CN113861240A - 一种三氟甲基试剂及其合成方法与应用 - Google Patents
一种三氟甲基试剂及其合成方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113861240A CN113861240A CN202111220805.3A CN202111220805A CN113861240A CN 113861240 A CN113861240 A CN 113861240A CN 202111220805 A CN202111220805 A CN 202111220805A CN 113861240 A CN113861240 A CN 113861240A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound shown
- compound
- trifluoromethyl
- gas
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 title claims abstract description 44
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- WXACOVNAZWPSJM-UHFFFAOYSA-N diphenyl(trifluoromethyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 WXACOVNAZWPSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000007342 radical addition reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 103
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 Hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005610 enamide group Chemical group 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- VOLFBDQZUNUFOG-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-enoylbenzamide Chemical compound C=CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 VOLFBDQZUNUFOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims 12
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 claims 3
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 62
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 11
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 11
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000006692 trifluoromethylation reaction Methods 0.000 description 5
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZTFPGKSKKLHCA-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enoylbenzamide Chemical compound C(C=C)(=O)C1=C(C(=O)N)C=CC=C1 VZTFPGKSKKLHCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- MBBCVAKAJPKAKM-UHFFFAOYSA-N lomitapide Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1(C(=O)NCC(F)(F)F)CCCCN(CC1)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MBBCVAKAJPKAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003566 lomitapide Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N methacryloyl chloride Chemical compound CC(=C)C(Cl)=O VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NODGRWCMFMEGJH-UHFFFAOYSA-N p-ethylacetophenone Chemical compound CCC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 NODGRWCMFMEGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N teriflunomide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N 0.000 description 2
- 229960000331 teriflunomide Drugs 0.000 description 2
- JHNRZXQVBKRYKN-VQHVLOKHSA-N (ne)-n-(1-phenylethylidene)hydroxylamine Chemical compound O\N=C(/C)C1=CC=CC=C1 JHNRZXQVBKRYKN-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1I CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910005143 FSO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030673 Homozygous familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- LLAMGYUWYUMHCH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(methylamino)benzoate Chemical compound CNC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 LLAMGYUWYUMHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- NCCHARWOCKOHIH-UHFFFAOYSA-N n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1 NCCHARWOCKOHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- UPDNYUVJHQABBS-UHFFFAOYSA-N phenoxy(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UPDNYUVJHQABBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 1
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- KAVUKAXLXGRUCD-UHFFFAOYSA-M sodium trifluoromethanesulfinate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)C(F)(F)F KAVUKAXLXGRUCD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5442—Aromatic phosphonium compounds (P-C aromatic linkage)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B61/00—Other general methods
- C07B61/02—Generation of organic free radicals; Organic free radicals per se
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种三氟甲基试剂及其合成方法与应用。本发明三氟甲基试剂的结构式如式I所示。本发明以二苯基三氟甲基膦和碘甲烷作为原料，在有机溶剂中通过加热进行加成反应，制备三氟甲基化试剂。该方法工艺简便、产率高且可以十克级大量制备，更重要的是该三氟甲基化试剂可以作为自由基以及亲核试剂应用于自由基加成反应中和简单的亲核加成反应中，制备不同种类的三氟甲基化产物，具有重要的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于重要有机化学试剂合成以及应用领域，具体涉及一种三氟甲基试剂及其合成方法与应用。
背景技术
氟元素已成为药物化学与材料科学中的“魔术元素”，30-40％的农药以及20-30％的药物中均含有至少一个氟原子。尽管氟是地壳中含量最高的卤素，但是含氟的天然产物在自然界中十分稀少，因此发展新型的含氟试剂以及不同的氟化方法，将氟原子以及含氟基团简单有效的引入有机分子中一直是化学家研究的热点。三氟甲基作为一类重要的含氟基团，因其具有良好的代谢稳定性、高脂溶性、高电负性和生物利用度使得它在药物研发和生物活性分子中有着广泛的应用。目前，超过65种含有三氟甲基取代基的药物已被FDA批准。例如，用于治疗关节炎以及急性疼痛的药物塞来昔布(Celecoxib)，特立氟胺(Teriflunomide)可用于治疗多发性硬化症，洛米他派(Lomitapide)可用于治疗纯合性家族性高胆固醇血症，普纳替尼(Ponatinib)可用于治疗慢性粒细胞白血病和费城染色体急性淋巴细胞白血病，瑞格非尼(Regorafenib)可用于治疗原发性肝癌、结直肠癌以及原发性肝癌。
鉴于三氟甲基的重要性，开发有效的三氟甲基化试剂，并将其成功应用于多种有机分子的三氟甲基化中变的尤为重要且引人关注。世界上很多化学家都致力于三氟甲基化相关课题的研究中。简单分子的三氟甲基化反应通常利用苛刻的反应条件以及刺激性试剂(例如HF,F2,SF4)通过分子中活化甲基的氟化反应实现(Caron,S.Org.ProcessRes.Dev.2020,24,470-480)。除此之外，向目标化合物引入三氟甲基的方法主要有两种，一种是利用三氟甲基试剂，包括亲电、亲核以及自由基三氟甲基化试剂；另一种是三氟甲基合成砌块法，利用有机反应将具有三氟甲基的分子直接引入目标产物中。三氟甲基试剂可以在反应的任何过程将三氟甲基基团引入有机分子中，因此不断开发新颖高效的三氟甲基试剂，成为化学家研究的热点。目前，已有五种三氟甲基化试剂被开发且得到了较好的应用。中科院上海有机所陈庆云院士发展了含有FSO2CF2COOMe这类结构的亲核性及自由基性的三氟甲基试剂，该型试剂反应的效果良好，且成本较低，已被广泛用于各类三氟甲基化合物的合成当中(C.Liu,Q.-Y,Chen.Eur.J.Org.Chem.2005,2005,3680；G.Zhao,H.Wu,Z.Xiao,Q.-Y,Chen,C.Liu.RSC Adv.2016,6,50250)。Ruppert-Prakash试剂，即TMSCF3，是目前应用最为广泛的三氟甲基化试剂之一(L.Ruppert,K.Schlich,W.Volbach.TetrahedronLett.1984,25,2195；G.K.S.Prakash,P.V.Jog,P.T.D.Batamack,G.A.Olah.Science 2012,338,1324.)。Ruppert-Prakash试剂作为亲核的三氟甲基试剂，能够与醛，酮等羰基化合物以及含有杂原子(S)的底物反应得到相应的三氟甲基产物，同时，也可以在氧化剂的存在下，作为自由基三氟甲基试剂与底物发生自由基偶联反应。Umemoto试剂作为一种亲电性的三氟甲基试剂，稳定且操作简单，实现了不同类型底物的亲电三氟甲基化反应(T.Umemoto,S.Ishihara.Tetrahedron Lett.1990,31,3579.)。Togni等人以邻碘苯甲酸为基础，通过氧化制备了高碘型的亲电三氟甲基试剂，使亲电的三氟甲基化反应更为简便高效(P.Eisenberger,S.Gischig,A.Togni.Chem.-Eur.J.2006,12,2579；J.Charpentier,N.Früh,A.Togni.Chem.Rev.2015,115,650；V.
E.Pietrasiak,R.Schwenk,A.Togni.J.Org.Chem.2013,78,6763.)。CF3SO2Na又被成为Langlois试剂，是一种自由基三氟甲基化试剂，具有易制备，易存储以及生产成本低等优点，被广泛用于三氟甲基化自由基反应中(C.Zhang.Adv.Synth.Catal.2014,356,2895.)。
鉴于三氟甲基试剂的重要用途，过去的几十年中有很多文献和专利报道了利用三氟甲基试剂制备不同种类三氟甲基取代化合物的方法，开发新颖高效的三氟甲基试剂并将其应用于具有生物活性的化合物合成中是当前热门课题之一。
发明内容
为了进一步促进三氟甲基化试剂的发展，为有机合成和新药研发提供更多可使用的试剂和方法，本发明的目的是提供一种三氟甲基试剂及其合成方法与应用，该三氟甲基试剂合成方法简单，可应用于自由基三氟甲基化反应中和亲核三氟甲基化反应中制备不同种类的三氟甲基化产物。
具体而言，第一方面，本发明提供的三氟甲基试剂(即三氟甲基二苯基甲基碘化膦)，其结构式如式I所示，
第二方面，本发明提供了式Ⅰ所示化合物(即三氟甲基二苯基甲基碘化膦)的合成方法，包括如下步骤：
式II所示二苯基三氟甲基膦和碘甲烷在有机溶剂中经加成反应，得到式I所示化合物；
上述的合成方法中，式II所示二苯基三氟甲基膦与所述碘甲烷的投料摩尔比可为1:2～1:4，具体可为1:2。
上述的合成方法中，所述加成反应的温度可为60～120℃，时间可为24～48小时，具体可在60℃下反应48小时，100℃下反应36小时或120℃下反应24小时。
上述的合成方法中，所述有机溶剂可选自甲苯、氯苯、苯、二氧六环、四氢呋喃(THF)、三氯甲烷、二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮和乙腈中的至少一种。
第三方面，本发明提供了式I所示化合物在作为自由基三氟甲基试剂或亲核性三氟甲基试剂制备三氟甲基化产物中的应用。
第四方面，本发明提供了式VI所示化合物(即具有三氟甲基基团的氧化吲哚化合物)或式VII所示化合物(即具有三氟甲基基团的烯胺化合物)或式VIII所示化合物(即具有三氟甲基基团的异喹啉二酮化合物)的制备方法，包括如下步骤：
在可见光照射的条件下，式I所示化合物与式III所示烯酰胺或式IV所示烯胺或式V所示丙烯酰苯甲酰胺在有机溶剂中经自由基加成反应，得到式VI所示化合物或式VII所示化合物或式VIII所示化合物；
上述的制备方法中，式I所示化合物与式III所示烯酰胺的投料摩尔比可为1.5:1～3:1，具体可为2:1；
所述式I所示化合物与式IV所示烯胺的投料摩尔比可为1.5:1～3:1，具体可为2:1；
所述式I所示化合物与式V所示丙烯酰苯甲酰胺的投料摩尔比可为1.5:1～3:1，具体可为2:1。
上述的制备方法中，所述有机溶剂均可选自甲苯、二甲苯、氯苯、苯、二氧六环、四氢呋喃(THF)、乙醚、三氯甲烷、二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和N，N-二甲基甲酰胺(DMA)中的至少一种。
上述的制备方法中，所述可见光具体可为450nm波长蓝光；
上述的制备方法中，所述自由基加成反应的温度可为40～45℃，时间可为12～18小时，具体可在45℃下反应12小时。
第五方面，本发明提供了式XI所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
在碱的作用下，式I所示化合物与式IX所示化合物(醛或酮类化合物)在有机溶剂中经加成反应，得到式XI所示化合物(三氟甲基取代的醇类化合物)；
式IX和式XI中，R1为氢或甲基；
R1为氢时，R2为苯环上2,3,4位的氢、溴或甲基；R1为甲基时，R2为苯环上2,3,4位的氢、氯或乙基。
作为实例，式IX所示化合物具体为下述式IX-1～IX-6所示化合物中的任一种：
作为实例，式XI所示化合物具体为下述式XI-1～XI-6所示化合物中的任一种：
上述的制备方法中，所述式I所示化合物与IX所示化合物的投料摩尔比可为1.5:1～3:1，具体可为2:1。
上述的制备方法中，所述碱可选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、三乙胺(TEA)、二乙胺、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、碳酸氢钠和叔丁醇钾中的至少一种。
所述碱与式I所示化合物的投料摩尔比可为1:1～2:1，具体可为1:1。
所述碱的作用是：促进三氟甲基试剂形成三氟甲基负离子，然后与醛或酮反应。
上述的制备方法中，所述有机溶剂可选自甲苯、二甲苯、氯苯、苯、二氧六环、四氢呋喃(THF)、乙醚、三氯甲烷、二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和N，N-二甲基甲酰胺(DMA)中的至少一种。
上述的制备方法中，所述加成反应的温度可为25℃或50℃，时间可为3小时或6小时，具体可在25℃下反应6小时或在50℃下反应3小时。
本发明中，本领域技术人员公知各缩写表示如下基团：Me-甲基；Et-乙基；Ac-乙酰基；Bn-苄基。
本发明具有如下有益效果：
本发明以二苯基三氟甲基膦和碘甲烷作为原料，在有机溶剂中通过加热进行加成反应，制备三氟甲基化试剂。该方法工艺简便、产率高且可以十克级大量制备，更重要的是该三氟甲基化试剂可以作为自由基以及亲核试剂应用于自由基加成反应中和简单的亲核加成反应中，制备不同种类的三氟甲基化产物，具有重要的应用价值。
附图说明
图1为实施例1制备所得式I所示化合物的1H NMR图谱。
图2为实施例1制备所得式I所示化合物的13C NMR图谱。
图3为实施例2制备所得式VI所示化合物的1H NMR图谱。
图4为实施例2制备所得式VI所示化合物的13C NMR图谱。
图5为实施例3制备所得式VII所示化合物的1H NMR图谱。
图6为实施例3制备所得式VII所示化合物的13C NMR图谱。
图7为实施例4制备所得式VIII所示化合物的1H NMR图谱。
图8为实施例4制备所得式VIII所示化合物的13C NMR图谱。
图9为实施例1制备所得式I所示化合物的X-ray单晶图。
具体实施方式
下面将具体给出本发明示例性实施方式，然而应当理解，可以以各种形式实现本公开而不应被这里阐述的实施方式所限制。相反，提供这些实施方式是为了能够更透彻地理解本公开，并且能够将本公开的范围完整的传达给本领域的技术人员。
以下实施例中所述方法如无特别说明均为常规法。所述材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。核磁共振通过Bruker核磁共振仪测定。本发明中式I的结构是通过单晶衍射确定的，单晶的培养则是通过将化合物溶解在乙酸乙酯和二氯甲烷的混合溶液中缓慢挥发得到。
下述实施例1中所用II所示二苯基三氟甲基膦按照如下方法制备而得：
将预先烘干的100毫升反应瓶在真空下降至室温，随后加入二苯基苯氧基膦(8.45mmol，1.0equiv.)、氟化铯(4.75mmol，0.56equiv)和15.0毫升干燥的乙醚，并于室温(25℃)下搅拌。然后缓慢加入(三氟甲基)三甲基硅烷(12.7mmol，1.5equiv)并继续搅拌5个小时，将反应液过滤并将滤液浓缩，利用硅胶色谱柱以乙酸乙酯和石油醚为淋洗剂进行柱色谱分离得到II所示化合物。通过核磁与标准谱进行比对，可以确认式II是正确的。
下述实施例2中所用III所示烯酰胺按照如下方法制备而得：
在预先烘干的100毫升反应瓶中加入对甲氨基苯甲酸甲酯(10.0mmol，1.0equiv.)三乙胺(15.0mmol，1.5equiv.)和二氯甲烷(20mL)，并用冰水浴将反应温度降至0℃，随后缓慢加入甲基丙烯酰氯(12mmol，1.2equiv.)并于室温下搅拌2个小时。然后向反应液中加入水(20mL)淬灭反应，随后用二氯甲烷萃取(3x 20mL),有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，利用硅胶色谱柱以乙酸乙酯和石油醚为淋洗剂进行柱色谱分离得到III所示化合物。通过核磁与标准谱进行比对，可以确认式III是正确的。
下述实施例3中所用IV所示烯酰胺按照如下方法制备而得：
在预先烘干的100毫升反应瓶中加入苯乙酮肟(10.0mmol，1.0equiv.)、乙酸酐(20.0mmol，2.0equiv)，亚硫酸氢钠(30mmol,3.0equiv)、碘化亚铜(1mmol,0.1equiv)和1,2-二氯乙烷(100mL)，并在120℃和氮气的氛围中搅拌12个小时。然后将反应液冷却至室温加入乙酸乙酯(25mL)稀释，随后依次用2摩尔每升的氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，利用硅胶色谱柱以乙酸乙酯和石油醚为淋洗剂进行柱色谱分离得到IV-1所示化合物。通过核磁与标准谱进行比对，可以确认式IV-1是正确的。
在预先烘干的100ml反应瓶中加入IV-1所示化合物(5.0mmol，1.0equiv.)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，并用冰水浴将反应温度降至0℃，随后缓慢加入氢化钠(7.5mmol，1.5equiv.),混合物在0℃搅拌半个小时之后，将溴化苄(7.5mmol，1.5equiv.)用注射器缓慢加入，并于室温下搅拌12个小时。然后向反应液中加入水(50mL)淬灭反应，随后用乙酸乙酯萃取(3x 30mL),有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，利用硅胶色谱柱以乙酸乙酯和石油醚为淋洗剂进行柱色谱分离得到IV所示化合物。通过核磁与标准谱进行比对，可以确认式IV是正确的。
下述实施例3中所用V所示丙烯酰苯甲酰胺按照如下方法制备而得：
在预先烘干的100毫升反应瓶中加入N-甲基苯甲酰胺(10.0mmol，1.0equiv.)三乙胺(15.0mmol，1.5equiv.)和二氯甲烷(20mL)，并用冰水浴将反应温度降至0℃，随后缓慢加入甲基丙烯酰氯(12mmol，1.2equiv.)并于室温下搅拌2个小时。然后向反应液中加入水(20mL)淬灭反应，随后用二氯甲烷萃取(3x 20mL),有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，利用硅胶色谱柱以乙酸乙酯和石油醚为淋洗剂进行柱色谱分离得到V所示化合物。通过核磁与标准谱进行比对，可以确认式V是正确的。
实施例1、合成式I所示化合物
在手套箱中，向封管中加入二苯基三氟甲基膦(6mmol,1equiv.)、干燥的甲苯(9mL)和碘甲烷(12mmol，2.0equiv.)，将封管塞紧并在120℃条件下搅拌24个小时。反应完成后利用旋转蒸发仪除去溶剂和多余的碘甲烷，得到的黄色固体即为二苯基甲基三氟甲基碘化膦(式I所示化合物)。
式I所示化合物的实验数据如下：
Yellow solid,1.66g,70％,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.18–8.14(m,4H),7.95–7.92(m,2H),7.81–7.77(m,4H),3.51(d,J＝13.9Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ137.59(d,J＝3.3Hz),134.42(d,J＝11.5Hz),131.25(d,J＝13.9Hz),130.83(d,J＝10.5Hz),129.18(d,J＝12.8Hz),110.22(d,J＝86.5Hz),6.77(d,J＝49.2Hz).19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-62.40(d,J＝92.3Hz).31P NMR(202MHz,CDCl3)δ30.03(q,J＝92.6Hz).HRMS(ESI):m/z[M]+calcdfor C14H13F3P+:269.0702；found 269.0700.
1H NMR图谱见图1，13C NMR图谱见图2，X-ray单晶图见图9，经验证结构正确。
实施例2、制备式VI所示化合物
将预先烘干的反应管在真空下降至室温，在手套箱中加入三氟甲基化试剂(实施例1制备得到的式I所示化合物)(0.4mmol，2.0equiv.)、式Ⅲ所示烯酰胺(0.2mmol，1.0equiv)和2.0毫升无水N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，移至450nm蓝灯下照射并在45℃下搅拌，至薄层层析对照显示烯酰胺消失(12小时)，将反应液浓缩，利用硅胶色谱柱以乙酸乙酯和石油醚为淋洗剂进行柱色谱分离得到式VI所示化合物。
式VI所示化合物的实验数据如下：
White solid.51.8mg,86％yield.Melting Point:107-109℃.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.92(s,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),3.89(s,3H),3.24(s,3H),2.91–2.78(m,1H),2.72–2.62(m,1H),1.41(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ178.8,166.8,147.1,131.4,131.1,125.1(q,J＝279.7Hz),124.9,124.8,108.2,52.2,44.3(q,J＝2.0Hz),40.8(q,J＝28.2Hz),26.8,25.1.19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-62.01(t,J＝10.1Hz).IR(ATR):2919,1720,1662,1604,1458,1365,1258,1018,766cm-1.HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C14H14ONF3Na+:324.0818；found 324.0814.
1H NMR图谱见图3，13C NMR图谱见图4，经验证结构正确。
实施例3、制备式VII所示化合物
将预先烘干的反应管在真空下降至室温，在手套箱中加入三氟甲基化试剂(实施例1制备得到的式I所示化合物)(0.4mmol，2.0equiv.)、式IV所示烯胺(0.2mmol，1.0equiv)和2.0毫升无水N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，移至450nm蓝灯下照射并在45℃下搅拌，至薄层层析对照显示烯酰胺消失(12小时)，将反应液浓缩，利用硅胶色谱柱以乙酸乙酯和石油醚为淋洗剂进行柱色谱分离得到VII所示化合物。
式VII所示化合物的实验数据如下：
White solid,44.6mg,70％yield.Melting Point:58-60℃.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50–7.40(m,3H),7.35–7.25(m,5H),7.17–7.13(m,2H),5.44(q,J＝8.2Hz,1H),4.51(s,2H),2.25(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.2,149.9(q,J＝6.3Hz),136.6,132.9,130.9,129.0(q,J＝2.0Hz),128.8,128.8,128.7,127.8,122.2(q,J＝270.9Hz),117.0(q,J＝35.0Hz),49.6,22.7.19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-55.79(d,J＝8.3Hz).IR(ATR):2961,1653,1445,1386,1261,1227,1110,1026,885,699cm-1.HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcdfor C18H16ONF3Na+:342.1076；found 342.1078.
1H NMR图谱见图5，13C NMR图谱见图6，经验证结构正确。
实施例4、制备式VIII所示化合物
将预先烘干的反应管在真空下降至室温，在手套箱中加入三氟甲基化试剂(实施例1制备得到的式I所示化合物)(0.4mmol，2.0equiv.)、式V所示丙烯酰苯甲酰胺(0.2mmol，1.0equiv)和2.0毫升无水N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，移至450nm蓝灯下照射并在45℃下搅拌，至薄层层析对照显示烯酰胺消失(12小时)，将反应液浓缩，利用硅胶色谱柱以乙酸乙酯和石油醚为淋洗剂进行柱色谱分离得到式VIII所示化合物。
式VIII所示化合物的实验数据如下：
Colorless oil.33.0mg,61％yield.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝7.9Hz,1H),7.66–7.63(m,1H),7.49–7.46(m,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),3.39(s,3H),3.37–3.29(m,1H),2.83–2.74(m,1H),1.64(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ174.7,163.9,140.5,133.9,129.4,128.2,126.2,125.8,125.1(q,J＝279.7Hz),124.3,44.5(q,J＝27.4Hz),43.7(q,J＝2.2Hz),31.3,27.6.19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-61.55(t,J＝10.0Hz).HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C13H12ONF3Na+:294.0712；found 294.0709.
1H NMR图谱见图7，13C NMR图谱见图8，经验证结构正确。
实施例5、制备式XI-1所示化合物
将预先烘干的反应管在真空下降至室温，随后加入三氟甲基化试剂I(实施例1制备得到的式I所示化合物)(0.4mmol，2.0equiv.)、式IX-1所示苯甲醛(0.2mmol，1.0equiv)、碳酸铯(0.4mmol，2.0equiv)和2.0毫升N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，并于室温(25℃)下搅拌，至薄层层析对照显示苯甲醛消失(6小时)，将反应液浓缩，利用硅胶色谱柱以乙酸乙酯和石油醚为淋洗剂进行柱色谱分离得到XI-1所示化合物。
通过核磁与标准谱进行比对，可以确认式XI-1是正确的。
式XI-1所示化合物的实验数据如下：
Colourless oil,99％.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.48-7.41(m,5H),5.01(q,J＝6.7Hz,1H),2.59(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝134.1,129.7,128.8,127.6,124.4(q,J＝282.1Hz),73.0(q,J＝32.0Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ＝-78.24.
实施例6、制备式XI-2所示化合物
将预先烘干的反应管在真空下降至室温，随后加入三氟甲基化试剂I(实施例1制备得到的式I所示化合物)(0.4mmol，2.0equiv.)、式IX-2所示对甲基苯甲醛(0.2mmol，1.0equiv)、碳酸铯(0.4mmol，2.0equiv)和2.0毫升N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，并于室温(25℃)下搅拌，至薄层层析对照显示对甲基苯甲醛消失(6小时)，将反应液浓缩，利用硅胶色谱柱以乙酸乙酯和石油醚为淋洗剂进行柱色谱分离得到XI-2所示化合物。通过核磁与标准谱进行比对，可以确认式XI-2是正确的。
式XI-2所示化合物的实验数据如下:
Colourless oil,99％.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.35(d,J＝7.9Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),4.97(q,J＝6.7Hz,1H),2.57(s,1H),2.38(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ＝139.6,131.1,129.4,127.5,124.4(q,J＝282.0Hz),72.9(q,J＝31.9Hz),21.4.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ＝-78.31.
实施例7、制备式XI-3所示化合物
将预先烘干的反应管在真空下降至室温，随后加入三氟甲基化试剂(实施例1制备得到的式I所示化合物)(0.4mmol，2.0equiv.)、式IX-3所示对溴苯甲醛(0.2mmol，1.0equiv)、碳酸铯(0.4mmol，2.0equiv)和2.0毫升N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，并于室温(25℃)下搅拌，至薄层层析对照显示对溴苯甲醛消失(6小时)，将反应液浓缩，利用硅胶色谱柱以乙酸乙酯和石油醚为淋洗剂进行柱色谱分离得到XI-2所示化合物。通过核磁与标准谱进行比对，可以确认式XI-3是正确的。
式XI-3所示化合物的实验数据如下:
Colourless oil,87％.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),5.00(q,J＝6.5Hz,1H),2.58-2.52(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ＝132.8,132.1,129.3,124.2(q,J＝286.9Hz),124.1,72.4(q,J＝32.3Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ＝-78.42.
实施例8、制备式XI-4所示化合物
将预先烘干的反应管在真空下降至室温，随后加入三氟甲基化试剂(实施例1制备得到的式I所示化合物)(0.4mmol，2.0equiv.)、式IX-4所示苯乙酮(0.2mmol，1.0equiv)、碳酸铯(0.4mmol，2.0equiv)和2.0毫升N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，并于50℃下搅拌，至薄层层析对照显示苯乙酮消失(3小时)，将反应液浓缩，利用硅胶色谱柱以乙酸乙酯和石油醚为淋洗剂进行柱色谱分离得到XI-2所示化合物。通过核磁与标准谱进行比对，可以确认式XI-4是正确的。
式XI-4所示化合物的实验数据如下：
Colorless oil，84％.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.58(m,2H),7.46–7.34(m,3H),2.37(s,1H),1.81(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ138.6,128.7,128.5,126.2,125.8,75.0,23.9.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ–81.00.
实施例9、制备式XI-5所示化合物
将预先烘干的反应管在真空下降至室温，随后加入三氟甲基化试剂(实施例1制备得到的式I所示化合物)(0.4mmol，2.0equiv.)、IX-5所示4-氯苯乙酮(0.2mmol，1.0equiv)、碳酸铯(0.4mmol，2.0equiv)和2.0毫升N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，并于50℃下搅拌，至薄层层析对照显示4-氯苯乙酮消失(3小时)，将反应液浓缩，利用硅胶色谱柱以乙酸乙酯和石油醚为淋洗剂进行柱色谱分离得到XI-2所示化合物。
通过核磁与标准谱进行比对，可以确认式XI-5是正确的。
式XI-5所示化合物的实验数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.52(m,2H),7.37(m,2H),2.39(s,1H,OH),1.77(q,J＝1.1Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ136.9,134.9,128.6,127.6(q,J＝1.3Hz),125.5(q,J＝285.3Hz),74.7(q,J＝29.6Hz),24.1(q,J＝1.1Hz).19F NMR(470MHz,CDCl3):δ–81.17.
实施例10、式XI-6所示化合物
将预先烘干的反应管在真空下降至室温，随后加入三氟甲基化试剂(实施例1制备得到的式I所示化合物)(0.4mmol，2.0equiv.)、式IX-6所示4-乙基苯乙酮(0.2mmol，1.0equiv)、碳酸铯(0.4mmol，2.0equiv)和2.0毫升N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，并于50℃下搅拌，至薄层层析对照显示4-乙基苯乙酮消失(3小时)，将反应液浓缩，利用硅胶色谱柱以乙酸乙酯和石油醚为淋洗剂进行柱色谱分离得到式XI-6所示化合物。通过核磁与标准谱进行比对，可以确认式XI-6是正确的。
式XI-6所示化合物的实验数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.49(m,2H),7.24(m,2H),2.67(q,J＝7.6,2H),2.46(s,1H),1.78(q,J＝1.1Hz,3H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H,).13C NMR(125.67MHz,CDCl3):δ144.7,135.7,127.8,125.9(q,J＝1.2Hz),125.6(q,J＝285.3Hz),74.7(q,J＝29.2Hz),28.4,23.8(q,J＝1.1),15.3.19F NMR(470MHz,CDCl3):δ–81.04.
Claims (10)
1.式I所示化合物，
2.式I所示化合物的合成方法，包括如下步骤：
式II所示二苯基三氟甲基膦和碘甲烷在有机溶剂中经加成反应，得到式I所示化合物；
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：式II所示二苯基三氟甲基膦与所述碘甲烷的投料摩尔比为1:2～1:4；和/或，
所述加成反应的温度为60～120℃，时间为24～48小时；和/或，
所述有机溶剂选自甲苯、氯苯、苯、二氧六环、四氢呋喃、三氯甲烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮和乙腈中的至少一种。
4.式I所示化合物在作为自由基三氟甲基试剂或亲核性三氟甲基试剂制备三氟甲基化产物中的应用。
5.式VI所示化合物或式VII所示化合物或式VIII所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
在可见光照射的条件下，式I所示化合物与式III所示烯酰胺或式IV所示烯胺或式V所示丙烯酰苯甲酰胺在有机溶剂中经自由基加成反应，得到式VI所示化合物或式VII所示化合物或式VIII所示化合物；
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：式I所示化合物与式III所示烯酰胺的投料摩尔比为1.5:1～3:1；
式I所示化合物与式IV所示烯胺的投料摩尔比为1.5:1～3:1；
式I所示化合物与式V所示丙烯酰苯甲酰胺的投料摩尔比为1.5:1～3:1；和/或，
所述有机溶剂均选自甲苯、二甲苯、氯苯、苯、二氧六环、四氢呋喃、乙醚、三氯甲烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺中的至少一种；和/或，
所述可见光为450nm波长蓝光；和/或，
所述自由基加成反应的温度为40～45℃，时间为12～18小时。
7.式XI所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
在碱的作用下，式I所示化合物与式IX所示化合物在有机溶剂中经加成反应，得到式XI所示化合物；
式IX和式XI中，R1为氢或甲基；
R1为氢时，R2为苯环上2,3,4位的氢、溴或甲基；R1为甲基时，R2为苯环上2,3,4位的氢、氯或乙基。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：式I所示化合物与IX所示化合物的投料摩尔比为1.5:1～3:1。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于：所述碱选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、三乙胺、二乙胺、N，N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、碳酸氢钠和叔丁醇钾中的至少一种；
所述碱与式I所示化合物的投料摩尔比为1:1～2:1。
10.根据权利要求7-9中任一项所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、苯、二氧六环、四氢呋喃、乙醚、三氯甲烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺中的至少一种；和/或，
所述加成反应的温度为25～50℃，时间为3～6小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111220805.3A CN113861240B (zh) | 2021-10-20 | 2021-10-20 | 一种三氟甲基试剂及其合成方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111220805.3A CN113861240B (zh) | 2021-10-20 | 2021-10-20 | 一种三氟甲基试剂及其合成方法与应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113861240A true CN113861240A (zh) | 2021-12-31 |
| CN113861240B CN113861240B (zh) | 2023-10-31 |
Family
ID=78996725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111220805.3A Active CN113861240B (zh) | 2021-10-20 | 2021-10-20 | 一种三氟甲基试剂及其合成方法与应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113861240B (zh) |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2040291A (en) * | 1979-01-19 | 1980-08-28 | Delalande Sa | Trifluoromethylated dipeptides |
| GB2234509A (en) * | 1987-02-17 | 1991-02-06 | Ici Plc | Intermediates for the preparation of insecticidally active compounds |
| CN101492472A (zh) * | 2009-02-26 | 2009-07-29 | 西南大学 | α，α-氟氯芳甲基膦酸酯及其制备方法 |
| CN102911054A (zh) * | 2012-08-06 | 2013-02-06 | 东华大学 | 一种4,4,4-三氟-2-丁烯酸酯的制备方法 |
| CN105218581A (zh) * | 2015-11-06 | 2016-01-06 | 洛阳师范学院 | 一种3-二氟甲基膦酸二乙酯基氧化吲哚衍生物的合成方法 |
| CN106146556A (zh) * | 2015-06-29 | 2016-11-23 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 二氟甲基鏻盐及其制备方法和应用 |
| CN106220581A (zh) * | 2016-07-06 | 2016-12-14 | 四川大学 | 含氟杂环化合物及其制备方法 |
| CN106654364A (zh) * | 2016-10-20 | 2017-05-10 | 中国科学院大学 | 离子液体复合全固态聚合物电解质及其制备方法与应用 |
| US10472313B1 (en) * | 2018-02-18 | 2019-11-12 | Graphene 3D Lab Inc. | Process for synthesizing trifluoroketones |
| CN112375022A (zh) * | 2020-11-05 | 2021-02-19 | 江南大学 | 一种三氟甲基芳基硫醚的制备方法 |
-
2021
- 2021-10-20 CN CN202111220805.3A patent/CN113861240B/zh active Active
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2040291A (en) * | 1979-01-19 | 1980-08-28 | Delalande Sa | Trifluoromethylated dipeptides |
| GB2234509A (en) * | 1987-02-17 | 1991-02-06 | Ici Plc | Intermediates for the preparation of insecticidally active compounds |
| CN101492472A (zh) * | 2009-02-26 | 2009-07-29 | 西南大学 | α，α-氟氯芳甲基膦酸酯及其制备方法 |
| CN102911054A (zh) * | 2012-08-06 | 2013-02-06 | 东华大学 | 一种4,4,4-三氟-2-丁烯酸酯的制备方法 |
| CN106146556A (zh) * | 2015-06-29 | 2016-11-23 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 二氟甲基鏻盐及其制备方法和应用 |
| CN105218581A (zh) * | 2015-11-06 | 2016-01-06 | 洛阳师范学院 | 一种3-二氟甲基膦酸二乙酯基氧化吲哚衍生物的合成方法 |
| CN106220581A (zh) * | 2016-07-06 | 2016-12-14 | 四川大学 | 含氟杂环化合物及其制备方法 |
| CN106654364A (zh) * | 2016-10-20 | 2017-05-10 | 中国科学院大学 | 离子液体复合全固态聚合物电解质及其制备方法与应用 |
| US10472313B1 (en) * | 2018-02-18 | 2019-11-12 | Graphene 3D Lab Inc. | Process for synthesizing trifluoroketones |
| CN112375022A (zh) * | 2020-11-05 | 2021-02-19 | 江南大学 | 一种三氟甲基芳基硫醚的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| M. A. A. BEG等: ""Chemistry Of the Trifluoromethyl Group Part Iv. Diphenyltrifluoromethylphosphine and Complex Formation by Phenyltrifluoromethylphosphines"", 《CANADIAN JOURNAL OF CHEMISTRY》 * |
| QIANG LIU等: ""Visible-Light-Induced Selective Photolysis of Phosphonium Iodide Salts for Monofluoromethylations"及其Supporting Information", 《ANGEW. CHEM. INT. ED.》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113861240B (zh) | 2023-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2003502403A (ja) | 新規中間体 | |
| CN113861240B (zh) | 一种三氟甲基试剂及其合成方法与应用 | |
| CN115010753A (zh) | 一种水相中制备磷酸化偕二氟二烯烃化合物的方法 | |
| Fruit et al. | A new route to Septorin via controlled metalations of pyrazines. Diazines XXX | |
| CN110028448B (zh) | 一种3-羟基-2,3-二氢异喹啉-1,4-二酮化合物的制备方法 | |
| JP4721027B2 (ja) | フェニルピリミジン誘導体の製造方法 | |
| OHMORI et al. | Simple preparation of 3-oxoalkyltriphenylphosphonium salts effected by using 2, 6-lutidinium salts | |
| CN111747975B (zh) | 贝达喹啉消旋体及其中间体的制备方法 | |
| WO2002072524A2 (de) | Verfahren zur herstellung von vinyl-, aryl- und heteroarylessigsäuren und ihrer derivate | |
| CN107814757A (zh) | 一种合成多取代吡咯衍生物的方法 | |
| JP2019524783A (ja) | ジフルオロアリルホウ酸エステルの製造方法及びその使用 | |
| CN113548965A (zh) | 一种1,4烯炔类化合物的制备方法 | |
| CN110683943B (zh) | 一种氟代1,3-烯炔类化合物及其制备方法 | |
| CN115850232B (zh) | 一种氟哌噻吨ep杂质h的制备方法及其应用 | |
| JP4096233B2 (ja) | トリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体の製造方法 | |
| CN115260103B (zh) | 一种4,5-二卤代-1-(二氟甲基)-1h-咪唑的制备方法 | |
| JPS61215373A (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| Ma | Palladium-Catalyzed Stereoselective CF Bond Activation of Gem-Difluoroalkenes and Copper-Mediated Trifluoromethylation of α-Diazo Compounds | |
| JP4165110B2 (ja) | ４−オキシピリミジン誘導体の製法 | |
| JP6461914B2 (ja) | ３−ハロアラインを生成するための合成中間体及びその合成方法 | |
| JP4516831B2 (ja) | シス−ジャスモンの製造方法 | |
| CN116354802A (zh) | 一种手性苄基仲醇化合物的制备方法 | |
| JP2672939B2 (ja) | Ｎ−アリル−２，５−ジメチル−ピペリジノール−４−ベンゾイルエステルの製造方法 | |
| CN115353464A (zh) | 一种含三氟甲基和氰基的联烯化合物及其合成方法 | |
| CN109265374A (zh) | 一种氘代二甲羟胺苯甲酸酯类化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |