CN110327344A - 喹唑啉酮类化合物在制备与肿瘤有关药物方面的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及喹唑啉酮类化合物在制备与肿瘤有关疾病药物方面的应用，属于药物化学和药物治疗学领域。本发明提供的式I所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐可应用在制备抗肿瘤药物方面。

Description

喹唑啉酮类化合物在制备与肿瘤有关药物方面的应用
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及喹唑啉酮类化合物在制备与肿瘤有关疾病药物方面的应用。
背景技术
肿瘤严重危害人类健康，成为我国居民的主要死亡原因。目前，肿瘤的治疗以手术治疗为主，化疗、放射性治疗和生物治疗方式为辅。且手术治疗不能防止肿瘤的复发和转移；放射性治疗虽能根治多种肿瘤，也存在一定局限性，如治疗周期长；化疗作为一种全身性治疗方法，能够较大程度杀死患者体内的肿瘤细胞，但选择性差，以致产生全身副作用限制了其临床应用，因此提高化疗药的疗效对于肿瘤治疗意义重大。
肝癌作为常见的恶性肿瘤，居全世界恶性肿瘤发病率第三位，且HCC发病率呈逐年上升趋势，由HBV病毒引起的肝癌占HCC的80％，由于早期诊断困难，仅10％的患者在明确诊断时具有手术切除机会；且肝癌细胞对放射性治疗、化疗均不敏感，缺乏有效的治疗方法，且预后不良。
综上所述，临床上虽有多种抗肿瘤药物，但由于抗肿瘤药物存在缺陷，如易产生耐药性、副作用大等，现有药物仍然不能满足治疗的需要，急需新型抗肿瘤药物。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一类喹唑啉酮类化合物在制备与肿瘤有关药物方面的应用。
本发明提供的上述喹唑啉酮类化合物具有良好的抗肿瘤活性，特别是具有良好的抗肝癌活性。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，它以上述提及的化合物、异构体或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的载体。
本发明的技术方案如下：
式I所示的化合物、异构体，或其药学上可接受的盐在制备与肿瘤有关疾病药物方面的应用，
其中，
R1代表代表噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、苯、吡喃、噻唑、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、C1-C6烷氧基或C1-C6酯基；
R2代表C1-C6烷氨基烷氧基、C1-C6烷氧基或取代C1-C6烷氧基，所述的取代C1-C6烷氧基可任意地由下述取代基取代：吗啉、哌嗪、吡咯、哌啶、取代哌嗪或取代哌啶；所述的取代哌嗪或取代哌啶可任意地由下述取代基取代：羟基、羟甲基、羟乙基、苯基、苄基、哌啶基、羧基；
R3代表氢、卤素、羟基、硝基、羧基、氰基、氨基、C1-C6酰基、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基烷氧基或C1-C6酯基；；
n代表1-3的整数。
在一种优选方案中，R1代表噻吩、呋喃、吡啶、苯、环戊烷或环己烷
在一种更优选方案中，R1代表噻吩、呋喃、苯或环己烷。
在一种优选方案中，R2代表C1-C4烷氨基烷氧基或取代C1-C4烷氧基，所述的取代C1-C4烷氧基可任意地由下述取代基取代：吗啉、哌嗪、吡咯、哌啶、取代哌嗪或取代哌啶；所述的取代哌嗪或取代哌啶可任意地由下述取代基取代：羟基、羟甲基或羟乙基。
在一种更优选方案中，R2代表二甲氨基乙氧基、二甲氨基丙氧基、二乙氨基乙氧基、二乙氨基丙氧基、3-吗啉丙氧基、3-吡咯丙氧基、3-(4-羟基哌嗪)丙氧基或3-(4-羟基哌啶)丙氧基。
在一种优选方案中，R3代表氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、羧基、氰基、氨基、C1-C4酰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基烷氧基或C1-C4酯基。
在一种更优选方案中，R3代表氢、氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙酰基、甲氧基或乙氧基。
在一种优选方案中，R3代表氢、乙酰基、甲基、甲氧基或乙氧基。
式I所示的化合物、异构体，或其药学上可接受的盐，n代表1、2或3，优选的，n代表1或2。
进一步地，在通式I所述化合物或其药学上可接受的盐中，所述化合物选自下列化合物：
2-(苄基硫代)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I1)；
2-(苄基硫代)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I2)；
2-(苄基硫代)-6-(3-吗啉丙氧基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I3)；
2-(苄基硫代)-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I4)；
6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I5)；
6-(2-(二甲氨基)丙氧基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I6)；
6-(2-(二乙氨基)乙氧基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I7)；
2-((2-甲氧基苄基)硫代)-6-(3-吗啉丙氧基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I8)；
6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I9)；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I10)；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)-6-(2-(二甲氨基)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I11)；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I12)；
3-(噻吩-2-亚甲基)-2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I13)；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I14)；
2-(苄基硫代)-3-(环己基甲基)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮(I15)；
2-(苄基硫代)-3-(环己基甲基)-6-(2-(二甲氨基)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I16)；
2-(苄基硫代)-3-(环己基甲基)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I17)；
2-(苄基硫代)-3-(环己基甲基)-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I18)；
2-(苄基硫代)-3-(环己基甲基)-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I19)；
2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I20)；
2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(2-(二甲氨基)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I21)；
2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I22)；
2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I23)；
2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I24)；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I25)；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(2-(二甲氨基)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I26)；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I27)；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I28)；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I29)；
2-(苄基硫代)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I30)；
2-(苄基硫代)-6-(2-(二甲氨基)丙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I31)；
2-(苄基硫代)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I32)；
2-(苄基硫代)-3-(呋喃-2-亚甲基)-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I33)；
2-(苄基硫代)-3-(呋喃-2-亚甲基)-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I34)；
6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)喹唑啉-4(3H)-酮(I35)；
6-(2-(二甲氨基)丙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)喹唑啉-4(3H)-酮(I36)；
6-(2-(二乙氨基)乙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)-2-((2-甲氧苄基)硫代)喹唑啉-4(3H)-酮(I37)；
3-(呋喃-2-亚甲基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I38)；
3-(呋喃-2-亚甲基)-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)喹唑啉-4(3H)-酮(I39)；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I40)；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-6-(2-(二甲氨基)丙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I41)；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I42)；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(呋喃-2-亚甲基)-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I43)；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(呋喃-2-亚甲基)-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I44)；
3-(苄基)-2-(苄基硫代)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I45)；
3-(苄基)-2-(苄基硫代)-6-(2-(二甲氨基)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I46)；
3-(苄基)-2-(苄基硫代)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I47)；
3-(苄基)-2-(苄基硫代)-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I48)；
3-(苄基)-2-(苄基硫代)-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I49)；
3-(苄基)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)喹唑啉-4(3H)-酮(I50)；
3-(苄基)-6-(2-(二甲氨基)丙氧基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)-喹唑啉-4(3H)-酮(I51)；
3-(苄基)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)-2-((2-甲氧苄基)硫代)-喹唑啉-4(3H)-酮(I52)；
3-(苄基)-6-(3-吗啉丙氧基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)喹唑啉-4(3H)-酮(I53)；
3-(苄基)-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)喹唑啉-4(3H)-酮(I54)；
2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-3-(苄基)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I55)；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(苄基)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I56)；
3-(苄基)-2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I57)；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-苄基-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I58)；
具体地讲，通式I所述化合物进一步优选自下列化合物：
6-(2-(二甲氨基)丙氧基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I6)；
6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I9)；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)-6-(2-(二甲氨基)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I11)；
2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I22)；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(2-(二甲氨基)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I26)；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I27)；
2-(苄基硫代)-6-(2-(二甲氨基)丙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I31)；
6-(2-(二甲氨基)丙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)喹唑啉-4(3H)-酮(I36)；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-6-(2-(二甲氨基)丙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I41)；
本发明公开了一种通式I所述化合物的制备方法，可以参照申请号为201811542207.6的中国专利中公开的喹唑啉酮类化合物的制备方法，通式I所示化合物的合成路线如下：
其中，X代表溴或氯，n代表1至6的整数。
该路线的具体制备方法包括如下步骤：将5-羟基-2-氨基苯甲酸甲酯与异硫氰酸酯衍生物在碱性条件下反应制得2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)酮衍生物(III)，III与溴苄或氯卞衍生物在1,4-二氧六环溶液中反应生成2-(苄基硫基)喹唑啉-4(3H)酮衍生物(II)，II与含有氨基取代的卤代烷反应生成R2为C1-C6烷氨基烷氧基的2-(苄基硫基)喹唑啉-4(3H)酮衍生物(I)；或者将化合物2-(苄基硫代)喹唑啉-4(3H)-酮衍生物(II)与二氯取代烷烃(其中，二氯取代烷烃中碳原子的个数为1～6)在1,4-二氧六环溶液中反应生成2-(苄基硫基)喹唑啉-4(3H)酮衍生物(IV)，IV与吗啉或4-羟基哌啶等化合物于DMF中反应生成2-(苄基硫基)喹唑啉-4(3H)酮衍生物(I)。具体的合成路线如下：
其中，X代表溴或氯，n代表1至6的整数。
由II制备通式I化合物的步骤中，所采用的有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙二醇、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、四氢呋喃、吡啶、1,2-二氯乙烷、甲苯或二氧六环中的一种或多种，优先采用二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；采用的反应温度为-5℃至回流。
由IV制备I化合物的步骤中，所采用的有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙二醇、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、四氢呋喃、吡啶、1,2-二氯乙烷、甲苯或二氧六环中的一种或多种，优先采用二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；采用的反应温度为回流。
本发明还提供的化合物、异构体，或其药学上可接受的盐在制备与肿瘤有关疾病的药物方面的应用，特别是在制备抗肝癌药物方面的应用。
在一种优选方案中，本发明提供了一种药物组合物，它以本发明的化合物、异构体或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的载体。进一步的，该药物组合物可以制成液体制剂或固体制剂。更进一步的，该药物组合物可以制成注射剂、口服液、颗粒剂、片剂、粉剂或胶囊剂。
除非另外说明，在说明书和权利要求中使用的以下术语具有下面讨论的含义：
“烷基”表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1-20”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子)。含1-4个碳原子的烷基称为低级烷基。当低级烷基没有取代基时，称其为未取代的低级烷基。更优选的是，烷基是有1-6个碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基为有1-4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。当是取代的烷基时，该取代基优选是一或多个，更优选1-3个，最优选1或2个取代基。
“卤代烷基”表示卤素取代的烷基，优选如上所定义的卤素取代的低级烷基，它被一个或多个相同或不同的卤原子取代，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
“羟基”表示-OH基团。
“氰基”表示-CN基团。
“硝基”表示-NO2基团。
“羧基”表示-COOH基团。
“烷氧基”表示-O-(未取代的烷基)和-O-(未取代的环烷基)。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“烷氨基”表示-NH-(烷基)、-N(烷基)2，其中这里的烷基可以为取代或非取代的烷基。代表性实例包括但不限于甲氨基、乙氨基、二甲氨基等。
“烷氨基烷氧基”表示烷氧基上的至少一个氢为烷氨基取代的基团，例如二甲氨基甲氧基、二甲氨基乙氧基、甲氨基乙氧基等。
“酰基”表示-C(O)-R’基团，其中R’是选自以下基团：氢、未取代的低级烷基、三卤甲基、未取代的环烷基，可选地被一或多个、优选被1、2或3个选自未取代的低级烷基、三卤甲基、未取代的低级烷氧基取代。
“杂脂环基”表示单环或稠合环基团，在环中具有5到9个环原子，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)m(其中m是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C。这些环可以具有一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子系统。未取代的杂脂环基的非限制性实例有吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基等。
“酯基”表示-C(O)O-烷基基团。
“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙烯酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、肉桂酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、天冬氨酸、硬脂酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、奎宁等。
“药物组合物”指将本发明中的化合物中的一个或多个或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药与别的化学成分，例如药学上可接受的载体，混合。药物组合物的目的是促进给药给动物的过程。
采用本发明的技术方案，优势如下:
本发明提供的一类喹唑啉酮类化合物，该类化合物具有良好的抗肿瘤活性。本发明所提供喹唑啉酮类化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐可应用在制备抗肿瘤药物中，特别是在抗肝癌药物中具有优异的潜在应用前景。
附图说明
图1是化合物I31在HepG2细胞中诱导细胞凋亡结果；
图中，(a)通过用Hoechst 33342染色并通过荧光显微镜观察，评估与I31(5、10和20μM)孵育48h后与HepG2细胞相关的细胞形态改变和核变化(白色箭头标记的细胞)；(b)将HepG2细胞与DMSO和不同浓度的I31(5、10和20μM)一起温育48h，收集细胞并用膜联蛋白V/PI染色，然后进行流式细胞术分析；(c)Western印迹分析I31对凋亡相关蛋白的影响，收集细胞并裂解以检测Bad、Bax、Bcl-2和Bcl-xl；(d)直方图显示细胞分布的百分比；(e)直方图显示Bad、Bax、Bcl-2和Bcl-xl与GADPH的密度比。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1
(注：已申请专利，申请号为201811542207.6的中国专利)
2-(苄基硫代)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I1)
将5-羟基2-氨基苯甲酸甲酯(1.69g,10mmol)和2-(异硫氰酸甲酯基)噻吩(1.84g,12mmol)和三乙胺(2mL)的乙醇(50mL)混合物加热回流4h。冷却后将反应混合物抽滤，干燥，得到化合物2-硫代-6-羟基-3-(噻吩-2-基甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。将2-硫代-6-羟基-3-(噻吩-2-基甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(0.44g,1.5mmol)和无水碳酸钾(1.24g,9mmol)溶于1,4-二氧六环(1.5mL)，加溴苄(0.178ml,1.5mmol)回流4h，加入5mL水终止反应，减压回收溶剂，得到化合物2-(苄基硫代)-6-羟基-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮，将2-(苄基硫代)-6-羟基-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.9g,5mmol)与二甲氨基氯乙烷盐酸盐(0.86g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到白色固体标题化合物(收率12.0％)。
m.p.75.8-77.2℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.55(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.45-7.47(m,3H,Ar-H),7.37-7.40(m,2H,Ar-H),7.25-7.30(m,2H,Ar-H),7.19-7.23(m,1H,Ar-H),7.13(dd,J＝3.6Hz,1.2Hz,1H,Ar-H),6.92(dd,J＝5.2Hz,3.2Hz,1H,Ar-H),5.35(s,2H,CH2),4.50(s,2H,CH2),4.14(t,2H,OCH2),2.67(t,2H,NCH2),2.20(s,6H,2×CH3)；13CNMR(100MHz,DMSO,δppm):160.87,156.98,153.48,141.96,137.91,137.22,129.95(2C),128.97(2C),128.83,128.32,127.94,127.10(2C),125.38,119.97,107.63,66.65,57.90,45.89(2C),42.87,36.20；ESI-MS:m/z 542.3[M+H]+。
实施例2
(注：已申请专利，申请号为201811542207.6的中国专利)
2-(苄基硫代)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I2)
按实施例1的类似方法，将2-(苄基硫代)-6-羟基-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.25g,5mmol)与二乙氨基氯乙烷盐酸盐(1.03g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到黄色固体标题化合物(收率20.0％)。
m.p.108.8-110.2℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.55(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.45-7.48(m,3H,Ar-H),7.36-7.40(m,2H,Ar-H),7.26-7.30(m,2H,Ar-H),7.20-7.24(m,1H,Ar-H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H,Ar-H),6.92(dd,J＝5.2Hz,3.6Hz,1H,Ar-H),5.35(s,2H,CH2),4.50(s,2H,CH2),4.08(t,2H,OCH2),2.76(t,2H,NCH2),2.49-2.54(m,4H,N(CH2CH3)2),0.94(t,6H,2×CH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3,δppm):165.63,161.84,158.19,146.67,142.68,141.97,134.70(2C),133.73(2C),133.59,133.06,132.70,131.85(2C),130.09,124.74,112.40,72.20,56.42,52.27(2C),47.62,40.97,17.17(2C)；ESI-MS:m/z 480.3[M+H]+。
实施例3
2-(苄基硫代)-6-(3-吗啉丙氧基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I3)
按实施例1的类似方法，将化合物2-(苄基硫代)-6-羟基-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮粗品(2.0mmol)与碳酸钾(16.6g,12mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)中，加入1,3-二氯丙烷(0.38mL,4.0mmol)，回流反应5h，加少量水终止反应，二氯甲烷萃取，依次以蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液经减压蒸去二氯甲烷，得粗产品。将化合物2-(苄基硫代)-6-(3-氯丙氧基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮粗品(1mmol)与碳酸钾(5.0g,6mmol)溶于DMF(10mL)，加入吗啉(0.2mL,2.5mmol)，室温搅拌反应8h。乙酸乙酯萃取，依次以水、饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，得到的目标化合物粗品。通过柱色谱法进一步纯化粗产物，得到黄色油状目标化合物(收率5.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):7.57(d,J＝8.3Hz,1H,Ar-H),7.52(s,1H,Ar-H),7.45(d,J＝9.7Hz,2H,Ar-H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),7.24(s,1H,Ar-H),6.99(d,J＝7.0Hz,1H,Ar-H),6.85(s,2H,Ar-H),6.35(s,1H,Ar-H),6.30(s,1H,Ar-H),5.21(s,2H,CH2),4.45(s,2H,CH2),4.09(s,2H,OCH2),3.77(d,J＝20.2Hz,4H,2×OCH2),2.54(s,2H,NCH2),2.33(d,J＝42.3Hz,4H,2×NCH2),1.88(s,2H,CH2)；ESI-MS:m/z 508.2[M+H]+。
实施例4
2-(苄基硫代)-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I4)
按实施例3的类似方法，将化合物2-(苄基硫代)-6-(3-氯丙氧基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮粗品(1mmol)与碳酸钾(5.0g,6mmol)溶于DMF(10mL)，加入4-羟基哌啶(0.25g,2.5mmol)，室温搅拌反应8h。乙酸乙酯萃取，依次以水、饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，得到的目标化合物粗品。通过柱色谱法进一步纯化粗产物，得到黄色油状目标化合物(收率25.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):7.54(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.48-7.45(m,2H,Ar-H),7.42(d,J＝2.9Hz,1H,Ar-H),7.40-7.35(m,2H,Ar-H),7.28(ddd,J＝6.5,2.4,0.9Hz,2H,Ar-H),7.24-7.19(m,1H,Ar-H),7.13(dd,J＝3.5,1.2Hz,1H,Ar-H),6.92(ddd,J＝5.1,3.5,1.5Hz,1H,Ar-H),5.35(s,2H,CH2),4.53(s,1H,OH),4.50(s,2H,CH2),4.06(t,J＝6.4Hz,2H,OCH2),3.53-3.52(m,1H,CH),2.76-2.65(m,2H,NCH2),2.40(s,2H,NCH2),2.08-1.95(m,2H,NCH2),,1.89-1.82(m,2H,CH2),1.67(d,J＝9.6Hz,2H,CH2),1.35(dt,J＝11.0,5.4Hz,2H,CH2)；ESI-MS:m/z 522.2[M+H]+。
实施例5
(注：已申请专利，申请号为201811542207.6的中国专利)
6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I5)
按实施例1的类似方法，将6-羟基-3-(噻吩-2-亚甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(0.44g,1.5mmol)和无水碳酸钾(1.24g,9mmol)溶于1.4-二氧六环(1.5mL)，加邻甲氧基氯化苄(0.23g,1.5mmol)回流4h，加入5mL水终止反应，减压回收溶剂，得到化合物6-羟基-2-(甲氧基苄基硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮，将6-羟基-2-((2-甲氧基)苄基硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.1g,5mmol)与二甲氨基氯乙烷盐酸盐(1.03g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到黄色固体标题化合物(收率12％)。
m.p.82.5-83.2℃；1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):7.57(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.45-7.47(m,2H,Ar-H),7.38-7.41(m,2H,Ar-H),7.22-7.26(m,1H,Ar-H),7.11(d,J＝3.2Hz,1H,Ar-H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.91(dd,J＝5.2Hz,3.6Hz,1H,Ar-H),6.84(t,1H,Ar-H),5.33(s,2H,CH2),4.45(s,2H,CH2),4.15(t,2H,OCH2),3.80(s,3H,OCH3),2.69(t,2H,NCH2),2.24(s,6H,2×CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO,δppm):160.87,157.94,156.90,153.97,142.04,137.94,131.46,129.82,128.82,128.32,127.05(2C),125.34,124.30,120.79,119.92,111.60,107.65,66.59,57.90,56.13,45.85(2C),42.77,31.64；ESI-MS:m/z 482.2[M+H]+。
实施例6
6-(2-(二甲氨基)丙氧基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I6)
按实施例5的类似方法，将6-羟基-2-((2-甲氧基)苄基硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.1g,5mmol)与二甲氨基氯丙烷盐酸盐(0.94g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到黄色油状标题化合物(收率27.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):7.58(d,J＝9.2Hz,1H,Ar-H),7.47(dd,J＝7.2Hz,1.6Hz,1H,Ar-H),7.44(d,J＝3.2Hz,1H,Ar-H),7.37-7.40(m,1H,Ar-H),7.24(t,1H,Ar-H),7.12(d,J＝3.2Hz,1H,Ar-H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),6.92(dd,J＝5.2Hz,3.2Hz,1H,Ar-H),6.84(t,1H,Ar-H),5.33(s,2H,CH2),4.45(s,2H,CH2),4.08(t,2H,OCH2),3.80(s,3H,CH3),2.47-2.52(m,2H,NCH2),2.23(s,6H,N(CH3)2),1.87-1.92(m,2H,OCH2CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO,δppm):160.88,157.95,157.06,153.96,142.00,137.95,131.44,129.81,128.79,128.32,127.04(2C),125.27,124.31,120.79,119.93,111.62,107.59,66.77,56.14,55.77,55.45,45.09(2C),31.65,26.68；ESI-MS:m/z 496.3[M+H]+。
实施例7
(注：已申请专利，申请号为201811542207.6的中国专利)
6-(2-(二乙氨基)乙氧基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I7)
按实施例5的类似方法，将6-羟基-2-((2-甲氧基)苄基硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.1g,5mmol)与二乙氨基氯乙烷盐酸盐(1.03g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到黄色油状标题化合物(收率25.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):7.57(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.45-7.47(m,2H,Ar-H),7.37-7.39(m,2H,Ar-H),7.24(t,1H,Ar-H),7.11(d,J＝2.4Hz,1H,Ar-H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.91(dd,J＝5.2Hz,3.6Hz,1H,Ar-H),6.85(t,1H,Ar-H),5.33(s,2H,CH2),4.45(s,2H,CH2),4.10(t,2H,OCH2),3.80(s,3H,OCH3),2.80(t,2H,NCH2),2.55(m,4H,N(CH2CH3)2),0.95(t,6H,N(CH2CH3)2)；13CNMR(100MHz,DMSO,δppm):162.85,160.87,157.93,156.97,153.94,141.99,137.93,131.46,129.83,128.82,128.32,127.06,125.32,124.28,120.79,119.91,111.59,107.66,56.13,55.45,51.61,47.52(2C),42.77,31.64,12.25(2C)；ESI-MS:m/z 510.3[M+H]+。
实施例8
2-((2-甲氧基苄基)硫代)-6-(3-吗啉丙氧基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I8)
按实施例5的类似方法，将化合物6-羟基-2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮粗品(2.0mmol)与碳酸钾(16.6g,12mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)中，加入1,3-二氯丙烷(0.38mL,4.0mmol)，回流反应5h，加5mL终止反应，二氯甲烷萃取，依次以蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液经减压蒸去二氯甲烷，得粗产品。将化合物6-(3-氯丙氧基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮粗品(1mmol)与碳酸钾(5.0g,6mmol)溶于DMF(10mL)，加入吗啉(0.2mL,2.5mmol)，室温搅拌反应8h。乙酸乙酯萃取，依次以水、饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，得到的目标化合物粗品。通过柱色谱法进一步纯化粗产物，得到黄色油状目标化合物(收率7.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):7.55(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.47-7.42(m,2H,Ar-H),7.37(ddt,J＝5.9,5.4,2.0Hz,2H,Ar-H),7.23(ddd,J＝8.2,7.5,1.8Hz,1H,Ar-H),7.11(dd,J＝3.5,1.2Hz,1H,Ar-H),6.98(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H,Ar-H),6.92-6.89(m,1H,Ar-H),6.84(td,J＝7.5,1.1Hz,1H,Ar-H),5.32(s,2H,CH2),4.44(s,2H,CH2),4.07(t,J＝6.4Hz,2H,OCH2),3.80(s,3H,OCH3),3.53(ddd,J＝3.7,2.5,1.6Hz,4H,O(CH2)2),2.39(t,J＝7.1Hz,2H,NCH2),2.32(s,4H,N(CH2)2),1.86(p,J＝6.6Hz,2H,CH2)；ESI-MS:m/z[M+H]+。
实施例9
6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I9)
按实施8的类似方法，将化合物6-(3-氯丙氧基)-2-((2-甲氧苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮粗品(1mmol)与碳酸钾(5.0g,6mmol)溶于DMF(10mL)，加入4-羟基哌啶(0.25g,2.5mmol)，室温搅拌反应8h。乙酸乙酯萃取，依次以水、饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，得到的目标化合物粗品。通过柱色谱法进一步纯化粗产物，得到黄色油状目标化合物(收率20.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):7.57(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.48-7.42(m,2H,Ar-H),7.40-7.36(m,2H,Ar-H),7.24(ddd,J＝8.3,7.5,1.8Hz,1H,Ar-H),7.13-7.10(m,1H,Ar-H),6.99(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H,Ar-H),6.91(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H,Ar-H),6.84(td,J＝7.4,1.0Hz,1H,Ar-H),5.33(s,2H,CH2),4.56(s,1H,OH),4.45(s,2H,CH2),4.07(t,J＝6.3Hz,2H,OCH2),3.80(s,3H,OCH3),3.77-3.74(m,1H,CH),3.37(d,J＝46.3Hz,2H,NCH2),2.82-2.61(m,2H,NCH2),2.20(dd,J＝67.3,38.4Hz,2H,NCH2),1.88(s,2H,CH2),1.67(s,2H,CH2),1.37(d,J＝7.1Hz,2H,CH2)；ESI-MS:m/z 552.3[M+H]+。
实施例10
(注：已申请专利，申请号为201811542207.6的中国专利)
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I10)
按实施例1的类似方法，将2-硫代-3-(噻吩-2-亚甲基)-6-羟基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(0.44g,1.5mmol)和无水碳酸钾(1.24g,9mmol)溶于1.4-二氧六环(1.5mL)，加5-乙酰基-2-甲氧基氯化苄(0.3g,1.5mmol)回流4h，加入5mL水终止反应，减压回收溶剂，得到化合物2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)-6-羟基-喹唑啉-4(3H)-酮，将2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(2.3g,5mmol)与二甲氨基氯乙烷盐酸盐(0.86g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到白色固体标题化合物(收率10.0％)。
m.p.70.2-72.8℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):8.23(d,J＝2.4Hz,1H,Ar-H),7.89(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H,Ar-H),7.61(d,J＝9.2Hz,1H,Ar-H),7.57(d,J＝2.8Hz,1H,Ar-H),7.35(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H,Ar-H),7.18-7.25(m,2H,Ar-H),6.88-6.92(m,2H,Ar-H),5.41(s,2H,CH2),4.54(s,2H,CH2),4.32(t,2H,OCH2),3.95(s,3H,OCH3),3.09(t,2H,NCH2),2.59(s,6H,N(CH3)2),2.49(s,3H,CH3)；13CNMR(100MHz,CDCl3,δppm):196.77,161.58,161.53,155.96,153.68,142.72,137.23,132.06,130.36,129.87,128.77,127.97,126.45,126.25,125.20,125.00,120.06,110.12,107.58,64.71,57.13,56.01,44.67(2C),42.52,31.41,26.46；ESI-MS:m/z 524.3[M+H]+。
实施例11
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)-6-(2-(二甲氨基)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I11)
按实施例10的类似方法，2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(2.3g,5mmol)与将2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(2.3g,5mmol)与二甲氨基氯丙烷盐酸盐(0.94g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到黄色固体标题化合物(收率10.0％)。
m.p.97.1-100.1℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):8.25(d,J＝2.0Hz,1H,Ar-H),7.90(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H,Ar-H),7.57-7.61(m,2H,Ar-H),7.32(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H,Ar-H),7.22(d,J＝3.6Hz,1H,Ar-H),7.19(dd,J＝4.8Hz,1.2Hz,1H,Ar-H),6.89-6.92(m,2H,Ar-H),5.42(s,2H,CH2),4.55(s,2H,CH2),4.09(t,2H,OCH2),3.95(s,3H,OCH3),2.50-2.53(m,5H,CH2,CH3),2.30(s,6H,N(CH3)2),1.99-2.03(m,2H,CH2)；13C NMR(100MHz,CDCl3,δppm):196.68,161.57,156.97,153.15,142.31,137.39,132.07,130.28,129.93,128.70,127.70,126.41,126.19,125.32,125.11,120.11,110.12,107.35,66.64,56.29,55.99,45.20(2C),42.49,31.37,27.07,26.43；ESI-MS:m/z 538.2[M+H]+。
实施例12
(注：已申请专利，申请号为201811542207.6的中国专利)
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I12)
按实施例10的类似方法，将2-((5-乙酰基-2-甲氧基硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(2.3g,5mmol)与二乙氨基氯乙烷盐酸盐(1.03g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到黄色油状标题化合物(收率9.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):8.24(d,J＝2.4Hz,1H,Ar-H),7.91(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H,Ar-H),7.61(m,2H,Ar-H),7.34(dd,J＝8.4Hz,3.2Hz,1H,Ar-H),7.18-7.22(m,2H,Ar-H),6.89-6.93(m,2H,Ar-H),5.42(s,2H,CH2),4.55(s,2H,CH2),4.16(t,2H,OCH2),3.96(s,3H,OCH3),2.94(t,2H,NCH2),2.65-2.70(m,4H,N(CH2CH3)2),2.50(s,3H,CH3),1.09(t,6H,N(CH2CH3)2)；13C NMR(100MHz,CDCl3,δppm):196.76,162.64,161.66,161.57,156.86,153.18,142.34,137.35,132.09,130.30,129.89,128.73,127.69,126.43,126.21,125.28,120.07,110.13,107.25,66.70,56.00,51.45,47.83(2C),42.50,31.37,26.46,11.72(2C)；ESI-MS:m/z 552.3[M+H]+。
实施例13
3-(噻吩-2-亚甲基)-2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I13)
按实施例10的类似方法，将化合物2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮粗品(2.0mmol)与碳酸钾(16.6g,12mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)中，加入1,3-二氯丙烷(0.38mL,4.0mmol)，回流反应5h，加5mL水终止反应，二氯甲烷萃取，依次以蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液经减压蒸去二氯甲烷，得粗产品。将化合物6-(3-氯丙氧基)-2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮粗品(1mmol)与碳酸钾(5.0g,6mmol)溶于DMF(10mL)，加入吗啉(0.2mL,2.5mmol)，室温搅拌反应8h。乙酸乙酯萃取，依次以水、饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，得到的目标化合物粗品。通过柱色谱法进一步纯化粗产物，得到黄色油状目标化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO,δppm)8.17(s,1H,Ar-H),7.87(d,J＝8.3Hz,1H,Ar-H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.44-7.37(m,3H,Ar-H),7.10(d,J＝10.5Hz,2H,Ar-H),6.91(s,1H,Ar-H),5.32(s,2H,CH2),4.49(s,2H,CH2),4.08(s,2H,OCH2),3.90(s,3H,OCH3),3.54(s,4H,2×OCH2),2.44(s,3H,CH3),2.40(s,2H,NCH2),2.33(s,4H,2×NCH2),1.87(s,2H,CH2)；ESI-MS:m/z 580.2[M+H]+。
实施例14
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I14)
按实施例13的类似方法，将化合物2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4(3H)酮粗品(1mmol)与碳酸钾(5.0g,6mmol)溶于DMF(10mL)，加入4-羟基哌啶(0.25g,2.5mmol)，室温搅拌反应8h。乙酸乙酯萃取，依次以水、饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，得到的目标化合物粗品。通过柱色谱法进一步纯化粗产物，得到黄色油状目标化合物(收率14.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):δ8.17(d,J＝2.3Hz,1H,Ar-H),7.88(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H,Ar-H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.45-7.37(m,3H,Ar-H),7.11(dd,J＝8.5,4.9Hz,2H,Ar-H),6.91(dt,J＝3.5,2.5Hz,1H,Ar-H),5.32(s,2H,CH2),4.80(s,1H,OH),4.48(s,2H,CH2),4.10(t,J＝6.1Hz,2H,OCH2),3.90(s,3H,OCH3),3.55(m,J＝18.8Hz,1H,CH),3.02-2.48(m,6H,NCH2),.43(s,3H,CH3),2.03(s,2H,CH2),1.79(s,2H,CH2),1.53(d,J＝6.8Hz,2H,CH2)；ESI-MS:m/z 594.2[M+H]+。
实施例15
2-(苄基硫代)-3-(环己基甲基)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮(I15)
按实施例1的类似方法，将5-羟基2-氨基苯甲酸甲酯(1.69g,10mmol)和(异硫氰酸甲酯基)环己烷(1.86g,12mmol)和三乙胺(2mL)的乙醇(50mL)混合物加热回流4h。冷却后将反应混合物抽滤，干燥，得到化合物2-硫代-3-(环己基甲基)-6-羟基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。将2-硫代-3-(环己基甲基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(0.44g,1.5mmol)和无水碳酸钾(1.24g,9mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)，加溴化苄(0.178mL,1.5mmol)回流4h，加入5mL水终止反应，减压回收溶剂，得到化合物6-羟基-2-(苄基硫代)-3-(环己基甲基)喹唑啉-4(3H)-酮，将2-(苄基硫代)-3-(环己基甲基)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(1.9g,5mmol)与二甲氨基氯乙烷盐酸盐(0.86g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到黄色固体标题化合物(收率21.0％)。
m.p.97.5-98.8℃；1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):7.53(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.46(dd,J＝5.2Hz,3.2Hz,2H,Ar-H),7.41(d,J＝2.9Hz,1H,Ar-H),7.36(dd,J＝8.8Hz,3.0Hz,1H,Ar-H),7.30-7.26(m,2H,Ar-H),7.24-7.19(m,1H,Ar-H),4.48(s,2H,CH2),4.10(t,J＝5.7Hz,2H,OCH2),3.86(d,J＝7.2Hz,2H,CH2),2.64-2.57(t,2H,NCH2),2.18(s,6H,2×CH3),1.79(ddd,J＝10.4Hz,7.2Hz,3.2Hz,1H,CH),1.59-0.96(m,10H,5×CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO,δppm):161.26,156.93,154.17,141.91,137.35,129.91(2C),128.96(2C),128.19,127.90,125.07,120.00,107.66,66.83,58.06,49.86,46.03(2C),37.19,36.24,30.77(2C),26.28,25.81(2C)；ESI-MS:m/z 452.3[M+H]+。
实施例16
2-(苄基硫代)-3-(环己基甲基)-6-(2-(二甲氨基)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I16)
按实施例15的类似方法，将2-(苄基硫代)-3-(环己基甲基)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(1.9g,5mmol)与二甲氨基氯丙烷盐酸盐(0.94g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到黄色固体标题化合物(收率61.0％)。
m.p.103.8-105.0℃；1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):7.54(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.47-7.45(m,2H,Ar-H),7.40-7.34(m,2H,Ar-H),7.30-7.26(m,2H,Ar-H),7.24-7.19(m,1H,Ar-H),4.48(s,2H,CH2),4.06(t,J＝6.3Hz,2H,OCH2),3.86(d,J＝7.1Hz,2H,CH2),2.53(t,J＝7.2Hz,2H,NCH2),2.26(s,6H,N(CH3)2),1.95-1.87(m,2H,CH2),1.82-1.73(m,1H,CH),1.60-0.97(m,10H,5×CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO,δppm):161.26,156.96,154.17,141.89,137.30,129.95(2C),128.97(2C),128.20,127.92,125.03,119.95,107.51,66.60,55.66,49.83,44.89(2C),37.19,36.21,30.74(2C),26.47,26.27,25.81(2C)；ESI-MS:m/z466.3[M+H]+。
实施例17
2-(苄基硫代)-3-(环己基甲基)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I17)
按实施例15的类似方法，将2-(苄基硫代)-3-(环己基甲基)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(1.9g,5mmol)与二乙氨基氯乙烷盐酸盐(1.03g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到黄色固体标题化合物(收率60.0％)。
m.p.87.1-88.0℃；1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):7.53(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.46(d,J＝7.5Hz,2H),7.40(s,1H,Ar-H),7.37-7.33(m,1H,Ar-H),7.28(t,J＝7.3Hz,2H,Ar-H),7.21(t,J＝7.1Hz,1H,Ar-H),4.47(s,2H,CH2),4.08(t,J＝5.3Hz,2H,OCH2),3.86(d,J＝6.8Hz,2H,CH2),2.82(d,J＝20.0Hz,2H,NCH2),2.55(d,J＝6.3Hz,4H,N(CH2CH3)2),1.78(d,J＝6.3Hz,1H,CH),1.59-1.46(m,4H,2×CH2),1.03(dd,J＝16.2,9.3Hz,6H,3×CH2),0.95(t,J＝7.1Hz,6H,2×CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO,δppm):161.26,156.90,154.19,141.92,137.34,129.91(2C),128.96(2C),128.19,127.90,125.05,120.00,107.76,51.60,49.86,47.55(3C),37.20,36.24,30.76(2C),26.28,25.81(2C),12.15(2C)；ESI-MS:m/z480.3[M+H]+。
实施例18
2-(苄基硫代)-3-(环己基甲基)-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I18)
按实施例15的类似方法，将化合物2-(苄基硫代)-3-(环己基甲基)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮粗品(2.0mmol)与碳酸钾(16.6g,12mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)中，加入1,3-二氯丙烷(0.38mL,4.0mmol)，回流反应5h，加5mL水终止反应，二氯甲烷萃取，依次以蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液经减压蒸去二氯甲烷，得粗产品。将化合物2-(苄基硫代)-3-(环己基甲基)-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮粗品(1mmol)与碳酸钾(5.0g,6mmol)溶于DMF(10mL)，加入吗啉(0.2mL,2.5mmol)，室温搅拌反应8h。乙酸乙酯萃取，依次以水、饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，得到的目标化合物粗品。通过柱色谱法进一步纯化粗产物，得到褐色固体目标化合物(收率10.0％)。
m.p.104.6-107.8℃；1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):7.57(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.51-7.48(m,2H,Ar-H),7.43(d,J＝2.9Hz,1H,Ar-H),7.39(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H,Ar-H),7.34-7.29(m,2H,Ar-H),7.28-7.23(m,1H,Ar-H),δ4.48(s,2H,CH2),4.07(t,J＝6.4Hz,2H,OCH2),3.55-3.52(m,4H,O(CH2)2),3.29(d,2H,CH2),2.43(t,J＝6.7Hz,2H,NCH2),2.37(s,4H,N(CH2)2),1.94-1.88(m,2H,CH2),1.83-1.77(m,1H,CH),1.56-0.91(m,10H,5×CH2)；13CNMR(01MHz,DMSO,δppm):161.28,157.06,154.13,141.87,137.32,129.92(2C),128.96(2C)128.19,127.90,125.08,119.97,107.51,66.88,66.71,55.45(2C),55.26,53.88(2C),49.83,37.19,36.23,30.76(2C),26.27,25.81(2C)；ESI-MS:m/z 508.6[M+H]+。
实施例19
2-(苄基硫代)-3-(环己基甲基)-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)喹唑啉-4(3H)酮(I19)
按实施例18的类似方法，将化合物2-(苄基硫代)-3-(环己基甲基)-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮粗品(1mmol)与碳酸钾(5.0g,6mmol)溶于DMF(10mL)，加入4-羟基哌啶(0.25g,2.5mmol)，室温搅拌反应8h。乙酸乙酯萃取，依次以水、饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，得到的目标化合物粗品。通过柱色谱法进一步纯化粗产物，得到黄色油状目标化合物(收率4.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):7.52(t,J＝5.9Hz,1H,Ar-H),7.46(dd,J＝5.2Hz,3.3Hz,2H,Ar-H),7.38(d,J＝2.7Hz,1H,Ar-H),7.37-7.33(m,1H,Ar-H),7.31-7.26(m,2H,Ar-H),7.24-7.18(m,1H,Ar-H),4.54-4.49(m,1H,OH),4.48(s,2H,CH2),4.10-3.99(m,2H,OCH2),3.87(d,J＝7.2Hz,2H,CH2),3.39(s,1H,CH),2.68(d,J＝8.4Hz,2H,CH2),2.45-2.31(m,2H,NCH2),1.78(dddd,J＝36.7Hz,27.5Hz,19.9Hz,4.1Hz,8H,4×CH2),1.52(d,J＝5.0Hz,1H,CH),1.51-0.91(m,10H,5×CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO,δppm):161.27,157.06,154.14,141.86,141.17,137.32,129.92(2C),128.96(2C),128.18,127.90,125.04,119.98,107.55,66.97,55.45(2C),54.77,51.53,49.85,37.19,36.24,30.76(2C),26.28,25.81(2C)；ESI-MS:m/z 522.3[M+H]+。
实施例20
2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I20)
按实施例15的类似方法，将2-硫代-3-(环己基甲基)-6-羟基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(0.44g,1.5mmol)和无水碳酸钾(1.24g,9mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)，加邻甲氧基氯化苄(0.23g,1.5mmol)回流4h，加入5mL水终止反应，减压回收溶剂，得到化合物2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮，将2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己亚甲基)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(2.05g,5mmol)与二甲氨基氯乙烷盐酸盐(0.86g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到黄色油状标题化合物(收率80.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):7.55(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.46-7.34(m,3H,Ar-H),7.23(ddd,J＝8.3Hz,7.5Hz,1.7Hz,1H,Ar-H),6.98(dd,J＝8.3Hz,0.8Hz,1H,Ar-H),6.84(td,J＝7.4Hz,1.0Hz,1H,Ar-H),4.43(s,2H,CH2),4.11(t,J＝5.7Hz,2H,OCH2),3.84(d,J＝7.2Hz,2H,CH2),3.79(s,3H,OCH3),2.64(t,J＝5.7Hz,2H,NCH2),2.20(s,6H,N(CH3)2),1.77(dd,J＝12.2Hz,5.4Hz,1H,CH),1.59-0.93(m,10H,5×CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO,δppm):161.24,157.89,156.79,154.66,141.96,131.45,129.77,128.19,125.05,124.35,120.77,119.89,111.55,107.53,66.59,57.97,56.08,55.48,45.93(2C),37.12,31.59,30.73(2C),26.28,25.82(2C)；ESI-MS:m/z 482.3[M+H]+。
实施例21
2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(2-(二甲氨基)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I21)
按实施例20的类似方法，将2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(2.05g,5mmol)与二甲氨基氯丙烷盐酸盐(0.94g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到黄色油状标题化合物(收率80％)。
1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(dd,J＝7.5Hz,1.7Hz,1H),7.40-7.34(m,2H),7.27-7.21(m,1H),7.00-6.97(m,1H),6.86-6.82(m,1H),4.43(s,2H,CH2),4.06(t,J＝6.3Hz,2H,OCH2),3.84(d,J＝7.0Hz,2H,CH2),3.79(s,3H,OCH3),2.49(d,J＝7.5Hz,2H,NCH2),2.22(s,6H,N(CH3)2),1.92-1.86(m,2H,CH2),1.81-1.73(m,1H,CH),1.59-0.94(m,10H,5×CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO,δppm):161.27,157.91,156.94,154.67,141.94,131.43,129.76,128.19,124.99,124.39,120.78,119.90,111.58,107.54,66.68,56.10,55.78,55.46,45.09(2C),37.14,31.60,30.72(2C),26.69,26.28,25.82(2C)；ESI-MS:m/z 496.3[M+H]+。
实施例22
2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I22)
按实施例20的类似方法，将2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(2.05g,5mmol)与二乙氨基氯乙烷盐酸盐(1.03g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到黄色油状标题化合物(收率82.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):7.59(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.50-7.37(m,3H,Ar-H),7.30-7.24(m,1H,Ar-H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.88(td,J＝7.5Hz,0.9Hz,1H,Ar-H),4.47(s,2H,CH2),3.88(d,J＝6.9Hz,2H,OCH2),3.83(s,3H,OCH3),3.34(s,2H,CH2),2.84(s,2H,NCH2),2.59(s,4H,N(CH2CH3)2),1.87-1.76(m,1H,CH),1.64-1.03(m,10H,5×CH2),0.99(t,J＝7.0Hz,6H,N(CH2CH3)2)；13C NMR(100MHz,DMSO,δppm):161.25,157.90,156.82,154.67,141.95,131.44,129.77,128.20,125.04,124.37,120.78,119.90,111.57,107.64,56.10(2C),55.47,51.56,49.77,47.51(2C),37.13,31.60,30.73(2C),26.28,25.82(2C),12.20；ESI-MS:m/z 510.3[M+H]+。
实施例23
2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I23)
按实施例20的类似方法，将化合物2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮粗品(2.0mmol)、1,3-二氯丙烷(0.38mL,4.0mmol)与碳酸钾(16.6g,12mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)，回流反应5h，加5mL水终止反应，二氯甲烷萃取，依次以蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液经减压蒸去二氯甲烷，得粗产品。将化合物2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮粗品(1mmol)与碳酸钾(5.0g,6mmol)溶于DMF(10mL)，加入吗啉(0.2mL,2.5mmol)，室温搅拌反应8h。乙酸乙酯萃取，依次以水、饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，得到的目标化合物粗品。通过柱色谱法进一步纯化粗产物，得到褐色油状目标化合物(收率13.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):7.57(t,J＝8.6Hz,1H,Ar-H),7.47-7.34(m,3H,Ar-H),7.24(t,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),6.85(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),4.44(s,2H,CH2),3.89-3.82(m,2H,OCH2),3.80(s,3H,OCH3),3.29(m,J＝3.7Hz,6H,3×CH2),2.32(m,6H,N(CH2)3),2.08(s,1H,CH),1.88(d,J＝7.1Hz,2H,CH2),1.83-1.40(m,10H,5×CH2)；ESI-MS:m/z 538.3[M+H]+。
实施例24
2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I24)
按实施例23的类似方法，将化合物2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮粗品(1mmol)与碳酸钾(5.0g,6mmol)溶于DMF(10mL)，加入4-羟基哌啶(0.25g,2.5mmol)，室温搅拌反应8h。乙酸乙酯萃取，依次以水、饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，得到的目标化合物粗品。通过柱色谱法进一步纯化粗产物，得到黄色油状目标化合物(收率10％)。
1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):7.62-7.58(m,1H,Ar-H),7.49(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H,Ar-H),7.41(dt,J＝8.8,2.9Hz,2H,Ar-H),7.31-7.25(m,1H,Ar-H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.88(td,J＝7.5,0.9Hz,1H,Ar-H),4.63(d,J＝18.0Hz,1H,OH),4.48(s,2H,CH2),4.11(t,J＝6.2Hz,2H,OCH2),3.84(d,J＝2.0Hz,3H,OCH3),3.79-3.68(m,1H,CH),3.50(ddd,J＝33.0,12.5,5.8Hz,2H,CH2),2.96(ddd,J＝13.1,9.5,3.7Hz,1H,CH),3.17-2.53(m,6H,N(CH2)3),2.29(d,J＝26.2Hz,1H,CH),2.05-1.17(m,16H,8×CH2)；ESI-MS:m/z552.3[M+H]+。
实施例25
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I25)
按实施例20的类似方法，将2-硫代-3-(环己基甲基)-6-羟基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(0.44g,1.5mmol)和无水碳酸钾(1.24g,9mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)，加5-乙酰基-2-甲氧基氯化苄(0.3g,1.5mmol)回流4h，加入5mL水终止反应，减压回收溶剂，得到化合物2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮，将2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(2.26g,5mmol)与二甲氨基氯乙烷盐酸盐(0.86g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到黄色固体标题化合物(收率25.0％)。
m.p.126.4-130.2℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):8.23(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),7.89(dd,J＝8.6Hz,2.2Hz,1H,Ar-H),7.60(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.54(d,J＝3.0Hz,1H,Ar-H),7.35(dd,J＝9.1Hz,3.0Hz,1H,Ar-H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H,Ar-H),4.52(s,2H,CH2),4.23(t,J＝5.3Hz,2H,OCH2),3.95(s,3H,OCH3),3.93(s,2H,CH2),2.91(t,J＝5.2Hz,2H,NCH2),2.50(s,3H,CH3),2.46(s,6H,N(CH3)2),1.89(dd,J＝10.6Hz,7.4Hz,1H,CH),1.68-1.58(m,4H,2×CH2),1.32-0.96(m,6H,3×CH2)；13C NMR(100MHz,CDCl3,δppm):196.73,162.62,162.09,161.58,156.32,154.62,142.55,132.04,130.23,127.73,125.40,124.98,120.01,110.12,107.36,65.56,57.79,55.97,50.11,45.34(2C),37.23,31.27,30.84(2C),26.42,26.30,25.90(2C)；ESI-MS:m/z 524.5[M+H]+。
实施例26
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(2-(二甲氨基)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I26)
按实施例25的类似方法，将2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(2.26g,5mmol)与二甲氨基氯丙烷盐酸盐(0.94g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到白色固体标题化合物(收率56.0％)。
m.p.124.1-126.7℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):8.15(d,J＝2.3Hz,1H),7.87(dd,J＝8.6Hz,2.3Hz,1H),7.61-7.55(m,1H),7.37(dd,J＝7.9Hz,2.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.7Hz,1H),4.46(s,2H,CH2),4.05(t,J＝6.4Hz,2H,OCH2),3.89(s,3H,OCH3),3.83(d,J＝7.2Hz,2H,CH2),2.47-2.46(m,2H,NCH2),2.43(s,3H,CH3),2.20(s,6H,N(CH3)2),1.92-1.84(m,2H,CH2),1.81-1.73(m,1H,CH),1.62-0.94(m,10H,5×CH2)；13C NMR(100MHz,CDCl3,δppm):196.67,161.68,161.24,157.00,154.33,141.87,131.76,130.84,129.81,128.12,125.07,124.99,119.94,111.28,107.56,66.73,56.70,55.84,55.45,49.80,45.21(2C),37.15,31.26,30.74(2C),26.90,26.28,25.82(2C)；ESI-MS:m/z 538.3[M+H]+。
实施例27
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I27)
按实施例25的类似方法，将2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(2.26g,5mmol)与二乙氨基氯乙烷盐酸盐(1.03g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到黄色油状标题化合物(收率21.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):8.23(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),7.89(dd,J＝8.6Hz,2.2Hz,1H,Ar-H),7.60(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.55(d,J＝2.9Hz,1H,Ar-H),7.32(dd,J＝8.9Hz,2.9Hz,1H,Ar-H),6.91(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),4.52(s,2H,CH2),4.18(t,J＝5.7Hz,2H,OCH2),3.95(s,3H,OCH3),3.94(s,2H,CH2),2.99(t,J＝5.7Hz,2H,NCH2),2.72(dd,J＝14.3Hz,7.2Hz,4H,N(CH2CH3)2),2.50(s,3H,CH3),1.94-1.82(m,1H,CH),1.65(d,J＝19.7Hz,4H,2×CH2),1.30-1.15(m,2H,CH2),1.12(t,J＝7.2Hz,10H,2×CH3,3×CH2)；13CNMR(100MHz,CDCl3,δppm):198.56,163.96,163.41,158.41,156.29,144.24,133.90,132.05,131.78,129.48,127.27,126.74,121.88,111.95,109.23,68.16,57.81,53.19,51.95,49.65(2C),39.07,33.10,32.69(2C),28.27,28.15,27.75(2C),13.30(2C)；ESI-MS:m/z 552.2[M+H]+。
实施例28
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I28)
按实施例25的类似方法，将合物2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮粗品(2.0mmol)、1,3-二氯丙烷(0.38mL,4.0mmol)与碳酸钾(16.6g,12mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)中，回流反应5h，加少量水终止反应，二氯甲烷萃取，依次以蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液经减压蒸去二氯甲烷，得粗产品。将合物2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮粗品(1mmol)与碳酸钾(5.0g,6mmol)溶于DMF(10mL)，加入吗啉(0.2mL,2.5mmol)，室温搅拌反应8h。乙酸乙酯萃取，依次以水、饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，得到的目标化合物粗品。通过柱色谱法进一步纯化粗产物，得到黄色油状目标化合物(收率42.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):8.19(d,J＝2.3Hz,1H,Ar-H),7.91(dd,J＝8.7Hz,2.3Hz,1H,Ar-H),7.62(dd,J＝8.2Hz,0.9Hz,1H,Ar-H),7.44-7.38(m,2H,Ar-H),7.13(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),4.50(s,2H,CH2),4.11(d,J＝6.3Hz,2H,OCH2),3.93(s,3H,CH3),3.87(d,J＝7.1Hz,2H,CH2),3.59-3.54(m,4H,,2×CH2),2.47(s,3H,CH3),2.43(t,J＝7.0Hz,2H,NCH2),2.35(t,J＝10.8Hz,4H,N(CH2)2),1.94-1.87(m,2H,CH2),1.82(dd,J＝11.1Hz,7.7Hz,1H,CH),1.65-0.99(m,10H,5×CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO,δppm):196.67,161.69,161.25,157.05,154.31,141.86,131.77,130.84,129.82,128.12,125.07(2C),119.94,111.30,107.51,66.88,66.72(2C),56.70,55.45,55.27,53.89(2C),49.81,49.38,37.16,31.27,30.74(2C),26.90,26.28,25.82(2C)；ESI-MS:m/z 580.4[M+H]+。
实施例29
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I29)
按实施例28的类似方法，将化合物2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮粗品(1mmol)与碳酸钾(5.0g,6mmol)溶于DMF(10mL)，加入4-羟基哌啶(0.25g,2.5mmol)，室温搅拌反应8h。乙酸乙酯萃取，依次以水、饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，得到的目标化合物粗品。通过柱色谱法进一步纯化粗产物，得到褐色油状目标化合物(收率7.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):8.15(s,1H,Ar-H),7.88(d,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),7.58(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),7.38(s,2H,Ar-H),7.10(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),4.47(s,3H,CH2,OH),4.04(s,2H,OCH2),3.90(s,3H,OCH3),3.85(s,1H,CH),2.68(d,J＝9.9Hz,2H,CH2),2.48-2.33(m,9H,3×NCH2,CH3),1.96(s,1H,CH),1.62(d,J＝20.8Hz,4H,2×NCH2),1.47(d,J＝10.4Hz,2H,CH2),1.38-0.97(m,10H,5×CH2)；ESI-MS:m/z 594.2[M+H]+。
实施例30
2-(苄基硫代)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I30)
按实施例1的类似方法，将5-羟基2-氨基苯甲酸甲酯(1.69g,10mmol)和2-(异硫氰酸甲酯基)呋喃(1.67g,12mmol)和三乙胺(2mL)的乙醇(50mL)混合物加热回流4h。冷却后将反应混合物抽滤，干燥，得到化合物6-羟基-3-(呋喃-2-亚甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。将2-硫代-3-(呋喃-2-亚甲基)-6-羟基2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(0.41g,1.5mmol)和无水碳酸钾(1.24g,9mmol)溶于1,4-二氧六环(1.5mL)，加溴化苄(0.178mL,1.5mmol)回流4h，加入5mL水终止反应，减压回收溶剂，得到化合物2-(甲氧基苄基硫代)-3-(呋喃-2-亚甲基)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮，将2-(苄基硫代)-3-(呋喃-2-亚甲基)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(1.8g,5mmol)与二甲氨基氯乙烷盐酸盐(0.86g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到黄色固体标题化合物(收率30.0％)。
m.p.91.2-92.8℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.59(d,J＝2.8Hz,1H,Ar-H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.45(d,J＝6.8Hz,2H,Ar-H),7.26-7.36(m,5H,Ar-H),6.38(d,J＝3.2Hz,1H,Ar-H),6.29(t,1H,Ar-H),5.33(s,2H,CH2),4.52(s,2H,CH2),4.19(t,2H,OCH2),2.83(t,2H,NCH2),2.40(s,6H,N(CH3)2)；13C NMR(100MHz,DMSO,δppm):161.65,156.74,153.44,148.88,142.51,142.42,136.50,129.48(2C),128.69(2C),127.82,127.69,125.35,120.04,110.53,109.79,107.19,66.02,58.08,45.69(2C),40.71,36.91；ESI-MS:m/z 436.3[M+H]+。
实施例31
2-(苄基硫代)-6-(2-(二甲氨基)丙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I31)
按实施例30的类似方法，将2-(苄基硫代)-3-(呋喃-2-亚甲基)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(1.8g,5mmol)与二甲氨基氯丙烷盐酸盐(0.94g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到黄色固体标题化合物(收率30.0％)。
m.p.89.2-91.3℃；1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):7.56(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.46(d,J＝7.2Hz,2H,Ar-H),7.41(d,J＝2.8Hz,1H,Ar-H),7.39(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H,Ar-H),7.26-7.30(m,2H,Ar-H),7.23(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),6.37(t,1H,Ar-H),6.33(d,J＝2.8Hz,1H,Ar-H),5.23(s,2H,CH2),4.48(s,2H,CH2),4.06(t,2H,OCH2),2.30(t,2H,NCH2),2.10(s,6H,N(CH3)2),1.82-1.86(m,2H,OCH2CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO,δppm):160.80,157.18,153.78,149.20,143.25,141.86,137.24,129.92(2C),128.97(2C),128.29,127.92,125.27,119.97,111.23,109.52,107.55,66.96,56.10,45.75(2C),40.93,36.18,27.29；ESI-MS:m/z 450.3[M+H]+。
实施例32
2-(苄基硫代)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I32)
按实施例30的类似方法将2-(苄基硫代)-3-(呋喃-2-亚甲基)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(1.8g,5mmol)与二乙氨基氯乙烷盐酸盐(1.03g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到黄色固体标题化合物(收率20.0％)。
m.p.92.7-94.3℃；1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):7.59(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.46-7.50(m,3H,Ar-H),7.42(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H,Ar-H),7.30-7.34(m,2H,Ar-H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),6.40(t,1H,Ar-H),6.37(d,J＝2.8Hz,1H,Ar-H),5.27(s,2H,CH2),4.52(s,2H,CH2),4.11(t,2H,OCH2),2.80(t,2H,NCH2),2.52-2.58(m,4H,N(CH2CH3)2),0.97(t,6H,N(CH2CH3)2)；13C NMR(100MHz,DMSO,δppm):160.78,157.05,153.79,149.20,143.26,141.87,137.24,129.92(2C),128.97(2C),128.28,127.92,125.27,119.97,111.23,109.53,107.71,67.45,51.66,47.51(2C),40.93,36.18,12.42(2C)；ESI-MS:m/z464.3[M+H]+。
实施例33
2-(苄基硫代)-3-(呋喃-2-亚甲基)-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I33)
按实施例30的类似方法，将化合物2-(苄基硫代)-3-(呋喃-2-亚甲基)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮粗品(2.0mmol)与碳酸钾(16.6g,12mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)中，加入1,3-二氯丙烷(0.38mL,4.0mmol)，回流反应5h，加5mL水终止反应，二氯甲烷萃取，依次以蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液经减压蒸去二氯甲烷，得粗产品。将化合物2-(苄基硫代)-6-(3-氯丙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮粗品(1mmol)与碳酸钾(5.0g,6mmol)溶于DMF(10mL)，加入吗啉(0.2mL,2.5mmol)，室温搅拌反应8h。乙酸乙酯萃取，依次以水、饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，得到的目标化合物粗品。通过柱色谱法进一步纯化粗产物，得到黄色油状目标化合物(收率16.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):7.60(d,J＝6.2Hz,1H,Ar-H),7.57(d,J＝1.6Hz,1H,Ar-H),7.50(t,J＝1.7Hz,1H,Ar-H),7.48(s,1H,Ar-H),7.45(d,J＝2.9Hz,1H,Ar-H),7.43-7.38(m,1H,Ar-H),7.31(d,J＝1.6Hz,1H,Ar-H),7.30(d,J＝1.3Hz,1H,Ar-H),7.28-7.22(m,1H,Ar-H),6.39(td,J＝3.6,1.9Hz,1H,Ar-H),6.35(dd,J＝7.3,3.2Hz,1H,Ar-H),5.26(s,2H,CH2),4.52(s,2H,NCH2),4.11(t,J＝6.5Hz,2H,OCH2),3.59-3.56(m,4H,O(CH2)2),2.44(t,J＝7.0Hz,2H,NCH2),2.37(s,4H,N(CH2)2),1.95-1.87(m,2H,CH2)；ESI-MS:m/z492.1[M+H]+。
实施例34
2-(苄基硫代)-3-(呋喃-2-亚甲基)-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I34)
按实施例33的类似方法，将化合物2-(苄基硫代)-6-(3-氯丙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮粗品(1mmol)与碳酸钾(5.0g,6mmol)溶于DMF(10mL)，加入4-羟基哌啶(0.25g,2.5mmol)，室温搅拌反应8h。乙酸乙酯萃取，依次以水、饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，得到的目标化合物粗品。通过柱色谱法进一步纯化粗产物，得到黄色油状目标化合物(收率14.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):7.57-7.52(m,2H),7.45(d,J＝7.3Hz,2H,Ar-H),7.41(d,J＝2.8Hz,1H,Ar-H),7.38(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H,Ar-H),7.28(t,J＝7.5Hz,2H,Ar-H),7.21(t,J＝7.0Hz,1H,Ar-H),6.36(dd,J＝2.8,2.1Hz,1H,Ar-H),6.32(d,J＝3.3Hz,1H,Ar-H),5.23(s,2H,CH2),4.53(s,1H,OH),4.49(s,2H,CH2),4.06(t,J＝6.3Hz,2H,OCH2),3.42(s,1H,CH),2.67(d,J＝33.5Hz,4H,N(CH2)2),1.88(d,J＝7.7Hz,2H,NCH2),1.68(d,J＝10.5Hz,2H,CH2),1.36(d,J＝9.3Hz,2H,CH2),1.05(s,2H,CH2)；ESI-MS:m/z 506.2[M+H]+。
实施例35
6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)喹唑啉-4(3H)-酮(I35)
按实施例30的类似方法，将3-(呋喃-2-亚甲基)-6-羟基-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(0.41g,1.5mmol)和无水碳酸钾(1.24g,9mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)，加邻甲氧基氯化苄(0.23g,1.5mmol)回流4h，加入5mL水终止反应，减压回收溶剂，得到化合物3-(呋喃-2-亚甲基)-6-羟基-2-((2-甲氧基苄基)硫代)-喹唑啉-4(3H)-酮，将3-(呋喃-2-亚甲基)-6-羟基-2-((2-甲氧基苄基)硫代)喹唑啉-4(3H)-酮(2.0g,5mmol)与二甲氨基氯乙烷盐酸盐(0.86g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到灰色固体标题化合物(收率26.0％)。
m.p.97.1-98.5℃；1H NMR(400MHz,DMSOδppm):7.63(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.57(s,1H,Ar-H),7.42-7.49(m,2H,Ar-H),7.28(t,1H,Ar-H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),6.89(m,2H,Ar-H),6.40(t,1H,Ar-H),6.35(d,J＝3.2Hz,1H,Ar-H),5.25(s,2H,CH2),4.48(s,2H,CH2),4.16(t,2H,OCH2),3.83(s,3H,OCH3),2.67(t,2H,NCH2),2.23(s,6H,N(CH3)2)；13C NMR(100MHz,DMSO,δppm):160.80,157.91,156.94,154.31,149.23,143.21,141.97,131.43,129.80,128.31,125.29,124.34,120.80,119.91,111.60,111.21,109.49,107.67,66.80,58.04,56.12,46.04(2C),40.88,31.57；ESI-MS:m/z 466.3[M+H]+。
实施例36
6-(2-(二甲氨基)丙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)喹唑啉-4(3H)-酮(I36)
按实施例35的类似方法，将3-(呋喃-2-亚甲基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(2.0g,5mmol)与二甲氨基氯丙烷盐酸盐(0.94g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到黄色油状标题化合物(收率54.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSOδppm):7.58(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.53(s,1H,Ar-H),7.37-7.47(m,2H,Ar-H),7.24(t,1H,Ar-H),6.00(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.85(m,2H,Ar-H),6.35(t,1H,Ar-H),6.31(d,J＝3.2Hz,1H,Ar-H),5.20(s,2H,CH2),4.44(s,2H,CH2),4.06(t,2H,OCH2),3.79(s,3H,OCH3),2.33(t,2H,NCH2),2.11(s,6H,N(CH3)2),1.83-1.86(m,2H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO,δppm):160.81,157.90,157.09,154.26,149.21,143.21,141.91,131.44,129.80,128.30,125.25,124.29,120.79,119.88,111.57,111.22,109.49,107.47,66.91,56.08,55.48,49.48,45.70(2C),31.56,27.24；ESI-MS:m/z 480.3[M+H]+。
实施例37
6-(2-(二乙氨基)乙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)-2-((2-甲氧苄基)硫代)喹唑啉-4(3H)-酮(I37)
按实施35的类似方法，将3-(呋喃-2-亚甲基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(2.0g,5mmol)与二乙氨基氯乙烷盐酸盐(1.03g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到黄色油状标题化合物(收率21.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSOδppm):7.58(d,J＝9.2Hz,1H,Ar-H),7.53(s,1H,Ar-H),7.37-7.47(m,2H,Ar-H),7.27(t,1H,Ar-H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.87(m,2H,Ar-H),6.36(t,1H,Ar-H),6.35(d,J＝3.2Hz,1H,Ar-H),5.21(s,2H,CH2),4.54(s,2H,CH2),4.08(t,2H,OCH2),3.79(s,3H,CH3),2.77(t,2H,NCH2),2.50-2.55(m,4H,N(CH2CH3)2),0.94(t,6H,N(CH2CH3)2)；13C NMR(100MHz,DMSO,δppm):160.80,157.92,156.99,154.29,149.24,143.20,141.93,131.42,129.80,128.30,125.26,124.34,120.80,119.91,111.60,111.21,109.48,107.71,67.42,56.12,51.67,47.52(2C),40.88,31.57,12.41(2C)；ESI-MS:m/z494.3[M+H]+。
实施例38
3-(呋喃-2-亚甲基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I38)
按实施例35的类似方法，将化合物3-(呋喃-2-亚甲基)-6-羟基-2-((2-甲氧基苄基)硫代)喹唑啉-4(3H)-酮粗品(2.0mmol)、1,3-二氯丙烷(0.38mL,4.0mmol)与碳酸钾(16.6g,12mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)中，回流反应5h，加5mL水终止反应，二氯甲烷萃取，依次以蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液经减压蒸去二氯甲烷，得粗产品。将化合物3-(呋喃-2-亚甲基)-6-(3-氯丙氧基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)喹唑啉-4(3H)-酮粗品(1mmol)与碳酸钾(5.0g,6mmol)溶于DMF(10mL)，加入吗啉(0.2mL,2.5mmol)，室温搅拌反应8h。乙酸乙酯萃取，依次以水、饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，得到的目标化合物粗品。通过柱色谱法进一步纯化粗产物，得到棕色油状目标化合物(收率30.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):7.62-7.55(m,2H,Ar-H),7.53-7.45(m,2H,Ar-H),7.33-7.25(m,1H,Ar-H),7.01(t,J＝5.5Hz,1H,Ar-H),7.01(t,J＝5.5Hz,1H,Ar-H),6.94-6.86(m,1H,Ar-H),6.43-6.33(m,2H,Ar-H),5.23(d,J＝11.2Hz,2H,CH2),4.48(s,2H,NCH2),4.12(t,J＝6.4Hz,2H,OCH2),3.83(s,3H,OCH3),3.60-3.56(m,4H,O(CH2)2),2.41-2.28(m,6H,N(CH2)3),1.92(dt,J＝13.2,6.6Hz,2H,CH2)；13C NMR(101MHz,DMSO,δppm):160.81,157.91,157.07,154.27,149.23,143.20,141.93,131.42,129.7,128.29,125.27,124.32,120.79(2C),119.89,111.58(2C),111.21(2C),107.52,66.88,56.11(2C),55.24(2C),31.57(2C),26.21-26.15；ESI-MS:m/z 522.2[M+H]+。
实施例39
3-(呋喃-2-亚甲基)-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)喹唑啉-4(3H)-酮(I39)
按实施例38的类似方法，将化合物3-(呋喃-2-亚甲基)-6-(3-氯丙氧基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)喹唑啉-4(3H)-酮粗品(1mmol)与碳酸钾(5.0g,6mmol)溶于DMF(10mL)，加入4-羟基哌啶(0.25g,2.5mmol)，室温搅拌反应8h。乙酸乙酯萃取，依次以水、饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，得到的目标化合物粗品。通过柱色谱法进一步纯化粗产物，得到黄色油状目标化合物(收率58.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):7.59-7.56(m,1H,Ar-H),7.53(dd,J＝1.8,0.9Hz,1H,Ar-H),7.46(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H,Ar-H),7.39(dt,J＝8.8,2.9Hz,2H,Ar-H),7.25(ddd,J＝8.2,7.5,1.8Hz,1H,Ar-H),6.99(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H,Ar-H),6.85(ddd,J＝8.5,5.4,1.0Hz,1H,Ar-H),6.36(dd,J＝3.3,1.8Hz,1H,Ar-H),6.31(dd,J＝3.3,0.8Hz,1H,Ar-H),5.21(s,2H,CH2),4.53(s,1H,OH),4.45(s,2H,CH2),4.06(t,J＝6.3Hz,2H,OCH2),3.81-3.79(m,3H,OCH3),3.32(m,1H,CH),2.70(m,2H,NCH2),2.41(m,2H,NCH2),2.09-1.94(m,2H,NCH2),1.92-1.82(m,2H,CH2),1.68(d,J＝9.7Hz,2H,CH2),1.42-1.29(m,2H,CH2)；ESI-MS:m/z[M+H]+。
实施例40
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I40)
按实施例30的类似方法，将2-硫代-3-(呋喃-2-亚甲基)-6-羟基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(0.41g,1.5mmol)和无水碳酸钾(1.24g,9mmol)溶于1,4-二氧六环(1.5mL)溶液混合，加5-乙酰基-2-甲氧基氯化苄(0.3g,1.5mmol)回流4h，加入5mL水终止反应，减压回收溶剂，得到化合物2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(呋喃-2-亚甲基)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮，将2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(呋喃-2-亚甲基)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(2.2g,5mmol)与二甲氨基氯乙烷盐酸盐(0.86g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到棕色固体标题化合物(收率20.0％)。
m.p.169.4-172.9℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):8.24(d,J＝2.0Hz,1H,Ar-H),7.90(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H,Ar-H),7.62(d,J＝9.2Hz,1H,Ar-H),7.58(d,J＝2.8Hz,1H,Ar-H),7.38(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H,Ar-H),7.32(s,1H,Ar-H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),6.37(d,J＝3.2Hz,1H,Ar-H),6.28(t,1H,Ar-H),5.30(s,2H,CH2),4.55(s,2H,CH2),4.20(t,2H,OCH2),3.95(s,3H,CH3),2.87(t,2H,NCH2),2.50(s,6H,2×CH3),2.43(s,6H,N(CH3)2)；13C NMR(100MHz,CDCl3,δppm):196.70,161.63,161.57,156.60,153.78,148.94,142.47,142.43,132.04,130.26,129.93,127.78,125.35,125.32,120.01,110.51,110.13,109.69,107.37,65.87,57.93,55.97,45.53(2C),40.66,31.36,26.43；ESI-MS:m/z 508.4[M+H]+。
实施例41
2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-(2-(二甲氨基)丙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I41)
按实施例40的类似方法，将2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(呋喃-2-亚甲基)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(2.2g,5mmol)与二甲氨基氯丙烷盐酸盐(0.94g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到黄色固体标题化合物(收率10.0％)。
m.p.96.1-97.2℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):8.25(d,J＝2.0Hz,1H,Ar-H),7.90(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H,Ar-H),7.64(d,J＝9.2Hz,Ar-H),7.53(d,J＝2.8Hz,1H,Ar-H),7.31(s,1H,Ar-H),7.30(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H,Ar-H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),6.37(d,J＝3.2Hz,1H,Ar-H),6.28(t,1H,Ar-H),5.29(s,2H,CH2),4.53(s,2H,CH2),4.14(t,2H,OCH2),3.95(s,3H,OCH3),3.33(t,2H,NCH2),2.83(s,6H,N(CH3)2),2.50(s,3H,CH3),2.39-2.43(m,2H,CH2)；13C NMR(100MHz,CDCl3,δppm):196.76,161.58,156.09,154.11,148.83,142.64,142.49,132.01,130.38,129.85,128.03,127.98,125.33,124.66,120.05,110.53,110.10,109.80,107.62,65.15,56.00,55.85,43.26(2C),40.66,31.38,26.48,24.62；ESI-MS:m/z 522.4[M+H]+。
实施例42
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I42)
按实施例40的类似方法，将2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(呋喃-2-亚甲基)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(2.2g,5mmol)与二乙氨基氯乙烷盐酸盐(1.03g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到黄色油状标题化合物(收率19.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):8.24(d,J＝2.4Hz,1H,Ar-H),7.90(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H,Ar-H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.58(d,J＝2.4Hz,1H,Ar-H),7.32-7.35(m,2H,Ar-H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),6.37(d,J＝2.8Hz,1H,Ar-H),6.27-6.28(t,1H,Ar-H),5.30(s,2H,CH2),4.55(s,2H,CH2),4.24(t,2H,OCH2),3.94(s,3H,CH3),3.08(t,2H,NCH2),2.80-2.83(m,4H,N(CH2CH3)2),2.50(s,3H,CH3),1.17(t,6H,N(CH2CH3)2)；13C NMR(100MHz,CDCl3,δppm):196.74,161.58,161.55,156.10,154.02,148.88,142.59,142.44,132.03,130.31,129.88,127.91,125.32,124.79,120.06,110.52,110.12,109.72,107.83,65.16,55.98,50.87,47.67(2C),40.66,31.37,26.43,10.53(2C)；ESI-MS:m/z 536.5[M+H]+。
实施例43
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(呋喃-2-亚甲基)-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I43)
按实施例40的类似方法，将化合物2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(呋喃-2-亚甲基)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮粗品(2.0mmol)、1,3-二氯丙烷(0.38mL,4.0mmol)与碳酸钾(16.6g,12mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)中，回流反应5h，加5mL水终止反应，二氯甲烷萃取，依次以蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液经减压蒸去二氯甲烷，得粗产品。将化合物2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-6-(3-氯丙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮粗品(1mmol)与碳酸钾(5.0g,6mmol)溶于DMF(10mL)，加入吗啉(0.2mL,2.5mmol)，室温搅拌反应8h。乙酸乙酯萃取，依次以水、饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，得到的目标化合物粗品。通过柱色谱法进一步纯化粗产物，得到黄色油状目标化合物(收率42.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):7.60(d,J＝7.0Hz,1H,Ar-H),7.42(m,J＝7.9Hz,3H,Ar-H),7.15(m,J＝5.7Hz,2H,Ar-H),6.96(d,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),6.83(br,2H,Ar-H),5.24(s,2H,CH2),4.42(s,2H,CH2),4.08(s,2H,OCH2),3.75(s,3H,OCH3),3.70-3.53(m,4H,2×OCH2),3.08-2.53(m,5H,NCH2,CH3),2.24-1.83(m,4H,2×NCH2),1.23(d,J＝26.7Hz,2H,CH2)；ESI-MS:m/z 564.1[M+H]+。
实施例44
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(呋喃-2-亚甲基)-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I44)
按实施例43的类似方法，将化合物2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-6-(3-氯丙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮粗品(1mmol)与碳酸钾(5.0g,6mmol)溶于DMF(10mL)，加入4-羟基哌啶(0.25g,2.5mmol)，室温搅拌反应8h。乙酸乙酯萃取，依次以水、饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，得到的目标化合物粗品。通过柱色谱法进一步纯化粗产物，得到黄色固体目标化合物(收率19.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):8.20(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),7.92(dd,J＝8.6,2.2Hz,2H,Ar-H),7.65(d,J＝9.4Hz,1H,Ar-H),7.56(d,J＝0.9Hz,1H,Ar-H),7.44(d,J＝7.4Hz,2H,Ar-H),7.14(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),6.39(dd,J＝3.1,1.8Hz,1H,Ar-H),6.34(d,J＝3.1Hz,1H,Ar-H),5.24(s,2H,CH2),4.69(s,1H,OH),4.52(s,2H,NCH2),4.10(t,J＝6.2Hz,2H,OCH2)3.93(s,3H,OCH3),2.48(s,3H,CH3),1.80(d,J＝81.3Hz,6H,N(CH2)3),1.32(d,J＝69.8Hz,6H,3×CH2)；ESI-MS:m/z 578.2[M+H]+。
实施例45
3-(苄基)-2-(苄基硫代)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I45)
按实施例1的类似方法，将5-羟基2-氨基苯甲酸甲酯(1.69g,10mmol)和(异硫氰酸甲酯基)苯(1.79g,12mmol)和三乙胺(2mL)的乙醇(50mL)混合物加热回流4h。冷却后将反应混合物抽滤，干燥，得到化合物3-(苄基)-2-硫代-6-羟基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。将3-(苄基)-2-硫代-6-羟基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(0.43g，1.5mmol)和无水碳酸钾(1.24g,9mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)，加溴化苄(0.178mL,1.5mmol)回流4h，加入5mL水终止反应，减压回收溶剂，得到化合物2-(苄基硫代)-6-羟基-3-(苄基)喹唑啉-4(3H)-酮，将3-(苄基)-2-(苄基硫代)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(1.87g,5mmol)与二甲氨基氯乙烷盐酸盐(0.86g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到白色固体标题化合物(收率16.0％)。
m.p.102.4-105.7℃；1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):7.65(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.52(d,J＝2.8Hz,1H,Ar-H),7.45-7.49(m,3H,Ar-H),7.24-7.33(m,6H,Ar-H),7.21(d,J＝6.8Hz,2H,Ar-H),5.31(s,2H,CH2),4.50(s,2H,CH2),4.25(t,2H,OCH2),2.90(t,2H,NCH2),2.39(s,6H,N(CH3)2)；13C NMR(100MHz,DMSO,δppm):161.30,156.78,154.30,142.19,137.24,136.22,129.86(2C),129.08(2C),128.94(2C),128.36,127.90(2C),127.19(2C),125.34,119.98,107.95,65.95,57.37,47.33,45.27(2C),36.14；ESI-MS:m/z 446.2[M+H]+。
实施例46
3-(苄基)-2-(苄基硫代)-6-(2-(二甲氨基)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I46)
按实施例45的类似方法，将3-(苄基)-2-(苄基硫代)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(1.87g,5mmol)与二甲氨基氯丙烷盐酸盐(0.94g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到白色固体标题化合物(收率36.0％)。
m.p.94.2-97.8℃；1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):7.63(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.51(d,J＝2.8Hz,1H,Ar-H),7.43-7.46(m,3H,Ar-H),7.23-7.33(m,6H,Ar-H),7.21(d,J＝7.2Hz,2H,Ar-H),5.30(s,2H,CH2),4.50(s,2H,CH2),4.18(br,2H,OCH2),2.89(br,2H,NCH2),2.64(br,4H,N(CH2CH3)2),1.02(t,6H,N(CH2CH3)2)；13C NMR(100MHz,DMSO,δppm):161.30,156.93,154.23,142.10,137.23,136.22,129.87(2C),129.08(2C),128.95(2C),128.34,127.90(2C),127.20(2C),125.30,119.98,107.82,51.44,47.50(3C),47.32,36.13,11.90(2C)；ESI-MS:m/z 474.2[M+H]+。
实施例47
3-(苄基)-2-(苄基硫代)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I47)
按实施例45的类似方法，将3-(苄基)-2-(苄基硫代)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(1.87g,5mmol)与二乙氨基氯乙烷盐酸盐(1.03g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到白色固体标题化合物(收率25.0％)。
m.p.94.2-97.8℃；1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):7.63(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.51(d,J＝2.8Hz,1H,Ar-H),7.43-7.46(m,3H,Ar-H),7.23-7.33(m,6H,Ar-H),7.21(d,J＝7.2Hz,2H,Ar-H),5.30(s,2H,CH2),4.50(s,2H,CH2),4.18(br,2H,OCH2),2.89(br,2H,NCH2),2.64(br,4H,N(CH2CH3)2),1.02(t,6H,N(CH2CH3)2)；13C NMR(100MHz,DMSO,δppm):161.30,156.93,154.23,142.10,137.23,136.22,129.87(2C),129.08(2C),128.95(2C),128.34,127.90(2C),127.20(2C),125.30,119.98,107.82,51.44,47.50(3C),47.32,36.13,11.90(2C)；ESI-MS:m/z 474.2[M+H]+。
实施例48
3-苄基-2-(苄基硫代)-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I48)
按实施例45的类似方法，将化合物3-苄基-2-(苄基硫代)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮粗品(2.0mmol)与碳酸钾(16.6g,12mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)中，加入1,3-二氯丙烷(0.38mL,4.0mmol)，回流反应5h，加5mL水终止反应，二氯甲烷萃取，依次以蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液经减压蒸去二氯甲烷，得粗产品。将化合物3-苄基-2-(苄基硫代)-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮粗品(1mmol)与碳酸钾(5.0g,6mmol)溶于DMF(10mL)，加入吗啉(0.2mL,2.5mmol)，室温搅拌反应8h。乙酸乙酯萃取，依次以水、饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，得到的目标化合物粗品。通过柱色谱法进一步纯化粗产物，得到黄色油状目标化合物(收率59.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):7.95(s,1H,Ar-H),7.61(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.45(ddd,J＝8.8Hz,7.7Hz,3.5Hz,5H,Ar-H),7.29-7.27(m,2H,Ar-H),7.26-7.23(m,2H,Ar-H),7.21-7.18(m,2H,Ar-H),5.30(s,2H,CH2),4.49(s,2H,CH2),4.12(t,J＝6.4Hz,2H,OCH2),3.57-3.54(m,4H,2×CH2),2.43(t,J＝7.1Hz,2H,NCH2),2.37(t,J＝6.9Hz,4H,2×CH2),1.89-1.82(m,2H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO,δppm):162.83,161.33,154.16,142.04,137.24,136.24,129.86(2C),129.07(2C),128.94(2C),128.33,127.89(2C),127.20(2C),125.32,119.99,107.62,66.94,66.71(2C),53.89(2C),47.32,36.31,36.14,31.30；ESI-MS:m/z 502.3[M+H]+。
实施例49
3-苄基-2-(苄基硫代)-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I49)
按实施例48的类似方法，将化合物3-苄基-2-(苄基硫代)-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮粗品(1mmol)与碳酸钾(5.0g,6mmol)溶于DMF(10mL)，加入4-羟基哌啶(0.25g,2.5mmol)，室温搅拌反应8h。乙酸乙酯萃取，依次以水、饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，得到的目标化合物粗品。通过柱色谱法进一步纯化粗产物，得到黄色油状目标化合物(收率37.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):δ7.57(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.44-7.39(m,4H,Ar-H),7.29-7.19(m,8H,Ar-H),7.16(d,J＝7.0Hz,2H,Ar-H),5.26(s,2H,CH2),4.58(s,1H,OH),4.07(t,J＝6.3Hz,2H,NCH2),3.69-3.56(m,1H,CH),2.38-1.85(m,6H,N(CH2)3),1.74-1.62(m,4H.,2×CH2),1.39(d,J＝9.2Hz,2H,CH2)；ESI-MS:m/z 516.2[M+H]+。
实施例50
3-(苄基)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)喹唑啉-4(3H)-酮(I50)
按实施例45的类似方法，将3-(苄基)-6-羟基-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(0.43g,1.5mmol)和无水碳酸钾(1.24g,9mmol)溶于1.4-二氧六环(1.5mL)，加邻甲氧基氯化苄(0.23g,1.5mmol)回流4h，加入5mL水终止反应，减压回收溶剂，得到化合物3-(苄基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮，将3-(苄基)-6-羟基-2-((2-甲氧基苄基)硫代)-喹唑啉-4(3H)-酮(2.02g,5mmol)与二甲氨基氯乙烷盐酸盐(0.86g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到黄色油状标题化合物(收率43％)。
1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):7.60(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.46(d,J＝2.8Hz,1H,Ar-H),7.39-7.40(m,2H,Ar-H),7.14-7.25(m,5H,Ar-H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.82(t,2H,Ar-H),5.22(s,2H,CH2),4.41(s,2H,CH2),4.13(t,2H,OCH2),3.73(s,3H,OCH3),2.67(t,2H,NCH2),2.22(s,6H,N(CH3)2)；13C NMR(100MHz,DMSO,δppm):161.29,157.86,156.87,154.68,142.16,136.24,131.36,129.76,129.03(2C),128.32,127.85,127.21(2C),125.27,124.31,120.76,119.91,111.56,107.73,66.56,57.86,56.06,55.45(2C),45.81,31.54；ESI-MS:m/z 476.2[M+H]+。
实施例51
3-(苄基)-6-(2-(二甲氨基)丙氧基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)-喹唑啉-4(3H)-酮(I51)
按实施例50的类似方法，将3-(苄基)-6-羟基-2-((2-甲氧基苄基)硫代)喹唑啉-4(3H)-酮(2.02g,5mmol)与二甲氨基氯丙烷盐酸盐(0.94g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)于1,4-二氧六环(30mL)中，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到黄色油状标题化合物(收率50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):7.63(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.48(d,J＝2.8Hz,1H,Ar-H),7.41-7.44(m,2H,Ar-H),7.22-7.29(m,3H,Ar-H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.85(t,2H,Ar-H),5.33(s,2H,CH2),4.45(s,2H,CH),4.08(t,2H,OCH2),3.80(s,3H,OCH3),2.51(t,2H,NCH2),2.24(s,6H,N(CH3)2),1.89-1.93(m,2H,OCH2CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO,δppm):161.31,157.86,156.94,154.70,142.15,136.21,131.34,129.77,129.03(2C),128.33,127.86,127.19(2C),125.19,124.30,120.77,119.89,111.58,107.77,66.51,56.07,55.44(2C),55.31,44.25,31.55,25.91；ESI-MS:m/z 490.3[M+H]+。
实施例52
3-(苄基)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)-喹唑啉-4(3H)-酮(I52)
按实施例50的类似方法，将3-(苄基)-6-羟基-2-((2-甲氧基苄基)硫代)喹唑啉-4(3H)-酮(2.02g,5mmol)与二乙氨基氯乙烷盐酸盐(1.03g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到黄色油状标题化合物(收率47％)。
1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):7.61(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.47(d,J＝2.8Hz,1H,Ar-H),7.39-7.43(m,2H,Ar-H),7.20-7.25(m,4H,Ar-H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.82(t,2H,Ar-H),5.23(s,2H,CH2),4.42(s,2H,CH2),4.12(br,2H,OCH2),3.74(s,3H,OCH3),2.85(br,2H,NCH2),2.58(br,4H,N(CH2CH3)2),0.96(t,6H,N(CH2CH3)2)；13C NMR(100MHz,DMSO,δppm):160.80,157.18,153.78,149.20,143.25,141.86,137.24,129.92(2C),128.97(2C),128.29,127.92,125.27,119.97,111.23,109.52,107.55,66.96,56.10,45.75(2C),40.93,36.18,27.29；ESI-MS:m/z 504.2[M+H]+。
实施例53
3-苄基-6-(3-吗啉丙氧基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)喹唑啉-4(3H)-酮(I53)
按实施例50的类似方法，将化合物3-苄基-6-羟基-2-((2-甲氧基苄基)硫代)喹唑啉-4(3H)-酮粗品(2.0mmol)与碳酸钾(16.6g,12mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)中，加入1,3-二氯丙烷(0.38mL,4.0mmol)，回流反应5h，加5mL水终止反应，二氯甲烷萃取，依次以蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液经减压蒸去二氯甲烷，得粗产品。将化合物3-苄基-6-(3-氯丙氧基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)-喹唑啉-4(3H)-酮粗品(1mmol)与碳酸钾(5.0g,6mmol)溶于DMF(10mL)，加入吗啉(0.2mL,2.5mmol)，室温搅拌反应8h。乙酸乙酯萃取，依次以水、饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，得到的目标化合物粗品。通过柱色谱法进一步纯化粗产物，得到黑色油状目标化合物(收率5.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):δ7.59(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.24(ddd,J＝17.8,8.5,2.7Hz,8H,Ar-H),7.17-7.13(m,2H,Ar-H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),5.23(s,2H,CH2),4.41(s,2H,NCH2),4.07(t,J＝6.4Hz,2H,OCH2),3.74(s,3H,OCH3),3.31(s,4H,O(CH2)2),2.64-2.51(m,2H,NCH2),2.39(dd,J＝16.6,9.9Hz,4H,N(CH2)2),1.65(ddd,J＝38.1,14.1,6.9Hz,2H,CH2)；ESI-MS:m/z 532.2[M+H]+。
实施例54
3-苄基-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)喹唑啉-4(3H)-酮(I54)
按实施例53的类似方法，将化合物3-苄基-6-(3-氯丙氧基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)喹唑啉-4(3H)-酮粗品(1mmol)与碳酸钾(5.0g,6mmol)溶于DMF(10mL)，加入4-羟基哌啶(0.25g,2.5mmol)，室温搅拌反应8h。乙酸乙酯萃取，依次以水、饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，得到的目标化合物粗品。通过柱色谱法进一步纯化粗产物，得到黄色油状目标化合物(收率29.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):δ7.60(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.41(dt,J＝9.0,3.0Hz,3H,Ar-H),7.32-7.12(m,8H,Ar-H),5.23(s,2H,CH2),4.58(s,1H,OH),4.41(s,2H,NCH2),4.07(t,J＝6.2Hz,2H,OCH2),3.75(d,J＝1.8Hz,3H,OCH3),3.54-3.46(m,1H,CH),3.10-2.44(m,6H,N(CH2)3),1.95-1.60(m,6H,3×CH2)；ESI-MS:m/z 546.2[M+H]+。
实施例55
2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-3-(苄基)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I55)
按实施例40的类似方法，将2-硫代-3-(苄基)-6-羟基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(0.43g,1.5mmol)和无水碳酸钾(1.24g,9mmol)溶于1,4-二氧六环(1.5mL)，加5-乙酰基-2-甲氧基氯化苄(0.3g,1.5mmol)回流4h，加入5mL水终止反应，减压回收溶剂，得到化合物2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-3-(苄基)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮，将2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-3-(苄基)-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(2.23g,5mmol)与二甲氨基氯乙烷盐酸盐(0.86g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到棕色油状标题化合物(收率7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):8.21(d,J＝2.4Hz,1H,Ar-H),7.89(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H,Ar-H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.58(d,J＝2.8Hz,1H,Ar-H),7.39(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H,Ar-H),7.22-7.30(m,5H,Ar-H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),4.49(s,2H,CH2),5.31(s,2H,CH2),4.41(s,2H,CH2),4.28(t,2H,OCH2),3.90(s,3H,OCH3),3.03(t,2H,NCH2),2.54(s,6H,N(CH3)2),2.49(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO,δppm):161.29,157.86,156.87,154.68,142.16,136.24,131.36,129.76,129.03(2C),128.32,127.85,127.21(2C),125.27,124.31,120.76,119.91,111.56,107.73,66.56,57.86,56.06,55.45(2C),45.81,31.54；ESI-MS:m/z 518.3[M+H]+。
实施例56
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(苄基)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I56)
按实施例40的类似方法，将2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(苄基)-6-羟基-喹唑啉-4(3H)-酮(2.23g,5mmol)与二乙氨基氯乙烷盐酸盐(1.03g,6mmol)和无水碳酸钾(4.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，回流3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物硅胶柱层析得到黄色标题化合物(收率21％)。
m.p.116.9-118.7℃；1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):8.13(t,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),8.03-7.93(m,1H,Ar-H),7.86(dd,J＝8.6Hz,2.3Hz,1H,Ar-H),7.67-7.60(m,1H,Ar-H),7.55-7.44(m,1H,Ar-H),7.44-7.39(m,1H,Ar-H),7.22-7.19(m,1H,Ar-H),7.15(dd,J＝8.7Hz,2.1Hz,3H,Ar-H),7.07(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),5.23(s,2H,CH2),4.44(s,2H,CH2),4.08(t,J＝6.0Hz,2H,OCH2),3.84(s,3H,OCH),2.88-2.66(m,2H,NCH2),2.55-2.49(m,4H,N(CH2CH3)2),2.43(s,3H,CH3),0.94(t,J＝7.1Hz,6H,2×CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO,δppm):196.68,161.65,161.27,157.06,156.81,154.35,142.04,136.23,131.78,130.85,129.82,129.05(2C),128.25,127.87,127.21(2C),124.97,124.94,119.97,111.31,56.67(2C),55.45,51.68,47.52(2C),31.24,26.90(2C),12.40；ESI-MS:m/z 546.2[M+H]+。
实施例57
3-苄基-2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I57)
按实施例50的类似方法，将化合物2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-苄基-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮粗品(2.0mmol)与碳酸钾(16.6g,12mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)中，加入1,3-二氯丙烷(0.38mL,4.0mmol)，回流反应5h，加5mL水终止反应，二氯甲烷萃取，依次以蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液经减压蒸去二氯甲烷，得粗产品。将化合物2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-苄基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮粗品(1mmol)与碳酸钾(5.0g,6mmol)溶于DMF(10mL)，加入吗啉(0.2mL,2.5mmol)，室温搅拌反应8h。乙酸乙酯萃取，依次以水、饱和氯化钠洗涤两遍，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，得到的目标化合物粗品。通过柱色谱法进一步纯化粗产物，得到黄色油状目标化合物(收率45％)。
1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):8.13(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),7.87(dd,J＝8.6Hz,2.2Hz,1H,Ar-H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.42(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.27-7.21(m,3H,Ar-H),7.15(d,J＝6.9Hz,2H,Ar-H),7.07(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),5.23(s,2H,CH2),4.45(s,2H,CH2),4.09(t,J＝6.2Hz,2H,OCH2),3.85(s,3H,CH3),3.54(s,4H,2×CH2),2.43(s,3H,CH3),2.40(s,2H,NCH2),2.33(s,4H,N(CH2)2),1.92-1.84(m,2H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO,δppm):196.69,161.65,161.29,157.15,154.36,142.05,136.22,131.78,130.86,129.82,129.06(2C),128.27,127.88,127.21(2C),125.31,124.97,119.96,111.33,107.63,66.69,56.69(2C),55.45(2C),55.24,53.88,47.28,31.24,26.92,26.23；ESI-MS:m/z574.2[M+H]+。
实施例58
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-苄基-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I58)
按实施例57的类似方法，将化合物2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-苄基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮粗品(1mmol)与碳酸钾(5.0g,6mmol)溶于DMF(10mL)，加入4-羟基哌啶(0.25g,2.5mmol)，室温搅拌反应8h。乙酸乙酯萃取，依次以水、饱和氯化钠洗涤两遍，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，得到的目标化合物粗品。通过柱色谱法进一步纯化粗产物，得到褐色油状目标化合物(收率44.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO,δppm):7.87(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H,Ar-H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.43(s,1H,Ar-H),7.29-7.14(m,7H,Ar-H),7.07(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),5.23(s,2H,CH2),4.52(s,1H,OH),4.45(s,2H,NCH2),4.08(t,J＝6.0Hz,2H,OCH2),3.85(s,3H,OCH3),3.43(s,1H,CH),2.46(dd,J＝3.5,1.7Hz,6H,3×NCH2),2.43(s,3H,CH3),1.79(d,J＝84.7Hz,6H,3×CH2)；ESI-MS:m/z 588.3[M+H]+。
以下是本发明的代表化合物的部分药理试验及结果：
1、MTT实验
MTT实验研究化合物的体外细胞毒性。实验方法如下：将处于指数生长期状态良好的HepG2细胞一瓶，制成每毫升含5×104～7×104个细胞的悬液。将细胞悬液接种于96孔板上，每孔160μL，置恒温CO2培养箱中培养24h。换液，加入不同浓度的受试化合物200μL(化合物用DMSO溶解后用培养液稀释)，继续培养72h。将5mg/mL MTT 20μL加入96孔板中，培养箱中反应6h。弃上清，沉淀用200μL DMSO溶解完全，用酶标仪检测各吸光度，观察化合物对HepG2细胞生长抑制情况。5-氟尿嘧啶(5Fu)作为药物对照组，实验结果如表1所示。
表1.本发明代表化合物体外抗肿瘤活性
实验结果表明(表1)，喹唑啉酮类化合物对HepG2细胞具有显著的体外增殖抑制活性，化合物I9、I19、I20、I21、I22、I26、I27、I31、I36的活性高于药物对照5-氟尿嘧啶(5Fu)，其中以环己烷和呋喃取代的喹唑啉类化合物的抗肿瘤活性最高，例如I27和I31，对HepG2细胞的IC50分别为3.895μM和5.439μM。
2、Hoechst染色法观察化合物诱导细胞凋亡
细胞固定：将细胞用多聚甲醛或4％的甲醛固定。洗涤：PBS浸泡5分钟，清洗3次。染色：加入适当量Hoechst 33342染色液，必须充分覆盖住待染色的细胞，室温放置10分钟。洗涤：PBS浸泡5分钟，清洗3次。封片及观察：用抗荧光淬灭封片液封片，或封片后荧光显微镜下观察。实验结果如图1a所示，用I31(5,10和20μM)孵育48小时的HepG2细胞形态的发生显著变化，例如细胞核碎裂和染色质凝结，表明细胞凋亡。未提及的其他化合物如I26、I27、I36和I41，也具有类似的实验效果。
3、Annexin-V FITC/PI双染法检测化合物对细胞凋亡的影响
将对数生长期的细胞消化接种到六孔板中，次日，待细胞贴壁后，根据组别设置加入相应的含药培养基，同时设立阴性对照组(不加药物，只加DMSO)；药物作用72h后，用0.25％胰酶(不含EDTA)消化收集细胞；用PBS洗涤细胞两次(离心1000rpm，5min)收集5×105细胞；加入500μL的BindingBuffer悬浮细胞；加入5μL Annexin V-FITC混匀后，加入5μLPropidium Iodide，混匀；室温、避光、反应5-15min；用流式细胞仪检测细胞凋亡的情况。实验结果如图1b和1d所示，化合物I31可剂量依赖性诱导HepG2细胞凋亡：5,10和20μM浓度的I31诱导HepG2细胞48小时分别可导致17.95％，37.98％和71.98％的细胞凋亡率(早期凋亡+晚期凋亡)，而DMSO对照组的凋亡率为2.79％。未提及的其他化合物如I26、I27、I36和I41，也具有类似的实验效果。
4、蛋白质印迹法(Western Blot)检测化合物对凋亡相关蛋白表达的影响
文献调研发现，B-细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)蛋白家族在线粒体凋亡通路中发挥重要作用，主要包括促凋亡蛋白(例如，Bax和Bad)和抗凋亡蛋白(例如，Bcl-2和Bcl-xl)。Western Blot实验发现(如图1c和1e所示)，化合物I31以浓度依赖性方式上调Bad和Bax，并下调Bcl-2和Bcl-xl蛋白水平。未提及的其他化合物如I26、I27、I36和I41，也具有类似的实验效果。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.式I所示的化合物、异构体，或其药学上可接受的盐在制备与肿瘤有关疾病药物方面的应用，
其中，
R1代表代表噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、苯、吡喃、噻唑、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、C1-C6烷氧基或C1-C6酯基；
R2代表C1-C6烷氨基烷氧基、C1-C6烷氧基或取代C1-C6烷氧基，所述的取代C1-C6烷氧基可任意地由下述取代基取代：吗啉、哌嗪、吡咯、哌啶、取代哌嗪或取代哌啶；所述的取代哌嗪或取代哌啶可任意地由下述取代基取代：羟基、羟甲基、羟乙基、苯基、苄基、哌啶基、羧基；
R3代表氢、卤素、羟基、硝基、羧基、氰基、氨基、C1-C6酰基、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基烷氧基或C1-C6酯基；
n代表1-3的整数。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，R1代表噻吩、呋喃、吡啶、苯、环戊烷或环己烷；R1优选代表噻吩、呋喃、苯或环己烷。
3.根据权利要求1所述的应用，其中，R2代表C1-C4烷氨基烷氧基或取代C1-C4烷氧基，所述的取代C1-C4烷氧基可任意地由下述取代基取代：吗啉、哌嗪、吡咯、哌啶、取代哌嗪或取代哌啶；所述的取代哌嗪或取代哌啶可任意地由下述取代基取代：羟基、羟甲基或羟乙基；R2优选代表二甲氨基乙氧基、二甲氨基丙氧基、二乙氨基乙氧基、二乙氨基丙氧基、3-吗啉丙氧基、3-吡咯丙氧基、3-(4-羟基哌嗪)丙氧基或3-(4-羟基哌啶)丙氧基。
4.根据权利要求1所述的应用，其中，R3代表氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、羧基、氰基、氨基、C1-C4酰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基烷氧基或C1-C4酯基；R3优选代表氢、氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙酰基、甲氧基或乙氧基；R3更优选代表氢、乙酰基、甲基、甲氧基或乙氧基。
5.根据权利要求1所述的应用，其中，所述化合物选自：
2-(苄基硫代)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(苄基硫代)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(苄基硫代)-6-(3-吗啉丙氧基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(苄基硫代)-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
6-(2-(二甲氨基)丙氧基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
6-(2-(二乙氨基)乙氧基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-((2-甲氧基苄基)硫代)-6-(3-吗啉丙氧基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)-6-(2-(二甲氨基)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；
3-(噻吩-2-亚甲基)-2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(苄基硫代)-3-(环己基甲基)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(苄基硫代)-3-(环己基甲基)-6-(2-(二甲氨基)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(苄基硫代)-3-(环己基甲基)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(苄基硫代)-3-(环己基甲基)-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(苄基硫代)-3-(环己基甲基)-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(2-(二甲氨基)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-((2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(2-(二甲氨基)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(环己基甲基)-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(苄基硫代)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(苄基硫代)-6-(2-(二甲氨基)丙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(苄基硫代)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(苄基硫代)-3-(呋喃-2-亚甲基)-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(苄基硫代)-3-(呋喃-2-亚甲基)-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；
6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)喹唑啉-4(3H)-酮；
6-(2-(二甲氨基)丙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)喹唑啉-4(3H)-酮；
6-(2-(二乙氨基)乙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)-2-((2-甲氧苄基)硫代)喹唑啉-4(3H)-酮；
3-(呋喃-2-亚甲基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；
3-(呋喃-2-亚甲基)-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-6-(2-(二甲氨基)丙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)-3-(呋喃-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(呋喃-2-亚甲基)-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(呋喃-2-亚甲基)-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；
3-(苄基)-2-(苄基硫代)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；
3-(苄基)-2-(苄基硫代)-6-(2-(二甲氨基)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；
3-(苄基)-2-(苄基硫代)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；
3-(苄基)-2-(苄基硫代)-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；
3-(苄基)-2-(苄基硫代)-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；
3-(苄基)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)喹唑啉-4(3H)-酮；
3-(苄基)-6-(2-(二甲氨基)丙氧基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)-喹唑啉-4(3H)-酮；
3-(苄基)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)-2-((2-甲氧苄基)硫代)-喹唑啉-4(3H)-酮；
3-(苄基)-6-(3-吗啉丙氧基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)喹唑啉-4(3H)-酮；
3-(苄基)-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)-2-((2-甲氧基苄基)硫代)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-3-(苄基)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-(苄基)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；
3-(苄基)-2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-((5-乙酰基-2-甲氧基苄基)硫代)-3-苄基-6-(3-(4-羟基哌啶)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为肝癌。
7.一种药物组合物，它以权利要求1所述的式I所示的化合物、异构体，或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物制成液体制剂或固体制剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物制成注射剂或口服液。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物制成颗粒剂、粉剂、片剂或胶囊剂。
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