JP2020529451A - 増殖性疾患の処置のためのstat3阻害剤としてのスルホンアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、化学式(I)の誘導体に関し、 (I) 式中、R1、R2、R3、R4、R5、X、及びmは明細書に記載のとおりである。これらの化合物は、特にSTAT3阻害剤として治療活性を有するので、がんなどの増殖性疾患又は病態の処置に有用である。これらの化合物を製造する方法、該方法において使用される新規中間体、これらを含む医薬組成物、及び治療におけるその使用は、本発明のさらなる態様を構成する。【選択図】なし
Description
本発明は、がんなどの増殖性疾患又は病態の処置に使用される、特にSTAT3阻害剤として治療活性を有する新規の化合物、並びにこの化合物を製造する方法、これを含む医薬組成物、及び治療におけるその使用に関する。
発癌転写因子は、その阻害が腫瘍細胞の「リプログラミング」をし、アポトーシス又は悪性表現型からの分化を導き得ることから、抗がん治療におけるますます重要なターゲットとなっている。
STAT(シグナル伝達兼転写活性化因子)タンパク質、特にSTAT3、及び概ねSTAT5も、増殖性疾患の処置及び特にがん治療の有望な分子ターゲットとして注目されている。STAT3は、分化、炎症、増殖、及び腫瘍細胞浸潤を制御する遺伝子の転写を誘導し、その過剰発現が多くの腫瘍タイプで関連付けられている。
乳房、前立腺、並びに頭部及び頸部の腫瘍から多発性骨髄腫及び血液癌まで多様な悪性病変においてSTAT3が恒常的に活性であることを数多くのインビボ研究が示していることから、これは新規がん治療の注目される分子ターゲットである。がん細胞はSTAT3の活性化に依存することがあるものの、非がん細胞はその機能の喪失にかなり耐性があり、正常なシグナル伝達における重複性を反映していると考えらえる。このように、STAT3阻害剤は高い治療的可能性を有する。
さらに、ターゲット治療への抵抗性が、その多くもまたSTATに収束する他のシグナル経路の活性化から起こることがある。これは、これらのタンパク質の阻害が抵抗性を未然に防ぎ得るということを示唆するものである。STAT3シグナル経路は、レセプターの二量体化及び活性化をもたらす成長因子又はサイトカインによって刺激される。レセプターテイルのリン酸化により、JAKキナーゼによってTyr705位(C末端近傍)においてリン酸化される未リン酸化STAT3(uSTAT3)を動員するドッキング部位をつくり出す。そして、リン酸化STAT3(pSTAT3)タンパク質は解放され、一方の単量体のSH2ドメインの、他方のpTyr含有PYLKTK配列への相互結合によってホモ二量体を形成する。そして、この二量体STAT3:STAT3複合体は核に移行し、核においてそのDNAコンセンサス配列に結合して、がん細胞の生存及び増殖に重要な多くの遺伝子の転写を調節する。
治療活性を有するSTAT3及び特にSTAT3:STAT3二量体化の低分子阻害剤が求められている。種々のピロリジン−又はピペリジン−スルホニル−トリル誘導体はIL−6阻害剤として以前に試験されており(G. Zinzalla etal., Bioorg & Med Chem Lett., (2010), 20, 23, 7029-2031)、本明細書においてRH−06として示される化学式(A)の化合物は、
新規の低分子阻害剤であるとして特定された。IL−6刺激後、該化合物がSTAT3のリン酸化を選択的に阻害し、STAT3ヌル細胞と比較してSTAT3依存性細胞において選択的に細胞増殖抑制性であるということを、その執筆者らは報告した。出願人は、RH−06が実際にSTAT3二量体化を阻害することを見い出した(未記載の結果)。
出願人は、新規の一連の強力なSTAT3阻害剤を設計し製造した。
本発明において、化学式(I)の化合物、又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩が提供され、
式中、Xは酸素、硫黄、NR11、又はCH2であり、R11はH又はアルキルであり、
R1は、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、又はヘテロアリールアルキル基であり、これらのすべてが、任意のものが置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、アリール基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル(heterocyloalkyl)基、又はヘテロシクロアルコキシ基から選ばれる1つ以上の基によって置換され、
R2は、式COR6の基であり、R6は水素又はOR7基であり、R7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり、
R3は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、又は置換されていてもよい複素環式基であり、
R4は、水素、C1−4アルキル、又はCF3基であり、
R5は置換基であり、R5のそれぞれは、独立的に、ヒドロキシ、C1−4アルキル(メチル又はエチルなど)、C1−4アルコキシ(メトキシなど)、ハロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、トリフルオロメチルから選ばれ、
mは0、1、2、又は3である。
R1は、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、又はヘテロアリールアルキル基であり、これらのすべてが、任意のものが置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、アリール基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル(heterocyloalkyl)基、又はヘテロシクロアルコキシ基から選ばれる1つ以上の基によって置換され、
R2は、式COR6の基であり、R6は水素又はOR7基であり、R7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり、
R3は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、又は置換されていてもよい複素環式基であり、
R4は、水素、C1−4アルキル、又はCF3基であり、
R5は置換基であり、R5のそれぞれは、独立的に、ヒドロキシ、C1−4アルキル(メチル又はエチルなど)、C1−4アルコキシ(メトキシなど)、ハロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、トリフルオロメチルから選ばれ、
mは0、1、2、又は3である。
化学式(I)の化合物は、新規の一連のSTAT3:STAT3二量体化低分子阻害剤を表し、該阻害剤はこのシグナル経路を下方調節可能な強力かつ選択的な薬剤として作用する。この化合物は、STAT3が関連するとされる病態の処置における、特にがんなどの増殖性疾患の処置における治療用途を有する。
理論に縛られるものではないが、化学式(I)の化合物がSTAT3のSH2ドメインのヘキサペプチドポケットと相互作用することでSTAT3二量体化を阻害すると考えられる。これは、インシリコのモデル研究で確認されている。
本明細書において使用するとき、「アルキル」という用語は、特に記載のない限り、例えば1〜6個の炭素原子、特に1〜4個の炭素原子など、1〜10個の炭素原子を適切に含む、直線状又は分岐状であってもよい炭素原子の飽和鎖を指す。「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、特に記載のない限り、例えば2〜6個の炭素原子、特に2〜4個の炭素原子など、2〜10個の炭素原子を適切に含む、直線状又は分岐状であってもよい炭素原子の不飽和鎖を指す。「アルコキシ」という用語は、−O−アルキル基を指し、アルキルは上述のとおりである。「シクロアルキル」という用語は、1つ以上の環状構造を形成する環式アルキル基を指す。
「複素環式基」という用語は、その少なくとも1つが酸素、硫黄、又は窒素から選ばれるヘテロ原子である3〜20個の原子を含む飽和又は不飽和の環状構造を指す。環は、実質的に芳香族あってもよく、又は、縮合環の場合に、芳香環及び非芳香環の双方を含んでもよい。環は、単環であってもよく、又は縮合二環式系若しくは縮合三環式系を含む。複素環式基の特定の例は、4〜7個の環原子、特に5〜6個の環原子を含む単環を含む。好適に、複素環は、特に窒素又は酸素から選ばれてもよい1又は2個のヘテロ原子を含む。飽和であるそうした基の例は、ピロリジン基、テトラヒドロフラン基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、モルフォリニル基、チオモルフォリニル基、又はジオキサニル基を含む。不飽和及び特に芳香族の複素環式基は、「ヘテロアリール」の定義において以下に例示される。
「ヘテロアリール」という用語は、特に5〜20個の原子の芳香族複素環式基を指す。特定の例は、ピロリル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル(diazinyl)、オキサジニル(oxazinyl)、チアジニル(thiazinyl)、ジオキシニル(dioxinyl)、トリアジニル(triazinyl)、又はテトラジニル(tetrazinyl)などの、上述のような少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員又は6員の芳香環である。
「アリール」基という用語は、芳香族炭素環式基を指す。これは、フェニル又はナフチルなど1つ以上の縮合環を含み得る。
「アラルキル」という用語は、ベンジルなどアリール置換基を有するアルキル基を指す。
「ハロ」という用語は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、又はヨード基を指す。
本明細書において使用するとき、「薬学的に許容される塩」という用語は、非毒性の生理学的に許容される塩を指す。特定の例は、ナトリウム塩、リチウム塩、若しくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、若しくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩を含む。
特定の実施形態において、R1は、それらの任意のものが置換されていてもよい、アリール基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル(heterocyloalkyl)基、又はヘテロシクロアルコキシ基によって置換される、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、又はヘテロアリールアルキル基である。アリール基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、又はヘテロシクロアルコキシ基の適切な任意の置換基は、メチルを含むC1−4アルキル基などの1つ以上のアルキル基である。
特定の実施形態において、X基はS又はOであり、特にSである。
XがNR11基であるとき、R11は、適宜水素又はメチル若しくはエチルなどのC1−4アルキルである。
特定の実施形態において、R1は下位式(i)の基であり、
式中、*はアタッチメント点であり、
nは0又は1〜6の整数であり、
R8はアリール基又はヘテロアリール基であり、
Yは、結合、カルボニル基、又は、酸素、窒素、若しくは硫黄などのヘテロ原子、若しくはカルボニル基が挿入されていてもよい、1〜6個の原子のアルキレンスペーサ基であり、
R9はアリール基又は複素環式基であり、そのいずれもアルキル基によって置換されていてもよい。
nは0又は1〜6の整数であり、
R8はアリール基又はヘテロアリール基であり、
Yは、結合、カルボニル基、又は、酸素、窒素、若しくは硫黄などのヘテロ原子、若しくはカルボニル基が挿入されていてもよい、1〜6個の原子のアルキレンスペーサ基であり、
R9はアリール基又は複素環式基であり、そのいずれもアルキル基によって置換されていてもよい。
特定の実施形態において、nは、0、1、又は2であり、0又は1などである。
特定の実施形態において、R8はフェニル基などのアリール基である。
好適に、Yは、結合、メチレン基若しくはエチレン基などのC1−4アルキレン基、又は、エチレンオキシなどのアルキレンオキシ基である。
特定の実施形態において、R9は、非芳香族複素環式基、特にモルフォリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、又はN−メチルピペラジニル基である。
特定の実施形態において、下位式(i)の基は下位式(ia)の基であり、
式中、n及びYは上述のとおりであり、ZはCH2、O、又はNR10基であり、R10は水素又はメチルである。
下位式(ia)の基の特定の例は、2−モルフォリノエトキシフェニルである。他の特定の例は、ピペリジン−1−イルメチル−ベンジルである。
特定の実施形態において、R2はカルボン酸エステル基である。特に、R2はCOOR7基であり、R7はC1−3アルキル基、特にメチルである。
特定の実施形態において、mは0又は1、特に0である。
置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、又は置換されていてもよい複素環式基のR3の適切な任意の置換基は、1つ以上のアルキル基によって置換されていてもよいニトリル又は複素環式基を含む。
特定の実施形態において、R3は下位式(ii)の基であり、
(ii)
式中、*はアタッチメント点であり、Z1は−CH=又は−N=であり、Y1は、結合、カルボニル基、又は、酸素、窒素、若しくは硫黄などのヘテロ原子、若しくはカルボニル基が挿入されていてもよい、1〜4個の炭素原子のアルキレン鎖であり、R10は、置換されていてもよい複素環式基、特に、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はn−メチルピペラジニルなどのN−アルキルピペラジニルなどの非芳香族複素環式基である。
式中、*はアタッチメント点であり、Z1は−CH=又は−N=であり、Y1は、結合、カルボニル基、又は、酸素、窒素、若しくは硫黄などのヘテロ原子、若しくはカルボニル基が挿入されていてもよい、1〜4個の炭素原子のアルキレン鎖であり、R10は、置換されていてもよい複素環式基、特に、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はn−メチルピペラジニルなどのN−アルキルピペラジニルなどの非芳香族複素環式基である。
特定の実施形態において、置換基Y1−R10は、アリール又はヘテロアリール環のパラ位に位置する。
他の実施形態において、置換基Y1−R10は、アリール又はヘテロアリール環のメタ位に位置する。
特定の実施形態において、Z1は−CH=である。
他の実施形態において、Z1は−N=である。
下位式(ii)の基の特定の例は、下位式(iia)の化合物であり、
(iia)
式中、Z1は上述のとおり、特に−CH=又はNであり、R12は、−CH2、NH、又はN−メチルであり、*はアタッチメント点である。
式中、Z1は上述のとおり、特に−CH=又はNであり、R12は、−CH2、NH、又はN−メチルであり、*はアタッチメント点である。
下位式(ii)又は(iia)の基の特定の例は、4−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル又は4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イルを含む。
他の特定の例は、(ピペリジン−1−イル)フェニルである。他の実施形態において、R3はブロモなどのハロ基である。
特定の実施形態において、R4は水素又はメチル、特にメチルである。
化学式(I)の化合物の例は、以下の表1に示される。
化学式(I)の化合物は、本技術分野において理解されるような従来の方法を使用して調製することができる。本発明の特定の実施形態において、化学式(I)の化合物は、X、R2、R3、R4、R5、及びmが上述のとおりである化学式(II)の化合物を、
(II)
R1が上述のとおりである化学式(III)の化合物
R1-NH2 (III)
と反応させることで適切に調製される。反応は、0〜50℃の範囲の温度で、及び簡便に周囲温度で、ジメチルホルムアミド(DMF)などの有機溶媒において適切に行われる。反応は、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)及びジイソプロピルカルボジイミド(DIC)又はジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)などのカップリング剤の存在下において行うことができる。反応は、化合式(I)の化合物又はその塩の適切な収率を得るため、例えば12〜24時間の長時間行うことができる。必要であれば、R3基は、例えば以下に示すような異なる基に変更することができる。
R1が上述のとおりである化学式(III)の化合物
R1-NH2 (III)
と反応させることで適切に調製される。反応は、0〜50℃の範囲の温度で、及び簡便に周囲温度で、ジメチルホルムアミド(DMF)などの有機溶媒において適切に行われる。反応は、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)及びジイソプロピルカルボジイミド(DIC)又はジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)などのカップリング剤の存在下において行うことができる。反応は、化合式(I)の化合物又はその塩の適切な収率を得るため、例えば12〜24時間の長時間行うことができる。必要であれば、R3基は、例えば以下に示すような異なる基に変更することができる。
R3が水素、ハロ、又はニトロ以外である化学式(II)の化合物は、本技術分野において理解されるようなC−C結合形成反応を使用して調製することができる。本発明の特定の実施形態において、化学式(II)の化合物は、R2、R4、R5、及びmが上述のとおりであるとともにQが脱離基、特にハロ(特にブロモ)又はトリフレートなどの鈴木脱離基である、化学式(IV)の化合物を、
(IV)
R3が上述のとおりである化学式(V)のボロン酸
R3-B(OH)2 (V)
と反応させることで形成される。反応が行われる条件は、適宜、鈴木カップリング反応において従来より使用されるものである。例えば、反応は、過剰な炭酸カリウムなどのカーボネート及びPd(PPh3)などのパラジウム触媒の存在下で、トルエン又はベンゼンなどの有機溶媒において行われる。反応は、20〜100℃の範囲の温度で、及び簡便にマイクロ波条件下で、行うことができる。
R3が上述のとおりである化学式(V)のボロン酸
R3-B(OH)2 (V)
と反応させることで形成される。反応が行われる条件は、適宜、鈴木カップリング反応において従来より使用されるものである。例えば、反応は、過剰な炭酸カリウムなどのカーボネート及びPd(PPh3)などのパラジウム触媒の存在下で、トルエン又はベンゼンなどの有機溶媒において行われる。反応は、20〜100℃の範囲の温度で、及び簡便にマイクロ波条件下で、行うことができる。
化学式(IV)の化合物は、X及びQが上述のとおりであるとともにX1がクロロ、フルオロなどのハロ基、又はメシレート若しくはトシレートなどの脱離基である化学式(VI)の化合物を、
R2、R4、R5、及びmが上述のとおりである化学式(VII)の化合物
(VII)
と反応させることで適切に調製される。反応は、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)などの求核触媒の存在下で、例えばメタノールであるアルキルアルコールなどの有機溶媒において適切になされる。0〜50℃の温度及び簡便に周囲温度が用いられる。
と反応させることで適切に調製される。反応は、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)などの求核触媒の存在下で、例えばメタノールであるアルキルアルコールなどの有機溶媒において適切になされる。0〜50℃の温度及び簡便に周囲温度が用いられる。
化学式(VI)の化合物は、X及びQが上述のとおりである化学式(VIII)の化合物を、
X1が上述のとおりである化学式(IX)の化合物
X1SO3H (IX)
と反応させることで調製することができる。反応は、上昇温度において、及び簡便に溶媒の還流温度において、例えばメタノールであるアルキルアルコールなどの有機溶媒において行われる。
X1SO3H (IX)
と反応させることで調製することができる。反応は、上昇温度において、及び簡便に溶媒の還流温度において、例えばメタノールであるアルキルアルコールなどの有機溶媒において行われる。
化学式(I)の化合物を調製する他の方法において、R1、R3、X、及びX1が上述のとおりである化学式(XI)の化合物を、
(XI)
上述のような化学式(VII)の化合物と反応させる。適切な反応条件は、化学式(VI)及び(VII)の化合物から化学式(IV)の化合物を製造するために使用されるものと類似する。また、R3基は、必要であれば、異なるそうした基に変更することができる。
上述のような化学式(VII)の化合物と反応させる。適切な反応条件は、化学式(VI)及び(VII)の化合物から化学式(IV)の化合物を製造するために使用されるものと類似する。また、R3基は、必要であれば、異なるそうした基に変更することができる。
あるいは、R3が水素、ハロ、又はニトロ以外である化学式(I)の化合物を製造するため、X、Q、R1、R2、R4、R5、及びmが上述のとおりである化学式(X)の化合物を
(X)
上述のような化学式(V)の化合物と反応させる。適切な反応条件は、化学式(IV)及び(V)の化合物から化学式(II)の化合物を製造するために使用されるものと類似する。
上述のような化学式(V)の化合物と反応させる。適切な反応条件は、化学式(IV)及び(V)の化合物から化学式(II)の化合物を製造するために使用されるものと類似する。
Qがブロモなどのハロである化学式(X)の化合物は、化学式(I)の化合物であるので、修飾を必要としないことがある。しかしながら、特定の実施形態において、R3がハロである化学式(I)の化合物は、R3が上述の下位式(ii)の基などの異なる基である化学式(I)の化合物に変換される。特に、R3がハロである化学式(I)の化合物の、R3が異なるそうした基である化学式(I)の化合物への変換は、上述のように、例えば化学式(V)のボロン酸で鈴木カップリング反応によってなすことができる。化学式(X)の化合物は、上述のような化学式(IV)の化合物を上述のような化学式(III)の化合物と反応させることで適切に調製される。適切な反応条件は、化学式(II)の化合物を化学式(III)の化合物と反応させることについて上述されるものと類似する。あるいは、これは、R1、Q、X、及びX1が上述のとおりである化学式(XII)の化合物を、
(XII)
上述のような化学式(VII)の化合物と反応させることで調製することができる。
上述のような化学式(VII)の化合物と反応させることで調製することができる。
化学式(II)、(IV)、及び(X)の化合物は新規の化合物であり、ゆえに本発明のさらなる態様を構成する。これらは、それ自体でSTAT3阻害活性を有し得、特に、化学式(IV)及び(X)の化合物、並びに、これらを含む医薬組成物、並びに、該化合物を使用してヒト又は動物における増殖性疾患又は病態を処置する方法を含む治療におけるそれらの使用が、本発明のさらなる態様を構成する。
化学式(III)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(XI)、又は(XII)の化合物は既知の化合物である、又は従来法によって既知の化合物から調製可能である。
本発明の化合物は、STAT3を阻害するために使用することができるので、例えばがんなどの増殖性疾患又は病態の処置において、治療に有用である。
治療における使用について、化合物は、適宜医薬組成物の形態である。
したがって、さらなる態様において、薬学的に許容される担体と組み合わせた化学式(I)の化合物を含む医薬組成物が提供される。
本明細書に使用するとき、「医薬組成物」又は「薬学的に許容される担体」という用語は、以下にさらに説明するように組成物が非ヒト動物を処置するために使用されるとき、それぞれ獣医学用組成物及び獣医学的に許容される担体を含む。
適切な医薬組成物は、固体剤形又は液体剤形である。医薬組成物は、非経口、経口、又は局所の投与などの任意の簡便な経路による投与、又は吸入若しくは吹送法による投与のために構成することができる。薬学的に許容される担体は、生理学的に許容可能であるとともに有効成分に適合する希釈剤又は賦形剤を含むことができる。
非経口用組成物は、例えば皮下又は静脈内の注射のために調製される。非経口用組成物は、液剤又は懸濁剤とすることができる、又は、注射の前に液体内の溶解又は懸濁に適する固体剤形とすることができる。適切な希釈剤及び賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、又はグリセロールなど、及びそれらの組合せである。さらに、望まれるなら、組成物は、湿潤剤又は乳化剤、安定化剤又はpH緩衝剤などの少量の補助物質を含むことができる。
経口用製剤は、固体剤形又は液体剤形とされ、液剤、シロップ剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、徐放性製剤、又は散剤とすることができる。経口用製剤は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの通常使用される賦形剤を含む。
局所用製剤は、一般に坐剤又は鼻腔内エアロゾルの剤形をとることができる。坐剤について、従来の結合剤及び賦形剤は、例えばポリアルキレングリコール又はトリグリセリドを含むことができ、そうした坐剤は化学式(I)の化合物を含む混合物から成形することができる。
よりさらなる態様において、本発明は、STAT3を阻害することで疾患又は病態を処置する方法を提供し、該方法は処置を必要とする患者に、有効量の化学式(I)の化合物、又は化学式(I)の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
投与される化学式(I)の化合物の量は、通常の臨床診療に従って変化するものであり、通常の臨床診療に従って、使用される試薬の特性、患者の大きさ及び健康状態、処置される病態の特性などの要因に対応する。典型的には、化学式(I)の化合物の1μg/kg〜50mg/kg、例えば2mg/kg〜20mg/kg、5mg/kg〜15mg/kgなどの範囲における投与量が、適切な作用を生じると考えられる。
患者は、ヒト、並びに例えばマウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウマ、ラクダ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、及びサルやチンパンジーを含むがこれらに限定されない非ヒト霊長類を含む非ヒト動物を含む、任意の動物とすることができる。特定の実施形態において、処置される患者はヒトである。
特に、STAT3の阻害が有利であり、ゆえに本発明の方法を使用する処置の影響を受けやすい疾患は、増殖性疾患である。
増殖性病態の例は、新生物及び腫瘍(例えば組織球腫、神経膠腫、星細胞腫、骨腫)、がん(例えば乳がん、膵がん、前立腺がん、頭部腫瘍及び頸部腫瘍、子宮頸がん、結腸がん、肺がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、腸がん、小細胞肺がん、消化器がん、卵巣がん、精巣がん、肝がん、脳がん、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、及び白血病などの血液がん)、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害(例えば結合組織のもの)、並びにアテローム性動脈硬化を含むがこれらに限定されない良性細胞増殖、前悪性細胞増殖、及び悪性細胞増殖を含むがこれらに限定されない。
特定の実施形態において、増殖性疾患はがんである。そうしたがんの例は、乳がん、膵がん、前立腺がん、頭部腫瘍及び頸部腫瘍、子宮頸がん、結腸がん、肺がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、腸がん、多発性骨髄腫、及び白血病などの血液がんを含むことができる。
よりさらなる態様において、本発明は、増殖性疾患の処置に使用される化学式(I)の化合物を提供する。
特定の実施形態において、増殖性疾患はトリプルネガティブがんなどの乳がんである。
他の実施形態において増殖性疾患は白血病である。
出願人は、選択的でより強力なSTAT3SH2ドメインターゲティング阻害剤が、SH2ドメインと相互作用することが以前に示されている複数の小ファーマコフォアを組み合わせることで達成され得るという中心的仮説に基づいて、種々の化合物を開発した。様々な構造的足場に属するとともにインシリコの方法を使用して設計された種々の化合物は、正常に合成され、分光学的技術を使用して特性づけられ、その後無細胞アッセイ及び細胞アッセイの双方で評価された。本発明の化合物は、有意に大きいSTAT3二量体化阻害及びMDA MB 231STAT3依存性細胞株における有意な細胞毒性を示した。
本発明の特定の化合物は、STAT3依存性遺伝子の下方調節におけるSTAT3二量体化阻害の作用を理解するためRT−PCRによって評価された。これらの化合物は、STAT3自体、またSTAT3依存性遺伝子Bcl−2、サイクリンD1、及びファスシンの著しい下方調節を誘発したが、STAT1を下方調節しなかった。これらの結果は、薬剤の存在下におけるSTAT3依存性MDA−MB−231細胞の生存度の低下とSTAT3依存性遺伝子の下方調節との間の関係の可能性を示唆するものである。ハウスキーピング遺伝子GAPDHの下方調節は観察されなかった。
また、本発明の化合物は、MDA MB231腫瘍を保持する免疫無防備状態のマウスにおいて予備的なインビボ有効性アッセイで評価し、有意な腫瘍増殖阻害特性を有することが分かった。
この明細書の詳細な説明及び特許請求の範囲において、「含む」及び「含有」という用語、並びに例えば「含むこと」及び「含む」などのその用語の変形は、「含むが限定されない」ということを意味し、他の成分、構成物、又はステップを除外するものではない。さらに、文脈において要求されない限り単数形は複数形を含み、特に不定冠詞が使用される場合、文脈において要求されない限り、明細書は単数形と同じく複数形も考慮するとして理解される必要がある。
本発明の各態様の好ましい特徴は、他の態様のいずれかに関して記載されるようなものであってもよい。本願の範囲内にて、前述の段落、特許請求の範囲、並びに/又は以下の詳細な説明及び図面に述べられる種々の態様、実施形態、実施例、及び他の態様、特にその個々の特徴は、独立的に又は任意の組合せにおいてなされ得るということが明らかに意図される。すなわち、すべての実施形態及び/又は任意の実施形態の特徴は、そうした特徴が矛盾しない限り、任意の方法で、及び/又は任意の組合せで組み合わせられる。
ここで、本発明の1つ以上の実施形態を添付の図面に関して一例のみとして記載する。
[実施例1]
[[表1の化合物20の合成]]
以下の反応スキームを使用して化合物20を調製した。
[[表1の化合物20の合成]]
以下の反応スキームを使用して化合物20を調製した。
ステップ1 (b)(メチル4(メチルアミノ)ベンゾエート)の合成
0℃及びN2の存在下において無水メタノール(0.136 mmol)内のかく拌した4−メチルアミノ安息香酸溶液(a)(1.0 g, 6.62 mmol,1 eq.)に塩化チオニル(0.72 mL, 9.92mmol, 1.50 eq.)を添加した。氷浴で5分後、反応混合物を3時間還流した。溶液を、0℃においてNaHCO3でクエンチし、エチルアセテートで抽出した(酸1mmolあたり10mL)。有機層をかん水で洗浄して、無水Na2SO4で乾燥させ、生成物(b)をカラムクロマトグラフィー(溶出剤DCM)によって85%収率の白色固体として精製した。
0℃及びN2の存在下において無水メタノール(0.136 mmol)内のかく拌した4−メチルアミノ安息香酸溶液(a)(1.0 g, 6.62 mmol,1 eq.)に塩化チオニル(0.72 mL, 9.92mmol, 1.50 eq.)を添加した。氷浴で5分後、反応混合物を3時間還流した。溶液を、0℃においてNaHCO3でクエンチし、エチルアセテートで抽出した(酸1mmolあたり10mL)。有機層をかん水で洗浄して、無水Na2SO4で乾燥させ、生成物(b)をカラムクロマトグラフィー(溶出剤DCM)によって85%収率の白色固体として精製した。
FT-IR (Neat): ν (cm-1) = 3389, 2946, 2359, 1684, 1596,1436, 1273, 1169, 833, 770; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 7.85 - 7.91 (m, 2H), 6.52 - 6.59 (m, 2H), 4.19 (br. s, 1H), 3.86 (s, 3H),2.89 (s, 3H) ; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 167.67,153.18, 131.80, 131.80, 118.56, 111.39, 111.39, 51.79, 30.45; HRMS-ESI (m/z):calcd. for C9H11NO2 =165.0790, found =165.0715.
ステップ2 (d)(5−ブロモ−4−(クロロスルホニル)チオフェン−2−カルボン酸)の合成
−5℃及びN2の存在下において、激しくかく拌した5−メチル−2−チオフェン(thiophine)カルボン酸溶液(c)(1g, 4.83 mmol, 1eq.)に、クロロスルホン酸(3.86 mL, 57.96mmol, 12 eq.)を液滴で添加した。溶液を室温で40時間かく拌し、そこに250gの氷をゆっくりと加えることでクエンチした。生成物(d)を沈殿させ、ろ過によって採取し、85%収率の白色固体としてCaCl2上で一晩乾燥させた。
−5℃及びN2の存在下において、激しくかく拌した5−メチル−2−チオフェン(thiophine)カルボン酸溶液(c)(1g, 4.83 mmol, 1eq.)に、クロロスルホン酸(3.86 mL, 57.96mmol, 12 eq.)を液滴で添加した。溶液を室温で40時間かく拌し、そこに250gの氷をゆっくりと加えることでクエンチした。生成物(d)を沈殿させ、ろ過によって採取し、85%収率の白色固体としてCaCl2上で一晩乾燥させた。
FT-IR (Neat): ν (cm-1) =3091, 2361, 1686, 1522, 1373,1253, 1177, 1013, 874, 750; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 9.02 (s, 1H, COOH), 8.22 (s, 1H, H3); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 160.5 (COOH), 142.5, 134.0, 133.6, 127.7; HRMS-ESI (m/z):calcd. for C5H2BrClO4S2 = 303.8266,found = 305.8256.
ステップ3 (e)(5−ブロモ−4−(N−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)−N−メチルスルファモイル)チオフェン−2−カルボン酸)の合成
MeOHにおいて室温及びN2の存在下において、かく拌した(b)溶液(500 mg, 1.64mmol, 1 eq.)に、DMAP(99.96 mg, 1818.19μmol, 0.5 eq.)を添加した。30分後、(d)(810.93 mg, 4.91mmol, 3 eq.)を添加した。溶液を室温で5時間かく拌させた。飽和かん水を添加して反応をクエンチし、混合物をDCM(X3)で抽出した。有機相を無水MgSO4によって乾燥させ、生成物(e)を溶出剤としてのDCMでカラムクロマトグラフィーによって白色固体として単離した。(収率80%)NMR及び質量分析によって生成物の構造を明らかにした。HMBC及びNOESYを含むNMRによって単一の位置異性体の存在が確認された。
MeOHにおいて室温及びN2の存在下において、かく拌した(b)溶液(500 mg, 1.64mmol, 1 eq.)に、DMAP(99.96 mg, 1818.19μmol, 0.5 eq.)を添加した。30分後、(d)(810.93 mg, 4.91mmol, 3 eq.)を添加した。溶液を室温で5時間かく拌させた。飽和かん水を添加して反応をクエンチし、混合物をDCM(X3)で抽出した。有機相を無水MgSO4によって乾燥させ、生成物(e)を溶出剤としてのDCMでカラムクロマトグラフィーによって白色固体として単離した。(収率80%)NMR及び質量分析によって生成物の構造を明らかにした。HMBC及びNOESYを含むNMRによって単一の位置異性体の存在が確認された。
FT-IR (Neat): ν (cm-1) =1705, 1604, 1408, 1277, 1175,1059, 879, 772, 700; 1H-NMR (400 MHz, Methanol-d): δ ppm 7.96- 8.00 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.36 - 7.40 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.36 (s, 3H); 13C-NMR(100 MHz, CDCl3): δ 164.63, 159.75, 156.79, 140.83, 139.48, 134.76,131.74, 131.56, 127.57, 121.89, 117.23, 115.48, 56.72, 27.26; HRMS-ESI (m/z):calcd. for C14H12BrNO6S2 =432.9289, found = 432.9381.
ステップ4 (f)(4−(N−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)−N−メチルスルファモイル)−5−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニル)チオフェン−2−カルボン酸)の合成
化合物(e)(50 mg, 115.13μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(3 mL)とともにマイクロ波バイアルに入れた。1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピペリジン(39.68 mg,138.16μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(47.74 mg, 345.40 μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(13.30 mg, 11.51μmol, 0.1 eq.)をN2の存在下で添加し、マイクロ波照射のもと100℃で20分間インキュベートした。溶液を水でクエンチした。水層のpHは11であり、0.025NのHClを溶液に添加してpHを2/3にし、そして水層をDCM(x3)で抽出した。あわせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、生成物(f)をカラムクロマトグラフィー(1%メタノールを含むEt2O)によって60%収率の黄色固体として精製した。
化合物(e)(50 mg, 115.13μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(3 mL)とともにマイクロ波バイアルに入れた。1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピペリジン(39.68 mg,138.16μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(47.74 mg, 345.40 μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(13.30 mg, 11.51μmol, 0.1 eq.)をN2の存在下で添加し、マイクロ波照射のもと100℃で20分間インキュベートした。溶液を水でクエンチした。水層のpHは11であり、0.025NのHClを溶液に添加してpHを2/3にし、そして水層をDCM(x3)で抽出した。あわせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、生成物(f)をカラムクロマトグラフィー(1%メタノールを含むEt2O)によって60%収率の黄色固体として精製した。
FT-IR (Neat): ν (cm-1) = 2935, 2360, 1714, 1603, 1439, 1279, 1114, 885, 773, 698; 1H-NMR(400 MHz, METHANOL-d): δ ppm 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz,2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d,J = 8.8 hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.19 - 3.24 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 1.64 -1.72 (m, 6H); 13C-NMR (100 MHz, METHANOL-d): δ 163.89,162.23, 150.66, 143.52, 142.11, 135.50, 134.19, 131.23, 130.67, 128.59, 128.34,126.00, 119.84, 119.01, 113.60 (2C), 110.96, 110.61, 61.10 (2C), 52.94, 28.99,25.81, 25.08, 22.41; HRMS-ESI (m/z): calcd. for C25H26N2O6S2= 514.1232, found = 514.1296.
ステップ5 表1の化合物20(メチル4−((5−((1−ベンジル−1H−インドール−5−イル)カルバモイル)−N−メチル−2−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエートの合成
化合物(f)(20 mg, 38.86 μmol, 1 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。1−ベンジル−1H−インドール−5−イルアミン(10.37 mg, 46.64μmol, 1.2 eq.)、EDCハイドロクロライド(14.90mg, 77.73μmol, 2 eq.)、及びDMAP(11.87 mg, 97.16μmol, 2.5 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。1.5時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、生成物(20)をカラムクロマトグラフィー(溶出剤ヘキサン:エチルアセテート)によって60%収率の黄色固体として精製した。
化合物(f)(20 mg, 38.86 μmol, 1 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。1−ベンジル−1H−インドール−5−イルアミン(10.37 mg, 46.64μmol, 1.2 eq.)、EDCハイドロクロライド(14.90mg, 77.73μmol, 2 eq.)、及びDMAP(11.87 mg, 97.16μmol, 2.5 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。1.5時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、生成物(20)をカラムクロマトグラフィー(溶出剤ヘキサン:エチルアセテート)によって60%収率の黄色固体として精製した。
FT-IR (Neat): ν (cm-1) =2356, 1738, 1540, 1361, 1217, 796,628; 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d): δ ppm 8.23 (s, 1H), 7.93 (s, 1H),7.82 - 7.87(m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.32 - 7.35 (m, 2H), 7.30 (d, J= 7.07 Hz, 3H), 7.20 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.84 Hz,2H), 6.82 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 3.03 Hz, 1H), 5.54(s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.55 (q, J = 7.07 Hz, 4H), 3.16 (s, 3H), 1.67 -1.81 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 167.97, 156.94,147.41, 147.02, 144.67, 139.71, 139.46, 137.87, 136.19, 132.10, 131.63, 130.37(2C), 129.70 (2C), 128.82, 128.27, 125.34, 124.21, 123.17, 122.35, 120.57,120.49, 119.65, 118.42, 114.41 (2C), 112.59 (2C), 107.85, 106.43, 104.12,67.87, 61.57, 56.59, 55.78, 37.15, 25.57, 23.26, 20.02; HRMS-ESI (m/z): calcd.for C40H38N4O5S2 =718.2284, found = 718.2367.
[実施例2]
[[表1の化合物21〜40の合成]]
以下の反応スキームを使用して化合物21〜40を調製した。
実施例1に記載される作業を使用して、主要な中間体(e)を大量に合成した。全部で6.5g(e)を合成し、インシリコ研究によって選択した19アミンフラグメントとカップリングさせた。
[[表1の化合物21〜40の合成]]
以下の反応スキームを使用して化合物21〜40を調製した。
実施例2(a)−化合物21(メチル4−((2−ブロモ−N−メチル−5−((4−(ピペリジン−1−イル)フェニル)カルバモイル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエート)の合成
化合物(e)(184.79 mg, 425.51μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。4−(ピペリジン−1−イル)アニリン(50 mg, 283.67μmol, 1 eq.)、EDCI(108.76 mg,567.35, 2 eq.)、及びDMAP(86.64 mg, 709.19μmol, 2.5 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。1.5時間後、反応を終了させた。反応混合物をSCX−2カートリッジに通過させて(5.0 gm)、カートリッジをDCM(3x)及びDMF(3x)で2回洗浄して、最後にMeOH(2x)で洗浄した。生成化合物21を、MeOHにおける5.0mlの2MのNH3を使用してカートリッジから放出し、減圧中で濃縮して茶色固体を得た(収率40%)。
化合物(e)(184.79 mg, 425.51μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。4−(ピペリジン−1−イル)アニリン(50 mg, 283.67μmol, 1 eq.)、EDCI(108.76 mg,567.35, 2 eq.)、及びDMAP(86.64 mg, 709.19μmol, 2.5 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。1.5時間後、反応を終了させた。反応混合物をSCX−2カートリッジに通過させて(5.0 gm)、カートリッジをDCM(3x)及びDMF(3x)で2回洗浄して、最後にMeOH(2x)で洗浄した。生成化合物21を、MeOHにおける5.0mlの2MのNH3を使用してカートリッジから放出し、減圧中で濃縮して茶色固体を得た(収率40%)。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 3368, 2918, 2849, 1709, 1644, 1602, 1536, 1431, 1419, 1344, 1325, 1278, 1128;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.00 - 8.03 (m, 2H), 7.42(d, J = 8.84 Hz, 3H), 7.31 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 6.90 - 6.93 (m,2H), 3.92 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.13 - 3.17 (m, 4H), 1.68 - 1.75 (m, 6H); 13C-NMR(100 MHz, CDCl3): δ 166.13, 163.16, 145.79, 144.67, 142.86, 138.70,133.68, 130.59, 129.18, 126.08, 122.03, 121.64 (2C), 121.24, 116.78, 115.62,115.20, 114.73, 52.31 (2C), 50.69, 30.92, 25.74, 24.22 (2C); HRMS-ESI (m/z):calcd. for C25H26BrN3O5S2= 591.0497, found = 591.0570.
実施例2(b)−化合物22(メチル4−((2−ブロモ−N−メチル−5−((3−モルフォリノフェニル)カルバモイル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエート)の合成
化合物(e)(146.20 mg, 336.64μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。3−モルフォリノアニリン(40 mg, 224.43μmol, 1 eq.)、HOBT(60.65 mg, 448.86μmol, 2 eq.)、及びDIC(60.82 μL, 392.75μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。18時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせてMgSO4で乾燥させ、生成物22をカラムクロマトグラフィー(溶出剤ヘキサン:エーテル 1:1)によって83%収率の白色固体として精製した。
化合物(e)(146.20 mg, 336.64μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。3−モルフォリノアニリン(40 mg, 224.43μmol, 1 eq.)、HOBT(60.65 mg, 448.86μmol, 2 eq.)、及びDIC(60.82 μL, 392.75μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。18時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせてMgSO4で乾燥させ、生成物22をカラムクロマトグラフィー(溶出剤ヘキサン:エーテル 1:1)によって83%収率の白色固体として精製した。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 3337, 2968, 2872, 1723, 1658, 1606, 1548, 1497, 1430, 1361, 1272, 1249, 1167,1146, 1129; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.41 (s,1H), 7.99 - 8.02 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.39 - 7.41 (m, 1H), 7.30 - 7.33(m, 2H), 7.24 (t, J = 8.18 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.93, 1.38 Hz,1H), 6.71 (dd, J = 8.18, 2.14 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (d, J =4.78 Hz, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.16 - 3.20 (m, 4H); 13C-NMR (100 MHz,CDCl3): δ 171.19, 160.57, 155.42, 144.63, 143.63, 138.13, 136.56,134.05, 130.76, 130.56 (2C), 129.10, 126.01, 123.64, 114.29 (2C), 112.17,109.54, 66.81, 66.63, 52.32, 49.04, 42.26, 23.43; HRMS-ESI (m/z): calcd.for C24H24BrN3O6S2 =593.0290, found = 593.0361.
実施例2c−化合物23(メチル4−((2−ブロモ−N−メチル−5−((4−(モルフォリノメチル)フェニル)カルバモイル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエート)の合成
化合物(e)(169.41 mg, 390.10μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。4−(モルフォリノメチル)アニリン(50 mg, 260.07μmol, 1 eq.)、HOBT(70.28 mg, 520.14μmol, 2 eq.)、及びDIC(71.26 μL, 455.12μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。2時間後、反応を終了させた。反応混合物をSCX−2カートリッジに通過させて(吸着剤量は生成物量の10倍である必要がある)(5.0 gm)、カートリッジをDCM(3x)及びDMF(3x)で2回洗浄して、最後にMeOH(2x)で洗浄した。生成物23を、少量の不純物とともに、MeOHにおける5.0mlの2MのNH3を使用してカートリッジから放出し、減圧中で濃縮した。不純物を取り除くため、シリカゲル及び溶出剤としてDCM:エチルアセテート 4:1を使用してカラムクロマトグラフィーによって固体を精製した。生成物23を86%収率の黄色固体として得た。
化合物(e)(169.41 mg, 390.10μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。4−(モルフォリノメチル)アニリン(50 mg, 260.07μmol, 1 eq.)、HOBT(70.28 mg, 520.14μmol, 2 eq.)、及びDIC(71.26 μL, 455.12μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。2時間後、反応を終了させた。反応混合物をSCX−2カートリッジに通過させて(吸着剤量は生成物量の10倍である必要がある)(5.0 gm)、カートリッジをDCM(3x)及びDMF(3x)で2回洗浄して、最後にMeOH(2x)で洗浄した。生成物23を、少量の不純物とともに、MeOHにおける5.0mlの2MのNH3を使用してカートリッジから放出し、減圧中で濃縮した。不純物を取り除くため、シリカゲル及び溶出剤としてDCM:エチルアセテート 4:1を使用してカラムクロマトグラフィーによって固体を精製した。生成物23を86%収率の黄色固体として得た。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 3610, 3365, 2889, 1716, 1634, 1600, 1546, 1410, 1337, 1321, 1277, 1230, 1184,1146; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.98 - 8.02 (m, 2H),7.49 -7.56 (m, 3H), 7.27 - 7.35 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.67 - 3.73 (m, 4H),3.48 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.41 - 2.46 (m, 4H); 13C-NMR (100 MHz,CDCl3): δ 166.11, 157.70, 144.59, 141.09, 136.62, 135.88, 134.89,131.18, 130.60, 129.89, 129.23, 127.84, 126.08, 122.51, 120.46, 120.30, 111.57,111.02, 67.00 (2C), 62.83, 53.58 (2C), 52.34, 30.92; HRMS-ESI (m/z): calcd.for C25H26BrN3O6S2 =607.0446, found = 607.0520.
実施例2d−化合物24(メチル4−((2−ブロモ−N−メチル−5−((4−モルフォリノベンジル)カルバモイル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエート)の合成
化合物(e)(169.41 mg, 390.10μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。(4−モルフォリノフェニル)メタンアミン(50 mg, 260.07μmol, 1 eq.)、HOBT(70.28 mg, 520.14μmol, 2 eq.)、及びDIC(70.47 μL, 455.12μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。18時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、生成物24をカラムクロマトグラフィー(溶出剤ヘキサン:エーテル 1:1)によって98%収率の白色固体として精製した。
化合物(e)(169.41 mg, 390.10μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。(4−モルフォリノフェニル)メタンアミン(50 mg, 260.07μmol, 1 eq.)、HOBT(70.28 mg, 520.14μmol, 2 eq.)、及びDIC(70.47 μL, 455.12μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。18時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、生成物24をカラムクロマトグラフィー(溶出剤ヘキサン:エーテル 1:1)によって98%収率の白色固体として精製した。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 3378, 2919,1546, 1375, 1276, 1253, 1192, 1168, 1125, 715, 702, 635, 606, 571;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.98 - 8.01 (m, 2H), 7.28- 7.31 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.81 Hz,2H), 6.27 (t, J = 5.54 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.54 Hz, 2H), 3.92(s, 3H), 3.85 - 3.89 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.14 - 3.18 (m, 4H); 13C-NMR(100 MHz, CDCl3): δ 165.55, 158.15, 149.80, 144.69, 140.34, 137.85,130.57, 129.26, 128.78, 127.75, 126.48, 126.04, 122.81, 120.50, 118.46, 115.86,113.18, 112.60, 66.82 (2C), 53.58 (2C), 49.19, 44.78, 29.50; HRMS-ESI (m/z):calcd. for C25H26BrN3O6S2= 607.0552, found = 607.0518.
実施例2e−化合物29(メチル4−((2−ブロモ−N−メチル−5−((4−(2−モルフォリノエトキシ)フェニル)カルバモイル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエート)の合成
化合物(e)(117.22 mg, 269.93μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。4−(2−モルフォリノエトキシ)アニリン(40 mg, 179.95μmol, 1 eq.)、EDCI.HCl(68.99 mg, 359.90μmol, 2 eq.)、及びDMAP(54.96 mg, 449.87μmol, 2.5 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。18時間後、反応を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させた。生成物29を、シリカゲル及び溶出剤としてエチルアセテート及びメタノール(3%以下)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物29を55%収率の白色固体として得た。
化合物(e)(117.22 mg, 269.93μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。4−(2−モルフォリノエトキシ)アニリン(40 mg, 179.95μmol, 1 eq.)、EDCI.HCl(68.99 mg, 359.90μmol, 2 eq.)、及びDMAP(54.96 mg, 449.87μmol, 2.5 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。18時間後、反応を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させた。生成物29を、シリカゲル及び溶出剤としてエチルアセテート及びメタノール(3%以下)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物29を55%収率の白色固体として得た。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 3337, 2968, 1695, 1652, 1612, 1515, 1457, 1436, 1412, 1376, 1325, 1228, 1168;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.98 - 8.03 (m, 2H), 7.79(s, 1H), 7.43 - 7.50 (m, 3H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 6.91 (d, J = 9.09 Hz,2H), 4.09 - 4.15 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.72 - 3.77 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.81(t, J = 5.68 Hz, 2H), 2.55 - 2.62 (m, 4H); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 166.13, 160.73, 153.99, 139.37, 138.70, 136.69,135.07, 130.60, 129.97, 129.20, 126.97, 126.08, 122.30 (2C), 115.19 (2C),111.45, 110.22, 66.90 (2C), 66.12, 57.63, 54.10 (2C), 52.34, 38.44; HRMS-ESI (m/z):calcd. for C26H28BrN3O7S2 637.0552, found = 637.0623.
実施例2f−化合物26−(メチル4−((2−ブロモ−N−メチル−5−((4−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)カルバモイル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエート)の合成
化合物(e)(102.70 mg, 236.49μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。(4−(ピペリジン−1−イル)フェニル)メタンアミン(30 mg, 157.66μmol, 1 eq.)、HOBT(42.61 mg, 315.32μmol, 2 eq.)、及びDIC(42.72 μL, 275.90μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。18時間後、反応を終了させた。反応混合物をSCX−2カートリッジに通過させて(5.0 gm)、カートリッジをDCM(3x)及びDMF(3x)で2回洗浄して、最後にMeOH(2x)で洗浄した。化合物26を、少量の不純物とともに、MeOHにおける5.0mlの2MのNH3を使用してカートリッジから放出し、減圧中で濃縮した。不純物を取り除くため、シリカゲル及び溶出剤としてエーテルを使用してカラムクロマトグラフィーによって固体を精製した。生成物26を95%収率の白色固体として得た。
化合物(e)(102.70 mg, 236.49μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。(4−(ピペリジン−1−イル)フェニル)メタンアミン(30 mg, 157.66μmol, 1 eq.)、HOBT(42.61 mg, 315.32μmol, 2 eq.)、及びDIC(42.72 μL, 275.90μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。18時間後、反応を終了させた。反応混合物をSCX−2カートリッジに通過させて(5.0 gm)、カートリッジをDCM(3x)及びDMF(3x)で2回洗浄して、最後にMeOH(2x)で洗浄した。化合物26を、少量の不純物とともに、MeOHにおける5.0mlの2MのNH3を使用してカートリッジから放出し、減圧中で濃縮した。不純物を取り除くため、シリカゲル及び溶出剤としてエーテルを使用してカラムクロマトグラフィーによって固体を精製した。生成物26を95%収率の白色固体として得た。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 3374, 2946, 2919, 1694, 1650, 1602, 1546, 1513, 1457, 1444, 1387, 1371, 1323,1283, 1235, 1191; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.00 (d,J = 8.8 hz, 2H), 7.28 - 7.32 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.8 hz, 2H),6.91 (d, J = 8.6 hz, 2H), 6.16 (t, J = 5.16 Hz, OH), 4.46 (d, J= 5.54 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.14 - 3.19 (m, 4H), 1.65 - 1.75(m, 4H), 1.59 - 1.62 (m, 2H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ166.49, 159.52, 152.26, 144.99, 140.75, 136.77, 130.86, 129.45, 129.36, 127.75,127.24, 126.33, 122.03 (2C), 116.77 (2C), 113.81, 112.57, 52.62 (2C), 50.69,44.18, 31.04, 26.00, 24.56, 23.80; HRMS-ESI (m/z): calcd. for C26H28BrN3O5S2= 605.0654, found = 605.0727.
実施例2g−化合物27 1(メチル4−(5−ブロモ−4−(N−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)−N−メチルスルファモイル)チオフェン−2−カルボキシアミド)ベンゾエート)の合成
化合物(e)(550 mg, 1.27mmol, 3 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。メチル4−アミノベンゾエート(70.57 mg, 422.15μmol, 1 eq.)、HOBT(114.09 mg, 844.31μmol, 2 eq.)、及びDIC(114.40 μL, 738.77μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。8日後、反応を終了させた。反応混合物を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。生成物27をカラムクロマトグラフィー(溶出剤ヘキサン:エーテル 1:1)によって70%収率の茶色固体として精製した。
化合物(e)(550 mg, 1.27mmol, 3 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。メチル4−アミノベンゾエート(70.57 mg, 422.15μmol, 1 eq.)、HOBT(114.09 mg, 844.31μmol, 2 eq.)、及びDIC(114.40 μL, 738.77μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。8日後、反応を終了させた。反応混合物を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。生成物27をカラムクロマトグラフィー(溶出剤ヘキサン:エーテル 1:1)によって70%収率の茶色固体として精製した。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 3363, 2946, 1716, 1671, 1600, 1532, 1510, 1449, 1415, 1404, 1343, 1319, 1248,1153; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 10.89 (s, 1H), 8.01- 8.04 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.81 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47 (s, 1H),7.32 - 7.35(m, 2H), 7.28 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.12 (dd, J =8.69, 2.14 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.41 (s, 3H) ; 13C-NMR(100 MHz, CDCl3): δ 172.47, 172.04, 162.66, 144.98, 143.31, 139.36,137.69, 135.52, 131.73, 130.01, 128.46, 128.26, 127.84, 126.16, 124.94, 119.94,119.09, 115.23, 113.58, 55.27, 52.56, 33.09; HRMS-ESI (m/z): calcd. forC22H19BrN2O7S2 =565.9817, found = 565.0281.
実施例2h−化合物28(メチル4−((2−ブロモ−N−メチル−5−((3−(ピペリジン−1−イル)フェニル)カルバモイル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエート)の合成
化合物(e)(184.79mg, 425.51μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。3−(ピペリジン−1−イル)アニリン(50 mg, 283.67μmol, 1 eq.)、HOBT(76.66 mg, 567.35μmol, 2 eq.)、及びDIC(76.87 μL, 496.43μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。18時間後、反応を終了させた。反応混合物を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。不純物を取り除くため、シリカゲル及び溶出剤としてヘキサン:エーテル 8:2を使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物28を95%収率の茶色固体として得た。
化合物(e)(184.79mg, 425.51μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。3−(ピペリジン−1−イル)アニリン(50 mg, 283.67μmol, 1 eq.)、HOBT(76.66 mg, 567.35μmol, 2 eq.)、及びDIC(76.87 μL, 496.43μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。18時間後、反応を終了させた。反応混合物を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。不純物を取り除くため、シリカゲル及び溶出剤としてヘキサン:エーテル 8:2を使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物28を95%収率の茶色固体として得た。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 2937, 2849, 1715, 1669, 1605, 1543, 1496, 1404, 1363, 1352, 1325, 1310, 1275,1253, 1208, 1177, 1112; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm8.40 (s, OH), 7.83 - 7.90 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 - 7.20 (m,2H), 7.04 - 7.13 (m, 1H), 6.87 - 6.93 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 8.31,2.01Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.02 - 3.09 (m, 4H), 1.53 - 1.62 (m,4H), 1.43 - 1.51 (m, 2H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ166.43, 158.22, 152.98, 144.79, 141.85, 138.06, 136.44, 130.80 (2C), 129.66,129.28, 126.25, 122.67, 113.37 (2C), 111.24 (2C), 108.58, 52.61 (2C), 50.50,38.57, 25.93 (2C), 24.50; HRMS-ESI (m/z): calcd. for C25H26BrN3O5S2= 591.0497, found = 591.0574.
実施例2i−化合物25−(メチル4−((2−ブロモ−N−メチル−5−((4−(2−モルフォリノエトキシ)ベンジル)カルバモイル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエート)の合成
化合物(e)(137.83 mg, 317.38μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。(4−(2−モルフォリノエトキシ)フェニル)−メタンアミン(50 mg, 211.59μmol, 1 eq.)、HOBT(57.18 mg, 423.17μmol, 2 eq.)、及びDIC(57.34 μL, 370.28μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。18時間後、反応を完了させ、反応混合物を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてDCM:エチルアセテート 8:2を使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物25を97%収率の茶色固体として得た。
化合物(e)(137.83 mg, 317.38μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。(4−(2−モルフォリノエトキシ)フェニル)−メタンアミン(50 mg, 211.59μmol, 1 eq.)、HOBT(57.18 mg, 423.17μmol, 2 eq.)、及びDIC(57.34 μL, 370.28μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。18時間後、反応を完了させ、反応混合物を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてDCM:エチルアセテート 8:2を使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物25を97%収率の茶色固体として得た。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 3285, 2949, 1722, 1647, 1601, 1578, 1553, 1514, 1470, 1437, 1367, 1306, 1275,1253, 1147, 1111; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.94 (d,J = 8.56 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.20(d, J = 8.81 Hz, 2H), 6.90 (br. s., 1H), 6.83 (d, J = 8.56 Hz,2H), 4.45 (d, J = 5.54 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 5.67Hz, 2H), 3.89(s, 3 H), 3.67 - 3.72 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.77 (t, J = 5.79 Hz, 2H),2.52 - 2.57 (m, 4H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 166.17,159.52, 158.34, 144.63, 140.68, 136.27, 130.52, 129.69, 129.42, 129.00, 127.67,125.99, 121.86, 121.76, 114.84 (2C), 113.8 (2C), 66.89 (2C), 65.77, 57.60, 54.06 (2C), 52.37, 43.55, 38.31; HRMS-ESI (m/z): calcd. forC27H30BrN3O7S2 =651.0707, found = 651.0782.
実施例2j−化合物30(メチル4−((2−ブロモ−N−メチル−5−((6−モルフォリノピリジン−3−イル)カルバモイル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエート)の合成
化合物(e)(145.39 mg, 334.79μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。6−モルフォリノピリジン−3−アミン(40 mg, 223.19μmol, 1 eq.)、HOBT(60.32 mg, 446.38μmol, 2 eq.)、及びDIC(60.48 μL, 390.58μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。18時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてヘキサン:エーテル 8:2を使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物30を95%収率の黄色固体として得た。
化合物(e)(145.39 mg, 334.79μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。6−モルフォリノピリジン−3−アミン(40 mg, 223.19μmol, 1 eq.)、HOBT(60.32 mg, 446.38μmol, 2 eq.)、及びDIC(60.48 μL, 390.58μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。18時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてヘキサン:エーテル 8:2を使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物30を95%収率の黄色固体として得た。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 3337, 2968, 1720, 1655, 1612, 1566, 1360, 1324, 1277, 1244, 1168, 1129, 1117;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.29 (br. s., 1H), 7.99 -8.03 (m, 2H), 7.70 - 7.73 (m, 1H), 7.35 - 7.47 (m, 2H), 7.31 - 7.33 (m, 1H),7.29 - 7.31 (m, 1H), 6.66 (d, J = 9.32 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 -3.85 (m, 4H), 3.47 - 3.52 (m, 4H), 3.38 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz,CDCl3): δ 164.08, 159.47, 155.03, 150.12, 144.54, 142.45, 137.49,135.06, 130.58, 128.16, 127.44, 125.88, 122.76, 121.92, 114.36, 112.61, 104.05,66.67 (2C), 52.37, 42.41 (2C), 30.51; HRMS-ESI (m/z): calcd. for C23H23BrN4O6S2= 594.0242, found = 594.0322.
実施例2k−化合物31(メチル4−((2−ブロモ−N−メチル−5−((4−(モルフォリノメチル)ベンジル)カルバモイル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエート)の合成
化合物(e)(157.89 mg, 363.58μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。(4−(モルフォリノメチル)フェニル)メタンアミン(50 mg, 242.38μmol, 1 eq.)、HOBT(65.50 mg, 484.77μmol, 2 eq.)、及びDIC(66.41 μL, 424.17μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。18時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤100%エチルアセテートを使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物31を72%収率の白色固体として得た。
化合物(e)(157.89 mg, 363.58μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。(4−(モルフォリノメチル)フェニル)メタンアミン(50 mg, 242.38μmol, 1 eq.)、HOBT(65.50 mg, 484.77μmol, 2 eq.)、及びDIC(66.41 μL, 424.17μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。18時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤100%エチルアセテートを使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物31を72%収率の白色固体として得た。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 3297, 2183, 1718, 1657, 1555, 1436, 1409, 1361, 1347, 1276, 1184, 1146, 1102;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.98 - 8.02 (m, 2H), 7.31- 7.34 (m, 3H), 7.29 - 7.31 (m, 1H), 7.27 - 7.29 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.35(t, J = 5.54 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.54 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H),3.68 - 3.72 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.40 - 2.47 (m, 4H); 13C-NMR(100 MHz, CDCl3): δ 166.12, 159.45, 144.57, 140.42, 137.54, 136.32,136.12, 130.50 (2C), 129.62 (2C), 129.03, 127.98 (2C), 127.57, 126.00 (2C),121.91, 66.89 (2C), 62.96, 53.51 (2C), 52.33, 43.83, 38.32; HRMS-ESI (m/z): calcd. for C26H28BrN3O6S2= 621.0603, found = 621.0676.
実施例2l−化合物32(メチル4−((2−ブロモ−N−メチル−5−((4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンジル)カルバモイル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエート)の合成
化合物(e)(222.11 mg, 511.45μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)メタンアミン(70 mg, 340.97μmol, 1 eq.)、HOBT(92.14 mg, 681.93μmol, 2 eq.)、及びDIC(93.43 μL, 596.69μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温及びN2の存在下で添加した。18時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤エチルアセテート及びメタノール(2%以下)を使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物32を51%収率の茶色固体として得た。
化合物(e)(222.11 mg, 511.45μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)メタンアミン(70 mg, 340.97μmol, 1 eq.)、HOBT(92.14 mg, 681.93μmol, 2 eq.)、及びDIC(93.43 μL, 596.69μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温及びN2の存在下で添加した。18時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤エチルアセテート及びメタノール(2%以下)を使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物32を51%収率の茶色固体として得た。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 2941, 2797, 1720, 1634, 1548, 1514, 1451, 1435, 1290, 1275, 1174, 1142, 1112;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.98 (d, J = 9.1Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.25 - 7.30 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H),6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.40 (t, J = 4.78 Hz, NH), 4.46 (d, J= 5.54 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.18 - 3.24 (m, 4H), 2.55 - 2.62(m, 4H), 2.36 (s, 3H) ; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ166.20, 159.32, 151.02, 144.67, 140.53, 136.40, 130.56, 129.23, 129.05, 127.84,127.52, 127.33, 126.03 (2C), 116.11 (2C), 115.83 (2C), 55.01 (2C), 52.35 (2C),48.87, 46.12, 43.76, 30.36; HRMS-ESI (m/z): calcd. for C26H29BrN4O5S2= 621.0763, found = 621.0828.
実施例2m−化合物33(メチル4−((2−ブロモ−N−メチル−5−((4−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンジル)カルバモイル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエート)の合成
化合物(e)(478.24 mg, 1.10mmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。(4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)メタンアミン(150 mg, 734.15μmol, 1 eq.)、HOBT(198.41 mg, 1.47mmol, 2 eq.)、及びDIC(201.17 μL, 1.28mmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温及びN2の存在下で添加した。18時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗混合物をSCX−2カートリッジに通過させて(5.0 gm)、カートリッジをDCM(3x)及びDMF(3x)で2回洗浄して、最後にMeOH(2x)で洗浄した。純粋な生成物33を、MeOHにおける5.0mlの2MのNH3を使用してカートリッジから放出し、収率90%の茶色固体として減圧中で濃縮した。
化合物(e)(478.24 mg, 1.10mmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。(4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)メタンアミン(150 mg, 734.15μmol, 1 eq.)、HOBT(198.41 mg, 1.47mmol, 2 eq.)、及びDIC(201.17 μL, 1.28mmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温及びN2の存在下で添加した。18時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗混合物をSCX−2カートリッジに通過させて(5.0 gm)、カートリッジをDCM(3x)及びDMF(3x)で2回洗浄して、最後にMeOH(2x)で洗浄した。純粋な生成物33を、MeOHにおける5.0mlの2MのNH3を使用してカートリッジから放出し、収率90%の茶色固体として減圧中で濃縮した。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 2937, 2797, 1717, 1606, 1546, 1509, 1435, 1407, 1363, 1322, 1281, 1185, 1112;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.96 - 8.01 (m, 2H), 7.54(s, 1H), 7.49 (t, J = 5.79 Hz, 1H), 7.24 - 7.32 (m, 6H), 4.53 (d, J= 5.79 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.38 (br. s., 4H),1.54 - 1.62 (m, 4H), 1.42 - 1.48 (m, 2H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3):δ 166.15, 159.56, 144.59, 140.56, 137.17, 136.77, 136.21, 131.44, 130.47,129.80, 129.21, 128.92, 127.86 (2C), 126.45, 125.94, 121.78, 103.19, 63.10,54.24, 52.77, 52.30, 38.27, 31.93, 25.50, 24.03, 23.39; HRMS-ESI (m/z):calcd. for C27H30BrN3O5S2= 619.0810, found = 619.0881.
実施例2n−化合物34(メチル4−((2−ブロモ−N−メチル−5−((4−((5−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)フェニル)カルバモイル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエート)の合成
化合物(e)(140.00 mg, 322.38μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。4−(5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)フェニルアミン(51 mg, 214.92μmol, 1 eq.)、HOBT(58.08 mg, 429.84μmol, 2 eq.)、及びDIC(58.24 μL, 376.11μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。18時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてヘキサン:エチルアセテート 2:8を使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物34を48%収率の白色固体として得た。
化合物(e)(140.00 mg, 322.38μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。4−(5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)フェニルアミン(51 mg, 214.92μmol, 1 eq.)、HOBT(58.08 mg, 429.84μmol, 2 eq.)、及びDIC(58.24 μL, 376.11μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。18時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてヘキサン:エチルアセテート 2:8を使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物34を48%収率の白色固体として得た。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 2920, 2852, 1716, 1644, 1604, 1572, 1552, 1537, 1513, 1503, 1435, 1416, 1370,1360, 1331, 1310, 1244, 1143; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 9.56 (br. s., NH), 7.91 (s, 1H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.21 - 7.28 (m, 4H),7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.31 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.34 (s, 3H) ; 13C-NMR(100 MHz, CDCl3): δ 167.87, 166.32, 145.73, 144.77, 144.42, 139.09,138.87, 136.55, 134.40, 132.81, 132.47, 132.09, 130.90, 130.55, 129.00, 128.85,125.90, 123.87, 122.46, 121.77, 120.87, 115.52, 113.87, 108.03, 105.36, 60.49,38.23, 29.77, 25.90; HRMS-ESI (m/z): calcd. for C29H25BrN4O5S2= 652.0450, found = 652.0523.
実施例2o−化合物35(メチル4−((5−((2−ベンジル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)カルバモイル)−2−ブロモ−N−メチルチオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエート)の合成
化合物(e)(150.00 mg, 345.40 μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。2−ベンジル−1h−ベンズイミダゾール−5−アミン(51.41 mg, 230.27μmol, 1 eq.)、HOBT(62.23 mg, 460.54μmol, 2 eq.)、及びDIC(62.50 μL, 402.97μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。18時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてヘキサン:エチルアセテート 3:7を使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物35を76%収率の黄色固体として得た。
化合物(e)(150.00 mg, 345.40 μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。2−ベンジル−1h−ベンズイミダゾール−5−アミン(51.41 mg, 230.27μmol, 1 eq.)、HOBT(62.23 mg, 460.54μmol, 2 eq.)、及びDIC(62.50 μL, 402.97μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。18時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてヘキサン:エチルアセテート 3:7を使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物35を76%収率の黄色固体として得た。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 2920, 2850, 1715, 1698, 1693, 1655, 1603, 1561, 1555, 1535, 1492, 1453, 1433,1412, 1327, 1297, 1157; 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 12.27 - 12.32(m, NH), 10.48 (d, J = 14.86 Hz, NH), 8.21 - 8.24 (m, 1H), 7.94-7.98 (m,2H), 7.93 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.81 Hz, 1H), 7.43 - 7.46 (m, 2H), 7.39(d, J = 1.01 Hz, 1H), 7.32 - 7.33 (m, 4H), 7.21 - 7.27 (m, 1H), 4.16 (s,2H), 3.84 (s, 3H), 3.34 (s, 3H); ); 13C-NMR (100 MHz, DMSO): δ168.12, 160.41, 146.88, 144.40, 143.11, 143.06, 138.55, 138.41, 136.73, 134.72,134.27, 133.17, 131.80, 130.48 (2C), 130.19 (2C) 128.39, 127.68, 123.89,123.56, 118.15, 112.91 (2C), 107.28, 53.13, 39.12, 36.50; HRMS-ESI (m/z):calcd. for C28H23BrN4O5S2= 638.0293, found = 638.0355.
実施例2p−化合物36(メチル4−((2−ブロモ−N−メチル−5−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)カルバモイル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエート)の合成
化合物(e)(225.00 mg, 518.10μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。5−アミノ1−n−メチルインドール(50.50 mg, 345.40μmol, 1 eq.)、HOBT(93.35 mg, 690.81μmol, 2 eq.)、及びDIC(93.60 μL, 604.46μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。18時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてヘキサン:エチルアセテート 7:3を使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物36を70%収率の白色固体として得た。
化合物(e)(225.00 mg, 518.10μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。5−アミノ1−n−メチルインドール(50.50 mg, 345.40μmol, 1 eq.)、HOBT(93.35 mg, 690.81μmol, 2 eq.)、及びDIC(93.60 μL, 604.46μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。18時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてヘキサン:エチルアセテート 7:3を使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物36を70%収率の白色固体として得た。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 2920, 2850, 2519, 1736, 1719, 1703, 1646, 1605, 1580, 1576, 1524, 1514, 1494,1453, 1435, 1364, 1336, 1291, 1248, 1190; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 8.03 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.45(br. s., 1H), 7.29 - 7.39 (m, 4H), 7.09 (d, J = 3.02 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 3.02 Hz, 1H), 3.90 - 3.94 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.41 (s, 3H); 13C-NMR(100 MHz, CDCl3): δ 168.48, 159.42, 145.18, 140.83, 138.10, 132.15(2C), 131.86, 130.57, 130.40, 128.47, 128.03, 123.93, 123.41, 118.24, 117.45,117.16, 110.34, 106.93, 102.57, 56.49, 36.50, 31.99; HRMS-ESI (m/z):calcd. for C23H20BrN3O5S2= 561.0028, found =561.0094.
実施例2q−化合物37(メチル4−((2−ブロモ−N−メチル−5−((4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル)カルバモイル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエート)の合成
化合物(e)(170.00 mg, 391.46 μmol, 1.5eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。4−ピロリジン−1−イルメチル−ベンジルアミン(49.66 mg, 260.97μmol, 1 eq.)、HOBT(70.53 mg, 521.94μmol, 2 eq.)、及びDIC(70.72 μL, 456.70μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。18時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗混合物をSCX−2カートリッジに通過させて(5.0 gm)、カートリッジをDCM(3x)及びDMF(3x)で2回洗浄して、最後にMeOH(2x)で洗浄した。純粋な生成物37を、MeOHにおける5.0mlの2MのNH3を使用してカートリッジから放出し、収率89%の茶色固体として減圧中で濃縮した。
化合物(e)(170.00 mg, 391.46 μmol, 1.5eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。4−ピロリジン−1−イルメチル−ベンジルアミン(49.66 mg, 260.97μmol, 1 eq.)、HOBT(70.53 mg, 521.94μmol, 2 eq.)、及びDIC(70.72 μL, 456.70μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。18時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗混合物をSCX−2カートリッジに通過させて(5.0 gm)、カートリッジをDCM(3x)及びDMF(3x)で2回洗浄して、最後にMeOH(2x)で洗浄した。純粋な生成物37を、MeOHにおける5.0mlの2MのNH3を使用してカートリッジから放出し、収率89%の茶色固体として減圧中で濃縮した。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 2957, 2789, 1719, 1698, 1655, 1650, 1632, 1605, 1578, 1561, 1537, 1511, 1503,1460, 1435, 1408, 1359, 1323, 1179; 1H-NMR (400 MHz, METHANOL-d):δ ppm 7.98 (d, J = 9.06 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.35 - 7.44 (m, 3H), 7.27- 7.35 (m, 3H), 4.47 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.61 -2.67 (m, 4H), 1.82 - 1.87 (m, 4H); 13C-NMR (100 MHz, METHANOL-d):δ 168.21, 162.19, 146.98, 142.38, 139.59 (2C), 138.42, 138.03, 131.96, 131.40,130.94, 130.58, 129.39 (2C), 127.81, 125.66, 123.70, 105.05, 61.33, 55.38,53.82, 53.37, 44.75, 39.27, 24.60, 24.11; HRMS-ESI (m/z): calcd. for C26H28BrN3O5S2= 605.0654, found = 605.0714.
実施例2r−化合物38(メチル4−((2−ブロモ−N−メチル−5−((3−(2−メチルチアゾール−4−イル)フェニル)カルバモイル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエート)の合成
化合物(e)(170.00 mg, 391.46μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。3−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル−アニリン(49.66 mg, 260.97μmol, 1 eq.)、HOBT(70.53 mg, 521.94μmol, 2 eq.)、及びDIC(70.72 μL, 456.70μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。18時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてジエチルエーテルを使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物38を58%収率の黄色固体として得た。
化合物(e)(170.00 mg, 391.46μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。3−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル−アニリン(49.66 mg, 260.97μmol, 1 eq.)、HOBT(70.53 mg, 521.94μmol, 2 eq.)、及びDIC(70.72 μL, 456.70μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。18時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてジエチルエーテルを使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物38を58%収率の黄色固体として得た。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 2956, 2920, 1719, 1698, 1693, 1650, 1644, 1632, 1608, 1537, 1511, 1434, 1409,1361, 1326, 1278, 1142; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm9.16 (s, NH), 8.13 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H),7.67 (d, J = 8.06 Hz, 2H), 7.28 - 7.41 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.38 (s,3H), 2.75 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 166.14,166.05, 157.73, 154.15, 144.55, 140.97, 137.33, 136.55, 135.43, 133.42, 130.58,129.61, 129.14, 126.04, 125.50, 122.98, 119.81, 118.12, 113.11 (2C), 109.17,52.33, 38.39, 30.28; HRMS-ESI (m/z): calcd. for C24H20BrN3O5S3= 604.9748, found = 604.9825.
実施例2s−化合物39(メチル4−((5−((4−(4−(ベンゾフラン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)カルバモイル)−2−ブロモ−N−メチルチオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエート)の合成
化合物(e)(100.00 mg, 237.27μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。(4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル)(ベンゾフラン−2−イル)メタノン(49.34 mg, 153.51μmol, 1 eq.)、HOBT(41.49 mg, 307.03μmol, 2 eq.)、及びDIC(41.60 μL, 268.65μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温及びN2の存在下で添加した。18時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてジエチルエーテルを使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物19を41%収率の黄色固体として得た。
化合物(e)(100.00 mg, 237.27μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。(4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル)(ベンゾフラン−2−イル)メタノン(49.34 mg, 153.51μmol, 1 eq.)、HOBT(41.49 mg, 307.03μmol, 2 eq.)、及びDIC(41.60 μL, 268.65μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温及びN2の存在下で添加した。18時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてジエチルエーテルを使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物19を41%収率の黄色固体として得た。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 2968, 2930, 2874, 2451, 1650, 1639, 1599, 1572, 1544, 1446, 1409, 1352, 1318,1306, 1280, 1231, 1215, 1155; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 8.98 (s, NH), 7.99 - 8.03 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.66-7.69 (m, 1H), 7.53 -7.59 (m, 3H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.98-7.01(m, 1H), 6.94 (d, J = 9.06 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79-3.81 (m, 4H),3.39 (s, 3H), 3.24 - 3.29 (m, 4H) ; 13C-NMR (100 MHz, DMSO): δ165.57, 161.10, 158.84, 157.27, 156.76, 153.91, 153.14, 148.15, 144.60, 141.64,130.01, 128.78, 128.09, 126.66, 126.56, 126.10, 123.72, 123.53, 122.45 (2C),121.45, 120.36, 116.06 (2C), 111.78 (2C), 111.00, 78.41, 76.66, 64.97, 54.31,52.24, 23.26; HRMS-ESI (m/z): calcd.for C33H29BrN4O7S2 =736.0661, found = 736.0753.
実施例2t−化合物40(メチル4−((5−((1−ベンジル−1H−インドール−5−イル)カルバモイル)−2−ブロモ−N−メチルチオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエート)の合成
化合物(e)(65 mg, 149.67μmol, 1 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。1−ベンジル−1H−インドール−5−イルアミン(39.92 mg, 179.61μmol, 1.2 eq.)、EDCハイドロクロライド(57.38mg, 299.34μmol,2 eq.)、及びDMAP(45.71 mg, 374.18μmol, 2.5 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。1.5時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、生成物40をカラムクロマトグラフィー(溶出剤ヘキサン:DCM 1:1)によって70%収率の白色固体として精製した。
化合物(e)(65 mg, 149.67μmol, 1 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた(1 mmolあたり約1.5mL)。1−ベンジル−1H−インドール−5−イルアミン(39.92 mg, 179.61μmol, 1.2 eq.)、EDCハイドロクロライド(57.38mg, 299.34μmol,2 eq.)、及びDMAP(45.71 mg, 374.18μmol, 2.5 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。1.5時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、生成物40をカラムクロマトグラフィー(溶出剤ヘキサン:DCM 1:1)によって70%収率の白色固体として精製した。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)=2919, 2361, 1717, 1542, 1484, 1281, 1185, 795, 703, 696; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.03 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.90 (br.s., 1H), 7.63 (br. s., 1H), 7.44 (br. s., 1H), 7.35 (br. s., 1H), 7.33 (br. s.,1H), 7.31 (s, 1H), 7.29 (d, J = 2.53 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (d, J= 3.03 Hz, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 2H), 6.55 (d, J = 3.03 Hz, 1H), 5.33 (s,2H), 3.91 (s, 3H), 3.40 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3):δ 163.57, 160.56, 142.20, 140.87, 139.93, 139.85, 137.02, 132.76, 131.24,129.55, 129.49, 128.48, 128.36, 127.38, 127.26, 125.96, 124.93, 123.70, 123.20,122.79, 122.16, 116.83, 115.11, 110.50, 107.73, 102.23, 60.98, 60.36, 30.43; HRMS-ESI(m/z): calcd. for C29H24BrN3O5S2= 637.0341, found = 637.0281.
[実施例3]
[[表1の化合物1〜8の合成]]
以下のスキームを使用して化合物1〜8を生成した。
[[表1の化合物1〜8の合成]]
以下のスキームを使用して化合物1〜8を生成した。
実施例3a−化合物1(メチル4−((N−メチル−2−(4−モルフォリノフェニル)−5−((4−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンジル)カルバモイル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエートの合成
化合物33(40 mg, 64.46 μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(7 mL)とともに丸底フラスコに入れた。(4−モルフォリノフェニル)ボロン酸(16.01 mg, 77.35μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(26.72 mg, 193.37μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(7.45 mg, 6.45μmol, 及び0.10 eq.)をN2の存在下で添加し、TLCとLC−MSとが反応達成を示す90℃で2時間溶液をかく拌した。溶液を水でクエンチし、水層をDCM(x 3)で抽出した。あわせた有機層をMgSO4で乾燥させ、生成物1をカラムクロマトグラフィー(溶出剤としてジクロロメタン:メタノール、3%以下を使用する)によって80%収率の黄色固体として精製した。
化合物33(40 mg, 64.46 μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(7 mL)とともに丸底フラスコに入れた。(4−モルフォリノフェニル)ボロン酸(16.01 mg, 77.35μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(26.72 mg, 193.37μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(7.45 mg, 6.45μmol, 及び0.10 eq.)をN2の存在下で添加し、TLCとLC−MSとが反応達成を示す90℃で2時間溶液をかく拌した。溶液を水でクエンチし、水層をDCM(x 3)で抽出した。あわせた有機層をMgSO4で乾燥させ、生成物1をカラムクロマトグラフィー(溶出剤としてジクロロメタン:メタノール、3%以下を使用する)によって80%収率の黄色固体として精製した。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 2923, 2850, 1736, 1711, 1698, 1693, 1655, 1643, 1632, 1604, 1561, 1546, 1537,1508, 1503, 1441, 1346, 1330, 1263, 1225, 1178; 1H-NMR (400 MHz,CDCl3): δ ppm 7.78 - 7.83 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.34 - 7.37 (m,2H), 7.29 - 7.32 (m, 4H), 7.00 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 6.70 - 6.75 (m,2H), 6.58 (br. s., NH), 4.58 (d, J = 5.54 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.84 -3.88 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.16 - 3.21 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.55 (br.s., 4H), 1.64 - 1.71 (m, 4H), 1.47 (br. s., 2H) ; 13C-NMR (100 MHz,CDCl3): δ 165.80, 160.50, 152.90, 152.07, 149.96, 147.97, 144.96,142.00, 140.86, 136.50, 131.23, 130.40, 130.08, 129.35, 128.13, 127.94, 126.85,124.36 (2C), 120.90, 117.18, 115.26, 114.88, 114.08, 68.70, 66.68 (2C), 61.14,53.79 (2C), 48.05 (2C), 37.60, 29.73, 24.94, 23.70, 23.29; HRMS-ESI (m/z):calcd. for C37H42N4O6S2= 702.2546, found = 702.2611.
実施例3b−化合物2(メチル4−((N−メチル−2−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニル)−5−((4−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンジル)カルバモイル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエートの合成
化合物33(40 mg, 64.46 μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(3.5 mL)とともに丸底フラスコに入れた。1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペリジン(22.21 mg, 77.35μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(26.72 mg, 193.37μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(7.45 mg, 6.45μmol, 及び0.10 eq.)をN2の存在下で添加し、TLCとLC−MSとが反応達成を示す90℃で1時間溶液をかく拌した。溶液を水でクエンチし、水層をDCM(x 3)で抽出した。あわせた有機層をMgSO4で乾燥させ、生成物2をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:ジエチルエーテル、1:1を使用する)によって70%収率の黄色固体として精製した。
化合物33(40 mg, 64.46 μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(3.5 mL)とともに丸底フラスコに入れた。1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペリジン(22.21 mg, 77.35μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(26.72 mg, 193.37μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(7.45 mg, 6.45μmol, 及び0.10 eq.)をN2の存在下で添加し、TLCとLC−MSとが反応達成を示す90℃で1時間溶液をかく拌した。溶液を水でクエンチし、水層をDCM(x 3)で抽出した。あわせた有機層をMgSO4で乾燥させ、生成物2をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:ジエチルエーテル、1:1を使用する)によって70%収率の黄色固体として精製した。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 2925, 2854, 1736, 1720, 1698, 1693, 1655, 1650, 1638, 1631, 1604, 1572, 1561,1537, 1519, 1509, 1461, 1440, 1346, 1247, 1231, 1178; 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 7.78 - 7.84 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.32 - 7.34(m, 2H), 7.28 - 7.31 (m, 4H), 6.98 - 7.01 (m, 2H), 6.72 - 6.78 (m, 2H), 6.26(br. s., NH), 4.58 (d, J = 5.54 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.50 (s, 2H),3.20 - 3.26 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.37 - 2.43 (m, 4H), 1.61 - 1.73 (m, 8H),1.55 - 1.61 (m, 4H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 166.25,160.00, 152.64, 146.38, 144.01, 138.36, 137.51, 135.99 (2C), 131.84, 131.15,130.09 (2C), 129.79, 129.42, 127.91, 127.45, 125.51, 125.23, 124.22, 114.41(2C), 114.18 (2C), 63.31, 54.38, 54.13, 52.12, 51.52, 49.13, 43.96, 37.52,32.03, 30.31, 29.69, 25.80, 25.48, 24.27; HRMS-ESI (m/z): calcd. for C36H44N4O5S2= 700.2753, found = 700.2815.
実施例3c−表1の化合物3−メチル4−((N−メチル−2−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−5−((4−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンジル)カルバモイル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエートの合成
化合物33(40 mg, 64.46 μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(3.5 mL)とともに丸底フラスコに入れた。1−メチル−4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン(23.45 mg, 77.35μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(26.72 mg, 193.37μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(7.45 mg, 6.45μmol, 及び0.10 eq.)をN2の存在下で添加し、TLCとLC−MSとが反応達成を示す90℃で1.5時間溶液をかく拌した。溶液を水でクエンチし、水層をDCM(x 3)で抽出した。あわせた有機層をMgSO4で乾燥させ、生成物3をカラムクロマトグラフィー(溶出剤としてジクロロメタン:メタノール、3%以下を使用する)によって65%収率の黄色固体として精製した。
化合物33(40 mg, 64.46 μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(3.5 mL)とともに丸底フラスコに入れた。1−メチル−4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン(23.45 mg, 77.35μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(26.72 mg, 193.37μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(7.45 mg, 6.45μmol, 及び0.10 eq.)をN2の存在下で添加し、TLCとLC−MSとが反応達成を示す90℃で1.5時間溶液をかく拌した。溶液を水でクエンチし、水層をDCM(x 3)で抽出した。あわせた有機層をMgSO4で乾燥させ、生成物3をカラムクロマトグラフィー(溶出剤としてジクロロメタン:メタノール、3%以下を使用する)によって65%収率の黄色固体として精製した。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 2936, 2845, 2798, 1736, 1719, 1712, 1698, 1693,1678, 1655, 1650, 1632, 1621,1597, 1572, 1561, 1546, 1537, 1519, 1511, 1438, 1413, 1357, 1317, 1238, 1174 ; 1H-NMR(400 MHz, METHANOL-d): δ ppm 8.01 - 8.03 (m, 1H), 7.96 - 8.00 (m, 1H),7.78 - 7.84 (m, 2H), 7.43 - 7.48 (m, 1H), 7.35 - 7.39 (m, 4H), 7.15 (d, J= 8.56 Hz, 2H), 6.56 - 6.62 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.64 (s, 2H),3.58 - 3.63 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 2.57 (d, J = 4.53 Hz, 8H), 2.39 (s,3H), 1.61 - 1.70 (m, 4H), 1.52 (d, J = 4.78 Hz, 2H); 13C-NMR(100 MHz, METHANOL-d): δ 167.67, 162.61, 160.26, 151.17, 149.59, 146.51,140.38, 139.56, 138.57, 133.81, 133.76, 131.42, 131.31, 131.04, 131.01, 129.56,129.26, 128.76, 126.19 (2C), 117.12 (2C), 106.88, 63.93, 55.65 (2C), 55.10(2C), 52.77, 46.19, 45.49, 44.28, 37.96, 29.57, 26.12 (2C), 24.80; HRMS-ESI (m/z):calcd. for C37H44N6O6S2= 716.2815, found = 716.2883.
実施例3d−化合物4(メチル4−((N−メチル−2−(4−(モルフォリン−4−カルボニル)フェニル)−5−((4−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンジル)カルバモイル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエートの合成
化合物33(40 mg, 64.46 μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(3.5 mL)とともに丸底フラスコに入れた。(4−(モルフォリン−4−カルボニル)フェニル)ボロン酸(18.18 mg, 77.35μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(26.72 mg, 193.37μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(7.45 mg, 6.45μmol, 及び0.10 eq.)をN2の存在下で添加し、TLCとLC−MSとが反応達成を示す90℃で3時間溶液をかく拌した。溶液を水でクエンチし、水層をDCM(x 3)で抽出した。あわせた有機層をMgSO4で乾燥させ、生成物4をカラムクロマトグラフィー(溶出剤としてジクロロメタン:メタノール(4%以下)を使用する)によって72%収率の黄色固体として精製した。
化合物33(40 mg, 64.46 μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(3.5 mL)とともに丸底フラスコに入れた。(4−(モルフォリン−4−カルボニル)フェニル)ボロン酸(18.18 mg, 77.35μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(26.72 mg, 193.37μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(7.45 mg, 6.45μmol, 及び0.10 eq.)をN2の存在下で添加し、TLCとLC−MSとが反応達成を示す90℃で3時間溶液をかく拌した。溶液を水でクエンチし、水層をDCM(x 3)で抽出した。あわせた有機層をMgSO4で乾燥させ、生成物4をカラムクロマトグラフィー(溶出剤としてジクロロメタン:メタノール(4%以下)を使用する)によって72%収率の黄色固体として精製した。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 2930, 2854, 1712, 1698, 1693, 1655, 1639, 1606, 1572, 1561, 1537, 1513, 1503,1461, 1432, 1359, 1228, 1261, 1177; 1H-NMR (400 MHz, METHANOL-d):δ ppm 7.73 - 7.78 (m, 2H), 7.58 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.25 - 7.29 (m,2H), 7.23 - 7.25 (m, 4H), 7.20 - 7.23 (m, 2H), 6.93 - 6.98 (m, 2H), 6.58 (br.s., NH), 4.50 (d, J = 5.54 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.67 (d, J =12.34 Hz, 4H), 3.56 (d, J = 9.06 Hz, 4H), 3.46 (s, 2H), 2.97 (s, 3H),2.36 (br. s., 4H), 1.50 - 1.57 (m, 4H), 1.38 (d, J = 5.04 Hz, 2H); 13C-NMR(100 MHz, METHANOL-d): δ 171.49, 167.26, 162.43, 152.17, 146.97, 146.35,140.16, 139.03, 137.42, 137.03, 134.32, 133.57, 131.78, 131.31, 131.20, 131.15,130.49, 129.94, 129.62, 128.70, 127.68 (2C), 126.58, 110.64, 109.12, 67.78,64.22, 62.38, 55.24 (2C), 52.81, 44.34 (2C), 38.23, 30.69, 26.36, 25.04, 22.21;HRMS-ESI (m/z): calcd. for C38H42N4O7S2= 730.2495, found = 730.2558.
実施例3e−化合物5(メチル4−((N−メチル−2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イル)−5−((4−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンジル)カルバモイル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエートの合成
化合物33(40 mg, 64.46 μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(3.5 mL)とともに丸底フラスコに入れた。(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イル)ボロン酸(17.10 mg, 77.35μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(26.72 mg, 193.37μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(7.45 mg, 6.45μmol, 及び0.10 eq.)をN2の存在下で添加し、TLCとLC−MSとが反応達成を示す90℃で3時間溶液をかく拌した。溶液を水でクエンチし、水層をDCM(x 3)で抽出した。あわせた有機層をMgSO4で乾燥させ、生成物5をカラムクロマトグラフィー(溶出剤としてエチルアセテート:メタノール(3%以下)を使用する)によって71%収率の茶色固体として精製した。
化合物33(40 mg, 64.46 μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(3.5 mL)とともに丸底フラスコに入れた。(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イル)ボロン酸(17.10 mg, 77.35μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(26.72 mg, 193.37μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(7.45 mg, 6.45μmol, 及び0.10 eq.)をN2の存在下で添加し、TLCとLC−MSとが反応達成を示す90℃で3時間溶液をかく拌した。溶液を水でクエンチし、水層をDCM(x 3)で抽出した。あわせた有機層をMgSO4で乾燥させ、生成物5をカラムクロマトグラフィー(溶出剤としてエチルアセテート:メタノール(3%以下)を使用する)によって71%収率の茶色固体として精製した。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 2923, 2851, 1741, 1736, 1720, 1698, 1693, 1678, 1656, 1650, 1632, 1620, 1598,1972, 1562, 1537, 1519, 1503, 1492, 1462, 1445, 1390, 1357, 1324, 1274, 1177; 1H-NMR(400 MHz, METHANOL-d): δ ppm 8.05 (s, 1H), 7.97 (dd, J =5.16, 0.63 Hz, 1H), 7.79 - 7.83 (m, 2H), 7.33 (s, 4H), 7.11 - 7.15 (m, 2H),6.77 (s, 1H), 6.56 (dd, J = 5.16, 1.38 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.92 (s,3H), 3.51 (s, 2H), 3.44 - 3.49 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 2.51 (t, J =5.04 Hz, 4H), 2.40 - 2.47 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H), 1.57 - 1.63 (m, 4H), 1.44 -1.50 (m, 2 H); 13C-NMR (100 MHz, Methanol-d ): δ 167.10,160.00, 148.51, 146.45, 140.31, 138.98, 135.22, 131.29 (2C), 131.24, 131.10(2C), 129.69 (2C), 128.70 (2C), 126.29 (2C), 115.27 (2C), 109.86, 64.27, 62.30,56.07, 55.61, 55.24 (2C), 46.20, 45.68, 44.33, 38.09, 29.56, 26.39 (2C), 25.09;LCMS-ESI (m/z): calcd. for C37H44N6O5S2= 716.28, found = 717.3 (M+H+)
実施例3f−化合物6(メチル4−((N−メチル−2−(2−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イル)−5−((4−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンジル)カルバモイル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエートの合成
化合物33(40 mg, 64.46 μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(3.5 mL)とともに丸底フラスコに入れた。1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン(22.37 mg, 77.35μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(26.72 mg, 193.37μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(7.45 mg, 6.45μmol, 及び0.10 eq.)をN2の存在下で添加し、TLCとLC−MSとが反応達成を示す90℃で2時間溶液をかく拌した。溶液を水でクエンチし、水層をDCM(x 3)で抽出した。あわせた有機層をMgSO4で乾燥させ、生成物6をカラムクロマトグラフィー(溶出剤としてジクロロメタン:メタノール(5.5%以下)を使用する)によって73%収率の黄色固体として精製した。
化合物33(40 mg, 64.46 μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(3.5 mL)とともに丸底フラスコに入れた。1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン(22.37 mg, 77.35μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(26.72 mg, 193.37μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(7.45 mg, 6.45μmol, 及び0.10 eq.)をN2の存在下で添加し、TLCとLC−MSとが反応達成を示す90℃で2時間溶液をかく拌した。溶液を水でクエンチし、水層をDCM(x 3)で抽出した。あわせた有機層をMgSO4で乾燥させ、生成物6をカラムクロマトグラフィー(溶出剤としてジクロロメタン:メタノール(5.5%以下)を使用する)によって73%収率の黄色固体として精製した。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 2930, 2850, 1710, 1636, 1607, 1540, 1448, 1356, 1326, 1275, 1179, 1143, 1103;1H-NMR (400 MHz, METHANOL-d): δ ppm 8.06 (s, 1H), 7.98 - 8.00(m, 1H), 7.81 - 7.855 (m, 3H), 7.36 (s, 4H), 7.14 - 7.18 (m, 2H), 6.76 - 6.79(m, 1H), 6.57 (dd, J = 5.29, 1.26 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.94 (s, 3H),3.61 (s, 2H), 3.46 - 3.51 (m, 4 H), 3.17 (s, 3H), 2.95 - 3.00 (m, 4H), 2.54(br. s., 4H), 1.60 - 1.68 (m, 4H), 1.47 - 1.54 (m, 2H); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 167.14, 159.97, 150.53, 146.37, 139.52, 135.11,131.57 (3C), 131.23, 131.09 (3C), 129.69, 128.86 (2C), 126.33 (2C), 109.93,103.95, 101.70, 75.02, 63.77, 62.34, 55.00 (2C), 45.95, 45.78, 44.30, 38.15,37.21, 25.99 (2C), 24.69; HRMS-ESI (m/z): calcd. for C36H42N6O5S2= 702.2658, found = 702.2726.
実施例3g−化合物7(メチル4−((N−メチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−5−((4−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンジル)カルバモイル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエートの合成
化合物33(40 mg, 64.46 μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(3.5 mL)とともに丸底フラスコに入れた。(4−メチルピペラジン−1−イル)(4−(4,4,5−トリメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタノン(25.54 mg, 77.35μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(26.72 mg, 193.37μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(7.45 mg, 6.45μmol, 及び0.10 eq.)をN2の存在下で添加し、TLCとLC−MSとが反応達成を示す90℃で3時間溶液をかく拌した。溶液を水でクエンチし、水層をDCM(x 3)で抽出した。あわせた有機層をMgSO4で乾燥させ、生成物7をカラムクロマトグラフィー(溶出剤としてエチルアセテート:メタノール、3%以下、を使用する)によって55%収率の黄色固体として精製した。
化合物33(40 mg, 64.46 μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(3.5 mL)とともに丸底フラスコに入れた。(4−メチルピペラジン−1−イル)(4−(4,4,5−トリメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタノン(25.54 mg, 77.35μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(26.72 mg, 193.37μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(7.45 mg, 6.45μmol, 及び0.10 eq.)をN2の存在下で添加し、TLCとLC−MSとが反応達成を示す90℃で3時間溶液をかく拌した。溶液を水でクエンチし、水層をDCM(x 3)で抽出した。あわせた有機層をMgSO4で乾燥させ、生成物7をカラムクロマトグラフィー(溶出剤としてエチルアセテート:メタノール、3%以下、を使用する)によって55%収率の黄色固体として精製した。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 2922, 2851, 1710, 1635, 1607, 1554, 1489, 1449, 1402, 1383, 1365, 1271, 1177;1H-NMR (400 MHz, METHANOL-d): δ ppm 8.02 (d, J = 0.50Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.40 (s, 4H), 7.33 (s, 4H), 7.19 (d,J = 8.81 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.38 - 3.59(m, 4H), 3.18 (s, 3H), 2.67 (br. s., 4H), 2.54 (br. s., 4H), 2.39 (s, 3H), 1.65- 1.73 (m, 4H), 1.52 - 1.59 (m, 2H); 13C-NMR (100 MHz, METHANOL-d):δ 171.53, 167.36, 164.74, 152.34, 149.42, 146.46, 141.33, 140.20, 134.47,133.65, 131.88, 131.81, 131.32, 131.28, 130.87, 130.66, 130.09, 129.04 (2C),129.04, 127.71, 126.69, 122.12, 120.96, 118.91, 62.47, 55.00 (2C), 46.77,46.15, 44.41, 41.93, 38.34, 35.91, 31.21, 29.29, 25.85 (2C), 24.53; HRMS-ESI (m/z):calcd. for C39H45N5O6S2= 743.2811, found =743.2885.
実施例3h−化合物8(メチル4−((2−(4−シアノフェニル)−N−メチル−5−((4−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンジル)カルバモイル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエート)の合成
化合物33(40 mg, 64.46 μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(3.5 mL)とともに丸底フラスコに入れた。(4−シアノフェニル)ボロン酸(11.37 mg, 77.35μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(26.72 mg, 193.37μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(7.45 mg, 6.45μmol, 及び0.10 eq.)をN2の存在下で添加し、TLCとLC−MSとが反応達成を示す90℃で2時間30分溶液をかく拌した。溶液を水でクエンチし、水層をDCM(x 3)で抽出した。あわせた有機層をMgSO4で乾燥させ、生成物8をカラムクロマトグラフィー(溶出剤としてエチルアセテート:メタノール、3%以下、を使用する)によって67%収率の白色固体として精製した。
化合物33(40 mg, 64.46 μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(3.5 mL)とともに丸底フラスコに入れた。(4−シアノフェニル)ボロン酸(11.37 mg, 77.35μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(26.72 mg, 193.37μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(7.45 mg, 6.45μmol, 及び0.10 eq.)をN2の存在下で添加し、TLCとLC−MSとが反応達成を示す90℃で2時間30分溶液をかく拌した。溶液を水でクエンチし、水層をDCM(x 3)で抽出した。あわせた有機層をMgSO4で乾燥させ、生成物8をカラムクロマトグラフィー(溶出剤としてエチルアセテート:メタノール、3%以下、を使用する)によって67%収率の白色固体として精製した。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 3421, 2931, 1755, 1655, 1605, 1543, 1518, 1501, 1451, 1417, 1356, 1326, 1273,1179, 1144; 1H-NMR (400 MHz, METHANOL-d): δ ppm 8.05 (s, 1H),7.81 - 7.84 (m, 2H), 7.55 - 7.59 (m, 2H), 7.41 - 7.44 (m, 2H) , 7.39 (s,4 H), 7.16 - 7.20 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.68 (s, 2H) , 3.19 (s,3H), 2.60 (br. s., 4H), 1.43 - 1.48 (m, 6H) ; 13C- NMR (24kHz,MeOD): δ 169.35, 167.21, 150.62, 134.84, 133.62, 132.57, 132.42 (3C), 131.64(2C), 130.82, 129.88 (2C), 128.90 (2C), 126.55, 119.06, 112.71, 110.70,69.13, 54.93, 40.20 (2C), 31.65, 30.16, 25.82, 24.97, 24.05; HRMS-ESI (m/z):calcd. for C34H34N4O5S2= 642.1971, found = 642.2036
[実施例4]
[[表1の化合物9〜16の合成]]
膨大な精製及び分離の段階を省くため、以下の反応スキームを使用して表1の化合物9〜16を調製した。
[[表1の化合物9〜16の合成]]
膨大な精製及び分離の段階を省くため、以下の反応スキームを使用して表1の化合物9〜16を調製した。
実施例4a−化合物9(メチル4−((N−メチル−5−((4−(2−モルフォリノエトキシ)フェニル)カルバモイル)−2−(4−モルフォリノフェニル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエートの合成
ステップ1 (4−(N−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)−N−メチルスルファモイル)−5−(4−モルフォリノフェニル)チオフェン−2−カルボン酸の合成
実施例1のステップ3に記載のように調製した化合物(e)(100 mg, 230.27μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(7 mL)とともに丸底フラスコに入れた。4−モルフォリノフェニルボロン酸(57.21 mg, 276.32μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(95.47 mg, 690.81μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(26.61 mg, 23.03μmol, 0.10 eq.)をN2の存在下で添加し、TLCとLC−MSとが反応達成を示す90℃で60分溶液をかく拌した。溶液を水でクエンチした。水層のpHは11であり、0.025NのHClを溶液に添加してpHを3に下げ、そして水層をDCM(x3)で抽出した。あわせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、生成物をカラムクロマトグラフィー(溶出剤としてジクロロメタン:ジエチルエーテル、90:10を使用する)によって62%収率の黄色固体として精製した。
ステップ1 (4−(N−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)−N−メチルスルファモイル)−5−(4−モルフォリノフェニル)チオフェン−2−カルボン酸の合成
実施例1のステップ3に記載のように調製した化合物(e)(100 mg, 230.27μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(7 mL)とともに丸底フラスコに入れた。4−モルフォリノフェニルボロン酸(57.21 mg, 276.32μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(95.47 mg, 690.81μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(26.61 mg, 23.03μmol, 0.10 eq.)をN2の存在下で添加し、TLCとLC−MSとが反応達成を示す90℃で60分溶液をかく拌した。溶液を水でクエンチした。水層のpHは11であり、0.025NのHClを溶液に添加してpHを3に下げ、そして水層をDCM(x3)で抽出した。あわせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、生成物をカラムクロマトグラフィー(溶出剤としてジクロロメタン:ジエチルエーテル、90:10を使用する)によって62%収率の黄色固体として精製した。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 3387, 2850, 1710, 1602, 1575, 1527, 1436, 1421, 1379, 1356, 1306, 1267, 1245,1205, 1172, 1137, 1111; 1H-NMR (400 MHz, METHANOL-d): δ ppm7.73 (s, 1H), 7.70 - 7.74 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.8 hz, 2H), 7.04 (d, J= 8.8 hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.76 - 3.81 (m,4H), 3.09 - 3.14 (m, 4H), 3.03 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz, METHANOL-d):δ 167.84, 167.07, 153.64, 153.41, 146.92, 133.42, 132.76, 132.44, 132.28,131.74, 130.95, 128.50, 125.47, 122.95, 115.79, 115.25, 111.79 (2C), 67.92(2C), 56.06 , 52.70, 49.49, 32.13; HRMS-ESI (m/z): calcd. for C24H24N2O7S2= 516.1025, found =516.1091.
ステップ2
ステップ1の生成物(80.00 mg, 154.86μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた。4−(2−モルフォリノエトキシ)アニリン(22.96 mg, 103.24μmol, 1 eq.)、HOBT(27.90 mg, 206.49μmol, 2 eq.)、及びDIC(27.98 μL, 180.67μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温及びN2の存在下で添加した。18時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてジクロロメタン:メタノール(2%以下)を使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物9は78%収率の黄色固体であった。
ステップ1の生成物(80.00 mg, 154.86μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた。4−(2−モルフォリノエトキシ)アニリン(22.96 mg, 103.24μmol, 1 eq.)、HOBT(27.90 mg, 206.49μmol, 2 eq.)、及びDIC(27.98 μL, 180.67μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温及びN2の存在下で添加した。18時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてジクロロメタン:メタノール(2%以下)を使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物9は78%収率の黄色固体であった。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 3517, 2850, 1720, 1647, 1603, 1545, 1477, 1438, 1411, 1378, 1338, 1302, 1274,1225, 1182, 1170, 1130; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm7.96 (s, 1H), 7.76 - 7.83 (m, 3H), 7.52 (d, J = 9.06 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.81 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.81 Hz,2H), 6.74 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 5.67 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 3.85 - 3.89 (m, 4H), 3.73 - 3.77 (m, 4H), 3.17 - 3.22 (m, 4H), 3.01(s, 3H), 2.82 (t, J = 5.67 Hz, 2H), 2.57 - 2.62 (m, 4H); 13C-NMR(100 MHz, CDCl3): δ 166.19, 158.55, 153.72, 153.33, 152.09, 144.95,137.35, 134.22, 131.96, 131.23, 130.42, 130.11, 129.29, 127.63, 124.35, 123.82,122.08, 120.78, 114.99, 114.03, 113.11, 113.05, 110.39, 111.20, 66.83 (2C),66.63 (2C), 65.94, 57.67, 54.05 (2C), 52.22, 47.97 (2C), 37.52; HRMS-ESI (m/z):calcd. for C36H40N4O8S2= 720.2288, found = 720.2349.
実施例4b−化合物10(メチル4−((N−メチル−5−((4−(2−モルフォリノエトキシ)フェニル)カルバモイル)−2−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニル)チオフェン−3−スルホンアミド)ベンゾエート)の合成
ステップ1 4−(N−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)−N−メチルスルファモイル)−5−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニル)チオフェン−2−カルボン酸の合成
化合物(e)(50 mg, 115.13μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(3 mL)とともにマイクロ波バイアルに入れた。1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピペリジン(39.68 mg,138.16μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(47.74 mg, 345.40 μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(13.30 mg, 11.51μmol, 10 eq.)をN2の存在下で添加し、マイクロ波照射のもと100℃で20分間インキュベートした。溶液を水でクエンチした。水層のpHは11であり、0.025NのHClを溶液に添加してpHを2/3にし、そして水層をDCM(x3)で抽出した。あわせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、ターゲット生成物をカラムクロマトグラフィー(1%メタノールを含むEt2O)によって60%収率の黄色固体として精製した。
ステップ1 4−(N−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)−N−メチルスルファモイル)−5−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニル)チオフェン−2−カルボン酸の合成
化合物(e)(50 mg, 115.13μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(3 mL)とともにマイクロ波バイアルに入れた。1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピペリジン(39.68 mg,138.16μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(47.74 mg, 345.40 μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(13.30 mg, 11.51μmol, 10 eq.)をN2の存在下で添加し、マイクロ波照射のもと100℃で20分間インキュベートした。溶液を水でクエンチした。水層のpHは11であり、0.025NのHClを溶液に添加してpHを2/3にし、そして水層をDCM(x3)で抽出した。あわせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、ターゲット生成物をカラムクロマトグラフィー(1%メタノールを含むEt2O)によって60%収率の黄色固体として精製した。
FT-IR (Neat): ν (cm-1) = 2935, 2360, 1714, 1603, 1439, 1279, 1114, 885, 773, 698; 1H-NMR(400 MHz, METHANOL-d): δ ppm 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz,2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d,J = 8.8 hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.19 - 3.24 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 1.64 -1.72 (m, 6H); 13C-NMR (100 MHz, METHANOL-d): δ 163.89,162.23, 150.66, 143.52, 142.11, 135.50, 134.19, 131.23, 130.67, 128.59, 128.34,126.00, 119.84, 119.01, 113.60 (2C), 110.96, 110.61, 61.10 (2C), 52.94, 28.99,25.81, 25.08, 22.41; HRMS-ESI (m/z): calcd. for C25H26N2O6S2 = 514.1232, found = 514.1296.
ステップ2
ステップ1の生成物(80.00 mg, 155.46μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた。4−(2−モルフォリノエトキシ)アニリン(23.04 mg, 103.64μmol, 1 eq.)、HOBT(28.01 mg, 207.28μmol, 2 eq.)、及びDIC(28.08 μL, 181.37μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温及びN2の存在下で添加した。15時間後、反応を完了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてジクロロメタン:メタノール(2%以下)を使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物10を72%収率のオレンジ色固体として得た。
ステップ1の生成物(80.00 mg, 155.46μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた。4−(2−モルフォリノエトキシ)アニリン(23.04 mg, 103.64μmol, 1 eq.)、HOBT(28.01 mg, 207.28μmol, 2 eq.)、及びDIC(28.08 μL, 181.37μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温及びN2の存在下で添加した。15時間後、反応を完了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてジクロロメタン:メタノール(2%以下)を使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物10を72%収率のオレンジ色固体として得た。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 2915, 2849, 1736, 1719, 1693, 1686, 1682, 1655, 1651, 1632, 1600, 1573,1537, 1511, 1505, 1466, 1432, 1411, 1329, 1274, 1195; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.00 (br. s., NH), 7.78 - 7.84 (m, 3H), 7.53(d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 8.69, 3.15 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 8.81 Hz, 2H), 6.87 - 6.93 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 8.81, 5.04 Hz, 2H),4.12 (t, J = 5.67 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.72 - 3.77 (m, 4H), 3.23 (d, J= 4.28 Hz, 4H), 3.00 (d, J = 1.76 Hz, 3H), 2.81 (t, J = 5.67 Hz,2H), 2.56 - 2.61 (m, 4H), 1.60 - 1.73 (m, 6H); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 166.22, 162.85, 155.94, 152.67, 144.95, 143.07,142.59, 136.70, 131.77, 131.17 (2C), 130.12 (2C), 127.95, 127.56, 124.57,124.28 (2C), 120.13, 119.46, 115.03 (2C), 114.40 (2C), 66.91 (2C), 66.07,61.05, 57.64, 54.09 (2C), 52.13, 49.11, 31.99, 25.47 (2C), 24.27; HRMS-ESI (m/z): calcd. for C37H42N4O7S2= 718.2495, found = 718.2555.
実施例4c−化合物11(メチル4−((N−メチル−2−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−5−((4−(2−モルフォリノエトキシ)フェニル)カルバモイル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエート)の合成
ステップ1 4−(N−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)−N−メチルスルファモイル)−5−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルボン酸の合成
化合物(e)(100 mg, 230.27μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(7 mL)とともに丸底フラスコに入れた。2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−5−ボロン酸ピナコール(Pinnacol)エステル(83.78 mg, 276.32μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(95.47 mg, 690.81μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(26.61 mg, 23.03μmol, 及び0.10 eq.)をN2の存在下で添加し、TLCとLC−MSとが反応達成を示す90℃で4時間30分溶液をかく拌した。水層のpHは11であり、0.025NのHClを溶液に添加してpHを3に下げ、そして水層をDCM(x3)で抽出した。あわせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、ターゲット生成物をカラムクロマトグラフィー(溶出剤としてジクロロメタン:メタノール、(5%以下)を使用する)によって79%収率の茶色固体として精製した。
ステップ1 4−(N−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)−N−メチルスルファモイル)−5−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルボン酸の合成
化合物(e)(100 mg, 230.27μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(7 mL)とともに丸底フラスコに入れた。2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−5−ボロン酸ピナコール(Pinnacol)エステル(83.78 mg, 276.32μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(95.47 mg, 690.81μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(26.61 mg, 23.03μmol, 及び0.10 eq.)をN2の存在下で添加し、TLCとLC−MSとが反応達成を示す90℃で4時間30分溶液をかく拌した。水層のpHは11であり、0.025NのHClを溶液に添加してpHを3に下げ、そして水層をDCM(x3)で抽出した。あわせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、ターゲット生成物をカラムクロマトグラフィー(溶出剤としてジクロロメタン:メタノール、(5%以下)を使用する)によって79%収率の茶色固体として精製した。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 3348, 2929, 2850, 1710, 1597, 1546, 1441, 1352, 1278, 1203, 1171, 1138; 1H-NMR(400 MHz, METHANOL-d): δ ppm 7.91 (dd, J = 6.42, 2.39 Hz, 1H),7.72 - 7.78 (m, 3H), 7.42 (dt, J = 8.81, 2.77 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 8.81, 1.01 Hz, 2H), 6.61 (dd, J = 9.06, 4.28 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H),3.63-3.69 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.79-2.85 (m, 4H), 2.56 (d, J = 2.52Hz, 3H) ; 13C-NMR (100 MHz, METHANOL-d): δ 167.11, 163.95,155.44, 149.46, 145.73, 140.60, 137.94, 135.62, 133.71, 131.01, 130.97, 129.39,126.01, 125.56, 118.29, 115.44, 107.09, 62.32, 55.20, 52.81, 45.38, 44.84,37.88, 35.88; HRMS-ESI (m/z): calcd. for C24H26N4O6S2= 530.1294 found = 530.1361
ステップ2
ステップ1の生成物(53.71 mg, 101.22μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた。4−(2−モルフォリノエトキシ)アニリン(15.00 mg, 67.48μmol, 1 eq.)、HOBT(18.24 mg, 134.96μmol, 2 eq.)、及びDIC(18.29 μL, 118.09μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。16時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてジクロロメタン:メタノール(2%以下)を使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物11を70%収率の茶色固体として得た。
ステップ1の生成物(53.71 mg, 101.22μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた。4−(2−モルフォリノエトキシ)アニリン(15.00 mg, 67.48μmol, 1 eq.)、HOBT(18.24 mg, 134.96μmol, 2 eq.)、及びDIC(18.29 μL, 118.09μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。16時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてジクロロメタン:メタノール(2%以下)を使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物11を70%収率の茶色固体として得た。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 2939, 2845, 1706, 1597, 1545, 1510, 1435, 1389, 1281, 1254, 1231, 1185, 1134;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.02 - 8.06 (m, 1H), 7.95(s, 1H), 7.81 - 7.87 (m, 2H), 7.48 - 7.53 (m, 1H), 7.05 - 7.09 (m, 2H), 6.73 -6.78 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 6.41 - 6.45 (m, 1H), 4.04(t, J = 5.79 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.72 - 3.76 (m, 4H), 3.58 - 3.63 (m,4H), 3.11 (s, 3H), 2.77 (t, J = 5.67 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 4.91Hz, 4H), 2.52 (t, J = 4.91 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H) ; 13C-NMR(100MHz,CDCl3): δ 165.82, 160.96, 158.71, 158.66, 148.14, 144.48, 144.41,138.65 (2C), 134.89, 132.49, 132.38, 130.51, 129.80, 127.95, 127.59, 124.25(2C), 115.99, 115.45, 115.00, 114.99, 104.79, 66.56 (2C), 66.03, 60.77, 57.46,54.32, 53.71, 52.31, 51.89, 45.78, 44.14 (2C), 37.20;HRMS-ESI (m/z): calcd. for C36H42N6O7S2= 734.2556, found = 734.2633.
実施例4d−化合物12(メチル4−((N−メチル−2−(4−(モルフォリン−4−カルボニル)フェニル)−5−((4−(2−モルフォリノエトキシ)フェニル)カルバモイル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエート)の合成
ステップ1 4−(N−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)−N−メチルスルファモイル)−5−(4−(モルフォリン−4−カルボニル)フェニル)チオフェン−2−カルボン酸の合成
化合物(e)(100 mg, 230.27μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(7 mL)とともに丸底フラスコに入れた。4−(モルフォリン−4−カルボニル)フェニルボロン酸(64.95 mg, 276.32μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(95.47 mg, 690.81μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(26.61 mg, 23.03μmol, 及び0.10 eq.)をN2の存在下で添加し、TLCとLC−MSとが反応達成を示す90℃で30分間溶液をかく拌した。溶液を水でクエンチした。水層のpHは11であり、0.025NのHClを溶液に添加してpHを3に下げ、そして水層をDCM(x3)で抽出した。あわせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、ターゲット生成物をカラムクロマトグラフィー(溶出剤としてジクロロメタン:ジエチルエーテル、90:10を使用する)によって59%収率の白色固体として精製した。
ステップ1 4−(N−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)−N−メチルスルファモイル)−5−(4−(モルフォリン−4−カルボニル)フェニル)チオフェン−2−カルボン酸の合成
化合物(e)(100 mg, 230.27μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(7 mL)とともに丸底フラスコに入れた。4−(モルフォリン−4−カルボニル)フェニルボロン酸(64.95 mg, 276.32μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(95.47 mg, 690.81μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(26.61 mg, 23.03μmol, 及び0.10 eq.)をN2の存在下で添加し、TLCとLC−MSとが反応達成を示す90℃で30分間溶液をかく拌した。溶液を水でクエンチした。水層のpHは11であり、0.025NのHClを溶液に添加してpHを3に下げ、そして水層をDCM(x3)で抽出した。あわせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、ターゲット生成物をカラムクロマトグラフィー(溶出剤としてジクロロメタン:ジエチルエーテル、90:10を使用する)によって59%収率の白色固体として精製した。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 2920, 2857, 1723, 1605, 1578, 1553, 1516, 1467, 1441, 1427, 1362, 1302, 1273,1252, 1216, 1174, 1139; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ ppm 7.87(s, 1H), 7.83 (d, J = 9.1 hz, 2H), 7.27 - 7.33 (m, 4H), 7.16 (d, J= 8.8 hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.55-3.70 (m, 8H), 3.11 (s, 3H) ; 13C-NMR(100 MHz, DMSO-d): δ 168.15, 165.51, 161.63, 145.57, 144.46, 136.46,135.98, 134.80, 132.34, 130.79, 131.03 (2C), 129.75, 127.57, 126.44, 125.25,122.23, 117.52, 115.23, 65.99, 64.72, 52.22, 48.56, 40.06, 32.10; HRMS-ESI (m/z): calcd. For C25H24N2O8S2= 544.0974 found = 544.1038
ステップ2
ステップ1の生成物(55.12 mg, 101.22μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた。4−(2−モルフォリノエトキシ)アニリン(15.00 mg, 67.48μmol, 1 eq.)、HOBT(18.24 mg, 134.96μmol, 2 eq.)、及びDIC(18.29 μL, 118.09μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温及びN2の存在下で添加した。18時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてジクロロメタン:メタノール(3%以下)を使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物12を87%収率の黄色固体として得た。
ステップ1の生成物(55.12 mg, 101.22μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた。4−(2−モルフォリノエトキシ)アニリン(15.00 mg, 67.48μmol, 1 eq.)、HOBT(18.24 mg, 134.96μmol, 2 eq.)、及びDIC(18.29 μL, 118.09μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温及びN2の存在下で添加した。18時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてジクロロメタン:メタノール(3%以下)を使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物12を87%収率の黄色固体として得た。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 2950, 2859, 1736, 1719, 1698, 1693, 1677, 1655, 1650, 1638, 1625, 1618, 1604,1573, 1561, 1537, 1510, 1504, 1474, 1461, 1433, 1413, 1358, 1331, 1275, 1173; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.07 (br. s., NH), 7.81 - 7.86 (m, 2H), 7.77(s, 1H), 7.51 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.32 - 7.39 (m, 4H), 7.02 - 7.07 (m,2H), 6.88 - 6.93 (m, 2H), 4.12 (t, J = 5.67 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.58- 3.85 (m, 12H), 3.04 (s, 3H), 2.82 (t, J = 5.67 Hz, 2H), 2.57 - 2.63(m, 4H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3):δ 169.23, 166.05, 158.20, 151.07, 144.46, 139.33, 137.51, 136.50, 135.05,132.89, 131.79, 130.42 (2C), 130.25 (2C), 128.38, 126.8 (2C), 124.86 (2C),122.12, 114.98 (2C), 112.77, 112.65, 66.82 (4C), 65.92, 57.58, 54.03 (2C),52.33, 48.54, 47.54, 37.71; HRMS-ESI (m/z): calcd. for C37H40N4O9S2= 748.2237, found = 748.2295.
実施例4e−化合物13(メチル4−((N−メチル−2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イル)−5−((4−(2−モルフォリノエトキシ)フェニル)カルバモイル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエート)の合成
ステップ1 4−(N−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)−N−メチルスルファモイル)−5−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボン酸の合成
化合物(e)(100 mg, 230.27 μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(7 mL)とともに丸底フラスコに入れた。2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(88.76 mg, 276.32μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(95.47 mg, 690.81μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(26.61 mg, 23.03μmol, 及び0.10 eq.)をN2の存在下で添加し、TLCとLC−MSとが反応達成を示す90℃で3時間溶液をかく拌した。水層のpHは11であり、0.025NのHClを溶液に添加してpHを3に下げ、そして水層をDCM(x3)で抽出した。あわせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、ターゲット生成物をカラムクロマトグラフィー(溶出剤としてジクロロメタン:メタノール、2%以下を使用する)によって80%収率の白色固体として精製した。
ステップ1 4−(N−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)−N−メチルスルファモイル)−5−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボン酸の合成
化合物(e)(100 mg, 230.27 μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(7 mL)とともに丸底フラスコに入れた。2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(88.76 mg, 276.32μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(95.47 mg, 690.81μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(26.61 mg, 23.03μmol, 及び0.10 eq.)をN2の存在下で添加し、TLCとLC−MSとが反応達成を示す90℃で3時間溶液をかく拌した。水層のpHは11であり、0.025NのHClを溶液に添加してpHを3に下げ、そして水層をDCM(x3)で抽出した。あわせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、ターゲット生成物をカラムクロマトグラフィー(溶出剤としてジクロロメタン:メタノール、2%以下を使用する)によって80%収率の白色固体として精製した。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 3355.61, 1703.83, 1597.74, 1445.83, 1353.14, 1280.03, 1169.25; 1H-NMR(400 MHz, METHANOL-d): δ ppm 7.92 (d, J = 5.29 Hz, 1H), 7.72 -7.77 (m, 3H), 7.07 - 7.12 (m, 2H), 6.73 - 6.76 (m, 1H), 6.52 (dd, J =5.16, 1.38 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (br. s., 4H), 3.11 (s, 3H), 3.01 (t, J= 4.66 Hz, 4H), 2.70 (s, 3H) ; 13C-NMR (100 MHz, METHANOL-d):δ 167.35, 167.25, 159.18, 148.36, 146.64, 146.58, 144.88, 142.48, 134.18,132.25, 131.03, 129.56, 129.24 (2C), 116.57, 116.30, 110.30, 62.32, 54.65,52.79, 44.52 (2C), 38.04, 29.79; HRMS-ESI (m/z): calcd. for C24H26N4O6S2= 530.1294 found = 530.1360.
ステップ2
ステップ1の生成物(53.71 mg, 101.22μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた。4−(2−モルフォリノエトキシ)アニリン(15.00 mg, 67.48μmol, 1 eq.)、HOBT(18.24 mg, 134.96μmol, 2 eq.)、及びDIC(18.29 μL, 118.09μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温及びN2の存在下で添加した。6時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてジクロロメタン:メタノール(3%以下)を使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物13を70%収率の茶色固体として得た。
ステップ1の生成物(53.71 mg, 101.22μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた。4−(2−モルフォリノエトキシ)アニリン(15.00 mg, 67.48μmol, 1 eq.)、HOBT(18.24 mg, 134.96μmol, 2 eq.)、及びDIC(18.29 μL, 118.09μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温及びN2の存在下で添加した。6時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてジクロロメタン:メタノール(3%以下)を使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物13を70%収率の茶色固体として得た。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 2923, 2850, 1741, 1736, 1719, 1712, 1698, 1693, 1655, 1650, 1644, 1632, 1600,1573, 1561, 1543, 1537, 1509, 1461, 1413, 1357, 1330, 1275, 1246, 1172; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.35 (br. s., NH), 8.10 (dd, J =5.16, 2.39 Hz, 1H), 7.97 ( s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.69, 4.66 Hz, 2H),7.56 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 9.06 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 5.29 Hz,1H), 4.14 (t, J = 5.54 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.74 - 3.79 (m, 4H), 3.67(br. s., 4H), 3.07 (s, 3H), 2.85 (t, J = 5.54 Hz, 2H), 2.78 (br. s.,4H), 2.61 - 2.66 (m, 4H), 2.56 (s, 3H) ; 13C-NMR(100 MHz, CDCl3): δ 167.70, 159.35, 157.32, 150.61, 148.62, 141.67,141.24, 135.29, 132.47, 131.14, 131.10 (2C), 129.80, 126.43 (2C), 123.91 (2C),116.07, 115.85 (2C), 110.09, 73.52, 67.27 (2C), 66.24, 62.36, 62.26, 58.61,54.98, 54.92, 44.91, 44.66, 38.13, 30.77; HRMS-ESI (m/z): calcd. for C36H42N6O7S2= 734.2556, found = 734.2633.
実施例4f−化合物14(メチル4−((N−メチル−5−((4−(2−モルフォリノエトキシ)フェニル)カルバモイル)−2−(2−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエート)の合成
ステップ1 4−(N−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)−N−メチルスルファモイル)−5−(2−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボン酸の合成
化合物(e)(100 mg, 230.27 μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(7 mL)とともに丸底フラスコに入れた。1−(4−(4,4,5−トリメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン(79.91 mg, 276.32μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(95.47 mg, 690.81μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(26.61 mg, 23.03μmol, 及び0.10 eq.)をN2の存在下で添加し、TLCとLC−MSとが反応達成を示す90℃で2時間30分溶液をかく拌した。水層のpHは11であり、0.025NのHClを溶液に添加してpHを3に下げ、そして水層をDCM(x3)で抽出した。あわせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、ターゲット生成物をカラムクロマトグラフィー(溶出剤としてジクロロメタン:メタノール、(2%以下)を使用する)によって65%収率の黄色固体として精製した。
ステップ1 4−(N−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)−N−メチルスルファモイル)−5−(2−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボン酸の合成
化合物(e)(100 mg, 230.27 μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(7 mL)とともに丸底フラスコに入れた。1−(4−(4,4,5−トリメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン(79.91 mg, 276.32μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(95.47 mg, 690.81μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(26.61 mg, 23.03μmol, 及び0.10 eq.)をN2の存在下で添加し、TLCとLC−MSとが反応達成を示す90℃で2時間30分溶液をかく拌した。水層のpHは11であり、0.025NのHClを溶液に添加してpHを3に下げ、そして水層をDCM(x3)で抽出した。あわせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、ターゲット生成物をカラムクロマトグラフィー(溶出剤としてジクロロメタン:メタノール、(2%以下)を使用する)によって65%収率の黄色固体として精製した。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 2955, 2920, 2849, 1712, 1698, 1693, 1658, 1639, 1600, 1555, 1541, 1538, 1519,1503, 1492, 1453, 1420, 1409, 1334, 1307, 1216, 1173; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d): δ ppm 7.97 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.56 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.17 - 7.22 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.47 (dd, J= 5.04, 1.26 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.34 - 3.38 (m, 4H), 3.10 (s, 2H), 2.77 -2.81(m, 3H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO): δ 165.49, 164.98, 162.06,158.43, 148.49, 146.99, 145.90, 144.97 (2C), 140.52, 131.35, 129.63, 127.25,126.97, 124.53, 113.68, 107.48, 55.80, 54.88, 48.56, 44.95, 44.79, 30.66; HRMS-ESI (m/z): calcd. for C23H24N4O6S2= 516.1137, found = 516.1202.
ステップ2
ステップ1の生成物(100.00 mg, 193.58μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた。4−(2−モルフォリノエトキシ)アニリン(28.69 mg, 129.05 μmol,1 eq.)、HOBT(34.88 mg, 258.10μmol, 2 eq.)、及びDIC(34.97 μL, 225.84μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。17時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてジクロロメタン:メタノール(5%以下)を使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物14を55%収率の黄色固体として得た。
ステップ1の生成物(100.00 mg, 193.58μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた。4−(2−モルフォリノエトキシ)アニリン(28.69 mg, 129.05 μmol,1 eq.)、HOBT(34.88 mg, 258.10μmol, 2 eq.)、及びDIC(34.97 μL, 225.84μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。17時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてジクロロメタン:メタノール(5%以下)を使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物14を55%収率の黄色固体として得た。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 2922, 2850, 1714, 1595, 1541, 1445, 1417, 1356, 1312, 1274, 1175, 1140, 1104;1H-NMR (400 MHz, METHANOL-d): δ ppm 8.02 (d, J = 5.04 Hz, 1H),7.85 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 7.54 (s,1H), 7.21 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 6.81 - 6.85 (m, 1H), 6.64 (d, J =5.29 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 6.92, 1.38 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.91 (s,3H), 3.82 - 3.87 (m, 4H), 3.50 - 3.55 (m, 4H), 3.44 - 3.49 (m, 4H), 3.35 (d, J= 0.76 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.98 - 3.02 (m, 4H), 2.16 (m, 4H); 13C-NMR(100 MHz, CDCl3): δ 167.20, 163.20, 159.71, 149.60, 148.86, 146.44(2C), 141.36 (2C), 138.94, 134.31, 132.05, 131.31 (2C), 129.94, 129.23,126.46, 126.32, 116.10 (2C), 110.25, 74.12, 68.71 (2C), 66.47, 61.33 (2C),57.99, 54.98 (2C), 45.22, 44.81, 31.34; HRMS-ESI (m/z): calcd. for C35H40N6O7S2= 720.2400, found = 720.2284.
実施例4g−化合物15(メチル4−((N−メチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−5−((4−(2−モルフォリノエトキシ)フェニル)カルバモイル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエート)の合成
ステップ1 4−(N−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)−N−メチルスルファモイル)−5−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)チオフェン−2−カルボン酸の合成
化合物(e)(100 mg, 230.27 μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(7 mL)とともに丸底フラスコに入れた。(4−メチルピペラジン−1−イル)(4−(4,4,5−トリメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタノン(87.38 mg, 276.32μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(95.47 mg, 690.81μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(26.61 mg, 23.03μmol, 及び0.10 eq.)をN2の存在下で添加し、TLCとLC−MSとが反応達成を示す90℃で4時間15分溶液をかく拌した。溶液を水でクエンチした。水層のpHは11であり、0.025NのHClを溶液に添加してpHを3に下げ、そして水層をDCM(x3)で抽出した。あわせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、ターゲット生成物をカラムクロマトグラフィー(溶出剤としてジクロロメタン:メタノール、5%以下を使用する)によって87%収率の白色固体として精製した。
ステップ1 4−(N−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)−N−メチルスルファモイル)−5−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)チオフェン−2−カルボン酸の合成
化合物(e)(100 mg, 230.27 μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(7 mL)とともに丸底フラスコに入れた。(4−メチルピペラジン−1−イル)(4−(4,4,5−トリメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタノン(87.38 mg, 276.32μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(95.47 mg, 690.81μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(26.61 mg, 23.03μmol, 及び0.10 eq.)をN2の存在下で添加し、TLCとLC−MSとが反応達成を示す90℃で4時間15分溶液をかく拌した。溶液を水でクエンチした。水層のpHは11であり、0.025NのHClを溶液に添加してpHを3に下げ、そして水層をDCM(x3)で抽出した。あわせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、ターゲット生成物をカラムクロマトグラフィー(溶出剤としてジクロロメタン:メタノール、5%以下を使用する)によって87%収率の白色固体として精製した。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 3135.87, 1709.35, 1603.57, 1506.06, 1399.08, 1353.70, 1278.85, 1173.48,1105.60; 1H-NMR (400 MHz, METHANOL-d): δ ppm 7.82 - 7.85 (m,2H), 7.76 (s, 1 H), 7.33 - 7.35 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.3 hz, 2H), 7.17(d, J = 8.8 hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.57- 3.84 (br. s., 4H), 3.11 (s,3H), 3.01 - 3.09 (m, 4H), 2.71 (s, 3H) ; 13C-NMR (100 MHz, METHANOL-d): δ 171.58, 167.35, 151.24, 146.50, 138.34, 136.15, 135.73, 134.67, 133.56,132.25, 131.82, 131.14 (2C), 129.76, 127.70, 126.49, 126.45, 118.23, 115.55,62.37, 54.39, 52.84, 49.87, 48.15, 44.09, 38.15; HRMS-ESI (m/z): calcd.for C26H27N3O7S2 =557.1290 found = 557.1356.
ステップ2
ステップ1の生成物(56.44 mg, 101.22μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた。4−(2−モルフォリノエトキシ)アニリン(15.00 mg, 67.48μmol, 1 eq.)、HOBT(18.24 mg, 134.96μmol, 2 eq.)、及びDIC(18.29 μL, 118.09μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。15時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてジクロロメタン:メタノール(6%以下)を使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物15を73%収率の白色固体として得た。
ステップ1の生成物(56.44 mg, 101.22μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた。4−(2−モルフォリノエトキシ)アニリン(15.00 mg, 67.48μmol, 1 eq.)、HOBT(18.24 mg, 134.96μmol, 2 eq.)、及びDIC(18.29 μL, 118.09μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。15時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてジクロロメタン:メタノール(6%以下)を使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物15を73%収率の白色固体として得た。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 2936, 2858, 2797, 1719, 1711, 1698, 1655, 1649, 1632, 1600, 1562, 1544, 1537,1523, 1514, 1503, 1485, 1448, 1358, 1341, 1315, 1299, 1290, 1236, 1227, 1178 ; 1H-NMR(400 MHz, METHANOL-d): δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.87 - 7.91 (m, 2H), 7.63 (d,J = 8.31 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 1.01 Hz, 4H), 7.20 - 7.24 (m, 2H),7.01 (dd, J = 9.06, 1.01 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.96(s, 3H), 3.75 - 3.80 (m, 4H), 3.41-3.67 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.84 - 2.89 (t, J= 4.0 Hz, 2H), 2.64 - 2.69 (m, 4H), 2.56 (br. s., 4H), 2.41 (s, 3H); 13C-NMR(100 MHz, METHANOL-d): δ 171.53, 167.38, 160.72, 157.60, 152.56, 146.47,141.03, 137.75, 134.52, 133.68, 132.50, 131.88, 131.34, 131.30, 130.79, 130.09,129.76, 127.71, 126.71 (2C), 124.06, 115.97, 114.20, 113.80, 113.01, 67.77(2C), 66.88, 62.48, 58.91 (2C), 55.30 (3C), 52.92, 52.85, 46.16, 38.39; HRMS-ESI (m/z): calcd. for C38H43N5O8S2= 761.2553, found = 761.2617.
実施例4h−化合物16(メチル4−((2−(4−シアノフェニル)−N−メチル−5−((4−(2−モルフォリノエトキシ)フェニル)カルバモイル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエート)の合成
ステップ1 5−(4−シアノフェニル)−4−(N−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)−N−メチルスルファモイル)チオフェン−2−カルボン酸の合成
化合物(e)(100 mg, 230.27 μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(7 mL)とともに丸底フラスコに入れた。(4−シアノフェニル)ボロン酸(33.84 mg, 276.32μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(95.47 mg, 690.81μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(26.61 mg, 23.03μmol, 及び0.10 eq.)をN2の存在下で添加し、TLCとLC−MSとが反応達成を示す90℃で1時間溶液をかく拌した。溶液を水でクエンチした。水層のpHは11であり、0.025NのHClを溶液に添加してpHを3に下げ、そして水層をDCM(x3)で抽出した。あわせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、ターゲット生成物をカラムクロマトグラフィー(溶出剤としてジクロロメタン:メタノール、(0.6%以下)を使用する)によって90%収率の茶色固体として精製した。
ステップ1 5−(4−シアノフェニル)−4−(N−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)−N−メチルスルファモイル)チオフェン−2−カルボン酸の合成
化合物(e)(100 mg, 230.27 μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(7 mL)とともに丸底フラスコに入れた。(4−シアノフェニル)ボロン酸(33.84 mg, 276.32μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(95.47 mg, 690.81μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(26.61 mg, 23.03μmol, 及び0.10 eq.)をN2の存在下で添加し、TLCとLC−MSとが反応達成を示す90℃で1時間溶液をかく拌した。溶液を水でクエンチした。水層のpHは11であり、0.025NのHClを溶液に添加してpHを3に下げ、そして水層をDCM(x3)で抽出した。あわせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、ターゲット生成物をカラムクロマトグラフィー(溶出剤としてジクロロメタン:メタノール、(0.6%以下)を使用する)によって90%収率の茶色固体として精製した。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 3097, 2920, 1715, 1605, 1566, 1528, 1507, 1439, 1400, 1359, 1278, 1174, 1141;1H-NMR (400 MHz, METHANOL-d): δ ppm 7.73 - 7.77 (m, 3H), 7.45- 7.50 (m, 2H), 7.29 - 7.34 (m, 2H), 7.09 - 7.13 (m, 2H), 3.90 (s, 3H),3.14 (s, 3H) ; 13C-NMR (100 MHz, METHANOL-d): δ 177.22,174.34, 167.76, 160.10, 151.76, 144.30, 140.07, 133.62, 132.16, 131.45, 131.00,130.51, 127.82, 125.99, 122.00, 116.03, 114.75, 114.28, 70.28, 53.14, 31.08; HRMS-ESI(m/z): calcd. for C21H16N2O6S2= 456.0450 found = 456.0518.
ステップ2
ステップ1の生成物(93.00 mg, 203.73μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた。4−(2−モルフォリノエトキシ)アニリン(30.19 mg, 135.82μmol, 1 eq.)、HOBT(36.71 mg, 271.64μmol, 2 eq.)、及びDIC(36.81 μL, 237.68μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。16時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてジクロロメタン:メタノール(5%以下)を使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物16を82%収率の白色固体として得た。
ステップ1の生成物(93.00 mg, 203.73μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた。4−(2−モルフォリノエトキシ)アニリン(30.19 mg, 135.82μmol, 1 eq.)、HOBT(36.71 mg, 271.64μmol, 2 eq.)、及びDIC(36.81 μL, 237.68μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。16時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてジクロロメタン:メタノール(5%以下)を使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物16を82%収率の白色固体として得た。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 3582, 3095, 2809, 2230, 1706, 1654, 1604, 1512, 1453, 1394, 1364, 1279, 1246;1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 10.46 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.74 -7.79 (m, 2H), 7.66 - 7.71 (m, 2H), 7.61 (d, J = 9.06 Hz, 2H), 7.38 -7.42 (m, 2H), 7.16 - 7.21 (m, 2H), 6.95 - 6.99 (m, 2H), 4.09 (t, J =5.79 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.57 - 3.60 (m, 4H), 3.14 (d, J = 1.51 Hz,3H), 2.70 (t, J = 5.67 Hz, 2H), 2.48 (br. s., 4H); 13C- NMR (24kHz, DMSO): δ 165.48, 157.85, 155.18,151.61, 148.86(2C), 144.17, 140.58, 134.80, 132.74, 131.55, 131.51, 131.12,130.90, 130.06, 129.71, 129.63, 128.03, 125.31 (2C), 122.04 (2C), 114.61 (2C),111.97, 66.12 (2C), 65.48, 60.83, 56.99, 53.59 (2C), 34.21; HRMS-ESI (m/z):calcd. for C33H32N4O7S2= 660.1712, found = 661.1789.
[実施例5]
[[表1の化合物17〜19の合成]]
以下の反応スキームを使用して化合物17〜19を調製した。
[[表1の化合物17〜19の合成]]
以下の反応スキームを使用して化合物17〜19を調製した。
実施例5a−化合物17(メチル4−((N−メチル−5−((4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンジル)カルバモイル)−2−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエート)の合成
ステップ1 (f)(4−(N−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)−N−メチルスルファモイル)−5−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニル)チオフェン−2−カルボン酸)の合成
化合物(e)(50 mg, 115.13μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(3 mL)とともにマイクロ波バイアルに入れた。1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピペリジン(39.68 mg,138.16μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(47.74 mg, 345.40 μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(13.30 mg, 11.51μmol, 10 eq.)をN2の存在下で添加し、マイクロ波照射のもと100℃で20分間インキュベートした。溶液を水でクエンチした。水層のpHは11であり、0.025NのHClを溶液に添加してpHを2/3にし、そして水層をDCM(x3)で抽出した。あわせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、ターゲット生成物(f)をカラムクロマトグラフィー(1%メタノールを含むEt2O)によって60%収率の黄色固体として精製した。
ステップ1 (f)(4−(N−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)−N−メチルスルファモイル)−5−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニル)チオフェン−2−カルボン酸)の合成
化合物(e)(50 mg, 115.13μmol, 1 eq.)を、エタノール、トルエン、及び水(9:3:1)の溶媒混合物(3 mL)とともにマイクロ波バイアルに入れた。1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピペリジン(39.68 mg,138.16μmol, 1.2 eq.)及びK2CO3(47.74 mg, 345.40 μmol, 3 eq.)を溶液に添加した。そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(13.30 mg, 11.51μmol, 10 eq.)をN2の存在下で添加し、マイクロ波照射のもと100℃で20分間インキュベートした。溶液を水でクエンチした。水層のpHは11であり、0.025NのHClを溶液に添加してpHを2/3にし、そして水層をDCM(x3)で抽出した。あわせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、ターゲット生成物(f)をカラムクロマトグラフィー(1%メタノールを含むEt2O)によって60%収率の黄色固体として精製した。
FT-IR (Neat): ν (cm-1) = 2935, 2360, 1714, 1603, 1439, 1279, 1114, 885, 773, 698; 1H-NMR(400 MHz, METHANOL-d): δ ppm 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz,2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d,J = 8.8 hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.19 - 3.24 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 1.64 -1.72 (m, 6H); 13C-NMR (100 MHz, METHANOL-d): δ 163.89,162.23, 150.66, 143.52, 142.11, 135.50, 134.19, 131.23, 130.67, 128.59, 128.34,126.00, 119.84, 119.01, 113.60 (2C), 110.96, 110.61, 61.10 (2C), 52.94, 28.99,25.81, 25.08, 22.41; HRMS-ESI (m/z): calcd. for C25H26N2O6S2 = 514.1232, found = 514.1296.
ステップ2
ステップ1の生成物(f)(190.00 mg, 369.21μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた。(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)メタンアミン(50.53 mg, 246.14μmol, 1 eq.)、HOBT(66.52 mg, 492.28μmol, 2 eq.)、及びDIC(66.70 μL, 430.75μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。5時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてジクロロメタン:メタノール(3%以下)を使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物17は80%収率の黄色固体であった。
ステップ1の生成物(f)(190.00 mg, 369.21μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた。(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)メタンアミン(50.53 mg, 246.14μmol, 1 eq.)、HOBT(66.52 mg, 492.28μmol, 2 eq.)、及びDIC(66.70 μL, 430.75μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。5時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてジクロロメタン:メタノール(3%以下)を使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物17は80%収率の黄色固体であった。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 2930, 2849, 1736, 1698, 1693, 1655, 1650, 1632, 1603, 1561, 1537, 1503, 1440,1380, 1349, 1327, 1239, 1177; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 7.76 -7.83 (m, 2H), 7.58 - 7.61 (m, 1H), 7.21 - 7.31 (m, 4H), 6.95 - 7.01(m, 2H), 6.91 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 6.71 - 6.77 (m, 2H), 6.32 (br. s.,NH), 4.50 (d, J = 5.54 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.17 - 3.26 (m, 8H), 2.98(s, 3H), 2.56 - 2.62 (m, 4H), 2.34 - 2.38 (m, 3H), 1.58 - 1.73 (m, 6H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 166.25, 160.35, 153.25, 152.58(2C), 150.88, 145.07, 136.15, 131.63, 131.11, 130.06 (2C), 129.31, 129.15,128.26, 127.36, 125.91, 124.15, 119.52 (2C), 116.16 (2C), 114.38 (2C), 54.94(2C), 52.12 (2C), 49.13, 48.86, 46.02, 43.67, 37.47, 31.72, 25.46 (2C), 24.25; HRMS-ESI(m/z): calcd. for C37H43N5O5S2 = 701.2706, found = 701.2772.
実施例5b−化合物18(メチル4−((N−メチル−2−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニル)−5−((4−(ピペリジン−1−イル)フェニル)カルバモイル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエート)の合成
実施例5aのステップ1の生成物(f)(190.00 mg, 369.21μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた。4−(ピペリジン−1−イル)アニリン(43.39 mg, 246.14μmol, 1 eq.)、HOBT(66.52 mg, 492.28μmol, 2 eq.)、及びDIC(66.70 μL, 430.75μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。14時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてジエチルエーテルを使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物18を60%収率の黄色固体として得た。
実施例5aのステップ1の生成物(f)(190.00 mg, 369.21μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた。4−(ピペリジン−1−イル)アニリン(43.39 mg, 246.14μmol, 1 eq.)、HOBT(66.52 mg, 492.28μmol, 2 eq.)、及びDIC(66.70 μL, 430.75μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。14時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてジエチルエーテルを使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物18を60%収率の黄色固体として得た。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 2934, 2849, 1716, 1603, 1576, 1527, 1513, 1440, 1399, 1344, 1275, 1236, 1198,1126, 1103; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ ppm 10.28 (s, 1H),8.29 (s, 1H), 7.75 - 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.32Hz, 2H), 7.16 (d, J = 9.1 Hz, 4H), 6.92 (d, J = 9.06 Hz,2H), 6.75 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.19 (br. s., 4H), 3.07 -3.12 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 1.55 - 1.65 (m, 12H) ; 13C-NMR(100 MHz, DMSO): δ 165.52, 157.95, 154.47, 152.65, 151.80, 148.45, 144.85,137.71, 137.68, 131.04, 130.69 (2C), 129.60 (2C), 126.76, 124.36 (2C), 121.40(2C), 118.73, 115.92 (2C), 113.81 (2C), 54.89 (4C), 49.79, 48.25, 30.67 (4C),25.24, 24.91; HRMS-ESI (m/z): calcd. for C36H40N4O5S2= 672.2440, found = 672.2512.
実施例5c−化合物19(メチル4−((N−メチル−2−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニル)−5−((3−(ピペリジン−1−イル)フェニル)カルバモイル)チオフェン)−3−スルホンアミド)ベンゾエート)の合成
実施例5aのステップ1の生成物(f)(190.00 mg, 369.21μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた。3−(ピペリジン−1−イル)アニリン(43.39 mg, 246.14μmol, 1 eq.)、HOBT(66.52 mg, 492.28μmol, 2 eq.)、及びDIC(66.70 μL, 430.75μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。21時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてジエチルエーテルを使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物19を70%収率の黄色固体として得た。
実施例5aのステップ1の生成物(f)(190.00 mg, 369.21μmol, 1.5 eq.)を、溶媒としてのDMFとともにフラスコに入れた。3−(ピペリジン−1−イル)アニリン(43.39 mg, 246.14μmol, 1 eq.)、HOBT(66.52 mg, 492.28μmol, 2 eq.)、及びDIC(66.70 μL, 430.75μmol, 1.75 eq.)をそれぞれ室温で添加し、N2の存在下でかく拌した。21時間後、反応を終了させた。溶液を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル及び溶出剤としてジエチルエーテルを使用してカラムクロマトグラフィーによって粗固体を精製した。生成物19を70%収率の黄色固体として得た。
FT-IR (Neat): ν (cm-1)= 2922, 2850, 1719, 1657, 1603, 1537, 1494, 1355, 1276, 1197, 1175, 1140; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ ppm 10.25 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 -7.76 (m, 2H), 7.27 - 7.29 (m, 1H), 7.09 - 7.17 (m, 6H), 6.74 (d, J =9.06 Hz, 2H), 6.69 (dt, J = 7.05, 2.39 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H),3.18 (br. s., 4H), 3.10 - 3.15 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 1.52 - 1.62 (m, 12H); 13C-NMR(100 MHz, CDCl3): δ 165.51, 158.42, 153.05, 151.92, 151.83, 144.83,139.03, 137.49, 137.38, 131.08, 130.71 (2C), 129.60, 129.07, 126.79, 124.39(2C), 118.66 (2C), 113.80 (2C), 107.64, 101.41, 52.11, 49.50 (2C), 48.23 (2C),37.11, 34.37, 25.14 (2C), 24.90 (2C), 23.90 (2C).
[実施例6]
[[STAT3二量体化阻害の蛍光偏光アッセイ]]
SH2ドメインと相互作用することでSTAT3二量体化を阻害するその能力を評価するため、化合物にインビトロの蛍光偏光(FP)に基づく一次PPI結合スクリーニングを行った。このFPアッセイにおいて、「疑似二量体」を形成するため非リン酸化STAT3単量体(uSTAT3)とサロゲートペプチドFAM−pYLPQTVとを使用した。アッセイは、化合物がuSTAT3からサロゲートペプチドを置換させ、蛍光性リードアウトをもたらすことが予想されるというというコンセプトに基づくものである。
[[STAT3二量体化阻害の蛍光偏光アッセイ]]
SH2ドメインと相互作用することでSTAT3二量体化を阻害するその能力を評価するため、化合物にインビトロの蛍光偏光(FP)に基づく一次PPI結合スクリーニングを行った。このFPアッセイにおいて、「疑似二量体」を形成するため非リン酸化STAT3単量体(uSTAT3)とサロゲートペプチドFAM−pYLPQTVとを使用した。アッセイは、化合物がuSTAT3からサロゲートペプチドを置換させ、蛍光性リードアウトをもたらすことが予想されるというというコンセプトに基づくものである。
具体的に、FPアッセイのため、黒色(CORNING(登録商標))96ウェルプレートを蒸留水で十分に洗浄して、乾燥させた。100nMのFAM−pYLPQTV使用溶液を、pH7.4のPBSバッファーを使用して10μMのFAM−pYLPQTV原液(DMSO内)から調製した。10μlのFAM−pYLPQTVを、90μlのpH7.4のPBSバッファー内の、各ウェルのタンパク質最終濃度である350nMのuSTAT3タンパク質に添加した。サロゲート二量体複合体のMP値を、蛍光性プレートリーダー(Envision,Perkin Elmer, 米国)を使用して測定し、ベースMP値を提供した。そして、阻害剤溶液をウェルに添加して、アッセイプレートを5分間振とう器に置いた。各ウェルのMP値を再度測定した。阻害剤による蛍光標識サロゲートペプチドの置換による蛍光値の変化を観察し、各阻害剤の平均阻害値は以下に記載のように算出可能であった。
各ウェルのベースMP値(X)=タンパク質及びプローブのMP値(350nm STAT3 + 10 nM FAM-pYLPQTV)−遊離FAM−pYLPQTVのMP値
各ウェルの阻害剤MP値(Y)=タンパク質+プローブ+阻害剤のMP値(350nm uSTAT3 + 10 nM FAM-pYLPQTV + 2μL 阻害剤)−2μLのDMSOでの遊離FAM−pYLPQTVのMP値
任意のリガンド/ペプチドによる阻害率%=(X-Y)/X*100
各ウェルのベースMP値(X)=タンパク質及びプローブのMP値(350nm STAT3 + 10 nM FAM-pYLPQTV)−遊離FAM−pYLPQTVのMP値
各ウェルの阻害剤MP値(Y)=タンパク質+プローブ+阻害剤のMP値(350nm uSTAT3 + 10 nM FAM-pYLPQTV + 2μL 阻害剤)−2μLのDMSOでの遊離FAM−pYLPQTVのMP値
任意のリガンド/ペプチドによる阻害率%=(X-Y)/X*100
比較の目的で、100μMのpYLKTKFにより得られた阻害率%を100%とし、種々のリガンドにより得られた阻害を100μMのpYLKTKFに対するものとして報告した。
100μMのpYLKTKFにより得られた阻害率%=A
100μMのリガンドにより得られた阻害率%=B
相対阻害率(%)=B/A*100
100μMのpYLKTKFにより得られた阻害率%=A
100μMのリガンドにより得られた阻害率%=B
相対阻害率(%)=B/A*100
実験をトリプリケートで行い、PPI阻害の測定値として平均値をとった。
FPアッセイの結果を表2に報告する。
この表から見受けられるように、化合物の多くは、インハウスのコントロール化合物RH−06、及び天然ヘキサペプチドpYLKTKFより大きい阻害を示した。
FPアッセイの結果を表2に報告する。
[実施例7]
[[MDA−MB−231(STAT3依存性)乳がん細胞株及びA4(STATヌル)がん細胞株を用いるMTT細胞生存度アッセイ]]
予備的なFPアッセイにおける有意なSTAT3二量体化阻害活性を観察した後、ターゲットリガンド及び関連フラグメントを、STAT3依存性腫瘍細胞株(MDA MB 231、乳がん)及びSTAT3ヌルA4細胞株において評価するためMTT細胞毒性アッセイに進ませた。作用メカニズムがSTAT3媒介性であれば、化合物がSTAT3依存性MDA MB 231細胞株に対して選択的毒性を示し、STAT3ヌルのA4細胞株において失活するということが予想された。
[[MDA−MB−231(STAT3依存性)乳がん細胞株及びA4(STATヌル)がん細胞株を用いるMTT細胞生存度アッセイ]]
予備的なFPアッセイにおける有意なSTAT3二量体化阻害活性を観察した後、ターゲットリガンド及び関連フラグメントを、STAT3依存性腫瘍細胞株(MDA MB 231、乳がん)及びSTAT3ヌルA4細胞株において評価するためMTT細胞毒性アッセイに進ませた。作用メカニズムがSTAT3媒介性であれば、化合物がSTAT3依存性MDA MB 231細胞株に対して選択的毒性を示し、STAT3ヌルのA4細胞株において失活するということが予想された。
各細胞株について、全部で10,000細胞を阻害剤添加前に24時間播種した。適切な培地を使用して5%CO2加湿雰囲気下で37℃の通常の細胞培養条件において、細胞を成長させた。細胞カウントを105cells/mlに調節し、細胞株に対応してウェル毎に5,000〜20,000細胞を加えた。そして、細胞を24時間インキュベートし、阻害剤の1μl分取分をトリプリケートでウェルに添加した。各化合物に24時間連続的に暴露させた後、細胞毒性を測定した。吸収度を分光光度法によってλ=570nmで定量化した(Envisionプレートリーダー,PerkinElmer, 米国)。プリズムグラフパッドプリズムソフトウエアパッケージを使用して用量反応分析によってIC50値を算出した。SH2ドメイン相互作用低分子STA−21を、天然のヘキサペプチドpYLKTKFの代わりにポジティブコントロールとして使用し、これはペプチドが評価した最高濃度(100 μM)においてMTTアッセイで任意の細胞毒性を示さなかったためである。細胞毒性スクリーニングの結果を表3に示す。
表7は、STAT3依存性ヒトがん細胞株MDA−MB−231及びSTAT3ヌル細胞株における化合物への48時間の暴露後に測定したIC50値(μM)を示す。
表7は、STAT3依存性ヒトがん細胞株MDA−MB−231及びSTAT3ヌル細胞株における化合物への48時間の暴露後に測定したIC50値(μM)を示す。
評価したすべての化合物は、2.7〜81.3の選択比を伴い、STAT3ヌルのA4細胞株と比較してSTAT3依存性MDA−MB−231細胞株に対してより大きい細胞毒性を示した。大部分の化合物は、とりわけ、18.7μMのIC50値を有するSTA−21よりも活性であった。化合物3、4、及び6は、52.08〜81.33の選択比を伴う2μM未満のIC50値を有し、これは有意なものであった。
さらに、大部分の化合物の細胞毒性値は、FPアッセイにおいて観察された阻害率%と良好に相関した。
[実施例8]
[[STAT3及びSTAT3依存性遺伝子の発現における本発明の化合物の作用]]
成熟リガンドのSTAT3特異的細胞毒性を調査するため、STAT3及びいくつかのSTAT3ターゲット遺伝子(すなわちbcl-2, サイクリンD1, 及びファスシン)のmRNA発現プロファイルを、RT−PCRアッセイを使用して対照遺伝子GAPDHと比較した。まず、MDA−MB−231細胞を500μg/mLのLPSによって24時間37℃で刺激した。この後、化合物を25μMで細胞に添加して、さらに8時間37℃でインキュベートした。最後に、刺激した未処置細胞と刺激した処置細胞との間の遺伝子発現プロファイルにおける変化を測定するため、PCRを使用した。
[[STAT3及びSTAT3依存性遺伝子の発現における本発明の化合物の作用]]
成熟リガンドのSTAT3特異的細胞毒性を調査するため、STAT3及びいくつかのSTAT3ターゲット遺伝子(すなわちbcl-2, サイクリンD1, 及びファスシン)のmRNA発現プロファイルを、RT−PCRアッセイを使用して対照遺伝子GAPDHと比較した。まず、MDA−MB−231細胞を500μg/mLのLPSによって24時間37℃で刺激した。この後、化合物を25μMで細胞に添加して、さらに8時間37℃でインキュベートした。最後に、刺激した未処置細胞と刺激した処置細胞との間の遺伝子発現プロファイルにおける変化を測定するため、PCRを使用した。
化合物3、4、6、及び10をRT−PCR分析のために選択し、これは、これらの化合物が無細胞FPアッセイにおいて有意な活性(すなわち阻害率50%を超える)、STAT3依存性MDA MB 231細胞株における十分な細胞毒性(すなわち0.9〜2.59μMのIC50)、及びSTAT3依存性MDA MB 231細胞株とSTAT3ヌルのA4細胞株との間の非常に良好な選択比を有したためである。
結果を図1に示す。化合物3は、図1Aに示すようにSTAT3及びSTAT3依存性遺伝子を著しく下方調節した。化合物が、ハウスキーピング遺伝子GAPDHにおける任意の作用を示すことなく、BCL−2、サイクリンD1、及びファスシン発現を下方調節することを観察結果は示した。処置細胞における3つすべてのSTAT3依存性遺伝子の下方調節は、未処置細胞と比較して有意なものであった。これは、STAT3二量体化阻害と、核において転写因子として作用する利用可能な二量体STAT3の減少によるSTAT3依存性遺伝子の下方調節との関係を示唆する。
化合物3と同様に、化合物4もまた、ハウスキーピング遺伝子GAPDHにおける任意の作用を示すことなく、STAT3及びSTAT3依存性遺伝子(図1B)を著しく下方調節した。作用はBcl−2及びSTAT3においてより有利であった。興味深いことに、サイクリンD1及びファスシンに観察される下方調節は、3と比較して比較的小さいものであった。4のようにSTAT3特異的であると見られる下方調節は、STAT1の発現を下方調節しなかった。
化合物6は、STAT1とハウスキーピング遺伝子GAPDHとの双方における任意の作用を示すことなく、STAT3及びSTAT3依存性遺伝子を最も顕著に下方調節した(図1C)。6でMDA MB 231細胞を処置した後、STAT3、ファスシン、及びサイクリンD1の発現はほぼなく、Bcl−2は非常に小さく発現した。6で観察されたSTAT3依存性遺伝子の下方調節は、その優れたSTAT3二量体化阻害、及び高選択比を伴うSTAT3依存性細胞株におけるマイクロモル以下のIC50に合致した。分子動力学シミュレーションもまた、STAT3−SH2ドメインの主要な残基との強力な相互作用を示した。生物物理学的及び生物学的な結果間のこの相関は大きく裏付けとなるものであり、この分子のインビボでの異種移植研究を進めることを決めた。
化合物10によるSTAT3依存性遺伝子の下方調節パターン(図1D)は化合物4で観察されたものと同等であった。この化合物は、Bcl−2に観察される非常に強力な下方調節を伴い、3つすべてのSTAT3依存性遺伝子を著しく下方調節した。サイクリンD1及びファスシンに観察される下方調節は、未処置の細胞と比較して顕著なものであった。化合物は、処置細胞においてSTAT3を有意に下方調節したが、試験した濃度ではSTAT1及びハウスキーピング遺伝子GAPDHの下方調節において任意の作用を示さなかった。
全体で、RT−PCR実験の結果は、本発明の化合物がハウスキーピング遺伝子GAPDHにおける任意の作用なくSTAT3及びSTAT3依存性遺伝子の選択的下方調節を示し得るということを示す。
[実施例9]
[[ヒト腫瘍異種移植研究における化合物6のインビボ評価]]
化合物6は、インシリコにおいてきわめて一貫していること、無細胞STAT3二量体化阻害性、及びSTAT3依存性細胞株に対する選択的細胞毒性を示し、そして、RT−PCRアッセイにおいて、STAT3依存性遺伝子の強力な下方調節を示した。ゆえに、MDA MB 231腫瘍保持マウスにおける腫瘍体積を減少させる分子の能力を評価するため、マウスにおけるインビボの予備的な有効性研究を行うことを決めた。インビボの腫瘍異種移植研究を、静脈内(IV)投与法を使用してSCID無毛非近交系(SHO)マウスにおいて行った。
[[ヒト腫瘍異種移植研究における化合物6のインビボ評価]]
化合物6は、インシリコにおいてきわめて一貫していること、無細胞STAT3二量体化阻害性、及びSTAT3依存性細胞株に対する選択的細胞毒性を示し、そして、RT−PCRアッセイにおいて、STAT3依存性遺伝子の強力な下方調節を示した。ゆえに、MDA MB 231腫瘍保持マウスにおける腫瘍体積を減少させる分子の能力を評価するため、マウスにおけるインビボの予備的な有効性研究を行うことを決めた。インビボの腫瘍異種移植研究を、静脈内(IV)投与法を使用してSCID無毛非近交系(SHO)マウスにおいて行った。
マウスへの移植前にMDA−MB231細胞をマトリゲル(Geltrex, Gibco)と混合した。腫瘍を発生させるため、50%マトリゲル混合物内の5百万細胞を、チャールスリバー(独国)から購入した8週齢のSCID無毛非近交系(SHO)マウスの両側腹に皮下移植した。2週間後、形成腫瘍は5〜6mmの平均径となり、1日目に、マウスに化合物6の200μL液剤を0.5mg/Kgの用量レベルで尾静脈に注射した。注射を3日目及び5日目に繰り返した。ノギスを使用して2日毎に腫瘍サイズを定期的に測定した。処置マウスの腫瘍サイズをコントロール群のものと比較した(7匹の未処置マウス)。
化合物は、3回の投薬後、コントロール群と比較して腫瘍体積の有意な減少をもたらした。処置マウスはいずれの毒性の兆候も示さず、マウスを屠殺後、器官の変化も観察されなかった。処置マウスは最大21日生存し、内務省ライセンスを満たすため選別した時点でさらなる任意の兆候を示さなかった。
処置マウスの体重を定期的にモニターし、結果を図2に示す。投薬の日を垂直の破線で示す。マウスは、処置後最初にいくらか体重を落としたが、14日後に体重を回復した。
腫瘍サイズにおける化合物6の作用は図3に見受けられる。処置腫瘍の体積は、処置期間において小さく且つベースラインに近くに保たれるが、未処置腫瘍の体積は23日後に2000μlまで急激に増加した。興味深いことに、5日目に投薬を停止した後、腫瘍体積における有意な増加は存在しなかった。
Claims (23)
- 化学式(I)の化合物、又は、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、Xは酸素、硫黄、NR11、又はCH2であり、R11はH又はアルキルであり、
R1は、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、又はヘテロアリールアルキル基であり、それらのすべてが、アルコキシカルボニル基、アリール基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル(heterocyloalkyl)基、又はヘテロシクロアルコキシ基から選ばれる1つ以上の基によって置換され、それらの置換基の任意のものが置換されていてもよく、
R2は式COR6の基であり、R6は水素又はOR7基であり、R7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり、
R3は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、又は置換されていてもよい複素環式基であり、
R4は、水素、C1−4アルキル、又はCF3基であり、
R5は、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、トリフルオロメチルから独立的に選ばれる置換基であり、
mは0、1、2、又は3である、
化合物、又は、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。 - Xは硫黄である、請求項1に記載の化合物。
- R1は、それらの任意のものが1つ以上のアルキル基によって置換されていてもよい、アリール基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル(heterocyloalkyl)基、又はヘテロシクロアルコキシ基によって置換される、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、又はヘテロアリールアルキル基である、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1は下位式(i)の基であって、
nは0又は1〜6の整数であり、
R8はアリール基又はヘテロアリール基であり、
Yは、結合、カルボニル基、又は、酸素、窒素、若しくは硫黄などのヘテロ原子、若しくはカルボニル基が挿入されていてもよい、1〜6個の原子のアルキレンスペーサ基であり、
R9はアリール基又は複素環式基であり、そのいずれもアルキル基によって置換されていてもよい、請求項3に記載の化合物。 - nは0又は1である、請求項4に記載の化合物。
- R8はフェニル基である、請求項4又は5に記載の化合物。
- Yは、結合、C1−4アルキレン基、又はC1−4アルキルオキシ基である、請求項4〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R9は非芳香族複素環式基である、請求項4〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R2はCOOR7基であり、R7はC1−3アルキル基である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- mは0又は1である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は下位式(ii)の基であって、
式中、*はアタッチメント点であり、Z1は−CH=又は−N=であり、Y1は、結合、カルボニル基、又は、酸素、窒素、若しくは硫黄などのヘテロ原子、若しくはカルボニル基が挿入されていてもよい、1〜4個の炭素原子のアルキレン鎖であり、R10は、置換されていてもよい複素環式基である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。 - R10はモルフォリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、又はN−アルキルピペラジニルである、請求項11に記載の化合物。
- R4は水素又はメチルである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- 表1の化合物1〜40より選ばれる、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物を調製する方法であって、
(a)X、R2、R3、R4、R5、及びmが請求項1に記載のとおりである化学式(II)の化合物を、
R1が請求項1に記載のとおりである化学式(III)の化合物
R1-NH2 (III)
と反応させること、及び任意的にR3基を異なる基に変換すること、又は、
(b)R1、R3、及びXが請求項1に記載のとおりであるとともに、X1が脱離基である、化学式(XI)の化合物を、
R2、R4、R5、及びmが請求項1に記載のとおりである化学式(VII)の化合物
と反応させること、及び任意的にR3基を異なる基に変換すること、又は、
(c)R3が水素、ハロ、若しくはニトロ以外である化学式(I)の化合物を調製するため、X、R1、R2、R4、R5、及びmが請求項1に記載のとおりであるとともにQが脱離基、特にハロ(特にブロモ)若しくはトリフレートなどの鈴木脱離基である化学式(X)の化合物を、
R3が上述のとおりであるが水素、ハロ、若しくはニトロ以外である化学式(V)の化合物
R3-B(OH)2 (V)
と反応させること、並びに、
その後、化学式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を回収することを含む、方法。 - 前記化学式(II)の化合物は、R2、R4、R5、及びmが上述のとおりであるとともにQが脱離基、特にハロ(特にブロモ)又はトリフレートなどの鈴木脱離基である化学式(IV)の化合物を、
R3が請求項1に記載のとおりであるが水素、ハロ、又はニトロ以外である化学式(V)のボロン酸
R3-B(OH)2 (V)
と反応させることによって調製される、請求項15に記載の方法。 - 請求項15に記載の化学式(II)若しくは化学式(X)の化合物、又は請求項16に記載の化学式(IV)の化合物。
- 治療に使用するための、請求項1に記載の化学式(I)の化合物、請求項16に記載の化学式(IV)の化合物、又は請求項15に記載の化学式(X)の化合物。
- 薬学的に許容される担体と組み合わせた請求項1に記載の化学式(I)の化合物、請求項16に記載の化学式(IV)の化合物、又は請求項15に記載の化学式(X)の化合物を含む医薬組成物。
- 化学式(I)の化合物を含む、請求項18に記載の医薬組成物。
- STAT3を阻害することで疾患又は病態を処置する方法であって、処置を必要とする患者に、有効量である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化学式(I)の化合物、若しくは請求項18に記載の化合物、又は請求項19若しくは20に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記疾患は増殖性疾患である、請求項21に記載の方法。
- 前記増殖性疾患はがんである、請求項22に記載の方法。
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