CN103288710A - 群多普利中间体（2S，3aR，7aS）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种群多普利中间体（2S，3aR，7aS）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法如下：用五氯化磷、二氯甲烷制备3-氯-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐；用3-氯-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐、甲苯、乙酰氯制备3-氯-2-乙酰氨基丙酸甲酯盐酸盐；用3-氯-2-乙酰氨基丙酸甲酯盐酸盐、DMF、1-吡咯环己烯制备2,3,4,5,6,7-六氢-1H-吲哚-2-羧酸；用2,3,4,5,6,7-六氢-1H-吲哚-2-羧酸、甲醇、钯碳制备（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯；用（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯、甲醇制备（2S，3aR，7aS）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸。本发明的群多普利中间体（2S，3aR，7aS）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法，与现有技术相比工艺简便，控制容易，安全可靠，成本低廉。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备药物的中间体，特别是一种群多普利中间体（2S，3aR，7aS）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法。
背景技术
群多普利的化学名称为（2S，3aR，7aS）-1-[(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氢-1H-吲哚-2-羧酸，是德国Roussel Uclaf公司研制的长效血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI），口服起效快、作用时间长、不良反应少，临床主治高血压、充血性心衰和心肌梗塞。
（2S，3aR，7aS）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸是制备群多普利的最重要中间体，世界上多家跨国公司对其合成工艺进行了深入研究，迄今为止已经有5条主要的工艺路线，其各自的利弊如下所述：
路线1：美国专利US6599318中 以1,1,3,3,-四甲氧基丙烷为原料，在6%磷酸的作用下选择性水解得3,3-二甲氧基丙醛，再与硝基甲烷加成后用乙酸酐脱水，得到不饱和硝基化物，与1,3,-丁二烯进行Diels-Alder反应后，经过氢化还原，乙酰基保护，水解，氰基加成，环合水解等9步反应得到吲哚羧酸。
上诉工艺步骤繁琐，用到生物酶以及剧毒氰化物，生产安全及环境影响较难保障。
路线2：美国专利US4933361 以环己酮为原料，与丙烯腈加成后环合，经过还原，氯化，脱氯，重拍后得到吲哚羧酸。
该方法在脱氯过程中难以控制，选择性很差，收率低。得到的产物是消旋的结构，需进一步拆分。
路线3：Tetrahedron Lett,1983,24(48): 5343-5346 以环己烯为原料，与硝酸汞和乙腈加成后，依次与2-氯丙烯腈，硼氢化钠，氢化钠反应，再经脱乙酰基，水解得到吲哚羧酸。该路线用到毒性和污染很大的硝酸汞作原料，因为劳动卫生与生产安全难于保障，不宜进行放大生产。
该路线用到毒性和污染很大的硝酸汞作原料，因为劳动卫生与生产安全难于保障，不宜进行放大生产。
路线4：美国专利US4691022 以反式氢化异苯并呋喃酮为原料，经氨化，霍夫曼降解，氨基烷基化，酰化，水解得到吲哚羧酸。
该方法用到剧毒物氰化钾，生产安全较难保障。
路线5： 美国专利US4933361以丝氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，经氯化，加成，环合，加氢得到吲哚羧酸。加氢所用溶剂为乙酸。
上述合成工艺路线较短，是个较有前景的工艺。但整个反应过程的分离提纯过程较难解决。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺简便、控制容易、安全可靠、成本低廉的群多普利中间体（2S，3aR，7aS）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法，克服现有技术的不足。
本发明的群多普利中间体（2S，3aR，7aS）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法，步骤如下：
⑴、制备3-氯-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐
向反应釜内加入五氯化磷、二氯甲烷，五氯化磷与二氯甲烷的用量比是141 g∶1～1.4L；
将反应釜内的温度调至7-10℃之间，加入丝氨酸甲酯盐酸盐，五氯化磷与丝氨酸甲酯盐酸盐的用量比是141 g∶92.1～96.1g；
在0-5℃下反应110～130分钟，然后在室温下反应110～130分钟；
过滤反应液，用二氯甲烷冲洗滤饼，干燥后得到白色固体状的3-氯-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐；
⑵、制备3-氯-2-乙酰氨基丙酸甲酯盐酸盐
向反应釜内加入第⑴步骤制备的3-氯-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐、甲苯、乙酰氯，3-氯-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐与甲苯、乙酰氯的用量比是181g∶1.3～1.7L∶161.9～165.9 g；
搅拌加热至回流，反应280～320分钟，减压蒸馏出甲苯，向釜残中加入1∶1比例的乙酸乙酯和石油醚混合溶剂，每181g的3-氯-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐加入混合溶剂800～1200 ml，搅拌，过滤，得到白色固体状3-氯-2-乙酰氨基丙酸甲酯盐酸盐；
⑶、制备2,3,4,5,6,7-六氢-1H-吲哚-2-羧酸
向反应釜内加入第⑵步骤制备的3-氯-2-乙酰氨基丙酸甲酯盐酸盐、DMF 、1-吡咯环己烯，3-氯-2-乙酰氨基丙酸甲酯盐酸盐、DMF 、1-吡咯环己烯的用量比是92g ∶720～730ml ∶96.9～100.9g ；
在室温下反应70～74小时，减压蒸馏，向釜残中加入水，每92g 3-氯-2-乙酰氨基丙酸甲酯盐酸盐加水450～550 ml，再用稀盐酸调节pH=2，用乙酸乙酯萃取，得到有机相；
浓缩有机相，向釜残中加入盐酸回流110～130分钟，再用乙酸乙酯萃取，浓缩水相后，得到2,3,4,5,6,7-六氢-1H-吲哚-2-羧酸。
⑷、制备（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
向高压釜中加入第⑶步骤制备的2,3,4,5,6,7-六氢-1H-吲哚-2-羧酸、甲醇、钯碳，2,3,4,5,6,7-六氢-1H-吲哚-2-羧酸、甲醇、钯碳的用量比是78.9g ∶300～304ml∶8～12g；高压釜中的压力控制在10～15Kg/cm2之间；
在88～92℃下通氢气，反应55～65分钟，过滤，用甲醇冲洗滤饼，减压蒸馏滤液，向釜残中加入45～55ml水，用氢氧化钠溶液中和至pH=8，再用乙酸乙酯萃取，向有机相中加入活性炭搅拌25～35分钟,过滤，减压蒸馏滤液，得到（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯；
⑸、制备（2S，3aR，7aS）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸
将第⑷步骤制备的（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯加入至甲醇中，（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯与甲醇的用量比是29.9g∶280～320ml；
室温下加入R-(+)-苯乙胺，（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯与R-(+)-苯乙胺的用量比是29.9g∶30.7～34.7g；
在室温搅拌22～26小时，冰水降温至8～12℃，过滤，所得到的滤饼用水溶解，水的用量是每29.9g（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯用180～220ml水；
加入浓度为10%的氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液的用量是每29.9g（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯用8～12ml；
水层用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯的用量是每29.9g（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯用180～220ml；
水相用10%盐酸调PH至6.5，在60℃以下真空浓缩，加入乙腈，乙腈的用量是每29.9g（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯加入18～22ml；再真空浓缩至干，再次加入乙腈，乙腈的用量是每29.9g（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯加入13～17 ml；
搅拌55～65分钟，过滤，干燥，得到（2S，3aR，7aS）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸；
具体反应式为：
本发明的群多普利中间体（2S，3aR，7aS）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法，与现有技术相比工艺简便，控制容易，安全可靠，成本低廉。
具体实施方式
本发明的群多普利中间体（2S，3aR，7aS）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法如下：
⑴、制备3-氯-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐
向反应釜内加入五氯化磷、二氯甲烷，五氯化磷与二氯甲烷的用量比是141 g∶1 L或1.2 L或1.4 L，即二氯甲烷在1升～1.4升之间均可；
将反应釜内的温度调至7℃或8℃或9℃或10℃，即在7-10℃之间均可，加入丝氨酸甲酯盐酸盐，五氯化磷与丝氨酸甲酯盐酸盐的用量比是141 g∶92.1g或94.1g或96.1g，即丝氨酸甲酯盐酸盐在92.1克～96.1克之间均可；
在0℃或1℃或3℃或5℃下反应110分钟或120分钟或130分钟，即在110～130分钟之间均可，然后在室温下反应110分钟或120分钟或130分钟，即在110～130分钟之间均可；
过滤反应液，用二氯甲烷冲洗滤饼，提高其纯度，用烘箱或红外或自然干燥后得到白色固体状的3-氯-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐；
⑵、制备3-氯-2-乙酰氨基丙酸甲酯盐酸盐
向反应釜内加入第⑴步骤制备的3-氯-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐、甲苯、乙酰氯，3-氯-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐与甲苯、乙酰氯的用量比是181g∶1.3 L或1.5 L或1.7 L∶161.9 g或163.9 g或165.9 g，即甲苯在1.3～1.7L 之间均可，乙酰氯在161.9～165.9 g之间均可；
搅拌加热至回流，反应280分钟或290分钟或300分钟或310分钟或320分钟，即在280～320分钟之间均可，减压蒸馏出甲苯，向釜残中加入1∶1比例的乙酸乙酯和石油醚混合溶剂，每181g的3-氯-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐加入混合溶剂800ml或900ml或1000ml或1100ml或1200ml，即在800～1200 ml之间均可，搅拌，过滤，得到白色固体状3-氯-2-乙酰氨基丙酸甲酯盐酸盐；
⑶、制备2,3,4,5,6,7-六氢-1H-吲哚-2-羧酸
向反应釜内加入第⑵步骤制备的3-氯-2-乙酰氨基丙酸甲酯盐酸盐、DMF 、1-吡咯环己烯，3-氯-2-乙酰氨基丙酸甲酯盐酸盐、DMF 、1-吡咯环己烯的用量比是92g ∶720 ml 或725 ml或 730 ml∶96.9 g或 98.9 g 或100.9 g，即DMF在720～730ml之间均可，1-吡咯环己烯在96.9～100.9g 之间均可；
在室温下反应70小时或72小时或74小时，即在70～74小时之间均可，减压蒸馏，向釜残中加入水，每92g 3-氯-2-乙酰氨基丙酸甲酯盐酸盐加水450ml或500 ml或550 ml，即水在450～550 ml之间均可，再用稀盐酸调节pH=2，用乙酸乙酯萃取，得到有机相；
浓缩有机相，向釜残中加入盐酸回流110分钟或120分钟或130分钟，即在110～130分钟之间均可，再用乙酸乙酯萃取，浓缩水相后，得到2,3,4,5,6,7-六氢-1H-吲哚-2-羧酸。
⑷、制备（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
向高压釜中加入第⑶步骤制备的2,3,4,5,6,7-六氢-1H-吲哚-2-羧酸、甲醇、钯碳，2,3,4,5,6,7-六氢-1H-吲哚-2-羧酸、甲醇、钯碳的用量比是78.9g ∶300ml或302ml或304ml∶8 g 或10 g 或12 g，即甲醇在300～304ml之间均可，钯碳在 8～12g之间均可；高压釜中的压力控制在10 Kg/cm2或13 Kg/cm2或15 Kg/cm2，即在10～15Kg/cm2之间均可；
在88℃或90℃或92℃下通氢气，反应55分钟或60分钟或65分钟，即在55～65分钟之间均可，过滤，用甲醇冲洗滤饼，减压蒸馏滤液，向釜残中加入45ml或50ml或55ml水，即水在45～55ml之间均可，用氢氧化钠溶液中和至pH=8，再用乙酸乙酯萃取，向有机相中加入活性炭搅拌25分钟或30分钟或35分钟，即在25～35分钟之间均可,过滤，减压蒸馏滤液，得到（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯；
⑸、制备（2S，3aR，7aS）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸
将第⑷步骤制备的（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯加入至甲醇中，（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯与甲醇的用量比是29.9g∶280 ml 或300 ml或 320 ml 即在280～320ml之间均可；
室温下加入R-(+)-苯乙胺，（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯与R-(+)-苯乙胺的用量比是29.9g∶30.7g或32.7g或34.7g，即在30.7～34.7g之间均可；
在室温下搅拌22小时或24小时或26小时，即在22～26小时之间均可，冰水降温至8℃或10℃或12℃，即在8～12℃之间均可，过滤，所得到的滤饼用水溶解，水的用量是每29.9g（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯用180ml或200ml或220ml，即水在180～220ml之间均可；
加入浓度为10%的氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液的用量是每29.9g（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯用8ml或10ml或12ml，即在8～12ml之间均可；
水层用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯的用量是每29.9g（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯用180ml或200ml或220ml，即在180～220ml之间均可；
水相用10%盐酸调PH至6.5，在60℃以下真空浓缩，加入乙腈，乙腈的用量是每29.9g（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯加入18ml或20ml或22ml，即在18～22ml之间均可；再真空浓缩至干，再次加入乙腈，乙腈的用量是每29.9g（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯加入13ml或 15ml 或17ml，即在13～17ml之间均可；
搅拌55分钟或60分钟或65分钟，即在55～65分钟之间均可，过滤，干燥，得到（2S，3aR，7aS）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸；
具体反应式为：
Claims (2)
1.一种群多普利中间体（2S，3aR，7aS）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法，其特征在于：步骤如下：
⑴、制备3-氯-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐
向反应釜内加入五氯化磷、二氯甲烷，五氯化磷与二氯甲烷的用量比是141 g∶1～1.4L；
将反应釜内的温度调至7-10℃之间，加入丝氨酸甲酯盐酸盐，五氯化磷与丝氨酸甲酯盐酸盐的用量比是141 g∶92.1～96.1g；
在0-5℃下反应110～130分钟，然后在室温下反应110～130分钟；
过滤反应液，用二氯甲烷冲洗滤饼，干燥后得到白色固体状的3-氯-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐；
⑵、制备3-氯-2-乙酰氨基丙酸甲酯盐酸盐
向反应釜内加入第⑴步骤制备的3-氯-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐、甲苯、乙酰氯，3-氯-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐与甲苯、乙酰氯的用量比是181g∶1.3～1.7L∶161.9～165.9 g；
搅拌加热至回流，反应280～320分钟，减压蒸馏出甲苯，向釜残中加入1∶1比例的乙酸乙酯和石油醚混合溶剂，每181g的3-氯-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐加入混合溶剂800～1200 ml，搅拌，过滤，得到白色固体状3-氯-2-乙酰氨基丙酸甲酯盐酸盐；
⑶、制备2,3,4,5,6,7-六氢-1H-吲哚-2-羧酸
向反应釜内加入第⑵步骤制备的3-氯-2-乙酰氨基丙酸甲酯盐酸盐、DMF 、1-吡咯环己烯，3-氯-2-乙酰氨基丙酸甲酯盐酸盐、DMF 、1-吡咯环己烯的用量比是92g ∶720～730ml ∶96.9～100.9g ；
在室温下反应70～74小时，减压蒸馏，向釜残中加入水，每92g 3-氯-2-乙酰氨基丙酸甲酯盐酸盐加水450～550 ml，再用稀盐酸调节pH=2，用乙酸乙酯萃取，得到有机相；
浓缩有机相，向釜残中加入盐酸回流110～130分钟，再用乙酸乙酯萃取，浓缩水相后，得到2,3,4,5,6,7-六氢-1H-吲哚-2-羧酸。
2.⑷、制备（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
向高压釜中加入第⑶步骤制备的2,3,4,5,6,7-六氢-1H-吲哚-2-羧酸、甲醇、钯碳，2,3,4,5,6,7-六氢-1H-吲哚-2-羧酸、甲醇、钯碳的用量比是78.9g ∶300～304ml∶8～12g；高压釜中的压力控制在10～15Kg/cm2之间；
在88～92℃下通氢气，反应55～65分钟，过滤，用甲醇冲洗滤饼，减压蒸馏滤液，向釜残中加入45～55ml水，用氢氧化钠溶液中和至pH=8，再用乙酸乙酯萃取，向有机相中加入活性炭搅拌25～35分钟,过滤，减压蒸馏滤液，得到（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯；
⑸、制备（2S，3aR，7aS）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸
将第⑷步骤制备的（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯加入至甲醇中，（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯与甲醇的用量比是29.9g∶280～320ml；
室温下加入R-(+)-苯乙胺，（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯与R-(+)-苯乙胺的用量比是29.9g∶30.7～34.7g；
在室温搅拌22～26小时，冰水降温至8～12℃，过滤，所得到的滤饼用水溶解，水的用量是每29.9g（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯用180～220ml水；
加入浓度为10%的氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液的用量是每29.9g（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯用8～12ml；
水层用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯的用量是每29.9g（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯用180～220ml；
水相用10%盐酸调PH至6.5，在60℃以下真空浓缩，加入乙腈，乙腈的用量是每29.9g（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯加入18～22ml；再真空浓缩至干，再次加入乙腈，乙腈的用量是每29.9g（2S）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯加入13～17 ml；
搅拌55～65分钟，过滤，干燥，得到（2S，3aR，7aS）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸；
具体反应式为：
。
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