CN107531657B - (2S,3R,4R)-3,5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种(2S,3R,4R)‑3,5‑二取代‑2‑脱氧‑2‑羟基‑2‑甲基‑D‑核糖‑γ‑内酯的制备方法及其中间体，所述中间体具有式II所示的结构，本发明采用式II化合物作为制备(2S,3R,4R)‑3,5‑二取代‑2‑脱氧‑2‑羟基‑2‑甲基‑D‑核糖‑γ‑内酯的中间体，不仅立体选择性好，收率高，反应条件温和且制备该中间体的原料2‑C‑甲基‑D‑核糖酸‑1,4‑内酯来源广泛，制备简单，成本低。
Description
技术领域
本发明涉及核糖内酯的合成领域，具体涉及(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯中间体及其制备方法、(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法，以及(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-卤代-2-羟基-D-核糖-γ-内酯的制备方法。
背景技术
(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(式IV化合物)及其衍生物是多种抗病毒、抗肿瘤活性成分的重要中间体，如2013年底被美国FDA批准用于治疗慢性HCV感染的索菲布韦(Sofosbuvir)，该药对多种类型HCV感染都有效，安全性高，而且对于GT2型、GT3型感染不需要与干扰素联用，是丙型肝炎市场最具潜力的一个新药。(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯和氟化试剂反应获得的(2R，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-氟代-2-甲基-D-核糖-γ-内酯可以直接用于制备多种抗病毒、抗肿瘤药物。
目前已报道了制备(2R，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯及其衍生物的路线。例如，US2006199783A1报道了如路线一所示的制备方法：
路线一：
该方法是以丙酮叉保护的D-甘油醛为原料，经四步反应得到(2S，3R，4R)-3，5-二苯甲酰基-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(化合物1)。该路线收率较高，但所述Wittig和Sharpless羟基化试剂价格高，而且四氧化锇毒性大，不适合工业生产。
针对化合物1的原料化合物2，Tetrahedron：Asymmetry，2008，19，2417-2424报道了如路线二所示的制备方法。其采用D-赤酮酸内酯为原料，经三步反应得到(2R，3R，4R)-3，5-二羟基-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(化合物2)。其中，第二步用到格氏试剂，条件苛刻，第三步氰化钠的Kiliani反应持续时间长，收率低，分离困难，而且原料D-赤酮酸内酯价格昂贵，不适于应用在大规模生产中。另外，第二步反应需要低温反应条件，反应条件苛刻，对设备的要求也比较高。
路线二：
WO2008045419和J.Org.Chem，2009，74，6819-6824中报道了(2S，3R，4R)-3，5-二苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法，如路线三所示。其采用不对称合成方法来控制C-2位的手性，但该路线较长，操作繁琐，收率偏低。另外，在路线三所示的制备方法中，部分中间体不稳定，这导致中间体的质量不容易控制，最终产品的质量也不稳定。
路线三：
中国发明专利公开CN 103420955A公开了一种3，5-二苯甲酰基-2-脱氧-2-氟代-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法，其是使化合物2经苯甲酰化反应制得3，5-二苯甲酰基-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(化合物1)，再由3，5-二苯甲酰基-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯和氟化试剂硫酰氟反应制得3，5-二苯甲酰基-2-脱氧-2-氟代-2-甲基-D-核糖-γ-内酯。该方法没有公开化合物2的制备以及来源，而化合物2的合成有较大困难，成本较高，因此，该方法也不适于工业化生产。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种新的制备(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯及其衍生物的中间体及该中间体的制备方法。
本发明的又一目的是提供一种改进的(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法。
本发明的第三目的是提供一种改进的(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-卤代-D-核糖-γ-内酯的制备方法。
为达到上述目的，本发明一方面提供一种制备(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的中间体(II)，其具有式II所示的结构：
其中，
R1和R2独立地为R”C(O)-，且R”选自C1-C10烷基；C3-C8环烷基；C6-C10芳基；五元或六元杂环基；被一个或多个选自C1-C4烷氧基、C6-C10芳氧基、硝基、氰基、磺酸基、硫酸酯基、膦酸基、磷酸酯基、膦酸酯基、氯、溴、氟和碘的取代基取代的C1-C6烷基；被一个或多个选自氯、溴、氟、碘、硝基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代的芳基或杂环基；三苯甲基；
R3为-NO2、-S(＝O)nR4或-C(＝O)-R4，其中R4为氢、未被取代的或被一个或多个吸电子取代基取代的C1-C6烷基；n为1或2。
根据本发明，中间体(II)中R3的选择对于后续制备(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的反应效果有着关键的影响。优选的R3为-S(＝O)nR4。更优选的R3为-S(＝O)2R4。
根据本发明，R4中所述吸电子取代基没有特别限制，包括但不限于有机合成领域众所周知的那些吸电子基团中的一种或几种。吸电子基团具体可以列举硝基、氰基、氟、氯、溴、碘、乙醛基、羟基、苯基、烯烃基等。根据一个优选方面，R4中吸电子取代基选自氟、氯、硝基及氰基。
根据本发明，优选的R4为甲基，乙基，或被一个或多个吸电子取代基取代的C1-C3烷基。进一步优选地，R4为甲基或被吸电子取代基取代的C1-C3烷基，且吸电子取代基中至少包括氟，优选至少包含二个氟，更优选包含至少三个氟。
根据本发明一个具体且优选方面，所述R3为-S(＝O)2CH3或-S(＝O)2CF3。
本发明对于R1和R2没有特别要求，具体根据实际要制备的产物来定。R1和R2可以是相同或不同的取代基，但从更容易制备的角度考虑，优选使R1和R2为相同的取代基。根据本发明的一个优选方面，R”为未被取代的或被一个或多个选自氯、溴、氟、碘、硝基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代的苯基，未被取代的或被一个或多个选自氯、溴、氟、碘、硝基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代的五元或六元芳杂环基，或C1-C4烷基。在一个更进一步的优选方案中，R”为苯基；被选自氟、氯和甲氧基中的一种取代的苯基，其中取代位置为邻位、间位或对位；呋喃基，叔丁基，甲基或乙基。
根据本发明，典型的中间体II可以列举下列式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7、II-8，II-9表示的化合物：
本发明还提供一种如上述的中间体(II)的制备方法，其包括使中间体(I)与试剂R3-Y在碱存在下经步骤d)酰化反应制备所述中间体(II)：
其中，Y为卤素或OR3；R1、R2及R3的定义同前。
根据本发明，上述步骤d)酰化反应对于具体的碱没有特别要求，可以选择有机合成领域众所周知的那些。其中，优选采用的碱为有机碱，具体优选为吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶和二异丙基乙胺中的一种或多种。
根据本发明，上述步骤d中采取的试剂中，Y进一步为氯或溴或OR3。
进一步地，可使酰化反应在温度-50℃～25℃下进行。
进一步地，所述制备方法还可包括使2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯在碱的存在下和试剂R”CO-Z发生步骤e)反应制备中间体(I)，
其中，Z为卤素或OCOR”；R1、R2及R”的定义同前。
与步骤d一样，步骤e所采用的碱无特别限制，但优选采用吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶和二异丙基乙胺中的一种或多种。所述Z为氯或溴或OCOR”。
根据本发明，所述步骤e)反应可在温度-50℃～室温(25℃)下进行。优选为-40℃～0℃，更优选-10℃～0℃。
根据本发明，步骤e)和步骤d)可以分步进行，也可以一锅法进行。优选一锅法进行。
本发明采取的又一技术方案是：一种(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(IV)的制备方法，其采用上述的中间体(II)作为反应起始物，使该中间体(II)经步骤a)取代反应或者依次进行步骤b)环合反应和步骤c)开环取代反应得到(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(IV)，
其中，R1、R2、R”以及R3的定义同前。
根据本发明，步骤a)及步骤b)或步骤c)的反应优选在水的存在下进行，水的量没有要求，可以是非常微量的，例如空气中的水份，存在于有机溶剂例如DMSO等极性有机溶剂中的水份；也可以是相对较多量的，例如溶剂量的。
根据本发明的一个具体方面，步骤a)取代反应可以实施如下：将中间体(II)溶解在溶剂中，搅拌反应即生成化合物IV。优选地，所述步骤a)取代反应在二甲基亚砜或二甲基亚砜与其他溶剂的混合溶剂中进行。所述其他溶剂具体可以为选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、水、丙酮和甲醇中的一种或多种。针对不同的反应物和产物，步骤a)取代反应的适合温度可以根据实验予以确定，例如温度为-20～100℃，根据一个优选方面，步骤a)取代反应在较为温和的条件下进行，例如温度-20℃～60℃，更优选-20℃～30℃.。最优选地，在室温下进行。
根据本发明的又一个具体方面，还可以使步骤a)取代反应在溶剂中、相转移催化剂和亚硝酸盐存在下进行，其中溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂。
优选地，所述有机溶剂为第一有机溶剂或第一有机溶剂与第二有机溶剂的组合，所述第一有机溶剂可以为选自DMSO、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等中的一种或多种；所述第二有机溶剂可以为选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、水、丙酮和甲醇等中的一种或多种。
优选地，所述亚硝酸盐为亚硝酸钠或亚硝酸钾或二者的组合。一个具体的实施方式如下：向含有中间体(II)的所述有机溶剂的溶液中加入相转移催化剂和亚硝酸盐的水溶液，在设定温度下反应即生成化合物IV。所述的相转移催化剂可以是常用的那些，没有特别限制，具体可以为例如四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、冠醚等。所述的设定温度为例如25～100℃。
根据本发明的一个具体方面，步骤b)环合反应可以实施如下：将中间体(II)溶解在溶剂中，搅拌反应即生成化中间体III。其中溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺与其他溶剂的混合溶剂，所述其他溶剂可以为选自四氢呋喃、乙腈和丙酮等中的一种或多种。根据本发明，针对不同的反应物和产物，步骤b)环合反应的适合温度可以根据实验予以确定，例如温度为-40～100℃。优选为-20～30℃。根据一个具体且优选方面，步骤b)环合反应在室温下进行。
优选地，步骤c)开环取代反应在溶剂中、碱存在下进行。步骤c)开环取代反应中所述碱可以为有机碱、无机碱或二者的组合。优选地，步骤c)开环取代反应中所述碱为选自醇钠、醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7、吡啶、4-二甲氨基吡啶和金属氢化物中的一种或多种。
步骤c)的反应温度亦可根据常规试验确定，例如0～100℃，优选20～100℃。
根据本发明，步骤b)和步骤c)既可以分步进行，也可以一锅法进行。所述的“分步进行”是指前步反应完成后将产物从体系中分离出来再进行下一步反应。所述的“一锅法进行”是指前步反应完成后不进行分离，而直接加入下步反应所需的试剂进行反应或将全部原料一起投加到反应容器中进行反应。
进一步地，所述制备方法还包括采用本发明的上述中间体II的制备方法来制备中间体II。
为了制备(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(IV)，试剂R3-Y优选为三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、甲基磺酸酐等。
根据本发明，步骤d)与步骤a)分步进行或一锅法进行，步骤d)与步骤b)分步进行或一锅法进行。
在本发明的一个具体实施方案中，步骤d)、步骤b)、步骤c)分三步进行，在另一具体实施方案中，步骤d)、步骤b)、步骤c)一锅法进行。或者，还可以使步骤d)、步骤b)一锅法进行，而与步骤c)分步进行，或者，还可以使步骤b)和步骤c)一锅法进行，而与步骤d)分步进行。
本发明还进一步提供一种(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-卤代-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(V)的制备方法，其包括按照上述的方法来制备(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(IV)，以及使(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(IV)与卤化试剂经步骤f)卤化反应制备(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-卤代-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(V)：
其中，R1和R2的定义同前；X为氟、氯、溴或碘。
上述卤化试剂为氟化试剂、氯化试剂、溴化试剂或碘化试剂。所述氯化试剂可以为选自氯化亚砜、草酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、硫酰氯和三氯氧磷中的一种或多种；所述氟化试剂可以为选自硫酰氟、全氟丁基磺酰氟、二甲氨基三氟化硫、二乙胺基三氟化硫和双(2-甲氧基乙基)胺三氟化硫中的一种或多种。当X为氟时，反应体系中还可以加入含氟试剂，所述含氟试剂可以为选自三乙胺三氢氟酸盐、氢氟酸吡啶溶液、氟化钾和氟化铯中的一种或多种；所述溴化试剂可以为选自亚硫酰溴和三溴化磷中的一种或多种。所述卤化反应可以在碱存在下发生，也可以在没有碱存在的条件下进行。当在碱存在下进行时，所述碱可以为选自吡啶、咪唑、三乙胺、二乙胺、二异丙胺、N，N-异丙基乙胺、苯胺、N，N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉，2-甲基-5-乙基吡啶、2，6-二甲基吡啶和2，3-二甲基吡啶中的一种或多种。所述卤化反应的溶剂可以是选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、四氯化碳、氯仿、乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
进一步地，所述步骤f)卤化反应与步骤a)或步骤c)分步进行或一锅法进行。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明采用中间体(II)作为制备(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的中间体，不仅立体选择性好，收率高，反应条件温和且制备该中间体的原料2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯来源广泛，制备简单，成本低。
具体实施方式
本发明提供的合成单一构型的(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的方法。本方法具有立体选择性高、收率高、成本低、反应条件温和等优点。
本发明提供了单一构型的(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的用途，通过通式IV表示的化合物的卤代反应获得的通式V表示的化合物可以直接用于制备治疗多种抗病毒、抗肿瘤的药物。
本发明提供的一锅法制备单一构型的(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯和(2S，3R，4R)-2，3，5-三取代-2-脱氧-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的方法，可以选择将各步反应操作合并在一台反应容器中进行，无需对中间体进行分离和提纯，只需最终对反应液进行分离提纯，减少了操作步骤中的产物损失，简化了工艺流程，降低了生产成本，是一种简洁、经济的工业化的制备方法。
推测本发明步骤a的反应机理如下(R1＝R2＝Bz，R3＝Tf)：
推测本发明步骤b和c的反应机理如下(R1＝R2＝Bz，R3＝Tf)：
以下结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明不限于以下实施例。实施例中未注明的条件为常规条件。以下实施例中所用试剂均为分析纯级，所用的极性有机溶剂例如DMSO水份含量≤0.2％，DMF水份含量≤0.1％。
以下实施例中所用的2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯根据文献报道方法合成(Tetrahedron Letters 2007，48，517-520)。
实施例1：中间体I-1(通式I中，R1＝R2＝Bz)的制备方法
将2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯(3.24g，20mmoL)悬浮于60mL乙酸乙酯中，冰浴条件下，滴加苯甲酰氯(4.6mL，40mmoL，2eq)。加毕，再缓慢滴入三乙胺(6.09mL，44mmoL，2.2eq)，至少3小时滴完，反应过夜。过滤，用20mL乙酸乙酯洗涤滤饼，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、1M的稀盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸除溶剂，甲苯和石油醚打浆得到6g白色固体，收率81％。
所得产物的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09(dd，2H，J＝8.4，1.2Hz)，8.03(dd，2H，J＝8.4，1.2Hz)，7.62-7.77(m，1H)，7.56-7.63(m，1H)，7.49(t，2H，J＝8.0Hz)，7.44(t，2H，J＝8.0Hz)，5.44(d，1H，J＝6.0Hz)，4.95-5.01(m，1H)，4.75(dd，1H，J＝12.4，4.0Hz)，4.63(dd，1H，J＝12.4，6.0Hz)，2.64(br，1H)，1.69(s，3H)。确证产物为化合物I-1。
实施例2：中间体II-1(通式II中，R1＝R2＝Bz，R3＝Tf)的制备方法
将化合物I-1(0.74g，2mmoL)溶于10mL二氯甲烷中，加入吡啶(0.18mL，2.2mmoL，1.1eq)，-40℃搅拌，然后缓慢加入三氟甲磺酸酐(0.37mL，2.2mmoL，1.1eq)，滴加完毕后，缓慢升至室温，继续搅拌1小时。向反应液中加入15mL 2M稀盐酸和20mL二氯甲烷，搅拌5分钟后，分出二氯甲烷层，干燥，浓缩，得到1.0g淡黄色油状物，即为中间体II-1，产率99％。
所得产物的核磁数据1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.15(dd，2H，J＝8.4，1.2Hz)，8.00(dd，2H，J＝8.4，1.2Hz)，7.64-7.69(m，1H)，7.57-7.63(m，1H)，7.51(t，2H，J＝8.0Hz)，7.44(t，2H，J＝8.0Hz)，5.63(d，1H，J＝6.4Hz)，5.06-5.11(m，1H)，4.79(dd，1H，J＝12.8，3.2Hz)，4.67(dd，1H，J＝12.8，4.4Hz)，2.05(s，3H)。确证产物为化合物II-1。
实施例3：中间体III-1(通式III中，R2＝R”＝Bz)的制备方法
将化合物II-1(0.5g，1mmoL)溶于4mLN，N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌30分钟后，加入50mL水，析出白色固体，过滤，烘干得0.39g中间体III-1，收率98％。
所得产物1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.07-8.12(m，3H)，8.03-8.06(m，2H)，7.63-7.68(m，1H)，7.54-7.59(m，1H)，7.50(t，2H，J＝8.0Hz)，7.41(t，2H，J＝8.0Hz)，6.26(d，1H，J＝7.6Hz)，4.77-4.84(m，2H)，4.66-4.72(m，1H)，1.68(s，3H)。
所得产物MS＝399.0。
实施例4：(2S，3R，4R)-3-取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(通式IV
中，R1＝R2＝Bz，即化合物IV-1)的制备方法
将中间体III-1(0.39g，0.98mmol)用20mL丙酮溶解，加入0.5mL三乙胺，50℃下搅拌。TLC监测反应完全后，蒸除丙酮，残余物用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合并有机相，干燥，浓缩，柱分离得到0.3g白色固体，收率82％。
所得产物1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04-8.08(m，4H)，7.63-7.68(m，1H)，7.55-7.61(m，1H)，7.49(2H，J＝8.0Hz)，7.44(t，2H，J＝8.0Hz)，5.60(d，1H，J＝6.8Hz)，4.73-4.83(m，2H)，4.65(dd，1H，J＝12，5.2Hz)，3.46-3.49(m，1H)，1.59(s，3H)。确证产物为化合物IV-1。
实施例5：(2S，3R，4R)-3-取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(通式IV
中，R1＝R2＝Bz，即化合物IV-1)的制备方法
将中间体II-1(1g，2mmoL)溶于10mL二甲基亚砜中，搅拌约10min后，向反应液中加入40mL乙酸乙酯，水洗，分出有机层，干燥后浓缩，以石油醚/丙酮＝3∶1柱层析，得0.69g白色固体，收率95％，纯度99.8％。
所得产物1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04-8.08(m，4H)，7.63-7.68(m，1H)，7.55-7.61(m，1H)，7.49(2H，J＝8.0Hz)，7.44(t，2H，J＝8.0Hz)，5.60(d，1H，J＝6.8Hz)，4.73-4.83(m，2H)，4.65(dd，1H，J＝12，5.2Hz)，3.46-3.49(m，1H)，1.59(s，3H)。确证产物为化合物IV-1。
实施例6：(2S，3R，4R)-3-取代-2-脱氧-2-氟代-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(通式V
中，R1＝R2＝Bz，X＝F，即化合物V-1)的制备方法
将化合物IV-1(0.74g，2mmoL)溶于6mL乙腈中，依次加入三乙胺三氟化氢盐(0.49mL，3mmoL，1.5eq)和三乙胺(1.4mL，10mmoL，5eq)，冰浴条件下搅拌，在此温度下通入硫酰氟气体。TLC监测反应完全后，蒸除溶剂，析出棕红色固体，分别用水和甲醇打浆后得到0.67g白色固体，收率90％，纯度98.5％。
所得产物1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.10(dd，2H，J＝8.4，1.2Hz)8.01(dd，2H，J＝8.4，1.2Hz)，7.63-7.68(m，1H)，7.56-7.62(m，1H)，7.50(t，2H，J＝8.0Hz)，7.43(t，2H，J＝8.0Hz)，5.53(dd，1H，J＝17.6，7.2Hz)，4.99-5.04(m，H)，4.77(dd，1H，J＝12.4，3.6Hz)，4.62(dd，1H，J＝12.4，4.8Hz)，1.68(d，3H，J＝23.6Hz)。确证产物为化合物V-1。
实施例7：(2S，3R，4R)-3-取代-2-脱氧-2-氯代-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(通式V
中，R1＝R2＝Bz，X＝Cl，即化合物V-2)的制备方法
将化合物IV-1(1.8g，4.86mmoL)溶于10mL吡啶中，加入3mL氯化亚砜，室温搅拌过夜。减压蒸除吡啶，加入20ml稀盐酸，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，干燥，浓缩，柱分离得到1.0g白色固体，收率55％，纯度99.4％。
所得产物1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.11(dd，2H，J＝7.2，1.2Hz)，8.01(dd，2H，J＝7.2，1.2Hz)，7.66(t，1H，J＝7.6Hz)，7.58(t，1H，J＝7.6Hz)，7.51(t，2H，J＝7.6Hz)，7.42(t，2H，J＝7.6Hz)，5.63(d，1H，J＝8.4Hz)，4.94-4.99(m，H)，4.79(dd，1H，J＝12.8，3.2Hz)，4.62(dd，1H，J＝12.8，4.8Hz)，1.93(s，3H)。确证产物为化合物V-2。
实施例8：一锅法由中间体I-1制备化合物IV-1
将中间体I-1(0.74g，2mmoL)溶于10mL二氯甲烷中，加入吡啶(0.18mL，2.2mmoL，1.1eq)，-40℃搅拌，然后缓慢加入三氟甲磺酸酐(0.37mL，2.2mmoL，1.1eq)，滴加完毕后，缓慢升至室温，继续搅拌1小时。向反应液中加入1.5mL DMSO，室温下搅拌，TLC监测反应完全后，反应液分别以1M盐酸、水、饱和食盐水洗涤。有机层干燥，浓缩，柱分离得到0.65g白色固体，收率90％，纯度99.1％。
实施例9：一锅法由2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯制备化合物IV-1
将2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯(0.32g，2mmoL)悬浮于10mL二氯甲烷中，冰浴条件下，滴加苯甲酰氯(0.46mL，4mmoL，2eq)。加毕，再缓慢滴入三乙胺(0.61mL，4.4mmoL，2.2eq)，至少1小时滴完，反应过夜。向反应体系中加入吡啶(0.18mL，2.2mmoL，1.1eq)，-40℃搅拌，然后缓慢加入三氟甲磺酸酐(0.37mL，2.2mmoL，1.1eq)，滴加完毕后，缓慢升至室温，继续搅拌1小时。向反应液中加入1.5mL DMSO，室温下搅拌，TLC监测反应完全后，反应液分别以1M盐酸、水和饱和食盐水洗涤，有机层干燥，浓缩后柱分离纯化得0.47g白色固体，收率63％，纯度99.2％。
实施例10：一锅法由中间体I-1制备化合物V-1
将中间体I-1(0.74g，2mmoL)溶于10mL二氯甲烷中，加入吡啶(0.18mL，2.2mmoL，1.1eq)，-40℃搅拌，然后缓慢加入三氟甲磺酸酐(0.37mL，2.2mmoL，1.1eq)，滴加完毕后，缓慢升至室温，继续搅拌1小时。向反应液中加入1.5mL DMSO，室温下搅拌，TLC监测反应完全后，浓缩反应液至小体积，向反应体系中依次加入乙腈(15mL)、三乙胺三氢氟酸盐(0.49mL，3mmoL，1.5eq)和三乙胺(1.40mL，10mmoL，5eq)，冰浴条件下搅拌，在此温度下通入硫酰氟气体。TLC监测反应完全后，蒸除溶剂，析出棕红色固体，分别用水和甲醇打浆后得到0.59g白色固体，收率78％，纯度98.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.10(dd，2H，J＝8.4，1.2Hz)8.01(dd，2H，J＝8.4，1.2Hz)，7.63-7.68(m，1H)，7.56-7.62(m，1H)，7.50(t，2H，J＝8.0Hz)，7.43(t，2H，J＝8.0Hz)，5.53(dd，1H，J＝17.6，7.2Hz)，4.99-5.04(m，H)，4.77(dd，1H，J＝12.4，3.6Hz)，4.62(dd，1H，J＝12.4，4.8Hz)，1.68(d，3H，J＝23.6Hz)。
实施例11：一锅法由2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯制备化合物V-1
将2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯(0.32g，2mmoL)悬浮于10mL二氯甲烷中，冰浴条件下，滴加苯甲酰氯(0.46mL，4mmoL，2eq)。加毕，再缓慢滴入三乙胺(0.61mL，4.4mmoL，2.2eq)，至少1小时滴完，反应过夜。向反应体系中加入吡啶(0.18mL，2.2mmoL，1.1eq)，-40℃搅拌，然后缓慢加入三氟甲磺酸酐(0.37mL，2.2mmoL，1.1eq)，滴加完毕后，缓慢升至室温，继续搅拌1小时。向反应液中加入1.5mL DMSO，室温下搅拌，TLC监测反应完全后，浓缩反应液至小体积，依次向反应体系中加入乙腈(12mL)、三乙胺三氢氟酸盐(0.49mL，3mmoL，1.5eq)和三乙胺(1.40mL，10mmoL，5eq)，冰浴条件下搅拌，在此温度下通入硫酰氟气体。TLC监测反应完全后，蒸除溶剂，加入20mL水，室温放置析出棕红色固体。过滤，干燥后，用甲醇打浆后得到0.42g灰白色固体，收率58％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.10(dd，2H，J＝8.4，1.2Hz)8.01(dd，2H，J＝8.4，1.2Hz)，7.63-7.68(m，1H)，7.56-7.62(m，1H)，7.50(t，2H，J＝8.0Hz)，7.43(t，2H，J＝8.0Hz)，5.53(dd，1H，J＝17.6，7.2Hz)，4.99-5.04(m，H)，4.77(dd，1H，J＝12.4，3.6Hz)，4.62(dd，1H，J＝12.4，4.8Hz)，1.68(d，3H，J＝23.6Hz)。
实施例12：中间体I-2(通式I中，R1＝R2＝4-溴-苯甲酰基)的制备方法
将2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯(1.62g，10mmoL)悬浮于40mL乙腈中，冰浴条件下，加入4-溴-苯甲酰氯(4.36g，20mmoL，2eq)，缓慢滴入三乙胺(3.0mL，22mmoL，2.2eq)，2小时内滴完，搅拌过夜。过滤，用10mL乙腈洗涤滤饼，合并有机相。蒸除溶剂，加入50mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠、1M的稀盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤后浓缩，柱分离得到1.89g白色固体，收率36％。
所得产物1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.91(d，2H，J＝8.4Hz)，7.86(d，2H，J＝8.4Hz)，7.62(d，2H，J＝8.4Hz)，7.57(d，2H，J＝8.4Hz)，5.36(d，1H，J＝5.6Hz)，4.92-4.97(m，1H)，4.71(dd，1H，J＝12.4，4.4Hz)，4.60(dd，1H，J＝12.4，5.6Hz)，1.66(s，3H)。
实施例13：一锅法由中间体I-2制备化合物IV-2(通式IV中R1＝R2＝4-溴-苯甲酰
基)的制备方法
将中间体I-2(0.52g，1.0mmoL)溶于10mL二氯甲烷中，加入吡啶(0.097mL，1.2mmoL，1.2eq)，-15℃搅拌，缓慢加入三氟甲磺酸酐(0.19mL，1.1mmoL，1.1eq)，加毕，升至室温，继续搅拌。TLC监测原料完全反应后，将反应瓶置于冰浴中，加入3mL DMSO，室温搅拌3小时后，加入20mL二氯甲烷。反应液用水洗涤，分出有机层，干燥、浓缩后，以石油醚/乙酸乙酯＝5∶1柱层析，得0.35g白色固体，收率67％，纯度99％。
所得产物1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88(d，2H，J＝8.4Hz)，7.87(d，2H，J＝8.4Hz)，7.62(d，2H，J＝8.4Hz)，7.56(d，2H，J＝8.4Hz)，5.56(d，1H，J＝6.4Hz)，4.77(dd，1H，J＝12.0，3.6Hz)，4.68-4.73(m，1H)，4.62(dd，1H，J＝12.0，5.6Hz)，3.29(s，1H)，1.57(s，3H)。确证产物为化合物IV-2。
实施例14：中间体I-3(通式I中，R1＝R2＝4-氯-苯甲酰基)的制备方法
将2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯(1.62g，10mmoL)悬浮于40mL乙酸乙酯中，冰浴条件下，加入4-氯-苯甲酰氯(3.48g，20mmoL，2eq)，缓慢滴入三乙胺(3.0mL，22mmoL，2.2eq)，2小时内滴完，搅拌过夜。过滤，用20mL乙酸乙酯洗涤滤饼，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、1M的稀盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤后浓缩，柱分离得到2.45g白色固体，收率56％。
所得产物1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00(d，2H，J＝8.4Hz)，7.92-7.97(m，2H)，7.44-7.48(m，2H)，7.39-7.43(m，2H)，5.38(d，1H，J＝5.6Hz)，4.94-4.99(m，1H)，4.72(dd，1H，J＝12.4，4.0Hz)，4.61(dd，1H，J＝12.4，6.0Hz)，1.67(s，3H)。
实施例15：一锅法由中间体I-3制备化合物IV-3(通式IV中R1＝R2＝4-氯-苯甲酰
基)的制备方法
将中间体I-3(0.44g，1.0mmoL)溶于10mL二氯甲烷中，加入吡啶(0.105mL，1.3mmoL，1.3eq)，-15℃搅拌，缓慢加入三氟甲磺酸酐(0.20mL，1.2mmoL，1.2eq)，加毕，升至室温，继续搅拌。TLC监测原料完全反应后，将反应瓶置于冰浴中，加入3mL DMSO，室温搅拌3小时后，加入20mL二氯甲烷。反应液用水洗涤，分出有机层，干燥、浓缩后，以石油醚/乙酸乙酯＝5∶1柱层析，得0.28g白色固体，收率64％，纯度99.2％。
所得产物1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98(d，2H，J＝8.8Hz)，7.97(d，2H，J＝8.4Hz)，7.47(d，2H，J＝8.4Hz)，7.42(d，2H，J＝8.4Hz)，5.58(d，1H，J＝6.8Hz)，4.79(dd，1H，J＝12.0，3.2Hz)，4.71-4.75(m，1H)，4.65(dd，1H，J＝12.0，5.6Hz)，3.34(s，1H)，1.59(s，3H)。确证产物为化合物IV-3。
实施例16：中间体I-4(通式I中，R1＝R2＝3-甲氧基-苯甲酰基)的制备方法
将2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯(1.62g，10mmoL)悬浮于40mL乙酸乙酯中，冰浴条件下，加入3-甲氧基苯甲酰氯(3.40g，20mmoL，2eq)，缓慢滴入三乙胺(3.0mL，22mmoL，2.2eq)，2小时内滴完，搅拌过夜。过滤，用20mL乙酸乙酯洗涤滤饼，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、1M的稀盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤后浓缩，柱分离得到1.72g无色油状物，收率40％。
所得产物1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.67(d，1H，J＝7.6Hz)，7.61(d，1H，J＝7.6Hz)，7.52-7.58(m，2H)，7.30-7.40(m，2H)，7.16(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，5.41(d，1H，J＝5.6Hz)，4.95-4.99(m，1H)，4.72(dd，1H，J＝12.4，4.0Hz)，4.61(dd，1H，J＝12.4，5.6Hz)，3.85(s，3H)，3.84(s，3H)，1.68(s，3H)。
实施例17：一锅法由中间体I-4制备化合物IV-4(通式IV中R1＝R2＝3-甲氧基-苯甲
酰基)的制备方法
将中间体I-4(0.43g，1.0mmoL)溶于10mL二氯甲烷中，加入吡啶(0.105mL，1.3mmoL，1.3eq)，-15℃搅拌，缓慢加入三氟甲磺酸酐(0.20mL，1.2mmoL，1.2eq)，加毕，升至室温，继续搅拌。TLC监测原料完全反应后，将反应瓶置于冰浴中，加入3mL DMSO，室温搅拌3小时后，加入20mL二氯甲烷。反应液用水洗涤，分出有机层，干燥、浓缩后，以石油醚/乙酸乙酯＝5∶1柱层析，得0.29g无色油状物，收率67％，纯度98.7％。
所得产物1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.62-7.66(m，2H)，7.54-7.57(m，2H)，7.39(t，1H，J＝8.0Hz)，7.33(t，1H，J＝8.0Hz)，7.18(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，5.60(d，1H，J＝6.4Hz)，4.72-4.81(m，2H)，，4.65(dd，1H，J＝11.6，4.8Hz)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.65(s，1H)，1.59(s，3H)。确证产物为化合物IV-4。
实施例18：中间体I-5(通式I中，R1＝R2＝三甲基乙酰基)的制备方法
将2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯(2.43g，15mmoL)悬浮于40mL乙腈中，冰浴条件下，加入三甲基乙酰氯(3.62g，30mmoL，2eq)，缓慢滴入三乙胺(4.64mL，33mmoL，2.2eq)，2小时内滴完，搅拌过夜。蒸除溶剂，加入50mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠、1M的稀盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤后浓缩，柱分离得到1.38g无色油状物，收率28％。
所得产物1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.12(d，1H，J＝5.2Hz)，4.48-4.52(m，1H)，4.01(dd，1H，J＝12.8，3.2Hz)，3.80(dd，1H，J＝12.8，4.0Hz)，1.59(s，3H)，1.27(s，9H)。
实施例19：一锅法由中间体I-5制备化合物IV-5(通式IV中R1＝R2＝三甲基乙酰基)
的制备方法
将中间体I-5(0.33g，1.0mmoL)溶于10mL二氯甲烷中，加入吡啶(0.097mL，1.2mmoL，1.2eq)，-15℃搅拌，缓慢加入三氟甲磺酸酐(0.19mL，1.1mmoL，1.1eq)，加毕，升至室温，继续搅拌。TLC监测原料完全反应后，将反应瓶置于冰浴中，加入3mL DMSO，室温搅拌3小时后，向反应液中加入20mL二氯甲烷，水洗，有机层干燥，过滤，浓缩。以石油醚/乙酸乙酯＝4∶1柱层析，得0.21g无色油状物，收率64％，纯度99.3％。
所得产物1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.12(d，1H，J＝4.8Hz)，4.55-4.59(m，1H)，3.90(dd，1H，J＝11.6，3.2Hz)，3.80(dd，1H，J＝11.6，4.0Hz)，1.60(s，3H)，1.27(s，9H)。确证产物为化合物IV-5。
实施例20：中间体I-6(通式I中，R1＝R2＝4-甲基苯甲酰基)的制备方法
将2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯(1.62g，10mmoL)悬浮于40mL乙酸乙酯中，冰浴条件下，加入4-甲基苯甲酰氯(2.08g，20mmoL，2eq)，缓慢滴入三乙胺(3.0mL，22mmoL，2.2eq)，2小时内滴完，反应过夜。过滤，用20mL乙酸乙酯洗涤滤饼，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、1M的稀盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤后浓缩，柱分离得到2.43g白色固体，收率61％。
所得产物1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.94(d，2H，J＝8.1Hz)，7.89(d，2H，J＝8.1Hz)，7.19-7.27(m，4H)，5.38(d，1H，J＝5.7Hz)，4.90-4.96(m，1H)，4.69(dd，1H，J＝12.6，3.9Hz)，4.57(dd，1H，J＝12.6，5.7Hz)，2.42(s，3H)，2.39(s，3H)，1.65(s，3H)。
实施例21：一锅法由中间体I-6制备化合物IV-6(通式IV中R1＝R2＝4-甲基苯甲酰
基)的制备方法
将中间体I-6(0.40g，1.0mmoL)溶于10mL二氯甲烷中，加入吡啶(0.105mL，1.3mmoL，1.3eq)，-15℃搅拌，缓慢加入三氟甲磺酸酐(0.20mL，1.2mmoL，1.2eq)，加毕，升至室温，继续搅拌。TLC监测原料完全反应后，将反应瓶置于冰浴中，加入3mL DMSO。室温搅拌3小时后，加入20mL二氯甲烷。反应液用水洗涤，分出有机层，干燥、浓缩后，以石油醚/乙酸乙酯＝5∶1柱层析，得0.27g白色固体，收率67％，纯度99.5％。
所得产物1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.90-7.93(m，4H)，δ7.19-7.28(m，4H)，5.52(d，1H，J＝6.6Hz)，4.70-4.79(m，2H)，4.59(dd，1H，J＝10.8，5.2Hz)，3.48(s，1H)，2.42(s，3H)，2.39(s，3H)，1.54(s，3H)。确证产物为化合物IV-6。
实施例22：中间体I-7(通式I中，R1＝R2＝呋喃基)的制备方法
将2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯(1.62g，10mmoL)悬浮于40mL乙酸乙酯中，冰浴条件下，加入糠酰氯(2.6g，20mmoL，2eq)，缓慢滴入三乙胺(3.0mL，22mmoL，2.2eq)，2小时内滴完，搅拌过夜。过滤，用20mL乙酸乙酯洗涤滤饼，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、1M的稀盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤后浓缩，柱分离得到1.89g油状物，收率54％。
所得产物1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65(dd，1H，J＝1.6，0.8Hz)，7.59(dd，1H，J＝1.6，0.8Hz)，7.33(dd，1H，J＝3.6，0.8Hz)，7.24(dd，1H，J＝3.6，0.8Hz)，6.57(dd，1H，J＝3.6，1.6Hz)，6.53(dd，1H，J＝3.6，1.6Hz)，5.37(d，1H，J＝5.2Hz)，4.89-4.93(m，1H)，4.71(dd，1H，J＝12.4，3.6Hz)，4.58(dd，1H，J＝12.4，5.2Hz)，1.71(s，3H)。
实施例23：一锅法由中间体I-7制备化合物IV-7(通式IV中R1＝R2＝呋喃基)的制备
方法
将中间体I-7(0.28g，0.8mmoL)溶于10mL二氯甲烷中，加入吡啶(0.13mL，1.6mmoL，2.0eq)，冰浴下搅拌，然后缓慢加入三氟甲磺酸酐(0.20mL，1.2mmoL，1.5eq)。加毕，升至室温，继续搅拌。TLC监测原料完全反应后，将反应瓶置于冰浴中，加入3mL DMSO。室温搅拌过夜，加入20mL二氯甲烷。反应液用水洗涤，分出有机层，干燥、浓缩后，以石油醚/乙酸乙酯＝3∶1柱层析，得0.19g淡黄色油状物，收率68％，纯度98.8％。
所得产物1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65(dd，1H，J＝1.6，0.8Hz)，7.59(dd，1H，J＝1.6，0.8Hz)，7.29(dd，1H，J＝3.6，0.8Hz)，7.25(dd，1H，J＝3.6，0.8Hz)，6.57(dd，1H，J＝3.6，1.6Hz)，6.52(dd，1H，J＝3.6，1.6Hz)，5.53(d，1H，J＝5.6Hz)，4.74(dd，1H，J＝11.6，3.2Hz)，4.67-4.72(m，1H)，4.61(dd，1H，J＝11.6，4.8Hz)，3.78(br，3H)，1.56(s，3H)。确证产物为化合物IV-7。
实施例24：由中间体I-1经二步反应制备化合物IV-1
第一步：中间体I-1(3.7g，10mmoL)加入到50mL二氯甲烷中，加入三乙胺(3.0mL，21.3mmoL，2.1eq)，冰浴条件下搅拌，缓慢滴加甲磺酰氯(0.93mL，12mmmoL，1.2eq)，加毕，继续搅拌。TLC监测反应完全后，向反应液中加入20mL二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠、1M稀盐酸和饱和食盐水洗涤。干燥后，柱分离，得到3.81g白色固体，收率85％。
所得产物1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.16(d，2H，J＝7.8Hz)，7.99(d，2H，J＝7.8Hz)，7.56-7.62(m，2H)，7.40-7.50(m，4H)，5.44(d，1H，J＝5.7Hz)，5.08-5.13(m，1H)，4.78(dd，1H，J＝12.6，3.0Hz)，4.65(dd，1H，J＝12.6，4.2Hz)，3.19(s，3H)，1.90(s，3H)。确证产物为中间体II-8。
第二步：中间体II-8(1.0g，2.2mmoL)溶于4mL DMSO中，加入四丁基碘化铵(0.16g，0.2eq)，75℃搅拌，缓慢滴入KNO2(0.62g，7.26mmoL，3.3eq)的0.4mL水溶液，15分钟内加完，继续搅拌20-25分钟。加入60mL乙酸乙酯，依次用水、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，得到粗品，进一步柱分离纯化得到0.37克白色固体，收率45％，纯度98.5％。
实施例25：由中间体I-3经二步反应制备化合物IV-3
第一步：中间体I-3(0.44g，1.0mmoL)加入到10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.28mL，2.0mmoL，2.0eq)，冰浴条件下搅拌，缓慢滴加甲磺酰氯(0.093mL，1.2mmmoL，1.2eq)，加毕，继续搅拌。TLC监测反应完全后，向反应液中加入10mL二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠、1M稀盐酸和饱和食盐水洗涤。干燥后，柱分离，得到0.41g白色固体，收率79％。
所得产物1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.09(d，2H，J＝8.4Hz)，7.92(d，2H，J＝8.4Hz)，7.26-7.46(m，4H)，5.38(d，1H，J＝5.7Hz)，5.02-5.13(m，1H)，4.76(dd，1H，J＝12.9，3.0Hz)，4.65(dd，1H，J＝12.9，4.2Hz)，3.20(s，3H)，1.87(s，3H)。确证产物为中间体II-9。
第二步：中间体II-9(0.26g，0.5mmoL)溶于1mL DMSO中，加入四丁基碘化铵(37mg，0.2eq)，75℃搅拌，缓慢滴入KNO2(0.15g，1.75mmoL，3.5eq)的0.1mL水溶液，15分钟加完，继续搅拌至反应完全。加入20mL乙酸乙酯，依次用水、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，得到粗品，进一步柱分离纯化得到0.11克油状物，收率51％，纯度98.7％。
对比例1：利用化合物A无法制得化合物IV-1
将中间体I-1(3.7g，10mmoL)加入到50mL二氯甲烷中，加入DBU(3.0mL，20mmoL，2.0eq)，冰浴条件下搅拌，分批次加入对甲苯磺酰氯(2.1g，11mmmoL，1.1eq)，加毕，继续搅拌。TLC监测反应完全后，向反应液中加入20mL二氯甲烷，依次饱和碳酸氢钠、1M稀盐酸和饱和食盐水洗涤。干燥后，柱分离，得到3.93克白色固体，收率75％。
所得产物1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.97-8.01(m，4H)，7.59-7.66(m，4H)，7.43-7.52(m，4H)，7.14(d，2H，J＝8.1Hz)，4.89-4.96(m，2H)，4.59(dd，1H，J＝12.6，1.8Hz)，4.19(dd，1H，J＝12.6，3.0Hz)，2.37(s，3H)，1.77(s，3H)。确证产物为化合物A。
将化合物A(0.52g，1.0mmoL)溶于2mL DMSO中，加入四丁基碘化铵(0.16g，0.2eq)，85℃搅拌，缓慢滴入KNO2(0.62g，7.26mmoL，3.3eq)的0.2mL水溶液，15分钟加完。继续搅拌1小时，几乎无目标产物生成。
实施例26：由中间体II-1制备化合物IV-1
将中间体II-1(1g，2mmoL)溶于15mL二氯甲烷中，室温条件下搅拌，缓慢滴加2mL二甲基亚砜。加毕，继续搅拌2小时，向反应液中加入15mL二氯甲烷，水洗，有机层干燥，过滤，浓缩，以石油醚/丙酮＝3∶1柱层析，得0.61g产物IV-1，收率82％。
实施例27：由中间体II-1制备化合物IV-1
将中间体II-1(0.5g，1mmoL)溶于15mL丙酮中，室温条件下搅拌，加入1mL水，40℃下搅拌过夜。蒸除溶剂，加入20mL乙酸乙酯，分出有机层并干燥。过滤，浓缩，以石油醚/丙酮＝3∶1柱层析，得0.19g产物IV-1，收率51％。
实施例28：由中间体II-1制备中间体III-1
将中间体II-1(0.5g，1mmoL)溶于10mL丙酮中，室温下搅拌，缓慢加入2mL N，N-二甲基甲酰胺，加毕，继续搅拌2小时后，将反应液倒入50mL水，析出白色固体，过滤，烘干得0.35g中间体III-1，收率88％。
对比例2：由中间体II-1制备中间体III-1
将中间体II-1(0.5g，1mmoL)溶于12mL丙酮中，室温下搅拌，加毕，继续搅拌2小时后，无目标产物生成。
实施例30：由中间体I-2制备中间体II-2
将中间体I-2(0.105g，0.2mmoL)溶于4mL二氯甲烷中，加入吡啶(0.02mL，0.24mmoL，1.2eq)，-15℃搅拌，缓慢加入三氟甲磺酸酐(0.04mL，0.22mmoL，1.1eq)，加毕，升至室温，继续搅拌。TLC监测原料完全反应后，蒸除溶剂，柱分离得0.11g油状物，收率87％，纯度98.8％。
所得产物1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96(d，2H，J＝8.4Hz)，7.83(d，2H，J＝8.4Hz)，7.64(d，2H，J＝8.4Hz)，7.57(d，2H，J＝8.4Hz)，5.55(d，1H，J＝6.4Hz)，5.02-5.07(m，1H)，4.75(dd，1H，J＝12.8，3.6Hz)，4.65(dd，1H，J＝12.8，4.8Hz)，2.00(s，3H)。确证产物为中间体II-2。
实施例31：由中间体I-3制备中间体II-3
将中间体I-3(88mg，0.2mmoL)溶于4mL二氯甲烷中，加入吡啶(0.02mL，0.24mmoL，1.2eq)，-15℃搅拌，缓慢加入三氟甲磺酸酐(0.04mL，0.22mmoL，1.1eq)，加毕，升至室温，继续搅拌。TLC监测原料完全反应后，蒸除溶剂，柱分离得0.10g油状物，收率90％，纯度99.2％。
所得产物1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01(d，2H，J＝8.8Hz)，7.97(d，2H，J＝8.8Hz)，7.48-7.50(m，4H)，5.14-5.17(m，1H)，5.09(d，1H，J＝5.6Hz)，4.81(dd，1H，J＝12.8，3.6Hz)，4.64(dd，1H，J＝12.8，3.6Hz)，1.86(s，3H)。确证产物为中间体II-3。
实施例32：由中间体I-4制备中间体II-4
将中间体I-4(0.25g，0.25mmoL)溶于5mL二氯甲烷中，加入吡啶(0.025mL，0.3mmoL，1.2eq)，-15℃搅拌，缓慢加入三氟甲磺酸酐(0.05mL，0.27mmoL，1.1eq)，加毕，升至室温，继续搅拌。TLC监测原料完全反应后，蒸除溶剂，柱分离得0.11g油状物，收率82％，纯度98.2％。
所得产物1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.74(d，1H，J＝7.6Hz)，7.64-7.66(m，1H)，7.56-7.59(m，1H)，7.50-7.52(m，1H)，7.41(t，1H，J＝8.0Hz)，7.34(t，1H，J＝8.0Hz)，7.20(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，7.14(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，5.63(d，1H，J＝6.8Hz)，5.04-5.09(m，1H)，4.78(dd，1H，J＝12.8，3.6Hz)，4.65(dd，1H，J＝12.8，4.4Hz)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，2.04(s，3H)。确证产物为中间体II-4。
实施例33：由中间体I-5制备中间体II-5
将中间体I-5(0.20g，0.6mmoL)溶于8mL二氯甲烷中，加入吡啶(0.058mL，0.72mmoL，1.2eq)，-15℃搅拌，缓慢加入三氟甲磺酸酐(0.11mL，0.66mmoL，1.1eq)，加毕，升至室温，继续搅拌。TLC监测原料完全反应后，蒸除溶剂，柱分离得0.21g油状物，收率75％，纯度98％。
所得产物1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.03(d，1H，J＝6.0Hz)，3.90(dd，1H，J＝12.8，4.4Hz)，4.64-4.71(m，1H)，1.59(s，3H)，1.29(s，9H)。确证产物为中间体II-5。
实施例34：由中间体I-6制备中间体II-6
将中间体I-6(0.12g，0.3mmoL)溶于5mL二氯甲烷中，加入吡啶(0.03mL，0.36mmoL，1.2eq)，-15℃搅拌，缓慢加入三氟甲磺酸酐(0.06mL，0.33mmoL，1.1eq)，加毕，升至室温，继续搅拌。TLC监测原料完全反应后，蒸除溶剂，柱分离得0.13g油状物，收率83％，纯度98.9％。
所得产物1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.02(d，2H，J＝8.0Hz)，7.88(d，2H，J＝8.0Hz)，7.30(d，1H，J＝8.0Hz)，7.24(d，1H，J＝8.0Hz)，5.61(d，1H，J＝6.4Hz)，5.04-5.09(m，1H)，4.77(dd，1H，J＝12.8，3.6Hz)，4.65(dd，1H，J＝12.8，4.4Hz)，2.45(s，3H)，2.43(s，3H)，2.03(s，3H)。确证产物为中间体II-6。
实施例35：由中间体I-7制备中间体II-7
将中间体I-7(67mg，0.2mmol)溶于4mL二氯甲烷中，加入吡啶(0.02mL，0.24mmoL，1.2eq)，-15℃搅拌，缓慢加入三氟甲磺酸酐(0.04mL，0.22mmoL，1.1eq)。加毕，升至室温，继续搅拌。TLC监测原料完全反应后，蒸除溶剂，柱分离得0.083g油状物，收率87％，纯度98.2％。
所得产物1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.71(d，1H，J＝1.2Hz)，7.59(d，1H，J＝1.2Hz)，7.49(d，1H，J＝3.2Hz)，7.27(d，1H，J＝3.2Hz)，6.61(dd，1H，J＝3.6，2.0Hz)，6.56(dd，1H，J＝3.6，2.0Hz)，5.58(d，1H，J＝5.6Hz)，4.97-5.01(m，1H)，4.79(dd，1H，J＝12.8，3.2Hz)，4.63(dd，1H，J＝12.8，3.6Hz)，2.08(s，3H)。确证产物为中间体II-7。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (29)
1.一种制备(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的中间体(II)，其特征在于，具有式II所示的结构：
其中，
R1和R2独立地为R”C(O)-，且R”选自C1-C10烷基；C3-C8环烷基；C6-C10芳基；五元或六元杂环基；被一个或多个选自C1-C4烷氧基、C6-C10芳氧基、硝基、氰基、磺酸基、硫酸酯基、膦酸基、磷酸酯基、膦酸酯基、氯、溴、氟和碘的取代基取代的C1-C6烷基；被一个或多个选自氯、溴、氟、碘、硝基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代的芳基或杂环基；三苯甲基；
R3为-NO2、-S(＝O)nR4或-C(＝O)-R4，其中R4为氢、未被取代的或被一个或多个吸电子取代基取代的C1-C6烷基；n为1或2。
2.如权利要求1所述的中间体(II)，其特征在于：R4中所述吸电子取代基为选自氟、氯、硝基及氰基中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的中间体(II)，其特征在于：所述R4为甲基，乙基，或被一个或多个吸电子取代基取代的C1-C3烷基。
4.如权利要求3所述的中间体(II)，其特征在于：所述R4为甲基或被吸电子取代基取代的C1-C3烷基，且吸电子取代基中至少包括氟。
5.如权利要求1所述的中间体(II)，其特征在于：所述R3为-S(＝O)2CH3或-S(＝O)2CF3。
6.如权利要求1所述的中间体(II)，其特征在于：R1和R2为相同的取代基。
7.如权利要求1至6中任一项权利要求所述的中间体(II)，其特征在于：R”为未被取代的或被一个或多个选自氯、溴、氟、碘、硝基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代的苯基，未被取代的或被一个或多个选自氯、溴、氟、碘、硝基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代的五元或六元芳杂环基，或C1-C4烷基。
8.如权利要求7要求所述的中间体(II)，其特征在于：R”为苯基；被选自氟、氯和甲氧基中的一种取代的苯基，其中取代位置为邻位、间位或对位；2-呋喃基，叔丁基，甲基或乙基。
9.如权利要求1所述的中间体(II)，其特征在于：所述中间体(II)选自下列式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7、II-8，II-9表示的化合物：
10.一种如权利要求1至9中任一项权利要求所述的中间体(II)的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括使中间体(I)与试剂R3-Y在碱存在下经步骤d)酰化反应制备所述中间体(II)：
其中，Y为卤素或OR3；R1、R2及R3的定义同前述权利要求。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：步骤d)酰化反应中采用的碱为吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶和二异丙基乙胺中的一种或多种，所述Y为氯或溴或OR3，所述酰化反应在温度-50℃～25℃下进行。
12.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括使2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯在碱的存在下和试剂R”CO-Z发生步骤e)反应制备中间体(I)，
其中，Z为卤素或OCOR”；R1、R2及R”的定义同前述权利要求。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于：步骤e)反应中采用的碱为吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶和二异丙基乙胺中的一种或多种，所述Z为氯或溴或OCOR”，所述步骤e)反应在温度-50℃～25℃下进行。
14.如权利要求12或13所述的制备方法，其特征在于：步骤e)和步骤d)分步进行或一锅法进行。
15.一种(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(IV)的制备方法，其特征在于，其采用权利要求1至9中任一项权利要求所述的中间体(II)作为反应起始物，使所述中间体(II)经步骤a)取代反应或者依次进行步骤b)环合反应和步骤c)开环取代反应得到(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖
上式中，R1、R2、R”以及R3的定义同前述权利要求。
16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于：所述步骤a)取代反应在二甲基亚砜或二甲基亚砜与其他溶剂的混合溶剂中进行，所述其他溶剂为选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、水、丙酮和甲醇中的一种或多种。
17.如权利要求15或16所述的制备方法，其特征在于：步骤a)取代反应在-20℃～30℃下进行。
18.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于：步骤b)环合反应在N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺与其他溶剂的混合溶剂中进行，所述其他溶剂为选自四氢呋喃、乙腈和丙酮中的一种或多种。
19.如权利要求15或18所述的制备方法，其特征在于：步骤b)环合反应在-20℃～30℃下进行。
20.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于：步骤c)开环取代反应在溶剂中、碱存在下进行。
21.如权利要求15或20所述的制备方法，其特征在于：步骤c)开环取代反应中所述碱为选自醇钠、醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7、吡啶、4-二甲氨基吡啶和金属氢化物中的一种或多种。
22.如权利要求15或18或20所述的制备方法，其特征在于：步骤b)和步骤c)分步进行或一锅法进行。
23.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于：步骤a)取代反应在溶剂中、相转移催化剂和亚硝酸盐存在下进行，所述溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂。
24.如权利要求23所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中，所述有机溶剂为第一有机溶剂或第一有机溶剂与第二有机溶剂的组合，所述第一有机溶剂为选自DMSO、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；所述第二有机溶剂为选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、水、丙酮和甲醇中的一种或多种，所述亚硝酸盐为亚硝酸钠或亚硝酸钾或二者的组合。
25.如权利要求23或24所述的制备方法，其特征在于：步骤a中取代反应在温度25℃～100℃下进行。
26.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括采用权利要求10～14中任一项权利要求所述的中间体(II)的制备方法来制备中间体(II)。
27.如权利要求26所述的制备方法，其特征在于：步骤d)与步骤a)分步进行或一锅法进行，步骤d)与步骤b)分步进行或一锅法进行。
28.一种(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-卤代-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(V)的制备方法，其特征在于：包括按照如权利要求15至27中任一项权利要求所述的方法来制备(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(IV)，以及使所述(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(IV)与卤化试剂经步骤f)卤化反应制备(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-卤代-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(V)：
其中，R1和R2的定义同前述权利要求；X为氟、氯、溴或碘。
29.如权利要求28所述的制备方法，其特征在于：所述步骤f)卤化反应与步骤a)或步骤c)分步进行或一锅法进行。
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| CN108373458A (zh) * | 2017-11-29 | 2018-08-07 | 江西国化实业有限公司 | 3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2 甲基-D-核糖-γ-内酯的合成方法 |
| CN111606961A (zh) * | 2019-02-26 | 2020-09-01 | 顾世海 | 一种(2’r)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的工艺生产方法 |
| CN115448896A (zh) * | 2022-10-24 | 2022-12-09 | 江苏阿尔法药业股份有限公司 | 一种索非布韦中间体的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103420955A (zh) * | 2012-05-23 | 2013-12-04 | 上海汇林医药科技有限公司 | 一种氟代核糖内酯的制备方法 |
| CN103724301A (zh) * | 2012-10-10 | 2014-04-16 | 上海特化医药科技有限公司 | (2r)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯及其制备方法和用途 |
| CN105693661A (zh) * | 2014-12-15 | 2016-06-22 | 苏州旺山旺水生物医药有限公司 | (2S,3R,4R)-3,5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法及其中间体 |
-
2015
- 2015-10-08 CN CN201510644443.9A patent/CN105693661A/zh not_active Withdrawn
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103420955A (zh) * | 2012-05-23 | 2013-12-04 | 上海汇林医药科技有限公司 | 一种氟代核糖内酯的制备方法 |
| CN103724301A (zh) * | 2012-10-10 | 2014-04-16 | 上海特化医药科技有限公司 | (2r)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯及其制备方法和用途 |
| CN105693661A (zh) * | 2014-12-15 | 2016-06-22 | 苏州旺山旺水生物医药有限公司 | (2S,3R,4R)-3,5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法及其中间体 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Synthesis of α-D-glucosaccharinic acid derivatives;Gakhokidze, R. A.; Sidamonidze, N. N.;《Izvestiya Akademii Nauk Gruzinskoi SSR, Seriya Khimicheskaya》;19901231;第16卷(第2期);摘要 * |
Also Published As
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