KR20200138323A - Tlr2 신호전달의 조절제로서의 화합물 - Google Patents

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스리니바사 레디 나탈라
볼프강 라시들로
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뉴로포레 테라피스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 화합물, 이 화합물을 포함하는 의약 조성물, 및 염증성 질환 및 비제한적인 예로서 미스폴딩된 단백질을 비롯한, 염증 신호전달 과정과 관련된 특정 신경학적 장애를 치료하는 방법 또는 이의 치료를 위한 의약에 사용되기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

TLR2 신호전달의 조절제로서의 화합물
관련 출원의 상호-참조
[0001] 이 출원은 발명의 명칭이 "TLR2 신호전달의 조절제로서의 화합물"인 2018년 3월 27일자 미국 가특허출원 No. 62/648,879에 기초한 우선권 주장 출원으로서, 상기 출원의 내용은 그 전체가 본 발명에 참조 병합된다.
기술분야
[0002] 본 발명은 화합물, 이 화합물을 포함하는 의약 조성물, 및 염증성 질환 및 비제한적인 예로서 미스폴딩된(잘못 접힌; misfolded) 단백질을 비롯한, 염증 신호전달 과정과 관련된 특정 신경학적 장애를 치료하는 방법 또는 이의 치료를 위한 의약에 사용되기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
[0003] Toll-유사 수용체(TLR)는 면역계의 센티넬(sentinel) 수용체이다. 이 수용체들이 세포 표면에서 활성화되면, 이들은 TIR-도메인 함유 어댑터 단백질 패밀리를 모으기 시작하고, 이는 세포형 특이적 염증 반응을 궁극적으로 일으키는 신호전달 캐스캐이드를 유도하여, IL1, IL6, IL8 및 TNFα와 같은 전염증성 매개자의 상승을 야기한다. 포유동물 세포에서 발현되는 다른 TLR 수용체 중, TLR2는 TLR1이나 또는 TLR6과 헤테로다이머를 형성하여 다양한 미생물 유래 리간드와 염증성 반응을 개시한다. 다양한 박테리아 리간드의 예로는 지질다당류(LPS), 아실화된 리포펩타이드, 리포글리칸, 펩티도글리칸, 포린, 글리코실포스파티딜-이노솔 앵커, 및 스트렙토코커스 뉴모니아로부터의 리포테이코산(LTA)와 같은 기타 박테리아 세균벽 성분을 들 수 있다. TLR2의 미생물 활성화에 더해, 알파-시뉴클레인(aSyn)과 같은 뉴런 방출된 올리고머형 단백질의 비정상적인 응집이 파킨슨병(PD), 루이체 치매, 다계통 위축증(MSA) 및 알츠하이머병(AD)을 비롯한, 신경퇴행성 질병의 동물 모델에서 유사한 염증 반응을 유도할 수 있는 것으로 밝혀졌다 [참조: 예컨대, Kim 등, Nat. Commun. 2013, 4, 1562].
[0004] 헤테로다이머를 경유하여 신호전달을 유도하는 TLR2의 능력으로 인해 다양한 인식 패턴들이 구별될 수 있고, 이에 따라 특정 억제 패턴을 갖는 리간드를 설계할 수 있다. Kajava 등, J. Biol. Chem. 2010, 285, 6227. 올리고머형 병원성 알파-시뉴클레인과 같은 특이적인 병리학적 작용제와 일차적으로 경쟁하지만, 박테리아 또는 바이러스 감염의 전-염증성 신호전달과 연관된 다른 리간드에는 영향을 미치지 않는 억제제 또는 세포내 TIR-Myd88 억제를 통한 TLR2의 비경쟁적 억제제로서 간접적으로 기능하는 화합물과 같은 비경쟁적 TIR-Myd88 억제제들이, 따라서 잠재적인 치료제로서 유용할 것이다.
[0005] Toll-유사 수용체의 기능은 다양한 단백질 접힘(folding), 단백질 다이머화, 및 염증 프로세스 및 알츠하이머병(Gambuzza, M. et al., "Toll-like receptors in Alzheimer's disease: a therapeutic perspective," CNS Neurol . Disord . Durg Targets 2014, 13(9), 1542-58), 파킨슨병 및 치매 파킨슨병(Beraud, D. et al., "Misfolded α-synuclein and Toll-like Receptors: therapuetic targets for Parkinson's disease," Parkinsonism Relat . Disord . 2012, 18 (Suppl. 1), S17-20), 전-측두엽 치매, 루이체 치매(루이체병), 다계통 위축증(Vieira, B. et al., "Neuroinflammation in multiple system atrophy: Response to and cause of a-synuclein aggregation," Front. Cell Neurosci . 2015, 9, 437), 근위축석 측삭 경화증(Casula, M. et al., "Toll-like receptors signaling in amyotrophic lateral sclerosis spinal cord tissue," Neuroscience 2011, 179, 233-43), 헌팅턴병(Kalathur, R.K.R. et al., "Huntington's disease and its therapeutic target genes: a global functional profile based on the HD Research Crossroads database," BMC Neurology 2012, 12, 47), 염증 질환, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) (Zuo, L. et al., "Molecular regulation of Toll-like rece[tprs in asthma and COPD," Front. Physiol . 2016, 6, 312), 만성 소화성 궤양(Smith, S., "Roll of Toll-like Receptors in Helicobacter pylori infection and immunity," World J. Gastrointest . Pathophysiol . 2014, 5(3), 133-146), 결핵(Harding, C.V. et al., "Regulation of antigen presentation by Mycobacterium tuberculosis: a role for Toll-like Receptors," Nat. Rev. Microbiol . 2010, 8(4), 296-307), 류마티스 관절염(Huang, Q.-Q. et al., "Roll of Toll like Receptors in rheumatoid arthritis," Curr . Rheumatol . Rep. 2009, 11(5), 357-364), 만성 부비동염(Zhang, Q. et al., "Differential expression of Toll-like receptors pathway genes in chronic rhinosinusitis with or without nasal polyps," Acta Otolaryngol . 2013, 133(2), 165-173), 간염(B형 간염 및 C형 간염 포함) (Zhang, E. et al., "Toll-like receptors (TLR)-mediated innate immune responses in control of hepatitis B virus (HBV) infection," Med . Microbiol . Immunol . 2015, 204(1), 11-20; Howell, J. et al., "Toll-like rece[tprs in hepatitis C infection: implications for pathogenesis and treatment," J. Gastroenterol . Hepatol . 2013, 28(5), 766-776), 통풍, 루푸스, 건선, 건선성 관절염 (Santegoets, K.C.M. et al., "Toll-like Receptors in rheumatic diseases: are we paying a high price for our defense against bugs?" FEBS Letters 2011, 585(23), 3660-3666), 혈관염, 후두염, 흉막염 (Chen, X. et al., "Engagement of Toll-like Receptor 2 on CD4(+) T cells facilitates local immune responses in patients with tuberculous pleurisy," J. Infect. Dis . 2009, 200(3), 399-408), 습진 (Miller, L.S., "Toll-like Receptors in skin," Adv . Dermatol . 2008, 24, 71-87), 위염 (Schmausser, B. et al., "Toll-like rece[tprs TLR4, TLR5 and TLR9 on gastric carcinoma cells: an implication for interaction with Helicobacter pylori," Int. J. Med . Microbiol . 2005, 295(3), 179-85), 혈관염 (Song, G.G. et al., "Toll-like Receptor polymorphisms and vasculitis susceptibility: meta-analysis and systematic review," Mol . Biol . Rep. 2013, 40(2), 1315-23), 후두염 (King, S. N. et al., "Characterization of the Leukocyte Response in Acute Vocal Fold Injury," PLoS One, 2015; 10(10): e0139260), 알레르기 반응(Gangloff, S.C. et al., "Toll-like Receptors and immune response in allergic disease," Clin . Rev. Allergy Immunol . 2004, 26(2), 115-25), 다발성 경화증(Miranda-Hernandez, S. et al., "Role of toll-like Receptors in multiple sclerosis," Am. J. Clin . Exp . Immunol . 2013, 2(1), 75-93), 크론병 (Cario, E., "Toll-like rece[tprs in inflammatory bowel diseases: A decade later," Inflamm. Bowel Dis . 2010, 16(9), 1583-1597), 및 외상성 뇌 손상(Hua, F. et al., "Genomic profile of Toll-like receptor pathways in traumatically brain-injured mice: effect of exogenous progesterone," J. Neuroinflammation 2011, 8, 42)과 연관지어져 왔다.
[0006] TLR2의 신호전달 형질도입 경로는 외부 도메인을 통하거나(작용제 포켓) 또는 신호전달 동안 동형 및 이형 상호작용을 매개하는 세포질 TIR 도메인이 관여하는 메커니즘을 통해 활성화될 수있다. 단백질 MyD88 및 TIRAP(Mal)는 이러한 유형의 신호전달에 관여한다.
[0007] 중요하게는, BB 루프 내의 TLR2에서 보존 된 프롤린 P681(Brown V.et.al. (2006) European Journal of immunology 36, 742-753)은 다이머화 메커니즘에 관여한다. P681H로부터의 이 루프의 돌연변이는 MyD88 모집 및 신호전달을 폐지한다. 따라서, 이 루프 근방에서 결합하여 다이머화 프로세스 동안 그의 이동성을 제한하는 화합물들이 TLR2의 활성화의 억제제로서 유용하다.
[0008] 이하 높은 강도와 선택성을 갖는 TLR2의 길항제로서 작용하는 화합물들에 대해 설명한다.
발명의 개요
[0009] 일 태양에서, 화학식 (A)의 화합물:
Figure pct00001
또는 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다
식 중
Figure pct00002
은 고리가 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 완전 불포화됨을 가리키고;
Figure pct00003
은
Figure pct00004
이 E 또는 Z 배열로 결합됨을 가리키며;
G1 및 G2 는 각각 독립적으로 CRx, 또는 N;
Rx 는 수소 또는 할로겐;
R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알케닐-Rg, 비치환 또는 치환된 C3-C8 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다;
Ra, Rb, Rc, 및 Re 는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 벤조일, 또는 스티릴이고;
Rd 는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 벤조일이며;
Rf 및 Rg 는 각각 독립적으로 -OH, 비치환 헤테로아릴, -NRmRn, 벤조일, 또는 스티릴이고;
Rm 및 Rn 는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 비치환 또는 치환된 시클로알킬이며;
Rj 는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 아릴, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk, 또는 -NHC(NH)NH2이고;
Rk 는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C8시클로알킬, 또는 아릴이며;
R3 는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 할로겐이고, 여기서 R3의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
여기서:
R1 또는 R2가 -C1-C6알킬-OH 또는 -C1-C6알킬-NRmRn(여기서 Rm 및 Rn은 각각 C1-C6알킬임)이면, R3는 C1-C6알킬, C2-C6알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 또는 R2가 비치환 또는 치환된 C3-C8 시클로알킬, -NHC(O)CH3, 또는 -S(O)2- Rc(여기서 Rc는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴임), R3는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1 또는 R2가 -CHO이면, R3는 수소, C2-C6알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 또는 R2가 -C(O)CH3이면, R3는 C2-C6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며
R1 또는 R2가 -C(O)CH(Br)CH3 또는 -C(O)CH(Br)CH2CH3이면, G7은 C 또는 CH;
R3가 수소이면, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 한 가지 이하만이 -CF3, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 한 가지 이하만이 -CH3이고 R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 한 가지 이하만이 -OH이며,
Y는 -C(O)- 또는 부재하고 R4 및 R5는 각각 H이거나,
또는
Y는 부재하고 R4 및 R5는 함께 -S-를 형성하며;
G3 는 CH(X1-R6a), C(X1-R6a), N, N(X1-R6a), S, 또는 O;
G4 는 CH(X2-R6b), C(X2-R6b), N, N(X2-R6b), S, 또는 O;
G5 는 CH(X3-R6c), C(X3-R6c), N, N(X3-R6c), S, 또는 O;
G6 는 CH(X4-R6d), C(X4-R6d), N, N(X4-R6d), S, O, 또는 부재하고;
G7 는 N, C, 또는 CH이며;
여기서 G5가 N이면, 다음의 (i), (ii), 및 (iii) 중 적어도 한 가지가 적용된다:
(i) G3, G4, 및 G6 중 적어도 하나는 CH가 아니고;
(ii) R4 및 R5는 함께 -S-를 형성하며; 및
(iii) R3는 -OCH3 또는 할로이다;
X1, X2, X3, 및 X4는 각각 독립적으로 부재하거나,
Figure pct00005
;
m은 1-6;
R6a, R6b, R6c, 및 R6d 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-헤테로시클릴, -OC(O)-헤테로시클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, 또는 -NRz1S(O)2Rz2이고, 여기서 R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되며; R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되고; 및 R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 헤테로시클릴, -C1-C6알킬-헤테로시클릴, 및 -OC(O)-헤테로시클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된다;
Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8시클로알킬, 및 -NRrRs로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rp 는 H 또는 C1-C6알킬;
Rq 는 C2-C3알킬, -C(O)Rt, -C(O)ORu, -C(O)NRv;
Rr, Rs, Rw1, 및 Rz1 는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고; 및
Rt, Ru, Rv, Rw2, Ry, 및 Rz2 는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C8시클로알킬, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되거나;
또는
G5 는 CH(X3-R6c) 또는 C(X3-R6c), G6 는 CH(X4-R6d) 또는 C(X4-R6d)이고, R6c 및 R6d는 이들이 결합한 탄소와 함께 6-원 아릴, 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하되; 여기서 6-원 아릴, 6-원 헤테로시클릴, 및 6-원 헤테로아릴 고리는 각각 독립적으로 비치환 또는 치환된 것이고;
여기서 R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 하나 이하만이 C1-C6알콕시 또는 -OH이고; 및
여기서 상기 화합물은 표 1X의 화합물이 아니다.
[0010] 또 다른 태양에서, 화학식 (A-1)의 화합물:
Figure pct00006
또는 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, Y, G1, G2, G3, G4, G5, G6, 및 G7은 화학식 (A)에 대해 또는 그의 임의의 변형예 또는 구체예에서 정의된 바와 같으며, 화학식 (A-1)에 나타난 이중 결합과 관련된 입체화학은 화학식에 나타난 바와 같다.
[0011] 또 다른 태양에서, 화학식 (A-2)의 화합물:
Figure pct00007
또는 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, Y, G1, G2, G3, G4, G5, G6, 및 G7은 화학식 (A)에 대해 또는 그의 임의의 변형예 또는 구체예에서 정의된 바와 같으며, 화학식 (A-2)에 나타난 이중 결합과 관련된 입체화학은 화학식에 나타난 바와 같다.
[0012] 일 태양에서, 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00008
또는 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며,
여기서
Figure pct00009
은 고리가 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 완전 불포화됨을 가리키고;
Figure pct00010
은
Figure pct00011
이 E 또는 Z 배열로 결합됨을 가리키며;
G1 및 G2 는 각각 독립적으로 CH 또는 N;
R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알케닐-Rg, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra, Rb, Rc, 및 Re 는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 벤조일, 또는 스티릴;
Rd 는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 벤조일;
Rf 및 Rg 는 각각 독립적으로 비치환 헤테로아릴, 벤조일, 또는 스티릴;
R3 는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 할로겐이고;
R4 및 R5는 각각 H이거나,
또는
R4 및 R5는 함께 -S-를 형성하고;
G3 는 CH(X1-R6a), C(X1-R6a), N, N(X1-R6a), S, 또는 O;
G4 는 CH(X2-R6b), C(X2-R6b), N, N(X2-R6b), S, 또는 O;
G5 는 CH(X3-R6c), C(X3-R6c), N, N(X3-R6c), S, 또는 O;
G6 는 CH(X4-R6d), C(X4-R6d), N, N(X4-R6d), S, O, 또는 부재하고;
여기서 G5가 N이면,
(i) G3, G4, 및 G6 중 적어도 하나는 CH가 아니거나; 또는
(ii) R4 및 R5는 함께 -S-를 형성한다;
X1, X2, X3, 및 X4는 각각 독립적으로 부재하거나,
Figure pct00012
이고;
m은 1-6;
R6a, R6b, R6c, 및 R6d 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh 이고, 여기서 R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 C1-C6알킬은 독립적으로 비치환되거나 시클로알킬 또는 할로겐에 의해 치환되고;
Rh 는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서 상기 화합물은 표 1X의 화합물이 아니다.
[0013] 또 다른 태양에서, 화학식 (Ia)의 화합물;
Figure pct00013
또는 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 여기서, R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, 및 G6는 화학식 (I)에 대해 또는 그의 임의의 변형예 또는 구체예에서 정의된 바와 같으며, 화학식 (Ia)에 나타난 이중 결합과 관련된 입체화학은 화학식에 나타난 바와 같다.
[0014] 또 다른 태양에서, 화학식 (Ib)의 화합물:
Figure pct00014
또는 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, 및 G6는 for 화학식 (I)에 대해 또는 그의 임의의 변형예 또는 구체예에서 정의된 바와 같으며, 화학식 (Ib)에 나타난 이중 결합과 관련된 입체화학은 화학식에 나타난 바와 같다.
[0015] 추가 태양에서, 화학식 (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia) 또는 (Ib) 중 적어도 하나의 화합물, 예컨대 표 1의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 선택적으로 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 의약 조성물이 제공된다.
[0016] 또 다른 태양에서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia) 또는 (Ib) 중 적어도 하나의 화합물, 예컨대 표 1의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량 및/또는 화학식 (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia) 또는 (Ib) 중 적어도 하나의 화합물, 예컨대 표 1의 화합물을 포함하는 의약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, TLR2 헤테로다이머화와 관련된 질병 또는 병태를 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명에 설명된 임의의 방법의 일부 구체예에서, 질병 또는 병태는: 알츠하이머병, 전-측두엽 치매, 루이체 치매(루이체병), 치매 파킨슨병, 다계통 위축증, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 염증성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 소화성 궤양, 결핵, 류마티스 관절염, 만성 부비동염, 간염, B형 간염, C형 간염, 통풍, 루푸스, 흉막염, 습진, 위염, 건선, 건선성 관절염, 혈관염, 후두염, 알레르기 반응, 다발성 경화증, 크론병, 외상성 뇌 손상, CIDP (만성 염증성 탈수초성 다발 신경병증), 아토피성 피부염, 심상성 여드름, 딸기코, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 각막 상처, 각막 장애, 스타가르트병(청소년 황반 변성), 노화-관련 황반 변성, 패혈증, 당뇨병 상처, 단순 포진 바이러스, 항진균, 항박테리아, 항바이러스 및 항종양 질환 또는 병태로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명에 설명된 임의의 방법의 일부 구체예에서, 질병 또는 병태는: 진행성 핵상 마비(PSP), C형 니만-픽병, 염증성 장 질환, 골관절염, 각막 HSV, 뇌졸중, 및 허혈성 심장병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0017] 또 다른 태양에서, 화학식 (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia) 또는 (Ib) 중 적어도 하나의 화합물, 예컨대 표 1의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량, 및/또는 화학식 (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia) 또는 (Ib), 중 적어도 하나의 화합물 예컨대 표 1의 화합물을 포함하는 적어도 하나의 의약 조성물을 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포 내 TLR2의 헤테로다이머화를 간섭하거나, 또는 세포 내 TLR2 헤테로다이머화를 조절, 예방, 둔화, 역전 또는 억제하는 방법으로서, 상기 접촉은 생체내(in vitro), 생체외(ex vivo) 또는 생체내(in vivo) 수행되는 것인 방법이 제공된다.
[0018] 본 발명의 또 다른 구체예, 특징 및 장점은 후술하는 상세한 설명 및 본 발명의 개시 내용을 실시하는 가정에서 명백히 드러날 것이다.
[0019] 간결한 기재를 위해, 특허를 포함하여 본 명세서에 인용된 간행물의 개시는 본원에 참조로 포함된다.
상세한 설명
[0020] 본 발명은 화합물, 이 화합물을 포함하는 의약 조성물, 및 염증성 질환 및 비제한적인 예로서 잘못 접힌(misfolded) 단백질을 비롯한, 염증 신호전달 과정과 관련된 특정 신경학적 장애를 치료하는 방법 또는 이의 치료를 위한 의약에 사용되기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
[0021] 본 명세서의 개시 내용은 설명된 특정 구체예에 한정되는 것이 아니라, 다양할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한 본 명세서에서 사용된 용어들은 특정 구체예를 설명하려는 목적으로 사용된 것으로 이해되어야 하며 구체에를 한정하려는 의도는 없다.
[0022] 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술용어 및 과학용어들은 본 발명이 속한 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 공개된 출원 및 기타 간행물들은 그 내용 전체가 참조 병합된다. 이 섹션에 제시된 정의가 본 명세서에 은겁된 특허, 출원 또는 기타 간행물에 제시된 정의와 상반되거나 불일치할 경우, 이 섹션에 제시된 정의가 우선한다.
[0023] 본 명세서와 첨부된 청구범위에서, 단수 형태의 "a", "an", 및 "the"는 문맥상 명백히 반대되지 않는 한 복수 형태를 포함한다. 또한 청구범위는 임의의 선택적 요소를 배제하도록 작성되었을 수 있다. 따라서, 이 진술은 청구항 요소의 설명과 관련하여 "단독", "만"과 같은 배타적 용어의 사용 또는 "부정적" 한정의 사용에 대한 선행 근거로 이용되도록 의도된다.
[0024] 본 명세서에서, "비롯한", "함유하는" 및 "포함하는" 등의 표현은 이들의 개방적, 비제한적 의미로 사용된다.
[0025] 보다 간결한 설명을 위해, 본원에 제공된 정량적 표현 중 일부는 용어 "약"으로 한정되지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되는지 여부에 관계없이, 본원에 제공된 모든 양은 실제 주어진 값을 의미하는 것으로 이해되며, 또한 이러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 등가물 및 근사치를 비롯하여, 당업자가 합리적으로 추론가능한 선에서 이러한 주어진 값에 대한 근사값도 의미하는 것으로 이해된다. 수율이 백분율로 주어지는 경우, 이러한 수율은 특정 화학양론적 조건에서 얻을 수 있는 동일한 항목의 최대량과 관련하여 주어지는 항목의 질량을 의미한다. 백분율로 표시되는 농도는 달리 명시되지 않는 한 질량 비를 나타낸다.
[0026] 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술용어 및 과학용어들은 본 발명이 속한 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 설명된 것과 유사 또는 균등한 임의의 방법 및 재료 역시도 본 발명을 실시 또는 시험하는데 이용될 수 있다. 본원에 언급된 모든 간행물들은 그 간행물이 인용된 것과 관계된 방법 및/또는 재료를 개시 및 설명하는 것으로 참조 병합된다.
[0027] 달리 설며되지 않는 한, 본 발명의 구체예의 방법 및 기술은 당업게에 잘 알려진 통상적인 방법 및 본 명세서 전반에 걸쳐 인용 및 논의된 다양한 일반적 또는 보다 구체적인 참조문헌에 설명된 바와 같이 수행된다. [예컨대 참조: Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, 및 Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001].
[0028] 표제 화합물을 명명하기 위해 본 발명에서 사용된 명명법은 본원의 실시예에 설명되어 있다. 이러한 명명 방식은 시판되는 ChemBioDraw Ultra 소프트웨어 (버젼 14.0)을 이용하여 일반적으로 유도되었다.
[0029] 명확성을 위해 별도의 구체예의 맥락에서 설명된 본 발명의 특정 특징은 또한 단일 구체예에서 조합되어 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 반대로, 간결한 기재를 위해 단일 구체예의 맥락에서 설명된 본 발명의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적절한 하위 조합으로 제공될 수도 있다. 변수로 표시되는 화학 그룹에 관한 구체예의 모든 조합은 본 발명에 구체적으로 포함되며, 마치 모든 개개의 조합이, 안정한 화합물(즉, 생물학적 활성에 대해 단리, 특징화 및 검사 가능한 화합물)을 포괄하는 한도 내에서, 개별적으로 그리고 명시적으로 개시된 것처럼 간주된다. 또한, 이러한 변수를 설명하는 구체예에 열거된 화학 그룹의 모든 하위조합 역시도 본 발명에 구체적으로 포함되며, 마치 그 화학 그룹의 이러한 모든 하위조합이 개별적으로 그리고 명시적으로 본원에 개시된 것으로 간주된다.
화합물
[0030] 발명의 개요 및 첨부된 청구범위의 것을 포함하여, 본 발명의 화합물 및 그의 염(예컨대 약학적으로 허용가능한 염)에 대해 설명한다. 또한 기하이성질체(예를 들어, 시스/트랜스 이성질체 또는 E/Z 이성질체), 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 임의의 비율의 이들의 혼합물을 포함하여, 임의의 및 모든 입체이성질체를 포함하는 본원에 기재된 모든 화합물, 및 이들의 염 및 용매화물의 용도 뿐만 아니라, 이러한 화합물의 제조 방법도 제공된다. 본원에 설명된 임의의 화합물은 또한 약물로 지칭될 수도 있다.
[0031] 일 태양에서, 화학식 (A)의 화합물:
Figure pct00015
또는 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며,
Figure pct00016
은 고리가 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 완전 불포화됨을 가리키고;
Figure pct00017
은
Figure pct00018
이 E 또는 Z 배열로 결합됨을 가리키며;
G1 및 G2 는 각각 독립적으로 CRx, 또는 N;
Rx 는 수소 또는 할로겐;
R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알케닐-Rg, 비치환 또는 치환된 C3-C8 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다;
Ra, Rb, Rc, 및 Re 는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 벤조일, 또는 스티릴이고;
Rd 는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 벤조일이며;
Rf 및 Rg 는 각각 독립적으로 -OH, 비치환 헤테로아릴, -NRmRn, 벤조일, 또는 스티릴이고;
Rm 및 Rn 는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 비치환 또는 치환된 시클로알킬이며;
Rj 는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 아릴, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk, 또는 -NHC(NH)NH2이고;
Rk 는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C8시클로알킬, 또는 아릴이며;
R3 는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 할로겐이고, 여기서 R3의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
여기서:
R1 또는 R2가 -C1-C6알킬-OH 또는 -C1-C6알킬-NRmRn(여기서 Rm 및 Rn은 각각 C1-C6알킬임)이면, R3는 C1-C6알킬, C2-C6알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 또는 R2가 비치환 또는 치환된 C3-C8 시클로알킬, -NHC(O)CH3, 또는 -S(O)2- Rc(여기서 Rc는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴임), R3는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1 또는 R2가 -CHO이면, R3는 수소, C2-C6알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 또는 R2가 -C(O)CH3이면, R3는 C2-C6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며
R1 또는 R2가 -C(O)CH(Br)CH3 또는 -C(O)CH(Br)CH2CH3이면, G7은 C 또는 CH;
R3가 수소이면, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 한 가지 이하만이 -CF3, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 한 가지 이하만이 -CH3이고 R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 한 가지 이하만이 -OH이며,
Y는 -C(O)- 또는 부재하고 R4 및 R5는 각각 H이거나,
또는
Y는 부재하고 R4 및 R5는 함께 -S-를 형성하며;
G3 는 CH(X1-R6a), C(X1-R6a), N, N(X1-R6a), S, 또는 O;
G4 는 CH(X2-R6b), C(X2-R6b), N, N(X2-R6b), S, 또는 O;
G5 는 CH(X3-R6c), C(X3-R6c), N, N(X3-R6c), S, 또는 O;
G6 는 CH(X4-R6d), C(X4-R6d), N, N(X4-R6d), S, O, 또는 부재하고;
G7 는 N, C, 또는 CH이며;
여기서 G5가 N이면, 다음의 (i), (ii), 및 (iii) 중 적어도 한 가지가 적용된다:
(i) G3, G4, 및 G6 중 적어도 하나는 CH가 아니고;
(ii) R4 및 R5는 함께 -S-를 형성하며; 및
(iii) R3는 -OCH3 또는 할로이다;
X1, X2, X3, 및 X4는 각각 독립적으로 부재하거나,
Figure pct00019
;
m은 1-6;
R6a, R6b, R6c, 및 R6d 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-헤테로시클릴, -OC(O)-헤테로시클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, 또는 -NRz1S(O)2Rz2이고, 여기서 R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되며; R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되고; 및 R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 헤테로시클릴, -C1-C6알킬-헤테로시클릴, 및 -OC(O)-헤테로시클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된다;
Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8시클로알킬, 및 -NRrRs로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rp 는 H 또는 C1-C6알킬;
Rq 는 C2-C3알킬, -C(O)Rt, -C(O)ORu, -C(O)NRv;
Rr, Rs, Rw1, 및 Rz1 는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고; 및
Rt, Ru, Rv, Rw2, Ry, 및 Rz2 는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C8시클로알킬, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되거나;
또는
G5 는 CH(X3-R6c) 또는 C(X3-R6c), G6 는 CH(X4-R6d) 또는 C(X4-R6d)이고, R6c 및 R6d는 이들이 결합한 탄소와 함께 6-원 아릴, 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하되; 여기서 6-원 아릴, 6-원 헤테로시클릴, 및 6-원 헤테로아릴 고리는 각각 독립적으로 비치환 또는 치환된 것이고;
여기서 R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 하나 이하만이 C1-C6알콕시 또는 -OH이고; 및
여기서 상기 화합물은 표 1X이 아니다.
화학식 (A)의 일부 구체예에서,
Figure pct00020
은 고리가 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 완전 불포화됨을 가리키고;
Figure pct00021
은
Figure pct00022
이 E 또는 Z 배열로 결합됨을 가리키며;
G1 및 G2 는 각각 독립적으로 CRx, 또는 N;
Rx 는 수소 또는 할로겐;
R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알케닐-Rg, 비치환 또는 치환된 C3-C8 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ra, Rb, Rc, 및 Re 는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 벤조일, 또는 스티릴;
Rd 는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 벤조일;
Rf 및 Rg 는 각각 독립적으로 -OH, 비치환 헤테로아릴, -NRmRn, 벤조일, 또는 스티릴;
Rm 및 Rn 는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 비치환 또는 치환된 시클로알킬;
Rj은 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 아릴, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk, 또는 -NHC(NH)NH2;
Rk는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C8 시클로알킬, 또는 아릴;
R3는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 할로겐이고, 여기서 R3의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되며;
Y는 -C(O)- 또는 부재하고 R4 및 R5는 각각 H,
또는
Y는 부재하고 R4 및 R5는 함께 -S-를 형성하며;
G3 는 CH(X1-R6a), C(X1-R6a), N, N(X1-R6a), S, 또는 O;
G4 는 CH(X2-R6b), C(X2-R6b), N, N(X2-R6b), S, 또는 O;
G5 는 CH(X3-R6c), C(X3-R6c), N, N(X3-R6c), S, 또는 O;
G6 는 CH(X4-R6d), C(X4-R6d), N, N(X4-R6d), S, O, 또는 부재하고;
G7 는 N, C, 또는 CH;
여기서 G5가 N이면, 다음의 (i), (ii), 및 (iii) 중 적어도 한 가지가 적용된다:
(i) G3, G4, 및 G6 중 적어도 하나는 CH가 아니고;
(ii) R4 및 R5는 함께 -S-를 형성하며; 및
(iii) R3는 -OCH3 또는 할로이다;
X1, X2, X3, 및 X4는 각각 독립적으로 부재하거나,
Figure pct00023
;
m은 1-6;
R6a, R6b, R6c, 및 R6d 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-헤테로시클릴, -OC(O)-헤테로시클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, 또는 -NRz1S(O)2Rz2이고, 여기서 R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되고; R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되며; R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 헤테로시클릴, -C1-C6알킬-헤테로시클릴, 및 -OC(O)-헤테로시클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되며;
Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8시클로알킬, 및 -NRrRs로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rp 는 H 또는 C1-C6알킬;
Rq is C2-C3알킬, -C(O)Rt, -C(O)ORu, -C(O)NRv;
Rr, Rs, Rw1, 및 Rz1 각각 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되며; 및
Rt, Ru, Rv, Rw2, Ry, 및 Rz2 는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C8시클로알킬, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는
G5 는 CH(X3-R6c) 또는 C(X3-R6c), G6 는 CH(X4-R6d) 또는 C(X4-R6d), 및 R6c 및 R6d는 이들이 결합한 탄소와 함께 6-원 아릴, 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 헤테로아릴 고리을 형성하며; 여기서 6-원 아릴, 6-원 헤테로시클릴, 및 6-원 헤테로아릴 고리는 각각 독립적으로 비치환 또는 치환되고;
여기서 R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 한 가지 이하만이 C1-C6알콕시 또는 -OH이고; 및
여기서 상기 화합물은 표 1X의 화합물이 아니다.
[0032] 화학식 (A)의 일부 구체예에서, 다음 중 하나 이상이 적용된다:
(1) R1 또는 R2가 -C1-C6알킬-OH 또는 -C1-C6알킬-NRmRn이면(여기서 Rm 및 Rn 는 각각 C1-C6알킬임), R3는 C1-C6알킬, C2-C6알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다;
(2) R1 또는 R2가 비치환 또는 치환된 C3-C8 시클로알킬, -NHC(O)CH3, 또는 -S(O)2- Rc이면(여기서 Rc는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴임), R3는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다;
(3) R1 또는 R2가 -CHO이면, R3는 수소, C2-C6알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다;
(4) R1 또는 R2가 -C(O)CH3이면, R3는 C2-C6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다;
(5) R1 또는 R2가 -C(O)CH(Br)CH3 또는 -C(O)CH(Br)CH2CH3이면, G7은 C 또는 CH이다; 및
(6) R3가 수소이면, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 한 개 이하가 -CF3이고, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 한 개 이하가 -CH3이며, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 한 개 이하가 -OH이다.
[0033] 화학식 (A)의 일부 구체예에서, Y는 -C(O)-이고 R4 및 R5는 각각 H이다. 일부 구체예에서, Y는 부재하고 R4 및 R5는 각각 H이다. 또 다른 구체예에서, Y는 부재하고및 R4 및 R5는 함께 -S-를 형성한다.
[0034] 화학식 (A)의 일부 구체예에서, G1 및 G2는 각각 독립적으로 CRx이고, 여기서 Rx 는 H 또는 할로겐이다. 일부 구체예에서, G1 및 G2는 각각 독립적으로 CH, CF, CCl, 또는 CBr이다. 일부 구체예에서, G1 및 G2는 각각 CH이다. 특정 구체예에서, G1은 CF이고 G2는 CH이다. 또 다른 구체예에서, G1은 CH이고 G2는 CF이다. 일부 구체예에서, G1은 CRx이고 G2는 N이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, G1은 CH, CF, CCl, 또는 CBr이고, G2는 N이다. 일부 구체예에서, G1은 N이고 G2는 CRx이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, G1은 N이고 G2는 CH, CF, CCl, 또는 CBr이다. 또 다른 구체예에서, G1 및 G2는 각각 N이다.
[0035] 일부 구체예에서, 임의의 특정 기가 치환되면, 표시된 기는 옥소, C1-C6　알킬, C2-C6　알케닐, C2-C6　알키닐, 할로겐, -CN, -ORA1, -SRA1, -NRA2RA3, -NO2, -C=NH(ORA1), -C(O)RA1, -OC(O)RA1, -C(O)ORA1, -C(O)NRA2RA3, -OC(O)NRA2RA3, -NRA1C(O)RA2, -NRA1C(O)ORA2, -NRA1C(O)NRA2RA3, -S(O)RA1, -S(O)2RA1, -NRA1S(O)RA2, -C(O)NRA1S(O)RA2, -NRA1S(O)2RA2, -C(O)NRA1S(O)2RA2, -S(O)NRA2RA3, -S(O)2NRA2RA3, -P(O)(ORA2)(ORA3), C3-C8　시클로알킬, 3-12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C6-C14　아릴, -(C1-C3　알킬렌)CN, -(C1-C3　알킬렌)ORA1, -(C1-C3　알킬렌)SRA1, -(C1-C3　알킬렌)NRA2RA3, -(C1-C3　알킬렌)CF3, -(C1-C3　알킬렌)NO2, -C=NH(ORA1), -(C1-C3　알킬렌)C(O)RA1, -(C1-C3　알킬렌)OC(O)RA1, -(C1-C3　알킬렌)C(O)ORA1, -(C1-C3　알킬렌)C(O)NRA2RA3, -(C1-C3　알킬렌)OC(O)NRA2RA3, -(C1-C3　알킬렌)NRA1C(O)RA2, -(C1-C3　알킬렌)NRA1C(O)ORA2, -(C1-C3　알킬렌)NRA1C(O)NRA2RA3, -(C1-C3　알킬렌)S(O)RA1, -(C1-C3　알킬렌)S(O)2RA1, -(C1-C3　알킬렌)NRA1S(O)RA2, -C(O)(C1-C3　알킬렌)NRA1S(O)RA2, -(C1-C3　알킬렌)NRA1S(O)2RA2, -(C1-C3　알킬렌)C(O)NRA1S(O)2RA2, -(C1-C3　알킬렌)S(O)NRA2RA3, -(C1-C3　알킬렌)S(O)2NRA2RA3, -(C1-C3　알킬렌)P(O)(ORA2)(ORA3), -(C1-C3　알킬렌)(C3-C8 시클로알킬), -(C1-C3　알킬렌)(3-12-원 헤테로시클릴), -(C1-C3　알킬렌)(5-10-원 헤테로아릴) 및 -(C1-C3　알킬렌)(C6-C14　아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되되, 여기서 하나 이상의 치환기는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 할로겐, 옥소, -ORA4, -NRA4RA5, -C(O)RA4, -CN, -S(O)RA4, -S(O)2RA4, -P(O)(ORA4)(ORA5), -(C1-C3　알킬렌)ORA4, -(C1-C3　알킬렌)NRA4RA5, -(C1-C3　알킬렌)C(O)RA4, -(C1-C3　알킬렌)S(O)RA4, -(C1-C3　알킬렌)S(O)2RA4, -(C1-C3　알킬렌)P(O)(ORA4)(ORA5), C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬, 및 옥소, -OH 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치환기에 의해 치환되며; 여기서 각각의 RA1은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-6-원 헤테로아릴 또는 3-6-원 헤테로시클릴이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-6-원 헤테로아릴 및 3-6-원 헤테로시클릴은 독립적으로 비치환되거나 또는 할로겐, 옥소, -CN, -ORA6, -NRA6RA7, -P(O)(ORA6)(ORA6), 페닐, 할로겐에 의해 치환된 페닐, C1-C6 알킬, 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 알킬, -OH 또는 옥소에 의해 치환되고; RA2 및 RA3는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-6-원 헤테로아릴 또는 3-6원 헤테로시클릴이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-6-원 헤테로아릴 및 3-6원 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 할로겐, 옥소, -CN, -ORA6, -NRA6RA7, C1-C6 알킬, 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 알킬, -OH 또는 옥소에 의해 치환되며; RA4, RA5, RA6 및 RA7은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6　알케닐, C2-C6　알키닐, 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C2-C6　알케닐, 또는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C2-C6　알키닐이다.
[0036] 일부 구체예에서, R3는 C2-C6알콕시 또는 할로겐이고, R1, R2, R4, R5, Y, G1, G2, G3, G4, G5, G6, 및 G7은 화학식 (A) 또는 그의 임의의 변형예 또는 구체예에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj, -S(O)Rb, -NHS(O)2Re, -C2-C6알케닐-Rg, 비치환 또는 치환된 C3-C8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, R1, R3, R4, R5, Y, G1, G2, G3, G4, G5, G6, 및 G7은 화학식 (A) 또는 그의 임의의 변형예 또는 구체예에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알케닐-Rg, 비치환 또는 치환된 C3-C8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다; Ra는 C2-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 벤조일, 또는 스티릴; Rc 는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 벤조일, 또는 스티릴; Rd 는 H, C2-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 벤조일; Rf 는 비치환 헤테로아릴, 벤조일, 또는 스티릴이고; R3, R4, R5, Y, G1, G2, G3, G4, G5, G6, 및 G7는 화학식 (A) 또는 그의 임의의 변형예 또는 구체예에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, R3는 C2-C6알콕시 또는 할로겐이고; G5는 CH(X3-R6c), C(X3-R6c), S, 또는 O; R6a, R6b, R6c, 및 R6d는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-헤테로시클릴, -OC(O)-헤테로시클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, 또는 -NRz1S(O)2Rz2이며; R1, R2, R4, R5, Rp, Rq, Rh, Rw1, Rw2, Ry, Rz1, Rz2, Y, G1, G2, G3, G4, G6, 및 G7는 화학식 (A) 또는 그의 임의의 변형예 또는 구체예에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj, -S(O)Rb, -NHS(O)2Re, -C2-C6알케닐-Rg, 비치환 또는 치환된 C3-C8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; G5는 CH(X3-R6c), C(X3-R6c), S, 또는 O; R6a, R6b, R6c, 및 R6d 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-헤테로시클릴, -OC(O)-헤테로시클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, 또는 -NRz1S(O)2Rz2이고; R1, R3, R4, R5, Rp, Rq, Rh, Rw1, Rw2, Ry, Rz1, Rz2, Y, G1, G2, G3, G4, G6, 및 G7은 화학식 (A) 또는 그의 임의의 변형예 또는 구체예에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알케닐-Rg, 비치환 또는 치환된 C3-C8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다; Ra는 C2-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 벤조일, 또는 스티릴이고; Rc는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 벤조일, 또는 스티릴; Rd 는 H, C2-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 벤조일이며; Rf는 비치환 헤테로아릴, 벤조일, 또는 스티릴이고; G5 는 CH(X3-R6c), C(X3-R6c), S, 또는 O이며; R6a, R6b, R6c, 및 R6d 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-헤테로시클릴, -OC(O)-헤테로시클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, 또는 -NRz1S(O)2Rz2이고; R3, R4, R5, Rp, Rq, Rh, Rw1, Rw2, Ry, Rz1, Rz2, Y, G1, G2, G3, G4, G6, 및 G7은 화학식 (A) 또는 그의 임의의 변형예 또는 구체예에서 정의된 바와 같다.
[0037] 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알케닐-Rg, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, 및 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 C3-C8 시클로알킬 및 C3-C8 시클로알케닐은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 하나 이상의 =O로 치환되고, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, =O, 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된다;
Ra, Rb, Rc, 및 Re는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 벤조일, 또는 스티릴이고, 여기서 Ra, Rb, Rc, 및 Re의 3- 내지 10-원 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, =O, 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, Ra, Rb, Rc, 및 Re의 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다;
Rd 는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 벤조일이고, 여기서 Rd의 3- 내지 10-원 헤테로시클릴은 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, =O, 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rd의 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다;
Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 -OH, 비치환 5- 내지 6-원 헤테로아릴, -NRmRn, 벤조일, 또는 스티릴이다;
Rm 및 Rn는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 C3-C8 시클로알킬은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된다;
Rj은 5- 내지 6-원 헤테로시클릴, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 6- 내지 12-원 아릴, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk, 또는 -NHC(NH)NH2이고, 여기서 Rj의 5- 내지 6-원 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, =O, 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며, Rj의 5- 내지 6-원 헤테로아릴 및 6- 내지 12-원 아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고; 및
Rk는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C8시클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴에 의해 치환된다.
[0038] 일부 구체예에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로시클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로시클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, 또는 -NRz1S(O)2Rz2이고, 여기서 R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C3-C8 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되며; R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 C6-C12 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되며; R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된다;
Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C8시클로알킬, 및 -NRrRs로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rp 는 H 또는 C1-C6알킬;
Rq 는 C2-C3알킬, -C(O)Rt, -C(O)ORu, -C(O)NRv;
Rr, Rs, Rw1, 및 Rz1은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고; 및
Rt, Ru, Rv, Rw2, Ry, 및 Rz2 는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C8시클로알킬, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되거나;
또는
G5는 CH(X3-R6c) 또는 C(X3-R6c), G6 는 CH(X4-R6d) 또는 C(X4-R6d)이고, R6c 및 R6d 는 이들이 결합한 탄소와 함께 6-원 아릴, 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하되; 여기서 6-원 아릴, 6-원 헤테로시클릴, 및 6-원 헤테로아릴 고리는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되며; 및
여기서 R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 하나 이하만이 C1-C6알콕시 또는 -OH이다.
[0039] 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알케닐-Rg, 비치환 또는 치환된 C3-C8 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알케닐-Rg, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알킬은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로, -OH, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬, 및 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, Ra, Rb, Rc, 및 Re는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 벤조일, 또는 스티릴이다. 일부 구체예에서 Ra, Rb, Rc, 및 Re는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 벤조일, 또는 스티릴이고, 여기서 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로, -OH, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬, 및 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, Rd는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 벤조일이다. 일부 구체예에서, Rd는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 벤조일이고, 여기서 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로, -OH, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬, 및 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 -OH, 비치환 헤테로아릴, -NRmRn, 벤조일, 또는 스티릴이고, 여기서 Rm 및 Rn는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 C3-C8 시클로알킬이며, 여기서 C3-C8 시클로알킬은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로, -OH, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬, 및 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, Rj은 헤테로시클릴, 아릴, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk, 또는 -NHC(NH)NH2이고, 여기서 헤테로시클릴 및 아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로, -OH, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬, 및 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
[0040] 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -C(O)Ra,이며, 여기서 Ra는 3- 내지 18-원 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, Ra는 C1-C6알킬, C3-C8 시클로알킬, =O, 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -C(O)Ra이며, 여기서 Ra는 5- 내지 18-원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, Ra는 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 Rj는 3- 내지 18-원 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, Rj는 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 Rj는 6- 내지 14-원 아릴이다. 일부 구체예에서, Rj는 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸이다. 일부 구체예에서, Rj는 페닐이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 -CH=NRj는
Figure pct00024
Figure pct00025
으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 -CH=NRj는
Figure pct00026
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0041] 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, 또는 -NHS(O)2Re이며, 여기서 Rb, Rc, Rd, 및 Re 는 각각 독립적으로 비치환 3- 내지 18-원 헤테로시클릴 또는 비치환 5- 내지 18-원 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, Rb, Rc, Rd, 및 Re 는 각각 독립적으로 3- 내지 18-원 헤테로시클릴 또는 5- 내지 18-원 헤테로시클릴로서, 이들 각각은 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 독립적으로 치환된다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 - C1-C6알킬-Rf이되, 여기서 Rf는 -OH 또는 NRmRn이고, 여기서 Rm 및 Rn는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 비치환 또는 치환된 C3-C6시클로알킬이다. 일부 구체예에서, Rf는 NRmRn이고, 여기서 Rm는 H이고 Rn은 C3-C6시클로알킬이며, 여기서 C3-C6시클로알킬은 C1-C6알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 비치환된다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -C2-C6알케닐-Rg이며, 여기서 Rg는 벤조일이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 - C1-C6알케닐-Rg이며, 여기서 Rg는 -OH 또는 NRmRn이고, Rm 및 Rn는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 비치환 또는 치환된 C3-C6시클로알킬이다. 일부 구체예에서, Rg는 NRmRn이고, 여기서 Rm는 H이고 Rn은 C3-C6시클로알킬이며, 여기서 C3-C6시클로알킬은 C1-C6알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 또는 비치환된다. 일부 구체예에서, Rm은 비치환 또는 치환된 C3-C8 시클로알킬이고, Rn은 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이다. 일부 구체예에서, Rm은 C3-C8 시클로알킬이고, Rn은 H이다.
[0042] 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 NRj는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 아릴, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk, 또는 -NHC(NH)NH2이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 NRj는 비치환 또는 치환된 4- 내지 12-원 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 NRj는 비치환 4- 내지 12-원 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 NRj 는 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 4- 내지 12-원 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 NRj는 비치환 또는 치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴이다. 특정 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며 여기서 NRj는 비치환 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 NRj는 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로퓨라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로티오페닐, 옥사티올라닐, 설폴라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 디옥사닐, 티아닐, 디티아닐, 트리티아닐, 모르폴리닐, 또는 티오모르폴리닐이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 NRj는 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, Rj는 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴의 질소 및/또는 황 원자(들)은 선택적으로 산화되어 N-옥사이드, -S(O)-, 또는 -SO2- 모이어티를 제공한다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 각각 비치환되거나 또는 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -C(O)O-C1-C6알킬, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 C3-C8 시클로알킬 또는 C3-C8 시클로알케닐이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 하나 이상의 옥소에 의해 치환된 C3-C8 시클로알케닐이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 비치환 또는 치환된 3- 내지 18-원 헤테로시클로알킬이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 비치환 또는 치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 비치환되거나 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, =O, 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬이다.
[0043] 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 NRj는 비치환 또는 치환된 아릴이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 NRj는 비치환 또는 치환된 6- 내지 14-원 아릴이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 NRj는 비치환 페닐 또는 나프틸이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 NRj는 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
[0044] 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 Rj은 -ORk이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 Rj은 -OC1-C6알킬이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 Rj은 -OC1-C6알케닐 또는 -OC1-C6알키닐이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NR이며, 여기서 Rj은 -OC3-C8시클로알킬이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 Rj은 -O-아릴이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 Rj은 -NHRk이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 Rj는 -NHC1-C6알킬이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 Rj은 -NHC1-C6알케닐 또는 -NHC1-C6알키닐이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 Rj은 -NHC3-C8시클로알킬이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 Rj은 -NH-아릴이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 Rj은 -NHC(O)Rk이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 Rj은 -NHC(O)C1-C6알킬이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 Rj은 -NHC(O)C1-C6알케닐 또는 -NHC(O)C1-C6알키닐이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 Rj은 -NHC(O)C3-C8시클로알킬이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 Rj은 -NHC(O)-아릴이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 Rj은 -NHS(O)2Rk이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 Rj은 -NHS(O)2C1-C6알킬이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 Rj은 -NHS(O)2C1-C6알케닐 또는 -NHS(O)2C1-C6알키닐이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 Rj은 -NHS(O)2C3-C8시클로알킬이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 Rj은 -NHS(O)2-아릴이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -CH=NRj이며, 여기서 Rj은 -NHC(NH)NH2이다.
[0045] 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -C1-C6알킬-Rf이며, 여기서 Rf은 -OH, 비치환 헤테로아릴, -NRmRn, 벤조일, 또는 스티릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rm 및 Rn은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 비치환 또는 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -C1-C6알킬-Rf이며, 여기서 Rf은 -OH, 비치환 헤테로아릴, -NRmRn, 벤조일, 또는 스티릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rm 및 Rn은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 비치환 또는 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 일부 구체예에서, Rm 및 Rn은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 비치환 C3-C8시클로알킬이거나, 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, -OH, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 C3-C8시클로알킬이다.
[0046] 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 비치환 C3-C8 시클로알킬이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 비치환 C3-C8 시클로알케닐이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 치환된 C3-C8 시클로알케닐이다.
[0047] 일부 구체예에서, R3는 H이다. 일부 구체예에서, R3는 비치환 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, R3는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구체예에서, R3는 비치환 C1-C6알콕시이다. 일부 구체예에서, R3는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6알콕시이다. 또 다른 구체예에서, R3는 할로겐이다.
[0048] 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -C(O)H이다. 일부 구체예에서, R1은 -OH, R2는 -C(O)H이고, R3는 H이다. 일부 구체예에서, R1은 -OH, R2는 -C(O)H이고 R3는 비치환 C1-C6알킬이다. 일부 구체예에서, R1은 -OH, R2는 -C(O)H이고 R3는 C1-C6할로알킬이다. 일부 구체예에서, R1은 -OH, R2는 -C(O)H이고 R3는 비치환 C1-C6알콕시이다. 일부 구체예에서, R1은 -OH, R2는 -C(O)H이고 R3는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6알콕시이다. 또 다른 구체예에서, R1은 -OH, R2는 -C(O)H이고 R3는 할로겐이다. 특정 구체예에서, R1은 -OH, R2는 -C(O)H이고 R3는 플루오로이다. 특정 구체예에서, R1은 -OH, R2는 -C(O)H이고 R3는 메틸이다. 일부 구체예에서, R1은 -OH, R2는 -C(O)H이고 R3는 메톡시이다. 일부 구체예에서, R1은 -OH, R2는 -C(O)H이고 R3는 H이다. 일부 구체예에서, R2는 -OH, R1은 -C(O)H이고, R3는 비치환 C1-C6알킬이다. 일부 구체예에서, R2는 -OH, R1은 -C(O)H이고, R3는 C1-C6할로알킬이다. 일부 구체예에서, R2는 -OH, R1은 -C(O)H이고, R3는 비치환 C1-C6알콕시이다. 일부 구체예에서, R2는 -OH, R1은 -C(O)H이고, R3는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6알콕시이다. 또 다른 구체예에서, R2는 -OH, R1은 -C(O)H이고, R3는 할로겐이다. 특정 구체예에서, R2는 -OH, R1은 -C(O)H이고, R3는 플루오로이다. 특정 구체예에서, R2는 -OH, R1은 -C(O)H이고, R3는 메틸이다. 일부 구체예에서, R2는 -OH, R1은 -C(O)H이고, R3는 메톡시이다.
[0049] 일부 구체예에서, G3는 CH(X1-R6a), C(X1-R6a), N, N(X1-R6a), S, 또는 O; G4는 CH(X2-R6b), C(X2-R6b), N, N(X2-R6b), S, 또는 O; G5는 CH(X3-R6c), C(X3-R6c), N, N(X3-R6c), S, 또는 O; G6는 CH(X4-R6d), C(X4-R6d), N, N(X4-R6d), S, O, 또는 부재; 및 G7은 N, C, 또는 CH, 여기서 G1, G2, G3, G4, G5, G6, 및 G7는 각각 0의 전하를 띤다(예컨대, G1, G2, G3, G4, G5, G6, 및 G7의 질소는 양이온이 아님).
[0050] 일부 구체예에서,
Figure pct00027
은
Figure pct00028
이고, 여기서 R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 하나 이상은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로시클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로시클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, 및 -NRz1S(O)2Rz2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0051] 일부 구체예에서,
Figure pct00029
은
Figure pct00030
이고, 여기서 R6c는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로시클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로시클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, 또는 -NRz1S(O)2Rz2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R6c는 비치환 C1-C6알킬이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, R6c는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차부틸, 및 3차부틸이다. 일부 구체예에서, R6c는 C3-C8 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구체예에서, R6c는 C1-C6알콕시이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, R6c는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2차부톡시, 및 3차부톡시이다. 일부 구체예에서, R6c는 C3-C8 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 C1-C6알콕시이다. 일부 구체예에서, R6c는 할로이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, R6c는 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 또 다른 구체예에서, R6c는 C1-C6할로알킬이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, R6c는 플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 및 트리클로로메틸이다. 일부 구체예에서, R6c는 -C(O)Rh이고, 여기서 Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C8시클로알킬, 또는 -NRrRs이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, R6c는 -C(O)H, -C(O)CH3, -C(O)OC(CH3)3, 또는 -C(O)-시클로프로필이다. 일부 구체예에서, R6c는 비치환 5- 내지 6-원 헤테로사이클이다. 일부 구체예에서, R6c는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클이다. 일부 구체예에서, R6c는 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로퓨라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로티오페닐, 옥사티올라닐, 설폴라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 디옥사닐, 티아닐, 디티아닐, 트리티아닐, 모르폴리닐, 또는 티오모르폴리닐이다. 일부 구체예에서, R6c는 피롤리디닐이다. 특정 구체예에서, R6c는 4-피롤리딘-1-일이다. 일부 구체예에서, R6c는 비치환 5- 내지 1-원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R6c는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R6c는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 또는 테트라지닐이다.
[0052] 일부 구체예에서,
Figure pct00031
은
Figure pct00032
이고, 여기서 R6b는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로시클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로시클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, 또는 -NRz1S(O)2Rz2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R6b 는 비치환 C1-C6알킬이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, R6b는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차부틸, 및 3차부틸이다. 일부 구체예에서, R6b는 C3-C8 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구체예에서, R6b는 C1-C6알콕시이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, R6b는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2차부톡시, 및 3차부톡시이다. 일부 구체예에서, R6b는 C3-C8 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 C1-C6알콕시이다. 일부 구체예에서, R6b는 할로이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, R6b는 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 또 다른 구체예에서, R6b는 C1-C6할로알킬이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, R6b는 플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 및 트리클로로메틸이다. 일부 구체예에서, R6b는 -C(O)Rh이고, 여기서 Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C8시클로알킬, 또는 -NRrRs이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, R6b는 -C(O)H, -C(O)CH3, -C(O)OC(CH3)3, 또는 -C(O)-시클로프로필이다. 일부 구체예에서, R6b는 비치환 5- 내지 6-원 헤테로사이클이다. 일부 구체예에서, R6b는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클이다. 일부 구체예에서, R6b는 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로퓨라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로티오페닐, 옥사티올라닐, 설폴라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 디옥사닐, 티아닐, 디티아닐, 트리티아닐, 모르폴리닐, 또는 티오모르폴리닐이다. 일부 구체예에서, R6b는 비치환 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R6b는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R6b는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 또는 테트라지닐이다.
[0053] 일부 구체예에서,
Figure pct00033
은
Figure pct00034
이고, 여기서 R6a는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로시클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로시클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, 또는 -NRz1S(O)2Rz2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R6a는 비치환 C1-C6알킬이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, R6a는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차부틸, 및 3차부틸이다. 일부 구체예에서, R6a는 C3-C8 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구체예에서, R6a는 C1-C6알콕시이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, R6a는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2차부톡시, 및 3차부톡시이다. 일부 구체예에서, R6a는 C3-C8 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 C1-C6알콕시이다. 일부 구체예에서, R6a는 할로이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, R6a는 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 또 다른 구체예에서, R6a는 C1-C6할로알킬이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, R6a는 플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 및 트리클로로메틸이다. 일부 구체예에서, R6a는 -C(O)Rh이고, 여기서 Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C8시클로알킬, 또는 -NRrRs이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, R6a는 -C(O)H, -C(O)CH3, -C(O)OC(CH3)3, 또는 -C(O)-시클로프로필이다. 일부 구체예에서, R6a는 비치환 5- 내지 6-원 헤테로사이클이다. 일부 구체예에서, R6a는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클이다. 일부 구체예에서, R6a는 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로퓨라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로티오페닐, 옥사티올라닐, 설폴라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 디옥사닐, 티아닐, 디티아닐, 트리티아닐, 모르폴리닐, 또는 티오모르폴리닐이다. 일부 구체예에서, R6a는 비치환 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R6a는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R6a는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 또는 테트라지닐이다.
[0054] 일부 구체예에서,
Figure pct00035
은
Figure pct00036
이고, 여기서 R6b 및 R6d는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로시클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로시클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, 또는 -NRz1S(O)2Rz2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서,
Figure pct00037
은
Figure pct00038
이고, 여기서 R6a 및 R6c는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로시클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로시클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, 또는 -NRz1S(O)2Rz2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서,
Figure pct00039
은
Figure pct00040
이다.
[0055] 일부 구체예에서,
Figure pct00041
은
Figure pct00042
이고, R6b, R6c, 및 R6d 중 하나 이상은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서,
Figure pct00043
은
Figure pct00044
이고, 여기서 R6b, R6c, 및 R6d 중 하나 이상은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서,
Figure pct00045
은
Figure pct00046
이고, R6b, R6c, 및 R6d 중 하나 이상은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서,
Figure pct00047
은
Figure pct00048
이고, R6b 및 R6d 중 하나 또는 두 개 모두는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서,
Figure pct00049
은
Figure pct00050
이고, 여기서 R6a 및 R6c 중 하나 또는 두 개 모두는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서,
Figure pct00051
은
Figure pct00052
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0056] 일부 구체예에서,
Figure pct00053
은
Figure pct00054
이다. 일부 구체예에서,
Figure pct00055
은
Figure pct00056
이고, 여기서 R6c는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로시클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로시클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, 및 -NRz1S(O)2Rz2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, R6c 는 -C(O)OC(CH3)3이다.
[0057] 일부 구체예에서,
Figure pct00057
은
Figure pct00058
Figure pct00059
이다. 일부 구체예에서,
Figure pct00060
은
Figure pct00061
이다.
[0058] 전술한 임의의 구체예에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 하나 이상은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 하나 이상은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 C6-C12 아릴이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 하나는 페닐 또는 나프틸이다. 일부 구체예에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 하나 이상은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 3- 내지 10-원 헤테로시클릴이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 하나는 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로퓨라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로티오페닐, 옥사티올라닐, 설폴라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 디옥사닐, 티아닐, 디티아닐, 트리티아닐, 포르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로나프티리디닐 또는 헥사히드로벤조이미다졸릴이며 이들은, 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된다.
[0059] 일부 구체예에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 하나는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 하나는 메틸, 에틸, F, Cl, -CF3, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피라졸릴, 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 하나는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피라졸릴, 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 두 개 또는 세 개는 메틸, 에틸, F, Cl, -CF3, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피라졸릴, 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 하나는 메틸, 에틸, 메톡시, F, Cl, -CF3,
Figure pct00062
으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 하나는
Figure pct00063
Figure pct00064
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0060] 또 다른 구체예에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d는 각각 H이다.
[0061] 일부 구체예에서, G3는 CH(X1-R6a), C(X1-R6a), 또는 N(X1-R6a)이고, X1은 부재하거나
Figure pct00065
이며; R6a는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-헤테로시클릴, -OC(O)-헤테로시클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, 또는 -NRz1S(O)2Rz2이고, 여기서 R6a의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되고; R6a의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되며; R6a의 헤테로시클릴, -C1-C6알킬-헤테로시클릴, 및 -OC(O)-헤테로시클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된다; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C8시클로알킬, 및 -NRrRs; Rp 는 H 또는 C1-C6알킬이고; Rq는 C2-C3알킬, -C(O)Rt, -C(O)ORu, -C(O)NRv; Rr, Rs, Rw1, 및 Rz1은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고; Rt, Ru, Rv, Rw2, Ry, 및 Rz2는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C8시클로알킬, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된다.
[0062] 일부 구체예에서, G3는 CH(X1-R6a) 또는 C(X1-R6a)이고, 여기서 X1은 부재하고; R6a는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 -C(O)Rh이며, 여기서 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 비치환되거나 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환된다; Rp는 H 또는 C1-C6알킬; Rq는 C2-C3알킬; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, G3는 CH(X1-R6a) 또는 C(X1-R6a)이고, 여기서 X1은
Figure pct00066
; m은 1-6; R6a는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 -C(O)Rh이며, 여기서 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 비치환되거나 또는 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환된다; Rp는 H 또는 C1-C6알킬이고; Rq는 C2-C3알킬이며; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8 시클로알킬로부터 선택된다. 일부 구체예에서, G3는 N 또는 N(X1-R6a)이고, 여기서 X1은 부재하며; R6a는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 -C(O)Rh이고, 여기서 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 비치환되거나 또는 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되며; Rp는 H 또는 C1-C6알킬; Rq는 C2-C3알킬이고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, G3는 N 또는 N(X1-R6a)이고, 여기서 X1은
Figure pct00067
; m은 1-6; R6a는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 -C(O)Rh이고, 여기서 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시 는 비치환되거나 또는 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되며; Rp는 H 또는 C1-C6알킬; Rq는 C2-C3알킬이고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6a는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차부틸, 또는 3차부틸이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6a는 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6a는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2차부톡시, 또는 3차부톡시이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6a는 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환된 C1-C6알콕시이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6a는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6a는 -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, 또는 -N(CH2CH3)(CH2CH2CH3)이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6a는 페닐 또는 나프틸이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6a는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, R6a는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6a는 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로퓨라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로티오페닐, 옥사티올라닐, 설폴라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 디옥사닐, 티아닐, 디티아닐, 트리티아닐, 모르폴리닐, 또는 티오모르폴리닐이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6a는 5- 내지 14-원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R6a는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6a는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 또는 테트라지닐이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6a는 각각 C1-C6알킬에 의해 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6a는 는 -C(O)H, -C(O)C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알콕시, 또는 -C(O)C3-C8시클로알킬이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6a는 -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 비치환 C1-C6알콕시, 또는 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알콕시이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6a는 수소, -CH3, -OH, -OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -N(CH2CH3)2, 페닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-에틸피페라지닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 시클로프로필메톡시, 또는 시클로프로판카르보닐이다. 일부 구체예에서, G3는 S이다. 또 다른 구체예에서, G3는 O이다.
[0063] 일부 구체예에서, G4는 CH(X2-R6b), C(X2-R6b), 또는 N(X2-R6b)이고, 여기서 X2는 부재하거나,
Figure pct00068
이다; R6b는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-헤테로시클릴, -OC(O)-헤테로시클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, 또는 -NRz1S(O)2Rz2이고, 여기서 R6b의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되고; R6b의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되며; R6b의 헤테로시클릴, -C1-C6알킬-헤테로시클릴, 및 -OC(O)-헤테로시클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된다; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C8시클로알킬, 및 -NRrRs로부터 선택되고; Rp는 H 또는 C1-C6알킬; Rq는 C2-C3알킬, -C(O)Rt, -C(O)ORu, -C(O)NRv; Rr, Rs, Rw1, 및 Rz1은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고; Rt, Ru, Rv, Rw2, Ry, 및 Rz2는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C8시클로알킬, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된다.
[0064] 일부 구체예에서, G4는 CH(X2-R6b) 또는 C(X2-R6b)이고, 여기서 X2는 부재하며; R6b는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 -C(O)Rh이고, 여기서 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 비치환되거나 또는 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되며; Rp는 H 또는 C1-C6알킬; Rq는 C2-C3알킬; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8 시클로알킬로부터 선택된다. 일부 구체예에서, G4는 CH(X2-R6b) 또는 C(X2-R6b)이고, 여기서 X2는
Figure pct00069
; m은 1-6; R6b는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 -C(O)Rh이고, 여기서 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 비치환되거나 또는 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환된다; Rp는 H 또는 C1-C6알킬; Rq는 C2-C3알킬이고; Rh 는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, G4는 N 또는 N(X2-R6b)이고, 여기서 X2는 부재하며; R6b는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 -C(O)Rh이고, 여기서 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 비치환되거나 또는 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되며; Rp는 H 또는 C1-C6알킬이고; Rq는 C2-C3알킬; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, G4는 N 또는 N(X2-R6b)이고, 여기서 X2는
Figure pct00070
이고; m은 1-6; R6b는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 -C(O)Rh이며, 여기서 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 비치환되거나 또는 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐에 의해 치환된다; Rp는 H 또는 C1-C6알킬; Rq는 C2-C3알킬; Rh는H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6b는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차부틸, 또는 3차부틸이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6b는 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐에 의해 치환된다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6b는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2차부톡시, 또는 3차부톡시이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6b는 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알콕시이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6b는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6b는 -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, 또는 -N(CH2CH3)(CH2CH2CH3)이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6b는 페닐 또는 나프틸이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6b는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, R6b는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6b는 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로퓨라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로티오페닐, 옥사티올라닐, 설폴라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 디옥사닐, 티아닐, 디티아닐, 트리티아닐, 모르폴리닐, 또는 티오모르폴리닐이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6b는 5- 내지 14-원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R6b는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6b는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 또는 테트라지닐이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6b는 각각 C1-C6알킬에 의해 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6b는 -C(O)H, -C(O)C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알콕시, 또는 -C(O)C3-C8시클로알킬이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6b는 -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 비치환 C1-C6알콕시이거나, 또는 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알콕시이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6b는 수소, -CH3, -OH, -OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -N(CH2CH3)2, 페닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-에틸피페라지닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 시클로프로필메톡시, 또는 시클로프로판카르보닐이다. 일부 구체예에서, G4는 S이다. 또 다른 구체예에서, G4는 O이다.
[0065] 일부 구체예에서, G5는 CH(X3-R6c), C(X3-R6c), 또는 N(X3-R6c)이고, 여기서 X3는 부재하거나,
Figure pct00071
이며; R6c는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-헤테로시클릴, -OC(O)-헤테로시클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, 또는 -NRz1S(O)2Rz2이고, 여기서 R6c의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된다; R6c의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된다; R6c의 헤테로시클릴, -C1-C6알킬-헤테로시클릴, 및 -OC(O)-헤테로시클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되며; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C8시클로알킬, 및 -NRrRs; Rp 는 H 또는 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rq는 C2-C3알킬, -C(O)Rt, -C(O)ORu, -C(O)NRv; Rr, Rs, Rw1, 및 Rz1은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고; Rt, Ru, Rv, Rw2, Ry, 및 Rz2는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C8시클로알킬, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된다.
[0066] 일부 구체예에서, G5는 CH(X3-R6c) 또는 C(X3-R6c)이고, 여기서 X3는 부재하며; R6c는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 -C(O)Rh이고, 여기서 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 비치환되거나 또는 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐에 의해 치환되고; Rp는 H 또는 C1-C6알킬; Rq는 C2-C3알킬이며; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, G5는 CH(X3-R6c) 또는 C(X3-R6c)이고, 여기서 X3는
Figure pct00072
이며; m은 1-6; R6c는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 -C(O)Rh이고, 여기서 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 비치환되거나 또는 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐에 의해 치환된다; Rp는 H 또는 C1-C6알킬이다; Rq는 C2-C3알킬이고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, G5는 N 또는 N(X3-R6c)이고, 여기서 X3는 부재하거나; R6c는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 -C(O)Rh이고, 여기서 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 비치환되거나 또는 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환된다; Rp는 H 또는 C1-C6알킬; Rq는 C2-C3알킬이고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8시클로알킬이다. 일부 구체예에서, G5는 N 또는 N(X3-R6c)이고, X3는
Figure pct00073
이다; m은 1-6; R6c는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 -C(O)Rh이고, 여기서 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 비치환되거나 또는 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐에 의해 치환되며; Rp는 H 또는 C1-C6알킬; Rq는 C2-C3알킬이고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6c는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차부틸, 또는 3차부틸이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6c는 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6c는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2차부톡시, 또는 3차부톡시이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6c는 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알콕시이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6c는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6c는 -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, 또는 -N(CH2CH3)(CH2CH2CH3)이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6c는 페닐 또는 나프틸이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6c는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, R6c는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6c는 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로퓨라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로티오페닐, 옥사티올라닐, 설폴라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 디옥사닐, 티아닐, 디티아닐, 트리티아닐, 모르폴리닐, 또는 티오모르폴리닐이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6c는 5- 내지 14-원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R6c는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6c는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 또는 테트라지닐이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6c는 각각 C1-C6알킬에 의해 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6c는 -C(O)H, -C(O)C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알콕시, 또는 -C(O)C3-C8시클로알킬이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6c는 -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 비치환 C1-C6알콕시이거나, 또는 C3-C8 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환된 C1-C6알콕시이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6c는 수소, -CH3, -OH, -OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -N(CH2CH3)2, 페닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-에틸피페라지닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 시클로프로필메톡시, 또는 시클로프로판카르보닐이다. 일부 구체예에서, G5는 S이다. 또 다른 구체예에서, G5는 O이다.
[0067] 일부 구체예에서, G6는 CH(X4-R6d), C(X4-R6d), 또는 N(X4-R6d)이고, 여기서 X4는 부재하거나,
Figure pct00074
이다; R6d는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-헤테로시클릴, -OC(O)-헤테로시클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, 또는 -NRz1S(O)2Rz2이고, 여기서 R6d의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되고; R6d의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되며; R6d의 헤테로시클릴, -C1-C6알킬-헤테로시클릴, 및 -OC(O)-헤테로시클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된다; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C8시클로알킬, 및 -NRrRs로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rp는 H 또는 C1-C6알킬; Rq는 C2-C3알킬, -C(O)Rt, -C(O)ORu, -C(O)NRv; Rr, Rs, Rw1, 및 Rz1는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고; Rt, Ru, Rv, Rw2, Ry, 및 Rz2는 H, C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C8시클로알킬, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택된다.
[0068] 일부 구체예에서, G6는 CH(X4-R6d) 또는 C(X4-R6d)이고, 여기서 X4는 부재하며; R6d는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 -C(O)Rh이고, 여기서 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 비치환되거나 또는 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐에 의해 치환된다; Rp는 H 또는 C1-C6알킬; Rq 는 C2-C3알킬이고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 C3-C8시클로알킬로부터 선택된다. 일부 구체예에서, G6는 CH(X4-R6d) 또는 C(X4-R6d)이고, 여기서 X4는
Figure pct00075
; m은 1-6; R6d는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 -C(O)Rh이고, 여기서 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 비치환되거나 또는 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐에 의해 치환되며; Rp는 H 또는 C1-C6알킬; Rq는 C2-C3알킬이고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, G6는 N 또는 N(X4-R6d)이고, 여기서 X4는 부재하며; R6d는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 -C(O)Rh이고, 여기서 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 비치환되거나 또는 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐에 의해 치환되며; Rp는 H 또는 C1-C6알킬; Rq는 C2-C3알킬이고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, G6는 N 또는 N(X4-R6d)이고, 여기서 X4는
Figure pct00076
; m은 1-6; R6d는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 -C(O)Rh이고, 여기서 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 비치환되거나 또는 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐에 의해 치환되며; Rp는 H 또는 C1-C6알킬; Rq는 C2-C3알킬이고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택된다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6d는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차부틸, 또는 3차부틸이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6d는 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6d는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2차부톡시, 또는 3차부톡시이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6d는 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알콕시이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6d는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6d는 -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, 또는 -N(CH2CH3)(CH2CH2CH3)이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6d는 페닐 또는 나프틸이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6d는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, R6d는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6d는 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로퓨라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로티오페닐, 옥사티올라닐, 설폴라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 디옥사닐, 티아닐, 디티아닐, 트리티아닐, 모르폴리닐, 또는 티오모르폴리닐이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6d는 5- 내지 14-원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R6d는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6d는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 또는 테트라지닐이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6d는 각각 C1-C6알킬에 의해 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6d는 -C(O)H, -C(O)C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알콕시, 또는 -C(O)C3-C8시클로알킬이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6d는 -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 비치환 C1-C6알콕시이거나, 또는 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알콕시이다. 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6d는 수소, -CH3, -OH, -OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -N(CH2CH3)2, 페닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-에틸피페라지닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 시클로프로필메톡시, 또는 시클로프로판카르보닐이다. 일부 구체예에서, G6는 S이다. 또 다른 구체예에서, G6는 O이다. 일부 구체예에서, G6는 부재한다.
[0069] 일부 구체예에서, G5는 CH(X3-R6c), G6는 CH(X4-R6d), 고리
Figure pct00077
은 포화되고, R6c 및 R6d는 이들이 결합한 탄소와 함께 6-원 헤테로시클릴 고리를 형성하며; 여기서 헤테로시클릴 고리는 비치환되거나 또는 C1-C6알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된다. 일부 구체예에서, G5는 C(X3-R6c), G6는 C(X4-R6d),
Figure pct00078
은 부분적으로 불포화되거나 완전 불포화되고, R6c 및 R6d는 이들이 결합한 탄소와 함께 6-원 아릴, 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하며; 여기서 6-원 아릴, 6-원 헤테로시클릴, 및 6-원 헤테로아릴 고리는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된다. 일부 구체예에서, G5는 C(X3-R6c), G6는 C(X4-R6d)이고,
Figure pct00079
은 완전 불포화되고, R6c 및 R6d는 이들이 결합한 탄소와 함께 6-원 아릴, 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하며; 여기서 6-원 아릴, 6-원 헤테로시클릴, 및 6-원 헤테로아릴 고리는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된다. 일부 구체예에서, R6c 및 R6d는 이들이 결합한 탄소와 함께 페닐 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, R6c 및 R6d는 이들이 결합한 탄소와 함께 6-원 헤테로시클릴 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 6-원 헤테로시클릴 또는 6-원 헤테로아릴 고리 각각은 N, S, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 원자를 1, 2, 또는 3개 함유한다. 일부 구체예에서, R6c 및 R6d는 이들이 결합한 탄소와 함께 비치환 6-원 아릴, 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, R6c 및 R6d는 이들이 결합한 탄소와 함께 6-원 아릴, 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 상기 6-원 아릴, 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 헤테로아릴 고리 각각은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로, -OH, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬, 및 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 독립적으로 치환된다.
[0070] 일부 구체예에서, G7은 N이다. 일부 구체예에서, G7은 C이다. 또 다른 구체예에서, G7은 CH이다.
[0071] 일부 구체예에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-헤테로시클릴, -OC(O)-헤테로시클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, 또는 -NRz1S(O)2Rz2이고, 여기서 R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되며; R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되고; R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-헤테로시클릴, 및 -OC(O)-헤테로시클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되며; 여기서 R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 각각의 아릴은 6- 내지 12-원이고, R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 각각의 헤테로시클릴은 3- 내지 18-원이며, R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 각각의 헤테로아릴은 5- 내지 18-원이다.
[0072] 일부 구체예에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 하나는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 및 -C(O)Rh로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되고; 나머지 R6a, R6b, R6c, 및 R6d는 각각 H이다. 일부 구체예에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 하나는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 6- 내지 12-원 아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 및 -C(O)Rh로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되며; 나머지 R6a, R6b, R6c, 및 R6d는 각각 H이다. 일부 구체예에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 두 개는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 및 -C(O)Rh로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되며; 나머지 R6a, R6b, R6c, 및 R6d는 각각 H이다. 일부 구체예에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 두 개는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 6- 내지 12-원 아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 및 -C(O)Rh로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되며; 나머지 R6a, R6b, R6c, 및 R6d는 각각 H이다.
[0073] 일부 구체예에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 하나는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 및 -C(O)Rh로부터 선택되고 여기서 R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되며; 나머지 R6a, R6b, R6c, 및 R6d는 각각 H이다. 일부 구체예에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 하나는 -C1-C6알킬-헤테로시클릴, -OC(O)-헤테로시클릴, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, 및 -NRz1S(O)2Rz2로부터 선택되고; 여기서 Rw1 및 Rz1 각각 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되며, Rw2, Ry, 및 Rz2는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C8시클로알킬, 및 비치환 또는 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릴로부터 선택된다.
[0074] 일부 구체예에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 두 개는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 및 -C(O)Rh이고, 여기서 R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C3-C8 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되며; 나머지 R6a, R6b, R6c, 및 R6d는 각각 H이다.
[0075] 일부 구체예에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 하나, 두 개 또는 세 개는 비치환 또는 C1-C6알킬, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 하나, 두 개 또는 세 개는 모노시클릭 헤테로시클릴, 바이시클릭 헤테로시클릴, 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된다. 일부 구체예에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 하나, 두 개 또는 세 개는 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
[0076] 일부 구체예에서,
Figure pct00080
은
Figure pct00081
이다. 일부 구체예에서,
Figure pct00082
은
Figure pct00083
또는
Figure pct00084
이다. 일부 구체예에서,
Figure pct00085
은
Figure pct00086
Figure pct00087
이다. 일부 구체예에서,
Figure pct00088
은
Figure pct00089
이다.
[0077] 일 태양에서, 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00090
또는 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며,
여기서
Figure pct00091
은 고리가 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 완전 불포화됨을 가리키고;
Figure pct00092
은
Figure pct00093
이 E 또는 Z 배열로 결합됨을 가리키며;
G1 및 G2 는 각각 독립적으로 CH 또는 N;
R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알케닐-Rg, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra, Rb, Rc, 및 Re 는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 벤조일, 또는 스티릴;
Rd 는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 벤조일;
Rf 및 Rg 는 각각 독립적으로 비치환 헤테로아릴, 벤조일, 또는 스티릴;
R3 는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 할로겐이고;
R4 및 R5는 각각 H이거나,
또는
R4 및 R5는 함께 -S-를 형성하고;
G3 는 CH(X1-R6a), C(X1-R6a), N, N(X1-R6a), S, 또는 O;
G4 는 CH(X2-R6b), C(X2-R6b), N, N(X2-R6b), S, 또는 O;
G5 는 CH(X3-R6c), C(X3-R6c), N, N(X3-R6c), S, 또는 O;
G6 는 CH(X4-R6d), C(X4-R6d), N, N(X4-R6d), S, O, 또는 부재하고;
여기서 G5가 N이면,
(i) G3, G4, 및 G6 중 적어도 하나는 CH가 아니거나; 또는
(ii) R4 및 R5는 함께 -S-를 형성한다;
X1, X2, X3, 및 X4는 각각 독립적으로 부재하거나,
Figure pct00094
이고;
m은 1-6;
R6a, R6b, R6c, 및 R6d 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh이고, 여기서 C1-C6 알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐치환되고;
Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서 상기 화합물은 표 1X의 화합물이 아니다.
[0078] 화학식 (I)의 일부 구체예에서, G1 및 G2는 각각 CH이다. 일부 구체예에서, G1는 CH이고 G2는 N이다. 일부 구체예에서, G1은 N이고 G2는 CH이다. 또 다른 구체예에서, G1 및 G2는 각각 N이다.
[0079] 일부 구체예에서, R1은 -OH이고 R2는 -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알케닐-Rg, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R1은 -OH이고 R2는 -C(O)Ra, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C2-C6알케닐-Rg, 및 비치환 또는 치환된 시클로알케닐이다. 일부 구체예에서, R1은 -OH이고 R2는 -CHO, -C(O)CH3, -C(O)CH2F, -C(O)CH=CH2, -S(O)2CH=CH2, -C(O)C≡CH, -C(O)C≡CCH3, -NHS(O)2CH=CH2, -NHC(O)CH=CH2, -C(O)C(=CH2)CH3,
Figure pct00095
Figure pct00096
이다. 일부 구체예에서, R1은 -OH이고 R2는
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0080] 일부 구체예에서, R2는 -OH이고 R1은 -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알케닐-Rg, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬이다. 일부 구체예에서, R2는 -OH이고 R1은 -C(O)Ra, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C2-C6알케닐-Rg, 및 비치환 또는 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R2는 -OH이고 R1은 -CHO, -C(O)CH3, -C(O)CH2F, -C(O)CH=CH2, -S(O)2CH=CH2, -C(O)C≡CH, -C(O)C≡CCH3, -NHS(O)2CH=CH2, -NHC(O)CH=CH2, -C(O)C(=CH2)CH3,
Figure pct00100
Figure pct00101
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R2는 -OH이고 R1은
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0081] 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -C(O)Ra이며, 여기서 Ra는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 벤조일, 또는 스티릴이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -C(O)Ra이며, 여기서 Ra는 치환된 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로아릴이다. 본 명세서에 설명된 어느 구체예에서건, 치환된 시클릭기(예컨대 치환된 헤테로시클릴기 또는 치환된 헤테로아릴가)의 치환기는 당해 화합물의 나머지 부분에 연결된 시클릭기의 동일 원자에 결합될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 예를 들어,
Figure pct00105
은 -C(O)Ra의 특정 구체예로서 Ra는 메틸에 의해 치환된 에폭실기이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -S(O)Rb이며, 여기서 Rb는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 벤조일, 또는 스티릴이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -S(O)2Rc이며, 여기서 Rc는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 벤조일, 또는 스티릴이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -NHC(O)Rd이며, 여기서 Rd는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 벤조일이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -NHS(O)2Re 이며, 여기서 Re는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 벤조일, 또는 스티릴이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -C1-C6알킬-Rf이며, 여기서 Rf는 비치환 헤테로아릴, 벤조일, 또는 스티릴이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -C2-C6알케닐-Rg이며, 여기서Rg는 비치환 헤테로아릴, 벤조일, 또는 스티릴이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 비치환 또는 치환된 시클로알킬이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 비치환 또는 치환된 시클로알케닐이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬이다.
[0082] 일부 구체예에서, R1은 -OH이고 R2는 C(O)Ra이다. 또 다른 구체예에서, R1은 C(O)Ra이고 R2는 -OH이다. 일부 구체예에서, R1은 -OH이고 R2는 -CHO이다. 또 다른 구체예에서, R1은 -CHO이고 R2는 -OH이다.
[0083] 일부 구체예에서, R3는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 할로으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R3는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차부틸, 또는 3차부틸이다. 일부 구체예에서, R3는 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 3차부틸이다. 일부 구체예에서, R3는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 또는 3차부톡시이다. 일부 구체예에서, R3는 F, Cl, Br, 또는 I이다. 일부 구체예에서, R3는 -OCH3 .이다. 일부 구체예에서, R3는 F이다. 또 다른 구체예에서, R3는 H이다. 일부 구체예에서, R1은 -OH이고; R2는 -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알케닐-Rg, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되며; R3는 수소, C1-C6알콕시, 또는 할로겐이다. 일부 구체예에서, R1은 -OH이고 R2는 -C(O)Ra, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C2-C6알케닐-Rg, 및 비치환 또는 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; R3는 수소, -OCH3, 또는 F이다. 일부 구체예에서, R1은 -OH이고; R2는 -CHO, -C(O)CH3, -C(O)CH2F, -C(O)CH=CH2, -S(O)2CH=CH2, -C(O)C≡CH, -C(O)C≡CCH3, -NHS(O)2CH=CH2, -NHC(O)CH=CH2, -C(O)C(=CH2)CH3,
Figure pct00106
Figure pct00107
로 이루어진 군으로부터 선택되며; R3는 수소, -OCH3, 또는 F이다. 일부 구체예에서, R2는 -OH이고; R1은 -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알케닐-Rg, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R3는 수소, C1-C6알콕시, 또는 할로겐이다. 일부 구체예에서, R2는 -OH이고; R1은 -C(O)Ra, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C2-C6알케닐-Rg, 및 비치환 또는 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; R3는 수소, -OCH3, 또는 F이다. 일부 구체예에서, R2는 -OH이고 R1 은 -CHO, -C(O)CH3, -C(O)CH2F, -C(O)CH=CH2, -S(O)2CH=CH2, -C(O)C≡CH, -C(O)C≡CCH3, -NHS(O)2CH=CH2, -NHC(O)CH=CH2, -C(O)C(=CH2)CH3,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
및
Figure pct00110
로 이루어진 군으로부터 선택되며; R3는 수소, -OCH3, 또는 F이다.
[0084] 일부 구체예에서, R1은 -OH이고, R2는 -CHO이며, R3는 H이다. 일부 구체예에서, R1은 -OH이고, R2는 -OH이며, R3는 H이다. 일부 구체예에서, R1은 -OH이고, R2는 -CHO이며 R3는 -OCH3이다. 또 다른 구체예에서, R1은 -CHO이고, R2는 -OH이며, R3는 -OCH3이다. 일부 구체예에서, R1은 -OH이고, R2는 -CHO이며, R3는 F이다. 또 다른 구체예에서, R1은 -CHO이고, R2는 -OH이며, R3는 F이다.
[0085] 일부 구체예에서, R4 및 R5는 각각 H이다. 일부 구체예에서, R4 및 R5 는 함께 -S-를 형성되며, 즉 R4 및 R5가 이들이 결합한 원자와 함께 티오펜 고리가 형성된다.
[0086] 일부 구체예에서, G3는 CH(X1-R6a) 또는 C(X1-R6a)이고, 여기서 X1은 부재하며; R6a는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh이고, 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되며; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8시클로알킬으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, G3는 CH(X1-R6a) 또는 C(X1-R6a)이고, 여기서 X1은
Figure pct00111
이고; m은 1-6; R6a는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh이고, 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되며; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택된다. 일부 구체예에서, G3는 N 또는 N(X1-R6a)이고, 여기서 X1 은 부재하며; R6a는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh이고, 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되며; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, G3는 N 또는 N(X1-R6a)이고, 여기서 X1은
Figure pct00112
; m은 1-6; R6a는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되며; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8시클로알킬이다. 일부 구체예에서, G3는 S이다. 또 다른 구체예에서, G3는 O이다.
[0087] 일부 구체예에서, G4는 CH(X2-R6b) 또는 C(X2-R6b)이고, 여기서 X2는 부재한다; R6b는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh이고, 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되며; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택된다. 일부 구체예에서, G4는 CH(X2-R6b) 또는 C(X2-R6b)이고, 여기서 X2는
Figure pct00113
; m은 1-6; R6b는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh이고, 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되며; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, G4는 N 또는 N(X2-R6b)이고, 여기서 X2는 부재하며; R6b는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh이고, 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되며; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, G4는 N 또는 N(X2-R6b)이고, 여기서 X2는
Figure pct00114
; m은 1-6; R6b는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh이고, 여기서 C1-C6알킬은 비치환 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되며; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, G4는 S이다. 또 다른 구체예에서, G4는 O이다.
[0088] 일부 구체예에서, G5는 CH(X3-R6c) 또는 C(X3-R6c)이고, 여기서 X3는 부재하며; R6c는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh이고, 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되며; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택된다. 일부 구체예에서, G5는 CH(X3-R6c) 또는 C(X3-R6c)이고, 여기서 X3는
Figure pct00115
이고; m은 1-6; R6c는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh이며, 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되며; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택된다. 일부 구체예에서, G5는 N 또는 N(X3-R6c)이고, 여기서 X3는 부재하며; R6c 는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh이고, 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 C3-C8시클로알킬로부터 선택된다. 일부 구체예에서, G5는 N 또는 N(X3-R6c)이고, 여기서 X3는
Figure pct00116
; m은 1-6; R6c는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되며; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택된다. 일부 구체예에서, G5는 S이다. 또 다른 구체예에서, G5는 O이다.
[0089] 일부 구체예에서, G6는 CH(X4-R6d) 또는 C(X4-R6d)이고, X4는 부재하며; R6d는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh이고, 여기서 C1-C6알킬은 비치환 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되며; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, G6는 CH(X4-R6d) 또는 C(X4-R6d)이고, 여기서 X4는
Figure pct00117
; m은 1-6; R6d 는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh이고, 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되며; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, G6 는 N 또는 N(X4-R6d)이고, 여기서 X4는 부재하며; R6d 는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh이고, 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되며; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, G6 는 N 또는 N(X4-R6d)이고, 여기서 X4는
Figure pct00118
; m은 1-6; R6d 는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh이고, 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되며; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, G6는 S이다. 또 다른 구체예에서, G6은 O이다. 일부 구체예에서, G6는 부재한다.
[0090] 일부 구체예에서,
Figure pct00119
을 갖는 고리는 전적으로 단일 결합만으로 이루어지도록, 포화된다. 포화된 고리의 비제한적인 예로는,
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
을 들 수 있다. 일부 구체예에서,
Figure pct00123
을 갖는 고리는 부분적으로 불포화됨에 따라, 고리가 비방향족이고 적어도 하나의 이중 결합, 예컨대 하나 또는 두 개의 이중 결합을 포함한다. 부분적으로 불포화된 고리의 비제한적인 예로는
Figure pct00124
Figure pct00125
을 들 수 있다. 또 다른 구체예에서,
Figure pct00126
을 갖는 고리는 전적으로 불포화되며 두 개 또는 세 개의 이중 결합을 포함한다. 특정 구체예에서,
Figure pct00127
을 갖는 고리는 완전히 불포화된다. 특정 구체예에서,
Figure pct00128
을 갖는 고리는 완전히 불포화되며 방향족이다. 완전히 불포화된 고리의 비제한적인 예로는
Figure pct00129
Figure pct00130
을 들 수 있다.
[0091] 일부 구체예에서, G3는 CH(X1-R6a) 또는 C(X1-R6a), G4는 CH(X2-R6b) 또는 C(X2-R6b), G5는 CH(X3-R6c) 또는 C(X3-R6c), G6는 CH(X4-R6d) 또는 C(X4-R6d)이고,
Figure pct00131
을 갖는 고리는 부분적으로 불포화된다. 일부 구체예에서, G3는 C(X1-R6a), G4는 C(X2-R6b), G5는 C(X3-R6c), G6는 C(X4-R6d)이고,
Figure pct00132
을 갖는 고리는 완전히 불포화된다. 일부 구체예에서, G3 는 CH(X1-R6a), G4 는 CH(X2-R6b), G5 는 CH(X3-R6c), G6 는 CH(X4-R6d)이고,
Figure pct00133
을 갖는 고리는 포화된다. 또 다른 구체예에서, G3 는 CH(X1-R6a) 또는 C(X1-R6a), G4 는 CH(X2-R6b) 또는 C(X2-R6b), G5 는 CH(X3-R6c) 또는 C(X3-R6c)이고, G6는 부재한다.
[0092] 일부 구체예에서, G3 는 CH(X1-R6a) 또는 C(X1-R6a), G4 는 N 또는 N(X2-R6b), G5 는 CH(X3-R6c) 또는 C(X3-R6c), G6 는 CH(X4-R6d) 또는 C(X4-R6d)이고,
Figure pct00134
을 갖는 고리는 부분적으로 불포화된다. 일부 구체예에서, G3는 C(X1-R6a), G4 는 N, G5는 C(X3-R6c), G6는 C(X4-R6d)이고,
Figure pct00135
을 갖는 고리는 완전히 불포화된다. 일부 구체예에서, G3 는 CH(X1-R6a), G4는 N(X2-R6b), G5 는 CH(X3-R6c), G6 는 CH(X4-R6d)이고,
Figure pct00136
을 갖는 고리는 포화된다. 또 다른 구체예에서, G3 는 CH(X1-R6a) 또는 C(X1-R6a), G4 는 N 또는 N(X2-R6b), G5 는 CH(X3-R6c) 또는 C(X3-R6c)이고, G6는 부재한다.
[0093] 일부 구체예에서, G3 는 N 또는 N(X1-R6a), G4 는 CH(X2-R6b) 또는 C(X2-R6b), G5 는 CH(X3-R6c) 또는 C(X3-R6c), G6 는 CH(X4-R6d) 또는 C(X4-R6d)이고,
Figure pct00137
을 갖는 고리는 부분적으로 불포화된다. 일부 구체예에서, G3 는 N, G4는 C(X2-R6b), G5는 C(X3-R6c), G6 는 C(X4-R6d)이고,
Figure pct00138
을 갖는 고리는 완전히 불포화된다. 일부 구체예에서, G3 는 N(X1-R6a), G4 는 CH(X2-R6b), G5 는 CH(X3-R6c), G6 는 CH(X4-R6d)이고, 및
Figure pct00139
을 갖는 고리는 포환된다. 또 다른 구체예에서, G3는 N 또는 N(X1-R6a), G4 는 CH(X2-R6b) 또는 C(X2-R6b), G5 는 CH(X3-R6c) 또는 C(X3-R6c)이고, G6는 부재한다.
[0094] 일부 구체예에서, G3는 CH(X1-R6a) 또는 C(X1-R6a), G4 는 CH(X2-R6b) 또는 C(X2-R6b), G5 는 N 또는 N(X3-R6c), G6 는 CH(X4-R6d) 또는 C(X4-R6d)이고,
Figure pct00140
을 갖는 고리는 부분적으로 불포화된다. 일부 구체예에서, G3 는 C(X1-R6a), G4 는 C(X2-R6b), G5 는 N, G6 는 C(X4-R6d)이고
Figure pct00141
을 갖는 고리는 완전히 불포화된다. 일부 구체예에서, G3 는 CH(X1-R6a), G4 는 CH(X2-R6b), G5 는 N(X3-R6c), G6 는 CH(X4-R6d)이고,
Figure pct00142
을 갖는 고리는 포화된다. 또 다른 구체예에서, G3 는 CH(X1-R6a) 또는 C(X1-R6a), G4 는 CH(X2-R6b) 또는 C(X2-R6b), G5 는 N 또는 N(X3-R6c)이고, 및 G6는 부재한다.
[0095] 또 다른 구체예에서, G3 는 N 또는 N(X1-R6a), G4 는 CH(X2-R6b) 또는 C(X2-R6b), G5 는 N 또는 N(X1-R6c), G6 는 CH(X4-R6d) 또는 C(X4-R6d)이고,
Figure pct00143
을 갖는 고리는 부분적으로 불포화된다. 일부 구체예에서, G3 는 N, G4 는 C(X2-R6b), G5 는 N, G6 는 C(X4-R6d)이고,
Figure pct00144
을 갖는 고리는 완전히 불포화된다. 일부 구체예에서, G3 는 N(X1-R6a), G4 는 CH(X2-R6b), G5 는 N(X1-R6c), G6 는 CH(X4-R6d)이고,
Figure pct00145
을 갖는 고리는 포화된다. 또 다른 구체예에서, G3 는 N 또는 N(X1-R6a), G4 는 CH(X2-R6b) 또는 C(X2-R6b), G5 는 N 또는 N(X1-R6c)이고, G6 는 부재한다.
[0096] 특정 구체예에서, R4 및 R5는 함께 -S-를 형성하고, G3 는 CH(X1-R6a), G4 는 N(X2-R6b), G5 는 CH(X1-R6a), G6 는 CH(X1-R6a)이며,
Figure pct00146
을 갖는 고리는 포화된 고리이다. 특정 구체예에서, R4 및 R5는 함께 -S-를 형성하고, G3, G5, 및 G6는 각각 CH2, G4 는 N(X2-R6b)이며,
Figure pct00147
을 갖는 고리는 포화된 고리이다.
[0097] 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh이고, 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되며; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 할로이다. 일부 구체예에서, 각각의 R6는 독립적으로 Cl, F, -CH3, -OCH3, -CF3, -CH2CH2F, -CH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3,
Figure pct00148
으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 는 각각 독립적으로 H, Cl, F, -CH3, -OCH3, -CF3, -CH2CH2F, -CH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3,
Figure pct00149
으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 는 각각 독립적으로 H, -OH,
Figure pct00150
Figure pct00151
으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 는 각각 독립적으로 H,
Figure pct00152
Figure pct00153
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0098] 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 하나는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되며, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 나머지 셋은 각각 수소이다. 일부 구체예에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 하나는 Cl, F, -CH3, -OCH3, -CF3, -CH2CH2F, -CH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3,
Figure pct00154
으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 나머지 셋은 각각 수소이다.
[0099] 일부 구체예에서, R6a, R6b, 및 R6d는 각각 H이고, R6c는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 일부 구체예에서, R6a, R6b, 및 R6d는 각각 H이고, R6c는 Cl, F, -CH3, -OCH3, -CF3, -CH2CH2F, -CH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3,
Figure pct00155
으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R6b, R6c, 및 R6d는 각각 H이고, R6a는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh으로 이루어진 군으로부터 선택되며 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 일부 구체예에서, R6b, R6c, 및 R6d은 각각 H이고, R6a는 Cl, F, -CH3, -OCH3, -CF3, -CH2CH2F, -CH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3, 으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R6a, R6c, 및 R6d 은 각각 H이고, R6b는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh로 이루어진 군으로부터 선택되며 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 일부 구체예에서, R6a, R6c, 및 R6d 은 각각 H이고, R6b는 Cl, F, -CH3, -OCH3, -CF3, -CH2CH2F, -CH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3,
Figure pct00156
으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R6a, R6b, 및 R6c은 각각 H이고, R6d는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh로 이루어진 군으로부터 선택되며 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 일부 구체예에서, R6a, R6b, 및 R6c은 각각 H이고, R6d는 Cl, F, -CH3, -OCH3, -CF3, -CH2CH2F, -CH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3,
Figure pct00157
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0100] 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 두 개는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh로 이루어진 군으로부터 선택되고 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되며, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 나머지 두 개는 각각 수소이다. 일부 구체예에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 두 개는 Cl, F, -CH3, -OCH3, -CF3, -CH2CH2F, -CH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3,
Figure pct00158
으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 나머지 두 개는 각각 수소이다.
[0101] 일부 구체예에서, R6a 및 R6b 은 각각 H이고, R6c 및 R6d는 독립적으로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 일부 구체예에서, R6a 및 R6b 은 각각 H이고, R6c 및 R6d는 독립적으로 Cl, F, -CH3, -OCH3, -CF3, -CH2CH2F, -CH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3,
Figure pct00159
으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R6a 및 R6c 은 각각 H이고, R6b 및 R6d는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh로 이루어진 군으로부터 선택되며 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 일부 구체예에서, R6a 및 R6c는 각각 H이고, R6b 및 R6d는 독립적으로 Cl, F, -CH3, -OCH3, -CF3, -CH2CH2F, -CH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3,
Figure pct00160
으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R6a 및 R6d 은 각각 H이고, R6b 및 R6c는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh로 이루어진 군으로부터 선택되며 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 일부 구체예에서, R6a 및 R6d 은 각각 H이고, R6b 및 R6c는 독립적으로 Cl, F, -CH3, -OCH3, -CF3, -CH2CH2F, -CH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3,
Figure pct00161
으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R6b 및 R6c 은 각각 H이고, R6a 및 R6d는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh로 이루어진 군으로부터 선택되며 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 일부 구체예에서, R6b 및 R6c 은 각각 H이고, R6a 및 R6d는 독립적으로 Cl, F, -CH3, -OCH3, -CF3, -CH2CH2F, -CH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3,
Figure pct00162
으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R6b 및 R6d 은 각각 H이고, R6a 및 R6c는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh로 이루어진 군으로부터 선택되며 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 일부 구체예에서, R6b 및 R6d 은 각각 H이고, R6a 및 R6c는 독립적으로 Cl, F, -CH3, -OCH3, -CF3, -CH2CH2F, -CH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3,
Figure pct00163
으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R6c 및 R6d 은 각각 H이고, R6a 및 R6b는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh로 이루어진 군으로부터 선택되며 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 일부 구체예에서, R6c 및 R6d 은 각각 H이고, R6a 및 R6b는 독립적으로 Cl, F, -CH3, -OCH3, -CF3, -CH2CH2F, -CH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3,
Figure pct00164
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0102] 전술한 임의의 구체예들 중 일부에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 세 개는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh로 이루어진 군으로부터 선택되고 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 일부 구체예에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 세 개는 Cl, F, -CH3, -OCH3, -CF3, -CH2CH2F, -CH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3,
Figure pct00165
으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d는 각각 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh로 이루어진 군으로부터 선택되고 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 일부 구체예에서 R6a, R6b, R6c, 및 R6d는 각각 수소이다.
[0103] 일부 구체예에서,
Figure pct00166
은
Figure pct00167
, X2는 부재하거나,
Figure pct00168
또는
Figure pct00169
; m은 1-6; R6b 는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh이고, 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되며; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서,
Figure pct00170
은
Figure pct00171
X2는 부재하고, R6b는 수소 Cl, F, -CH3, -OCH3, -CF3, -CH2CH2F, -CH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3,
Figure pct00172
및
Figure pct00173
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서,
Figure pct00174
은
Figure pct00175
X2는 부재하고, R6b는 수소-CH3, -CH2CH2F, -CH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3,
Figure pct00176
및
Figure pct00177
로부터 선택된다.
[0104] 일부 구체예에서,
Figure pct00178
은
Figure pct00179
이다. 일부 구체예에서,
Figure pct00180
은
Figure pct00181
이고, 여기서 R6a, R6b, R6c, 및 R6d는 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh로 이루어진 군으로부터 선택되며 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 일부 구체예에서,
Figure pct00182
은
Figure pct00183
Figure pct00184
이고, 여기서 R6a, R6b, R6c, 및 R6d는 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh로 이루어진 군으로부터 선택되고 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 일부 구체예에서,
Figure pct00185
은
Figure pct00186
이고, 여기서 R6a는 -CH3, -CH2CH2F, -CH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3,
Figure pct00187
및
Figure pct00188
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서,
Figure pct00189
은
Figure pct00190
이고, 여기서 R6a는 -CH3, -CH2CH2F, -CH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3,
Figure pct00191
및
Figure pct00192
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서,
Figure pct00193
은
Figure pct00194
이고, 여기서 R6c는 -CH3, -CH2CH2F, -CH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3,
Figure pct00195
및
Figure pct00196
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서,
Figure pct00197
은
Figure pct00198
이고, 여기서 R6b 및 R6d는 각각 독립적으로 -CH3, -CH2CH2F, -CH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3,
Figure pct00199
및
Figure pct00200
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서,
Figure pct00201
은
Figure pct00202
이고, 여기서 R6a 및 R6d 는 각각 독립적으로 -CH3, -CH2CH2F, -CH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3,
Figure pct00203
및
Figure pct00204
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서,
Figure pct00205
은
Figure pct00206
이다. 또 다른 구체예에서,
Figure pct00207
은
Figure pct00208
이다.
[0105] 일부 구체예에서, G1 및 G2는 각각 CH이고; R1은 -OH; R2는 -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알케닐-Rg, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3는 수소, C1-C6알콕시, 또는 할로겐이며; R4 및 R5는 각각 H이다. 일부 구체예에서, G1 및 G2는 각각 CH이고; R1은 -OH이며 R2는 -C(O)Ra, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C2-C6알케닐-Rg, 및 비치환 또는 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3는 수소, -OCH3, 또는 F이며; R4 및 R5는 각각 H이다. 일부 구체예에서, G1 및 G2 는 각각 CH; R1는 -OH; R2 는 -CHO, -C(O)CH3, -C(O)CH2F, -C(O)CH=CH2, -S(O)2CH=CH2, -C(O)C≡CH, -C(O)C≡CCH3, -NHS(O)2CH=CH2, -NHC(O)CH=CH2, -C(O)C(=CH2)CH3,
Figure pct00209
Figure pct00210
로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3는 수소, -OCH3, 또는 F; R4 및 R5 는 각각 H이다. 일부 구체예에서, G1 및 G2는 각각 CH; R2는 -OH; R1는 -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알케닐-Rg, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3는 수소, C1-C6알콕시, 또는 할로겐; R4 및 R5 는 각각 H이다. 일부 구체예에서, G1 및 G2는 각각 CH; R2는 -OH; R1은 -C(O)Ra, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C2-C6알케닐-Rg, 및 비치환 또는 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3는 수소, -OCH3, 또는 F; R4 및 R5는 각각 H이다. 일부 구체예에서, G1 및 G2는 각각 CH; R2는 -OH이며 R1는 -CHO, -C(O)CH3, -C(O)CH2F, -C(O)CH=CH2, -S(O)2CH=CH2, -C(O)C≡CH, -C(O)C≡CCH3, -NHS(O)2CH=CH2, -NHC(O)CH=CH2, -C(O)C(=CH2)CH3,
Figure pct00211
Figure pct00212
로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3는 수소, -OCH3, 또는 F; R4 및 R5는 각각 H이다. 전술한 임의의 구체예에서,
Figure pct00213
은
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
이고, 여기서 R6a, R6b, R6c, 및 R6d는 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh로 이루어진 군으로부터 선택되며 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환된다.
[0106] 일부 구체예에서, G1 및 G2는 각각 CH; R1는 -OH; R2는 -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알케닐-Rg, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3는 수소, C1-C6알콕시, 또는 할로겐; R4 및 R5는 함께 -S-를 형성한다. 일부 구체예에서, G1 및 G2는 각각 CH; R1는 -OH이고 R2는 -C(O)Ra, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C2-C6알케닐-Rg, 및 비치환 또는 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3는 수소, -OCH3, 또는 F; R4 및 R5는 함께 -S-를 형성한다. 일부 구체예에서, G1 및 G2는 각각 CH; R1은 -OH; R2는 -CHO, -C(O)CH3, -C(O)CH2F, -C(O)CH=CH2, -S(O)2CH=CH2, -C(O)C≡CH, -C(O)C≡CCH3, -NHS(O)2CH=CH2, -NHC(O)CH=CH2, -C(O)C(=CH2)CH3,
Figure pct00217
Figure pct00218
로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3 는 수소, -OCH3, 또는 F; R4 및 R5는 함께 -S-를 형성한다. 일부 구체예에서, G1 및 G2는 각각 CH; R2는 -OH; R1는 -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알케닐-Rg, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3 는 수소, C1-C6알콕시, 또는 할로겐; R4 및 R5는 함께 -S-를 형성한다. 일부 구체예에서, G1 및 G2는 각각 CH; R2는 -OH; R1는 -C(O)Ra, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C2-C6알케닐-Rg, 및 비치환 또는 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3는 수소, -OCH3, 또는 F; R4 및 R5는 함께 -S-를 형성한다. 일부 구체예에서, G1 및 G2는 각각 CH; R2는 -OH이고 R1는 -CHO, -C(O)CH3, -C(O)CH2F, -C(O)CH=CH2, -S(O)2CH=CH2, -C(O)C≡CH, -C(O)C≡CCH3, -NHS(O)2CH=CH2, -NHC(O)CH=CH2, -C(O)C(=CH2)CH3,
Figure pct00219
Figure pct00220
및
Figure pct00221
로 이루어진 군으로부터 선택되며; R3는 수소, -OCH3, 또는 F; R4 및 R5는 함께 -S-를 형성한다. 전술한 임의의 구체예에서,
Figure pct00222
은
Figure pct00223
, X2는 부재하고, R6b는 수소-CH3, -CH2CH2F, -CH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3,
Figure pct00224
및
Figure pct00225
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0107] 일부 구체예에서, G1 및 G2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CH; R1은 -OH; R2는 -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알케닐-Rg, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3는 수소, C1-C6알콕시, 또는 할로겐; R4 및 R5 는 각각 H이다. 일부 구체예에서, G1 및 G2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CH; R2는 -OH; R1은 -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알케닐-Rg, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R3 는 수소, C1-C6알콕시, 또는 할로겐; R4 및 R5 는 각각 H이다. 전술한 임의의 구체예에서,
Figure pct00226
은
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
이고, 여기서 R6a, R6b, R6c, 및 R6d는 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh로 이루어진 군으로부터 선택되며 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환된다.
[0108] 일부 구체예에서, G1 및 G2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CH이며; R1 은 -OH; R2는 -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알케닐-Rg, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3는 수소, C1-C6알콕시, 또는 할로겐; R4 및 R5 함께 -S-를 형성한다. 일부 구체예에서, G1 및 G2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CH이며; R2는 -OH; R1는 -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알케닐-Rg, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3는 수소, C1-C6알콕시, 또는 할로겐; R4 및 R5 함께 -S-를 형성한다. 전술한 임의의 구체예에서,
Figure pct00230
은
Figure pct00231
, X2는 부재하고, R6b는 수소-CH3, -CH2CH2F, -CH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3,
Figure pct00232
및
Figure pct00233
로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
[0109] 일부 구체예에서, G1 및 G2는 두 개 모두 N; R1는 -OH; R2는 -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알케닐-Rg, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3 는 수소, C1-C6알콕시, 또는 할로겐; R4 및 R5 는 각각 H이다. 일부 구체예에서, G1 및 G2는 두 개 모두 N; R2는 -OH; R1는 -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알케닐-Rg, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3 는 수소, C1-C6알콕시, 또는 할로겐; R4 및 R5 는 각각 H이다. 전술한 임의의 구체예에서,
Figure pct00234
은
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
이고, 여기서 R6a, R6b, R6c, 및 R6d는 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh로 이루어진 군으로부터 선택되며 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환된다.
[0110] 일부 구체예에서, G1 및 G2는 두 개 모두; R1는 -OH; R2는 -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알케닐-Rg, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3 는 수소, C1-C6알콕시, 또는 할로겐; R4 및 R5 함께 -S-를 형성한다. 일부 구체예에서, G1 및 G2는 두 개 모두 N; R2는 -OH; R1은 -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알케닐-Rg, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3 는 수소, C1-C6알콕시, 또는 할로겐; R4 및 R5 함께 -S-를 형성한다. 전술한 임의의 구체예에서,
Figure pct00238
은
Figure pct00239
, X2는 부재하고, R6b는 수소-CH3, -CH2CH2F, -CH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3,
Figure pct00240
및
Figure pct00241
로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
[0111] 일부 구체예에서, R1이 -OH; R2는 -CHO; R3는 H; G1, G2, G3, G4, 및 G6 는 각각 CH이고; R4 및 R5가 각각 H이면, G5는 CH, CBr, COCH3, CCH3, CCl, 또는 CF가 아니다. 일부 구체예에서, R1이 -OH; R2는 -CHO; R3는 H; G1, G2, G3, G5, 및 G6는 각각 CH이고; R4 및 R5가 각각 H이면, G4는 -CF3가 아니다. 일부 구체예에서, R1는 -CHO; R2는 -OH; R3는 H; G1, G2, G4, 및 G6는 각각 CH이고; R4 및 R5가 각각 H이며; G3가 -OCH3이면, G5는 n-프로필이 아니다. 일부 구체예에서, R1이 -NHC(O)CH3; R2가 -OH; R3가 H; G1 및 G2가 각각 CH; R4 및 R5가 각각 H이면; G3, G4, G5, 및 G6 중 적어도 하나는 CH이 아니다.
[0112] 일 태양에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물:
Figure pct00242
또는 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, 및 G6는, 각각 화학식 (I) 또는 그의 임의의 변형예 또는 구체예에서 정의된 바와 같고, 여기서 화학식 (Ia)에 나타난 이중 결합과 관련한 화학량론은 표시된 화학식에 나타나있는 바와 같다.
[0113] 또 다른 태양에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물:
Figure pct00243
또는 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, 및 G6은 화학식 (I) 또는 그의 임의의 변형예 또는 구체예에서 정의된 바와 같으며, 화학식 (Ib)에 나타난 이중 결합과 관련한 화학량론은 표시된 화학식에 나타나있는 바와 같다.
[0114] 달리 언급하지 않는 한, 화학식 (A), 화학식 (A-1), 화학식 (A-2), 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)와 관련하여 설명된 구체예들과 같은 임의의 구체예들은 화학식 (A), 화학식 (A-1), 화학식 (A-2), 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)를 비롯하여, 본 발명에 설명된 임의의 다른 화학식에도 적용되도록 의도된다.
[0115] 일부 구체예에서, 본 발명에 따라 다음 표 1에 설명된 화합물 및 그의 염
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
그리고 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
[0116] 일부 구체예에서, 상기 화합물은 하기 표 1X의 화합물이 아니다.
표 IX.
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
[0117] 화학식 (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia), 또는 (Ib), 또는 표 1의 화합물 등, 본 발명에서 제공된 임의의 화학식 또는 화합물은 그 구조식이 나타내는 구조를 갖는 대표 화합물 뿐만 아니라 그의 특정 변형된 형태 또는 다른 형태도 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 주어진 화학식을 갖는 화합물들은 회전이 제한된 결합을 함유할 수 있으므로 여러 상이한 기하학적 배열로 존재할 수 있다. 표 1의 화합물이 특징 기하 이성질체(예컨대, E 또는 Z 이성질체, 또는 cis 또는 trans 이성질체)로서 설명될 경우, 그 화합물의 기하 이성질체들이 임의 비율로 혼합된 혼합물 뿐 아니라 그 화합물의 대안적인 임의의 기하학적 배열 역시도 제공된다. 예를 들어, 표 1의 화합물이 "Z" 이성질체로 묘사될 경우, 그 화합물의 "E" 이성질체도 본 발명에 제공된다. 마찬가지로, 표 1의 화합물이 "E" 이성질체로 묘사되는 경우, 본원에서 또한 화합물의 "Z"이성질체도 제공된다. 또한, "E" 및 "Z" 입체화학적 배열 양자 모두를 갖는 화합물들이 임의 비율로 혼합된 혼합물이 제공된다. 마찬가지로, 표 1의 화합물이 "시스" 이성질체로 묘사되는 경우, 그 화합물의 "트랜스" 이성질체도 본원에서 제공되며; 그 화합물이 "트랜스" 이성질체로 묘사되는 경우, 그 화합물의 "시스"이성질체도 본 발명에서 제공된다. 또한, "시스" 및 "트랜스" 입체화학적 구성 모두를 갖는 화합물들이 임의 비율로 혼합된 혼합물도 제공된다. 추가로, 본원에 제공된 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로 상이한 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 일반 화학식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체, 및 임의의 비율의 이들의 혼합물도 이러한 화학식 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 따라서, 본원에 제공된 임의의 화학식은 라세미체(racemate) , 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체 이성질체 형태, 하나 이상의 아트로프 이성질체 형태(예를 들어, 기하이성질체 형태) 및 임의의 비율의 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 표 1의 화합물이 특정 입체화학적 배열로 묘사되는 경우, 그 화합물의 임의의 대안적인 입체화학적 배열뿐만 아니라 임의의 비율로 혼합된 화합물의 입체이성질체의 혼합물도 본원에서 제공된다. 표 1의 임의의 화합물은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체 이성질체 형태, 하나 이상의 아트로프 이성질체 형태 (예를 들어, 기하이성질체 형태) 및 임의의 비율로 혼합된 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 더욱이, 특정 구조는 호변이성질체 또는 회전장애 이성질체(atropisomers)로서 존재할 수 있다. 또한, 본원에 제공된 임의의 화학식은 그러한 형태가 명시적으로 나열되지 않더라도 이러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 무정형 형태 및 이들의 혼합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 일부 구체예에서, 용매는 물이고 용매화물은 수화물이다.
[0118] 화학식 (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia), 또는 (Ib), 또는 표 1의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염으로서 제조 및/또는 조성될 수 있다. 일부 구체예에서, 약학적으로 허용가능한 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 등과 같은 무기산과 형성되거나; 또는 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 숙신산, 말산, 타르타르산 등과 같은 유기산과 형성된 산부가염이 포함된다. 이들 염들은 무기산 또는 유기산으로부터 유래될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 비제한적인 예로는 설페이트, 파이로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노수소-포스페이트, 이수소포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바세이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 메틸설포네이트, 프로필설포네이트, 베실레이트, 자일렌설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 감마-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트 및 만델레이트를 들 수 있다. 일부 구체예에서, 약학적으로 허용가능한 염은 모 화합물에 존재하는 산성 양성자(acidic proton)이 알칼리 금속 이온, 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온, 또는 알루미늄 이온과 같은 금속 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기로 배위되는 경우 형성된다. 약학적으로 허용가능한 비독성 유기 염기로부터 유래된 염으로는 1차, 2차, 및 3차 아민의 염, 자연발생적인 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 트로메타민, 트리메타르닌 디시클로헥실아민, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N- 에틸글루카민, N-메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N- 에틸피페리딘, 폴리아민 수지, 아미노산, 예컨대 리신, 아르기닌, 히스티딘, 등을 들 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염의 예로는 소듐, 포타슘, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등과 같은 무기 염기로부터 유래된 것들을 들 수 있다. 일부 구체예에서, 비독성 유기 염기는 L-아미노산, 예컨대 L-리신 및 L- 아르기닌, 트로메타민, N-에틸글루카민 및 N-메틸글루카민이다. 허용가능한 무기 염기에는 알루미늄 히드록사이드, 칼슘 히드록사이드, 포타슘히드록사이드, 소듐 카르보네이트, 소듐 히드록사이드, 등이 포함된다. 다른 적합한 약학적으로 허용가능한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985]에서 확인할 수 있다.
[0119] 염기성 질소를 함유하는 본원에 설명된 화합물에 있어, 염기성 질소, 약학적으로 허용가능한 염은 기술분야에서 이용가능한 임의의 적절한 방법, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산, 등과 같은 무기산에 의한 처리, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말산, 히드록시말산, 이세티온산, 숙신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-히드록시산, 예컨대 만델산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 또는 에탄설폰산, 또는 예시적으로 주어진 산들의 공용가능한 혼합물 및 이 기술분야의 통상의 기술자의 관점에서 허용가능한 치환체 또는 균등물로서 간주되는 임의의 다른 산 및 그의 혼합물에 의한 처리에 의해 제조될 수 있다.
[0120] 본원에 설명된 화합물들은 염이 언급되지 않은 경우라 해도 염으로서 존재할 수 있으며, 본원에 설명된 조성물과 방법은 당업자에게 잘 이해되는 바와 같이 본원에 언급된 화합물의 모든 염 및 용매화물 뿐만 아니라, 화합물의 비-염 및 비-용매화물 형태도 포괄한다. 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물의 염은 약학적으로 허용가능한 염이다.
[0121] 중간체 및 최종 화합물을 비롯하여, 본원에 설명된 화합물의 대표적인 예들을 표 등에 설명하였다. 일 태양에서, 적용가능한 경우, 분리되어 개체에게 투여될 수 있는 중간체를 비롯하여 어떤 화합물이든 본원에 설명된 방법에 이용가능하능한 것으로 이해된다.
[0122] 일 변형예에서, 본원의 화합물들은 개체에게 투여되도록 제조된 합성 화합물이다. 또 다른 변형예에서, 실질적으로 순수한 형태의 화합물을 함유하는 조성물이 제공된다. 또 다른 변형예에서, 본원에 설명된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 의약 조성물이 제공된다. 또 다른 변형예에서, 화합물을 투여하는 방법이 제공된다. 화합물의 정제된 형태, 의약 조성물 및 화합물을 투여하는 방법은 본원에 설명된 임의의 화합물이나 그의 형태에 적합하다.
[0123] 본원에 제공된 R1, R2, R3, R4, R5, Y, G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Rj, Rk, Rm, Rn, Rp, Rq, Rr, Rs, Rt, Ru, Rv, Rw1, Rw2,Rx, Ry, Rz1, Rz2, X1, X2, X3, X4, m, R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 임의의 변형예 또는 구체예는 R1, R2, R3, R4, R5, Y, G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Rj, Rk, Rm, Rn, Rp, Rq, Rr, Rs, Rt, Ru, Rv, Rw1, Rw2,Rx, Ry, Rz1, Rz2, X1, X2, X3, X4, m, R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 개개의 다른 모든 변형예 또는 구체예와 조합될 수 있으며, 이러한 조합은 마치 개별적으로 및 구체적으로 설명된 것처럼 간주된다. 본원에 제공된 R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, G6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, X1, X2, X3, X4, m, R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 임의의 변형예 또는 구체예는 R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, G6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, X1, X2, X3, X4, m, R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 개개의 다른 모든 변형예 또는 구체예와 조합될 수 있으며, 이러한 조합은 마치 개별적으로 및 구체적으로 설명된 것처럼 간주된다.
[0124] 구체예는 또한 본원에 설명된 화합물의 약학적으로 허용가능한 전구약물, 및 그러한 약학적으로 허용가능한 전구약물을 이용하는 치료 방법에도 관계된다. "전구약물"이라는 용어는 대상체에게 투여될 경우, 용매분해(solvolysis) 또는 효소적 절단 또는 생리적 조건(예컨대 생리적 pH에 처해지는 전구약물이 화학식 (I)의 화합물로 전환됨) 등의 화학적 또는 생리적 프로세스를 통해 생체내에서 당해 화합물을 산생하는 전구체를 의미한다. "약학적으로 허용가능한 전구약물"은 비독성이고, 생물학적으로 관용되며, 달리 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 전구약물이다. 적절한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 자세한 공정은 예컨대 문헌 ["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 설명되어 있다.
[0125] 구체예들은 또한 본원에 설명된 화합물의 약학적 활성 대사산물 및 본원에 제공된 방법에 있어서 이들 대사산물의 용도에도 관계된다. "약학적 활성 대사산물"이라 함은 본원에 설명된 화합물 또는 그의 염의 체내에서의 약리학적으로 활성적인 대사산물을 의미한다. 전구약물 및 화합물의 활성 대사산물은 문헌에 알려지거나 문헌을 통해 이용가능한 통상 기술을 이용하여 결정될 수 있다. [참조: 예컨대, [0001] Bertolini et al., J. Med . Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm . Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev . Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv . Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); and Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)].
화학적 정의
[0126] 다음 용어들은 달리 언급되지 않는 한 다음의 의미를 갖는다. 정의되지 않는 용어들은 기술분야에서 인식되는 의미를 갖는다.
[0127] "알킬"이라는 용어는 지시된 수의 탄소 원자를 갖는(즉, C1-C10은 1 내지 10개의 탄소 원자를 의미함), 1가의 포화된 직쇄- 또는 분지쇄 탄화수소기를 가리킨다. 알킬기의 비제한적인 예로는, 메틸 (Me), 에틸 (Et), n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸 (tBu), 펜틸, 이소펜틸, 3차-펜틸, 헥실, 이소헥실, 및 통상의 기술자의 관점에서 그리고 본원에 제공된 교시 내용에 비추어 전술한 예들 중 어느 하나와 동등하다고 여겨지는 것들을 들 수 있다.
[0128] "알콕시"라는 용어는 -O-알킬을 가리킨다. 알콕시의 비제한적인 예로는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2차-부톡시, 및 3차-부톡시를 들 수 있다.
[0129] "알케닐"이라는 용어는 표시된 수의 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 갖는, 불포화된 직쇄- 또는 분지쇄 탄화수소기, 또는 이의 조합을 가리킨다. 알케닐기의 비제한적인 예로는, 에테닐(또는 비닐), 알릴, 및 부-3-테-1-닐을 들 수 있다. 이 용어에는 시스 및 트랜스 이성질체 및 이의 혼합물이 포괄된다.
[0130] "알키닐"이라는 용어는 표시된 수의 탄소 원자 (예컨대, 2 내지 8개 또는 2 내지 6개의 탄소 원자) 및 적어도 한 개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화된 직쇄- 또는 분지쇄 탄화수소기를 가리킨다. 알키닐기의 비제한적인 예로는, 아세틸레닐(-C≡CH) 및 프로파르길(-CH2C≡CH)을 들 수 있다.
[0131] "알킬렌"이라는 용어는 알칸의 래디칼인 2가기를 가리킨다. 알킬렌은 직쇄- 또는 분지쇄 2가 알킬 래디칼일 수 있다. "C1-4 알킬렌"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 가리킨다.
[0132] "아릴"이라는 용어는 단일 고리(페닐기) 또는 복수개의 축합 고리(예컨대 나프틸, 안트라세닐, 또는 인다닐)를 갖는 6 내지 18개의 환상 탄소 원자의 1가의 방향족 방향족 카보시클릭기를 가리키며, 여기서 모 구조에 대한 아릴기의 결합 지점이 방향족 고리의 원자를 통하는 것을 전제로 축합된 고리는 선택적으로 방향족이다. 본원에 정의된 바와 같은 "아릴"은 페닐 및 플루오레닐과 같은 기를 포괄한다.
[0133] "시클로알킬"이라는 용어는 융합형, 브리지형 및 스피로형 고리 시스템을 비롯한 단일 또는 복수개의 시클릭 고리를 갖는 3 내지 10개의 환상 탄소 원자로 된 시클릭 탄화수소기를 가리킨다. 적절한 시클로알킬기의 예로는, 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다. 이러한 시클로알킬기의 예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 등과 같은 단일 고리 구조, 또는 아다만티닐 등과 같은 복수의 고리 구조를 들 수 잇다. 일부 경우에서, 시클로알킬은 모노시클릭 고리이다. 일부 경우에서, 시클로알킬은 3- 내지 6-원 고리이다.
[0134] "시클로알케닐"이라는 용어는 1 내지 3개의 알킬기로 선택적으로 치환될 수 있는 적어도 하나의 내부 불포화 지점 및 하나의 시클릭 고리를 갖는 4 내지 10개의 환상 탄소 원자로 된 시클릭 알케닐기를 가리킨다. 적절한 시클로알케닐기의 예로는, 시클로펜-3-테닐, 시클로헥-2-세닐, 시클로옥-3-테닐 등을 들 수 있다.
[0135] "할로알킬"이라는 용어는, 알킬기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로기에 의해 대체된 전술한 알킬기를 가리킨다. 이러한 기의 예로는, 플루오로알킬기, 예컨대 플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 등을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
[0136] "헤테로아릴"이라는 용어는 헤테로사이클 하나 당 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는, 모노시클릭, 융합된 바이시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 방향족 헤테로사이클(질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 최대 4개의 헤테로원자 및 탄소 원자로부터 선택된 고리 원자를 갖는 고리 구조)을 가리킨다. 헤테로아릴기의 예로는 적절하 결합된 모이어티 형태의, 다음의 것들을 들 수 있다:
Figure pct00293
[0137] "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로알킬"이라는 용어는 융합형, 브리지형 또는 스피로형 고리 시스템을 비롯하여 단일 고리 또는 복수의 축합된 고리를 갖고 1 내지 10개의 헤테로원자를 비롯하여, 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 기를 가리킨다. 이들 고리 원자는 탄소, 질소, 황, 또는 산소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 헤테로시클릭기의 질소 및/또는 황 원자(들)은 선택적으로 산화되어 N-옥사이드, -S(O)-, 또는 -SO2- 모이어티를 제공한다. 헤테로시클릭기의 예로는 적절히 결합된 모이어티 형태의 다음의 것들을 포함한다:
Figure pct00294
[0138] "할로겐"이라는 용어는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모, 또는 요오도를 나타낸다.
[0139] "옥소"는 카르보닐 산소를 나타낸다. 예를 들어, 옥소로 치환된 시클로펜틸은 시클로펜타논이다.
[0140] 통상의 기술자라면 상기 나열되거나 예시된 종들로 한정되는 것은 아니며, 이들 정의된 범위 내의 다른 종들도 얼마든지 선택가능함을 인식할 것이다.
[0141] "치환된"이라는 용어는 표기된 기 또는 모이어티가 알콕시, 아실, 아실옥시, 카르보닐알콕시, 아실아미노, 아미노, 아미노아실, 아미노카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 시아노, 아지도, 할로, 히드록실, 니트로, 카르복실, 티올, 티오알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 아르알킬, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 설포닐, 옥소, 카르보닐알킬렌알콕시 등과 같은 치환기(그러나 이에 한정되지 않음)를 비롯한 하나 이상의 치환기를 낸다는 것을 의미한다. "비치환" 또는 "치환되지 않은"이라는 용어는 표기된 기가 아무런 치환기를 갖지 않음을 의미한다. "선택적으로 치환된"이라는 용어는 표기된 기가 비치환되거나 또는 하나 이상의 치환기에 의해 치환됨을 의미한다. "치환된"이라는 용어는 구조적인 시스템을 설명하는데 사용되며, 치환은 상기 시스템 상에서 원자가가 허용하는(valency-allowed) 모든 위치에서 일어난다. 어떤 기 또는 모이어티가 두 개 이상의 치환기를 낼 경우, 상기 치환기들은 서로 동일 또는 상이한 것으로 이해된다. 일부 구체예에서, 치환된 기 또는 모이어티는 1 내지 5개의 치환기를 갖는다. 일부 구체예에서, 치환된 기 또는 모이어티는 하나의 치환기를 갖는다. 일부 구체예에서, 치환된 기 또는 모이어티는 두 개의 치환기를 갖는다. 일부 구체예에서, 치환된 기 또는 모이어티는 세 개의 치환기를 갖는다. 일부 구체예에서, 치환된 기 또는 모이어티는 네 개의 치환기를 갖는다. 일부 구체예에서, 치환된 기 또는 모이어티는 다섯 개의 치환기를 갖는다.
[0142] 본원에 설명된 화학식은 어떤 것이든 그 구조식은 물론 특정한 변형체 또는 형태를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본원에 개시된 화학식은 라세미 형태, 또는 하나 이상의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 기하 이성질체 또는 이의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본원에 개시된 모든 화학식은 수화물, 용매화물 또는 그러한 화합물의 다형(polymorph) 또는 그의 혼합물을 칭하는 것이기도 하다.
[0143] 본원에 개시된 모든 화학식은 또한 표지되지 않은 형태는 물론 그 화합물의 동위원소 표지된 형태도 포괄한다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체되는 것을 제외하고는 본원에 제공된 화학식으로 나타낸 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 및 125I를 들 수 있다. 동위원소로 표지된 이러한 화합물은 대사 연구(좋기로는 14C를 이용), 반응 키네틱 연구(예컨대 2H 또는 3H를 이용), 약물 또는 기질 조직 분포 분석, 또는 환자의 방사능 치료에 있어 검출 또는 조영 기술 [예컨대 양전자 방출 단층 촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)]에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 선호될 수 있다. PET 및 SPECT 연구는 예컨대 문헌 [Brooks, D.J., "Positron Emission Tomography and Single-Photon Emission Computed Tomography in Central Nervous System Drug Development," NeuroRx 2005, 2(2), 226-236] 및 이들 문헌에 인용된 참고문헌에 설명된 바와 같이 수행될 수 있다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로 치환할 경우, 예컨대 증가된 생체내 반감기 또는 요구되는 투여 용량이 감소되는 것과 같은 더 큰 대사 안정성으로부터 얻어지는 어떤 치료적 이점이 얻어진다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 하기 반응식 또는 실시예에 기재된 공정을 수행하거나 또는 동위원소로 표지되지 않은 시약을 쉽게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환하는 하기 제조방법에 의해 제조할 수 있다.
[0144] 치환기와 관련하여 "Ci - j"(j > i)라는 표현은, i와 j를 포함한 i 내지 j의 탄소 멤버들 각각 및 이들 모두에 대해 본 발명의 구체예가 독립적으로 구현됨을 의미한다. 예를 들어, C1-3 라는 용어는 하나의 탄소 멤버(C1)를 갖는 구체예, 두 개의 탄소 멤버(C2)를 갖는 구체예, 및 세 개의 탄소 멤버(C3)를 갖는 구체예를 독립적으로 지칭한다.
[0145] 본 발명에서 이치환기(disubstituent)라 함은 치환기가 두 개 이상 허여되는 경우 다양한 결합 가능성을 포함한다. 예를 들어, 이치환기 -A-B- (여기서, A≠B)라 함은, A는 첫 번째 치환 멤버에 결합하고 B는 두 번째 치환 멤버에 결합되어 있는 이치환기를 가리킬 뿐만 아니라, 또한 이 용어는 A는 두 번째 치환 멤버에 결합하고 B는 첫 번째 치환 멤버에 결합되어 있는 이치환기도 가리킨다.
[0146] 본 발명은 또한 화학식 (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 표 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들 염을 포함하는 의약 조성물, 및 이러한 염을 사용하는 방법도 포함한다.
[0147] "약학적으로 허용가능한 염"이라 함은 대상체에게 투여시 비독성이면서 생물학적으로 관용되거나 또는 달리 생물학적으로 안정한, 본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 참조 [S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]. 특히 약학적으로 허용가능한 염은 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 대상체의 조직과 접촉하는데 적합하고 약학적으로 효과적인 것들을 의미한다. 본 발명에 설명된 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기, 두 가지 유형 모두의 관능기 또는 각각의 유형을 두 개 이상 소지함으로 해서, 수 개의 무기 또는 유기 염기 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
[0148] 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 설페이트, 파이로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노수소-포스페이트, 이수소포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말코네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바세이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 메틸설포네이트, 프로필설포네이트, 베실레이트, 자일렌설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 감마-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트 및 만델레이트를 들 수 있다. 그 밖의 적절한 약학적으로 허용가능한 염의 목록을 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985]에서 찾아볼 수 있다.
[0149] 염기성 질소를 함유하는 화학식 (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 약학적으로 허용가능한 염은 기술분야에 알려진 임의의 방법, 예를 들어, 유리 염기를 염산, 히드로브롬산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산, 등과 같은 무기산, 또는 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말산, 히드록시말산, 티세티온산, 숙신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-히드록시산, 예컨대 만델산, 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 또는 에탄설폰산과 같은 유기산, 또는 명세서에 예시된 산과 다른 산과의 상용가능한(compatible) 혼합물 및 통상의 기술자의 기술수준에 비추어 이들과 동등하거나 허용가능한 대체물로 간주되는 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
[0150] 본 발명은 또한 화학식 (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 표 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 전구약물, 및 이러한 약학적으로 허용가능한 전구약물을 이용하는 치료 바업에 관한 것이기도 하다. "전구약물"이라는 용어는 어떤 화합물의 전구체로서, 대상체에 투여 후, 용매분해(solvolysis) 또는 효소 절단과 같은 화학적 또는 생리학적 프로세스 또는 생리학적 상태(생리학적 pH에서 화학식의 화합물로 전환되는 전구약물) 하에 생체내에서 해당 화합물을 산생하는 전구체를 의미한다. "약학적으로 허용가능한 전구약물"이라 함은 비독성이고, 생물학적으로 관용되며 대상체에 투여하기에 달리 생물학적으로 적합한 전구약물이다. 적절한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 예시적인 방법이 예컨대 문헌 ["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 설명되어 있다.
[0151] 본 발명은 또한 화학식 (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 표 1의 화합물의 약학적 활성 대사산물, 및 이러한 대사산물의 본 발명의 방법에서의 용도에 관한 것이기도 하다. "약학적 활성 대사산물"이라 함은 화학식 (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이들의 염의, 약리학적으로 활성인 체내 대사 생성물을 의미한다. 어떤 화합물의 전구약물 및 활성 대사산물은 기술분야에서 공지이거나 이용가능한 통상적인 기술을 이용하여 결정할 수 잇다 [예컨대, Bertolini et al., J. Med . Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm . Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev . Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv . Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); and Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991) 참조].
의약 조성물
[0152] 치료 목적 상, 본 발명의 화합물을 포함하는 의약 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 부형제는 대상체에 투여하는데 있어 비독성이고 달리 생물학적으로 적합한 물질이다. 이러한 부형제는 본 발명의 화합물의 투여를 용이하게 해주고 활성 성분과도 상용성이 있는 것들이다. 약학적으로 허용가능한 부형제의 예로는, 안정화제, 윤활제, 계면활성제, 희석제, 항산화제, 결합제, 착색제, 벌크화제, 유화제 또는 맛 조절제를 들 수 있다. 어떤 구체예에서, 본 발명에 다른 의약 조성물은 멸균 조성물이다. 의약 조성물은 공지의 컴파운딩 기술 또는 통상의 기술자가 이용가능한 기슬을 이용하여 제조될 수 있다.
[0153] 멸균 조성물 역시도 본 발명에서 고려되며, 여기에느 이러한 조성물을 관장하는 국가 및 지역 규정에 부합하는 조성물이 포함된다.
[0154] 의약 조성물 및 본 발명의 화합물은 적절한 약학적 용매 또는 담체 중의 용액, 에멀젼, 현탁액으로서, 또는 다양한 투여 형태의 제조를 위해 기술분야에 공지된 통상적인 방법에 따른 고체 담체가 사용되는 알약, 정제, 로젠지, 좌약, 사셰, 드래기, 과립, 분말, 재조성을 위한 분말로서 조성될 수 있다. 본 발명의 의약 조성물은 경구, 비경구, 직장, 코, 국소 또는 눈 경로 또는 흡입에 의한 것과 같이 적절한 전달 경로에 의해 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 정맥 또는 경구 투여를 위해 제형화된다.
[0155] 경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐과 같은 고체 형태로, 또는 에멀젼 또는 현탁액과 같은 용액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물은 예컨대, 매일 약 0.01 내지 약 50 mg/kg, 또는 매일 약 0.05 내지 약 20 mg/kg, 또는 매일 약 0.1 내지 약 10 mg/kg의 투여량을 생성하도록 제형화될 수 있다. 부가적인 투여량은 매일 약 0.1 mg 내지 1 g, 매일 약 1 mg 내지 약 10 mg, 매일 약 10 mg 내지 약 50 mg, 매일 약 50 mg 내지 약 250 mg, 또는 매일 약 250 mg 내지 1 g이다. 경구용 정제는 희석제, 붕괴제, 결합제, 윤활제, 감미료, 풍미제, 착색제 및 방부제와 같은 상용가능한 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 적절한 불활성 충전제로는 소듐 및 칼슘 카르보네이트, 소듐 및 칼슘 포스페이트, 락토스, 전분, 슈가, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 소르비톨, 등을 들 수 있다. 예시적인 액상 경구용 부형제로는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 들 수 있다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈 (PVP), 소듐 전분 글리콜레이트, 미정질 셀룰로스, 및 알긴산은 붕괴제의 예이다. 결합제에는 전분 및 젤라틴이 포함될 수 있다. 윤활제는 존재할 경우, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 또는 탈크일 수 있다. 원한다면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질로 정제를 코팅하여 위장관에서의 흡수를 지연시키거나 또는 장용 코팅으로 코팅시킬 수도 있다.
[0156] 경구 투여용 캡슐에는 경질 및 연질 젤라틴 캡슐이 있다. 경질 젤라틴 캡슐을 만들기 위해서, 활성 성분(들)을 고형, 반고형 또는 액상 희석제와 함께 혼합할 수 잇다. 연질 젤라틴 캡슐은 활성 성분을 물, 낙화생유, 올리브유와 같은 오일, 액상 파라핀, 단쇄 지방산의 모노 및 디-글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 400 또는 프로필렌 글리콜의 혼합물과 혼합함으로써 제조할 수 있다.
[0157] 경구 투여용 액제는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽 형태일 수 있고, 또는 사용에 앞서 물이나 기타 적절한 비히클에 의해 재조성되기 위한 건조 제품으로서 제공되거나 동결건조될 수 있다. 이러한 액상 조성물은 선택적으로: 현탁제(예컨대, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 소듐 알지네이트, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 젤 등)과 같은 약학적으로 허용가능한 부형제; 비수성 비히클, 예컨대, 오일(예컨대, 아몬드 오일 또는 분획화된 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올 또는 물; 방부제(예컨대, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산); 레시틴 등의 습윤제; 및 원하는 경우 풍미제 또는 착색제을 함유할 수 잇다.
[0158] 본 발명의 조성물은 직장 투여를 위해 좌약으로서 제형화될 수도 있다. 정맥내, 근육내, 복강내, 비내 또는 피하 경로를 비롯한 비경구 용도를 위해, 본 발명의 물질은 적절한 pH 및 등장성으로 완충되거나 또는 비경구적으로 허용가능한 오일 중에 멸균 수용액 또는 현탁액으로 제공될 수 있다. 적절한 수성 비히클은 링거액 및 등장성 염화나트륨을 포함한다. 이러한 형태에는 앰플 또는 일회용 주사기와 같은 단위-투여 제형, 적절한 용량이 회수될 수 있는 바이알과 같은-다회 투여 제형, 또는 주사가능한 제형을 제조하는데 이용가능한 예비-농축물 또는 고체 제형이 포함된다. 예시적인 주입 용량은 수분 내지 수일 범위의 기간 동안 약학적 담체와 혼합된 물질을 약 1 내지 1000 마이크로그램/kg/분의 범위로 투여하는 것이다.
[0159] 코 투여, 흡입 또는 경구 투여의 경우, 본 발명의 의약 조성물은 에컨대 적절한 담체 역시도 함유하는 스프레이 제형을 이용하여 투여될 수 있다.
[0160] 국소 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 크림 또는 연고로서 또는 국소 투여에 적합한 유사한 비히클로서 투여될 수 있다. 국소 투여를 위해 본 발명의 화합물은 비히클에 대해 약 0.1 내지 약 10%의 농도로 약학적 담체와 혼합될 수 잇다. 본 발명의 물질의 또 다른 투여 방법은 경피 전달을 위한 팻치 제형일 수 있다.
[0161] 본 발명에서 "치료" 또는 "치료하다"라는 용어는 임상 결과를 비롯, 이로운 결과 또는 소망하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 발명의 목적 상, 이롭거나 소망되는 결과라 함은: 질병, 증상 또는 병태의 위중도를 저감시키거나 악화를 억제하는 것, 증상을 경감시키는 것 및/또는 증상의 정도를 감소시키는 것 및/또는 병태와 관련된 증상의 악화를 예방하는 것, 질병, 증상 또는 병태의 발달을 중단시키는 것, 질병, 증상 또는 병태를 완화시키는 것, 질병, 장애 또는 증상의 퇴행을 일으키는 것(부정적인 증상의 위중도 또는 빈도 측면에서), 또는 질병 또는 병태의 증상을 중지시키는 것을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 이롭거나 소망되는 결과는 또한 질병 또는 병태의 점진적인 진행을 둔화, 정지 또는 역전시키는 것일 수도 있다. 예컨대, 이로운 효과에는 초기 단계(예컨대 전구 단계 또는 1, 2 또는 3 단계)에서 말기 단계(예컨대: 4 또는 5 단계)로의 파킨슨병의 진행을 늦추거나 전구 단계 또는 초기 단계에서 파킨슨병을 중단시키는 것을 포함할 수 있다.
[0162] 본 발명에서, 질병 또는 병태의 진행을 "지연"시킨다는 것은 질병 또는 병태의 진행을 지연, 방해, 둔화, 더디게 하거나, 안정화시키거나 및/또는 연기시키는 것을 의미한다. 이러한 지연은 병력 및/또는 치료되는 개체에 따라 그 기간이 달라질 수 있다. 충분하거나 유의한 지연은 개체에서 질병 또는 병태가 진행되지 않는다는 점에서, 실제로, 예방을 포함할 수 있다는 것은 통상의 기술자에게 자명하다. 예컨대, 파킨슨병의 진행을 "지연"시키는 방법(예컨대 전구 단계의 개체에서)은, 그 방법을 사용하지 않은 경우에 비해, 주어진 기간의 프레임 동안 질병의 정도를 감소시키거나 및/또는 주어진 기간의 프레임 동안 질병의 진행 확률을 저하시키는 것이다.
[0163] "대상체"라 함은 그러한 치료를 필요로 하는, 인간과 같은 포유동물을 가리킨다. "대상체"는 인간일 수 있고 또는 고양이, 개, 소, 쥐, 마우스, 말 또는 기타 가축화된 포유동물일 수 있다.
[0164] 단백질 응집에 의해 특징지어지는 예시적인 질병에는 알츠하이머병, 전-측두엽 치매, 루이체 치매(루이체병), 치매 파킨슨병, 다계통 위축증, 근위축성 측삭 경화증, 및 헌팅턴병 뿐만 아니라, 염증성 질병, 예컨대 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 소화성 궤양, 결핵, 류마티스 관절염, 만성 부비동염, 간염 (B형 또는 C형 간염 등), 통풍, 루푸스, 흉막염, 습진, 위염, 건선, 건선성 관절염, 혈관염, 후두염, 알레르기 반응, 다발성 경화증, 크론병, 외상성 뇌 손상, CIDP (만성 염증성 탈수초성 다발 신경병증), 아토피성 피부염, 심상성 여드름, 딸기코, 비-알코올성 지방간 질환, 비-알코올성 지방간증, 각막 상처, 각막 장애, 스타가르트병(청소년 황반 변성), 노화-관련 황반 변성, 패혈증, 당뇨병 상처, 단순 포진 바이러스, 항진균, 항박테리아, 항바이러스 및 항종양 질환 또는 병태가 포함된다. 또 다른 질병의 예로는 진행성 핵상 마비(PSP), C형 니만-픽병, 염증성 장 질환, 골관절염, 각막 HSV, 뇌졸중, 및 허혈성 심장병을 들 수 있다.
[0165] 일 태양에서, 본 발명의 화합물 및 의약 조성물은 TLR2 단백질 다이머를 표적으로 한다. 따라서, 이들 화합물 및 의약 조성물은 TLR2 단백질이 다른 천연 단백질 리간드와 이량화하는 것을 예방, 역전, 둔화 또는 억제하는데 사용될 수 있으며, 이러한 이량화와 관련되거나 그에 기인하는 신경학적 및 염증성 질병을 치료하기 위한 본 발명의 방법에 사용된다. 일부 구체예에서, 표적 질병인 파킨슨병, 알츠하이머병, 루이체병, 다계통 위축증, 아토피성 피부염, 외상성 뇌 손상 또는 다발성 경화증을 치료하는 방법은 신경 세포 사멸과 같은, 단백질 이량화 및/또는 미스폴딩에 부차적인 유해한 효과를 완화시키는데 사용되기도 한다.
[0166] 일부 태양에서, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 TLR2 이량화(dimerization)를 억제하는데 이용된다. 대안적인 태양에서, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 TLR2 이량화를 TLR1, 또는 TLR6, 또는 양자 모두에 의해 억제하는데 이용된다.
[0167] 본 발명의 억제 방법에서, "유효량"이라 함은 TLR2 이량화의 진행을 저감, 둔화시키거나 또는 역전시키는데 충분한 양을 의미한다. 이량화의 양을 측정하는 방법은 후술하는 것과 같은 통상적인 분석 방법에 의해 수행될 수 잇다. 이러한 조절은 시험관내 분석을 비롯하여, 다양한 세팅에서 유용하다. 이러한 방법으 일부 구체예에서, 세포는 신경 세포 또는 HEK 또는 THP 세포이다.
[0168] 본 발명에 따른 치료 방법에서, "유효량"이라 함은 이러한 치료를 필요로 하는 대상자에서 소망되는 치료 이점을 일반적으로 가져오는 양 또는 용량이다. 본 발명의 화합물의 유효량 또는 용량은 통상적인 인자들, 예컨대 투여 또는 약물 전달의 방식 또는 경로, 물질의 약동학, 감염의 위중도 및 경로, 대상체의 건강 상태, 컨디션 및 체중, 그리고 치료의사의 판단을 고려하여, 예컨대 모델링, 용량 상승, 또는 임상 시험과 같은 통상적인 방법에 의해 확인할 수 있다. 예시적인 용량은 대상체 체중 1 kg 당 하루에 약 1 ㎍ 내지 2 mg의 활성 물질, 예컨대 약 0.05 내지 100 mg/kg/일, 또는 약 1 내지 35 mg/kg/일, 또는 약 0.1 내지 10 mg/kg/일의 범위이다. 대안적인 구체예에서 예시적인 용량은 하루에 약 1 mg 내지 약 1 g, 또는 하루에 약 1-500, 1-250, 1-100, 1-50, 50-500, 또는 250-500 mg 범위이다. 총 용량은 한 번에 또는 여러 차례로 나누어진 용량 단위(예컨대, BID, TID, QID)로 주어질 수 있다.
[0169] 일단 환자의 질병이 개선되면, 용량은 예방 또는 유지 치료를 위한 양으로 조정될 수 있다. 예컨대, 투여량 또는 투여 빈도 또는 양자 모두는 목적하는 치료 또는 예방 효과가 유지되는 수준으로, 증상의 함수로서 저감될 수 있다. 물론, 만일 증상이 적절한 수준으로 경감된 경우, 치료는 중단되어도 좋다. 그러나 환자는, 증상이 재발되면, 장기간 베이스로 간헐적인 치료가 필요할 수 있다. 환자는 또한 장기간 베이스로 만성 치료를 필요로 할 수도 있다.
약물 조합
[0170] 본 발명의 화합물은 신경변성 질병을 치료하는데 있어 하나 이상의 부가적인 활성 성분과 조합하여 의약 조성물에 또는 치료 방법에 사용될 수 있다. 암 치료를 위한 추가의 부가적인 활성 성분들에는 암의 화학요법제의 부작용을 완화시켜주는 다른 암 치료제 또는 제제가 포함된다. 이러한 조합은 효능을 증대시키고, 다른 질병 증상을 경감시키며, 하나 이상의 부작용을 감소시키거나 또는 본 발명의 화합물의 필요 용량을 저감시키는 역할을 할 수 있다. 부가적인 활성 성분들은 본 발명의 화합물과는 별도의 의약 조성물로서 투여되거나 또는 본 발명의 화합물과 함께 단일 의약 조성물에 포함될 수도 있다. 부가적인 활성 성분은 본 발명의 화합물의 투여 전 또는 투여 후 또는 투여와 동시에 투여될 수 있다.
[0171] 부가적인 활성 성분을 포함하는 조합 제제는 본 발명에서 논의된 질병, 장애, 병태 및 증상을 치료하는데 효과적인 것으로 알려지거나 밝혀진 것들로서, 여기에는 비제한적인 예로서, a) 단백질 미스폴딩을 처리하는 화합물(에컨대 이들 단백질의 생성을 감소시키는 약물, 그의 소거를 증가시키거나 또는 그의 응집 및/또는 확산을 변경시키는 약물); b) 그러한 장애의 증상을 치료하는 화합물(예컨대, 도파민 대체 요법); 및 c) 상보적 메카니즘에 의한 신경보호제로서 작용하는 약물(예컨대, 오토파지를 표적화하는 약물, 항산화제인 약물, 및 아데노신 A2A 길항체와 같은 다른 메카니즘에 의해 작용하는 약물) 등과 같이 질병, 장애 또는 증상과 관련된 다른 표적에 대해 활성인 것들이 포함된다.
[0172] 예컨대, 본 발명의 조성물 및 제형 뿐만 아니라, 치료 방법은 다른 약물 또는 약제, 예컨대, 파킨슨병, 알츠하이머병(AD), 루이체병(LBD) 및 다계통 위축증(MSA), 또는 관련 증상 또는 병태와 같이 TLR2 이량화에 기인하거나 이와 관련된 신경학적 또는 염증성 질병을 치료 또는 완화시키는데 유용한 다른 활성 물질을 더 포함할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 의약 조성물은 이러한 활성 물질을 1종 이상 더 포함할 수 있고 치료 방법은 이러한 1종 이상의 활성 물질의 유효량을 더 투여할 수 있다. 특정 구체예에서, 부가적인 활성 물질은 항생제(예컨대, 항균 또는 정균 펩타이드 또는 단백질), 예컨대 그램 양성 또는 그램 음성 세균에 효과적인 것, 플루이드, 사이토카인, 면역조절제, 소염제, 보체 활성화제 예컨대 콜라겐-유사 도메인 또는 피브리노겐-유사 도메인(예컨대, 피콜린), 탄수화물-결합 도메인 등을 포함하는 펩타이드 또는 단백질 및 이의 조합일 수 있다. 부가적인 활성 물질은 이러한 조성물 및 방법 유용한 것들을 포함하며 이의 예로는 도파민 치료 약물, 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 (COMT) 억제제, 모나민 옥시다제 억제제, 인지 향상제(아세틸콜린스테라제 억제제 또는 메만틴 등), 아데노신 2A 수용체 길항제, 베타-수용체 길항제, 베타-분비효소 억제제, 또는 감마-분비효소 억제제를 들 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 적어도 한 가지 화합물은: 타크린(Cognex), 도네페질(Aricept), 리바스티그민(Exelon), 갈란타민(Reminyl), 피소스티그민, 네오스티그민, 이코페질(CP-118954, 5,7-디히드로-3-[2-[l-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸]-6H-피롤로-[4,5-f-]-l,2-벤지속사졸-6-온 말리에이트), ER-127528(4-[(5,6-디메톡시-2-플루오로-l-인다논)-2-일]메틸-l-(3-플루오로벤질)피페리딘 히드로클로라이드), 자나페질(TAK-147; 3-[l-(페닐메틸)피페리딘-4-일]-l-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-8-일)-1-프로판 푸마레이트), 메트리포네이트(T-588; (-)-R-.알파.-[[2-(디메틸아미노)에톡시]메틸] 벤조[b]티오펜-5-메탄올 히드로클로라이드), FK-960 (N-(4-아세틸-l-피페라지닐)-p-플루오로벤즈아미드-hydrate), TCH-346 (N-메틸-N-2-파이로피닐디벤즈[b,f]옥세파인-10-메탄아민), SDZ-220-581 ((S)-알파-아미노-5-(포스포노메틸)-[l,l'-바이페닐]-3-프로피온산), 메만틴(Namenda/Exiba) 및 1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산-l-아민(Neramexane), 타렌플루르빌(Flurizan), 트라미프로세이트(Alzhemed), 클리오퀴놀, PBT-2(8-히드록시퀴놀린 유도체), l-(2-(2-나프틸)에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-l, 2,3,6-테트라히드로피리딘, 휴페르진 A, 포사티렐린, 류프롤라이드 또는 그의 유도체, 이스프로니클린, (3-아미노프로필)(n-부틸)포스핀산 (SGS-742), N-메틸-5-(3-(5-이소프로폭시피리디닐))-4-펜텐-2-아민(이스프로니클린), 1-데칸아미늄, N-(2-히드록시-3-설포프로필)-N-메틸-N-옥틸-, 내염(zt-1), 살리실레이트, 아스피린, 아목시프린, 베노릴레이트, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 디플루니살, 파이슬라민, 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 살리실 살리실레이트, 디클로페낙, 아세클로페낙, 아크메타신, 므롬페낙, 에토돌락, 인도메타신, 나부메톤, 술린닥, 톨메틴, 이부프로펜, 카르프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 케토롤락, 록소프로펜, 나프록센, 티아프로펜산, 수프로펜, 메페남산, 메클로페남산, 페닐부타존, 아자프로파존, 메타미졸, 옥시펜부타존, 설핀프라존, 피록시캄, 로르녹시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 니메설라이드, 아릴알칸산, 2-아릴프로피온산(프로펜), N-아릴안트라닐산(페남산), 피라졸리딘 유도체, 옥시캄, COX-2 억제제, 설폰아닐라이드, 필수 지방산 및 Minozac (2-(4-(4-메틸-6-페닐피리다진-3-일)피페라진-l-일)피리미딘 디히드로클로라이드 수화물), 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 약물과 함께 의약 조성물 또는 치료 방법에서 조합될 수 있다.
사용 방법
[0173] 본 발명의 화합물 및 의약 조성물은 개체에서 질병 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 개체에게 화학식 (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, TLR2 헤테로다이머화와 관련된 질병 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 대상체에게 적어도 1종의 본 발명의 화학 물질의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, TLR2 헤테로다이머화와 관련된 질병 또는 병태의 치료 방법을 제공한다.
[0174] 일부 구체예에서, 본 발명은 TLR2 헤테로다이머화와 관련된 질병 또는 병태의 치료에 사용하기 위한, 1종 이상의 화학식 (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 TLR2 헤테로다이머화와 관련된 질병 또는 병태의 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 적어도 1종의 화학 물질을 함유하는 조성물을 제공한다.
[0175] 또한 본 발명은 TLR2 헤테로다이머화와 관련된 질병 또는 병태의 치료용 의약을 제조하기 위한, 화학식 (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 TLR2 헤테로다이머화와 관련된 질병 또는 병태의 치료용 의약을 제조하기 위한, 전술한 바와 같은 적어도 1종의 화학 물질의 용도를 제공한다.
[0176] 일부 구체예에서, 질병 또는 병태는 알츠하이머병, 전-측두엽 치매, 루이체 치매(루이체병), 치매 파킨슨병, , 다계통 위축증, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 진행성 핵상 마비(PSP), C형 니만-픽병, 염증성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 소화성 궤양, 과민성 장 질환, 결핵, 류마티스 관절염, 골관절염, 만성 부비동염, 간염, B형 간염, C형 간염, 통풍, 루푸스, 흉막염, 습진, 위염, 건선, 건선성 관절염, 혈관염, 후두염, 알레르기 반응, 다발성 경화증, 크론병, 외상성 뇌 손상, CIDP(만성 염증성 탈수초성 다발 신경병증), 뇌졸중, 허혈성 심장병, 아토피성 피부염, 심상성 여드름, 딸기코, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 각막 상처, 각막 장애, 각막 HSV, 스타가르트병(청소년 황반 변성), 노화-관련 황반 변성, 패혈증, 당뇨병 상처, 단순 포진 바이러스, 항진균, 항박테리아, 항바이러스 및 항종양 질환 또는 병태로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 질병 또는 병태는 알츠하이머병, 전-측두엽 치매, 루이체 치매(루이체병), 치매 파킨슨병, 다계통 위축증, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 염증성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 소화성 궤양, 결핵, 류마티스 관절염, 만성 부비동염, 간염, B형 간염, C형 간염, 통풍, 루푸스, 흉막염, 습진, 위염, 건선, 건선성 관절염, 혈관염, 후두염, 알레르기 반응, 다발성 경화증, 크론병, 및 외상성 뇌 손상으로부터 선택된다.
[0177] 또한 본 발명에 따라 세포를 적어도 1종의 화학식 (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에 있어서 TLR2의 헤테로다이머화를 간섭하거나, 또는 TLR2 헤테로다이머화를 변조, 예방, 둔화, 역전 또는 억제하기 위한 방법도 제공된다. 일부 구체예에서, 본 발명에 따라 세포를 전술한 바와 같은 적어도 1종의 화학 물질의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에 있어서 TLR2의 헤테로다이머화를 간섭하거나, 또는 TLR2 헤테로다이머화를 변조, 예방, 둔화, 역전 또는 억제하기 위한 방법이 제공된다.
[0178] 또한 본 발명에 따라 세포에 있어서 TLR2의 헤테로다이머화를 간섭하거나, 또는 TLR2 헤테로다이머화를 변조, 예방, 둔화, 역전 또는 억제하는데 사용하기 위한, 적어도 1종의 화학식 (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 본 발명에 따라 세포에 있어서 TLR2의 헤테로다이머화를 간섭하거나, 또는 TLR2 헤테로다이머화를 변조, 예방, 둔화, 역전 또는 억제하는데 사용하기 위한, 전술한 바와 같은 적어도 1종의 화학 물질을 함유하는 조성물이 제공된다.
[0179] 이에 더해 본 발명에 따라 TLR2의 헤테로다이머화를 간섭하거나, 또는 TLR2 헤테로다이머화를 변조, 예방, 둔화, 역전 또는 억제시키기 위한 의약을 제조하기 위한, 화학식 (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염과 같은, 적어도 1종의 본 발명의 화학 물질의 용도도 제공된다.
키트
[0180] 또한 본 발명의 임의의 화합물 또는 의약 조성물을 함유하는 제조 물품(articles of manufacture) 및 키트도 제공된다. 제조 물품은 라벨이 붙은 용기를 포함할 수 있다. 적절한 용기의 예로는, 보틀, 바이알, 및 시험관을 들 수 있다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로부터 형성될 수 있다. 용기는 본 발명에서 제공된 의약 조성물을 담을 수 있다. 용기 상의 라벨은 의약 조성물이 본 발명에 설명된 증상을 예방, 치료 또는 억제하는데 사용될 수 있고 생체내 또는 시험관내 용도로 사용가능함을 나타낼 수 있다.
[0181] 일 태양에서, 본 발명에서 설명된 화합물 또는 조성물과 사용 지침을 함유하는 키트가 제공된다. 이러한 키트는 치료를 필요로 하는 개체에서 TLR2 헤테로다이머화와 관련된 질병 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 지침서를 포함할 수도 있다. 키트는 부가적으로 바이알, 시린지 또는 IV 백과 같은, 화합물 또는 조성물 투여에 사용될 수 있는 임의의 장비 또는 재료를 함유할 수 있다. 키트는 또한 멸균 포장을 함유할 수도 있다.
일반적인 합성법
[0182] 본 발명의 화합물은 이하에 일반적으로 설명되는 방법 및 실시예에서 보다 구체적으로 설명되는 방법(예컨대 하기 실시예에서 제공되는 반응식). 에 의해 제조될 수 있다. 다음의 프로세스 설명에서, 화학식에 사용되는 심볼은 화학식과 관련하여 전술한 기들을 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
[0183] 어떤 화합물의 특정 광학 이성질체를 수득하고자 할 경우, 이것은 대응하는 광학 이성질체들의 혼합물로부터, 광학이성질체들을 분리 또는 분할하는 임의의 적절한 공정을 이용하여 달성가능하다. 따라서, 예컨대, 부분입체이성질에 유도체는 광학 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체 및 적절한 키랄 화합물의 반응에 의해 생성될 수 있다. 이어서 부분입체이성질체는 임의의 통상적인 수단, 예컨대 결정화에 의해 분리될 수 있고 소망되는 광학 이성질체를 회수할 수 있다. 또 다른 분할 공정에서, 라세미체는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하여 분리될 수도 있다. 별법으로, 소망되는 경우, 설명된 공정들 중 한가지에서 적절한 키랄 중간체를 사용함으로써 특정 광학 이성질체를 얻을 수 있다.
[0184] 크로마토그래피, 재결정 및 다른 통상적인 분리 공정은 또한 어떤 화합물의 특정 이성질체를 얻거나 반응 생성물을 정제하는 것이 요구되는, 중간체 또는 최종 생성물에 대해 사용될 수 있다.
[0185] 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 용매화물 역시도 고려된다. 용매화물은 화학량론 또는 비-화학량론의 용매를 함유하며, 결정화 공정 도중 종종 형성된다. 수화물은 용매가 물인 경우 형성되며 또는 용매가 알코올이면 알코올레이트가 형성된다.
[0186] 일부 구체예에서, 화학식 (A), (A-1), 또는 (A-2)의 화합물은 반응식 A에 따라 합성될 수 있다.
반응식 A.
Figure pct00295
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, Y, G1, G2, G3, G4, G5, G6, 및 G7은 화학식 (A), 또는 본 발명에 설명된 그의 임의의 변형체에 대해 정의된 바와 같다; Hal은 할로겐, t는 2 또는 3이고, R은 -OH, -O알킬, 또는 할로겐, 또는 -BRt는
Figure pct00296
이다.
[0187] 일부 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물은 반응식 1에 따라 합성될 수 있다.
반응식 1.
Figure pct00297
식 중 R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, 및 G6는 화학식 (I), 또는 본 발명에 설명된 그의 임의의 변형체에 대해 정의된 바와 같다; Hal은 할로겐, t는 2 또는 3이고, R은 -OH, -O알킬, 또는 할로겐, 또는 -BRt는
Figure pct00298
이다.
[0188] 전술한 반응식의 일부 변형예에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 1a에 따라 합성될 수 있다.
반응식 1a.
Figure pct00299
식 중, R3, Ra, G1, G2, G3, G4, G5, G6-, 및 G7은 화학식 (I), 또는 본 발명에 설명된 그의 임의의 변형체에 대해 정의된 바와 같고; Hal은 할로겐, t는 2 또는 3이고, R은 -OH, -O알킬, 또는 할로겐, 또는 -BRt는
Figure pct00300
이다.
[0189] 일부 구체예에서, 화학식 (A), (A-1), 또는 (A-2)의 화합물은 반응식 B에 따라 합성될 수 있다.
반응식 B.
Figure pct00301
식 중 R1, R2, R3, R4, R5, Y, G1, G2, G3, G4, G5, G6, 및 G7은 화학식 (A), 또는 본 발명에 설명된 그의 임의의 변형체에 대해 정의된 바와 같고; Hal은 할로겐, t는 2 또는 3이고, R은 -OH, -O알킬, 또는 할로겐, 또는 -BRt는
Figure pct00302
이다.
[0190] 일부 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물은 반응식 2에 따라 합성될 수 있다.
반응식 2.
Figure pct00303
[0191] 식 중 R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, 및 G6는 화학식 (I), 또는 본 발명에 설명된 그의 임의의 변형체에 대해 정의된 바와 같고; Hal은 할로겐, t는 2 또는 3이고, R은 -OH, -O알킬, 또는 할로겐, 또는 -BRt는
Figure pct00304
이다.
[0192] 일부 구체예에서, 화학식 (A), (A-1), 또는 (A-2)의 화합물은 반응식 C에 따라 합성될 수 있다.
반응식 C.
Figure pct00305
[0193] 식 중 R1, R2, R3, R4, R5, Y, G1, G2, G3, G4, G5, G6, 및 G7은 화학식 (A), 또는 본 발명에 설명된 그의 임의의 변형체에 대해 정의된 바와 같고; Hal은 할로겐이다. 일부 구체예에서, 화학식 (A), (A-1), 또는 (A-2)의 화합물은 Heck 커플링을 통해 합성된다.
[0194] 일부 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물은 반응식 3에 따라 합성될 수 있다.
반응식 3.
Figure pct00306
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, 및 G6는 화학식 (I), 또는 본 발명에 설명된 그의 임의의 변형체에 대해 정의된 바와 같고; Hal은 할로겐이다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, (Ia), 또는 (Ib)는 Heck 커플링을 통해 합성된다.
[0195] 전술한 반응식 3의 일부 변형예에서, 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물은 반응식 3a에 따라 합성될 수 있다.
반응식 3a.
Figure pct00307
식 중, R3, R4, R5, Ra, G1, G2, G3, G4, G5, G6-, 및 G7은 화학식 (I), 또는 본 발명에 설명된 그의 임의의 변형체에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐이다.
[0196] 전술한 반응식 3의 일부 변형예에서, 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물은 반응식 3b에 따라 합성될 수 있다.
반응식 3b.
Figure pct00308
식 중 R3, R4, R5, Ra, G1, G2, G3, G4, G5, G6-, 및 G7은 화학식 (I), 또는 본 발명에 설명된 그의 임의의 변형체에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐이다.
[0197] 일부 구체예에서, 화학식 (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 합성시 사용되는 중간체는 반응식 4에 따라 합성될 수 있다.
반응식 4.
Figure pct00309
식 중, G3, G4, G5, G6, G7, 및 Y는 화학식 (A), 또는 본 발명에 설명된 그의 임의의 변형예에 대해 정의된 바와 같고; Hal은 할로겐이며, Ar은 아릴이다.
[0198] 일부 구체예에서, 화학식 (A)의 화합물은 반응식 5에 따라 합성될 수 있다.
반응식 5.
Figure pct00310
식 중 R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, G6-, G7, 및 Y는 화학식 (A), 또는 본 발명에 설명된 그의 임의의 변형체에 대해 정의된 바와 같다.
[0199] 일부 구체예에서, 화학식 (A)의 화합물은 반응식 6에 따라 합성될 수 있다.
반응식 6.
Figure pct00311
식 중 R3, R4, R5, Rj, G1, G2, G3, G4, G5, G6-, G7, 및 Y는 화학식 (A), 또는 본 발명에 설명된 그의 임의의 변형체에 대해 정의된 바와 같다.
[0200] 전술한 반응식 6의 일부 변형예에서, 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물은 반응식 6a에 따라 합성될 수 있다.
반응식 6a.
Figure pct00312
식 중 Rj는 화학식 (A), 또는 본 발명에 설명된 그의 임의의 변형체에 대해 정의된 바와 같다. 반응식 6a에 설명된 바와 같은 공정의 일 구체예에서, (E)-3-플루오로-2-히드록시-5-(4-(피롤리딘-1-일)스티릴)벤즈알데히드 (1 eq.) 및 아민 화합물 Rj-NH2 (1 eq.)을 에탄올 또는 메탄올에 용해시킨다. 이 반응물을 2 시간 환류시킨다. 용매를 대부분 제거하고, 잔사를 여과한다. 케익을 에탄올로 세척하고 진공 건조하여 원하는 생성물을 얻는다.
[0201] 반응식 6의 일부 변형예에서, 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물은 반응식 6b에 따라 합성될 수 있다.
반응식 6b.
Figure pct00313
식 중 Rj는 화학식 (A), 또는 본 발명에 설명된 그의 임의의 변형체에 대해 정의된 바와 같다. 반응식 6b에 설명된 공정의 일 구체예에서, (E)-3-플루오로-2-히드록시-5-(4-(피롤리딘-1-일)스티릴)벤즈알데히드(1 eq.), Rj-NH2의 HCl 염(1.5 eq. 또는 2 eq.), 및 TEA(2 eq. 또는 3 eq.)를 에탄올에 용해시킨다. 반응물을 2 시간 환류시킨다. 용매를 대부분 제거하고 잔사를 여과한다. 케익을 에탄올로 세척하고 진공 건조하여 원하는 화합물을 얻는다. 반응식 6b에 설명된 공정의 또 다른 구체예에서, (E)-3-플루오로-2-히드록시-5-(4-(피롤리딘-1-일)스티릴)벤즈알데히드 (1 eq.) 및 아민 Rj-NH2의 유리 아민 또는 아민 Rj-NH2의 HCl 염(2 eq. 또는 1.2 eq.)을 TEA (2 eq. 또는 3 eq.)의 존재 또는 부재 하에 에탄올에 용해시킨다. 반응물을 2 시간 환류시킨다. 얻어진 침전물을 여과하여, 메탄올로 세척하고 진공 건조하여 원하는 화합물을 얻는다.
[0202] 일부 구체예에서, 화학식 (A)의 화합물은 반응식 7에 따라 합성할 수 있다.
반응식 7.
Figure pct00314
식 중 R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, G6-, G7, 및 Y는 화학식 (A)에서 정의된 바와 같거나 또는 본 발명에 설명된 그의 임의의 변형체, 및 Hal은 할로겐이다.
[0203] 전술한 반응식 7의 일부 변형예에서, 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물들은 반응식 7a에 따라 합성가능하다.
반응식 7a.
Figure pct00315
식 중 R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, G6-, G7, Y 및 Y는 화학식 (A)에서 정의된 것이거나, 또는 본 발명에 설명된 그의 임의의 변형체이다.
화학 합성
[0204] 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화학 물질은 이제 다음의 특정 실시예를 참조하여 설명된다. 통상의 기술자라면 본 명세서에서 다양한 화합물을 얻기 위해, 출발 물질이 적절하게 선택될 수 있다는 것을 인식할 것이며, 최종적으로 원하는 치환기가 목적 생성물을 생성하는데 적합하게 보호되거나 보호되지 않고 반응식을 통해 운반될 수 있음을 이해할 것이다. 별법으로, 최종적으로 원하는 치환기 대신, 반응식을 통해 운반될 수 있고 원하는 치환기로 적절하게 대체될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수도 있다. 또한, 당업자는 아래의 반응식에 도시된 변환이 특정 펜던트 그룹의 기능과 호환되는 임의의 순서로 수행될 수 있음을 인식할 것이다. 일반적인 반응식에 묘사된 각 반응은 약 0℃로부터 사용된 유기 용매의 환류 온도까지의 온도에서 실행될 수 있다. 본원에 기재된 동위원소 표지된 화합물은 적절하게 표지된 출발 물질을 사용하여 하기 기재된 방법에 따라 제조된다. 이러한 물질은 일반적으로 방사성 표지된 화학 시약의 상업적 공급업체로부터 구할 수 있다.
실시예
[0205] 하기 실시예들은 본 발명 내용을 예시하기 위해 제공되는 것으로 보 발명을 한정하기 위해 제공되는 것이 아니다. 당업자라면 화학식 (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia) 또는 (Ib)의 다른 화합물에 접근하기 위해 적합한 출발 물질 및 시약의 선택에 의해 다음 합성 반응 및 반응식이 변형될 수 있음을 인식할 것이다. 화합물은 위에서 설명한 일반적인 방법을 사용하여 제조된다.
[0206] 실시예 전반에 걸쳐 다음 약어들이 사용된다: Ac (아세테이트), Boc (3차-부틸옥시카르보닐), dba (디벤질리덴아세톤), DCM (디클로로메탄), DMF (N,N-디메틸포름아미드), DMSO (디메틸 설폭사이드), dppf (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센), EA 또는 EtOAc (에틸 아세테이트), Et (에틸), EtOH (에탄올), HPLC (고성능 액체 크로마토그래피), LAH (리튬 알루미늄 하이드라이드), mCPBA (메타-클로로퍼옥시벤조산), Me (메틸), MeOH (메탄올), n-BuLi (n-부틸리튬), OMe (메톡시), PdCl2(dppf) ((1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드), Pd2(dba)3 (트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)), Pd(OAc)2 (팔라듐(II) 아세테이트), Pd(PPh3)4 (테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)), PPh3 (트리페닐포스판), PinB (비스(피아콜라토)디보론), PMB (4-메톡시벤질), PMB-Cl (4-메톡시벤질 클로라이드), TEA (트리메틸아민), TFA (트리플루오로아세트산), THF (테트라히드로퓨란), 및 TLC (박층 크로마토그래피).
실시예 1: (E)-2-히드록시-3- 메톡시 -5-(4- 메톡시스티릴 ) 벤즈알데히드
Figure pct00316
[0207] 30 mL 밀봉 캡 유리 바이알에, 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (231 mg, 1.0 mmol), (E)-(4-메톡시스티릴)보론산 (214 mg, 1.2 mmol) 및 Na2CO3 (666 mg, 6.0 mmol)을 DMF-물 (10 mL)에 현탁시켰다. 이어서 아르곤 가스를 1 내지 2분간 기포발생시키고 Pd(PPh3)4 (63 mg, 0.05 mmol)를 반응 바이알에 첨가하고 밀봉 캡으로 밀폐하고 교반기 플레이트 상 금속 비드 함유 접시에서 105oC에서 16 시간 동안 유지시켰다. 이어서 실온으로 냉각하고 물(20 mL)로 희석하고 디클로로메탄을 이용하여 분리 깔때기에 옮겼다. 수성층을 2.0 N HCl로 pH~4.0으로 산성화하고 부가적인 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조하여 완전히 증발시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 쓰루 헥산-EtOAc (0-100%)) 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (52 mg, 18% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ11.06 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.55 - 7.35 (m, 2H), 7.27 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C17H16O4, 285; 실측치, 285.
실시예 2: (E)-2-히드록시-3- 메톡시 -5-(3-( 트리플루오로메틸 ) 스티릴 ) 벤즈알데히드
Figure pct00317
[0208] 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (231 mg, 1.0 mmol) 및 (E)-4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)스티릴)-1,3,2-디옥사보롤란 (358 mg, 1.2 mmol)로부터 표제 화합물을 실시예 1에 설명된 바와 같이 황색 고체로서 수득하였다 (92 mg, 29% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ11.14 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.50 (dt, J = 15.3, 7.8 Hz, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.13 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C17H13F3O3, 323; 실측치, 323.
실시예 3: 5 -(4- 클로로스티릴 )-2-히드록시-3- 메톡시벤즈알데히드
Figure pct00318
[0209] 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (231 mg, 1.0 mmol) 및 (E)-2-(4-클로로스티릴)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (318 mg, 1.2 mmol)로부터 실시예 1에 설명된 바와 같이 표제 화합물 시스/트랜스 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다 (58 mg, 20% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ11.22 - 10.92 (m, 1H), 10.04 - 9.73 (m, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.06 - 6.93 (m, 2H), 3.99 - 3.92 (s, 3H); LC-MS m/z [M+Na]+ 계산치 C16H13ClO3, 311; 실측치, 311.
실시예 4: (E)-2-히드록시-3- 메톡시 -5- 스티릴벤즈알데히드
Figure pct00319
[0210] 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (231 mg, 1.0 mmol) 및 (E)-스티릴보론산 (178 mg, 1.2 mmol)로부터 실시예 1에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (122 mg, 48% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ11.10 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 5.3, 3.2 Hz, 3H), 7.06 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C16H14O3, 255; 실측치, 255.
실시예 5: (E)-5-(3,5- 디플루오로스티릴 )-2-히드록시-3- 메톡시벤즈알데히드
Figure pct00320
[0211] 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (231 mg, 1.0 mmol) 및 (E)-2-(3,5-디플루오로스티릴)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (319 mg, 1.2 mmol)로부터 실시예 1에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (38 mg, 13% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ11.15 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 7.0, 2.1 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.72 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C16H12F2O3, 291; 실측치, 291.
실시예 6: (E)-5-(2,4- 디플루오로스티릴 )-2-히드록시-3- 메톡시벤즈알데히드
Figure pct00321
[0212] 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (231 mg, 1.0 mmol) 및 (E)-2-(2,4-디플루오로스티릴)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (319 mg, 1.2 mmol)로부터 실시예 1에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (152 mg, 52% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ11.12 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 7.55 (td, J = 8.6, 6.4 Hz, 1H), 7.29 (q, J = 2.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 11.1, 8.7, 2.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C16H12F2O3, 291; 실측치, 291.
실시예 7: (E)-5-(4- 플루오로스티릴 )-2-히드록시-3- 메톡시벤즈알데히드
Figure pct00322
[0213] 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (231 mg, 1.0 mmol) 및 (E)-(4-플루오로스티릴)보론산 (199 mg, 1.2 mmol)로부터 실시예 1에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (78 mg, 29% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ11.09 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.97 (s, 2H), 3.99 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C16H13FO3, 273; 실측치, 273.
실시예 8: (E)-2-히드록시-3- 메톡시 -5-(4-( 트리플루오로메틸 ) 스티릴 ) 벤즈알데히드
Figure pct00323
[0214] 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (231 mg, 1.0 mmol) 및 (E)-(4-(트리플루오로메틸)스티릴)보론산 (259 mg, 1.2 mmol)로부터 실시예 1에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (58 mg, 18% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ11.14 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 4H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.14 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C17H13F3O3, 323; 실측치, 323.
실시예 9: (E)-1-(2-히드록시-3- 메톡시 -5-(4- 메톡시스티릴 )페닐)에탄-1-온
Figure pct00324
[0215] 1-(5-브로모-2-히드록시-3-메톡시페닐)에탄-1-온 (245 mg, 1.0 mmol) 및 (E)-(4-메톡시스티릴)보론산 (214 mg, 1.2 mmol)로부터 실시예 1에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (58 mg, 19% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ12.59 (s, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.68 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C18H18O4, 299; 실측치, 299.
실시예 10: (E)-3- 플루오로 -2-히드록시-5-(4- 메톡시스티릴 ) 벤즈알데히드
Figure pct00325
[0216] 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (219 mg, 1.0 mmol) 및 (E)-(4-메톡시스티릴)보론산 (214 mg, 1.2 mmol)로부터 실시예 1에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (69 mg, 19% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ10.90 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 11.8, 2.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 3H), 6.97 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 2H), 6.87 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C16H13FO3, 273; 실측치, 273.
실시예 11: (E)-3- 플루오로 -2-히드록시-5-(3-( 트리플루오로메틸 ) 스티릴 ) 벤즈알데히드
Figure pct00326
[0217] 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (219 mg, 1.0 mmol) 및 (E)-4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)스티릴)-1,3,2-디옥사보롤란 (358 mg, 1.2 mmol)로부터 실시예 1에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (67 mg, 22% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ10.99 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 11.6, 2.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.09 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 16.2 Hz, 1H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C16H10F4O2, 311; 실측치, 311.
실시예 12: 3차 -부틸 2-(3- 포르밀 -4-히드록시-5- 메톡시페닐 )-6,7- 디히드로티에노[3,2-c]피리딘 -5(4H)-카르복실레이트
Figure pct00327
[0218] 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (462 mg, 2.0 mmol) 및 3차-부틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (876 mg, 2.4 mmol)로부터 실시예 1에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (476 mg, 61% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ11.06 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.50 (s, 9H); ESI-MS m/z [M+Na]+ 계산치 C20H23NO5S, 412; 실측치, 412.
실시예 13: 2-히드록시-3-메톡시-5-(4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)벤즈알데히드 히드로클로라이드
Figure pct00328
[0219] 디클로로메탄 (2.0 mL) 중 실시예 12의 3차-부틸 2-(3-포르밀-4-히드록시-5-메톡시페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (97 mg, 0.25 mmol)을 디옥산 (2.0 mL) 중 4 N HCl로 실온에서 3 시간 처리하고 밀봉 캡 유리 바이알 (30 mL)에 밀폐하였다. 이어서 휘발성 물질을 완전히 증발시키고 동결건조기를 이용하여 완전 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (48 mg). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.44 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 9.48 (s, 2H), 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.43 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C15H15NO3S, 290; 실측치, 290.
Figure pct00329
실시예 14: 5 -(5-( 시클로프로판카르보닐 )-4,5,6,7- 테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 -2-일)-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드
Figure pct00330
[0220] 단계 1: 2-브로모-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘.HCl
Figure pct00331
아세트산 (1 mL) 중 브롬 (0.51 mL, 10.0 mmol) 용액을 아세트산 (5 mL) 중 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드 (1.75 g, 10.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 1.5 시간 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 (20 mL)으로 반응을 중단시키고 에틸 아세테이트 (30 mLx3)로 추출하였다. 3회의 유기 추출물을 한데 모아, 식염수 (10 mLx2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트으로 건조시켰다. 6N HCl (gas)/디옥산 (10 mL)을 첨가하고 혼합물을 진공 농축하여 목적 생성물 (1.7 g, 67% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C7H8BrNS, 219; 실측치, 219.
[0221] 단계 2: (2-브로모-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)(시클로프로필)메탄온
Figure pct00332
TEA (1.65 mL, 11.9 mmol) 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.39 mL, 4.3 mmol)를 THF (10 mL) 중 2-브로모-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘.HCl (1 g, 3.95 mmol)의 용액 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 켄칭(quenching)하고 에틸 아세테이트 (30 mLx3)로 추출하였다. 유기 추출물을 한데 모아, 식염수 (20 mLx2)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트=5:1 내지 1:1) 목적 생성물을 수득하였다 (0.97 g, 86% 수율). LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C11H12BrNOS, 287; 실측치, 287.
[0222] 단계 3: 2-히드록시-3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드
Figure pct00333
디옥산 (30 mL) 중 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (1.15 g, 5.0 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.4 g, 5.5 mmol), 포타슘아세테이트 (1.5 g, 15.0 mmol), 및 PdCl2(dppf) (0.4 g, 0.5 mmol)의 혼합물을 110℃에서 4 시간 가열하였다. 반응을 물(50 mL)로 중단시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mLx3). 유기 추출물을 한데 모아, 식염수 (20 mLx2)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트=10:1 내지 5:1) 목적 생성물 (310 mg, 22% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ11.37 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
[0223] 단계 4: DMF (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중 2-히드록시-3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (50 mg, 0.18 mmol), (2-브로모-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)(시클로프로필)메탄온 (51 mg, 0.18 mmol), Na2CO3 (96 mg, 0.9 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (10 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 N2 하 95℃에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mLx3). 결합된 유기물을 식염수 (10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 조질의 생성물을 예비-TLC로 정제하여 목적 생성물을 얻었다 (13 mg, 20% 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ11.07 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.74 (m, 2H), 3.98 (s, 5H), 2.93 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.04 (m, 2H), 0.84 (m, 2H); LC-MS m/z [M-H]- 계산치 C19H19NO4S, 356; 실측치, 356.
실시예 15: 5 -(5-아세틸-4,5,6,7- 테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 -2-일)-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드
Figure pct00334
[0224] 단계 1: 1-(2-브로모-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)에탄온
Figure pct00335
TEA (1.65 mL, 11.9 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.35 mL, 4.3 mmol)를, THF (10 mL) 중 실시예 14에서와 같이 제조된 2-브로모-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드 (1 g, 3.95 mmol)의 용액에 0℃에서 연속적으로 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (30 mLx3)로 추출하였다. 유기 추출물을 한데 모아, 식염수 (20 mLx2)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트=5:1 내지 1:1) 목적 생성물을 얻었다 (0.93 g, 91% 수율). LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C9H10BrNOS, 261; 실측치, 261.
[0225] 단계 2: DMF (10 mL) 및 H2O (10 mL) 중 실시예 14에서 제조된 1-(2-브로모-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)에탄온 (259 mg, 1.0 mmol), 2-히드록시-3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (278 mg, 1.0 mmol), Na2CO3 (530 mg, 5.0 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 N2 하 95℃에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mLx3). 결합된 유기물질을 식염수 (30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 조질의 생성물을 예비-TLC로 정제하여 목적 생성물을 얻었다 (52 mg, 16% 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ11.07 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.19 (m, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C17H17NO4S, 332; 실측치, 332.
실시예 16: 5 -(5-(2- 플루오로에틸 )-4,5,6,7- 테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 -2-일)-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드
Figure pct00336
[0226] 단계 1: 2-브로모-5-(2-플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘
Figure pct00337
KOH (1.1 g, 19.75 mmol) 및 1-브로모-2-플루오로에탄 (4.98 g, 39.5 mmol)를 MeOH (40 mL) 중 실시예 14에서 제조된 2-브로모-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드 (1 g, 3.95 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mLx3). 유기 추출물을 한데 모아 식염수 (100 mLx2)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄/메탄올=20:1 내지 10:1) 목적 생성물을 수득하였다 (0.88 g, 85% 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.68 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.80-2.94 (m, 6H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C9H11BrFNS, 265; 실측치, 265.
[0227] 단계 2: 3-메톡시-2-(4-메톡시벤질옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드
Figure pct00338
DMF (10 mL) 중 실시예 14에서 제조된 2-히드록시-3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (532 mg, 2.0 mmol) 및 포타슘카르보네이트 (552 mg, 4.0 mmol)의 혼합물에 PMB-Cl (0.54 mL, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mLx3). 유기 추출물을 한데 모아, 식염수 (30 mLx2)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트=20:1 내지 10:1) 목적 생성물을 수득하였다 (0.63 g, 82% 수율).
[0228] 단계 3: 5-(5-(2-플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-3-메톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)벤즈알데히드
Figure pct00339
DMF (10 mL)　 및 H2O (10 mL) 중 2-브로모-5-(2-플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 (263 mg, 1.0 mmol), 3-메톡시-2-(4-메톡시벤질옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사 보롤란-2-일)벤즈알데히드 (398 mg, 1.0 mmol), Na2CO3 (320 mg, 3.0 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 N2 하 95℃에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mLx3). 결합된 유기물질을 식염수 (30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 조질의 생성물을 예비-TLC로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다 (160 mg, 36% 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ10.20 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.93 (m, 6H).
[0229] 단계 4: 5-(5-(2-플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-3-메톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)벤즈알데히드 (160 mg, 0.36 mmol)를 DCM (2 mL)에 용해시키고 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 30분간 교반하였다. 용액을 진공 농축시켰다. 잔사를 포화 중탄산나트륨 (5 mL)에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (5 mLx3). 유기 추출물을 한데 모아, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 조질의 생성물을 예비-TLC로 정제하여 목적 생성물 (88 mg, 75% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ11.10 (br, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.00 (m, 6H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C17H18FNO3S, 336; 실측치, 336.
실시예 17: 5 -(5-( 시클로프로필메틸 )-4,5,6,7- 테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 -2-일)-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드
Figure pct00340
[0230] 단계 1: 시클로프로필(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure pct00341
TEA (4.77 mL, 34.3 mmol) 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (1.14 mL, 12.6 mmol)를 THF (10 mL) 중 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드 (2 g, 11.4 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (30 mLx3)로 추출하였다. 유기 추출물을 한데 모아, 식염수 (20 mLx2)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트=5:1 내지 1:1) 표제 화합물을 얻었다(2.2 g, 93% 수율). LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C11H13NOS, 208; 실측치, 208.
[0231] 단계 2: 5-(시클로프로필메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘
Figure pct00342
LAH (700 mg, 18.4 mmol)를 THF (10 mL) 중 시클로프로필(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온 (1 g, 4.8 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 1시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(30 mL)로 켄칭하여 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mLx3). 유기 추출물을 한데 모아, 식염수 (20 mLx2)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄/메탄올=100:1 내지 20:1) 목적 생성물을 수득하였다 (0.64 g, 69% 수율). LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C11H15NS, 194; 실측치, 194.
[0232] 단계 3: 2-브로모-5-(시클로프로필메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘
Figure pct00343
브롬(0.13 mL, 2.59 mmol)을 DMF/물(6 mL/12 mL) 중 화합물 2 (500 mg, 2.59 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 (20 mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mLx3). 3 종의 유기 추출물을 한데 모아, 식염수 (10 mLx2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄/메탄올=100:1 내지 30:1) 목적 생성물을 수득하였다 (0.41 g, 58% 수율). LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C11H14BrNS, 272; 실측치, 272.
[0233] 단계 4: 5-(5-(시클로프로필메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-3-메톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)벤즈알데히드
Figure pct00344
DMF (10 mL)　 및 H2O (10 mL) 중 2-브로모-5-(시클로프로필메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 (271 mg, 1.0 mmol), 실시예 16에서 제조된 바와 같은 3-메톡시-2-(4-메톡시벤질옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (398 mg, 1.0 mmol), Na2CO3 (320 mg, 3.0 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 N2 하 95℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mLx3). 결합된 유기물질을 식염수 (30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 조질의 생성물을 예비-TLC로 정제하여 목적 생성물 (90 mg, 19% 수율)을 얻었다.
[0234] 단계 5: 5-(5-(시클로프로필메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-3-메톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)벤즈알데히드 (90 mg, 0.19 mmol)를 DCM (2 mL)에 용해시키고 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 30분간 교반하였다. 용액을 진공 농축시켰다. 잔사를 포화 중탄산나트륨 (5 mL)에 용해시켜 에틸 아세테이트로 추출하였다 (5 mLx3). 유기 추출물을 한데 모아, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 조질의 생성물을 예비-TLC로 정제하여 목적 생성물 (57 mg, 85% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ10.31 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.27 (m, 4H), 3.03 (m, 4H), 1.09 (m, 1H), 0.61 (m, 2H), 0.29 (m, 2H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C19H21NO3S, 344; 실측치, 344.
실시예 18: 3 - 플루오로 -2-히드록시-5-(5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 -2-일)벤즈알데히드
Figure pct00345
[0235] 단계 1: 2-브로모-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘
Figure pct00346
MeOH (12 mL) 중 포름알데히드 수용액(3.93 mL, 39.5 mmol, 37% 농도), 실시예 14에서 제조된 바와 같은 아세트산 (2 mL), 2-브로모-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드 (1 g, 3.95 mmol) 및 NaBH3CN (0.50 g, 79.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (30 mLx3)로 추출하였다. 유기 추출물을 한데 모아, 식염수 (20 mLx2)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트/디클로로메탄=20:1:1 내지 5:1:1) 목적 생성물 (0.32 g, 35% 수율)을 얻었다. LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C8H10BrNS, 232; 실측치, 232.
[0236] 단계 2: 5-브로모-3-플루오로-2-(4-메톡시벤질옥시)벤즈알데히드
Figure pct00347
PMB-Cl (1.79 g, 11.5 mmol)을, DMF (10 mL) 중 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (1 g, 4.6 mmol) 및 포타슘카르보네이트 (1.9 g, 13.8 mmol)의 혼합물에 첨가하였따. 반응물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mLx3). 유기 추출물을 한데 모아, 식염수로 세척하고 (30 mLx2), 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트=100:1 내지 20:1) 목적 생성물을 수득하였다 (1.37 g, 88% 수율).
[0237] 단계 3: 3-플루오로-2-(4-메톡시벤질옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드
Figure pct00348
디옥산 (30 mL) 중 5-브로모-3-플루오로-2-(4-메톡시벤질옥시)벤즈알데히드 (1.37 g, 4.1 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.1 g, 4.5 mmol), 포타슘아세테이트 (1.2 g, 12.3 mmol), 및 PdCl2(dppf) (0.3 g, 0.4 mmol)의 혼합물을 110℃에서 4 시간 가열하였다. 반응물을 물(50 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mLx3). 유기 추출물을 한데 모아, 식염수 (20 mLx2)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트=10:1 내지 5:1) 목적 생성물을 수득하였다 (1.14 g, 73% 수율).
단계 4: DMF (7 mL)　 및 H2O (1 mL) 중 2-브로모-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 (84 mg, 0.36 mmol), 3-플루오로-2-(4-메톡시벤질옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (140 mg, 0.36 mmol), Na2CO3 (192 mg, 1.81 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (21 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을　N2 하 95℃에서 2시간 교반하였다. PMB는 반응 중 껐다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mLx3). 결합된 유기물질을 식염수 (30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 조질의 생성물을 예비-TLC로 정제하여 목적 생성물 (15 mg, 10% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.28 (s, 1H), 7.76 (dd, J=12.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.27 (m, 4H), 2.88 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C15H14FNO2S, 292; 실측치, 292.
실시예 19: 5 -(5-아세틸-4,5,6,7- 테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 -2-일)-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드
Figure pct00349
[0238] DMF (5 mL) 및 H2O (1 mL) 중, 실시예 15에서 제조된 바와 같은 1-(2-브로모-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)에탄온 (67 mg, 0.26 mmol), 실시예 18에서 제조된 바와 같은 3-플루오로-2-(4-메톡시벤질옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (100 mg, 0.26 mmol), Na2CO3 (137 mg, 1.30 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (15 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 N2 하 95℃에서 2 시간 교반하였다. 반응 동안 PMB를 껐다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고 디클로로메탄 (30 mLx3)으로 추출하였다. 결합된 유기물질을 식염수 (30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 조질의 생성물을 예비-TLC로 정제하여 목적 생성물 (39 mg, 47% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ11.12 (br, 1H), 10.30 (s, 1H), 7.80 (dd, J=12.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 2.76-2.88 (m, 2H), 2.08-2.11 (m, 3H); LC-MS m/z [M-H]- 계산치 C16H14FNO3S, 318; 실측치, 318.
실시예 20: 2 -히드록시-5-(5-이소프로필-4,5,6,7- 테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 -2-일)-3-메톡시벤즈알데히드
Figure pct00350
[0239] 단계 1: 2-브로모-5-이소프로필-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘
Figure pct00351
아세톤 (1.83 g, 31.6 mmol) 및 아세트산 (1.81 mL, 31.6 mmol)을, MeOH (20 mL) 중 실시예 14에서 제조된 바와 같은, 2-브로모-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드 (2 g, 7.9 mmol), 및 트리에틸아민 (2.2 mL, 15.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 20분간 교반하고 NaBH3CN (2.49 g, 39.5 mmol)를 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (30 mLx3)로 추출하였다. 유기 추출물을 한데 모아, 식염수 (20 mLx2)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트/디클로로메탄=20:1:1 내지 5:1:1) 목적 생성물 (1.9 g, 93% 수율)을 얻었다. LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C10H14BrNS, 261; 실측치, 261.
[0240] 단계 2: DMF (3 mL)　 및 H2O (2 mL) 중 2-브로모-5-이소프로필-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 (100 mg, 0.39 mmol), 실시예 13에서 제조된 바와 같은 2-히드록시-3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (107 mg, 0.39 mmol), Na2CO3 (204 mg, 1.96 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (22 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 N2 하 95℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mLx3). 결합된 유기물질을 식염수 (30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 조질의 생성물을 예비-HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (23 mg, 18% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.29 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.50 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 2.76 (m, 4H), 1.06 (d, J=6.4 Hz, 6H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C18H21NO3S, 332; 실측치, 332.
실시예 21: (E)-2-히드록시-5-(2-(6- 메틸피리딘 -3-일)비닐) 벤즈알데히드
Figure pct00352
[0241] 30 mL 밀봉 캡 유리 바이알에, 5-브로모-2-히드록시벤즈알데히드 (201 mg, 1.0 mmol), 2-메틸-5-비닐피리딘 (119 mg, 1.0 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (dppp) (82.4 mg, 0.2 mmol), 트리메틸아민 (278 mg, 2.0 mmol)을 DMF (5.0 mL)에 용해시킨 다음, 바이알에 팔라듐 아세테이트 (22.4 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 이어서 밀봉 캡으로 밀폐하고 교반기 플레이트에서 금속 비드 함유 접시와 함께 95℃에서 16 시간 유지시켰다. 이어서 실온으로 냉각하고 물(20 mL)로 희석하고 디클로로메탄을 이용하여 분리 여과기 내로 옮기고 부가적인 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층 식염수로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조하고 완전히 증발시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 쓰루 헥산-EtOAc (0-100%)) 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (45 mg, 19% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ11.04 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 8.5, 2.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C15H13NO2, 240; 실측치, 240.
실시예 22: (E)-4- 플루오로 -2-히드록시-5-(4- 메톡시스티릴 ) 벤즈알데히드 (화합물 55)
Figure pct00353
[0242] 5-브로모-4-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (219 mg, 1.0 mmol) 및 (E)-(4-메톡시스티릴)보론산 (214 mg, 1.2 mmol)으로부터 실시예 1에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (45 mg, 16% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ11.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.89 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 7.07 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.70 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C16H13FO3, 273; 실측치, 273.
실시예 23: (E)-2-히드록시-3- 메톡시 -5-(2-(피리딘-2-일)비닐) 벤즈알데히드 (화합물 56)
Figure pct00354
[0243] 반응식 3a에 일반적으로 설명된 바와 같이 화합물 56을 제조하였다. 30 mL 밀봉 캡 유리 바이알에서, 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (231 mg, 1.0 mmol), 2-비닐피리딘 (105 mg, 1.0 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (dppp) (82 mg, 0.2 mmol) 및 Et3N (278 uL, 2.0 mmol)을 DMF (5 mL)에 현탁시켰다. 이어서 Pd(OAc)2 (22 mg, 0.1 mmol)를 반응 바이알에 첨가하고 밀봉 캡으로 밀봉한 다음 교반기 플레이트 상에서 금속 비드 함유 접시와 함RP 95℃에서 16 시간 유지시켰다. 이어서 실온으로 냉각하고 휘발성 물질을 증발시킨 다음 디클로로메탄을 이용하여 분리 깔때기 내로 옮겼다. 수성층을 10% 시트르산을 이용하여 pH~5로 산성화한 다음 부가적인 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층 식염수로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조하여 증발시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 쓰루 헥산-EtOAc (0-100%)) 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (36 mg, 13% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ11.17 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 14.3, 5.9 Hz, 3H), 7.17 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C15H13NO3, 256; 실측치, 256.
실시예 24: (E)-2-히드록시-5-(2-(피리딘-2-일)비닐) 벤즈알데히드 (화합물 57)
Figure pct00355
[0244] 5-브로모-2-히드록시벤즈알데히드 (201 mg, 1.0 mmol) 및 (2-비닐피리딘 (105 mg, 1.0 mmol)로부터 실시예 23에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (37 mg, 16% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ11.07 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.71 - 8.53 (m, 1H), 7.88 - 7.75 (m, 2H), 7.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.09 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C14H11NO2, 226; 실측치, 226.
실시예 25: (E)-2-히드록시-3- 메톡시 -5-(2-(피리딘-4-일)비닐) 벤즈알데히드 (화합물 58)
Figure pct00356
[0245] 화합물 56을 반응식 3a에 일반적으로 설명된 바와 같이 제조하였다. 30 mL 밀봉 캡 유리 바이알에서, 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (231 mg, 1.0 mmol), 4-비닐피리딘 (105 mg, 1.0 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (dppp) (82 mg, 0.2 mmol) 및 K2CO3 (414 mg, 3.0 mmol)를 DMF-H2O (3:1) (10 mL)에 현탁시켰다. 이어서 Pd(OAc)2 (22 mg, 0.1 mmol)를 반응 바이알에 첨가하고 밀봉 캡으로 밀봉한 다음 교반기 플레이트 상에서 금속 비드 함유 접시와 함께 95oC에서 5 시간 유지시켰다. 이어서 실온으로 냉각하고 물로 희석한 다음 에틸 아세테이트를 이용하여 분리 깔때기로 옮겼다. 수성층을 10% 시트르산으로 pH~5로 산성화시키고 부가적으로 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층 식염수로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조하여 증발시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 쓰루 헥산-EtOAc (0-100%)) 표제 화합물을 갈색 고체 (58 mg, 23% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ11.18 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.38 - 7.35 (m, 2H), 7.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C15H13NO3, 256; 실측치, 256.
실시예 26: (E)-2-히드록시-3- 메톡시 -5-(2-(6- 메틸피리딘 -3-일)비닐) 벤즈알데히드 (화합물 59)
Figure pct00357
[0246] 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (231 mg, 1.0 mmol) 및 2-메틸-5-비닐피리딘 (119 mg, 1.0 mmol)로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (100 mg, 37% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ11.12 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C16H15NO3, 270; 실측치, 270.
실시예 27: 3차 -부틸 (E)-4-(3- 포르밀 -4-히드록시-5- 메톡시스티릴 )피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 60)
Figure pct00358
[0247] 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (231 mg, 1.0 mmol) 및 3차-부틸 4-비닐피페리딘-1-카르복실레이트 (211 mg, 1.0 mmol)로부터 실시예 23에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (58 mg, 16% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ11.01 (s, 1H), 10.11 - 9.77 (m, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 6.34 (dd, J = 15.9, 1.3 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 16.0, 6.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.77 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 2.29 (m, 1H), 1.76 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.39 (m, 2H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C20H27NO5, 362; 실측치, 362.
실시예 28: (E)-3- 플루오로 -2-히드록시-5-(2-(피리딘-2-일)비닐) 벤즈알데히드 (화합물 61)
Figure pct00359
[0248] 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (219 mg, 1.0 mmol) 및 2-비닐피리딘 (105 mg, 1.0 mmol)로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (70 mg, 29% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ10.97 (s, 1H), 9.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.68 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 7.06 (d, J = 15.9 Hz, 1H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C14H10FNO2, 244; 실측치, 244.
실시예 29: (E)-3- 플루오로 -2-히드록시-5-(2-(6- 메틸피리딘 -3-일)비닐) 벤즈알데히드 (화합물 62)
Figure pct00360
[0249] 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (219 mg, 1.0 mmol) 및 2-메틸-5-비닐피리딘 (119 mg, 1.0 mmol)로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물(38 mg, 15% 수율) 및 그의 시트레이트 염(58 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ9.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.85 - 8.49 (m, 1H), 7.78 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 11.5, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C15H12FNO2, 258; 실측치, 258.
실시예 30: (E)-3-플루오로-2-히드록시-5-(2-(피리딘-4-일)비닐)벤즈알데히드 (화합물 63)
Figure pct00361
[0250] 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (219 mg, 1.0 mmol) 및 4-비닐피리딘 (105 mg, 1.0 mmol)로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 분홍색 고체 (22 mg, 9% 수율)로서 수득하였다. LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C14H10FNO2, 244; 실측치, 244.
실시예 31: 3차 -부틸 (E)-4-(3- 플루오로 -5- 포르밀 -4- 히드록시스티릴 )피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 64)
Figure pct00362
[0251] 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (219 mg, 1.0 mmol) 및 3차-부틸 4-비닐피페리딘-1-카르복실레이트 (211 mg, 1.0 mmol)로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (48 mg, 14% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ10.88 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 9.92 (dd, J = 12.6, 1.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 7.29 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 15.9, 6.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.01 (m, 2H), 2.78 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.29 (qt, J = 7.3, 3.5 Hz, 1H), 1.75 (dd, J = 13.4, 3.7 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 4.4 Hz, 10H), 1.38 (qd, J = 12.5, 4.2 Hz, 2H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C19H24FNO4, 350; 실측치, 350.
실시예 32: (E)-2-히드록시-3- 메톡시 -5-(2-(나프탈렌-2-일)비닐) 벤즈알데히드 (화합물 65)
Figure pct00363
[0252] 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (231 mg, 1.0 mmol) 및 2-비닐나프탈렌 (154 mg, 1.0 mmol)로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (54 mg, 18% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ11.12 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 4H), 7.73 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.19 (s, 2H), 4.02 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C20H16O3, 305; 실측치, 305.
실시예 33: (E)-2-히드록시-3- 메톡시 -5-(3-옥소-3- 페닐프로 -1- 펜1 -일) 벤즈알데히드 (화합물 66)
Figure pct00364
[0253] 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (231 mg, 1.0 mmol) 및 1-페닐프로-2-펜-1-온 (132 mg, 1.0 mmol)로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (68 mg, 24% 수율). 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ11.35 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.15 - 7.95 (m, 2H), 7.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 3H), 7.44 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C17H14O4, 283; 실측치, 283.
실시예 34: (E)-2-히드록시-5-(4-히드록시-3- 메톡시스티릴 )-3- 메톡시벤즈알데히드 (화합물 67)
Figure pct00365
[0254] 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (231 mg, 1.0 mmol) 및 2-메톡시-4-비닐페놀 (150 mg, 1.0 mmol)로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (62 mg, 21% 수율). 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ11.06 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.95 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.90 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C17H16O5, 301; 실측치, 301.
실시예 35: (E)-2-히드록시-3- 메톡시 -5-(3- 모르폴리노 -3- 옥소프로 -1- 펜1 -일)벤즈알데히드 (화합물 68)
Figure pct00366
[0255] 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (231 mg, 1.0 mmol) 및 1-모르폴리노프로-2-펜-1-온 (142 mg, 1.0 mmol)으로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 갈색 고체 (165 mg, 21% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ11.22 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.66 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 4.0, 2.1 Hz, 8H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C15H17NO5, 292; 실측치, 292.
실시예 36: (E)-5-(2-([1,1'- 바이페닐 ]-4-일)비닐)-2-히드록시-3- 메톡시벤즈알데히드 (화합물 69)
Figure pct00367
[0256] 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (231 mg, 1.0 mmol) 및 4-비닐-1,1'-바이페닐 (180 mg, 1.0 mmol)로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (62 mg, 19% 수율). 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ11.11 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 4H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.32 (q, J = 2.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C22H18O3, 331; 실측치, 331.
실시예 37: (E)-5-(2-([1,1'- 바이페닐 ]-4-일)비닐)-3- 플루오로 -2- 히드록시벤즈알데히드 (화합물 70)
Figure pct00368
[0257] 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (219 mg, 1.0 mmol) 및 4-비닐-1,1'-바이페닐 (180 mg, 1.0 mmol)로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (18 mg, 6% 수율). 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ10.95 (s, 1H), 9.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.60 - 7.55 (m, 3H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C21H15FO2, 319; 실측치, 319.
실시예 38: 5 -(2-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)비닐)-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (화합물 71)
Figure pct00369
[0258] 단계 1: 6 -비닐-2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신의 합성
Figure pct00370
[0259] 중간체 6-비닐-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신을 반응식 4에 설명된 바와 같이 일반적으로 제조하였다. 아르곤 분위기 하에 부가 깔대기가 장착된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (7.14 g, 20 mmol)을 테트라히드로퓨란 (40 mL)에 0oC 아이스배쓰에서 현탁시켰다. 이어서 n-BuLi 용액 (THF 중 2.0 M 용액)을 시린지를 이용하여 반응 혼합물에 첨가하고 15분간 더 계속 교반하였다. 이어서 첨가 깔때기를 이용하여 10 mL THF에 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르브알데히드 (1.64 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 8시간 동안 반응을 지속한 다음, 0℃에서 반응 혼합물에 포화 aq.NH4Cl을 첨가하고 EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층 식염수로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조 및 증발시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 쓰루 헥산-EtOAc (0-100%)) 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (1.32 g, 81% 수율). LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C10H10O2, 163; 실측치, 163.
[0260] 단계 2: 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (231 mg, 1.0 mmol) 및 상기 수득한 6-비닐-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신 (162 mg, 1.0 mmol)로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (71 mg, 23% 수율). 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ11.07 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.28 (s, 4H), 3.98 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C18H16O5, 313; 실측치, 313.
실시예 39: (E)-5-(2-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)비닐)-3- 플루오 로-2-히드록시벤즈알데히드 (화합물 72)
Figure pct00371
[0261] 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (219 mg, 1.0 mmol) 및 6-비닐-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신 (162 mg, 1.0 mmol)으로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (62 mg, 21% 수율). 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ10.91 (s, 1H), 9.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 11.8, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.28 (s, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C17H13FO4, 301; 실측치, 301.
실시예 40: (E)-2-히드록시-3- 메톡시 -5-(4- 모르폴리노스티릴 ) 벤즈알데히드 (화합물 73)
Figure pct00372
[0262] 단계 1: 4 -(4- 비닐페닐 )모르폴린의 합성
Figure pct00373
[0263] 실시예 38의 단계-1에 언급된 것과 유사한 공정을 이용하여 4-모르폴리노벤즈알데히드 (1.912 g, 10 mmol) 및 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (7.14 g, 20 mmol)로부터 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.32 g, 70% 수율). LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C12H15NO, 190; 실측치, 190.
[0264] 단계 2: 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (231 mg, 1.0 mmol) 및 4-(4-비닐페닐)모르폴린 (189 mg, 1.0 mmol)으로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (92 mg, 27% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ11.05 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 6.96 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.92 - 3.73 (m, 4H), 3.32 - 3.06 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C20H21NO4, 340; 실측치, 340.
실시예 41: (Z)-2-히드록시-3- 메톡시 -5-(4- 모르폴리노스티릴 ) 벤즈알데히드 (화합물 74)
Figure pct00374
[0265] DMF-물 (3:1) (12 mL) 중 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (693 mg, 3.0 mmol), 4-(4-비닐페닐)모르폴린 (567 mg, 3.0 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (dppp) (247 mg, 0.6 mmol), K2CO3 분말 (1.24 g, 9.0 mmol), 및 팔라듐 아세테이트 (67 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mLx3). 유기 추출물을 한데 모아 식염수 (50 mLx2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트=100:1 내지 10:1) 표제 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (27 mg, 3% 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 11.16 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.12-7.15 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.90 (m, 7H), 3.23 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C20H21NO4, 340; 실측치, 340.
실시예 42: (E)-3- 플루오로 -2-히드록시-5-(4- 모르폴리노스티릴 ) 벤즈알데히드 (화합물 75)
Figure pct00375
[0266] 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (219 mg, 1.0 mmol) 및 4-(4-비닐페닐)모르폴린 (189 mg, 1.0 mmol)으로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (63 mg, 19% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ10.89 (s, 1H), 9.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 11.9, 2.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 3H), 6.95 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.96 - 3.74 (m, 4H), 3.21 (dd, J = 5.7, 3.9 Hz, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C19H18FNO3, 328; 실측치, 328.
실시예 43: (Z)-3- 플루오로 -2-히드록시-5-(4- 모르폴리노스티릴 ) 벤즈알데히드 (화합물 76)
Figure pct00376
[0267] DMF-물 (10 mL:3 mL) 중 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (1.73 g, 7.95 mmol), 4-(4-비닐페닐)모르폴린 (500 mg, 2.65 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (dppp) (218 mg, 0.53 mmol), K2CO3 분말 (1.1 g, 7.95 mmol), 및 팔라듐 아세테이트 (59 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(100 mL)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mLx3). 유기 추출물을 한데 모아 식염수 (50 mLx2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트=100:1 내지 30:1) 및 예비-HPLC로 정제하여 표제 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (15 mg, 2% 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10.97 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.90 (m, 4H), 3.23 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C19H18FNO3, 328; 실측치, 328.
실시예 44: (E)-2-히드록시-3- 메톡시 -5-(3- 모르폴리노스티릴 ) 벤즈알데히드 (화합물 77)
Figure pct00377
[0268] 단계 1: 4 -(3- 비닐페닐 )모르폴린의 합성
Figure pct00378
[0269] 실시예 38의 단계-1에 언급된 것과 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 3-모르폴리노벤즈알데히드 (1.912 g, 10 mmol) 및 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (7.14 g, 20 mmol)로부터 제조하여 생성물을 무색의 오일로서 수득하였다 (1.26 g, 67% 수율). LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C12H15NO, 190; 실측치, 190.
[0270] 단계 2: 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (231 mg, 1.0 mmol) 및 4-(3-비닐페닐)모르폴린 (189 mg, 1.0 mmol)로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (98 mg, 29% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ11.09 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.09 - 7.02 (m, 3H), 6.98 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.28 - 3.08 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C20H21NO4, 340; 실측치, 340.
실시예 45: (E)-3- 플루오로 -2-히드록시-5-(3- 모르폴리노스티릴 ) 벤즈알데히드 (화합물 78)
Figure pct00379
[0271] 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (219 mg, 1.0 mmol) 및 4-(3-비닐페닐)모르폴린 (189 mg, 1.0 mmol)으로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (56 mg, 17% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ10.94 (s, 1H), 9.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 11.7, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.08 - 3.76 (m, 4H), 3.30 - 3.05 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C19H18FNO3, 328; 실측치, 328.
실시예 46: (E)-2-히드록시-3- 메톡시 -5-(3-( 피롤리딘 -1-일) 스티릴 ) 벤즈알데히드 (화합물 79)
Figure pct00380
[0272] 단계 1: 1 -(3- 비닐페닐 ) 피롤리딘의 합성
Figure pct00381
[0273] 실시예 38의 단계-1에 언급된 것과 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 3-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드 (1.75 g, 10 mmol) 및 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (7.14 g, 20 mmol)로부터 무색 오일로서 수득하였다 (1.25 g, 72% 수율). LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C12H15N, 174; 실측치, 174.
[0274] 단계 2: 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (231 mg, 1.0 mmol) 및 1-(3-비닐페닐)피롤리딘 (173 mg, 1.0 mmol)으로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (62 mg, 29% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ11.08 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.41 - 3.20 (m, 4H), 2.09 - 1.90 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C20H21NO3, 324; 실측치, 324.
실시예 47: (E)-3- 플루오로 -2-히드록시-5-(3-( 피롤리딘 -1-일) 스티릴 ) 벤즈알데히드 (화합물 80)
Figure pct00382
[0275] 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (219 mg, 1.0 mmol) 및 1-(3-비닐페닐)피롤리딘 (173 mg, 1.0 mmol)으로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (48 mg, 15% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ10.92 (s, 1H), 9.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 11.9, 2.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 3.53 - 3.12 (m, 4H), 2.18 - 1.85 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C19H18FNO2, 312; 실측치, 312.
실시예 48: (E)-2-히드록시-3- 메톡시 -5-(4-( 피롤리딘 -1-일) 스티릴 ) 벤즈알데히드 (화합물 81)
Figure pct00383
[0276] 단계 1: 1 -(4- 비닐페닐 ) 피롤리딘의 합성
Figure pct00384
실시예 38의 단계-1에 설명된 것과 유사한 공정을 이용하여 4-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드 (1.75 g, 10 mmol) 및 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (7.14 g, 20 mmol)로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (1.38 g, 80% 수율). LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C12H15N, 174; 실측치, 174.
[0277] 단계 2: 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (231 mg, 1.0 mmol) 및 1-(4-비닐페닐)피롤리딘 (173 mg, 1.0 mmol)으로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (42 mg, 13% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ11.02 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.64 - 6.48 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.38 - 3.23 (m, 4H), 2.12 - 1.88 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C20H21NO3, 324; 실측치, 324.
실시예 49: (E)-3-플루오로-2-히드록시-5-(4-(피롤리딘-1-일)스티릴)벤즈알데히드 (화합물 82)
Figure pct00385
실시예 49a - 합성 경로 (a):
[0278] 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (219 mg, 1.0 mmol) 및 1-(4-비닐페닐)피롤리딘 (173 mg, 1.0 mmol)으로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 분홍색이 도는 황색 고체로서 수득하였다 (38 mg, 12% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ10.84 (s, 1H), 9.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 12.0, 2.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 3H), 6.94 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.59 - 6.52 (m, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 4H), 2.05 - 2.00 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C19H18FNO2, 312; 실측치, 312.
실시예 49b - 합성 경로 (b):
[0279] DMF-물 (50 mL:17 mL) 중 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (4.36 g, 20.0 mmol), 1-(4-비닐페닐)피롤리딘 (3.46 g, 20.0 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (dppp) (1.65 g, 4.0 mmol), K2CO3 분말 (8.28 g, 60.0 mmol), 및 팔라듐 아세테이트 (448 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(300 mL)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (200 mLx3). 유기 추출물을 한데 모아 식염수로 세척하고 (100 mLx2), 무수 소듐 설페이트으로 건조, 및 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 예비-HPLC로 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트=200:1 내지 100:1) 표제 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (816 mg, 13% 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10.87 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.51 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.41 (m, 3H), 6.94 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.68 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 2.06 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C19H18FNO2, 312; 실측치, 312.
실시예 49c - (E)-3- 플루오로 -2-히드록시-5-(4-( 피롤리딘 -1-일) 스티릴 ) 벤즈알데히드 히드로클로라이드 (화합물 82의 염산염)의 합성
Figure pct00386
[0280] (E)-2-히드록시-3-메톡시-5-(4-(피롤리딘-1-일)스티릴)벤즈알데히드 (623 mg, 2.0 mmol) (상기 실시예 49b로부터)를 실온에서 디클로로메탄 (25 mL)에 용해시킨 후 4N HCl 디옥산 (1.0 mL)으로 처리함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 황색 용액이 밝은 분홍색 침전물로 변하였다. 반응 혼합물을 5분간 더 교반한 다음, 여과하고 침전물을 수집하여 목적 생성물을 밝은 분홍색 고체로서 수득하였다 (100% 수율).
실시예 50: (Z)-3- 플루오로 -2-히드록시-5-(4-( 피롤리딘 -1-일) 스티릴 ) 벤즈알데히드 (화합물 83)
Figure pct00387
[0281] TLC (상기 실시예 49b로부터) 상에서 조질의 생성물의 상부 스폿(upper spot)을 수집하고 예비-TLC에 의해 재-정제하여 표제 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (74 mg, 1% 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10.97 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.70 (br, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.38 (m, 4H), 2.07 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C19H18FNO2, 312; 실측치, 312.
실시예 51: (Z)-2-히드록시-3- 메톡시 -5-(4-( 피롤리딘 -1-일) 스티릴 ) 벤즈알데히드 (화합물 84)
Figure pct00388
[0282] DMF-물 (3:1) (12 mL) 중 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (1.44 g, 6.24 mmol), 1-(4-비닐페닐)피롤리딘 (900 mg, 5.20 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (dppp) (429 mg, 1.04 mmol), K2CO3 분말 (2.15 g, 15.6 mmol), 및 팔라듐 아세테이트 (117 mg, 0.52 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mLx3). 유기 추출물을 한데 모아, 식염수 (50 mLx2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트=200:1 내지 150:1) 및 예비-TLC로 정제하여 표제 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (25 mg, 1% 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 11.16 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.08-7.25 (m, 4H), 6.69 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.38 (m, 4H), 2.07 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C20H21NO3, 324; 실측치, 324.
실시예 52: (E)-2-히드록시-6- 메톡시 -4-(4-( 피롤리딘 -1-일) 스티릴 ) 벤즈알데히드 (화합물 85)
Figure pct00389
[0283] 단계 1: 4 - 브로모 -2-히드록시-6- 메톡시벤즈알데히드
Figure pct00390
[0284] MeCN/DCM (50 mL, 1:1) 중 4-브로모-2,6-디메톡시벤즈알데히드 (10 g, 40.8 mmol) 및 소듐 요오다이드 (12.2 g, 81.6 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. AlCl3 (10.8 g, 81.6 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5 시간 교반하자 TLC가 반응 종료를 나타내었다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mLx3). 유기 추출물을 한데 모아, 식염수 (50 mLx2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 300:1 내지 200:1) 목적 생성물 및 그의 요오도-치환 화합물 (6.3 g, 67% 수율)을 수득하였다. LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C8H7BrO3 및 C8H7IO3, 232 및 278; 실측치, 232 및 278.
[0285] 단계 2: 디옥산 (8 mL) 중 상기 수득한 4-브로모-2-히드록시-6-메톡시벤즈알데히드 (300 mg, 0.93 mmol), 1-(4-비닐페닐)피롤리딘 (254 mg, 0.93 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0.009 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (DPPP) (15.3 mg, 0.037 mmol)의 혼합물을 질소 보호 하에 실온에서 10분간 교반하였다. 이어서 포름산 (0.08 mL)을 첨가하였다. 반응물을 질소 보호 하에 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(10 mL)로 희석, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mLx3). 유기 추출물을 한데 모아, 식염수 (10 mLx2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트=100:1 내지 10:1) 표제 생성물을 오렌지색 고체 (145 mg, 48% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.07 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.19 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.54 (m, 4H), 2.21 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C20H21NO3, 324; 실측치, 324.
실시예 53: (E)-2- 플루오로 -6-히드록시-4-(4-( 피롤리딘 -1-일) 스티릴 ) 벤즈알데히드 (화합물 86)
Figure pct00391
[0286] 디옥산 (5 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-6-히드록시벤즈알데히드 (200 mg, 0.91 mmol), 1-(4-비닐페닐)피롤리딘 (249 mg, 0.91 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0.007 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (dppp) (10.7 mg, 0.026 mmol)의 혼합물을 질소 보호 하 실온에서 10분간 교반하였다. 이어서 포름산 (0.05 mL)을 첨가하였다. 반응물을 질소 보호 하에 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(10 mL)로 세척, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mLx3). 유기 추출물을 한데 모아, 식염수 (10 mLx2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조, 및 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트=100:1 내지 10:1) 표제 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다 (77 mg, 38% 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 11.57 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.12-7.20 (m, 3H), 6.76-6.90 (m, 3H), 3.53 (m, 4H), 2.20 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C19H18FNO2, 312; 실측치, 312.
실시예 54: (E)-2-히드록시-3-메톡시-5-(4-(2-메톡시에톡시)스티릴)벤즈알데히드 (화합물 87)
Figure pct00392
[0287] 단계 1: 1 -(2- 메톡시에톡시 )-4- 비닐벤젠
Figure pct00393
[0288] 실시예 38의 단계-1에 설명된 것과 유사한 공정을 이용하여 4-(2-메톡시에톡시)벤즈알데히드 (1.80 g, 10 mmol) 및 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (7.14 g, 20 mmol)로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.93 g, 22% 수율). LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C11H14O2, 179; 실측치, 179.
[0289] 단계 2: 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (231 mg, 1.0 mmol) 및 1-(2-메톡시에톡시)-4-비닐벤젠 (178 mg, 1.0 mmol)으로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (72 mg, 22% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ11.06 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 6.96 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 6.93 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 5.6, 3.8 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.84 - 3.68 (m, 2H), 3.46 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C19H20O5, 329; 실측치, 329.
실시예 55: (E)-3- 플루오로 -2-히드록시-5-(4-(2- 메톡시에톡시 ) 스티릴 ) 벤즈알데히드 (화합물 88)
Figure pct00394
[0290] 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (219 mg, 1.0 mmol) 및 1-(2-메톡시에톡시)-4-비닐벤젠 (178 mg, 1.0 mmol)으로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (68 mg, 22% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ10.90 (s, 1H), 9.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 11.8, 2.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 3H), 6.96 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.87 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 2H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.47 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C18H17FO4, 317; 실측치, 317.
실시예 56: (E)-5-(4-(1H- 피라졸 -1-일) 스티릴 )-2-히드록시-3- 메톡시벤즈알데히드 (화합물 89)
Figure pct00395
[0291] 단계 1: 1 -(4- 비닐페닐 )-1H- 피라졸
Figure pct00396
[0292] 실시예 38의 단계-1에 설명된 것과 유사한 공정을 이용하여 4-(1H-피라졸-1-일)벤즈알데히드 (1.72 g, 10 mmol) 및 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (7.14 g, 20 mmol)로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.08 g, 63% 수율). LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C11H10N2, 171; 실측치, 171.
[0293] 단계 2: 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (231 mg, 1.0 mmol) 및 1-(4-비닐페닐)-1H-피라졸 (170 mg, 1.0 mmol)로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (108 mg, 34% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ11.11 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.07 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C19H16N2O3, 321; 실측치, 321.
실시예 57: (E)-5-(4-(1H- 피라졸 -1-일) 스티릴 )-3- 플루오로 -2- 히드록시벤즈알데히드 (화합물 90)
Figure pct00397
[0294] 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (219 mg, 1.0 mmol) 및 1-(4-비닐페닐)-1H-피라졸 (170 mg, 1.0 mmol)로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (78 mg, 25% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ10.96 (s, 1H), 9.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.61 - 7.53 (m, 3H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.49 (t, J = 2.2 Hz, 1H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C18H13FN2O2, 309; 실측치, 309.
실시예 58: (E)-2-히드록시-3- 메톡시 -5-(2-(퀴놀린-6-일)비닐) 벤즈알데히드 (화합물 91)
Figure pct00398
[0295] 단계 1: 6 - 비닐퀴놀린
Figure pct00399
[0296] 실시예 38의 단계-1에 설명된 것과 유사한 공정을 이용하여 퀴놀린-6-카르브알데히드 (1.57 g, 10 mmol) 및 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (7.14 g, 20 mmol)로부터 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다 (1.28 g, 82% 수율). LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C11H9N, 156; 실측치, 156.
[0297] 단계 2: 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (231 mg, 1.0 mmol) 및 6-비닐퀴놀린 (155 mg, 1.0 mmol)으로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (18 mg, 6% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ11.14 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 20.9, 8.6 Hz, 2H), 7.97 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C19H15NO3, 306; 실측치, 306.
실시예 59: (E)-3- 플루오로 -2-히드록시-5-(2-(퀴놀린-6-일)비닐) 벤즈알데히드 (화합물 92)
Figure pct00400
[0298] 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (219 mg, 1.0 mmol) 및 6-비닐퀴놀린 (155 mg, 1.0 mmol)으로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (52 mg, 18% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ10.99 (s, 1H), 9.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 11.6, 2.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C18H12FNO2, 294; 실측치, 294.
실시예 60: 3차 -부틸 (E)-6-(3- 포르밀 -4-히드록시-5- 메톡시스티릴 )-3,4- 디히드로퀴놀린 -1(2H)-카르복실레이트 (화합물 93)
Figure pct00401
[0299] 단계 1: 3차 -부틸 6-비닐-3,4- 디히드로퀴놀린 -1(2H)- 카르복실레이트
Figure pct00402
실시예 38의 단계-1에 설명된 것과 유사한 공정을 이용하여 3차-부틸 6-포르밀-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (0.91 g, 3.5 mmol) 및 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (2.5 g, 7 mmol)로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(0.68 g, 75% 수율). LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C16H21NO2, 260; 실측치, 260.
[0300] 단계 2: 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (231 mg, 1.0 mmol) 및 3차-부틸 6-비닐-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (259 mg, 1.0 mmol)로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (148 mg, 36% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ11.07 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.81 - 3.65 (m, 2H), 2.79 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.94 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C24H27NO5, 410; 실측치, 410.
실시예 61: 3차 -부틸 (E)-6-(3- 플루오로 -5- 포르밀 -4- 히드록시스티릴 )-3,4- 디히드로퀴놀린 -1(2H)-카르복실레이트 (화합물 94)
Figure pct00403
[0301] 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (219 mg, 1.0 mmol) 및 6-비닐-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (259 mg, 1.0 mmol)로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (28 mg, 7% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ10.91 (s, 1H), 9.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 11.8, 2.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 3.81 - 3.57 (m, 2H), 2.79 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.94 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C23H24FNO4, 398; 실측치, 398.
실시예 62: (E)-3- 플루오로 -2-히드록시-5-(2-(1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6-일)비닐)벤즈알데히드 (화합물 95)
Figure pct00404
[0302] 단계 1: 1 - 메틸 -6-비닐-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린
Figure pct00405
[0303] 실시예 38의 단계-1에 설명된 것과 유사한 공정을 이용하여 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르브알데히드 (1.75 g, 10 mmol) 및 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (7.14 g, 20 mmol)로부터 표제 화합물을 갈색 액체로서 수득하였다(1.01 g, 58% 수율). LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C12H15N, 174; 실측치, 174.
[0304] 단계 2: 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (219 mg, 1.0 mmol) 및 1-메틸-6-비닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (173 mg, 1.0 mmol)으로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다 (25 mg, 8% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ10.84 (s, 1H), 9.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 12.0, 2.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.35 - 3.17 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.08 - 1.82 (m, 2H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C19H18FNO2, 312; 실측치, 312.
실시예 63: (E)-5-(4-( 디에틸아미노 ) 스티릴 )-2-히드록시-3- 메톡시벤즈알데히드 (화합물 96)
Figure pct00406
[0305] 단계 1: N,N - 디에틸 -4- 비닐아닐린
Figure pct00407
[0306] 실시예 38의 단계-1에 설명된 것과 유사한 공정을 이용하여 4-(디에틸아미노)벤즈알데히드 (1.77 g, 10 mmol) 및 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (7.14 g, 20 mmol)로부터 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(1.72 g, 98% 수율). LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C12H17N, 176; 실측치, 176.
[0307] 단계 2: 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (231 mg, 1.0 mmol) 및 N,N-디에틸-4-비닐아닐린 (176 mg, 1.0 mmol)으로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (48 mg, 15% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ11.02 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.71 - 6.49 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.39 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 6H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C20H23NO3, 326; 실측치, 326.
실시예 64: (E)-5-(4-( 디에틸아미노 ) 스티릴 )-3- 플루오로 -2- 히드록시벤즈알데히드 (화합물 97)
Figure pct00408
[0308] 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (219 mg, 1.0 mmol) 및 N,N-디에틸-4-비닐아닐린 (176 mg, 1.0 mmol)으로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다 (38 mg, 12% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ10.84 (s, 1H), 9.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 12.1, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 6.92 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.70 - 6.64 (m, 2H), 3.39 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 6H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C19H20FNO2, 314; 실측치, 314.
실시예 65: (E)-5-(4-( 시클로프로필메톡시 ) 스티릴 )-2-히드록시-3- 메톡시벤즈알데히드 (화합물 98)
Figure pct00409
[0309] 단계 1: 1 -( 시클로프로필메톡시 )-4- 비닐벤젠
Figure pct00410
실시예 38의 단계-1에 설명된 것과 유사한 공정을 이용하여 4-(시클로프로필메톡시)벤즈알데히드 (1.76 g, 10 mmol) 및 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (7.14 g, 20 mmol)로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.67 g, 96% 수율). LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C12H14O, 175; 실측치, 175.
[0310] 단계 2: 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (231 mg, 1.0 mmol) 및 1-(시클로프로필메톡시)-4-비닐벤젠 (175 mg, 1.0 mmol)으로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (58 mg, 18% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ11.06 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 6.96 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.37 - 1.12 (m, 1H), 0.73 - 0.56 (m, 2H), 0.36 (dt, J = 6.2, 4.7 Hz, 2H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C20H20O4, 325; 실측치, 325.
실시예 66: (E)-5-(4-( 시클로프로필메톡시 ) 스티릴 )-3- 플루오로 -2- 히드록시벤즈알데히드 (화합물 99)
Figure pct00411
[0311] 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (219 mg, 1.0 mmol) 및 1-(시클로프로필메톡시)-4-비닐벤젠 (175 mg, 1.0 mmol)으로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (43 mg, 14% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ10.90 (s, 1H), 9.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 11.8, 2.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 3H), 6.96 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.92 - 6.89 (m, 2H), 6.86 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.29 (dddd, J = 15.1, 6.9, 5.1, 2.8 Hz, 1H), 0.78 - 0.57 (m, 2H), 0.37 (dt, J = 6.1, 4.6 Hz, 2H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C19H17FO3, 313; 실측치, 313.
실시예 67: (E)-5-(2-( 크로만 -6-일)비닐)-2-히드록시-3- 메톡시벤즈알데히드 (화합물 100)
Figure pct00412
[0312] 단계 1: 6 - 비닐크로만
Figure pct00413
[0313] 실시예 38의 단계-1에 설명된 것과 유사한 공정을 이용하여 크로만-6-카르브알데히드 (1.62 g, 10 mmol) 및 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (7.14 g, 20 mmol)로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (1.6 g, 100% 수율). LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C11H12O, 161; 실측치, 161.
[0314] 단계 2: 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (231 mg, 1.0 mmol) 및 6-비닐크로만 (160 mg, 1.0 mmol)으로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (56 mg, 18% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ11.05 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.24 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.39 - 4.14 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.13 - 1.91 (m, 2H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C19H18O4, 311; 실측치, 311.
실시예 68: (E)-5-(2-( 크로만 -6-일)비닐)-3- 플루오로 -2- 히드록시벤즈알데히드 (화합물 101)
Figure pct00414
[0315] 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (219 mg, 1.0 mmol) 및 6-비닐크로만 (160 mg, 1.0 mmol)으로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (58 mg, 19% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ10.89 (s, 1H), 9.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 11.8, 2.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.36 - 4.07 (m, 2H), 2.82 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.19 - 1.85 (m, 2H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C18H15FO3, 299; 실측치, 299.
실시예 69: (E)-2-히드록시-3- 메톡시 -5-(4-(피페리딘-1-일) 스티릴 ) 벤즈알데히드 (화합물 102)
Figure pct00415
[0316] 단계 1: 1 -(4- 비닐페닐 )피페리딘
Figure pct00416
[0317] 실시예 38의 단계-1에 설명된 것과 유사한 공정을 이용하여 4-(피페리딘-1-일)벤즈알데히드 (1.89 g, 10 mmol) 및 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (7.14 g, 20 mmol)로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (1.62 g, 87% 수율). LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C13H17N, 188; 실측치, 188.
[0318] 단계 2: 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (231 mg, 1.0 mmol) 및 1-(4-비닐페닐)피페리딘 (188 mg, 1.0 mmol)으로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (58 mg, 17% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ11.04 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 6.95 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.88 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.32 - 3.13 (m, 4H), 1.71 (p, J = 5.6 Hz, 4H), 1.61 (q, J = 8.6, 7.3 Hz, 2H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C21H23NO3, 338; 실측치, 338.
실시예 70: (E)-3-플루오로-2-히드록시-5-(4-(피페리딘-1-일)스티릴)벤즈알데히드 (화합물 103)
Figure pct00417
[0319] 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (219 mg, 1.0 mmol) 및 1-(4-비닐페닐)피페리딘 (188 mg, 1.0 mmol)으로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (42 mg, 13% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ10.87 (s, 1H), 9.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 11.8, 2.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 6.94 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.83 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 1.72 (t, J = 8.2 Hz, 4H), 1.61 (q, J = 5.7 Hz, 2H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C20H20FNO2, 326; 실측치, 326.
실시예 71: (E)-2- 플루오로 -6-히드록시-4-(4-(피페리딘-1-일) 스티릴 ) 벤즈알 데히드 (화합물 104)
Figure pct00418
[0320] 4-브로모-2-플루오로-6-히드록시벤즈알데히드 (219 mg, 1.0 mmol) 및 1-(4-비닐페닐)피페리딘 (188 mg, 1.0 mmol)으로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다 (140 mg, 43% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ11.56 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.16 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.85 - 6.70 (m, 3H), 3.33 - 3.14 (m, 4H), 1.70 (h, J = 5.0 Hz, 4H), 1.62 (q, J = 5.6 Hz, 2H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C20H20FNO2, 326; 실측치, 326.
실시예 72: (E)-4-(4-(4- 에틸피페라진 -1-일) 스티릴 )-2- 플루오로 -6- 히드록시벤즈알데히드 (화합물 105)
Figure pct00419
[0321] 단계 1: 1 -에틸-4-(4- 비닐페닐 )피페라진
Figure pct00420
[0322] 실시예 38의 단계-1에 설명된 것과 유사한 공정을 이용하여 4-(4-에틸피페라진-1-일)벤즈알데히드 (2.18 g, 10 mmol) 및 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (7.14 g, 20 mmol)로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.58 g, 73% 수율). LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C14H20N2, 217; 실측치, 217.
[0323] 단계 2: 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (219 mg, 1.0 mmol) 및 1-에틸-4-(4-비닐페닐)피페라진 (217 mg, 1.0 mmol)으로부터 실시예 25에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (198 mg, 56% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ11.55 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.16 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 6.82 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 11.7, 1.5 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.70 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.56 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).; LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C21H23FN2O2, 355; 실측치, 355.
실시예 73: (E)-3-(5-(5-( 시클로프로판카르보닐 )-4,5,6,7- 테트라히드로티에 노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-히드록시-3-메톡시페닐)-1-페닐프로-2-펜-1-온 (화합물 106)
Figure pct00421
[0324] EtOH/물(20 mL/7 mL) 중 5-(5-(시클로프로판카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (650 mg, 1.8 mmol) 및 아세토페논 (216 mg, 1.8 mmol)의 혼합물에 KOH (403 mg, 7.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 에탄올을 진공 제거하고 잔사를 물(20 mL)로 희석하였다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mLx3). 유기 추출물을 한데 모아, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 조질의 물질을 예비-HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다 (73 mg, 9% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.75 (br, 1H), 8.14 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.82 (br, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 1.98-2.15 (m, 1H), 0.77 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C27H25NO4S, 460; 실측치, 460.
실시예 74: (E)-1-(5-(5-( 시클로프로판카르보닐 )-4,5,6,7- 테트라히드로티에 노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-히드록시-3-메톡시페닐)-3-페닐프로-2-펜-1-온 (화합물 107)
Figure pct00422
[0325] 단계 1: 1-(5-(5-(시클로프로판카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-히드록시-3-메톡시페닐)에탄-1-온
Figure pct00423
[0326] 디옥산 (20 mL)/물(6 mL) 중 1-(2-히드록시-3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥소lan-2-일)페닐)에탄온 (300 mg, 1.0 mmol), (2-브로모-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)(시클로프로필)메탄온 (342 mg, 1.2 mmol), K2CO3 (284 mg, 2.1 mmol), 및 Pd(dppf)2Cl2 (84 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 N2 하 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(50 mL)로 희석하여, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mLx3). 유기 추출물을 한데 모아, 식염수로 세척하고 (50 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조, 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트=20:1 내지 10:1) 원하는 중간체를 얻었다 (213 mg, 56% 수율).
[0327] 단계 2: KOH (120 mg, 2.16 mmol)를 EtOH/물(10 mL/3 mL) 중 상기 단계 1의 원하는 중간체 (200 mg, 0.54 mmol) 및 벤즈알데히드 (57 mg, 0.54 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 에탄올을 진공 제거하고 잔사를 물(20 mL)로 희석하였다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mLx3). 유기 추출물을 한데 모아, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 조질의 생성물을 예비-HPLC로 정제하여 원하는 최종 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다 (93 mg, 38% 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 13.21 (br, 1H), 7.95 (d, J=15.2 Hz, 1H), 7.58-7.69 (m, 4H), 7.46 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.97-4.02 (m, 5H),2.99 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.08 (m, 2H), 0.87 (m, 2H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C27H25NO4S, 460; 실측치, 460.
실시예 75: (E)-2-(1,3-디옥산-2-일)-6- 플루오로 -4-(4-( 피롤리딘 -1-일) 스티릴 )페놀 (화합물 108)
Figure pct00424
[0328] 프로판-1,3-디올 (5 mL) 중 (E)-3-플루오로-2-히드록시-5-(4-(피롤리딘-1-일)스티릴)벤즈알데히드 (200 mg, 0.64 mmol), 트리에틸 오르토포르메이트 (105 mg, 0.71 mmol), 및 Bu4NBr (2 mg, 0.005 mmol)의 현탁액을 실온에서 3 시간 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 케익을 예비-TLC에 의해 정제하여 표제 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (90 mg, 38% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.62 (s, 1H), 7.29-7.39 (m, 4H), 6.81-6.94 (m, 2H), 6.52 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.00 (m, 1H), 1.95 (m, 4H), 1.43 (m, 1H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C22H24FNO3, 370; 실측치, 370.
실시예 76: 2 - 플루오로 -6-((E)-((4- 메틸피페라진 -1-일)이미노) 메틸 )-4-((E)--(피롤리딘-1-일)스티릴)페놀 (화합물 109)
Figure pct00425
[0329] 화합물 109를 반응식 6a에 설명된 바와 같이 일반적으로 제조하였다. (E)-3-플루오로-2-히드록시-5-(4-(피롤리딘-1-일)스티릴)벤즈알데히드 (200 mg, 0.64 mmol) 및 4-메틸피페라진-1-아민 (74 mg, 0.64 mmol)를 에탄올에 용해시켰다. 반응물을 2 시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 여과하였다. 케익을 에탄올로 세척하고 진공 건조하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (210 mg, 80% 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.65 (br, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.87 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 2.71 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.01 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C24H29FN4O, 409; 실측치, 409.
실시예 77: N'-((E)-3- 플루오로 -2-히드록시-5-((E)-4-( 피롤리딘 -1-일) 스티릴 )벤질리덴) 아세토히드라지드 (화합물 110)
Figure pct00426
[0330] 실시예 76에 설명된 것과 유사한 방법 및 반응식 6a에 일반적으로 설명되니 바와 같이, (E)-3-플루오로-2-히드록시-5-(4-(피롤리딘-1-일)스티릴)벤즈알데히드 (200 mg, 0.64 mmol) 및 아세토히드라지드 (48 mg, 0.64 mmol)를 이용하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (210 mg, 89% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.79 (s, 0.6H), 11.47 (s, 0.6H), 11.37 (s, 0.4H), 10.30 (s, 0.4H), 8.35 (s, 0.6H), 8.28 (s, 0.4H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.23 (s, 1H), 1.95-2.00 (m, 6H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C21H22FN3O2, 368; 실측치, 368.
실시예 78: 2 - 플루오로 -6-((E)-( 페닐이미노 ) 메틸 )-4-((E)-4-( 피롤리딘 -1-일)스티릴)페놀 (화합물 111)
Figure pct00427
[0331] 실시예 76에 설명된 것과 유사한 방법 및 반응식 6a에 일반적으로 설명된 바와 같이 (E)-3-플루오로-2-히드록시-5-(4-(피롤리딘-1-일)스티릴)벤즈알데히드 (200 mg, 0.64 mmol) 및 아닐린 (60 mg, 0.64 mmol)을 이용하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (200 mg, 81% 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 13.63 (br, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.30-7.47 (m, 9H), 6.71-6.95 (m, 4H), 3.41 (m, 4H), 2.10 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C25H23FN2O, 387; 실측치, 387.
실시예 79: 2 - 플루오로 -6-((E)-(2- 페닐히드라조노 ) 메틸 )-4-((E)-4-( 피롤리딘 -1-일)스티릴)페놀 (화합물 112)
Figure pct00428
[0332] 실시예 76에 설명된 것과 유사한 방법 및 반응식 6a에 일반적으로 설명된 바와 같이 (E)-3-플루오로-2-히드록시-5-(4-(피롤리딘-1-일)스티릴)벤즈알데히드 (200 mg, 0.64 mmol) 및 페닐히드라진 (70 mg, 0.64 mmol)을 이용하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (180 mg, 70% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10.67 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.03 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 6.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.26 (m, 4H), 1.96 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C25H24FN3O, 402; 실측치, 402.
실시예 80: N'-((E)-3- 플루오로 -2-히드록시-5-((E)-4-( 피롤리딘 -1-일) 스티릴 )벤질리덴) 벤조히드라지드 (화합물 113)
Figure pct00429
[0333] 실시예 76에 설명된 것과 유사한 방법 및 반응식 6a에 일반적으로 설명된 바와 같이 (E)-3-플루오로-2-히드록시-5-(4-(피롤리딘-1-일)스티릴)벤즈알데히드 (200 mg, 0.64 mmol) 및 벤조히드라지드 (88 mg, 0.64 mmol)를 이용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (240 mg, 87% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.29 (s, 1H), 11.58 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.96 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.51-7.64 (m, 5H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.26 (m, 4H), 1.96 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C26H24FN3O2, 430; 실측치, 430.
실시예 81: N'-((E)-3- 플루오로 -2-히드록시-5-((E)-4-( 피롤리딘 -1-일) 스티릴 )벤질리덴) 벤젠설포노히드라지드 (화합물 114)
Figure pct00430
[0334] 실시예 76에 설명된 것과 유사한 방법 및 반응식 6a에 일반적으로 설명된 바와 같이 (E)-3-플루오로-2-히드록시-5-(4-(피롤리딘-1-일)스티릴)벤즈알데히드 (200 mg, 0.64 mmol) 및 벤젠설포노히드라지드 (111 mg, 0.64 mmol)로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (230 mg, 77% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.74 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.48 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.39 (m, 3H), 6.97 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.25 (m, 4H), 1.96 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C25H24FN3O3S, 466; 실측치, 466.
실시예 82: (E)-3- 플루오로 -2-히드록시-5-((E)-4-( 피롤리딘 -1-일) 스티릴 ) 벤즈알데히드 O-페닐 옥심 (화합물 115)
Figure pct00431
[0335] 실시예 76에 설명된 것과 유사한 방법 및 반응식 6a에 일반적으로 설명된 바와 같이 (E)-3-플루오로-2-히드록시-5-(4-(피롤리딘-1-일)스티릴)벤즈알데히드 (400 mg, 1.28 mmol) 및 O-페닐히드록실아민 (140 mg, 1.28 mmol)으로부터 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다 (200 mg, 39% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10.37 (br, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.25 (m, 4H), 1.96 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C25H23FN2O2, 403; 실측치, 403.
실시예 83: 2 -((E)-3- 플루오로 -2-히드록시-5-((E)-4-( 피롤리딘 -1-일) 스티릴 )벤질리덴) 히드라진카르복시미드아미드 (화합물 116)
Figure pct00432
[0336] 에탄올 (5 mL) 중 (E)-3-플루오로-2-히드록시-5-(4-(피롤리딘-1-일)스티릴)벤즈알데히드 (200 mg, 0.64 mmol), 히드라진카르복스이미드아미드 히드로클로라이드 (70 mg, 0.64 mmol), 및 소듐 아세테이트 (53 mg, 0.64 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 케익을 에탄올 (5 mL), 물(1 mL)로 세척하고 진공 건조하여 표제 생성물을 녹색 고체로서 수득하였다 (130 mg, 55% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.39 (br, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.01 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.43 (br, 2H), 3.25 (m, 4H), 1.96 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C20H22FN5O, 368; 실측치, 368.
실시예 84: (E)-3-(3- 신나모일 -4-히드록시-5- 메톡시페닐 )-1- 페닐프로 -2-펜-1-온 (화합물 117)
Figure pct00433
[0337] 단계 1: N- 메톡시 -N- 메틸벤즈아미드
Figure pct00434
[0338] CDI (7.13 g, 44.0 mmol)를 DCM (100 mL) 중 벤조산 (4.88 g, 44.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 교반하였다. N,O-디메틸히드록실아민.HCl (4.66 g, 48.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (100 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고 물층을 디클로로메탄 (100 mLx2)으로 재추출하였다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고 (100 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조, 및 농축하여 표제 생성물을 무색 오일로서 수득하고(4.9 g, 74% 수율), 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
[0339] 단계 2: 1-페닐프로-2-핀-1-온
Figure pct00435
[0340] 에티닐마그네슘 브로마이드(THF 중 109 mL, 54.54 mmol, 0.5 M)를 THF (20 mL) 중 N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (3 g, 18.18 mmol) 혼합물의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응을 물(50 mL)로 켄칭하고 시스템의 pH를 5% KHSO4를 이용하여 7-8로 조정하였다. THF를 진공 제거하고 물층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mLx3). 유기 추출물을 한데 모아, 식염수로 세척하고 (50 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축하여 조질의 목적 생성물을 얻고 (7.4 g, 97% 수율), 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
[0341] 단계 3: 3-요오도-1-페닐프로-2-펜-1-온
Figure pct00436
[0342] NaI (534 mg, 3.54 mmol)를 TFA (3 mL) 중 1-페닐프로-2-핀-1-온 (460 mg, 3.54 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 이 용액을 포화 중탄산나트륨 (20 mL) 용액에 적가한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mLx3). 유기 추출물을 한데 모아, 식염수로 세척하고 (20 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조, 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트=200:1 내지 100:1) 목적 생성물을 수득하였다 (900 mg, ~60% 순도, 59% 수율).
[0343] 단계 4: (E)-1-(5-브로모-3-메톡시-2-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-3-페닐프로-2-펜-1-온
Figure pct00437
[0344] DMF (10 mL) 중 1-(5-브로모-2-히드록시-3-메톡시페닐)에탄온 (2 g, 8.7 mmol), PMBCl (2.7 g, 17.4 mmol), 및 K2CO3 (3.6 g, 26.1 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1 시간 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(50 mL)로 희석하였다. 얻어진 침전물을 여과 수집하고 건조시켜 PMB-보호된 케톤(3.2 g, 정량적 수율)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. The PMB-케톤 (1.2 g, 3.3 mmol)을 EtOH/물(20 mL/7 mL)에 용해시켰다. KOH (739 mg, 13.2 mmol) 및 벤즈알데히드 (350 mg, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 에탄올을 진공 제거하고 잔사를 물(20 mL)로 희석하였다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mLx3). 유기 추출물을 한데 모아, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축시켜 조질의 화합물 4를 얻고 (1.2 g, 81% 수율), 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. LC-MS m/z [M+Na]+ 계산치 C24H21BrO4, 476; 실측치, 476.
[0345] 단계 5: (E)-1-(3-메톡시-2-(4-메톡시벤질옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-페닐프로-2-펜-1-온
Figure pct00438
[0346] 디옥산 (30 mL) 중 상기 단계 4의 생성물 (1.2 g, 2.7 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(686 mg, 2.7 mmol), KOAc (778 mg, 8.1 mmol), 및 Pd(dppf)2Cl2 (221 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 N2 하, 110℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(50 mL)로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mLx3). 유기 추출물을 한데 모아, 식염수로 세척하고 (50 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조, 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트=20:1 내지 10:1) 표제 화합물을 얻었다 (710 mg, 53% 수율). LC-MS m/z [M+Na]+ 계산치 C30H33BO6, 523; 실측치, 523.
[0347] 단계 6: 디옥산 (20 mL)　 및 H2O (7 mL) 중 상기 단계 5의 생성물 (500 mg, 1.0 mmol), 3-요오도-1-페닐프로-2-펜-1-온 (358 mg, 1.0 mmol), K2CO3 (414 mg, 3.0 mmol), 및 Pd(dppf)2Cl2 (41 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 N2 하, 110℃에서 3 시간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(50 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 얻어진 침전물을 여과하였다. 여액의 유기층을 수집하여, 무수 소듐 설페이트로 건조, 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트=20:1 내지 10:1) 조질의 PMB-보호된 생성물을 수득하였다(307 mg, 61% 수율). PMB-보호된 생성물(300 mg, 0.60 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 예비-TLC로 정제하여 표제의 최종 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (51 mg, 22% 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 13.63 (s, 1H), 7.98-8.05 (m, 3H), 7.34-7.84 (m, 13H), 4.02 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C25H20O4, 385; 실측치, 385.
실시예 85: 4 -(((E)-3- 플루오로 -2-히드록시-5-((E)-4-( 피롤리딘 -1-일) 스티릴 )벤질리덴)아미노)-1-메틸피페라진 1- 옥사이드 (화합물 118)
Figure pct00439
[0348] 20 mL 유리 바이알에서, 화합물 2-플루오로-6-((E)-((4-메틸피페라진-1-일)이미노)메틸)-4-((E)-4-(피롤리딘-1-일)스티릴)페놀 (상기 실시예 110으로부터) (102 mg, 0.25 mmol)을 클로로포름 (5.0 mL)에 용해시키고 mCPBA (67 mg, 0.3 mmol)를 바이알에 첨가하였다. 이어서 바이알을 밀봉하고 실온에서 10분간 교반하였다. 워크업 없이, 반응 용액을 젖은 알루미나 컬럼에 직접 로딩하고 디클로로메탄-메탄올 (0-15%)로 용리시켰다. 순수한 생성물 분획들을 한데 모아 증발시켜 목적 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다 (35 mg, 33% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ11.36 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.88 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 11.4 Hz, 4H), 3.40 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.32 (dd, J = 14.7, 8.1 Hz, 4H), 2.30 - 1.86 (m, 7H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C24H29FN4O2, 425; 실측치, 425.
실시예 86: (E)-3- 플루오로 -2-히드록시-5-(2-(6-( 피롤리딘 -1-일)피리딘-3-일)비닐)벤즈알데히드 (화합물 119)
Figure pct00440
[0349] 단계 1: 6 -( 피롤리딘 -1-일) 니코틴알데히드
Figure pct00441
[0350] 디옥산 (10 mL) 중의 6-클로로니코틴알데히드 (141 mg, 1.0 mmol), 피롤리딘 (142 mg, 2.0 mmol), 및 포타슘포스페이트 (848 mg, 4.0 mmol)의 혼합물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 물(20 mL)로 희석하고 및 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 한데 모아, 식염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조, 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트=50:1 내지 15:1) 목적 생성물을 수득하였다 (130 mg, 74% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.71 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.85 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.49 (m, 4H), 1.97 (m, 4H).
[0351] 단계 2: 2-(피롤리딘-1-일)-5-비닐피리딘
Figure pct00442
[0352] 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (405 mg, 1.14 mmol)를 THF (5 mL)에 현탁시키고 질소 하 0℃ 아이스배쓰에서 냉각시켰다. 이어서, n-BuLi (THF 중 0.46 mL, 1.14 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 교반하였다. 이어서, THF (5 mL) 중 6-(피롤리딘-1-일)니코틴알데히드 (100 mg, 0.57 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응을 포화 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)로 켄칭하고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 한데 모아, 식염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조, 및 농축하였다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C11H14N2,175; 실측치, 175.
[0353] 단계 3: DMF-물 (2 mL:0.6 mL) 중 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (124.3 mg, 0.57 mmol), 2-(피롤리딘-1-일)-5-비닐피리딘 (조질, 0.57 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (dppp) (47.0 mg, 0.11 mmol), K2CO3 분말 (236.0 mg, 1.71 mmol), 및 팔라듐 아세테이트 (12.8 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mL x 3). 유기 추출물을 한데 모아, 식염수로 세척하고 (10 mL x 3), 무수 소듐 설페이트로 건조, 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트=10:1 내지 3:1) 목적 생성물을 오렌지색 고체로서 수득하였다 (26 mg, 두 단계에 걸친 전체 수율 15% 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.97 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.91 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.54 (m, 4H), 2.06 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C18H17FN2O2, 313; 실측치, 313.
실시예 87: (E)-3- 플루오로 -2-히드록시-5-(2-(5-( 피롤리딘 -1-일)피리딘-2-일)비닐)벤즈알데히드 (화합물 120)
Figure pct00443
[0354] 단계 1: 5 -( 피롤리딘 -1-일) 피콜린알데히드
Figure pct00444
[0355] 디옥산 (10 mL) 중 5-플루오로피콜린알데히드 (141 mg, 1.0 mmol), 피롤리딘 (142 mg, 2.0 mmol), 및 포타슘포스페이트 (848 mg, 4.0 mmol)의 혼합물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 물(20 mL)로 희석하고 EtOAc (20mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 한데 모아, 식염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조, 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트=50:1 내지 15:1) 목적 생성물을 수득하였다 (120 mg, 68% 수율).
[0356] 단계 2: 5 -( 피롤리딘 -1-일)-2- 비닐피리딘
Figure pct00445
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.21 g, 3.42 mmol)를 THF (10 mL)에 현탁시키고 질소 하 0℃ 아이스배쓰에서 냉각시켰다. 이어서 n-BuLi (THF 중 1.38 mL, 3.42 mmol, 2.5 M)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 교반하였다. 이어서 THF (5 mL) 중 5-(피롤리딘-1-일)피콜린알데히드 (300 mg, 1.71 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응을 포화 암모늄 클로라이드 용액 (30 mL)로 켄칭하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 한데 모아, 식염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조, 및 농축하였다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
[0357] 단계 3: DMF-물 (6 mL:1.8 mL) 중 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (373 mg, 1.71 mmol), 5-(피롤리딘-1-일)-2-비닐피리딘 (조질, 1.71 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (dppp) (141 mg, 0.33 mmol), K2CO3 분말 (708 mg, 5.13 mmol), 및 팔라듐 아세테이트 (38.4 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(10 mL)로 희석하여, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mL x 3). 유기 추출물을 한데 모아, 식염수로 세척하고 (10 mL x 3), 무수 소듐 설페이트로 건조, 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트=10:1 내지 3:1) 페트롤륨 에테르/디클로로메탄의 조합으로 세척하여 목적 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다 (45 mg, 2 단계에 걸쳐 8% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10.99 (br, 1H), 10.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.30 (m, 4H), 1.97 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C18H17FN2O2, 313; 실측치, 313.
실시예 88: 1 -(((E)-3- 플루오로 -2-히드록시-5-((E)-4-( 피롤리딘 -1-일) 스티 릴)벤질리덴)아미노) 이미다졸리딘-2,4-디온 (화합물 121)
Figure pct00446
[0358] 표제 화합물을 반응식 6b에 일반적으로 설명된 바와 같이 제조하였다. (E)-3-플루오로-2-히드록시-5-(4-(피롤리딘-1-일)스티릴)벤즈알데히드 (200 mg, 0.64 mmol), 1-아미노이미다졸리딘-2,4-디온 히드로클로라이드 (195 mg, 1.28 mmol), 및 TEA (195 mg, 1.92 mmol)를 에탄올에 용해시켰다. 반응물을 2 시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 여과하였다. 케익을 에탄올로 세척하고 진공 건조하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다 (200 mg, 76% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.42 (br, 1H), 10.78 (br, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.26 (m, 4H), 1.95 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C22H21FN4O3, 409; 실측치, 409.
실시예 89: (E)-3- 플루오로 -2-히드록시-5-((E)-4-( 피롤리딘 -1-일) 스티릴 ) 벤즈알데히드 O-에틸 옥심 (화합물 122)
Figure pct00447
[0359] 실시예 88에 설명된 것과 유사한 방법을 이용하고 반응식 6b에 일반적으로 설명된 바와 같이, (E)-3-플루오로-2-히드록시-5-(4-(피롤리딘-1-일)스티릴)벤즈알데히드 (200 mg, 0.64 mmol), O-에틸히드록실아민 히드로클로라이드 (75 mg, 0.77 mmol), 및 TEA (129 mg, 1.28 mmol)을 이용하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (140 mg, 61% 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10.08 (br, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.91 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.61 (m, 2H), 4.28 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.36 (m, 4H), 2.07 (m, 4H), 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C21H23FN2O2, 355; 실측치, 355.
실시예 90: (E)-2- 플루오로 -6-( 히드록시메틸 )-4-(4-( 피롤리딘 -1-일) 스티릴 )페놀 (화합물 123)
Figure pct00448
[0360] 25 ml 둥근 바닥 플라스크에서, LiAlH4 (26 mg, 0.64 mmol)를 THF (5 mL) 중 (E)-3-플루오로-2-히드록시-5-(4-(피롤리딘-1-일)스티릴)벤즈알데히드 (100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분간 교반하고 얼음-물로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 한데 모아, 식염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조, 및 농축하였다. 잔사를 페트롤륨 에테르/디클로로메탄의 조합에서 교반하여 여과시켰다. 케익을 진공 건조하여 표제 생성물을 녹색 고체로서 수득하였다. (50 mg, 50% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.48 (br, 1H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.24 (m, 2H), 6.95 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.25 (m, 4H), 1.98 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C19H20FNO2, 314; 실측치, 314.
실시예 91: (E)-2-(( 시클로프로필아미노 ) 메틸 )-6- 플루오로 -4-(4-( 피롤리딘 -1-일)스티릴)페놀 (화합물 124)
Figure pct00449
[0361] 메탄올 (5 mL) 중 (E)-3-플루오로-2-히드록시-5-(4-(피롤리딘-1-일)스티릴)벤즈알데히드 (120 mg, 0.39 mmol) 및 시클로프로판아민 (27 mg, 0.47 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 교반하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드 (121 mg, 1.93 mmol)를 첨가하고 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공 제거하고 잔사를 물에 희석하였다. 시스템을 pH 5-6으로 산성화시키고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 한데 모아, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 잔사를 예비-TLC에 의해 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (55 mg, 38% 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.38 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J=12.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.88 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.34 (m, 4H), 2.27 (m, 1H), 2.03 (m, 4H), 0.58 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C22H25FN2O, 353; 실측치, 353.
실시예 92: 2 -((E)-((4- 시클로프로필피페라진 -1-일)이미노) 메틸 )-6- 플루오로 -4-((E)-4-(피롤리딘-1-일)스티릴)페놀 (화합물 125)
Figure pct00450
[0362] 실시예 88에 설명된 것과 유사한 방법을 이용하여 반응식 6b에 일반적으로 설명된 바와 같이 (E)-3-플루오로-2-히드록시-5-(4-(피롤리딘-1-일)스티릴)벤즈알데히드 (200 mg, 0.64 mmol), 4-시클로프로필피페라진-1-아민 디히드로클로라이드 (165 mg, 0.77 mmol), 및 TEA (195 mg, 1.93 mmol)를 이용하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (240 mg, 86% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.56 (br, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.34 (m, 4H), 6.99 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 2.74 (m, 4H), 1.96 (m, 4H), 1.70 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.36 (m, 2H); LC-MS m/z [M-H]- 계산치 C26H31FN4O, 433; 실측치, 433.
실시예 93: 2 -((E)-((4- 에틸피페라진 -1-일)이미노) 메틸 )-6- 플루오로 -4-((E)-4-(피롤리딘-1-일)스티릴)페놀 (화합물 126)
Figure pct00451
[0363] 실시예 88에 설명된 것과 유사한 방법을 이용하여 반응식 6b에 일반적으로 설명된 바와 같이 (E)-3-플루오로-2-히드록시-5-(4-(피롤리딘-1-일)스티릴)벤즈알데히드 (100 mg, 0.32 mmol), 4-에틸피페라진-1-아민 디히드로클로라이드 (78 mg, 0.38 mmol), 및 TEA (97 mg, 0.96 mmol)를 이용하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (100 mg, 74% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.57 (br, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.36 (m, 4H), 6.99 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 2.56 (m, 4H), 2.39 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.04 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC-MS m/z [M-H]- 계산치 C25H31FN4O, 421; 실측치, 421.
실시예 94: 2 - 플루오로 -6-((E)-( 모르폴리노이미노 ) 메틸 )-4-((E)-4-( 피롤리딘 -1-일)스티릴)페놀 (화합물 127)
Figure pct00452
[0364] 실시예 88에 설명된 것과 유사한 방법을 이용하여 반응식 6b에 일반적으로 설명된 바와 같이 (E)-3-플루오로-2-히드록시-5-(4-(피롤리딘-1-일)스티릴)벤즈알데히드 (200 mg, 0.64 mmol) 및 모르폴린-4-아민 (130 mg, 1.28 mmol)을 이용하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (220 mg, 87% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.44 (br, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.36 (m, 4H), 6.99 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 1.96 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C23H26FN3O2, 396; 실측치, 396.
실시예 95: 3차 -부틸 4-(((E)-3- 플루오로 -2-히드록시-5-((E)-4-( 피롤리딘 -1-일)스티릴) 벤질리덴 )아미노)피페라진-1- 카르복실레이트 (화합물 128)
Figure pct00453
[0365] 실시예 88에 설명된 것과 유사한 방법을 이용하여 반응식 6b에 일반적으로 설명된 바와 같이 (E)-3-플루오로-2-히드록시-5-(4-(피롤리딘-1-일)스티릴)벤즈알데히드 (200 mg, 0.64 mmol) 및 3차-부틸 4-아미노피페라진-1-카르복실레이트 (259 mg, 1.28 mmol)를 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(155 mg, 49% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.42 (br, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.36 (m, 4H), 6.99 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J=16.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 3.14 (m, 4H), 1.96 (m, 4H), 1.43 (s, 9H); LC-MS m/z [M+H]+ 계산치 C28H35FN4O3, 495; 실측치, 495.
실시예 96: 2 - 플루오로 -6-((E)-(피페라진-1- 일이미노 ) 메틸 )-4-((E)-4-( 피롤리딘 -1-일)스티릴)페놀 히드로클로라이드 (화합물 129의 염산염)
Figure pct00454
[0366] 상기 얻어진 3차-부틸 4-(((E)-3-플루오로-2-히드록시-5-((E)-4-(피롤리딘-1-일)스티릴) 벤질리덴)아미노)피페라진-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.18 mmol) (상기 실시예 96 참조)를 6N HCl/디옥산 (5 mL)으로 처리 및 여과하고 소량의 디클로로메탄으로 세척하여 Boc-deproted 염산염을 백색 고체로서 수득하였다 (55 mg, 70% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.13 (br, 2H), 9.97 (br, 1H), 9.20 (br, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.00 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J=16.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.28 (m, 8H), 1.97 (m, 4H); LC-MS m/z [M-H]- 계산치 C23H27FN4O, 393; 실측치, 393.
생물학적 실시예 1: 시험관내 분석(In vitro Assay)
[0367] 다이아실화된 합성 리포단백질 (Pam2CSK4, TLR2/6 agonist) 및 트라이아실화된 합성 리포단백질 (Pam3CSK4, TLR1/2 agonist)을 InvivoGen사로부터 구득하여 내독소가 없는 물에 농도 1 mg/mL로 용해시키고, 완전히 가용화될 때가지 보텍싱하여, -20℃에서 분주 보관하였다. 세포에 첨가하기 전에, 용해된 리간드의 분주액을 짧게 보텍싱한 다음 배지에 25 ng/mL Pam2CSK4 또는 1000 ng/mL Pam3CSK4로 희석하였다. 각 분석 실행에 대한 작용제의 EC50은 다음의 출발 농도로부터 각 작용제의 3배 희석액을 이용하여 구하였다: Pam2CSK4의 경우 5ng/mL, Pam3CSK4의 경우 200ng/mL.
[0368] 시험 화합물을 DMSO에서 10 - 20 mM 스톡으로 신선하게 가용화시키고 수조 초음파기에서 5-10분간 초음파 처리하였다. DMSO에서 계대 희석한 다음 배지내 희석하였다. 이 분석에서 사용된 DMSO의 최종 농도는 1% 였다.
[0369] HEK-Blue hTLR2 리포터 세포(InvivoGen)는 NFκB 프로모터 부위의 하류에서 인간 TLR2 유전자 및 분비된 배아 알칼리성 포스파타제(SEAP) 리포터 구축물 양자 모두를 안정적으로 발현하는 HEK-293 세포이다. 1X GlutaMax(Gibco), 10% 열-불활성화된 소 태아 혈청(Gibco), Pen-Strep(50 U/mL 페니실린, 50 μg/mL 스트렙토마이신, Gibco), 100 ㎍/mL Normocin(InvivoGen) 및 선택적 항생제, 1x HEK-Blue Selection (InvivoGen)을 함유하는 Dulbecco 변형 이글 배지(DMEM; Gibco)를 이용하여 제조업자의 프로토콜에 따라 HEK-Blue hTLR2 리포터를 배양하였다. 분비된 알칼리성 포스파타제의 검출 및 정량화를 위한 Quanti-Blue 시약(InvivoGen)을 100mL의 내독소가 없는 물에 용해시키고 37℃에서 30분간 가온한 다음 0.2 ㎛ 멤브레인을 사용하여 여과하였다.
생물학적 실시예 2: HEK -Blue hTLR2 길항성 분석
[0370] 제1일에, 각 시험 화합물 희석액 50 μL를 이중으로 또는 비히클 대조군을 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가한 다음 followed by addition of 150 μL의 HEK-Blue hTLR2 세포 현탁액 (1x105 세포/웰)을 첨가하여 37℃/5% CO2에서 2 시간 인큐베이션하였다. 이어서, 각 작용제 (Pam2CSK4 또는 Pam3CSK4)의 대략 3 x EC50 농도 50 μL를 시험 화합물 또는 비히클 대조군을 포함하는 웰에 첨가하였다. 플레이트들을 37℃/5% CO2로 18 시간 인큐베이션하였다. 각 분석 실행에 있어서, 처리되지 않은 HEK-Blue hTLR2 세포를 각 실행에 대한 EC50 값을 결정하기 위해 작용제의 연속 희석물로 처리하였다.
[0371] 제2일에, 분비된 알칼리성 포스파타제 (SEAP) 활성이 세포 배양 상등액에서 검출되었다. 간단히 말해서, 각 웰에서 20 μL를 수집하여 96-웰 플레이트로 옮겼다. 다음으로 200 μL의 Quanti-Blue 검출 시약을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 15분 동안 인큐베이션하고 SEAP 활성을 655 nm에서 분광광도계 OD 판독으로 평가하였다. 표 A는 Pam2CSK4 및 Pam3CSK4를 작용제로 사용하여 HEK 세포에서 테스트한 화합물의 활성을 나타낸다. Pam2CSK4 및 Pam3CSK4에 대한 화합물의 활성은 배경 신호가 제거된 작용제로 처리된 세포의 반응에 대한 IC50 값으로서 표시된다.
표 A:
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457

Claims (46)

  1. 화학식 (A)의 화합물:
    Figure pct00458

    또는 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다
    식 중
    Figure pct00459
    은 고리가 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 완전 불포화됨을 가리키고;
    Figure pct00460
    은
    Figure pct00461
    이 E 또는 Z 배열로 결합됨을 가리키며;
    G1 및 G2 는 각각 독립적으로 CRx, 또는 N;
    Rx는 수소 또는 할로겐;
    R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알케닐-Rg, 비치환 또는 치환된 C3-C8 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다;
    Ra, Rb, Rc, 및 Re는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 벤조일, 또는 스티릴이고;
    Rd는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 벤조일이며;
    Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 -OH, 비치환 헤테로아릴, -NRmRn, 벤조일, 또는 스티릴이고;
    Rm 및 Rn는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 비치환 또는 치환된 시클로알킬이며;
    Rj는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 아릴, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk, 또는 -NHC(NH)NH2이고;
    Rk는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C8시클로알킬, 또는 아릴이며;
    R3는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 할로겐이고, 여기서 R3의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
    여기서:
    R1 또는 R2가 -C1-C6알킬-OH 또는 -C1-C6알킬-NRmRn(여기서 Rm 및 Rn은 각각 C1-C6알킬임)이면, R3는 C1-C6알킬, C2-C6알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1 또는 R2가 비치환 또는 치환된 C3-C8 시클로알킬, -NHC(O)CH3, 또는 -S(O)2- Rc(여기서 Rc는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴임), R3는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1 또는 R2가 -CHO이면, R3는 수소, C2-C6알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1 또는 R2가 -C(O)CH3이면, R3는 C2-C6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며
    R1 또는 R2가 -C(O)CH(Br)CH3 또는 -C(O)CH(Br)CH2CH3이면, G7은 C 또는 CH;
    R3가 수소이면, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 한 가지 이하만이 -CF3, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 한 가지 이하만이 -CH3이고 R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 한 가지 이하만이 -OH이며,
    Y는 -C(O)- 또는 부재하고 R4 및 R5는 각각 H이거나,
    또는
    Y는 부재하고 R4 및 R5는 함께 -S-를 형성하며;
    G3 는 CH(X1-R6a), C(X1-R6a), N, N(X1-R6a), S, 또는 O;
    G4 는 CH(X2-R6b), C(X2-R6b), N, N(X2-R6b), S, 또는 O;
    G5 는 CH(X3-R6c), C(X3-R6c), N, N(X3-R6c), S, 또는 O;
    G6 는 CH(X4-R6d), C(X4-R6d), N, N(X4-R6d), S, O, 또는 부재하고;
    G7 는 N, C, 또는 CH이며;
    여기서 G5가 N이면, 다음의 (i), (ii), 및 (iii) 중 적어도 한 가지가 적용된다:
    (i) G3, G4, 및 G6 중 적어도 하나는 CH가 아니고;
    (ii) R4 및 R5는 함께 -S-를 형성하며; 및
    (iii) R3는 -OCH3 또는 할로이다;
    X1, X2, X3, 및 X4 는 각각 독립적으로 부재하거나,
    Figure pct00462
    ;
    m은 1-6;
    R6a, R6b, R6c, 및 R6d 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-헤테로시클릴, -OC(O)-헤테로시클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, 또는 -NRz1S(O)2Rz2이고, 여기서 R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되며; R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되고; 및 R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 헤테로시클릴, -C1-C6알킬-헤테로시클릴, 및 -OC(O)-헤테로시클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된다;
    Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8시클로알킬, 및 -NRrRs로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rp 는 H 또는 C1-C6알킬;
    Rq 는 C2-C3알킬, -C(O)Rt, -C(O)ORu, -C(O)NRv;
    Rr, Rs, Rw1, 및 Rz1 는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고; 및
    Rt, Ru, Rv, Rw2, Ry, 및 Rz2 는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C8시클로알킬, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되거나;
    또는
    G5 는 CH(X3-R6c) 또는 C(X3-R6c), G6 는 CH(X4-R6d) 또는 C(X4-R6d)이고, R6c 및 R6d는 이들이 결합한 탄소와 함께 6-원 아릴, 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하되; 여기서 6-원 아릴, 6-원 헤테로시클릴, 및 6-원 헤테로아릴 고리는 각각 독립적으로 비치환 또는 치환된 것이고;
    여기서 R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 하나 이하만이 C1-C6알콕시 또는 -OH이고; 및
    여기서 상기 화합물은 표 1X의 화합물이 아니다.
  2. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00463

    또는 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며,
    여기서
    Figure pct00464
    은 고리가 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 완전 불포화됨을 가리키고;
    Figure pct00465
    은
    Figure pct00466
    이 E 또는 Z 배열로 결합됨을 가리키며;
    G1 및 G2 는 각각 독립적으로 CH 또는 N;
    R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알케닐-Rg, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra, Rb, Rc, 및 Re 는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 벤조일, 또는 스티릴;
    Rd 는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 벤조일;
    Rf 및 Rg 는 각각 독립적으로 비치환 헤테로아릴, 벤조일, 또는 스티릴;
    R3 는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 할로겐이고;
    R4 및 R5는 각각 H이거나,
    또는
    R4 및 R5는 함께 -S-를 형성하고;
    G3 는 CH(X1-R6a), C(X1-R6a), N, N(X1-R6a), S, 또는 O;
    G4 는 CH(X2-R6b), C(X2-R6b), N, N(X2-R6b), S, 또는 O;
    G5 는 CH(X3-R6c), C(X3-R6c), N, N(X3-R6c), S, 또는 O;
    G6 는 CH(X4-R6d), C(X4-R6d), N, N(X4-R6d), S, O, 또는 부재하고;
    여기서 G5가 N이면,
    (i) G3, G4, 및 G6 중 적어도 하나는 CH가 아니거나; 또는
    (ii) R4 및 R5는 함께 -S-를 형성한다;
    X1, X2, X3, 및 X4 는 각각 독립적으로 부재하거나,
    Figure pct00467
    이고;
    m은 1-6;
    R6a, R6b, R6c, 및 R6d 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh 이고, 여기서 R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 C1-C6알킬은 독립적으로 비치환되거나 시클로알킬 또는 할로겐에 의해 치환되고;
    Rh 는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기서 상기 화합물은 표 1X의 화합물이 아니다.
  3. 제1항에 있어서, Y는 -C(O)-인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, Y는 부재하는 것인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, G1 및 G2는 각각 CRx인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, G1은 CF, CCl, 또는 CBr인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, G2는 CF, CCl, 또는 CBr인 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, G1 및 G2는 각각 CH인 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, G1은 CH이고 G2는 N인 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, G1은 CH이고 G2는 CH인 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 -OH이고 R2는 -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알케닐-Rg, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 -OH이고 R2는 -C(O)Ra, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C2-C6알케닐-Rg, 및 비치환 또는 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 -OH이고 R2는 -CH=NRj이며, 여기서 Rj는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 아릴, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk, 또는 -NHC(NH)NH2인 것인 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 -OH이고 R2는 -CHO, -C(O)CH3, -C(O)CH2F, -C(O)CH=CH2, -S(O)2CH=CH2, -C(O)C≡CH, -C(O)C≡CCH3, -NHS(O)2CH=CH2, -NHC(O)CH=CH2, -C(O)C(=CH2)CH3,
    Figure pct00468

    Figure pct00469
    및
    Figure pct00470
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 -OH이고 R2는
    Figure pct00471

    Figure pct00472

    Figure pct00473
    및
    Figure pct00474

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 -OH이고 R1은 -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알케닐-Rg, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 -OH이고 R1은 -C(O)Ra, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C2-C6알케닐-Rg, 및 비치환 또는 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 -OH이고 R1은 -CH=NRj이며 여기서 Rj는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 아릴, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk, 또는 -NHC(NH)NH2인 것인 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 -OH이고 R1은 -CHO, -C(O)CH3, -C(O)CH2F, -C(O)CH=CH2, -S(O)2CH=CH2, -C(O)C≡CH, -C(O)C≡CCH3, -NHS(O)2CH=CH2, -NHC(O)CH=CH2, -C(O)C(=CH2)CH3,
    Figure pct00475

    Figure pct00476

    및
    Figure pct00477
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 -OH이고 R1은
    Figure pct00478

    Figure pct00479

    Figure pct00480
    및
    Figure pct00481
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3는 -OCH3 또는 F로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3는 H인 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, R4 및 R5는 각각 H인 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, R4 및 R5는 함께 -S-를 형성하는 것인 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제1항에 있어서, G5는 CH(X3-R6c) 또는 C(X3-R6c), G6는 CH(X4-R6d) 또는 C(X4-R6d)이고, R6c 및 R6d는 이들이 결합한 탄소와 함께 6-원 아릴, 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하되; 여기서 6-원 아릴, 6-원 헤테로시클릴, 및 6-원 헤테로아릴 고리는 각각 독립적으로 비치환 또는 치환된 것인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 제1항에 있어서, G7는 N인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  28. 제1항에 있어서, G7은 C 또는 CH인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 하나의 항에 있어서, G3는 CH(X1-R6a) 또는 C(X1-R6a); X1는 부재하고; m은 1-6; R6a는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh이며, 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되며; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 하나의 항에 있어서, G3는 N 또는 N(X1-R6a); X1은 부재하고; m은 1-6; R6a는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh이며, 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 하나의 항에 있어서, G4는 CH(X2-R6b) 또는 C(X2-R6b); X2는 부재하고; m은 1-6; R6b는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh이며, 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 하나의 항에 있어서, G4는 N 또는 N(X2-R6b); X2는 부재하고; m은 1-6; R6b는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh이며, 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 있어서, G5는 CH(X3-R6c) 또는 C(X3-R6c); X3는 부재하고; m은 1-6; R6c는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh이고, 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되며; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 있어서, G5는 N 또는 N(X3-R6c); X3는 부재하고; m은 1-6; R6c는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh이며, 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 하나의 항에 있어서, G3, G4, 및 G5 중 하나는 S 또는 O인 것인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 하나의 항에 있어서, G6는 부재하는 것인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  37. 제1항 내지 제35항 중 어느 하나의 항에 있어서, G6는 CH(X4-R6d) 또는 C(X4-R6d); X4는 부재하고; m은 1-6; R6d는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh이며, 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  38. 제1항 내지 제35항 중 어느 하나의 항에 있어서, G6는 N 또는 N(X4-R6d); X4는 부재하고; m은 1-6; R6d는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh이며, 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되며; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 하나의 항에 있어서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 또는 -C(O)Rh이고, 여기서C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되며; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  40. 제1항 내지 제38항 중 어느 하나의 항에 있어서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 할로인 것인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  41. 제1항 내지 제38항 중 어느 하나의 항에 있어서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 는 각각 독립적으로 Cl, F, -CH3, -OCH3, -CF3, -CH2CH2F, -CH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3,
    Figure pct00482
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  42. 표 1의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  43. 제1항 내지 제42중 어느 하나의 항에 기재된 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 약학적으로 허용가능한 부형제를 선택적으로 더 포함하는 의약 조성물.
  44. TLR2 헤테로다이머화와 관련된 질병 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제42중 어느 하나의 항에 기재된 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 질병 또는 병태는 다음으로 이루어진 군: 알츠하이머병, 전-측두엽 치매, 루이체 치매(루이체병), 치매 파킨슨병, 다계통 위축증, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 진행성 핵상 마비(PSP), C형 니만-픽병, 염증성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 소화성 궤양, 과민성 장 질환, 결핵, 류마티스 관절염, 골관절염, 만성 부비동염, 간염, B형 간염, C형 간염, 통풍, 루푸스, 흉막염, 습진, 위염, 건선, 건선성 관절염, 혈관염, 후두염, 알레르기 반응, 다발성 경화증, 크론병, 외상성 뇌 손상, CIDP(만성 염증성 탈수초성 다발 신경병증), 뇌졸중, 허혈성 심장병, 아토피성 피부염, 심상성 여드름, 딸기코, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 각막 상처, 각막 장애, 각막 HSV, 스타가르트병(청소년 황반 변성), 노화-관련 황반 변성, 패혈증, 당뇨병 상처, 단순 포진 바이러스, 항진균, 항박테리아, 항바이러스 및 항종양 질환 또는 병태로부터 선택되는 것인 방법.
  46. 제1항 내지 제42항 중 어느 하나의 항에 기재된 적어도 1종의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량 및/또는 제43항에 기재된 적어도 1종의 의약 조성물을 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포 내 TLR2의 헤테로다이머화를 간섭하거나, 또는 세포 내 TLR2 헤테로다이머화를 조절, 예방, 둔화, 역전 또는 억제하는 방법으로서, 상기 접촉은 생체내(in vitro), 생체외(ex vivo) 또는 생체내(in vivo) 수행되는 것인 방법.
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