CN103360299B - 群多普利中间体的异构体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了如式C所示的群多普利中间体的异构体的制备方法，本方法具体公开了以含量高于90％的(R，S，S)‑八氢吲哚‑2‑羧酸(式A所示)为起始原料，经构型翻转、上苄基保护得到相应的群多普利中间体的异构体混合物C和D，再经分离得到如式C所示的群多普利中间体的异构体的制备方法：
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及以含量高于90％的(R，S，S)-八氢吲哚-2-羧酸(式A所示)为起始原料，经构型翻转、上苄基保护得到相应的群多普利中间体的异构体混合物C和D，再经分离得到如式C所示的群多普利中间体的异构体的制备方法。
背景技术
群多普利(Trandolapril)(如式E所示)是由德国Roussel Uclaf公司开发，法国Sanofi-Aventis公司生产的一种长效的血管紧张素转化酶抑制剂(ACE1)，1993年在法国上市，用于治疗高血压，充血性心力衰竭和心肌梗赛。
群多普利含有5个手性中心，因此关于其制备过程的中间体异构体控制及其最终产品群多普利的异构体控制对于群多普利的质量控制非常关键。而式1所示的中间体为群多普利制备的关键中间体，已有的文献对于其及其中间体的异构体的合成的报导非常少。已有专利EP 267098公开了从(3aR，7aS)-1-苯甲酰基-2-氰基八氢-1H-吲哚分两步水解，首先在6mol/L盐酸中回流脱去苯甲酰基，然后在12mol/L盐酸作用下水解氰基为羧基，生成如式A所示的中间体(R，S，S)-八氢吲哚-2-羧酸及其如式B所示的异构体(R，S，R)-八氢吲哚-2-羧酸的异构体混合物。其过程如下：
该文献报导的合成如式B所示的异构体(R，S，R)-八氢吲哚-2-羧酸及其如式A所示的(R，S，S)-八氢吲哚-2-羧酸的异构体的比例为4∶96，给制备分离出化合物B造成极大的困难，很难获得如式B所示的(R，S，R)-八氢吲哚-2-羧酸，因此制备(R，S，R)-八氢吲哚-2-羧酸为基础的其他异构体如式C所示化合物也存在较大难度，从而给对群多普利质量体系的建立造成很大影响。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了可行的制备方法，具体路线如下：
本方法通过与丁醛形成亚胺中间体，进而使2-位羧基构型转变，从而使如式3所示的异构体混合物中化合物B的含量达到53％，为制备分离小量的化合物C提供了前提条件，进而制备群多普利及具异构体。
本发明的制备方法反应条件温和，易于实现，制备得到的异构体混合物中如式B所述的异构体的含量较高，从而能方便地制备下步反应的中间体的异构体及最终产物群多普利及具异构体。
本发明中提及的化合物或者异构体混合物的结构式如下表所示：
本发明的如式C所示的异构体的制备方法具体包括以下步骤：
(1)将含量大于90％的如式A所示的化合物经构型翻转，得到如式3所示的异构体混合物，
(2)将如式3所示的异构体混合物经保护基保护后，得到如式4所示的异构体混合物，
和
(3)将如式4所示的异构体混合物经过制备分离，得到如式C所示的群多普利中间体的异构体。
进一步地，本发明的制备方法，具特征在于，所述的含量大于90％如式A所示的化合物还含有少量的化合物B。
进一步地，木发明的制备方法，其特征在于，所述的构型翻转是在酸和醛的存在下进行，所述的醛选自C1-C10的脂肪醛。
进一步地，本发明的制备方法，具特征在于，所述的酸选自C1-C10脂肪酸。
进一步地，本发明的制备方法，具特征在于，所述的酸选自酒石酸。
进一步地，本发明的制备方法，具特征在于，所述的醛选自C2-C6脂肪醛。
进一步地，本发明的制备方法，具特征在于，所述的醛选自正丁醛。
进一步地，本发明的制备方法，具特征在于，所述的保护基为苄基、苄氧基羰基或者烷氧基羰基。
进一步地，本发明的制备方法，具特征在于，所述的保护基为苄基。
具体实施方式
以下所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
实施例1.异构体混合物3的制备
将10g化合物A用浓氨水滴加至pH＝5.8，冷冻干燥，直至圆底烧瓶上无冰出现。所得固体与7.29g(2S，3S)-酒石酸，1.2mL正丁醛，146mL正丁酸依次加入三颈烧瓶中，升温至80℃，18h后，停止反应，冰水浴冷却。过滤，滤饼用冷的乙醚洗涤，干燥后得酒石酸复合物。将该复合物倒入1000mL反应瓶中，并加入350mL甲醇；冰水浴下滴加浓氨水调节pH＝9，继续搅拌30mins。抽滤，旋干滤液，得土黄色固体。加入60mL甲醇，加热溶解，并向体系内滴加甲基叔丁基醚，直至不再产生固体，过滤，得异构体混合物34.8g，构型比例为(R，S，S)-八氢吲哚-2-羧酸∶(R，S，R)-八氢吲哚-2-羧酸＝43∶48。所得的产物直接投入下步反应。
实施例2.化合物C的制备
将苄醇3.8mL加入到25mL反应瓶中，降温到-10℃，向具中加入上步反应所得的异构体混合物3 0.845g，向反应瓶中滴加二氯亚砜1.6mL，滴加过程中，伴有气体产生。滴加完后，升至室温并反应16h。向体系内加入5mL无水乙醚，搅拌2h。过滤，滤液旋蒸至无液体滴出后，加入乙醚搅拌至有白色固体0.49g析出。制备分离，得到产物C，即(R，S，R)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯盐酸盐0.19g。
(R，S，R)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯盐酸盐：
MS(m/z)：260(Base+H+)，282(Base+Na+)。
1H NMR(400MHz，Acetone-d6)：δ＝7.28-7.45(m，5H)，5.18(q，J＝7.6Hz，2H)，3.89(dd，J＝10.4，2.8Hz，1H)，2.21-2.33(m，1H)，2.00-2.12(m，3H)，1.86-1.90(m，1H)，1.65-1.81(m，3H)，1.01-1.40(m，5H)。
13C NMR(101MHz，Acetone-d6)δ＝175.00，137.34，129.35，128.95，67.08，65.51，58.27，45.76，36.14，32.02，26.65，25.69。
Claims (1)
1.一种如式C所示的群多普利中间体的异构体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将含量大于90％的如式A所示的化合物经构型翻转，得到如式3所示的异构体混合物，
(2)将如式3所示的异构体混合物经保护基保护后，得到如式4所示的异构体混合物，
和
(3)将如式4所示的异构体混合物经过制备分离，得到如式C所示的群多普利中间体的异构体，
其中，所述的含量大于90％如式A所示的化合物还含有少量的化合物B，所述的构型翻转是在酸和醛的存在下进行，所述的酸选自酒石酸，所述的醛选自正丁醛，所述的保护基为苄基，
其中上述步骤中式C，式A，式3，式4，化合物B结构式如下所示：
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Non-Patent Citations (4)
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