KR20240041980A - 벤조[b]셀레노펜 STING 조절제, 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

벤조[b]셀레노펜 STING 조절제, 이의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학 의학 기술 분야에 속하고, 특히 벤조[b]셀레노펜 STING 조절제, 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것으로, 화합물 구조는 식I로 표시되며; 본 발명의 유도체, 염, 입체 이성질체, 전구약물 분자 및 이의 약학적 조성물은 종양 세포를 죽이기 위해 선천적 면역 조절 경로를 효과적으로 활성화하는 면역 조절제로 사용될 수 있다.

Description

벤조[b]셀레노펜 STING 조절제, 이의 제조 방법 및 용도
본 발명은 화학 의학 분야에 관한 것으로, 구체적으로 벤조[b]셀레노펜 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이의 의학적 응용에 관한 것이다.
암 면역 요법은 인체 자가면역 시스템을 동원하여 종양 세포를 공격하고 제거하여 암 치료 목적을 달성한다. 면역 요법의 출현은 종양 치료에 탁월한 치료 효과와 새로운 연구 아이디어를 제공하였고, “과학” 잡지에서 2013년 가장 중요한 과학 돌파로 평가되었다(Science. 2015, 348, 56-61). 그 중 면역 체크포인트 차단(immune check point blockade) 요법 및 키메라 항원 수용체 T세포 요법은 암 환자에게 강력한 치료 수단을 제공하고 폭넓은 주목을 받고 있다(Drug Discov Today. 2020, 25, 230-237).
최근 몇 년간, cGAS-STING 경로는 종양 면역 치료의 중요한 잠재적 표적으로 간주되어 왔다. 먼저, cGAS-STING 경로는 패턴 인식 수용체(pattern recognition receptors)에 속하고, 체내 선천적 면역 조절의 중요한 조성 부분이다(Nature. 2016, 535, 65-74). 이는 세포질의 비정상적인 DNA를 포착하고 인식하여 다운스트림 신호 경로를 활성화하며, I형 인터페론의 발현을 조절하는 등 면역 응답 역할을 한다. 상기 신호 경로는 순환 GMP-AMP 합성 효소(cyclic GMP-AMP synthase)의 활성화에 의해 시작된다. cGAS는 세포 내 DNA 센서로, 세포질 DNA에 결합하여 cGAS 단백질의 알로스테릭을 유도하여, ATP와 GTP로부터 고리형 구아노신 모노포스페이트(2′-3′ cGAMP)(Nat. Immunol. 2016, 17, 1142-1149)의 합성을 촉진할 수 있다. 그러나 cGAMP는 제2 전달자로서, 소포체 수용체 STING(stimulator of interferon genes)에 결합하여 STING을 활성화한다. 다음 STING 수용체 단백질은 일련의 알로스테릭, 변위를 발생하고, 최종적으로 골지체에서 TBK1 키나아제를 모집하여, 다운스트림 사이토카인 IRF3 및 NF-κB를 인산화시킨다(Curr. Opin. Cell Biol. 2019, 59, 1-7). 인산화된 사이토카인은 핵으로 들어가 다운스트림 I형 인터페론 유전자의 발현과 I형 인터페론의 분비를 조절하여, 면역 응답을 조절할 수 있다(Nature. 2019, 567, 394-398).
체내 면역 응답을 위한 중요한 조절 경로로서, cGAS-STING 경로는 많은 질환과 밀접한 관련이 있다. 이전 연구에서, cGAS-STING 경로의 과도한 활성화는 다양한 만성 염증, 자가면역 질환의 원인 중 하나로 간주되어 왔다(Cell Mol. Immunol. 2019, 16, 236-241). 다른 한편, 면역 응답에 대한 cGAS-STING의 강력한 조절 능력에 기반하여, 이 경로를 활성화하는 것은 종양 면역 요법의 중요한 표적으로 간주되어 왔다(J. Hematol. Oncol. 2019, 12, 35). 그러나 cGAS-STING 경로에서, 막횡단 수용체 STING는 이 경로를 조절하는 데 가장 중요한 노드이다. 따라서, STING 수용체를 활성화할 수 있는 차세대 약물의 개발은 기존 종양 면역 요법의 효능을 향상시키는 데 중요한 역할을 한다. 전임상 마우스 종양 모델에서, STING 작용제는 고효율적인 항종양 활성을 나타내고, 종양 성장을 완전히 억제하여, 종양을 완전히 제거할 수 있다(Nature. 2018, 564, 439-443; Science. 2020, 369, eaba6098; Science. 2020, 369, 993-999).
지금까지, 많은 제약 회사에서 STING 작용제를 개발하였고, 그 중 노바르티스(Novartis)의 ADU-S100, 머크(Merck)의 MK-1454를 포함한 많은 STING 작용제가 선후로 임상 시험에 들어갔다. STING 작용제의 임상 개발은 현재 초기 단계에 있고, 우수한 효과와 작용 및 우수한 약동학 흡수 활성을 나타내는 차세대 고효율, 저독성 STING 조절제를 개발하고자 한다.
본 발명은 새로운 구조, 높은 활성, 작은 부작용 및 우수한 약물 대사 특성을 갖는 항종양 후보 화합물을 찾는 것을 목적으로 한다. 이러한 화합물은 단독으로 또는 다른 항종양 약물과 병용 투여함으로써, 기존 항종양 약물의 효능을 향상시키고 투여량과 독성을 감소시키는 역할을 한다.
본 발명은 일반식(I)의 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개시한다.
상기 식에서,
R1은 수소 원자, 할로겐, 시아노기, 니트로기, OR6, N(R6)2, C1~C6알킬기, C1~C6할로알킬기, OR6에 의해 치환된 C1~C6알킬기 또는 N(R6)2에 의해 치환된 C1~C6알킬기로부터 선택되고;
R2는 수소 원자, 할로겐, 시아노기, 니트로기, OR6, SR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, C1~C6알킬기, C1~C6할로알킬기, OR6에 의해 치환된 C1~C6알킬기, N(R6)2에 의해 치환된 C1~C6알킬기, C2~C6알케닐기, C2~C6할로알케닐기, C2~C6알키닐기, C2~C6할로알키닐기 또는 C3~C6시클로알킬기로부터 선택되며;
R3은 수소 원자, 할로겐, 시아노기, 니트로기, OR6, SR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, C1~C6알킬기, C1~C6할로알킬기, OR6에 의해 치환된 C1~C6알킬기, N(R6)2에 의해 치환된 C1~C6알킬기, C2~C6알케닐기, C2~C6할로알케닐기, C2~C6알키닐기, C2~C6할로알키닐기 또는 C3~C6시클로알킬기로부터 선택되고;
또는 R2 및 R3은 연결된 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리 구성원을 포함하는 5원 또는 6원 헤테로고리를 형성한다.
R4는 수소 원자, 할로겐, 시아노기, 니트로기, OR6, N(R6)2, C1~C6알킬기, C1~C6할로알킬기, OR6에 의해 치환된 C1~C6알킬기 또는 N(R6)2에 의해 치환된 C1~C6알킬기로부터 선택되고;
R5는 수소 원자, 할로겐, 시아노기, C1~C6알킬기, C1~C6할로알킬기, C3~C6시클로알킬기로부터 선택되며;
동일한 원자 상의 R6은 동일하거나 상이하고, 상이한 원자 상의 R6은 동일하거나 상이하며, 각 R6은 독립적으로 수소 원자, C1~C6알킬기, C1~C6할로알킬기, C3~C6시클로알킬기, C3~C8헤테로시클릴기 또는 C5~C10아릴기로부터 선택되고;
X1은 C(O)이며;
X2는 (C(R7)2)(1~3)이고;
동일한 원자 상의 R7은 동일하거나 상이하며, 상이한 원자 상의 R7은 동일하거나 상이하고, 각 R7은 독립적으로 수소 원자, 할로겐, CN, OR6, N(R6)2, C1~C6알킬기, C1~C6할로알킬기, OR6에 의해 치환된 C1~C6알킬기 또는 C3~C6시클로알킬기로부터 선택되며;
또는 상이한 탄소 원자 상의 2개의 R7은 연결된 원자와 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
또는 단일 탄소 원자 상의 2개의 R7은 연결된 원자와 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있으며;
X3은 COOR6, C(O)N(R6)2, C(O)NHOH, SO2R6, S(O)NR6 또는 C(CF3)2OR6으로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 식에서,
R1은 수소 원자, 불소 원자, C1~C3알킬기 또는 C1~C3할로알킬기로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 원자, 불소 원자이며;
R2는 수소 원자, 할로겐, C1~C3알킬기, C1~C3할로알킬기, OC1~C3알킬기, OC1~C3할로알킬기 또는 -OH로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 또는 OCHF2이며;
R3은 수소 원자, 할로겐, C1~C3알킬기, C1~C3할로알킬기, OC1~C3알킬기, OC1~C3할로알킬기 또는 -OH로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 원자, -OH, 불소 원자, 염소 원자, CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 또는 OCHF2이며;
R4는 수소 원자, 불소 원자, C1~C3알킬기 또는 C1~C3할로알킬기로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 원자, 불소 원자이며;
R5는 수소 원자, 할로겐, C1~C3알킬기 또는 C1~C3할로알킬기로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 원자이며;
X1은 C(O)이고;
X2는 CH2CHR7이며;
X3은 COOR6, C(O)N(R6)2, C(O)NHOH, SO2R6, S(O)NR6 또는 C(CF3)2OR6으로부터 선택되고, 바람직하게는 COOH, COOCH3, COOCH2CH3, C(O)NHOH이며;
각 R6은 독립적으로 수소 원자, C1~C3알킬기, C1~C3할로알킬기, C3~C6시클로알킬기, C3~C8헤테로시클릴기 또는 C5~C10아릴기로부터 선택되고;
각 R7은 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, C1~C4알킬기, C1~C4할로알킬기, C3~C6시클로알킬기 또는 OC1~C3에 의해 치환된 C1~C4알킬기로부터 선택되며, 바람직하게는 수소 원자, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2OCH3 또는 시클로프로필기이다.
본 발명의 두 번째 바람직한 실시형태에서, 상기 식에서,
R1은 수소 원자, 불소 원자, C1~C3알킬기 또는 C1~C3할로알킬기로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 원자, 불소 원자이며;
R2는 수소 원자, 할로겐, C1~C3알킬기, C1~C3할로알킬기, OC1~C3알킬기, OC1~C3할로알킬기 또는 OH로부터 선택되고, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 또는 OCHF2이며;
R3은 수소 원자, 할로겐, C1~C3알킬기, C1~C3할로알킬기, OC1~C3알킬기, OC1~C3할로알킬기 또는 OH로부터 선택되고, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 또는 OCHF2이며;
R4는 수소 원자, 불소 원자, C1~C3알킬기 또는 C1~C3할로알킬기로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 원자, 불소 원자이며;
R5는 수소 원자, 할로겐, C1~C3알킬기 또는 C1~C3할로알킬기로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 원자이며;
X1은 C(O)이고;
X2는 CHR7CHR7이며;
X3은 COOR6, C(O)N(R6)2, C(O)NHOH, SO2R6, S(O)NR6 또는 C(CF3)2OR6으로부터 선택되고; 바람직하게는 COOH, COOCH3, COOCH2CH3, C(O)NHOH이며;
각 R6은 독립적으로 수소 원자, C1~C3알킬기, C1~C3할로알킬기, C3~C6시클로알킬기, C3~C8헤테로시클릴기 또는 C5~C10아릴기로부터 선택되고;
각 R7은 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, C1~C4알킬기, C1~C4할로알킬기, C3~C6시클로알킬기 또는 OC1~C3에 의해 치환된 C1~C4알킬기로부터 선택되거나, 2개의 R7은 연결된 원자와 함께 3원 내지 6원 고리를 형성한다.
일부 구체적인 구현예에서, R1, R4 및 R5는 모두 수소 원자이다.
일부 구체적인 구현예에서, 본 발명은 또한 식I-1로 표시되는 화합물을 제공하되,
상기 식에서, X2는 CHR7CHR7이고;
R7은 동일하거나 상이하며, 각 R7은 독립적으로 수소 원자, 할로겐, CN, C1~C6알킬기, C1~C6할로알킬기, OR6에 의해 치환된 C1~C6알킬기, C3~C6시클로알킬기로부터 선택되거나; 상이한 탄소 원자 상의 2개의 R7은 연결된 원자와 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고; R6은 독립적으로 수소 원자, C1~C3알킬기, C1~C3할로알킬기, C3~C6시클로알킬기, C3~C8헤테로시클릴기 또는 C5~C10아릴기로부터 선택된다.
본 발명에서 일반식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 일반식(I)의 화합물과, 무기 염기 또는 유기 염기를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 무독성 염기로부터 제조된 염을 의미한다. 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄염, 암모늄염, 칼슘염, 리튬염, 마그네슘염, 칼륨염, 나트륨염, 아연염 등을 포함한다. 특히 바람직하게는 암모늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 칼륨염 및 나트륨염이다. 약학적으로 허용 가능한 유기 무독성 염기로부터 유래된 염에 있어서, 상기 염기는 1차, 2차 및 3차 아민의 염을 포함하고, 치환된 아민은 자연 발생 치환 아민, 고리형 아면 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 베타인, 카페인, 콜린, N-에틸피페리딘, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디메틸아미노에탄올, 아르기닌, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, 글루코사민, 메틸글루코사민, 2-디에틸아미노에탄올, 글루코사민, 히스티딘, 아미노에탄올, 히드록소코발라민, 라이신, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 구아자, 폴리아민 수지, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 이소프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.
본 발명은 또한 다음 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 구체적인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 다른 목적은 다음을 포함하는 일반식(I)로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
일반식(Ia)로 표시되는 화합물인 경우, 그 합성 경로는 다음과 같다.
상기 식에서, R2, R3 및 R7은 전술한 바와 같고, R8은 CH3, CH2CH3, C(CH3)3일 수 있으며, R9는 CH3, CH2CH3일 수 있고, X는 Cl, Br, I일 수 있다.
일부 보다 구체적인 구현예에서, 상기 식에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 불소 원자, 염소 원자, CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2로부터 선택되고, R3은 CH3, CH2CH3, C(CH3)3일 수 있으며, R7은 수소 원자, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2OCH3 및 시클로프로필기일 수 있고, R5는 CH3, CH2CH3일 수 있으며, X는 Cl, Br, I일 수 있다.
일부 보다 구체적인 구현예에서, 화합물(II)로부터 화합물(IV)을 제조하는 과정에서, 반응물은 디메틸디셀레니드(III)이고, 반응 시약은 DTT, 메르캅토에탄올, 탄산칼륨 및 DBU일 수 있으며, 용매는 테트라히드로푸란 및 DMF일 수 있다.
일부 보다 구체적인 구현예에서, 화합물(IV)로부터 화합물(VI)을 제조하는 과정에서, 반응물은 에틸2-브로모아세테이트(V)이고, 반응 시약은 DMF일 수 있다.
일부 보다 구체적인 구현예에서, 화합물(VI)로부터 화합물(VII)을 제조하는 과정에서, 반응 시약은 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨일 수 있고, 반응 용매는 DMF 및 아세토니트릴일 수 있다.
일부 보다 구체적인 구현예에서, 화합물(VII)로부터 화합물(VIII)을 제조하는 과정에서, 반응 시약은 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬일 수 있고, 반응 용매는 물, 메탄올 및 테트라히드로푸란일 수 있다.
일부 보다 구체적인 구현예에서, 화합물(VIII)로부터 화합물(X)을 제조하는 과정에서, 반응물은 말로네이트모노칼륨염(IX)이고, 반응 시약은 CDI, MgCl2일 수 있으며, 반응 용매는 테트라히드로푸란 및 DMF일 수 있다.
일부 보다 구체적인 구현예에서, 화합물(X)로부터 화합물(XII)을 제조하는 과정에서, 반응물은 할로겐화산에스테르(XI)이고, 반응 시약은 탄산칼륨, 나트륨 에톡사이드 및 수소화나트륨일 수 있으며, 반응 용매는 반응 용매는 테트라히드로푸란 및 DMF일 수 있다.
일부 보다 구체적인 구현예에서, 화합물(XII)로부터 일반식 화합물(Ia)을 제조하는 과정에서, 반응 시약은 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬일 수 있고, 반응 용매는 염산, 아세트산, 물, 테트라히드로푸란일 수 있다.
일반식(Ib)로 표시되는 화합물인 경우, 그 합성 경로는 다음과 같다.
상기 식에서, R2 및 R3은 전술한 바와 같고, n은 1, 2, 3 또는 4를 나타내며; 보다 구체적인 구현예에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 불소 원자, 염소 원자, CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2로부터 선택되고, n은 1, 2, 3, 4를 나타낸다.
일부 보다 구체적인 구현예에서, 화합물(VIII)로부터 화합물XIII을 제조하는 과정에서, 반응 시약은 구리 분말이고, 반응 용매는 퀴놀린이다.
일부 보다 구체적인 구현예에서, 화합물XIII로부터 일반식 화합물(Ib)을 제조하는 과정에서, 반응물은 상이한 치환을 포함하는 숙신산 무수물(XIV)이고, 반응 시약은 삼염화알루미늄, 염화아연 및 사염화티타늄이며, 반응 용매는 디클로로메탄이다.
본 발명은 약학적 유효량의 활성 성분 및 약학적으로 허용 가능한 보조 재료를 포함하되; 상기 활성 성분은 일반식(I) 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 약학적 조성물에서, 상기 보조 재료는 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함한다.
치료 목적에 따라 약학적 조성물을 정제, 환제, 분말제, 액체, 현탁액, 에멜젼, 과립제, 과립제, 캡슐제 및 주사제(용액 또는 현탁액) 등 다양한 유형의 투여 단위 제형으로 제조할 수 있고, 바람직하게는 정제, 캡슐, 액체, 현탁액 및 주사제(용액 또는 현탁액)이다.
본 발명의 화합물의 임상적 투여 방식은 경구 투여, 주사 등 방식을 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 cGAS-STING 경로를 활성화하는 약물의 제조에서의 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 약물의 제조에서의 일반식(I)로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 약학적 조성물의 용도를 제공하고, 상기 약물은 STING 경로 활성과 관련된 질환을 치료하기 위한 것이다.
본 발명은 또한 자가면역 질환, 감염성 질환, 암 및 전암성 증후군을 치료하는 약물의 제조에서의 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 약학적 조성물의 용도를 제공한다. 여기서 암은 흑색종, 결장암, 유방암, 폐암 및 편평 세포 암종을 포함한다.
본 발명은 또한 면역보조제의 제조에서의 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
달리 명시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 다음 용어는 아래에서 논의된 의미를 갖는다.
용어 “알킬기”는 특정 범위 내의 탄소 원자 수를 갖는 1가 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환된 알킬기인 경우, 상기 치환기는 바람직하게는 하나 또는 복수이고, 보다 바람직하게는 1-3개이며, 가장 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기이다.
용어 “알케닐기”는 주쇄가 특정 수의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 비방향족 탄화수소 그룹을 의미한다. 알케닐기는 비닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 2-메틸부테닐기 및 시클로헥세닐기 등을 포함한다. 알케닐기의 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 부분은 이중 결합을 함유할 수 있고 치환된 알케닐기가 지정되면 이 부분은 치환될 수 있다.
용어 “알키닐기”는 주쇄가 특정 수의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 비방향족 탄화수소 그룹을 의미한다. 알키닐기는 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기, 3-메틸부티닐기 등을 포함한다. 알키닐기의 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 부분은 삼중 결합을 함유할 수 있고 치환된 알키닐기가 지정되면 이 부분은 치환될 수 있다.
용어 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내고, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬이다.
용어 “할로알킬기”는 하나 또는 복수의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 상기에서 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
용어 “할로알케닐기”는 하나 또는 복수의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 상기에서 정의된 바와 같은 알케닐기를 의미한다.
용어 “할로알키닐기”는 하나 또는 복수의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 상기에서 정의된 바와 같은 알키닐기를 의미한다.
용어 “시클로알킬기”는 전체가 탄소인 단일 고리 또는 융합된 고리(“융합” 고리는 시스템의 각 고리가 시스템의 다른 고리와 인접한 탄소 원자 쌍을 공유함을 의미) 그룹을 나타내고, 그 중 하나 또는 복수의 고리는 완전히 연결된 π전자 시스템을 갖지 않으며, 시클로알킬기의 구현예(한정 없이)는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산, 아다만탄, 시클로헥사디엔, 시클로헵탄 및 시클로헵타트리엔이다. 시클로알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
용어 “융합 고리”는 직쇄 또는 분지쇄 알칸에서 상이한 원자 상의 치환기로 형성된 고리형 그룹, 또는 다른 고리의 상이한 원자 상의 치환기로 형성된 고리형 그룹을 의미한다.
용어 “헤테로시클릴기”는 3개 내지 8개의 고리 원자의 포화 고리형 그룹을 의미하고, 그 중 하나 또는 두 개의 고리 원자는 N, O 또는 S(O)m(여기서 m은 0 내지 2의 정수)으로부터 선택되는 헤테로 원자이며, 나머지 고리 원자는 C이고, 그 중 하나 또는 두 개의 C원자는 선택적으로 카르보닐기로 대체될 수 있다.
용어 “아릴기”는 완전히 공액된 π전자 시스템을 갖는 5개 내지 10개의 탄소 원자의 탄소 전체가 단일 고리 또는 융합된 다중 고리 그룹을 의미한다. 아릴기의 비제한적인 구현예는 페닐기, 나프틸기 및 안트라세닐기이다. 아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본 발명은 모든 가능한 이성질체, 및 이들의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체 및 혼합물의 염, 용매화물 및 용매화염을 포함한다.
본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위하여, 아래에서 일련의 실시예를 제시하는데, 이러한 실시예는 완전히 예시적인 것이며, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 사용된 것일 뿐, 본 발명을 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
본 발명의 구체적인 실시형태에 사용된 원료, 기기는 모두 공지된 제품이고, 시판되는 제품을 구입하여 획득한다.
약어
실시예 1
단계 1: 4,5-디메톡시-2-(메틸셀레노)벤즈알데히드(IV-1)의 제조
3.14 g DTT(20.4 mmol), 2.56 g 디메틸디셀레니드(III, 13.6 mmol) 및 50 mL DMF를 250 mL 단구 플라스크에 넣고, 질소 가스 보호 하에 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 다음 반응 플라스크에 2-브로모-4,5-디메톡시벤즈알데히드(II-1) 5.0 g(20.4 mmol) 및 DBU 7.76 g(51 mmol)을 첨가하고, 질소 가스 보호 하에 실온에서 밤새 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하고, 반응물 II-1이 반응 완료 후 반응을 정지하였다. 반응액을 200 mL 얼음물에 부어 넣으면, 고체가 석출되었다. 흡인 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하며, 건조시킨 후 4.46 g의 담황색 고체를 얻었고, 수율은 84%이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 10.19 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.32 (s, 3H) ppm. HRMS (ESI+): C10H13O3Se (M + H)+, 261.0024; found, 261.0021.
단계 2: 에틸2-((2-포르밀-4,5-디메톡시페닐)셀레노)아세테이트(VI-1)의 제조
4.0 g 화합물IV-1(15.4 mmol), 8.5 mL 에틸 브로모아세테이트(77 mmol)를 100 mL 단구 플라스크에 넣고, 170 ℃에서 4 h 동안 교반하였다. TLC로 반응물 IV-1의 반응 완료를 모니터링한 후 반응을 정지하였다. 실온으로 냉각시키고, 반응액에 30 mL 물을 첨가하여 희석하며, 50 mL 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합병하고, 50 mL 물로 세척하며, 30 mL 포화 식염수로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 흡인 여과하고, 여과액을 감압하며 용매를 증발하여 갈색 오일을 얻었고, 추가적인 정제 없이 직접 다음 반응에 투입하였다. HRMS (ESI+): C13H17O5Se (M + H)+, 333.0236; found, 333.0233.
단계 3: 에틸5,6-디메톡시벤조[b]셀레노펜-2-카르복실레이트(VII-1)의 제조
이전 단계에서 얻은 화합물VI-1을 100 mL 단구 플라스크에 넣고, 7.6 g 탄산칼륨(55 mmol) 및 25 mL 아세토니트릴을 첨가하였다. 6 h 동안 환류 반응시켰다. TLC로 원료가 완전히 반응한 것을 검출한 후 가열을 정지하였다. 반응액을 흡인 여과하고, 용매를 감압 증발하며, 50 mL 물을 첨가하고, 40 mL 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합병하고, 물로 세척하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 흡인 여과하며, 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3.2 g의 황토색 고체를 얻었고, 두 단계의 총 수율은 46%이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.17 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz,.2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz. 3H) ppm. HRMS (ESI+): calcd for C13H14O4Se (M + H)+ 315.0130; found, 315.0124.
단계 4: 5,6-디메톡시벤조[b]셀레노펜-2-포름산(VIII-1)의 제조
3.2 g 화합물VII-1, 35 mL 테트라히드로푸란, 35 mL 메탄올을 250 mL 반응 플라스크에 넣었다. 실온에서 15 mL의 2 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 60 ℃에서 3 h 동안 교반 반응시켰다. TLC로 반응 완료를 검출한 후, 반응액을 농축하고, 1 N 염산을 사용하여 pH를 3~4로 조절하며, 고체가 석출되었다. 흡인 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하며, 건조시켜 2.9 g의 담황색 고체를 얻었고, 수율은 98%이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.28 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H) ppm. HRMS (ESI-): C11H9O4Se (M - H)-, 284.9672; found, 284.9674.
실시예 2
3-(5,6-디메톡시벤조[b]셀레노펜-2-일)-3-옥소프로피오네이트(X-1)의 제조
2.9 g 화합물VIII-1(10.1 mmol), 5.1 g CDI(31.6 mmol) 및 50 mL 무수 테트라히드로푸란을 100 mL 반응 플라스크에 넣고, 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 반응액에 5.4 g 모노에틸 말로네이트 칼륨염(31.6 mmol) 및 3.0 g 염화마그네슘(31.6 mmol)을 첨가하고, 실온에서 계속하여 4 h 동안 교반하였다. TLC로 반응 완료를 검출한 후, 50 mL 물을 첨가하여 반응액을 희석하고, 40 mL 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합병한 후, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하며, 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3.0 g의 황색 고체를 얻었고, 수율은 84%이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.09 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 5H), 3.94 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. HRMS (ESI+): C15H17O5Se (M + H)+, 357.0236; found, 357.0231.
실시예 3
단계 1: 디에틸2-(5,6-디메톡시벤조[b]셀레노펜-2-포르밀)숙시네이트의(XII-1) 제조
0.17 g 화합물X-1(0.5 mmol), 0.14 g 탄산칼륨(1 mmol) 및 5 mL DMF를 100 mL 반응 플라스크에 넣고, 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 상기 반응액에 0.13 g 에틸2-브로모아세테이트(0.75 mmol) 및 8 mg 요오드화 칼륨(0.05 mmol)을 첨가하고, 실온에서 4 h 동안 교반 반응시켰다. TLC로 반응 완료를 모니터링한 후, 반응액에 20 mL 물을 첨가하고, 20 mL 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합병한 후, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하며, 농축하여 황색 오일을 얻었고, 추가적인 정제 없이 직접 다음 반응을 수행하였다. HRMS (ESI+): C19H23O7Se (M + H)+, 443.0604; found, 443.0600.
단계 2: 4-(5,6-디메톡시벤조[b]셀레노펜-2-일)-4-옥소부티르산(I-1)의 제조
이전 단계에서 얻은 화합물XII-1, 2 mL 진한 염산 및 2 mL 아세트산을 100 mL 반응 플라스크에 넣고, 100 ℃에서 3 h 동안 교반 반응시켰다. TLC로 반응물XII-1의 반응 완료를 모니터링한 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 20 mL 물을 첨가하여 희석하며, 20 mL 에틸아세테이트로 각각 2회 추출하였다. 유기층을 합병한 후, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하며, 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 45 mg의 백색 고체를 얻었고, 두 단계의 총 수율은 26%이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ = 8.42 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.24 (sbr, 2H), 2.57 (sbr, 2H) ppm. 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6): δ = 193.99, 174.14, 150.77, 148.81, 145.06, 137.15, 135.46, 134.61, 109.36, 108.37, 56.24, 56.01, 32.98, 28.49 ppm. HRMS (ESI-): C14H13O5Se (M - H)-, 340.9934; found, 340.9933.
실시예 4
4-(5,6-디메톡시벤조[b]셀레노펜-2-일)-2-메틸-4-옥소-부티르산(I-2)의 제조
실시예 3에 설명된 제조 방법을 참조하면, 에틸2-브로모아세테이트 대신 에틸2-브로모프로피오네이트를 사용하고, 동일한 합성 방법으로 화합물I-2를 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ = 12.19 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2,92-2.85 (m, 1H), 1.19 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 192.78, 181.10, 150.67, 148.70, 145.30, 138.00, 135.02, 133.08, 108.21, 107.02, 56.17, 56.03, 41.25, 35.18, 17.10 ppm. HRMS (ESI-): C15H15O5Se (M - H)-, 355.0090; found, 355.0091.
실시예 5
단계 1: (3R)-2-(5,6-디메톡시벤조[b]셀레노펜-2-포르밀)-3-메틸숙시네이트디에틸에스테르(XII-2)의 제조
0.17 g 화합물X-1(0.5 mmol), 0.14 g 탄산칼륨(1 mmol) 및 5 mL DMF를 100 mL 반응 플라스크에 넣고, 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 상기 반응액에 0.14 g S-2-클로로프로피오네이트(1 mmol)를 첨가하고, 55 ℃에서 밤새 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응액에 20 mL 물을 첨가하고, 20 mL 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합병한 후, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하며, 농축하여 황색 오일을 얻었고, 추가적인 정제 없이 직접 다음 반응을 수행하였다. HRMS (ESI+): C20H25O7Se (M + H)+, 457.0760; found, 457.0758.
단계 2: R-4-(5,6-디메톡시벤조[b]셀레노펜-2-일)-2-메틸-4-옥소-부티르산(I-3)의 제조
이전 단계에서 얻은 화합물XII-2, 2 mL 진한 염산 및 2 mL 아세트산을 100 mL 반응 플라스크에 넣고, 100 ℃에서 3 h 동안 교반 반응시켰다. TLC로 반응물XII-2의 반응 완료를 모니터링한 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 20 mL 물을 첨가하여 희석하며, 20 mL 에틸아세테이트로 각각 2회 추출하였다. 유기층을 합병한 후, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하며, 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 키랄 제조로 정제하여 15 mg의 담황색 고체를 얻었고, 95% ee이며, 두 단계의 총 수율은 9%이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ = 12.20 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 1H), 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 191.59, 180.78, 151.88, 147.46, 145.55, 138.37, 134.62, 132.20, 108.17, 107.76, 56.19, 55.96, 41.19, 34.84 17.06 ppm. HRMS (ESI-): C15H15O5Se (M - H)-, 355.0090; found, 355.0088.
실시예 6
S-4-(5,6-디메톡시벤조[b]셀레노펜-2-일)-2-메틸-4-옥소-부티르산(I-4)의 제조
실시예 5에 설명된 제조 방법을 참조하면, 화합물X-1을 원료로 사용하고, S-2-클로로프로피오네이트 대신 R-2-클로로프로피오네이트를 사용하며, 동일한 합성 방법으로 19 mg의 화합물I-4를 제조하였고, 95% ee이며, 두 단계의 총 수율은 11%이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ = 12.12 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 1.19 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 192.30, 181.22, 150.92, 147.69, 145.17, 137.61, 135.08, 133.27, 109.03, 107.21, 56.25, 56.08, 42.67, 34.44, 17.25 ppm. HRMS (ESI-): C15H15O5Se (M - H)-, 355.0090; found, 355.0089.
실시예 7
4-(5-메톡시벤조[b]셀레노펜-2-일)-2-메틸-4-옥소-부티르산(I-5)의 제조
실시예 1-3에 설명된 제조 방법을 참조하면, 2-브로모-4,5-디메톡시벤즈알데히드 대신 2-브로모-5-메톡시벤즈알데히드를 출발 원료로 사용하고, 에틸2-브로모아세테이트 대신 에틸2-브로모프로피오네이트를 반응물로 사용하며, 동일한 합성 방법으로 목표 화합물I-5를 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ = 12.22 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.96-2.84 (m, 1H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6): δ = 194.52, 175.23, 150.69, 146.38, 144.21, 138.17, 135.45, 133.80, 109.24, 107.26, 56.07, 42.31, 37.16, 17.47 ppm. HRMS (ESI-): C14H13O4Se (M - H)-, 324.9985; found, 324.9981.
실시예 8
4-(6-메톡시벤조[b]셀레노펜-2-일)-2-메틸-4-옥소-부티르산(I-6)의 제조
실시예 1-3에 설명된 제조 방법을 참조하면, 2-브로모-4,5-디메톡시벤즈알데히드 대신 2-브로모-4-메톡시벤즈알데히드를 출발 원료로 사용하고, 에틸2-브로모아세테이트 대신 에틸2-브로모프로피오네이트를 반응물로 사용하며, 동일한 합성 방법으로 목표 화합물I-6을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ = 12.19 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.09 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.45-3.33 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6): δ = 193.37, 173.79, 150.51, 146.26, 143.35, 138.01, 135.14, 133.06, 110.20, 106.93, 56.15, 41.29, 35.05, 17.20 ppm. HRMS (ESI-): C14H13O4Se (M - H)-, 324.9985; found, 324.9984.
실시예 9
4-(5-히드록시-6-메톡시벤조[b]셀레노펜-2-일)-2-메틸-4-옥소-부티르산(I-7)의 제조
실시예 1-3에 설명된 제조 방법을 참조하면, 2-브로모-4,5-디메톡시벤즈알데히드 대신 2-브로모-5-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드를 출발 원료로 사용하고, 에틸2-브로모아세테이트 대신 에틸2-브로모프로피오네이트를 반응물로 사용하며, 동일한 합성 방법으로 목표 화합물I-7을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ = 12.17 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.93-2.81 (m, 1H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6): δ = 194.42, 174.41, 150.85, 149.87, 147.25, 136.47, 135.91, 133.23, 107.67, 107.05, 56.20, 42.29, 35.83, 18.93 ppm. HRMS (ESI-): C14H13O5Se (M - H)-, 340.9934; found, 340.9932.
실시예 10
2-메틸-4-옥소-4-(셀레노펜[2’,3’:4,5]벤조[1,2-d][1,3]디옥스-6-일)부티르산(I-8)의 제조
실시예 1-3에 설명된 제조 방법을 참조하면, 2-브로모-4,5-디메톡시벤즈알데히드 대신 6-브로모벤조[1,2-d][1,3]디옥솔-5-카브알데히드를 출발 원료로 사용하고, 에틸2-브로모아세테이트 대신 에틸2-브로모프로피오네이트를 반응물로 사용하며, 동일한 합성 방법으로 목표 화합물I-8을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ = 12.21 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 1.19 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6): δ = 193.66, 178.84, 150.75, 146.34, 144.29, 139.23, 135.11, 132.97, 109.24, 107.14, 100.42, 42.81, 34.38, 16.81 ppm. HRMS (ESI-): C14H11O5Se (M - H)-, 338.9777; found, 338.9775.
실시예 11
4-(5-에톡시-6-메톡시벤조[b]셀레노펜-2-일)-2-메틸-4-옥소-부티르산(I-9)의 제조
실시예 1-3에 설명된 제조 방법을 참조하면, 2-브로모-4,5-디메톡시벤즈알데히드 대신 2-브로모-5-에톡시-4-메톡시벤즈알데히드를 출발 원료로 사용하고, 에틸2-브로모아세테이트 대신 에틸2-브로모프로피오네이트를 반응물로 사용하며, 동일한 합성 방법으로 목표 화합물I-9를 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ = 12.20 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6): δ = 193.43, 176.68, 150.50, 147.53, 144.77, 136.75, 135.07, 134.41, 109.84, 108.01, 63.82, 55.79, 40.88, 34.85, 17.10, 14.69 ppm. HRMS (ESI-): C16H17O5Se (M - H)-, 369.0247; found, 369.0244.
실시예 12
4-(5-이소프로폭시-6-메톡시벤조[b]셀레노펜-2-일)-2-메틸-4-옥소-부티르산(I-10)의 제조
실시예 1-3에 설명된 제조 방법을 참조하면, 2-브로모-4,5-디메톡시벤즈알데히드 대신 2-브로모-5-이소프로폭시-4-메톡시벤즈알데히드를 출발 원료로 사용하고, 에틸2-브로모아세테이트 대신 에틸2-브로모프로피오네이트를 반응물로 사용하며, 동일한 합성 방법으로 목표 화합물I-10을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ = 12.17 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.61-4.53 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6): δ = 193.87, 177.07, 151.93, 146.60, 145.18, 137.40, 135.58, 134.86, 113.04, 108.82, 71.01, 56.26, 41.32, 35.29, 22.22, 17.51 ppm. HRMS (ESI-): C17H19O5Se (M - H)-, 383.0403; found, 383.0401.
실시예 13
4-(5,6-디메톡시벤조[b]셀레노펜-2-일)-2-메틸-4-옥소-부티레이트(I-11)의 제조
36 mg 화합물I-2(0.1 mmol)를 10 mL 에탄올에 용해시키고, 아이스 배스에서 반응액에 24 mg 염화티오닐(0.2 mmol)을 적가하였다. 다음 반응액을 환류까지 승온시키고 계속하여 4 h 동안 반응시켰다. TLC로 반응 완료를 검출한 후, 용매를 감압 증발하고, 10 mL 물을 첨가하여 희석하며, 10 mL 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합병한 후, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하며, 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 34 mg의 목표 화합물I-11을 얻었고, 수율은 89%이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ = 8.43 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.19-3.11 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 1.20-1.13 (m, 6H) ppm. 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6): δ = 192.97, 176.42, 151.13, 146.92, 145.19, 137.61, 135.09, 133.78, 109.95, 107.10, 62.32, 56.12, 55.81, 42.76, 35.28, 17.27, 16.84 ppm. HRMS (ESI+): C17H21O5Se (M + H)+, 385.0549; found, 385.0548.
실시예 14
4-(5,6-디메톡시벤조[b]셀레노펜-2-일)-N-히드록시-2-메틸-4-옥소-부탄아미드(I-12)의 제조
177 mg 화합물I-2(0.5 mmol)를 10 mL 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고, 160 mg CDI(1 mmol)를 첨가하며, 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 다음 반응액에 69 mg 히드록실아민 염산염(1 mmol)을 첨가하고, 계속하여 실온에서 밤새 교반하였다. TLC로 반응 완료를 검출한 후, 10 mL 물을 첨가하여 희석하고, 15 mL 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합병한 후, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하며, 농축하였다. 조생성물을 분취용 TLC로 정제하여 68 mg의 목표 화합물I-12를 얻었고, 수율은 37%이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ = 10.38 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2,97-2.88 (m, 1H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6): δ = 193.16, 175.48, 150.63, 149.07, 145.72, 137.40, 136.67, 132.81, 107.77, 107.38, 56.15, 56.01, 43.79, 36.94, 19.22 ppm. HRMS (ESI-): C15H18NO5Se (M - H)-, 370.0199; found, 370.0196.
실시예 15
4-(5,6-디메톡시벤조[b]셀레노펜-2-일)-2-메틸-4-옥소-부탄아미드(I-13)의 제조
36 mg 화합물I-2(0.1 mmol), 15 mg N-메틸모르폴린(0.15 mmol)을 10 mL 테트라히드로푸란에 용해시키고, 아이스 배스에서 21 mg 이소부틸클로로포르메이트(0.15 mmol)를 적가하였다. 적가 완료 후 반응액을 실온으로 승온시키고 1 h 동안 교반 반응시켰다. 다음 반응액을 다시 아이스 배스에 넣고, 0.1 mL 암모니아수를 적가하였다. 다음 반응액을 실온에서 4 h 동안 반응시켰다. TLC로 반응 완료를 검출한 후, 10 mL 물을 첨가하여 희석하고, 15 mL 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합병한 후, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하며, 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 27 mg의 목표 화합물I-13을 얻었고, 수율은 76%이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ = 8.40 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.39-3.31 (m, 1H), 2.95-2.82 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6): δ = 193.87, 176.78, 150.33, 148.36, 145.24, 136.76, 135.09, 134.24, 108.28, 107.95, 55.81, 55.59, 41.11, 35.46, 18.20 ppm. HRMS (ESI+): C15H18NO4Se (M + H)+, 356.0369; found, 356.0366.
실시예 16
4-(5,6-디메톡시벤조[b]셀레노펜-2-일)-2-에틸-4-옥소-부티르산(I-14)의 제조
실시예 3에 설명된 제조 방법을 참조하면, 화합물X-1을 원료로 사용하고, 에틸2-브로모아세테이트 대신 에틸2-브로모부티레이트를 사용한 것을 제외하고는, 동일한 합성 방법으로 화합물I-14를 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ = 12.19 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 1H), 1.66-1.56 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 192.94, 180.36, 150.71, 148.75, 145.37, 138.04, 135.06, 133.04, 108.27, 107.07, 56.19, 56.05, 41.79, 39.20, 24.95, 11.50 ppm. HRMS (ESI-): C16H17O5Se (M - H)-, 369.0247; found, 369.0246.
실시예 17
R-4-(5,6-디메톡시벤조[b]셀레노펜-2-일)-2-에틸-4-옥소-부티르산(I-15)의 제조
실시예 5에 설명된 제조 방법을 참조하면, 화합물X-1을 원료로 사용하고, 에틸S-2-클로로프로피오네이트 대신 에틸S-2-클로로부티레이트를 반응물로 사용한 것을 제외하고는, 동일한 합성 방법으로 목표 화합물I-15를 제조하였으며, 95% ee이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ = 12.20 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.4 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.83-2.74 (m, 1H), 1.67-1.56 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 193.34, 180.67, 151.50, 149.27, 144.99, 138.72, 135.18, 132.03, 108.60, 107.63, 57.23, 56.11, 41.59, 38.81, 25.39, 11.05 ppm. HRMS (ESI-): C16H17O5Se (M - H)-, 369.0247; found, 369.0244.
실시예 18
S-4-(5,6-디메톡시벤조[b]셀레노펜-2-일)-2-에틸-4-옥소-부티르산(I-16)의 제조
실시예 5에 설명된 제조 방법을 참조하면, 화합물X-1을 원료로 사용하고, 에틸S-2-클로로프로피오네이트 대신 에틸R-2-클로로부티레이트를 반응물로 사용한 것을 제외하고는, 동일한 합성 방법으로 목표 화합물I-16을 제조하였으며, 95% ee이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ = 12.19 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.83-2.75 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 192.24, 181.62, 151.74, 148.57, 144.55, 137.85, 136.49, 133.13, 109.40, 107.23, 56.17, 55.99, 42.28, 39.79, 25.01, 11.84 ppm. HRMS (ESI-): C16H17O5Se (M - H)-, 369.0247; found,369.0246.
실시예 19
4-(5,6-디메톡시벤조[b]셀레노펜-2-일)-2-이소프로필-4-옥소-부티르산(I-17)의 제조
실시예 3에 설명된 제조 방법을 참조하면, 화합물X-1을 원료로 사용하고, 에틸2-브로모아세테이트 대신 에틸2-브로모프로피오네이트를 반응물로 사용한 것을 제외하고는, 동일한 합성 방법으로 화합물I-17을 제조하였으며, 95% ee이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.13 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.05 (dd, J 1 = 6.8 Hz, J 2 = 2.6 Hz, 6H) ppm. 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6): δ = 192.98, 180.89, 150.86, 149.61, 145.85, 138.32, 134.69, 132.20, 108.11, 106.90, 56.25, 56.07, 48.72, 40.68, 25.81, 22.57 ppm. HRMS (ESI-): C17H19O5Se (M - H)-, 383.0403; found, 383.0401.
실시예 20
2-시클로프로필-4-(5,6-디메톡시벤조[b]셀레노펜-2-일)-4-옥소부티르산(I-18)의 제조
실시예 3에 설명된 제조 방법을 참조하면, 화합물X-1을 원료로 사용하고, 에틸2-브로모아세테이트 대신 에틸2-브로모-2-시클로프로필아세테이트를 사용한 것을 제외하고는, 동일한 합성 방법으로 화합물I-18을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.28 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 2H), 1.12-1.04 (m, 1H), 0.57-0.49 (m, 2H), 0.21-0.14 (m, 2H) ppm. 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6): δ = 194.07, 176.11, 149.78, 147.75 146.69, 138.73, 135.03, 133.12, 107.38, 107.55, 56.10, 55.74, 47.71, 40.95, 5.10 ppm. HRMS (ESI-): C17H17O5Se (M - H)-, 381.0247; found, 381.0245.
실시예 21
4-(5,6-디메톡시벤조[b]셀레노펜-2-일)-2-(메톡시메틸)-4-옥소-부티르산(I-19)의 제조
실시예 3에 설명된 제조 방법을 참조하면, 화합물X-1을 원료로 사용하고, 에틸2-브로모아세테이트 대신 메틸2-브로모-3-메톡시프로피오네이트를 사용한 것을 제외하고는, 동일한 합성 방법으로 화합물I-19를 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ = 12.34 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.14-3.07 (m, 2H) ppm. 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6): δ = 192.87, 179.61, 150.43, 149.39, 144.87, 138.76, 134.66, 134.09, 108.16, 107.55, 80.16, 60.98, 56.30, 56.08, 39.62, 39.04 ppm. HRMS (ESI-): C16H17O6Se (M - H)-, 385.0196; found, 385.0195.
실시예 22
2-(2-(5,6-디메톡시벤조[b]셀레노펜-2-일)-2옥소에틸)헥산산(I-20)의 제조
실시예 3에 설명된 제조 방법을 참조하면, 화합물X-1을 원료로 사용하고, 에틸2-브로모아세테이트 대신 에틸2-브로모헥사노에이트를 사용한 것을 제외하고는, 동일한 합성 방법으로 화합물I-20을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.10 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.13-3.07 (m, 2H), 1.80-1.57 (m, 2H), 1.37-1.32 (m, 4H), 0.93 (t, J = 6.7 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6): δ = 193.85, 179.54, 150.62, 147.88, 145.47, 138.62, 136.00, 132.97, 108.83, 107.06, 56.24, 56.05, 43.93, 42.73, 35.03, 30.10, 24.75, 14.48 ppm. HRMS (ESI-): C18H21O5Se (M - H)-, 397.0560; found, 397.0558.
실시예 23
단계 1: 디에틸2-(5,6-디메톡시벤조[b]셀레노펜-2-포르밀)글루타레이트(XII-3)의 제조
0.17 g 화합물X-1(0.5 mmol), 0.14 g 탄산칼륨(1 mmol) 및 5 mL DMF를 100 mL 반응 플라스크에 넣고, 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 상기 반응액에 0.14 g 에틸3-브로모프로피오네이트(0.75 mmol) 및 8 mg 요오드화칼륨(0.05 mmol)을 첨가하고, 55 ℃에서 8 h 동안 교반 반응시켰다. TLC로 반응 완료를 모니터링한 후, 반응액에 20 mL 물을 첨가하고, 20 mL 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합병한 후, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하며, 농축하여 황색 오일을 얻었고, 추가적인 정제 없이 직접 다음 반응을 수행하였다. HRMS (ESI+): C20H25O7Se (M + H)+, 457.0760; found, 457.0757
단계 2: 5-(5,6-디메톡시벤조[b]셀레노펜-2-일)-5-옥소-펜탄산(I-21)의 제조
이전 단계에서 얻은 화합물XII-3, 2 mL 진한 염산 및 2 mL 아세트산을 100 mL 반응 플라스크에 넣고, 100 ℃에서 3 h 동안 교반 반응시켰다. TLC로 반응물XII-3의 반응 완료를 모니터링한 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 20 mL 물을 첨가하여 희석하며, 20 mL 에틸아세테이트로 각각 2회 추출하였다. 유기층을 합병한 후, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하며, 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 65 mg의 백색 고체를 얻었고, 두 단계의 총 수율은 37%이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ = 12.01 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.07 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.88 (t, J = 7.1 Hz, 2H) ppm. 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6): δ = 193.29, 178.96, 150.56, 148.61, 146.46, 137.80, 136.19, 134.02, 109.54, 108.49, 56.25, 55.98, 42.97, 31.17, 18.41 ppm. HRMS (ESI-): C15H15O5Se (M - H)-, 355.0090; found, 355.0088.
실시예 24
5,6-디메톡시벤조[b]셀레노펜(XIII-1)의 제조
0.86 g 화합물VIII-1(3 mmol), 0.96 g의 200메쉬 구리 분말(15 mmol) 및 12 mL 퀴놀린을 100 mL 반응 플라스크에 넣고, 4 h 동안 환류 반응시켰다. TLC로 반응 완료를 모니터링한 후, 흡인 여과하고, 여과액을 취하여 20 mL의 6 N 염산을 첨가하며, 실온에서 10 min 동안 교반한 후, 30 mL 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합병한 후, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하며, 농축하여 조생성물을 얻은 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 얻었고, 0.59 g의 백색 고체이며, 수율은 81%이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ = 7.54 (s, 1H), 7.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H) ppm.
실시예 25
2-(5,6-디메톡시벤조[b]셀레노펜-2-포르밀)시클로프로판-1-포름산(I-22)의 제조
0.24 g 화합물(1 mmol), 0.28 g 3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-2,4-디온(2.5 mmol) 및 5 mL 디클로로메탄을 100 mL 반응 플라스크에 넣고, 0 ℃에서 1 h 동안 교반하였다. 다음 반응액에 0.2 g 삼염화알루미늄(1.5 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. TLC로 반응 완료를 모니터링한 후, 반응액에 10 mL의 1 N 염산을 첨가하고, 20 mL 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합병한 후, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하며, 농축하여 조생성물을 얻은 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물I-22를 얻었고, 102 mg의 담황색 고체이며, 수율은 29%이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ = 12.24 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.07 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 2.30 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.17-2.01 (m, 1H), 1.56-1.50 (m, 1H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 194.01, 176.93, 150.61, 147.58, 145.89, 138.82, 135.66, 131.91, 108.20, 107.44, 56.30, 56.11, 27.92, 19.82, 11.53 ppm. HRMS (ESI-): C15H13O5Se (M - H)-, 352.9934; found, 352.9931.
실시예 26
2-(5,6-디메톡시벤조[b]셀레노펜-2-포르밀)시클로부탄-1-포름산(I-23)의 제조
실시예 25에 설명된 제조 방법을 참조하면, 화합물XIII-1을 원료로 사용하고, 3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 대신 시클로부탄-1,4-디포름산 무수물을 반응물로 사용한 것을 제외하고는, 동일한 합성 방법으로 목표 화합물I-23을 얻었으며, 58 mg의 담황색 고체이고, 수율은 32%이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.92 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.32-4.24 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.58-3.50 (m, 1H), 2.54-2.44 (m, 2H), 2.41-2.26 (m, 2H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 193.91, 177.88, 150.59, 148.67, 144.65, 138.01, 135.06, 132.57, 108.26, 107.07, 56.19, 56.04, 44.40, 40.79, 23.13, 22.27 ppm. HRMS (ESI-): C16H15O5Se (M - H)-, 367.0090; found, 367.0089.
실시예 27
2-(5,6-디메톡시벤조[b]셀레노펜-2-포르밀)시클로헥산-1-포름산(I-24)의 제조
실시예 25에 설명된 제조 방법을 참조하면, 화합물XIII-1을 원료로 사용하고, 3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 대신 1,2-시클로헥산디오산 무수물을 반응물로 사용한 것을 제외하고는, 동일한 합성 방법으로 목표 화합물I-24를 제조하였으며, 37 mg의 담황색 고체이고, 수율은 19%이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ = 12.20 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 1.85-1.56 (m, 4H), 1.49-1.30 (m, 4H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 193.76, 176.12, 150.56, 148.95, 145.01, 137.94, 135.13, 132.29, 109.16, 107.13, 56.24, 56.06, 48.22, 42.50, 26.26, 26.07, 25.87, 23.71 ppm. HRMS (ESI-): C18H19O5Se (M - H)-, 395.0403; found, 395.0400.
실시예 28 THP1-Lucia, RAW-Lucia 기반의 루시퍼라제 리포터 유전자 실험
THP1-dualTM(Invivogen: thpd-nfis) 세포 또는 RAW-LuciaTM(Invivogen: rawl-isg) 세포를 배지를 사용하여 희석하고 180 μL의 세포 현탁액을 흡수하여 96웰 플레이트에 접종하여, 각 웰에 1×105개의 세포가 함유되도록 한다. 다음 테스트할 화합물 20 μL를 96웰 플레이트에 첨가하고(화합물의 최종 농도는 10 μM이고, 각 웰의 최종 부피는 200 μL) 37 ℃에서 24 h 동안 인큐베이션하였다. 다음 10 μL 상층액을 흡수하여 새로운 96웰 블랭크 플레이트에 넣고, 50 μL QUANT-Luc 시약을 첨가하였다. 충분히 혼합한 후 즉시 마이크로플레이트 리더기를 사용하여 측정하였다. 실험은 3개의 복제 웰을 설정하였다. 테스트 결과는 작용 배수(fold)로 나타내고, (테스트 웰-블랭크 웰)/(음성 웰-블랭크 웰)로 계산하였다. 테스트 결과는 아래 표에 나타낸 바와 같고, 2’,3’-cGAMP를 양성 대조로 사용하며, 여기서 ***는 작용 배수가 20배 이상임을 나타내고, **는 작용 배수가 10~20배임을 나타내며, *는 작용 배수가 1~10배임을 나타낸다.
표 1 루시퍼라제 리포터 유전자 실험에서 본 발명의 대표적인 화합물의 작용 활성
표 1에서 알 수 있다 시피, 본 발명의 화합물은 cGAS-STING 경로에 대해 우수한 작용 활성을 갖는다.
실시예 29 THP1 세포 기반 인터페론β 유도 실험
분비된 사이토카인 IFNβ는 효소 결합 면역 분석법(ELISA)으로 측정하였다. THP1 세포를 96웰 플레이트(RPMI 1640 배지는 혈청을 함유하지 않음)에 웰당 세포 수가 5~7×105개가 되도록 접종하였다. 테스트할 화합물을 10 mM DMSO 스톡 용액으로 조제하고, 배지를 사용하여 목표 농도로 희석한 후 세포를 함유한 96웰 플레이트에 첨가하며(화합물의 최종 농도가 20 μM이 되도록 하고, 각 웰의 최종 부피는 200 μL임), 37 ℃에서, 5% CO2 분위기에서 3.5 h 동안 인큐베이션하였다. 다음 세포를 수집하여 4 ℃, 1000 rpm에서 20분 동안 원심분리하고, 상층액을 수집하여 ELISA 측정을 수행하였다. 실험은 3개의 복제 웰을 설정하였다. 결과는 다음 표에 나타낸 바와 같고, 2’,3’-cGAMP를 양성 대조로 사용하며, 테스트 결과는 20 μM 농도에 대한 2’,3’-cGAMP의 활성 백분율로 나타낸다.
표 2 THP1 세포에서 본 발명의 일부 화합물의 IFNβ 분비 유도
표 2로부터 알 수 있다 시피, 본 발명의 대표적인 화합물은 THP1 세포의 IFNβ 분비 유도에 대해 우수한 활성을 갖는다.
실시예 30 본 발명의 일부 화합물의 ADMET 특성 평가
본 실시예는 일부 바람직한 화합물의 ADMET 특성을 평가하였고, 여기에는 수용성, LogP, 2시간 마우스 간 미세소체 안정성, 24시간 인간 혈장 안정성, THP1 세포 성장 억제 활성 및 예측된 막투과성이 포함된다. 테스트 결과는 다음 표에 나타낸 바와 같고, MSA2(Science. 2020, 369, eaba6098)를 참조 화합물로 사용하였다.
표 3 본 발명의 일부 화합물의 ADMET 특성
표 3으로부터 알 수 있다 시피, 본 발명의 대표적인 화합물은 우수한 ADMET 특성을 갖는다.

Claims (10)

  1. 일반식(I)로 표시되는 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,

    상기 식에서,
    R1은 수소 원자, 할로겐, 시아노기, 니트로기, OR6, N(R6)2, C1~C6알킬기, C1~C6할로알킬기, OR6에 의해 치환된 C1~C6알킬기 또는 N(R6)2에 의해 치환된 C1~C6알킬기로부터 선택되고;
    R2는 수소 원자, 할로겐, 시아노기, 니트로기, OR6, SR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, C1~C6알킬기, C1~C6할로알킬기, OR6에 의해 치환된 C1~C6알킬기, N(R6)2에 의해 치환된 C1~C6알킬기, C2~C6알케닐기, C2~C6할로알케닐기, C2~C6알킬렌기, C2~C6할로알키닐기 또는 C3~C6시클로알킬기로부터 선택되며;
    R3은 수소 원자, 할로겐, 시아노기, 니트로기, OR6, SR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, C1~C6알킬기, C1~C6할로알킬기, OR6에 의해 치환된 C1~C6알킬기 및 N(R6)2에 의해 치환된 C1~C6알킬기, C2~C6알케닐기, C2~C6할로알케닐기, C2~C6알키닐기, C2~C6할로알키닐기 또는 C3~C6시클로알킬기로부터 선택되고;
    또는 R2 및 R3은 연결된 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리 구성원을 포함하는 5원 또는 6원 헤테로고리를 형성할 수 있으며;
    R4는 수소 원자, 할로겐, 시아노기, 니트로기, OR6, N(R6)2, C1~C6알킬기, C1~C6할로알킬기, OR6에 의해 치환된 C1~C6알킬기 또는 N(R6)2에 의해 치환된 C1~C6알킬기로부터 선택되고;
    R5는 수소 원자, 할로겐, 시아노기, C1~C6알킬기, C1~C6할로알킬기, C3~C6시클로알킬기로부터 선택되며;
    동일한 원자 상의 R6은 동일하거나 상이하고, 상이한 원자 상의 R6은 동일하거나 상이하며, 각 R6은 독립적으로 수소 원자, C1~C6알킬기, C1~C6할로알킬기, C3~C6시클로알킬기, C3~C8헤테로시클릴기 또는 C5~C10아릴기로부터 선택되고;
    X1은 C(O)이며;
    X2는 (C(R7)2)(1~3)이고;
    동일한 원자 상의 R7은 동일하거나 상이하며, 상이한 원자 상의 R7은 동일하거나 상이하고, 각 R7은 독립적으로 수소 원자, 할로겐, CN, OR6, N(R6)2, C1~C6알킬기, C1~C6할로알킬기, OR6에 의해 치환된 C1~C6알킬기 또는 C3~C6시클로알킬기로부터 선택되며;
    또는 상이한 탄소 원자 상의 2개의 R7은 연결된 원자와 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
    또는 단일 탄소 원자 상의 2개의 R7은 연결된 원자와 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있으며;
    X3은 COOR6, C(O)N(R6)2, C(O)NHOH, SO2R6, S(O)NR6 또는 C(CF3)2OR6으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식(I)로 표시되는 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 원자, 불소 원자, C1~C3알킬기 또는 C1~C3할로알킬기로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 원자, 불소 원자이며;
    R2는 수소 원자, 할로겐, C1~C3알킬기, C1~C3할로알킬기, OC1~C3알킬기, OC1~C3할로알킬기 또는 -OH로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 또는 OCHF2이며;
    R3은 수소 원자, 할로겐, C1~C3알킬기, C1~C3할로알킬기, OC1~C3알킬기, OC1~C3할로알킬기 또는 -OH로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 원자, -OH, 불소 원자, 염소 원자, CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 또는 OCHF2이며;
    R4는 수소 원자, 불소 원자, C1~C3알킬기 또는 C1~C3할로알킬기로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 원자, 불소 원자이며;
    R5는 수소 원자, 할로겐, C1~C3알킬기 또는 C1~C3할로알킬기로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 원자이며;
    X1은 C(O)이고;
    X2는 CH2CHR7이며;
    X3은 COOR6, C(O)N(R6)2, C(O)NHOH, SO2R6, S(O)NR6 또는 C(CF3)2OR6으로부터 선택되고, 바람직하게는 COOH, COOCH3, COOCH2CH3, C(O)NHOH이며;
    각 R6은 독립적으로 수소 원자, C1~C3알킬기, C1~C3할로알킬기, C3~C6시클로알킬기, C3~C8헤테로시클릴기 또는 C5~C10아릴기로부터 선택되고;
    각 R7은 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, C1~C4알킬기, C1~C4할로알킬기, C3~C6시클로알킬기 또는 OC1~C3에 의해 치환된 C1~C4알킬기로부터 선택되며, 바람직하게는 수소 원자, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2OCH3 또는 시클로프로필기인 것을 특징으로 하는 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 원자, 불소 원자, C1~C3알킬기 또는 C1~C3할로알킬기로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 원자, 불소 원자이며;
    R2는 수소 원자, 할로겐, C1~C3알킬기, C1~C3할로알킬기, OC1~C3알킬기, OC1~C3할로알킬기, OH로부터 선택되고, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 또는 OCHF2이며;
    R3은 수소 원자, 할로겐, C1~C3알킬기, C1~C3할로알킬기, OC1~C3알킬기, OC1~C3할로알킬기, OH로부터 선택되고, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 또는 OCHF2이며;
    R4는 수소 원자, 불소 원자, C1~C3알킬기, C1~C3할로알킬기로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 원자, 불소 원자이며;
    R5는 수소 원자, 할로겐, C1~C3알킬기, C1~C3할로알킬기로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 원자이며;
    X1은 C(O)이고;
    X2는 CHR7CHR7이며;
    X3은 COOR6, C(O)N(R6)2, C(O)NHOH, SO2R6, S(O)NR6 또는 C(CF3)2OR6으로부터 선택되고;
    각 R6은 독립적으로 수소 원자, C1~C3알킬기, C1~C3할로알킬기, C3~C6시클로알킬기, C3~C8헤테로시클릴기 또는 C5~C10아릴기로부터 선택되며;
    각 R7은 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, C1~C4알킬기, C1~C4할로알킬기, C3~C6시클로알킬기 또는 OC1~C3에 의해 치환된 C1~C4알킬기로부터 선택되거나, 2개의 R7은 연결된 원자와 함께 3원 내지 6원 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 일반식(I-1)로 표시되는 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,

    상기 식에서, X2는 CHR7CHR7이며;
    R7은 동일하거나 상이하고, 각 R7은 독립적으로 수소 원자, 할로겐, CN, C1~C6알킬기, C1~C6할로알킬기, OR6에 의해 치환된 C1~C6알킬기, C3~C6시클로알킬기로부터 선택되거나; 상이한 탄소 원자 상의 2개의 R7은 연결된 원자와 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고; R6은 독립적으로 수소 원자, C1~C3알킬기, C1~C3할로알킬기, C3~C6시클로알킬기, C3~C8헤테로시클릴기 또는 C5~C10아릴기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식(I-1)로 표시되는 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 다음의 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 따른 화합물의 제조 방법에 있어서,
    일반식(Ia)로 표시되는 화합물인 경우, 일반식(II) 화합물은 화합물(III)과 염기성 조건에서 치환 반응을 통해 일반식(IV) 화합물을 제조하고, 화합물(IV)과 화합물(V)은 치환 반응을 통해 화합물(VI)을 제조하며, 화합물(VI)은 염기성 조건에서 분자 내 축합 반응을 통해 화합물(VII)을 제조하고, 화합물(VII)은 가수분해 반응을 통해 화합물(VIII)을 제조하며, 화합물(VIII)과 화합물(IX)은 축합 반응을 통해 화합물(X)을 제조하고, 화합물(X)과 화합물(XI)은 친핵성 치환 반응을 통해 화합물(XII)을 제조하며, 화합물(XII)은 가수분해 및 탈카르복실화 반응을 통해 일반식 화합물(Ia)을 제조하고, 그 합성 경로는 다음과 같으며,

    상기 식에서, R2, R3 및 R7은 제1항에 기재된 바와 같고, R8은 CH3, CH2CH3, C(CH3)3으로부터 선택되며, R9는 CH3, CH2CH3으로부터 선택되고, X는 Cl, Br, I로부터 선택되며;
    일반식(Ib)로 표시되는 화합물인 경우, 일반식(VIII)로 표시되는 화합물은 탈카르복실화 반응을 통해 화합물(XIII)을 제조하고, 화합물(XIII)과 화합물(XIV)은 프리델-크라프트 아실화 반응을 통해 일반식 화합물(Ib)을 제조하며, 그 합성 경로는 다음과 같고,

    상기 식에서, R2 및 R3은 제1항에 기재된 바와 같으며, n은 1, 2, 3 또는 4를 나타내는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
  7. 약학적 유효량의 활성 성분 및 약학적으로 허용 가능한 보조 재료를 포함하되; 상기 활성 성분은 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. cGAS-STING 경로를 활성화하는 약물의 제조에서의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제7항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  9. 약물의 제조에서의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제7항에 따른 약학적 조성물의 용도에 있어서,
    상기 약물은 STING 경로 활성과 관련된 질환을 치료하기 위한 것으로; 바람직하게, STING 경로 활성과 관련된 질환은 자가면역 질환, 감염성 질환, 암 및 전암성 증후군 관련 질환 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 용도.
  10. 면역보조제의 제조에서의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제7항에 따른 약학적 조성물의 용도.
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