WO2002072524A2 - Verfahren zur herstellung von vinyl-, aryl- und heteroarylessigsäuren und ihrer derivate - Google Patents

Verfahren zur herstellung von vinyl-, aryl- und heteroarylessigsäuren und ihrer derivate Download PDF

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WO2002072524A2
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    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of vinyl, aryl and heteroaryl acetic acids and their derivatives by reacting vinyl, aryl or heteroaryl boronic acid derivatives with ⁇ -halo- or ⁇ -pseudohaloacetic acids or their derivatives which have a substituent at the 2-position from the series carry hydrogen, alkyl, vinyl, aryl and heteroaryl in the presence of a palladium catalyst, a base and water.
  • This method enables the preparation of a variety of functionalized vinyl, aryl and heteroarylacetic acids and their derivatives.
  • Methylene carboxyl groups are important functional groups in a number of pharmacologically important compounds such as.
  • a mild and efficient method for introducing methylene carboxyl groups into sensitive functionalized molecules is therefore of great interest.
  • arylboronic acid derivatives are advantageous starting materials for cross-couplings, since, in contrast to the aforementioned Grignard compounds or arylzinc compounds, they are easy to store and easy to handle in pure form due to their low toxicity and their insensitivity to air and moisture. Boronic acid pinacol esters are easy to distill and chromatograph.
  • Numerous vinyl, aryl, or heteroarylboronic acid derivatives are e.g. B. by substitution of aromatics with boric acid esters in the presence of Lewis acids, by reaction of other vinyl, aryl or heteroaryl metal compounds with boric acid esters or by palladium-catalyzed coupling reactions z.
  • acetic acids and their derivatives from the series of esters and amides of the general formulas 1 or 2 are used, which are described in ⁇ position to the carbonyl group carry a substituent X from the series fluorine, chlorine, bromine, iodine or pseudohalogen groups from the series arylsulfonyloxy, alkylsulfonyloxy, trifluoromethylsulfonyloxy, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy azido, nitro, diazo, alkyloxycarbonyloxy or aryloxycarbonyloxy.
  • R 1, R 2 , R 3 and for formula 2 R 4 are independently of one another from the series hydrogen, linear and branched Ci - C 8 alkyl, vinyl, aryl or heteroaryl from the series pyridine, pyrimidine, pyrrole, Thiophene, furan selectable and can in turn further substituents from the series linear and branched - C 8 alkyl or C ⁇ - C 8 aryl, linear and branched C ⁇ - C 8 alkyloxy or d - C 8 - aryloxy, halogenated linear and branched Ci - C 8 alkyl or halogenated C ⁇ - C 8 aryl, linear and branched d - C 8 alkyl or d - C 8 aryloxycarbonyl, linear and branched - C 8 alkylamino, linear and branched Ci - C 8 dialkylamino , Ci - C 8 arylamino, Ci - C 8 diarylamin
  • ⁇ -Halo- or ⁇ -pseudohaloacetic acids and their derivatives of the formulas 1 or 2 are preferably used, where X is bromine or chlorine and the substituents R 1; R 2 , R 3 and R 4 may be those previously described. It is particularly preferred to use ⁇ -halo or ⁇ -pseudohaloacetic acids and their derivatives of the formulas 1 or 2, where X is bromine or chlorine which has no hydrogen atoms in the ⁇ position to the carbonyl group. Be particularly preferred ⁇ - bromoacetic ester and amides of the general formula 1 or 2 is used, in which the substituents R ⁇ and R 2 are hydrogens.
  • Zi and Z 2 representing substituents from the series hydroxyl, dialkylamino, C 1 -C 8 alkyloxy, aryloxy, fluorine, bromine, chlorine, iodine.
  • the Zi and Z 2 radicals can also be connected to one another by a CC bond or via a linear or branched alkyl or aryl bridge.
  • the substituent Ar represents a vinyl aryl or heteroaryl radical from the series pyridine, pyrimidine, pyrrole, pyrazole, imidazole, oxazole, thiophene, furan, which in turn is further substituent from the series linear and branched d - C 8 alkyl or Ci - C 8 aryl, vinyl or heteroaryl from the series pyridine, pyrimidine, pyrrole, pyrazole, imidazole, oxazole, thiophene, furan, linear and branched d- C 8 alkyloxy or Ci-C 8 aryloxy, halogenated linear and branched Ci - C 8 - alkyl or halogenated Ci - C 8 aryl, linear and branched Ci - C 8 alkyl or Ci - C 8 aryloxycarbonyl, linear and branched Ci - C 8 alkyl or Ci - C 8 arylcarbonyl, linear and branched
  • the boronic acids can be reacted in situ by reacting corresponding vinyl halides, aryl halides or heteroaryl halides or vinyl, aryl or heteroaryl pseudohalides with either a diboron compound or a borane be generated in the presence of a palladium catalyst according to the prior art.
  • the bases used are alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates, bicarbonates, oxides, phosphates, hydrogen phosphates, fluorides or hydrogen fluorides, alkali and alkaline earth metal phosphates, carbonates or fluorides are preferably used and particularly preferably, potassium fluoride, potassium carbonate and potassium phosphate are used.
  • the catalysts are in the process according to the invention from common palladium (U) salts such as palladium chloride, bromide, iodide, acetate, acetylacetonate, which can optionally by further ligands such as.
  • U palladium
  • B alkyl nitriles can be stabilized, or from Pd (0) species such as palladium on activated carbon or tris (dibenzylidene acetone) dipalladium and phosphine ligands PR !
  • R 2 R 3 where Rj are substituents from the series hydrogen, linear and branched d - C 8 alkyl, vinyl, aryl, or heteroaryl from the series pyridine, pyrimidine, pyrrole, thiophene, furan, which in turn have further substituents from the series linear and branched d - C 8 - alkyl or Ci - C 8 aryl, linear and branched Ci - C 8 alkyloxy or Ci - Cs aryloxy, halogenated linear and branched d - C 8 - alkyl or halogenated Ci - C 8 Aryl, linear and branched Ci - C 8 alkyl or Ci - C 8 aryloxycarbonyl, linear and branched Ci - C 8 alkylamino, linear and branched Ci - C 8 dialkylamino, Ci - C 8 arylamino, Ci - C 8 diarylamino, formyl , Hydroxy, Carboxy
  • a quantity of catalyst of 0.01 mol% to 3 mol% is preferably used.
  • the process according to the invention is carried out at temperatures from -20 ° C. to 150 ° C., preferably at 0 ° C. to 80 ° C. and particularly preferably at 10 ° C. to 50 ° C.
  • the process according to the invention can be carried out in the presence of a solvent or in bulk.
  • the process is preferably carried out in the presence of a solvent.
  • Preferred solvents are water, saturated aliphatic hydrocarbons, alicyclic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, amides, sulfoxides, sulfonates, nitriles, esters or ethers.
  • pentane, hexane, heptane, octane, cyclohexane, benzene, toluene, xylenes, ethylbenzene, mesitylene, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, dibutyl ether, methyl t-butyl ether, diisopropyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, methanol, ethanol, propanol, Isopropanol, methyl acetate, ethyl acetate, t-butyl acetate, dimethylformamide, diethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, sulfolane, acetonitrile, propionitrile or water can be used.
  • Aromatic hydrocarbons, amides, esters and ethers are particularly preferably used. Ethers are very
  • the process according to the invention is carried out in the presence of water. Is preferably carried out in the presence of 0.1 to 100 equivalents of water based on the acetic acid derivative.
  • the water contained in the solvent and in the reagents must be taken into account. 1 to 50 equivalents of water are particularly preferably added. 2 to 20 equivalents of water are very particularly preferably added.
  • the process according to the invention is preferably carried out in such a way that the catalyst, the ⁇ -halo or ⁇ -pseudohaloacetic acid derivative, the base and part of the solvent are introduced and the boronic acid derivative is metered in in a further part of the solvent.
  • the reaction mixture is preferably worked up by distillation and / or by extraction after the reaction has ended.
  • the reaction mixture is preferably worked up by extraction and subsequent distillation.
  • reaction mixture was poured into water (300 ml) and extracted three times with 100 ml of dichloromethane each time. The combined organic fractions were washed with water, dried over magnesium sulfate and filtered. The residue was distilled in a high vacuum. A colorless oil (2.41 g; 89%) with a boiling point of 91 ° C./0.01 mbar was obtained as the main fraction and was identified as the expected reaction product.

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von Vinyl-, Aryl- und Heteroarylessigsäuren und ihrer Derivate durch Umsetzung von Vinyl-, Aryl- bzw. Heteroarylboronsäuren und ihrer Derivate mit α-Halo- oder α-Pseudohaloessigsäuren und ihren Derivaten, welche an 2-Position einen Substituenten aus der Reihe Wasserstoff, Alkyl oder Vinyl-, Aryl- und Heteroaryl tragen, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, eines Base und Wasser. Dieses Verfahren ermöglicht die Darstellung einer Vielzahl funktionaliserter Vinyl-, Aryl- und Heteroarylessigsäuren und ihren Derivaten.

Description

Verfahren zur Herstellung von Vinyl-, Aryl- und Heteroarylessigsauren und ihrer Derivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Vinyl-, Aryl- und Heteroarylessigsauren und ihrer Derivate durch Umsetzung von Vinyl-, Aryl- bzw. Heteroarylboronsäurederivaten mit α-Halo- oder α-Pseudohaloessigsäuren bzw. ihrer Derivate, welche an 2-Position einen Substituenten aus der Reihe Wasserstoff, Alkyl-, Vinyl-, Aryl- und Heteroaryl tragen, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, einer Base und Wasser. Dieses Verfahren ermöglicht die Darstellung einer Vielzahl funktionaliserter Vinyl-, Aryl- und Heteroarylessigsauren und ihrer Derivate.
Methylencarboxylgruppen sind wichtige funktioneile Gruppen in einer Reihe von pharmakologisch bedeutsamen Verbindungen wie z. B. den Entzündungshemmern Indomethacin oder Aclofenac (siehe z. B. T. Y. Shen, Angew. Chem. 1972, 84, 512- 526). Ein mildes und effizientes Verfahren zur Einführung von Methylencarboxylgruppen in empfindliche funktionalisierte Moleküle ist daher von hohem Interesse.
Traditionelle Synthesen sind vielstufig, aufwendig oder inkompatibel mit funktioneilen Gruppen. In Nachschlagewerken, wie z. B. J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, Wiley, New York, 1992, 1281-1282, wird zur Synthese von Arylessigsäuren besonders die Hydrolyse von Benzylnitrilen, die ihrerseits z. B. aus Benzylhalogeniden synthetisiert werden müssen, genannt. Nachteilig an dieser Methode ist neben der Vielstufigkeit des Verfahrens der Einsatz von starken Säuren oder Laugen, der zur Spaltung von empfindlichen Funktionalitäten wie z. B. Esterngruppen führt. Die ebenfalls beschriebene Willgerodt Reaktion von Acetophenonen ist z. B. aufgrund der Intoleranz von weiteren Keto-Substituenten oft ungeeignet. Nachteilig ist außerdem die begrenzte Verfügbarkeit von Acetophenonen.
Weiterhin bekannt ist die Umsetzung von Brombenzolen mit Chloressigsäurederivaten in Gegenwart von stöchiometrischen Mengen Silber oder Kupfer bei 180 bis 200 °C. Nachteilig an diesem Verfahren ist die hohe Temperatur, die eine Anwendung bei temperaturempfindlichen Verbindungen ausschließt, die geringe Ausbeute und die Anwendung stöchiometrischer Mengen schwer wieder aufzuarbeitender Metalle.
Weiterhin bekannt sind Friedel-Crafts-Alkylierungen von Benzolen mit α— Haloessigsäuren und ihrer Derivate. Nachteilig daran ist, dass wie bei allen Friedel-Crafts-Reaktionen in der Regel Isomerengemische erhalten werden (siehe z. B. Bull. Soc. Chim. Fr. 1950, 1075-1078).
Die Umsetzung von Aryl-Grignardverbindungen mit α-Haloessigsäurederivaten führt ebenfalls zu Phenylessigsäurederivaten (US 2250401). Nachteilig ist allerdings die durch die Verwendung von schwer zu handhabenden, hochreaktiven Grignardverbindungen äußerst eingeschränkte Toleranz funktioneller Gruppen.
Die Carbonylierung von Benzylhalogeniden in Gegenwart von Alkoholen liefert ebenfalls Phenylessigsäureester. Die begrenzte Verfügbarkeit von Benzylhalogeniden und die Notwendigkeit, toxisches CO-Gas einzusetzen, sind Nachteile dieses Verfahrens.
Alternativ zu den genannten Verfahren wurden in jüngerer Zeit Kreuzkupplungen von Arylhalogeniden mit Reformatsky-Reagenzien, Zinn-, Kupfer- und anderen Enolaten oder Ketenacetalen beschrieben (siehe z. B. J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 1627-1630; /. Organomet. Chem. 1979, 177, 273-281; Synth. Comm. 1987, 17, 1389- 1402; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 3383-3384; J. Org. Chem. 1993, 58, 7606- 7607; /. Chem. Soc. Perkin 1 1993, 2433-2440; J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 2507- 2517; J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 4833-4835; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1473- 78; J. Org. Chem. 1991, 56, 261-263, Heterocycles 1993, 36, 2509-2512, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8807-8810).
Diese Verfahren sind allerdings in ihrer Anwendbarkeit limitiert. So sind Reformatzky-Reagenzien und Ketenacetale aufwendig in der Darstellung und Handhabung. Die Verwendung von Zinnverbindungen ist aus toxikologischen Gründen nachteilig und der Einsatz von stöchiometrischen Mengen Kupfer verursacht erhebliche Kosten bei der Entsorgung. Die Verwendung von Enolaten ist in der Regel nur möglich, wenn keine weiteren enolisierbaren Gruppen im Molekül vorhanden sind. Beispielsweise sind Ketone daher als Substrate für derartige Verfahren ausgeschlossen. Einige elektrochemische Prozesse sind ebenfalls bekannt (Synthesis 1990, 369-381; J. Org. Chem. 1996, 61, 1748-1755), allerdings sind diese Verfahren aufgrund der aufwendigen Reaktionsführung und der geringen Raum-Zeit-Ausbeuten nachteilig.
Weiterhin ist bekannt, dass Arylboronsäurederivate vorteilhafte Startmaterialien für Kreuzkupplungen sind, da sie aufgrund ihrer geringen Toxizität und ihrer Unempfindlichkeit gegenüber Luft und Feuchtigkeit im Gegensatz zu den zuvor genannten Grignard- Verbindungen oder Arylzinkverbindungen auch in reiner Form gut lagerfähig und einfach handhabbar sind. Boronsäurepinacolester sind einfach destillierbar und chromatographierbar.
Zahlreiche Vinyl-, Aryl-, oder Heteroarylboronsäurederivate sind z. B. durch Substitution von Aromaten mit Borsäureestern in Gegenwart von Lewis-Säuren, durch Umsetzung von anderen Vinyl-, Aryl- bzw. Heteroaryl-Metallverbindungen mit Borsäureestern oder durch palladiumkatalysierte Kupplungsreaktionen z. B. von Bispinacoldibor oder Pinacolboran mit Vinyl-, Aryl- bzw. Heteroarylhalogeniden oder Triflaten einfach zugänglich. Bei letzteren Reaktionen wird eine große Vielfalt von funktioneilen Gruppen toleriert.
Nur ein Beispiel für die Umsetzung von derartigen Boronsäurederivaten mit α- Arylcarbonylverbindungen ist bekannt, nämlich die von Suzuki et al. beschriebene Umsetzung von Benzolboronsäuredibutylester mit α-Bromessigsäureethylester in Gegenwart eines Überschusses an hochgiftigem Thalliumcarbonat unter Verwendung von Tetrakis-triphenylphosphino-Palladium als Katalysator bei Temperaturen deutlich höher als 20 °C (Chem. Lett. 1989, 1405-1408). Bei den genannten Versuchsbedingungen, i.e. der Verwendung von Triphenylphosphin als Ligand und dem konsequenten Ausschluss von Feuchtigkeit, ist der Einsatz dieser Base unumgänglich. Mit anderen, weniger toxischen Basen wurden in Kontrollexperimenten keine nennenswerte Umsätze erzielt. Dieses Verfahren ist aufgrund des hohen Preises und der Toxizität von Thalliumcarbonat für kommerzielle Anwendungen jedoch von geringem Interesse.
Es bestand daher Bedarf an einem Verfahren zur Umsetzung von Vinyl-, Aryl- und Heteroarylboronsäurederivaten mit α-Halo- oder α-Pseudohaloessigsäuren und ihren Derivaten, welches sich durch einfache Durchführbarkeit, milde Reaktionsbedingungen und durch den Einsatz von wohlfeilen, gesundheitlich unbedenklichen Reagenzien auszeichnet.
Überraschenderweise wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Vinyl-, Aryl- und Heteroarylessigsauren und ihrer Derivate aus Vinyl-, Aryl- und Heteroarylboronsäurederivaten und α-Halo- oder α-Pseudohaloessigsäuren und ihren Derivaten gefunden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass die Umsetzung in Gegenwart von Wasser, einer anorganischen Base und einem Palladium- phosphinkomplex durchgeführt wird. Die Entdeckung, dass ein geringer Wassergehalt im Reaktionsgemisch nicht wie bei anderen Organometallreaktionen von Nachteil ist, sondern die Umsätze und Selektivitäten der Reaktion entscheidend begünstigt, war kaum vorhersehbar und macht die Entdeckung dieses Verfahrens besonders überraschend.
Durch Verwendung anderer Phosphinliganden anstelle des von Suzuki verwendeten Triphenylphosphins können auch ohne Thalliumcarbonatzusatz zufriedenstellende Umsätze und Selektivitäten erreicht werden. Unter erfindungsgemäßen optimierten Bedingungen wurden mit Triphenylphosphin nur Ausbeuten um 30% erreicht. Sterisch anspruchsvollere Liganden mittleren Elektronenreichtums sind für hohe Selektivitäten bei niedrigen Temperaturen ideal. Insbesondere mit Tri-1- naphthylphosphin werden hervorragende Selektivitäten größer 90 % erreicht.
Im erfindungsgemäßen Verfahren werden Vinyl-, Aryl- und Heteroarylessigsauren und ihre Derivate bereits bei Raumtemperatur in hohen Ausbeuten und Selektivitäten erhalten. Zudem werden nur toxikologisch unbedenkliche Basen zum Einsatz gebracht. Außerdem werden kaum Nebenprodukte mit ähnlichen Siedepunkten gebildet, sondern hauptsächlich nicht toxische anorganische Salze, was besonders für die technische Durchführung des Verfahrens von Vorteil ist, da die Abtrennung organischer Nebenprodukte problematisch und kostenintensiv sein kann.
Das hier beanspruchte Verfahren setzt sich deutlich von den genannten Verfahren ab, bei denen Enolate mit Arylhalogeniden umgesetzt werden, da hier Vinyl-, Aryl- oder Heteroarylmetallverbindungen mit α-Halo- oder α-Pseudohaloessigsäuren und ihren Derivaten umgesetzt werden. Besonders vorteilhaft daran ist, dass als Metallspezies die einfach zugänglichen und gegenüber funktionellen Gruppen besonders reaktionsträgen Boronsäuren eingesetzt werden können.
Im erfindungsgemäßen Verfahren werden Essigsäuren und ihre Derivate aus der Reihe Ester und Amide der generellen Formeln 1 oder 2 eingesetzt, welche in α-Position zur Carbonylgruppe einen Substituenten X aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Jod oder Pseudohalogengruppen aus der Reihe Arylsulfonyloxy, Alkylsulfonyloxy, Trifluormethylsulfonyloxy, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy Azido, Nitro, Diazo, Alkyloxycarbonyloxy bzw. Aryloxycarbonyloxy tragen.
Figure imgf000007_0001
Formel 1 Formel 2
Die Substituenten Ri, R2, R3 und für Formel 2 R4 sind dabei unabhängig voneinander aus der Reihe Wasserstoff, lineares und verzweigtes Ci - C8 Alkyl-, Vinyl-, Aryl- oder Heteroaryl aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Thiophen, Furan wählbar und können ihrerseits weitere Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte - C8-Alkyl oder C\- C8-Aryl, lineare und verzweigte C\ - C8-Alkyloxy oder d - C8- Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte Ci - C8-Alkyl oder halogenierte C\ - C8-Aryl, lineare und verzweigte d - C8 Alkyl- oder d - C8-Aryloxycarbonyl, lineare und verzweigte - C8 Alkylamino, lineare und verzweigte Ci - C8 Dialkylamino, Ci - C8 Arylamino, Ci - C8 Diarylamino, Formyl, Hydroxy, Carboxyl, Cyano, und Halogene wie F, CI, Br und I tragen.
Vorzugsweise werden α-Halo- oder α-Pseudohaloessigsäuren und ihre Derivate der Formeln 1 oder 2 eingesetzt, wobei X Brom oder Chlor ist und die Substituenten R1 ; R2, R3 und R4 die zuvor beschriebenen sein können. Besonders bevorzugt werden dabei α-Halo- oder α-Pseudohaloessigsäuren und ihre Derivate der Formeln 1 oder 2 eingesetzt, wobei X Brom oder Chlor ist, die in ß-Position zur Carbonylgruppe keine Wasserstoffatome besitzen. Ganz besonders bevorzugt werden α— Bromessigsäureester und -amide der allgemeinen Formeln 1 oder 2 eingesetzt, bei denen die Substituenten R\ und R2 Wasserstoffe sind.
Als Reaktionspartner werden Boronsäuren und ihre Derivate der allgemeinen Formel 3 eingesetzt, wobei Zi und Z2 für Substituenten der Reihe Hydroxy, Dialkylamino, Ci - C8 Alkyloxy, Aryloxy, Fluor, Brom, Chlor, Iod stehen. Die Reste Zi und Z2 können auch durch eine C-C-Bindung oder über eine lineare oder verzweigte Alkyl- oder Arylbrücke miteinander verbunden sein. Der Substituent Ar steht für einen Vinyl- Aryl-, oder Heteroarylrest aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Oxazol, Thiophen, Furan, der seinerseits weitere Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte d - C8- Alkyl oder Ci- C8 Aryl-, Vinyl- oder Heteroaryl aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Oxazol, Thiophen, Furan, lineares und verzweigtes d- C8 Alkyloxy oder Ci- C8 -Aryloxy, halogeniertes lineares und verzweigtes Ci - C8- Alkyl oder halogeniertes Ci - C8 Aryl, lineares und verzweigtes Ci - C8 Alkyl- oder Ci - C8 Aryloxycarbonyl, lineares und verzweigtes Ci - C8 Alkyl- oder Ci - C8-Arylcarbonyl, lineares und verzweigtes Ci - C8 Alkylamino, lineares und verzweigtes Cj - C8 Dialkylamino, d - Q Arylamino, d - C8 Diarylamino, Formyl, Hydroxy, Carboxyl, Cyano, Amino und Halogene wie F, CI, Br und I tragen kann.
Figure imgf000008_0001
Formel 3
Wahlweise können die Boronsäuren in situ durch Umsetzung entsprechender Vinylhalogenide, Arylhalogenide bzw. Heteroarylhalogenide oder Vinyl-, Aryl- bzw. Heteroarylpseudohalogenide entweder mit einer Diborverbindurig oder einem Boran in Gegenwart eines Palladiumkatalysators gemäß dem Stand der Technik erzeugt werden.
Als Basen werden im erfindungsgemäßen Verfahren anorganische Basen der Reihe Alkali- oder Erdalkalihydroxide, -carbonate, -bicarbonate, -oxide, -phosphate, -hydrogenphosphate, -fluoride oder -hydrogenfluoride eingesetzt, vorzugsweise werden Alkali- und Erdalkaliphosphate, -carbonate oder -fluoride verwendet und besonders bevorzugt werden Kaliumfluorid, Kaliumcarbonat und Kaliumphosphat verwendet.
Im erfindungsgemäßen Verfahren werden 1 bis 10 Äquivalente der jeweiligen Base eingesetzt. Vorzugsweise werden 1-5 Äquivalente der Base eingesetzt.
Die Katalysatoren werden im erfindungsgemäßen Verfahren aus gängigen Palladium(U)-Salzen wie etwa Palladiumchlorid, -bromid, -iodid, -acetat, -acetylacetonat, die wahlweise durch weitere Liganden wie z. B. Alkylnitrile stabilisiert sein können, bzw. aus Pd(0)-Spezies wie Palladium auf Aktivkohle oder Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium und Phosphinliganden PR!R2R3, wobei Rj für Substituenten aus der Reihe Wasserstoff, lineares und verzweigtes d - C8 Alkyl, Vinyl-, Aryl-, oder Heteroaryl aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Thiophen, Furan stehen, die ihrerseits mit weiteren Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte d - C8- Alkyl oder Ci- C8 Aryl, lineares und verzweigtes Ci- C8 Alkyloxy oder Ci- Cs -Aryloxy, halogeniertes lineares und verzweigtes d - C8- Alkyl oder halogeniertes Ci - C8 Aryl, lineares und verzweigtes Ci - C8 Alkyl-oder Ci - C8- Aryloxycarbonyl, lineares und verzweigtes Ci - C8 Alkylamino, lineares und verzweigtes Ci - C8 Dialkylamino, Ci - C8 Arylamino, Ci - C8 Diarylamino, Formyl, Hydroxy, Carboxyl, Cyano, und Halogene wie F, CI, Br und I substituiert sein können, in situ erzeugt. Alternativ dazu können auch definierte Palladiumkomplexe eingesetzt werden, die aus den oben genannten Liganden in einem oder mehreren Verfahrensschritten zuvor erzeugt wurden.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren werden 1 - 20 Äquivalente Phosphin bezogen auf die eingesetzte Menge Palladium eingesetzt, vorzugsweise werden 1 - 4 Äquivalente eingesetzt.
Beim erfindungs gemäßen Verfahren wird eine Katalysatormenge von 0,001 mol% bis 20 mol% bezogen auf das Essigsäurederivat eingesetzt. Vorzugsweise wird eine Katalysatormenge von 0,01 mol% bis 3 mol% eingesetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei Temperaturen von -20 °C bis 150 °C, vorzugsweise bei 0 °C bis 80 °C und besonders bevorzugt bei 10°C bis 50 °C durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Gegenwart eines Lösungsmittels oder in Substanz durchgeführt werden. Vorzugsweise wird in Gegenwart eines Lösungsmittels gearbeitet. Bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser, gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffe, alicyclische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Amide, Sulfoxide, Sulfonate, Nitrile, Ester oder Ether.
Beispielsweise können als Lösungsmittel Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylole, Ethylbenzol, Mesitylen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dibutylether, Methyl-t-butylether, Diisopropylether, Diethylenglycol- dimethylether, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Methylacetat, Ethylacetat, t-Butylacetat, Dimethylformamid, Diethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Acetonitril, Propionitril oder Wasser eingesetzt werden. Besonders bevorzugt werden aromatische Kohlenwasserstoffe, Amide, Ester und Ether eingesetzt. Ganz besonders bevorzugt werden Ether eingesetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in Gegenwart von Wasser durchgeführt. Vorzugsweise wird in Gegenwart von 0,1 bis 100 Äquivalenten Wasser bezogen auf das Essigsäurederivat gearbeitet. Dabei ist das im Lösungsmittel und in den Reagenzien enthaltene Wasser zu berücksichtigen. Besonders bevorzugt werden 1 bis 50 Äquivalente Wasser zugesetzt. Ganz besonders bevorzugt werden 2 bis 20 Äquivalente Wasser zugesetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, dass der Katalysator, das α-Halo- oder α-Pseudohaloessigsäurederivat, die Base und ein Teil des Lösungsmittels vorgelegt werden und das Boronsäurederivat in einem weiteren Teil des Lösungsmittels zudosiert wird.
Zur Isolierung der erfindungsgemäß hergestellten Vinyl-, Aryl- und Heteroarylessigsauren und ihrer Derivate wird das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Reaktion vorzugsweise destillativ und/oder durch Extraktion aufgearbeitet. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch durch Extraktion und anschließende Destillation aufgearbeitet.
Beispiele
Beispiel 1
Synthese von Bromobutylphenylessigsäure: In einem Kolben wurden Palladiumacetat (67,3 mg, 0,30 mmol), tri-1-Naphthylphosphin (371 mg, 0,90 mmol), 4-Bromobutylbromoacetat (2,74 g, 10,0 mmol) und Kaliumphosphat (10,61 g, 50,0 mmol) vorgelegt. Das Reaktionsgefäß wurde dann mit Argon gespült und mit einer Septenkappe verschlossen. Eine Lösung von Benzolboronsäure (1,46 g, 12,0 mmol) in THF (40 ml) und Wasser (0,36 ml, 20 mmol) wurden zugesetzt, und die Reaktion wurde für einige Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Fortschritt der Reaktion wurde mit Hilfe von Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in Wasser (300 ml) gegossen und dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Fraktionen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Der Rückstand wurde im Hochvakuum destilliert. Als Hauptfraktion wurde ein farbloses Öl (2,41 g; 89 %) mit einem Siedepunkt von 91 °C / 0,01 mbar erhalten, das als das erwartete Reaktionsprodukt identifiziert wurde. 1H NMR (300 MHz, CDC13, 25 °C, TMS): δ = 7,33 - 7,26 (m, 5H); 4,12 (t, (H,H) = 6 Hz, 2H); 3,62 (s, 2H); 3,38 (t, 37 (H,H) = 6 Hz, 2H); 1,87 (m, 2H); 1,79 (m, 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDC13> 25 °C, TMS): δ = 171,5; 134,0; 129,2; 128,6; 127,1; 63,8; 41,4; 32,9; 29,2; 27,2 ppm; MS (70 eV): m/z (%): 270(6) [M+], 191(4), 179(4), 136(23), 91(100); HRMS: ber. für Cι2Hi5BrO2 [M+]: 270,02555; gefunden: 270,02546; anal. ber. für d2H15BrO2 (271,16): C, 53,16; H, 5,58; N, 0,0; gefunden: C, 52,96; H, 5,65; N, 0,0.
Beispiele 2-16
Bei den Beispielen 2 - 16 wurden jeweils 1 mmol Bromessigsäureethylester mit 1,2 mmol Benzolboronsäure in Gegenwart von 5 mmol der angegebenen Base, 0,03 mmol Palladiumacetat (bei Beispiel 15 Tris(dibenzylidenaceton-Palladium(0))), 0,09 mmol des entsprechenden Phosphinliganden und 2 mmol Wasser umgesetzt. Dabei wurden jeweils 4 ml der angegebenen Lösungsmittel verwendet. Die Produkte wurden säulenchromatographisch gereinigt und mit Hilfe von NMR und GC-MS charakterisiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Tabelle 1. Einfluss der Reaktionsparameter auf Umsatz und Selektivität
Beispiel Ligand Base Lösungsm. Umsatz (%) Selektivität (%)
PPh3 K2CO3 THF 95 34
P(m-Tol)3 K2CO3 THF 75 3
P(o-Tol)3 K2CO3 THF 100 86
P(o-EtPh)3 K2CO3 THF 100 51
6 P(m-Xyl)3 K2CO3 THF 100 80
7 P(Mes)3 K2CO3 THF 80 80
8 P(t-Bu)2Biph K2CO3 THF 100 67
9 P(Nap)3 K2CO3 THF 100 88 ιo BΓNAP κ2co3 THF <5 -
11 P(o-Tol)3 KF THF 100 78
12 P(o-Tol)3 Et3N THF 100 36
13 P(o-Tol)3 K2CO3 DMF 90 14
14 P(o-Tol)3 K2CO3 CH3CN 82 35
15a P(o-Tol)3 K2CO3 THF 100 89
16 P(Nap)3 K3PO4 THF 100 91
a) (dba)3Pd2 anstelle von Palladiumacetat Beispiele 17 - 30
Bei den Beispielen 17 - 30 wurden jeweils 1 mmol des jeweiligen Bromessigsäurederivates Br-CH2COX mit 1,2 mmol der jeweiligen Boronsäure Ar- B(OH)2 in Gegenwart von 5 mmol Kaliumphosphat, 0,03 mmol Palladiumacetat, 0,09 mmol tri-1-Naphthylphosphin und 2 mmol Wasser in 4 ml THF bei 20 °C zu den Produkten Ar-CH2COX umgesetzt. Die Produkte wurden säulenchromatographisch gereinigt und mit Hilfe von NMR und GC-MS charakterisiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2. Beispiele 17 bis 30
Beispiel Ar X Ausbeute (%)a
17 Phenyl OEt 85
18 o-Tolyl OEt 90
19 1-Naphthyl OEt 80
20 /?-MeO-Phenyl OEt 84
21 -Acetylphenyl OEt 79c
22 p-Tolyl OEt 90
23 w-Chlorophenyl OEt 70b
24 p-Formylphenyl OEt 67c
25 m-Nitrophenyl OEt 40b
26 -AcNH-Phenyl OEt 63
27 2-Thienyl OEt 33b
28 2-Fluorophenyl OEt 31c
29 Phenyl N(C5H10) 81
30 Phenyl O(C4H8)Br 72 isolierte Ausbeuten; KF anstelle von K3PO4; cK2CO3 anstelle von K3PO4 Beispiele 31 - 36
Bei den Beispielen 31 - 36 wurden jeweils 1 mmol des jeweiligen Bromessigsäurederivates Br-CH2COX mit 1,2 mmol des jeweiligen Boronsäurepinacolesters- Ar-B(O2C6H12) in Gegenwart von 5 mmol Kaliumphosphat, 0,03 mmol Palladiumacetat, 0,09 mmol tri-1-Naphthylphosphin und 2 mmol Wasser in 4 ml THF bei 20 °C umgesetzt. Die Produkte wurden säulenchromatographisch gereinigt und mit Hilfe von NMR und GC-MS charakterisiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3. Beispiele 31 bis 36
Beispiel Ar X Ausbeute (%)a
31 Phenyl OEt 87
32 o-Tolyl OEt 75
33 1-Naphthyl OEt 68
34 p-MeO-Phenyl OEt 76
35 -Acetylphenyl OEt 60
36 Phenyl O(C4H8)Br 68
Isolierte Ausbeuten; K2CO3 anstelle von K3PO4

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Vinyl-, Aryl- oder Heteroarylessigsauren oder
Derivaten davon durch Umsetzung von Vinyl-, Aryl- bzw. Heteroarylboron- säuren bzw. Derivaten davon mit α-Halo- oder α-Pseudohaloessigsäuren bzw. Derivaten davon, die in 2-Position einen Substituenten aus der Reihe Wasserstoff, Aryl oder Alkyl tragen, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart einer anorganischen Base, Wasser und einem Palladiumkomplex durchgeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei die Umsetzung mit 2-Halo- oder α-Pseudohaloessigsäuren oder Derivaten gemäß Formel 1 oder 2 erfolgt,
Figure imgf000016_0001
Formel 1 Formel 2
wobei Ri, R2, R3 und P unabhängig voneinander Substituenten aus der Reihe Wasserstoff, lineares und verzweigtes Ci - C8 Alkyl, Vinyl-, Aryl- oder Heteroaryl aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyrol, Thiophen, Furan sind, die ihrerseits weitere Substituenten aus der Reihe lineares und verzweigte Ci - C8- Alkyl oder d- C8 Aryl, lineares und verzweigtes Ci- C8 Alkyloxy oder C\- C8 - Aryloxy, halogeniertes lineares und verzweigtes Cj - C8-Alkyl oder halogeniertes Ci - C8 Aryl, lineares und verzweigtes Ci - C8 Alkyl- oder Ci - C8-Aryloxycarbonyl, lineares und verzweigtes C| - C8 Alkylamino, lineares und verzweigtes Ci - C8 Dialkylamino, Ci - C8 Arylamino, Ci - C8 Diarylamino, Formyl, Hydroxy, Carboxyl, Cyano, F, CI, Br und I tragen können.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei α-Chlor- oder α— Bromessigsäuren oder, ihre Derivate der Formeln 1 oder 2 eingesetzt werden, die in α-Position zum Halogenatom kein Wasserstoffatom besitzen.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 3, wobei die Umsetzung mit α-Bromessigsäureester oder -amiden der allgemeinen Formeln 1 oder 2 erfolgt, bei denen die Substituenten Ri und R2 Wasserstoffe sind.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Umsetzung mit Boronsäuren oder Boronsäurederivaten der allgemeinen Formel 3 erfolgt,
Figure imgf000017_0001
Formel 3
wobei
Z\ und Z2 Substituenten der Reihe Hydroxy, Dialkylamino, Ci - C8 Alkyloxy, Aryloxy, Fluor, Brom, Chlor, Iod, die über eine C-C Bindung oder über eine lineare oder verzweigte Alkylkette, eine Vinyl- oder eine Arylgruppe miteinander verbunden sein können,
Ar ein Aryl-, Vinyl- oder Heteroarylrest aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyrol, Thiophen, Furan, der seinerseits weitere Substituenten aus der Reihe lineares und verzweigte Ci - C8- Alkyl oder Cj- C8 Aryl, lineares und verzweigtes C\- C_ Alkyloxy oder Ci- C8 -Aryloxy, halogeniertes lineares und verzweigtes Ci - C8- Alkyl oder halogeniertes Ci - C8 Aryl, lineares und verzweigtes d - C8 Alkyl- oder C\ - Q-Aryloxycarbonyl, lineares und verzweigtes Ci - C8 Alkylamino, lineares und verzweigtes Cj - C8 Dialkylamino, Ci - C8 Arylamino, Ci - C8 Diarylamino, Formyl, Hydroxy, Carboxyl, Cyano, F, CI, Br und I tragen kann, sind.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Palladiumkomplex aus einem Palladium(H)-Salz oder einer Palladium(0)-Verbindung und einem Phosphinliganden PRιR2R3 erzeugt wird, wobei Ri, R2 und R3 für Substituenten aus der Reihe Wasserstoff, lineares und verzweigtes Ci - C8 Alkyl, Aryl, Vinyl - oder Heteroaryl aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyrol, Thiophen, Furan stehen, die ihrerseits mit weiteren Substituenten aus der Reihe lineares und verzweigte d - C8- Alkyl oder Ci- Cs Aryl, lineares und verzweigtes Ci- C8 Alkyloxy oder d- C8 -Aryloxy, halogeniertes lineares und verzweigtes Ci - C8- Alkyl oder halogeniertes Ci - C8 Aryl, lineares und verzweigtes Ci - C8 Alkyl-oder d - C8- Aryloxycarbonyl, lineares und verzweigtes Ci - C8 Alkylamino, lineares und verzweigtes Ci - C8 Dialkylamino, Ci - C8 Arylamino, Ci - C8 Diarylamino, Formyl, Hydroxy, Carboxyl, Cyano, F, CI, Br und I substituiert sein können.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei ein Palladiumkomplex verwendet wird, der aus einem Palladium(II)-Salz oder einer Palladium(O)- Verbindung und einem Triarylphosphinliganden generiert wird, bei dem mindestens einer der Arylringe in ortho-Position durch einen Substituenten aus der Reihe lineares und verzweigte d - Cg-Alkyl oder Ci- C8 Aryl, lineares und verzweigtes Ci- C8 Alkyloxy oder Ci- C8 -Aryloxy, lineares und verzweigtes halogeniertes Ci - C8-Alkyl oder halogeniertes Cj - C8 Aryl, lineares und verzweigtes Ci - C8 Alkyl- oder Ci - C8-Aryloxycarbonyl, lineares und verzweigtes Ci - C8 Alkylamino, lineares und verzweigtes Ci - C8 Dialkylamino, Cj - C8 Arylamino, Ci - C8 Diarylamino, Formyl, Hydroxy, Carboxyl, Cyano, F, CI, Br und I substituiert ist, wobei dieser Substituent in ortho-Position zusätzlich Teil eines ankondensierten Aryl- oder Heteroarylringes der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyrol, Thiophen, Furan sein kann.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei Tri-1-naphthylphosphin als Phosphinligand verwendet wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei 1 - 20 Äquivalente Phosphin bezogen auf die Palladiummenge verwendet werden.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei 0,001 bis 20 mol des Palladiumkomplexes bezogen auf das Essigsäurederivat verwendet werden.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 10, wobei die Herstellung des Palladiumkomplexes in situ erfolgt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei als anorganische Base ein Alkali- oder Erdalkalifluorid, -hydrogenphosphat, -hydrogencarbonat, -phosphat oder -fluorid eingesetzt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei als anorganische Base Kaliumcarbonat, -phosphat oder -fluorid eingesetzt wird.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die Umsetzung in Gegenwart von ein bis zwanzig Äquivalenten Wasser bezogen auf das Essigsäurederivat erfolgt.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei die Umsetzung in einem Ether als Lösungsmittel erfolgt.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 0° C und 80° C erfolgt.
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