KR20110016998A - 키나제 억제제로서의 아자카르볼린 유도체, 그의 제조 및 그의 치료 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I을 갖는 신규 아자카르볼린에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 암의 치료를 위한 상기 아자카르볼린의 치료 용도 및 합성 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R3, R4는 독립적으로 H, hal, CF3, 치환된 옥시, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아미노, 치환된 카르보닐, 임의로 치환된 카르복실, 임의로 치환된 아미드, 황, 예컨대 임의로 치환된 술피드, 술폭시드 또는 술폰, 임의로 치환된 헤테로원자를 임의로 포함하는 선형, 분지형 또는 시클릭 C1-C10알킬, 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 C2-C7알케닐, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 나나태고,
R6은 헤테로아릴, C(O)NR1aR1b, 헤테로시클로알킬 또는 -C(O)헤테로시클로알킬을 나타내며, 이들은 모두 임의로 치환될 수 있다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R3, R4는 독립적으로 H, hal, CF3, 치환된 옥시, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아미노, 치환된 카르보닐, 임의로 치환된 카르복실, 임의로 치환된 아미드, 황, 예컨대 임의로 치환된 술피드, 술폭시드 또는 술폰, 임의로 치환된 헤테로원자를 임의로 포함하는 선형, 분지형 또는 시클릭 C1-C10알킬, 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 C2-C7알케닐, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 나나태고,
R6은 헤테로아릴, C(O)NR1aR1b, 헤테로시클로알킬 또는 -C(O)헤테로시클로알킬을 나타내며, 이들은 모두 임의로 치환될 수 있다.
Description
본 발명은 α-아자-β-카르볼린 유도체, 그의 제조 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.
α-아자-β-카르볼린은 공식적 명명법에서 1,7-디아자카르바졸 또는 8-아자-β-카르볼린 유도체로 정의되고, 상기 트리시클릭 단위의 명칭은 9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘이다.
본 발명은 키나제 단백질, 예를 들어 CHK1, CDK1, CDK2, dyrk2, Flt3, GSK3 베타, MNK2, PDGFR 베타, PI3K, PIM1, PIM2, PIM3, PLK, TrkB (모두 암의 발생에 연루됨)에 작용하는 화합물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 Pim (암의 발생에 연루됨)으로 공지되어 있는 표적에 작용하는 화합물에 관한 것이다.
Pim-1, Pim-2 및 Pim-3을 비롯한 Pim 키나제는 뚜렷한 세린/트레오닌 키나제 족을 형성하고, 세포 성장, 분화 및 아폽토시스에서 기능적인 역할을 한다. Pim 키나제가 암 세포의 생존을 증가시키고 암의 발생을 촉진할 수 있도록 하는 메카니즘 중 하나는 아폽토시스 조절제인 BAD의 활성의 조절을 통해 진행된다. Pim 키나제는 서로 매우 상동적이며, 유사한 종양발생 거동을 나타낸다.
임상 보고는 인간 암의 발생에서 Pim 키나제의 역할의 중요성을 강조한다.
Pim 키나제, 특히 Pim-1 및 Pim-2는 수많은 악성 혈액 질환에서 비정상적으로 발현되는 것으로 밝혀졌다. 앰슨 (Amson) 등은 급성 골수성 백혈병 및 급성 림프구성 백혈병에서의 Pim-1의 과다발현을 보고하였고, 상기 Pim-1의 과다발현은 다양한 백혈병에서의 부적절한 활성화로 인한 것으로 보여진다 (문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 86., 8857-8861 (1989)]). 연구는 비-호지킨 림프종의 침습성 형태인 CNS의 원시 및 전이성 림프종에서의 Pim-1의 과다발현을 입증하였다 (문헌 [Rubenstein et al., Blood, Vol. 107, No. 9, 3716-3723 (2006)]). 허트만 (Huttmann) 등은 또한 B-세포 만성 림프구성 백혈병에서의 Pim-2의 과다발현을 발견하였고, Pim-2의 상향조절이 보다 침습성의 질환 발생과 연관될 수 있다는 것을 시사하였다 (문헌 [Leukemia, 20, 1774-1782 (2006)]). Pim-1 및 Pim-2의 비정상적 발현은 다발성 골수종과 관련되어 왔다 (문헌 [Claudio et al., Blood, vol. 100, No. 6, 2175-2186 (2002)]).
Pim-1의 초돌연변이는 미만성 대세포 림프종 (문헌 [Pasqualucci et al., Nature, Vol. 412, 2001, p. 341-346 (2001)]) 및 표준 및 결절성 호지킨 림프종 (림프구 우위형) (문헌 [Liso et al., Blood, Vol. 108, No. 3, 1013-1020 (2006)])에서 동정된다.
수많은 연구는 또한 다양한 비-혈액 인간 암 (전립선, 췌장, 두경부 등의 암)에 대한 Pim 키나제의 비정상적 발현과 관련되었고, 그의 존재는 종종 보다 침습성의 표현형과 연관된다. 예를 들어, Pim-1 및 Pim-2는 둘 다 전립선암에 연루된다 (문헌 [Chen et al., Mol. Cancer Res., 3(8) 443-451 (2005)]). 발트만 (Valdman) 등은 전립선 암종을 앓는 환자의 경우의 고등급 전립선 상피내 신생물 (전암성 병변)에서의 Pim-1 상향조절을 입증한 반면 (문헌 [The Prostate, (60) 367-371 (2004)]), 다이 (Dai) 등은 전립선암에서의 Pim-2의 과다발현이 보다 침습성의 임상 특성과 연관된다는 것을 시사하였다 (문헌 [The Prostate, 65:276-286 (2005)]). 자이 (Xie) 등은 44-kDa Pim-1 (Pim-1L)이 인간 전립선 종양의 샘플에서 유의하게 상향조절되는 것을 발견하였고, 이는 Pim-1L이 화학요법 약물에 대한 반응으로 인간 전립선암 세포에 대한 항아폽토시스 효과를 갖는다는 것을 나타낸다 (문헌 [Oncogene, 25, 70-78 (2006)]).
Pim-2는 암 세포가 주변 신경을 손상시키는 중에서의 신경주위 침입 (PNI)과 연관되며, 이는 종종 특정 암, 예컨대 전립선암, 췌장암, 담관암 및 두경부암에서 발견된다 (문헌 [Ayala et al., Cancer Research, 64, 6082 - 6090 (2004)). 문헌 [Li et al.]에 따르면, Pim-3은 인간 및 뮤린의 간암종 및 인간 췌장암 조직에서 비정상적으로 발현된다 (문헌 [Cancer Res. 66 (13), 6741-6747 (2006)]). Pim-3의 비정상적 발현은 위 선종, 및 위 암종의 전이성 부위에서 관찰되었다 (문헌 [Zheng et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol., 134:481-488 (2008)]).
이와 함께, 이들 보고는 Pim 키나제 억제제가, 예를 들면 암, 특히 백혈병, 림프종, 골수종 및 다양한 고체 종양, 특히 두경부암, 장암, 전립선암, 췌장암, 간암 및 협부암의 치료에 유용하다는 것을 시사한다. 암이 기존 치료가 불충분한 질환으로 남아 있는 한, 암을 치료함에 있어 효과적인 신규한 Pim 키나제 억제제를 동정하는 것이 명백하게 필요하다.
본 발명의 대상인 아자카르볼린 부류의 화합물의 이익을 주장하는 특허 출원 중, 하기 문헌을 언급할 수 있다.
특허 출원 WO 2007/044779는 하기 화학식을 갖는 α-아자-β-카르볼린을 기재하며, 이는 공개된 바와 같이 응용과 관련하여 부분적으로 제한된다.
상기 식에서,
- Z5, Z4 및 Z3은 C를 나타낼 수 있고,
- Z 및 Z2는 또한 C를 나타낼 수 있고,
- Z1은 최종적으로 C 또는 N을 나타낼 수 있고,
- R2는 탄소 결합 또는 알킬렌 라디칼을 나타낼 수 있으며, 각각은 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴(C1-C5)알킬, 헤테로아릴 및 헤테로비시클로아릴을 비롯한 수많은 가능기로 치환될 수 있다.
상기 특허 출원의 제조 방법 및 모든 실시예는 위치 2 및 8에서 치환된 유도체 및 위치 5에서 치환가능한 유도체로 제한된다.
특허 EP 1 209 158은 하기 화학식을 갖는 화합물의 이익을 주장한다.
상기 식에서,
B6, B7, B8 및 B9는 C 또는 N을 나타낼 수 있고,
R7은 헤테로아릴을 나타내지 않는다.
상기 발명의 화합물의 활성은, 특히 심장 문제를 치료하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 염기 형태 또는 산-부가염 형태인 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
- R3 및 R4는 서로 독립적으로
1. H;
2. 할로겐;
3. CF3;
4. 치환된 옥시;
5. 임의로 치환된 알콕시;
6. 임의로 치환된 아미노;
7. 치환된 카르보닐;
8. 임의로 치환된 카르복실;
9. 임의로 치환된 아미드;
10. 상이한 산화 상태 (II, IV 또는 VI)의 황, 예컨대 임의로 치환된 술피드, 술폭시드 또는 술폰;
11. 임의로 치환된 헤테로원자를 임의로 포함하는 선형, 분지형 또는 시클릭 C1-C10알킬;
12. 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 C2-C7알케닐;
13. 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C2-C6알키닐;
14. 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴;
15. 임의로 치환된 헤테로시클로알킬
일 수 있고;
- R6은, R6에 속한 C 또는 N을 통해 아자카르볼린 단위에 결합된 헤테로아릴 (N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원)이고, R6은 임의로 치환되며; R6은 또한 C(O)NR1aR1b, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 -C(O)헤테로시클로알킬을 나타낼 수 있고, 상기 R1a 및 R1b는 서로 독립적으로
1. H;
2. 임의로 일치환 또는 이치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 (C3-C7) C1-C10알킬;
3. 임의로 일치환 또는 이치환된 선형 또는 분지형 C2-C6알케닐;
4. 임의로 일치환 또는 이치환된 선형 또는 분지형 C2-C6알키닐;
5. 임의로 일치환 또는 이치환된 아릴;
6. 임의로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴;
7. 임의로 일치환 또는 이치환된 벤질;
8. 임의로 일치환 또는 이치환된 CO알킬;
9. 임의로 일치환 또는 이치환된 CO아릴;
10. 임의로 일치환 또는 이치환된 CO헤테로아릴;
11. 임의로 일치환 또는 이치환된 CO2알킬;
12. 임의로 일치환 또는 이치환된 CO2아릴;
13. 임의로 일치환 또는 이치환된 CO2헤테로아릴;
14. CONH2;
15. 임의로 일치환 또는 이치환된 CONH알킬;
16. 임의로 일치환 또는 이치환된 CONH아릴;
17. 임의로 일치환 또는 이치환된 CONH헤테로아릴;
18. 임의로 일치환 또는 이치환된 CON(알킬)2;
19. 임의로 일치환 또는 이치환된 CON(아릴)2;
20. 임의로 일치환 또는 이치환된 CON(헤테로아릴)2
일 수 있다.
본 발명은 보다 구체적으로는
- R3 및 R4가 서로 독립적으로
1. H;
2. F;
3. Cl;
4. Br;
5. I;
6. CF3;
7. OR2a;
8. NR1aR1b;
9. COR2a;
10. CO2R2a;
11. CO(NR1aR1b);
12. SR2a;
13. SOR2a;
14. SO2R2a;
15. R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 (C3-C7) C1-C10알킬;
16. R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 (C3-C7) C2-C6알케닐;
17. R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 선형 또는 분지형 C2-C6알키닐;
18. R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 아릴 또는 헤테로아릴;
19. R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 헤테로시클로알킬
일 수 있고;
- R6이, R6에 속한 C 또는 N을 통해 아자카르볼린 단위에 결합된 헤테로아릴 (1 내지 4개의 헤테로원자 (N, S 또는 O)를 갖는 5원 또는 6원)이고, R6이 또한 C(O)NR1aR1b, 헤테로시클로알킬 또는 -C(O)헤테로시클로알킬을 나타낼 수 있고, R6이 R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 여기서 R2a, R2b 및 R2c가 상기 또는 하기, 특히 실시예에 기재된 바와 같은
것인 화합물에 관한 것이다.
상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, 숫자만 이어지는 기 R (R3, R4 및 R6)은 트리시클릭 단위에 직접 결합되는 치환기인 반면, 숫자와 문자가 이어지는 기 R (예컨대, R1a, R2b 또는 R3a)은 보다 고차의 치환 (예컨대, R3, R4 또는 R6의 치환기)에 상응하며 트리시클릭 단위에 직접 결합할 수 없음이 지시된다.
상기 언급한 치환기에서,
- R1a 및 R1b는 서로 독립적으로
1. H;
2. 임의로 일치환 또는 이치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 (C3-C7) C1-C10알킬;
3. 임의로 일치환 또는 이치환된 선형 또는 분지형 C2-C6알케닐;
4. 임의로 일치환 또는 이치환된 선형 또는 분지형 C2-C6알키닐;
5. 임의로 일치환 또는 이치환된 아릴;
6. 임의로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴;
7. 임의로 일치환 또는 이치환된 벤질;
8. 임의로 일치환 또는 이치환된 CO알킬;
9. 임의로 일치환 또는 이치환된 CO아릴;
10. 임의로 일치환 또는 이치환된 CO헤테로아릴;
11. 임의로 일치환 또는 이치환된 CO2알킬;
12. 임의로 일치환 또는 이치환된 CO2아릴;
13. 임의로 일치환 또는 이치환된 CO2헤테로아릴;
14. CONH2;
15. 임의로 일치환 또는 이치환된 CONH알킬;
16. 임의로 일치환 또는 이치환된 CONH아릴;
17. 임의로 일치환 또는 이치환된 CONH헤테로아릴;
18. 임의로 일치환 또는 이치환된 CON(알킬)2;
19. 임의로 일치환 또는 이치환된 CON(아릴)2;
20. 임의로 일치환 또는 이치환된 CON(헤테로아릴)2
일 수 있다.
임의의 치환기 R2a, R2b 또는 R2c는
1. F;
2. Cl;
3. Br;
4. I;
5. CF3;
6. 임의로 일치환 또는 다치환된 선형 또는 분지형 C1-C10알킬;
7. 임의로 일치환 또는 다치환된 C3-C7시클로알킬;
8. 임의로 일치환 또는 다치환된 C2-C6알케닐;
9. 임의로 일치환 또는 다치환된 C2-C6알키닐;
10. OH;
11. 임의로 일치환 또는 다치환된 선형 또는 분지형 O-(C1-C10)알킬;
12. 임의로 일치환 또는 다치환된 O-(C3-C7)시클로알킬;
13. 임의로 일치환 또는 다치환된 O-아릴;
14. 임의로 일치환 또는 다치환된 아릴;
15. 임의로 일치환 또는 다치환된 헤테로아릴;
16. 임의로 일치환 또는 다치환된 헤테로시클로알킬;
17. NH2;
18. 각각의 기가 임의로 일치환 또는 다치환된 NH-((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
19. 각각의 기가 임의로 일치환 또는 다치환된 N((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬)2;
20. 임의로 일치환 또는 다치환된 NH-(아릴 또는 헤테로아릴);
21. 각각의 기가 임의로 일치환 또는 다치환된 N(아릴 또는 헤테로아릴)2;
22. 각각의 기가 임의로 일치환 또는 다치환된 N(아릴 또는 헤테로아릴)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬);
23. NHC(O)R3a;
24. N((C1-C10)알킬)C(O)R3a;
25. N(R3a)C(O)R3b;
26. NHS(O)2R3a;
27. N((C1-C10)알킬S(O)2R3a;
28. N(R3a)S(O)2R3b;
29. CO2R3a;
30. SR3a;
31. SOR3a;
32. SO2R3a
(여기서, R3a는 실시예에 정의된 바와 같음)로부터 서로 독립적으로 선택된다.
기 R1a 및 R1b, 및 기 R2a, R2b 및 R2c, 또한 이른바 기 R3a, R3b 또는 R3c 상의 임의의 치환기는
1. 할로겐;
2. CF3;
3. 선형 또는 분지형 C1-C10알킬;
4. C3-C7 시클로알킬;
5. C2-C6 알케닐;
6. C2-C6 알키닐;
7. C1-C10 알킬히드록시;
8. C1-C10 알콕시;
9. C1-C10 알킬아미노;
10. OH;
11. 선형, 분지형 또는 시클릭 (C3-C7) O-(C1-C10)알킬;
12. O-아릴;
13. 아릴;
14. 헤테로아릴;
15. 헤테로시클로알킬;
16. NH2;
17. NH-((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬);
18. N((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬)2;
19. NH-(아릴 또는 헤테로아릴);
20. N(아릴 또는 헤테로아릴)2;
21. N(아릴 또는 헤테로아릴)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬);
22. NHC(O)-((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
23. NHC(O)-(아릴 또는 헤테로아릴);
24. NHS(O)2-((C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
25. NHS(O)2-(아릴 또는 헤테로아릴);
26. CO(선형 또는 분지형 C1-C10알킬);
27. CO(C1-C10알킬아미노);
28. CO2(선형 또는 분지형 C1-C10알킬);
29. C(O)NH(선형 또는 분지형 C1-C10알킬);
30. C(O)N(선형 또는 분지형 C1-C10알킬)2;
31. S(선형 또는 분지형 C1-C10알킬);
32. SO(선형 또는 분지형 C1-C10알킬);
33. SO2(선형 또는 분지형 C1-C10알킬);
34. C(O)(헤테로시클로알킬)
로부터 선택된다.
본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 화합물의 세트에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
- R3 및 R4는 서로 독립적으로
1. H;
2. F;
3. Cl;
4. Br;
5. I;
6. CF3;
7. OR2a;
8. NR1aR1b;
9. COR2a;
10. CO2R2a;
11. CO(NR1aR1b);
12. SR2a;
13. SOR2a;
14. SO2R2a;
15. R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 (C3-C7) C1-C10알킬;
16. R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 (C3-C7) C2-C6알케닐;
17. R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 선형 또는 분지형 C2-C6알키닐;
18. R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 아릴 또는 헤테로아릴;
19. R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 헤테로시클로알킬
일 수 있고;
- R6은, R6에 속한 C 또는 N을 통해 아자카르볼린 단위에 결합된 헤테로아릴 (1 내지 4개의 헤테로원자 N, S 또는 O를 갖는 5원 또는 6원)이고, R6은 또한 C(O)NR1aR1b, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 -C(O)헤테로시클로알킬을 나타낼 수 있고; R6은 R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며;
여기서,
- R1a 및 R1b는 서로 독립적으로
1. H;
2. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 (C3-C7) C1-C10알킬;
3. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 선형 또는 분지형 C2-C6알케닐;
4. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 선형 또는 분지형 C2-C6알키닐;
5. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 아릴;
6. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴;
7. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 벤질;
8. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CO알킬;
9. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CO아릴;
10. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CO헤테로아릴;
11. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CO2알킬;
12. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CO2아릴;
13. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CO2헤테로아릴;
14. CONH2;
15. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CONH알킬;
16. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CONH아릴;
17. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CONH헤테로아릴;
18. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CON(알킬)2;
19. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CON(아릴)2;
20. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CON(헤테로아릴)2
일 수 있고;
여기서, R2a, R2b 및 R2c는
1. F;
2. Cl;
3. Br;
4. I;
5. CF3;
6. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 선형 또는 분지형 C1-C10알킬;
7. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 C3-C7시클로알킬;
8. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 C2-C6알케닐;
9. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 C2-C6알키닐;
10. OH;
11. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 선형 또는 분지형 O-(C1-C10)알킬;
12. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 O-(C3-C7)시클로알킬;
13. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 O-아릴;
14. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 아릴;
15. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 헤테로아릴;
16. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 헤테로시클로알킬;
17. NH2;
18. 각각의 기가 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 NH-((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
19. 각각의 기가 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 N((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬)2;
20. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 NH-(아릴 또는 헤테로아릴);
21. 각각의 기가 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 N(아릴 또는 헤테로아릴)2;
22. 각각의 기가 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 N(아릴 또는 헤테로아릴)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬);
23. NHC(O)R3a;
24. N((C1-C10)알킬C(O)R3a;
25. N(R3a)C(O)R3b;
26. NHS(O2)R3a;
27. N((C1-C10)알킬S(O2)R3a;
28. N(R3a)S(O)2R3b;
29. CO2R3a;
30. SR3a;
31. SOR3a;
32. SO2R3a
로부터 서로 독립적으로 선택되고;
여기서, R3a 및 R3b는
1. 할로겐;
2. CF3;
3. 선형 또는 분지형 C1-C10알킬;
4. C3-C7 시클로알킬;
5. C2-C6알케닐;
6. C2-C6알키닐;
7. C1-C10알킬히드록시;
8. C1-C10알콕시;
9. C1-C10알킬아미노;
10. OH;
11. 선형, 분지형 또는 시클릭 (C3-C7) O-(C1-C10)알킬;
12. O-아릴;
13. 아릴;
14. 헤테로아릴;
15. 헤테로시클로알킬;
16. NH2;
17. NH-((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬);
18. N((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬)2;
19. NH-(아릴 또는 헤테로아릴);
20. N(아릴 또는 헤테로아릴)2;
21. N(아릴 또는 헤테로아릴)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬);
22. NHC(O)-((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
23. NHC(O)-(아릴 또는 헤테로아릴);
24. NHS(O)2-((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
25. NHS(O)2-(아릴 또는 헤테로아릴);
26. CO(선형 또는 분지형 C1-C10알킬);
27. CO(C1-C10알킬아미노);
28. CO2(선형 또는 분지형 C1-C10알킬);
29. C(O)NH(선형 또는 분지형 C1-C10알킬);
30. C(O)N(선형 또는 분지형 C1-C10알킬)2;
31. S(선형 또는 분지형 C1-C10알킬);
32. SO(선형 또는 분지형 C1-C10알킬);
33. SO2(선형 또는 분지형 C1-C10알킬);
34. C(O)(헤테로시클로알킬)
로부터 선택되고;
상기 화학식 I의 화합물은 염기 형태 또는 산-부가염 형태이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
- R3 및 R4는 서로 독립적으로
1. H;
2. 할로겐;
3. CF3;
4. 치환된 옥시;
5. 임의로 치환된 알콕시;
6. 임의로 치환된 아미노;
7. 치환된 카르보닐;
8. 임의로 치환된 카르복실;
9. 임의로 치환된 아미드;
10. 상이한 산화 상태 (II 또는 IV 또는 VI)의 황, 예컨대 임의로 치환된 술피드, 술폭시드 또는 술폰;
11. 임의로 치환된 헤테로원자를 임의로 포함하는 C1-C10 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬;
12. 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 C2-C7알케닐;
13. 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C2-C6알키닐;
14. 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴
일 수 있고;
- R6은, R6에 속한 C 또는 N을 통해 아자카르볼린 단위에 결합된 헤테로아릴 (N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원)이고, R6은 임의로 치환된다.
본 발명은 보다 구체적으로는
- R3 및 R4가 서로 독립적으로
1. H;
2. F;
3. Cl;
4. Br;
5. I;
6. CF3;
7. OR2a;
8. NR1aR1b;
9. COR2a;
10. CO2R2a;
11. CO(NR1aR1b);
12. SR2a;
13. SOR2a;
14. SO2R2a;
15. R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 (C3-C7) C1-C10알킬;
16. R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 (C3-C7) C2-C6알케닐 ;
17. R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 선형 또는 분지형 C2-C6알키닐;
18. R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 아릴 또는 헤테로아릴;
19. R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 헤테로시클로알킬
일 수 있고;
- R6이, R6에 속한 C 또는 N을 통해 아자카르볼린 단위에 결합된 헤테로아릴 (N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원)이고, R6이 R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 여기서 R2a, R2b 및 R2c가 실시예에 기재된 바와 같은
것인 화합물에 관한 것이다.
상기 언급한 치환기에서,
- R1a 및 R1b는 서로 독립적으로
1. H;
2. 임의로 일치환 또는 이치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 (C3-C7) C1-C10알킬;
3. 임의로 일치환 또는 이치환된 선형 또는 분지형 C2-C6알케닐;
4. 임의로 일치환 또는 이치환된 선형 또는 분지형 C2-C6알키닐;
5. 임의로 일치환 또는 이치환된 아릴;
6. 임의로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴;
7. 임의로 일치환 또는 이치환된 벤질;
8. 임의로 일치환 또는 이치환된 CO알킬;
9. 임의로 일치환 또는 이치환된 CO아릴;
10. 임의로 일치환 또는 이치환된 CO헤테로아릴;
11. 임의로 일치환 또는 이치환된 CO2알킬;
12. 임의로 일치환 또는 이치환된 CO2아릴;
13. 임의로 일치환 또는 이치환된 CO2헤테로아릴;
14. CONH2;
15. 임의로 일치환 또는 이치환된 CONH알킬;
16. 임의로 일치환 또는 이치환된 CONH아릴;
17. 임의로 일치환 또는 이치환된 CONH헤테로아릴;
18. 임의로 일치환 또는 이치환된 CON(알킬)2;
19. 임의로 일치환 또는 이치환된 CON(아릴)2;
20. 임의로 일치환 또는 이치환된 CON(헤테로아릴)2
일 수 있다.
임의의 치환기 R2a, R2b 또는 R2c는
1. F;
2. Cl;
3. Br;
4. I;
5. CF3;
6. 임의로 일치환 또는 다치환된 선형 또는 분지형 C1-C10알킬;
7. 임의로 일치환 또는 다치환된 C3-C7시클로알킬;
8. 임의로 일치환 또는 다치환된 C2-C6알케닐;
9. 임의로 일치환 또는 다치환된 C2-C6알키닐;
10. OH;
11. 임의로 일치환 또는 다치환된 선형 또는 분지형 O-(C1-C10)알킬;
12. 임의로 일치환 또는 다치환된 O-(C3-C7)시클로알킬;
13. 임의로 일치환 또는 다치환된 O-아릴;
14. 임의로 일치환 또는 다치환된 아릴;
15. 임의로 일치환 또는 다치환된 헤테로아릴;
16. 임의로 일치환 또는 다치환된 헤테로시클로알킬;
17. NH2;
18. 각각의 기가 임의로 일치환 또는 다치환된 NH-((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
19. 각각의 기가 임의로 일치환 또는 다치환된 N((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬)2;
20. 임의로 일치환 또는 다치환된 NH-(아릴 또는 헤테로아릴);
21. 각각의 기가 임의로 일치환 또는 다치환된 N(아릴 또는 헤테로아릴)2;
22. 각각의 기가 임의로 일치환 또는 다치환된 N(아릴 또는 헤테로아릴)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬);
23. NHC(O)R3a;
24. N((C1-C10)알킬C(O)R3a;
25. 각각의 기가 임의로 일치환 또는 다치환된 NHC(O)-((C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬;
26. 각각의 기가 임의로 일치환 또는 다치환된 NC(O)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬)2;
27. 임의로 일치환 또는 다치환된 NHC(O)-(아릴 또는 헤테로아릴);
28. 각각의 기가 임의로 일치환 또는 다치환된 NC(O)(아릴 또는 헤테로아릴)2;
29. 각각의 기가 임의로 일치환 또는 다치환된 NC(O)(아릴 또는 헤테로아릴)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
30. NHS(O2)R3a;
31. N((C1-C10)알킬S(O2)R3a;
32. 각각의 기가 임의로 일치환 또는 다치환된 NHS(O2)-((C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬;
33. 각각의 기가 임의로 일치환 또는 다치환된 NS(O2)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬)2;
34. 임의로 일치환 또는 다치환된 NHS(O2)-(아릴 또는 헤테로아릴);
35. 각각의 기가 임의로 일치환 또는 다치환된 NS(O2)(아릴 또는 헤테로아릴)2;
36. 각각의 기가 임의로 일치환 또는 다치환된 NS(O2)(아릴 또는 헤테로아릴)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
37. COR3a;
38. CO2R3a;
39. SR3a;
40. SOR3a;
41. SO2R3a
(여기서, R3a는 실시예에 정의된 바와 같음)로부터 서로 독립적으로 선택된다.
기 R1a 및 R1b, 및 기 R2a, R2b 및 R2c, 또한 이른바 기 R3a, R3b 또는 R3c 상의 임의의 치환기는
1. 할로겐;
2. CF3;
3. 선형 또는 분지형 C1-C10알킬;
4. C3-C7시클로알킬;
5. C2-C6알케닐;
6. C2-C6알키닐;
7. OH;
8. 선형, 분지형 또는 시클릭 (C3-C7) O-(C1-C10)알킬;
9. O-아릴;
10. 아릴;
11. 헤테로아릴;
12. 헤테로시클로알킬;
13. NH2;
14. NH-((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬);
15. N((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬)2;
16. NH-(아릴 또는 헤테로아릴);
17. N(아릴 또는 헤테로아릴)2;
18. N(아릴 또는 헤테로아릴)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬);
19. NHC(O)-((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
20. NC(O)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬)2;
21. NHC(O)-(아릴 또는 헤테로아릴);
22. NC(O)(아릴 또는 헤테로아릴)2;
23. NC(O)(아릴 또는 헤테로아릴)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
24. NHS(O2)-((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
25. NS(O2)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬)2;
26. NHS(O2)-(아릴 또는 헤테로아릴);
27. NS(O2)(아릴 또는 헤테로아릴)2;
28. NS(O2)(아릴 또는 헤테로아릴)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
29. CO(선형 또는 분지형 C1-C10알킬);
30. CO2(선형 또는 분지형 C1-C10알킬);
31. C(O)NH(선형 또는 분지형 C1-C10알킬);
32. C(O)N(선형 또는 분지형 C1-C10알킬)2;
33. S(선형 또는 분지형 C1-C10알킬);
34. SO(선형 또는 분지형 C1-C10알킬);
35. SO2(선형 또는 분지형 C1-C10알킬)
로부터 선택된다.
기 R6은 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 바람직하게는 R2a로 임의로 치환된 피리딘, 피라졸, 이미다졸 및 트리아졸 기로부터 선택된다.
본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 화합물의 세트에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
- R3 및 R4는 서로 독립적으로
1. H;
2. F;
3. Cl;
4. Br;
5. I;
6. CF3;
7. OR2a;
8. NR1aR1b;
9. COR2a;
10. CO2R2a;
11. CO(NR1aR1b);
12. SR2a;
13. SOR2a;
14. SO2R2a;
15. R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 (C3-C7) C1-C10알킬;
16. R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 (C3-C7) C2-C6알케닐;
17. R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 선형 또는 분지형 C2-C6알키닐;
18. R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 아릴 또는 헤테로아릴;
19. R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 헤테로시클로알킬
일 수 있고;
- R6는, R6에 속한 C 또는 N을 통해 아자카르볼린 단위에 결합된 헤테로아릴 (1 내지 4개의 헤테로원자 N, S 또는 O를 갖는 5원 또는 6원)이고, R6은 R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
여기서, R1a 및 R1b는 서로 독립적으로
1. H;
2. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 (C3-C7) C1-C10알킬;
3. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 선형 또는 분지형 C2-C6알케닐;
4. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 선형 또는 분지형 C2-C6알키닐;
5. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 아릴;
6. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴;
7. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 벤질;
8. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CO알킬;
9. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CO아릴;
10. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CO헤테로아릴;
11. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CO2알킬;
12. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CO2아릴;
13. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CO2헤테로아릴;
14. CONH2;
15. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CONH알킬;
16. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CONH아릴;
17. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CONH헤테로아릴;
18. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CON(알킬)2;
19. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CON(아릴)2;
20. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CON(헤테로아릴)2;
일 수 있고;
여기서, R2a, R2b 및 R2c는
1. F;
2. Cl;
3. Br;
4. I;
5. CF3;
6. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 선형 또는 분지형 C1-C10알킬;
7. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 C3-C7시클로알킬;
8. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 C2-C6알케닐;
9. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 C2-C6알키닐;
10. OH;
11. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 선형 또는 분지형 O-(C1-C10)알킬;
12. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 O-(C3-C7)시클로알킬;
13. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 O-아릴;
14. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 아릴;
15. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 헤테로아릴;
16. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 헤테로시클로알킬;
17. NH2;
18. 각각의 기가 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 NH-((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
19. 각각의 기가 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 N((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬)2;
20. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 NH-(아릴 또는 헤테로아릴);
21. 각각의 기가 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 N(아릴 또는 헤테로아릴)2;
22. 각각의 기가 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 N(아릴 또는 헤테로아릴)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬);
23. NHC(O)R3a;
24. N((C1-C10)알킬C(O)R3a;
25. 각각의 기가 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 NHC(O)-((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
26. 각각의 기가 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 NC(O)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬)2;
27. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 NHC(O)-(아릴 또는 헤테로아릴);
28. 각각의 기가 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 NC(O)(아릴 또는 헤테로아릴)2;
29. 각각의 기가 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 NC(O)(아릴 또는 헤테로아릴)((C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
30. NHS(O2)R3a;
31. N((C1-C10)알킬S(O2)R3a;
32. 각각의 기가 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 NHS(O2)-((C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
33. 각각의 기가 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 NS(O2)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬)2;
34. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 NHS(O2)-(아릴 또는 헤테로아릴);
35. 각각의 기가 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 NS(O2)(아릴 또는 헤테로아릴)2;
36. 각각의 기가 상이한 R3a; COR3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 NS(O2)(아릴 또는 헤테로아릴)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
37. CO2R3a;
38. SR3a;
39. SOR3a;
40. SO2R3a
로부터 서로 독립적으로 선택되고;
여기서, R3a은
1. 할로겐;
2. CF3;
3. 선형 또는 분지형 C1-C10알킬;
4. C3-C7시클로알킬;
5. C2-C6알케닐;
6. C2-C6알키닐;
7. OH;
8. 선형, 분지형 또는 시클릭 (C3-C7) O-(C1-C10)알킬;
9. O-아릴;
10. 아릴;
11. 헤테로아릴;
12. 헤테로시클로알킬;
13. NH2;
14. NH-((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬);
15. N((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬)2;
16. NH-(아릴 또는 헤테로아릴);
17. N(아릴 또는 헤테로아릴)2;
18. N(아릴 또는 헤테로아릴)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬);
19. NHC(O)-((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
20. NC(O)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬)2;
21. NHC(O)-(아릴 또는 헤테로아릴);
22. NC(O)(아릴 또는 헤테로아릴)2;
23. NC(O)(아릴 또는 헤테로아릴)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
24. NHS(O2)-((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
25. NS(O2)((C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬)2;
26. NHS(O2)-(아릴 또는 헤테로아릴);
27. NS(O2)(아릴 또는 헤테로아릴)2;
28. NS(O2)(아릴 또는 헤테로아릴)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬;
29. CO(선형 또는 분지형 C1-C10알킬);
30. CO2(선형 또는 분지형 C1-C10알킬);
31. C(O)NH(선형 또는 분지형 C1-C10알킬);
32. C(O)N(선형 또는 분지형 C1-C10알킬)2;
33. S(선형 또는 분지형 C1-C10알킬);
34. SO(선형 또는 분지형 C1-C10알킬);
35. SO2(선형 또는 분지형 C1-C10알킬)
로부터 선택된다.
본 발명의 문맥에서, 선행기술의 문헌에서와는 달리 위치 2 및 8은 치환되어서는 안된다.
(C1-C10)알킬 또는 C1-C10알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자의 임의의 포화, 선형 또는 분지형 탄소 쇄를 의미한다.
아릴은 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
(C3-C7)시클로알킬은 탄소원자만으로 형성된 임의의 비-방향족 고리, 특히 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 또는 시클로헵탄; 뿐만 아니라 불포화를 가질 수 있는 임의의 비-방향족 고리, 예를 들어 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐 등을 의미한다.
C1-C10알킬히드록시는 하나 이상의 히드록실 기 (OH)를 갖는 1 내지 10개의 탄소의 임의의 포화, 선형 또는 분지형 탄소 쇄를 의미한다.
C1-C10알콕시는 하나 이상의 에테르 관능기 (C-O-C)를 갖는 1 내지 10개의 탄소의 임의의 포화, 선형 또는 분지형 탄소 쇄를 의미한다.
C1-C10알킬아미노는 하나 이상의 아민 (1급, 2급 또는 3급) 관능기를 갖는 1 내지 10개의 탄소의 임의의 포화, 선형 또는 분지형 탄소 쇄를 의미한다.
헤테로아릴은 하나 이상의 헤테로원자 (N, O 또는 S)를 함유하는 임의의 5원, 6원 또는 7원 방향족 모노사이클, 특히 피리딘, 피리미딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 티오펜, 푸란, 티아졸, 옥사졸 등, 및 또한 하나 이상의 헤테로원자 (N, O 또는 S)를 함유하는 비시클릭 방향족계, 특히 인돌, 벤즈이미다졸, 아자인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린 등을 의미한다.
헤테로시클로알킬은 하나 이상의 헤테로원자 (N, O 또는 S)를 함유하며 불포화를 갖거나 갖지 않는 임의의 비-방향족 모노사이클 또는 비사이클 (스피로 또는 비-스피로), 특히 모르폴린, 피페라진, 4-메틸피페라진, 4-메틸술포닐피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 옥세탄, 에폭시드, 디옥산, 이미다졸론, 이미다졸린디온 등을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 라세미체 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물 또한 본 발명의 일부를 이룬다.
화학식 I의 화합물은 염기의 형태 또는 산-부가염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부를 이룬다.
이들 염은 제약상 허용되는 산에 의해 제조될 수 있지만, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에 유용한 다른 산의 염 또한 본 발명의 일부를 이룬다.
상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, 기 R6은 5원 또는 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 R2a로 임의로 치환된 피리딘, 피라졸, 이미다졸, 티오펜, 퀴놀린, 티아졸 또는 트리아졸 기로부터 선택된다. R6은 상기 또는 하기 나타낸 바와 같은 C(O)NR1aR1b 또는 다르게는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 C(O)헤테로시클로알킬을 나타낼 수 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 화합물의 제1 군은
R3이
1. 수소;
2. F;
3. Cl;
4. Br;
5. (C1-C10)알킬;
6. OR2a;
7. NR1aR1b;
8. CO2R1a;
9. CONR1aR1b;
10. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 아릴;
11. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴
을 나타내고/거나
R6이 헤테로아릴 기, 특히 피리딘, 피라졸, 이미다졸, 티오펜, 퀴놀린, 티아졸 또는 트리아졸 기를 나타내는
화합물에 의해 형성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 화합물의 제2 군은
- R4가
1. 수소;
2. Cl;
3. OR1a;
4. (C1-C10)알킬;
5. (C2-C6)알케닐;
6. (C2-C6)알키닐;
7. (C3-C7)시클로알킬;
8. COR1a;
9. CO2R1a;
10. NR1aR1b;
11. CO(NR1aR1b);
12. 헤테로시클로알킬;
13. 아릴;
14. 헤테로아릴
(각각이 R2a, R2b 및 R2c로 임의로 치환됨)을 나타내고/거나;
R6이 헤테로아릴 기, 특히 피리딘, 피라졸, 이미다졸 또는 트리아졸 기를 나타내는
화합물에 의해 형성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 화합물의 제3군은
R2a, R2b 및 R2c가
1. F;
2. Cl;
3. (C1-C10)알킬;
4. OH;
5. O-알킬;
6. NH2;
7. NH-((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬);
8. N((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬)2;
9. 헤테로시클로알킬
로부터 선택된 R3a, R3b 및 R3c로 임의로 치환된
1. F;
2. Cl:
3. (C1-C10)알킬;
4. OH;
5. O-알킬;
6. NH2;
7. NHSO2알킬;
8. NHSO2시클로알킬;
9. NHSO2아릴;
10. NHC(O)알킬;
11. NHC(O)시클로알킬;
12. CF3;
13. CO2알킬;
14. C(O)NH알킬;
15. 헤테로시클로알킬
로부터 선택되는 것인
화합물에 의해 형성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 화합물의 제1군은
R3이
1. 수소;
2. F;
3. Cl;
4. Br;
5. (C1-C10)알킬;
6. OR2a;
7. NR1aR1b;
8. CO2R1a;
9. CONR1aR1b
를 나타내고/거나
R6이 헤테로아릴 기, 특히 피리딘, 피라졸, 이미다졸 또는 트리아졸 기를 나타내는
화합물에 의해 형성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 화합물의 제2군은
- R4가
1. 수소;
2. Cl;
3. OR1a;
4. (C1-C10)알킬;
5. (C2-C6)알케닐;
6. (C2-C6)알키닐;
7. (C3-C7)시클로알킬;
8. COR1a;
9. CO2R1a;
10. NR1aR1b;
11. CO(NR1aR1b);
12. 헤테로시클로알킬;
13. 아릴;
14. 헤테로아릴
(각각이 R2a, R2b 및 R2c로 임의로 치환됨)을 나타내고/거나;
R6이 헤테로아릴 기, 특히 피리딘, 피라졸, 이미다졸 또는 트리아졸 기를 나타내는
화합물에 의해 형성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 화합물의 제3군은
R2a, R2b 및 R2c가
1. F;
2. Cl;
3. (C1-C10)알킬;
4. OH;
5. O-알킬;
6. NH2;
7. NHSO2알킬;
8. NHSO2시클로알킬;
9. NHSO2아릴;
10. NHC(O)알킬;
11. NHC(O)시클로알킬;
12. CF3;
13. CO2알킬;
14. C(O)NH알킬;
15. 헤테로시클로알킬
로부터 선택되는
화합물에 의해 형성된다.
화학식 I의 화합물 중, 서로 독립적으로 하기 화합물을 언급할 수 있다.
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드;
- N-{4-[3-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드;
- 4-(3,5-디메톡시페닐)-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-시클로프로필-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-시클로프로필-4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]벤젠술폰아미드;
- 3-히드록시-2,2-디메틸프로필 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트;
- 4-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페놀;
- 4-[(E)-2-시클로프로필에테닐]-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-(3,5-디플루오로페닐)-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 2-메틸프로판-2-일 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트;
- 3-플루오로-4-요오도-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]부탄-1,2-디올;
- [3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일](페닐)메타논;
- 3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]벤젠술폰아미드;
- 3-(모르폴린-4-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 2-메틸프로필 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트;
- N-메틸-N-프로필-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민;
- 에틸 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트;
- 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-메틸-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-클로로-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-[(E)-2-페닐에테닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-클로로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-브로모-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 에틸 (2E)-3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]프로프-2-에노에이트;
- 3-플루오로-4-[3-(모르폴린-4-일)페닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실산;
- [6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]메탄올;
- 메틸 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트;
- N-메틸-N-프로필-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복스아미드;
- 3-플루오로-N-메틸-N-페닐-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-4-카르복스아미드;
- 4-{메틸[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]아미노}-1-(피롤리딘-1-일)부탄-1-온;
- 6-(푸란-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- [3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일](모르폴린-4-일)메타논;
- 6-(5-플루오로피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 2-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]프로판-2-올;
- 6-(6-플루오로피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N,N-디에틸-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민;
- 3-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘;
- 3-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-c:5,4-c']디피리딘;
- 1-클로로-N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드;
- 3-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}시클로프로판술폰아미드;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메톡시페닐}-메탄술폰아미드;
- N-{4-[3-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}-메탄술폰아미드;
- 3-플루오로-6-(5-메톡시피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-(4-메톡시피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-[1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-[5-(메틸술파닐)피리드-3-일]-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-올;
- 4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-아민;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-일}-메탄술폰아미드;
- 3-플루오로-4-[3-메틸-3-(피페라진-1-일)부트-1-인-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 4-[3-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-올;
- 4-[3-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-아민;
- N-{4-[3-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-일}-메탄술폰아미드;
- 3-메톡시-4-[3-메틸-3-(피페라진-1-일)부트-1-인-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리드-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 2-(4-{1-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]피페리드-4-일}피페라진-1-일)에탄올;
- 3-플루오로-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리드-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-(4-에틸피페라진-1-일)-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-[4-(1-메틸피페리드-4-일)피페라진-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리드-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 2-(4-{1-[3-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]피페리드-4-일}피페라진-1-일)에탄올;
- 3-메톡시-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리드-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 3-메톡시-4-[4-(1-메틸피페리드-4-일)피페라진-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 3-메톡시-4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-3-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-(4-에틸피페라진-1-일)-3-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-메톡시-4-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 3-플루오로-4-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 3-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}프로판산;
- 3-플루오로-4-(6-메톡시피리드-3-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-{3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드;
- 3-플루오로-4-(4-메틸티오펜-2-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-(1H-인돌-6-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- {2-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄올;
- 3-플루오로-4-(4-메틸티오펜-3-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-N,N-디메틸아닐린;
- 3-플루오로-4-(5-메틸푸란-2-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]벤질}아세트아미드;
- N-{3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]벤질}메탄술폰아미드;
- 3-플루오로-4-(2-메톡시페닐)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-(2-에톡시피리드-3-일)-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-({3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}아미노)-4-옥소부탄산;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]벤질}메탄술폰아미드;
- {4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}(모르폴린-4-일)메타논;
- 3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 1-{2-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}-N,N-디메틸-메탄아민;
- 2-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]벤조니트릴;
- 1-클로로-N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드;
- 3-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}시클로프로판술폰아미드;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메톡시페닐}-메탄술폰아미드;
- N-{4-[3-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}-메탄술폰아미드;
- 3-플루오로-6-(5-메톡시피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-(4-메톡시피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-[1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-[5-(메틸술파닐)피리드-3-일]-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-{1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-(피페리드-1-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-아민;
- 4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-올;
- 4-[3-(4-에틸피페라진-1-일)-3-메틸부트-1-인-1-일]-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}프로판산;
- 3-플루오로-4-(6-메톡시피리드-3-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-{3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드;
- 3-플루오로-4-(4-메틸티오펜-2-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-(1H-인돌-6-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- {2-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄올;
- 3-플루오로-4-(4-메틸티오펜-3-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-N,N-디메틸아닐린;
- 3-플루오로-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]벤질}아세트아미드;
- N-{3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]벤질}메탄술폰아미드;
- 3-플루오로-4-(2-메톡시페닐)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-(2-에톡시피리드-3-일)-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-({3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}아미노)-4-옥소부탄산;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]벤질}메탄술폰아미드;
- 3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}-2-메틸프로판아미드;
- 3-플루오로-4,6-디(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-{2-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드;
- 3-플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-[3-(메틸술포닐)페닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 5-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]피리드-2-아민;
- 3-플루오로-4-[4-(1-메틸피페리드-4-일)피페라진-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 3-플루오로-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리드-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N,N-디에틸-2-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]피페라진-1-일}에탄아민;
- 3-플루오로-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 2-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]피페라진-1-일}에탄올;
- 3-플루오로-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리드-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}-N-메틸메탄술폰아미드;
- 3-(피페라진-1-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민;
- 4-(1,4'-비피페리드-1'-일)-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 1-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-N,N-디메틸피페리드-4-아민;
- 3-플루오로-6-(피리드-3-일)-4-[4-(피롤리딘-1-일)피페리드-1-일]-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-{4-[3-(피페리드-1-일)프로필]피페라진-1-일}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 3-플루오로-4-{4-[3-(모르폴린-4-일)프로필]피페라진-1-일}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]피페라진-1-일}-N,N-디프로필프로판-1-아민;
- 3-에톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-요오도-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-{1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N,N-디에틸-3-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]피페라진-1-일}프로판-1-아민;
- N,N-디에틸-2-{4-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]-1H-피라졸-1-일}에탄-아민;
- 3-플루오로-4-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-[1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-프로필-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민;
- 3-{4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 6-(피리드-3-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-6-카르보니트릴;
- 3-(2-메톡시에톡시)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-{1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-피라졸-4-일}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- {3-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]페닐}메탄올;
- N,N-디에틸-3-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]벤즈아미드;
- 3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 2-{3,5-디메틸-4-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]-1H-피라졸-1-일}-N,N-디에틸에탄아민;
- 3-메톡시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 메틸 4-{6-[1-(프로프-2-엔-1-일)-1H-피라졸-4-일]-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일}벤조에이트;
- N,N-디에틸-2-[4-(3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]에탄아민;
- N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[4-(3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
- 3-(1H-피라졸-4-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N,N-디에틸-3-{4-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]-1H-피라졸-1-일}-프로판-1-아민;
- N,N-디에틸-3-[4-(3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)-1H-피라졸-1-일]프로판-1-아민;
- 9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-6-카르복실산;
- N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드;
- (4-메틸피페라진-1-일)(9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)메타논;
- 5-[4-(3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄-1-아민;
- 2-메틸-2-프로필 {5-[4-(3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)-1H-피라졸-1-일]-펜틸}카르바메이트;
- 3-메톡시-6-{1-[2-(1-메틸피페리드-2-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 3-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-N,N-디메틸프로판-1-아민;
- 4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페놀;
- 2-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-N,N-디메틸-에탄아민;
- 3-{1-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-(피리드-3-일)-4-{4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]페닐}-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 3-플루오로-6-(티오펜-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 2-메틸-2-프로필 4-{4-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]-페닐}피페라진-1-카르복실레이트;
- 3-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-N,N,2-트리메틸-프로판-1-아민;
- 3-플루오로-4-{4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- N,N-디에틸-2-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-에탄아민;
- N-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-피리딘-2-카르복스아미드;
- 1-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-3-(모르폴린-4-일)프로판-2-올;
- N-에틸-3-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}프로판-1-아민;
- 4-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]페놀;
- 3-[4-(피페라진-1-일)페닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-(이소퀴놀린-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N,N-디메틸-3-{4-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]페녹시}프로판-1-아민;
- 3-{4-[3-(피페리드-1-일)프로폭시]페닐}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-{4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-{4-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]페닐}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-{4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]페닐}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-(4-{3-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]프로폭시}페닐)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N,N-디에틸-2-{3-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]페녹시}에탄아민;
- 2-메틸-2-프로필 4-{3-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]-페닐}피페라진-1-카르복실레이트;
- N,N,4-트리에틸-5-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]피리드-2-아민;
- 3-[3-(피페라진-1-일)페닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 히드로클로라이드;
- N,N-디에틸-2-({4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-일}옥시)에탄아민;
- 4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-N-(프로프-2-엔-1-일)아닐린;
- N-(2-메틸프로판-2-일)-5-(9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)피리딘-3-카르복스아미드;
- 5-(3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)-N-(2-메틸프로판-2-일)피리딘-3-카르복스아미드;
- 3-플루오로-6-(1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- (2E)-N-[4-(디메틸아미노)부틸]-3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]프로프-2-엔아미드;
- 6-클로로-3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-{4-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]페녹시}프로판-1-아민.
또한, 화학식 I의 화합물 중, 서로 독립적으로 하기 화합물을 언급할 수 있다.
- 3-{1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-피라졸-4-일}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- N,N-디에틸-2-{4-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]-1H-피라졸-1-일}에탄아민;
- 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-{4-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]페닐}-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N,N-디에틸-2-{3-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]-페녹시}에탄아민;
- 3-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-{4-[3-(피페리드-1-일)프로필]피페라진-1-일}-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-[3-(4-에틸피페라진-1-일)-3-메틸부트-1-인-1-일]-3-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-{4-[3-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드;
- N-에틸-3-{4-[3-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-페녹시}프로판-1-아민;
- N,N-디에틸-2-{4-[3-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}에탄아민;
- 3-{4-[3-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-N,N,2-트리메틸프로판-1-아민;
- 1-{4-[3-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-3-(피페리드-1-일)프로판-2-올;
- 1-{4-[3-(2-메톡시에톡시)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-3-(피페리드-1-일)프로판-2-올;
- 3-(2-메톡시에톡시)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-{4-[3-(피페리드-1-일)프로필]피페라진-1-일}-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-[3-(4-에틸피페라진-1-일)-3-메틸부트-1-인-1-일]-3-(2-메톡시에톡시)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-{4-[3-(2-메톡시에톡시)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드;
- N-에틸-3-{4-[3-(2-메톡시에톡시)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리드-4-일]페녹시}프로판-1-아민;
- 3-{4-[3-(2-메톡시에톡시)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-N,N,2-트리메틸프로판-1-아민;
- N,N-디에틸-2-{4-[3-(2-메톡시에톡시)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}에탄아민;
- 1-{4-[3-(2-메톡시에톡시)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-3-(피페리드-1-일)프로판-2-올;
- 3-아미노-1-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-페닐}피롤리딘-2,5-디온;
- 4-({[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]옥시}메틸)-N,N-디메틸아닐린;
- 3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일 [4-(디메틸아미노)페닐]카르바메이트;
- 3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일 [3-(디메틸아미노)프로필]카르바메이트;
- 3-[(3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)카르보닐]-1,5,5-트리메틸이미다졸리딘-2,4-디온;
- 3-[(3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)카르보닐]-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온;
- 3-[(3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)카르보닐]-5,5-디메틸-1-(프로판-2-일)이미다졸리딘-2,4-디온;
- 1-[(3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)카르보닐]-4,4-디메틸-3-(프로판-2-일)이미다졸리딘-2-온;
- 1-[(3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)카르보닐]-3,4,4-트리메틸이미다졸리딘-2-온;
- 1-[(3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)카르보닐]-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
- 3-플루오로-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-{1-메틸-5-[3-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)부트-1-인-1-일]-1H-피라졸-4-일}-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 6-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 6-(5-브로모-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]벤질}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민;
- N-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민;
- 6-(피리드-3-일)-N-{[2-(피리드-4-일)시클로프로필]메틸}-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민;
- N-[3-플루오로-4-(피페라진-1-일)벤질]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민;
- 6-(피리드-3-일)-N-{[1-(피리드-3-일메틸)-1H-피롤-2-일]메틸}-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리드-3-아민;
- N-{4-[(디메틸아미노)메틸]벤질}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민;
- 4-메틸-N1-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]펜탄-1,4-디아민;
- N-(4-메틸-4-니트로펜틸)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민;
- N,N-디메틸-N'-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]부탄-1,4-디아민;
- 피페라진-1-일[4-({[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]아미노}메틸)페닐]-메타논;
- N-[4-(아미노메틸)벤질]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민;
- 2-메틸-2-프로필 [4-({[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]아미노}메틸)-벤질]카르바메이트;
- 2-메틸-2-프로필 4-{[4-({[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]아미노}-메틸)페닐]카르보닐}피페라진-1-카르복실레이트;
- N-[4-(디메틸아미노)벤질]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민;
- N-{4-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸]벤질}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리드-3-아민;
- 4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]벤즈아미드;
- N-[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤질]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민;
- 3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]프로판아미드;
- 3-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸]-N-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]벤즈아미드;
- N-{3-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸]벤질}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리드-3-아민;
- N-[2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)에틸]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민;
- 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르보니트릴;
- 6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(피리드-3-일)-9H-β-카르볼린;
- 2-{3-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]페녹시}에탄아민;
- 3-(4-{[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]옥시}페닐)프로판-1-올;
- N,N-디메틸-2-(4-{[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]옥시}페닐)에탄-아민;
- 2-(4-{[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]옥시}페닐)아세트아미드;
- N-메틸-2-(4-{[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]옥시}페닐)아세트아미드;
- N-시클로프로필-2-(4-{[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]옥시}페닐)아세트아미드;
- N-(프로판-2-일)-1-(4-{[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]옥시}페닐)프로판-2-아민;
- 6-(피리드-3-일)-3-{4-[2-(피롤리딘-1-일)프로필]페녹시}-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N,N-디에틸-3-(4-{[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]옥시}페닐)프로판-1-아민;
- N,N-디에틸-2-{[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]옥시}에탄아민.
본 발명의 대상은 또한, 특히 하기 반응식 1 내지 11에 기재된 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다.
본 발명의 대상은, 특히 하기 반응식 1 (식 중, 치환기 R3 및 R4는 상기 또는 하기 주어진 의미를 갖고, R은 상기 정의된 R6의 값, 또는 OH, OCH3, OS(O)2CF3, Cl, SCH3, CN의 값을 나타냄)에 기재된 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다.
트리시클릭 핵의 합성 전략은, 먼저 적합하게 선택된 2개의 피리딘 사이에 탄소-탄소 결합을 생성하고, 분자내 탄소-질소 결합을 형성한 후에 9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 단위를 유도하는 2회의 커플링 반응을 기초로 한다 (하기 반응식 1 참조).
<반응식 1>
반응식 1의 출발 물질 D1 및 D2는 상업적으로 입수가능하거나, 당업자에게 공지된 통상적 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 대상은 또한, 특히 하기 반응식 2 및 7에 정의된 바와 같은 D1 및/또는 D2의 제조 방법이다.
따라서, 본 발명의 대상은 또한 신규한 상업적 생성물로서의 상기 또는 하기 정의된 바와 같은 특정 화합물 D1 및/또는 D2이다.
본 발명의 대상은 또한 신규한 상업적 생성물로서의 합성 중간체 D3 (여기서, 치환기 R3, R4 및 R은 상기 또는 하기에 주어진 의미를 가짐)이다. 본 발명의 대상은 또한 신규한 상업적 생성물로서의 합성 중간체 D3 (여기서, 치환기 R3은 불소 원자 또는 메톡시 라디칼을 나타내고, 치환기 R4는 수소 원자를 나타내고, R은 상기 정의된 값으로부터 선택됨)이다.
화합물 D4는, R이 상기 정의된 바와 같은 R6의 값을 나타내고, R3 및 R4가 상기 주어진 임의의 의미를 갖는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 대상은 또한 신규한 상업적 생성물로서의 합성 중간체 D4 (여기서, R은 OH, OCH3, OS(O)2CF3, Cl, SCH3, CN의 값을 나타내고, R3 및 R4는 상기 주어진 임의의 의미를 가짐)이다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법은, 제1 단계에서 하기 생성물을 반응시키고;
<반응식 2>
제2 단계에서, 하기 단계를 수행하는
<반응식 3>
것으로 이루어지며, 상기 식에서 조시포스는 하기 화학식을 갖는 화합물이다.
<반응식 4>
커플링-고리화 순서 이전에 기 R3 및 R4가 존재하지 않는 경우, 하기 전략을 개발하였다. 위치 4의 경우, 위치 9의 보호 이전에 적합한 오르토-방향 기 R3의 존재하에 강염기의 작용을 통해 금속화를 수행한다. 예를 들면 디요오드의 작용을 통해 음이온이 포획된 경우, 후속으로 위치 4에서 요오드화된 중간체가 얻어지며, 상기 화합물은 유기금속 착체로 촉매화된 커플링 반응 (스즈끼 (Suzuki) 반응, 하르트비히-부흐발트 유형의 반응을 통한 아민의 도입, 소노가시라 (Sonogashira) 반응을 통한 알킨의 도입)을 통해 위치 4에서 관능화된 다양한 화합물의 제조를 허용한다.
<반응식 5>
위치 3에서의 구조의 변형은, 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 상의 아세트산에서의 디브롬의 작용을 통해 얻어진 유도체 3-브로모-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘으로부터 생성된다. 한번 더, 팔라듐 착체 (스즈끼 반응을 통한 아릴 또는 헤테로아릴의 도입, 하르트비히-부흐발트 유형의 반응을 통한 아민의 도입) 또는 구리 착체 (알콕시기의 도입)로 촉매화된 커플링 반응으로 위치 3에서 관능화된 다양한 화합물을 생성한다.
<반응식 6>
본 발명에 따른, 위치 6에서 (3-피리딜) 기 이외의 단위를 함유하는 화합물의 제조 방법의 제1 단계는 하기 두 반응 중 하나로 이루어진다.
<반응식 7>
제2 단계에서, 스틸 (Stille) 커플링은 위치 4 또는 5에서 임의로 치환된 2-아미노-3-(브로모 또는 요오도)피리딘 유도체를 사용하여 수행되며, 후속으로 팔라듐 착체 또는 요오드화구리 (I)로 촉매화된 분자내 아릴 아미노화 유형의 반응이 수행된다.
<반응식 8>
1'-메틸-1'H-피라졸-4'-일 단위 (또는 팔라듐 착체로 촉매화된 커플링 반응을 통해 도입될 수 있는 임의의 다른 아릴 또는 헤테로아릴)의 도입은 탈메틸화 반응, 트리플레이트 유도체의 형성, 및 스즈끼 유형의 커플링 반응을 포함하는 3단계의 순서를 통해 수행된다. 위치 6에서의 카르복스아미드 기의 합성은 또한 트리플레이트로부터 가능하고: 니트릴 관능기는 먼저 팔라듐 착체의 존재하에 시안화아연을 반응시켜 도입되고, 다음 단계에서 니트릴은 산성 매질 중에서 가수분해되어, 상응하는 카르복실산을 제공한다. 최종 단계는 티오닐 클로라이드의 작용을 통해 얻어진 아실 클로라이드를 통한 아미드의 형성이다.
<반응식 9>
유도체 3-플루오로-6-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘은 또한 상기 이미 기재된 금속화-요오드화 반응에 이용될 수 있다. 스즈끼 반응 후, 수득한 화합물은 상기한 바와 동일한 순서로 처리될 수 있다 (탈메틸화, 트리플레이트의 형성, 및 후속의 스즈끼 커플링을 통한 헤테로아릴의 도입).
<반응식 10>
특정 경우에, 위치 4에서의 변형은 상응하는 메톡시로부터 얻어진 트리플레이트 기를 통해 생성될 수 있다. 이러한 경우, 커플링-고리화 순서는 상기 기재된 스탄닐 유도체 및 2-아미노-3-요오도-4-메톡시피리딘으로 사용하여 수행된다. 이어서, 디메톡시 트리시클릭 화합물은 두 단계로 상응하는 디트리플레이트로 전환된다. 상기 디트리플레이트는 스즈끼 커플링 중에 우선적으로 위치 4에서 반응하며, 이는 아릴기를 위치 4로, 그리고 헤테로아릴기를 위치 6으로 선택적이며 순차적으로 도입시킬 수 있게 한다.
<반응식 11>
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 또한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 제약 형태 및 원하는 투여 방식에 따라 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에 있어서, 상기 화학식 I의 활성 성분 또는 그의 염은 상기의 장애 또는 질환의 치료를 위해 인간 및 동물에게, 표준 제약 부형제와의 혼합물로서의 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안내, 비내 및 흡입 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장내 투여 형태, 및 임플란트를 포함한다. 국소 적용을 위해, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
이들 의약은 특히 Pim 키나제 탈조절에 민감한 암의 치료에 있어서 그의 치료 용도가 발견된다.
본 발명의 대상인 Pim 키나제 억제제는 암, 특히 백혈병, 림프종 및 골수종의 치료에 유용하다. 이들은 또한, 예를 들어 다양한 고체 종양, 특히 두경부암, 장암, 전립선암, 췌장암, 간암 및 협부암의 치료에 사용될 수 있다. 암이 기존 치료가 불충분한 질환으로 남아 있는 한, 암을 치료함에 있어 효과적인 신규한 Pim 키나제 억제제를 동정하는 것이 명백하게 필요하다.
따라서, 본 발명의 한 대상은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물과 제약상 허용되는 산의 부가염을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약이다.
따라서, 본 발명의 한 대상은 활성 성분으로서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 또한 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유하는 제약 조성물이다.
따라서, 본 발명의 한 대상은 암의 치료에 사용되는 이들 제약 조성물이다.
따라서, 본 발명의 한 대상은 Pim 키나제 탈조절에 민감한 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도이다.
따라서, 본 발명의 한 대상은 암의 치료용 의약의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도이다.
따라서, 본 발명의 한 대상은 암 화학요법을 의도로 하는 의약의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도이다.
따라서, 본 발명의 한 대상은 키나제 억제제로서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
따라서, 본 발명의 한 대상은 Pim 키나제 억제제로서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 환자에게 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 병리의 치료 방법에 관한 것이다.
하기하는 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제조를 기재한다. 이들 실시예는 제한하는 것이 아니며, 본 발명을 단지 예시하기 위한 것이다. 예시된 화합물의 번호는 본 발명에 따른 다수의 화합물의 화학적 구조 및 물리적 특성을 설명하는 하기 표에 기재된 것을 지칭한다
실험 섹션
일반적 조건
▶ 모든 반응은 아크로스 올가닉스 아크로실 (Acros Organics AcroSeal) 범주의 무수 용매를 사용하여 수행하였다. 추출 및 크로마토그래피에 사용된 용매는 SDS로부터 입수하였다. 실리카겔 상의 정제는 실리카 카트리지 (15-40 μm 실리카겔 60)를 이용하여 수행하였다. 정제용 HPLC 정제는 적합한 용리액을 사용하여 마슈레-나겔 (Macherey-Nagel) 컬럼 (뉴클레오두르(Nucleodur) C18 상) 또는 다른 상 (키랄셀(Chiralcel) OD-I 또는 OJ-H 또는 AS-H, 키랄팩(Chiralpak), 크로마실(Kromasil) C18) 상에서 수행하였다.
▶ LC-MS-DAD-ELSD 분석: 2개의 가능한 실험 조건:
① LC-MS-DAD-ELSD 분석 (또는 LC-MS (7분)): MS = 워터스(Waters) ZQ; 전기분무 모드 +/-; 질량 범위 m/z = 100-1200; LC = 애질런트(Agilent) HP 1100; LC 컬럼 = 워터스 엑스브릿지(X Bridge) 18 C; 3.0 x 50 mm - 2.5 μm; LC 오븐 = 60℃; 유속 = 1.1 ml/분.
용리액: A = 물 + 0.1％ 포름산, B = 아세토니트릴 (하기 구배에 따름).
② LC-MS-DAD-ELSD 분석 (또는 LC-MS (7분)): MS = 플랫폼(Platform) II 워터스 마이크로매스(Micromass); 전기분무 +/-; 질량 범위 m/z = 100-1100; 워터스 LC 알리안스(Alliance) 2695; 워터스 엑스테라(X Terra) 18C 컬럼; 4.6 mm × 75 mm 2.5 μm; LC 오븐 = 60℃; 유속 = 1.0 ml/분.
용리액: A = 물 + 0.1％ 포름산, B = 아세토니트릴 (하기 구배에 따름).
▶ UPLC-MS-DAD-ELSD 분석: 2개의 가능한 실험 조건:
① UPLC-MS-DAD-ELSD 분석: MS = 워터스 콰트로 프리미어(Quattro Premier) XE; 전기분무 +/-; 질량 범위 m/z = 100-1100; 워터스 UPLC; 악퀴티(Acquity) UPLC BeH C18 1.7 μm 3 mm × 50 mm 컬럼; UPLC 오븐 = 70℃, 유속 = 0.7 ml/분.
용리액: A = 물 + 0.1％ 포름산, B = 아세토니트릴 + 0.1％ 포름산 (하기 구배).
② UPLC-MS-DAD-ELSD 분석: MS = 워터스 SQD; 전기분무 +/-; 질량 범위 m /z = 100-1100; 워터스 UPLC; 악퀴티 UPLC Beh C18 1.7 μm 3 mm × 50 mm 컬럼; UPLC 오븐 = 70℃, 유속 = 1 ml/분.
용리액: A= 물 + 0.1％ 포름산, B = 아세토니트릴 + 0.1％ 포름산 (하기 구배).
검출을 위해:
DAD 파장은 λ = 210-400 nm로 간주한다.
ELSD: 세데르 세덱스(Sedere SEDEX) 85; 연무화 온도 = 35℃; 연무화 압력 = 3.7 bar.
N.B: 분석된 구조의 관능기로서, 희석 용매는 디메틸 술폭시드; 메탄올; 아세토니트릴; 디클로로메탄이다.
합성 방법:
5-클로로-4-트리메틸스탄닐-2-(3'-피리딜)피리딘 2의 합성:
단계 1:
2,5-디클로로피리딘 1.4 g, 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 2.04 g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.76 g 및 탄산세슘 7.7 g을 아르곤하에 20 mL 마이크로웨이브 튜브에 넣고, 이어서 1,4-디옥산 15.5 mL 및 물 0.7 mL를 첨가하였다. 혼합물을 125℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 또한, 반응을 표준 가열 (용매의 환류하에 6시간 지속)에 의해 수행할 수 있었다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 10％ 중탄산나트륨 용액 75 mL 및 물 25 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 100 mL로 2회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 조 생성물 2.8 g을 수득하였고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (70/30, 부피 기준)로 용출), 5-클로로-2-(3'-피리딜)피리딘 1 1.2 g (67％)을 수득하였다.
단계 2:
디이소프로필아민 1.4 mL 및 테트라히드로푸란 5 mL를 아르곤 분위기하에 자석 교반기가 장착된 무수 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M) 3.95 mL를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 20 mL 중에 예비용해된 1 1.45 g을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 헥산 중 트리메틸주석 클로라이드의 1 M 용액 10 mL를 첨가하였다. 이에 따라, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 10％ 염화암모늄 용액 120 mL 및 물 30 mL를 사용하여 반응 매질을 가수분해하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 50 mL로 2회 추출하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 조 생성물 3.2 g을 수득하였고, 헵탄 및 에틸 아세테이트 용리액의 구배 (100/0 → 70/30, 부피 기준)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제함으로써, 5-클로로-4-트리메틸스탄닐-2-(3'-피리딜)피리딘 2 1.7 g (63％)을 수득하였다.
실시예 1 내지 8 (5a 내지 5h):
순서에 대한 일반 절차: 하르트비히-부흐발트 조건하의 스틸 커플링/아미노화 고리화
1,4-디옥산 30 mL 중 10 mmol의 2-아미노-3-할로 (브로모 또는 요오도)피리딘 3a-h (표 1 참조), 10.5 mmol의 5-클로로-4-트리메틸스탄닐-2-(3'-피리딜)피리딘 2, 1 mmol의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 2 내지 3 mmol의 요오드화구리를 100 mL 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 10％ 중탄산나트륨 용액 200 mL 및 물 25 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 200 mL로 2회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 에틸 아세테이트 및 메탄올 구배, 또는 디클로로메탄 및 메탄올 구배의 용리액 (100/0 → 90/10, 부피 기준)을 사용하여 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 커플링된 생성물 4a-h를 40％ 내지 75％의 수율로 수득하였다. 무수 150 mL 둥근-바닥 플라스크에서 5 mmol의 커플링된 생성물 4를 아르곤 분위기하에 1,4-디옥산 30 mL에 용해시켰다. 0.35 mmol의 팔라듐 (II) 아세테이트 및 0.75 mmol의 (R)-(-)-1-[(S)-2-(디시클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀을 아르곤하에 무수 튜브에 넣고, 1,4-디옥산 6 mL를 첨가하고, 혼합물을 아르곤하에 10분 동안 교반하였다. 상기 촉매 용액을 7 내지 12 mmol의 칼륨 tert-부톡시드와 함께 3의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 메탄올 10 mL 및 에틸 아세테이트 150 mL를 첨가하였다. 유기상을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트 및 메탄올 구배, 또는 디클로로메탄 및 메탄올 구배의 용리액 (100/0 → 90/10, 부피 기준)을 사용하여 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 고리화된 생성물 5a-h를 하기 표 1에 상술하였다 (기질에 따라 35％ 내지 80％의 수율).
또한, 또 다른 촉매계를 사용하여 고리화를 수행하였다: 상기 경우, 생성물 4 (1 mmol)를 0.05 mmol의 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐(0), 0.11 mmol의 2-디시클로헥실포스피노-2-(N,N-디메틸아미노)비페닐 및 1.5 mmol의 칼륨 tert-부톡시드를 함유하는 5 mL 마이크로웨이브 튜브에 넣었다. 튜브를 밀봉하여 아르곤 분위기하에 두고, 이어서 1,4-디옥산 4 mL를 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 후처리 및 화합물 5의 정제를 상기 기재된 방식으로 수행하였다. 수율은 일반적으로 Pd(OAc)2/조시포스 계를 사용하여 얻은 것보다 낮았다.
상기 순서의 모든 단계를 마이크로웨이브 (110 내지 150℃)로의 가열 또는 표준 가열 (환류)에 의해 수행할 수 있었다.
3e 및 3f의 합성:
메탄올 120 mL 중 에틸 2-아미노-3-브로모-5-피리딘카르복실레이트 3d 2.41 g 및 물 40 mL 중 수산화칼륨 2.8 g을 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하면서 교반하였다. 메탄올을 증발시켰다. 냉각시킨 후, 5 N 염산 10 mL를 첨가하였다. 침전물을 여과하여, 6-아미노-5-브로모니코틴산 2.07 g을 수득하였다.
3e에 대해:
디클로로메탄 20 mL 중 6-아미노-5-브로모니코틴산 543 mg 및 메틸프로필아민 385 mL를 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 교반한 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 1.05 g을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 10％ 중탄산나트륨 용액 50 mL 및 물 10 mL에 붓고, 디클로로메탄 25 mL로 2회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 조 생성물 859 mg을 수득하였고, 헵탄 및 에틸 아세테이트 용리액의 구배 (95/5 → 50/50, 부피 기준)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제함으로써, 6-아미노-5-브로모-N-메틸-N-프로필니코틴아미드 3e 485 mg을 수득하였다.
3f에 대해:
6-아미노-5-브로모니코틴산 1.5 g 및 티오닐 클로라이드 10 mL를 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 잉여 티오닐 클로라이드를 증발시키고, 이어서 혼합물을 테트라히드로푸란 25 mL에 녹이고, 테트라히드로푸란 25 mL에 예비용해된 칼륨 tert-부톡시드 3.103 g을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축 건조시키고, 헵탄 및 에틸 아세테이트 용리액의 구배 (100/0 → 80/20, 부피 기준)를 사용하여 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제함으로써, tert-부틸 6-아미노-5-브로모니코티네이트 230 mg을 수득하였다.
3g의 합성:
무수 테트라히드로푸란 (70 mL) 중 15 mmol의 N-(5-메톡시피리드-2-일)-2,2-디메틸프로피온아미드의 용액을 아르곤하에 주사기를 이용하여 무수 1-구 플라스크에 넣었다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 이어서 37.5 mmol의 tert-부틸리튬 (펜탄 중 1.5 M)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 온도를 0℃로 올리고, 혼합물을 2시간 동안 교반하에 방치하였다. 반응 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시킨 후, 무수 테트라히드로푸란 5 mL 중 37.5 mmol의 디요오드의 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 티오황산나트륨 수용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 (구배: 디클로로메탄 → 95/5 디클로로메탄/메탄올) 정제하였다. 화합물 3g 1.7 g (34％)을 수득하였다.
실시예 9: 3-브로모-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 6의 합성
5a 360 mg, 아세트산 15 mL 및 디메틸포름아미드 10 mL를 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 교반한 후, 브롬 0.3 mL를 적가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과한 다음, 티오황산나트륨 수용액 및 물을 사용하여 흡입-여과하였다. 건조시킨 후, 3-브로모-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 6 463 mg (97％)을 수득하였다.
실시예 10 내지 12 (9a 내지 9c)
부흐발트 조건하의 아미노화 반응에 대한 일반 절차
디메틸포름아미드 30 mL 중 6 325 mg을 50 mL 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 수소화나트륨 80 mg을 아르곤하에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 디메틸포름아미드 2 mL 중 아세틸 클로라이드 0.194 mL를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 10％ 중탄산나트륨 용액 50 mL 및 물 20 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 50 mL로 2회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 1-(3-브로모-6-피리드-3-일디피리도[2,3-b:4',3'-d]피롤-9-일)에타논 7 355 mg을 수득하였고, 후속 단계에 정제없이 사용하였다.
1,4-디옥산 2 mL 중 0.25 mmol의 7, 17.5 μmol의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 37.5 μmol의 리간드 (표 2 참조) 및 0.625 mmol의 칼륨 tert-부톡시드를 5 mL 마이크로웨이브 튜브에 넣었다. 이어서, 0.8 내지 2.5 mmol의 아민 8a-c (표 2 참조)를 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 10％ 중탄산나트륨 용액 50 mL 및 물 20 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 60 mL로 2회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 생성물 9a-c를 정제용 HPLC로 정제하여, 7％ 내지 30％의 수율로 수득하였다.
아민 8c의 합성:
단계 1:
1,4-디옥산 40 mL 및 물 20 mL 중 4-(메틸아미노)부티르산 히드로클로라이드 3 g, 탄산칼륨 7 g을 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 이어서, 디-tert-부틸 디카르보네이트 4.86 g을 첨가하였다. 6시간 동안 교반한 후, 디옥산을 증발시키고, 이어서 물 30 mL를 첨가하였다. pH 2가 얻어질 때까지 1 M 중황산칼륨 수용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 10 mL로 2회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 4-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)부티르산 4.37 g을 수득하였다.
단계 2:
디메틸포름아미드 10 mL 중 4-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)부티르산 1 g, [디메틸아미노-(1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리드-3-일옥시)메틸렌]디메틸암모늄 헥사플루오로포스페이트 1.925 g, N,N-디이소프로필에틸아민 713 mg 및 피롤리딘 360 mg을 100 mL 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 50 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 200 mL로 3회 추출하였다. 생성물을 디클로로메탄에 녹이고, 2 cm의 실리카를 통해 여과하였다. 여과액을 진공하에 증발 건조시켰다. 이에 따라, tert-부틸 메틸(4-옥소-4-피롤리딘-1-일부틸)카르바메이트 806 mg을 수득하였다.
단계 3:
디클로로메탄 25 mL 중 tert-부틸 메틸(4-옥소-4-피롤리딘-1-일부틸)카르바메이트 400 mg 및 트리플루오로아세트산 5 mL를 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물을 실온에서 3시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피 (SCX) (메탄올과 2 N 수성 암모니아의 혼합물로 용출)로 정제하였다. 4-메틸아미노-1-피롤리딘-1-일부탄-1-온 8c 125 mg 수득하였다.
실시예 13: 3-클로로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 10의 합성:
아세트산 20 mL 및 디메틸포름아미드 5 mL 중 5a 493 mg의 용액에 디메틸포름아미드 5 mL 중에 용해된 N-클로로숙신이미드 802 mg을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 수득한 현탁액을 감압하에 농축시키고, 무수 추출물을 메탄올/디클로로메탄 혼합물 (실리카 1 g 함유)에 녹인 후, 감압하에 농축시키자, 컬럼상에 고체 침착물이 생성되었다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 (구배: 100％ 에틸 아세테이트 → 90/10 에틸 아세테이트/메탄올) 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압하에 농축시켜, 3-클로로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 380 mg을 80％의 NMR 순도로 수득하였다. 수득한 생성물을 DMSO 10 mL에 녹이고, 불용성 물질을 여과에 의해 분리하고, 여과액을 정제용 HPLC로 정제하여, 하기 특성의 3-클로로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘 10 60 mg을 수득하였다.
실시예 14: 3-(모르폴린-4-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 11의 합성:
10 50 mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 11.4 mg, 2-디-t-부틸포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐 11.3 mg, 칼륨 tert-부톡시드 49.9 mg, 모르폴린 77.5 mg 및 디옥산 2.5 mL를 적합한 크기의 마이크로웨이브 반응기에 넣었다. 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 메탄올 2 mL를 첨가한 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트 10 mL에 부었다. 이어서, 실리카 500 mg을 첨가하고, 수득한 혼합물을 감압하에 농축시키자, 컬럼 상에 고체 침착물이 생성되었다. 생성물을 디클로로메탄 중 3％ → 10％ 메탄올의 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (실리카 25 g)로 정제함으로써, 조 생성물 52 mg을 수득하였고, 후속으로 이를 정제용 HPLC로 정제하여, 3-(모르폴린-4-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 11 14.6 mg (23％)을 수득하였다.
실시예 15: 3-히드록시-2,2-디메틸프로필 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트 12의 합성:
5c 100 mg, 2,2-디메틸-1,3-프로판디올 2.5 g 및 수소화나트륨 13 mg을 적합한 크기의 마이크로웨이브 반응기에 넣었다. 혼합물을 160℃에서 30분 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 이어서, 고체를 1/1 물/EtOAc 혼합물 80 mL 중에 용해시켰다. 유기상을 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 이어서, 조 잔류물을 디클로로메탄 중 2％ → 5％ 메탄올의 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (실리카 15 g)로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압하에 농축시켜, 3-히드록시-2,2-디메틸프로필 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트 12 31 mg (25％)을 수득하였다.
실시예 16: 2-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]프로판-2-올 13의 합성:
5c 130 mg 및 THF 7 mL를 아르곤하에 무수 1-구 플라스크에 넣었다. 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 에틸 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드의 3 M 용액 0.710 mL를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 메탄올 0.5 mL를 첨가하고, 이어서 10％ 염화암모늄 수용액 25 mL 및 물 25 mL를 사용하여 반응 매질을 가수분해하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 40 mL로 2회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이어서, 무수 잔류물을 디클로로메탄 중 3％ → 10％ 메탄올의 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (실리카 25 g)로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압하에 농축시켜, 하기 특성의 2-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]프로판-2-올 13 94 mg (72％)을 수득하였다.
실시예 17: [6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]메탄올 14의 합성:
아르곤하에, THF 3.5 mL 중 메틸 6-피리드-3-일-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트 (실시예 30의 단계 2에 기재된 생성물) 120 mg의 혼합물에 THF 중 1 M 수소화알루미늄리튬 0.6 mL를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 메탄올 0.2 mL를 반응 매질에 첨가힌 후, 매질을 에틸 아세테이트 100 mL 및 1 M 칼륨 나트륨 타르트레이트 수용액 100 mL의 혼합물에 붓고, 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 유기상을 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 에틸 아세테이트 중 0 → 10％ 메탄올의 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (실리카 15 g)로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압하에 농축시켰다. 이어서, 수득한 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여, [6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]메탄올 14 31.9 mg (30％)을 수득하였다.
실시예 18: 2-메틸프로필 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트 15의 합성:
2.5 mmol의 2-메틸-1-프로판올 및 THF 1 mL를 마이크로웨이브 튜브에 넣고, 얼음 배스를 이용하여 튜브를 냉각시키고, 이어서 2.5 mmol의 n-부틸리튬을 첨가하였다. 0.5 mmol의 에틸 에스테르 5c를 첨가하고, 튜브를 밀봉하였다. 반응 매질을 140℃에서 30분 동안 마이크로웨이브로 조사하고, 이어서 에틸 아세테이트 2 mL를 첨가하였다. 25℃에서 5분 동안 교반한 후, 포화 인산이수소칼륨 수용액 2 mL를 첨가하고, 수득한 침전물을 흡입에 의해 여과하고, 테트라히드로푸란으로 세척하고, 건조시켜, 2-메틸프로필 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트 15 124 mg (72％)을 수득하였다.
실시예 19: 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실산 16의 합성:
메탄올 1 mL 및 테트라히드로푸란 1 mL 중 0.66 mmol의 메틸 에스테르 5c를 마이크로웨이브 튜브에 넣고, 1 N 수산화나트륨 수용액 2 mL를 첨가하고, 튜브를 밀봉하였다. 반응 매질을 140℃에서 30분 동안 마이크로웨이브로 조사한 후, 1 N 염산 수용액 2 mL를 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과하고, 건조시켜, 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실산 16을 정량적으로 수득하였다.
실시예 20: 3-플루오로-4-요오도-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 19의 합성:
단계 1:
5b 3.2 g 및 디메틸포름아미드 90 mL를 250 mL 3-구 플라스크에 넣었다. 혼합물을 교반한 후, 아르곤하에 수소화나트륨 847 mg을 첨가하였다. 2시간 후, 디메틸포름아미드 10 mL 중 토실 클로라이드 4.61 g을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 10％ 중탄산나트륨 용액 250 mL 및 물 250 mL를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 300 mL로 2회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 100/0 → 95/5 디클로로메탄/메탄올)로 정제하였다. 중간체 3-플루오로-6-피리드-3-일-9-(톨루엔-4-술포닐)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 17 4.75 g (94％)을 수득하였다.
단계 2:
아르곤 분위기하에, 디이소프로필아민 0.73 mL를 무수 둥근-바닥 플라스크 내의 THF 20 mL에 넣었다. 용액을 78℃로 냉각시킨 후, n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M) 1.94 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 80 mL 중에 예비용해된 17 1.35 g을 적가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 5 mL 중에 예비용해된 디요오드 1.31 g을 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응 매질을 염화암모늄 용액 250 mL에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 500 mL로 추출하였다. 유기상을 티오황산나트륨 수용액 200 mL로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 이에 따라, 목적 화합물인 3-플루오로-4-요오도-6-피리드-3-일-9-(톨루엔-4-술포닐)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 18 1.65 g (91％)을 수득하였고, 생성물을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
단계 3:
18 700 mg, 메탄올 15 mL 및 테트라히드로푸란 35 mL를 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 수산화리튬 수용액 (물 25 mL 중에 용해된 LiOH·H2O 420 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 물 50 mL를 첨가한 후, 2 M 염산 수용액 5 mL를 사용하여 반응 매질을 중화시켰다. 침전물을 여과한 다음, 건조시켰다. 이에 따라, 3-플루오로-4-요오도-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 19 380 mg을 수득하였다.
실시예 21 내지 31 (21a 내지 21k):
위치 4에서의 스즈끼 커플링에 대한 일반 절차
3-플루오로-4-요오도-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 19 100 mg (0.25 mmol), 0.75 mmol의 보로네이트 20a-k, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 26.6 mg, 탄산세슘 125 mg, 디옥산 2 mL 및 물 0.5 mL를 적합한 크기의 마이크로웨이브 반응기에 넣었다. 혼합물을 120 내지 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 수득한 현탁액을 물 및 에틸 아세테이트에 녹이고, 소결 깔대기 (0.45 μm)를 통해 고체를 흡입-여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜, 목적 화합물 21a-k를 수득하였다.
고체의 순도가 90％ 미만인 경우, 또는 결정화가 발생하지 않은 경우, 물 (밀리큐(Milli-Q) + 0.07％ TFA) 중 아세토니트릴의 구배를 사용하여 조 반응 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (VP240/50mm 뉴클레오두르 100-10 C18ec 컬럼). 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압하에 농축시켜, 목적 화합물 21a-k를 수득하였다. 이들 실험의 결과를 하기 표3에 대조하였다.
실시예 32: 4-시클로프로필-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘 22의 합성:
19 100 mg, (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)시클로프로판 129.2 mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 26.6 mg, 인산칼륨 81.6 mg, 디옥산 2 mL 및 물 0.500 mL를 적합한 크기의 마이크로웨이브 반응기에 넣었다. 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 조사하였다. 수득한 현탁액을 물 및 에틸 아세테이트에 녹이고, 고체를 소결 깔대기 (0.45 μm)를 통해 흡입에 의해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켰다. 연한 황색 고체의 4-시클로프로필-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 22 68 mg (87％)을 수득하였다.
실시예 33: 3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘; 트리플루오로아세트산 염 23의 합성:
디옥산 1 mL 중 19 100 mg 및 칼륨 tert-부톡시드 28 mg의 혼합물에 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 37 mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 23.4 mg 및 무수 디옥산 1 mL의 사전에 아르곤하에 15분 동안 교반한 용액을 첨가하였다. 디옥산 1 mL를 첨가하여 크산트포스/Pd(OAc)2를 함유하는 유리기구를 세정하였다. 이어서, 모르폴린 120 ㎕를 첨가하였다. 이어서, 수득한 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 오븐에서 조사하였다. 반응 매질을 감압하에 농축시킨 다음, 물 (0.07％ 트리플루오로아세트산으로 보충된 밀리큐 물) 중 아세토니트릴의 구배를 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다 (VP240/50mm 뉴클레오두르 100-10 C18ec 컬럼). 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압하에 농축시켜, 황색 고체의 3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 36 mg (30％)을 트리플루오로아세트산 염의 형태로 수득하였다.
3-플루오로-6-피리드-3-일-9-(톨루엔-4-술포닐)-4-트리메틸스탄닐-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 24의 합성
THF 60 mL 중 디이소프로필아민 2.14 mL를 아르곤하에 무수 1-구 플라스크에 넣었다. 혼합물을 교반하고, -78℃로 냉각시킨 후, n-부틸리튬 5.73 mL를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, THF 240 mL 중에 예비용해된 화합물 17 4 g을 첨가하였다. 반응 매질을 2시간 동안 교반한 후, THF 20 mL 중 클로로(트리메틸)스탄난 3.04 g을 첨가하였다. 25℃로 냉각시킨 후, 10％ 염화암모늄 수용액 250 mL 및 물 250 mL를 사용하여 반응 매질을 가수분해한 후, 수성상을 에틸 아세테이트 300 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 KF 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조 잔류물을 디클로로메탄 중 1％ → 6％ 메탄올의 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (실리카 600 g)로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압하에 농축시켰다. 생성물 2.79 g을 수득하였고, 디클로로메탄 중 0％ → 6％ 메탄올의 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (실리카 200 g)로 다시 정제하여, 3-플루오로-6-피리드-3-일-9-(톨루엔-4-술포닐)-4-트리메틸스탄닐-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 24 1.3 g (22％)을 수득하였다.
실시예 34 내지 36 (27a 내지 27c):
유도체와 트리메틸스탄닐 AT 4 24를 통한 케톤 및 아민의 합성에 대한 일반 절차
0.2 mmol의 3-플루오로-6-피리드-3-일-9-(톨루엔-4-술포닐)-4-트리메틸스탄닐-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 24, 0.03 mmol의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 톨루엔 3 mL, 0.2 mmol의 요오드화구리 및 0.5 mmol의 클로라이드 25a-c를 적합한 크기의 마이크로웨이브 반응기에 넣었다. 혼합물을 110 내지 120℃에서 1시간 동안 조사하였다. 물 25 mL를 사용하여 반응 매질을 가수분해한 후, 수성상을 에틸 아세테이트 50 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조 잔류물을 디클로로메탄 중 0％ → 6％ 메탄올의 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (실리카 25 g)로 정제하였다. 이에 따라, 토실 중간체 26a-c를 수득하였다. 생성물 26a-c를 메탄올/테트라히드로푸란 혼합물 (1/1, 부피 기준) 4 mL에 녹인 후, 수산화리튬 수용액을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 수용액을 사용하여 반응 매질을 중화시키고, 에틸 아세테이트 40 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (실리카 25 g, 용리 구배: 98/2 → 95/5 디클로로메탄/메탄올)로 정제하였다. 수득한 생성물 27a-c를 하기 표 4에 기재하였다.
실시예 37: 4-클로로-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 29의 합성:
단계 1
아르곤하에, THF 3 mL 중 디이소프로필아민 105 ㎕를 무수 1-구 플라스크에 넣었다. 혼합물을 교반하고, -78℃로 냉각시킨 후, n-부틸리튬 280 ㎕를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, THF 4 mL 중 3-플루오로-6-피리드-3-일-9-(톨루엔-4-술포닐)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 17 210 mg을 첨가하였다. 반응 매질을 2시간 동안 교반한 후, THF 1 mL 중 톨루엔술포닐 클로라이드 191 mg을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 10％ 염화암모늄 수용액 50 mL 및 물 50 mL를 사용하여 반응 매질을 가수분해한 후, 수성상을 에틸 아세테이트 50 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조 잔류물을 디클로로메탄 중 10％ → 66％ 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (실리카 25 g)로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압하에 농축시켜, 3-플루오로-4-클로로-6-피리드-3-일-9-(톨루엔-4-술포닐)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 28 81 mg (35％)을 수득하였다.
단계 2
물 0.500 mL 중에 용해된 3-플루오로-4-클로로-6-피리드-3-일-9-(톨루엔-4-술포닐)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 80 mg, 메탄올 2 mL, THF 2 mL 및 수산화리튬 41 mg을 1-구 플라스크에 넣었다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반한 후, 메탄올 및 THF를 감압하에 증발시켰다. 수득한 조 잔류물을 물 5 mL 및 10％ 염화암모늄 수용액 2 mL에 녹이고, 분쇄하고, 여과한 다음, 정제용 HPLC로 정제하였다 (마슈레-나겔 250x40 mm 역상 C18 뉴클레오두르 10μ 컬럼). 구배 (0.07％ TFA를 함유하는 아세토니트릴 및 0.07％ TFA를 함유하는 H2O) 상에서 용출을 수행하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 아세토니트릴을 감압하에 증발시키고, 동결건조기를 이용하여 물을 제거함으로써, 4-클로로-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘 29 6 mg을 수득하였다.
실시예 38: 4-메틸-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 31의 합성:
단계 1
아르곤하에, THF 3 mL 중 디이소프로필아민 106 ㎕를 무수 1-구 플라스크에 넣었다. 혼합물을 교반하고, -78℃로 냉각시킨 후, n-부틸리튬 280 ㎕를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, THF 4 mL 중 3-플루오로-6-피리드-3-일-9-(톨루엔-4-술포닐)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 17 210 mg을 첨가하였다. 반응 매질을 2시간 동안 교반한 후, THF 1 mL 중 요오도메탄 142.5 mg을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 10％ 염화암모늄 수용액 50 mL 및 물 50 mL를 사용하여 반응 매질을 가수분해하고, 이어서 수성상을 에틸 아세테이트 50 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조 잔류물 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (실리카 25 g, 디클로로메탄 중 10％ → 66％ 에틸 아세테이트의 구배 사용)로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 60 mg을 반-정제용 HPLC (크로마실 C18 5 μm, 2 x 25 cm 컬럼) (70％ 아세토니트릴 및 30％ 물로 구성된 혼합물로 18 ml/분으로 용출)로 정제하였다. 3-플루오로-4-메틸-6-피리드-3-일-9-(톨루엔-4-술포닐)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 30 20 mg (28％)을 수득하였다.
단계 2
물 0.500 mL 중에 용해된 3-플루오로-4-메틸-6-피리드-3-일-9-(톨루엔-4-술포닐)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘 16 mg, 메탄올 1 mL, THF 0.500 mL 및 수산화리튬 16 mg을 1-구 플라스크에 넣었다. 반응 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 가열한 후, 침전물이 형성될 때까지 10％ 염화암모늄 수용액을 적가하였다. 흡입에 의해 침전물을 여과하고 증류수 5 mL로 3회 세척한 후, 하기 특성의 4-메틸-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘 5 mg을 수득하였다.
6-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 35의 합성:
단계 1
아르곤하에, THF 40 mL 중 디이소프로필아민 10.5 mL를 무수 1-구 플라스크에 넣었다. 혼합물을 교반하고, -78℃로 냉각시킨 후, n-부틸리튬 29.73 mL를 45분에 걸쳐 적가하고, 이어서 THF 170 mL 중에 용해된 2,5-디클로로피리딘 10 g을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 매질이 황색에서 갈색으로 변하였다. 2시간 동안 교반한 후, THF 중에 용해된 클로로(트리메틸)스탄난 17.5 g을 -78℃에서 20분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 혼합물을 -10℃로 밤새 가온하였다. 염화암모늄 용액 1 ℓ 및 물 300 mL를 사용하여 반응 매질을 가수분해한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조 잔류물을 헵탄 중 0 → 25％ 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압하에 농축시켜, 2,5-디클로로-4-트리메틸스탄닐피리딘 32 18 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
단계 2
2-아미노-3-요오도피리딘 220 mg, 2,5-디클로로-4-트리메틸스탄닐피리딘 32 311 mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 80.89 mg, 요오드화구리 40 mg 및 디옥산 3 mL를 적합한 크기의 마이크로웨이브 반응기에 넣었다. 반응 매질을 125℃에서 1시간 동안 조사한 후, 10％ 중탄산나트륨 수용액 75 mL 및 물 5 mL를 사용하여 가수분해하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 50 mL로 2회 추출한 후, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조 잔류물을 에틸 아세테이트 중 0％ → 5％ 메탄올의 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (실리카 70 g)로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압하에 농축시켜, 2',5'-디클로로-[3,4']비피리딜-2-일아민 33 133 mg을 수득하였다.
단계 3
2',5'-디클로로-[3,4']비피리딜-2-일아민 1 g, 메탄올 10 mL 및 나트륨 메톡시드 202.5 mg을 적합한 크기의 마이크로웨이브 반응기에 넣었다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 3회 조사한 후, 수득한 현탁액을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 상기 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (산성 용리액). 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압하에 농축시켜, 5'-클로로-2'-메톡시-[3,4']비피리딜-2-일아민 34 2.3 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
단계 4
아르곤하에, 5'-클로로-2'-메톡시-[3,4']비피리딜-2-일아민 에틸 에스테르 100 mg, 칼륨 tert-부톡시드 66.61 mg 및 디옥산 5 mL의 황색 현탁액에 (R)-(-)-1-[(S)-2-(디시클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀 25.86 mg, 팔라듐(II) 아세테이트 9.52 mg 및 무수 디옥산 1 mL의 사전에 아르곤하에 10분 동안 교반한 오렌지색-갈색 용액을 첨가하였다. 디옥산 1 mL를 첨가하여 조시포스/Pd(OAc)2 제조물을 함유하는 유리기구를 세정하였다. 이어서, 반응 매질을 150℃에서 1시간 동안 조사하였다. 수득한 현탁액의 불용성 물질을 여과에 의해 분리하고, 디클로로메탄으로 세척한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 0.07％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 밀리큐 물 중 아세토니트릴의 구배를 사용하여 정제용 산성 HPLC (VP 240/50 mm 뉴클레오두르 100-10 C18ec 컬럼)로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압하에 농축시켜, 베이지색 고체의 6-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 35 70 mg을 트리플루오로아세트산 염의 형태로 수득하였다.
실시예 39 내지 41 (39a 내지 39c):
트리플레이트의 제조 및 스즈끼 커플링:
단계 1
아세트산 7.5 mL 중 6-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 35 305 mg의 용액에 37％ 염산 용액 1.5 mL를 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 마이크로웨이브로 가열하고, 형성된 불용성 물질을 흡입에 의해 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여, 9H-디피리도[2,3-b:4',3'-d]피롤-6-올 36 312 mg을 수득하였다.
단계 2
피리딘 8 mL 중 9H-디피리도[2,3-b:4',3'-d]피롤-6-올 36 280 mg의 현탁액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 1 mL를 첨가하고, 이어서 25℃에서 1시간 동안 교반한 후에 0.5 ml를 첨가하였다. 반응 매질을 밤새 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 수득한 유기상을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, 감압하에 농축시켰다. 수득한 갈색 고체를 헵탄 중 0％ → 100％ 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (실리카 30 g)로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압하에 농축시켜, 9-[(트리플루오로메틸)술포닐]-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 305 mg을 베이지색 고체 37의 형태로 수득하였다.
단계 3
0.1 mmol의 9-[(트리플루오로메틸)술포닐]-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 37, 5 μmol의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II), 0.3 mmol의 탄산세슘, 2 mL의 디옥산, 0.500 mL의 물 및 0.15 mmol의 보론산 유도체 38a-c를 적합한 크기의 마이크로웨이브 반응기에 넣었다. 이어서, 수득한 혼합물을 120℃에서 30분 동안 조사한 후, 에틸 아세테이트 및 물에 녹였다. 침강시키고, 분리하고, 2개의 상을 세척한 후, 유기상을 합하고, 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 아세토니트릴 중에서 분쇄하고, 이에 따라 수득한 현탁액 중의 고체를 진공하에 흡입에 의해 여과하고, 에틸 에테르로 세척하여, 목적 화합물 39a-c를 수득하였다 (하기 표 5 참조).
6-메틸술파닐-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 41의 합성:
단계 1
DMF 12 mL 중 2',5'-디클로로-[3,4']비피리딜-2-일아민 (실시예 43의 단계 2에 기재된 생성물) 740 mg 및 나트륨 메탄티올레이트 216 mg의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 5회 마이크로웨이브 오븐에서 조사하였다. 수득한 갈색 현탁액을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 디메틸 술폭시드에 녹인 후, 물 (0.07％ 트리플루오로아세트산으로 보충된 밀리큐 물) 중 아세토니트릴의 구배를 사용하여 정제용 염기성 HPLC (VP 240/50 mm 뉴클레오두르 100-10 C18ec 컬럼)로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압하에 농축시켜, 5'-클로로-2'-메틸술파닐[3,4']비피리딜-2-일아민 40 495 mg을 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
단계 2
아르곤하에, 디옥산 10 mL 중 5'-클로로-2'-메틸술파닐[3,4']비피리딜-2-일아민 40 450 mg 및 칼륨 tert-부톡시드 177.9 mg의 현탁액에 (R)-(-)-1-[(S)-2-(디시클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀 69 mg, 팔라듐(II) 아세테이트 25.4 mg 및 무수 디옥산 2 mL의 사전에 아르곤하에 10분 동안 교반한 오렌지색-갈색 용액을 첨가하였다. 디옥산 2 mL를 첨가하여, Pd(OAc)2 제조물을 함유하는 유리기구를 세정하였다. 이어서, 반응 매질을 150℃에서 2시간 동안 조사하였다. 수득한 현탁액의 불용성 물질을 여과에 의해 분리하고, 여과액을 디클로로메탄에 녹인 후, 물로 세척하였다. 유기상을 감압하에 농축시키고, 이에 따라 수득한 조 잔류물을 디메틸 술폭시드 중에 용해시키고, 물 (0.07％ 트리플루오로아세트산으로 보충된 밀리큐 물) 중 아세토니트릴의 구배를 사용하여 정제용 염기성 HPLC (VP 240/50 mm 뉴클레오두르 100-10 C18ec 컬럼)로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압하에 농축시켜, 하기 특성의 베이지색 고체의 6-메틸술파닐-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 41 287 mg을 수득하였다.
실시예 42: 6-(5-플루오로피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 42의 합성:
6-메틸술파닐-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 41 60 mg, 5-플루오로피리딘-3-보론산 78.5 mg, 구리 티오펜-2-카르복실레이트 150 mg, 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) 32.2 mg 및 아연 아세테이트 76.7 mg을 적합한 크기의 마이크로웨이브 반응기에 넣은 후, DMF 3 mL를 아르곤하에 첨가하였다. 반응기 내에 존재하는 공기를 진공하에 제거하고, 아르곤으로 대체하였다. 이에 따라 수득한 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 3회 조사한 후, 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 수용액에 녹이고, 0.42 μm 및 0.22 μm 막을 통해 여과하였다. 유기상을 진공하에 농축시키고, 수득한 황색 오일을 0.07％ 트리플루오로아세트산으로 보충된 밀리큐 물 중 0.07％ of 트리플루오로아세트산으로 보충된 아세토니트릴의 구배를 사용하여 정제용 산성 HPLC (VP 240/50 mm 뉴클레오두르 100-10 C18ec 컬럼)로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 재정제하여, 6-(5-플루오로피리드-3-일)-9H-피롤로-[2,3-b:5,4-c']디피리딘 3.5 mg (5％)을 베이지색 고체 42의 형태로 수득하였다.
실시예 43 (45) 및 실시예 44 (46):
N-[4-(3-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일)페닐]메탄술폰아미드 46의 합성:
단계 1:
5g 0.5 g 및 디메틸포름아미드 12 mL를 150 mL 3-구 플라스크에 넣었다. 혼합물을 교반한 후, 수소화나트륨 126 mg을 아르곤하에 첨가하였다. 2시간 후, 디메틸포름아미드 2 mL 중 토실 클로라이드 690 mg을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 10％ 중탄산나트륨 용액 100 mL 및 물 100 mL를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 150 mL로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (70 g의 실리카, 구배: 100/0 → 95/5 디클로로메탄/메탄올)로 정제하였다. 중간체인 3-메톡시-6-피리드-3-일-9-(톨루엔-4-술포닐)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 43 721 mg (93％)을 수득하였다.
단계 2:
THF 10 mL 중 디이소프로필아민 0.31 mL를 아르곤 분위기하에 무수 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 78℃로 냉각시킨 후, n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M) 1.06 mL를 첨가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 40 mL 중에 예비용해된 43 600 mg를 적가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 5 mL 중에 예비용해된 디요오드 566 mg을 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응 매질을 염화암모늄 용액 250 mL에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 500 mL로 추출하였다. 유기상을 티오황산나트륨 수용액 200 mL로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (90 g의 실리카, 구배: 100/0 → 95/5 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 목적 화합물인 3-메톡시-4-요오도-6-피리드-3-일-9-(톨루엔-4-술포닐)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 44 270 mg (35％)을 수득하였다.
단계 3:
44 250 mg, 메탄올 6 mL 및 테트라히드로푸란 10 mL를 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 수산화리튬 수용액 (물 5 mL 중에 용해된 LiOH·H2O 194 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 물 10 mL를 첨가한 후, 2 M 염산 수용액 4 mL를 사용하여 반응 매질을 중화시켰다. 침전물을 여과한 다음, 건조시켰다. 이에 따라, 3-메톡시-4-요오도-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘 45 107 mg을 수득하였다.
단계 4:
3-메톡시-4-요오도-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 46 100 mg (0.25 mmol), 0.75 mmol의 보로네이트 20b, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 28 mg, 탄산세슘 121 mg, 디옥산 2 mL 및 물 0.7 mL를 적합한 크기의 마이크로웨이브 반응기에 넣었다. 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 조사하였다. 메탄올 1 mL를 첨가하고, 이어서 혼합물을 물 (25 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)에 붓고, 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 50 mL로 다시 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (30 g의 실리카, 구배: 100/0 → 90/10 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 목적 화합물인 N-[4-(3-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일)페닐]메탄술폰아미드 46 68 mg (61％)을 수득하였다.
비교 화합물의 합성 방법 (이익을 주장하지 않음):
비교 분자 3-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-c:5,4-c']-디피리딘 51의 합성:
단계 1 47의 합성:
디이소프로필아민 1.2 mL 및 테트라히드로푸란 5 mL를 아르곤 분위기하에 자석 교반기가 장착된 무수 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M) 3.24 mL를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 20 mL 중에 예비용해된 1 1.47 g을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, THF 2.5 mL 중에 용해된 디요오드 2.15 g을 첨가하였다. 이에 따라, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 10％ 염화암모늄 용액 120 mL 및 물 30 mL를 사용하여 반응 매질을 가수분해하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 50 mL로 2회 추출하고, 합한 유기상을 티오황산나트륨 수용액으로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 조 생성물 2.25 g을 수득하였고, 헵탄 및 에틸 아세테이트 용리액의 구배 (100/0 → 60/40, 부피 기준)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제함으로써, 5-클로로-4-요오도-2-(3'-피리딜)피리딘 47 1.58 g (66％)을 수득하였다.
단계 2 49의 합성:
5-아미노-2-메톡시피리딘 1.0 g을 1-구 플라스크에 넣고, 디옥산 40 mL 중에 용해시켰다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 1.79 g을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하였다. 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트 용리액의 구배 (90/10 → 70/30, 부피 기준)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 48 1.58 g (97％)을 수득하였다.
무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 4 mmol의 48의 용액을 아르곤하에 주사기로 무수 1-구 플라스크에 넣었다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 이어서 10 mmol의 tert-부틸리튬 (펜탄 중 1.5 M)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 온도를 -10℃로 올리고, 혼합물을 3시간 동안 교반하에 방치하였다. 반응 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시킨 후, 무수 테트라히드로푸란 4 mL 중 6 mmol의 트리메틸주석 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 헵탄 및 에틸 아세테이트 용리액의 구배 (95/5 → 70/30, 부피 기준)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 49 1.01 g (65％)을 수득하였다.
단계 3 50의 합성:
47 453 mg (1.43 mmol), 주석 유도체 49 554 mg (1.43 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 165 mg, 요오드화구리 81 mg 및 디옥산 3.5 mL를 5 mL 마이크로웨이브 반응기에 넣었다. 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 조사하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 중탄산나트륨 수용액 (55 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)에 붓고, 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 50 mL로 다시 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (30 g의 실리카, 구배: 1/1 헵탄/에틸 아세테이트 1/1 → 순수한 에틸 아세테이트)로 정제하여, 목적 화합물 367 mg (62％)을 수득하였다.
생성물을 메탄올 10 mL 중에 재용해시킨 후, 디옥산 중 4 M 염산 50 mL를 첨가하였다. 2시간 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 100 mL 중에 용해시키고, 상기 상을 중탄산나트륨 수용액 (100 mL)으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 화합물 50을 정량적으로 수득하였고, 추가 정제없이 사용할 수 있었다.
단계 4 51의 합성:
생성물 50 (400 mg, 1.28 mmol)을, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 58 mg (0.064 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2-(N,N-디메틸아미노)비페닐 55 mg (0.14 mmol) 및 1.8 mmol의 칼륨 tert-부톡시드를 함유하는 20 mL 마이크로웨이브 튜브에 넣었다. 튜브를 밀봉하고, 아르곤 분위기하에 두고, 이어서 1,4-디옥산 7 mL를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 용액 50 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 50 mL로 2회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (30 g의 실리카, 구배: 100/0 → 90/10 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여, 목적 화합물인 3-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-c:5,4-c']디피리딘 51 261 mg (74％)을 수득하였다.
비교 분자 3-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘 56의 합성:
단계 1:
아르곤하에, 5-브로모-2-플루오로피리딘 0.52 g, 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-피리딘 646 mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 173 mg 및 탄산세슘 1.46 g에 이어서 1,4-디옥산 3.8 mL 및 물 0.2 mL를 5 mL 마이크로웨이브 튜브에 넣었다. 혼합물을 125℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 10％ 중탄산나트륨 용액 50 mL 및 물 25 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 60 mL로 2회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 조 생성물 552 mg을 수득하였고, 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (구배: 100/0 → 60/40, 부피 기준)로 용출시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-플루오로-5-(3'-피리딜)피리딘 52 220 mg (42％)을 수득하였다.
단계 2:
아르곤 분위기하에, 디이소프로필아민 0.23 mL 및 테트라히드로푸란 1 mL를 자석 교반기가 장착된 무수 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M) 0.63 mL를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 3 mL 중에 예비용해된 52 220 mg을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, THF 1 mL 중에 용해된 디요오드 417 mg을 첨가하였다. 이에 따라, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 10％ 염화암모늄 용액 50 mL 및 물 10 mL를 사용하여 반응 매질을 가수분해하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 50 mL로 2회 추출하고, 합한 유기상을 티오황산나트륨 수용액으로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트 용리액의 구배 (95/5 → 75/25, 부피 기준)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-플루오로-3-요오도-5-(3'-피리딜)피리딘 53 258 mg (68％)을 수득하였다.
단계 3:
2-플루오로-3-요오도-5-(3'-피리딜)피리딘 53 250 mg (0.83 mmol), 보로네이트 54 278 mg (0.91 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 96 mg, 탄산세슘 543 mg, 디옥산 2.5 mL 및 물 0.3 mL를 5 mL 마이크로웨이브 반응기에 넣었다. 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 조사하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 10％ 중탄산나트륨 용액 40 mL 및 물 5 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 50 mL로 2회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 조 생성물 289 mg을 수득하였고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (30 g의 실리카, 구배: 100/0 → 90/10 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여, 55 202 mg (59％)을 수득하였다.
단계 4:
피리디늄 히드로클로라이드 2.5 g 중에 예비분쇄된 55 175 mg을 5 mL 마이크로웨이브 반응기에 넣었다. 튜브를 밀봉하고, 분말을 220℃에서 30분 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 냉각시킨 후, 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 이어서 상기 상을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 건조시키고, 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 정제용 HPLC (상 키랄셀 OD-I 20μm)로 정제하여, 목적 화합물인 3-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘 56 8 mg (6.5％)을 수득하였다.
실시예 45: 1-클로로-N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-페닐}메탄술폰아미드 59
단계 1: 4-{3-플루오로-9-[(4-메틸페닐)술포닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리드-4-일}아닐린
1,4-디옥산 8.5 mL 및 물 1.5 mL 중 3-플루오로-4-요오도-6-피리드-3-일-9-(톨루엔-4-술포닐)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘 18 330 mg, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 398 mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 70 mg, 탄산세슘 296 mg을 반응기에 넣고, 튜브를 밀봉하고, 125℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다. 물 200 mL를 반응 매질에 첨가하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트 250 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카의 컬럼 상에서 크로마토그래피 (100/0 → 97/3 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출)로 정제하여, 4-{3-플루오로-9-[(4-메틸페닐)술포닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일}아닐린 57 793 mg을 수득하였다.
단계 2: 1-클로로-N-(4-{3-플루오로-9-[(4-메틸페닐)술포닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일}페닐)메탄술폰아미드 58
테트라히드로푸란 6 mL 및 디클로로메탄 3 mL 중 4-{3-플루오로-9-[(4-메틸페닐)술포닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리드-4-일}아닐린 57 60 mg, 트리에틸아민 83 ㎕에 이어서 클로로메탄술포닐 클로라이드 35 mg을 반응기에 넣고, 튜브를 밀봉하고, 100℃에서 20분 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다. 추가의 클로로메탄술포닐 클로라이드 35 mg 및 트리에틸아민 83 ㎕를 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 30분 동안 다시 마이크로웨이브 조사 처리하였다. 물 300 mL를 반응 매질에 첨가하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트 300 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 감압하에 농축 건조시켰다.
반응 매질을 DMSO 5 mL로 희석하고, 산성 매질 중 역상 상에서 정제용 HPLC (0.07％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 / 0.07％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴의 혼합물의 구배로 용출)로 정제하여, 1-클로로-N-(4-{3-플루오로-9-[(4-메틸페닐)술포닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일}페닐)메탄술폰아미드 58 34 mg을 트리플루오로아세트산 염 형태의 백색 동결건조물로서 수득하였다.
단계 3: 1-클로로-N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}-메탄술폰아미드 59
테트라히드로푸란 1 mL 중 1-클로로-N-(4-{3-플루오로-9-[(4-메틸페닐)술포닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일}페닐)메탄술폰아미드 58 34 mg에 이어서 물 0.11 mL 중에 용해된 수산화리튬 일수화물 6.88 mg을 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 DMSO 5 mL으로 희석하고, 산성 매질 중 역상 상에서 정제용 HPLC (0.07％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 / 0.07％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴의 구배로 용출)로 정제하여, 1-클로로-N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-페닐}메탄술폰아미드 59 13 mg을 트리플루오로아세트산 염 형태의 백색 동결건조물로서 수득하였다.
실시예 46: N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}시클로-프로판술폰아미드 61
단계 1: N-(4-{3-플루오로-9-[(4-메틸페닐)술포닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리드-4-일}페닐)시클로프로판술폰아미드 60
테트라히드로푸란 10 mL 및 디클로로메탄 5 mL 중 4-{3-플루오로-9-[(4-메틸페닐)술포닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리드-4-일}아닐린 57 196 mg, 트리에틸아민 0.138 mL에 이어서 시클로프로판술포닐 클로라이드 55 mg을 반응기에 넣고, 튜브를 밀봉하고, 100℃에서 20분 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다. 반응 매질을 물 300 mL로 처리한 후, 에틸 아세테이트 300 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 감압하에 농축 건조시켜, N-(4-{3-플루오로-9-[(4-메틸페닐)술포닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일}페닐)시클로프로판술폰아미드 60 148 mg을 수득하였고, 이를 다음 단계에 조 형태로 사용하였다.
단계 2: N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}시클로-프로판술폰아미드 61
테트라히드로푸란 4.7 mL 중 N-(4-{3-플루오로-9-[(4-메틸페닐)술포닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일}페닐)시클로프로판술폰아미드 60 148 mg에 이어서 물 0.47 mL 중에 용해된 수산화리튬 일수화물 30 mg을 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 추가의 수산화리튬 일수화물 30 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 42시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 DMSO 5 mL로 희석하고, 염기성 매질 중 역상 상에서 정제용 HPLC (물 + 10 mM 암모늄 포르메이트 + 수성 암모니아 (9 내지 10의 pH) / 아세토니트릴의 구배로 용출)로 정제하여, N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}시클로프로판술폰아미드 61 37 mg을 베이지색 분말 형태로 수득하였다.
실시예 47: N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메톡시페닐}메탄술폰아미드 64
단계 1: 4-{3-플루오로-9-[(4-메틸페닐)술포닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리드-4-일}-2-메톡시아닐린 62
1,4-디옥산 4 mL 및 물 1 mL 중 3-플루오로-4-요오도-6-피리드-3-일-9-(톨루엔-4-술포닐)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘 18 250 mg, 4-아미노-3-메톡시페닐보론산 피나콜 에스테르 343 mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 53 mg, 탄산세슘 224 mg을 반응기에 넣고, 튜브를 밀봉하고, 125℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다. 실온에서 18시간 후, 물 300 mL를 반응 매질에 첨가하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트 300 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카의 컬럼 상에서 크로마토그래피 (100/0 → 98/2 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출)로 정제하여, 4-{3-플루오로-9-[(4-메틸페닐)술포닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일}-2-메톡시아닐린 62 113 mg을 수득하였다.
단계 2: N-(4-{3-플루오로-9-[(4-메틸페닐)술포닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리드-4-일}-2-메톡시페닐)메탄술폰아미드 63
테트라히드로푸란 10 mL 및 디클로로메탄 5 mL 중 4-{3-플루오로-9-[(4-메틸페닐)술포닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리드-4-일}-2-메톡시아닐린 62 113 mg, 트리에틸아민 0.456 mL에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 55 mg을 반응기에 넣고, 튜브를 밀봉하고, 100℃에서 20분 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다. 물 300 mL를 반응 매질에 첨가하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트 300 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 감압하에 농축 건조시켜, N-(4-{3-플루오로-9-[(4-메틸페닐)술포닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일}-2-메톡시페닐)메탄술폰아미드 63 210 mg을 수득하였다.
단계 3: N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메톡시페닐}-메탄술폰아미드 64
테트라히드로푸란 4 mL 중 N-(4-{3-플루오로-9-[(4-메틸페닐)술포닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일}-2-메톡시페닐)메탄술폰아미드 63 129 mg에 이어서 물 0.67 mL 중에 용해된 수산화리튬 일수화물 26 mg을 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물 300 mL를 첨가하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트 300 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 감압하에 농축 건조시키고, 이어서 잔류물을 DMSO 5 mL로 희석하고, 염기성 매질 중 역상 상에서 정제용 HPLC (물 + 10 mM 암모늄 포르메이트 + 수성 암모니아 (9 내지 10의 pH) / 아세토니트릴의 구배로 용출)로 정제하여, N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메톡시페닐}메탄술폰아미드 64 61 mg을 황색 동결건조물의 형태로 수득하였다.
실시예 48: N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}-N-메틸메탄술폰아미드 66
단계 1: N-메틸-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄술폰아미드
4-메탄술포닐아미노페닐보론산 피나콜 에스테르 600 mg, 디메틸포름아미드 40 mL 중 탄산세슘 1.32 g에 이어서 요오도메탄 0.25 mL를 반응기에 넣고, 튜브를 밀봉하고, 90℃에서 20분 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다. 반응 혼합물을 물 2 ℓ 및 에틸 아세테이트 500 mL에 부었다. 침강에 의해 상을 분리한 후, 유기상을 진공하에 농축시켜, N-메틸-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄술폰아미드 65 513 mg을 베이지색 오일 형태로 수득하였다.
단계 2: N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}-N-메틸-메탄술폰아미드 66
3-플루오로-4-요오도-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 19 500 mg, 1,4-디옥산 10 mL 중에 용해된 N-메틸-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄술폰아미드 518 mg, 탄산세슘 407 mg, 1,4-디옥산 7 mL 및 물 2 mL 중 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) 101 mg을 반응기에 넣고, 튜브를 밀봉하고, 125℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다. 실온에서 18시간 후, 물 1 ℓ 및 에틸 아세테이트 1 ℓ를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 전체를 실온에서 30분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 진공하에 흡입에 의해 여과하고, 이어서 물 50 mL 및 에틸 아세테이트 50 mL로 세척하고, 진공하에 다시 건조시켜, N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}-N-메틸메탄술폰아미드 66 334 mg을 수득하였다.
실시예 49: N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드 68
단계 1: N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄술폰아미드 67
4-메탄술포닐아미노페닐보론산 피나콜 에스테르 300 mg, 디메틸포름아미드 18 mL 중 탄산세슘 1.15 g에 이어서 3-디메틸아미노프로필 클로라이드 히드로클로라이드 160 mg을 적합한 크기의 마이크로웨이브 반응기에 넣었다. 튜브를 밀봉하고, 90℃에서 20분 동안, 이어서 60℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다. 반응 혼합물을 물 500 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 300 mL로 추출하였다. 유기상을 진공하에 농축시켜, N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄술폰아미드 67 481 mg을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
단계 2:
3-플루오로-4-요오도-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 19 100 mg, 단계 1에서 제조한 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄술폰아미드 67 294 mg, 탄산세슘 125 mg, 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) 30 mg, 1,4-디옥산 3.6 mL 및 물 0.6 mL를 적합한 크기의 마이크로웨이브 반응기에 넣었다. 튜브를 밀봉하고, 125℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다. 반응 혼합물을 물 200 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 200 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 진공하에 농축시켜, 갈색 고체를 수득하였다. 상기 생성물을 실리카의 컬럼 상에서 크로마토그래피 (100/0/0 → 95/4.5/0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 수성 암모니아 혼합물로 용출)로 정제하여, N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드 68 16 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 50: 4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-N-(프로프-2-엔-1-일)아닐린 70
단계 1: N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]프로프-2-엔-1-술폰아미드 69
25℃에서, 피리딘 10 mL 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 438 mg에 프로프-2-엔-1-술포닐 클로라이드 309 mg을 첨가하였다. 반응 매질을 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 유기상을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축 건조시켜, N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]프로프-2-엔-1-술폰아미드 69 625 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
단계 2:
1,4-디옥산 1.0 mL 중 3-플루오로-4-요오도-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 19 100 mg 및 N-메틸-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄술폰아미드 69 207 mg을 적합한 크기의 마이크로웨이브 반응기에 넣고, 이어서 1.5 M 탄산세슘 수용액 0.34 mL 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 30 mg을 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다. 현탁액을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카의 컬럼 상에서 크로마토그래피 (0 → 10％ 디클로로메탄/이소프로판올 구배로 용출)로 정제하여, 4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로-[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-N-(프로프-2-엔-1-일)아닐린 70 15 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 51 내지 74 (71a 내지 71x):
일반 절차
1,4-디옥산 2 mL 중 0.2 mmol의 3-플루오로-4-요오도-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 19, 0.4 mmol의 보론산 유도체 (산 또는 에스테르), 및 물 0.5 mL 중 0.4 mmol의 탄산세슘을 반응기에 넣고, 이어서 아르곤하에 디메틸포름아미드 0.5 mL 중 0.02 mmol의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1,4-디옥산 6 mL, 메탄올 2 mL 및 트리플루오로아세트산 0.1 ml로 희석하고, 이어서 실리카 상에 그래프팅한 프로판티올 유형의 수지 150 mg으로 실온에서 4시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 4/1 1,4-디옥산/메탄올 혼합물로 2회 세척하였다. 감압하에 증발시킨 후, 잔류물을 디메틸포름아미드 2 mL 및 트리플루오로아세트산 0.1 ml 중에 용해시키고, 여과한 다음, 정제용 HPLC (90/10 → 5/95 물 + 0.1％ 트리플루오로아세트산 / 아세토니트릴 + 0.1％ 트리플루오로아세트산 구배로 용출)로 정제하였다.
생성물 71a 내지 71x를 하기 표 6에 상술하였다.
실시예 75 내지 89 (72a 내지 72o):
아릴 아미노화 반응 (하르트비히-부흐발트)에 대한 일반 절차
무수 1,4-디옥산 1.25 mL 중 R-(+)-2.2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 19 mg 및 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐(0) 6.0 mg을 아르곤 분위기하에 튜브에 넣었다.
무수 1,4-디옥산 1.25 mL 중 전체, 3-플루오로-4-요오도-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 19 100 mg, 칼륨 tert-부톡시드 65 mg 및 5 당량의 아민을 아르곤하에 마이크로웨이브 반응기에 넣고, 이어서 앞서 제조한 용액을 첨가하고, 반응기를 밀봉하고, 140℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다.
반응 혼합물을 에틸 아세테이트 150 mL, 물 75 mL 및 포화 중탄산나트륨 수용액 75 mL의 혼합물에 부었다. 침강에 의해 상을 분리한 후, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 기질에 따라, 잔류물을 실리카의 컬럼 상에서 크로마토그래피 (100/0 → 80/20 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출)로 정제하였다.
생성물을 하기 표 7에 상술하였다 (시약에 따라 31％ 내지 75％의 수율).
실시예 90: 4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-아민 73
트리에틸아민 10 mL 중 3-플루오로-4-요오도-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 19 158 mg, 1,1-디메틸프로프-2-이닐아민 50 mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 23 mg 및 요오드화구리 (I) 3.86 mg을 반응기에 넣고, 튜브를 밀봉하고, 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다. 실온에서 18시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 50/50 디클로로메탄/메탄올 혼합물 중에 용해시키고, 실리카 5 g을 첨가하였다. 감압하에 농축시킨 후, 고체 침착물을 실리카의 컬럼 상에서 크로마토그래피 (100/0 → 90/10 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출)로 정제하여, 4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-아민 73 28 mg을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예 91: 4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-올 74
화합물 73에 대한 것과 유사한 방식으로, 4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로-[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-올 74 38 mg을 3-플루오로-4-요오도-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 19 158 mg 및 2-메틸-3-부틴-2-올 51 mg으로부터 수득하였다.
실시예 92: 4-[3-(4-에틸피페라진-1-일)-3-메틸부트-1-인-1-일]-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 75
화합물 73에 대한 것과 유사한 방식으로, 4-[3-(4-에틸피페라진-1-일)-3-메틸부트-1-인-1-일]-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 75 29 mg을 3-플루오로-4-요오도-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 19 158 mg 및 1-(1,1-디메틸-2-프로피닐)-4-에틸피페라진 109 mg으로부터 수득하였다.
실시예 93: N,N-디에틸-2-({4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-일}옥시)에탄아민 77
단계 1: N,N-디에틸-2-[(2-메틸부트-3-인-2-일)옥시]에탄아민 76
2-메틸-3-부틸-2-올 1.42 g, 2-클로로트리에틸아민 히드로클로라이드 2.91 g, 수산화칼륨 4.75 g 및 테트라히드로푸란 17 mL를 적합한 크기의 마이크로웨이브 반응기에 넣었다. 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반한 후, 120℃에서 30분 동안 조사하였다. 매질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척한 다음, 1 N 염산 수용액으로 처리하였다. 수성 수산화나트륨을 첨가하여 수성상을 염기성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고; 생성물을 에틸 에테르에 녹이고, 현탁액을 여과하고, 여과액을 농축시켜, N,N-디에틸-2-[(2-메틸부트-3-인-2-일)옥시]에탄아민 76 525 mg을 황색 액체의 형태로 수득하였다.
단계 2:
3-플루오로-4-요오도-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 19 103 mg, 단계 1에서 제조한 N,N-디에틸-2-[(2-메틸부트-3-인-2-일)옥시]에탄아민 76 35 mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 16 mg, 요오드화구리 3 mg, 트리에틸아민 1.5 mL 및 DMF 0.5 mL를 적합한 크기의 마이크로웨이브 반응기에 넣었다. 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 조사하였다. 추가의 요오드화구리 3 mg, 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) 10 mg, 상기한 바와 동일한 알킨 35 mg 및 DMF 0.5 mL를 첨가하고, 혼합물을 다시 120℃에서 1시간 동안 조사하였다. 수득한 현탁액을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 이어서 여과하였다. 유기상을 물로 2회 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카의 컬럼 상에서 크로마토그래피 (90/10 → 80/20 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출)로 정제하여, N,N-디에틸-2-({4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-일}옥시)에탄아민 77 44 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 94: 3-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-N,N-디메틸프로판-1-아민 78
3-플루오로-4-요오도-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 19 75 mg, 보로네이트 176 mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 22 mg, 125 mg, 디옥산 1.25 mL 및 1.5 M 탄산세슘 수용액 02.5 mL를 적합한 크기의 마이크로웨이브 반응기에 넣었다. 혼합물을 150℃에서 45분 동안 조사하였다. 수득한 현탁액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카의 컬럼 상에서 크로마토그래피 (90/10 → 80/20 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출)로 정제하여, 3-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로-[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-N,N-디메틸프로판-1-아민 78 39 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 95: 4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페놀 79
화합물 78에 대한 것과 유사한 방식으로, 3-플루오로-4-요오도-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 19 200 mg 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 339 mg으로 출발하여, 4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페놀 79 32 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 96: 2-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-N,N-디메틸에탄아민 81
단계 1: N,N-디메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에탄아민 80
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 220 mg, 2-디메틸아미노에틸 클로라이드 히드로클로라이드 164 mg, 탄산세슘 1.3 g 및 테트라히드로푸란 4 mL를 적합한 크기의 마이크로웨이브 반응기에 넣었다. 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 매질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 카본 블랙으로 처리하고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켜, N,N-디메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에탄아민 80 244 mg을 갈색 오일의 형태로 수득하였고, 이를 다음 단계에 조 형태로 사용하였다.
단계 2:
화합물 78에 대한 것과 유사한 방식으로, 3-플루오로-4-요오도-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 19 75 mg 및 단계 1에서 제조한 N,N-디메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에탄아민 176 mg으로 출발하여, 2-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-N,N-디메틸에탄아민 81 43 mg을 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 97: 3-플루오로-6-(피리드-3-일)-4-{4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]페닐}-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 83
단계 1: 1-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에틸}피롤리딘 82
화합물 80에 대한 것과 유사한 방식으로, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 220 mg 및 2-피롤리디노에틸 브로마이드 히드로클로라이드 244 mg으로 출발하여, 1-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에틸}피롤리딘 82 239 mg을 오커색 오일의 형태로 수득하였고, 이를 다음 단계에 조 형태로 사용하였다.
단계 2:
화합물 78에 대한 것과 유사한 방식으로, 3-플루오로-4-요오도-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 19 75 mg 및 단계 1에서 제조한 1-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에틸}피롤리딘 183 mg으로 출발하여, 3-플루오로-6-(피리드-3-일)-4-{4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]페닐}-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 83 32 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 98: 3-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-N,N,2-트리메틸프로판-1-아민 85
단계 1: N,N,2-트리메틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]프로판-1-아민 84
화합물 80에 대한 것과 유사한 방식으로, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 440 mg 및 3-디메틸아미노-2-메틸프로필 클로라이드 히드로클로라이드 344 mg (150℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사)으로 출발하여, N,N,2-트리메틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]프로판-1-아민 84 594 mg을 무색 오일의 형태로 수득하였고, 이를 다음 단계에 조 형태로 사용하였다.
단계 2:
화합물 78에 대한 것과 유사한 방식으로, 3-플루오로-4-요오도-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 19 75 mg 및 단계 1에서 제조한 N,N,2-트리메틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]프로판-1-아민 184 mg으로 출발하여, 3-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-N,N,2-트리메틸-프로판-1-아민 85 26 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 99: 3-플루오로-4-{4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 87
단계 1: 4-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에틸}모르폴린 86
화합물 84에 대한 것과 유사한 방식으로, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 220 mg 및 4-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드 372 mg (150℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사)으로 출발하여, 4-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에틸}모르폴린 86 356 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였고, 이를 다음 단계에 조 형태로 사용하였다.
단계 2:
화합물 78에 대한 것과 유사한 방식으로, 3-플루오로-4-요오도-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 19 75 mg 및 단계 1에서 제조한 4-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에틸}모르폴린 160 mg으로 출발하여, 3-플루오로-4-{4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 87 40 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 100: N,N-디에틸-2-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-페녹시}에탄아민 89
단계 1: N,N-디에틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에탄아민 88
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 440 mg, 2-클로로트리에틸아민 히드로클로라이드 688 mg, 탄산세슘 2.6 g 및 테트라히드로푸란 8 mL를 적합한 크기의 마이크로웨이브 반응기에 넣었다. 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 조사하였다. 매질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켜, N,N-디에틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에탄-아민 88 640 mg을 무색 오일의 형태로 수득하였고, 이를 다음 단계에 조 형태로 사용하였다.
단계 2:
화합물 78에 대한 것과 유사한 방식으로, 3-플루오로-4-요오도-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 19 75 mg 및 단계 1에서 제조한 N,N-디에틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에탄아민 184 mg으로 출발하여, N,N-디에틸-2-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}에탄아민 89 20 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 101: 1-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-3-(모르폴린-4-일)프로판-2-올 90
화합물 78에 대한 것과 유사한 방식으로, 3-플루오로-4-요오도-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 19 75 mg 및 보로네이트 210 mg으로 출발하여, 1-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-3-(모르폴린-4-일)프로판-2-올 90 48 mg을 수득하였다.
실시예 102: N-에틸-3-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-페녹시}프로판-1-아민 92
단계 1: N-에틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]프로판-1-아민 91
4-(3-브로모프로폭시)벤젠보론산 피나콜레이트 682 mg, 테트라히드로푸란 중 에틸아민의 2 M 용액 2.0 mL, 탄산세슘 2.6 g 및 테트라히드로푸란 6 mL를 적합한 크기의 마이크로웨이브 반응기에 넣었다. 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 조사하였다. 매질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켜, N-에틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]프로판-1-아민 91 525 mg을 갈색 오일의 형태로 수득하였고, 이를 다음 단계에 조 형태로 사용하였다.
단계 2: N-에틸-3-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-페녹시}프로판-1-아민 92
화합물 78에 대한 것과 유사한 방식으로, 3-플루오로-4-요오도-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 19 125 mg 및 단계 1에서 제조한 보로네이트 293 mg으로 출발하여, N-에틸-3-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}프로판-1-아민 92 107 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 103 (94) 및 실시예 104: (2E)-N-[4-(디메틸아미노)부틸]-3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]프로프-2-엔아미드 95
단계 1
3-플루오로-4-요오도-6-피리드-3-일-9-(톨루엔-4-술포닐)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 18 1 g, 보로네이트 20i 1.24 g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 212 mg, 탄산세슘 898 mg, 디옥산 20 mL 및 물 5 mL를 적합한 크기의 마이크로웨이브 반응기에 넣었다. 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 조사하였다. 격렬하게 교반하면서, 반응 매질을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 상을 분리한 후, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 THF 10 mL 및 메탄올 10 mL 중에 용해시킨 후, 물 5 mL 중에 용해된 수산화리튬 일수화물 1.065 g을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 물 100 mL를 첨가하고, 염산 수용액을 첨가하여 pH를 5로 만들었다. 목적 화합물을 여과에 의해 회수하였다. (2E)-3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]프로프-2-엔산 94 552 mg (80％)을 수득하였다.
단계 2
(2E)-3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]프로프-2-엔산 94 110 mg 및 티오닐 클로라이드 10 mL를 1-구 플라스크에 넣었다. 교반하면서 혼합물을 밤새 환류한 후, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 10 mL에 녹이고, 이어서 4-디메틸아미노부틸아민 456 ㎕를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 매질을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (실리카 25 g, 구배: 100/0 → 90/10 디클로로메탄/2 N 암모니아성 메탄올)로 정제하여, 목적 화합물인 (2E)-N-[4-(디메틸아미노)부틸]-3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]프로프-2-엔아미드 95 82 mg (58％)을 수득하였다.
실시예 105: 3-플루오로-4-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 96
디메틸포름아미드 0.75 mL 및 메탄올 0.45 mL 중 3-플루오로-4-요오도-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 19 30 mg, 나트륨 메톡시드 166 mg 및 요오드화구리 (I) 37 mg을 반응기에 넣고, 튜브를 밀봉하고, 60℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 50 mL, 물 15 mL 및 포화 염화암모늄 수용액 15 mL의 혼합물에 부었다. 침강에 의해 상을 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트 30 mL로 추출하고, 합한 유기상을 증류수 40 mL로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카의 컬럼 상에서 크로마토그래피 (100/0 → 95/5 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출)로 정제하여, 3-플루오로-4-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 96 12 mg을 수득하였다.
실시예 106: 3-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 97
1,4-디옥산 6 mL 중 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 28.2 mg, 2-디시클로헥실포스피노2',4',6'-트리이소프로필비페닐 36.7 mg 및 칼륨 tert-부톡시드 86.3 g을 반응기에 넣었다. 아르곤하에 5분 동안 교반한 후, 3-브로모-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 6 100 mg 및 1-메틸피페라진 1 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 140℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 28.2 mg, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 36.7 mg 및 칼륨 tert-부톡시드 86.3 g을 다시 첨가하고, 이어서 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브로 조사하였다.
반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 물 10 mL 및 에틸 아세테이트 5 ml에 부었다. 침강에 의해 상을 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트 5 mL로 4회 추출하고, 이어서 합한 유기상을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다.
잔류물을 실리카의 컬럼 상에서 크로마토그래피 (100/0 → 50/50 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물로 용출)로 정제하여, 3-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 97 50 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 107 (98) 및 실시예 108: 3-(피페라진-1-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘 99
단계 1: 2-메틸-2-프로필 4-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]피페라진-1-카르복실레이트 98
97에 대한 것과 유사한 방식으로, 2-메틸-2-프로필 4-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]피페라진-1-카르복실레이트 98 40 mg을 3-브로모-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 6 200 mg 및 1-Boc-피페라진 0.468 g으로부터 수득하였다. 본 실험에 사용된 리간드는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐이었다.
단계 2: 3-(피페라진-1-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 99
98 40 mg 및 1,4-디옥산 중 염산의 4 N 용액 4 mL의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 반응 혼합물을 아세트산 100 ㎕ 및 물 350 ㎕로 희석한 후, 정제용 LCMS로 정제하여, 3-(피페라진-1-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 8.8 mg을 트리플루오로아세트산 염 99의 형태로 수득하였다.
실시예 109: 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민 102
단계 1: 5'-클로로-5"-니트로-3,2':4',3"-터피리드-2"-아민 100
1,4-디옥산 80 mL 중 2-아미노-3-브로모-5-니트로피리딘 4 g, 5-클로로-4-트리메틸스탄닐-2-(3'-피리딜)피리딘 2 6.8 g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 1.49 g 및 요오드화구리 (I) 734 mg을 아르곤하에 반응기에 넣고, 튜브를 밀봉하였다. 아르곤하에 5분 동안 교반한 후, 반응기을 120℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다. 반응 매질을 감압하에 농축시킨 다음, 50/50 디클로로메탄/메탄올 혼합물에 녹이고, 클라셀(Clarcel)을 통해 여과하였다. 감압하에 농축시킨 후, 5'-클로로-5"-니트로-3,2':4',3"-터피리드-2"-아민 100 7.11 g을 갈색-황색 분말의 형태로 수득하였다.
단계 2: 5'-클로로-3,2':4',3"-터피리딘-2",5"-디아민 101
에탄올 300 mL 중 5'-클로로-5"-니트로-3,2':4',3"-터피리드-2"-아민 100 7.11 g 및 염화주석 (II) 이수화물 24.48 g의 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 감압하에 농축시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 1 ℓ 및 물 1 ℓ로 희석하고, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 클라셀을 통해 여과한 후, 혼합물을 침강에 의해 분리하고, 이어서 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 수성상을 pH 8로 만들고, 에틸 아세테이트 1 ℓ로 5회 추출하였다. 유기상을 합한 다음, 감압하에 증발시켜, 5'-클로로-3,2':4',3"-터피리딘-2",5"-디아민 101 3.67 g을 흑색 분말의 형태로 수득하였다.
단계 3: 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민 102
아르곤 분위기하에, 무수 1,4-디옥산 3 mL 중 (R)-(-)-1-[(S)-2-(디시클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀 752 mg 및 팔라듐 (II) 아세테이트 277 mg을 튜브에 넣고, 40℃에서 10분 동안 교반하였다.
무수 1,4-디옥산 35 mL 중 5'-클로로-3,2':4',3"-터피리딘-2",5"-디아민 101 3.97 g 및 칼륨 tert-부톡시드 2.1 g을 아르곤하에 반응기에 넣고, 이어서 앞서 제조한 용액을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 125℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다. 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 반응 혼합물을 물 500 mL 및 에틸 아세테이트 500 mL에 붓자, 녹색빛 침전물이 나타났다. 상기 침전물을 진공하에 흡입에 의해 여과하고, 물 50 mL에 녹이고, 1 N 염산 수용액을 사용하여 산성화시킨 후, 탄산수소나트륨 분말을 사용하여 중화시켰다. 여과하고 진공하에 건조시킨 후, 수득한 고체를 50/50 디클로로메탄/메탄올 혼합물에 녹이고, 실리카 15 g을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 실리카의 컬럼 상에서 크로마토그래피 (100/0 → 90/10 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출)로 정제하여, 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민 102 911 mg을 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예 110: N-프로필-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민 103
메탄올 5 mL 중 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민 102 100 mg, 프로피온알데히드 55.8 ㎕ 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 29 mg의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 프로피온알데히드 55.8 ㎕ 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 29 mg을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 프로피온알데히드 55.8 ㎕ 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 29 mg을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 이를 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 10 mL로 희석한 후, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트 200 mL 및 물 200 mL에 녹였다. 침강에 의해 상을 분리한 후, 유기상을 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 50/50 디클로로메탄/메탄올 혼합물에 녹이고, 2 g의 실리카를 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축시켜, 고체 침착물을 수득하였고, 이를 실리카의 컬럼 상에서 크로마토그래피 (100/0 → 95/5 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출)로 정제하여, N-프로필-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민 103 65 mg을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예 111: 6-(피리드-3-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 104
디메틸포름아미드 0.5 mL 중 트리플루오로에탄올 5 mL를 튜브에 넣고, 오일 중 60％ 수소화나트륨 115 mg을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을, 3-브로모-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 6 160 mg 및 요오드화구리 (I) 290 mg의 혼합물을 함유하는 반응기에 붓고, 튜브를 밀봉하고, 140℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다. 반응 혼합물을 디메틸포름아미드 5 mL로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과한 다음, 디메틸포름아미드 20 mL로 세척하였다. 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 동결건조시킨 다음, 6-(피리드-3-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 104 17.5 mg을 트리플루오로아세트산 염의 형태로 연한 황색 동결건조물로서 수득하였다.
실시예 112: 3-에톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 105
사전에 펜탄 2 mL로 3회 세척한 오일 중 60％ 수소화나트륨 492 mg 및 에탄올 1.3 mL를 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 용액을, 3-브로모-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 6 100 mg, 요오드화구리(I) 146 mg 및 디메틸포름아미드 0.65 mL를 함유하는 반응기에 부었다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사 처리한 후, 격렬하게 교반하면서 에틸 아세테이트 50 mL 및 염화암모늄 수용액의 혼합물에 부었다. 침강에 의해 상을 분리한 후, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카의 컬럼 상에서 크로마토그래피 (100/0 → 95/5 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출)로 정제하여, 3-에톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 105 21 mg을 수득하였다.
실시예 113: 3-(2-메톡시에톡시)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 106
3-브로모-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 6 180 mg, 요오드화구리(I) 169 mg, 메톡시에탄올 중에 용해된 21％ 나트륨 메톡시에타노에이트 4.1 mL 및 디메틸포름아미드 0.4 mL를 반응기에 넣고, 튜브를 밀봉하고, 120℃에서 45분 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다.
나머지 프로토콜은 화합물 105에 대한 것과 동일하였다. 정제한 후, 3-(2-메톡시에톡시)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 106 17 mg을 수득하였다.
실시예 114: 3-요오도-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 107
아세트산 5 mL 및 N-요오도숙신이미드 502 mg 중 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 5a 500 mg의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카의 컬럼 상에서 크로마토그래피 (100/0 → 0/100 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출)로 정제하여, 3-요오도-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 107 150 mg을 진한 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 115 내지 127 (111a 내지 111m):
단계 1: 1-메틸-4-{3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]프로필}피페라진 108
오일 중 60％ 수소화나트륨 330 mg 및 디메틸포름아미드 1 mL를 아르곤 분위기하에 반응기에 넣고, 이어서 디메틸포름아미드 4 mL 중에 용해된 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 500 mg을 적가하였다 (첨가 말미의 온도는 32℃ 부근임). 가스 발생이 중지되는 대로, 디메틸포름아미드 20 mL 중에 현탁된 3-(N-메틸피페라진)프로필 브로마이드 디히드로브로마이드 987 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 물 100 mL 및 에틸 아세테이트 100 mL의 혼합물에 부었다. 침강에 의해 상을 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트 100 mL로 4회 추출하고, 합한 유기상을 물로 한 번 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켜, 1-메틸-4-{3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]프로필}피페라진 108 2 g을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
단계 1-2: 2-[3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]-N,N-디에틸에탄아민 109
108에 대한 것과 유사한 방식으로, 2-[3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]-N,N-디에틸에탄아민 109 1.65 g을 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 1 g 및 2-브로모-N,N-디에틸에틸아민 히드로브로마이드 1.18 g으로부터 무색 오일의 형태로 수득하였다.
단계 1-3: N,N-디에틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]프로판-1-아민 110
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 500 mg, 3-디에틸아미노-1-프로판올 338 mg 및 트리페닐포스핀 1.91 g (디클로로메탄 10 mL 중에 1.57 mmol/g로 수지 상에 지지됨)을 아르곤 분위기하에 반응기에 넣고, 이어서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 0.61 mL를 적가하였다 (첨가 말미의 온도는 32℃ 부근임). 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 5 mL를 첨가하고, 이어서 6시간 동안 환류시키고, 반응 혼합물을 진공하에 여과하고, 테트라히드로푸란으로 세정하고, 이어서 감압하에 농축시켜, N,N-디에틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]프로판-1-아민 110 1.42 g을 황색 오일의 형태로 수득하였고, 이를 나머지 합성에 대해 조 형태로 사용하였다.
과정 절차 - 위치 3에서의 스즈끼 커플링
1,2-디메톡시에탄 0.5 mL 중 3-브로모-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 6 145 mg, 2 N 탄산나트륨 수용액 1.45 mL, 0.03 당량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 0.15 당량의 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센디클로로팔라듐(II), 및 1.6 당량의 (상업적 또는 단계 1에서 제조한) 보로네이트를 반응기에 넣고, 튜브를 밀봉하고, 120 → 180℃로 10-30분 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다. 감압하에 농축시킨 후, 반응 혼합물을 실리카의 컬럼 상에서 크로마토그래피 (100/0 → 90/10 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출)로 정제하였다. 95/5 → 40/60 구배의 물 + 0.07％ 트리플루오로아세트산 / 아세토니트릴 + 0.07％ 트리플루오로아세트산을 사용하여 생성물 111b를 또한 산성 매질 중에서 정제용 HPLC로 정제하였다. 수득한 생성물 111a 내지 111m을 하기 표 8에 상술하였다 (시약에 따라 8％ 내지 55％의 수율).
실시예 128: 3-{1-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 113
아르곤하에 25℃에서, 디메틸포름아미드 5 mL 중의 오일 중 60％ 수소화나트륨 96 mg에 디메틸포름아미드 7 mL 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 500 mg의 용액을 적가하였다. 25℃에서 30분 동안 교반한 후, 디메틸포름아미드 7 mL 중 N-에틸-3-클로로피페리딘 히드로클로라이드 222 mg의 용액을 첨가하였다. 반응 매질을 25℃에서 2시간 동안, 이어서 70℃에서 1시간 동안, 이어서 환류하에 8시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물 20 mL로 처리한 후, 에틸 아세테이트 20 mL로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 물로 한 번 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켜, 갈색 오일 0.8 g을 수득하였고, 이를 후속 반응 (112)에 조 형태로 사용하였다.
1,2-디메톡시에탄 24 mL 중 3-브로모-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 6 524 mg 및 보로네이트 112 786 mg을 적합한 크기의 마이크로웨이브 반응기에 넣고, 이어서 2 M 탄산나트륨 수용액 6.5 mL 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 65 mg을 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다. 추가의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 40 mg을 첨가하고, 혼합물을 180℃에서 5분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에탄올로 세정하고, 여과액을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카의 컬럼 상에서의 크로마토그래피 (100/0 → 80/20 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출)에 이어서 정제용 HPLC (산성 매질 중에서 95/5 → 20/80 구배의 물 + 0.07％ 트리플루오로아세트산 / 아세토니트릴 + 0.07％ 트리플루오로아세트산 사용)로 정제하여, 3-{1-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 113 7 mg을 트리플루오로아세트산 염 형태의 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 129: 2-메틸-2-프로필 4-{4-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]-페닐}피페라진-1-카르복실레이트 114
3-브로모-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 6 (1.5 g, 4.62 mmol), tert-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (2.1 g, 6.86 mmol), PdCl2(dppf) (190 mg, 0.233 mmol) 및 탄산세슘 (3.0 g, 9.21 mmol)을 밀봉된 튜브에 넣었다. 튜브를 질소 스트림으로 플러싱한 후, 1,2-디메톡시에탄 (25 ml) 및 물 (2.5 ml)을 첨가하였다. 이어서, 튜브를 밀봉하고, 110℃에서 7시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 10％ 테트라히드로푸란을 함유하는 염화메틸렌 (60 ml) 및 포화 염화암모늄 수용액 (100 ml)의 혼합물로 추출하였다. 유기상을 증발 건조시키고, 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 수득한 황색-갈색 고체를 메탄올로부터 분쇄하여, 건조시킨 후, 연한 황색 고체 114 (1.75 g, 75％)를 수득하였다.
실시예 130: 3-[4-(피페라진-1-일)페닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 115
메탄올 (18 ml) 중에 현탁된 화합물 114 (600 mg, 1.19 mmol)를 HCl (4 N, 12 ml)과 함께 55℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0 내지 4℃로 밤새 냉각시켰다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 고체를 소량의 차가운 메탄올로 세정하였다. 오렌지색 고체를 50℃에서 감압하에 건조시켜, 화합물 115를 히드로클로라이드의 형태 (563 mg, 92％)로 수득하였다.
실시예 131: 2-메틸-2-프로필 4-{3-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]-페닐}피페라진-1-카르복실레이트 116
화합물 116을 3-브로모-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 6 (600 mg, 1.85 mmol) 및 tert-부틸 4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (930 mg, 2.39 mmol)로 출발하여 화합물 114와 동일한 방식으로 제조함으로써, 116을 갈색 고체의 형태 (824 mg, 80％)로 수득하였다.
실시예 132: 3-[3-(피페라진-1-일)페닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 117
화합물 117을 116 (670 mg, 1.32 mmol)으로부터 화합물 115에 대한 것과 같이 제조하여, 황색 고체를 히드로클로라이드의 형태 (636 mg, 93％)로 수득하였다.
실시예 133: N,N-4-트리에틸-5-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]피리드-2-아민 118
화합물 118을 화합물 114에 대한 절차에 따라 3-브로모-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 6 (120 mg, 0.369 mmol) 및 6-디에틸아미노-4-에틸피리드-3-일보론산 (160 mg, 0.721 mmol)으로 출발하여 제조하였다. 정제용 HPLC (아세토니트릴/0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H2O)로 정제한 후, 생성물 118 50 mg을 트리플루오로아세트산 염의 형태로 수득하였다.
실시예 134: 2-(디메틸아미노)-1-(4-{3-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]-페닐}피페라진-1-일)에타논 119
화합물 117 (70 mg, 0.136 mmol) 및 N,N-디메틸글리실 클로라이드 히드로클로라이드 (49 mg, 0.310 mmol)를 켈러 (Keller) 튜브에 넣었다. 무수 피리딘 (1 ml)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (148 mg, 1.15 mmol)을 질소하에 첨가하였다. 이어서, 오렌지색 현탁액을 1.5시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, 10％ 테트라히드로푸란을 함유하는 디클로로메탄 (5 × 30 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 수득한 고체를 감압하에 50℃에서 건조시켜, 화합물 119를 크림-백색 고체 (56 mg, 84％)의 형태로 수득하였다.
실시예 135: 2-(디메틸아미노)-1-(4-{4-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]-페닐}피페라진-1-일)에타논 120
화합물 120을, 화합물 115 (70 mg, 0.136 mmol)를 사용하여 119에 대한 것과 같이 제조하여, 밝은 백색 고체 (42 mg, 63％)를 수득하였다.
실시예 136: 1-(4-{3-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]페닐}피페라진-1-일)에타논 121
디클로로메탄 (1.5 ml) 중 화합물 117 (70 mg, 0.136 mmol)의 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (74 mg, 0.1 ml, 0.574 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 15분 동안 교반한 후, 아세틸 클로라이드 (22 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 추가량의 아세틸 클로라이드 (22 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2 ml)을 첨가하였다. 추가로 15분 후, 메탄올 (0.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 디클로로메탄 사이에 분배하고, 이어서 수성상을 디클로로메탄 (5 × 30 ml)으로 재추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 (5 ml + 약간의 비율(％)의 물) 중 LiOH (5 mg)와 함께 30분 동안 교반하였다. 용액을 증발 건조시키고, 수득한 잔류물을 다시 포화 중탄산나트륨 수용액 및 디클로로메탄 사이에 분배하고, 이어서 수성상을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시키고, 수득한 고체를 감압하에 50℃에서 건조시켜, 화합물 121을 오렌지색-적색 고체 (38 mg, 62％)의 형태로 수득하였다.
실시예 137: 1-(4-{4-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]페닐}피페라진-1-일)에타논 122
화합물 122를 화합물 121에 대한 절차에 따라 화합물 115 (70 mg, 0.136 mmol)로 출발하여 제조하였다. 조 생성물 (26 mg)을 SPE 크로마토그래피 (SCX 카트리지, 디클로로메탄 중 7 N 암모니아성 메탄올 용액으로 용출)로 정제한 후, 메탄올 중에서 분쇄하여, 생성물 9 mg (15％)을 오렌지색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 138: 3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘 123
1,2-디클로로에탄 (4 ml) 중 화합물 115 (70 mg, 0.136 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (370 mg, 1.75 mmol)를 25℃에서 20분 동안 교반한 후, HCHO의 수용액 (0.026 ml, 37％, 0.347 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 디클로로메탄의 혼합물로 희석하였다. 수성상을 디클로로메탄 (12 × 30 ml)으로 재추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 50℃에서 감압하에 건조시켜, 화합물 123을 황색 고체의 형태로 수득하였다 (54 mg, 74％).
실시예 139: 3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘 124
화합물 124를 화합물 123에 대한 절차에 따라 화합물 117 (70 mg, 0.136 mmol)로 출발하여 제조함으로써, 백색 고체 (49 mg, 86％)를 수득하였다.
실시예 140: 3-{3-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 125
화합물 125를 화합물 123에 대한 절차에 따라 화합물 115 (70 mg, 0.136 mmol) 및 아세톤 (78 mg, 1.35 mmol)으로 출발하여 제조함으로써, 백색 고체 (52 mg, 85％)를 수득하였다.
실시예 141: 3-[4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)페닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 126
메탄올 (5 ml) 중 화합물 115 (100 mg, 0.194 mmol) 및 분쇄된 4 Å 분자 체 (200 mg)의 현탁액에 (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란 (200 mg, 1.15 mmol), 아세트산 (115 mg, 1.92 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액, 0.87 ml, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 60℃에서 7시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 수성상을 디클로로메탄 (30 ml x 6)으로 재추출하였다. 합한 유기상을 농축 건조시키고, 50℃에서 감압하에 건조시켜, 베이지색 고체 66 mg을 수득하였다. 상기 고체를 SPE 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 10％ SCX 7 N NH3/메탄올)로 정제하였다. 황색 고체 44 mg을 수득하였고, 이를 메탄올 중에서 분쇄하여, 황색 고체 126 (29％) 40 mg을 수득하였다.
실시예 142: 3-[3-(4-시클로프로필피페라진-1-일)페닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 127
화합물 127을 화합물 126에 대한 절차에 따라 화합물 117 (100 mg, 0.194 mmol)로 출발하여 제조하였다. 수득한 조 생성물 (97 mg)을 SPE 크로마토그래피 (SCX, 디클로로메탄 중 10％의 7 N 암모니아성 메탄올 용액)로 정제하여, 회백색 고체 58 mg (42％)을 수득하였다.
실시예 143: 2-메틸-2-프로필 4-{4-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]피리드-2-일}피페라진-1-카르복실레이트 128
화합물 128을 화합물 116에 대한 절차에 따라 3-브로모-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 6 (150 mg, 0.462 mmol) 및 tert-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)피리드-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (270 mg, 0.694 mmol)로부터 출발하여 제조함으로써, 백색 고체 (160 mg, 68％)를 수득하였다.
실시예 144: 3-[2-(피페라진-1-일)피리드-4-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 129
화합물 129를 화합물 117에 대한 절차에 따라 화합물 128 (108 mg, 0.213 mmol)로 출발하여 제조함으로써, 목적 화합물 (히드로클로라이드, 4 HCl, 100 mg, 86％)을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 145: N,N-디메틸-3-({5-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]피리드-2-일}옥시)프로판-1-아민 130
화합물 130을 화합물 114에 대한 절차에 따라 3-브로모-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 6 (150 mg, 0.462 mmol) 및 디메틸-{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)피리드-2-일옥시]프로필}아민 (184 mg, 0.60 mmol)으로 출발하여 제조함으로써, 베이지색 고체 (80 mg, 41％)를 수득하였다.
실시예 146: N,N-디메틸-3-{4-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]-페녹시}프로판-1-아민 131
1,2-디메톡시에탄 (2.5 ml) 및 물 (0.25 ml) 중 3-브로모-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 6 (250 mg, 0.77 mmol), 디메틸-{3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페녹시]프로필}아민 (250 mg, 0.82 mmol), Pd(PPh3)4 (44 mg, 0.039 mmol) 및 탄산세슘 (627 mg, 1.9 mmol)의 현탁액을 밀봉된 튜브에서 23시간 동안 질소하에 105℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄/테트라히드로푸란/메탄올로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축 건조시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (사전에 디클로로메탄 중 1％ 트리에틸아민으로 처리한 실리카겔, 이어서 디클로로메탄/메탄올로 용출) 처리하여, 생성물 131을 백색 고체의 형태로 (41 mg, 13％) 수득하였다.
실시예 147: 3-{4-[3-(피페리드-1-일)프로폭시]페닐}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘 132
화합물 132를 화합물 131에 대한 절차에 따라 1-{3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페녹시]프로필}피페리딘 (397 mg, 1.15 mmol) 및 3-브로모-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 6 (250 mg, 0.77 mmol)으로 출발하여 제조함으로써, 목적 생성물 (92 mg, 26％)을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 148: 3-{4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘 133
화합물 133을 화합물 131에 대한 절차에 따라 4-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페녹시]에틸}모르폴린 (383 mg, 1.15 mmol) 및 3-브로모-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 6 (250 mg, 0.77 mmol)으로 출발하여 제조함으로써, 목적 생성물 (45 mg, 13％)을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 149: 3-{4-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]페닐}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 134
화합물 134를 화합물 131에 대한 절차에 따라 4-{3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페녹시]프로필}모르폴린 (399 mg, 1.15 mmol) 및 3-브로모-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 6 (250 mg, 0.77 mmol)으로 출발하여 제조함으로써, 목적 생성물 (125 mg, 35％)을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 150: 3-{4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]페닐}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 135
화합물 135를 화합물 131에 대한 절차에 따라 1-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페녹시]에틸}-1H-이미다졸 (250 mg, 1.08 mmol) 및 3-브로모-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 6 (250 mg, 0.77 mmol)으로 출발하여 제조함으로써, 목적 생성물 (72 mg, 22％)을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 151: 4-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]페놀 136
화합물 136을 화합물 131에 대한 절차에 따라 4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페놀 (305 mg, 1.39 mmol) 및 3-브로모-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 6 (200 mg, 0.62 mmol)으로 출발하여 제조함으로써, 목적 생성물 (37 mg, 18％)을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 152: 3-(4-{3-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]프로폭시}페닐)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 138
단계 1: 1-(메틸술포닐)-4-{3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-프로필}피페라진 137
테트라히드로푸란 (3.0 ml) 중 2-[4-(3-브로모-프로폭시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란 (350 mg, 1.03 mmol), 1-(메틸술포닐)피페라진 (185 mg, 1.13 mmol) 및 탄산세슘 (336 mg, 1.03 mmol)의 현탁액을 150℃에서 마이크로웨이브로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 매질을 농축 건조시키고, 잔류물을 물로 세척하고, 톨루엔에 이어서 에테르 중에서 분쇄하여, 목적 생성물 137 (520 mg)을 백색빛 겔의 형태로 수득하였다.
단계 2:
화합물 138을 화합물 131에 대한 절차에 따라 137 (조 형태로 사용, 520 mg, 1.03 mmol) 및 3-브로모-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘 6 (250 mg, 0.77 mmol)으로 출발하여 제조함으로써, 목적 생성물 (118 mg, 28％)을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 153: N,N-디에틸-2-{3-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]페녹시}-에탄아민 140
단계 1: N,N-디에틸-2-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에탄아민 139
139를 화합물 137에 대한 절차에 따라 2-[3-(2-브로모-에톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란 (300 mg, 0.92 mmol) 및 디에틸아민 (104 mg, 1.43 mmol)으로 출발하여 제조함으로써, 목적 생성물 139 (262 mg, 89 ％)을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
단계 2:
화합물 140을 화합물 131에 대한 절차에 따라 139 (조 형태로 사용, 259 mg, 0.81 mmol) 및 3-브로모-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘 6 (200 mg, 0.62 mmol)으로 출발하여 제조함으로써, 목적 생성물 (56 mg, 21％)을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 154 (142) 및 실시예 155: 3-{4-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]페녹시}프로판-1-아민 143
단계 1: 2-메틸-2-프로필 {3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]프로필}-카르바메이트 141
141을 137에 대한 절차에 따라 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페놀 (264 mg, 1.2 mmol) 및 2-메틸-2-프로필 (3-브로모프로필)-카르바메이트 (450 mg, 1.89 mmol)로 출발하여 제조함으로써, 갈색 오일 (500 mg)을 수득하였다.
단계 2: 2-메틸-2-프로필 (3-{4-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]페녹시}-프로필)카르바메이트 142
142를 화합물 131에 대한 절차에 따라 141 (조 형태로 사용, 500 mg, 1.32 mmol) 및 3-브로모-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 6 (200 mg, 0.62 mmol)으로 출발하여 제조함으로써, 목적 생성물 (46 mg, 15％)을 연한 황색 고체의 형태로 수득하였다.
단계 3:
0℃에서, 화합물 142 (45 mg, 0.09 mmol)를 디클로로메탄 (3 ml) 중 트리플루오로아세트산 0.5 mL로 처리한 후, 25℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 중화시켜 현탁액을 수득하였고, 이를 여과하고; 침전물을 물에 이어서 디클로로메탄으로 세척한 후, 건조시켜, 3-{4-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]페녹시}프로판-1-아민 143 (35 mg, 97％)을 황갈색-황색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 156: 2-메틸-2-프로필 4-{4-메틸-5-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]피리드-2-일}피페라진-1-카르복실레이트 144
화합물 144를 화합물 114에 대한 절차에 따라 3-브로모-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 6 (150 mg, 0.462 mmol) 및 tert-부틸 4-[4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)피리드-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (242 mg, 0.60 mmol)로 출발하여 제조함으로써, 목적 화합물 (120 mg, 50％)을 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 157: 3-[4-메틸-6-(피페라진-1-일)피리드-3-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘 145
화합물 145를 화합물 115에 대한 절차에 따라 화합물 144 (60 mg, 0.115 mmol)로 출발하여 제조함으로써, 목적 생성물 (히드로클로라이드, 4 HCl) 65 mg (100％)을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 158: 3-[6-(피페라진-1-일)피리드-3-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 146
화합물 146을 화합물 114에 대한 절차에 따라 3-브로모-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 6 (150 mg, 0.462 mmol) 및 1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)피리드-2-일]-피페라진 (175 mg, 0.605 mmol)으로 출발하여 제조함으로써, 목적 화합물 (172 mg, 92％)을 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 159: 3-플루오로-6-(5-메톡시피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 152
단계 1: 2',5'-디클로로-5-플루오로-[3,4']비피리딜-2-일아민 147
1,4-디옥산 10 mL 중 2-아미노-3-브로모-5-플루오로피리딘 580 mg, 2,5-디클로로-4-트리메틸스탄닐피리딘 32 1.04 g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 246 mg 및 요오드화구리 (I) 122 mg을 반응기에 넣고, 튜브를 밀봉하고, 125℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다. 반응 혼합물을 0.45 μm 소결 깔대기를 통해 여과한 후, 디클로로메탄으로 세척하였다. 감압하에 농축시킨 후, 수득한 잔류물을 실리카의 컬럼 상에서 크로마토그래피 (100/0 → 95/5 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출)로 정제하고, 이어서 에틸 아세테이트에 녹였다. 0.45 μm 소결 깔대기를 통해 여과하고 디에틸 에테르로 세척한 후, 2',5'-디클로로-5-플루오로[3,4']비피리딜-2-일아민 147 712 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
단계 3: 5'-클로로-5-플루오로-2'-메톡시-[3,4']비피리딜-2-일아민 148
메탄올 10 mL 중 2',5'-디클로로-5-플루오로[3,4']비피리딜-2-일아민 147 1.6 g에 이어서 나트륨 메톡시드 670 mg을 반응기에 넣고, 튜브를 밀봉하고, 100℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다. 반응 혼합물을 0.45 μm 소결 깔대기를 통해 여과하고, 이어서 디클로로메탄으로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물에 녹였다. 침강에 의해 상을 분리한 후, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켜, 5'-클로로-5-플루오로-2'-메톡시[3,4']비피리딜-2-일아민 148 1.3 g을 수득하였다.
단계 4: 3-플루오로-6-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 149
아르곤 분위기하에, 무수 1,4-디옥산 1 mL 중 (R)-(-)-1-[(S)-2-(디시클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀 99 mg 및 팔라듐 (II) 아세테이트 36.3 mg을 튜브에 넣고, 40℃에서 10분 동안 교반하였다.
아르곤하에, 무수 1,4-디옥산 4 mL 중 5'-클로로-5-플루오로-2'-메톡시[3,4']비피리딜-2-일아민 148 410 mg 및 칼륨 tert-부톡시드 725 mg을 반응기에 넣고, 이어서 앞서 제조한 용액을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 120℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다. 반응 혼합물을 0.45 μm 소결 깔대기를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 이어서 수득한 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 녹였다. 침강에 의해 상을 분리한 후, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 중에서 분쇄한 후 진공하에 여과하여, 3-플루오로-6-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 149 350 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
단계 5: 3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-올 150
아세트산 6 mL 및 37％ 염산 수용액 4 mL 중 3-플루오로-6-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 149 900 mg을 반응기에 넣고, 튜브를 밀봉하고, 130℃에서 3시간 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다. 반응 혼합물을 진공하에 여과한 후, 디에틸 에테르로 세척하여, 건조시킨 후, 3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-올 150 1.0 g을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
단계 6: 3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 151
피리딘 20 mL 및 트리플산 무수물 5.8 mL 중 3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-올 150 1 g의 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 비카르보네이트 수용액에 부었다. 침강에 의해 상을 분리한 후, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카의 컬럼 상에서 크로마토그래피 (100/0 → 0/100 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출)로 정제하여, 3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 151 828 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
단계 7: 3-플루오로-6-(5-메톡시피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 152
1,4-디옥산 8 mL 및 물 2 mL 중 3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 151 100 mg, 3-메톡시-5-피리딘보론산 피나콜 에스테르 105 mg, 탄산세슘 292 mg, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 11 mg을 반응기에 넣고, 튜브를 밀봉하고, 125℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 부었다. 침강에 의해 상을 분리한 후, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카의 컬럼 상에서 크로마토그래피 (순수한 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여, 3-플루오로-6-(5-메톡시피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 152 65 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 160: 3-플루오로-6-(4-메톡시피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 153
화합물 152에 대한 것과 유사한 방식으로, 3-플루오로-6-(4-메톡시피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 153 10 mg을 3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 151 100 mg 및 4-메톡시-3-피리딘보론산 68 mg으로부터 수득하였다.
실시예 161: 3-플루오로-6-[5-(메틸술파닐)피리드-3-일]-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 154
화합물 152에 대한 것과 유사한 방식으로, 3-플루오로-6-[5-(메틸술파닐)피리드-3-일]-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 154 50 mg을 3-플루오로-9H-피롤로-[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 151 100 mg 및 5-(메틸티오)피리딘-3-보론산 141 mg으로부터 수득하였다.
실시예 162: 3-플루오로-6-(티오펜-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 155
화합물 152에 대한 것과 유사한 방식으로, 3-플루오로-6-(티오펜-3-일)-9H-피롤로-[2,3-b:5,4-c']디피리딘 155 89 mg을 3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리드-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 151 150 mg 및 티오페닐-3-보론산 86 mg으로부터 수득하였다.
실시예 163: 3-메톡시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 161
단계 1: 5-클로로-2-메톡시-4-(트리메틸스탄닐)피리딘 156
5-클로로-2-메톡시피리딘 10 g 및 테트라히드로푸란 220 mL의 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란 50 mL 및 헥산 중 2.3 N n-부틸리튬 36.4 mL 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 14.1 mL의 신선하게 제조된 용액을 점차적으로 첨가하였다. -78℃에서 4시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 30 mL 중에 용해된 트리메틸주석 클로라이드 17.3 g을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 물 200 mL 및 10％ 염화암모늄 수용액 200 mL로 처리하고, 에틸 아세테이트 500 ml에 이어서 200 mL로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카의 컬럼 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄으로 용출)로 정제하여, 5-클로로-2-메톡시-4-(트리메틸스탄닐)피리딘 156 17.7 g을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
단계 2: N-(5'-클로로-2',5-디메톡시-3,4'-비피리드-2-일)-2,2-디메틸프로판아미드 157
1,4-디옥산 15 mL 중 N-(3-요오도-5-메톡시피리드-2-일)-2,2-디메틸프로판아미드 3g 1.67 g, 5-클로로-2-메톡시-4-(트리메틸스탄닐)피리딘 156 2.00 g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 404 mg 및 요오드화구리 200 mg을 아르곤하에 반응기에 넣고, 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다. 추가의 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) 202 mg 및 요오드화구리 100 mg을 첨가하고, 혼합물을 다시 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다. 25℃에서 60시간 후, 추가의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 100 mg, 요오드화구리 50 mg 및 스탄닐 유도체 0.50 g을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다.
반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 붓고, 이어서 수득한 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 침강에 의해 상을 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카의 컬럼 상에서 크로마토그래피 (50/50 → 0/100 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출)로 정제하여, N-(5'-클로로-2',5-디메톡시-3,4'-비피리드-2-일)-2,2-디메틸프로판아미드 157 1.28 g을 연한 황색 고체의 형태로 수득하였다.
단계 3: 3,6-디메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 158
1,4-디옥산 2 mL 중 팔라듐 아세테이트 54 mg 및 (R)-(-)-1-[(S)-2-(디시클로헥실포스피노)페로세닐]-에틸디-tert-부틸포스핀 152 mg을 아르곤하에 튜브에 넣고, 40℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 1,4-디옥산 1.75 mL 중 N-(5'-클로로-2',5-디메톡시-3,4'-비피리드-2-일)-2,2-디메틸프로판아미드 157 1.20 g 및 칼륨 tert-부톡시드 770 mg의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다.
반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 셀라이트를 통해 여과한 다음, 물로 3회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카의 컬럼 상에서 크로마토그래피 (50/50 → 0/100 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출)로 정제하여, 3,6-디메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 417 mg을 황색 고체 158의 형태로 수득하였다.
단계 4: 3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-올 159
아세트산 8.1 mL 및 진한 염산 2.7 mL 중 3,6-디메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 158 700 mg을 반응기에 넣고, 혼합물을 130℃에서 2.5시간 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다. 반응 매질을 25℃에서 16시간 동안 방치한 후, 여과하여, 3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-올 810 mg을 오커색 고체 159의 형태로 수득하였다.
단계 5: 3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 160
아르곤하에, 피리딘 40 mL 중 3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-올 159 860 mg의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 0.65 mL를 첨가하였다. 25℃에서 30분 후, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 0.65 mL를 첨가하고, 반응 매질을 30분 동안 교반한 후, 농축시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹인 후, 5％ 암모니아 수용액으로 3회 세척하였다. 합한 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 이어서 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 카본 블랙으로 처리하고, 셀라이트를 통해 여과한 다음, 감압하에 농축시켜, 3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 160 941 mg을 오커색 고체의 형태로 수득하였다.
단계 6: 3-메톡시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 161
1,4-디옥산 0.69 mL 및 1.5 M 탄산세슘 수용액 0.275 mL 중 3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 160 66 mg, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 29 mg, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 5 mg을 아르곤하에 반응기에 넣고, 이어서 혼합물을 150℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다.
반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 셀라이트를 통해 여과한 다음, 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 카본 블랙으로 처리하고, 셀라이트를 통해 여과한 다음, 감압하에 농축시켜, 3-메톡시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 161 12 mg을 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 164: N,N-디에틸-2-[4-(3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]에탄아민 162
1,4-디옥산 0.75 mL 및 1.5 M 탄산세슘 수용액 0.30 mL 중 3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 160 52 mg, 에스테르 보론산 109 53 mg, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 6.5 mg을 아르곤하에 반응기에 넣고, 이어서 혼합물을 150℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다.
반응 혼합물을 물로 처리하고, 80/20 에틸 아세테이트/THF 혼합물로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 카본 블랙으로 처리하고, 셀라이트를 통해 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카의 컬럼 상에서 크로마토그래피 (80/20 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출)로 정제하여, N,N-디에틸-2-[4-(3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]에탄아민 162 6 mg을 수득하였다.
실시예 165: N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[4-(3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드 164
단계 1: N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드 163
아르곤하에 15℃에서, 톨루엔 3 mL 중 N,N-디메틸에틸렌디아민 120 ㎕의 용액에 톨루엔 중 트리메틸알루미늄의 2 M 용액 0.5 mL를 적가하였다. 20℃에서 5분 후, 톨루엔 1.5 mL 중 1-(에톡시카르보닐메틸)-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르 280 mg의 용액을 반응 매질에 첨가하였다. 반응 매질을 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 1 M 칼륨 나트륨 타르트레이트 수용액 15 mL에 붓고, 이어서 디클로로메탄 20 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시키고, 감압하에 건조시켜, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드 163 125 mg을 연한 황색 오일의 형태로 수득하였다.
단계 2
1,4-디옥산 0.75 mL 및 1.5 M 탄산세슘 수용액 0.30 mL 중 3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 160 52 mg, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드 163 53 mg, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 7 mg을 아르곤하에 반응기에 넣고, 이어서 혼합물을 150℃에서 45분 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 이어서 수득한 잔류물 DMF에 녹이고, 실리카를 첨가하고, 상기 혼합물을 감압하에 농축시켜, 고체 침착물을 수득하였고, 이를 실리카의 컬럼 상에서 크로마토그래피 (80/20/1 디클로로메탄/메탄올/진한 수성 암모니아 혼합물로 용출)로 정제하여, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[4-(3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)-1H-피라졸-1-일]-아세트아미드 164 25 mg을 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 166: N,N-디에틸-3-[4-(3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)-1H-피라졸-1-일]프로판-1-아민 165
단계 1
1,4-디옥산 0.50 mL 및 1.5 M 탄산세슘 수용액 0.21 mL 중 3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 160 37 mg, N,N-디에틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]프로판-1-아민 110 36 mg, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 5 mg을 아르곤하에 반응기에 넣고, 이어서 혼합물을 150℃에서 45분 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 수득한 잔류물을 DMF에 녹이고, 실리카를 첨가하고, 상기 혼합물을 감압하에 농축시켜, 고체 침착물을 수득하였고, 이를 실리카의 컬럼 상에서 크로마토그래피 (80/20/1 디클로로메탄/메탄올/진한 수성 암모니아 혼합물로 용출)로 정제하여, N,N-디에틸-3-[4-(3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)-1H-피라졸-1-일]프로판-1-아민 165 18 mg을 수득하였다.
실시예 167: 2-메틸-2-프로필 {5-[4-(3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)-1H-피라졸-1-일]펜틸}카르바메이트 167
단계 1: 2-메틸-2-프로필 {5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]-펜틸}카르바메이트 166
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 100 mg, N-(5-브로모펜틸)-2,2-디메틸프로판아미드 137 mg, 탄산세슘 671 mg 및 테트라히드로푸란 2.0 mL를 적합한 크기의 마이크로웨이브 반응기에 넣었다. 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응 매질을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 2회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켜, 2-메틸-2-프로필 {5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]펜틸}카르바메이트 166 145 mg을 무색 오일의 형태로 수득하였고, 이를 다음 단계에 조 형태로 사용하였다.
단계 2: 2-메틸-2-프로필 {5-[4-(3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)-1H-피라졸-1-일]펜틸}카르바메이트 167
1,4-디옥산 1.0 mL 및 1.5 M 탄산세슘 수용액 0.4 mL 중 3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 160 70 mg, 2-메틸-2-프로필 {5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]-펜틸}카르바메이트 166 91 mg, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 9 mg을 아르곤하에 반응기에 넣고, 이어서 혼합물을 150℃에서 45분 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 이어서 수득한 잔류물을 DMSO에 녹이고, 산성 매질 중에서 HPLC로 정제하여, 2-메틸-2-프로필 {5-[4-(3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)-1H-피라졸-1-일]펜틸}카르바메이트 167 32 mg을 트리플루오로아세트산과의 염의 형태로 수득하였다.
실시예 168: 5-[4-(3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄-1-아민 168
화합물 167의 생성물 150 mg에 1,4-디옥산 중 4 N 염산 용액 2 mL를 첨가하였다. 반응 매질을 25℃에서 1시간 동안 초음파처리하에 교반하고, 이어서 여과하고; 수득한 고체를 에틸 아세테이트로 3회 세정하여, 5-[4-(3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄-1-아민 168 135 mg을 히드로클로라이드 형태의 오커색 고체로서 수득하였다.
실시예 169: 3-메톡시-6-{1-[2-(1-메틸피페리드-2-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}-9H-피롤로-[2,3-b:5,4-c']디피리딘 170
단계 1: 1-메틸-2-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-피페리딘 169
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 388 mg, 2-(2-브로모에틸)-1-메틸피페리딘 412 mg, 탄산세슘 2.6 g 및 테트라히드로푸란 8 mL를 적합한 크기의 마이크로웨이브 반응기에 넣었다. 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응 매질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켜, 1-메틸-2-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}피페리딘 169 482 mg을 무색 오일의 형태로 수득하였고, 이를 다음 단계에 조 형태로 사용하였다.
단계 2
1,4-디옥산 1.0 mL 및 1.5 M 탄산세슘 수용액 0.4 mL 중 3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 160 70 mg, 1-메틸-2-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}피페리딘 169 91 mg, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 9 mg을 아르곤하에 반응기에 넣고, 이어서 혼합물을 150℃에서 45분 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 이어서 수득한 잔류물을 DMSO에 녹이고, 산성 매질 중에서 HPLC로 정제하여, 3-메톡시-6-{1-[2-(1-메틸피페리드-2-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 170 32 mg을 수득하였다.
실시예 170: 메틸 4-{6-[1-(프로프-2-엔-1-일)-1H-피라졸-4-일]-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리드-4-일}벤조에이트 177
단계 1: 5'-클로로-2',4-디메톡시-3,4'-비피리드-2-아민 171
디메틸포름아미드 2 mL 중 5-클로로-2-메톡시-4-(트리메틸스탄닐)피리딘 156 368 mg, 3-요오도-4-메톡시피리드-2-일아민 3h 250 mg, 플루오르화세슘 304 mg 및 요오드화구리 38 mg을 튜브에 넣고, 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 116 mg 및 디메틸포름아미드 2 mL를 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 125℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 10 mL로 세정한 후, 물 10 mL로 2회 세척하였다. 침강에 의해 상을 분리한 후, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카의 컬럼 상에서 크로마토그래피 (50/50 → 0/100 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출)로 정제하여, 5'-클로로-2',4-디메톡시-3,4'-비피리드-2-아민 171 125 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
단계 2: 4,6-디메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 172
무수 1,4-디옥산 0.35 mL 중 (R)-(-)-1-[(S)-2-(디시클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀 10.3 mg 및 팔라듐 (II) 아세테이트 3.8 mg을 아르곤 분위기하에 2 ml 튜브에 넣고, 혼합물을 35℃에서 10분 동안 교반하였다.
무수 1,4-디옥산 0.35 mL 중 5'-클로로-2',4-디메톡시-3,4'-비피리드-2-아민 171 45 mg 및 칼륨 tert-부톡시드 38 mg을 아르곤하에 2 ml 반응기에 넣고, 이어서 앞서 제조한 용액 및 1,4-디옥산 0.20 mL를 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 130℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다. 반응 혼합물을 90/10 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 희석한 후, 여과하였다. 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카의 컬럼 상에서 크로마토그래피 (98/2 → 94/6 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출)로 정제하여, 4,6-디메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 172 28.5 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
단계 3: 9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-4,6-디올 히드로클로라이드 173
아세트산 22.1 mL 및 37％ 염산 용액 7.3 mL 중 4,6-디메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 172 1.52 g을 20 ml 반응기에 넣고, 튜브를 밀봉하고, 140℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 수득한 고체를 디에틸 에테르 25 mL 중에서 2회 슬러리화시키고, 이어서 감압하에 18시간 동안 건조시켜, 9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-4,6-디올 히드로클로라이드 173 1.72 g을 진한 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
단계 4: 9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-4,6-디일 비스(트리플루오로메탄술포네이트) 174
피리딘 35 mL 및 트리에틸아민 9.1 mL 중 9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-4,6-디올 히드로클로라이드 173 1.72 g의 혼합물을 5℃로 냉각시킨 후, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 2.8 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반한 후, 물 200 mL 및 포화 염화나트륨 수용액 50 mL의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트 250 mL로 추출하였다. 침강에 의해 상을 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트 200 ml로 추출하고, 이어서 유기상을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 80/20 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물 100 mL에 녹이고, 6.0 g의 실리카를 첨가하고, 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 형성된 고체 침착물을 실리카의 컬럼 상에서 크로마토그래피 (100/0 → 80/20 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출)로 정제하여, 9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-4,6-디일 비스(트리플루오로메탄술포네이트) 174 124 mg을 녹(rust)색 고체의 형태로 수득하였다.
단계 5:
9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-4,6-디일 비스(트리플루오로메탄술포네이트) 174 158 mg, 보로네이트 89 mg, 탄산세슘 166 mg, 디옥산 1.55 mL, 1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 25 mg 및 물 0.15 mL를 아르곤하에 적합한 크기의 마이크로웨이브 반응기에 넣었다. 혼합물을 140℃에서 15분 동안 조사하였다. 수득한 현탁액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 유기상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카의 컬럼 상에서 크로마토그래피 (80/20 → 50/50 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출)로 정제하여, 175 30 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
단계 6:
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 621 mg, 탄산세슘 2.08 g, 디메틸포름아미드 16 mL 및 알릴 브로마이드 0.55 mL를 적합한 크기의 마이크로웨이브 반응기에 넣었다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 조사하였다. 수득한 현탁액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 유기상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 1-(프로프-2-에닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 176 292 mg (39％)을 수득하였다.
단계 7:
단계 5의 생성물 175 28 mg, 단계 6에서 제조한 보로네이트 176 22 mg, 탄산세슘 30 mg, 디옥산 0.45 mL, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 5 mg 및 물 50 ㎕를 아르곤하에 적합한 크기의 마이크로웨이브 반응기에 넣었다. 혼합물을 130℃에서 30분 동안 조사하였다. 추가의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 4 mg, 단계 6에서 제조한 보로네이트 176 15 mg 및 디옥산 0.1 mL를 첨가하고, 상기 혼합물을 140℃에서 추가로 1시간 동안 조사하였다. 수득한 현탁액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 유기상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카의 컬럼 상에서 크로마토그래피 (100/0 → 96/4 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출)로 정제하여, 메틸 4-{6-[1-(프로프-2-엔-1-일)-1H-피라졸-4-일]-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일}벤조에이트 177 8 mg을 오커색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 171: N-{4-[3-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드 183
단계 1
디메틸포름아미드 180 mL 중 3-플루오로-6-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 7.6 g 및 오일 중 60％ 수소화나트륨 2.38 g을 아르곤하에 500 ml 반응기에 넣었다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 디메틸포름아미드 20 mL 중에 용해된 파라-톨루엔술포닐 클로라이드 13.3 g을 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 5％ 탄산수소나트륨 수용액에 부었다. 조 생성물을 여과에 의해 회수하고, 공기-건조시켰다. 디클로로메탄 중에 재용해시킨 후, 24 g의 실리카를 첨가하고, 전체를 감압하에 농축시켰다. 실리카의 컬럼 상에서 크로마토그래피 (100/0 → 95/5 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출)로 정제하여, 3-플루오로-9-[(4-메틸페닐)술포닐]-6-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 11.6 g을 수득하였다.
단계 2
디이소프로필아민 3.1 mL를 아르곤하에 무수 3-구 플라스크 내의 테트라히드로푸란 40 mL에 넣었다. 교반하고 -78℃로 냉각시킨 후, 헥산 중 2.5 N n-부틸리튬 8.1 mL를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 250 mL 중 3-플루오로-9-[(4-메틸페닐)술포닐]-6-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 178 5.0 g을 첨가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 10 mL 중 요오드 5.46 g을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 10％ 염화암모늄 수용액 400 mL 및 물 250 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 400 mL로 2회 추출하였다. 유기상을 5％ 티오황산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 3-플루오로-4-요오도-9-[(4-메틸페닐)술포닐]-6-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 179 6.57 g을 수득하였다.
단계 3
3-플루오로-4-요오도-9-[(4-메틸페닐)술포닐]-6-메톡시-9H-피롤로-[2,3-b:5,4-c']디피리딘 179 278 mg (0.84 mmol), 1.67 mmol의 보로네이트 20b, 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) 77 mg, 탄산세슘 273 mg, 디옥산 5.5 mL 및 물 1.3 mL를 적합한 크기의 마이크로웨이브 반응기에 넣었다. 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 조사하였다. 메탄올 3 mL를 첨가하고, 이어서 혼합물을 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)에 붓고, 상을 분리하고, 수성상을 다시 에틸 아세테이트 100 mL로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (60 g의 실리카, 구배: 100/0 → 50/50 디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 정제하여, 목적 화합물인 N-[4-(3-플루오로-9-[(4-메틸페닐)술포닐]-6-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}-메탄술폰아미드 180 250 mg (83％)을 수득하였다.
단계 4
아세트산 5.5 mL 중 N-[4-(3-플루오로-9-[(4-메틸페닐)술포닐]-6-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드 180 305 mg의 용액에 37％ 염산 용액 0.5 mL를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브로 가열하고, 격렬하게 교반하면서 에틸 아세테이트 및 5％ 탄산칼륨 수용액의 혼합물에 부었다. 5 N HCl 수용액을 첨가하여 pH를 7로 만들었다. 상을 분리한 후, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켜, N-[4-(3-플루오로-6-히드록시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드 181 99 mg을 수득하였다.
단계 5
피리딘 5 mL 중 N-[4-(3-플루오로-6-히드록시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-페닐}-메탄술폰아미드 181 98 mg의 현탁액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 0.27 mL를 첨가하였다. 반응 매질을 2시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 격렬하게 교반하면서 반응 매질을 에틸 아세테이트 및 5％ 중탄산나트륨 수용액의 혼합물에 부었다. 상을 분리한 후, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다.
갈색 고체 182를 20 μmol의 1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센디클로로팔라듐(II), 0.89 mmol의 탄산세슘, 디옥산 4 mL 및 물 1 mL, 및 0.52 mmol의 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2,디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 함유하는 마이크로웨이브 튜브에 넣었다. 이어서, 수득한 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 조사하고, 메탄올 1 mL를 첨가하고, 이어서 혼합물을 물 (25 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)에 붓고, 상을 분리하고, 수성상을 다시 에틸 아세테이트 50 mL로 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (30 g의 실리카, 구배: 100/0 → 90/10 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 목적 화합물인 N-{4-[3-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-페닐}메탄술폰아미드 183 70 mg (62％)을 수득하였다.
실시예 172 (187) 및 실시예 173: (4-메틸피페라진-1-일)(9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리드-6-일)메타논 188
단계 1: 5-클로로-2-시아노-4-트리메틸스탄닐피리딘 184
5-클로로-2-시아노피리딘 5 g, 트리메틸주석 클로라이드 9.35 g 및 THF 200 mL를 아르곤하에 무수 1-구 플라스크에 넣었다. 혼합물을 교반하고, -78℃로 냉각시킨 후, LDA의 상업적 용액 (톨루엔 중 2 N) 19.85 mL를 45분에 걸쳐 적가하였다. 매질이 황색 → 갈색으로 변하였다. 3시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 용액을 사용하여 반응 매질을 가수분해하고, 이어서 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조 잔류물을 헵탄 중 0 → 2％ 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압하에 농축시켜, 5-클로로-2-시아노-4-트리메틸스탄닐피리딘 184 3.4 g (31％)을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
단계 2: 9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-6-카르보니트릴 186
2-아미노-3-요오도피리딘 2.48 g, 5-클로로-2-시아노-4-트리메틸스탄닐피리딘 184 3.4 g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 912 mg, 요오드화구리 451 mg 및 디옥산 15 mL를 적합한 크기의 마이크로웨이브 반응기에 넣었다. 반응 매질을 120℃에서 1시간 동안 조사한 후, 10％ 중탄산나트륨 수용액 75 mL 및 물 5 mL를 사용하여 가수분해하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 50 mL로 2회 추출하고, 이어서 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이어서, 조 잔류물을 헵탄 중에서 분쇄하여 결정화시켰다. 여과에 의해 회수힌 생성물 185를 DMSO 80 mL 중에 용해시킨 후, 요오드화구리 1.32 g 및 탄산칼륨 14.3 g을 첨가하였다. 혼합물을 160℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 격렬하게 교반하면서 반응 매질을 에틸 아세테이트 및 28％ 수성 암모니아의 혼합물에 부었다. 1시간 동안 교반한 후, 상을 분리하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 목적 생성물 디클로로메탄으로부터의 분쇄에 의해 결정화시켜, 9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-6-카르보니트릴 1.1 g (2 단계에 걸쳐 50％)을 수득하였다.
단계 3: 9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-6-카르복실산 187
9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-6-카르보니트릴 186 1.1 g을 마이크로웨이브 기계 튜브 내에서 6 N 염산 수용액 10 mL 중에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로웨이브로 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 녹이고, 침전물을 여과하였다. 여과액의 pH를 4로 만들고, 형성된 신규한 침전물을 또한 여과에 의해 단리하였다. 두 고체는 UPLC-MS에서 동일한 프로파일을 가졌다. 9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-6-카르복실산 187 1.03 g (86％)을 수득하였다.
단계 4
9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-6-카르복실산 187 45 mg 및 티오닐 클로라이드 5 mL를 1-구 플라스크에 넣었다. 혼합물을 교반하면서 밤새 환류한 후, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 5 mL에 녹이고, 이어서 메틸피페라진 215 ㎕를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 매질을 진공하에 농축시켰다. 생성물을 산성 매질 중에서 정제용 HPLC (물 + 0.07％ 트리플루오로아세트산 / 아세토니트릴 + 0.07％ 트리플루오로아세트산의 구배 사용)로 정제하여, (4-메틸피페라진-1-일)(9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리드-6-일)메타논 188 40 mg (50％)을 수득하였다.
질량 분석법: 워터스 GCT의 기계 상에서 화학적 이온화 (반응 가스: 암모니아)에 의해 얻은 스펙트럼 (LC없이 직접 도입): [M+H]+: m/z 296
하기 표에 반응식 및 상기 제조에 기재된 화합물, 및 본 발명에서 각각의 실시예 번호 1 내지 173의 화학식 I의 화합물로 구성된 화합물 사이의 대응을 나타냈다.
시험관내 생화학적 시험 절차
본 발명의 화합물의 약리 특성을 특정 수의 약리학적 분석에서 의해 확인할 수 있었다. 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 하기 약리학적 분석의 실시예를 수행하였다.
실시예 1
TR-FRET 분석
Pim 키나제의 활성화의 억제를 측정하기 위해, 본 발명의 화합물을 통상적으로 사용되는 시험관내 TR-FRET 분석 (시간-분해 형광 공명 에너지 전달)에 따라 시험하였다. TR-FRET 분석은, 세포에서의 Pim 키나제에 대한 천연 기질로 밝혀진 Bad 단백질의 특정 잔기 Ser112의 인산화를 검출하는 것을 기반으로 하였다. 분석을 위해, 하기 시약을 사용하였다.
Pim 키나제 - His6-표지된 재조합 전장 인간 Pim-1, Pim-2 또는 Pim-3 단백질 (문헌 [J. Mol. Biol. (2005) 348, 183-193]에 따라 제조);
Bad - His6-표지된 재조합 전장 인간 Bad 단백질 (문헌 [J. Mol. Biol. (2005) 348, 183-193]에 따라 제조);
α-His6-APC - His6 표지에 대한, 알로피코시아닌 슈어라이트 (SureLight, 상표명)에 접합된 뮤린 모노클로날 항체 (퍼킨-엘머, 번호 AD0059H, 미국 매사추세츠주 월섬);
α-P~Bad-Eu - 시약 랭스 (LANCE, 상표명) Eu-W1024를 사용하여 퍼킨-엘머에 의해 주문-표지된 포스포Bad (Ser112) (7E11)에 대한 뮤린 모노클로날 항체 (셀 시그널링 테크놀로지 (Cell Signallng Technology) #9296B, 미국 매사추세츠주 댄버스).
분석은 퍼킨-엘머의 랭스 (상표명) 기술에 기초하였다: Eu-표지된 항체는 포스포-Ser112에 결합하고, His6에 대한 APC-표지된 항체와의 상호작용에 의해 TR-FRET 신호를 생성하고, Bad의 His6 표지에 결합하였다. TR-FRET 신호를 λex = 340 nm, λem1 = 615 nm, λem2 = 665 nm의 설정으로 스펙트라맥스 (SpectraMax) M5 플레이트 판독기 (몰레큘라 디바이시즈 (Molecular Devices))를 이용하여 검출하였다. 665 nm에서의 형광 신호 대 615 nm에서의 형광 신호의 비율을 IC50 (4-파라미터 로지스틱 모델에 기초하여 계산함)에 대한 신호 판독치로서 사용하였다. 분석을 384-웰 형식으로 수행하였고; 액체 조작을 베크만 (Beckman) 3000 액체 조작 스테이션을 이용하여 수행하였다. 시험 화합물을 10개의 농도 지점에서 2벌로 시험하였고; 가장 높은 화합물 농도는 전형적으로 30 μM과 같았다. ATP 농도는 40 μM과 같았고, 이는 겉보기 KM 값과 동일했다.
실시예 2
방사분석 필터-결합 분석
본 발명의 화합물의 능력을 확인하기 위해, 방사분석 필터-결합 분석을 이용하여 본 발명의 화합물을 역-선택할 수 있었다. 상기 분석은 제2 기질로서의 33P-ATP의 존재하에 Ser112 인산화 부위 (업스테이트(Upstate) 번호 12-542)를 포함하는 뮤린 Bad 단백질의 아미노산 107-117에 상응하는 합성 펩티드 (RSRHSSYPAGT)의 인산화를 측정하였다. 반응을 상기 기재된 TR-FRET 분석과 동일한 형식으로 수행하였다. 반응 중에, 염기성 기질 펩티드가 포스포셀룰로스 필터에 결합하였고, 인산화 수준을 액체 섬광 계수에 의해 정량화하였다. 이번에도, ATP 농도는 겉보기 KM 값과 동일한 40 μM이었다.
실시예 3
세포 생존도 분석
또한, 본 발명의 대표적인 화합물을, 다양한 병리학적 적응증을 대표하는 다양한 인간 종양 세포주를 사용하여 세포 증식 및 생존도에 대한 그의 효과에 대해 스크리닝하였다. 이들 세포주에는 다음이 포함되었다.
혈액 암의 모델:
TF-1 (급성 골수성 백혈병; 진단 시점의 AML M6);
KG-1 (AML; AML로 진행되는 적백혈병);
KG-1a (AML; 미성숙 KG-1로부터 유도된 하위-클론);
EOL-1 (AML; 호산구성 백혈병);
PL-21 (AML; M3);
ML-2 (AML; AML M4로 진행되는 T-ALL로 진행되는 T-NHL);
HL-60 (AML, M3);
Kasumi-1 (AML);
GDM-1 (AML);
K-562 (CML -만성 골수성 백혈병; 모구성 발증);
JURL-MK1 (CML; 모구성 발증);
DND-41 (T-ALL -T-세포 급성 림프모구성 백혈병);
Jurkat (T-ALL); NALM-6 (B-ALL -B-세포 ALL);
CEM (ALL; ALL로 진행되는 림프육종);
Jeko-1 (B-NHL -B-세포 비호지킨 림프종; 백혈병성 변형으로서의 대 세포를 갖는 변이체로부터 유도된 외투-세포 림프종);
WSU-DLCL2 (B-NHL; 미만성 거대 B-세포 림프종);
RL (B-NHL; 미분화된 미만성);
OCI-Ly10 (B-NHL);
DoHH-2 (B-NHL);
RPMI-8226 (MM -다발성 골수종);
JVM-2 (B-CLL -B-세포 만성 림프구성 백혈병); 및
JVM-3 (B-CLL)
MV4-11 (AML)
MOLM13 (AML).
고체 종양 모델:
HCT-116 (장암);
HT-29 (장암);
HC-15 (장암);
H460 (폐암; 비-소세포 폐암);
A375 (흑색종);
B16F10 (흑색종);
MDA-A1 (유방암);
MDA-MB231 (유방암);
MDA-MB231adr (유방암);
PANC-1 (췌장암); 및
PC-3 (전립선암).
생존도를 측정하기 위해, 종양 세포를, 본 발명의 화합물과 함께, 3배의 희석율로, 일반적으로 10 μM 또는 30 μM의 가장 높은 용량으로 총 9회 투여로 96-웰 또는 384-웰 형식으로 48, 72 또는 96시간, 바람직하게는 72시간 동안 인큐베이션하였다. 셀타이터-블루 (CellTiter-Blue, 등록상표) (프로메가(Promega), 미국 위스콘신주 매디슨)를 4시간 동안 첨가하여 세포 생존도를 평가하고, 스펙트라맥스 제미니(Genmini) EM (몰레큘라 디바이시즈, 미국 캘리포니아주 서니베일)를 이용하여 종결점 판독치를 얻었다. 셀타이터-블루 (등록상표) 세포 생존도 분석에서 레자주린을 레조루핀으로 환원시키는 배양액 중 세포의 능력을 측정하였고, 형광 신호 강도는 생존 세포의 수에 직접적으로 비례하였다. EC50은 세포의 생존도/증식성 확장의 50％ 감소를 유발하는 화합물의 농도를 나타낸다.
생화학적 결과
생화학적 결과를 하기 분류에 따라 나타냈다.
분류 A: IC50 1 nM 내지 100 nM
분류 B: IC50 100 nM 내지 1000 nM (또는 1 μM)
분류 C: IC50 1 μM 내지 5 μM
분류 D: IC50 > 5 μM
비교의 생화학적 결과
세포 결과
세포 증식 결과를 하기 분류에 따라 표현하였다.
분류 A: IC50 1 nM 내지 100 nM
분류 B: IC50 100 nM 내지 1000 nM (또는 1 μM)
분류 C: IC50 1 μM 내지 5 μM
Claims (17)
- 염기 형태 또는 산-부가염 형태인 하기 화학식 I의 화합물.
<화학식 I>
상기 식에서,
- R3 및 R4는 서로 독립적으로
1. H;
2. 할로겐;
3. CF3;
4. 치환된 옥시;
5. 임의로 치환된 알콕시;
6. 임의로 치환된 아미노;
7. 치환된 카르보닐;
8. 임의로 치환된 카르복실;
9. 임의로 치환된 아미드;
10. 상이한 산화 상태 (II, IV 또는 VI)의 황, 예컨대 임의로 치환된 술피드, 술폭시드 또는 술폰;
11. 임의로 치환된 헤테로원자를 임의로 포함하는 C1-C10 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬;
12. 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 C2-C7알케닐;
13. 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C2-C6알키닐;
14. 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴;
15. 임의로 치환된 헤테로시클로알킬
일 수 있고;
- R6은, R6에 속한 C 또는 N을 통해 아자카르볼린 단위에 결합된 헤테로아릴 (N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원)이고, R6은 임의로 치환되며; R6은 또한 C(O)NR1aR1b, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 -C(O)헤테로시클로알킬을 나타낼 수 있고, 상기 R1a 및 R1b는 서로 독립적으로
1. H;
2. 임의로 일치환 또는 이치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 (C3-C7) C1-C10알킬;
3. 임의로 일치환 또는 이치환된 선형 또는 분지형 C2-C6알케닐;
4. 임의로 일치환 또는 이치환된 선형 또는 분지형 C2-C6알키닐;
5. 임의로 일치환 또는 이치환된 아릴;
6. 임의로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴;
7. 임의로 일치환 또는 이치환된 벤질;
8. 임의로 일치환 또는 이치환된 CO알킬;
9. 임의로 일치환 또는 이치환된 CO아릴;
10. 임의로 일치환 또는 이치환된 CO헤테로아릴;
11. 임의로 일치환 또는 이치환된 CO2알킬;
12. 임의로 일치환 또는 이치환된 CO2아릴;
13. 임의로 일치환 또는 이치환된 CO2헤테로아릴;
14. CONH2;
15. 임의로 일치환 또는 이치환된 CONH알킬;
16. 임의로 일치환 또는 이치환된 CONH아릴;
17. 임의로 일치환 또는 이치환된 CONH헤테로아릴;
18. 임의로 일치환 또는 이치환된 CON(알킬)2;
19. 임의로 일치환 또는 이치환된 CON(아릴)2;
20. 임의로 일치환 또는 이치환된 CON(헤테로아릴)2
일 수 있다. - 제1항에 있어서,
- R3 및 R4가 서로 독립적으로
1. H;
2. F;
3. Cl;
4. Br;
5. I;
6. CF3;
7. OR2a;
8. NR1aR1b;
9. COR2a;
10. CO2R2a;
11. CO(NR1aR1b);
12. SR2a;
13. SOR2a;
14. SO2R2a;
15. R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 (C3-C7) C1-C10알킬;
16. R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 (C3-C7) C2-C6알케닐;
17. R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 선형 또는 분지형 C2-C6알키닐;
18. R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 아릴 또는 헤테로아릴;
19. R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 헤테로시클로알킬
일 수 있고;
- R6이, R6에 속한 C 또는 N을 통해 아자카르볼린 단위에 결합된 헤테로아릴 (1 내지 4개의 헤테로원자 N, S 또는 O를 갖는 5원 또는 6원)이고, R6이 또한 C(O)NR1aR1b, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 -C(O)헤테로시클로알킬을 나타낼 수 있고; R6이 R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며;
여기서,
- R1a 및 R1b가 서로 독립적으로
1. H;
2. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 (C3-C7) C1-C10알킬;
3. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 선형 또는 분지형 C2-C6알케닐;
4. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 선형 또는 분지형 C2-C6알키닐;
5. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 아릴;
6. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴;
7. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 벤질;
8. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CO알킬;
9. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CO아릴;
10. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CO헤테로아릴;
11. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CO2알킬;
12. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CO2아릴;
13. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CO2헤테로아릴;
14. CONH2;
15. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CONH알킬;
16. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CONH아릴;
17. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CONH헤테로아릴;
18. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CON(알킬)2;
19. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CON(아릴)2;
20. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CON(헤테로아릴)2
일 수 있고;
여기서, R2a, R2b 및 R2c가
1. F;
2. Cl;
3. Br;
4. I;
5. CF3;
6. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 선형 또는 분지형 C1-C10알킬;
7. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 C3-C7 시클로알킬;
8. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 C2-C6알케닐;
9. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 C2-C6알키닐;
10. OH;
11. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 선형 또는 분지형 O-(C1-C10)알킬;
12. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 O-(C3-C7)시클로알킬;
13. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 O-아릴;
14. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 아릴;
15. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 헤테로아릴;
16. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 헤테로시클로알킬;
17. NH2;
18. 각각의 기가 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 NH-((C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
19. 각각의 기가 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 N((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬)2;
20. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 NH-(아릴 또는 헤테로아릴);
21. 각각의 기가 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 N(아릴 또는 헤테로아릴)2;
22. 각각의 기가 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 N(아릴 또는 헤테로아릴)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬);
23. NHC(O)R3a;
24. N((C1-C10)알킬C(O)R3a;
25. N(R3a)C(O)R3b;
26. NHS(O2)R3a;
27. N((C1-C10)알킬S(O2)R3a;
28. N(R3a)S(O)2R3b;
29. CO2R3a;
30. SR3a;
31. SOR3a;
32. SO2R3a
로부터 서로 독립적으로 선택되고;
여기서, R3a 및 R3b가
1. 할로겐;
2. CF3;
3. 선형 또는 분지형 C1-C10알킬;
4. C3-C7시클로알킬;
5. C2-C6알케닐;
6. C2-C6알키닐;
7. C1-C10알킬히드록시;
8. C1-C10알콕시;
9. C1-C10알킬아미노;
10. OH;
11. 선형, 분지형 또는 시클릭 (C3-C7) O-(C1-C10)알킬;
12. O-아릴;
13. 아릴;
14. 헤테로아릴;
15. 헤테로시클로알킬;
16. NH2;
17. NH-((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬);
18. N((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬)2;
19. NH-(아릴 또는 헤테로아릴);
20. N(아릴 또는 헤테로아릴)2;
21. N(아릴 또는 헤테로아릴)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬);
22. NHC(O)-((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
23. NHC(O)-(아릴 또는 헤테로아릴);
24. NHS(O)2-((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
25. NHS(O)2-(아릴 또는 헤테로아릴);
26. CO(선형 또는 분지형 C1-C10알킬);
27. CO(C1-C10알킬아미노);
28. CO2(선형 또는 분지형 C1-C10알킬);
29. C(O)NH(선형 또는 분지형 C1-C10알킬);
30. C(O)N(선형 또는 분지형 C1-C10알킬)2;
31. S(선형 또는 분지형 C1-C10알킬);
32. SO(선형 또는 분지형 C1-C10알킬);
33. SO2(선형 또는 분지형 C1-C10알킬)
34. C(O)(헤테로시클로알킬)
로부터 선택되는,
염기 형태 또는 산-부가염 형태인 화학식 I의 화합물. - 제1항에 있어서,
- R3 및 R4가 서로 독립적으로
1. H;
2. F;
3. Cl;
4. Br;
5. I;
6. CF3;
7. OR2a;
8. NR1aR1b;
9. COR2a;
10. CO2R2a;
11. CO(NR1aR1b);
12. SR2a;
13. SOR2a;
14. SO2R2a;
15. R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 (C3-C7) C1-C10알킬;
16. R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 (C3-C7) C2-C6알케닐;
17. R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 선형 또는 분지형 C2-C6알키닐;
18. R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 아릴 또는 헤테로아릴;
19. R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 헤테로시클로알킬
일 수 있고;
- R6이, R6에 속한 C 또는 N을 통해 아자카르볼린 단위에 결합된 헤테로아릴 (1 내지 4개의 헤테로원자 N, S 또는 O를 갖는 5원 또는 6원)이고, R6이 R2a, R2b, R2c로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
여기서,
- R1a 및 R1b가 서로 독립적으로
1. H;
2. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 (C3-C7) C1-C10알킬;
3. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 선형 또는 분지형 C2-C6알케닐;
4. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 선형 또는 분지형 C2-C6알키닐;
5. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 아릴;
6. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴;
7. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 벤질;
8. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CO알킬;
9. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CO아릴;
10. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CO헤테로아릴;
11. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CO2알킬;
12. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CO2아릴;
13. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CO2헤테로아릴;
14. CONH2;
15. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CONH알킬;
16. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CONH아릴;
17. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CONH헤테로아릴;
18. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CON(알킬)2;
19. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CON(아릴)2;
20. R2a, R2b로 임의로 일치환 또는 이치환된 CON(헤테로아릴)2;
일 수 있고;
여기서, R2a, R2b 및 R2c가
1. F;
2. Cl;
3. Br;
4. I;
5. CF3;
6. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 선형 또는 분지형 C1-C10알킬;
7. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 C3-C7시클로알킬;
8. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 C2-C6알케닐;
9. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 C2-C6알키닐;
10. OH;
11. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 선형 또는 분지형 O-(C1-C10)알킬;
12. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 O-(C3-C7)시클로알킬;
13. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 O-아릴;
14. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 아릴;
15. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 헤테로아릴;
16. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 헤테로시클로알킬;
17. NH2;
18. 각각의 기가 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 NH-((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
19. 각각의 기가 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 N((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬)2;
20. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 NH-(아릴 또는 헤테로아릴);
21. 각각의 기가 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 N(아릴 또는 헤테로아릴)2;
22. 각각의 기가 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 N(아릴 또는 헤테로아릴)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬);
23. NHC(O)R3a;
24. N((C1-C10)알킬C(O)R3a;
25. 각각의 기가 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 NHC(O)-((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
26. 각각의 기가 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 NC(O)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬)2;
27. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 NHC(O)-(아릴 또는 헤테로아릴);
28. 각각의 기가 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 NC(O)(아릴 또는 헤테로아릴)2;
29. 각각의 기가 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 NC(O)(아릴 또는 헤테로아릴)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
30. NHS(O2)R3a;
31. N((C1-C10)알킬S(O2)R3a;
32. 각각의 기가 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 NHS(O2)-((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
33. 각각의 기가 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 NS(O2)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬)2;
34. 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 NHS(O2)-(아릴 또는 헤테로아릴);
35. 각각의 기가 상이한 R3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 NS(O2)(아릴 또는 헤테로아릴)2;
36. 각각의 기가 상이한 R3a; COR3a로 임의로 일치환 또는 다치환된 NS(O2)(아릴 또는 헤테로아릴)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
37. CO2R3a;
38. SR3a;
39. SOR3a;
40. SO2R3a
로부터 서로 독립적으로 선택되고;
여기서, R3a가
1. 할로겐;
2. CF3;
3. 선형 또는 분지형 C1-C10알킬;
4. C3-C7시클로알킬;
5. C2-C6알케닐;
6. C2-C6알키닐;
7. OH;
8. 선형, 분지형 또는 시클릭 (C3-C7) O-(C1-C10)알킬;
9. O-아릴;
10. 아릴;
11. 헤테로아릴;
12. 헤테로시클로알킬;
13. NH2;
14. NH-((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬);
15. N((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬)2;
16. NH-(아릴 또는 헤테로아릴);
17. N(아릴 또는 헤테로아릴)2;
18. N(아릴 또는 헤테로아릴)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬);
19. NHC(O)-((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
20. NC(O)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬)2;
21. NHC(O)-(아릴 또는 헤테로아릴);
22. NC(O)(아릴 또는 헤테로아릴)2;
23. NC(O)(아릴 또는 헤테로아릴)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
24. NHS(O2)-((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
25. NS(O2)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬)2;
26. NHS(O2)-(아릴 또는 헤테로아릴);
27. NS(O2)(아릴 또는 헤테로아릴)2;
28. NS(O2)(아릴 또는 헤테로아릴)((C1-C10)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬);
29. CO(선형 또는 분지형 C1-C10알킬);
30. CO2(선형 또는 분지형 C1-C10알킬);
31. C(O)NH(선형 또는 분지형 C1-C10알킬);
32. C(O)N(선형 또는 분지형 C1-C10알킬)2;
33. S(선형 또는 분지형 C1-C10알킬);
34. SO(선형 또는 분지형 C1-C10알킬);
35. SO2(선형 또는 분지형 C1-C10알킬)
로부터 선택되는
것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항에 있어서,
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드;
- N-{4-[3-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드;
- 4-(3,5-디메톡시페닐)-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-시클로프로필-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-시클로프로필-4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]벤젠술폰아미드;
- 3-히드록시-2,2-디메틸프로필 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트;
- 4-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페놀;
- 4-[(E)-2-시클로프로필에테닐]-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-(3,5-디플루오로페닐)-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 2-메틸프로판-2-일 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트;
- 3-플루오로-4-요오도-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]부탄-1,2-디올;
- [3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일](페닐)메타논;
- 3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]벤젠술폰아미드;
- 3-(모르폴린-4-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 2-메틸프로필 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트;
- N-메틸-N-프로필-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민;
- 에틸 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트;
- 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-메틸-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-클로로-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-[(E)-2-페닐에테닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-클로로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-브로모-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 에틸 (2E)-3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]프로프-2-에노에이트;
- 3-플루오로-4-[3-(모르폴린-4-일)페닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실산;
- [6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]메탄올;
- 메틸 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트;
- N-메틸-N-프로필-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복스아미드;
- 3-플루오로-N-메틸-N-페닐-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-4-카르복스아미드;
- 4-{메틸[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]아미노}-1-(피롤리딘-1-일)부탄-1-온;
- 6-(푸란-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- [3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일](모르폴린-4-일)메타논;
- 6-(5-플루오로피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 2-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]프로판-2-올;
- 6-(6-플루오로피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N,N-디에틸-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민;
- 3-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘;
- 3-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-c:5,4-c']디피리딘;
- 1-클로로-N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드;
- 3-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}시클로프로판술폰아미드;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메톡시페닐}-메탄술폰아미드;
- N-{4-[3-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}-메탄술폰아미드;
- 3-플루오로-6-(5-메톡시피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-(4-메톡시피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-[1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-[5-(메틸술파닐)피리드-3-일]-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-올;
- 4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-아민;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-일}-메탄술폰아미드;
- 3-플루오로-4-[3-메틸-3-(피페라진-1-일)부트-1-인-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 4-[3-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-올;
- 4-[3-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-아민;
- N-{4-[3-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-일}-메탄술폰아미드;
- 3-메톡시-4-[3-메틸-3-(피페라진-1-일)부트-1-인-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리드-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 2-(4-{1-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]피페리드-4-일}피페라진-1-일)에탄올;
- 3-플루오로-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리드-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-(4-에틸피페라진-1-일)-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-[4-(1-메틸피페리드-4-일)피페라진-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리드-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 2-(4-{1-[3-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]피페리드-4-일}피페라진-1-일)에탄올;
- 3-메톡시-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리드-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 3-메톡시-4-[4-(1-메틸피페리드-4-일)피페라진-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 3-메톡시-4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-3-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-(4-에틸피페라진-1-일)-3-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-메톡시-4-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 3-플루오로-4-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 3-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}프로판산;
- 3-플루오로-4-(6-메톡시피리드-3-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-{3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드;
- 3-플루오로-4-(4-메틸티오펜-2-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-(1H-인돌-6-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- {2-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄올;
- 3-플루오로-4-(4-메틸티오펜-3-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-N,N-디메틸아닐린;
- 3-플루오로-4-(5-메틸푸란-2-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]벤질}아세트아미드;
- N-{3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]벤질}메탄술폰아미드;
- 3-플루오로-4-(2-메톡시페닐)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-(2-에톡시피리드-3-일)-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-({3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}아미노)-4-옥소부탄산;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]벤질}메탄술폰아미드;
- {4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}(모르폴린-4-일)메타논;
- 3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 1-{2-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}-N,N-디메틸-메탄아민;
- 2-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]벤조니트릴;
- 1-클로로-N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드;
- 3-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}시클로프로판술폰아미드;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메톡시페닐}-메탄술폰아미드;
- N-{4-[3-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}-메탄술폰아미드;
- 3-플루오로-6-(5-메톡시피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-(4-메톡시피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-[1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-[5-(메틸술파닐)피리드-3-일]-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-{1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-(피페리드-1-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-아민;
- 4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-올;
- 4-[3-(4-에틸피페라진-1-일)-3-메틸부트-1-인-1-일]-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}프로판산;
- 3-플루오로-4-(6-메톡시피리드-3-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-{3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드;
- 3-플루오로-4-(4-메틸티오펜-2-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-(1H-인돌-6-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- {2-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄올;
- 3-플루오로-4-(4-메틸티오펜-3-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-N,N-디메틸아닐린;
- 3-플루오로-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]벤질}아세트아미드;
- N-{3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]벤질}메탄술폰아미드;
- 3-플루오로-4-(2-메톡시페닐)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-(2-에톡시피리드-3-일)-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-({3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}아미노)-4-옥소부탄산;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]벤질}메탄술폰아미드;
- 3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}-2-메틸프로판아미드;
- 3-플루오로-4,6-디(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-{2-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드;
- 3-플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-[3-(메틸술포닐)페닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 5-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]피리드-2-아민;
- 3-플루오로-4-[4-(1-메틸피페리드-4-일)피페라진-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 3-플루오로-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리드-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N,N-디에틸-2-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]피페라진-1-일}에탄아민;
- 3-플루오로-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 2-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]피페라진-1-일}에탄올;
- 3-플루오로-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리드-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}-N-메틸메탄술폰아미드;
- 3-(피페라진-1-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민;
- 4-(1,4'-비피페리드-1'-일)-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 1-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-N,N-디메틸피페리드-4-아민;
- 3-플루오로-6-(피리드-3-일)-4-[4-(피롤리딘-1-일)피페리드-1-일]-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-{4-[3-(피페리드-1-일)프로필]피페라진-1-일}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 3-플루오로-4-{4-[3-(모르폴린-4-일)프로필]피페라진-1-일}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]피페라진-1-일}-N,N-디프로필프로판-1-아민;
- 3-에톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-요오도-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-{1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N,N-디에틸-3-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]피페라진-1-일}프로판-1-아민;
- N,N-디에틸-2-{4-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]-1H-피라졸-1-일}에탄-아민;
- 3-플루오로-4-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-[1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-프로필-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민;
- 3-{4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 6-(피리드-3-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-6-카르보니트릴;
- 3-(2-메톡시에톡시)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-{1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-피라졸-4-일}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- {3-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]페닐}메탄올;
- N,N-디에틸-3-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]벤즈아미드;
- 3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 2-{3,5-디메틸-4-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]-1H-피라졸-1-일}-N,N-디에틸에탄아민;
- 3-메톡시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 메틸 4-{6-[1-(프로프-2-엔-1-일)-1H-피라졸-4-일]-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일}벤조에이트;
- N,N-디에틸-2-[4-(3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]에탄아민;
- N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[4-(3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
- 3-(1H-피라졸-4-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N,N-디에틸-3-{4-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]-1H-피라졸-1-일}-프로판-1-아민;
- N,N-디에틸-3-[4-(3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)-1H-피라졸-1-일]프로판-1-아민;
- 9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-6-카르복실산;
- N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드;
- (4-메틸피페라진-1-일)(9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)메타논;
- 5-[4-(3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄-1-아민;
- 2-메틸-2-프로필 {5-[4-(3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)-1H-피라졸-1-일]-펜틸}카르바메이트;
- 3-메톡시-6-{1-[2-(1-메틸피페리드-2-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 3-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-N,N-디메틸프로판-1-아민;
- 4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페놀;
- 2-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-N,N-디메틸-에탄아민;
- 3-{1-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-(피리드-3-일)-4-{4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]페닐}-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 3-플루오로-6-(티오펜-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 2-메틸-2-프로필 4-{4-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]-페닐}피페라진-1-카르복실레이트;
- 3-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-N,N,2-트리메틸-프로판-1-아민;
- 3-플루오로-4-{4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- N,N-디에틸-2-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-에탄아민;
- N-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-피리딘-2-카르복스아미드;
- 1-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-3-(모르폴린-4-일)프로판-2-올;
- N-에틸-3-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}프로판-1-아민;
- 4-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]페놀;
- 3-[4-(피페라진-1-일)페닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-(이소퀴놀린-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N,N-디메틸-3-{4-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]페녹시}프로판-1-아민;
- 3-{4-[3-(피페리드-1-일)프로폭시]페닐}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-{4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-{4-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]페닐}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-{4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]페닐}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-(4-{3-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]프로폭시}페닐)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N,N-디에틸-2-{3-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]페녹시}에탄아민;
- 2-메틸-2-프로필 4-{3-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]-페닐}피페라진-1-카르복실레이트;
- N,N,4-트리에틸-5-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]피리드-2-아민;
- 3-[3-(피페라진-1-일)페닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 히드로클로라이드;
- N,N-디에틸-2-({4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-일}옥시)에탄아민;
- 4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-N-(프로프-2-엔-1-일)아닐린;
- N-(2-메틸프로판-2-일)-5-(9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)피리딘-3-카르복스아미드;
- 5-(3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)-N-(2-메틸프로판-2-일)피리딘-3-카르복스아미드;
- 3-플루오로-6-(1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- (2E)-N-[4-(디메틸아미노)부틸]-3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]프로프-2-엔아미드;
- 6-클로로-3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-{4-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]페녹시}프로판-1-아민;
- 3-{1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-피라졸-4-일}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- N,N-디에틸-2-{4-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]-1H-피라졸-1-일}에탄아민;
- 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-{4-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]페닐}-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N,N-디에틸-2-{3-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]-페녹시}에탄아민;
- 3-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-{4-[3-(피페리드-1-일)프로필]피페라진-1-일}-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-[3-(4-에틸피페라진-1-일)-3-메틸부트-1-인-1-일]-3-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-{4-[3-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드;
- N-에틸-3-{4-[3-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-페녹시}프로판-1-아민;
- N,N-디에틸-2-{4-[3-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}에탄아민;
- 3-{4-[3-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-N,N,2-트리메틸프로판-1-아민;
- 1-{4-[3-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-3-(피페리드-1-일)프로판-2-올;
- 1-{4-[3-(2-메톡시에톡시)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-3-(피페리드-1-일)프로판-2-올;
- 3-(2-메톡시에톡시)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-{4-[3-(피페리드-1-일)프로필]피페라진-1-일}-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-[3-(4-에틸피페라진-1-일)-3-메틸부트-1-인-1-일]-3-(2-메톡시에톡시)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-{4-[3-(2-메톡시에톡시)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드;
- N-에틸-3-{4-[3-(2-메톡시에톡시)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리드-4-일]페녹시}프로판-1-아민;
- 3-{4-[3-(2-메톡시에톡시)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-N,N,2-트리메틸프로판-1-아민;
- N,N-디에틸-2-{4-[3-(2-메톡시에톡시)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}에탄아민;
- 1-{4-[3-(2-메톡시에톡시)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-3-(피페리드-1-일)프로판-2-올;
- 3-아미노-1-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-페닐}피롤리딘-2,5-디온;
- 4-({[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]옥시}메틸)-N,N-디메틸아닐린;
- 3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일 [4-(디메틸아미노)페닐]카르바메이트;
- 3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일 [3-(디메틸아미노)프로필]카르바메이트;
- 3-[(3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)카르보닐]-1,5,5-트리메틸이미다졸리딘-2,4-디온;
- 3-[(3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)카르보닐]-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온;
- 3-[(3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)카르보닐]-5,5-디메틸-1-(프로판-2-일)이미드-아졸리딘-2,4-디온;
- 1-[(3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)카르보닐]-4,4-디메틸-3-(프로판-2-일)이미드-아졸리딘-2-온;
- 1-[(3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)카르보닐]-3,4,4-트리메틸이미다졸리딘-2-온;
- 1-[(3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)카르보닐]-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
- 3-플루오로-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-{1-메틸-5-[3-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)부트-1-인-1-일]-1H-피라졸-4-일}-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 6-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 6-(5-브로모-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]벤질}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민;
- N-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민;
- 6-(피리드-3-일)-N-{[2-(피리드-4-일)시클로프로필]메틸}-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민;
- N-[3-플루오로-4-(피페라진-1-일)벤질]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민;
- 6-(피리드-3-일)-N-{[1-(피리드-3-일메틸)-1H-피롤-2-일]메틸}-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리드-3-아민;
- N-{4-[(디메틸아미노)메틸]벤질}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민;
- 4-메틸-N1-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]펜탄-1,4-디아민;
- N-(4-메틸-4-니트로펜틸)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민;
- N,N-디메틸-N'-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]부탄-1,4-디아민;
- 피페라진-1-일[4-({[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]아미노}메틸)페닐]-메타논;
- N-[4-(아미노메틸)벤질]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민;
- 2-메틸-2-프로필 [4-({[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]아미노}메틸)-벤질]카르바메이트;
- 2-메틸-2-프로필 4-{[4-({[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]아미노}-메틸)페닐]카르보닐}피페라진-1-카르복실레이트;
- N-[4-(디메틸아미노)벤질]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민;
- N-{4-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸]벤질}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리드-3-아민;
- 4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]벤즈아미드;
- N-[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤질]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민;
- 3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]프로판아미드;
- 3-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸]-N-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]벤즈아미드;
- N-{3-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸]벤질}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리드-3-아민;
- N-[2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)에틸]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민;
- 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르보니트릴;
- 6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(피리드-3-일)-9H-β-카르볼린;
- 2-{3-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]페녹시}에탄아민;
- 3-(4-{[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]옥시}페닐)프로판-1-올;
- N,N-디메틸-2-(4-{[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]옥시}페닐)에탄-아민;
- 2-(4-{[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]옥시}페닐)아세트아미드;
- N-메틸-2-(4-{[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]옥시}페닐)아세트아미드;
- N-시클로프로필-2-(4-{[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]옥시}페닐)아세트아미드;
- N-(프로판-2-일)-1-(4-{[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]옥시}페닐)프로판-2-아민;
- 6-(피리드-3-일)-3-{4-[2-(피롤리딘-1-일)프로필]페녹시}-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N,N-디에틸-3-(4-{[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]옥시}페닐)프로판-1-아민;
- N,N-디에틸-2-{[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]옥시}에탄아민
으로부터 선택되는 화합물. - 제1항에 있어서,
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드;
- N-{4-[3-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드;
- 4-(3,5-디메톡시페닐)-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-시클로프로필-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-시클로프로필-4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]벤젠술폰아미드;
- 3-히드록시-2,2-디메틸프로필 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트;
- 4-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페놀;
- 4-[(E)-2-시클로프로필에테닐]-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-(3,5-디플루오로페닐)-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 2-메틸프로판-2-일 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트;
- 3-플루오로-4-요오도-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]부탄-1,2-디올;
- [3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일](페닐)메타논;
- 3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]벤젠술폰아미드;
- 3-(모르폴린-4-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 2-메틸프로필 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트;
- N-메틸-N-프로필-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민;
- 에틸 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트;
- 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-메틸-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-클로로-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-[(E)-2-페닐에테닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-클로로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-브로모-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 에틸 (2E)-3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]프로프-2-에노에이트;
- 3-플루오로-4-[3-(모르폴린-4-일)페닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실산;
- [6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]메탄올;
- 메틸 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트;
- N-메틸-N-프로필-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복스아미드;
- 3-플루오로-N-메틸-N-페닐-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-4-카르복스아미드;
- 4-{메틸[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]아미노}-1-(피롤리딘-1-일)부탄-1-온;
- 6-(푸란-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- [3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일](모르폴린-4-일)메타논;
- 6-(5-플루오로피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 2-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]프로판-2-올;
- 6-(6-플루오로피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N,N-디에틸-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민;
- 3-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘;
- 3-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-c:5,4-c']디피리딘;
- 1-클로로-N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드;
- 3-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}시클로프로판술폰아미드;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메톡시페닐}-메탄술폰아미드;
- N-{4-[3-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}-메탄술폰아미드;
- 3-플루오로-6-(5-메톡시피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-(4-메톡시피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-[1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-[5-(메틸술파닐)피리드-3-일]-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-올;
- 4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-아민;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-일}-메탄술폰아미드;
- 3-플루오로-4-[3-메틸-3-(피페라진-1-일)부트-1-인-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 4-[3-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-올;
- 4-[3-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-아민;
- N-{4-[3-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-일}-메탄술폰아미드;
- 3-메톡시-4-[3-메틸-3-(피페라진-1-일)부트-1-인-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리드-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 2-(4-{1-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]피페리드-4-일}피페라진-1-일)에탄올;
- 3-플루오로-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리드-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-(4-에틸피페라진-1-일)-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-[4-(1-메틸피페리드-4-일)피페라진-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리드-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 2-(4-{1-[3-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]피페리드-4-일}피페라진-1-일)에탄올;
- 3-메톡시-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리드-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 3-메톡시-4-[4-(1-메틸피페리드-4-일)피페라진-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 3-메톡시-4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-3-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-(4-에틸피페라진-1-일)-3-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-메톡시-4-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 3-플루오로-4-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 3-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}프로판산;
- 3-플루오로-4-(6-메톡시피리드-3-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-{3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드;
- 3-플루오로-4-(4-메틸티오펜-2-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-(1H-인돌-6-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- {2-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄올;
- 3-플루오로-4-(4-메틸티오펜-3-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-N,N-디메틸아닐린;
- 3-플루오로-4-(5-메틸푸란-2-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]벤질}아세트아미드;
- N-{3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]벤질}메탄술폰아미드;
- 3-플루오로-4-(2-메톡시페닐)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-(2-에톡시피리드-3-일)-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-({3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}아미노)-4-옥소부탄산;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]벤질}메탄술폰아미드;
- {4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}(모르폴린-4-일)메타논;
- 3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 1-{2-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}-N,N-디메틸-메탄아민;
- 2-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]벤조니트릴;
- 1-클로로-N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드;
- 3-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}시클로프로판술폰아미드;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메톡시페닐}-메탄술폰아미드;
- N-{4-[3-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}-메탄술폰아미드;
- 3-플루오로-6-(5-메톡시피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-(4-메톡시피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-[1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-[5-(메틸술파닐)피리드-3-일]-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-{1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-(피페리드-1-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-아민;
- 4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-올;
- 4-[3-(4-에틸피페라진-1-일)-3-메틸부트-1-인-1-일]-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}프로판산;
- 3-플루오로-4-(6-메톡시피리드-3-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-{3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드;
- 3-플루오로-4-(4-메틸티오펜-2-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-(1H-인돌-6-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- {2-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄올;
- 3-플루오로-4-(4-메틸티오펜-3-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-N,N-디메틸아닐린;
- 3-플루오로-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]벤질}아세트아미드;
- N-{3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]벤질}메탄술폰아미드;
- 3-플루오로-4-(2-메톡시페닐)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-(2-에톡시피리드-3-일)-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 4-({3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}아미노)-4-옥소부탄산;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]벤질}메탄술폰아미드;
- 3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}-2-메틸프로판아미드;
- 3-플루오로-4,6-디(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-{2-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드;
- 3-플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-[3-(메틸술포닐)페닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 5-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]피리드-2-아민;
- 3-플루오로-4-[4-(1-메틸피페리드-4-일)피페라진-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 3-플루오로-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리드-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N,N-디에틸-2-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]피페라진-1-일}에탄아민;
- 3-플루오로-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 2-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]피페라진-1-일}에탄올;
- 3-플루오로-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리드-1-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}-N-메틸메탄술폰아미드;
- 3-(피페라진-1-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민;
- 4-(1,4'-비피페리드-1'-일)-3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 1-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-N,N-디메틸피페리드-4-아민;
- 3-플루오로-6-(피리드-3-일)-4-[4-(피롤리딘-1-일)피페리드-1-일]-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-4-{4-[3-(피페리드-1-일)프로필]피페라진-1-일}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 3-플루오로-4-{4-[3-(모르폴린-4-일)프로필]피페라진-1-일}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]피페라진-1-일}-N,N-디프로필프로판-1-아민;
- 3-에톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-요오도-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-{1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N,N-디에틸-3-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]피페라진-1-일}프로판-1-아민;
- N,N-디에틸-2-{4-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]-1H-피라졸-1-일}에탄-아민;
- 3-플루오로-4-메톡시-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-[1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N-프로필-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-아민;
- 3-{4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 6-(피리드-3-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-6-카르보니트릴;
- 3-(2-메톡시에톡시)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-{1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-피라졸-4-일}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- {3-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]페닐}메탄올;
- N,N-디에틸-3-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]벤즈아미드;
- 3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 2-{3,5-디메틸-4-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]-1H-피라졸-1-일}-N,N-디에틸에탄아민;
- 3-메톡시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 메틸 4-{6-[1-(프로프-2-엔-1-일)-1H-피라졸-4-일]-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일}벤조에이트;
- N,N-디에틸-2-[4-(3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]에탄아민;
- N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[4-(3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
- 3-(1H-피라졸-4-일)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N,N-디에틸-3-{4-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]-1H-피라졸-1-일}-프로판-1-아민;
- N,N-디에틸-3-[4-(3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)-1H-피라졸-1-일]프로판-1-아민;
- 9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-6-카르복실산;
- N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페닐}메탄술폰아미드;
- (4-메틸피페라진-1-일)(9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)메타논;
- 5-[4-(3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)-1H-피라졸-1-일]펜탄-1-아민;
- 2-메틸-2-프로필 {5-[4-(3-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)-1H-피라졸-1-일]-펜틸}카르바메이트;
- 3-메톡시-6-{1-[2-(1-메틸피페리드-2-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 3-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-N,N-디메틸프로판-1-아민;
- 4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페놀;
- 2-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-N,N-디메틸-에탄아민;
- 3-{1-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-(피리드-3-일)-4-{4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]페닐}-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- 3-플루오로-6-(티오펜-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 2-메틸-2-프로필 4-{4-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]-페닐}피페라진-1-카르복실레이트;
- 3-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-N,N,2-트리메틸-프로판-1-아민;
- 3-플루오로-4-{4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']-디피리딘;
- N,N-디에틸-2-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-에탄아민;
- N-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-피리딘-2-카르복스아미드;
- 1-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}-3-(모르폴린-4-일)프로판-2-올;
- N-에틸-3-{4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]페녹시}프로판-1-아민;
- 4-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]페놀;
- 3-[4-(피페라진-1-일)페닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-플루오로-6-(이소퀴놀린-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N,N-디메틸-3-{4-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]페녹시}프로판-1-아민;
- 3-{4-[3-(피페리드-1-일)프로폭시]페닐}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-{4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-{4-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]페닐}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-{4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]페닐}-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-(4-{3-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]프로폭시}페닐)-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- N,N-디에틸-2-{3-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]페녹시}에탄아민;
- 2-메틸-2-프로필 4-{3-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]-페닐}피페라진-1-카르복실레이트;
- N,N,4-트리에틸-5-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]피리드-2-아민;
- 3-[3-(피페라진-1-일)페닐]-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘 히드로클로라이드;
- N,N-디에틸-2-({4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-일}옥시)에탄아민;
- 4-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]-N-(프로프-2-엔-1-일)아닐린;
- N-(2-메틸프로판-2-일)-5-(9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)피리딘-3-카르복스아미드;
- 5-(3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-6-일)-N-(2-메틸프로판-2-일)피리딘-3-카르복스아미드;
- 3-플루오로-6-(1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- (2E)-N-[4-(디메틸아미노)부틸]-3-[3-플루오로-6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-4-일]프로프-2-엔아미드;
- 6-클로로-3-플루오로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘;
- 3-{4-[6-(피리드-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리드-3-일]페녹시}프로판-1-아민
으로부터 선택되는 화합물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물과 제약상 허용되는 산의 부가염을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
- 활성 성분으로서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 또한 1종 이상의 제약상 적합한 부형제를 함유하는 제약 조성물.
- 제7항에 있어서, 암의 치료에 사용되는 제약 조성물.
- Pim 키나제 탈조절에 민감한 질환의 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 암의 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 암 화학요법용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 키나제 억제제로서의 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Pim 키나제 억제제로서의 화학식 I의 화합물.
- 하기 반응식 1에 기재된, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 합성 방법.
<반응식 1>
상기 식에서,
치환기 R3 및 R4는 상기 또는 하기에 주어진 의미를 갖고;
R은 상기 정의된 바와 같은 R6의 값, 또는 OH, OCH3, OS(O)2CF3, Cl, SCH3, CN의 값을 나타낸다. - 신규한 상업적 생성물로서의 하기 합성 중간체 D3.
상기 식에서,
치환기 R3 및 R4는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 나타낸 의미를 갖고,
R은 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 R6의 값, 및 OH, OCH3, OS(O)2CF3, Cl, SCH3, CN의 값을 나타낸다. - 신규한 상업적 생성물로서의 하기 합성 중간체 D3.
상기 식에서,
치환기 R3은 불소 원자 또는 메톡시 라디칼을 나타내고,
치환기 R4는 수소 원자를 나타내고,
R은 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 R6의 값, 및 OH, OCH3, OS(O)2CF3, Cl, SCH3, CN의 값으로부터 선택된다. - 신규한 상업적 생성물로서의 하기 합성 중간체 D4.
상기 식에서,
치환기 R3 및 R4는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 나타낸 의미를 갖고,
R은 OH, OCH3, OS(O)2CF3, Cl, SCH3, CN의 값을 나타낸다.
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