CN115340497B - 一种二芳基嘧啶酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其应用 - Google Patents

一种二芳基嘧啶酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种二芳基嘧啶酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其应用，公开了二芳基嘧啶酰胺类化合物其化学结构，与已有的TGF‑β/ALK5抑制剂均不相同，是一类全新结构的TGF‑β/ALK5抑制剂，这些化合物可以抑制TGF‑β/ALK5信号通路，从而可能成为预防和/或治疗包括但不限于肾脏、肝脏、肺脏等器官纤维化相关疾病的药物。

Description

一种二芳基嘧啶酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、药物 组合物及其应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种二芳基嘧啶酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其应用。
背景技术
转化生长因子家族配体包括TGF-β、抑制素、激活素﹑骨形成蛋白、生长和分化因子,在细胞增殖、分化、凋亡、迁移、细胞外基质表达和免疫应答等众多过程中都发挥着重要作用。TGF-β与细胞表面受体TGF-βRII结合并使其激活，活化的TGF-B RII募集并结合TGF-βRI(ALK5)形成异源三聚体复合物,通过激活Smad2/3将信号传导至胞浆，Smad2/3再与Smad4结合形成复合物，然后转入细胞核以调节各种靶基因的转录。
TGF-β/ALK5/信号通路在器官纤维化过程中发挥重要作用。在以往研究报道，TGF-β/ALK5在肾脏、肝脏、肺脏等器官纤维化病变中过度激活，因此，ALK5是治疗肾脏、肝脏、肺脏等器官纤维化相关疾病的理想靶标，也是目前针对TGF-β/ALK5信号通路开发小分子抑制剂的主要靶标。
TGF-β/ALK5/信号通路在器官纤维化过程中发挥重要作用。在以往研究报道，TGF-β/ALK5在肾脏、肝脏、肺脏等器官纤维化病变中过度激活，因此，ALK5是治疗肾脏、肝脏、肺脏等器官纤维化相关疾病的理想靶标，也是目前针对TGF-β/ALK5信号通路开发小分子抑制剂的主要靶标。
除此之外肝纤维化作为一种慢性疾病，也是诱发肝硬化、肝癌的主要原因。有报道显示，约90％肝细胞癌是由肝硬化或肝纤维化的基础上发展而来。因此抗肝纤维化治疗有利于防止疾病向肝硬化、肝癌等方面恶化。TGF-β/ALK5信号通路是促进肝星状细胞(HSCs)活化与增殖的最主要诱因。肝星状细胞(HSCs)的过度活化并转化为肌成纤维细胞(MFB)是肝纤维化发生的重要环节，激活后的HSCs和MFB大量分泌包括Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型胶原蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白等细胞外基质(ECM)和促炎介质，过量的ECM在肝脏内不断沉积从而导致肝纤维化的发生。因此，TGF-β/ALK5信号通路也是肝脏纤维化的治疗的关键靶点。
然而，由于现有ALK5抑制剂的不良特性，包括严重的不良反应、药物个体化疗效和有限的有效性，ALK5抑制剂迄今尚未获准上市。因此，我们致力于探索高效、安全的新型ALK5抑制剂。因此，迫切需要开发新型ALK5抑制剂作为有效的临床抗器官纤维化治疗药物。
鉴于上述缺陷，本发明创作者经过长时间的研究和实践终于获得了本发明。
发明内容
本发明的目的在于解决市场上缺少以ALK5为药物作用靶点，用于治疗器官纤维化的小分子抑制剂的问题，提供了一种二芳基嘧啶酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其应用。
为了实现上述目的，本发明公开了一种二芳基嘧啶酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，二芳基嘧啶酰胺类化合物结构通式为
其中，
Ar1选自以下芳香环或芳香环系：
Ar2选自以下芳香环或芳香环系：
R选自以下含氮杂环或含氮烷基链：
本发明还公开了一种药物组合物，包括一种或多种治疗有效量的二芳基嘧啶酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
本发明还公开了上述二芳基嘧啶酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗器官纤维化的药物中的应用，所述器官纤维化包括肾脏、肝脏和肺脏纤维化。
与现有技术比较本发明的有益效果在于：
1、本发明提供并证明了一类二芳基嘧啶酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，在体外双荧光素酶报告基因实验中，显示出对TGF-β/ALK5有显著抑制作用。在体外蛋白免疫印迹实验中，显示出对TGF-β诱导器官纤维化蛋白胶原I和α-SMA表达具有抑制作用。在体内实验中，显示出对小鼠单侧输尿管梗阻(UUO)诱导肾脏纤维化具有治疗作用和肾脏保护作用。通过上述药理实验表明，由二芳基嘧啶酰胺类化合物或其药学上可接受的盐应用在制备预防或治疗器官纤维化疾病的药物上，具有良好的预防和/或治疗效果；
2、本发明所公开的二芳基嘧啶酰胺类化合物其化学结构与已有的TGF-β/ALK5抑制剂均不相同，是一类全新结构的TGF-β/ALK5抑制剂，并将其与TGF-β/ALK5信号通路和器官纤维化治疗相关联。
附图说明
图1为蛋白免疫印迹法检测实施例1和实施例2化合物对TGF-β诱导的I型胶原、α-SMA表达的抑制作用；
图2为小鼠肾脏组织切片的PAS染色，Masson染色和苏木精-伊红(HE)染色，以及I型胶原和α-SMA的组织免疫荧光染色。
具体实施方式
以下结合附图，对本发明上述的和另外的技术特征和优点作更详细的说明。
实施例1
合成N-(4-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
合成路线如下：
合成步骤如下：
(1)取反应瓶将对氯苯乙酮(1mmol)与4-甲氧基苯甲醛(1mmol)溶于乙醇(5mL)中，缓慢滴加3mol/L的氢氧化钠溶液(0.5ml)在常温下搅拌反应1h。反应结束后，用2mol/L盐酸溶液调PH至6。加入25mL冰水静置30min，过滤得淡黄色固体中间体A1粗品。后经乙醇溶液重结晶得到中间体A1；
(2)取反应瓶将A1(1mmol)与盐酸胍(1mmol)用叔丁醇(5mL)溶解、溶解后加入叔丁醇钾(3mmol)在80℃油浴条件下搅拌反应8h。反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，加入20ml水用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(15mL×1)洗涤，加入无水硫酸镁干燥后过滤浓缩。再用无水乙醇进行重结晶，过滤洗涤干燥得中间体A2；
(3)取反应瓶将A2(1mmol)用无水二氯甲烷(5mL)溶解，依次加入氯乙酰氯(2mmol)、吡啶(2mmol)，室温下反应8h。反应完毕后过滤，用二氯甲烷洗涤去固体烘干干燥得中间体A3；
(4)取反应瓶将A3(1mmol)用乙腈(8mL)溶解，依次加入碳酸钾(2mmol)、吡咯烷(2mmol)，加热回流反应8h。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，加入水(15mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(15mL×1)洗涤，加入无水硫酸镁干燥后过滤浓缩，经过快速柱层析纯化得到最终产物N-(4-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺，为淡黄色固体，产率76.4％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.16(s,1H),8.36(dd,J＝18.9,8.7Hz,4H),8.26(s,1H),7.64(d,J＝8.6Hz,2H),7.12(d,J＝8.9Hz,2H),3.87(s,3H),3.49(s,2H),2.67(s,4H),1.81–1.73(m,4H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ169.26,165.48,163.97,162.43,158.04,136.40,135.69,129.61,129.33,129.33,128.90,114.68,107.04,60.07,55.91,54.10,24.01；ESI-HRMS(m/z)calcd[M+H]+＝423.1582,found 423.1581。
实施例2
合成N-(4-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基环己-2,4-二烯-1-基)嘧啶-2-基)-2-吗啉乙酰酰胺
将四氢吡咯替换为吗啡啉，其他实施方式同实施例1，制备的化合物为黄色固体，产率为63.5％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.28(s,1H),8.37(dd,J＝18.7,8.7Hz,4H),8.27(s,1H),7.64(d,J＝8.6Hz,2H),7.12(d,J＝8.9Hz,2H),3.87(s,3H),3.70–3.59(m,4H),3.39(s,2H),2.60(s,4H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ168.72,165.49,163.97,162.44,158.06,136.42,135.68,129.62,129.59,129.35,128.88,114.69,107.09,66.70,62.50,55.91,53.49；ESI-HRMS(m/z)calcd[M+H]+＝439.1531,found 439.1529。
实施例3
合成N-(4-(2-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
将4-氯苯乙酮替换为2-氯苯乙酮，其他实施方式同实施例1，制备的化合物为黄色固体，产率为63.5％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.21(s,1H),8.25(d,J＝8.9Hz,2H),7.91(s,1H),7.69(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),7.64(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.53(pd,J＝7.4,1.7Hz,2H),7.11(d,J＝8.9Hz,2H),3.85(s,3H),3.46(s,2H),2.64(t,J＝5.2Hz,4H),1.79–1.71(m,4H)；13CNMR(126MHz,DMSO)δ169.29,165.99,164.46,162.49,157.87,137.47,131.82,131.66,131.57,130.52,129.54,128.66,127.93,114.84,111.80,59.95,55.91,54.06,23.99；ESI-HRMS(m/z)calcd[M+H]+＝423.1582,found 423.1582。
实施例4
合成N-(4-(2-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
将4-氯苯乙酮替换为4-甲氧基苯乙酮，其他实施方式同实施例1，制备的化合物为黄色固体，产率为68.6％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.06(s,1H),8.36–8.30(m,4H),8.16(s,1H),7.14–7.08(m,4H),3.86(s,6H),3.49(s,2H),2.66(t,J＝5.3Hz,4H),1.81–1.73(m,4H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ169.27,164.90,162.24,157.96,129.48,129.16,114.62,106.14,60.12,55.88,54.12,24.01；ESI-HRMS(m/z)calcd[M+H]+＝419.2078,found 419.2087。
实施例5
合成N-(4-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
将4-氯苯乙酮替换为3-氟苯乙酮，其他实施方式同实施例1，制备的化合物为黄色固体，产率为71.2％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.22(s,1H),8.29–8.16(m,2H),8.08(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.98(d,J＝1.3Hz,1H),7.66–7.55(m,1H),7.49–7.37(m,2H),7.15–7.08(m,2H),3.86(s,3H),3.49(s,2H),2.66(t,J＝5.3Hz,4H),1.85–1.68(m,4H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ169.35,165.62,163.79,163.09,162.46,158.01,139.36,131.34,129.65,128.82,123.84,118.32,114.68,114.37,107.32,60.06,55.90,54.10,23.97；ESI-HRMS(m/z)calcd[M+H]+＝407.1878,found 407.1872。
实施例6
合成N-(4-(3-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
将4-氯苯乙酮替换为2-氟苯乙酮，其他实施方式同实施例1，制备的化合物为淡黄色固体，产率为76.4％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.21(s,1H),8.21(dd,J＝9.4,2.4Hz,2H),8.07(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.97(d,J＝1.2Hz,1H),7.63–7.57(m,1H),7.40(dd,J＝13.4,4.9Hz,2H),7.11(d,J＝8.9Hz,2H),3.85(s,3H),2.64(s,4H),1.74(t,J＝3.2Hz,4H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ169.38,165.06,162.45,162.06,161.85,159.86,158.02,133.14,131.36,129.45,128.68,125.35,117.07,114.85,111.07,59.99,55.90,54.07,23.97；ESI-HRMS(m/z)calcd[M+H]+＝407.1878,found 407.1884。
实施例7
合成N-(4-(4-(二甲氨基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
将4-氯苯乙酮替换为4-二甲氨基苯乙酮，其他实施方式同实施例1，制备的化合物为淡黄色固体，产率为64.5％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.08(s,1H),8.30(d,J＝8.9Hz,2H),8.21(d,J＝9.0Hz,2H),8.05(s,1H),7.10(d,J＝8.9Hz,2H),6.82(d,J＝9.1Hz,2H),3.86(s,3H),3.63(s,2H),3.03(s,6H),2.74(s,4H),1.79(s,4H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ169.07,165.38,164.28,162.07,157.84,152.77,129.35,129.04,123.47,114.58,111.96,105.12,60.01,55.86,54.20,23.92；ESI-HRMS(m/z)calcd[M+H]+＝432.2394,found 432.2398。
实施例8
合成N-(4-(3-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
将4-氯苯乙酮替换为3-氯苯乙酮，其他实施方式同实施例1，制备的化合物为白色固体，产率为66.8％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.19(s,1H),8.43(d,J＝1.6Hz,1H),8.37(d,J＝8.9Hz,2H),8.33(d,J＝7.5Hz,1H),8.30(s,1H),7.62(ddd,J＝19.2,11.0,4.9Hz,2H),7.12(d,J＝8.9Hz,2H),3.87(s,3H),3.49(s,2H),2.67(s,4H),1.83–1.72(m,4H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ169.32,165.63,163.63,162.47,158.05,139.00,134.33,131.27,131.15,129.69,128.86,127.47,126.41,114.67,107.32,60.12,55.91,54.11,24.00；ESI-HRMS(m/z)calcd[M+H]+＝423.1582,found423.1578。
实施例9
合成N-(4-(4-氟苯基)-6-(4-(甲基-13-氯烷基)苯基)嘧啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
将4-氯苯乙酮替换为4-氟苯乙酮，其他实施方式同实施例1，制备的化合物为淡黄色色固体，产率为68.6％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.14(s,1H),8.43(dd,J＝8.9,5.6Hz,2H),8.34(d,J＝8.9Hz,2H),8.24(s,1H),7.41(t,J＝8.8Hz,2H),7.12(d,J＝8.9Hz,2H),3.87(s,3H),3.49(s,2H),2.67(t,J＝5.2Hz,4H),1.83–1.72(m,4H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ169.26,165.34,164.50,164.15,162.38,158.00,133.35,130.26,129.58,128.96,116.21,114.66,106.87,60.08,55.90,54.10,24.01；ESI-HRMS(m/z)calcd[M+H]+407.1878＝,found 407.1892。
实施例10
合成N-(4-(4-氯苯基)-6-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
将4-甲氧基苯甲醛替换为4-氟苯甲醛，其他实施方式同实施例1，制备的化合物为白色固体，产率为86.3％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.26(s,1H),8.44(dd,J＝8.9,5.6Hz,2H),8.40(d,J＝8.7Hz,2H),8.35(s,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,2H),7.42(t,J＝8.8Hz,2H),3.50(s,2H),2.67(s,4H),1.80–1.73(m,4H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ169.24,164.76,164.44,163.66,158.09,136.61,135.50,133.11,130.40,129.67,129.39,116.31,107.78,60.01,54.10,24.00；ESI-HRMS(m/z)calcd[M+H]+＝411.1382,found 411.1381。
实施例11
合成N-(4-(4-氯苯基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
将4-甲氧基苯甲醛替换为2-氟苯甲醛其他实施方式同实施例1，制备的化合物为淡黄色固体，产率为73.6％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),10.32(s,1H),8.39–8.22(m,2H),8.33–8.24(m,2H),8.17–8.05(m,2H),8.14–8.04(m,2H),7.77–7.58(m,3H),7.70–7.59(m,3H),7.48–7.39(m,2H),3.49(s,2H),2.66(t,J＝5.3Hz,4H),1.82–1.71(m,4H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ169.30,164.21,161.90,161.31,158.13,136.70,135.31,133.32,131.43,129.55,125.43,125.22,125.18,117.03,111.87,59.95,54.06,23.99；ESI-HRMS(m/z)calcd[M+H]+＝411.1382,found411.4385。
实施例12
合成N-(4-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺
(1)取反应瓶将A3(1mmol)，用乙腈(8mL)溶解，依次加入碳酸钾(2mmol)、1-BOC-哌嗪(2mmol)，加热回流反应8h。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，加入水(15mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(15mL×1)洗涤，加入无水硫酸镁干燥后过滤浓缩，得到的中间体B1。
(2)取反应瓶将B1(1mmol)用甲醇(3mL)溶解，加入3mol/L稀盐酸(5mL)反应2h，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至碱性(pH>7)后过滤洗涤，保留固体干燥，得最终产物N-(4-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺为黄色粉末，产率为61.9％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.21(s,1H),8.25(d,J＝8.9Hz,2H),7.91(s,1H),7.69(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),7.64(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.53(pd,J＝7.4,1.7Hz,2H),7.11(d,J＝8.9Hz,2H),3.85(s,3H),3.46(s,2H),2.64(t,J＝5.2Hz,4H),1.79–1.71(m,4H)；13CNMR(126MHz,DMSO)δ168.85,165.49,163.98,162.45,157.99,136.42,135.67,129.59,129.36,129.13,128.88,114.71,107.10,63.10,55.92,54.52,46.19；ESI-HRMS(m/z)calcd[M+H]+＝438.1691,found438.1689。
实施例13
合成N-(4-(4-甲氧基苯基)-6-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
将4-氯苯乙酮替换4-甲氧基苯乙酮；4-甲氧基苯甲醛替换为4-吡啶甲醛，其他实施方式同实施例1，制备的化合物为橙色粉末，产率为65.5％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),8.81(dd,J＝4.6,1.5Hz,2H),8.39–8.34(m,3H),8.26(dd,J＝4.6,1.5Hz,2H),7.13(d,J＝8.9Hz,2H),3.87(s,3H),3.55(s,2H),2.70(s,4H),1.78(d,J＝3.1Hz,4H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ169.29,165.99,163.04,162.61,158.20,150.97,144.02,129.73,128.62,121.65,114.76,107.93,59.97,55.93,54.11,23.96；ESI-HRMS(m/z)calcd[M+H]+＝390.1925,found 390.1929。
实施例14
合成N-(4-(4-甲氧基苯基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
将4-氯苯乙酮替换4-甲氧基苯乙酮；4-甲氧基苯甲醛替换为3-吡啶甲醛，其他实施方式同实施例1，制备的化合物为黄色粉末，产率为61.6％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),8.81(dd,J＝4.6,1.5Hz,2H),8.39–8.34(m,3H),8.26(dd,J＝4.6,1.5Hz,2H),7.13(d,J＝8.9Hz,2H),3.87(s,3H),3.55(s,2H),2.70(s,4H),1.78(d,J＝3.1Hz,4H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ169.34,165.55,163.24,162.50,158.08,152.12,149.02,135.22,132.42,129.67,128.76,124.32,114.72,107.46,60.02,55.91,54.10,23.97；ESI-HRMS(m/z)calcd[M+H]+＝390.1925,found 390.1928。
实施例15
合成N-(4-(4-甲氧基苯基)-6-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
将4-氯苯乙酮替换4-甲氧基苯乙酮；4-甲氧基苯甲醛替换为2-吡啶甲醛，其他实施方式同实施例1，制备的化合物为白色粉末，产率为62.5％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.28(s,1H),8.84–8.75(m,1H),8.45(d,J＝6.9Hz,2H),8.30–8.21(m,2H),8.06(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.61(ddd,J＝7.5,4.7,1.1Hz,1H),7.16–7.09(m,2H),3.87(s,3H),3.55(s,2H),2.70(s,4H),1.88–1.69(m,4H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ169.26,165.56,164.46,162.46,158.07,153.73,150.12,138.11,129.39,128.83,126.44,122.04,114.89,106.78,60.02,55.91,54.12,23.99；ESI-HRMS(m/z)calcd[M+H]+＝390.1925,found390.1932。
实施例16
合成N-(4-(4-甲氧基苯基)-6-(噻吩-3-基)嘧啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
将4-氯苯乙酮替换4-甲氧基苯乙酮；4-甲氧基苯甲醛替换为3-噻吩甲醛，其他实施方式同实施例1，制备的化合物为白色粉末，产率为63.9％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.08(s,1H),8.55(dd,J＝2.9,1.1Hz,1H),8.31(d,J＝8.9Hz,2H),8.13(s,1H),7.95(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.72(dd,J＝5.0,3.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.9Hz,2H),3.86(s,3H),3.50(s,2H),2.66(s,4H),1.76(t,J＝3.2Hz,4H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ169.35,165.03,162.33,161.39,158.04,140.51,129.45,128.95,128.38,127.93,127.04,114.66,107.11,60.08,55.89,54.11,23.98；ESI-HRMS(m/z)calcd[M+H]+＝395.1536,found 395.1523。
实施例17
合成N-(4-(4-甲氧基苯基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
将4-氯苯乙酮替换4-甲氧基苯乙酮；4-甲氧基苯甲醛替换为2-噻吩甲醛，其他实施方式同实施例1，制备的化合物为白色粉末，产率为65.2％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.10(s,1H),8.31(d,J＝8.9Hz,2H),8.26(dd,J＝3.7,0.7Hz,1H),8.17(s,1H),7.83(dd,J＝5.0,0.9Hz,1H),7.28(dd,J＝4.9,3.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.9Hz,2H),3.86(s,3H),3.53(s,2H),2.66(s,4H),1.76(dt,J＝6.4,3.1Hz,4H)；13CNMR(126MHz,DMSO)δ169.55,164.83,162.38,160.56,157.87,142.60,131.49,129.48,129.44,129.19,128.80,114.66,105.27,60.14,55.90,54.10,23.96；ESI-HRMS(m/z)calcd[M+H]+＝395.1536,found395.1526。
实施例18
合成N-(4-(4-甲氧基苯基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺将4-氯苯乙酮替换3，4，5-甲氧基苯乙酮，其他实施方式同实施例1，制备的化合物为白色粉末，产率为68.7％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.15(s,1H),8.35(d,J＝8.9Hz,2H),8.20(s,1H),7.65(s,2H),7.12(d,J＝8.9Hz,2H),3.93(s,6H),3.87(s,3H),3.76(s,3H),3.54(s,2H),2.66(s,4H),1.76(t,J＝3.1Hz,4H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ169.51,165.18,164.87,162.31,157.88,153.62,140.68,132.23,129.63,129.05,114.61,106.85,105.42,60.65,60.14,56.66,55.88,54.12,23.95；ESI-HRMS(m/z)calcd[M+H]+＝479.2289,found 479.2292。
实施例19
合成N-(4-(1H-吲哚-4-基)-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
将4-氯苯乙酮替换4-甲氧基苯乙酮；4-甲氧基苯甲醛替换为4-吲哚甲醛，其他实施方式同实施例1，制备的化合物为黄色粉末，产率为60.7％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.34(s,1H),10.16(s,1H),8.31(d,J＝8.1Hz,2H),8.18(d,J＝0.8Hz,1H),7.93(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(t,J＝2.7Hz,1H),7.27(t,J＝7.7Hz,1H),7.12(d,J＝8.9Hz,2H),3.86(s,3H),2.68(s,4H),1.78(dt,J＝6.3,3.1Hz,4H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ169.14,167.66,164.41,162.17,157.79,137.52,129.37,129.21,128.58,127.24,126.45,121.19,120.45,114.90,114.72,108.53,103.78,60.04,55.86,54.16,23.98；ESI-HRMS(m/z)calcd[M+H]+＝428.2081,found428.2086。
实施例20
合成N-(4-(苯并d[1,3]二氧醇-5-基)-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
将4-氯苯乙酮替换苯并[d][1,3]二恶英-5-甲醛；4-甲氧基苯甲醛替换为苯并[d][1,3]二恶英-5-甲醛，其他实施方式同实施例1，制备的化合物为黄色粉末，产率为68.6％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.08(s,1H),8.33(d,J＝8.9Hz,2H),8.16(s,1H),7.98(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.94(d,J＝1.6Hz,1H),7.10(dd,J＝8.6,2.8Hz,3H),6.14(s,2H),3.86(s,3H),3.48(s,2H),2.65(d,J＝5.4Hz,4H),1.76(dt,J＝6.4,3.1Hz,4H)；3C NMR(126MHz,DMSO)δ169.29,165.04,164.57,162.28,157.86,150.32,148.50,130.99,129.53,129.08,122.75,114.62,108.93,107.68,106.34,102.19,60.12,55.89,54.11,24.00；ESI-HRMS(m/z)calcd[M+H]+＝433.1870,found 433.1876.
实施例21
合成N-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
将4-氯苯乙酮替换2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶-6-甲醛；4-甲氧基苯甲醛替换为2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶-6-甲醛，其他实施方式同实施例1，制备的化合物为白色粉末，产率为64.7％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.09(s,1H),8.35–8.30(m,2H),8.13(d,J＝1.4Hz,1H),7.93–7.85(m,2H),7.10(d,J＝8.9Hz,2H),7.02(d,J＝8.5Hz,1H),4.33(d,J＝3.5Hz,4H),3.86(s,3H),2.67(s,4H),1.77(dd,J＝6.4,3.2Hz,4H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ169.33,164.98,164.61,162.25,157.87,146.63,144.05,129.97,129.52,129.06,121.21,117.77,116.60,114.60,106.28,64.91,64.51,60.08,55.86,54.10,23.98；ESI-HRMS(m/z)calcd[M+H]+＝447.2027,found447.2039。
实施例22
合成N-(4-(4-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
将4-氯苯乙酮替换4-氟苯乙酮；四氢吡咯替换为N-甲基哌嗪，其他实施方式同实施例1，制备的化合物为黄色粉末，产率为66.9％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.16(s,1H),8.42(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H),8.34(d,J＝8.8Hz,2H),8.24(s,1H),7.41(t,J＝8.8Hz,2H),7.12(d,J＝8.9Hz,2H),3.86(s,3H),3.38(s,8H),3.32(s,2H),2.18(s,3H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ166.185,165.34,164.16,162.39,157.96,133.32,130.24,129.57,128.92,116.33,116.16,114.69,106.95,62.26,55.91,55.19,52.99,46.16；ESI-HRMS(m/z)calcd[M+H]+＝436.2143,found 436.2137。
实施例23
合成N-(4-(4-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-2-吗啉代乙酰胺
将4-氯苯乙酮替换4-氟苯乙酮；四氢吡咯替换为吗啉，其他实施方式同实施例1，制备的化合物为黄色粉末，产率为70.5％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.24(s,1H),8.41(dd,J＝8.0,5.7Hz,2H),8.33(d,J＝8.8Hz,2H),8.22(d,J＝1.1Hz,1H),7.40(t,J＝8.8Hz,2H),7.11(d,J＝8.9Hz,2H),3.85(s,3H),3.65–3.61(m,4H),3.36(s,2H),2.62–2.54(m,4H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ167.16,165.33,164.15,163.51,162.38,158.00,133.28,130.25,129.57,128.90,116.24,114.67,106.91,66.73,62.53,55.89,53.48；ESI-HRMS(m/z)calcd[M+H]+＝423.1827,found423.1828。
实施例24
合成N-(4-(4-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶哌嗪-2-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺
合成路线如下：
合成步骤如下：
(1)取反应瓶将对氟苯乙酮(1mmol)与4-甲氧基苯甲醛(1mmol)溶于乙醇(5mL)中，缓慢滴加3mol/L的氢氧化钠溶液(0.5ml)在常温下搅拌反应1h。反应结束后，用2mol/L盐酸溶液调PH至6。加入25mL冰水静置30min，过滤得淡黄色固体中间体C1粗品。后经乙醇溶液重结晶得到中间体C1；
(2)取反应瓶将C1(1mmol)与盐酸胍(1mmol)用叔丁醇(5mL)溶解、溶解后加入叔丁醇钾(3mmol)在80℃油浴条件下搅拌反应8h。反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，加入20ml水用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(15mL×1)洗涤，加入无水硫酸镁干燥后过滤浓缩。再用无水乙醇进行重结晶，过滤洗涤干燥得中间体C2；
(3)取反应瓶将C2(1mmol)用无水二氯甲烷(5mL)溶解，依次加入氯乙酰氯(2mmol)、吡啶(2mmol)，室温下反应8h。反应完毕后过滤，用二氯甲烷洗涤去固体烘干干燥得中间体C3；
(4)取反应瓶将C3(1mmol)用乙腈(8mL)溶解，依次加入碳酸钾(2mmol)、1-BOC-哌嗪(2mmol)，加热回流反应8h。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，加入水(15mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(15mL×1)洗涤，加入无水硫酸镁干燥后过滤浓缩，得到的中间体C4。
(2)取反应瓶将C4(1mmol)用甲醇(3mL)溶解，加入3mol/L稀盐酸(5mL)反应2h，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至碱性(pH>7)后过滤洗涤，保留固体干燥，得最终产物N-(4-(4-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶哌嗪-2-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺为黄色粉末,产率为73.9％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.37(s,1H),8.42(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),8.34(d,J＝8.9Hz,2H),8.24(s,1H),7.41(t,J＝8.8Hz,2H),7.11(d,J＝8.9Hz,2H),3.86(s,3H),3.54(s,2H),3.17(s,1H),3.15–3.10(m,4H),2.88–2.81(m,4H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ167.23,165.34,164.15,163.53,162.40,158.08,133.32,130.26,129.59,128.93,116.24,114.68,106.92,61.36,55.91,49.55,43.70；ESI-HRMS(m/z)calcd[M+H]+＝422.1987,found422.1995。
以下对实施例1～24制备的化合物的生物学性能进行检测：
1、实施例1～24制备的化合物对TGF-β/ALK5的抑制作用。
在不透明的96孔板中按5000个/孔接种HaCat细胞37℃条件下培养过夜。细胞贴壁后，试用lipo2000转染试剂将SBE4-Luc(Addgene,16495)和pGMR-TK荧光素酶报告基因质粒共转染进入细胞，转染6h后更换新鲜培养液并继续培养12h。加入化合物培养2h后，再加TGF-β1(10ng/mL)继续培养24h。将细胞裂解后，根据试剂盒说明书使用双报告基因检测试剂盒检测化学发光强度并计算抑制率。
表1实施例1～24制备的二芳基嘧啶酰胺类化合物在0.5μM浓度下对TGF-β/ALK5的抑制率
化合物 抑制率％ 化合物 抑制率％
实施例1 67 实施例13 60
实施例2 75 实施例14 52
实施例3 48 实施例15 32
实施例4 62 实施例16 79
实施例5 65 实施例17 50
实施例6 43 实施例18 35
实施例7 41 实施例19 74
实施例8 52 实施例20 66
实施例9 85 实施例21 73
实施例10 61 实施例22 77
实施例11 52 实施例23 84
实施例12 95 实施例24 97
2、蛋白免疫印迹法检测实施例12中得到的化合物对TGF-β诱导的I型胶原、α-SMA表达的抑制作用
人肾脏上皮细胞HK2，分别采用2μM、4μM和8μM的实施例12中得到的化合物处理2h后，加入TGF-β诱导24h，裂解细胞后，蛋白质用免疫印迹法检测I型胶原和α-SMA水平的表达水平，结果如图1所示。I型胶原和α-SMA是包括肾脏在内的器官纤维化的主要指标。TGF-β1上调了I型胶原和α-SMA水平，而实施例12的化合物(2μM、4μM和8μM)以浓度依赖性方式抑制了它们在HK2细胞中的表达，SB431542为阳性对照。
3、实施例12中得到的化合物减轻单侧输尿管梗阻(UUO)诱导的小鼠肾纤维化
对于单侧输尿管梗阻(UUO)诱导的肾纤维化小鼠模型，用5％异氟醚吸入麻醉小鼠，然后进行左侧切口。暴露左侧输尿管后，用丝线在两点处将其固定，并永久性结扎。在单侧输尿管梗阻24h后，每天以灌胃方式给小鼠施用实施例12中得到的化合物(10mg/kg)，SB431542(10mg/kg)用作阳性对照，空白溶剂作为阴性对照。7天后，在吸入5％异氟醚麻醉下，通过放血将小鼠安乐死。收集肾组织样本用于进一步实验。肾脏组织包埋切片后，根据试剂盒说明书进行PAS染色，Masson三色染色和苏木精-伊红(HE)染色，以评估组织损伤和纤维化程度，结果如图2所示，PAS染色肾脏的组织学分析显示，与UUO处理的模型组的相比，实施例12的化合物减轻了UUO造成的肾小管坏死、铸型形成和肾小管扩张。Masson三色染色显示UUO处理的肾皮质间质空间中有明显的胶原积聚。然而，实施例12中得到的化合物显著减少胶原积累。此外，组织免疫荧光(图2)显示，实施例12中得到的化合物处理降低了I型胶原和α-SMA的水平。这些结果表明，实施例12中得到的化合物在已建立的小鼠肾纤维化模型中发挥抑制肾脏纤维化形成和肾脏保护作用。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，对本发明而言仅仅是说明性的，而非限制性的。本专业技术人员理解，在本发明权利要求所限定的精神和范围内可对其进行许多改变，修改，，甚至等效，但都将落入本发明的保护范围内。

Claims (4)

1.一种二芳基嘧啶酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，二芳基嘧啶酰胺类化合物为
2.一种药物组合物，其特征在于，包括一种或多种治疗有效量的如权利要求1所述的二芳基嘧啶酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
3.一种如权利要求1所述的二芳基嘧啶酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗器官纤维化的药物中的应用。
4.如权利要求3所述的一种二芳基嘧啶酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述器官纤维化为肾脏、肝脏和肺脏纤维化。
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