反应中：丙二酸二乙酯的摩尔用量为氯胺T的1～1.5倍，催化剂包括乙醇钠、甲醇钠，其中优选乙醇钠，催化剂与丙二酸二乙酯的摩尔比为1∶1.0～2.5，反应在回流下进行。
所述的脱羧反应中：溶剂包括DMSO，溶剂的用量为2000～4000ml/摩尔反式-3-乙基羰基-八氢吲哚-2-酮，反应温度为120～150℃。
所述的还原反应中：还原剂包括硼氢化钠，还原剂与反式-八氢吲哚-2-酮的摩尔比为3～5∶1，催化剂包括路易斯酸，催化剂与反式-八氢吲哚-2-酮的重量比为1∶3～6，溶剂包括常用溶剂，溶剂用量为1000～2000ml/摩尔反式-八氢吲哚-2-酮，反应在惰性气体保护、-3～5℃下进行。
所述的路易斯酸包括三氯化铝、氯化锌、四氯化钛、四氯化锡或三氯化铁，其中优选三氯化铝，所述的常用溶剂包括甲醇、乙醇或四氢呋喃等，其中优选四氢呋喃。
所述的氰基化反应中：氰基化试剂包括三甲基硅氰，氰基化试剂与反式-八氢吲哚-2-羟基的摩尔比为1～2∶1，催化剂包括路易斯酸，催化剂与反式-八氢吲哚-2-羟基的重量比1∶4～6，溶剂包括二氯甲烷，溶剂用量为1500～2000ml/摩尔反式-八氢吲哚-2-羟基，反应在惰性气体保护、-10～0℃下进行。
所述的路易斯酸包括三氯化铝、氯化锌、四氯化钛、四氯化锡或三氯化铁，其中优选四氯化钛。
所述的醇解反应中：采用苯甲醇-氯化氢体系进行醇解，苯甲醇与反式-八氢吲哚-2-氰基的摩尔比为2～4∶1，溶剂包括甲苯或环己烷，溶剂用量为1000～1500ml/摩尔反式-八氢吲哚-2-氰基，反应在回流下进行。
所述的拆分中：拆分试剂包括L-酒石酸，拆分试剂与混旋的八氢吲哚-2-羧酸苄酯的摩尔比为1～2∶1，溶剂包括乙酸乙酯，溶剂用量为500～1000ml/摩尔混旋的八氢吲哚-2-羧酸苄酯，反应在-3～5℃下进行。
本发明的反应路线如下：
本发明具体如下：
1.以环己烯和氯胺T为起始原料，形成环己烷吖丙啶，不用分离，然后与丙二酸二乙酯反应一步得到反式-3-乙基羰基-八氢吲哚-2-酮，其中反式-3-乙基羰基-八氢吲哚-2-酮含量≥90％，反应步骤缩短，直接构建了两个手性中心，具有良好的立体选择性；
2.反式-3-乙基羰基-八氢吲哚-2-酮的脱羧反应采用DMSO为溶剂，反应收率和溶剂的回收率高，回收溶剂可直接套用。
3.反式-八氢吲哚-2-酮的还原反应采用硼氢化钠为还原剂，用路易斯酸做催化剂得到了反式-八氢吲哚-2-羟基，具有操作简单、成本低廉的优势，克服了文献中使用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)为还原剂所带来的易燃易爆、价格昂贵等问题；
4.反式-八氢吲哚-2-羟基与三甲基硅氰在路易斯酸存在下经氰基化反应得到反式-八氢吲哚-2-氰基，其中路易斯酸优选采用价廉的四氯化钛；
5.反式-八氢吲哚-2-氰基直接在干燥的氯化氢催化下与苯甲醇醇解得到八氢吲哚-2-羧酸苄酯，无需先经水解再酯化，操作简单，产品纯度高；
6.混旋的八氢吲哚-2-羧酸苄酯采用廉价易得的酒石酸拆分、盐酸化得到光学纯的(2S，3aR，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯盐酸盐，成本低。
与现有技术相比，本发明群多普利中间体(2S，3aR，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯盐酸盐的制备方法工艺合理，采用的试剂安全、成本低廉，不污染环境，同时具有操作简单、分离容易等优点，制备得到的产品收率高、光学纯度高。
具体实施方式
下面对照结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一种群多普利中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)反式-3-乙基羰基-八氢吲哚-2-酮(以下简称化合物1)的合成
将氯胺-T(500g，1.775mol)、环己烯(164g，2.0mol)、I2(28.2g)加入1000ml四氢呋喃中，室温反应24小时，放置以备后用。室温下将320g丙二酸二乙酯加入170g乙醇钠的THF(788ml)溶液中，升温回流45分钟，在4小时内缓慢滴加前制反应液，回流反应15小时，降至室温，减压蒸除溶剂，用1200ml乙酸乙酯、800ml水搅拌溶解，用浓盐酸调pH至6～7，分层，水层用乙酸乙酯萃取(400ml×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得化合物1(红色油状物)564.3g，收率：87％。
(2)反式-八氢吲哚-2-酮的(以下简称化合物2)的合成
将31.4g氯化钠加入986mlDMSO中，升温至140～145℃，搅拌1小时，加入9.86ml水，缓慢滴加化合物1(157.6g)的DMSO(448ml)溶液，保温反应18小时，降温至20℃，缓慢加入1230ml水，保持温度不超过20℃，然后降温至5～10℃，搅拌1小时，过滤，用1000ml水洗，真空干燥得化合物2(浅黄色固体)69.6g，收率：54％。
(3)反式-八氢吲哚-2-羟基(以下简称化合物3)的合成
将59.6g化合物2溶于298ml四氢呋喃中，氮气保护下降温至0～5℃，保持温度，加入31g硼氢化钠，缓慢加入13g三氯化铝，室温反应15小时，减压蒸干，加入300ml10％的稀盐酸，搅拌半小时，过滤，滤渣用水洗涤至中性，干燥得化合物3(浅黄色固体)49g，收率：75％。
(4)反式-八氢吲哚-2-氰基(以下简称化合物4)的合成
将化合物3(53.7g)溶于206ml二氯甲烷中，氮气保护下，加入TMSCN(36.5ml)，降温至-10～-5℃，滴加四氯化钛溶液(10.2g溶于100ml二氯甲烷)，然后保温反应3小时，滴加饱和碳酸钠至中性，分层，水层用二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得白色固体52.4g，用200ml甲醇悬浮，过滤得化合物4(白色固体)35.1g，收率：65％。
(5)八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物5)的合成
将化合物4(37.3g)加入124ml甲苯中，再加入30g苯甲醇，通入干燥的氯化氢，缓慢升温回流反应28小时，降至室温，用20％盐酸洗涤(50ml×3)，水层用30％氢氧化钠溶液调pH＝12，用二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，得化合物5(白色固体)20.6g，收率：66％。
(6)(2S，3aR，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯盐酸盐(以下简称化合物6)的合成
将化合物5(15g)溶于45.8ml乙酸乙酯，冰浴下加入L-酒石酸(9.0g)，搅拌数分钟，析出固体，搅拌半小时，过滤得白色固体11.0g，加入150ml乙酸乙酯和100ml水，冰浴下用10％氢氧化钠调pH到12，分层，水层用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得浅黄色油状物5.1g，溶于20ml乙酸乙酯，酸化pH到1～2，析出白色固体，用少量乙酸乙酯洗涤得化合物6(白色固体)4.2g，m.p.156～159℃，[α]20 D＝-49.9(c＝1.0，CH3OH)。
实施例2
一种群多普利中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)化合物1的合成
将氯胺-T(500g，1.775mol)、环己烯(145g，1.775mol)、I2(33g)加入533ml四氢呋喃中，室温反应24小时，放置以备后用；室温下将284g(1.775mol)丙二酸二乙酯加入239.7g(4.44mol)甲醇钠的THF(600ml)溶液中，升温回流45分钟，在4小时内缓慢滴加前制反应液，回流反应15小时，降至室温，减压蒸除溶剂，用1000ml乙酸乙酯、600ml水搅拌溶解，用浓盐酸调pH至6～7，分层，水层用乙酸乙酯萃取(500ml×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得化合物1(红色油状物)551.3g，收率：85％。
(2)化合物2的合成
将31.4g氯化钠加入600mlDMSO中，升温至120～125℃，搅拌1小时，加入6ml水，缓慢滴加化合物1(157.6g，0.43mol)的DMSO(260ml)溶液，保温反应18小时，降温至20℃，缓慢加入1000ml水，保持温度不超过20℃，然后降温至5～10℃，搅拌1小时，过滤，用1000ml水洗，真空干燥得化合物2(浅黄色固体)64.4g，收率：50％。
(3)化合物3的合成
将59.6g(0.2mol)化合物2溶于200ml甲醇中，氮气保护下降温至-3～0℃，保持温度，加入23g(0.6mol)硼氢化钠，缓慢加入19.9g氯化锌，室温反应15小时，减压蒸干，加入500ml10％的稀盐酸，搅拌半小时，过滤，滤渣用水洗涤至中性，干燥得化合物3(浅黄色固体)51g，收率：78％。
(4)化合物4的合成
将化合物3(53.7g，0.18mol)溶于180ml二氯甲烷中，氮气保护下，加入TMSCN(24.3ml，0.18mol)，降温至-5～0℃，滴加四氯化锡溶液(13.4g溶于90ml二氯甲烷)，然后保温反应3小时，滴加饱和碳酸钠至中性，分层，水层用二氯甲烷萃取(80ml×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得白色固体50g，用300ml甲醇悬浮，过滤得化合物4(白色固体)36.7g，收率：68％。
(5)化合物5的合成
将化合物4(37.3g，0.12mol)加入120ml环己烷中，再加入26g(0.24mol)苯甲醇，通入干燥的氯化氢，缓慢升温回流反应30小时，降至室温，用20％盐酸洗涤(60ml×3)，水层用30％氢氧化钠溶液调pH＝12，用二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，得化合物5(白色固体)20g，收率：64％。
(6)化合物6的合成
将化合物5(15g，0.06mol)溶于30ml乙酸乙酯，-3～0℃下加入L-酒石酸(18g，0.12mol)，搅拌数分钟，析出固体，搅拌半小时，过滤得白色固体12g，加入200ml乙酸乙酯和150ml水，冰浴下用10％氢氧化钠调pH到12，分层，水层用乙酸乙酯萃取(60ml×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得浅黄色油状物6g，溶于30ml乙酸乙酯，酸化pH到1～2，析出白色固体，用少量乙酸乙酯洗涤得化合物6(白色固体)4.5g，m.p.156～159℃，[α]20 D＝-50.1(c＝1.0，CH3OH)。
实施例3
一种群多普利中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)化合物1的合成
将氯胺-T(500g，1.775mol)、环己烯(218g，2.663mol)、I2(25g)加入1420ml四氢呋喃中，室温反应24小时，放置以备后用；室温下将426g(2.663mol)丙二酸二乙酯加入181.2g(2.663mol)乙醇钠的THF(900ml)溶液中，升温回流45分钟，在4小时内缓慢滴加前制反应液，回流反应15小时，降至室温，减压蒸除溶剂，用1500ml乙酸乙酯、900ml水搅拌溶解，用浓盐酸调pH至6～7，分层，水层用乙酸乙酯萃取(300ml×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得化合物1(红色油状物)570.7g，收率：88％。
(2)化合物2的合成
将1000mlDMSO升温至145～150℃，搅拌1小时，加入15ml水，缓慢滴加化合物1(157.6g，0.43mol)的DMSO(720ml)溶液，保温反应18小时，降温至20℃，缓慢加入1500ml水，保持温度不超过20℃，然后降温至5～10℃，搅拌1小时，过滤，用1000ml水洗，真空干燥得化合物2(浅黄色固体)51.5g，收率：40％。
(3)化合物3的合成
将59.6g(0.2mol)化合物2溶于400ml乙醇中，氮气保护下降温至0～5℃，保持温度，加入37.83g(1mol)硼氢化钠，缓慢加入9.9g四氯化钛，室温反应15小时，减压蒸干，加入500ml10％的稀盐酸，搅拌半小时，过滤，滤渣用水洗涤至中性，干燥得化合物3(浅黄色固体)49.6g，收率：76％。
(4)化合物4的合成
将化合物3(53.7g，0.18mol)溶于240ml二氯甲烷中，氮气保护下，加入TMSCN(48.7ml，0.36mol)，降温至-10～-5℃，滴加四氯化钛溶液(8.95g溶于120ml二氯甲烷)，然后保温反应3小时，滴加饱和碳酸钠至中性，分层，水层用二氯甲烷萃取(40ml×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得白色固体55g，用300ml甲醇悬浮，过滤得化合物4(白色固体)37.8g，收率：70％。
(5)化合物5的合成
将化合物4(37.3g，0.12mol)加入180ml环己烷中，再加入52g(0.48mol)苯甲醇，通入干燥的氯化氢，缓慢升温回流反应25小时，降至室温，用20％盐酸洗涤(60ml×3)，水层用30％氢氧化钠溶液调pH＝12，用二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，得化合物5(白色固体)21.2g，收率：68％。
(6)化合物6的合成
将化合物5(15g，0.06mol)溶于60ml乙酸乙酯，0～5℃下加入L-酒石酸(13.5g，0.09mol)，搅拌数分钟，析出固体，搅拌半小时，过滤得白色固体11g，加入100ml乙酸乙酯和100ml水，冰浴下用10％氢氧化钠调pH到12，分层，水层用乙酸乙酯萃取(40ml×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得浅黄色油状物5g，溶于30ml乙酸乙酯，酸化pH到1～2，析出白色固体，用少量乙酸乙酯洗涤得化合物6(白色固体)4.3g，m.p.156～159℃，[α]20 D＝-50.0(c＝1.0，CH3OH)。
Claims (10)
1.一种群多普利中间体的制备方法，其特征在于，该方法采用环己烯和氯胺T为起始原料，二者反应得到环己烷吖丙啶，环己烷吖丙啶与丙二酸二乙酯反应得到反式-3-乙基羰基-八氢吲哚-2-酮，反式-3-乙基羰基-八氢吲哚-2-酮经脱羧反应得到反式-八氢吲哚-2-酮，反式-八氢吲哚-2-酮经还原反应得到反式-八氢吲哚-2-羟基，反式-八氢吲哚-2-羟基经氰基化反应得到反式-八氢吲哚-2-氰基，反式-八氢吲哚-2-氰基经醇解反应得到混旋的八氢吲哚-2-羧酸苄酯，混旋的八氢吲哚-2-羧酸苄酯经拆分、盐酸化得到群多普利中间体(2S，3aR，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种群多普利中间体的制备方法，其特征在于，所述的氯胺T和环己烯的摩尔比为1∶1～1.5，二者反应的催化剂包括I2，催化剂与氯胺T的重量比为1∶15～20，溶剂包括四氢呋喃，溶剂的用量为300～800ml/摩尔氯胺T。
3.根据权利要求1所述的一种群多普利中间体的制备方法，其特征在于，所述的环己烷吖丙啶与丙二酸二乙酯反应中：丙二酸二乙酯的摩尔用量为氯胺T的1～1.5倍，催化剂包括乙醇钠、甲醇钠，其中优选乙醇钠，催化剂与丙二酸二乙酯的摩尔比为1∶1.0～2.5，反应在回流下进行。
4.根据权利要求1所述的一种群多普利中间体的制备方法，其特征在于，所述的脱羧反应中：溶剂包括DMSO，溶剂的用量为2000～4000ml/摩尔反式-3-乙基羰基-八氢吲哚-2-酮，反应温度为120～150℃。
5.根据权利要求1所述的一种群多普利中间体的制备方法，其特征在于，所述的还原反应中：还原剂包括硼氢化钠，还原剂与反式-八氢吲哚-2-酮的摩尔比为3～5∶1，催化剂包括路易斯酸，催化剂与反式-八氢吲哚-2-酮的重量比为1∶3～6，溶剂包括常用溶剂，溶剂用量为1000～2000ml/摩尔反式-八氢吲哚-2-酮，反应在惰性气体保护、-3～5℃下进行。
6.根据权利要求5所述的一种群多普利中间体的制备方法，其特征在于，所述的路易斯酸包括三氯化铝、氯化锌、四氯化钛、四氯化锡或三氯化铁，其中优选三氯化铝，所述的常用溶剂包括甲醇、乙醇或四氢呋喃等，其中优选四氢呋喃。
7.根据权利要求1所述的一种群多普利中间体的制备方法，其特征在于，所述的氰基化反应中：氰基化试剂包括三甲基硅氰，氰基化试剂与反式-八氢吲哚-2-羟基的摩尔比为1～2∶1，催化剂包括路易斯酸，催化剂与反式-八氢吲哚-2-羟基的重量比1∶4～6，溶剂包括二氯甲烷，溶剂用量为1500～2000ml/摩尔反式-八氢吲哚-2-羟基，反应在惰性气体保护、-10～0℃下进行。
8.根据权利要求7所述的一种群多普利中间体的制备方法，其特征在于，所述的路易斯酸包括三氯化铝、氯化锌、四氯化钛、四氯化锡或三氯化铁，其中优选四氯化钛。
9.根据权利要求1所述的一种群多普利中间体的制备方法，其特征在于，所述的醇解反应中：采用苯甲醇-氯化氢体系进行醇解，苯甲醇与反式-八氢吲哚-2-氰基的摩尔比为2～4∶1，溶剂包括甲苯或环己烷，溶剂用量为1000～1500ml/摩尔反式-八氢吲哚-2-氰基，反应在回流下进行。
10.根据权利要求1所述的一种群多普利中间体的制备方法，其特征在于，所述的拆分中：拆分试剂包括L-酒石酸，拆分试剂与混旋的八氢吲哚-2-羧酸苄酯的摩尔比为1～2∶1，溶剂包括乙酸乙酯，溶剂用量为500～1000ml/摩尔混旋的八氢吲哚-2-羧酸苄酯，反应在-3～5℃下进行。
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