CN106905134B - 一种smnd-309化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种式6所示的SMND‑309的合成方法，所述方法按如下步骤进行：将式1所示的化合物1与四溴化碳及三苯基膦反应，得式2所示的化合物2，然后在碳酸钾存在下与苄溴反应使酚羟基形成苄醚，再在四氢吡咯作用下，得式3所示的化合物3，在醋酸钯、三苯基膦、三乙胺及碳酸钾作用下，通过Heck反应导入丙烯酸甲酯基团，再通过盐酸水解，得式4所示的化合物4，在对甲苯磺酸作用下，与胡椒醛通过Perkins缩合反应，再与甲醇酯化，即得式5所示的化合物5，然后在三溴化硼作用下脱保护，得式6所示的目标化合物SMND‑309。本发明反应步骤少，收率高，操作方便，反应条件温和，产物构型单一，为SMND‑309的进一步应用奠定了基础。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种SMND-309化合物的制备方法。
(二)背景技术
SMND-309是丹酚酸B的代谢产物，近几年的药理实验显示其对心脏和大脑神经具有一定的保护作用，可抗肝脏纤维化，降低肝脏的损害，对HIV-1整合酶具有一定的抑制作用，因此SMND-309在治疗和预防很多疾病方面有着极大的应用潜力。关于SMND-309的合成研究的文献报道很少，且步骤较为繁琐，反应条件较为苛刻，需要用到剧毒试剂，限制了其应用性，因此开发新型、高效的SMND-309的全合成方法具有重要实际应用价值。
(三)发明内容
本发明的目的在于提供一条合成式6所示的SMND-309化合物6的新方法，以式1所示的溴苯甲醛类化合物1为原料与四溴化碳反应制得式2所示的化合物2，然后，式2所示的化合物2依次通过苄基保护、酰化、Heck反应、Perkins缩合反应及脱保护得到SMND-309化合物。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种式6所示的SMND-309的合成方法，所述方法按如下步骤进行：
(a)式1所示的化合物1与四溴化碳及三苯基膦反应即得式2所示的化合物2；
(b)式2所示的化合物2在碳酸钾存在下与苄溴反应使酚羟基形成苄醚，再在四氢吡咯作用下即得式3所示的化合物3；
(c)式3所示的化合物3在醋酸钯、三苯基膦、三乙胺及碳酸钾作用下，通过Heck反应导入丙烯酸甲酯基团，再通过盐酸水解，即得式4所示的化合物4；
(d)式4所示的化合物4在对甲苯磺酸作用下，与胡椒醛通过Perkins缩合反应，再与甲醇酯化，即得式5所示的化合物5；
(e)式5所示的化合物在三溴化硼作用下脱保护，即得式6所示的目标化合物SMND-309，
进一步，本发明所述的方法具体按如下步骤进行：
(a)将式1所示的化合物1和四溴化碳溶于有机溶剂A中，加入三苯基膦，在0℃～回流下反应0.1～5h，所得反应液A经后处理得到式2所示的化合物2；所述式1所示的化合物1、四溴化碳及三苯基膦的物质的量之比为：1：0.5～5.0：0.5～8.0；所述有机溶剂A的加入量以式1所示的化合物1的物质的量计为1～5mL/mmol；
(b)将式2所示的化合物2溶于有机溶剂B中，依次加入碱性物质A和苄溴，在室温下搅拌5～20h，将所得反应液B经后处理得到式3所示的化合物3；所述式2所示的化合物2、碱性物质和苄溴的物质的量之比为：1：1.0～2.5：1.0～3.0；所述碱性物质A为K2CO3、NaOH、NaHCO3，三乙胺或吡啶；所述有机溶剂B的加入量以式2所示的化合物2的物质的量计为1～10mL/mmol；
(c)将式3所示的化合物3溶于有机溶剂C中,依次加入丙烯酸甲酯、三乙胺、碱性物质B及三苯基膦，在催化剂醋酸钯的作用下，在氮气保护下，于60～150℃下反应3～20小时，所得反应液C经后处理得到式4所示的化合物4；所述式3所示的化合物3、丙烯酸甲酯、三乙胺、碱性物质B、三苯基膦及醋酸钯的物质的量之比为1：1～10：1～10:1～10：0.01～0.1：0.01～0.1；所述碱性物质B为K2CO3、K3PO4、Cs2CO3或CsOAc；所述有机溶剂C的加入量以式3所示的化合物3的物质的量计为1～10mL/mmol；
(d)将式4所示的化合物4和胡椒醛溶于有机溶剂D中，在对甲苯磺酸作用下，在40～150℃条件下加热回流0.5～10小时，所得反应液D经后处理得到式5所示的化合物5；所述式4所示的化合物4、胡椒醛及对甲苯磺酸的物质的量之比为：1：1.0～4.0：0.1～0.8；所述有机溶剂D的加入量以化合物4的物质的量计为4～15mL/mmol；所述有机溶剂D为：甲苯、二氧六环、DMF或DMSO；
(e)将式5所示的化合物5溶于有机溶剂E中，加入三溴化硼，在－10℃～室温下反应0.5～10小时，反应液E经后处理得到式6所示的SMND-39；式5所示的化合物5与三溴化硼的物质的量之比为1：1.0～30；所述有机溶剂E的加入量以化合物5的物质的量计为5～20mL/mmol；所述有机溶剂E为二氯甲烷、氯仿、1，4－二氯乙烷或四氢呋喃。
进一步，所述式1所示的化合物根据文献报道方法(Smil,D.V.；Laurent,A.；Spassova,N.S.；Fallis,A.G.Tetrahedron Lett.2003,44,5129)进行合成。
再进一步，步骤(a)中所述有机溶剂A为：二氯甲烷、1，4－二氯乙烷、氯仿、氯苯或四氢呋喃。
再进一步，步骤(a)中所述反应液A后处理方法为：反应结束后，将反应液A减压蒸除溶剂，加入甲醇和碳酸氢钠体积比为2:1的水溶液，在室温下搅拌10小时，减压蒸除溶剂，用二氯甲烷萃取，合并有机相，分别用水、饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥，经过滤，浓缩得粗品，重结晶得式2所示的化合物2。
再进一步，步骤(b)中所述有机溶剂B为：甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈或DMF。
再进一步，步骤(b)中反应液B的后处理方法为：反应结束后，反应液B减压蒸除溶剂，用二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩得到浓缩产物，然后向所述浓缩产物中加入体积比为5～20:1的四氢吡咯和水的混合溶液，在0～80℃下搅拌0.1～5h，减压蒸除溶剂，加入稀盐酸后析出固体，经抽滤、重结晶得到式3所示的化合物3。
再进一步，步骤(c)中所述有机溶剂C为：N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环或DMSO。
再进一步，步骤(c)中所述反应液C的后处理方法为：反应结束后，反应液C用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离，将得到的白色晶体加入盐酸和二氧六环的混合溶液中，在40℃～回流下反应0.5～8h，浓缩得到的固体用石油醚洗涤，得到式4所示的化合物4。
再进一步，步骤(d)中所述反应液D的后处理方法为：反应结束后，将反应液D减压蒸除溶剂，以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行洗脱，过滤，将固体再溶于甲醇中，室温下滴加二氯亚砜，在65℃下加热回流3小时，减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析纯化，得到式5所示的化合物5。
再进一步，步骤(e)的后处理方式为：向反应液E中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，重结晶得到式6所示的SMND-39。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明的SMND-309合成方法具有反应步骤少，收率高，操作方便，反应条件温和，产物构型单一，为SMND-309的进一步应用奠定了基础。
(四)具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1:
式1化合物的制备
将2-甲酰基-6-甲基苯基乙酸酯(12.33g,63.49mmol)，Br2(3.91mL,76.19mmol)and KBr(22.67g,190.47mmol)加入到水中(100mL)，在室温下反应24h.，过滤，收集固体，重结晶得式1化合物(16.2089g,)，收率为94％.
实施例2:
式2化合物的制备
将式1所示的化合物(14.67g,53.72mmol)和CBr4(35.63g,107.44mmol)溶于二氯甲烷(70mL)中，在0℃条件下，滴加PPh3(42.27g,161.16mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，反应0.5小时后，将二氯甲烷除去，再加入500mL甲醇，250mL水及碳酸氢钠(65g,773.76mmol)，在室温下搅拌10小时，将甲醇除去，用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，重结晶得式2所示的化合物2(20.34g)，收率为97.8％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ＝7.28(s,1H),7.10(d,J＝8.7Hz,1H),6.75(d,J＝8.7Hz,1H),5.91(s,1H),3.92(s,3H).
实施例3:
将反应温度改为40℃其他操作同实施例2，得到目标化合物2(12.48g)，收率为60％。
实施例4:
将反应时间改为0.1小时，其他操作同实施例2，得到目标化合物2(11.4g)，收率为55％。
实施例5:
将反应时间改为5小时，其他操作同实施例2，得到目标化合物2(18.72g)，收率为90％。
实施例6:
将CBr4的量改为(8.91g,26.86mmol)，其他操作同实施例2，得到目标化合物2(6.66g)，收率为32％。
实施例7:
将CBr4的量改为(89.1g,268.6mmol)，其他操作同实施例2，得到目标化合物2(13.52g)，收率为65％。
实施例8:
将PPh3的量改为(7.05g,26.86mmol)，其他操作同实施例2，得到目标化合物2(5.82g)，收率为28％。
实施例9:
将PPh3的量改为(108.45g,429.76mmol)，其他操作同实施例2，得到目标化合物2(11.02g)，收率为53％。
实施例10:
将二氯甲烷溶剂改为1，4－二氯乙烷，其他操作同实施例2，得到目标化合物2(14.97g)，收率为72％
实施例11:
将二氯甲烷溶剂改为氯仿，其他操作同实施例2，得到目标化合物2(16.22g)，收率为78％
实施例12:
将二氯甲烷溶剂改为氯苯，其他操作同实施例2，得到目标化合物2(10.61g)，收率为51％
实施例13:
将二氯甲烷溶剂改为四氢呋喃，其他操作同实施例2，得到目标化合物2(5.82g)，收率为28％
实施例14:
将二氯甲烷溶剂的量改为53.75mL，其他操作同实施例2，得到目标化合物2(12.89g)，收率为62％
实施例15:
将二氯甲烷溶剂的量改为268.75mL，其他操作同实施例2，得到目标化合物2(11.44g)，收率为55％
实施例16:
式3化合物的制备
将式2所示的化合物2(18.97g,49.04mmol)溶于200mL甲醇中，依次加入K2CO3(8.13g,58.84mmol)、BnBr(6.99mL,58.84mmol),室温搅拌14小时后，将甲醇除去，加水(100mL),用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，浓缩得白色固体。然后，将四氢吡咯(200mL)和水(20mL)的混合溶液加入该白色固体中，在室温下搅拌半小时。将四氢吡咯减压除去，加入1mol/L稀盐酸(50mL)后，有大量白色固体析出,抽滤,重结晶得式3所示的化合物3(18.12g)，收率91.4％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ＝7.45～7.44(m,2H),7.38～7.35(m,2H),7.33～7.32(m,1H),7.29(d,J＝8.9Hz,1H),6.78(d,J＝8.9Hz,1H)，5.05(s,2H),3.87(s,3H),3.78(s,2H),3.46～3.42(m,4H),1.94～1.89(m,2H),1.84～1.78(m,2H).
实施例17:
将反应时间改为5小时，其他操作同实施例16，得到目标化合物3(5.75g)，收率为29％。
实施例18:
将反应时间改为20小时，其他操作同实施例16，得到目标化合物3(17.62g)，收率为89％。
实施例19:
将K2CO3的量改为(6.77g,49.04mmol)，其他操作同实施例16，得到目标化合物3(12.87g)，收率为65％。
实施例20:
将K2CO3的量改为(16.925g,122.60mmol)，其他操作同实施例16，得到目标化合物3(16.83g)，收率为85％。
实施例21:
将BnBr的量改为(5.83mL,49.04mmol)，其他操作同实施例16，得到目标化合物3(13.86g)，收率为70％。
实施例22:
将BnBr的量改为(17.49mL,147.12mmol)，其他操作同实施例16，得到目标化合物3(16.83g)，收率为85％。
实施例23:
将四氢吡咯的量改为(100mL)，搅拌温度改为80℃，时间改为5小时，其他操作同实施例16，得到目标化合物3(4.75g)，收率为24％。
实施例24:
将四氢吡咯的量改为(400mL)，温度改为0℃，时间改为0.1小时其他操作同实施例16，得到目标化合物3(6.732g)，收率为34％。
实施例25
将甲醇溶剂改为乙醇，时其他操作同实施例16，得到目标化合物3(13.86g)，收率为70％。
实施例26
将甲醇溶剂改为四氢呋喃，时其他操作同实施例16，得到目标化合物3(6.14g)，收率为31％。
实施例27
将甲醇溶剂改为乙腈，时其他操作同实施例16，得到目标化合物3(5.74g)，收率为29％。
实施例28
将甲醇溶剂改为DMF，时其他操作同实施例16，得到目标化合物3(6.34g)，收率为32％。
实施例29
将K2CO3改为NaOH(2.35g,58.84mmol)，时其他操作同实施例16，得到目标化合物3(11.29g)，收率为57％。
实施例30
将K2CO3改为NaHCO3(4.94g,58.84mmol)，时其他操作同实施例16，得到目标化合物3(12.47g)，收率为63％。
实施例31
将K2CO3改为三乙胺(5.95g,58.84mmol)，时其他操作同实施例16，得到目标化合物3(10.89g)，收率为55％。
实施例32
将K2CO3改为吡啶(4.65g,58.84mmol)，时其他操作同实施例16，得到目标化合物3(8.91g)，收率为45％。
实施例33
将甲醇的量改为49.04mL，时其他操作同实施例16，得到目标化合物3(9.9g)，收率为50％。
实施例34
将甲醇的量改为490.4mL，时其他操作同实施例16，得到目标化合物3(8.91g)，收率为45％。
实施例35:
式4化合物的制备
将式3所示的化合物3(6.00g,14.84mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL),依次加入丙烯酸甲酯(6.72mL,74.20mmol)、三乙胺(10.43mL,74.20mmol)，碳酸钾(10.26g,74.20mmol)、三苯基膦(194.62mg，0.7420mmol)以及醋酸钯(0.1665g,0.7420mmol)，在氮气保护下于110℃反应8小时后，加50mL水，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得白色晶体.向该白色晶体中加6N盐酸(35mL)和二氧六环(35mL)的混合溶液中，在100℃下加热3.5小时后，浓缩得固体用石油醚洗涤，得式4所示的化合物4(2.98g)，收率为79.6％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ＝12.27(br,s,2H),8.90(s,1H),7.66(d,J＝15.7Hz,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H),6.28(d,J＝15.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.69(s,2H).
实施例36:
将溶剂DMF改为四氢呋喃，其他操作同实施例35，得到目标化合物4(1.12g)，收率为30％。
实施例37:
将溶剂DMF改为二氧六环，其他操作同实施例35，得到目标化合物4(1.31g)，收率为35％。
实施例38:
将溶剂DMF改为DMSO，其他操作同实施例35，得到目标化合物4(1.87g)，收率为50％。
实施例39:
将碳酸钾改为磷酸钾(15.75g,74.2mmol)，其他操作同实施例35，得到目标化合物4(2.09g)，收率为56％。
实施例40:
将碳酸钾改为碳酸铯(24.17g,74.2mmol)，其他操作同实施例35，得到目标化合物4(1.65g)，收率为44％。
实施例41:
将碳酸钾改为醋酸铯(14.24g,74.2mmol)，其他操作同实施例35，得到目标化合物4(0.82g)，收率为22％。
实施例42:
将溶剂的量改为14.84mL，其他操作同实施例35，得到目标化合物4(1.76g)，收率为47％。
实施例43:
将溶剂的量改为148.4mL，其他操作同实施例35，得到目标化合物4(1.91g)，收率为51％。
实施例44:
将反应时间改为3小时，其他操作同实施例35，得到目标化合物4(1.46g)，收率为39％。
实施例45:
将反应时间改为20小时，其他操作同实施例35，得到目标化合物4(2.69g)，收率为72％。
实施例46:
将丙烯酸甲酯的量改为(1.34mL,14.84mmol)，其他操作同实施例35，得到目标化合物4(0.94g)，收率为25％。
实施例47:
将丙烯酸甲酯的量改为(13.4mL,148.4mmol)，其他操作同实施例35，得到目标化合物4(2.28g)，收率为61％。
实施例48:
将三乙胺的量改为(2.09mL,14.84mmol)，其他操作同实施例35，得到目标化合物4(1.61g)，收率为43％。
实施例49:
将三乙胺的量改为(20.9mL,148.4mmol)，其他操作同实施例35，得到目标化合物4(2.47g)，收率为66％。
实施例50:
将碳酸钾的量改为(2.05g,14.84mmol)，其他操作同实施例35，得到目标化合物4(1.2g)，收率为32％。
实施例51:
将碳酸钾的量改为(20.5g,148.4mmol)，其他操作同实施例35，得到目标化合物4(2.21g)，收率为59％。
实施例52:
将三苯基膦的量改为(39.34mg,0.15mmol)，其他操作同实施例35，得到目标化合物4(1.27g)，收率为34％。
实施例53:
将三苯基膦的量改为(393.4mg,1.5mmol)，其他操作同实施例35，得到目标化合物4(2.43g)，收率为65％。
实施例54:
将醋酸钯的量改为(0.034g,0.15mmol)，其他操作同实施例35，得到目标化合物4(0.94g)，收率为25％。
实施例55:
将醋酸钯的量改为(0.34g,1.5mmol)，其他操作同实施例35，得到目标化合物4(2.51g)，收率为67％。
实施例56:
将反应温度改为60℃，其他操作同实施例35，得到目标化合物4(0.67g)，收率为18％。
实施例57:
将反应温度改为150℃，其他操作同实施例35，得到目标化合物4(1.31g)，收率为35％。
实施例58:式5化合物的制备
将式4所示的化合物4(0.527g,2.09mmol)和胡椒醛(0.627g,4.18mmol)溶于15mL甲苯中，加入对甲苯磺酸(0.179mg，1.04mmol)，在110℃下加热回流3小时后，将甲苯除去，用石油醚(10mL)和乙酸乙酯(10mL)洗涤，过滤，将固体再溶于20mL甲醇中，室温下滴加二氯亚砜(1.29mL,12.8mmol)，在65℃下加热回流3小时后，除去溶剂，柱层析分离得式5所示的化合物5(0.691g)，收率80.3％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ＝8.90(s,1H),7.86(s,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),7.35(d,J＝15.9Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),6.88～6.83(m,2H),6.38(d,J＝15.9Hz,1H),6.33(s,1H),5.96(d,J＝4.7Hz,2H),3.90(s,3H),3.65(s,3H),3.62(s,3H).
实施例59:
将溶剂甲苯的量改为8.36mL，其他操作同实施例58，得到目标化合物5(0.43g)，收率为50％。
实施例60:
将溶剂甲苯的量改为31.35mL，其他操作同实施例58，得到目标化合物5(0.525g)，收率为61％。
实施例61:
将溶剂甲苯改为二氧六环，其他操作同实施例58，得到目标化合物5(0.542g)，收率为63％。
实施例62:
将溶剂甲苯改为DMF，其他操作同实施例58，得到目标化合物5(0.387g)，收率为45％。
实施例63:
将溶剂甲苯改为DMSO，其他操作同实施例58，得到目标化合物5(0.293g)，收率为34％。
实施例64:
将反应时间改为0.5小时，其他操作同实施例58，得到目标化合物5(0.189g)，收率为22％。
实施例65:
将反应时间改为10小时，其他操作同实施例58，得到目标化合物5(0.671g)，收率为78％。
实施例66:
将反应温度改为40℃，其他操作同实施例58，得到目标化合物5(0.129g)，收率为15％。
实施例67:
将反应温度改为150℃，溶剂改为DMF,其他操作同实施例58，得到目标化合物5(0.224g)，收率为26％。
实施例68:
将胡椒醛的量改为(0.314g,2.09mmol)，溶剂改为DMF,其他操作同实施例58，得到目标化合物5(0.258g)，收率为30％。
实施例69:
将胡椒醛的量改为(1.256g,8.36mmol)，其他操作同实施例58，得到目标化合物5(0.525g)，收率为61％。
实施例70:
将对甲苯磺酸的量改为(0.036g,0.21mmol),其他操作同实施例58，得到目标化合物5(0.189g)，收率为22％。
实施例71:
将对甲苯磺酸的量改为(0.29g,1.68mmol),其他操作同实施例58，得到目标化合物5(0.671g)，收率为78％。
实施例72:
SMND-309的制备
将式5所示的化合物5(0.1g,0.244mmol)溶于干燥的二氯甲烷(4mL)，在0℃下，滴加三溴化硼(0.4mL，4.0mmol)，反应2小时后，加20mL水，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并有机相，重结晶得SMND-309(0.071g)，收率81.7％。
1H NMR(500MHz,Acetone-d6)：δ＝10.62(br,s,2H),8.66(s,1H),8.31(s,1H),8.01(s,1H),7.94(s,1H),7.63(d,J＝15.9Hz,1H),7.54(s,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.70～6.67(m,3H),6.27(d,J＝15.9Hz,1H).
实施例73:
将溶剂的量改为1.22mL，其他操作同实施例72，得到目标化合物SMND-309(0.035g)，收率为40％。
实施例74:
将溶剂的量改为4.9mL，其他操作同实施例72，得到目标化合物SMND-309(0.057g)，收率为66％。
实施例75:
将溶剂改为氯仿，其他操作同实施例72，得到目标化合物SMND-309(0.049g)，收率为56％。
实施例76:
将溶剂改为1，4－二氯乙烷，其他操作同实施例72，得到目标化合物SMND-309(0.055g)，收率为63％。
实施例77:
将溶剂改为四氢呋喃，其他操作同实施例72，得到目标化合物SMND-309(0.024g)，收率为28％。
实施例78:
将反应时间改为0.5小时，其他操作同实施例72，得到目标化合物SMND-309(0.029g)，收率为33％。
实施例79:
将反应时间改为10小时，其他操作同实施例72，得到目标化合物SMND-309(0.065g)，收率为75％。
实施例80:
将反应温度改为－10℃，其他操作同实施例72，得到目标化合物SMND-309(0.043g)，收率为50％。
实施例81:
将反应温度改为室温，其他操作同实施例72，得到目标化合物SMND-309(0.017g)，收率为20％。
实施例82:
将三溴化硼(0.4mL，4.0mmol)的量改为(0.03mL,0.244mmol),其他操作同实施例72，得到目标化合物SMND-309(0.015g)，收率为17％。
实施例83:
将三溴化硼(0.4mL，4.0mmol)的量改为(0.9mL,7.32mmol),其他操作同实施例72，得到目标化合物SMND-309(0.055g)，收率为63％。
以上所述仅为本发明的最佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种如式6所示的化合物6SMND-309的合成方法，其特征在于，所述的方法按如下步骤进行：
(a)式1所示的化合物1与四溴化碳及三苯基膦反应即得式2所示的化合物2；
(b)式2所示的化合物2在碳酸钾存在下与苄溴反应使酚羟基形成苄醚，再在四氢吡咯作用下即得式3所示的化合物3；
(c)式3所示的化合物3在醋酸钯、三苯基膦、三乙胺及碳酸钾作用下，通过Heck反应导入丙烯酸甲酯基团，再通过盐酸水解，即得式4所示的化合物4；
(d)式4所示的化合物4在对甲苯磺酸作用下，与胡椒醛通过Perkins缩合反应，再与甲醇酯化，即得式5所示的化合物5；
(e)式5所示的化合物在三溴化硼作用下脱保护，即得式6所示的目标化合物SMND-309，
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法具体按如下步骤进行：
(a)将式1所示的化合物1和四溴化碳溶于有机溶剂A中，加入三苯基膦，在0℃回流温度下反应0.1～5h，所得反应液A经后处理得到式2所示的化合物2；所述式1所示的化合物1、四溴化碳及三苯基膦的物质的量之比为：1：0.5～5.0：0.5～8.0；所述有机溶剂A的加入量以式1所示的化合物1的物质的量计为1～5mL/mol；
(b)将式2所示的化合物2溶于有机溶剂B中，依次加入碱性物质A和苄溴，在室温下搅拌5～20h，将所得反应液B经后处理得到式3所示的化合物3；所述式2所示的化合物2、碱性物质和苄溴的物质的量之比为：1：1.0～2.5：1.0～3.0；所述碱性物质A为K2CO3、NaOH、NaHCO3、三乙胺或吡啶；所述有机溶剂B的加入量以式2所示的化合物2的物质的量计为1～10mL/mol；
(c)将式3所示的化合物3溶于有机溶剂C中,依次加入丙烯酸甲酯、三乙胺、碱性物质B及三苯基膦，在催化剂醋酸钯的作用下，在氮气保护下，于60～150℃下反应3～20小时，所得反应液C经后处理得到式4所示的化合物4；所述式3所示的化合物3、丙烯酸甲酯、三乙胺、碱性物质B、三苯基膦及醋酸钯的物质的量之比为1：1～10：1～10:1～10：0.01～0.1：0.01～0.1；所述碱性物质B为K2CO3、K3PO4、Cs2CO3或CsOAc；所述有机溶剂C的加入量以式3所示的化合物3的物质的量计为1～10mL/mol；
(d)将式4所示的化合物4和胡椒醛溶于有机溶剂D中，在对甲苯磺酸作用下，在40～150℃条件下加热回流0.5～10小时，所得反应液D经后处理得到式5所示的化合物5；所述式4所示的化合物4、胡椒醛及对甲苯磺酸的物质的量之比为1：1.0～4.0：0.1～0.8；所述有机溶剂D的加入量以式4所示的化合物4的物质的量计为4～15mL/mol；所述有机溶剂D为甲苯、二氧六环、DMF或DMSO；
(e)将式5所示的化合物5溶于有机溶剂E中，加入三溴化硼，在-10℃～室温下反应0.5～10小时，反应液E经后处理得到式6所示的SMND-39；式5所示的化合物5与三溴化硼的物质的量之比为1：1.0～30；所述有机溶剂E的加入量以式5所示的化合物5的物质的量计为5～20mL/mol；所述有机溶剂E为二氯甲烷、氯仿、1，4－二氯乙烷或四氢呋喃。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中所述有机溶剂A为：二氯甲烷、1，4－二氯乙烷、氯仿、氯苯或四氢呋喃。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中所述反应液A后处理方法为：反应结束后，将反应液A减压蒸除溶剂，加入体积比为2:1的甲醇和碳酸氢钠的水溶液，在室温下搅拌10小时，减压蒸除溶剂，用二氯甲烷萃取，合并有机相，分别用水、饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥，经过滤，浓缩得粗品，重结晶得式2所示的化合物2。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中所述有机溶剂B为：甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈或DMF。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中反应液B的后处理方法为：反应结束后，反应液B减压蒸除溶剂，用二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩得到浓缩产物，然后向所述浓缩产物中加入体积比为5～20:1的四氢吡咯和水的混合溶液，在0～80℃下搅拌0.1～5h，减压蒸除溶剂，加入稀盐酸后析出固体，经抽滤、重结晶得到式3所示的化合物3。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c)中所述有机溶剂C为：N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环或DMSO。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c)中所述反应液C的后处理方法为：反应结束后，反应液C用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离，将得到的白色晶体加入盐酸和二氧六环的混合溶液中，在40℃～回流下反应0.5～8小时，浓缩得到的固体用石油醚洗涤，得到式4所示的化合物4。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(d)中所述反应液D的后处理方法为：反应结束后，将反应液D减压蒸除溶剂，以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行洗脱，过滤，将固体再溶于甲醇中，室温下滴加二氯亚砜，在65℃下加热回流3小时，减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析纯化，得到式5所示的化合物5。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(e)的后处理方式为：向反应液E中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，重结晶得到式6所示的SMND-39。
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| 《SMND-309对CCl4致小鼠急性肝损伤的保护作用》;马蕊等;《陕西师范大学学报（自然科学版）》;20120131;第40卷(第1期);59-62 |
| 《Synthesis and antiviral properties of some polyphenols related to Salvia genus》;Clémence Queffélec et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20080621;第18卷(第16期);4736-4740 |
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