CN105985306B - 天然产物黄酮类化合物的全合成制备方法 - Google Patents
天然产物黄酮类化合物的全合成制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属有机合成和药物化学领域，涉及天然产物黄酮类化合物的全合成制备方法及其应用。本发明以2,4,6‑三羟基苯乙酮为原料，分别经4步反应和8步反应两种合成方法，完成天然产物Morin(1)的全合成；再以Morin(1)为原料，分别经7步反应和9步反应两种合成方法，完成天然产物Sanggenol F(2)的全合成。本发明方法，原料易得，中间体稳定，条件温和，反应容易控制，对大量制备Morin和Sanggenol F具有重要的参考和实用价值。制得的Morin(1)可用于制备抗氧化药物、抗糖尿病药物、免疫调节药物或抗肿瘤药物；制得的Sanggenol F(2)可用于制备抗代谢性疾病的药物，所述的抗代谢性疾病的药物为胰岛素增敏剂、降血糖药物或降血脂药物。
Description
技术领域
本发明属有机合成和药物化学领域，具体涉及具有广泛生物活性的天然黄酮类化合物桑色素(Morin)和具有显著抗代谢性疾病活性的天然异戊烯基黄酮类化合物桑根醇F(Sanggenol F)的全合成方法及其应用。
背景技术
现有技术公开了桑色素(Morin，1)和桑根醇F(Sanggenol F，2)是重要的活性天然黄酮类化合物。其中，Morin(1)具有较为广泛的生物活性，如抗氧化作用(Subash,S.；Subramanian,P.Mol.Cell Biochem.2009,327,153-161)、抗糖尿病作用(Alkhamees,O.A.Br.J.Pharmacol.Toxicol.2013,4(1),10-17)、免疫调节作用(Jakhar,R.；Paul, S.；Chauhan,A.K.；Kang,S.C.Int.Immunopharmacol.2014,22,356-365)、抗肿瘤作用(Manna,S.K.；Aggarwal,R.S.；Sethi,G.；Aggarwal,B.B.；Ramesh,G.T.Clin. Cancer Res.2007,13(7),2290-2297)，尤其是Morin的金属配合物具有更显著的抗肿瘤活性(Naso,L.G.；Lezama,L.；Rojo,T.；Etcheverry,S.B.；Valcarcel,M.；Roura, M.；Salado,C.；Ferrer,E.G.；Williams,P.A.M.Chem.Biol.Interact.2013,206, 289-301)。
药理活性研究显示，Sanggenol F(2)可作为胰岛素增敏剂、降血糖药物和降血脂药物应用于代谢性疾病治疗中(侯爱君，王贺瑶，姬俊，吴金炜，胡晓，王洋.黄酮类化合物在制备抗代谢性疾病药物中的用途.申请号：CN 201310168616.5；侯爱君，王贺瑶，姬俊，吴金炜，胡晓，王洋.黄酮类化合物在制备抗代谢性疾病药物中的用途.专利号：CN 201110001869.4)。
研究实践显示，由于Morin(1)和Sanggenol F(2)在植物中含量较低，提取也较为复杂，因此限制了对其深入开发与利用。通过化学合成法制备Morin(1)和Sanggenol F(2)，不失为一条方便有效的途径。经查阅文献，迄今尚未见关于Sanggenol F(2)的全合成方法的报道；仅有一篇关于Morin(1)的合成的专利(居沈贵，薛峰，邢卫红.桑色素的制备方法.申请号：201310309953.1)。而本研究报道的两种合成Morin(1)的方法与专利报道的在路线设计及合成方法上都完全不同，且具有路线新颖、合成方法简便的优点。同时，Sanggenol F属于天然黄酮类化合物，分子中同时引入两个异戊烯基边链以及脱保护关环是目前该技术领域合成的难点，未见相关文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供新的完全不同于现有技术的且合成方法简便的针对天然产物黄酮类化合物的路线设计及合成方法。具体涉及天然产物黄酮类化合物的全合成制备方法及其应用。本申请的合成方法及路线设计完全不同于现有技术的且合成方法简便，尤其其中的 Sanggenol F合成中，分子中同时引入两个异戊烯基边链以及脱保护关环，能有效克服现有技术中的合成的难点。
本发明所述的天然产物黄酮类化合物包括具有广泛生物活性的天然黄酮类化合物桑色素(Morin)和具有显著抗代谢性疾病活性的天然异戊烯基黄酮类化合物桑根醇F(Sanggenol F)。
本发明的合成方法，以2,4,6-三羟基苯乙酮即化合物3为原料，分别经4步反应或8步反应的两种合成方法，完成了Morin(1)的全合成；再以Morin(1)为原料，分别经 7步反应和9步反应两种合成方法，完成了化合物Sanggenol F(2)的外消旋体的全合成。
本发明的全合成方法，原料易得，中间体稳定，反应容易控制，对大量制备Morin(1)和Sanggenol F(2)具有重要的参考和实用价值。
具体而言，本发明的天然产物桑色素(Morin)及桑根醇F(Sanggenol F)的制备方法，其特征在于，按下述合成路线制备，其包括步骤：
(1)以2,4,6-三羟基苯乙酮即化合物3为原料，按式1的合成路线合成天然产物Morin(1)；
其中以甲基化试剂在碱的催化下对原料3的2,4-位二羟基进行甲基化制得化合物4，化合物4与2,4-二甲氧基苯甲醛在碱的催化下进行缩合反应制得5，5通过 Algar–Flynn–Oyamad反应制得6，再以脱甲基试剂对6进行脱甲基，制得目标化合物Morin (1)；
本发明中，由化合物3进行甲基化制备4的甲基化试剂选自硫酸二甲酯、碳酸二甲酯或碘甲烷中的一种或多种，溶剂选自丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧六环、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇或水中的一种或多种；碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、4-甲氨基吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基甲胺；反应温度为室温至回流；优选条件为甲基化试剂选择硫酸二甲酯，所述溶剂选择丙酮，所述反应温度选择回流。
本发明中，由化合物4与2,4-二甲氧基苯甲醛进行缩合反应制备化合物5的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或水中的一种或多种，反应所用的碱选择30-70％的氢氧化钠水溶液、30-70％的氢氧化钾水溶液或30-70％的氢氧化钡水溶液中的一种或多种，反应温度为0℃至回流；优选条件为碱选择50％氢氧化钾水溶液，所述的溶剂选择乙醇。
本发明中，由化合物5进行Algar–Flynn–Oyamad反应制备化合物6所用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或水中的一种或多种，反应所用的碱水溶液选择5-10％的氢氧化钠水溶液、5-10％的氢氧化钾水溶液或5-10％的氢氧化钡水溶液中的一种或多种，反应温度为 0-70℃；优选条件为溶剂选择甲醇或乙醇，碱选择5.4％氢氧化钠水溶液。
本发明中，由化合物6脱甲基制得Morin(1)所用的脱甲基试剂为吡啶盐酸盐、三溴化硼、三氯化铝、三溴化铝、三溴化硼乙醚或三氟化硼乙醚中的一种或多种；溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、二氧六环、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，或脱甲基试剂自身作为溶剂；反应温度为-70℃至回流；优选条件为脱甲基试剂选择吡啶盐酸盐，所述溶剂选择吡啶盐酸盐，反应温度选择溶剂熔融温度。
或，
以2,4,6-三羟基苯乙酮即化合物3为原料，按式2的合成路线制备天然产物Morin(1)；
其中以甲基化试剂在碱的催化下对原料3的2,4-位二羟基进行甲基化制得化合物4， 4与2,4-二甲氧基苯甲酸或2,4-二甲氧基苯甲酸衍生物进行酯化反应得到化合物7，再以溴代试剂对化合物7进行α-溴代得到化合物8，化合物8通过与苯甲酸钾或苯甲酸钠反应得到化合物9，化合物9通过Baker-Venkataraman重排反应得到化合物10，化合物10在酸的催化下进行关环反应得到化合物11，化合物11在碱催化下脱除苯甲酰基得到化合物6，再以脱甲基试剂对化合物6进行脱甲基，制得化合物Morin(1)；
其中，由化合物3进行甲基化的试剂选自硫酸二甲酯、碳酸二甲酯或碘甲烷中的一种或多种，溶剂选自丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧六环、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇或水中的一种或多种；碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、4-甲氨基吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基甲胺；反应温度为室温至回流；优选条件为甲基化试剂选择硫酸二甲酯，溶剂选择丙酮，所述反应温度选择回流。
其中，由化合物4与2,4-二甲氧基苯甲酸或2,4-二甲氧基苯甲酸衍生物进行酯化反应，其中2,4-二甲氧基苯甲酸衍生物选自2,4-二甲氧基苯甲酸酐、2,4-二甲氧基苯甲酰氯或 2,4-二甲氧基苯甲酰溴中的一种或多种；溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、 N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧六环、甲苯、二甲苯中的一种或多种；反应所用的碱选自氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、4-甲氨基吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基甲胺中的一种或多种；反应温度为0℃至回流；优选条件为2,4-二甲氧基苯甲酸衍生物选择2,4-二甲氧基苯甲酰氯，溶剂选择四氢呋喃，碱选择氢化钠，反应温度为0℃升至室温。
由化合物7进行α-溴代反应的试剂选自苯基三甲基三溴化铵、液溴、溴化氢或N-溴代丁二酰亚胺中的一种或多种，溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、N,N- 二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧六环、甲苯、二甲苯中的一种或多种；反应温度为0℃至室温；优选条件为α-溴代反应试剂选择苯基三甲基三溴化铵，反应温度为0℃升至室温。
由化合物8与苯甲酸钾或苯甲酸钠反应的溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧六环、甲苯、二甲苯中的一种或多种；反应温度为室温至回流；优选条件为反应溶剂选择乙腈，反应温度为回流。
由化合物9进行Baker-Venkataraman重排反应的催化剂选自氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种；溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、甲苯、二甲苯中的一种或多种；反应温度为回流；优选条件为进行 Baker-Venkataraman重排反应的催化剂选择氢化钠，溶剂选择四氢呋喃，反应温度为回流。
由化合物10进行成环反应所用的酸为浓硫酸/乙酸体系或浓盐酸/乙酸体系。反应温度为50℃至回流；优选条件为选择浓硫酸/乙酸体系，反应温度为60℃。
由化合物11在碱催化下脱除苯甲酰基所用的碱为30-70％氢氧化钠或30-70％氢氧化钾水溶液；溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或水中的一种或多种；反应温度为50℃至回流；优选条件为碱溶液选择5％氢氧化钠水溶液，溶剂选择乙醇，反应温度为60℃。
由化合物6进行脱甲基的试剂为吡啶盐酸盐、三溴化硼、三氯化铝、三溴化铝、三溴化硼乙醚或三氟化硼乙醚中的一种或多种；溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、二氧六环、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，或脱甲基试剂自身作为溶剂；反应温度为-70℃至回流；优选条件为脱甲基试剂选择吡啶盐酸盐，溶剂选择吡啶盐酸盐，反应温度为溶剂的熔融温度。
(2)以化合物Morin(1)为原料，按式3的合成路线制备天然产物Sanggenol F (2)；
其中，化合物1与甲氧甲基氯在碱性条件下反应得到化合物12，再对化合物12酚羟基用苄基保护得到化合物13，对化合物13进行选择性脱除3-位甲氧甲基保护基得到化合物14，再对化合物14脱苄基保护基得化合物15，化合物15与叔丁基(2-甲基-3-丁烯-2-基)碳酸酯反应分别得到3,5-位双醚化中间体16和3-位醚化中间体17，不经分离直接进行Claisen 重排得到化合物18和19，化合物18在酸性条件下脱除甲氧甲基保护基得到目标化合物 Sanggenol F(2)的外消旋体，化合物19再与叔丁基(2-甲基-3-丁烯-2-基)碳酸酯通过醚化反应得到中间体20，再通过Claisen重排得到化合物18，然后通过在酸性条件下脱除甲氧甲基保护基得到目标化合物Sanggenol F(2)的外消旋体。
其中，
化合物1与甲氧甲基氯反应的碱选自碳酸钾、氢化钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、4-甲氨基吡啶、三乙胺中的一种或多种；溶剂选自丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二氧六环中的一种或多种；优选条件为碱选择碳酸钾或三乙胺，溶剂选自丙酮或二氯甲烷。
化合物12进行苄基保护的试剂选自溴化苄或氯化苄的一种或多种；碱选自碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、4-甲氨基吡啶、三乙胺中的一种或多种；溶剂选自丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二氧六环中的一种或多种；反应温度为室温至回流；优选条件为试剂选自溴化苄，碱选自碳酸钾或碳酸铯，溶剂选择丙酮，反应温度为回流。
化合物13进行选择性脱除3-位甲氧甲基保护基的反应体系选自碘/甲醇/二氯甲烷体系或氯化铜/三甲基氯硅烷/乙腈体系，反应温度为室温至75℃。其中，碘/甲醇/二氯甲烷体系的反应条件优选为微波条件下，60℃加热反应0.5-1h。优选条件为反应体系选自碘/甲醇/二氯甲烷体系或氯化铜/三甲基氯硅烷/乙腈体系，反应温度为室温至75℃；更优选为碘/甲醇/二氯甲烷体系，在微波条件下，60℃加热反应0.5-1h。
化合物14进行脱苄基保护的反应体系选自氢气/钯炭/甲醇体系或甲酸铵/钯炭/甲醇/二氯甲烷体系，反应温度为50℃至回流；优选为甲酸铵/钯炭/甲醇/二氯甲烷体系，反应温度为回流。
化合物15与叔丁基(2-甲基-3-丁烯-2-基)碳酸酯进行醚化反应制备18和19的碱选自碳酸铯；溶剂选自四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二氧六环中的一种或多种，反应温度为室温至回流；优选为碱选择碳酸铯，溶剂选择四氢呋喃，反应温度为室温。
化合物15与叔丁基(2-甲基-3-丁烯-2-基)碳酸酯进行醚化反应直接制备19的碱选自碳酸钾；溶剂选自四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二氧六环中的一种或多种，反应温度为室温至回流；优选为碱选择碳酸钾，溶剂选自四氢呋喃，反应温度为室温。
化合物16、17进行Claisen重排的溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二氧六环中的一种或多种，反应温度为室温至回流；优选为溶剂选择甲苯，反应温度为回流。
化合物18进行脱甲氧甲基和成环反应的的酸选自氯化氢气体/异丙醇、对甲苯磺酸、浓盐酸、浓硫酸、乙酸中的一种或多种，溶剂选自异丙醇、甲醇、乙醇中的一种或多种；反应温度为室温至回流或微波条件加热60℃至90℃。其中，氯化氢气体/异丙醇为制备的氯化氢气体溶于异丙醇的饱和或不饱和溶液、也可为反应物溶于异丙醇中后向反应体系中通入氯化氢气体。优选为反应体系选择氯化氢气体/异丙醇，反应温度为室温。
化合物19与叔丁基(2-甲基-3-丁烯-2-基)碳酸酯进行醚化反应的碱选自碳酸铯或碳酸钾中的一种或多种；溶剂选自四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二氧六环中的一种或多种，反应温度为室温至回流。优选为碱选择碳酸铯，溶剂选择四氢呋喃，反应温度为室温。
化合物20进行Claisen重排的溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二氧六环中的一种或多种，反应温度为室温至回流；优选为溶剂选择甲苯，反应温度为回流。
本发明中，所涉及的中间体或目标化合物均可按照常规分离技术加以纯化，如果需要可按常规拆分技术分离它们的对映异构体。
本发明方法制得的Morin(1)具有较广泛的生物活性，可进一步制备为抗氧化药物、抗糖尿病药物、免疫调节药物或抗肿瘤药物；制得的Sanggenol F(2)具有显著的抗代谢性疾病的生物活性，可作为药物原料，进一步制备胰岛素增敏剂、降血糖药物和降血脂药物应用于治疗代谢性疾病。
本发明还提供了Sanggenol F(2)或其对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐及可药用的载体的药物组合物。
本发明的全合成方法，原料易得，中间体稳定，条件温和，反应容易控制，对大量制备Morin和Sanggenol F具有重要的参考和实用价值。
具体实施方式：
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1合成2-羟基-4,6-二甲氧基苯乙酮(4)
称取底物2,4,6-三羟基苯乙酮即化合物3(10g,59.50mmol)和K2CO3(16.5g,119mmol)置于500mL茄形瓶中，加入150mL丙酮加热回流，量取(CH3)2SO4(3×3.76mL,119mmol)分三次每间隔两小时加入反应瓶中，反应6h。TLC监测(PE/EA 6:1)显示原料基本消失，在Rf＝0.3处有产物生成。过滤，旋除溶剂，得4为淡黄色固体11.3g，收率 97％。mp74-75℃.IR(neat):ν2970,2833,1617,1440,1157,895,597cm-1.1H NMR (400MHz,CDCl3):δ14.04(s,1H,OH),6.05(d,J＝2.4Hz,1H,Ar-H),5.91(d,J ＝2.4Hz,1H,Ar-H),3.84(s,3H,OCH3),3.81(s,3H,OCH3),2.60(s,3H,COCH3).
实施例2合成(E)-3-(2,4-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)丙-2-烯 -1-酮(5)
称取上述2-羟基-4,6-二甲氧基苯乙酮即化合物4(30mg,0.15mmol)和2,4-二甲氧基苯甲醛(26mg,0.15mmol)置于10mL茄形瓶中，加入0.5mL乙醇，0℃冰浴条件下逐滴滴入50％KOH水溶液，移去冰浴，室温反应2d。TLC监测(PE/EA 10:1)显示原料基本消失，在Rf＝0.3处有产物生成。稀盐酸调至酸性，乙酸乙酯萃取3次，饱和碳酸氢钠溶液洗3次，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥。过滤，旋除溶剂，柱层析分离(PE/EA 10:1)，得5为黄色固体40mg，收率76％。mp 132-133℃.IR(neat):ν2923,2366,1619,1219, 1060,820cm-1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝15.7Hz,1H),7.91(d,J＝ 15.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.6Hz,1H),6.53(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.47(d,J ＝2.3Hz,1H),6.10(d,J＝2.4Hz,1H),5.95(d,J＝2.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.89 (s,3H),3.85(s,3H),3.83(s,3H).
实施例3合成2-(2,4-二甲氧基苯基)-3-羟基-5,7-二甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮(6)
称取底物5(17mg,0.05mmol)溶于0.25mL CH3OH(5mL/mmol)，0℃冰浴条件下滴入0.16mL 5.4％NaOH水溶液(3.2mL/mmol)，然后逐滴滴入0.02mL 30％H2O2(0.37 mL/mmol)。反应液在0℃反应3h，逐渐升至40℃反应16h。TLC监测(PE/EA 1:1)显示原料基本消失，在Rf＝0.23处有产物生成。冷至室温，稀盐酸酸化，乙酸乙酯萃取3次，饱和碳酸氢钠水溶液洗3次，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥。过滤，旋除溶剂，柱层析分离(PE/EA 1:1)，得产物6为淡黄色固体4mg，收率23％。mp:156-157℃.IR(neat):ν3191, 2920,1620,1412,1023,816,726cm-1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H,OH),7.34(d, J＝8.5Hz,1H,Ar-H),6.67(d,J＝2.3Hz,1H,Ar-H),6.62(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H,Ar-H),6.59(d, J＝2.2Hz,1H,Ar-H),6.45(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),3.84(s,3H,OCH3),3.83(s,3H,OCH3),3.81 (s,3H,OCH3),3.76(s,3H,OCH3).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ171.6,163.9,162.6,160.7, 159.1,158.9,143.6,139.3,132.3,112.8,107.4,105.6,99.3,96.0,93.2,56.7,56.4,56.3,56.0.
实施例4合成2-(2,4-二羟基苯基)-3,5,7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(1)
称取底物6(10mg,0.022mmol)和吡啶盐酸盐(75mg,0.72mmol)置于封管中， 220℃加热反应15min，TLC监测(CH2Cl2/MeOH 6:1)显示原料基本消失，在Rf＝0.23处有产物生成。稀盐酸酸化，乙酸乙酯萃取3次，盐水洗3次，无水硫酸钠干燥。过滤，柱层析分离(CH2Cl2/MeOH 6:1)，得1为棕色固体6mg，收率93％。mp:286-287℃.IR(neat):ν3526,2917,1661,1179,833,796,637cm-1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H,OH),10.71 (s,1H,OH),9.78(s,1H,OH),9.72(s,1H,OH),8.89(s,1H,OH),7.20(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),6.38(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),6.33(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H,Ar-H),6.27(d,J＝1.9Hz,1H,Ar-H), 6.16(d,J＝1.9Hz,1H,Ar-H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ176.6,164.1,161.4,160.9,157.3, 157.2,149.5,136.6,132.1,109.7,107.3,104.0,103.4,98.5,93.9.HRMS(EI)calcd mass for C15H10O7 +302.0427,found 302.0431.
实施例5合成2,4-二甲氧基苯甲酸(2-乙酰基-3,5-二甲氧基)苯酚酯(7)
称取底物4(11.3g,57.63mmol)溶于30mL无水四氢呋喃中，0℃下搅拌加入 NaH(13.83g,86.45mmol)，继续搅拌10min，逐滴滴入2,4-二甲氧基苯甲酰氯(11.3g,69.16mmol)滴毕，撤去冰浴，室温反应3h。TLC监测(PE/EA 10:1)显示原料基本消失，在Rf＝0.23处有产物生成。将反应液浸入60mL冰水中，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂，柱层析分离(PE/EA 10:1)，得产物7为白色固体20.33g，收率98％。mp 105-106℃.IR(neat):ν2943,1737,1610,1096,1157,830,761cm-1. 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),6.53-6.55(dd,J＝1.9,8.8Hz,1H, Ar-H),6.49(d,J＝1.9Hz,1H,Ar-H),6.37(s,2H,Ar-H),3.89(s,3H,OCH3),3.87(s,3H,OCH3), 3.84(s,3H,OCH3),3.80(s,3H,OCH3),2.47(s,3H,COCH3).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ 199.9,164.9,163.1,162.1,161.9,158.7,149.7,134.7,117.5,110.8,104.7,100.1,98.9,96.4,56.0, 55.9,55.6,55.5,31.9.MS(ESI):[M+1]+:361.1.HRMS(ESI)calcd mass forC19H20NaO7[M+Na]+ 383.1106,found 383.1101.
实施例6合成2,4-二甲氧基苯甲酸[2-(2-溴乙酰基)-3,5-二甲氧基]苯酚酯(8)
称取底物7(79mg,0.22mmol)溶于3mL无水四氢呋喃中，分多次加入PhMe3NBr3(93mg,0.24mmol)，室温反应2h。TLC监测(PE/EA 10:1)显示原料基本消失，在Rf＝ 0.23处有产物生成。将反应液浸入30mL冰水中，二氯甲烷萃取3次，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂，柱层析柱层析分离(PE/EA 10:1)，得产物8为无色油状物61.6mg，收率64％。IR(neat):ν2947,1729,1609,1296,1113,823,597cm-1.1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ8.02(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),6.53-6.55(dd,J＝1.9,8.8Hz,1H,Ar-H),6.52(d,J ＝1.9Hz,1H,Ar-H),6.40(m,2H,Ar-H),4.46(s,2H,CH2),3.84-3.92(m,12H,OCH3).13C NMR (150MHz,CDCl3):δ191.9,185.6,134.9,110.3,110.2,104.9,104.8,101.6,100.8,98.9,96.4,96.3,56.0,55.8,55.7,55.6,44.9,37.0,29.7.HRMS(ESI)calcd mass for C19H19BrNaO7[M+Na]+461.0222,found 461.0206.
实施例7合成2,4-二甲氧基苯甲酸[2-(2-(苯甲酰氧基)乙酰基)-3,5-二甲氧基]苯酚酯(9)
称取底物8(2.03g,4.63mmol)溶于20mL乙腈中，加入BzOK(1.5g,9.26mmol)，加热回流反应2d，TLC监测(PE/EA 3:1)显示原料基本消失，在Rf＝0.23处有产物生成。旋除溶剂，加入50mL水，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥。过滤，旋除溶剂，柱层析分离(PE/EA 3:1)，得产物9为白色固体1.53g，收率69％。mp 42-43℃. IR(neat):ν2923,1727,1609,1419,1213,830,712cm-1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(m, 3H,Ar-H),7.54(m,1H,Ar-H),7.40(m,2H,Ar-H),6.51(dd,1H,J＝2.4,8.8Hz,Ar-H),6.48(d, 1H,J＝2.4Hz,Ar-H),6.46(d,J＝2.4Hz,1H,Ar-H),6.37(d,J＝2.4Hz,1H,Ar-H),5.28(s,2H,CH2),3.88(s,3H,OCH3),3.85(s,3H,OCH3),3.84(s,3H,OCH3),3.82(s,3H,OCH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ194.0,165.8,165.0,163.1,162.9,162.3,159.6,151.3,135.1,133.0,129.9, 129.8,128.3,113.7,111.0,104.9,101.1,99.0,96.3,69.6,56.0,56.0,55.7,55.5..HRMS(ESI)calcd mass for C26H24O9[M+NH4]+498.1759,found 498.1757.
实施例8合成1-(2,4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)-1,3-二羰基丙基-2-苯甲酸酯(10)
称取NaH(53mg,1.26mmol)置于20mL无水四氢呋喃中，加入反应物9(400mg,0.83mmol)，75℃加热搅拌2h。TLC监测(PE/EA 6:1)显示原料基本消失，在Rf＝0.3 处有产物生成。冷至室温，浸入30mL冰水中，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗三次，旋除溶剂，柱层析分离(PE/EA 6:1)，得产物10为白色固体330mg，收率77％。mp 66-67℃.IR (neat):ν2925,1725,1596,1420,1160,823,711cm-1.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.34(s,1H, OH),8.08(d,3H,J＝8.8Hz,Ar-H),7.55(m,1H,Ar-H),7.44(s,1H,CH),7.41(m,2H,Ar-H), 6.61(dd,1H,J＝2.4,8.8Hz,Ar-H),6.42(d,1H,J＝2.4Hz,Ar-H),6.11(d,1H,J＝2.4Hz,Ar-H),5.87(d,1H,J＝2.4Hz,Ar-H),3.87(s,3H,OCH3),3.82(s,3H,OCH3),3.67(s,3H,OCH3),3.51(s, 3H,OCH3).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ195.4,189.0,168.0,166.8,165.7,165.6,161.9,161.1, 133.8,133.2,130.1,130.1,129.6,128.4,128.4,118.0,106.1,104.7,98.3,94.0,91.0,81.8,55.6, 55.6,55.5,55.4.MS(ESI):[M+1]+481.1.HRMS(ESI)calcd mass forC26H25O9[M+H]+481.1493, found 481.1496.
实施例9合成2-(2,4-二甲氧基苯基)-5,7-二甲氧基-4-羰基-4H-苯并吡喃-3-苯甲酸酯(11)
称取底物10(330mg,0.69mmol)置于20mL乙酸中，加入0.2mL浓硫酸，60℃加热反应2h，TLC监测(PE/EA 1:1)显示原料基本消失，在Rf＝0.23处有产物生成。饱和碳酸氢钠溶液调至中性，乙酸乙酯萃取3次，水洗3次，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥。过滤，旋除溶剂，柱层析分离(PE/EA 1:1)，得产物11为白色固体309mg，收率97％。 mp:212-213℃.IR(neat):ν3433,2922,1745,1610,1457,831,706cm-1.1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.07(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),7.53-7.57(m,1H,Ar-H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H), 7.39-7.43(m,2H,Ar-H),6.55(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H,Ar-H),6.49(d,J＝2.0Hz,1H,Ar-H),6.46 (d,J＝2.0Hz,1H,Ar-H),6.36(d,J＝2.0Hz,1H,Ar-H),3.92(s,3H,OCH3),3.88(s,3H,OCH3), 3.83(s,3H,OCH3),3.69(s,3H,OCH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.5,164.1,164.0,162.9,161.3,159.7,158.7,153.2,135.3,133.1,131.3,130.3,130.3,129.5,128.3,128.3,111.9,109.5, 104.9,98.7,95.9,92.7,56.3,55.7,55.6,55.4.MS(ESI):[M+1]+:463.1.HRMS(ESI)calcd mass for C26H23O8[M+H]+463.1393,found 463.1386.
实施例10合成2-(2,4-二甲氧基苯基)-3-羟基-5,7-二甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮(6)
称取底物11(20mg,0.043mmol)置于10mL茄形瓶中，加入2mL乙醇，滴加0.5 mL 5％NaOH水溶液，60℃加热反应2h.TLC监测(PE/EA 1:1)显示原料基本消失，在 Rf＝0.1处有产物生成。冷至室温，稀盐酸酸化，乙酸乙酯萃取3次，饱和碳酸氢钠水溶液洗3次，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥。过滤，旋除溶剂，柱层析分离(PE/EA 1:1)，得产物6为淡黄色固体14mg。收率90％。mp:156-157℃.IR(neat):ν3191,2920,1620,1412, 1023,816,726cm-1.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H,OH),7.34(d,J＝8.5Hz,1H, Ar-H),6.67(d,J＝2.3Hz,1H,Ar-H),6.62(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H,Ar-H),6.59(d,J＝2.2Hz,1H, Ar-H),6.45(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),3.84(s,3H,OCH3),3.83(s,3H,OCH3),3.81(s,3H,OCH3), 3.76(s,3H,OCH3).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ171.6,163.9,162.6,160.7,159.1,158.9, 143.6,139.3,132.3,112.8,107.4,105.6,99.3,96.0,93.2,56.7,56.4,56.3,56.0.
实施例11合成2-(2,4-二甲氧甲氧基苯基)-5-羟基-3,7-二甲氧甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮(12)
称取底物1(0.06g,0.20mmol)，K2CO3(0.22g,1.60mmol)置于50mL茄形瓶内，加入丙酮(15mL),搅拌使底物溶解。在冰浴条件下缓缓加入MOMCl(0.12mL,1.60 mmol),在此条件下继续搅拌10min,撤走冰浴，室温条件下反应5h。TLC监测(PE/EA 3:1)，在Rf＝0.55处有产物生成，向反应体系加10mL水淬灭反应，减压将反应溶剂丙酮蒸干，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析(PE/EA 8:1)，得0.05g黄色粒状结晶12，收率53％.mp 101-102℃.IR (neat):ν2915,1656,1595,1493,1243,1075,812cm-1.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.56(s, 1H,OH),7.42(d,J＝8.5Hz,1H,Ar-H),6.93(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),6.80(dd,J＝8.5,2.2Hz, 1H,Ar-H),6.53(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),6.47(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),5.21(s,2H,OCH2O), 5.20(s,2H,OCH2O),5.19(s,2H,OCH2O),5.00(s,2H,OCH2O),3.49(s,3H,CH3O),3.47(s,6H, 2×CH3O),2.97(s,3H,CH3O).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ178.62,162.89,162.06,160.34, 157.60,157.29,156.63,136.70,132.02,114.31,108.71,107.04,103.66,99.51,97.55,94.66,94.37, 94.27,94.23,56.62,56.36,56.26,56.23.HRMS(ESI)calcd for C23H27O11[M+H]+479.1548, found 479.1556.
实施例12合成2-(2,4-二甲氧甲氧基苯基)-3,7-二甲氧基氧基-5-苄氧基-4H-苯并吡喃-4-酮(13)
称取底物12(0.02g,0.041mmol)和Cs2CO3(0.027g,0.082mmol)置于25mL 茄形瓶内，加入10mL丙酮，搅拌使底物溶解。加入BnBr(0.01mL,0.082mmol)，回流4h， TLC监测(PE/EA 3:1)显示原料消失，在Rf＝0.30处有产物生成(产物带有蓝色荧光)，加入10mL水淬灭反应，减压蒸掉反应溶剂，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，硅胶柱分离(PE/EA 4:1)，得0.022 g白色固体13，收率93％.mp106-107℃.IR(neat):ν1636,1610,1430,1195,1002cm-1.1H NMR (400MHz,CDCl3):δ7.62(d,J＝7.3Hz,2H,Ar-H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H,Ar-H),7.39(t,J＝7.5 Hz,2H,Ar-H),7.33–7.27(m,1H,Ar-H),6.92(d,J＝2.3Hz,1H,Ar-H),6.80(dd,J＝8.5,2.3Hz, 1H,Ar-H),6.63(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),6.49(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),5.27(s,2H,OCH2Ar), 5.21(s,2H,OCH2O),5.18(s,2H,OCH2O-,5.17(s,2H,OCH2O),5.05(s,2H,OCH2O),3.49(s, 3H,CH3O),3.47(s,3H,CH3O),3.45(s,3H,CH3O),2.92(s,3H,CH3O).13C NMR(150MHz, CDCl3):δ173.6,161.2,160.0,159.9,159.2,156.6,154.3,138.9,136.4,132.1,128.6,128.6,127.7,126.8,126.8,114.9,110.8,108.7,103.7,98.3,97.5,96.0,94.7,94.4,94.4,94.4,70.8,56.4,56.4, 56.2,56.2.HRMS(ESI)calcd for C30H33O11[M+H]+569.2017,found 569.2034.
实施例13合成2-(2,4-二甲氧甲氧基苯基)-3-羟基-5-苄氧基-7-甲氧甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮(14)
称取底物13(0.415g,0.73mmol)，置于10mL微波管内，加入2mL MeOH/DCM(3:1)，搅拌使底物溶解，加入I2(4mg,0.016mmol)，在60℃微波条件下反应45min，TLC监测 (PE/EA3:1)显示原料消失，在Rf＝0.35处有带有黄色荧光的产物生成，同时在原点附近有色素生成，可能是降解产物。加入10mL水淬灭反应，减压蒸除溶剂，乙酸乙酯(15mL×3) 萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析(PE/EA 6:1)，得23.5mg白色针状晶体14，收率55％.mp 153-154℃.IR(neat):ν3347,2920,1611,1437,1196,912,632cm-1.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.62(d,J＝7.4Hz,2H,Ar-H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H),7.42(t,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.35-7.33(m,1H,Ar-H),6.94(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),6.83(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H,Ar-H),6.68(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),6.51(d,J＝2.1Hz,1H, Ar-H),5.27(s,2H,OCH2Ar),5.21(s,2H,OCH2O),5.20(s,2H,OCH2O),5.18(s,2H,OCH2O), 3.49(s,3H,CH3O),3.48(s,3H,CH3O),3.46(s,3H,CH3O).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ172.0, 161.5,160.1,159.6,159.3,156.4,142.5,138.8,136.3,131.5,128.7,128.7,127.8,126.8,126.8, 114.4,109.1,107.8,104.1,97.7,95.9,95.0,94.4,94.4,94.4,70.8,56.5,56.3,56.2.HRMS(ESI) calcd for C28H29O10[M+H]+525.1755,found 525.1768.
实施例14合成2-(2,4-二甲氧甲氧基苯基)-3,5-二羟基-7-(甲氧甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(15)
称取底物14(0.155g,0.30mmol)，HCOONH4(0.019g,1.20mmol)置于50mL 茄形瓶内，加入EA/MeOH(1:3)20mL搅拌使底物和甲酸铵溶解，加入Pd/C(0.016g)，回流条件下反应1h。TLC监测(PE/EA 3:1)显示原料消失，在Rf＝0.40处有产物生成。停止加热，将反应体系冷却至室温，过滤除掉Pd/C，减压蒸除溶剂，加水10mL,乙酸乙酯(15 mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析(PE/EA 7:1)，得0.114g淡黄色粒状晶体15，收率91％.mp 159-160℃.IR(neat):ν3675, 3387,2988,2914,1594,1250,1196,1132,1076,892cm-1.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.87(s, 1H,OH),7.48(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H),6.96(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),6.84(dd,J＝8.6,2.2Hz, 1H,Ar-H),6.58(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),6.49(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),6.18(s,1H,OH),5.22(s, 2H,OCH2O),5.22(s,2H,OCH2O),5.20(s,2H,OCH2O),3.50(s,3H,CH3O),3.48(s,3H,CH3O), 3.48(s,3H,CH3O).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ175.68,163.05,161.09,160.43,157.38, 156.34,146.48,136.87,131.54,113.87,109.24,105.18,104.03,99.32,95.02,94.40,94.35,94.27, 56.42,56.36,56.25.HRMS(ESI)calcd for C21H23O10[M+H]+435.1286,found435.1282.
实施例15合成2-(2,4-二甲氧甲氧基苯基)-5-羟基-7-甲氧甲氧基-2,6-二(3-甲基 -2-丁烯-1-基)-苯并吡喃-3,4-二酮(18)和2-(2,4-二甲氧甲氧基苯基)-5-羟基-7-甲氧甲氧基-2-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-苯并吡喃-3,4-二酮(19)
称取底物15(20mg,0.046mmol)，Cs2CO3(59.9mg,0.184mmol)，置于反应管内，换气三次，使体系处于氮气氛围。量取1mL无氧THF加入到反应管内，搅拌5min，加入叔丁基(2-甲基-3-丁烯-2-基)碳酸酯(t-Butyl(2-methylbut-3-en-2-yl)carbonate, 0.093mL,1.38mmol)和Pd(PPh3)4(2.6mg,0.0023mmol),反应12h，TLC检测(PE/EA 3:1)显示原料消失，在Rf＝0.42(16)及Rf＝0.50(17)处有产物生成。向体系加入5mL 水，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，不分离直接进行下一步反应。将粗产物溶于10mL的甲苯中，110℃反应9h， TLC监测(PE/EA 3:1)显示原料消失，Rf＝0.55(18)及Rf＝0.40(19)处有产物生成(从 TLC上看，为亮黄色的点)。减压蒸掉甲苯，硅胶柱层析(PE/EA 8:1)，得17mg黄色油状产物18，两步收率65％.IR(neat):ν3361,2919,2850,1732,1635,1572,1448,1219,1077,947,816, 777cm-1.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.90(s,1H，OH),7.80(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H), 6.71-6.68(m,2H,Ar-H),6.14(s,1H，Ar-H),5.19(s,2H，OCH2O),5.14(t,J＝7.5Hz,1H, CH2-CH＝),5.12(s,2H，OCH2O),5.08(t,J＝7.2Hz,1H,CH2-CH＝),4.89(d,J＝7.1Hz,1H, OCH2O),4.83(d,J＝7.1Hz,1H,OCH2O),3.43(s,3H,CH3O),3.42(s,3H,CH3O),3.26(d,J＝ 7.0Hz,2H,CH2-CH＝),3.12(s,3H,CH3O),3.07(d,J＝7.4Hz,2H,CH2-CH＝),1.75(s,3H,CH3), 1.66(s,3H,CH3),1.53(s,6H,2×CH3).13CNMR(150MHz,CDCl3):δ194.43,176.61,165.07, 161.65,161.29,159.13,154.88,137.94,131.82,127.75,122.44,121.98,115.68,110.33,108.48, 105.51,102.89,94.35,94.02,93.92,93.32,89.53,56.39,56.25,56.14,36.21,25.81,25.77,21.24, 18.01,17.75.HRMS(ESI)calcd for C31H39O10[M+H]+571.2538,found 571.2532.
得7.4mg黄色油状产物19，两步收率32％.IR(neat):ν2969,2919,1640,1568,1449, 1219,1147,1076,923cm-1.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.80(s,1H,OH),7.43(d,J＝9.2Hz, 1H,Ar-H),6.78–6.70(m,2H,Ar-H),6.19(d,J＝2.0Hz,1H,Ar-H),6.08(d,J＝2.1Hz,1H, Ar-H),5.18(s,2H，OCH2O),5.15(s,2H，OCH2O),5.10(t,J＝7.7Hz,1H,CH2-CH＝),4.91(d,J＝ 7.1Hz,1H,OCH2O),4.85(d,J＝7.1Hz,1H,OCH2O),3.46(s,3H,CH3O),3.45(s,3H,CH3O), 3.15(s,3H,CH3O),3.11(d,J＝7.5Hz,2H,CH2-CH＝),1.56(s,3H,CH3),1.55(s,3H,CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ194.23,176.43,167.48,165.44,162.92,159.20,154.83,138.28,127.80, 122.47,115.51,108.48,105.55,102.91,96.57,95.36,94.36,94.07,94.03,89.79,56.57,56.28, 56.15,36.32,25.82,18.01.HRMS(ESI)calcd forC26H31O10[M+H]+503.1912,found 503.191.
实施例16合成2-(2,4-二甲氧甲氧基苯基)-5-羟基-7-(甲氧甲氧基)-2,6-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-苯并吡喃-3,4-二酮(18)途径二
称取底物19(70mg,0.14mmol)，Cs2CO3(90mg,0.28mmol)，置于反应管内，换气三次，使体系处于氮气氛围。量取5mL无氧THF加入到反应管内，搅拌10min，加入叔丁基(2-甲基-3-丁烯-2-基)碳酸酯(t-Butyl(2-methylbut-3-en-2-yl)carbonate,0.10mL,1.4mmol)和Pd(PPh3)4(10mg,0.007mmol)，反应2h，TLC监测(PE/EA 3:1)显示原料剩余少量，即便延长时间也不能将原料反应完全，在Rf＝0.43处有产物生成(20)。向体系加入5mL水，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，不分离直接进行下一步反应。将粗产物溶于8mL的甲苯中，100℃反应1.5h，TLC监测(PE/EA 3:1)显示原料消失，Rf＝0.55处有产物生成(从TLC上看，为亮黄色的点)。减压蒸掉甲苯，硅胶柱层析(PE/EA 15:1)，得53.0mg黄色油状产物18，两步收率67％.
实施例17合成2-(2,4-二甲氧甲氧基苯基)-5-羟基-7-甲氧甲氧基-2-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-苯并吡喃-3,4-二酮(19)途径二
称取底物15(282.0mg,0.65mmol)，K2CO3(178.6mg,1.29mmol)，置于反应管内，换气三次，使体系处于氮气氛围。量取5mL无氧THF加入到反应管内，搅拌5min,加入叔丁基(2-甲基-3-丁烯-2-基)碳酸酯(t-Butyl(2-methylbut-3-en-2-yl)carbonate,0.18 mL,2.6mmol)和Pd(PPh3)4(39.5mg,0.034mmol)，反应0.5h，TLC检测(PE/EA 3:1) 显示原料消失，在Rf＝0.50处有产物生成。向体系加入5mL水，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，不分离直接进行下一步反应。将粗产物溶于10mL的甲苯中，100℃反应1h，TLC监测(PE/EA 3:1)显示原料消失，Rf＝0.48处有产物生成(从TLC上看，为亮黄色的点)。减压蒸掉甲苯，硅胶柱层析(PE/EA 8:1)，得200mg黄色油状产物19，两步收率61％.
实施例18合成天然产物Morin(1)
(1)以2,4,6-三羟基苯乙酮即化合物3为原料，按式1的合成路线合成天然产物Morin(1)
其中，以甲基化试剂在碱的催化下对原料3的2,4-位二羟基进行甲基化制得化合物 4，化合物4与2,4-二甲氧基苯甲醛在碱的催化下进行缩合反应制得5，5通过 Algar–Flynn–Oyamad反应制得6，再以脱甲基试剂对6进行脱甲基，制得目标化合物Morin (1)；
或，
以2,4,6-三羟基苯乙酮即化合物3为原料，按式2的合成路线制备天然产物Morin(1)；
其中，以甲基化试剂在碱的催化下对原料3的2,4-位二羟基进行甲基化制得化合物 4，4与2,4-二甲氧基苯甲酸或2,4-二甲氧基苯甲酰卤或2,4-二甲氧基苯甲酸酐进行酯化反应得到化合物7，再以溴代试剂对化合物7进行α-溴代得到化合物8，化合物8通过与苯甲酸钾或苯甲酸钠反应得到化合物9，化合物9通过Baker-Venkataraman重排反应得到化合物10，化合物10在酸的催化下进行关环反应得到化合物11，化合物11在碱催化下脱除苯甲酰基得到化合物6，再以脱甲基试剂对化合物6进行脱甲基，制得化合物Morin(1)；
实施例19合成天然产物Sanggenol F(2)
以Morin(1)为原料，按式3的合成路线制备天然产物Sanggenol F(2)；其中，化合物1与甲氧甲基氯在碱性条件下反应得到化合物12，再对化合物12酚羟基用苄基保护得到化合物13，对化合物13进行选择性脱除3-位甲氧甲基保护基得到化合物14，再对化合物14脱苄基保护基得化合物15，化合物15与叔丁基(2-甲基-3-丁烯-2-基)碳酸酯反应分别得到3,5-位双醚化中间体16和3-位醚化中间体17，不经分离直接进行Claisen重排得到化合物18和19，其中，化合物18在酸性条件下脱除甲氧甲基保护基得到目标化合物 Sanggenol F(2)的外消旋体；化合物19再与叔丁基(2-甲基-3-丁烯-2-基)碳酸酯通过醚化反应得到中间体20，再通过Claisen重排得到化合物18，然后通过在酸性条件下脱除甲氧甲基保护基得到目标化合物Sanggenol F(2)的外消旋体；
HCl/i-PrOH方法：称取底物18(10mg,0.017mmol)置于5ml茄形瓶中，滴加0.6ml(约30滴)HCl气体的异丙醇溶液(2.4mol/L)，室温搅拌反应4h。TLC监测(PE/EA3:1) 显示原料基本消失，在Rf＝0.23处有产物生成。向体系加入饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯(5mL×3) 萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析(PE/EA6:1)，得5.3mg黄色油状产物(rac)-2，收率69％.IR(neat):ν3447,2969,2359,2329,1633,1337, 960,827cm-1.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.91(s,1H,OH)，9.95(s,1H,OH)，8.79(s,1H, OH)，7.36(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H)，7.13(s,1H,OH)，6.52(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H)，6.39(s,1H， Ar-H),5.91(s,1H,Ar-H)，5.23(t,J＝7.5Hz,1H,CH2-CH＝),5.18(t,J＝7.2Hz,1H,CH2-CH＝), 3.21(d,J＝7.0Hz,2H,CH2-CH＝),3.15-3.10(m,1H,CH2-CH＝),2.79-2.74(m,1H,CH2-CH＝), 1.73(s,3H,CH3),1.61(s,6H,2×CH3),1.51(s,3H,CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ188.20, 166.64,162.58,161.51,161.22,161.13,136.49,131.43,125.65,123.25,121.35,118.65,109.65, 109.06,102.6,100.2,99.41,95.21,91.78,31.99,25.83,25.79,21.48,18.05,17.79.HRMS(ESI) calcd for C25H27O7[M+H]+439.1751,found439.1747.手性HPLC分离条件(手性柱： CHIRALPAK AD-H，流动相：正己烷/异丙醇＝0.7/0.3，流速：4mL/min)，(-)-Sanggenol F[α]24 D＝-169.63(c＝0.135,MeOH),ee>99％，t峰1＝19.3min；(+)-Sanggenol F[α]24 D＝+170.37(c＝ 0.135,MeOH),ee>99％,t峰2＝27.5min。
TsOH/MeOH方法：称取底物18(20mg,0.03mmol)，对甲苯磺酸(12mg,0.07mmol) 置于微波反应管内，加入0.1mL甲醇，60℃微波条件下反应90min。TLC监测(PE/EA 3:1) 显示原料基本消失，在Rf＝0.23处有产物生成。向体系加入饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析(PE/EA 6:1)，得2mg黄色油状产物(rac)-2，收率15％。
Claims (6)
1.天然产物黄酮类化合物的全合成制备方法，其特征在于，按下述合成路线制备天然产物桑色素(Morin)及桑根醇F(Sanggenol F)，其包括步骤：
(1)以2,4,6-三羟基苯乙酮即化合物3为原料，按图式1的合成路线合成天然产物Morin(1)；
其中，以甲基化试剂在碱的催化下对原料3的2,4-位二羟基进行甲基化制得化合物4，化合物4与2,4-二甲氧基苯甲醛在碱的催化下进行缩合反应制得5，5通过Algar–Flynn–Oyamad反应制得6，再以脱甲基试剂对6进行脱甲基，制得天然产物Morin(1)；
或，
以2,4,6-三羟基苯乙酮即化合物3为原料，按图式2的合成路线制备天然产物Morin(1)；
其中，以甲基化试剂在碱的催化下对原料3的2,4-位二羟基进行甲基化制得化合物4，4与2,4-二甲氧基苯甲酸或2,4-二甲氧基苯甲酰卤或2,4-二甲氧基苯甲酸酐进行酯化反应得到化合物7，再以溴代试剂对化合物7进行α-溴代得到化合物8，化合物8通过与苯甲酸钾或苯甲酸钠反应得到化合物9，化合物9通过Baker-Venkataraman重排反应得到化合物10，化合物10在酸的催化下进行关环反应得到化合物11，化合物11在碱催化下脱除苯甲酰基得到化合物6，再以脱甲基试剂对化合物6进行脱甲基，制得化合物Morin(1)；
(2)以所述化合物Morin(1)为原料，按图式3的合成路线制备天然产物Sanggenol F(2)；
其中，化合物1与甲氧甲基氯在碱性条件下反应得到化合物12，再对化合物12酚羟基用苄基保护得到化合物13，对化合物13进行选择性脱除3-位甲氧甲基保护基得到化合物14，再对化合物14脱苄基保护基得化合物15，化合物15与叔丁基(2-甲基-3-丁烯-2-基)碳酸酯反应分别得到3,5-位双醚化中间体16和3-位醚化中间体17，不经分离直接进行Claisen重排得到化合物18和19，其中，化合物18在酸性条件下脱除甲氧甲基保护基得到目标化合物Sanggenol F(2)的外消旋体；化合物19再与叔丁基(2-甲基-3-丁烯-2-基)碳酸酯通过醚化反应得到中间体20，化合物20再通过Claisen重排得到化合物18，然后通过在酸性条件下脱除甲氧甲基保护基得到目标化合物Sanggenol F(2)的外消旋体；
2.按权利要求1所述的方法，其特征在于，按图式1的合成路线合成天然产物Morin(1)中，
由化合物3进行甲基化制备4的甲基化试剂选自硫酸二甲酯、碳酸二甲酯或碘甲烷中的一种或多种，溶剂选自丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧六环、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇或水中的一种或多种；碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、4-甲氨基吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基甲胺；反应温度为室温至回流；
由化合物4与2,4-二甲氧基苯甲醛进行缩合反应制备化合物5的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或水中的一种或多种，反应所用的碱选择30-70％的氢氧化钠水溶液、30-70％的氢氧化钾水溶液或30-70％的氢氧化钡水溶液中的一种或多种，反应温度为0℃至回流；
由化合物5进行Algar–Flynn–Oyamad反应制备化合物6所用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或水中的一种或多种，反应所用的碱水溶液选择5-10％的氢氧化钠水溶液、5-10％的氢氧化钾水溶液或5-10％的氢氧化钡水溶液中的一种或多种，反应温度为0-70℃；
由化合物6脱甲基制得Morin(1)所用的脱甲基试剂为吡啶盐酸盐、三溴化硼、三氯化铝、三溴化铝、三溴化硼乙醚溶液或三氟化硼乙醚溶液中的一种或多种；溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、二氧六环、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，或脱甲基试剂自身作为溶剂；反应温度为-70℃至回流。
3.按权利要求1所述的方法，其特征在于，按图式1的合成路线合成天然产物Morin(1)中，
由化合物3进行甲基化制备4的甲基化试剂为硫酸二甲酯，溶剂为丙酮，反应温度为回流；
由化合物4与2,4-二甲氧基苯甲醛进行缩合反应制备化合物5的溶剂为乙醇，碱为50％氢氧化钾水溶液；
由化合物5进行Algar–Flynn–Oyamad反应制备化合物6所用的溶剂选自甲醇或乙醇，碱为5.4％氢氧化钠水溶液；
由化合物6脱甲基制得Morin(1)所用的脱甲基试剂为吡啶盐酸盐，所述溶剂为吡啶盐酸盐，反应温度为溶剂熔融温度。
4.按权利要求1所述的方法，其特征在于，按图式2的合成路线合成天然产物Morin(1)中，
由化合物3进行甲基化的试剂为硫酸二甲酯，溶剂为丙酮，反应温度为回流；
由化合物4与2,4-二甲氧基苯甲酸或2,4-二甲氧基苯甲酰卤或2,4-二甲氧基苯甲酸酐进行酯化反应中，溶剂为四氢呋喃，碱为氢化钠，反应温度为0℃升至室温；
由化合物7进行α-溴代反应的试剂为苯基三甲基三溴化铵，反应温度为0℃升至室温；
由化合物8与苯甲酸钾或苯甲酸钠反应的溶剂为乙腈，反应温度为回流；
由化合物9进行Baker-Venkataraman重排反应的催化剂为氢化钠，溶剂为四氢呋喃，反应温度为回流；
由化合物10进行成环反应采用浓硫酸/乙酸体系，反应温度为60℃；
由化合物11在碱催化下脱除苯甲酰基所用的碱溶液为5％氢氧化钠水溶液，溶剂为乙醇，反应温度为60℃；
由化合物6进行脱甲基的试剂为吡啶盐酸盐，溶剂为吡啶盐酸盐，反应温度为溶剂的熔融温度。
5.按权利要求1所述的方法，其特征在于，按图式3的合成路线制备天然产物SanggenolF(2)中，
化合物1与甲氧甲基氯反应的碱为碳酸钾或三乙胺，溶剂选自丙酮或二氯甲烷；
化合物12进行苄基保护的试剂选自溴化苄，碱选自碳酸钾或碳酸铯，溶剂选自丙酮，反应温度为回流；
化合物13进行选择性脱除3-位甲氧甲基保护基的反应体系选自碘/甲醇/二氯甲烷体系或氯化铜/三甲基氯硅烷/乙腈体系，反应温度为室温至75℃；
化合物14进行脱苄基保护的反应体系为甲酸铵/钯炭/甲醇/二氯甲烷体系，反应温度为回流；
化合物15与叔丁基(2-甲基-3-丁烯-2-基)碳酸酯进行醚化反应制备18和19的碱为碳酸铯，溶剂为四氢呋喃，反应温度为室温；或，化合物15与叔丁基(2-甲基-3-丁烯-2-基)碳酸酯进行醚化反应直接制备19的碱为碳酸钾，溶剂为四氢呋喃，反应温度为室温；
化合物16、17进行Claisen重排的溶剂为甲苯，反应温度为回流；
化合物18进行脱甲氧甲基和成环反应的反应体系为氯化氢气体/异丙醇，反应温度为室温；
化合物19与叔丁基(2-甲基-3-丁烯-2-基)碳酸酯进行醚化反应的碱为碳酸铯，溶剂为四氢呋喃，反应温度为室温；
化合物20进行Claisen重排的溶剂为甲苯，反应温度为回流。
6.按权利要求1或5所述的方法，其特征在于，按图式3的合成路线制备天然产物Sanggenol F(2)中，
化合物13进行选择性脱除3-位甲氧甲基保护基的反应体系为碘/甲醇/二氯甲烷体系，在微波条件下，60℃加热反应0.5-1h。
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