CN110498739A - 一种合成6-羟基-2,3,4-三甲氧基-α-氯代苯乙酮的方法 - Google Patents

一种合成6-羟基-2,3,4-三甲氧基-α-氯代苯乙酮的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成6‑羟基‑2,3,4‑三甲氧基‑α‑氯代苯乙酮的方法：以3,4,5‑三甲氧基苯酚为原料，以路易斯酸作为催化剂，以二氯甲烷作为反应溶剂，以氯乙酰氯作为酰化试剂，搅拌反应，反应完毕后，经后处理纯化，得到目标产物。本发明的方法能够较高收率地得到单酰基化产物，产物纯度高，避免了二取代副产物的生产；后处理方法简单，产物能够以固体形式析出，不需进行柱层析等操作，降低了操作步骤，节约了生产成本。

Description

一种合成6-羟基-2,3,4-三甲氧基-α-氯代苯乙酮的方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体为一种合成6-羟基-2,3,4-三甲氧基-α-氯代苯乙酮的方法。
背景技术
α-氯代苯乙酮作为一种精细化工产品，主要用作医药中间体，其可用做人工合成各种结构修饰的黄酮类化合物的合成，开发该功能化的产品具有广阔的应用前景，研究该化合物的合成路线极为重要。
现有技术中报道的α-氯代苯乙酮的合成路线主要有以下几种：
此方法是将苯乙酮加入反应锅，通入氯气，在60-70℃下反应，通入氯气后升温至80℃，减压蒸去低沸物，冷至5℃以下，静置48h，析出结晶，过滤得α-氯代苯乙酮。此方法由于氯代反应时极易产生二氯代或三氯代副产物，降低反应效率，并且产物难以分离提纯，通常需多次重结晶或柱层析纯化，此外氯气是一种污染环境，对人体有害的有毒气体，不易操控，后续处理也较麻烦，需要低温静置48小时之久，效率极低。
此方法是将二氯亚砜加入氯乙酸中，搅拌回流3h，蒸馏出粗品，将其与二硫化碳混合，慢慢加入苯、无水三氯化铝和二硫化碳的混合液中，温度不超过50℃，一般保持在30℃以下，加完后加热回流3h，静置，倒入冰水及稀盐酸溶液，过滤吹干，用稀乙醇重结晶两次，所得产物减压蒸馏即得成品。此方法中反应原料氯乙酸是一种剧毒物质，易潮解，属于管制用品，且二硫化碳是一种低沸点溶剂、极易燃烧、毒性大，操作难以控制，反应时间较久，反应效率不高。
此方法是将不同位置羟基取代的各种苯酚加入一定量的无水乙醚溶解至三颈烧瓶中，以一定的流速持续不断通入氯化氢气体，在无水氯化锌的催化作用下，与氯乙腈反应生成氯代苯亚胺的盐酸盐的中间体，冷至4℃以下，静置析出固体，抽滤得到的固体再煮沸水解，抽滤后滤液再次冷至4℃以下，静置析出固体，得到不同位置羟基取代的α-氯代苯乙酮。此方法虽然对于制备不同位置羟基取代的α-氯代苯乙酮有一定的适应性，但却也仅仅只是适应于间苯二酚等几种特殊情况，对于间三苯酚无法通过此方法得到相应的氯苯乙酮成品；其次持续不断通氯化氢也较为繁琐，且对设备也具有一定的腐蚀性，反应需要在持续低温环境中反应6小时之久，不易操控，再者需要不断放冷析晶，本身也造成一定的能量损耗，最终的总收率也较低，所以不工业化大生产。
此外，现有技术中还报道了利用付克酰基化反应，在含有酚羟基的苯环上引入氯乙酰基的方法。例如Sandip B.Bharate等(Bioorg.Med.Chem.Lett.,18,(2008),6357–6361)公开了在三氯化铝作为催化剂，硝基苯作为溶剂，将1,3,5-苯三酚与氯乙酰氯反应，得到2-位和6-位同时上乙酰基的产物。
Y.Li等(European Journal ofMedicinal Chemistry,126,(2017),762-775)报道了在三氯化铝作为催化剂，乙酸乙酯作为溶剂，将3,4-二甲氧基苯酚与氯乙酰氯在室温条件下反应，制备得到6-位被氯乙酰基取代的产物。然而，在具体的实验部分，其记载了以3,4-二甲氧基苯酚(2.24g,14.5mmol)反应得到的未经提纯的产物为3.6g，产率远大于100％。显然其中存在大量副产物及其他杂质。
从Sandip B.Bharate和Y.Li的报道来看，当苯酚的苯环上含有多个供电子基时，利用付克酰基化反应来制备α-氯代苯乙酮时，其会存在大量二取代的产物。分析其原因，当苯环上存在多个供电子基时，由于电子效应的影响，会使得苯环上的电子云密度变大，更利于付克酰基化反应进行。虽然当第一个酰基化的取代基连接至苯环后，会对苯环有一定的钝化作用，但是其连接的多个供电子基仍然会使一取代产物具有良好的反应活性，进而继续发生二取代的酰基化反应。
因此，由于现在技术中存在诸多的不足，当苯酚衍生物的苯环上存在多个供电子时，如何提供一种选择性单取代的付克酰基化产物具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高收率、高选择性合成6-羟基-2,3,4-三甲氧基-α-氯代苯乙酮的方法。
本发明的第一方面，提供一种高收率、高选择性合成6-羟基-2,3,4-三甲氧基-α-氯代苯乙酮的方法：以3,4,5-三甲氧基苯酚为原料，以路易斯酸作为催化剂，以二氯甲烷作为反应溶剂，以氯乙酰氯作为酰化试剂，搅拌反应，反应完毕后，经后处理纯化，得到6-羟基-2,3,4-三甲氧基-α-氯代苯乙酮，反应路线如下：
优选地，所述路易斯酸选自无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁，,更优选为无水氯化铝；
优选地，3,4,5-三甲氧基苯酚与氯乙酰氯的摩尔比为1:1.0-1:1.4，更优选为1:1.2；
优选地，3,4,5-三甲氧基苯酚与路易斯酸的摩尔比为1:1.0-1:1.5，更优选为1:1.2；
优选地，反应在0℃-100℃下进行，更优选为室温至40℃下进行，最优选为在40℃下进行；
优选地，反应时间为1-4小时，优选为1.5小时；
优选地，所述后处理纯化的步骤为：反应完成后，将反应液倒入浓盐酸：冰水＝1:1(体积比)，然后剧烈搅拌，使反应体系在酸性条件下水解(以防止过量的催化剂其剧烈吸水产生凝胶，进而导致抽滤时滤纸堵塞)，完毕后静置析出固体，抽滤，用饱和氯化钠溶液洗至中性，滤饼真空干燥，即可得到6-羟基-2,3,4-三甲氧基-α-氯代苯乙酮，经过此后处理程序后能以较高产率得到较高纯度的产品，且简单可行。
通过本发明的发明的方法，能够选择性地得到单酰基化的产物6-羟基-2,3,4-三甲氧基-α-氯代苯乙酮，将该6-羟基-2,3,4-三甲氧基-α-氯代苯乙酮溶解到无水乙醇中，称取当量的各种芳香醛，室温下于碱性环境PH9-10中，闭合成环得到各种不同结构修饰的黄酮类化合物，其作为一种重要的医药中间体，并将其应用于实验室抗肿瘤药物设计中，进而开展更深入的基础研究；其次也可在医药上用于合成盐酸四咪唑等。
本发明的有益效果在于：
1)通过对反应条件的摸索，选择合适的路易斯酸催化剂、反应溶剂、酰基化试剂，通过控制反应温度和反应时间，能够较高收率地得到单酰基化产物，且产物纯度高，避免了二取代副产物的生产。
2)本发明的方法使用的原料简单、易得，同时避免了使用二硫化碳、氯乙酸等不绿色环保的原料；溶剂二氯甲烷沸点低，易于回收利用，避免酰基化反应中通常使用的硝基苯难以除去的缺点；
3)选择二氯甲烷作为反应溶剂时，本发明的后处理方法简单，产物能够以固体形式从溶液中析出，不需进行柱层析等操作，降低了操作步骤，节约了成本。
4)本发明的制备得到6-羟基-2,3,4-三甲氧基-α-氯代苯乙酮可作为医药中间体，用于合成一系列黄酮类衍生物，对于开发新的黄酮类药物具有重要意义。
附图说明
图1为6-羟基-2,3,4-三甲氧基-α-氯代苯乙酮的氢谱图；
图2为4′-羟基-5,6,7-三甲氧基黄酮的氢谱图；
图3为4′-硝基-5,6,7-三甲氧基黄酮的氢谱图；
图4为4′-氨基-5,6,7-三甲氧基黄酮的氢谱图；
图5为4′-吲哚-5,6,7-三甲氧基黄酮的氢谱图。。
具体实施方式
下面通过实施例来具体说明本发明的内容。在本发明中，以下实施例是为了更好地阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1不同反应温度对反应收率的影响
由于现有技术中，在进行付克酰基化反应时，通常的反应体系为以氯化铝作为催化剂，以硝基苯作为反应溶剂，因此，申请人采用该反应体系，先考察了不同温度对于该反应的收率的影响。具体操作如下：
称取(10mmol，1.84g)3,4,5-三甲氧基苯酚溶于(20ml)硝基苯中，于恒压滴液漏斗中缓慢滴加(10mmol，1.13g)氯乙酰氯，滴完后用5ml硝基苯冲洗滴液漏斗，将壁上残余的氯乙酰氯滴至反应瓶中，再加入(10mmol，1.33g)无水氯化铝，装上冷凝回流及干燥装置，根据需要在不同温度的油浴锅中密闭搅拌加热反应，TLC检测反应，待反应完毕，加碱使氯代苯乙酮成盐，萃取除去有机层的硝基苯，然后水层调酸并再次萃取，保留有机层，通过柱层析纯化即可得到6-羟基-2,3,4-三甲氧基-α-氯代苯乙酮，收率参见表格1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.88(s,1H),6.32(s,1H),4.89(s,2H),4.11(s,3H),3.96(s,3H),3.83(s,3H)，收率(以3,4,5-三甲氧基苯酚计)如下。
温度/℃ 100 80 60 40 室温
收率/％ 42.5 46.2 55.8 62.1 基本不反应
由上表可知，当温度过高时，酰化反应收率较低，究其原因可能是因为，原料3,4,5-三甲氧基苯酚的苯环上含有多个给电子基，由于电子效应的影响，会使得苯环上的电子云密度变大，更利于付克酰基化反应进行。虽然当第一个酰基化的取代基连接至苯环后，会对苯环有一定的钝化作用，但是其连接的多个供电子基仍然会使一取代产物具有良好的反应活性，进而继续发生二取代的酰基化副反应。而当温度过低时，难以达到体系的活化能要求，因而酰基化反应难以进行(或仅少量进行)。因此，本发明选择40℃为最佳反应温度。
实施例2不同溶剂对反应的影响
称取(10mmol，1.84g)3,4,5-三甲氧基苯酚溶于(20ml)不同反应溶剂中，于恒压滴液漏斗中缓慢滴加(10mmol，1.13g)氯乙酰氯，滴完后用5ml不同反应溶剂冲洗滴液漏斗，将壁上残余的氯乙酰氯滴至反应瓶中，再加入(10mmol，1.33g)无水氯化铝，装上冷凝回流及干燥装置，调节油浴锅使反应液温度控制在40℃密闭搅拌加热反应，TLC检测反应，待反应完毕，经后处理纯化得到6-羟基-2,3,4-三甲氧基-α-氯代苯乙酮。收率(以3,4,5-三甲氧基苯酚计)如下：
溶剂 硝基苯 二氯甲烷 丙酮
收率/％ 62.1 64.7 26.7
在考察溶剂的过程中，相对于硝基苯作为溶剂时，后处理过程需要柱层析纯化；申请人意外地发现，当选择二氯甲烷做反应溶剂时，无需柱层析纯化，后处理过程更为简单、方便，具体操作如下：待反应完毕后，将反应液倒入浓盐酸：冰水(1:1)，剧烈搅拌，酸解及降温，静置析出固体，抽滤，用饱和氯化钠溶液洗至中性，滤饼真空干燥，即可得到目标产物。
从上表可以看出，选择二氯甲烷作为反应溶剂时收率较佳，而选择丙酮时收率较低。这是因为丙酮羰基易与苯乙酮的α氢发生，导致副反应的发生。
实施例3不同酰化试剂对反应的影响
称取(10mmol，1.84g)3,4,5-三甲氧基苯酚溶于(20ml)二氯甲烷中，于恒压滴液漏斗中缓慢滴加(10mmol)不同酰化试剂，滴完后用5ml二氯甲烷冲洗滴液漏斗，将壁上残余的酰化试剂滴至反应瓶中，再加入(10mmol，1.33g)无水氯化铝，装上冷凝回流及干燥装置，调节油浴锅使反应液温度控制在40℃密闭搅拌加热反应，TLC检测反应，待反应完毕，将反应液倒入浓盐酸：冰水(1:1)，剧烈搅拌，酸解及降温，静置析出固体，抽滤，用饱和氯化钠溶液洗至中性，滤饼真空干燥，即可得到6-羟基-2,3,4-三甲氧基-α-氯代苯乙酮。收率(以3,4,5-三甲氧基苯酚计)如下：
溶剂 氯乙酰氯 溴乙酰氯
收率/％ 64.7 33.3
由上表可知，选择氯乙酰氯作为酰化试剂时，反应收率较高，而选择溴乙酰氯作为酰化试剂时，反应收率较低。分析其原因可能是由于溴乙酰氯反应活性更好，在进行酰基化反应时，选择性较差，易生成副产物。
实施例4不同催化剂对反应的影响
称取(10mmol，1.84g)3,4,5-三甲氧基苯酚溶于(20ml)二氯甲烷中，于恒压滴液漏斗中缓慢滴加(10mmol，1.13g)氯乙酰氯，滴完后用5ml二氯甲烷冲洗滴液漏斗，将壁上残余的氯乙酰氯滴至反应瓶中，再加入(10mmol)不同的催化剂，装上冷凝回流及干燥装置，调节油浴锅使反应液温度控制在40℃密闭搅拌加热反应，TLC检测反应，待反应完毕，将反应液倒入浓盐酸：冰水(1:1)，剧烈搅拌，酸解及降温，静置析出固体，抽滤，用饱和氯化钠溶液洗至中性，滤饼真空干燥，即可得到6-羟基-2,3,4-三甲氧基-α-氯代苯乙酮。收率(以3,4,5-三甲氧基苯酚计)如下：
催化剂 无水氯化铝 无水氯化锌 无水氯化铁
收率/％ 64.7 43.3 41.3
由上表可知，选择无水氯化铝作为催化剂时，酰化反应收率较高，而无水氯化锌与无水氯化铁的催化效果相当。
实施例53,4,5-三甲氧基苯酚与酰化试剂投料比对反应的影响
称取(10mmol，1.84g)3,4,5-三甲氧基苯酚溶于(20ml)二氯甲烷中，于恒压滴液漏斗中缓慢滴加不同摩尔量的氯乙酰氯，滴完后用5ml二氯甲烷冲洗滴液漏斗，将壁上残余的氯乙酰氯滴至反应瓶中，再加入(10mmol，1.33g)无水氯化铝，装上冷凝回流及干燥装置，调节油浴锅使反应液温度控制在40℃密闭搅拌加热反应，TLC检测反应，待反应完毕，将反应液倒入浓盐酸：冰水(1:1)，剧烈搅拌，酸解及降温，静置析出固体，抽滤，用饱和氯化钠溶液洗至中性，滤饼真空干燥，即可得到6-羟基-2,3,4-三甲氧基-α-氯代苯乙酮。收率(以3,4,5-三甲氧基苯酚计)如下：
酰化试剂用量/mmol 10 11 12 13
收率/％ 64.7 65.7 66.7 64.9
由上表可知，3,4,5-三甲氧基苯酚与酰化试剂的摩尔比最佳为1:1.2，当酰化试剂的量过少时，会导致3,4,5-三甲氧基苯酚反应不完全，当酰化试剂的量过多时，可能会导致二取代的副产物发生。
实施例63,4,5-三甲氧基苯酚与催化剂投料比对反应的影响
称取(10mmol，1.84g)3,4,5-三甲氧基苯酚溶于(20ml)二氯甲烷中，于恒压滴液漏斗中缓慢滴加(12mmol，1.36)氯乙酰氯，滴完后用5ml二氯甲烷冲洗滴液漏斗，将壁上残余的氯乙酰氯滴至反应瓶中，再加入不同量的无水氯化铝，装上冷凝回流及干燥装置，调节油浴锅使反应液温度控制在40℃密闭搅拌加热反应，TLC检测反应，待反应完毕，将反应液倒入浓盐酸：冰水(1:1)，剧烈搅拌，酸解及降温，静置析出固体，抽滤，用饱和氯化钠溶液洗至中性，滤饼真空干燥，即可得到6-羟基-2,3,4-三甲氧基-α-氯代苯乙酮。收率(以3,4,5-三甲氧基苯酚计)如下：
催化剂用量/mmol 10 11 12 13
收率/％ 66.7 67.5 68.7 68.4
由上表可知，催化剂用量的较佳比例为1:1.2，催化剂用量继续增加，对反应收率影响不大。
实施例7
称取(10mmol，1.84g)3,4,5-三甲氧基苯酚溶于(20ml)二氯甲烷中，于恒压滴液漏斗中缓慢滴加(12mmol，1.36)氯乙酰氯，滴完后用5ml二氯甲烷冲洗滴液漏斗，将壁上残余的氯乙酰氯滴至反应瓶中，再加入(12mmol，1.60)的无水氯化铝，装上冷凝回流及干燥装置，调节油浴锅使反应液温度控制在40℃密闭搅拌加热反应，TLC检测反应，待反应完毕，将反应液倒入浓盐酸：冰水(1:1)，剧烈搅拌，酸解及降温，静置析出固体，抽滤，用饱和氯化钠溶液洗至中性，滤饼真空干燥，即可得到6-羟基-2,3,4-三甲氧基-α-氯代苯乙酮。收率：68.7％，纯度：98.0％。
实施例8
称取(10mmol，1.84g)6-羟基-2,3,4-三甲氧基-α-氯代苯乙酮溶于(20ml)溶解到无水乙醇中，称取当量的对羟基苯甲醛，室温下用10％氢氧化钠水溶液调节溶液至碱性环境pH9-10中，首先形成查尔酮中间体，然后用稀盐酸调节溶液至酸性条件下闭合成环得到4′-羟基-5,6,7-三甲氧基黄酮化合物，加水静置析出固体，抽滤，用饱和氯化钠溶液洗至中性，滤饼真空干燥，得目标中间体。收率：80.7％，纯度：98.0％。
实施例9
称取(10mmol，1.84g)6-羟基-2,3,4-三甲氧基-α-氯代苯乙酮溶于(20ml)溶解到无水乙醇中，称取当量的对硝基苯甲醛室温下用10％氢氧化钠水溶液调节溶液至碱性环境pH9-10中，首先形成查尔酮中间体，然后用稀盐酸调节溶液至酸性条件下闭合成环得到4′-硝基-5,6,7-三甲氧基黄酮化合物，加水静置析出固体，抽滤，用饱和氯化钠溶液洗至中性，滤饼真空干燥，得4′-硝基-5,6,7-三甲氧基黄酮。该中间体进一步通过铁粉还原法，在50℃下还原得到4′-氨基-5,6,7-三甲氧基黄酮。收率：84.6％。
4′-硝基-5,6,7-三甲氧基黄酮：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝8.6Hz,2H),8.04(d,J＝8.6Hz,2H),6.79(s,1H),6.63(s,1H),4.31(s,3H),4.05(s,3H),3.87(s,3H).
4′-氨基-5,6,7-三甲氧基黄酮:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.3Hz,2H),6.79–6.73(m,3H),6.58(s,1H),4.30(s,3H),4.07(s,2H),4.02(s,3H),3.87(s,3H)。
实施例10
采用实施例8相同的方法，用5-吲哚甲醛代替对羟基苯甲醛，制备4′-吲哚-5,6,7-三甲氧基黄酮化合物，收率：78.9％。
4′-吲哚-5,6,7-三甲氧基黄酮:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),8.26(s,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.00(s,1H),6.69(s,1H),6.64(s,1H),4.32(s,3H),4.04(s,3H),3.88(s,3H)。

Claims (7)

1.一种合成6-羟基-2,3,4-三甲氧基-α-氯代苯乙酮的方法，其包括如下步骤：以3,4,5-三甲氧基苯酚为原料，以路易斯酸作为催化剂，以二氯甲烷作为反应溶剂，以氯乙酰氯作为酰化试剂，搅拌反应，反应完毕后，经后处理纯化，得到6-羟基-2,3,4-三甲氧基-α-氯代苯乙酮，反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：3,4,5-三甲氧基苯酚与氯乙酰氯的摩尔比为1:1.0-1:1.4，优选为1:1.2。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：3,4,5-三甲氧基苯酚与路易斯酸的摩尔比为1:1.0-1:1.5，更优选为1:1.2。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：反应在0℃-100℃下进行，更优选为室温至40℃下进行，最优选为在40℃下进行。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：反应时间为1-4小时，优选为1.5小时。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述后处理纯化的步骤为：反应完成后，将二氯甲烷旋干，反应液倒入浓盐酸：冰水＝1:1(体积比)，然后剧烈搅拌，使反应体系在酸性条件下水解，完毕后静置析出固体，抽滤，用饱和氯化钠溶液洗至中性，滤饼真空干燥，即可得到6-羟基-2,3,4-三甲氧基-α-氯代苯乙酮，经过此后处理程序后能以较高产率得到较高纯度的产品，且简单可行。
7.一种5,6,7-三甲氧基制备黄酮类化合物的方法，其包括如下步骤：
1)根据权利要求1-6任一项所述的方法制备得到6-羟基-2,3,4-三甲氧基-α-氯代苯乙酮；
2)将6-羟基-2,3,4-三甲氧基-α-氯代苯乙酮溶于无水乙醇中，称取当量的取代的苯甲醛或吲哚甲醛，室温下于碱性环境pH9-10中，首先形成查尔酮中间体，然后在酸性条件下闭合成环得到5,6,7-三甲氧基黄酮类化合物，加水静置析出固体，抽滤，用饱和氯化钠溶液洗至中性，滤饼真空干燥，得5,6,7-三甲氧基黄酮类化合物；
所述取代的苯甲醛选自对羟基苯甲醛，对硝基苯甲醛；所述吲哚甲醛为5-吲哚甲醛。
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Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1807385A (zh) * 2005-01-21 2006-07-26 大连大学 2,4,5－三甲氧基－α－卤代苯乙酮的合成方法
WO2009062289A1 (en) * 2007-11-15 2009-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2009062308A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN103254053A (zh) * 2013-04-28 2013-08-21 中国科学院成都生物研究所 α-氟代查耳酮类化合物及其制备和用途
CN103864734A (zh) * 2012-12-07 2014-06-18 天津科技大学 一种新颖的4,6-二羟基-3(2h)-苯并呋喃酮类衍生物的合成及应用
CN104045552A (zh) * 2013-03-13 2014-09-17 上海先声药物研究有限公司 作为神经保护剂的药用化合物
CN104910119A (zh) * 2015-04-30 2015-09-16 天津科技大学 一类香豆素取代黄酮类衍生物及其制备方法和应用
CN105646414A (zh) * 2014-11-11 2016-06-08 和记黄埔医药（苏州）有限公司 6-羟基-2-甲基苯并呋喃类化合物的合成方法
WO2016115282A1 (en) * 2015-01-13 2016-07-21 Vanderbilt University Benzoisoxazole-substituted compounds as mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
CN106699717A (zh) * 2016-11-30 2017-05-24 南华大学 A环三甲氧基黄酮取代水杨酸酯类化合物及其抗肿瘤作用
CN107619384A (zh) * 2016-07-13 2018-01-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并杂环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN109384796A (zh) * 2018-12-04 2019-02-26 西安瑞立电子材料有限公司 可聚合化合物及液晶组合物
CN109422713A (zh) * 2017-09-01 2019-03-05 复旦大学 一种黄豆黄素的合成方法

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1807385A (zh) * 2005-01-21 2006-07-26 大连大学 2,4,5－三甲氧基－α－卤代苯乙酮的合成方法
WO2009062289A1 (en) * 2007-11-15 2009-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2009062308A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN103864734A (zh) * 2012-12-07 2014-06-18 天津科技大学 一种新颖的4,6-二羟基-3(2h)-苯并呋喃酮类衍生物的合成及应用
CN104045552A (zh) * 2013-03-13 2014-09-17 上海先声药物研究有限公司 作为神经保护剂的药用化合物
CN103254053A (zh) * 2013-04-28 2013-08-21 中国科学院成都生物研究所 α-氟代查耳酮类化合物及其制备和用途
CN105646414A (zh) * 2014-11-11 2016-06-08 和记黄埔医药（苏州）有限公司 6-羟基-2-甲基苯并呋喃类化合物的合成方法
WO2016115282A1 (en) * 2015-01-13 2016-07-21 Vanderbilt University Benzoisoxazole-substituted compounds as mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
CN104910119A (zh) * 2015-04-30 2015-09-16 天津科技大学 一类香豆素取代黄酮类衍生物及其制备方法和应用
CN107619384A (zh) * 2016-07-13 2018-01-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并杂环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN106699717A (zh) * 2016-11-30 2017-05-24 南华大学 A环三甲氧基黄酮取代水杨酸酯类化合物及其抗肿瘤作用
CN109422713A (zh) * 2017-09-01 2019-03-05 复旦大学 一种黄豆黄素的合成方法
CN109384796A (zh) * 2018-12-04 2019-02-26 西安瑞立电子材料有限公司 可聚合化合物及液晶组合物

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DENG,XIANGPING等: "Design, synthesis and biological evaluation of flavonoid salicylate derivatives as potential anti-tumor agents", 《RSC ADVANCES(2017)》 *
LI,YAN等: "Synthesis and evaluation of 4-hydroxyl aurone derivatives as multifunctional agents for the treatment of Alzheimer"s disease", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY (2016)》 *
PAN,GUOJUN等: "Total synthesis of(±)-Anastatins A and B", 《TETRAHEDRON LETTERS (2015)》 *
SHI,WEI等: "Natural products as sources of new fungicides(III): Antifungal activity of 2,4-dihydroxy-5-methylacetophenone derivatives", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS (2016)》 *
YAN LI等: "Aurone Mannich base deriva tives as promisin g multifu nctional agents with acetylcholin esterase inhibition,anti-b-amyloid aggragation and neuroprotective properties for the treatment of Alzheimer"s disease", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY(2017)》 *

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