CN110372706A - 一种抗肿瘤药物瑞博西尼中间体的合成方法 - Google Patents

一种抗肿瘤药物瑞博西尼中间体的合成方法 Download PDF

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赵圣印
王文康
祝家楠
陈樱
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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Abstract

本发明涉及一种抗肿瘤药物瑞博西尼中间体的合成方法。该方法包括：将N,N‑二甲基丙烯酰胺和溴素进行亲电加成反应得到N,N‑二甲基‑2,3‑二溴丙酰胺，然后在碱性条件下脱溴制得N,N‑二甲基丙炔酰胺，最后与N‑环戊基‑2‑氯‑5‑溴‑4‑氨基嘧啶在催化剂作用下反应制得。该方法制备过程操作简单，收率高，反应路线短，三废少，易于工业化生产。

Description

一种抗肿瘤药物瑞博西尼中间体的合成方法
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物中间体合成领域，特别涉及一种抗肿瘤药物瑞博西尼中间体的合成方法。
背景技术
瑞博西尼(Ribociclib，I，结构如下)由诺华制药公司研发，是一种选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂，其可显著延长绝经后妇女雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性的晚期或转移性乳腺癌患者的无进展生存期。2017年3月经美国食品药品监督管理局(FDA)批准其上市，商品名为Kisqali，每日一次口服剂量为600mg(3片，每片200mg)，治疗3周之后停药1周，同时每天与芳香化酶抑制药来曲唑等联合使用作为以内分泌治疗为基础的初始方案，用于治疗绝经后女性雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性的晚期或转移性乳腺癌，具有较好的应用前景。
根据瑞博西尼的结构特征和对其进行反合成分析，研究发现，瑞博西尼可以分成N,N-二甲基-2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(II)和5-哌嗪基-2-氨基吡啶(III)两部分(Poratti,M.；Marzaro,G.Third-generation CDK inhibitors:A reviewon the synthesis and bindi-ng modes of Palbociclib,Ribociclib andAbemaciclib,European Journal of Medicinal Chemistry,2019,172,143-153；邓玉晓,任业明孙晋瑞段崇刚林治秘李丹冯光玲，Ribociclib琥珀酸盐合成路线图解,中国新药杂志,2019,28(6):677-682)。其中N,N-二甲基-2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-6-甲酰胺(II)是合成瑞博西尼的关键中间体(如下所示)。
目前文献报道的N,N-二甲基-2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(II)合成方法主要有四种：
方法一：2,4-二氯-5-溴嘧啶(1)与环戊胺(2)反应，生成N-环戊基-5-溴-2-氯-4-氨基嘧啶(3)，而后与丙炔醇(4)在三苯基膦二氯化钯的作用下发生偶联反应得到化合物(5)，在四丁基氟化铵的作用下环合得到化合物(6)，最后经氰化钠和二氧化锰作用下生成化合物(7)，最后与二甲胺反应得到2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(II)，总收率约23％，反应方程式如下。(Brain,C.T.；Cho,Y.S.；Giralde,J.W..；Lagu,B.；Levell,J.；Luzzio,M.；Perez,L.B.；Wang,Y.；Yang,F.Pyrrolopyrimidinecompounds as inhibitors at CDK4/6,WO2011101409,2011)
方法二：N-环戊基-5-溴-2-氯-4-氨基嘧啶(3)与3,3-二甲氧基丙炔(8)在三苯基膦二氯化钯作用下偶联得到化合物(9)，在四丁基氟化铵作用下环合得到化合物(10)，盐酸水解缩醛得到化合物(11)。经Oxone氧化制得2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(12)，在缩合剂HBTU、二异丙基乙基胺的作用下与二甲胺(13)发生反应得到2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-6-甲酰胺(II)，总收率20％，反应方程式如下。(Besong,G.；Brain,C.T.；Brook,C.A.；Congreve,M.S.；Dagostin,C.；He,C.；Hou,Y.；Howard,S.；Li,Y.；Lu,Y.；Mortenson,P.；Smith,T.；Sung,M.；Woodhead,S.；Wrona,W.Pyrrolopyrimidinecompounds as CDK inhibitors,WO2010020675,2010)
2017年Wang等也报道了通过2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(12)与二氯亚砜反应先生成酰氯，而后与二甲胺反应成酰胺制备2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-6-甲酰胺(II)，反应方程式如下。(Wang,L.；Zheng,L.；Kong,X.；Zhang,W.；Chen,G.；Wang,J.Concise synthesis of pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives visthe Cu-catalyzed coupling reaction Green Chemistry Letters and Reviews,2017,10(1):42-47.)
方法三：中国专利CN106478641公开了瑞博西尼中间体的新合成方法，该方法包括：N-环戊基-5-溴-2-氯-4-氨基嘧啶(3)与N,N-二甲基丙炔酰胺(14)在三苯基膦二氯化钯的作用下发生Sonogashira反应得到化合物(15)，在氯化亚铜和DBU存在下发生环合制得2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(II)，两步反应收率65％，其缺点是产物需要经柱层析分析，操作繁琐。反应方程式如下。
在上述合成方法中，方法一和方法二反应步骤较长，起始原料丙炔醇和3,3-二甲氧基丙炔价格较贵，方法三反应步骤较短，但文献中并未给出N,N-二甲基丙炔酰胺的制备方法，而N,N-二甲基丙炔酰胺的也未有大量的商品供应，而且使用价格较贵的三苯基膦二氯化钯，生产成本高。因此，寻找操作简便、生产成本低的合成方法，对降低生产成本和工业化生产具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种抗肿瘤药物瑞博西尼中间体的合成方法，以克服现有技术中瑞博西尼中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺反应步骤长和生产成本高等缺陷。
在中国专利CN106478641(见合成方法三)中，其Sonogashi偶联合环合反应需要两步进行，操作繁琐。考虑到丙炔酰胺末端炔烃能与铜盐作用生成炔铜，而配体四甲基乙二胺和N,N-二苯基草酸二酰胺等结构中含有2个N原子，能够与铜配位，对炔铜起到稳定作用，N,N-二甲基丙炔酰胺与N-环戊基-5-溴-2-氯-4-氨基嘧啶发生类似于Sonogashi反应，而后炔基与氨基直接环合一步环合得到2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，缩短了反应步骤。
本发明提供一种瑞博西尼中间体的合成方法，包括以下步骤：
(1)将N,N-二甲基丙烯酰胺和溴素以摩尔比为1:1.0～1.5加入有机溶剂中，亲电加成反应，有机层水洗，除去有机溶剂，得到N,N-二甲基-2,3-二溴丙酰胺，其中N,N-二甲基丙烯酰胺与有机溶剂的比例为30～45g:200～250mL；
(2)将步骤(1)中N,N-二甲基-2,3-二溴丙酰胺与碱以摩尔比1:1.0～1.5在溶剂中搅拌反应，萃取，除去溶剂，重结晶，得到N,N-二甲基丙炔酰胺，其中N,N-二甲基-2,3-二溴丙酰胺与溶剂的比例为40～52g:200～250mL；
(3)将步骤(2)中N,N-二甲基丙炔酰胺、N-环戊基-5-溴-2-氯-4-氨基嘧啶、催化剂、添加剂和碱以摩尔比1:0.5～2.0:0.2～1.0:0.2～1.0:1.0～2.0在溶剂中反应，萃取，除去溶剂，重结晶，得到瑞博西尼中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，其中N,N-二甲基丙炔酰胺与溶剂的比例为1g:2～20mL；添加剂为四甲基乙二胺或N,N-二苯基草酸二酰胺。
所述步骤(1)中有机溶剂为甲苯或者氯仿。
所述步骤(1)中亲电加成反应温度为室温，亲电加成反应时间为2～4h。
所述步骤(2)中碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或者氨基钠。
所述步骤(2)中溶剂为四氢呋喃或甲苯。
所述步骤(2)中搅拌反应温度为室温～所用溶剂的回流温度，搅拌反应时间为1～10h。
所述步骤(3)中催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜或氯化镍。
所述步骤(3)中碱为碳酸钾；溶剂为二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
所述步骤(3)中反应温度为90～100℃，反应时间为12～24h。
所述步骤(3)中2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的结构式为：熔点为103～105℃；性状为淡黄色固体。
本发明以N,N-二甲基烯酰胺(16)和溴素(17)为起始原料，在甲苯中进行亲电加成反应得到N,N-二甲基-2,3-二溴丙酰胺(18)，而后在碱性条件下脱溴制得N,N-二甲基丙炔酰胺(14)；N,N-二甲基丙炔酰胺(14)与N-环戊基-5-溴-2-氯-4-氨基嘧啶(3)在氯化亚铜和四甲基乙二胺(TMEDA)等作用下，于90℃反应12h后，加水，经乙酸乙酯萃取，减压蒸去溶剂，乙醇重结晶得到2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(II)，三步总收率约30％。反应方程式如下：
本发明中抗肿瘤药物瑞博西尼中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.81(d,J＝4.3Hz,1H),6.54(d,J＝3.0Hz,1H),4.90(s,1H),3.18(d,J＝8.2Hz,3H),3.10(d,J＝5.1Hz,3H),2.43–2.32(m,2H),2.11(d,J＝5.7Hz,4H),1.71(d,J＝8.3Hz,2H).
本发明中抗肿瘤药物瑞博西尼中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的核磁共振碳谱数据如下：
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ163.33,153.60,152.09,151.81,135.42,117.09,99.73,77.29,77.08,76.87,57.88,39.22,35.13,31.01,24.76.
有益效果
本发明采用N,N-二甲基丙烯酰胺为原料经与溴素亲电加成、消除反应制得N,N-二甲基丙炔酰胺，而后在氯化亚铜和四甲基乙二胺等作用下与N-环戊基-5-溴-2-氯-4-氨基嘧啶经Sonogashi偶联环合一步法制得2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，三步反应总收率约45％，收率较高。与专利CN106478641相比缩短了反应步骤，简化了实验操作，该方法同样降低了生产成本，易于三废处理和工业化生产。
附图说明
图1为本发明中化合物2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的核磁共振氢谱。
图2为本发明中化合物2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
N,N-二甲基丙烯酰胺、溴和N,N-二苯基草酸二酰胺(又称草酰苯胺)等购自阿拉丁试剂(上海)有限公司；叔丁醇钾、叔丁醇钠、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氯化镍、四甲基乙二胺等购自国药集团化学试剂有限公司。N-环戊基-5-溴-2-氯-4-氨基嘧啶等购自上海坦泰科技股份有限公司。
实施例1
N,N-二甲基-2,3-二溴丙酰胺的合成
将N,N-二甲基丙烯酰胺(30.0g，0.30mol)溶于甲苯200毫升中，室温下滴加溴(50.4g，0.30mol)，30分钟滴完，室温继续搅拌反应4h，反应结束后甲苯层用水(100mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸去甲苯得白色固体73.5g，收率：95％。
实施例2
N,N-二甲基-2,3-二溴丙酰胺的合成
将N,N-二甲基丙烯酰胺(45.0g，0.45mol)溶于氯仿250毫升中，室温下滴加溴(108.0g，0.68mol)，30分钟滴完，室温继续搅拌反应2h，反应结束后甲苯层用水(100mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸去氯仿得白色固体106.0g，收率：92％。
实施例3
N,N-二甲基丙炔酰胺的合成
将实施例1中制备的N,N-二甲基-2,3-二溴丙酰胺(40.0g，0.16mol)溶于200mL四氢呋喃中，冰浴冷却至0℃，分批加入叔丁醇钾(18.0g，0.16mol)，30分钟加完，升至室温继续搅拌反应2h，反应毕，减压蒸去四氢呋喃，加入二氯甲烷100毫升和水100毫升，搅拌5min，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去二氯甲烷得白色固体10.6g，收率：68％，mp:67～70℃。
实施例4
N,N-二甲基丙炔酰胺的合成
除N,N-二甲基-2,3-二溴丙酰胺(51.4g，0.20mol)，叔丁醇钠(19.2g，0.20mol)，其余均与实施例3相同，得白色固体14.2g，收率：73％，mp:69～71℃。
实施例5
N,N-二甲基丙炔酰胺的合成
除将N,N-二甲基-2,3-二溴丙酰胺(51.4g，0.20mol)溶于200mL甲苯中，叔丁醇钾(26.9g，0.24mol)，加入二氯甲烷100毫升和水200毫升，其余均与实施例3相同，得白色固体14.2g，收率：73％，mp:69～71℃。
实施例6
N,N-二甲基丙炔酰胺的合成
将实施例2中制备的N,N-二甲基-2,3-二溴丙酰胺(51.4g，0.20mol)溶于200mL甲苯中，冰浴冷却至0℃，分批加入氨基钠(11.7g，0.30mol)，30分钟加完，升至室温继续搅拌反应10h，反应毕，减压蒸去甲苯，加入二氯甲烷100毫升和水200毫升，搅拌5min，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去二氯甲烷得白色固体10.9g，收率：56％，mp:69～71℃。
实施例7
2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的合成
将实施例3中制备的N,N-二甲基丙炔酰胺(9.7g，0.1mol)、N-环戊基-5-溴-2-氯-4-氨基嘧啶(27.5g，0.1mol)、氯化亚铜(1.98g,0.02mol)、四甲基乙二胺(2.32g，0.02mol)和碳酸钾(13.8g,0.1mol)加入250mL茄型瓶中，加入DMSO(150mL)于90～100℃下搅拌反应12h，反应毕，加入200毫升水。反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水(150mL×2)洗涤，乙酸乙酯层减压蒸去溶剂得油状液体，无水乙醇重结晶得白色固体20.7g，产率为71％，mp:103～105℃。
实施例8
2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的合成
将实施例4中制备的N,N-二甲基丙炔酰胺(19.4g，0.2mol)、N-环戊基-5-溴-2-氯-4-氨基嘧啶(110.0g，0.4mol)、碘化亚铜(1.90g,0.1mol)、四甲基乙二胺(2.23g，0.2mol)和碳酸钾(27.6g,0.2mol)加入500mL茄型瓶中，加入DMSO(200mL)于90～100℃下搅拌反应24h，反应毕，加入200毫升水。反应液用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水(150mL×2)洗涤，减压蒸去溶剂得油状液体，无水乙醇重结晶得白色固体30.9g，产率为53％，mp:103～105℃。
实施例9
2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的合成
将实施例3中制备的N,N-二甲基丙炔酰胺(9.7g，0.1mol)、N-环戊基-5-溴-2-氯-4-氨基嘧啶(13.8g，0.05mol)、溴化亚铜(1.43g,0.02mol)、四甲基乙二胺(11.6g，0.1mol)和碳酸钾(27.6g,0.2mol)加入250mL茄型瓶中，加入DMSO(100mL)于90～100℃下搅拌反应12h，反应毕，加入200毫升水。反应液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，乙酸乙酯层减压蒸去溶剂得油状液体，无水乙醇重结晶得白色固体9.9g，产率为68％，mp:103～105℃。
实施例10
2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的合成
将实施例4中制备的N,N-二甲基丙炔酰胺(29.1g，0.3mol)、N-环戊基-5-溴-2-氯-4-氨基嘧啶(123.8g，0.45mol)、氯化亚铜(29.7g,0.3mol)、N,N-二苯基草酸二酰胺(71.4g，0.3mol)和碳酸钾(41.4g,0.3mol)加入1000mL茄型瓶中，加入DMSO(300mL)于90～100℃下搅拌反应12h，反应毕，加入200毫升水。反应液用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水(200mL×2)洗涤，乙酸乙酯层减压蒸去溶剂得油状液体，无水乙醇重结晶得白色固体63.9g，产率为73％，mp:103～105℃。
实施例11
2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的合成
将实施例5中制备的N,N-二甲基丙炔酰胺(19.4g，0.2mol)、N-环戊基-5-溴-2-氯-4-氨基嘧啶(70.1g，0.24mol)、氯化镍(5.16g,0.04mol)、四甲基乙二胺(2.23g，0.2mol)和碳酸钾(27.4g,0.2mol)加入DMSO(100mL)于90～100℃下搅拌反应12h，反应毕，加入200毫升水。反应液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，乙酸乙酯层减压蒸去溶剂得油状液体，无水乙醇重结晶得白色固体29.8g，产率为51％，mp:103～105℃。
实施例12
2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的合成
将实施例6中制备的中N,N-二甲基丙炔酰胺(9.7g，0.1mol)、N-环戊基-5-溴-2-氯-4-氨基嘧啶(27.5g，0.05mol)、碘化亚铜(3.8g,0.02mol)、N,N-二苯基草酸二酰胺(4.8g，0.02mol)和碳酸钾(20.7g,0.2mol)加入250mL茄型瓶中，加入DMSO(150mL)于90～100℃下搅拌反应24h，反应毕，加入200毫升水。反应液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，乙酸乙酯层减压蒸去溶剂得油状液体，无水乙醇重结晶得白色固体16.1g，产率为55％，mp:103～105℃。

Claims (7)

1.一种瑞博西尼中间体的合成方法，包括以下步骤：
(1)将N,N-二甲基丙烯酰胺和溴素以摩尔比为1:1.0～1.5加入有机溶剂中，进行亲电加成反应，有机层水洗，除去有机溶剂，得到N,N-二甲基-2,3-二溴丙酰胺，其中N,N-二甲基丙烯酰胺与有机溶剂的比例为30～45g:200～250mL；
(2)将步骤(1)中N,N-二甲基-2,3-二溴丙酰胺与碱以摩尔比1:1.0～1.5在溶剂中搅拌反应，萃取，除去溶剂，重结晶，得到N,N-二甲基丙炔酰胺，其中N,N-二甲基-2,3-二溴丙酰胺与溶剂的比例为40～52g:200～250mL；
(3)将步骤(2)中N,N-二甲基丙炔酰胺、N-环戊基-5-溴-2-氯-4-氨基嘧啶、催化剂、添加剂和碱以摩尔比1:0.5～2.0:0.2～1.0:0.2～1.0:1.0～2.0在溶剂中反应，萃取，除去溶剂，重结晶，得到瑞博西尼中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，其中N,N-二甲基丙炔酰胺与溶剂的比例为1g:2～20mL；添加剂为四甲基乙二胺或N,N-二苯基草酸二酰胺。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(1)中有机溶剂为甲苯或者氯仿；亲电加成反应温度为室温，亲电加成反应时间为2～4h。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(2)中碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或者氨基钠；溶剂为四氢呋喃或甲苯。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(2)中搅拌反应温度为室温～所用溶剂的回流温度，搅拌反应时间为1～10h。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(3)中催化剂包括氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜或氯化镍。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(3)中碱为碳酸钾；溶剂为二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(3)中反应温度为90～100℃，反应时间为12～24h。
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