CN109422713A - 一种黄豆黄素的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属有机化学及药物合成技术领域,涉及一种黄豆黄素及其类似物的合成方法,所述黄豆黄素即6‑甲氧基‑4’,7‑二羟基异黄酮。本发明按下式所示合成路线,合成制得黄豆黄素即6‑甲氧基‑4’,7‑二羟基异黄酮及其类似物,本发明的合成路线收率高,操作简便,条件温和,适合于规模化制备。
Description
技术领域
本发明属有机化学及药物合成技术领域,涉及一种黄豆黄素及其类似物的合成方法,所述黄豆黄素即6-甲氧基-4’,7-二羟基异黄酮。
背景技术
现有技术公开了大豆异黄酮(Soybean isoflavones)是大豆等在生长过程中形成的一类次生代谢产物,是一种生物类黄酮,其主要是指以3-苯基苯并吡喃酮为母核的化合物,该化合物人体内不能合成。研究显示,所述的化合物在自然界中分布有限,主要存在于豆科植物中,以大豆中的含量为最高,故称为大豆异黄酮。研究报道,大豆异黄酮是植物雌激素的一种,具有与雌激素相似的分子结构与分子量,对女性体内雌激素水平具有双向调节作用,当人体内雌激素水平过低时,大豆异黄酮对人体可起到补充雌激素的作用;而在体内雌激素水平过高时,如乳腺增生、子宫肌瘤等,大豆异黄酮会阻止雌激素过量作用于女性靶器官,从而使女性体内雌激素活性保持平衡,因此,大豆异黄酮又被称为女性雌激素水平的调节器。
有流行病学研究显示,中国、日本和其他亚洲国家大豆摄入量高的人群,其乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和子宫癌等的发病率通常较低。 Ingrain报告的病例对照研究提供了比较确定的结果,其中显示,对代谢物为雌马酚(equo1)和木脂肠内酯的植物雌激素摄入量高的妇女乳腺癌发病危险性确实降低;Pietinen等的病例对照研究提示,血清低浓度的肠内脂(enterolactone)与妇女乳腺癌发生危险性呈负相关,比值比(OR)为0.3,P<0.03,Hulten等流行病学研究也有类似结果;美国学者Wu报告1995~1998年间对美籍亚裔妇女的人群病例对照研究,发现亚裔妇女每天异黄酮摄人量为12mg,尽管只有最近中国上海报告的1/3,但已经发现儿童期大豆异黄酮摄人与其乳腺癌发病率低有关(风险系数为0.77),而成人期继续服用可进一步降低乳腺癌发生(风险系数为0.53)。大豆异黄酮的生物活性成分已成为有关研究人员关注的焦点。
研究表明,大豆异黄酮的主要成分包括:大豆甙元(Daidzein),染料木素(Genistein)和黄豆黄素(Glycitein)等,其中,黄豆黄素,即6- 甲氧基-4’,7-二羟基异黄酮,具有诱发细胞程序性死亡、提高抗癌药效、抑制血管生成等作用,是一种极具潜力的癌症化学预防剂;目前已经明确其抗肿瘤机制主要有以下几个方面:(1)类似女性雌激素及抗雌激素作用;(2)抑制与肿瘤相关酶活性作用,特别是对酪氨酸激酶;(3)在肿瘤细胞增殖阶段,具有抑制血管增生作用;(4)消除活性氧,从而具有抗氧化作用;(5)调节细胞周期,等。
目前,黄豆黄素的主要来源为植物提取,有报道,其化学合成的方法主要是按下式通过在4-甲氧基苯二酚结构中引入对羟基苯乙酰基,进而环合生成,但有关报道中对羟基苯乙酰基的引入收率均不高,以致影响黄豆黄素的规模制备。
基于现有技术的现状,本申请的发明人拟克服上述路线收率偏低的缺点,提供一条适合规模化制备的高收率路线,具体涉及一种新的黄豆黄素及其类似物的合成方法。
与本发明相关的现有技术有:
1.Ren,Yi et al.,Synthesis and biological evaluation of 7-hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-6-methoxy-4Hchromen-4-one as angiogenesis inhibitors.FudanXuebao,Yixueban,2008,35(5),739-741,750;
2.Lang'at-Thoruwa,Caroline et al.,A Simple Synthesis of 7,4'-Dihydroxy-6-methoxyisoflavone,Glycitein,the Third Soybean Isoflavone. Journalof Natural Products,2003,66(1),149-151。
发明内容
本发明的目的是为克服现有技术存在的缺陷,提供一种新的黄豆黄素及其类似物的合成方法,具体涉及一种黄豆黄素即6-甲氧基 -4’,7-二羟基异黄酮的化学合成方法。本合成方法制备黄豆黄素收率高,适合规模化生产。
本发明提供了黄豆黄素的化学合成方法,其包括:按式Ⅰ所示合成路线,以4-甲氧基-1,3-苯二酚为起始原料,经酰化反应引入卤代乙酰基,获得4-甲氧基6-卤代乙酰基-1,3-苯二酚(化合物1);化合物1 环合后得到3-卤代7-羟基-6-甲氧基-4H-色烯-4-酮(化合物2);化合物经偶联反应获得黄豆黄素及其类似物(化合物3)。
式Ⅰ
其中,X为氯,或者溴原子;Y为-H,-OH,-NO2,-NH2,或者 -OCH3;当Y为羟基时,为黄豆黄素;
本发明合成方法中,原料4-甲氧基-1,3-苯二酚在Lewis酸催化下,选择合适的溶剂中与酰化试剂进行缩合反应;其中酰化试剂分别为氯乙酸或者溴乙酸;Lewis酸选自三氟化硼-乙醚,氯化锌,三氯化铁,或者三氯化铝;溶剂选自二氯甲烷,氯仿,或者甲苯;反应温度范围 25-110℃;
本发明合成方法中,化合物1溶于DMF中,滴入酰氯化合物,搅拌至原料消失,倒入10%的乙酸钠水溶液中,过滤析出固体,得化合物2;其中,酰氯化合物选自甲磺酰氯,对甲苯磺酰氯,乙酰氯,或者三氯氧磷,反应温度范围25-80℃;
本发明合成方法中,化合物2和对位取代的苯硼酸或者对位取代的苯硼酸频哪醇酯在合适的溶剂中,碱性条件下,催化量钯试剂和磷配体作用下,缩合获得化合物3;其中,取代苯硼酸或者取代苯硼酸频哪醇酯的对位取代基团是-H,-OH,-NO2,-NH2,或者-OCH3;钯试剂选自醋酸钯,氯化钯,三(二亚苄基丙酮)二钯,四(三苯基膦)钯等;磷配体选自Ph3P,Xantphos,Xphos,BINAP等;碱选自碳酸钾,碳酸铯,碳酸钠,氢氧化钠,或者氢氧化钾等常用无机碱;溶剂选自乙醇,异丙醇,正丁醇,叔丁醇,四氢呋喃,二氧六环,或者N,N- 二甲基甲酰胺等;反应温度为25-120℃。
本发明所提供的式1的黄豆黄素及其类似物的合成方法,其优点在于,合成路线收率高,条件温和,后处理简便,可用于大规模制备。
具体实施方式
实施例1合成4-甲氧基-6-氯乙酰基-1,3-苯二酚
5g4-甲氧基1,3-苯二酚溶于100mL三氟化硼乙醚溶液,加入15 g氯乙酸,65℃反应12h,200mL冰饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应,乙酸乙酯萃取(250mL×3次),有机相合并,饱和氯化钠溶液洗涤(200 mL×3次),无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,硅胶柱分离,V(石油醚):V(乙酸乙酯)=8:1洗脱,得到白色固体5.77g,收率75.8%。
m.p.139-142℃;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.92(s,3H,-OCH3); 4.59(s,2H,-CH2Cl);6.38(s,1H,3’-H);6.57(s,1H,6’-H);7.02(s,1H, 2’-OH);12.06(s,1H,4’-OH)。
实施例2合成4-甲氧基-6-溴乙酰基-1,3-苯二酚
氮气保护下,380mg无水三氯化铝(2.85mmol)中加入10mL干燥重蒸CH2Cl2,冰浴条件下滴加172.8mg溴乙酰溴(0.856mmol),搅拌1小时后滴加100mg 4-甲氧基-1,3-苯二酚(0.714mmol)的CH2Cl2溶液10mL,40℃下反应4h;冰水淬灭反应,二氯甲烷萃取(30mL×3次),有机相合并,饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3次),无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,硅胶柱分离,V(石油醚):V(乙酸乙酯)=10:1洗脱,得到黄色针状结晶60mg,收率32.2%。
m.p.152-153℃;ESI-MS(m/z,%):261([M+H]+,100);1H NMR (CDCl3,400MHz)δ:3.92(s,3H,-OCH3);4.33(s,2H,-CH2Br);6.39(s, 1H,3’-H);6.54(s,1H,6’-H);7.06(s,1H,2’-OH);12.11(s,1H,4’-OH)。
实施例3合成3-氯-6-甲氧基-7-羟基-4H-色烯-4-酮
730mg4-甲氧基-6-氯乙酰基-1,3-苯二酚(3.37mmol)溶于5mL干燥重蒸DMF,缓慢加入1mL甲磺酰氯,60℃反应2h。反应液倾入 50mL 5%乙酸钠溶液中,析出固体,过滤得白色固体655mg,收率 85.8%。
m.p.207-218℃;ESI-MS m/z(%)227([M+H]+,56);229(M+3+,18);1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:4.02(s,3H,-OCH3);6.35(s,1H,7-OH); 6.94(s,1H,8-H);7.60(s,1H,5-H);8.08(s,1H,2-H)。
实施例4合成6-甲氧基-7-羟基异黄酮
氮气保护下,300mg 3-氯-6-甲氧基-7-羟基-4H-色烯-4-酮溶于30 mL的二氧六环和1mL水中,依次加入1.5eq的苯硼酸、2eq的碳酸钾(56mg)、以及0.1eq的氯化钯和0.5eq的三苯基膦,加热回流8h 后停止反应,减压蒸除溶剂,残留物中加入50mL水,二氯甲烷萃取,有机相除水干燥后旋干溶剂,柱层析分得到白色固体256mg,收率 72.0%。
mp>300℃。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ3.82(s,3H,OCH3), 6.85(d,J=8.5Hz,2H,3’5’-H),6.92(s,1H,8-H),7.39(m,3H,2’,4’, 6’-H),7.40(s,1H,5-H),8.23(s,1H,2-H),9.5,10.5(s,2H,7-和4’-OH)。 ESI-MS m/z(%)269(M+1+,100)。
实施例5合成6-甲氧基-4’,7-二羟基异黄酮
氮气保护下,300mg 3-氯-6-甲氧基-7-羟基-4H-色烯-4-酮溶于30 mL的二氧六环和1mL水中,依次加入1.2eq的对羟基苯硼酸频哪醇酯、2eq的碳酸钾(56mg)、以及0.1eq的氯化钯和0.5eq的三苯基膦,加热回流10h后停止反应,减压蒸除溶剂,残留物中加入50mL 水,二氯甲烷萃取,有机相除水干燥后旋干溶剂,柱层析(PE:EA=3:1),得到白色固体298mg,收率87.4%。
mp>300℃。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ3.82(s,3H,OCH3), 6.79(d,J=8.5Hz,2H,3’5’-H),6.93(s,1H,8-H),7.37(d,J=8.5Hz, 2H 2’6’-H),7.41(s,1H,5-H),8.25(s,1H,2-H),9.5,10.5(s,2H,7-和 4’-OH)。ESI-MS m/z(%)285(M+1+,100)。
实施例6合成4’,6-二甲氧基-7-羟基异黄酮
氮气保护下,300mg 3-氯-6-甲氧基-7-羟基-4H-色烯-4-酮溶于30 mL的二氧六环和1mL水中,依次加入1.2eq的对甲氧基苯硼酸频哪醇酯、2eq的碳酸钾(56mg)、以及0.1eq的氯化钯和0.5eq的三苯基膦,加热回流12h后停止反应,减压蒸除溶剂,残留物中加入 50mL水,二氯甲烷萃取,有机相除水干燥后旋干溶剂,柱层析 (PE:EA=3:1),得到白色固体301mg,收率76.5%。
mp>300℃。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ3.82(s,3H,OCH3), 3.84(s,3H,OCH3),6.81(d,J=8.5Hz,2H,3’5’-H),6.93(s,1H,8-H), 7.47(d,J=8.5Hz,2H,2’6’-H),7.50(s,1H,5-H),8.26(s,1H,2-H),9.6, 10.4(s,2H,7-和4’-OH)。ESI-MS m/z(%)299(M+1+,100)。
Claims (7)
1.一种黄豆黄素及其类似物的合成方法,其特征在于,其包括,按式1的合成路线,以4-甲氧基-1,3-苯二酚为起始原料,经酰化反应引入卤代乙酰基,获得化合物1:4-甲氧基6-卤代乙酰基-1,3-苯二酚;化合物1经环合反应后得到化合物2:3-卤代7-羟基-6-甲氧基-4H-色烯-4-酮;化合物2经偶联反应获得化合物3:黄豆黄素及其类似物,
其中,X为氯,或者溴原子;
Y为-H,-OH,-NO2,-NH2,或者-OCH3;当Y为羟基时,为黄豆黄素。
2.按权利要求1所述合成方法,其特征在于,所述方法中,原料4-甲氧基-1,3-苯二酚在Lewis酸催化下,选择合适的溶剂中与酰化试剂进行缩合反应。
3.按权利要求2所述合成方法,其特征在于,所述方法缩合反应中,酰化试剂分别为氯乙酸或者溴乙酸;Lewis酸选自三氟化硼-乙醚,氯化锌,三氯化铁,或者三氯化铝;溶剂选自二氯甲烷,氯仿,或者甲苯;反应温度范围为25-110℃。
4.按权利要求1所述合成方法,其特征在于,所述方法中,化合物1溶于DMF中,滴入酰氯化合物,搅拌至原料消失,倒入10%的乙酸钠水溶液中,过滤析出固体,得化合物2。
5.按权利要求4所述合成方法,其特征在于,所述方法中,酰氯化合物选自甲磺酰氯,对甲苯磺酰氯,乙酰氯,或者三氯氧磷,反应温度范围为25-80℃。
6.按权利要求1所述合成方法,其特征在于,所述方法中,化合物2和对位取代的苯硼酸或者对位取代的苯硼酸频哪醇酯在合适的溶剂中,碱性条件下,催化量钯试剂和磷配体作用下,缩合获得化合物3。
7.按权利要求6所述合成方法,其特征在于,所述方法中,取代苯硼酸或者取代苯硼酸频哪醇酯的对位取代基团是-H,-OH,-NO2,-NH2,或者-OCH3;钯试剂选自醋酸钯,氯化钯,三(二亚苄基丙酮)二钯,或四(三苯基膦)钯;磷配体选自Ph3P,Xantphos,Xphos,或BINAP;碱选自碳酸钾,碳酸铯,碳酸钠,氢氧化钠,或者氢氧化钾;溶剂选自乙醇,异丙醇,正丁醇,叔丁醇,四氢呋喃,二氧六环,或者N,N-二甲基甲酰胺;反应温度为25-120℃。
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