CN101492472A - α，α-氟氯芳甲基膦酸酯及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了通式(I)所示的α，α－氟氯芳甲基膦酸酯，其制备方法是芳甲醛和亚膦酸酯在溶剂中、碱催化条件下进行Pudovik加成反应，制得α－羟基芳甲基膦酸酯，再与三苯基膦在溶剂中进行亲核取代反应，制得α－氯芳甲基膦酸酯，最后与N－氟双苯磺酰胺在溶剂中、碱催化条件下进行亲电取代反应，即制得α，α－氟氯芳甲基膦酸酯；本发明的α，α－氟氯芳甲基膦酸酯可能具有潜在的PTPs抑制活性，也可作为α－氟磷酸酯的合成中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化合物，特别涉及α，α-氟氯芳甲基膦酸酯，还涉及α，α-氟氯芳甲基膦酸酯的制备方法。
背景技术
近年来，α-氟膦酸酯(包括α-氟单取代和α，α-二氟双取代)因具有与母体磷酸酯相似的结构和电子效应以及广泛的生物学活性，可作为螯合物配体、代谢物探针和酶抑制剂使用，在有机化学、生物学和医药学领域受到日益关注(Frank AW.J Org Chem，1965，30，3663；Fonong T et al.J Anal Chem，1983，55，1089；Halazy Set al.J Am Chem Soc，1991，113，315；Martin SF et al.J Org Chem，1994，59，4821；Yao ZJ et al.Bioorg Med Chem，1998，6，1799；Liu DG et al.Bioorg Med Chem Lett，2003，13，3005；Wang G et al.J Med Chem，2004，47，6902)。
同时，人们尝试着对其进行结构改造，以寻找高效、安全的化合物。蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatases，PTPs)催化蛋白质分子中特定位点的磷酸化酪氨酸残基去磷酸化反应，在调控细胞生命活动中起着重要作用，其生理功能与诸多人类疾病有密切关系，如癌症、神经系统疾病、糖尿病和肥胖等，已成为治疗上述疾病的良好靶标。本发明人在PTPs活性探针库的前期研究中设计了α，α-氟氯芳甲基膦酸酯作为PTPs探针并进行了结构建模分析，结果显示，α，α-氟氯芳甲基膦酸酯作为PTPs抑制剂和磷酸模拟物具有独特的优势。但迄今为止，α，α-氟氯芳甲基膦酸酯及其制备方法国内外均未见报道。
发明内容
有鉴于此，为克服现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种α，α-氟氯芳甲基膦酸酯，可能具有潜在的PTPs抑制活性，也可作为α-氟磷酸酯的合成中间体。
为达到此目的，在本发明的第一方面，提供了一种α，α-氟氯芳甲基膦酸酯，具有如下通式(I)：
式中，R1为氢、卤素、硝基、氰基、C1～C10烷基、-OR3、-COOR3、-CONR3R4、-SR3、-SO2R3、-SO2NR3R4、-NR3R4、-NR4COR3或-NR4SO2R3；R3和R4独立地为C1～C8烷基，C1～C8烷基可以被一个或多个苯基所取代；R2为甲基、乙基、异丙基、丁基或苄基。
进一步，R1为氢、卤素、硝基、氰基、C1～C10烷基、-OR3或-COOR3，R3为C1～C8烷基，C1～C8烷基可以被一个苯基所取代；
进一步，R2为甲基或乙基；
进一步，选自下列化合物中的一种：
α，α-氟氯苯甲基膦酸二乙酯，
α，α-氟氯-(4-氟)苯甲基膦酸二乙酯，
α，α-氟氯-(4-氯)苯甲基膦酸二乙酯，
α，α-氟氯-(4-溴)苯甲基膦酸二乙酯，
α，α-氟氯-(2-硝基)苯甲基膦酸二乙酯，
α，α-氟氯-(3-硝基)苯甲基膦酸二乙酯，
α，α-氟氯-(4-硝基)苯甲基膦酸二乙酯，
α，α-氟氯-(4-氰基)苯甲基膦酸二乙酯，
α，α-氟氯-(4-甲基)苯甲基膦酸二乙酯，
α，α-氟氯-(4-甲氧基)苯甲基膦酸二乙酯，
α，α-氟氯-(4-苄氧羰基)苯甲基膦酸二乙酯。
在本发明中，所述卤素包括氟、氯、溴和碘，所述C1～C10烷基和C1～C8烷基可以是直链烷基，也可以是支链烷基。
本发明的目的之二在于提供所述α，α-氟氯芳甲基膦酸酯的一种制备方法，简便易行，收率高。
为达到此目的，在本发明的第二方面，提供了所述α，α-氟氯芳甲基膦酸酯的一种制备方法，包括以下步骤：
a、芳甲醛和亚膦酸酯在溶剂中、碱催化条件下进行Pudovik加成反应，制得α-羟基芳甲基膦酸酯(II)，化学反应式如下：
b、步骤a所得α-羟基芳甲基膦酸酯(II)与三苯基膦在溶剂中进行亲核取代反应，制得α-氯芳甲基膦酸酯(III)，化学反应式如下：
c、步骤b所得α-氯芳甲基膦酸酯(III)与N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)在溶剂中、碱催化条件下进行亲电取代反应，制得α，α-氟氯芳甲基膦酸酯(I)，化学反应式如下：
上述各式中R1和R2具有前述所给定义。
进一步，步骤a中所述溶剂为二氯甲烷，所述碱为醇钠；
进一步，步骤b中所述溶剂为四氯化碳；
进一步，步骤c中所述溶剂为四氢呋喃(THF)或乙醚，所述碱为六甲基二硅基氨基钠(NaHMDS)。
本发明的有益效果在于：本发明公开了一种α，α-氟氯芳甲基膦酸酯，可能具有潜在的PTPs抑制活性，也可作为α-氟磷酸酯的合成中间体，用于制备α-氟-α-重氮-芳甲基膦酸酯、α-氟-α-氨基-芳甲基膦酸酯、α-氟-α-羧基-芳甲基膦酸酯等；本发明还公开了所述α，α-氟氯芳甲基膦酸酯的一种制备方法，具有简便易行、收率高等优点；应用前景良好。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1、α，α-氟氯苯甲基膦酸二乙酯的制备
a、α-羟基苯甲基膦酸二乙酯的制备
称取苯甲醛2.50g(23.56mmol，1.0eq.)，加入二氯甲烷10mL使溶解，制得苯甲醛溶液，备用；称取乙醇钠2.40g(35.34mmol，1.5eq.)，加入二氯甲烷10mL使溶解，再在温度-35℃、氩气保护的条件下加入亚膦酸二乙酯2.44mL(18.85mmol，0.8eq.)，搅拌反应30分钟后加入上述苯甲醛溶液，继续搅拌反应，用薄层色谱(TLC)法监测反应进程，3小时后加入浓度为0.1mol/L的盐酸终止反应，反应液用乙酸乙酯萃取，取有机层，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色谱纯化制得白色固体5.46g(收率95％)，经核磁共振(NMR)鉴定为α-羟基苯甲基膦酸二乙酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.18～1.28(m，6H)，3.91～4.21(m，4H)，5.02(d，2JPH＝11.0Hz，1H)，7.27～7.37(m，3H)，7.49(d，J＝7.5Hz，2H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝16.3(d，3JPC＝2.0Hz)，16.4(d，3JPC＝2.1Hz)，63.0(d，2JPC＝7.4Hz)，63.3(d，2JPC＝7.0Hz)，70.6(d，1JPC＝158.8Hz)，127.1，127.9，128.1，136.9(d，2JPC＝158.8Hz)ppm.
b、α-氯苯甲基膦酸二乙酯的制备
称取步骤a所得α-羟基苯甲基膦酸二乙酯1.54g(6.29mmol，1.0eq.)和三苯基膦2.48g(9.44mmol，1.5eq.)，加入无水四氯化碳11mL使溶解，在氩气保护条件下回流反应，用TLC法监测反应进程，8小时后停止反应，反应液减压蒸馏至近干，残余物用石油醚溶解，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色谱纯化制得黄色油1.41g(收率85％)，经NMR鉴定为α-氯苯甲基膦酸二乙酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.17(t，J＝7.0Hz，3H)，1.32(t，J＝7.0Hz，3H)，3.85～3.93(m，1H)，4.02～4.06(m，1H)，4.07～4.23(m，2H)，4.91(d，2JPH＝14.1Hz，1H)，7.36(d，J＝5.9Hz，3H)，7.53(d，J＝5.6Hz，2H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝16.3(d，3JPC＝5.8Hz)，16.5(d，3JPC＝5.8Hz)，53.7(d，1JPC＝158.7Hz)，64.0(d，2JPC＝6.8Hz)，64.1(d，2JPC＝7.2Hz)，128.6，129.0，129.1，134.2ppm.
c、α，α-氟氯苯甲基膦酸二乙酯的制备
取浓度为2.0mol/L的NaHMDS的THF溶液0.90mL(1.6eq.)，加入无水THF 5mL，制得NaHMDS稀释液，备用；称取NFSI 0.46g(1.46mmol，1.3eq.)，加入无水THF 5mL使溶解，制得NFSI溶液，备用；称取步骤b所得α-氯苯甲基膦酸二乙酯0.30g(1.12mmol，1.0eq.)，加入无水THF 10mL，再在温度-78℃、氩气保护的条件下逐滴加入上述NaHMDS稀释液，滴加完毕后在温度-78℃搅拌反应1小时，再缓慢加入上述NFSI溶液，10分钟加毕，继续搅拌反应，用TLC法监测反应进程，2小时后升温至温度-30℃，加入浓度为0.01mol/L的盐酸终止反应，反应液用二氯甲烷萃取，取有机层，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色谱纯化制得黄色油0.18g(收率52％)，经NMR和高分辨质谱(HRMS)鉴定为α，α-氟氯苯甲基膦酸二乙酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.20(t，J＝7.0Hz，3H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)，3.90～3.98(m，1H)，4.06～4.14(m，1H)，4.26～4.35(m，2H)，7.43(d，J＝3.6Hz，3H)，7.67(d，J＝3.3Hz，2H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝16.1(d，3JPC＝5.6Hz)，16.4(d，3JPC＝5.6Hz)，65.1(d，2JPC＝7.0Hz)，65.6(d，2JPC＝7.0Hz)，106.9(dd，1JPC＝196.0Hz，1JFC＝258.2Hz)，126.2(d，3JFC＝8.3Hz)，128.2，130.0，135.7(d，2JFC＝26.5Hz)ppm；HRMS(EI)：[M]+实测值为280.0435，理论计算值为280.0431.
实施例2、α，α-氟氯-(4-氟)苯甲基膦酸二乙酯的制备
a、α-羟基-(4-氟)苯甲基膦酸二乙酯的制备
称取对氟苯甲醛2.00g(16.12mmol，1.0eq.)，加入二氯甲烷5mL使溶解，制得对氟苯甲醛溶液，备用；称取乙醇钠1.86g(27.40mmol，1.7eq.)，加入二氯甲烷10mL使溶解，再在温度-35℃、氩气保护的条件下加入亚膦酸二乙酯2.19mL(16.92mmol，1.05eq.)，搅拌反应30分钟后加入上述对氟苯甲醛溶液，继续搅拌反应，用TLC法监测反应进程，3小时后加入浓度为0.1mol/L的盐酸终止反应，反应液用乙酸乙酯萃取，取有机层，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色谱纯化制得白色固体4.01g(收率93％)，经NMR鉴定为α-羟基-(4-氟)苯甲基膦酸二乙酯：
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.21～1.30(m，6H)，3.94～4.14(m，4H)，5.00(d，2JPH＝10.3Hz，1H)，7.03～7.09(m，2H)，7.44～7.49(m，2H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝16.1(d，3JPC＝5.6Hz)，62.8(d，2JPC＝7.4Hz)，63.2(d，2JPC＝7.1Hz)，69.7(d，1JPC＝161.0Hz)，114.8(d，2JFC＝21.4Hz)，128.7，132.8，162.2(d，1JFC＝244.6Hz)ppm.
b、α-氯-(4-氟)苯甲基膦酸二乙酯的制备
称取步骤a所得α-羟基-(4-氟)苯甲基膦酸二乙酯1.00g(3.81mmol，1.0eq.)和三苯基膦1.50g(5.72mmol，1.5eq.)，加入无水四氯化碳11mL使溶解，在氩气保护条件下回流反应，用TLC法监测反应进程，8小时后停止反应，反应液减压蒸馏至近干，残余物用石油醚溶解，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色谱纯化制得黄色油0.89g(收率83％)，经NMR鉴定为α-氯-(4-氟)苯甲基膦酸二乙酯：
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.20(t，J＝7.0Hz，3H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，3.88～3,97(m，1H)，4.03～4.07(m，1H)，4.08～4.25(m，2H)，4.88(d，2JPH＝14.1Hz，1H)，7.07(t，J＝8.5Hz，2H)，7.50～7.54(m，2H)ppm.
c、α，α-氟氯-(4-氟)苯甲基膦酸二乙酯的制备
取浓度为2.0mol/L的NaHMDS的THF溶液1.36mL(1.5eq.)，加入无水THF 5mL，制得NaHMDS稀释液，备用；称取NFSI 0.74g(2.36mmol，1.3eq.)，加入无水THF 5mL使溶解，制得NFSI溶液，备用；称取步骤b所得α-氯-(4-氟)苯甲基膦酸二乙酯0.51g(1.81mmol，1.0eq.)，加入无水THF 10mL，再在温度-78℃、氩气保护的条件下逐滴加入上述NaHMDS稀释液，滴加完毕后在温度-78℃搅拌反应1小时，再缓慢加入上述NFSI溶液，10分钟加毕，继续搅拌反应，用TLC法监测反应进程，2小时后升温至温度-30℃，加入浓度为0.01mol/L的盐酸终止反应，反应液用二氯甲烷萃取，取有机层，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色谱纯化制得黄色油0.37g(收率69％)，经NMR和HRMS鉴定为α，α-氟氯-(4-氟)苯甲基膦酸二乙酯：
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H)，3.95～4.03(m，1H)，4.08～4.14(m，1H)，4.27～4.37(m，2H)，7.12(t，J＝8.5Hz，2H)，7.64～7.69(m，2H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝16.2(d，3JPC＝5.6Hz)，16.4(d，3JPC＝5.5Hz)，65.2(d，2JPC＝7.0Hz)，65.8(d，2JPC＝7.1Hz)，106.6(dd，1JPC＝197.5Hz，1JFC＝258.4Hz)，115.4(d，2JFC＝22.0Hz)，128.5(d，3JFC＝11.6Hz)，132.0，163.6(d，1JFC＝248.9Hz)ppm；HRMS(EI)：[M]+实测值为298.0338，理论计算值为298.0337.
实施例3、α，α-氟氯-(4-氯)苯甲基膦酸二乙酯的制备
a、α-羟基-(4-氯)苯甲基膦酸二乙酯的制备
参照实施例2，以对氯苯甲醛为起始原料进行制备，产品经NMR鉴定为α-羟基-(4-氯)苯甲基膦酸二乙酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.22～1.30(m，6H)，3.96～4.13(m，4H)，5.00(d，2JPH＝10.7Hz，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，7.43(d，J＝8.5Hz，2H)ppm；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ＝16.3(d，3JPC＝5.5Hz)，63.0(d，2JPC＝7.4Hz)，63.4(d，2JPC＝7.0Hz)，69.9(d，1JPC＝159.6Hz)，128.3，128.4，133.6，135.5ppm.
b、α-氯-(4-氯)苯甲基膦酸二乙酯的制备
参照实施例2进行制备，产品收率为87％，经NMR鉴定为α-氯-(4-氯)苯甲基膦酸二乙酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.21(t，J＝7.1Hz，3H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，3,90～3.99(m，1H)，4.05～4.13(m，1H)，4.15～4.25(m，2H)，4.87(d，2JPH＝14.3Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝16.1(d，3JPC＝5.6Hz)，16.2(d，3JPC＝5.7Hz)，52.7(d，1JPC＝159.2Hz)，63.8(d，2JPC＝6.8Hz)，64.1(d，2JPC＝7.0Hz)，128.6，130.1，132.7，134.8ppm.
c、α，α-氟氯-(4-氯)苯甲基膦酸二乙酯的制备
参照实施例2进行制备，产品收率为66％，经NMR和HRMS鉴定为α，α-氟氯-(4-氯)苯甲基膦酸二乙酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H)，3.92～4.09(m，1H)，4.15～4.42(m，1H)，4.31～4.34(m，2H)，7.41(d，J＝8.2Hz，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝16.3(d，3JPC＝5.5Hz)，16.5(d，3JPC＝5.6Hz)，65.3(d，2JPC＝7.0Hz)，65.8(d，2JPC＝7.1Hz)，106.5(dd，1JPC＝196.4Hz，1JFC＝258.4Hz)，127.8(d，3JFC＝8.3Hz)，128.6，134.6(d，2JFC＝21.1Hz)，136.4ppm；HRMS(EI)：[M]+实测值为314.0043，理论计算值为314.0042.
实施例4、α，α-氟氯-(4-溴)苯甲基膦酸二乙酯的制备
a、α-羟基-(4-溴)苯甲基膦酸二乙酯的制备
参照实施例2，以对溴苯甲醛为起始原料进行制备，产品经NMR鉴定为α-羟基-(4-溴)苯甲基膦酸二乙酯：
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.25～1.30(m，6H)，4.04～4.07(m，4H)，4.98(d，2JPH＝10.5Hz，1H)，7.36(d，J＝7.4Hz，2H)，7.49(d，J＝7.6Hz，2H)ppm；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ＝16.3(d，3JPC＝5.6Hz)，63.0(d，2JPC＝7.4Hz)，63.4(d，2JPC＝7.2Hz)，69.9(d，1JPC＝160.6Hz)，121.7，128.7，131.1，136.0ppm.
b、α-氯-(4-溴)苯甲基膦酸二乙酯的制备
参照实施例2进行制备，产品收率为81％，经NMR鉴定为α-氯-(4-溴)苯甲基膦酸二乙酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.22(t，J＝7.0Hz，3H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，3,91～3.99(m，1H)，4.05～4.13(m，1H)，4.15～4.25(m，2H)，4.85(d，2JPH＝14.3Hz，1H)，7.41(d，J＝7.0Hz，2H)，7.51(d，J＝8.3Hz，2H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝16.2(d，3JPC＝5.7Hz)，16.4(d，3JPC＝5.8Hz)，52.7(d，1JPC＝159.0Hz)，63.9(d，2JPC＝6.8Hz)，64.2(d，2JPC＝7.0Hz)，123.1，130.5，131.7，133.3ppm.
c、α，α-氟氯-(4-溴)苯甲基膦酸二乙酯的制备
参照实施例2进行制备，产品收率为62％，经NMR和HRMS鉴定为α，α-氟氯-(4-溴)苯甲基膦酸二乙酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.13(t，J＝7.0Hz，3H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，3.76～3.90(m，1H)，4.01～4.15(m，1H)，4.21～4.23(m，2H)，7.41～7.45(m，4H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝16.3(d，3JPC＝5.6Hz)，16.6(d，3JPC＝5.6Hz)，65.4(d，2JPC＝7.1Hz)，65.9(d，2JPC＝7.2Hz)，106.6(dd，1JPC＝196.3Hz，1JFC＝258.4Hz)，124.8，128.1(d，3JFC＝8.2Hz)，128.6，131.7，135.1(d，2JFC＝21.1Hz)ppm；HRMS(EI)：[M]+实测值为357.9539，理论计算值为357.9536.
实施例5、α，α-氟氯-(4-氰基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
a、α-羟基-(4-氰基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
称取对氰基苯甲醛1.00g(7.60mmol，1.0eq.)，加入二氯甲烷5mL使溶解，制得对氰基苯甲醛溶液，备用；称取乙醇钠0.79g(10.08mmol，1.2eq.)，加入二氯甲烷10mL使溶解，再在温度-35℃、氩气保护的条件下加入亚膦酸二乙酯1.2mL(9.12mmol，1.05eq.)，搅拌反应30分钟后加入上述对氰基苯甲醛溶液，继续搅拌反应，用TLC法监测反应进程，3小时后加入浓度为0.1mol/L的盐酸终止反应，反应液用乙酸乙酯萃取，取有机层，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色谱纯化制得白色固体1.96g(收率96％)，经NMR鉴定为α-羟基-(4-氰基)苯甲基膦酸二乙酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.23～1.30(m，6H)，4.04～4.13(m，4H)，5.12(d，2JPH＝12.2Hz，1H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.65(d，J＝8.5Hz，2H)ppm；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ＝16.4(d，3JPC＝2.6Hz)，16.5(d，3JPC＝2.4Hz)，63.3(d，2JPC＝7.6Hz)，63.9(d，2JPC＝7.1Hz)，70.2(d，1JPC＝157.8Hz)，111.7，118.8，127.7，132.0，142.5ppm.
b、α-氯-(4-氰基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
称取步骤a所得α-羟基-(4-氰基)苯甲基膦酸二乙酯1.20g(4.48mmol，1.0eq.)和三苯基膦1.75g(6.69mmol，1.5eq.)，加入无水四氯化碳10mL使溶解，在氩气保护条件下回流反应，用TLC法监测反应进程，8小时后停止反应，反应液减压蒸馏至近干，残余物用石油醚溶解，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色谱纯化制得黄色油1.02g(收率80％)，经NMR和HRMS鉴定为α-氯-(4-氰基)苯甲基膦酸二乙酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，3.97～4.19(m，2H)，4.21～4.26(m，2H)，4.97(d，2JPH＝15.0Hz，1H)，7.67(s，4H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝16.2(d，3JPC＝5.7Hz)，16.3(d，3JPC＝5.7Hz)，52.7(d，1JPC＝156.8Hz)，64.1(d，2JPC＝7.0Hz)，64.5(d，2JPC＝7.1Hz)，112.7，118.2，129.6，132.2，139.5ppm；HRMS(EI)：[M]+实测值为278.0479，理论计算值为278.0478.
c、α，α-氟氯-(4-氰基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
取浓度为2.0mol/L的NaHMDS的THF溶液1.07mL(1.8eq.)，加入无水THF 5mL，制得NaHMDS稀释液，备用；称取NFSI 0.60g(1.90mmol，1.6eq.)，加入无水THF 5mL使溶解，制得NFSI溶液，备用；称取步骤b所得α-氯-(4-氰基)苯甲基膦酸二乙酯0.34g(1.18mmol，1.0eq.)，加入无水THF 10mL，再在温度-78℃、氩气保护的条件下逐滴加入上述NaHMDS稀释液，滴加完毕后在温度-78℃搅拌反应1小时，再缓慢加入上述NFSI溶液，10分钟加毕，继续搅拌反应，用TLC法监测反应进程，2小时后升温至温度-30℃，加入浓度为0.01mol/L的盐酸终止反应，反应液用二氯甲烷萃取，取有机层，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色谱纯化制得黄色油0.26g(收率70％)，经NMR和HRMS鉴定为α，α-氟氯-(4-氰基)苯甲基膦酸二乙酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)，4.01～4.11(m，1H)，4.14～4.22(m，1H)，4.30～4.39(m，2H)，7.74(d，J＝8.3Hz，2H)，7.80(d，J＝8.0Hz，2H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝16.2(d，3JPC＝5.6Hz)，16.4(d，3JPC＝5.6Hz)，65.3(d，2JPC＝7.1Hz)，66.0(d，2JPC＝7.2Hz)，105.7(dd，1JPC＝193.9Hz，1JFC＝259.0Hz)，114.0，117.9，127.1(d，3JFC＝8.5Hz)，132.0，140.7(d，2JFC＝21.1Hz)ppm；HRMS(EI)：[M]+实测值为280.0435，理论计算值为280.0431.
实施例6、α，α-氟氯-(4-硝基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
a、α-羟基-(4-硝基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
称取对硝基苯甲醛2.00g(13.23mmol，1.0eq.)，加入二氯甲烷5mL使溶解，制得对硝基苯甲醛溶液，备用；称取乙醇钠1.53g(22.50mmol，1.7eq.)，加入二氯甲烷10mL使溶解，再在温度-35℃、氩气保护的条件下加入亚膦酸二乙酯1.97mL(13.23mmol，1.15eq.)，搅拌反应30分钟后加入上述对硝基苯甲醛溶液，继续搅拌反应，用TLC法监测反应进程，3小时后加入浓度为0.1mol/L的盐酸终止反应，反应液用乙酸乙酯萃取，取有机层，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色谱纯化制得白色固体3.83g(收率95％)，经NMR鉴定为α-羟基-(4-硝基)苯甲基膦酸二乙酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.24～1.32(m，6H)，4.05～4.18(m，4H)，5.18(d，2JPH＝12.2Hz，1H)，7.68(d，J＝7.6Hz，2H)，8.23(d，J＝8.3Hz，2H)ppm；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ＝16.3(d，3JPC＝5.6Hz)，63.2(d，2JPC＝7.6Hz)，63.9(d，2JPC＝7.2Hz)，69.9(d，1JPC＝158.4Hz)，123.1，127.6，144.5，147.3ppm.
b、α-氯-(4-硝基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
称取步骤a所得α-羟基-(4-硝基)苯甲基膦酸二乙酯1.00g(3.46mmol，1.0eq.)和三苯基膦1.36g(5.19mmol，1.5eq.)，加入无水四氯化碳10mL使溶解，在氩气保护条件下回流反应，用TLC法监测反应进程，8小时后停止反应，反应液减压蒸馏至近干，残余物用石油醚溶解，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色谱纯化制得黄色油0.81g(收率76％)，经NMR和HRMS鉴定为α-氯-(4-硝基)苯甲基膦酸二乙酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)，4.00～4.14(m，2H)，4.15～4.28(m，2H)，5.00(d，2JPH＝15.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.6Hz，2H)，8.25(d，J＝8.6Hz，2H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝16.2(d，3JPC＝5.6Hz)，16.4(d，3JPC＝5.7Hz)，52.5(d，1JPC＝156.4Hz)，64.1(d，2JPC＝7.0Hz)，64.6(d，2JPC＝7.0Hz)，123.6，129.8，141.4，148.0ppm；HRMS(EI)：[M+H]+实测值为308.0450，理论计算值为308.0455.
c、α，α-氟氯-(4-硝基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
取浓度为2.0mol/L的NaHMDS的THF溶液0.85mL(1.5eq.)，加入无水THF 5mL，制得NaHMDS稀释液，备用；称取NFSI 0.41g(1.31mmol，1.3eq.)，加入无水THF 5mL使溶解，制得NFSI溶液，备用；称取步骤b所得α-氯-(4-硝基)苯甲基膦酸二乙酯0.29g(0.94mmol，1.0eq.)，加入无水THF 10mL，再在温度-78℃、氩气保护的条件下逐滴加入上述NaHMDS稀释液，滴加完毕后在温度-78℃搅拌反应1小时，再缓慢加入上述NFSI溶液，10分钟加毕，继续搅拌反应，用TLC法监测反应进程，1小时后升温至温度-30℃，加入浓度为0.01mol/L的盐酸终止反应，反应液用二氯甲烷萃取，取有机层，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色谱纯化制得黄色油0.24g(收率77％)，经NMR鉴定为α，α-氟氯-(4-硝基)苯甲基膦酸二乙酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，4.05～4.19(m，2H)，4.32～4.41(m，2H)，7.86(d，J＝8.5Hz，2H)，8.29(d，J＝8.6Hz，2H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝16.3(d，3JPC＝15.0Hz)，65.3(d，2JPC＝7.2Hz)，66.2(d，2JPC＝7.1Hz)，105.6(dd，1JPC＝193.4Hz，1JFC＝259.1Hz)，123.4，127.5(d，3JFC＝8.4Hz)，142.5(d，2JFC＝21.0Hz)，148.7ppm.
实施例7、α，α-氟氯-(2-硝基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
a、α-羟基-(2-硝基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
参照实施例6，以2-硝基苯甲醛为起始原料进行制备，产品经NMR鉴定为α-羟基-(2-硝基)苯甲基膦酸二乙酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.20(t，J＝7.0Hz，3H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，4.06～4.15(m，4H)，6.26(d，2JPH＝14.2Hz，1H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.69(t，J＝7.5Hz，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，2H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝16.2(d，3JPC＝8.7Hz)，63.2(d，2JPC＝7.5Hz)，64.1(d，2JPC＝7.0Hz)，65.5(d，1JPC＝159.4Hz)，124.6，128.3，128.9，133.1，133.2，147.5ppm.
b、α-氯-(2-硝基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
参照实施例6进行制备，产品收率为74％，经NMR和HRMS鉴定为α-氯-(2-硝基)苯甲基膦酸二乙酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.19(t，J＝7.0Hz，3H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H)，3.95～4.12(m，2H)，4.21～4.31(m，2H)，6.18(d，2JPH＝16.0Hz，1H)，7.53(t，J＝7.9Hz，1H)，7.71(t，J＝7.5Hz，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，8.10(d，J＝7.9Hz，1H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝15.9(d，3JPC＝5.7Hz)，16.2(d，3JPC＝5.7Hz)，47.0(d，1JPC＝157.4Hz)，63.9(d，2JPC＝7.0Hz)，64.5(d，2JPC＝7.0Hz)，124.6，129.0，129.5，131.5，133.3，148.1ppm；HRMS(EI)：[M+H]+实测值为308.0457，理论计算值为308.0455.
c、α，α-氟氯-(2-硝基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
参照实施例6进行制备，产品收率为30％，经NMR鉴定为α，α-氟氯-(2-硝基)苯甲基膦酸二乙酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.25(d，J＝6.4Hz，3H)，1.44(d，J＝6.7Hz，3H)，4.06～4.16(m，2H)，4.44(br，2H)，7.46(d，J＝6.4Hz，1H)，7.57(d，J＝4.7Hz，2H)，7.99(s，1H)，ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝16.1(d，3JPC＝5.5Hz)，16.4(d，3JPC＝5.7Hz)，65.7(d，2JPC＝7.4Hz)，66.6(d，2JPC＝7.3Hz)，105.3(dd，1JPC＝194.2，1JFC＝259.9)，123.4，127.4(d，2JFC＝29.1Hz)，129.9，130.6，131.3，147.9ppm.
实施例8、α，α-氟氯-(3-硝基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
a、α-羟基-(3-硝基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
参照实施例6，以3-硝基苯甲醛为起始原料进行制备，产品经NMR鉴定为α-羟基-(3-硝基)苯甲基膦酸二乙酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.25～1.33(m，6H)，4.04～4.19(m，4H)，5.18(dd，2JPH＝11.3Hz，J＝5.6Hz，1H)，5.47(br，1H)，7.53(t，J＝7.9Hz，1H)，7.82(d，J＝7.5Hz，1H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，8.42(s，1H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝16.0(d，3JPC＝5.7Hz)，63.1(d，2JPC＝7.5Hz)，63.6(d，2JPC＝7.2Hz)，69.3(d，1JPC＝161.0Hz)，121.7，122.4，128.7，132.9，139.5，147.8ppm.
b、α-氯-(3-硝基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
参照实施例6进行制备，产品收率为77％，经NMR和HRMS鉴定为α-氯-(3-硝基)苯甲基膦酸二乙酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，4.02～4.28(m，4H)，5.00(d，2JPH＝14.7Hz，1H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，8.23(d，J＝8.1Hz，1H)，8.39(s，1H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝16.0(d，3JPC＝5.7Hz)，16.1(d，3JPC＝5.7Hz)，52.1(d，1JPC＝157.4Hz)，63.9(d，2JPC＝7.0Hz)，64.3(d，2JPC＝7.0Hz)，123.5，129.4，134.6，136.3，147.8ppm；HRMS(EI)：[M+H]+实测值为308.0462，理论计算值为308.0455.
c、α，α-氟氯-(3-硝基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
参照实施例6进行制备，产品收率为92％，经NMR和HRMS鉴定为α，α-氟氯-(3-硝基)苯甲基膦酸二乙酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，4.07～4.22(m，2H)，4.31～4.41(m，2H)，7.65(t，J＝8.0Hz，1H)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，8.31(d，J＝8.1Hz，1H)，8.52(s，1H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝16.2(d，3JPC＝5.6Hz)，16.3(d，3JPC＝5.6Hz)，65.4(d，2JPC＝7.1Hz)，66.1(d，2JPC＝7.2Hz)，105.5(dd，1JPC＝195.3，1JFC＝258.8)，121.4(d，3JFC＝9.4Hz)，124.8，129.5，132.4，138.1(d，2JFC＝21.7Hz)，148.0ppm；HRMS(EI)：[M]+实测值为325.0285，理论计算值为325.0282.
实施例9、α，α-氟氯-(4-甲基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
a、α-羟基-(4-甲基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
称取对甲基苯甲醛3.00g(25.42mmol，1.0eq.)，加入二氯甲烷5mL使溶解，制得对甲基苯甲醛溶液，备用；称取乙醇钠2.25g(33.05mmol，1.3eq.)，加入二氯甲烷10mL使溶解，再在温度-35℃、氩气保护的条件下加入亚膦酸二乙酯3.94mL(29.50mmol，1.05eq.)，搅拌反应30分钟后加入上述对甲基苯甲醛溶液，继续搅拌反应，用TLC法监测反应进程，3小时后加入浓度为0.1mol/L的盐酸终止反应，反应液用乙酸乙酯萃取，取有机层，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色谱纯化制得白色固体6.56g(收率94％)，经NMR鉴定为α-羟基-(4-甲基)苯甲基膦酸二乙酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.22(t，J＝7.0Hz，3H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，2.34(s，3H)，3.33(br，1H)，3.94～4.10(m，4H)，4.98(d，2JPH＝10.4Hz，1H)，7.17(d，J＝7.8Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝16.2(d，3JPC＝1.8Hz)，16.3(d，3JPC＝2.0Hz)，21.1，62.8(d，2JPC＝7.3Hz)，63.2(d，2JPC＝7.0Hz)，70.4(d，1JPC＝158.9Hz)，127.0，128.8，133.7，137.5ppm.
b、α-氯-(4-甲基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
称取步骤a所得α-羟基-(4-甲基)苯甲基膦酸二乙酯1.24g(4.80mmol，1.0eq.)和三苯基膦1.89g(7.20mmol，1.5eq.)，加入无水四氯化碳12mL使溶解，在氩气保护条件下回流反应，用TLC法监测反应进程，8小时后停止反应，反应液减压蒸馏至近干，残余物用石油醚溶解，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色谱纯化制得黄色油1.06g(收率80％)，经NMR鉴定为α-氯-(4-甲基)苯甲基膦酸二乙酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.19(t，J＝7.0Hz，3H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，2.35(s，3H)，3.88～3.94(m，1H)，4.02～4.06(m，1H)，4.07～4.24(m，2H)，4.87(d，2JPH＝13.9Hz，1H)，7.17(d，J＝7.8Hz，2H)，7.42(d，J＝7.9Hz，2H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝16.3(d，3JPC＝5.8Hz)，16.5(d，3JPC＝5.8Hz)，21.3，53.7(d，1JPC＝158.7Hz)，64.0(d，2JPC＝6.8Hz)，64.1(d，2JPC＝7.2Hz)，128.6，129.0，129.1，134.2ppm.
c、α，α-氟氯-(4-甲基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
取浓度为2.0mol/L的NaHMDS的THF溶液1.22mL(2.0eq.)，加入无水THF 5mL，制得NaHMDS稀释液，备用；称取NFSI(0.69g，2.19mmol，1.8eq.)，加入无水THF 5mL使溶解，制得NFSI溶液，备用；称取步骤b所得α-氯-(4-甲基)苯甲基膦酸二乙酯0.34g(1.22mmol，1.0eq.)，加入无水THF 10mL，再在温度-78℃、氩气保护的条件下逐滴加入上述NaHMDS稀释液，滴加完毕后在温度-78℃搅拌反应1小时，再缓慢加入上述NFSI溶液，10分钟加毕，继续搅拌反应，用TLC法监测反应进程，2小时后升温至温度-30℃，加入浓度为0.01mol/L的盐酸终止反应，反应液用二氯甲烷萃取，取有机层，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色谱纯化制得黄色油0.18g(收率50％)，经NMR和HRMS鉴定为α，α-氟氯-(4-甲基)苯甲基膦酸二乙酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.22(t，J＝7.0Hz，3H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)，2.38(s，3H)，3.94～3.97(m，1H)，4.07～4.12(m，1H)，4.27～4.34(m，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.55(d，J＝8.0Hz，2H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝16.3(d，3JPC＝5.6Hz)，16.5(d，3JPC＝5.6Hz)，21.2，65.1(d，2JPC＝6.9Hz)，65.6(d，2JPC＝7.1Hz)，107.3(dd，1JPC＝197.3Hz，1JFC＝258.1Hz)，126.2(d，3JFC＝8.2Hz)，129.0，133.0(d，2JFC＝20.8Hz)，140.3ppm；HRMS(EI)：[M]+实测值为294.0589，理论计算值为294.0588.
实施例10、α，α-氟氯-(4-甲氧基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
a、α-羟基-(4-甲氧基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
称取对甲氧基苯甲醛2.00g(14.69mmol，1.0eq.)，加入二氯甲烷5mL使溶解，制得对甲氧基苯甲醛溶液，备用；称取乙醇钠1.70g(24.97mmol，1.7eq.)，加入二氯甲烷10mL使溶解，再在温度-35℃、氩气保护的条件下加入亚膦酸二乙酯2.0mL(15.42mmol，1.05eq.)，搅拌反应30分钟后加入上述对甲氧基苯甲醛溶液，继续搅拌反应，用TLC法监测反应进程，3小时后加入浓度为0.1mol/L的盐酸终止反应，反应液用乙酸乙酯萃取，取有机层，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色谱纯化制得白色固体3.62g(收率90％)，经NMR鉴定为α-羟基-(4-甲氧基)苯甲基膦酸二乙酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，3.81(s，3H)，3.92～4.11(m，4H)，4.95(d，2JPH＝9.9Hz，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，2H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝16.2(d，3JPC＝2.4Hz)，16.3(d，3JPC＝2.3Hz)，55.1，62.8(d，2JPC＝6.8Hz)，63.1(d，2JPC＝6.8Hz)，70.2(d，1JPC＝159.8Hz)，113.6，128.4，128.9，159.3ppm.
b、α-氯-(4-甲氧基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
称取步骤a所得α-羟基-(4-甲氧基)苯甲基膦酸二乙酯1.00g(3.65mmol，1.0eq.)和三苯基膦1.43g(5.47mmol，1.5eq.)，加入无水四氯化碳10mL使溶解，在氩气保护条件下回流反应，用TLC法监测反应进程，8小时后停止反应，反应液减压蒸馏至近干，残余物用石油醚溶解，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色谱纯化制得黄色油1.07g(收率79％)，经NMR鉴定为α-氯-(4-甲氧基)苯甲基膦酸二乙酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.18(t，J＝7.0Hz，3H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，3.81(s，3H)，3.84～3.93(m，1H)，4.02～4.10(m，1H)，4.15～4.22(m，2H)，4.86(d，2JPH＝13.7Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，7.46(d，J＝8.5Hz，2H)ppm.
c、α，α-氟氯-(4-甲氧基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
取浓度为2.0mol/L的NaHMDS的THF溶液0.86mL(1.6eq.)，加入无水THF 5mL，制得NaHMDS稀释液，备用；称取NFSI 0.44g(1.40mmol，1.3eq.)，加入无水THF 5mL使溶解，制得NFSI溶液，备用；称取步骤b所得α-氯-(4-甲氧基)苯甲基膦酸二乙酯0.31g(1.07mmol，1.0eq.)，加入无水THF 10mL，再在温度-78℃、氩气保护的条件下逐滴加入上述NaHMDS稀释液，滴加完毕后在温度-78℃搅拌反应1小时，再缓慢加入上述NFSI溶液，10分钟加毕，继续搅拌反应，用TLC法监测反应进程，2小时后升温至温度-30℃，加入浓度为0.01mol/L的盐酸终止反应，反应液用二氯甲烷萃取，取有机层，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色谱纯化制得黄色油0.25g(收率76％)，经NMR和HRMS鉴定为α，α-氟氯-(4-甲氧基)苯甲基膦酸二乙酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.22(t，J＝7.0Hz，3H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)，3.84(s，3H)，3.94～4.00(m，1H)，4.07～4.13(m，1H)，4.28～4.35(m，2H)，6.94(d，J＝8.6Hz，2H)，7.59(d，J＝7.7Hz，2H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝16.2(d，3JPC＝5.6Hz)，16.4(d，3JPC＝5.6Hz)，55.3，65.1(d，2JPC＝7.0Hz)，65.5(d，2JPC＝6.9Hz)，107.3(dd，1JPC＝199.4Hz，1JFC＝258.2Hz)，113.6，127.6，127.9，160.9ppm；HRMS(EI)：[M]+实测值为310.0539，理论计算值为310.0537.
实施例11、α，α-氟氯-(4-苄氧羰基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
a、α-羟基-(4-苄氧羰基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
称取对苄氧羰基苯甲醛1.67g(6.93mmol，1.0eq.)，加入二氯甲烷5mL使溶解，制得对苄氧羰基苯甲醛溶液，备用；称取乙醇钠0.80g(11.78mmol，1.7eq.)，加入二氯甲烷10mL使溶解，再在温度-35℃、氩气保护的条件下加入亚膦酸二乙酯1.03mL(7.97mmol，1.15eq.)，搅拌反应30分钟后加入上述对苄氧羰基苯甲醛溶液，继续搅拌反应，用TLC法监测反应进程，3小时后加入浓度为0.1mol/L的盐酸终止反应，反应液用乙酸乙酯萃取，取有机层，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色谱纯化制得白色固体2.33g(收率89％)，经NMR和HRMS鉴定为α-羟基-(4-苄氧羰基)苯甲基膦酸二乙酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.20～1.27(m，6H)，3.99～4.12(m，4H)，5.11(d，2JPH＝12.0Hz，1H)，5.18(br，1H)，5.36(s，2H)，7.34～7.46(m，5H)，7.56(d，J＝6.7Hz，2H)，8.06(d，J＝8.1Hz，2H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝16.3，63.1(d，2JPC＝7.4Hz)，63.6(d，2JPC＝7.0Hz)，66.7，70.4(d，1JPC＝157.5Hz)，126.8，126.9，128.2，128.5，129.4，129.5，135.9，142.1，166.2ppm；HRMS(EI)：[M]+实测值为378.1234，理论计算值为378.1232.
b、α-氯-(4-苄氧羰基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
称取步骤a所得α-羟基-(4-苄氧羰基)苯甲基膦酸二乙酯0.80g(2.11mmol，1.0eq.)和三苯基膦0.83g(3.17mmol，1.5eq.)，加入无水四氯化碳6mL使溶解，在氩气保护条件下回流反应，用TLC法监测反应进程，8小时后停止反应，反应液减压蒸馏至近干，残余物用石油醚溶解，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色谱纯化制得黄色油0.60g(收率72％)，经NMR和HRMS鉴定为α-氯-(4-苄氧羰基)苯甲基膦酸二乙酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.21(t，J＝7.1Hz，3H)，1.32(t，J＝7.0Hz，3H)，3,90～3.99(m，1H)，4.04～4.13(m，1H)，4.16～4.23(m，2H)，4.94(d，2JPH＝14.7Hz，1H)，5.37(s，2H)，7.35～7.59(m，5H)，7.60(d，J＝8.2Hz，2H)，8.08(d，J＝8.1Hz，2H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝16.1(d，3JPC＝5.7Hz)，16.2(d，3JPC＝5.8Hz)，53.0(d，1JPC＝157.0Hz)，63.9(d，2JPC＝6.9Hz)，64.1(d，2JPC＝7.0Hz)，66.7，128.0，128.1，128.4，128.8，129.7，130.4，135.7，139.1，165.6ppm；HRMS(EI)：[M]+实测值为396.0888，理论计算值为396.0893.
c、α，α-氟氯-(4-苄氧羰基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
取浓度为2.0mol/L的NaHMDS的THF溶液0.57mL(1.5eq.)，加入无水THF 5mL，制得NaHMDS稀释液，备用；称取NFSI 0.31g(0.99mmol，1.3eq.)，加入无水THF 5mL使溶解，制得NFSI溶液，备用；称取步骤b所得α-氯-(4-苄氧羰基)苯甲基膦酸二乙酯0.30g(0.76mmol，1.0eq.)，加入无水THF 10mL，再在温度-78℃、氩气保护的条件下逐滴加入上述NaHMDS稀释液，滴加完毕后在温度-78℃搅拌反应1小时，再缓慢加入上述NFSI溶液，10分钟加毕，继续搅拌反应，用TLC法监测反应进程，2小时后升温至温度-30℃，加入浓度为0.01mol/L的盐酸终止反应，反应液用二氯甲烷萃取，取有机层，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色谱纯化制得黄色油0.23g(收率73％)，经NMR和HRMS鉴定为α，α-氟氯-(4-苄氧羰基)苯甲基膦酸二乙酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.22(t，J＝6.9Hz，3H)，1.38(t，J＝6.9Hz，3H)，3.94～4.02(m，1H)，4.05～4.16(m，1H)，4.30～4.34(m，2H)，5.38(s，3H)，7.38～7.44(m，5H)，7.74(d，J＝7.9Hz，2H)，8.13(d，J＝8.0Hz，2H)ppm；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ＝16.3(d，3JPC＝5.5Hz)，16.5(d，3JPC＝5.6Hz)，65.4(d，2JPC＝7.1Hz)，66.0(d，2JPC＝7.1Hz)，67.1，106.4(dd，1JPC＝195.0Hz，1JFC＝258.6Hz)，126.5(d，3JFC＝8.3Hz)，128.4，128.5，128.8，129.7，131.7，135.9，140.6(d，2JFC＝20.6Hz)，165.7ppm；HRMS(EI)：[M]+实测值为305.0387，理论计算值为305.0384.
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (8)
1、α，α-氟氯芳甲基膦酸酯，其特征在于：具有如下通式(I)：
式中，R1为氢、卤素、硝基、氰基、C1～C10烷基、-OR3、-COOR3、-CONR3R4、-SR3、-SO2R3、-SO2NR3R4、-NR3R4、-NR4COR3或-NR4SO2R3；R3和R4彼此独立地为C1～C8烷基，C1～C8烷基可以被一个或多个苯基所取代；R2为甲基、乙基、异丙基、丁基或苄基。
2、根据权利要求1所述的α，α-氟氯芳甲基膦酸酯，其特征在于：R1为氢、卤素、硝基、氰基、C1～C10烷基、-OR3或-COOR3；R3为C1～C8烷基，C1～C8烷基可以被一个苯基所取代。
3、根据权利要求1所述的α，α-氟氯芳甲基膦酸酯，其特征在于：R2为甲基或乙基。
4、根据权利要求1至3任一权利要求所述的α，α-氟氯芳甲基膦酸酯，其特征在于：选自下列化合物中的一种：
α，α-氟氯苯甲基膦酸二乙酯，
α，α-氟氯-(4-氟)苯甲基膦酸二乙酯，
α，α-氟氯-(4-氯)苯甲基膦酸二乙酯，
α，α-氟氯-(4-溴)苯甲基膦酸二乙酯，
α，α-氟氯-(2-硝基)苯甲基膦酸二乙酯，
α，α-氟氯-(3-硝基)苯甲基膦酸二乙酯，
α，α-氟氯-(4-硝基)苯甲基膦酸二乙酯，
α，α-氟氯-(4-氰基)苯甲基膦酸二乙酯，
α，α-氟氯-(4-甲基)苯甲基膦酸二乙酯，
α，α-氟氯-(4-甲氧基)苯甲基膦酸二乙酯，
α，α-氟氯-(4-苄氧羰基)苯甲基膦酸二乙酯。
5、权利要求1所述的α，α-氟氯芳甲基膦酸酯的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
a、芳甲醛和亚膦酸酯在溶剂中、碱催化条件下进行Pudovik加成反应，制得α-羟基芳甲基膦酸酯(II)，化学反应式如下：
b、步骤a所得α-羟基芳甲基膦酸酯(II)与三苯基膦在溶剂中进行亲核取代反应，制得α-氯芳甲基膦酸酯(III)，化学反应式如下：
c、步骤b所得α-氯芳甲基膦酸酯(III)与N-氟代双苯磺酰胺在溶剂中、碱催化条件下进行亲电取代反应，制得α，α-氟氯芳甲基膦酸酯(I)，化学反应式如下：
上述各式中R1和R2具有权利要求1中所给定义。
6、根据权利要求5所述的α，α-氟氯芳甲基膦酸酯的制备方法，其特征在于：步骤a中所述溶剂为二氯甲烷，所述碱为醇钠。
7、根据权利要求5所述的α，α-氟氯芳甲基膦酸二乙酯的制备方法，其特征在于：步骤b中所述溶剂为四氯化碳。
8、根据权利要求5所述的α，α-氟氯芳甲基膦酸二乙酯的制备方法，其特征在于：步骤c中所述溶剂为四氢呋喃或乙醚，所述碱为六甲基二硅基氨基钠。
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