BR112020019708A2 - compostos como moduladores de sinalização de tlr2 - Google Patents

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Srinivasa Reddy Natala
Wolfgang Wrasidlo
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Neuropore Therapies, Inc.
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    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
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    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
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    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
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Abstract

A presente divulgação se refere a compostos, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e uso de tais compostos em métodos para tratamento ou em medicamentos para tratamento de doenças inflamatórias e certos distúrbios neurológicos que estão relacionados a processos de sinalização inflamatória incluindo, mas não se limitando a, proteínas mal dobradas.

Description

COMPOSTOS COMO MODULADORES DE SINALIZAÇÃO DE TLR2 Referência Cruzada a Pedidos Relacionados
[001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório U.S. 62/648.879, depositado em 27 de março de 2018, intitulado "COMPOUNDS AS MODULATORS OF TLR2 SIGNALING", cujo conteúdo é incorporado por meio deste por referência em sua totalidade para todos os fins. Campo Técnico
[002] A presente divulgação se refere a compostos, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e uso de tais compostos em métodos para tratamento ou em medicamentos para tratamento de doenças inflamatórias e certos distúrbios neurológicos que estão relacionados a processos de sinalização inflamatória incluindo, mas não se limitando a, proteínas mal dobradas. Histórico
[003] Receptores semelhantes a Toll (TLRs) são receptores sentinela do sistema imunológico. Quando esses receptores são ativados nas superfícies das células, eles iniciam o recrutamento de uma família de proteínas adaptadoras contendo domínio TIR, que induzem uma cascata de sinalização que, em última análise, resulta em respostas inflamatórias específicas do tipo celular, resultando na elevação de mediadores pró- inflamatórios, como IL1, IL6, IL8 e TNFα. Dos diferentes receptores TLR expressos em células de mamíferos, TLR2 forma heterodímeros com TLR1 ou TLR6 para iniciar respostas inflamatórias com vários ligandos derivados de micróbios. Entre os vários ligandos bacterianos estão lipopolissacarídeos (LPS), lipopeptídeos acilados, lipoglicanos, peptidoglicanos, porinas, âncoras de glicosilfosfatidil-inosol e outros componentes da parede celular bacteriana, como ácido lipoteicoico (LTA) de pneumonia estreptocócica. Além da ativação microbiana de TLR2, também foi descoberto que a agregação anormal de proteínas oligoméricas liberadas por neurônios, como alfa-sinucleína (aSyn), pode induzir respostas inflamatórias semelhantes em modelos animais de doenças neurodegenerativas, incluindo doença de Parkinson (PD), demência com corpos de Lewy, atrofia de múltiplos sistemas (MSA) e doença de Alzheimer (DA). Ver, por exemplo, Kim et al., Nat. Commun. 2013, 4, 1562.
[004] A capacidade do TLR2 de induzir a sinalização por meio de heterodímeros permite a discriminação entre vários padrões de reconhecimento, o que permite o projeto de ligandos com padrões de inibição específicos. Kajava et al., J. Biol. Chem. 2010, 285, 6227. Inibidores que competem principalmente com um agonista patológico específico, como a alfa-sinucleína patogênica oligomérica, mas não afetam outros ligandos envolvidos na sinalização pró-inflamatória de infecções bacterianas ou virais ou inibidores TIR-Myd88 não competitivos, como compostos que funcionam indiretamente como inibidores não competitivos de TLR2 apesar da inibição de TIR-Myd88 intracelular, seriam, portanto, úteis como potenciais agentes terapêuticos.
[005] A função dos receptores semelhantes a Toll tem sido associada a várias dobras de proteínas, dimerização de proteínas e processos inflamatórios e a doenças relacionadas, como a doença de Alzheimer (Gambuzza, M. et al., “Toll-like receptors in Alzheimer’s disease: a therapeutic perspective,” CNS Neurol. Disord. Durg Targets 2014, 13 (9), 1542-58), doença de Parkinson e doença de Parkinson com demência (Beraud, D. et al., "Misfolded α-synuclein e Toll-like receptors: therapuetic targets for Parkinson's disease," Parkinsonism Relat . Disord. 2012, 18 (Suppl. 1), S17-20), demência fronto- temporal, demência com corpos de Lewy (doença de corpos de Lewy), atrofia de múltiplos sistemas (Vieira, B. et al., “Neuroinflammation in multiple system atrophy: Response to e cause of a-synuclein aggregation,” Front. Cell Neurosci. 2015, 9, 437), esclerose lateral amiotrófica (Casula, M. et al., “Toll-like receptor signaling in amyotrophic lateral sclerosis spinal cord tissue,” Neuroscience 2011, 179, 233-43), Doença de Huntington (Kalathur, R.K.R. et al., “Huntington’s disease e its therapeutic target genes: a global functional profile based on the HD Research Crossroads database,” BMC Neurology 2012, 12, 47), doenças inflamatórias, asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) (Zuo, L. et al., “Molecular regulation of Toll-like receptors in asthma e COPD,” Front. Physiol. 2016, 6, 312), úlceras pépticas crônicas (Smith, S., “Roll of Toll-like receptors in Helicobacter pylori infection e immunity,” World J. Gastrointest. Pathophysiol. 2014, 5 (3), 133-146), tuberculose (Harding, C.V. et al., “Regulation of antigen presentation by Mycobacterium tuberculosis: a role for Toll-like receptors,” Nat. Rev. Microbiol. 2010, 8(4), 296-307), artrite reumatoide (Huang, Q.-Q. et al., “Roll of Toll like receptors in rheumatoid arthritis,” Curr. Rheumatol. Rep. 2009, 11 (5), 357-364), sinusite crônica (Zhang, Q. et al., “Differential expression of Toll-like receptor pathway genes in chronic rhinosinusitis with or without nasal polyps,” Acta Otolaryngol. 2013, 133(2), 165-173), hepatite (incluindo hepatite B e C) (Zhang, E. et al., “Toll-like receptor (TLR)-mediated innate immune responses in control of hepatitis B virus (HBV) infection,” Med. Microbiol. Immunol. 2015, 204(1), 11-20; Howell, J. et al., “Toll-like receptors in hepatitis C infection: implications for pathogenesis e treatment,” J. Gastroenterol. Hepatol. 2013, 28(5), 766-776), gota, lúpus, psoríase, artrite psoriática (Santegoets, K.C.M. et al., “Toll-like receptors in rheumatic diseases: are we paying a high price for our defense against bugs?” FEBS Letters 2011, 585(23), 3660-3666), vvasculite, laringite, pleurisia (Chen, X. et al., “Engagement of Toll- like receptor 2 on CD4(+) T cells facilitates local immune responses in patients with tuberculous pleurisy,” J. Infect. Dis. 2009, 200(3), 399-408), eczema (Miller, L.S., “Toll- like receptors in skin,” Adv. Dermatol. 2008, 24, 71-87), gastrite (Schmausser, B. et al., “Toll-like receptors TLR4, TLR5 e TLR9 on gastric carcinoma cells: an implication for interaction with Helicobacter pylori,” Int. J. Med. Microbiol. 2005, 295 (3), 179-85), vasculite (Song, G.G. et al., “Toll-like receptor polymorphisms e vasculitis susceptibility: meta-analysis e systematic review,” Mol. Biol. Rep. 2013, 40(2), 1315-23), laringite (King, S. N. et al., “Characterization of the Leukocyte Response in Acute Vocal Fold Injury,” PLoS One, 2015; 10(10): e0139260), reações alérgicas (Gangloff, S.C. et al., “Toll-like receptors e immune response in allergic disease,” Clin. Rev. Allergy Immunol. 2004, 26 (2), 115-25), esclerose múltipla (Miranda-Hernandez, S. et al., “Role of toll-like receptors in multiple sclerosis,” Am. J. Clin. Exp. Immunol. 2013, 2 (1), 75-93), doença de Crohn (Cario, E., “Toll- like receptors in inflammatory bowel diseases: A decade later,” Inflamm. Bowel Dis. 2010, 16 (9), 1583-1597), e lesão cerebral traumática (Hua, F. et al., “Genomic profile of Toll- like receptor pathways in traumatically brain-injured mice: effect of exogenous progesterone,” J. Neuroinflammation 2011, 8, 42).
[006] A via de transdução de sinal do TLR2 pode ser ativada através do domínio externo (agonista pocket) ou por mecanismos envolvendo o domínio TIR citoplasmático, que medeia interações homotípicas e heterotípicas durante a sinalização. As proteínas MyD88 e TIRAP (Mal) estão envolvidas neste tipo de sinalização.
[007] É importante notar que uma prolina P681 conservada em TLR2 dentro do laço BB é (Brown V.et.al. (2006) European Journal of immunology 36, 742-753) está envolvida no mecanismo de dimerização. Uma mutação neste laço de P681H abole o recrutamento de MyD88 e a sinalização. Assim, compostos que se ligam na vizinhança desse laço e restringem seu movimento durante o processo de dimerização seriam úteis como inibidores da ativação de TLR2.
[008] São descritos aqui compostos que servem como antagonistas de TLR2 com alta potência e seletividade.
Sumário
[009] Em um aspecto, é fornecido aqui um composto de Fórmula (A): (A), ou um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que indica que o anel é saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado; indica que o está fixado em qualquer uma da configuração E ou Z; G1 e G2 são cada qual independentemente CRx, ou N; Rx é hidrogênio ou halogêneo; um de R1 e R2 é –OH e o outro é selecionado do grupo consistindo em -C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6alquil-Rf, -C2- C6alquenil-Rg, C3-C8 cicloalquil não substituído ou substituído, C3-C8 cicloalquenil não substituído ou substituído e heterocicloalquil não substituído ou substituído;
Ra, Rb, Rc, e Re são cada qual independentemente H, C1-C6alquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, C1-C6haloalquil, heterociclil não substituído ou substituído, heteroaril, benzoil ou estiril não substituído ou substituído; Rd é H, C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, C1-C6haloalquil, heterociclil não substituído ou substituído, heteroaril ou benzoil não substituído ou substituído; Rf e Rg são cada qual independentemente –OH, heteroaril não substituído, – NRmRn, benzoil ou estiril; Rm e Rn são cada qual independentemente H, C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil ou cicloalquil não substituído ou substituído; Rj é heterociclil não substituído ou substituído, aril não substituído ou substituído, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk, ou -NHC(NH)NH2; Rk é C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, C3-C8cicloalquil, ou aril; R3 é H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi ou halogêneo, em que o C1-C6alquil e C1-C6alcóxi de R3 são cada qual independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais halogêneos; em que: quando R1 ou R2 é -C1-C6alquil-OH ou –C1-C6alquil-NRmRn, em que Rm e Rn são cada qual C1-C6alquil, R3 é selecionado do grupo consistindo em C1-C6alquil, C2- C6alcóxi e halogêneo; quando R1 ou R2 é C3-C8 cicloalquil não substituído ou substituído, - NHC(O)CH3, ou –S(O)2- Rc, em que Rc é um heterociclil não substituído ou substituído, R3 é selecionado do grupo consistindo em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi e halogêneo; quando R1 ou R2 é –CHO, R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C2-C6alcóxi e halogêneo; quando R1 ou R2 é –C(O)CH3, R3 é selecionado do grupo consistindo em C2-C6alcóxi e halogêneo; quando R1 ou R2 é –C(O)CH(Br)CH3 ou –C(O)CH(Br)CH2CH3, G7 é C ou CH; quando R3 é hidrogênio, não mais de um de R6a, R6b, R6c, e R6d é –CF3, não mais de um de R6a, R6b, R6c, e R6d é –CH3, e não mais de um de R6a, R6b, R6c, e R6d é –OH, Y é -C(O)- ou está ausente e R4 e R5 são cada qual H, ou
Y está ausente e R4 e R5 se juntam para formar –S-; G3 é CH(X1-R6a), C(X1-R6a), N, N(X1-R6a), S, ou O; G4 é CH(X2-R6b), C(X2-R6b), N, N(X2-R6b), S, ou O; G5 é CH(X3-R6c), C(X3-R6c), N, N(X3-R6c), S, ou O; G6 é CH(X4-R6d), C(X4-R6d), N, N(X4-R6d), S, O, ou está ausente; G7 é N, C, ou CH; em que quando G5 é N, pelo menos um de (i), (ii), e (iii) se aplica: (i) pelo menos um de G3, G4, e G6 não é CH; (ii) R4 e R5 se juntam para formar –S-; e (iii) R3 é–OCH3 ou halo;
X1, X2, X3, e X4 estão cada qual independentemente ausentes, , ou
; m é 1-6; R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, -OH, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaryl, -C1-C6alkyl- heterocyclyl, -OC(O)-heterociclil, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, ou - NRz1S(O)2Rz2, em que o C1-C6alquil e C1-C6alcóxi de R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em cicloalquil e halogêneo; o aril e heteroaril de R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em C1-C6alquil, C1- C6alcóxi, -OH, e C1-C6alquil-OH; e o heterociclil, -C1-C6alquil-heterociclil, e - OC(O)-heterociclil de R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos selecionados grupo consistindo em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, -OH, C1-C6alquil-OH, =O, e =S; Rh é selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi e C3-C8cicloalquil e -NRrRs; Rp é H ou C1-C6alquil; Rq é C2-C3alquil, -C(O)Rt, -C(O)ORu, -C(O)NRv;
Rr, Rs, Rw1, e Rz1 são cada qual independentemente selecionados de H e C1-C6alquil; e Rt, Ru, Rv, Rw2, Ry, e Rz2 são cada qual independentemente selecionados de H, C1-C6alquil, C3-C8cicloalquil não substituído ou substituído e heterociclil não substituído ou substituído; ou G5 é CH(X3-R6c) ou C(X3-R6c), G6 é CH(X4-R6d) ou C(X4-R6d), e R6c e R6d são tomados junto com os carbonos aos quais eles estão fixados para formar um anel aril de 6 membros, um heterociclil de 6 membros, ou um heteroaril de 6 membros; em que os anéis aril de 6 membros, heterociclil de 6 membros e heteroaril de 6 membros são cada qual independentemente não substituídos ou substituídos; em que não mais de um de R6a, R6b, R6c, e R6d é C1-C6alcóxi ou –OH; e em que o composto não é um composto da Tabela 1X.
[0010] Em outro aspecto, é aqui fornecido um composto de Fórmula (A-1): (A-1) ou um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que R1, R2, R3, R4, R5, Y, G1, G2, G3, G4, G5, G6, e G7 são como definidos para a Fórmula (A) ou qualquer variação ou modalidade dos mesmos, e em que a estereoquímica com relação à ligação dupla mostrada na Fórmula (A-1) é como representada na fórmula como desenhada.
[0011] Em outro aspecto, é aqui fornecido um composto de Fórmula (A-2):
(A-2) ou um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que R1, R2, R3, R4, R5, Y, G1, G2, G3, G4, G5, G6, e G7, são como definidos para a Fórmula (A) ou qualquer variação ou modalidade dos mesmos, e em que a estereoquímica em relação à ligação dupla mostrada na Fórmula (A-2) é como representada na fórmula conforme desenhada.
[0012] Em um aspecto, é fornecido aqui um composto de Fórmula (I): (I), ou um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que indica que o anel é saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado; indica que o está fixado em qualquer uma da configuração E ou Z; G1 e G2 são cada qual independentemente CH ou N;
um de R1 e R2 é –OH e o outro é selecionado do grupo consistindo em -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6alquil-Rf, -C2-C6alquenil-Rg, cicloalquil não substituído ou substituído, cicloalquenil não substituído ou substituído e heterocicloalquil não substituído ou substituído; Ra, Rb, Rc, e Re são cada qual independentemente H, C1-C6alquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, C1-C6haloalquil, heterociclil não substituído ou substituído, heteroaril, benzoil ou estiril não substituído ou substituído; Rd é H, C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, C1-C6haloalquil, heterociclil não substituído ou substituído, heteroaril ou benzoil não substituído ou substituído; Rf e Rg são cada qual independentemente heteroaril, benzoil ou estiril não substituído; R3 é H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi ou halogêneo; e R4 e R5 são cada qual H, ou R4 e R5 se juntam para formar –S-; G3 é CH(X1-R6a), C(X1-R6a), N, N(X1-R6a), S, ou O; G4 é CH(X2-R6b), C(X2-R6b), N, N(X2-R6b), S, ou O; G5 é CH(X3-R6c), C(X3-R6c), N, N(X3-R6c), S, ou O; G6 é CH(X4-R6d), C(X4-R6d), N, N(X4-R6d), S, O, ou está ausente; em que quando G5 é N, qualquer de (i) pelo menos um de G3, G4, e G6 não é CH; ou (ii) R4 e R5 se juntam para formar –S-;
X1, X2, X3, e X4 estão cada qual independentemente ausentes, , ou
; m é 1-6; R6a, R6b, R6c, e R6d são cada qual independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que o C1-C6alqui de R6a, R6b, R6c, e R6d é independentemente não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogêneo;
Rh é selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi e C3-C8cicloalquil; em que o composto não é um composto da Tabela 1X.
[0013] Em outro aspecto, é aqui fornecido um composto de Fórmula (Ia): (Ia) ou um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, e G6, são como definidos para a Fórmula (I) ou qualquer variação ou modalidade dos mesmos, e em que a estereoquímica em relação à ligação dupla mostrada na Fórmula (Ia) é como representada na fórmula conforme desenhada.
[0014] Em outro aspecto, é aqui fornecido um composto de Fórmula (Ib): (Ib) ou um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, e G6, são como definidos para a Fórmula (I) ou qualquer variação ou modalidade dos mesmos, e em que a estereoquímica em relação à ligação dupla mostrada na Fórmula (Ib) é como representada na fórmula conforme desenhada.
[0015] Em um aspecto adicional, são fornecidas aqui composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de Fórmula (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia) ou (Ib), tal como um composto de Tabela 1, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, opcionalmente compreendendo ainda um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0016] Em outro aspecto, é fornecido aqui um método de tratamento de uma doença ou condição associada à heterodimerização de TLR2, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia) ou (Ib), tal como um composto da Tabela 1, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, e / ou uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de Fórmula (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia) ou (Ib), tal como um composto da Tabela 1. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em: doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência fronto- temporal, demência com corpos de Lewy (doença de corpos de Lewy), doença de Parkinson com demência, atrofia de múltiplos sistemas, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, doenças inflamatórias, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), úlceras pépticas crônicas, tuberculose, artrite reumatoide, sinusite crônica, hepatite, hepatite B, hepatite C, gota, lúpus, pleurisia, eczema, gastrite, psoríase, artrite psoriática, vasculite, laringite, reações alérgicas, esclerose múltipla, doença de Crohn, lesão cerebral traumática, CIDP (polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica), dermatite atópica, acne vulgar, rosácea, doença do fígado gordo não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, distúrbios da córnea, HSV da córnea, doença de Stargardt (degeneração macular juvenil), degeneração macular relacionada à idade, sepse, feridas diabéticas, vírus do herpes simplex e doenças ou condições antifúngicas, antibacterianas, antivirais e antitumorais. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em: Paralisia Supranuclear Progressiva (PSP), doença de Niemann-Pick tipo C, doença do intestino irritável, osteoartrite, HSV corneano, acidente vascular cerebral e doença cardíaca isquêmica.
[0017] Em ainda outro aspecto, é fornecido neste documento um método de interferir com a heterodimerização de TLR2 em uma célula, ou modular, prevenir, desacelerar, reverter ou inibir a heterodimerização de TLR2 em uma célula, compreendendo contatar a célula com uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (A), (A-1), (A- 2), (I), (Ia) ou (Ib), tal como um composto da Tabela 1, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores e / ou com pelo menos uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de Fórmula (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia) ou (Ib), tal como um composto da Tabela 1, em que o contato é in vitro, ex vivo, ou in vivo.
[0018] Modalidades, características e vantagens adicionais da presente divulgação serão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada e através da prática da presente divulgação.
[0019] Por uma questão de brevidade, as divulgações das publicações citadas neste relatório descritivo, incluindo patentes, são aqui incorporadas por referência.
Descrição Detalhada
[0020] A presente divulgação se refere a compostos, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e uso de tais compostos em métodos para tratamento ou em medicamentos para tratamento de doenças inflamatórias e certos distúrbios neurológicos que estão relacionados a processos de sinalização inflamatória incluindo, mas não se limitando a, proteínas mal dobradas.
[0021] Deve ser entendido que esta divulgação não está limitada a modalidades particulares descritas, pois tal pode, é claro, variar. É também para ser compreendido que a terminologia utilizada aqui é para o propósito de descrever modalidades particulares apenas e não se destina a ser limitativa.
[0022] Salvo definição em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado tal como comumente compreendendo por um indivíduo moderadamente versado na técnica a que pertence a presente divulgação. Todas as patentes, pedidos, pedidos publicados e outras publicações aqui referidos são incorporados por referência em sua totalidade. Se uma definição estabelecida nesta seção for contrária ou de outra forma inconsistente com uma definição estabelecida em uma patente, pedido ou outra publicação aqui incorporada por referência, a definição estabelecida nesta seção prevalece sobre a definição aqui incorporada por referência.
[0023] Como usado neste documento e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um”, “uma”, e “o/a” incluem referentes plurais a menos que o contexto dite claramente o contrário. Note-se ainda que as reivindicações podem ser redigidas para excluir qualquer elemento opcional. Como tal, esta declaração se destina a servir de base antecedente para o uso de tal terminologia exclusiva como "exclusivamente", "único" e semelhantes em conjunto com a recitação de elementos de reivindicação ou a utilização de uma limitação "negativa".
[0024] Como usado neste documento, os termos “incluindo”, “contendo” e “compreendendo” são usados em seu sentido aberto e não limitativo.
[0025] Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas fornecidas neste documento não são qualificadas com o termo "cerca de". Entende-se que, quer o termo "cerca de" seja usado explicitamente ou não, cada quantidade aqui indicada se refere ao valor real dado e também se refere à aproximação de tal valor dado que seria razoavelmente inferido com base no versado na técnica, incluindo equivalentes e aproximações devido às condições experimentais e / ou de medição para tal dado valor. Sempre que um rendimento é dado como uma porcentagem, esse rendimento refere-se a uma massa da entidade para a qual o rendimento é dado em relação ao valor máximo da mesma entidade que poderia ser obtido sob as condições estequiométricas particulares. As concentrações apresentadas como porcentagens referem-se a razões de massa, a menos que indicado de forma diferente.
[0026] A menos que definido o contrário, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado como comumente compreendido por um versado na técnica ao qual pertence esta divulgação. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos neste documento possam também ser usados na prática ou teste da presente divulgação. Todas as publicações aqui mencionadas são aqui incorporadas por referência para divulgar e descrever os métodos e/ou materiais em ligação com as publicações que são citadas.
[0027] Exceto quando indicado de outra forma, os métodos e técnicas das presentes modalidades são geralmente realizados de acordo com métodos convencionais bem conhecidos na técnica e tal como descrito em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas ao longo do presente relatório descritivo. Ver, por exemplo, Loudon,
Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith e March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, e Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001.
[0028] A nomenclatura usada aqui para nomear os compostos em questão é ilustrada nos Exemplos aqui. Esta nomenclatura foi geralmente derivada usando o software ChemBioDraw Ultra disponível comercialmente, Versão 14.0.
[0029] É apreciado que certas características da divulgação, que são, para maior clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, também podem ser fornecidas em combinação em uma única modalidade. Por outro lado, várias características da divulgação, que são, por brevidade, descritas no contexto de uma única modalidade, podem também ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada. Todas as combinações das modalidades pertencentes aos grupos químicos representados pelas variáveis são especificamente abrangidas pela presente divulgação e são divulgadas aqui, apenas como se cada combinação fosse individual e explicitamente divulgada, na medida em que tais combinações abrangem compostos que são compostos estáveis (ou seja, compostos que podem ser isolados, caracterizados e testados quanto à atividade biológica). Além disso, todas as subcombinações dos grupos químicos listados nas modalidades que descrevem tais variáveis também são especificamente abrangidas pela presente divulgação e são divulgadas neste documento, como se cada uma dessas subcombinações de grupos químicos fosse individual e explicitamente divulgada neste documento.
Compostos
[0030] Os compostos e sais dos mesmos (tais como sais farmaceuticamente aceitáveis) são detalhados neste documento, incluindo no Sumário e nas reivindicações anexas. Também é fornecido o uso de todos os compostos descritos neste documento, incluindo todos e quaisquer estereoisômeros, incluindo isômeros geométricos (por exemplo, isômeros cis/trans ou isômeros E/Z), enantiômeros, diastereômeros e misturas dos mesmos em qualquer razão, incluindo misturas racêmicas, sais e solvatos dos compostos aqui descritos, bem como métodos de preparação de tais compostos. Qualquer composto aqui descrito também pode ser referido como uma droga.
[0031] Em um aspecto, são fornecidos compostos de Fórmula (A):
(A), ou um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que indica que o anel é saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado;
indica que o está fixado em qualquer uma da configuração E ou Z; G1 e G2 são cada qual independentemente CRx, ou N; Rx é hidrogênio ou halogêneo; um de R1 e R2 é –OH e o outro é selecionado do grupo consistindo em -C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6alquil-Rf, -C2- C6alquenil-Rg, C3-C8 cicloalquil não substituído ou substituído, C3-C8 cicloalquenil não substituído ou substituído e heterocicloalquil não substituído ou substituído; Ra, Rb, Rc, e Re são cada qual independentemente H, C1-C6alquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, C1-C6haloalquil, heterociclil não substituído ou substituído, heteroaril, benzoil ou estiril não substituído ou substituído; Rd é H, C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, C1-C6haloalquil, heterociclil não substituído ou substituído, heteroaril ou benzoil não substituído ou substituído; Rf e Rg são cada qual independentemente –OH, heteroaril não substituído, – NRmRn, benzoil ou estiril;
Rm e Rn são cada qual independentemente H, C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil ou cicloalquil não substituído ou substituído; Rj é heterociclil não substituído ou substituído, aril não substituído ou substituído, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk, ou -NHC(NH)NH2; Rk é C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, C3-C8 cicloalquil, ou aril; R3 é H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi ou halogêneo, em que o C1-C6alquil e C1-C6alcóxi de R3 são cada qual independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais halogêneos; em que: quando R1 ou R2 é -C1-C6alquil-OH ou –C1-C6alquil-NRmRn, em que Rm e Rn são cada qual C1-C6alquil, R3 é selecionado do grupo consistindo em C1-C6alquil, C2- C6alcóxi e halogêneo; quando R1 ou R2 é C3-C8 cicloalquil não substituído ou substituído, - NHC(O)CH3, ou –S(O)2- Rc, em que Rc é um heterociclil não substituído ou substituído, R3 é selecionado do grupo consistindo em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi e halogêneo; quando R1 ou R2 é –CHO, R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C2-C6alcóxi e halogêneo; quando R1 ou R2 é –C(O)CH3, R3 é selecionado do grupo consistindo em C2-C6alcóxi e halogêneo; quando R1 ou R2 é –C(O)CH(Br)CH3 ou –C(O)CH(Br)CH2CH3, G7 é C ou CH; quando R3 é hidrogênio, não mais de um de R6a, R6b, R6c, e R6d é –CF3, não mais de um de R6a, R6b, R6c, e R6d é –CH3, e não mais de um de R6a, R6b, R6c, e R6d é –OH, Y é -C(O)- ou está ausente e R4 e R5 são cada qual H, ou Y está ausente e R4 e R5 se juntam para formar –S-; G3 é CH(X1-R6a), C(X1-R6a), N, N(X1-R6a), S, ou O; G4 é CH(X2-R6b), C(X2-R6b), N, N(X2-R6b), S, ou O; G5 é CH(X3-R6c), C(X3-R6c), N, N(X3-R6c), S, ou O; G6 é CH(X4-R6d), C(X4-R6d), N, N(X4-R6d), S, O, ou está ausente; G7 é N, C, ou CH; em que quando G5 é N, pelo menos um de (i), (ii), e (iii) se aplica: (i) pelo menos um de G3, G4, e G6 não é CH;
(ii) R4 e R5 se juntam para formar –S-; e (iii) R3 é–OCH3 ou halo;
X1, X2, X3, e X4 estão cada qual independentemente ausentes, , ou
; m é 1-6; R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, -OH, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril, -C1-C6alquil- heterociclil, -OC(O)-heterociclil, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, ou - NRz1S(O)2Rz2, em que o C1-C6alquil e C1-C6alcóxi de R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em cicloalquil e halogênio; o aril e heteroaril de R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1- C6alcóxi, -OH, e -C6alquil-OH; e o heterociclil, -C1-C6alquil-heterociclil, e -OC(O)- heterociclil de R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1- C6alquil, C1-C6alcóxi, -OH, C1-C6alquil-OH, =O, e =S; Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6aquil, C1-C6alcóxi, C3- C8cicloalquil, e -NRrRs; Rp é H ou C1-C6alquil; Rq é C2-C3alquil, -C(O)Rt, -C(O)ORu, -C(O)NRv; Rr, Rs, Rw1, e Rz1 são cada qual independentemente selecionados de H e C1-C6alquil; e Rt, Ru, Rv, Rw2, Ry, e Rz2 são cada qual independentemente selecionados de H, C1-C6alquil, C3-C8cicloalquil não substituído ou substituído e heterociclil não substituído ou substituído; ou G5 é CH(X3-R6c) ou C(X3-R6c), G6 é CH(X4-R6d) ou C(X4-R6d), e R6c e R6d são tomados junto com os carbonos aos quais eles estão fixados para formar um anel aril de 6 membros, um heterociclil de 6 membros, ou um heteroaril de 6 membros; em que os anéis aril de 6 membros, heterociclil de 6 membros e heteroaril de 6 membros são cada qual independentemente não substituídos ou substituídos; em que não mais de um de R6a, R6b, R6c, e R6d é C1-C6alcóxi ou –OH; e em que o composto não é um composto da Tabela 1X.
Em algumas modalidades, de Fórmula (A), indica que o anel está saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado; indica que o está fixado em qualquer uma da configuração E ou Z; G1 e G2 são cada qual independentemente CRx, ou N; Rx é hidrogênio ou halogêneo; um de R1 e R2 é –OH e o outro é selecionado do grupo consistindo em -C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6alquil-Rf, -C2- C6alquenil-Rg, C3-C8 cicloalquil não substituído ou substituído, C3-C8 cicloalquenil não substituído ou substituído e heterocicloalquil não substituído ou substituído; Ra, Rb, Rc, e Re são cada qual independentemente H, C1-C6alquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, C1-C6haloalquil, heterociclil não substituído ou substituído, heteroaril, benzoil ou estiril não substituído ou substituído; Rd é H, C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, C1-C6haloalquil, heterociclil não substituído ou substituído, heteroaril ou benzoil não substituído ou substituído; Rf e Rg são cada qual independentemente –OH, heteroaril não substituído, – NRmRn, benzoil ou estiril; Rm e Rn são cada qual independentemente H, C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil ou cicloalquil não substituído ou substituído; Rj é heterociclil não substituído ou substituído, aril não substituído ou substituído, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk, ou -NHC(NH)NH2; Rk é C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, C3-C8 cicloalquil, ou aril;
R3 é H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi ou halogêneo, em que o C1-C6alquil e C1- C6alcóxi de R3 são cada qual independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais halogêneos; Y é -C(O)- ou está ausente e R4 e R5 são cada qual H, ou Y está ausente e R4 e R5 se juntam para formar –S-; G3 é CH(X1-R6a), C(X1-R6a), N, N(X1-R6a), S, ou O; G4 é CH(X2-R6b), C(X2-R6b), N, N(X2-R6b), S, ou O; G5 é CH(X3-R6c), C(X3-R6c), N, N(X3-R6c), S, ou O; G6 é CH(X4-R6d), C(X4-R6d), N, N(X4-R6d), S, O, ou está ausente; G7 é N, C, ou CH; em que quando G5 é N, qualquer de pelo menos um de (i), (ii), e (iii) se aplica: (i) pelo menos um de G3, G4, e G6 não é CH; (ii) R4 e R5 se juntam para formar –S-; e (iii) R3 é–OCH3 ou halo;
X1, X2, X3, e X4 estão cada qual independentemente ausentes, , ou
; m é 1-6; R6a, R6b, R6c, e R6d são cada qual independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, -OH, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril, -C1-C6alquil- heterociclil, -OC(O)-heterociclil, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, ou - NRz1S(O)2Rz2, em que o C1-C6alquil e C1-C6alcóxi de R6a, R6b, R6c, e R6d são cada qual independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em cicloalquil e halogêneo; o aril e heteroaril de R6a, R6b, R6c, e R6d são cada qual independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em C1-C6alquil, C1- C6alcóxi, -OH, e C1-C6alquil-OH; e o heterociclil, -C1-C6alquil-heterociclil, e - OC(O)-heterociclil de R6a, R6b, R6c, e R6d são cada qual independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, -OH, C1-C6alquil-OH, =O, e =S;
Rh é selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi e C3-C8cicloalquil e -NRrRs; Rp é H ou C1-C6alquil; Rq é C2-C3alquil, -C(O)Rt, -C(O)ORu, -C(O)NRv; Rr, Rs, Rw1, e Rz1 são cada qual independentemente selecionados de H e C1-C6alquil; e Rt, Ru, Rv, Rw2, Ry, e Rz2 são cada qual independentemente selecionados de H, C1-C6alquil, C3-C8cicloalquil não substituído ou substituído e heterociclil não substituído ou substituído; ou G5 é CH(X3-R6c) ou C(X3-R6c), G6 é CH(X4-R6d) ou C(X4-R6d), e R6c e R6d são tomados junto com os carbonos aos quais eles estão fixados para formar um anel aril de 6 membros, um heterociclil de 6 membros, ou um heteroaril de 6 membros; em que os anéis aril de 6 membros, heterociclil de 6 membros e heteroaril de 6 membros são cada qual independentemente não substituídos ou substituídos; em que não mais de um de R6a, R6b, R6c, e R6d é C1-C6alcóxi ou –OH; e em que o composto não é um composto da Tabela 1X.
[0032] Em algumas modalidades da Fórmula (A), um ou mais dos seguintes se aplicam: (1) quando R1 ou R2 é -C1-C6alquil-OH or –C1-C6alquil-NRmRn, em que Rm e Rn são cada C1-C6alquil, R3 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquil, C2- C6alcóxi e halogênio; (2) quando R1 ou R2 é C3-C8 cicloalquil não substituído ou substituído, - NHC(O)CH3, ou –S(O)2- Rc, em que Rc é um heterociclil não substituído ou substituído, R3 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi e halogênio; (3) quando R1 ou R2 é –CHO, R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C2-C6alcóxi e halogêneo; (4) quando R1 ou R2 é –C(O)CH3, R3 é selecionado do grupo consistindo em C2- C6alcóxi e halogêneo; (5) quando R1 ou R2 é –C(O)CH(Br)CH3 ou –C(O)CH(Br)CH2CH3, G7 é C ou CH; e (6) quando R3 é hidrogênio, não mais que um de R6a, R6b, R6c, e R6d é –CF3, não mais que um de R6a, R6b, R6c, e R6d é –CH3, e não mais que um de R6a, R6b, R6c, e R6d é –OH.
[0033] Em algumas modalidades da Fórmula (A), Y é -C(O)- e R4 e R5 são cada H. Em algumas modalidades, Y está ausente e R4 e R5 são cada um H. Em outras modalidades, Y está ausente e R4 e R5 se juntam para formar –S-.
[0034] Em algumas modalidades da Fórmula (A), G1 e G2 são cada um, independentemente CRx, em que Rx é H ou halogêneo. Em algumas modalidades, G1 e G2 são, cada um, independentemente CH, CF, CCl ou CBr. Em algumas modalidades, G1 e G2 são, cada um, CH. Em uma modalidade particular, G1 é CF e G2 é CH. Em outra modalidade, G1 é CH e G2 é CF. Em algumas modalidades, G1 é CRx e G2 é N. Por exemplo, em algumas modalidades, G1 é CH, CF, CCl, ou CBr, e G2 é N. Em algumas modalidades, G1 é N e G2 é CRx. Por exemplo, em algumas modalidades, G1 é N e G2 é CH, CF, CCl, ou CBr. Em outras modalidades, G1 e G2 são, cada um, N.
[0035] Em algumas modalidades, quando qualquer grupo particular é substituído, o grupo indicado é substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em oxo, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, halogênio, -CN, -ORA1, -SRA1, -NRA2RA3, -NO2, -C=NH(ORA1), -C(O)RA1, -OC(O)RA1, -C(O)ORA1, -C(O)NRA2RA3, - OC(O)NRA2RA3, -NRA1C(O)RA2, -NRA1C(O)ORA2, -NRA1C(O)NRA2RA3, -S(O)RA1, - S(O)2RA1, -NRA1S(O)RA2, -C(O)NRA1S(O)RA2, -NRA1S(O)2RA2, -C(O)NRA1S(O)2RA2, - S(O)NRA2RA3, -S(O)2NRA2RA3, -P(O)(ORA2)(ORA3), C3-C8 cicloalquil, heterociclil de 3-12 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, C6-C14 aril, -(C1-C3 alquileno)CN, -(C1- C3 alquileno)ORA1, -(C1-C3 alquileno)SRA1, -(C1-C3 alquileno)NRA2RA3, -(C1- C3 alquileno)CF3, -(C1-C3 alquileno)NO2, -C=NH(ORA1), -(C1-C3 alquileno)C(O)RA1, -(C1- C3 alquileno)OC(O)RA1, -(C1-C3 alquileno)C(O)ORA1, -(C1-C3 alquileno)C(O)NRA2RA3, - (C1-C3 alquileno)OC(O)NRA2RA3, -(C1-C3 alquileno)NRA1C(O)RA2, -(C1- C3 alquileno)NRA1C(O)ORA2, -(C1-C3 alquileno)NRA1C(O)NRA2RA3, -(C1- C3 alquileno)S(O)RA1, -(C1-C3 alquileno)S(O)2RA1, -(C1-C3 alquileno)NRA1S(O)RA2, - C(O)(C1-C3 alquileno)NRA1S(O)RA2, -(C1-C3 alkylene)NRA1S(O)2RA2, -(C1- C3 alquileno)C(O)NRA1S(O)2RA2, -(C1-C3 alquileno)S(O)NRA2RA3, -(C1- C3 alquileno)S(O)2NRA2RA3, -(C1-C3 alquileno)P(O)(ORA2)(ORA3), -(C1-C3 alquileno)(C3- C8 cicloalquil), -(C1-C3 alquileno)(heterociclil de 3-12 membros), -(C1- C3 alquileno)(heteroaril de 5-10 membros) e -(C1-C3 alquileno)(C6-C14 aril), em que um ou mais substituintes são, cada um, independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes adicionais selecionados do grupo que consiste em halogênio, oxo, -
ORA4, -NRA4RA5, -C(O)RA4, -CN, -S(O)RA4, -S(O)2RA4, -P(O)(ORA4)(ORA5), -(C1- C3 alquileno)ORA4, -(C1-C3 alquileno)NRA4RA5, -(C1-C3 alquileno)C(O)RA4, -(C1- C3 alquileno)S(O)RA4, -(C1-C3 alquileno)S(O)2RA4, -(C1-C3 alquileno)P(O)(ORA4)(ORA5), C3-C8 cicloalquil, C1-C6 alquil, e C1-C6 alquil substituído por oxo, -OH ou halogênio; em que cada RA1 é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C8 cicloalquil, C6-C14 aril, heteroaril de 5-6 membros ou heterociclil de 3-6 membros, em que o C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C8 cicloalquil, C6-C14 aril, heteroaril de 5-6 membros e heterociclil de 3-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos por halogênio, oxo, -CN, -ORA6, -NRA6RA7, -P(O)(ORA6)(ORA6), fenil, fenil substituído por halogênio, C1-C6 alquil, ou C1-C6 alquil substituído por halogênio, -OH ou oxo; RA2 e RA3 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C8 cicloalquil, C6-C14 aril, heteroaril de 5-6 membros ou heterociclil de 3-6 membros, em que o C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C8 cicloalquil, C6- C14 aril, heteroaril de 5-6 membros e heterociclil de 3-6 membros são, cada um, independentemente não substituído ou substituído por halogênio, oxo, -CN, -ORA6, - NRA6RA7, C1-C6 alquil, ou C1-C6 alquil substituído por halogênio, -OH ou oxo; e RA4, RA5, RA6 e RA7 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2- C6 alquinil, C1-C6 alquil substituído por um ou mais halogênios, C2-C6 alquenil substituído por um ou mais halogênios, ou C2-C6 alquinil substituído por um ou mais halogênios.
[0036] Em algumas modalidades, R3 é C2-C6alcóxi ou halogênio, e R1, R2, R4, R5, Y, G1, G2, G3, G4, G5, G6, e G7 são conforme definidos para a Fórmula (A) ou qualquer variação ou modalidade dos mesmos. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é selecionado do grupo que consiste em –CH=NRj, -S(O)Rb, -NHS(O)2Re, -C2- C6alquenil-Rg, C3-C8 cicloalquenil não substituído ou substituído, e heterocicloalquil não substituído ou substituído R1, R3, R4, R5, Y, G1, G2, G3, G4, G5, G6, e G7 são conforme definidos para a Fórmula (A) ou qualquer variação ou modalidade dos mesmos. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é selecionado do grupo que consiste em - C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6alquil-Rf, -C2- C6alquenil-Rg, C3-C8 cicloalquenil não substituído ou substituído, e heterocicloalquil não substituído ou substituído; Ra é C2-C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, heterociclil não substituído ou substituído, heteroaril não substituído ou substituído, benzoil ou estiril; Rc é H, C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, C1-C6haloalquil, heteroaril não substituído ou substituído, benzoil ou estiril; Rd é H, C2-C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, C1- C6haloalquil, heterociclil não substituído ou substituído, heteroaril não substituído ou substituído ou benzoil; Rf é heteroaril não substituído, benzoil ou estiril; e R3, R4, R5, Y, G1, G2, G3, G4, G5, G6, e G7 são conforme definidos para a Fórmula (A) ou qualquer variação ou modalidade dos mesmos.
Em algumas modalidades, R3 é C2-C6alcóxi ou halogêni; G5 é CH(X3-R6c), C(X3-R6c), S, ou O; R6a, R6b, R6c, e R6d são cada um independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, halo, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril, -C1-C6alquil-heterociclil, -OC(O)-heterociclil, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, ou -NRz1S(O)2Rz2; e R1, R2, R4, R5, Rp, Rq, Rh, Rw1, Rw2, Ry, Rz1, Rz2, Y, G1, G2, G3, G4, G6, e G7 são conforme definidos para a Fórmula (A) ou qualquer variação ou modalidade dos mesmos.
Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é selecionado do grupo que consiste em – CH=NRj, -S(O)Rb, -NHS(O)2Re, -C2-C6alquenil-Rg, C3-C8 não substituído ou substituído cicloalquenil, e heterocicloalquil não substituído ou substituído; G5 is CH(X3-R6c), C(X3- R6c), S, ou O; R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, halo, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril, -C1-C6alquil-heterociclil, -OC(O)-heterociclil, - C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, ou -NRz1S(O)2Rz2; e R1, R3, R4, R5, Rp, Rq, Rh, Rw1, Rw2, Ry, Rz1, Rz2, Y, G1, G2, G3, G4, G6, e G7 são conforme definidos para a Fórmula (A) ou qualquer variação ou modalidade dos mesmos.
Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é – OH e o outro é selecionado do grupo que consiste em -C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6alquil-Rf, -C2-C6alquenil-Rg, C3-C8 cicloalquenil não substituído ou substituído, e heterocicloalquil não substituído ou substituído; Ra é C2- C6alkyl, C2-C6alquenil, C2-C6alcinil, heterociclil não substituído ou substituído, heteroaril não substituído ou substituído, benzoil ou estiril; Rc é H, C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, C1-C6haloalquil, heteroaril não substituído ou substituído, benzoil ou estiril; Rd é H, C2-C6alquil, C2-C6alqueni, C2-C6alquinil, C1-C6haloalquil, heterociclil não substituído ou substituído, heteroaril não substituído ou substituído ou benzoil; Rf é heteroaril não substituído, benzoil ou estiril; G5 é CH(X3-R6c), C(X3-R6c), S, ou O; R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, halo, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril, -C1-C6alquil-heterociclil, -OC(O)-heterociclil, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, - S(O)2Ry, ou -NRz1S(O)2Rz2; e R3, R4, R5, Rp, Rq, Rh, Rw1, Rw2, Ry, Rz1, Rz2, Y, G1, G2, G3, G4, G6, e G7 são conforme definidos para a Fórmula (A) ou qualquer variação ou modalidade dos mesmos.
[0037] Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é selecionado do grupo que consiste em -C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, - C1-C6alquil-Rf, -C2-C6alquenil-Rg, C3-C8 cicloalquil, C3-C8 cicloalquenil e heterocicloalquil de 5 ou 6 membros, em que o C3-C8 cicloalquil e C3-C8 cicloalquenil são, cada um, independentemente não substituído ou substituído por um ou mais = O, e o heterocicloalquil de 5 ou 6 membros é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C3-C8cicloalquil, =O, e –C(O)O-C1- C6alquil;
Ra, Rb, Rc, e Re são, cada um, independentemente H, C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, C1-C6haloalquil, heterociclil de 3 a 10 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, benzoil ou estiril, em que o heterociclil de 3 a 10 membros de Ra, Rb, Rc, e Re são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C3-C8cicloalquil, =O, e –C(O)O-C1-C6alquil, e o heteroaril de 5 a 10 membros de Ra, Rb, Rc, e Re são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C3- C8cicloalquil, e –C(O)O-C1-C6alquil; Rd é H, C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, C1-C6haloalquil, heterociclil de 3 a 10 membros, heteroaril de 5 a 10 membros ou benzoil, em que o heterociclil de 3 a 10 membros de Rd é selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquil, C3-C8cicloalquil, =O, e –C(O)O-C1-C6alquil, e o heteroaril de 5 a 10 membros de Rd é selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquil, C3-C8cicloalquil, e –C(O)O-C1-C6alquil; Rf e Rg são cada qual independentemente –OH, heteroaril de 5 a 6 membros não substituído, –NRmRn, benzoil ou estiril; Rm e Rn são, cada um, independentemente H, C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, ou C3-C8 cicloalquil, em que o C3-C8 cicloalquil é não substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados de C1-C6alquil e halo; Rj é heterociclil de 5 a 6 membros, heteroaril de 5 a 6 membros, aril de 6 a 12 membros, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk, or -NHC(NH)NH2, em que o heterociclil de 5 a 6 membros de Rj é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C3-C8cicloalquil, =O, e – C(O)O-C1-C6alquil, e o heteroaril de 5 a 6 membros e o aril de 6 a 12 membros de Rj são, cada um, independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C3-C8cicloalquil, e –C(O)O-C1- C6alquil; e Rk é C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, C3-C8cicloalquil, ou aril de 6 a 12 membros, em que o C1-C6alquil é não substituído ou substituído por heterociclil de 5 a 6 membros ou heteroaril de 5 a 6 membros.
[0038] Em algumas modalidades, R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, -OH, -NRpRq, C6-C12 aril, heterociclil de 3 a 10 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, -C1-C6alquil-heterociclil de 5 a 6 membros, -OC(O) heterociclil de 5 a 6 membros, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, ou -NRz1S(O)2Rz2, em que o C1-C6alquil e C1-C6alcóxi de R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente não substituído ou substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C3-C8 cicloalquil e halogênio; o C6-C12 aril e heteroaril de 5 a 10 membros de R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente não substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1- C6alcóxi, -OH, e C1-C6alquil-OH; e o heterociclil de 3 a 10 membros, -C1-C6alquil- heterociclil de 5 a 6 membros, e -OC(O)- heterociclil de 5 a 6 membros de R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, -OH, C1-C6alquil- OH, =O, e =S; Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, C3- C8cicloalquil, e -NRrRs; Rp é H ou C1-C6alquil; Rq é C2-C3alquil, -C(O)Rt, -C(O)ORu, -C(O)NRv; Rr, Rs, Rw1, e Rz1 cada um selecionado independentemente de H e C1-C6alquil; e Rt, Ru, Rv, Rw2, Ry, e Rz2 são, cada um, independentemente selecionados de H, C1- C6alquil, C3-C8cicloalquil não substituído ou substituído e heterociclil não substituído ou substituído; ou G5 é CH(X3-R6c) ou C(X3-R6c), G6 é CH(X4-R6d) ou C(X4-R6d), e R6c e R6d são tomados juntamente com os carbonos aos quais estão ligados para formar um anel aril de 6 membros, um heterociclil de 6 membros ou um anel heteroaril de 6 membros; em que os anéis de aril de 6 membros, heterociclil de 6 membros e heteroaril de 6 membros são, cada um, independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil e –C(O)O-C1-C6alquil; e em que não mais que um de R6a, R6b, R6c, e R6d é C1-C6alcóxi ou –OH.
[0039] Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é selecionado do grupo que consiste em -C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, - C1-C6alquil-Rf, -C2-C6alquenil-Rg, C3-C8 cicloalquil não substituído ou substituído, C3-C8 cicloalquenil não substituído ou substituído, e heterocicloalquil não substituído ou substituído. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é selecionado do grupo que consiste em -C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, - C1-C6alqil-Rf, -C2-C6alquenil-Rg, C3-C8 cicloalquil, C3-C8 cicloalquenil e heterocicloalquil, em que o C3-C8 cicloalquil, C3-C8 cicloalquenil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, halo, -OH, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 alquil, -OC1-C6 alquil, e C3-C8 cicloalquil. Em algumas modalidades, Ra, Rb, Rc, e Re são, cada um, independentemente H, C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, C1-C6haloalquil, heterociclil não substituído ou substituído, heteroaril não substituído ou substituído, benzoil ou estiril. Em algumas modalidades Ra, Rb, Rc, e Re são, cada um, independentemente H, C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, C1-C6haloalquil, heterociclil, heteroaril, benzoil ou estiril, em que o heterociclil e o heteroaril são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, halo, - OH, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 alquil, -OC1-C6 alquil, e C3-C8 cicloalquil. Em algumas modalidades, Rd é H, C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, C1-C6haloalquil, heterociclil não substituído ou substituído, heteroaril não substituído ou substituído ou benzoil. Em algumas modalidades, Rd é H, C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, C1- C6haloalquil, heterociclil, heteroaril ou benzoil, em que o heterociclil e o heteroaril são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, halo, -OH, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 alquil, - OC1-C6 alquil, e C3-C8 cicloalquil. Em algumas modalidades, Rf e Rg são, cada um, independentemente –OH, heteroaril não substituído, –NRmRn, benzoil, ou estiril, em que Rm e Rn são, cada um, independentemente H, C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, ou C3- C8 cicloalquil, em que o C3-C8 cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, halo, -
OH, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 alquil, -OC1-C6 alquil, e C3-C8 cicloalquil. Em algumas modalidades,, Rj é heterociclil, aril, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk, ou - NHC(NH)NH2, em que o heterociclil e o aril são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, halo, - OH, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 alquil, -OC1-C6 alquil, e C3-C8 cicloalquil.
[0040] Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é -C(O)Ra, em que Ra é um heterociclil de 3 a 18 membros. Em algumas modalidades, Ra é um heterociclil de 3 a 10 membros, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C3-C8 cicloalquil, =O, e –C(O)O-C1-C6alquil. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é-C(O)Ra, em que Ra é um heteroaril de 5 a 18 membros. Em algumas modalidades, Ra é um heteroaril de 5 a 10 membros, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C3-C8cicloalquil, e –C(O)O-C1-C6alquil. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é -CH=NRj, em que Rj é um heterociclil de 3 a 18 membros. Em algumas modalidades, Rj é um heterociclil de 5 a 6 membros, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C3- C8cicloalquil, =O, e –C(O)O-C1-C6alquil. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é -CH=NRj, em que Rj é um heteroaril de 5 a 18 membros. Em algumas modalidades, Rj é um heteroaril de 5 a 10 membros, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C3-C8cicloalquil, e –C(O)O-C1-C6alquil. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é -CH=NRj, em que Rj é um aril de 6 a 14 membros. Em algumas modalidades, Rj é um fenil ou naftil, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C3-C8cicloalquil, e –C(O)O-C1-C6alquil. Em algumas modalidades, Rj é fenil. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é -CH=NRj, em que - CH=NRj é selecionado do grupo que consiste em , , , , , ,
, , , , , , , , , e . Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é -CH=NRj, em que -CH=NRj é selecionado do grupo que consiste em , , , , ,e .
[0041] Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é -S(O)Rb, - S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, ou -NHS(O)2Re, em que Rb, Rc, Rd, e Re são, cada um, independentemente, um heterociclil de 3 a 18 membros não substituído ou um heterociclil de 5 a 18 membros não substituído. Em algumas modalidades, Rb, Rc, Rd, e Re são, cada um, independentemente um heterociclil de 3 a 18 membros ou um heterociclil de 5 a 18 membros, cada um independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C3-C8cicloalquil, e –C(O)O-C1-C6alquil. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é- C1-C6alquil-Rf, em que Rf é –OH ou NRmRn, em que Rm e Rn são, cada um, independentemente H, C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, ouC3-C6cicloalquil não ou substituído. Em algumas modalidades, Rf é NRmRn, em que Rm é H e Rn é C3-C6cicloalquil, em que o C3-C6cicloalquil é não substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados de C1-C6alquil e halo. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é-C2-C6alquinil-Rg, em que Rg é benzoil. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é- C1-C6alquenil-Rg, em que Rg é – OH ou NRmRn, em que Rm e Rn são, cada um, independentemente H, C1-C6alquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, ou C3-C6cicloalquil não substituído ou substituído. Em algumas modalidades, Rg é NRmRn, em que Rm é H e Rn is C3-C6cicloalquil, em que o C3-C6cicloalquil ié não substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados de C1-C6alquil e halo. Em algumas modalidades, Rm é C3-C8 cicloalquil não substituído ou substituído, e Rn é H, C1-C6alquil, C2-C6alquenil, ou C2-C6alquinil. Em algumas modalidades, Rm é C3-C8 cicloalquil, e Rn é H.
[0042] Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é -CH=NRj, em que NRj é heterociclil não substituído ou substituído, aril não substituído ou substituído, - ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk, ou -NHC(NH)NH2. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é –CH=NRj, em que NRj é heterociclil de 4 a 12 membros não substituído ou substituído. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é – CH=NRj, em que NRj é um heterociclil não substituído de 4 a 12 membros. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é –CH=NRj, em que NRj é um heterociclil de 4 a 12 membros substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C3-C8 cicloalquil e oxo. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é –CH=NRj, em que NRjé heterociclil de 5 a 6 membros não substituído ou substituído. Em certas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é –CH=NRj, em que NRj é um heterociclil não substituído. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é - CH=NRj, em que NRj é pirrolidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, tetra-hidrofuranil, 1,3- dioxolanil, tetra-hidrotiofenil, oxatiolanil, sulfolanil, piperidinil, piperazinil, tetra- hidropiranil, dioxanil, tianil, ditianil, tritianil, morfolinil, morfolinil. Em outras modalidades, um de R1 e R2 ié –OH e o outro é –CH=NRj, em que NRj é um heterociclil substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C3- C8cicloalquil e oxo. Em algumas modalidades, Rj é um heterociclil, em que o(s) átomo(s) de nitrogênio e / ou enxofre do heterociclil são opcionalmente oxidados para fornecer frações N-óxido, -S(O)-, ou –SO2. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é C3- C8 cicloalquil ou C3-C8 cicloalquenil, cada um não substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em halo, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, –C(O)O-C1- C6alqui e oxo. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é C3-C8 cicloalquenil, substituído por um ou mais oxo. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é – OH e o outro é um heterocicloalquil de 3 a 18 membros não substituído ou substituído. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é um heterocicloalquil de 5 a 6 membros não substituído ou substituído. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é um heterocicloalquil de 5 a 6 membros, não substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados de C1-C6alquil, C3-C8cicloalquil, =O, e –C(O)O-C1-C6alquil.
[0043] IEm algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é –CH=NRj, em que NRj é aril não substituído ou substituído. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é – OH e o outro é –CH=NRj, em que NRj é aril não substituído ou substituído de 6 a 14 membros. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é –CH=NRj, em que NRj é fenil ou naftil não substituído. Em outras modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é –CH=NRj, em que NRj é um fenil ou naftil substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C3-C8cicloalquil, e oxo.
[0044] Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é –CH=NRj, em que Rj é -ORk. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é–CH=NRj, em que Rj é -OC1-C6alquil. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 ié –OH e o outro é – CH=NRj, em que Rj é -OC1-C6alquenil ou -OC1-C6alquinil. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é –CH=NRj, em que Rj é -OC3-C8cicloalquil. Em outras modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é –CH=NRj, em que Rj é –O-aril. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é –CH=NRj, em que Rj é -NHRk. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é –CH=NRj, em que Rj é -NHC1-C6alquil. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é –CH=NRj, em que Rj é -NHC1- C6alquenil ou -NHC1-C6alquinil. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é –CH=NRj, em que Rj é -NHC3-C8cicloalquil. Em outras modalidades, um de R1 e R2 é – OH e o outro é –CH=NRj, em que Rj é –NH-aril. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é –CH=NRj, em que Rj é -NHC(O)Rk. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é –CH=NRj, em que Rj é -NHC(O)C1-C6alquil. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é –CH=NRj, em que Rj é -NHC(O)C1- C6alquenil -NHC(O)C1-C6alquinil. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é –CH=NRj, em que Rj é -NHC(O)C3-C8cicloalquil. Em outras modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é –CH=NRj, em que Rj é –NHC(O)-aril. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é –CH=NRj, em que Rj é -NHS(O)2Rk. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é –CH=NRj, em que Rj é -NHS(O)2C1-C6alquil. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é –CH=NRj, em que Rj é -NHS(O)2C1- C6alquenil ou -NHS(O)2C1-C6alquinil. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é–OH e o outro é –CH=NRj, em que Rj é -NHS(O)2C3-C8cicloalquil. Em outras modalidades, um de
R1 e R2 é –OH e o outro é –CH=NRj, em que Rj é –NHS(O)2-aril. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é –CH=NRj, em que Rj é -NHC(NH)NH2.
[0045] Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é -C1-C6alquil-Rf, em que Rf é selecionado do grupo que consiste em –OH, heteroaril não substituído, –NRmRn, benzoil, oi estiril, e Rm e Rn são, cada um, independentemente H, C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, ou C3-C8 cicloalquil não substituído ou substituído. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é -C2-C6alquenil-Rg, em que Rg é selecionado do grupo que consiste em –OH, heteroaril não substituído, –NRmRn, benzoil, ou estiril, e Rm e Rn são, cada um, independentemente H, C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, ou C3-C8 cicloalquil. Em algumas modalidades, Rm e Rn são, cada um, independentemente H, C1-C6alquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil ou C3-C8cicloalquil não substituído, ou C3-C8cicloalquil substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, C1-C6alcoxi, C1-C6haloalquil, -OH, e halo.
[0046] Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é C3-C8 cicloalquil não substituído. Em outras modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é C3-C8 cicloalquil não substituído. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é C3-C8 cicloalquenil não substituído. Em outras modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é C3- C8 cicloalquenil substituído.
[0047] Em algumas modalidades, R3 é H. Em algumas modalidades, R3 é C1- C6alquil não substituído. Em algumas modalidades, R3 é C1-C6alquil substituído por um ou mais halogênios. Em algumas modalidades, R3 é C1-C6alcóxi não substituído. Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alcóxi substituído por um ou mais halogênios. Em outras modalidades, R3 é halogênio.
[0048] Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é -C(O)H. Em algumas modalidades, R1 is –OH, R2 é -C(O)H, e R3 is H. Em algumas modalidades, R1 é – OH, R2 é -C(O)H, e R3 é C1-C6alquil não substituído. Em algumas modalidades, R1 é –OH, R2 é -C(O)H, e R3 é C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades, R1 é –OH, R2 é -C(O)H, e R3 é C1-C6alcóxi não substituído. Em algumas modalidades, R1 é –OH, R2 é -C(O)H, e R3 é C1-C6alcóxi substituído por um ou mais halogênios. Em outras modalidades, R1 é –OH, R2 é -C(O)H, e3 é halogênio. Em certas modalidades, R1 é –OH, R2 é -C(O)H, e R3 é fluoro. Em certas modalidades, R1 é –OH, R2 é -C(O)H, e R3 é metil. Em algumas modalidades, R1 é –
OH, R2 é -C(O)H, e R3 é metóxi. Em algumas modalidades, R2 é –OH, R1 é -C(O)H, e R3 é H. Em algumas modalidades, R2 é –OH, R1 é -C(O)H, e R3 é C1-C6alquil. Em algumas modalidades, R2 é –OH, R1 é -C(O)H, e R3 é C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades, R2 é –OH, R1 é -C(O)H, e R3 é C1-C6alcoxi não substituído. Em algumas modalidades, R2 é – OH, R1 é -C(O)H, e R3 é C1-C6alcóxi substituído por um ou mais halogênios. Em outras modalidades, R2 é –OH, R1 é -C(O)H, e R3 é halogênio. Em certas modalidades, R2 é –OH, R1 é -C(O)H, e R3 é fluoro. Em certas modalidades, R2 é –OH, R1 é -C(O)H, e R3 é metil. Em algumas modalidades, R2 é –OH, R1 é -C(O)H, e R3 é metóxi.
[0049] Em algumas modalidades, G3 é CH(X1-R6a), C(X1-R6a), N, N(X1-R6a), S, ou O; G4 é CH(X2-R6b), C(X2-R6b), N, N(X2-R6b), S, ou O; G5 é CH(X3-R6c), C(X3-R6c), N, N(X3-R6c), S, ou O; G6 é CH(X4-R6d), C(X4-R6d), N, N(X4-R6d), S, O, ou ausente; e G7 é N, C, ou CH, em que G1, G2, G3, G4, G5, G6, e G7 cada um tem uma carga de zero (por exemplo, o nitrogênio de G1, G2, G3, G4, G5, G6, e G7 não é catiônico).
[0050] Em algumas modalidades, é , em que um ou mais de R6a, R6b, R6c, e R6d é selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcoxi, halo, -OH, -NRpRq, C6-C12 aril, heterociclil de 3 a 10 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, - C1-C6alquil-heterociclil de 5 a 6 membros, -OC(O) heterociclil de 5 a 6 membros, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, e -NRz1S(O)2Rz2.
[0051] Em algumas modalidades, é , em que R6c é selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcoxi, halo, -OH, -NRpRq, C6-C12 aril, heterociclil de 3 a 10 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, -C1-C6alquil-heterociclil de 5 a 6 membros, -OC(O)heterociclil de 5 a 6 membros, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, ou - NRz1S(O)2Rz2. Em algumas modalidades, R6c é C1-C6alquil não substituído. Por exemplo, em algumas modalidades, R6c é metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, secbutil e tercbutil. Em algumas modalidades, R6c é C1-C6alquil substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C3-C8 cicloalquil e halogênio. Em algumas modalidades, R6c é C1-C6alcoxi. Por exemplo, em algumas modalidades, R6c é metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, secbutóxi e tercbutóxi. Em algumas modalidades, R6c é C1-C6alcóxi substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C3- C8 cicloalquil e halogênio. Em algumas modalidades, R6c é halo. Por exemplo, em algumas modalidades, R6c é flúor, cloro ou bromo. Em outras modalidades, R6c é C1-C6haloalquil. Por exemplo, em algumas modalidades, R6c é fluoroetil, trifluorometil, difluorometil, trifluoroetil e triclorometil. Em algumas modalidades, R6c é -C(O)Rh, em que Rh é H, C1- C6alquil, C1-C6alcóxi, C3-C8cicloalquil, ou -NRrRs. Por exemplo, em algumas modalidades, R6c é -C(O)H, -C(O)CH3, -C(O)OC(CH3)3, ou –C(O)-ciclopropil. Em algumas modalidades, R6c é um heterociclo não substituído de 5 a 6 membros. Em algumas modalidades, R6c é um heterociclo de 5 a 6 membros, substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcoxi, halo, -OH, C1-C6alquil-OH, =O, e =S. Em algumas modalidades, R6c é pirrolidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, tetra-hidrofuranil, 1,3- dioxolanil, tetra-hidrotiofenil, oxatiolanil, sulfolanil, piperidinil, piperazinil, tetra- hidropiranil, dioxanil, tianil, ditianil, morfolinil, morfolinil, triofitianil, morfolinil, morfolinil, dioxanil, tianil, ditianil ou trianil. Em algumas modalidades, R6c é pirrolidinil. Em certas modalidades, R6c é 4-pirrolidin-1-il. Em algumas modalidades, R6c é um heteroaril não substituído de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, R6c é um heteroaril de 5 a 10 membros, substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1- C6alquil, C1-C6alcoxi, -OH, e C1-C6alquil-OH. Em algumas modalidades,R6c é pirrolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, furanil, isoxazolil, oxazolil, oxadiazolil, tiofenil, isotiazolil, tiazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil ou tiazinil, triazinil, triazinil ou tiazinil.
[0052] Em algumas modalidades, é , em que R6b é selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcoxi, halo, -OH, -NRpRq, C6-C12 aril, heterociclil de 3 a 10 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, -C1-C6alquil-heterociclil de 5 a 6 membros, -OC(O)-heterociclil de 5 a 6 membros, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry,
ou -NRz1S(O)2Rz2. Em algumas modalidades, R6b é C1-C6alquil não substituído. Por exemplo, em algumas modalidades, R6b é metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, secbutil e tercbutil. Em algumas modalidades, R6b é C1-C6alquil substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C3-C8 cicloalquil e halogênio. Em algumas modalidades, R6b é C1-C6alcoxi. Por exemplo, em algumas modalidades, R6b é metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, secbutóxi e tercbutóxi. Em algumas modalidades, R6b é C1-C6alcóxi substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C3- C8 cicloalquil e halogênio. Em algumas modalidades, R6b é halo. Por exemplo, em algumas modalidades, R6b é flúor, cloro ou bromo. Em outras modalidades, R6b é C1-C6haloalquil. Por exemplo, em algumas modalidades, R6b é fluoroetil, trifluorometil, difluorometil, trifluoroetil e triclorometil. Em algumas modalidades, R6b é -C(O)Rh, em que Rh é H, C1- C6alquil, C1-C6alcoxi, C3-C8cicloalquil, ou -NRrRs. Por exemplo, em algumas modalidades, R6b é -C(O)H, -C(O)CH3, -C(O)OC(CH3)3, ou –C(O)-ciclopropil. Em algumas modalidades, R6b é um heterociclo não substituído de 5 a 6 membros. Em algumas modalidades, R6b é um heterociclo de 5 a 6 membros, substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcoxi, halo, -OH, C1-C6alquil-OH, =O, e =S. Em algumas modalidades, R6b é pirrolidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, tetra-hidrofuranil, 1,3- dioxolanil, tetra-hidrotiofenil, oxatiolanil, sulfolanil, piperidinil, piperazinil, tetra- hidropiranil, dioxanil, tianil, ditianil, morfolinil, morfolinil, triofitianil, morfolinil, morfolinil, dioxanil, tianil, ditianil ou trianil. Em algumas modalidades, R6b é um heteroaril não substituído de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, R6b é um heteroaril de 5 a 10 membros, substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1- C6alquil, C1-C6alcoxi, -OH, e C1-C6alquil-OH. Em algumas modalidades, R6b é pirrolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, furanil, isoxazolil, oxazolil, oxadiazolil, tiofenil, isotiazolil, tiazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil ou tiazinil, triazinil, triazinil ou tiazinil.
[0053] Em algumas modalidades, é , em que R6a é selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcoxi, halo, -OH, -NRpRq, C6-C12 aril, heterociclil de 3 a 10 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, -C1-C6alquil-heterociclil de 5 a 6 membros, -OC(O)- heterociclil de 5 a 6 membros, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, ou -NRz1S(O)2Rz2. Em algumas modalidades, R6a é C1-C6alquil não substituído. Por exemplo, em algumas modalidades, R6a é metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, secbutil e tercbutil. Em algumas modalidades, R6a é C1-C6alquil substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C3-C8 cicloalquil e halogênio. Em algumas modalidades, R6a é C1-C6alcoxi. Por exemplo, em algumas modalidades, R6a é metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, secbutóxi e tercbutóxi. Em algumas modalidades, R6a é C1-C6alcóxi substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C3- C8 cicloalquil e halogênio. Em algumas modalidades, R6a é halo. Por exemplo, em algumas modalidades, R6a é flúor, cloro ou bromo. Em outras modalidades, R6a é C1-C6haloalquil. Por exemplo, em algumas modalidades, R6a é fluoroetil, trifluorometil, difluorometil, trifluoroetil e triclorometil. Em algumas modalidades, R6a é -C(O)Rh, em que Rh é H, C1- C6alquil, C1-C6alcoxi, C3-C8cicloalquil, ou -NRrRs. Por exemplo, em algumas modalidades, R6a é -C(O)H, -C(O)CH3, -C(O)OC(CH3)3, ou –C(O)-ciclopropil. Em algumas modalidades, R6a é um heterociclo não substituído de 5 a 6 membros. Em algumas modalidades, R6a é um heterociclo de 5 a 6 membros, substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcoxi, halo, -OH, C1-C6alquil-OH, =O, e =S. Em algumas modalidades, R6a é pirrolidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, tetra-hidrofuranil, 1,3- dioxolanil, tetra-hidrotiofenil, oxatiolanil, sulfolanil, piperidinil, piperazinil, tetra- hidropiranil, dioxanil, tianil, ditianil, morfolinil, morfolinil, triofitianil, morfolinil, morfolinil, dioxanil, tianil, ditianil ou trianil. Em algumas modalidades, R6a é um heteroaril não substituído de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, R6a é um heteroaril de 5 a 10 membros, substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1- C6alquil, C1-C6alcoxi, -OH, e C1-C6alquil-OH. Em algumas modalidades, R6a é pirrolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, furanil, isoxazolil, oxazolil, oxadiazolil, tiofenil, isotiazolil, tiazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil ou tiazinil, triazinil, triazinil ou tiazinil.
[0054] Em algumas modalidades, é , em que R6b e R6d são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-
C6alcoxi, halo, -OH, -NRpRq, C6-C12 aril, heterociclil de 3 a 10 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, -C1-C6alquil-heterociclil de 5 a 6 membros, -OC(O)- heterociclil de 5 a 6 membros, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, ou -NRz1S(O)2Rz2. Em algumas modalidades, é , em que R6a e R6c são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcoxi, halo, -OH, -NRpRq, C6-C12 aril, heterociclil de 3 a 10 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, -C1-C6alquil-heterociclil de 5 a 6 membros, -OC(O)- heterociclil de 5 a 6 membros, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, - S(O)2Ry, ou -NRz1S(O)2Rz2. Em algumas modalidades, é .
[0055] Em algumas modalidades, é , em que um ou mais de R6b, R6c, e R6d é selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, halo, C6-C12 aril, heterociclil de 3 a 10 membros e heteroaril de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, é , em que um ou mais de R6a, R6c, e R6d é selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, halo, C6-C12 aril, heterociclil de 3 a 10 membros e heteroaril de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, é , em que um ou mais de R6a, R6b, e R6d é selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, halo, C6-C12 aril, heterociclil de 3 a 10 membros e heteroaril de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, é , em que um ou ambos R6b e R6d é selecionado do grupo que consiste em C1- C6alquil, C1-C6haloalquil, halo, C6-C12 aril, heterociclil de 3 a 10 membros e heteroaril de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, é , em que um ou ambos de R6a e R6c é selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, halo, C6-C12 arilo, heterociclil de 3 a 10 membros e heteroaril de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, é selecionado do grupo que consiste em , , , ,e .
[0056] Em algumas modalidades, é ou . Em algumas modalidades, is , em que R6c é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcoxi, halo, -OH, -NRpRq, C6-C12 aril, heterociclil de 3 a 10 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, -C1-C6alquil-heterociclil de 5 a 6 membros, -
OC(O)- heterociclil de 5 a 6 membros, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, e - NRz1S(O)2Rz2. Em certas modalidades, R6c é –C(O)OC(CH3)3.
[0057] Em algumas modalidades, é , , , , , ou . Em algumas modalidades, é ou .
[0058] Em qualquer uma das modalidades anteriores, um ou mais de R6a, R6b, R6c, e R6d é selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, halo, C6-C12 aril, heterociclil de 3 a 10 membros e heteroaril de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, um ou mais de R6a, R6b, R6c, e R6d é C6-C12 aril, não substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcoxi, -OH, e C1- C6alquil-OH. Por exemplo, em algumas modalidades, um de R6a, R6b, R6c, e R6d é fenil ou naftil. Em algumas modalidades, um ou mais de R6a, R6b, R6c, e R6d é heterociclil de 3 a 10 membros, não substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcoxi, halo, -OH, C1-C6alquil-OH, =O, e =S. Por exemplo, em algumas modalidades, um de R6a, R6b, R6c, e R6d é pirrolidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, tetra-hidrofuranil, 1,3-dioxolanil, tetra-hidrotiofenil, oxatiolanil, sulfolanil, piperidinil, piperazinil, tetra-hidropiranil, dioxanil, tianil, ditianometra ou tritianil, morfolinil, tianoletra-hidroolinil, morfolinil, morfolinil, tritianil, tetra-hidroisoquinolinil, deca-hidroquinolinil, deca-hidroisoquinolinil, indolinil, isoindolinil, tetra-hidronaftiridinil ou hexa-hidrobenzoimidazolil, cada um independentemente não substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcoxi, halo, -OH, C1-C6alquil-OH, =O, e =S.
[0059] Em algumas modalidades, um de R6a, R6b, R6c, e R6d é selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, halo, C6-C12 aril, heterociclil de 3 a 10 membros e heteroaril de 5 a 10 membros. Em certas modalidades, um de R6a, R6b, R6c, e R6d é selecionado do grupo que consiste em metil, etil, F, Cl, –CF3, pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, pirazolil e triazolil. Em certas modalidades, um de R6a, R6b, R6c, e R6d é selecionado do grupo que consiste em pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, pirazolil e triazolil, cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcoxi, halo, -OH, C1-C6alkyl-OH, =O, e =S. Em algumas modalidades, dois ou três de R6a, R6b, R6c, e R6d é selecionado do grupo que consiste em metil, etil, F, Cl, –CF3, pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, pirazolil e triazolil. Em algumas modalidades, um de R6a, R6b, R6c, e R6d é selecionado do grupo que consiste em metil, etil, metóxi, F, Cl, –CF3, , ,e . Em algumas modalidades, um de R6a, R6b, R6c, e R6d é selecionado do grupo que consiste em , , , , , , , , , , , , , , , , e .
[0060] Em outras modalidades, R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um H.
[0061] Em algumas modalidades, G3 é CH(X1-R6a), C(X1-R6a), ou N(X1-R6a), X1 é ausente, , ou ; e R6a é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, -OH, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril, -C1-C6alquil-heterociclil, -OC(O)-heterociclil, - C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, ou -NRz1S(O)2Rz2, em que o C1-C6alquil e C1-C6alcóxi de R6a são, cada um, independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em cicloalquil e halogênio; o aril e heteroaril de R6a são, cada um, independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcoxi, -OH, e C1-C6alquil- OH; e o heterociclil, -C1-C6alquil-heterociclil, e -OC(O)-heterociclil de R6a são, cada um, independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, -OH, C1-C6alquil-OH, =O, e =S; Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, C3-C8cicloalquil, e - NRrRs; Rp é H ou C1-C6alquil; Rq é C2-C3alquil, -C(O)Rt, -C(O)ORu, -C(O)NRv; Rr, Rs, Rw1, e Rz1 cada um selecionado independentemente de H e C1-C6alquil; e Rt, Ru, Rv, Rw2, Ry, e Rz2 são, cada um, independentemente selecionado de H, C1-C6alquil, C3-C8cicloalquil não substituído ou substituído, e heterociclil não substituído ou substituído.
[0062] Em algumas modalidades, G3 é CH(X1-R6a) ou C(X1-R6a), em que X1 é ausente; R6a é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcoxi, halo, -OH, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil e C1-C6alcóxi são não substituídos ou substituídos por C3-C8 cicloalquil ou halogênio; Rp é H ou C1-C6alquil; Rq é C2-C3alquil; e Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcoxi, e C3-C8 cicloalquil.
Em algumas modalidades, G3 é CH(X1-R6a) ou C(X1-R6a), em que X1 é ou ; m é 1-6; R6a é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, -OH, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil e C1-C6alcóxi são não substituídos ou substituídos por C3-C8 cicloalquil ou halogênio; Rp é H ou C1-C6alquil; Rq is C2-C3alquil; e Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, e C3-C8 cicloalquil. Em algumas modalidades, G3 é N ou N(X1-R6a), em que X1 é ausente; R6a é hidrogênio, C1- C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, -OH, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil e C1-C6alcóxi são não substituídos ou substituídos por C3-C8 cicloalquil ou halogênio; Rp é H ou C1-C6alquil; Rq is C2-C3alquil; e Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, e C3-C8 cicloalquil. Em algumas modalidades, G3 é N ou N(X1-R6a), em que X1 é ou ; m é 1-6; R6a é hidrogênio, C1- C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, -OH, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril, ou -C(O)Rh, em que
C1-C6alquil e C1-C6alcóxi são não substituídos ou substituídos por C3-C8 cicloalquil ou halogênio; Rp é H ou C1-C6alquil; Rq é C2-C3alquil; e Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, e C3-C8 cicloalquil. Em algumas das modalidades anteriores, R6a é metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, secbutil ou tercbutil. Em algumas das modalidades anteriores, R6a é C1-C6 alquil substituído por C3-C8 cicloalquil ou halogênio. Em algumas das modalidades anteriores, R6a é metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, secbutóxi ou tercbutóxi. Em algumas das modalidades anteriores, R6a é C1-C6alcóxi substituído por C3-C8 cicloalquil ou halogênio. Em algumas das modalidades anteriores, R6a é flúor, cloro, bromo ou iodo. Em algumas das modalidades anteriores, R6a é -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, ou -N(CH2CH3)(CH2CH2CH3). Em algumas das modalidades anteriores, R6a é fenil ou naftil. Em algumas das modalidades anteriores, R6a é um heterociclil de 5 a 14 membros. Em algumas modalidades, R6a é um heterociclil de 5 a 6 membros. Em algumas das modalidades anteriores, R6a é pirrolidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, tetra-hidrofuranil, 1,3-dioxolanil, tetra-hidrotiofenil, oxatiolanil, sulfolanil, piperidinil, piperazinil, tetra-hidropiranil, dioxanil, tianil, ditianil, tritianil, morfolinil ou tiomorfolinil. Em algumas das modalidades anteriores, R6a é um heteroaril de 5 a 14 membros. Em algumas modalidades, R6a é um heteroaril de 5 a 6 membros. Em algumas das modalidades anteriores, R6a é pirrolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, furanil, isoxazolil, oxazolil, oxadiazolil, tiofenil, isotiazolil, tiazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, ou tetrazinil. Em algumas das modalidades anteriores, R6a é aril, heterociclil ou heteroaril, cada um substituído por C1- C6alquil. Em algumas das modalidades anteriores, R6a é -C(O)H, -C(O)C1-C6alquil, - C(O)C1-C6alcóxi ou-C(O)C3-C8cicloalquil. Em algumas das modalidades anteriores, R6a é - OH, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril, C1-C6alcóxi, ou C1-C6alcóxi substituído por C3-C8 cicloalquil ou halogênio. Em algumas das modalidades anteriores, R6a é hidrogênio, -CH3, - OH, -OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -N(CH2CH3)2, fenil, morfolinil, piperidinil, piperazinil, 4- etilpiperazinil, pirrolidinil, pirazolil, ciclopropilmetoxi ou ciclopropanocarbonil. Em algumas modalidades, G3 é S. Em outras modalidades, G3 é O.
[0063] Em algumas modalidades, G4 é CH(X2-R6b), C(X2-R6b), ou N(X2-R6b), em que X2 é ausente, , ou ; R6b é hirogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, -OH, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril, -C1-C6alquil-heterociclil, -OC(O)-
heterociclil, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, ou -NRz1S(O)2Rz2, em que o C1-C6alquil e C1-C6alcóxi de R6b são, cada um, independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em cicloalquil e halogênio; o aril e heteroaril de R6b são, cada um, independentemente não substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, -OH, e C1- C6alquil-OH; e o heterociclil, -C1-C6alquil-heterociclil, e -OC(O)-heterociclil de R6b são, cada um, independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, -OH, C1-C6alquil-OH, =O, e =S; Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, C3- C8cicloalquil, e -NRrRs; Rp é H ou C1-C6alquil; Rq é C2-C3alquil, -C(O)Rt, -C(O)ORu, - C(O)NRv; Rr, Rs, Rw1, e Rz1 cada um selecionado independentemente de H e C1-C6alquil; e Rt, Ru, Rv, Rw2, Ry, e Rz2 são, cada um, selecionados independentemente de H e H, C1- C6alquil, C3-C8cicloalquil não substituído ou substituído, e heterociclil não substituído ou substituído.
[0064] Em algumas modalidades, G4 é CH(X2-R6b) ou C(X2-R6b), em que X2 está ausente; R6b é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, -OH, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil e C1-C6alcóxi são não substituídos ou substituídos por C3-C8 cicloalquil ou halogênio; Rp é H ou C1-C6alquil; Rq é C2-C3alquil; e Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, e C3-C8 cicloalquil. Em algumas modalidades, G4 é CH(X2-R6b) ou C(X2-R6b), em que X2 é ou ; m é 1-6; R6b é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, -OH, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil e C1-C6alcóxi são não substituídos ou substituídos por C3-C8 cicloalquil ou halogênio; Rp é H ou C1-C6alquil; Rq é C2-C3alqui; e Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, e C3-C8cicloalquil. Em algumas modalidades, G4 é N ou N(X2-R6b), em que X2 é ausente; R6b é hidrogênio, C1- C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, -OH, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil e C1-C6alcoxi são não substituídos ou substituídos por C3-C8 cicloalquil ou halogênio; Rp é H ou C1-C6alquil; Rq é C2-C3alquil; e Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, e C3-C8 cicloalquil. Em algumas modalidades, G4 é N ou
N(X2-R6b), em que X2 ou ; m é 1-6; R6b é hidrogênio, C1- C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, -OH, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil e C1-C6alcóxi são não substituídos ou substituídos por C3-C8 cicloalquil ou halogênio; Rp é H ou C1-C6alquil; Rq é C2-C3alquil; e Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, ou C3-C8 cicloalquil.
Em algumas das modalidades anteriores, R6b é metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, secbutil ou tercbutil.
Em algumas das modalidades anteriores, R6b é C1-C6alquil substituído por C3-C8 cicloalquil ou halogênio.
Em algumas das modalidades anteriores, R6b é metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, secbutóxi ou tercbutóxi.
Em algumas das modalidades anteriores, R6b é C1-C6alcóxi substituído por C3-C8 cicloalquil ou halogênio.
Em algumas das modalidades anteriores, R6b é flúor, cloro, bromo ou iodo.
Em algumas das modalidades anteriores, R6b é -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, ou -N(CH2CH3)(CH2CH2CH3). Em algumas das modalidades anteriores, R6b é fenil ou naftil.
Em algumas das modalidades anteriores, R6b é um heterociclil de 5 a 14 membros.
Em algumas modalidades, R6b é um heterociclil de 5 a 6 membros.
Em algumas das modalidades anteriores, R6b é pirrolidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, tetra-hidrofuranil, 1,3-dioxolanil, tetra-hidrotiofenil, oxatiolanil, sulfolanil, piperidinil, piperazinil, tetra-hidropiranil, dioxanil, tianil, ditianil, tritianil, morfolinil ou tiomorfolinil.
Em algumas das modalidades anteriores, R6b é um heteroaril de 5 a 14 membros.
Em algumas modalidades, R6b é um heteroaril de 5 a 6 membros.
Em algumas das modalidades anteriores, R6b é pirrolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, furanil, isoxazolil, oxazolil, oxadiazolil, tiofenil, isotiazolil, tiazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, ou tetrazinil.
Em algumas das modalidades anteriores, R6b é aril, heterociclil ou heteroaril, cada um substituído por C1- C6alquil.
Em algumas das modalidades anteriores, R6b é -C(O)H, -C(O)C1-C6alquil, - C(O)C1-C6alcóxi, ou -C(O)C3-C8cicloalquil.
Em algumas das modalidades anteriores, R6b é -OH, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril, C1-C6alcóxi, ou C1-C6alcóxi substituído por C3- C8 cicloalquil ou halogênio.
Em algumas das modalidades anteriores, R6b é hidrogênio, - CH3, -OH, -OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -N(CH2CH3)2, fenil, morfolinil, piperidinil, piperazinil, 4-etilpiperazinil, pirrolidinil, pirazolil, ciclopropilmetoxi ou ciclopropanocarbonil.
Em algumas modalidades, G4 é S.
Em outras modalidades, G4 é O.
[0065] Em algumas modalidades, G5 é CH(X3-R6c), C(X3-R6c), ou N(X3-R6c), em que X3 está ausente, , ou ; R6c é hidrogênio, C1-C6alquil, C1- C6alcóxi, halo, -OH, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril, -C1-C6alquil-heterociclil, -OC(O)- heterociclil, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, ou -NRz1S(O)2Rz2, em que o C1-C6alquil e C1-C6alcóxi de R6c são, cada um, independentemente não substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em cicloalquil e halogênio; o aril e heteroaril de R6c são, cada um, independentemente não substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, -OH, e C1- C6alquil-OH; e o heterociclil, -C1-C6alquil-heterociclil, e -OC(O)-heterociclil de R6c são, cada um, independentemente não substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, -OH, C1-C6alquil-OH, =O, e =S; Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, C3- C8cicloalquil, e -NRrRs; Rp é H ou C1-C6alquil; Rq é C2-C3alquil, -C(O)Rt, -C(O)ORu, - C(O)NRv; Rr, Rs, Rw1, e Rz1 cada um selecionado independentemente de H e C1-C6alquil; e Rt, Ru, Rv, Rw2, Ry, e Rz2 são, cada um, independentemente selecionado de H, C1-C6alquil, C3-C8cicloalquil não substituído ou substituído, e heterociclil não substituído ou substituído.
[0066] Em algumas modalidades, G5 é CH(X3-R6c) ou C(X3-R6c), em que X3 está ausente; R6c é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, -OH, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil e C1-C6alcoxi são não substituídos ou substituídos por C3-C8 cicloalquil ou halogênio; Rp is H or C1-C6alquil; Rq é C2-C3alquil; e Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, e C3-C8 cicloalquil. Em algumas modalidades, G5 é CH(X3-R6c) ou C(X3-R6c), em que X3 é ou ; m é 1-6; R6c é hidrogênio, C1-C6aquil, C1-C6alcóxi, halo, -OH, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil e C1-C6alcóxi são não substituídos ou substituídos por C3-C8 cicloalquil ou halogênio; Rp é H ou C1-C6alquil; Rq é C2-C3alquil; e Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, ou C3- C8cicloalquil. Em algumas modalidades, G5 é N ou N(X3-R6c), em que X3 está ausente; R6c é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, -OH, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril, ou - C(O)Rh, em que C1-C6alquil e C1-C6alcoxi são não substituídos ou substituídos por C3-C8 cicloalquil ou halogênio; Rp é H ou C1-C6alquil; Rq é C2-C3alquil; e Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, e C3-C8cicloalquil.
Em algumas modalidades, G5 é N ou N(X3-R6c), em que X3 é ou ; m é 1-6; R6c é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, -OH, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil e C1-C6alcóxi são não substituídos ou substituídos por C3- C8 cicloalquil ou halogênio; Rp é H ou C1-C6alquil; Rq é C2-C3alquil; e Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, e C3-C8cicloalquil.
Em algumas das modalidades anteriores, R6c é metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, secbutil ou tercbutil.
Em algumas das modalidades anteriores, R6c é C1-C6alquil substituído por C3-C8 cicloalquil ou halogênio.
Em algumas das modalidades anteriores, R6c é metóxi, etóxi, n- propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, secbutóxi ou tercbutóxi.
Em algumas das modalidades anteriores, R6c é C1-C6alcóxi substituído por C3-C8 cicloalquil ou halogênio.
Em algumas das modalidades anteriores, R6c é flúor, cloro, bromo ou iodo.
Em algumas das modalidades anteriores, R6c é -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, ou - N(CH2CH3)(CH2CH2CH3). Em algumas das modalidades anteriores, R6c é fenil ou naftil.
Em algumas das modalidades anteriores, R6c é um heterociclil de 5 a 14 membros.
Em algumas modalidades, R6c é um heterociclil de 5 a 6 membros.
Em algumas das modalidades anteriores, R6c é pirrolidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, tetra-hidrofuranil, 1,3-dioxolanil, tetra-hidrotiofenil, oxatiolanil, sulfolanil, piperidinil, piperazinil, tetra-hidropiranil, dioxanil, tianil, ditianil, tritianil, morfolinil ou tiomorfolinil.
Em algumas das modalidades anteriores, R6c é um heteroaril de 5 a 14 membros.
Em algumas modalidades, R6c é um heteroaril de 5 a 6 membros.
Em algumas das modalidades anteriores, R6c é pirrolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, furanil, isoxazolil, oxazolil, oxadiazolil, tiofenil, isotiazolil, tiazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, ou tetrazinil.
Em algumas das modalidades anteriores, R6c é aril, heterociclil ou heteroaril, cada um substituído por C1- C6alquil.
Em algumas das modalidades anteriores, R6c é -C(O)H, -C(O)C1-C6alquil, - C(O)C1-C6alcóxi, ou -C(O)C3-C8cicloalquil.
Em algumas das modalidades anteriores, R6c é -OH, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril C1-C6alcóxi não substituído, ou C1-C6alcóxi substituído por C3-C8 C3-C8 cicloalquil ou halogênio.
Em algumas das modalidades anteriores, R6c é hidrogênio, -CH3, -OH, -OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -N(CH2CH3)2, fenil, morfolinil, piperidinil, piperazinil, 4-etilpiperazinil, pirrolidinil, pirazolil, ciclopropilmetoxi ou ciclopropanocarbonil. Em algumas modalidades, G5 é S. Em outras modalidades, G5 é O.
[0067] Em algumas modalidades, G6 é CH(X4-R6d), C(X4-R6d), ou N(X4-R6d), em que X4 está ausente, , ou ; R6d é hidrogênio, C1-C6alquil, C1- C6alcóxi, halo, -OH, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril, -C1-C6alquil-heterociclil, -OC(O)- heterociclil, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, ou -NRz1S(O)2Rz2, em que o C1-C6alquil e C1-C6alcóxi de R6d são, cada um, independentemente não substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em cicloalquil e halogênio; o aril e heteroaril de R6d são, cada um, independentemente não substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, -OH, e C1- C6alquil-OH; e o heterociclil, -C1-C6alquil-heterociclil, e -OC(O)-heterociclil de R6d são, cada um, independentemente não substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, -OH, C1-C6alquil-OH, =O, e =S; Rhé selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, C3- C8cicloalquil, e -NRrRs; Rp é H ou C1-C6alquil; Rq é C2-C3alquil, -C(O)Rt, -C(O)ORu, - C(O)NRv; Rr, Rs, Rw1, e Rz1 cada um selecionado independentemente de H e C1-C6alquil; e Rt, Ru, Rv, Rw2, Ry, e Rz2 são, cada um, selecionado independentemente de H e H, C1- C6alquil, C3-C8cicloalquil não substituído ou substituído, e heterociclil não substituído ou substituído.
[0068] Em algumas modalidades, G6 é CH(X4-R6d) ou C(X4-R6d), em que X4 está ausente; R6d é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, -OH, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil e C1-C6alcoxi são não substituídos ou substituídos por C3-C8 cicloalquil ou halogênio; Rp é H ou C1-C6alquil; Rq é C2-C3alquil; e Rhé selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, ou C3-C8cicloalquil. Em algumas modalidades, G6 é CH(X4-R6d) ou C(X4-R6d), em que X4 é ou ; m é 1-6; R6d é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, -OH, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil e C1-C6alcóxi são não substituídos ou substituídos por C3-C8 cicloalquil ou halogênio; Rp é H ou C1-C6alkyl; Rq is C2-C3alquil; e Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, e C3-C8cicloalquil.
Em algumas modalidades, G6 é N ou N(X4-R6d), em que X4 está ausente; R6d é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, -OH, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil e C1-C6alcóxi são não substituídos ou substituídos por C3-C8 cicloalquil ou halogênio; Rp é H ou C1-C6alquil; Rq é C2-C3alquil; e Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, e C3-C8cicloalquil.
Em algumas modalidades, G6 é N ou
N(X4-R6d), em que X4 é ou ; m é 1-6; R6d é hidrogênio, C1- C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, -OH, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil e C1-C6alcóxi são não substituídos ou substituídos por C3-C8 cicloalquil ou halogênio; Rp é H ou C1-C6alquil; Rq é C2-C3alquil; e Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, e C3-C8cicloalquil.
Em algumas das modalidades anteriores, R6d é metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, secbutil ou tercbutil.
Em algumas das modalidades anteriores, R6d é C1-C6alquil substituído por C3-C8 cicloalquil ou halogênio.
Em algumas das modalidades anteriores, R6d é metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n- butóxi, isobutóxi, secbutóxi ou tercbutóxi.
Em algumas das modalidades anteriores, R6d é C1-C6alcóxi substituído por C3-C8 cicloalquil ou halogênio.
Em algumas das modalidades anteriores, R6d é flúor, cloro, bromo ou iodo.
Em algumas das modalidades anteriores, R6d é -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, ou -N(CH2CH3)(CH2CH2CH3). Em algumas das modalidades anteriores, R6d é fenil ou naftil.
Em algumas das modalidades anteriores, R6d é um heterociclil de 5 a 14 membros.
Em algumas modalidades, R6d é um heterociclil de 5 a 6 membros.
Em algumas das modalidades anteriores, R6d é pirrolidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, tetra-hidrofuranil, 1,3-dioxolanil, tetra-hidrotiofenil, oxatiolanil, sulfolanil, piperidinil, piperazinil, tetra-hidropiranil, dioxanil, tianil, ditianil, tritianil, morfolinil ou tiomorfolinil.
Em algumas das modalidades anteriores, R6d é um heteroaril de 5 a 14 membros.
Em algumas modalidades, R6d é um heteroaril de 5 a 6 membros.
Em algumas das modalidades anteriores, R6d é pirrolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, furanil, isoxazolil, oxazolil, oxadiazolil, tiofenil, isotiazolil, tiazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, ou tetrazinil.
Em algumas das modalidades anteriores, R6d é aril, heterociclil ou heteroaril, cada um substituído por C1-C6alquil.
Em algumas das modalidades anteriores, R6d é -C(O)H, -C(O)C1-C6alquil, -C(O)C1-C6alcóxi, ou -C(O)C3- C8cicloalquil.
Em algumas das modalidades anteriores, R6d é -OH, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril C1-C6alcóxi não substituído, ou C1-C6alcóxi substituído por C3-C8 cicloalquil ou halogênio. Em algumas das modalidades anteriores, R6d é hidrogênio, -CH3, -OH, -OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -N(CH2CH3)2, fenil, morfolinil, piperidinil, piperazinil, 4-etilpiperazinil, pirrolidinil, pirazolil, ciclopropilmetoxi ou ciclopropanocarbonil. Em algumas modalidades, G6 é S. Em outras modalidades, G6 é O. Em algumas modalidades, G6 é ausente.
[0069] Em algumas modalidades, G5 é CH(X3-R6c), G6 é CH(X4-R6d), o anel é saturado e R6c e R6d são tomados em conjunto com os carbonos aos quais estão ligados para formar um anel heterociclil de 6 membros; em que o anel heterociclil é não substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil e – C(O)O-C1-C6alquil. Em algumas modalidades, G5 é C(X3-R6c), G6 é C(X4-R6d), é parcialmente insaturado ou totalmente insaturado, e R6c e R6d são tomados em conjunto com os carbonos aos quais estão ligados para formar um anel aril de 6 membros, heterociclil de 6 membros ou heteroaril de 6 membros; em que os anéis de aril de 6 membros, heterociclil de 6 membros e heteroaril de 6 membros são, cada um, independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil e –C(O)O-C1-C6alquil. Em algumas modalidades, G5 é C(X3-R6c), G6 é C(X4-R6d), é totalmente insaturado, e R6c e R6d são tomados em conjunto com os carbonos aos quais estão ligados para formar um anel aril de 6 membros, um heterociclil de 6 membros ou um anel heteroaril de 6 membros; em que os anéis aril de 6 membros, heterociclil de 6 membros e heteroaril de 6 membros são, cada um, independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil e –C(O)O-C1- C6alquil. Em algumas modalidades, R6c e R6d se unem com os carbonos aos quais estão ligados para formar um anel fenil. Em algumas modalidades, R6c e R6d são tomados em conjunto com os carbonos aos quais estão ligados para formar um anel heteroaril de 6 membros ou heteroaril de 6 membros, em que o anel de heterociclil de 6 membros ou heteroaril de 6 membros contém, cada um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, S e O. Em algumas modalidades, R6c e R6d são tomados em conjunto com os carbonos aos quais estão ligados para formar um anel aril de 6 membros não substituído, heterociclil de 6 membros ou heteroaril de 6 membros. Em algumas modalidades, R6c e R6d são tomados em conjunto com os carbonos aos quais eles estão ligados para formar um anel de aril de 6 membros, heterociclil de 6 membros ou heteroaril de 6 membros, em que o anel de aril de 6 membros, heterociclil de 6 membros ou heteroaril de 6 membros são, cada um, independentemente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, halo, - OH, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 alquil, -OC1-C6 alquil, e C3-C8 cicloalquil.
[0070] Em algumas modalidades, G7 é N. Em algumas modalidades, G7 é C. Em outras modalidades, G7 é CH.
[0071] Em algumas modalidades, R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, -OH, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril, -C1-C6alquil-heterociclil, -OC(O)-heterociclil, -C(O)Rh, - S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, ou -NRz1S(O)2Rz2, em que o C1-C6alquil e C1-C6alcóxi de R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente não substituído ou substituídos por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em cicloalquil e halogênio; o aril e heteroaril de R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, -OH, e C1-C6alquil-OH;e o aril, heterociclil, heteroaril, -C1-C6alquil-heterociclil, e -OC(O)- heterociclil de R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1- C6alkoxy, -OH, C1-C6alquil-OH, =O, e =S; em que cada aril de R6a, R6b, R6c, e R6d tem 6 a 12 membros, cada heterociclil de R6a, R6b, R6c, e R6d tem 3 a 18 membros, e cada heteroaril de R6a, R6b, R6c, e R6d tem 5 a 18 membros.
[0072] Em algumas modalidades, um de R6a, R6b, R6c, e R6d é selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, -OH, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril, e -C(O)Rh, em que o C1-C6alquil e C1-C6alcóxi de R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente não substituídos ou substituídos por C3-C8 cicloalquil ou halogênio; e o resto de R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada H. Em algumas modalidades, um de R6a, R6b, R6c, e R6d é selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, -OH, -NRpRq, aril de 6 a 12 membros, heterociclil de 3 a 12 membros, heteroaril de 5 a 12 membros, e - C(O)Rh, em que o C1-C6alquil e C1-C6alcóxi de R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente não substituídos ou substituídos por C3-C8 cicloalquil ou halogênio; e o resto de R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, H. Em algumas modalidades, dois de R6a, R6b, R6c, e R6d são selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, -OH, - NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril e -C(O)Rh, em que o C1-C6alquil e C1-C6alcóxi de R6a,
R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente não substituídos ou substituídos por C3-C8 cicloalquil ou halogênio; e o resto de R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, H. Em algumas modalidades, dois de R6a, R6b, R6c, e R6d é selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, -OH, -NRpRq, aril de 6 a 12 membros, heterociclil de 3 a 12 membros, heteroaril de 5 a 12 membros, e -C(O)Rh, em que o C1-C6alquil e C1-C6alcóxi de R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente não substituídos ou substituídos por C3-C8 cicloalquil ou halogênio; e o resto de R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, H.
[0073] Em algumas modalidades, um de R6a, R6b, R6c, e R6d é selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, -OH, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril e -C(O)Rh, em que o C1-C6alquil e C1-C6alcóxi de R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente não substituídos ou substituídos por C3-C8 cicloalquil ou halogênio; e o resto de R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, H. Em algumas modalidades, um de R6a, R6b, R6c, e R6dé selecionado do grupo que consiste em -C1-C6alquil-heterociclil, -OC(O)-heterociclil, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, e -NRz1S(O)2Rz2; em que Rw1 e Rz1 cada um selecionado independentemente de H e C1-C6alquil, e Rw2, Ry, e Rz2 são, cada um, selecionados independentemente de H, C1-C6alquil C3-C8cicloalquil não substituído ou substituído, e heterociclil de 3 a 12 membros não substituídos ou substituídos.
[0074] Em algumas modalidades, dois de R6a, R6b, R6c, e R6d é selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, -OH, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril e -C(O)Rh, em que o C1-C6alquil e C1-C6alcóxi de R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente não substituídos ou substituídos por C3-C8 cicloalquil ou halogênio; e o resto de R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, H.
[0075] Em algumas modalidades, um, dois ou três de R6a, R6b, R6c, e R6d é um heterociclil de 5 a 10 membros, não substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, -OH, C1-C6alquil-OH, =O, =S. Em algumas modalidades, um, dois ou três de R6a, R6b, R6c, e R6d é um heterociclil monocíclico, heterociclil bicíclico ou um heterociclil espirocíclico, cada um não substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, -OH, C1-C6aquil- OH, =O, =S. Em algumas modalidades, um, dois ou três de R6a, R6b, R6c, e R6d é um heteroaril de 5 a 10 membros, não substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, -OH, C1-C6alquil-OH, =O, =S.
[0076] Em algumas modalidades, é ou . Em algumas modalidades, é , , , , ou . Em algumas modalidades, é , , , , , , , , ou . Em algumas modalidades, é , ou .
[0077] Em um aspecto, são fornecidos compostos de Fórmula (I):
(I), ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que indica que o anel é saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado;
indica que o está fixado em qualquer uma da configuração E ou Z; G1 e G2 são cada qual independentemente CH ou N; um de R1 e R2 é –OH e o outro é selecionado do grupo consistindo em -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6alquil-Rf, -C2-C6alquenil-Rg, cicloalquil não substituído ou substituído, cicloalquenil não substituído ou substituído e heterocicloalquil não substituído ou substituído; Ra, Rb, Rc, e Re são cada qual independentemente H, C1-C6alquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, C1-C6haloalquil, heterociclil não substituído ou substituído, heteroaril, benzoil ou estiril não substituído ou substituído; Rd é H, C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, C1-C6haloalquil, heterociclil não substituído ou substituído, heteroaril ou benzoil não substituído ou substituído; Rf e Rg são cada qual independentemente heteroaril, benzoil ou estiril não substituído; R3 é H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi ou halogêneo; e R4 e R5 são cada qual H, ou R4 e R5 se juntam para formar –S-;
G3 é CH(X1-R6a), C(X1-R6a), N, N(X1-R6a), S, ou O; G4 é CH(X2-R6b), C(X2-R6b), N, N(X2-R6b), S, ou O; G5 é CH(X3-R6c), C(X3-R6c), N, N(X3-R6c), S, ou O; G6 é CH(X4-R6d), C(X4-R6d), N, N(X4-R6d), S, O, ou está ausente; em que quando G5 é N, qualquer de (i) pelo menos um de G3, G4, e G6 não é CH; ou (ii) R4 e R5 se juntam para formar –S-; X1, X2, X3, e X4 estão cada qual independentemente ausentes, , ou ; m é 1-6; R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1- C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio; Rh é selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi e C3- C8cicloalquil; em que o composto não é um composto da Tabela 1X.
[0078] Em algumas modalidades da Fórmula (I), G1 e G2 são, cada um CH. Em algumas modalidades, G1 é CH e G2 é N. Em algumas modalidades, G1 é N e G2 é CH. Em outras modalidades, G1 e G2 são, cada um, N.
[0079] Em algumas modalidades, R1 é –OH e R2 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6alquil-Rf, -C2- C6alquenil-Rg, cicloalquil não substituído ou substituído, cicloalquenil não substituído ou substituído e heterocicloalquil não substituído ou substituído. Em algumas modalidades, R1 é –OH e R2 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)Ra, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, - NHS(O)2Re, -C2-C6alquenil-Rg, e cicloalquenil não substituído ou substituído. Em algumas modalidades, R1 é –OH e R2 é selecionado do grupo que consiste em –CHO, -C(O)CH3, - C(O)CH2F, -C(O)CH=CH2, -S(O)2CH=CH2, -C(O)C≡CH, -C(O)C≡CCH3, - NHS(O)2CH=CH2, -NHC(O)CH=CH2, -C(O)C(=CH2)CH3, ,
, , , , ,e . Em algumas modalidades, R1 é –OH e R2 é selecionado do grupo que consiste em , , , , , , , , , , , , -CH2OH, , , , , , e .
[0080] Em algumas modalidades, R2 é –OH e R1 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6alquil-Rf, -C2-C6alquenil- Rg, cicloalquil não substituído ou substituído, cicloalquenil não substituído ou substituído e heterocicloalquil não substituído ou substituído. Em algumas modalidades, R2 é –OH e R1 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)Ra, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C2- C6alquenil-Rg, e cicloalquenil não substituído ou substituído. Em algumas modalidades, R2 é –OH e R1 é selecionado do grupo que consiste em –CHO, -C(O)CH3, -C(O)CH2F, - C(O)CH=CH2, -S(O)2CH=CH2, -C(O)C≡CH, -C(O)C≡CCH3, -NHS(O)2CH=CH2, -
NHC(O)CH=CH2, -C(O)C(=CH2)CH3, , , , , , , e . Em algumas modalidades, R2 é –OH e R1 é selecionado do grupo que consiste em , , , , , , , , , , , , -CH2OH, , , , , ,e .
[0081] Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é -C(O)Ra, em que Ra e H, C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, C1-C6haloalquil, heterociclil não substituído ou substituído, heteroaril não substituído ou substituído, benzoil ou estiril. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é -C(O)Ra, em que Ra é heterociclil substituído ou heteroaril substituído. Deve ser entendido que em qualquer uma das modalidades aqui descritas, o substituinte de um grupo cíclico substituído (por exemplo, um heterociclil substituído ou grupo heteroaril substituído) pode ser ligado ao mesmo átomo do grupo cíclico que é unido ao restante do composto. Por exemplo, é uma modalidade particular de -C(O)Ra quando Ra é um grupo epoxil substituído por metil. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é -S(O)Rb,em que Rb é H, C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, C1-C6haloalquil, heterociclil não substituído ou substituído, heteroaril não substituído ou substituído, benzoil ou estiril. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é -S(O)2Rc, em que Rc é H, C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, C1-C6haloalquil, heterociclil não substituído ou substituído, heteroaril não substituído ou substituído, benzoil ou estiril. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é – OH e o outro é -NHC(O)Rd, em que Rd é H, C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, C1- C6haloalquil, heterociclil não substituído ou substituído, heteroaril não substituído ou substituído ou benzoil. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é - NHS(O)2Re, em que Re é H, C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, C1-C6haloalquil, heterociclil não substituído ou substituído, heteroaril não substituído ou substituído, benzoil ou estiril. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é -C1-C6alquil-Rf, em que Rf é heteroaril não substituído, benzoil ou estiril. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é -C2-C6alquenil-Rg, em que Rg é heteroaril não substituído, benzoil ou estiril. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é cicloalquil não substituído ou substituído. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é um cicloalquenil não substituído ou substituído. Em outras modalidades, um de R1 e R2 é –OH e o outro é heterocicloalquil não substituído ou substituído.
[0082] Em algumas modalidades, R1 é –OH e R2 é C(O)Ra. Em outras modalidades, R1 é C(O)Ra e R2 é –OH. Em algumas modalidades, R1 é –OH e R2 é –CHO. Em outras modalidades, R1 é –CHO e R2 é –OH.
[0083] Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em C1- C6alquil, C1-C6alcóxi e halogênio. Em algumas modalidades, R3 é metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, secbutil ou tercbutil. Em algumas modalidades, R3 é metil, etil, isopropil ou tercbutil. Em algumas modalidades, R3 é metóxi, etóxi, propóxi, isopróxi, butóxi ou tercbutóxi. Em algumas modalidades, R3 é F, Cl, Br, ou I. Em algumas modalidades, R3 é –OCH3. Em algumas modalidades, R3 é F. Em outras modalidades, R3 é H. Em algumas modalidades, R1 é –OH; R2 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)Ra, -S(O)Rb, - S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6alquil-Rf, -C2-C6alquenil-Rg, cicloalquil não substituído ou substituído, cicloalquenil não substituído ou substituído e heterocicloalquil não substituído ou substituído; e R3 é hidrogênio, C1-C6alcóxi ou halogênio. Em algumas modalidades, R1 é –OH e R2 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)Ra, -S(O)2Rc, - NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C2-C6alquenil-Rg, e cicloalquenil não substituído ou substituído; e R3 é hidrogênio, –OCH3, ou F. Em algumas modalidades, R1 é –OH; R2 é selecionado do grupo que consiste em –CHO, -C(O)CH3, -C(O)CH2F, -C(O)CH=CH2, -S(O)2CH=CH2, - C(O)C≡CH, -C(O)C≡CCH3, -NHS(O)2CH=CH2, -NHC(O)CH=CH2, -C(O)C(=CH2)CH3, , , , , , ,e ; e R3 é hidrogênio, –OCH3, ou F. Em algumas modalidades, R2 é – OH; R1 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, - NHS(O)2Re, -C1-C6alquil-Rf, -C2-C6alquenil-Rg, cicloalquil não substituído ou substituído, cicloalquenil não substituído ou substituído e heterocicloalquil não substituído ou substituído; e R3 é hidrogênio, C1-C6alcóxi ou halogênio. Em algumas modalidades, R2 é – OH; R1 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)Ra, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, - NHS(O)2Re, -C2-C6alquenil-Rg, e cicloalquenil não substituído ou substituído; e R3 é hidrogênio, –OCH3, or F. In some embodiments, R2 é –OH e R1 é selecionado do grupo que consiste em –CHO, -C(O)CH3, -C(O)CH2F, -C(O)CH=CH2, -S(O)2CH=CH2, -C(O)C≡CH, -C(O)C≡CCH3, -NHS(O)2CH=CH2, -NHC(O)CH=CH2, -C(O)C(=CH2)CH3, , , , , , ,e ; e R3 é hidrogênio, –OCH3, ou F.
[0084] Em algumas modalidades, R1 é –OH, R2 é –CHO, e R3 é H. Em algumas modalidades, R1 é –CHO, R2 é –OH, e R3 é H. Em algumas modalidades, R1 é –OH, R2 é –
CHO, e R3 é –OCH3. Em outras modalidades, R1 é –CHO, R2 é –OH, e R3 é –OCH3. Em algumas modalidades, R1 é –OH, R2 é –CHO, e R3 é F. Em outras modalidades, R1 é –CHO, R2 é –OH, e R3 é F.
[0085] Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, H. Em algumas modalidades, R4 e R5 se unem para formar –S-, de modo que R4 é tomado em conjunto com R5 e os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel tiofeno.
[0086] Em algumas modalidades, G3 é CH(X1-R6a) ou C(X1-R6a), em que X1 está ausente; R6a é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio; e Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, e C3-C8cicloalquil. Em algumas modalidades, G3 é CH(X1-R6a) ou C(X1-R6a), em que X1 é ou ; m é 1-6; R6a é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio; e Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi e C3-C8cicloalquil. Em algumas modalidades, G3 é N ou N(X1-R6a), em que X1 está ausente; R6a é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio; e Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, ou C3- C8cicloalquil. Em algumas modalidades, G3 é N ou N(X1-R6a), em que X1 é ou ; m é 1-6; R6a é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio; e Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, e C3-C8cicloalquil. Em algumas modalidades, G3 é S. Em outras modalidades, G3 é O.
[0087] Em algumas modalidades, G4 é CH(X2-R6b) ou C(X2-R6b), em que X2 está ausente; R6b é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio; e Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, e C3-C8cicloalquil. Em algumas modalidades, G4 é CH(X2-R6b) ou C(X2-R6b), em que X2 é ou ; m é 1-6; R6b é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio; e Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, e C3-C8cicloalquil. Em algumas modalidades, G4 é N ou N(X2-R6b), em que X2 está ausente; R6b é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio; e Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi ou C3- C8cicloalquil. Em algumas modalidades, G4 é N ou N(X2-R6b), em que X2 ou ; m é 1-6; R6b é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio; e Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, e C3-C8cicloalquil. Em algumas modalidades, G4 é S. Em outras modalidades, G4 é O.
[0088] Em algumas modalidades, G5 é CH(X3-R6c) ou C(X3-R6c), em que X3 está ausente; R6c é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio; e Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, e C3-C8cicloalquil. Em algumas modalidades, G5 é CH(X3-R6c) ou C(X3-R6c), em que X3 é ou ; m é 1-6; R6c está hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio; e Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, e C3-C8cicloalquil. Em algumas modalidades, G5 é N ou N(X3-R6c), em que X3 está ausente; R6c é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio; e Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi ou C3- C8cicloalquil. Em algumas modalidades, G5 é N ou N(X3-R6c), em que X3 é ou ; m é 1-6; R6c é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio; e Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, e C3-C8cicloalquil. Em algumas modalidades, G5 é S. Em outras modalidades, G5 é O.
[0089] Em algumas modalidades, G6 é CH(X4-R6d) ou C(X4-R6d), em que X4 está ausente; R6d é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio; e Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, e C3-C8cicloalquil. Em algumas modalidades, G6 é CH(X4-R6d) ou C(X4-R6d), em que X4 é ou ; m é 1-6; R6d é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio; e Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, ou C3-C8cicloalquil. Em algumas modalidades, G6 é N ou N(X4-R6d), em que X4 está ausente; R6d é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio; e Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, ou C3- C8cicloalquil. Em algumas modalidades, G6 é N ou N(X4-R6d), em que X4 é ou ; m é 1-6; R6d é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio; e Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, e C3-C8cicloalquil. Em algumas modalidades, G6 é S. Em outras modalidades, G6 é O. Em algumas modalidades, G6 está ausente.
[0090] Em algumas modalidades, o rolamento de anel é saturado, de modo que o anel consiste inteiramente em ligações simples. Exemplos de anéis saturados incluem, mas não estão limitados a, , ， ， ， ， ， ， ， ， , . , , , , , , , ,e . Em algumas modalidades, o rolamento de anel é parcialmente insaturado, de modo que o anel é não aromático e compreende pelo menos uma ligação dupla, como uma ou duas ligações duplas. Exemplos de anéis parcialmente insaturados incluem, mas não estão limitados a,, , , ， ， ， ， ， ， , , , ,e . Em outras modalidades, o rolamento de anel é totalmente insaturado e compreende duas ou três ligações duplas. Em certas modalidades, o rolamento de anel é totalmente insaturado. Em certas modalidades, o rolamento de anel é totalmente insaturado e aromático. Exemplos de anéis totalmente insaturados incluem, mas não estão limitados a , , , , , , ,e .
[0091] Em algumas modalidades, G3 é CH(X1-R6a) ou C(X1-R6a), G4 é CH(X2-R6b) ou C(X2-R6b), G5 é CH(X3-R6c) ou C(X3-R6c), G6 é CH(X4-R6d) ou C(X4-R6d), e o rolamento de anel é parcialmente insaturado. Em algumas modalidades, G3 é C(X1-R6a), G4 é C(X2- R6b), G5 é C(X3-R6c), G6 é C(X4-R6d), e o rolamento de anel é totalmente insaturado. Em algumas modalidades, G3 é CH(X1-R6a), G4 é CH(X2-R6b), G5 é CH(X3-R6c), G6 é CH(X4- R6d), e o anel de rolamento é saturado. Em outras modalidades, G3 é CH(X1-R6a) ou C(X1-R6a), G4 é CH(X2-R6b) ou C(X2-R6b), G5 é CH(X3-R6c) ou C(X3-R6c), e G6 está ausente.
[0092] Em algumas modalidades, G3 é CH(X1-R6a) ou C(X1-R6a), G4 é N ou N(X2- R6b), G5 é CH(X3-R6c) ou C(X3-R6c), G6 é CH(X4-R6d) ou C(X4-R6d), e o anel de rolamento é parcialmente insaturado. Em algumas modalidades, G3 é C(X1-R6a), G4 é N, G5 é C(X3- R6c), G6 é C(X4-R6d), e o anel de rolamento é totalmente insaturado. Em algumas modalidades, G3 é CH(X1-R6a), G4 é N(X2-R6b), G5 é CH(X3-R6c), G6 é CH(X4-R6d), e o anel de rolamento é saturado. Em outras modalidades, G3 é CH(X1-R6a) ou C(X1-R6a), G4 é N ou N(X2-R6b), G5 é CH(X3-R6c) ou C(X3-R6c), e G6 está ausente.
[0093] Em algumas modalidades, G3 é N ou N(X1-R6a), G4 é CH(X2-R6b) ou C(X2- R6b), G5 é CH(X3-R6c) ou C(X3-R6c), G6 é CH(X4-R6d) ou C(X4-R6d), e o anel de rolamento é parcialmente não saturado. Em algumas modalidades, G3 é N, G4 é C(X2-R6b), G5 é C(X3-R6c), G6 é C(X4-R6d), e o anel de rolamento é totalmente insaturado. Em algumas modalidades, G3 é N(X1-R6a), G4 é CH(X2-R6b), G5 é CH(X3-R6c), G6 é CH(X4-R6d), e o anel de rolamento é saturado. Em outras modalidades, G3 é N ou N(X1-R6a), G4 é CH(X2- R6b) ou C(X2-R6b), G5 é CH(X3-R6c) ou C(X3-R6c), e G6 está ausente.
[0094] Em algumas modalidades, G3 é CH(X1-R6a) ou C(X1-R6a), G4 é CH(X2-R6b) ou C(X2-R6b), G5 é N ou N(X3-R6c), G6 é CH(X4-R6d) ou C(X4-R6d), e o anel de rolamento é parcialmente insaturado. Em algumas modalidades, G3 é C(X1-R6a), G4 é C(X2-R6b), G5 é N, G6 é C(X4-R6d), e o anel de rolamento é totalmente insaturado. Em algumas modalidades, G3 é CH(X1-R6a), G4 é CH(X2-R6b), G5 é N(X3-R6c), G6 é CH(X4-R6d), e o anel de rolamento é saturado. Em outras modalidades, G3 é CH(X1-R6a) ou C(X1-R6a), G4 é CH(X2-R6b) ou C(X2-R6b), G5 é N ou N(X3-R6c), e G6 está ausente.
[0095] Em outras modalidades, G3 é N ou N(X1-R6a), G4 é CH(X2-R6b) ou C(X2- R6b), G5 é N ou N(X1-R6c), G6 é CH(X4-R6d) ou C(X4-R6d), e o anel de rolamento é parcialmente insaturado. Em algumas modalidades, G3 é N, G4 é C(X2-R6b), G5 é N, G6 é C(X4-R6d), e o anel de rolamento é totalmente insaturado. Em algumas modalidades, G3 é N(X1-R6a), G4 é CH(X2-R6b), G5 é N(X1-R6c), G6 é CH(X4-R6d), e o anel de rolamento é saturado. Em outras modalidades, G3 é N ou N(X1-R6a), G4 é CH(X2-R6b) ou C(X2-R6b), G5 é N ou N(X1-R6c), e G6 está ausente.
[0096] Em certas modalidades, R4 e R5 se unem para formar –S-, G3 é CH(X1-R6a), G4 é N(X2-R6b), G5 é CH(X1-R6a), G6 é CH(X1-R6a), e o anel de rolamento é um anel saturado. Em certas modalidades, R4 e R5 se unem para formar –S-, G3, G5, e G6 são, cada um, CH2, G4 é N(X2-R6b), e o anel de rolamento é um anel saturado.
[0097] Em algumas das modalidades anteriores, R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1- C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio; Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, e C3-C8cicloalquil. Em algumas modalidades, R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, ou halo. Em algumas modalidades, cada R6 é, independentemente, selecionado do grupo que consiste em Cl, F, –CH3, –OCH3, –CF3, –CH2CH2F, –CH(CH3)2, –
C(O)OC(CH3)3, –C(O)CH3, ,e . Em algumas modalidades, R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em H, Cl, F, –
CH3, –OCH3, –CF3, –CH2CH2F, –CH(CH3)2, –C(O)OC(CH3)3, –C(O)CH3, , e
. Em algumas modalidades, R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em H, -OH, , , , ,
, , ,e . Em algumas modalidades, R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em H, , ,
, , , , , , , ,
, , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , ,e .
[0098] Em algumas das modalidades anteriores, um de R6a, R6b, R6c, e R6d é selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alquil, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio, e os outros três de R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, hidrogênio. Em algumas modalidades, um de R6a, R6b, R6c, e R6d é selecionado do grupo que consiste em Cl, F, –CH3, –OCH3, –CF3, –CH2CH2F, – CH(CH3)2, –C(O)OC(CH3)3, –C(O)CH3, ,e , e os outros três de R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, hidrogênio.
[0099] Em algumas modalidades, R6a, R6b, e R6d são, cada um, H, e R6c é selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio. Em algumas modalidades, R6a, R6b, e R6d são, cada um, H, e R6c é selecionado do grupo que consiste em Cl, F, –CH3, – OCH3, –CF3, –CH2CH2F, –CH(CH3)2, –C(O)OC(CH3)3, –C(O)CH3, ,e . Em algumas modalidades, R6b, R6c, e R6d são, cada um, H, e R6a é selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6 alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio. Em algumas modalidades, R6b, R6c, e R6d são, cada um, H, e R6a é selecionado do grupo que consiste em Cl, F, –CH3, –OCH3, – CF3, –CH2CH2F, –CH(CH3)2, –C(O)OC(CH3)3, –C(O)CH3, , e . Em algumas modalidades, R6a, R6c, e R6d são, cada um, e R6b é selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio. Em algumas modalidades, R6a, R6c, e R6d são, cada um, H, e R6b é selecionado do grupo que consiste em Cl, F, –CH3, –OCH3, –CF3, –CH2CH2F,
–CH(CH3)2, –C(O)OC(CH3)3, –C(O)CH3, , e . Em algumas modalidades, R6a, R6b, e R6c são, cada um, H, e R6d é selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio. Em algumas modalidades, R6a, R6b, e R6c são, cada um, H, e R6d é selecionado do grupo que consiste em Cl, F, –CH3, –OCH3, –CF3, –CH2CH2F, –CH(CH3)2, –C(O)OC(CH3)3, –C(O)CH3, ,e .
[00100] Em algumas das modalidades anteriores, dois de R6a, R6b, R6c, e R6d são selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio, e os outros dois de R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, hidrogênio. Em algumas modalidades, dois de R6a, R6b, R6c, e R6d são selecionados do grupo que consiste em Cl, F, –CH3, –OCH3, –CF3, – CH2CH2F, –CH(CH3)2, –C(O)OC(CH3)3, –C(O)CH3, ,e , e os outros dois de R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, hidrogênio.
[00101] Em algumas modalidades, R6a e R6b são, cada um, H, e R6c e R6d são, independentemente, selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6 alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio. Em algumas modalidades, R6a e R6b são, cada um, H, e R6c e R6d são, independentemente, selecionados do grupo que consiste em Cl, F, –CH3, –OCH3, –CF3, – CH2CH2F, –CH(CH3)2, –C(O)OC(CH3)3, –C(O)CH3, ,e . Em algumas modalidades, R6a e R6c são, cada um, H, e R6b e R6d são independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio. Em algumas modalidades, R6a e R6c são, cada um, H, e R6b e R6d são independentemente selecionados do grupo que consiste em Cl, F, –CH3, –OCH3, –CF3, –CH2CH2F, –CH(CH3)2, –C(O)OC(CH3)3, –C(O)CH3,
,e . Em algumas modalidades, R6a e R6d são, cada um, H, e R6b e R6c são independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio.
Em algumas modalidades, R6a e R6d são, cada H, e R6b e R6c são independentemente selecionados do grupo que consiste em Cl, F, –CH3, –OCH3, –CF3, –
CH2CH2F, –CH(CH3)2, –C(O)OC(CH3)3, –C(O)CH3, ,e . Em algumas modalidades, R6b e R6c são, cada um, e R6a e R6d são independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio.
Em algumas modalidades, R6b e R6c são, cada um, H, e R6a e R6d são independentemente selecionados do grupo que consiste em Cl, F, –CH3, –OCH3, –CF3, –CH2CH2F, –CH(CH3)2, –C(O)OC(CH3)3, –C(O)CH3,
,e . Em algumas modalidades, R6b e R6d são, cada um, H, e R6a e R6c são independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio.
Em algumas modalidades, R6b e R6d são, cada um, H, e R6a e R6c são independentemente selecionados do grupo que consiste em Cl, F, –CH3, –OCH3, –CF3, –
CH2CH2F, –CH(CH3)2, –C(O)OC(CH3)3, –C(O)CH3, , . Em algumas modalidades, R6c e R6d são, cada um, H, e R6a e R6b são independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio.
Em algumas modalidades, R6c e R6d são, cada um, e R6a e R6b são independentemente selecionados do grupo que consiste em Cl,
F, –CH3, –OCH3, –CF3, –CH2CH2F, –CH(CH3)2, –C(O)OC(CH3)3, –C(O)CH3, ,e
.
[00102] Em algumas das modalidades anteriores, três de R6a, R6b, R6c, e R6d são selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6 alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio. Em algumas modalidades, três de R6a, R6b, R6c, e R6d são selecionados do grupo que consiste em Cl, F, – CH3, –OCH3, –CF3, –CH2CH2F, –CH(CH3)2, –C(O)OC(CH3)3, –C(O)CH3, , e . Em algumas modalidades, R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio. Em algumas modalidades, R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, hidrogênio.
[00103] Em algumas modalidades, é , X2 está ausente, ou ; m é 1-6; R6b é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio; e Rh é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, ou C3- C8cicloalquil. Em algumas modalidades, é , X2 está ausente, e R6b é selecionado de hidrogênio Cl, F, –CH3, –OCH3, –CF3, –CH2CH2F, –CH(CH3)2, – C(O)OC(CH3)3, –C(O)CH3, ,e . Em algumas modalidades,
é , X2 está ausente e R6b é selecionado de hidrogênio–CH3, –CH2CH2F, – CH(CH3)2, –C(O)OC(CH3)3, –C(O)CH3, ,e .
[00104] Em algumas modalidades, é . Em algumas modalidades, é , , , , ou , em que R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio. Em algumas modalidades, é , , , , , , , , , , , , , ou , em que R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1- C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio.
Em algumas modalidades, é , em que R6a é selecionado do grupo que consiste em –CH3, –CH2CH2F, –CH(CH3)2, –C(O)OC(CH3)3, –
C(O)CH3, , e . Em algumas modalidades, é , em que R6a é selecionado do grupo que consiste em –CH3, –CH2CH2F, –CH(CH3)2, –
C(O)OC(CH3)3, –C(O)CH3, ,e . Em algumas modalidades, é
, em que R6c é selecionado do grupo que consiste em –CH3, –CH2CH2F, –CH(CH3)2,
–C(O)OC(CH3)3, –C(O)CH3, ,e . Em algumas modalidades,
é , em que R6b e R6d são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em –CH3, –CH2CH2F, –CH(CH3)2, –C(O)OC(CH3)3, –C(O)CH3, ,e
. Em algumas modalidades, é , em que R6a e R6d são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em –CH3, –CH2CH2F, –CH(CH3)2, –C(O)OC(CH3)3, –C(O)CH3, ,e . Em algumas modalidades, é . Em outras modalidades, é .
[00105] Em algumas modalidades, G1 e G2 são, cada um, CH; R1 é –OH; R2 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, - NHS(O)2Re, -C1-C6alquil-Rf, -C2-C6alquenil-Rg, cicloalquil não substituído ou substituído, cicloalquenil não substituído ou substituído e heterocicloalquil não substituído ou substituído; R3 é hidrogênio, C1-C6alcóxi ou halogênio; e R4 e R5 são, cada um, H. Em algumas modalidades, G1 e G2 são, cada um, CH; R1 é –OH e R2 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)Ra, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C2-C6alquenil-Rg, e cicloalquenil não substituído ou substituído; R3 é hidrogênio, –OCH3, ou F; e R4 e R5 são, cada um, H. Em algumas modalidades, G1 e G2 são, cada um, CH; R1 é –OH; R2 é selecionado do grupo que consiste em –CHO, -C(O)CH3, -C(O)CH2F, -C(O)CH=CH2, - S(O)2CH=CH2, -C(O)C≡CH, -C(O)C≡CCH3, -NHS(O)2CH=CH2, -NHC(O)CH=CH2, - C(O)C(=CH2)CH3, , , , , , ,e ; R3 é hidrogênio, –OCH3, ou F; e R4 e R5 são, cada um, H.. Em algumas modalidades, G1 e G2 são, cada um, CH; R2 é –OH; R1 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, - NHS(O)2Re, -C1-C6alquil-Rf, -C2-C6alquenil-Rg, cicloalquil não substituído ou substituído, cicloalquenil não substituído ou substituído e heterocicloalquil não substituído ou substituído; R3 é hidrogênio, C1-C6alcóxi ou halogênio; e R4 e R5 são, cada um, H.
Em algumas modalidades, G1 e G2 são, cada um, CH; R2 é –OH; R1 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)Ra, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C2-C6alquenil-Rg, e cicloalquenil não substituído ou substituído; R3 é hidrogênio, –OCH3, ou F; e R4 e R5 são, cada um, H.
Em algumas modalidades, G1 e G2 são, cada um, CH; R2 é –OH e R1 é selecionado do grupo que consiste em –CHO, -C(O)CH3, -C(O)CH2F, -C(O)CH=CH2, - S(O)2CH=CH2, -C(O)C≡CH, -C(O)C≡CCH3, -NHS(O)2CH=CH2, -NHC(O)CH=CH2, -
C(O)C(=CH2)CH3, , , ,
, , ,e ; R3 é hidrogênio, –OCH3, ou F; e R4 e R5 são, cada um, H.
Em qualquer uma das modalidades anteriores, é ,
, , , , , , , ,
, , , , , , , ,
, ou , em que R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio.
[00106] Em algumas modalidades, G1 e G2 são, cada um, CH; R1 é –OH; R2 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, - NHS(O)2Re, -C1-C6alquil-Rf, -C2-C6alquenil-Rg, cicloalquil não substituído ou substituído, cicloalquenil não substituído ou substituído e heterocicloalquil não substituído ou substituído; R3 é hidrogênio, C1-C6alcóxi, ou halogênio; e R4 e R5 se unem para formar –S- . Em algumas modalidades, G1 e G2 são, cada um, CH; R1 é –OH e R2 é selecionado do grupo que consiste em-C(O)Ra, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C2-C6alquenil-Rg, e cicloalquenil não substituído ou substituído; R3 é hidrogênio, –OCH3, ou F; e R4 e R5 se unem para formar –S-. Em algumas modalidades, G1 e G2 são, cada um, CH; R1 é –OH; R2 é selecionado do grupo que consiste em –CHO, -C(O)CH3, -C(O)CH2F, -C(O)CH=CH2, - S(O)2CH=CH2, -C(O)C≡CH, -C(O)C≡CCH3, -NHS(O)2CH=CH2, -NHC(O)CH=CH2, - C(O)C(=CH2)CH3, , , , , , ,e ; R3 é hidrogênio, –OCH3, ou F; e R4 e R5 se unem para formar –S-. Em algumas modalidades, G1 e G2 são, cada um, CH; R2 é – OH; R1 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, - NHS(O)2Re, -C1-C6alquil-Rf, -C2-C6alquenil-Rg, cicloalquil não substituído ou substituído, cicloalquenil não substituído ou substituído e heterocicloalquil não substituído ou substituído; R3 é hidrogênio, C1-C6alcóxi, ou halogênio; e R4 e R5 se unem para formar –S- . Em algumas modalidades, G1 e G2 são, cada um, CH; R2 é –OH; R1 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)Ra, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C2-C6alquenil-Rg, e cicloalquenil não substituído ou substituído; R3 é hidrogênio, –OCH3, ou F; e R4 e R5 se unem para formar –S-. Em algumas modalidades, G1 e G2 são, cada um, CH; R2 é –OH e R1 é selecionado do grupo que consiste em –CHO, -C(O)CH3, -C(O)CH2F, -C(O)CH=CH2, -S(O)2CH=CH2, -C(O)C≡CH, -C(O)C≡CCH3, -NHS(O)2CH=CH2, -NHC(O)CH=CH2, - C(O)C(=CH2)CH3, , , , , , ,e ; R3 é hidrogênio, –OCH3, ou F; e R4 e R5 se unem para formar –S-. Em qualquer uma das modalidades anteriores, é , X2 está ausente, e R6b é selecionado de hidrogênio–CH3, –CH2CH2F, – CH(CH3)2, –C(O)OC(CH3)3, –C(O)CH3, ,e .
[00107] Em algumas modalidades, um de G1 e G2 é N, e o outro é CH; R1 é – OH; R2 é selecionado do grupo que consiste em-C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, - NHS(O)2Re, -C1-C6alquil-Rf, -C2-C6alquenil-Rg, cicloalquil não substituído ou substituído, cicloalquenil não substituído ou substituído e heterocicloalquil não substituído ou substituído; R3 é hidrogênio, C1-C6alcóxi, ou halogênio; e R4 e R5 são, cada um, H. Em algumas modalidades, um de G1 e G2 é N, e o outro é CH; R2 é –OH; R1 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6alquil- Rf, -C2-C6alquenil-Rg, cicloalquil não substituído ou substituído, cicloalquenil não substituído ou substituído e heterocicloalquil não substituído ou substituído; R3 é hidrogênio, C1-C6alcóxi ou halogênio; e R4 e R5 são, cada um, H. Em qualquer uma das modalidades anteriores, é , , , , , , , , , , , , , , , , , , ou , em que R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1- C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio.
[00108] Em algumas modalidades, um de G1 e G2 é N, e o outro é CH; R1 é – OH; R2 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, - NHS(O)2Re, -C1-C6alquil-Rf, -C2-C6alquenil-Rg, cicloalquil não substituído ou substituído, cicloalquenil não substituído ou substituído e heterocicloalquil não substituído ou substituído; R3 é hidrogênio, C1-C6alcóxi, ou halogênio; e R4 e R5 se unem para formar –S- . Em algumas modalidades, um de G1 e G2 é N, e o outro é CH; R2 é –OH; R1 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1- C6alquil-Rf, -C2-C6alquenil-Rg, cicloalquil não substituído ou substituído, cicloalquenil não substituído ou substituído e heterocicloalquil não substituído ou substituído; R3 é hidrogênio, C1-C6alcóxi, ou halogênio; e R4 e R5 se unem para formar –S-. Em qualquer uma das modalidades anteriores, é , X2 está ausente, e R6b é selecionado de hidrogênio–CH3, –CH2CH2F, –CH(CH3)2, –C(O)OC(CH3)3, –C(O)CH3, , e .
[00109] Em algumas modalidades, G1 e G2 são, ambos N; R1 é –OH; R2 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, - NHS(O)2Re, -C1-C6alquil-Rf, -C2-C6alquenil-Rg, cicloalquil não substituído ou substituído, cicloalquenil não substituído ou substituído e heterocicloalquil não substituído ou substituído; R3 é hidrogênio, C1-C6alcóxi, ou halogênio; e R4 e R5 são, cada um, H. Em algumas modalidades, G1 e G2 são ambos N; R2 é –OH; R1 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6alquil-Rf, -C2- C6alquenil-Rg, cicloalquil não substituído ou substituído, cicloalquenil não substituído ou substituído e heterocicloalquil não substituído ou substituído; R3 é hidrogênio, C1-C6alcóxi ou halogênio; e R4 e R5 são, cada um, H. Em qualquer uma das modalidades anteriores, é , , , , , , , , , , , , , , , , , , ou , em que R6a, R6b, R6c, e R6d são, cada um, independentemente selecionado, do grupo que consiste em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio.
[00110] Em algumas modalidades, G1 e G2 são, ambos, N; R1 é –OH; R2 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, - NHS(O)2Re, -C1-C6alquil-Rf, -C2-C6alquenil-Rg, cicloalquil não substituído ou substituído, cicloalquenil não substituído ou substituído e heterocicloalquil não substituído ou substituído; R3 é hidrogênio, C1-C6alcóxi, ou halogênio; e R4 e R5 se unem para formar –S- . Em algumas modalidades, G1 e G2 são, ambos, N; R2 é –OH; R1 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6alquil-Rf, - C2-C6alquenil-Rg, cicloalquil não substituído ou substituído, cicloalquenil não substituído ou substituído e heterocicloalquil não substituído ou substituído; R3 é hidrogênio, C1- C6alcóxi, ou halogênio; e R4 e R5 se unem para formar –S-. Em qualquer uma das modalidades anteriores, é , X2 está ausente, e R6b é selecionado de hidrogênio–CH3, –CH2CH2F, –CH(CH3)2, –C(O)OC(CH3)3, –C(O)CH3, , e .
[00111] Em algumas modalidades, quando R1 e –OH; R2 é –CHO; R3 é H; G1, G2, G3, G4, e G6 são, cada um, CH; e R4 e R5 são, cada um, H, G5 não é CH, CBr, COCH3, CCH3, CCl, ou CF. Em algumas modalidades, quando R1 é –OH; R2 é –CHO; R3 é H; G1, G2, G3, G5, e G6 são, cada um, CH; e R4 e R5 são, cada um, H, G4 não é –CF3. Em algumas modalidades, quando R1 é –CHO; R2 é -OH; R3 é H; G1, G2, G4, e G6 são, cada um, CH; R4 e R5 são, cada um, H; e G3 é -OCH3, G5 não é n-propil. Em algumas modalidades, quando R1 é –NHC(O)CH3; R2 é -OH; R3 é H; G1 e G2 são, cada um, CH; e R4 e R5 são, cada um, H; pelo menos um de G3, G4, G5, e G6 é diferente de CH.
[00112] Em um aspecto, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ia):
(Ia) ou um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, e G6, são como definidos para a Fórmula (I) ou qualquer variação ou modalidade dos mesmos, e em que a estereoquímica em relação à ligação dupla mostrada na Fórmula (Ia) é como representada na fórmula conforme desenhada.
[00113] Em outro aspecto, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ib): (Ib) ou um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, e G6, são como definidos para a Fórmula (I) ou qualquer variação ou modalidade dos mesmos, e em que a estereoquímica em relação à ligação dupla mostrada na Fórmula (Ib) é como representada na fórmula conforme desenhada.
[00114] Entende-se que, salvo indicação em contrário, qualquer uma das modalidades aqui descritas, tais como aquelas descritas em relação à Fórmula (A), Fórmula (A-1), Fórmula (A-2), Fórmula (I), Fórmula (Ia), e Fórmula (Ib) também se destinam a aplicar a qualquer outra fórmula aqui descrita, incluindo Fórmula (A), Fórmula (A-1), Fórmula (A-2), Fórmula (I), Fórmula (Ia) e Fórmula (Ib).
[00115] Em algumas modalidades, são fornecidos aqui compostos e seus sais descritos na Tabela 1.
Tabela 1. Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 1 (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5(4- metoxiestiril)benzaldeído 2 (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(3- (trifluorometil)estiril)benzaldeído 3 5-(4-cloroestiril)-2-hidroxi-3- metoxibenzaldeído
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 4 (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5- estirilbenzaldeído
5 (E)-5-(3,5-difluoroestiril)-2-hidroxi- 3-metoxibenzaldeído
6 (E)-5-(2,4-difluoroestiril)-2-hidroxi- 3-metoxibenzaldeído
7 (E)-5-(4-fluoroestiril)-2-hidroxi-3- metoxibenzaldeído
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 8 (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(4- (trifluorometil)estiril)benzaldeído
9 (E)-1-(2-hidroxi-3-metoxi-5-(4- metoxiestiril)fenil)etan-1-ona
10 (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4- metoxiestiril)benzaldeído
11 (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(3- (trifluorometil)estiril)benzaldeído
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 12 terc-butil 2-(3-formil-4-hidroxi-5- metoxifenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2- c]piridina-5(4H)-carboxilato
13 Cloridrato de 2-hidroxi-3-metoxi-5- (4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)benzaldeído
14 5-(5-(ciclopropanocarbonil)-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2- hidroxi-3-metoxibenzaldeído
15 5-(5-acetil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2- hidroxi-3-metoxibenzaldeído
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 16 5-(5-(2-fluoroetil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2- hidroxi-3-metoxibenzaldeído
17 5-(5-(cicloproilmetil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2- hidroxi-3-metoxibenzaldeído
18 3-fluoro-2-hidroxi-5-(5-metil-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2- il)benzaldeído
19 5-(5-acetil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-3- fluoro-2-hidroxibenzaldeído
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 20 2-hidroxi-5-(5-isopropil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-3- metoxibenzaldeído
21 (E)-2-hidroxi-5-(2-(6-metilpiridin-3- il)vinil)benzaldeído
22 (E)-1-(2-hidroxi-3-metoxi-5-(4- metoxiestiril)fenil)prop-2-en-1-ona
23 (E)-2-metoxi-4-(4-metoxiestiril)-6- (vinilsulfonil)fenol
24 (E)-1-(2-hidroxi-3-metoxi-5-(4- metoxiestiril)fenil)prop-2-in-1-ona
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 25 (E)-1-(2-hidroxi-3-metoxi-5-(4- metoxiestiril)fenil)but-2-in-1-ona
26 (E)-N-(2-hidroxi-3-metoxi-5-(4- metoxiestiril)fenil)etenossulfonamida
27 (E)-1-(2-hidroxi-3-metoxi-5-(4- metoxiestiril)fenil)-2-metilprop-2-en- 1-ona
28 (E)-(2-hidroxi-3-metoxi-5-(4- metoxiestiril)fenil)(2-metiloxiran-2- il)metanona
29 (E)-6-(2-hidroxi-3-metoxi-5-(4- metoxiestiril)benzoil)-3-isopentil-3,4- di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)- ona
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 30 (E)-1-(2-hidroxi-3-metoxi-5-((E)-4- metoxiestiril)fenil)-3-fenilprop-2-en- 1-ona
31 (E)-3-(2-hidroxi-3-metoxi-5-((E)-4- metoxiestiril)fenil)-1-fenilprop-2-en- 1-ona
32 (E)-N-(3-hidroxi-4-metoxi-6-(4- metoxiestiril)piridin-2- il)etenossulfonamida
33 (E)-(2-hidroxi-3-metoxi-5-(4- metoxiestiril)fenil)(6-metilpiridin-3- il)metanona
34 (E)-N-(2-hidroxi-3-metoxi-5-(4- metoxiestiril)fenil)acrilamida
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 35 1-(5-(5-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2- hidroxi-3-metoxifenil)prop-2-en-1- ona
36 4-(5-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2- metoxi-6-(vinilsulfonil)fenol
37 1-(5-(5-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2- hidroxi-3-metoxifenil)prop-2-in-1- ona
38 1-(5-(5-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2- hidroxi-3-metoxifenil)but-2-in-1-ona
39 N-(5-(5-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2- hidroxi-3- metoxifenil)etenossulfonamida
40 6-(5-(5-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2- hidroxi-3-metoxibenzoil)-3-isopentil- 3,4-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin- 2(1H)-ona
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 41 1-(5-(5-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2- hidroxi-3-metoxifenil)-2-metilprop-2- en-1-ona
(5-(5-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2- 42 hidroxi-3-metoxifenil)(2-metiloxiran- 2-il)metanona
43 (E)-1-(5-(5-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2- hidroxi-3-metoxifenil)-3-fenilprop-2- en-1-ona
44 (E)-3-(5-(5-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2- hidroxi-3-metoxifenil)-1-fenilprop-2- en-1-ona
45 N-(6-(5-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-3- hidroxi-4-metoxipiridin-2- il)etenossulfonamida
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 46 (5-(5-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2- hidroxi-3-metoxifenil)(6-metilpiridin- 3-il)metanona
47 N-(5-(5-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2- hidroxi-3-metoxifenil)acrilamida
48 (E)-2-hidroxi-6-metoxi-4-(4- metoxiestiril)benzaldeído
49 4-(5-(cicloproilmetil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2- hidroxi-6-metoxibenzaldeído
50 (Z) -2-hidroxi-3-metoxi-5(4- metoxiestiril)benzaldeído
51 (E)-2-fluoro-1-(2-hidroxi-3-metoxi-5- (4-metoxiestiril)fenil)etan-1-ona
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 52 (E)-2'-hidroxi-3'-metoxi-5'-(4- metoxiestiril)-4,5-di-hidro-[1,1'- bifenil]-2(3H)-ona
53 (E)-2'-hidroxi-3'-metoxi-5'-(4- metoxiestiril)-5,6-di-hidro-[1,1'- bifenil]-2(1H)-ona
54 (E)-2'-hidroxi-3'-metoxi-5'-(4- metoxiestiril)-[1,1'-bifenil]-2,5-diona
55 (E)-4-fluoro-2-hidroxi-5-(4- metoxiestiril)benzaldeído
56 (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(2-(piridin- 2-il)vinil)benzaldeído
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 57 (E)-2-hidroxi-5-(2-(piridin-2- il)vinil)benzaldeído
58 (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(2-(piridin- 4-il)vinil)benzaldeído
59 (E)-2-hidroxi-3-metóxi-5-(2-(6- metilpiridin-3-il)vinil)benzaldeído
60 terc-butil (E)-4-(3-formil-4-hidroxi-5- metoxiestiril)piperidina-1-carboxilato
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 61 (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(2-(piridin- 2-il)vinil)benzaldeído
62 (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(2-(6- metilpiridin-3-il)vinil)benzaldeído
63 (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(2-(piridin- 4-il)vinil)benzaldeído
64 terc-butil (E)-4-(3-fluoro-5-formil-4- hidroxiestiril)piperidina-1-carboxilato
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 65 (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(2- (naftalen-2-il)vinil)benzaldeído
66 (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(3-oxo-3- fenilprop-1-en-1-il)benzaldeído
67 (E)-2-hidroxi-5-(4-hidroxi-3- metoxiestiril)-3-metoxibenzaldeído
68 (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(3- morfolino-3-oxoprop-1-en-1- il)benzaldeído
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 69 (E)-5-(2-([1,1'-bifenil]-4-il)vinil)-2- hidroxi-3-metoxibenzaldeído
70 (E)-5-(2-([1,1'-bifenil]-4-il)vinil)-3- fluoro-2-hidroxibenzaldeído
71 5-(2-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)vinil)- 2-hidroxi-3-metoxibenzaldeído
72 (E)-5-(2-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)vinil)- 3-fluoro-2-hidroxibenzaldeído
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 73 (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(4- morfolinoestiril)benzaldeído
74 (Z)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(4- morfolinoestiril)benzaldeído
75 (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4- morfolinoestiril)benzaldeído
76 (Z)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4- morfolinoestiril)benzaldeído
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 77 (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(3- morfolinoestiril)benzaldeído
78 (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(3- morfolinoestiril)benzaldeído
79 (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(3- (pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído
80 (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(3- (pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 81 (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(4- (pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído
82 (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4- (pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído
83 (Z)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4- (pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído
84 (Z)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(4- (pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 85 (E)-2-hidroxi-6-metoxi-4-(4- (pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído
86 (E)-2-fluoro-6-hidroxi-4-(4- (pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído
87 (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(4-(2- metoxietoxi)estiril)benzaldeído
88 (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-(2- metoxietoxi)estiril)benzaldeído
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 89 (E)-5-(4-(1H-pirazol-1-il)estiril)-2- hidroxi-3-metoxibenzaldeído
90 (E)-5-(4-(1H-pirazol-1-il)estiril)-3- fluoro-2-hidroxibenzaldeído
91 (E)-2-hidroxi-3-metóxi-5-(2- (quinolin-6-il)vinil)benzaldeído
92 (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(2-(quinolin- 6-il)vinil)benzaldeído
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 93 terc-butil (E)-6-(3-formil-4-hidroxi-5- metoxiestiril)-3,4-di-hidroquinolina- 1(2H)-carboxilato
94 terc-butil (E)-6-(3-fluoro-5-formil-4- hidroxiestiril)-3,4-di-hidroquinolina- 1(2H)-carboxilato
95 (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(2-(1-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)vinil) benzaldeído
96 (E)-5-(4-(dietilamino)estiril)-2- hidroxi-3-metoxibenzaldeído
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 97 (E)-5-(4-(dietilamino)estiril)-3- fluoro-2-hidroxibenzaldeído
98 (E)-5-(4-(ciclopropilmetoxi)estiril)-2- hidroxi-3-metoxibenzaldeído
99 (E)-5-(4-(ciclopropilmetoxi)estiril)-3- fluoro-2-hidroxibenzaldeído
100 (E)-5-(2-(croman-6-il)vinil)-2- hidroxi-3-metoxibenzaldeído
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 101 (E)-5-(2-(croman-6-il)vinil)-3-fluoro- 2-hidroxibenzaldeído
102 (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(4- (piperidin-1-il)estiril)benzaldeído
103 (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4- (piperidin-1-il)estiril)benzaldeído
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 104 (E)-2-fluoro-6-hidroxi-4-(4- (piperidin-1-il)estiril)benzaldeído
105 (E)-4-(4-(4-etilpiperazin-1-il)estiril)- 2-fluoro-6-hidroxibenzaldeído
106 (E)-3-(5-(5-(ciclopropanocarbonil)- 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin- 2-il)-2-hidroxi-3-metoxifenil)-1- fenilprop-2-en-1-ona
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 107 (E)-1-(5-(5-(ciclopropanocarbonil)- 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin- 2-il)-2-hidroxi-3-metoxifenil)-3- fenilprop-2-en-1-ona
108 (E)-2-(1,3-dioxan-2-il)-6-fluoro-4-(4- (pirrolidin-1-il)estiril)fenol
109 2-fluoro-6-((E)-((4-metilpiperazin-1- il)imino)metil)-4-((E)-4-(pirrolidin-1- il)estiril)fenol
110 N'-((E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-((E)-4- (pirrolidin-1- il)estiril)benzilideno)aceto-hidrazida
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 111 2-fluoro-6-((E)-(fenilimino)metil)-4- ((E)-4-(pirrolidin-1-il)estiril)fenol
112 2-fluoro-6-((E)-(2-fenil- hidrazono)metil)-4-((E)-4-(pirrolidin- 1-il)estiril)fenol
113 N'-((E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-((E)-4- (pirrolidin-1- il)estiril)benzilideno)benzo-hidrazida
114 N'-((E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-((E)-4- (pirrolidin-1- il)estiril)benzilideno)benzenossulfono -hidrazida
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 115 (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-((E)-4- (pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído O- fenil oxima
116 2-((E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-((E)-4- (pirrolidin-1- il)estiril)benzilideno)hidrazina-1- carboximidamida
117 (E)-3-(3-cinamoil-4-hidroxi-5- metoxifenil)-1-fenilprop-2-en-1-ona
118 4-(((E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-((E)-4- (pirrolidin-1- il)estiril)benzilideno)amino)-1- metilpiperazina 1-óxido
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 119 (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(2-(6- (pirrolidin-1-il)piridin-3- il)vinil)benzaldeído
120 (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(2-(5- pirrolidin-1-il)piridin-2- il)vinil)benzaldeído
121 1-(((E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-((E)-4- (pirrolidin-1- il)estiril)benzilideno)amino)imidazoli dina-2,4-diona
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 122 (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-((E)-4- (pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído O- etil oxima
123 (E)-2-fluoro-6-(hidroximetil)-4-(4- (pirrolidin-1-il)estiril)fenol
124 (E)-2-((ciclopropilamino)metil)-6- fluoro-4-(4-(pirrolidin-1- il)estiril)fenol
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 125 2-((E)-((4-ciclopropilpiperazin-1- il)imino)metil)-6-fluoro-4-((E)-4- (pirrolidin-1-il)estiril)fenol
126 2-((E)-((4-etilpiperazin-1- il)imino)metil)-6-fluoro-4-((E)-4- (pirrolidin-1-il)estiril)fenol
127 2-fluoro-6-((E)- (morfolinoimino)metil)-4-((E)-4- (pirrolidin-1-il)estiril)fenol
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 128 terc-butil 4-(((E)-3-fluoro-2-hidroxi- 5-((E)-4-(pirrolidin-1- il)estiril)benzilideno)amino)piperazin a-1-carboxilato
129 Cloridrato de 2-fluoro-6-((E)- (piperazin-1-ilimino)metil)-4-((E)-4- (pirrolidin-1-il)estiril)fenol
130 (E)-2-hidroxi-5-(4-(3- hidroxipirrolidin-1-il)estiril)-3- metoxibenzaldeído
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 131 (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-(3- hidroxipirrolidin-1- il)estiril)benzaldeído
132 (E)-2-hidroxi-5-(4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)estiril)-3- metoxibenzaldeído
133 (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-(5-tioxo- 1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4- il)estiril)benzaldeído
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 134 (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-(5-oxo- 1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4- il)estiril)benzaldeído
135 (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(4-(2- oxopirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído
136 E)-5-(4-(6,7-di-hidropirano[4,3- c]pirazol-1(4H)-il)estiril)-3-fluoro-2- hidroxibenzaldeído
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 137 (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-(2- oxotetra-hidropirimidin-1(2H)- il)estiril)benzaldeído
138 (E)-5-(4-(2,2-dimetiltetra-hidro-5H- [1,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-il)estiril)- 2-hidroxi-3-metoxibenzaldeído
139 (E)-5-(4-(3,4-di-hidroxipirrolidin-1- il)estiril)-2-hidroxi-3- metoxibenzaldeído
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 140 (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(4-(2-oxo- hexa-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol- 5-il)estiril)benzaldeído
141 (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(4-(tetra- hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)- il)estiril)benzaldeído
142 (E)-5-(4-(2-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il)estiril)-2- hidroxi-3-metoxibenzaldeído
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 143 (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(4-(8-oxo- 2-oxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7- il)estiril)benzaldeído
144 (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(4-(3,4,4- trimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1- il)estiril)benzaldeído
145 (E)-5-(4-(2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.4]nonan-3-il)estiril)-2- hidroxi-3-metoxibenzaldeído
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 146 (E)-5-(4-(2,4-dioxo-1,3,8- triazaespiro[4.5]decan-8-il)estiril)-2- hidroxi-3-metoxibenzaldeído
147 (E)-4-(3-formil-4-hidroxi-5- metoxiestiril)fenil pirrolidina-1- carboxilato
148 (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(4-(1- oxido-4,5-di-hidro-3H-1l6-isotiazol- 1-il)estiril)benzaldeído
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 149 (E)-4-(3-formil-4-hidroxi-5- metoxiestiril)benzamida
150 (E)-4-(3-formil-4-hidroxi-5- metoxiestiril)-N-isopropilbenzamida
151 (E)-N-(4-(3-formil-4-hidroxi-5- metoxiestiril)fenil)isobutiramida
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 152 (E)-5-(4-(1H-imidazol-1-il)estiril)-2- hidroxi-3-metoxibenzaldeído
153 (E)-5-(4-(1H-1,2,4-triazol-1- il)estiril)-2-hidroxi-3- metoxibenzaldeído
154 (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(4-(oxazol- 4-il)estiril)benzaldeído
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 155 (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(4- (oxitiazol-4-il)estiril)benzaldeído
156 (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(4-((4- metilpiperazin-1- il)metil)estiril)benzaldeído
157 (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)estiril)benzaldeído
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 158 (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-(1-metil- 1H-pirazol-3-il)estiril)benzaldeído
159 (E)-5-(4-(2H-tetrazol-5-il)estiril)-3- fluoro-2-hidroxibenzaldeído
160 etil (E)-(4-(3-fluoro-5-formil-4- hidroxiestiril)fenil)carbamato
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 161 (E)-1-(4-(3-fluoro-5-formil-4- hidroxiestiril)fenil)-3-isopropilureia
162 (E)-N-ciclopropil-4-(3-fluoro-5- formil-4- hidroxiestiril)benzenossulfonamida
163 (E)-N-(4-(3-fluoro-5-formil-4- hidroxiestiril)fenil)metanossulfonami da
Composto # Estrutura química Nome do Produto Químico 164 (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-((1- metilpiperidin-4- il)sulfonil)estiril)benzaldeído e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
[00116] Em algumas modalidades, o composto não é um composto da Tabela 1X.
Tabela 1X. X1 X2
X3
X4
X5
X6
X7
X8
X9
X10
X11
[00117] Qualquer fórmula ou composto dado aqui, como a Fórmula (A), (A- 1), (A-2), (I), (Ia) ou (Ib), ou compostos da Tabela 1, destina-se a representar os compostos tendo estruturas representadas pela fórmula estrutural, bem como certas variações ou formas. Em particular, os compostos de qualquer fórmula dada aqui podem conter ligações com rotação restrita e, portanto, existem em diferentes confirmações geométricas. Quando um composto da Tabela 1 é representado como um isômero geométrico particular (por exemplo, isômero E ou Z, ou isômero cis ou trans), também é fornecida aqui qualquer configuração geométrica alternativa do composto, bem como uma mistura de isômeros geométricos do composto em qualquer razão. Por exemplo, onde um composto da Tabela 1 é representado como um isômero "Z", também é fornecido neste documento o isômero "E" do composto. Da mesma forma, onde um composto da Tabela 1 é representado como um isômero "E", também aqui fornecido é o isômero "Z" do composto. Também são fornecidas misturas do composto com as configurações estereoquímicas "E" e "Z", em que as misturas estão em qualquer razão. Da mesma forma, onde um composto da Tabela 1 é representado como um isômerocis", também é fornecido aqui o isômero “trans” do composto; e onde um composto é descrito como um “trans”, também fornecido aqui é o isômero “cis” do composto. Também são fornecidas misturas do composto com as configurações estereoquímicas “cis” e “trans”, em que as misturas estão em qualquer razão. Além disso, os compostos de qualquer fórmula aqui proporcionada podem ter centros assimétricos e, portanto, existir em diferentes formas enantioméricas ou diastereoméricas. Todos os isômeros ópticos e estereoisômeros dos compostos da fórmula geral, e suas misturas em qualquer razão, são considerados dentro do escopo da fórmula. Assim, qualquer fórmula dada aqui se destina a representar um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereoméricas, uma ou mais formas atropisoméricas (por exemplo, formas geoisoméricas) e misturas em qualquer razão.
Quando um composto da Tabela 1 é representado com uma configuração estereoquímica particular, também é fornecida aqui qualquer configuração estereoquímica alternativa do composto, bem como uma mistura de estereoisômeros do composto em qualquer razão. Qualquer composto da Tabela 1 se destina a representar um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereoméricas, uma ou mais formas atropisoméricas (por exemplo, formas geoisoméricas) e misturas dos mesmos em qualquer razão. Além disso, certas estruturas podem existir como tautômeros ou atropisômeros. Além disso, qualquer fórmula dada aqui se destina a referir-se a hidratos, solvatos e formas amorfas de tais compostos, e misturas dos mesmos, mesmo se tais formas não estiverem listadas explicitamente. Em algumas modalidades, o solvente é água e os solvatos são hidratos.
[00118] Os compostos de Fórmula (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia) ou (Ib) ou Tabela 1 podem ser preparados e / ou formulados como sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes; ou formado com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido propiônico, ácido succínico, ácido maleico, ácido tartárico e semelhantes. Estes sais podem ser derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos não limitativos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, mono-hidrogênio-fosfatos, di- hidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrobiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4- dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, sulfonatos, metilssulfonatos, propilssulfonatos, besilatos, xilenossulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, γ-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos e mandelatos. Em algumas modalidades, os sais farmaceuticamente aceitáveis são formados quando um próton acídico presente no composto original é substituído por um íon metálico, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalino-terroso ou um íon de alumínio; ou coordena com uma base orgânica. Os sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de permuta iônica básicas, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trometamina, trimetharnina, diciclo-hexilamina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glicosamina, N-etilglucamina, N-metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, poliperidina, resinasina, N-etilpiperidina, tais como lisina, arginina, histidina e semelhantes. Exemplos de sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de bases inorgânicas, tais como sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, sais de alumínio e semelhantes. Em algumas modalidades, as bases orgânicas não tóxicas são L-aminoácidos, como L-lisina e L-arginina, trometamina, N- etilglucamina e N-metilglucamina. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio e semelhantes. Listas de outros sais farmaceuticamente aceitáveis adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.
[00119] Para um composto aqui descrito que contém um nitrogênio básico, um sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, o tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico e semelhantes, ou com um ácido orgânico, como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiônico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiônico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, ácido piranosidil, como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, um alfa-hidroxiácido, tal como ácido mandélico, ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, tal como ácido laurilsulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico ou ácido etanossulfônico, ou qualquer mistura compatível de ácidos, tais como aqueles dados como exemplos aqui, e qualquer outro ácido e mistura dos mesmos que são considerados como equivalentes ou substitutos aceitáveis na luz do nível normal de habilidade nesta tecnologia.
[00120] Os compostos representados neste documento podem estar presentes como sais, mesmo se os sais não forem representados, e entende-se que as composições e métodos fornecidos neste documento abrangem todos os sais e solvatos dos compostos representados aqui, bem como as formas não sal e não solvato do composto, como é bem entendido pelo versado na técnica. Em algumas modalidades, os sais dos compostos aqui fornecidos são sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00121] Exemplos representativos de compostos detalhados neste documento, incluindo intermediários e compostos finais, são descritos nas tabelas e em outros lugares neste documento. Entende-se que, em um aspecto, qualquer um dos compostos pode ser usado nos métodos detalhados neste documento, incluindo, quando aplicável, compostos intermediários que podem ser isolados e administrados a um indivíduo.
[00122] Numa variação, os compostos aqui apresentados são compostos sintéticos preparados para administração a um indivíduo. Em uma outra variação, são fornecidas composições contendo um composto na forma substancialmente pura. Em outra variação, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo um composto detalhado neste documento e um transportador farmaceuticamente aceitável. Em uma outra variação, são fornecidos métodos de administração de um composto. As formas purificadas, composições farmacêuticas e métodos de administração dos compostos são adequados para qualquer composto ou forma do mesmo detalhado aqui.
[00123] Qualquer variação ou modalidade de R1, R2, R3, R4, R5, Y, G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Rj, Rk, Rm, Rn, Rp, Rq, Rr, Rs, Rt, Ru, Rv, Rw1, Rw2,Rx, Ry, Rz1, Rz2, X1, X2, X3, X4, m, R6a, R6b, R6c, e R6d fornecida aqui pode ser combinado com qualquer outra variação ou modalidade de R1, R2, R3, R4, R5, Y, G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Rj, Rk, Rm, Rn, Rp, Rq, Rr, Rs, Rt, Ru, Rv, Rw1, Rw2,Rx, Ry, Rz1, Rz2, X1, X2, X3, X4, m, R6a, R6b, R6c, e R6d, como se cada combinação tivesse sido individualmente e especificamente descrita. Qualquer variação ou modalidade de R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, G6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, X1, X2, X3, X4, m, R6a, R6b, R6c, e R6d fornecida aqui pode ser combinado com qualquer outra variação ou modalidade de R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, G6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, X1, X2, X3, X4, m, R6a, R6b, R6c, e R6d, como se cada combinação tivesse sido individualmente e especificamente descrita.
[00124] As modalidades também se referem a pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos neste documento e métodos de tratamento que empregam tais pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis. O termo "pró-droga" significa um precursor de um composto designado que, após administração a um sujeito, produz o composto in vivo por meio de um processo químico ou fisiológico, como solvólise ou clivagem enzimática, ou sob condições fisiológicas (por exemplo, uma pró-droga ao ser trazida para pH fisiológico é convertida no composto de Fórmula (I)). Uma "pró-droga farmaceuticamente aceitável" é uma pró-droga que não é tóxica, biologicamente tolerável e de outra forma biologicamente adequada para administração ao sujeito. Procedimentos ilustrativos para a seleção e preparação de derivados de pró-drogas adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[00125] As modalidades também se referem a metabólitos farmaceuticamente ativos de compostos aqui descritos e usos de tais metabólitos nos métodos aqui fornecidos. Um "metabólito farmaceuticamente ativo" significa um produto farmacologicamente ativo do metabolismo no corpo de um composto aqui descrito ou um sal do mesmo. As pró-drogas e os metabólitos ativos de um composto podem ser determinados usando técnicas de rotina conhecidas ou disponíveis na técnica. Ver, por exemplo, Bertolini et al., J. Med. Chem. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); e Larsen, Design e Application of Prodrugs, Drug Design e Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Definições Químicas
[00126] Os termos a seguir têm os seguintes significados, a menos que indicado de outra forma. Quaisquer termos indefinidos têm seus significados reconhecidos na técnica.
[00127] O termo "alquil" refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado univalente de cadeia linear ou ramificada, ou combinação dos mesmos, tendo o número de átomos de carbono designado (isto é, C1-C10 significa um a dez átomos de carbono). Exemplos de grupos alquil incluem, mas não estão limitados a, metil (Me), etil (Et), n-propil,
isopropil, butil, isobutil, sec-butil, terc-butil (tBu), pentil, isopentil, terc-pentil, hexil, iso- hexil e grupos que, à luz dos versados na técnica e dos ensinamentos fornecidos neste documento, seriam considerados equivalentes a qualquer um dos exemplos anteriores.
[00128] O termo "alcóxi" refere-se a um –O-alquil. Exemplos de alcóxi incluem, mas não estão limitados a, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, iso- butóxi, sec-butóxi e terc-butóxi.
[00129] O termo "alquenil" refere-se a um grupo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada insaturada, ou combinação dos mesmos, tendo o número indicado de átomos de carbono e tendo uma ou mais ligações duplas. Exemplos de grupos alquenil incluem, mas não estão limitados a, etenil (ou vinil), alil e but-3-en-1-il. Incluídos neste termo estão os isômeros cis e trans e misturas dos mesmos.
[00130] O termo "alquinil" refere-se a um grupo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada insaturado tendo o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, 2 a 8 ou 2 a 6 átomos de carbono) e pelo menos uma ligação tripla carbono- carbono. Exemplos de grupos alquinil incluem, mas não estão limitados a, acetilenil (- C≡CH) e propargil (-CH2C≡CH).
[00131] O termo "alquileno" refere-se a um grupo divalente que é um radical de um alcano. O alquileno pode ser um radical alquil divalente de cadeia linear ou ramificada. "C1-4 alquileno" refere-se a grupos alquileno com 1 a 4 átomos de carbono.
[00132] O termo "aril" refere-se a um grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 18 átomos de carbono anular tendo um único anel (um grupo fenil) ou um anel condensado múltiplo (tal como naftil, antracenil ou indanil), em que os anéis condensados são opcionalmente aromático, desde que o ponto de ligação do grupo aril à estrutura parental seja através de um átomo de um anel aromático. "Aril", conforme definido neste documento, abrange grupos como fenil e fluorenil.
[00133] O termo "cicloalquil" refere-se a grupos de hidrocarbonetos cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono anulares com anéis cíclicos únicos ou múltiplos, incluindo sistemas de anéis fundidos, em ponte e espiro. Exemplos de grupos cicloalquil adequados incluem, por exemplo, adamantil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-octil e semelhantes. Tais grupos cicloalquil incluem, a título de exemplo, estruturas de anel único, tais como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-octil e semelhantes, ou estruturas de anéis múltiplos, como adamantanil e semelhantes. Em alguns casos, o cicloalquil é um anel monocíclico. Em alguns casos, cicloalquil é um anel de 3 a 6 membros.
[00134] O termo "cicloalquenil" refere-se a um grupo alquenil cíclico de 4 a 10 átomos de carbono anulares tendo um único anel cíclico e pelo menos um ponto de insaturação interna que pode ser opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos alquil. Exemplos de grupos cicloalquenilo adequados incluem, por exemplo, ciclopent-3-enil, ciclo- hex-2-enil, ciclo-oct-3-enil e semelhantes.
[00135] O termo "haloalquil" refere-se a um grupo alquil como descrito acima, em que um ou mais átomos de hidrogênio no grupo alquil foram substituídos por um grupo halo. Exemplos de tais grupos incluem, sem limitação, grupos fluoroalquil, tais como fluoroetil, trifluorometil, difluorometil, trifluoroetil e semelhantes.
[00136] O termo "heteroaril" refere-se a um heterociclo aromático monocíclico, bicíclico fundido ou policíclico fundido (estrutura de anel tendo átomos de anel selecionados de átomos de carbono e até quatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre) tendo de 3 a 12 átomos de anel por heterociclo. Exemplos ilustrativos de grupos heteroaril incluem as seguintes entidades, na forma de frações devidamente ligadas:
S N O S N , N , N , , N ,
S e
[00137] Os termos "heterociclil" ou "heterocicloalquil" referem-se a um grupo saturado ou parcialmente insaturado tendo um único anel ou múltiplos anéis condensados, incluindo sistemas de anéis fundidos, em ponte ou espiro, e tendo de 3 a 20 átomos de anel, incluindo 1 a 10 heteroátomos. Esses átomos do anel são selecionados do grupo que consiste em carbono, nitrogênio, enxofre ou oxigênio. Em certas modalidades, o(s) átomo(s) de nitrogênio e / ou enxofre do grupo heterocíclico são opcionalmente oxidados para fornecer frações N-óxido, -S(O)-, ou –SO2- Exemplos ilustrativos de grupos heterocíclico incluem as seguintes entidades, na forma de frações devidamente ligadas: e
[00138] O termo "halogênio" representa cloro, flúor, bromo ou iodo. O termo "halo" representa cloro, flúor, bromo ou iodo.
[00139] O termo "oxo" representa um oxigênio carbonil. Por exemplo, um ciclopentil substituído por oxo é ciclopentanona.
[00140] Os versados na técnica reconhecerão que as espécies listadas ou ilustradas acima não são exaustivas, e que espécies adicionais dentro do escopo destes termos definidos também podem ser selecionadas.
[00141] O termo "substituído" significa que o grupo ou fração especificado carrega um ou mais substituintes incluindo, mas não se limitando a, substituintes, tais como alcóxi, acil, aciloxi, carbonilalcoxi, acilamino, amino, aminoacil, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, cicloalquil, cicloalquenil, aril, heteroaril, ariloxi, ciano, azido, halo, hidroxil, nitro, carboxil, tiol, tioalquil, cicloalquil, cicloalquenil, alquil, alquenil, alquinil, heterociclil, aralquil, aminossulfonil, sulfonilamino, sulfonil, oxo, carbonilalquilenoalcóxi e semelhantes. O termo "substituído" significa que o grupo especificado não porta substituintes. O termo "opcionalmente substituído" significa que o grupo especificado é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes. Quando o termo "substituído" é usado para descrever um sistema estrutural, a substituição se destina a ocorrer em qualquer posição de valência permitida no sistema. Quando um grupo ou porção contém mais de um substituinte, entende-se que os substituintes podem ser iguais ou diferentes uns dos outros. Em algumas modalidades, um grupo ou fração substituído porta de um a cinco substituintes.
Em algumas modalidades, um grupo ou fração substituído porta um substituinte. Em algumas modalidades, um grupo ou fração substituído porta dois substituintes. Em algumas modalidades, um grupo ou fração substituído carrega três substituintes. Em algumas modalidades, um grupo ou fração substituído porta quatro substituintes. Em algumas modalidades, um grupo ou fração substituído porta cinco substituintes.
[00142] Qualquer fórmula aqui descrita tem a intenção de representar um composto dessa fórmula estrutural, bem como certas variações ou formas. Por exemplo, uma fórmula dada aqui pretende incluir uma forma racêmica, ou um ou mais isômeros enantioméricos, diastereoméricos ou geométricos, ou uma mistura dos mesmos. Além disso, qualquer fórmula dada aqui se destina a referir-se também a um hidrato, solvato ou polimorfo de tal composto, ou uma mistura dos mesmos.
[00143] Qualquer fórmula dada aqui também se destina a representar formas não marcadas, bem como formas marcadas isotopicamente dos compostos. Os compostos marcados isotopicamente têm estruturas representadas pelas fórmulas aqui apresentadas, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com uma massa atômica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da presente divulgação incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro e iodo, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35 S, 18F, 36Cl, e 125 I, respectivamente. Esses compostos isotopicamente marcados são úteis em estudos metabólicos (de preferência com 14C), estudos de cinética de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de detecção ou de imageamento [tais como tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT)] incluindo ensaios de distribuição de droga ou substrato em tecido, ou no 18 11 tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um composto marcado com F ou C pode ser particularmente preferido para estudos PET ou SPECT. Os estudos PET e SPECT podem ser realizados conforme descrito, por exemplo, por Brooks, D.J., “Positron Emission Tomography e Single-Photon Emission Computed Tomography in Central Nervous System Drug Development,” NeuroRx 2005, 2(2), 226-236, e referências aí citadas. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados como o deutério (isto é, 2H) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos. Os compostos marcados isotopicamente da presente divulgação e pró-drogas dos mesmos podem geralmente ser preparados realizando os procedimentos divulgados nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos a seguir, substituindo um reagente marcado isotopicamente prontamente disponível por um reagente não marcado isotopicamente.
[00144] A nomenclatura “Ci-j” com j > i, quando aplicada neste documento a uma classe de substituintes, destina-se a se referir a modalidades da presente divulgação para as quais cada um dos números de membros de carbono, de i a j incluindo i e j, é realizado independentemente. A título de exemplo, o termo C1-3 refere-se independentemente a modalidades que têm um membro de carbono (C1), modalidades que têm dois membros de carbono (C2), e modalidades que têm três membros de carbono (C3).
[00145] Qualquer dissubstituinte aqui referido pretende abranger as várias possibilidades de fixação quando mais de uma dessas possibilidades é permitida. Por exemplo, a referência ao dissubstituinte –A-B-, onde A ≠ B, refere-se aqui a tal dissubstituinte com A ligado a um primeiro membro substituído e B ligado a um segundo membro substituído, e também se refere a tal dissubstituinte com A ligado ao segundo membro substituído e B ligado ao primeiro membro substituído.
[00146] A presente divulgação também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos representados pela Fórmula (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia) ou (Ib), ou os compostos da Tabela 1, e composições farmacêuticas compreendendo tais sais e métodos de utilização de tais sais.
[00147] Um "sal farmaceuticamente aceitável" se destina a significar um sal de um ácido ou base livre de um composto aqui representado que não é tóxico, biologicamente tolerável ou de outra forma biologicamente adequado para administração ao sujeito. Ver, geralmente, S.M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Os sais farmaceuticamente aceitáveis particulares são aqueles que são farmacologicamente eficazes e adequados para o contato com os tecidos de sujeitos sem toxicidade, irritação ou resposta alérgica indevida. Um composto aqui descrito pode possuir um grupo suficientemente acídico, um grupo suficientemente básico, ambos os tipos de grupos funcionais, ou mais de um de cada tipo, e consequentemente reagir com uma série de bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável.
[00148] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, mono-hidrogênio-fosfatos, di- hidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrobiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4- dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, sulfonatos, metilssulfonatos, propilssulfonatos, besilatos, xilenossulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, γ-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos e mandelatos. Listas de outros sais farmaceuticamente aceitáveis adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.
[00149] Para um composto de Fórmula (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia) ou (Ib), ou um composto da Tabela 1 que contém um nitrogênio básico, um sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico e semelhantes, ou com um ácido orgânico, como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiônico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetionico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, um ácido piranosidil, como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, um ácido alfa-hidroxi, como ácido mandélico, ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, tal como ácido laurilsulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico ou ácido etanossulfônico, ou qualquer mistura compatível de ácidos, tais como aqueles dados como exemplos aqui, e qualquer outro ácido e mistura dos mesmos que são considerados equivalentes ou substitutos aceitáveis à luz do nível normal de habilidade nesta tecnologia.
[00150] A presente divulgação também se refere a pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia) ou (Ib), ou os compostos da Tabela 1, e métodos de tratamento empregando tais pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis. O termo "pró-droga" significa um precursor de um composto designado que, após administração a um sujeito, produz o composto in vivo por meio de um processo químico ou fisiológico, como solvólise ou clivagem enzimática, ou sob condições fisiológicas (por exemplo, uma pró-droga ao ser trazida para pH fisiológico é convertida no composto de fórmula). Uma "pró-droga farmaceuticamente aceitável" é uma pró-droga que não é tóxica, biologicamente tolerável e de outra forma biologicamente adequada para administração ao sujeito. Procedimentos ilustrativos para a seleção e preparação de derivados de pró-drogas adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[00151] A presente divulgação também se refere a metabólitos farmaceuticamente ativos de compostos de Fórmula (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia) ou (Ib), ou os compostos da Tabela 1, e usos de tais metabólitos nos métodos fornecidos neste documento. Um "metabólito farmaceuticamente ativo" significa um produto farmacologicamente ativo do metabolismo no corpo de um composto de Fórmula (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia) ou (Ib), ou os compostos da Tabela 1, ou um sal de qualquer um dos anteriores. As pró-drogas e os metabólitos ativos de um composto podem ser determinados usando técnicas de rotina conhecidas ou disponíveis na técnica. Ver, por exemplo, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); e Larsen, Design e Application of Prodrugs, Drug Design e Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Composições Farmacêuticas
[00152] Para fins de tratamento, as composições farmacêuticas compreendendo os compostos aqui descritos podem compreender ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Um excipiente farmaceuticamente aceitável é uma substância que não é tóxica e de outra forma biologicamente adequada para administração a um sujeito. Esses excipientes facilitam a administração dos compostos aqui descritos e são compatíveis com o ingrediente ativo. Exemplos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem estabilizadores, lubrificantes, tensoativos, diluentes, antioxidantes, aglutinantes, agentes corantes, agentes de volume, emulsionantes ou agentes modificadores do sabor. Em modalidades particulares, as composições farmacêuticas de acordo com a presente divulgação são composições estéreis. As composições farmacêuticas podem ser preparadas usando técnicas de composição conhecidas ou que se tornam disponíveis para aqueles versados na técnica.
[00153] As composições estéreis também são contempladas pela presente divulgação, incluindo composições que estão de acordo com os regulamentos nacionais e locais que regem tais composições.
[00154] As composições e compostos farmacêuticos aqui descritos podem ser formulados como soluções, emulsões, suspensões ou dispersões em solventes ou transportadores farmacêuticos adequados, ou como pílulas, comprimidos, pastilhas, supositórios, sachês, drágeas, grânulos, pós, pós para reconstituição ou cápsulas juntamente com transportadores sólidos de acordo com métodos convencionais conhecidos na técnica para a preparação de várias formas de dosagem. As composições farmacêuticas da presente divulgação podem ser administradas por uma via de distribuição adequada, como as vias oral, parenteral, retal, nasal, tópica ou ocular, ou por inalação. Em algumas modalidades, as composições são formuladas para administração intravenosa ou oral.
[00155] Para administração oral, os compostos da presente divulgação podem ser fornecidos em uma forma sólida, como um comprimido ou cápsula, ou como uma solução, emulsão ou suspensão. Para preparar as composições orais, os compostos da presente divulgação podem ser formulados para produzir uma dosagem de, por exemplo, de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg / kg por dia, ou de cerca de 0,05 a cerca de 20 mg / kg por dia, ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg / kg diariamente. As dosagens adicionais incluem de cerca de 0,1 mg a 1 g por dia, de cerca de 1 mg a cerca de 10 mg por dia, de cerca de 10 mg a cerca de 50 mg por dia, de cerca de 50 mg a cerca de 250 mg por dia, ou de cerca de 250 mg a 1 g diariamente. Os comprimidos orais podem incluir o(s) ingrediente(s) ativo(s) misturado(s) com excipientes farmaceuticamente aceitáveis compatíveis, tais como diluentes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubrificantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes. Os enchimentos inertes adequados incluem carbonato de sódio e cálcio, fosfato de sódio e cálcio, lactose, amido, açúcar, glicose, metil celulose, estearato de magnésio, manitol, sorbitol e semelhantes. Excipientes orais líquidos exemplificativos incluem etanol, glicerol, água e semelhantes. Amido, polivinil-pirrolidona (PVP), glicolato de amido de sódio, celulose microcristalina e ácido algínico são agentes desintegrantes exemplificativos. Os agentes de ligação podem incluir amido e gelatina. O agente lubrificante, se presente, pode ser estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com um material tal como monoestearato de gliceril ou diestearato de gliceril para retardar a absorção no trato gastrointestinal, ou podem ser revestidos com um revestimento entérico.
[00156] As cápsulas para administração oral incluem cápsulas de gelatina dura e mole. Para preparar cápsulas de gelatina dura, o(s) ingrediente(s) ativo(s) podem ser misturados com um diluente sólido, semissólido ou líquido. As cápsulas de gelatina mole podem ser preparadas misturando o ingrediente ativo com água, um óleo como óleo de amendoim ou azeite, parafina líquida, uma mistura de mono e di-glicerídeos de ácidos graxos de cadeia curta, polietileno glicol 400 ou propileno glicol.
[00157] Os líquidos para administração oral podem estar na forma de suspensões, soluções, emulsões ou xaropes, ou podem ser liofilizados ou apresentados como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais composições líquidas podem conter opcionalmente: excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de suspensão (por exemplo, sorbitol, metil celulose, alginato de sódio, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio e semelhantes); veículos não aquosos, por exemplo, óleo (por exemplo, óleo de amêndoa ou óleo de coco fracionado), propileno glicol, álcool etílico ou água; conservantes (por exemplo, p-hidroxibenzoato de metil ou propil ou ácido sórbico); agentes umectantes, tais como lecitina; e, se desejado, agentes aromatizantes ou corantes.
[00158] As composições da invenção podem ser formuladas para administração retal como um supositório. Para uso parenteral, incluindo as vias intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal ou subcutânea, os agentes da presente divulgação podem ser fornecidos em soluções ou suspensões aquosas estéreis, tamponadas a um pH apropriado e isotonicidade ou em óleo parenteralmente aceitável. Os veículos aquosos adequados incluem solução de Ringer e cloreto de sódio isotônico. Essas formas podem ser apresentadas na forma de dose unitária, como ampolas ou dispositivos de injeção descartáveis, em formas de multidoses, como frascos dos quais a dose apropriada pode ser retirada, ou em uma forma sólida ou pré-concentrado que pode ser usado para preparar uma formulação injetável. As doses de infusão ilustrativas variam de cerca de 1 a 1000 μg / kg /
minuto de agente misturado com um transportador farmacêutico ao longo de um período que varia de vários minutos a vários dias.
[00159] Para administração nasal, inalada ou oral, as composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas usando, por exemplo, uma formulação em spray contendo também um transportador adequado.
[00160] Para aplicações tópicas, os compostos da presente divulgação podem ser formulados como cremes ou pomadas ou um veículo similar adequado para administração tópica. Para administração tópica, os compostos da invenção podem ser misturados com um transportador farmacêutico em uma concentração de cerca de 0,1% a cerca de 10% de droga para veículo. Outro modo de administração dos agentes da presente divulgação pode utilizar uma formulação de adesivo para efetuar a distribuição transdérmica.
[00161] Como usado neste documento, "tratamento" ou "tratar" é uma abordagem para a obtenção de resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Para fins desta divulgação, os resultados benéficos ou desejados incluem, mas não estão limitados a: reduzir a gravidade ou suprimir o agravamento de uma doença, sintoma ou condição, aliviar um sintoma e / ou diminuir a extensão de um sintoma e / ou prevenir o agravamento de um sintoma associado a uma condição, interromper o desenvolvimento de uma doença, sintoma ou condição, aliviar a doença, sintoma ou condição, causando regressão da doença, distúrbio ou sintoma (em termos de gravidade ou frequência de sintomas negativos) ou interrompendo os sintomas da doença ou condição. Os resultados benéficos ou desejados também podem retardar, interromper ou reverter o curso progressivo de uma doença ou condição. Por exemplo, os efeitos benéficos podem incluir retardar a progressão da doença de Parkinson de um estágio anterior (por exemplo, estágio prodrômico ou estágio 1, 2 ou 3) para um estágio posterior (por exemplo, estágio 4 ou 5), ou interromper a doença de Parkinson em um estágio prodrômico ou estágio inicial.
[00162] Como usado neste documento, "retarda" o desenvolvimento de uma doença ou condição significa adiar, impedir, atrasar, retardar, estabilizar e / ou adiar o desenvolvimento da doença ou condição. Esse atraso pode ser de vários períodos de tempo, dependendo do histórico da doença e / ou do indivíduo a ser tratado. Como é evidente para um versado na técnica, um atraso suficiente ou significativo pode, com efeito, abranger a prevenção, em que o indivíduo não desenvolve a doença ou condição. Por exemplo, um método que "retarda" o desenvolvimento da doença de Parkinson (por exemplo, em um indivíduo prodrômico) é um método que reduz a probabilidade de desenvolvimento da doença em um determinado período de tempo e / ou reduz a extensão da doença em um determinado período de tempo, quando em comparação a não usar o método.
[00163] O termo "sujeito" refere-se a um paciente mamífero em necessidade desse tratamento, como um ser humano. Um "sujeito" pode ser um ser humano ou pode ser um gato, cachorro, vaca, rato, camundongo, cavalo ou outro mamífero domesticado.
[00164] Doenças exemplificativas que são caracterizadas por agregação de proteínas incluem doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência fronto-temporal, demência com corpos de Lewy (doença de corpos de Lewy), doença de Parkinson com demência, atrofia de múltiplos sistemas, esclerose lateral amiotrófica e doença de Huntington, bem como doenças inflamatórias, como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), úlceras pépticas crônicas, tuberculose, artrite reumatoide, sinusite crônica, hepatite (como hepatite B ou C), gota, lúpus, pleurisia, eczema, gastrite, psoríase, artrite psoriática, vasculite, laringite, reações alérgicas, esclerose múltipla, doença de Crohn, lesão cerebral traumática, CIDP (polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica), dermatite atópica, acne vulgar, rosácea, doença do fígado gordo não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, distúrbios da córnea, HSV da córnea, doença de Stargardt (degeneração macular juvenil), degeneração macular relacionada à idade, sepse, feridas diabéticas, vírus do herpes simplex e doenças ou condições antifúngicas, antibacterianas, antivirais e antitumorais. Doenças exemplificativas adicionais incluem Paralisia Supranuclear Progressiva (PSP), doença de Niemann-Pick tipo C, doença do intestino irritável, osteoartrite, HSV da córnea, acidente vascular cerebral e doença cardíaca isquêmica.
[00165] Em um aspecto, os compostos e composições farmacêuticas da presente divulgação direcionam especificamente os dímeros da proteína TLR2. Assim, esses compostos e composições farmacêuticas podem ser usados para prevenir, reverter, retardar ou inibir a dimerização de proteínas TLR2 com outros ligandos de proteínas naturais e são usados em métodos da presente divulgação para tratar doenças neurológicas e inflamatórias relacionadas ou causadas por tal dimerização. Em algumas modalidades, os métodos de tratamento direcionam a doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença do corpo de Lewy, atrofia de múltiplos sistemas, dermatite atópica, lesão cerebral traumática ou esclerose múltipla. Os compostos, composições e método da presente divulgação também são usados para mitigar efeitos deletérios que são secundários à dimerização de proteínas e / ou dobra incorreta, como morte de células neuronais.
[00166] Em alguns aspectos, os compostos, composições e métodos da presente divulgação são usados para inibir a dimerização de TLR2. Em aspectos alternativos, os compostos, composições e métodos da presente divulgação são usados para inibir a dimerização de TLR2 com TLR1, ou com TLR6, ou ambos.
[00167] Nos métodos inibitórios da presente divulgação, uma "quantidade eficaz" significa uma quantidade suficiente para reduzir, desacelerar a progressão ou reverter a dimerização de TLR2. A medição da quantidade de dimerização pode ser realizada por métodos analíticos de rotina, como os descritos abaixo. Essa modulação é útil em uma variedade de configurações, incluindo ensaios in vitro . Em algumas modalidades de tais métodos, a célula é uma célula nervosa ou uma célula HEK ou THP.
[00168] Em métodos de tratamento de acordo com a presente divulgação, uma "quantidade eficaz" significa uma quantidade ou dose suficiente para geralmente trazer o benefício terapêutico desejado em sujeitos que precisam de tal tratamento. Quantidades ou doses efetivas dos compostos da presente divulgação podem ser determinadas por métodos de rotina, como modelagem, escalonamento de doses ou ensaios clínicos, levando em consideração fatores de rotina, por exemplo, o modo ou via de administração ou distribuição da droga, a farmacocinética da agente, a gravidade e o curso da infecção, o estado de saúde, condição e peso do sujeito e o julgamento do médico assistente. Uma dose exemplificativa está na faixa de cerca de 1 µg a 2 mg de agente ativo por quilograma de peso corporal do sujeito por dia, tal como cerca de 0,05 a 100 mg / kg / dia, ou cerca de 1 a 35 mg / kg / dia, ou cerca de 0,1 a 10 mg / kg / dia. Em modalidades alternativas, uma dose exemplificativa está na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 1 g por dia, ou cerca de 1-500, 1-250, 1-100, 1-50, 50-500 ou 250-500 mg por dia. A dosagem total pode ser dada em unidades de dosagem única ou dividida (por exemplo, BID, TID, QID).
[00169] Uma vez ocorrida melhora da doença do paciente, a dose pode ser ajustada para tratamento preventivo ou de manutenção. Por exemplo, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambas, podem ser reduzidas em função dos sintomas, a um nível no qual o efeito terapêutico ou profilático desejado é mantido. Claro, se os sintomas forem aliviados para um nível adequado, o tratamento pode cessar. Os pacientes podem, no entanto, exigir tratamento intermitente a longo prazo após recorrer a sintomas. Os pacientes também podem necessitar de tratamento crônico em longo prazo.
Combinações de drogas
[00170] Os compostos da invenção aqui descritos podem ser usados em composições farmacêuticas ou métodos em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais no tratamento de distúrbios neurodegenerativos. Outros ingredientes ativos adicionais para aplicações de câncer incluem outras terapêuticas ou agentes do câncer que mitigam os efeitos adversos dos agentes quimioterápicos do câncer. Tais combinações podem servir para aumentar a eficácia, melhorar outros sintomas da doença, diminuir um ou mais efeitos colaterais ou diminuir a dose necessária de um composto da invenção. Os ingredientes ativos adicionais podem ser administrados em uma composição farmacêutica separada de um composto da presente divulgação ou podem ser incluídos com um composto da presente divulgação em uma única composição farmacêutica. Os ingredientes ativos adicionais podem ser administrados simultaneamente com, antes ou após a administração de um composto da presente divulgação.
[00171] Os agentes de combinação incluem ingredientes ativos adicionais aqueles que são conhecidos ou descobertos como eficazes no tratamento de doenças, distúrbios, condições e sintomas aqui discutidos, incluindo aqueles ativos contra outro alvo associado à doença, distúrbio ou sintoma, tais como, mas não se limitando a, a) compostos que tratam da dobra incorreta de proteínas (tais como drogas que reduzem a produção dessas proteínas, que aumentam sua depuração ou que alteram sua agregação e / ou propagação); b) compostos que tratam os sintomas de tais distúrbios (por exemplo, terapias de reposição de dopamina); e c) drogas que atuam como neuroprotetores por mecanismos complementares (por exemplo, aqueles que direcionam a autofagia, aqueles que são antioxidantes e aqueles que atuam por outros mecanismos, como os antagonistas de adenosina A2A).
[00172] Por exemplo, as composições e formulações da presente divulgação, bem como os métodos de tratamento, podem compreender ainda outras drogas ou produtos farmacêuticos, por exemplo, outros agentes ativos úteis para o tratamento ou paliativo para doenças neurológicas ou inflamatórias relacionadas ou causadas pela dimerização de TLR2, por exemplo, doença de Parkinson, doença de Alzheimer (AD), doença de corpos de Lewy (LBD) e atrofia de múltiplos sistemas (MSA), ou sintomas ou condições relacionadas.
Por exemplo, as composições farmacêuticas da presente divulgação podem compreender adicionalmente um ou mais de tais agentes ativos e métodos de tratamento podem compreender adicionalmente a administração de uma quantidade eficaz de um ou mais desses agentes ativos.
Em certas modalidades, os agentes ativos adicionais podem ser antibióticos (por exemplo, proteínas ou peptídeos antibacterianos ou bacteriostáticos), por exemplo, aqueles eficazes contra bactérias gram positivas ou negativas, fluidos, citocinas, agentes imunorregulatórios, agentes antiinflamatórios, agentes ativadores de complemento, tais como peptídeos ou proteínas compreendendo domínios semelhantes a colágeno ou domínios semelhantes a fibrinogênio (por exemplo, uma ficolina), domínios de ligação a carboidratos e semelhantes e combinações dos mesmos.
Agentes ativos adicionais incluem aqueles úteis em tais composições e métodos incluem drogas para terapia de dopamina, inibidores de catecol-O-metil transferase (COMT), inibidores de monamina oxidase, intensificadores de cognição (tais como inibidores de acetilcolinesterase ou memantina), antagonistas do receptor de adenosina 2A, inibidores de beta-secretase ou inibidores da gama-secretase.
Em modalidades particulares, pelo menos um composto da presente divulgação pode ser combinado em uma composição farmacêutica ou um método de tratamento com um ou mais medicamentos selecionados do grupo que consiste em: tacrina (Cognex), donepezil (Aricept), rivastigmina (Exelon) galantamina (Reminil), fisostigmina, neostigmina, Icopezil (CP-118954, 5,7-di-hidro-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-6H- pirrolo-[4,5-f-]-l,2-benzisoxazol-6-ona maleato), ER-127528 cloridrato de (4-[(5,6- dimetoxi-2-fluoro-l-indanon)-2-il]metil-1-(3-fluorobenzil)piperidina), zanapezil (TAK-147; 3-[1-(fenilmetil)piperidin-4-il]-1-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin- 8-il)-1-propano fumarato), Metrifonato cloridrato de (T-588; (-)-R-.alfa.-[[2- (dimetilamino)etoxi]metil]benzo[b]tiofeno-5-metanol), FK-960 (N-(4-acetil-l-piperazinil)- p-fluorobenzamida-hidrato), TCH-346 (N-metil-N-2-piropinildibenz[b,f]oxepina-10- metanamina), SDZ-220-581 ((S)-alfa-amino-5-(fosfonometil)-[1,1'-bifenil]-3-ácido propiônico), memantina (Namenda / Exiba) e 1,3,3,5,5-pentametilciclo-hexan-l-amina (Neramexano), tarenflurbil (Flurizan), tramiprosato (Alzhemed), clioquinol, PBT-2 (um derivado de 8-hidroxiquinilona), 1-(2-(2-naftil)etil)-4-(3-trifluorometilfenil)-l, 2,3,6-tetra-
hidropiridina, Huperzina A, posatirelina, leuprolida ou derivados dos mesmos, isproniclina, ácido (3-aminopropil)(n-butil)fosfínico (SGS-742), N-metil-5-(3-(5-isopropoxipiridinil))-4- penten-2-amina (ispronicina), 1-decanamínio, N- (2-hidroxi-3-sulfopropil)-N-metil-N-octil- , sal interno (zt-1), salicilatos, aspirina, amoxiprina, benorilato, colina e magnésio salicilato, diflunisal, faislamina, metil salicilato, magnésio salicilato, salicil salicilato, diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenaco, etodolaco, indometacina, nabumetona, sulindac, tolmetina, ibuprofeno, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, cetorolac, loxoprofeno, naproxeno, ácido tiaprofênico, suprofeno, ácido mefenâmico, meclofenâmico ácido, fenilbutazona, azapropazona, metamizol, oxifenbutazona, sulfinprazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxibe, etoricoxibe, lumiracoxibe, parecoxibe, rofecoxibe, valdecoxibe, nimesulida, ácidos arilalcanoicos, ácidos 2-arilpropiônicos (profenos), ácidos N-arilantranílicos (ácidos fenâmicos), derivados de pirazolidina, oxicames, inibidores de COX-2, sulfonanilidas, ácidos graxos essenciais e Minozac dicloridrato de hidrato de (2-(4-(4-metil-6)-fenilpiridazin-3-il)piperazin-l- il)pirimidina), ou uma combinação dos mesmos.
Métodos de uso
[00173] Os compostos e composições farmacêuticas aqui descritos podem ser usados para tratar ou prevenir uma doença ou condição em um indivíduo. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos de tratamento de uma doença ou condição associada à heterodimerização de TLR2, compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade de um composto de Fórmula (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia), ou (Ib), ou um composto da Tabela 1, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos de tratamento de uma doença ou condição associada à heterodimerização de TLR2, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma entidade química como aqui descrito.
[00174] Em algumas modalidades, são fornecidas composições contendo um ou mais compostos de Fórmula (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia) ou (Ib), ou um composto da Tabela 1, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, para uso no tratamento de uma doença ou condição associada com heterodimerização de TLR2. Em algumas modalidades, são fornecidas composições contendo pelo menos uma entidade química, conforme descrito neste documento, para uso no tratamento de uma doença ou condição associada à heterodimerização de TLR2.
[00175] Também é fornecido neste documento o uso de um composto de Fórmula (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia) ou (Ib), ou um composto da Tabela 1, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição associada com heterodimerização de TLR2. Em algumas modalidades, é fornecido o uso de pelo menos uma entidade química, conforme descrito neste documento, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição associada à heterodimerização de TLR2.
[00176] Em algumas modalidades, a doença ou condição é selecionada a partir de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência fronto-temporal, demência com corpos de Lewy (doença de corpos de Lewy), doença de Parkinson com demência, atrofia de múltiplos sistemas, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, Paralisia Supranuclear Progressiva (PSP), doença de Niemann-Pick tipo C, doenças inflamatórias, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), úlceras pépticas crônicas, doença do intestino irritável, tuberculose, artrite reumatoide, osteoartrite, sinusite crônica, hepatite, hepatite B, hepatite C, gota, lúpus, pleurisia, eczema, gastrite, psoríase, artrite psoriática, vasculite, laringite, reações alérgicas, esclerose múltipla, doença de Crohn, lesão cerebral traumática, CIDP (polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica), acidente vascular cerebral, doença isquêmica do coração, dermatite atópica, acne vulgar, rosácea, doença do fígado gordo não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, feridas da córnea, distúrbios da córnea, HSV da córnea, doença de Stargardt (degeneração macular juvenil), degeneração macular relacionada à idade, sepse, feridas diabéticas, vírus do herpes simplex e doenças ou condições antifúngicas, antibacterianas, antivirais e antitumorais. Em algumas modalidades, a doença ou condição é selecionada de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência fronto-temporal, demência com corpos de Lewy (doença de corpos de Lewy), doença de Parkinson com demência, atrofia de múltiplos sistemas, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, doenças inflamatórias, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), úlceras pépticas crônicas, tuberculose, artrite reumatoide, sinusite crônica, hepatite, hepatite B, hepatite C, gota, lúpus, pleurisia, eczema, gastrite, psoríase, artrite psoriática, vasculite, laringite, reações alérgicas, esclerose múltipla, doença de Crohn e lesão cerebral traumática.
[00177] Também são fornecidos métodos para interferir com a heterodimerização de TLR2 em uma célula, ou modulação, prevenção, desaceleração, reversão ou inibição da heterodimerização de TLR2 em uma célula que envolve contatar a célula com uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (A), (A-1), (A- 2), (I), (Ia) ou (Ib), ou um composto da Tabela 1, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para interferir com a heterodimerização de TLR2 em uma célula, ou modular, prevenir, retardar, reverter ou inibir a heterodimerização de TLR2 em uma célula que envolve contatar a célula com uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química como descrito aqui.
[00178] Também são fornecidas neste documento composições contendo um ou mais compostos de Fórmula (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia) ou (Ib), ou um composto da Tabela 1, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, para uso na interferência com a heterodimerização de TLR2 em uma célula, ou modulação, prevenção, desaceleração, reversão ou inibição da heterodimerização de TLR2 em uma célula. Em algumas modalidades, são fornecidas composições contendo pelo menos uma entidade química, conforme descrito neste documento, para uso na interferência com a heterodimerização de TLR2 em uma célula, ou modulação, prevenção, desaceleração, reversão ou inibição da heterodimerização de TLR2 em uma célula.
[00179] Além disso, é fornecido aqui o uso de pelo menos uma entidade química como aqui descrito, tal como um composto de Fórmula (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia) ou (Ib), ou um composto da Tabela 1, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, na fabricação de um medicamento para interferir com a heterodimerização de TLR2, ou modular, prevenir, desacelerar, reverter ou inibir TLR2 heterodimerização.
Kits
[00180] Também são fornecidos artigos de fabricação e kits contendo qualquer um dos compostos ou composições farmacêuticas aqui fornecidos. O artigo de fabricação pode compreender um recipiente com um rótulo. Os recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, e tubos de teste. Os recipientes podem ser formados de uma variedade de materiais como o vidro ou plástico. O recipiente pode conter uma composição farmacêutica fornecida neste documento. O rótulo no recipiente pode indicar que a composição farmacêutica é usada para prevenir, tratar ou suprimir uma condição aqui descrita, e também pode indicar instruções para uso in vivo ou in vitro .
[00181] Em um aspecto, são fornecidos aqui kits contendo um composto ou composição aqui descrito e instruções de uso. Os kits podem conter instruções para uso no tratamento de uma doença ou condição associada à heterodimerização de TLR2 em um indivíduo em necessidade do mesmo. Um kit pode conter adicionalmente quaisquer materiais ou equipamentos que podem ser usados na administração do composto ou composição, como frascos, seringas ou bolsas IV. Um kit também pode conter embalagens esterilizadas.
Métodos Sintéticos Gerais
[00182] Os compostos da presente divulgação podem ser preparados por vários processos, como geralmente descrito abaixo e mais especificamente nos Exemplos a seguir (como os esquemas fornecidos nos Exemplos abaixo). Nas descrições de processo a seguir, os símbolos quando utilizados nas fórmulas representadas devem ser entendidos como representando os grupos descritos acima em relação às fórmulas aqui contidas.
[00183] Quando for desejado obter um enantiômero particular de um composto, isto pode ser obtido de uma mistura correspondente de enantiômeros utilizando qualquer procedimento convencional adequado para separar ou resolver enantiômeros. Assim, por exemplo, os derivados diastereoméricos podem ser produzidos por reação de uma mistura de enantiômeros, por exemplo, um racemato e um composto quiral apropriado. Os diastereômeros podem, então, ser separados por qualquer meio conveniente, por exemplo, por cristalização e o enantiômero desejado recuperado. Em outro processo de resolução, um racemato pode ser separado usando Cromatografia de Líquido de Alta Eficiência quiral. Alternativamente, se desejado, um enantiômero particular pode ser obtido usando um intermediário quiral apropriado em um dos processos descritos.
[00184] Cromatografia, recristalização e outros procedimentos convencionais de separação também podem ser usados com produtos intermediários ou finais, onde se deseja obter um isômero particular de um composto ou purificar de outra forma um produto de uma reação.
[00185] Solvatos de um composto aqui fornecido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo também são contemplados. Os solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente e geralmente são formados durante o processo de cristalização. Os hidratos são formados quando o solvente é água, ou os alcoolatos são formados quando o solvente é álcool.
[00186] Em algumas modalidades, os compostos da Fórmula (A), (A-1) ou (A-2) podem ser sintetizados de acordo com o Esquema A.
Esquema A.
em que R1, R2, R3, R4, R5, Y, G1, G2, G3, G4, G5, G6, e G7 são como definidos para a Fórmula (A), ou qualquer variação aqui detalhada; Hal é um halogênio, t é 2 ou 3, e R é – OH, –Oalquil ou halogênio, ou –BRt é ou .
[00187] Em algumas modalidades, os compostos da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 1.
Esquema 1.
em que R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, e G6 são conforme definidos para a Fórmula (I), ou qualquer variação das mesmas aqui detalhada; Hal é um halogênio, t é 2 ou 3, e R é –OH, –Oalquil ou halogênio, ou –BRt é ou .
[00188] Em algumas variações do Esquema 1 anterior, os compostos da Fórmula (I) podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 1a.
Esquema 1a.
em que R3, Ra, G1, G2, G3, G4, G5, G6, e G7 são conforme definidos para a Fórmula (I), ou qualquer variação das mesmas aqui detalhada; Hal é um halogênio, t é 2 ou 3, e R é –OH, –Oalquil ou halogênio, ou –BRt é ou .
[00189] Em algumas modalidades, os compostos da Fórmula (A), (A-1) ou (A-2) podem ser sintetizados de acordo com o Esquema B.
Esquema B.
em que R1, R2, R3, R4, R5, Y, G1, G2, G3, G4, G5, G6, e G7 são conforme definidos para a Fórmula (A), ou qualquer variação das mesmas aqui detalhada; Hal é um halogênio, t é 2 ou 3, e R é –OH, –Oalquil ou halogênio, ou –BRt é ou .
[00190] Em algumas modalidades, os compostos da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 2.
Esquema 2.
[00191] em que R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, e G6 são conforme definidos para a Fórmula (I), ou qualquer variação das mesmas aqui detalhada; Hal é um halogênio, t é 2 ou 3, e R é –OH, –Oalquil ou halogênio, ou –BRt é ou .
[00192] Em algumas modalidades, os compostos da Fórmula (A), (A-1) ou (A-2) podem ser sintetizados de acordo com o Esquema C.
Esquema C.
[00193] em que R1, R2, R3, R4, R5, Y, G1, G2, G3, G4, G5, G6, e G7 são conforme definidos para a Fórmula (A), ou qualquer variação das mesmas aqui detalhada; e Hal é um halogênio. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (A), (A-1) ou (A-2) é sintetizado via acoplamento de Heck.
[00194] Em algumas modalidades, os compostos da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 3.
Esquema 3.
em que R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, e G6 são conforme definidos para a Fórmula (I), ou qualquer variação das mesmas aqui detalhada; e Hal é um halogênio. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) é sintetizado via acoplamento de Heck.
[00195] Em algumas variações do Esquema 3 anterior, os compostos da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 3a.
Esquema 3a.
em que R3, R4, R5, Ra, G1, G2, G3, G4, G5, G6, e G7 são conforme definidos para a Fórmula (I), ou qualquer variação das mesmas aqui detalhada; e Hal é um halogênio.
[00196] Em algumas variações do Esquema 3 anterior, os compostos da Fórmula (I) (Ia), ou (Ib) podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 3b.
Esquema 3b.
em que R3, R4, R5, Ra, G1, G2, G3, G4, G5, G6, e G7 são conforme definidos para a Fórmula (I), ou qualquer variação das mesmas aqui detalhada; e Hal é um halogênio.
[00197] Em algumas modalidades, os intermediários usados na síntese de compostos da Fórmula (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia) ou (Ib) podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 4.
Esquema 4.
em que G3, G4, G5, G6, G7, e Y são como definidos para a Fórmula (A), ou qualquer variação das mesmas aqui detalhada; Hal é um halogênio e Ar é um aril.
[00198] Em algumas modalidades, os compostos da Fórmula (A) podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 5.
Esquema 5.
em que R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7, e Y são conforme definidos para a Fórmula (A), ou qualquer variação dos mesmos aqui detalhada.
[00199] Em algumas modalidades, os compostos da Fórmula (A) podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 6.
Esquema 6.
em que R3, R4, R5, Rj, G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7, e Y são conforme definidos para a Fórmula (A), ou qualquer variação dos mesmos aqui detalhada.
[00200] Em algumas variações do Esquema 6 anterior, os compostos da Fórmula (I) (Ia), ou (Ib) podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 6a.
Esquema 6a.
refluxo em que Rj é conforme definido para a Fórmula (A), ou qualquer variação da mesma aqui detalhada. Em uma modalidade do procedimento conforme descrito no Esquema 6a, (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído (1 eq.) e composto de amina Rj-NH2 (1 eq.) são dissolvidos em etanol ou metanol. A reação é refluxada durante 2 horas. O solvente é removido em sua maioria e o resíduo é filtrado. A torta é lavada com etanol e seca in vacuo para dar o produto desejado.
[00201] Em algumas variações do Esquema 6, os compostos da Fórmula (I) (Ia), ou (Ib) podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 6b.
Esquema 6b.
refluxo em que Rj é conforme definido para a Fórmula (A), ou qualquer variação da mesma aqui detalhada. Em uma modalidade do procedimento conforme descrito no Esquema 6b, (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído (1 eq.), o sal HCl de Rj-NH2 (1,5 eq. ou 2 eq.) e TEA (2 eq. ou 3 eq.) são dissolvidos em etanol. A reação é refluxada durante 2 horas. O solvente é removido em sua maioria e o resíduo é filtrado. A torta é lavada com etanol e seca in vacuo para dar o composto desejado. Em outra modalidade do procedimento conforme descrito no Esquema 6b, (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-(pirrolidin-1- il)estiril)benzaldeído (1 eq.) e a amina livre Rj-NH2 ou o sal HCl da amina Rj-NH2 (2 eq. ou 1,2 eq.) são dissolvidos em etanol com ou sem TEA (2 eq. ou 3 eq.). A reação é refluxada por 2 h. O precipitado resultante é filtrado, lavado com metanol e seco in vacuo para dar o composto desejado.
[00202] Em algumas modalidades, os compostos da Fórmula (A) podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 7.
Esquema 7.
em que R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7, e Y são conforme definidos para a Fórmula (A), ou qualquer variação aqui detalhada, e Hal é um halogênio.
[00203] Em algumas variações do Esquema 7 anterior, os compostos da Fórmula (I) (Ia), ou (Ib) podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 7a.
Esquema 7a.
em que R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7, e Y são conforme definidos para a Fórmula (A), ou qualquer variação das mesmas aqui detalhada.
Síntese química
[00204] Entidades químicas exemplificativas úteis em métodos da presente divulgação serão agora descritas por referência aos exemplos específicos que se seguem. Versados reconhecerão que, para obter os vários compostos neste documento, os materiais de partida podem ser adequadamente selecionados de modo que substituintes finalmente desejados sejam carregados através do esquema de reação com ou sem proteção, conforme apropriado, para produzir o produto desejado. Alternativamente, pode ser necessário ou desejável empregar, no lugar do substituinte finalmente desejado, um grupo adequado que possa ser carregado através do esquema de reação e substituído, conforme apropriado, pelo substituinte desejado. Além disso, um versado na técnica reconhecerá que as transformações mostradas nos esquemas abaixo podem ser realizadas em qualquer ordem que seja compatível com a funcionalidade dos grupos pendentes particulares. Cada uma das reações representadas nos esquemas gerais pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 0°C à temperatura de refluxo do solvente orgânico usado. Os compostos marcados isotopicamente como aqui descritos são preparados de acordo com os métodos descritos abaixo, usando materiais de partida adequadamente marcados. Esses materiais estão geralmente disponíveis em fornecedores comerciais de reagentes químicos radiomarcados.
Exemplos
[00205] Os exemplos a seguir são oferecidos para ilustrar, mas não para limitar a presente divulgação. Um versado na técnica reconhecerá que as seguintes reações e esquemas sintéticos podem ser modificados pela escolha de materiais de partida e reagentes adequados, a fim de acessar outros compostos de Fórmula (A), (A-1), (A-2), (I), (Ia) ou (Ib). Os compostos são preparados usando os métodos gerais descritos acima.
[00206] As seguintes abreviaturas são usadas ao longo dos Exemplos: Ac (acetato), Boc (terc-butiloxicarbonil), dba (dibenzilidenoacetona), DCM (diclorometano), DMF (N,N-dimetilformamida), DMSO (dimetil sulfóxido), dppf (1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno), EA ou EtOAc (acetato de etil), Et (etil), EtOH (etanol), HPLC (cromatografia líquida de alta performance), LAH (hidreto de alumínio e lítio), mCPBA (ácido meta-cloroperoxibenzoico), Me (metil), MeOH (metanol), n-BuLi (n-butil-lítio), OMe (metoxi), PdCl2(dppf) ((dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio (II)), Pd2(dba)3 (tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)), Pd(OAc)2 (acetato de paládio(II)), Pd(PPh3)4 (tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0)), PPh3 (trifenilfosfano), PinB (Bis(pinacolato)diboro), PMB (4-metoxibenzil), PMB-Cl (cloreto de 4-metoxibenzil), TEA (trimetilamina), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetra-hidrofurano) e TLC (cromatografia de camada fina).
Exemplo 1: (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5(4-metoxiestiril)benzaldeído
[00207] Em um frasco de vidro com tampa vedada de 30 mL, 5-bromo-2- hidroxi-3-metoxibenzaldeído (231 mg, 1,0 mmol), ácido (E)-(4-metoxiestiril)borônico (214 mg, 1,2 mmol) e Na2CO3 (666 mg, 6,0 mmol) foram suspensos em DMF-água (10 mL). Em seguida, borbulhou-se gás argônio por um a dois minutos e adicionou Pd(PPh3)4 (63 mg,
0,05 mmol) ao frasco de reação e fechou-se com tampa vedada e continuou-se a 105oC por 16 horas em uma placa agitadora com placa contida em esferas metálicas. Em seguida, resfriou-se à temperatura ambiente e diluí-se com água (20 mL) e transferiu-se para um funil de separação usando diclorometano. Acidificou-se a camada aquosa com HCl 2,0 N até pH ~ 4,0 e extraiu-se com diclorometano adicional (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e evaporada completamente. O produto em bruto resultante purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano através de hexano-EtOAc (0-100%)) para dar o composto do título como um sólido amarelo (52 mg, rendimento de 18%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,06 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,55 - 7,35 (m, 2H), 7,27 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,94 - 6,87 (m, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,84 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C17H16O4, 285; encontrado, 285.
Exemplo 2: (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(3-(trifluorometil)estiril)benzaldeído
[00208] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2-hidroxi-3- metoxibenzaldeído (231 mg, 1,0 mmol) e (E)-4,4,5,5-tetrametil-2-(3- (trifluorometil)estiril)- 1,3,2-dioxaborolano (358 mg, 1,2 mmol) como descrito no Exemplo 1 para dar o composto do título como um sólido amarelo (92 mg, rendimento de 29%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,14 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,70 - 7,61 (m, 1H), 7,50 (dt, J = 15,3, 7,8 Hz, 2H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 7,13 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C17H13F3O3, 323; encontrado, 323.
Exemplo 3: 5-(4-cloroestiril)-2-hidroxi-3-metoxibenzaldeído
[00209] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2-hidroxi-3- metoxibenzaldeído (231 mg, 1,0 mmol) e (E)-2-(4-cloroestiril)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (318 mg, 1,2 mmol) como descrito no Exemplo 1 para dar a mistura cis / trans do composto do título como um sólido amarelo (58 mg, 20% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,22 - 10,92 (m, 1H), 10,04 - 9,73 (m, 1H), 7,53 - 7,36 (m, 1H), 7,36 - 7,32 (m, 1H), 7,31 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,21 - 7,17 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,06 - 6,93 (m, 2H), 3,99 - 3,92 (s, 3H); LC-MS m/z [M+Na]+ calculado para C16H13ClO3, 311; encontrado, 311.
Exemplo 4: (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-estirilbenzaldeído
[00210] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2-hidroxi-3- metoxibenzaldeído (231 mg, 1,0 mmol) e ácido (E)-estirilborônico (178 mg, 1,2 mmol) conforme descrito no Exemplo 1 para dar o composto do título como um sólido amarelo acastanhado (122 mg, 48% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,10 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,57 - 7,43 (m, 2H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,29 (dd, J = 5,3, 3,2 Hz, 3H), 7,06 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C16H14O3, 255; encontrado, 255.
Exemplo 5: (E)-5-(3,5-difluoroestiril)-2-hidroxi-3-metoxibenzaldeído
[00211] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2-hidroxi-3- metoxibenzaldeído (231 mg, 1,0 mmol) e (E)-2-(3,5-difluoroestiril)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (319 mg, 1,2 mmol) conforme descrito no Exemplo 1 para dar o composto do título como um sólido amarelo (38 mg, rendimento de 13%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,15 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,01 (dt, J = 7,0, 2,1 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,72 (tt, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C16H12F2O3, 291; encontrado, 291.
Exemplo 6: (E)-5-(2,4-difluoroestiril)-2-hidroxi-3-metoxibenzaldeído
[00212] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2-hidroxi-3- metoxibenzaldeído (231 mg, 1,0 mmol) e (E)-2-(2,4-difluoroestiril)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (319 mg, 1,2 mmol) conforme descrito no Exemplo 1 para dar o composto do título como um sólido amarelo acastanhado (152 mg, rendimento de 52%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,12 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 7,55 (td, J = 8,6, 6,4 Hz, 1H), 7,29 (q, J = 2,0 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 8,4, 2,7 Hz,
1H), 6,85 (ddd, J = 11,1, 8,7, 2,6 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C16H12F2O3, 291; encontrado, 291.
Exemplo 7: (E)-5-(4-fluoroestiril)-2-hidroxi-3-metoxibenzaldeído
[00213] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2-hidroxi-3- metoxibenzaldeído (231 mg, 1,0 mmol) e ácido (E)-(4-fluoroestiril)borônico (199 mg, 1,2 mmol) como descrito no Exemplo 1 para dar o composto do título como um sólido amarelo (78 mg, rendimento de 29%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,09 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,52 - 7,41 (m, 2H), 7,28 (s, 2H), 7,10 - 7,02 (m, 2H), 6,97 (s, 2H), 3,99 (s, 3H); LC- MS m/z [M+H]+ calculado para C16H13FO3, 273; encontrado, 273.
Exemplo 8: (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(4-(trifluorometil)estiril)benzaldeído
[00214] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2-hidroxi-3- metoxibenzaldeído (231 mg, 1,0 mmol) e ácido (E)-(4-trifluorometil)estiril)borônico (259 mg, 1,2 mmol) como descrito no Exemplo 1 para dar o composto do título como um sólido amarelo (58 mg, rendimento de 18%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,14 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 4H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,14 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J
= 16,4 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C17H13F3O3, 323; encontrado, 323.
Exemplo 9: (E)-1-(2-hidroxi-3-metoxi-5-(4-metoxiestiril)fenil)etan-1-ona
[00215] O composto do título foi preparado a partir de 1-(5-bromo-2-hidroxi- 3-metoxifenil)etan-1-ona (245 mg, 1,0 mmol) e ácido (E)-(4-metoxiestiril)borônico (214 mg, 1,2 mmol) conforme descrito no Exemplo 1 para dar o composto do título como um sólido amarelo (58 mg, 19% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 12,59 (s, 1H), 7,51 - 7,41 (m, 2H), 7,38 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,96 - 6,85 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,68 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C18H18O4, 299; encontrado, 299.
Exemplo 10: (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-metoxiestiril)benzaldeído
[00216] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-3-fluoro-2- hidroxibenzaldeído (219 mg, 1,0 mmol) e ácido (E)-(4-metoxiestiril)borônico (214 mg, 1,2 mmol) como descrito no Exemplo 1 para dar o composto do título como um sólido amarelo
(69 mg, rendimento de 19%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,90 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 11,8, 2,1 Hz, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 3H), 6,97 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,94 – 6,90 (m, 2H), 6,87 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C16H13FO3, 273; encontrado, 273.
Exemplo 11: (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(3-(trifluorometil)estiril)benzaldeído
[00217] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-3-fluoro-2- hidroxibenzaldeído (219 mg, 1,0 mmol) e (E)-4,4,5,5-tetrametil-2-(3- (trifluorometil)estiril)- 1,3,2-dioxaborolano (358 mg, 1,2 mmol) como descrito no Exemplo 1 para dar o composto do título como um sólido amarelo (67 mg, rendimento de 22%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,99 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 11,6, 2,1 Hz, 1H), 7,55 - 7,46 (m, 3H), 7,09 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 16,2 Hz, 1H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C16H10F4O2, 311; encontrado, 311.
Exemplo 12: terc-butil 2-(3-formil-4-hidroxi-5-metoxifenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2- c]piridina-5(4H)-carboxilato
[00218] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2-hidroxi-3- metoxibenzaldeído (462 mg, 2,0 mmol) e terc-butil 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-carboxilato (876 mg, 2,4 mmol) como descrito no Exemplo 1 para dar o composto do título como um sólido amarelo (476 mg, rendimento de 61%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,06 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 2,86 (s, 2H), 1,50 (s, 9H); ESI-MS m/z [M+Na]+ calculado para C20H23NO5S, 412; encontrado, 412.
Exemplo 13: cloridrato de 2-hidroxi-3-metoxi-5-(4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)benzaldeído
[00219] O composto do título foi preparado a partir do Exemplo 12 obtido acima, terc-butil 2-(3-formil-4-hidroxi-5-metoxifenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridina- 5(4H)-carboxilato (97 mg, 0,25 mmol) em diclorometano (2,0 mL) tratado com 4 N HCl em dioxano (2,0 mL) durante 3 horas à temperatura ambiente em um frasco de vidro com tampa fechada (30 mL). Em seguida, os voláteis evaporados completamente e secos completamente usando um liofilizador para dar o composto do título como um sólido amarelo (48 mg). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,44 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 9,48 (s, 2H), 7,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,57 (s, 1H), 3,43 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 6,1 Hz, 2H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C15H15NO3S, 290; encontrado, 290.
Exemplo 14 Exemplo 14: 5-(5-(ciclopropanocarbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2- il)-2-hidroxi-3-metoxibenzaldeído
[00220] Etapa 1: 2-Bromo-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina.HCl Uma solução de bromo (0,51 mL, 10,0 mmol) em ácido acético (1 mL) foi adicionada a uma solução de cloridrato de 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (1,75 g, 10,0 mmol) em ácido acético (5 mL). A reação foi agitada durante 1,5 h. A reação foi extinta com bicarbonato de sódio (20 mL) e extraído com acetato de etil (30 mL x 3). Os três extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (10 mL x 2), secos sobre sulfato de sódio anidro. Foi adicionado HCl (gás) 6N/dioxano (10 mL) e a mistura foi concentrada in vacuo para dar o produto desejado (1,7 g, rendimento de 67%) como um sólido amarelo. LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C7H8BrNS, 219; encontrado, 219.
[00221] Etapa 2: (2-bromo-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)- il)(ciclopropil)metanona
TEA (1,65 mL, 11,9 mmol) e cloreto de ciclopropanocarbonil (0,39 mL, 4,3 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução de 2-Bromo-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridina.HCl (1 g, 3,95 mmol) em THF (10 mL) a 0°C. A reação foi agitada durante 1 h a 0°C. A mistura de reação foi extinta com água (30 mL) e extraída com acetato de etil (30 mL x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (20 mL x 2), secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 5: 1 a 1: 1) para dar o produto desejado (0,97 g, rendimento de 86%). LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C11H12BrNOS, 287; encontrado, 287.
[00222] Etapa 3: 2-hidroxi-3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzaldeído Uma mistura de 5-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldeído (1,15 g, 5,0 mmol), Bis (pinacolato)diboro (1,4 g, 5,5 mmol), acetato de potássio (1,5 g, 15,0 mmol) e PdCl2(dppf) (0,4 g, 0,5 mmol) em dioxano (30 mL) foi aquecida a 110°C durante 4 h. A reação foi extinta com água (50 mL) e extraída com acetato de etil (50 mL x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (20 mL x 2), secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 10:1 a 5:1) para dar o produto desejado (310 mg, 22% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11,37 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,35 (s, 12H) .
[00223] Etapa 4: Uma mistura de 2-hidroxi-3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldeído (50 mg, 0,18 mmol), (2 -bromo-6,7-di-hidrotieno[3,2- c]piridin-5(4H) il)(ciclopropil)metanona (51 mg, 0,18 mmol), Na2CO3 (96 mg, 0,9 mmol), e Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,01 mmol) em DMF (2 mL) e H2O (2 mL) foi agitada a 95°C durante 2 h sob N2. A mistura de reação foi vertida em água (10 mL) e extraída com acetato de etil (10 mL x 3). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O produto bruto foi purificado por prep-TLC para se obter o produto desejado (13 mg, rendimento de 20%). 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,07 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,74 (m, 2H), 3,98 (s, 5H), 2,93 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,04 (m, 2H), 0,84 (m, 2H); LC-MS m/z [M-H]- calculado para C19H19NO4S, 356; encontrado, 356.
Exemplo 15: 5-(5-acetil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-hidroxi-3- metoxibenzaldeído
[00224] Etapa 1: 1-(2-Bromo-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)- il)etanona TEA (1,65 mL, 11,9 mmol) e cloreto de acetil (0,35 mL, 4,3 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução de cloridrato de 2-Bromo-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridina. (1 g, 3,95 mmol) preparado no Exemplo 14, em THF (10 mL) a 0°C. A reação foi agitada durante 1 h a 0°C. A mistura de reação foi extinta com água (30 mL) e extraída com acetato de etil (30 mL x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (20 mL x 2), secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 5: 1 a 1: 1) para dar o produto desejado (0,93 g, rendimento de 91%). LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C9H10BrNOS, 261; encontrado, 261.
[00225] Etapa 2: Uma mistura de 1-(2-Bromo-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin- 5(4H)-il)etanona (259 mg, 1,0 mmol), 2-hidroxi-3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)benzaldeído (278 mg, 1,0 mmol) preparado como no Exemplo 14, Na2CO3 (530 mg, 5,0 mmol), e Pd(PPh3)4 (58 mg, 0,05 mmol) em DMF (10 mL) e H2O (10 mL) foi agitada a 95°C durante 2 h sob N2. A mistura de reação foi vertida em água (30 mL) e extraída com acetato de etil (30 mL x 3). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O produto bruto foi purificado por prep-TLC para se obter o produto desejado (52 mg, rendimento de 16%). 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,07 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,94 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,19 (m, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C17H17NO4S, 332; encontrado, 332.
Exemplo 16: 5-(5-(2-fluoroetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2- hidroxi-3-metoxibenzaldeído
[00226] Etapa 1: 2-Bromo-5-(2-fluoroetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridina KOH (1,1 g, 19,75 mmol) e 1-bromo-2-fluoroetano (4,98 g, 39,5 mmol) foram adicionados a uma solução de cloridrato de 2-bromo-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina (1 g, 3,95 mmol) preparado como no Exemplo 14, em MeOH (40 mL). A reação foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com água (100 mL) e extraída com acetato de etil (100 mL x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (100 mL x 2), secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano / metanol = 20:1 a 10:1) para dar o produto desejado (0,88 g, 85% de rendimento). 1H NMR (400 MHz,
Clorofórmio-d) δ 6,68 (s, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,80-2,94 (m, 6H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C9H11BrFNS, 265; encontrado, 265.
[00227] Etapa 2: 3-Metoxi-2-(4-metoxibenziloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzaldeído PMB-Cl (0,54 mL, 4,0 mmol) foi adicionado a uma mistura de 2-hidroxi-3-metoxi- 5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldeído (532 mg, 2,0 mmol) preparado como no Exemplo 14, e carbonato de potássio (552 mg, 4,0 mmol) em DMF (10 mL). A reação foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com água (50 mL) e extraída com acetato de etil (50 mL x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (30 mL x 2), secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 20:1 a 10:1) para dar o produto desejado (0,63 g, rendimento de 82%).
[00228] Etapa 3: 5-(5-(2-fluoroetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2- il)-3-metoxi-2 -((4-metoxibenzil)oxi)benzaldeído Uma mistura de 2-Bromo-5-(2-fluoroetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina (263 mg, 1,0 mmol), 3-Metoxi-2-(4-metoxibenziloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)benzaldeído (398 mg, 1,0 mmol), Na2CO3 (320 mg, 3,0 mmol), e Pd(PPh3)4 (58 mg, 0,05 mmol) em DMF (10 mL) e H2O (10 mL) foi agitada a 95°C durante 2 h sob N2. A mistura de reação foi vertida em água (30 mL) e extraída com acetato de etil (30 mL x 3). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O produto bruto foi purificado por prep-TLC para se obter o produto desejado (160 mg, rendimento de 36%). 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,20 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,72 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 2,93 (m, 6H).
[00229] Etapa 4: 5-(5-(2-fluoroetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2- il)-3-metoxi-2-((4-metoxibenzil)oxi)benzaldeído (160 mg, 0,36 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e TFA (1 mL) foi adicionado. A reação foi agitada durante 30 min. A solução foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em bicarbonato de sódio (5 mL) e extraído com acetato de etil (5 mL x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro, e concentrados. O produto bruto foi purificado por prep-TLC para se obter o produto desejado (88 mg, 75% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,10 (br, 1H), 9,94 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,00 (m, 6H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C17H18FNO3S, 336; encontrado, 336.
Exemplo 17: 5-(5-(cicloproilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2- hidroxi-3-metoxibenzaldeído
[00230] Etapa 1: Ciclopropil(6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)- il)metanona TEA (4,77 mL, 34,3 mmol) e cloreto de ciclopropanocarbonil (1,14 mL, 12,6 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução de cloridrato de 4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridina (2 g, 11,4 mmol) em THF (10 mL) a 0°C. A reação foi agitada durante 1 h a 0°C. A mistura de reação foi extinta com água (30 mL) e extraída com acetato de etil (30 mL x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (20 mL x 2), secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 5:1 a 1:1) para dar o composto do título (2,2 g, 93% de rendimento). LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C11H13NOS, 208; encontrado, 208.
[00231] Etapa 2: 5-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno [3,2-c]piridina LAH (700 mg, 18,4 mmol) foi adicionado a uma solução de ciclopropil(6,7-di- hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)metanona (1 g, 4,8 mmol) em THF (10 mL ) a 0°C. A reação foi aquecida a 60°C durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, extinta com água (30 mL) e extraída com acetato de etil (30 mL x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (20 mL x 2), secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano / metanol = 100:1 a 20:1) para dar o produto desejado (0,64 g, 69% de rendimento). LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C11H15NS, 194; encontrado, 194.
[00232] Etapa 3: 2-Bromo-5-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno [3,2- c]piridina Bromo (0,13 mL, 2,59 mmol) foi adicionado a uma solução de composto 2 (500 mg, 2,59 mmol) em DMF / água (6 mL / 12 mL) a 0°C. A reação foi agitada durante 30 min a 0°C. A reação foi extinta com bicarbonato de sódio (20 mL) e extraída com acetato de etil (30 mL x 3). Os três extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (10 mL x 2), secos sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano / metanol = 100:1 a 30:1) para dar o produto desejado (0,41 g, 58% de rendimento). LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C11H14BrNS, 272; encontrado,
272.
[00233] Etapa 4: 5-(5-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-3-metoxi-2 -((4-metoxibenzil)oxi)benzaldeído
Uma mistura de 2-Bromo-5-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridina (271 mg, 1,0 mmol), 3-metoxi-2-(4-metoxibenziloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzaldeído (398 mg, 1,0 mmol) preparado como no Exemplo 16, Na2CO3 (320 mg, 3,0 mmol), e Pd(PPh3)4 (58 mg, 0,05 mmol) em DMF (10 mL) e H2O (10 mL) foi agitada a 95°C durante 2 h sob N2. A mistura de reação foi vertida em água (30 mL) e extraída com acetato de etil (30 mL x 3). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O produto bruto foi purificado por prep-TLC para se obter o produto desejado (90 mg, rendimento de 19%).
[00234] Etapa 5: 5-(5-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-3-metoxi-2-((4-metoxibenzil)oxi)benzaldeído (90 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e TFA (1 mL) foi adicionado. A reação foi agitada durante 30 min. A solução foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em bicarbonato de sódio (5 mL) e extraído com acetato de etil (5 mL x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro, e concentrados. O produto bruto foi purificado por prep- TLC para se obter o produto desejado (57 mg, 85% de rendimento) como um sólido amarelo. 1 H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,31 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,27 (m, 4H), 3,03 (m, 4H), 1,09 (m, 1H), 0,61 (m, 2H), 0,29 (m, 2H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C19H21NO3S, 344; encontrado, 344.
Exemplo 18: 3-fluoro-2-hidroxi-5-(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2- il)benzaldeído
[00235] Etapa 1: 2-Bromo-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina.
Uma mistura de solução aquosa de formaldeído (3,93 mL, 39,5 mmol, concentração de 37%), ácido acético (2 mL), cloridrato de 2-bromo-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina (1 g, 3,95 mmol), preparado como no Exemplo 14 e NaBH3CN (0,50 g, 79,0 mmol) em MeOH (12 mL) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com água (30 mL) e extraída com acetato de etil (30 mL x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (20 mL x 2), secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil / diclorometano = 20:1:1 a 5:1:1) e deu o produto desejado (0,32 g, rendimento de 35%). LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C8H10BrNS, 232; encontrado, 232.
[00236] Etapa 2: 5-Bromo-3-fluoro-2-(4-metoxibenziloxi)benzaldeído PMB-Cl (1,79 g, 11,5 mmol) foi adicionado a uma mistura de 5-bromo-3-fluoro-2- hidroxibenzaldeído (1 g, 4,6 mmol) e carbonato de potássio (1,9 g, 13,8 mmol) em DMF (10 mL). A reação foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com água (50 mL) e extraída com acetato de etil (50 mL x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (30 mL x 2), secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 100: 1 a 20: 1) e deu o produto desejado (1,37 g, rendimento de 88%).
[00237] Etapa 3: 3-Fluoro-2-(4-metoxibenziloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzaldeído Uma mistura de 5-Bromo-3-fluoro-2-(4-metoxibenziloxi)benzaldeído (1,37 g, 4,1 mmol), Bis(pinacolato)diboro (1,1 g, 4,5 mmol), acetato de potássio (1,2 g, 12,3 mmol), e PdCl2(dppf) (0,3 g, 0,4 mmol) em dioxano (30 mL) foi aquecida a 110°C durante 4h. A reação foi extinta com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (20 mL x 2), secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 10:1 a 5:1) e deu o produto desejado (1,14 g, rendimento de 73%). Etapa 4: Uma mistura de 2-bromo-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno [3,2-c]piridina (84 mg, 0,36 mmol), 3-Fluoro-2-(4-metoxibenziloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzaldeído (140 mg, 0,36 mmol),Na2CO3 (192 mg, 1,81 mmol), e Pd(PPh3)4 (21 mg, 0,02 mmol) em DMF (7 mL) e H2O (1 mL) foi agitada a 95 °C durante 2 h sob N2. PMB estava desligado durante a reação. A mistura de reação foi vertida em água (30 mL) e extraída com acetato de etil (30 mL x 3). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O produto bruto foi purificado por prep-TLC para se obter o produto desejado (15 mg, 10% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,28 (s, 1H), 7,76 (dd, J=12,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,27 (m, 4H), 2,88 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C15H14FNO2S, 292; encontrado, 292.
Exemplo 19: 5-(5-acetil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-3-fluoro-2- hidroxibenzaldeído
[00238] Uma mistura de 1-(2-bromo-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)- il)etanona (67 mg, 0,26 mmol), preparada como no Exemplo 15, 3-fluoro-2-(4- metoxibenziloxi)-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldeído (100 mg, 0,26 mmol), preparado como no Exemplo 18, Na2CO3 (137 mg, 1,30 mmol), e Pd(PPh3)4 (15 mg, 0,01 mmol) em DMF (5 mL) e H2O (1 mL) foi agitada a 95°C durante 2h sob N2. PMB estava desligado durante a reação. A mistura de reação foi vertida em água (30 mL) e extraída com diclorometano (30 mL x 3). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O produto bruto foi purificado por prep-TLC para se obter o produto desejado (39 mg, 47% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,12 (br, 1H), 10,30 (s, 1H), 7,80 (dd, J=12,0 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 4,52 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 2,76- 2,88 (m, 2H), 2,08-2,11 (m, 3H); LC-MS m/z [M-H]- calculado para C16H14FNO3S, 318; encontrado, 318.
Exemplo 20: 2-hidroxi-5-(5-isopropil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-3- metoxibenzaldeído
[00239] Etapa 1: 2-Bromo-5-isopropil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina.
Acetona (1,83 g, 31,6 mmol) e ácido acético (1,81 mL, 31,6 mmol) foram adicionados a uma solução de cloridrato de 2-bromo-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina (2 g, 7,9 mmol), preparado como no Exemplo 14, e trietilamina (2,2 mL, 15,8 mmol) em MeOH (20 mL). A reação foi agitada durante 20 min e NaBH3CN (2,49 g, 39,5 mmol) foi adicionado. A reação foi então agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com água (30 mL) e extraída com acetato de etil (30 mL x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (20 mL x 2), secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil / diclorometano = 20:1:1 a 5:1:1) e deu o produto desejado
(1,9 g, rendimento de 93%). LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C10H14BrNS, 261; encontrado, 261.
[00240] Etapa 2: Uma mistura de 2-Bromo-5-isopropil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridina.(100 mg, 0,39 mmol), 2-hidroxi-3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldeído (107 mg, 0,39 mmol), preparada como no Exemplo 13, Na2CO3 (204 mg, 1,96 mmol), e Pd(PPh3)4 (22 mg, 0,02 mmol) em DMF (3 mL) e H2O (2 mL) foi agitada a 95°C durante 2 h sob N2. A mistura de reação foi vertida em água (30 mL) e extraída com acetato de etil (30 mL x 3). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC para se obter o produto desejado (23 mg, 18% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,29 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,50 (m, 4H), 2,89 (m, 1H), 2,76 (m, 4H), 1,06 (d, J=6,4 Hz, 6H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C18H21NO3S, 332; encontrado, 332.
Exemplo 21: (E)-2-hidroxi-5-(2-(6-metilpiridin-3-il)vinil)benzaldeído
[00241] Em um frasco de vidro com tampa vedada de 30 mL, 5-bromo-2- hidroxibenzaldeído (201 mg, 1,0 mmol), 2-metil-5-vinilpiridina (119 mg, 1,0 mmol), 1,3- bis (difenilfosfino)propano (dppp ) (82,4 mg, 0,2 mmol), trimetilamina (278 mg, 2,0 mmol) foram dissolvidos em DMF (5,0 mL), em seguida, adicionou-se acetato de paládio (22,4 mg, 0,1 mmol) ao frasco. Em seguida, fechou-se com tampa vedada e continuou-se a 95 oC por 16 horas em uma placa agitadora com placa contida em esferas metálicas. Em seguida, resfriou-se à temperatura ambiente e diluí-se com água (20 mL) e transferiu-se para um funil de separação usando diclorometano e extraiu-se com diclorometano adicional (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e evaporada completamente. O produto em bruto resultante purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano através de hexano-EtOAc (0-100%)) para dar o composto do título como um sólido amarelo (45 mg, rendimento de 19%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,04 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 8,5, 2,4 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C15H13NO2, 240; encontrado, 240.
Exemplo 22: (E)-4-fluoro-2-hidroxi-5-(4-metoxiestiril)benzaldeído (Composto 55)
[00242] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-4-fluoro-2- hidroxibenzaldeído (219 mg, 1,0 mmol) e ácido (E)-(4-metoxiestiril)borônico (214 mg, 1,2 mmol) como descrito no Exemplo 1 para dar o composto do título como um sólido amarelo (45 mg, rendimento de 16%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,89 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 - 7,37 (m, 2H), 7,07 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,95 - 6,87 (m, 2H), 6,70 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H); LC- MS m/z [M+H]+ calculado para C16H13FO3, 273; encontrado, 273.
Exemplo 23: (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(2-(piridin-2-il)vinil)benzaldeído (Composto 56)
[00243] O Composto 56 foi preparado geralmente como descrito no Esquema 3a. Em um frasco de vidro com tampa vedada de 30 mL, 5-bromo-2-hidroxi-3- metoxibenzaldeído (231 mg, 1,0 mmol), 2-vinilpiridina (105 mg, 1,0 mmol), 1,3-Bis (difenilfosfino)propano (dppp ) (82 mg, 0,2 mmol) e Et3N (278 uL, 2,0 mmol) foram suspensos em DMF (5mL). Em seguida, adicionou-se Pd (OAc)2 (22 mg, 0,1 mmol) ao frasco de reação e fechou-o com tampa vedada e continuou-se a 95oC por 16 horas em uma placa agitadora com placa contida em esferas metálicas. Em seguida, resfriou-se à temperatura ambiente e evaporou-se os voláteis e transferiu-se para um funil de separação usando diclorometano. Acidificou-se a camada aquosa com ácido cítrico a 10% até pH ~ 5 e extraiu-se com diclorometano adicional (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O produto em bruto resultante purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano através de hexano- EtOAc (0-100%)) para dar o composto do título como um sólido castanho (36 mg, rendimento de 13%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,17 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,61 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 14,3, 5,9 Hz, 3H), 7,17 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C15H13NO3, 256; encontrado, 256.
Exemplo 24: (E)-2-hidroxi-5-(2-(piridin-2-il)vinil)benzaldeído (Composto 57)
[00244] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2- hidroxibenzaldeído (201 mg, 1,0 mmol) e (2-vinilpiridina (105 mg, 1,0 mmol) conforme descrito no Exemplo 23 para dar o composto do título como um sólido amarelo (37 mg, 16% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,07 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,71 - 8,53 (m, 1H), 7,88 - 7,75 (m, 2H), 7,73 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,68 (td, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,50 - 7,39 (m, 2H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 1H), 7,09 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C14H11NO2, 226; encontrado, 226.
Exemplo 25: (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(2-(piridin-4-il)vinil)benzaldeído (Composto 58)
[00245] O Composto 56 foi preparado geralmente como descrito no Esquema 3a. Em um frasco de vidro com tampa vedada de 30 mL, 5-bromo-2-hidroxi-3- metoxibenzaldeído (231 mg, 1,0 mmol), 4-vinilpiridina (105 mg, 1,0 mmol), 1,3-Bis (difenilfosfino)propano (dppp ) (82 mg, 0,2 mmol) e K2CO3 (414 mg, 3,0 mmol) foram suspensos em DMF-H2O (3:1) (10 mL). Em seguida, adicionou-se Pd (OAc)2 (22 mg, 0,1 mmol) ao frasco de reação e fechou-o com tampa vedada e continuou-se a 95oC por 5 horas em uma placa agitadora com placa contida em esferas metálicas. Em seguida, resfriado à temperatura ambiente e diluído com água e transferido para um funil de separação usando acetato de etil. Acidificou-se a camada aquosa com ácido cítrico a 10% até pH ~ 5 e extraiu- se com acetato de etil adicional (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O produto em bruto resultante purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano através de hexano-EtOAc (0- 100%)) para dar o composto do título como um sólido castanho (58 mg, rendimento de 23%). 1 H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,18 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,1 Hz, 2H),
7,38 - 7,35 (m, 2H), 7,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C15H13NO3, 256; encontrado, 256.
Exemplo 26: (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(2-(6-metilpiridin-3-il)vinil)benzaldeído (Composto 59)
[00246] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2-hidroxi-3- metoxibenzaldeído (231 mg, 1,0 mmol) e 2-metil-5-vinilpiridina (119 mg, 1,0 mmol) conforme descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido amarelo (100 mg, rendimento de 37%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,12 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,58 (s, 3H); LC- MS m/z [M+H]+ calculado para C16H15NO3, 270; encontrado, 270.
Exemplo 27: terc-butil (E)-4-(3-formil-4-hidroxi-5-metoxiestiril)piperidina-1- carboxilato (Composto 60)
[00247] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2-hidroxi-3- metoxibenzaldeído (231 mg, 1,0 mmol) e terc-butil 4-vinilpiperidina-1-carboxilato (211 mg, 1,0 mmol) conforme descrito no Exemplo 23 para dar o composto do título como um sólido amarelo (58 mg, rendimento de 16%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,01 (s, 1H), 10,11 - 9,77 (m, 1H), 7,16 - 7,05 (m, 2H), 6,34 (dd, J = 15,9, 1,3 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 16,0, 6,9 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,77 (d, J = 12,9 Hz, 3H), 2,29 (m, 1H), 1,76 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,39 (m, 2H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C20H27NO5, 362; encontrado, 362.
Exemplo 28: (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(2- (piridin-2-il)vinil)benzaldeído (Composto 61)
[00248] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo--3-fluoro-2- hidroxibenzaldeído (219 mg, 1,0 mmol) e (2-vinilpiridina (105 mg, 1,0 mmol) conforme descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido amarelo (70 mg, 29% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,97 (s, 1H), 9,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,68 (td, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 2H), 7,55 - 7,50 (m, 1H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 - 7,14 (m, 1H), 7,06 (d, J = 15,9 Hz, 1H)); LC- MS m/z [M+H]+ calculado para C14H10FNO2, 244; encontrado, 244.
Exemplo 29: (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(2- (6-metilpiridin-3-il)vinil)benzaldeído (Composto 62)
[00249] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo--3-fluoro-2- hidroxibenzaldeído (219 mg, 1,0 mmol) e (2-metil-5-vinilpiridina (119 mg, 1,0 mmol) conforme descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido amarelo (38 mg, 15% de rendimento) e seu sal citrato (58 mg). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,85 - 8,49 (m, 1H), 7,78 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 2H), 7,56 (dd, J = 11,5, 2,1 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C15H12FNO2, 258; encontrado, 258.
Exemplo 30: (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(2-(piridin-4-il)vinil)benzaldeído (Composto 63)
[00250] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo--3-fluoro-2- hidroxibenzaldeído (219 mg, 1,0 mmol) e (4-vinilpiridina (105 mg, 1,0 mmol) conforme descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido rosa (22 mg, 9% de rendimento). LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C14H10FNO2, 244; encontrado, 244.
Exemplo 31: terc-butil (E)-4-(3-fluoro-5-formil-4-hidroxiestiril)piperidina-1- carboxilato (Composto 64)
[00251] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-3-fluoro-2- hidroxibenzaldeído (219 mg, 1,0 mmol) e terc-butil 4-vinilpiperidina-1-carboxilato (211 mg, 1,0 mmol) conforme descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido amarelo (48 mg, rendimento de 14%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,88 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 9,92 (dd, J = 12,6, 1,9 Hz, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 1H), 7,29 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 15,9, 6,8 Hz, 1H), 4,39 - 4,01 (m, 2H), 2,78 (t, J = 12,6 Hz, 2H), 2,29 (qt, J = 7,3, 3,5 Hz, 1H), 1,75 (dd, J = 13,4, 3,7 Hz, 2H), 1,47 (d, J = 4,4 Hz, 10H), 1,38 (qd, J = 12,5, 4,2 Hz, 2H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C19H24FNO4, 350; encontrado, 350.
Exemplo 32: (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(2- (naftalen-2-il)vinil)benzaldeído (Composto 65)
[00252] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2-hidroxi-3- metoxibenzaldeído (231 mg, 1,0 mmol) e 2-vinilnaftaleno (154 mg, 1,0 mmol) conforme descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido amarelo ( 54 mg,
rendimento de 18%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,12 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 7,90 – 7,79 (m, 4H), 7,73 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,54 - 7,42 (m, 2H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,19 (s, 2H), 4,02 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C20H16O3, 305; encontrado, 305.
Exemplo 33: (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(3-oxo-3-fenilprop-1-en-1-il)benzaldeído (Composto 66)
[00253] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2-hidroxi-3- metoxibenzaldeído (231 mg, 1,0 mmol) e 1-fenilprop-2-en-1-ona (132 mg, 1,0 mmol) como descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido amarelo (68 mg, rendimento de 24%). 1H NMR (499 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,35 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,15 - 7,95 (m, 2H), 7,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,64 - 7,58 ( m, 1H), 7,56 - 7,46 (m, 3H), 7,44 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C17H14O4, 283; encontrado, 283.
Exemplo 34: (E)-2-hidroxi-5-(4-hidroxi-3-metoxiestiril)-3-metoxibenzaldeído (Composto 67)
[00254] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2-hidroxi-3- metoxibenzaldeído (231 mg, 1,0 mmol) e 2-metoxi-4-vinilfenol (150 mg, 1,0 mmol) como descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido amarelo (62 mg, 21% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,06 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,05 - 7,00 (m, 2H), 6,95 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,90 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,96 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C17H16O5, 301; encontrado, 301.
Exemplo 35: (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(3-morfolino-3-oxoprop-1-en-1- il)benzaldeído (Composto 68)
[00255] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2-hidroxi-3- metoxibenzaldeído (231 mg, 1,0 mmol) e 1-morfolinoprop-2-en-1-ona (142 mg, 1,0 mmol) como descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido castanho (165 mg, rendimento de 21%). 1H NMR (499 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,22 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,66 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,74 (dd, J = 4,0, 2,1 Hz, 8H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C15H17NO5, 292; encontrado, 292.
Exemplo 36: (E)-5-(2-([1,1'-bifenil]-4-il)vinil)-2-hidroxi-3-metoxibenzaldeído (Composto 69)
[00256] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2-hidroxi-3- metoxibenzaldeído (231 mg, 1,0 mmol) e 4-vinil-1,1'-bifenil (180 mg, 1,0 mmol) conforme descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido amarelo (62 mg, 19% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,11 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 4H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 1H), 7,32 (q, J = 2,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C22H18O3, 331; encontrado, 331.
Exemplo 37: (E)-5-(2-([1,1'-bifenil]-4-il)vinil)-3-fluoro-2-hidroxibenzaldeído (Composto 70)
[00257] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-3-fluoro-2- hidroxibenzaldeído (219 mg, 1,0 mmol) e 4-vinil-1,1'-bifenil (180 mg, 1,0 mmol) como descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado (18 mg, rendimento de 6%). 1H NMR (499 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,95 (s, 1H), 9,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 7,60 - 7,55 (m, 3H), 7,50 - 7,48 (m, 1H), 7,46 (t, J =
7,7 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,06 (s, 2H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado C21H15FO2, 319; encontrado, 319.
Exemplo 38: 5-(2-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)vinil)-2-hidroxi-3- metoxibenzaldeído (Composto 71)
[00258] Etapa 1: Síntese de 6-vinil-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina
[00259] O intermediário 6-vinil-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4] dioxina foi preparado geralmente como descrito no Esquema 4. Em um frasco de fundo redondo de 250 mL equipado com funil de adição sob atmosfera de argônio, brometo de metiltrifenilfosfônio (7,14 g, 20 mmol) suspenso em tetra-hidrofurano (40 mL) a 0oC em um banho de gelo. Em seguida, adicionou-se solução n-BuLi (solução 2,0 M em THF) à mistura de reação usando seringa e continuou-se a agitação por mais 15 min. Em seguida, adicionou-se 2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carbaldeído (1,64 g, 10 mmol) em 10 mL de THF gota a gota usando funil de adição. A reação continuou por 8 horas, em seguida, adicionou-se NH4Cl à mistura de reação a 0oC e extraído em EtOAc (2 x 75 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O produto em bruto resultante purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano através de hexano-EtOAc (0-100%)) para dar o composto do título como um óleo incolor (1,32 g, 81% de rendimento). LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C10H10O2, 163; encontrado, 163.
[00260] Etapa 2: O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2- hidroxi-3-metoxibenzaldeído (231 mg, 1,0 mmol) e obtido 6-vinil-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina (162 mg, 1,0 mmol) como descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido amarelo (71 mg, 23% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,07 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 7,26 - 7,22 (m, 2H), 7,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,28 (s, 4H), 3,98 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C18H16O5, 313; encontrado, 313.
Exemplo 39: (E)-5-(2-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)vinil)-3-fluoro-2- hidroxibenzaldeído (Composto 72)
[00261] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-3-fluoro-2- hidroxibenzaldeído (219 mg, 1,0 mmol) e 6-vinil-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina (162 mg, 1,0 mmol) como descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido amarelo (62 mg, rendimento de 21%). 1H NMR (499 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,91 (s, 1H), 9,95 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 11,8, 2,1 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,28 (s, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C17H13FO4, 301; encontrado, 301.
Exemplo 40: (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(4-morfolinostiril)benzaldeído (Composto 73)
[00262] Etapa 1: Síntese de 4-(4-vinilfenil)morfolina
[00263] O composto do título foi preparado a partir de 4- morfolinobenzaldeído (1,912 g, 10 mmol) e brometo de metiltrifenilfosfônio (7,14 g, 20 mmol) usando o procedimento semelhante mencionado na etapa 1 do Exemplo 38 para dar o produto como um sólido branco (1,32 g, rendimento de 70%). LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C12H15NO, 190; encontrado, 190.
[00264] Etapa 2: O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2- hidroxi-3-metoxibenzaldeído (231 mg, 1,0 mmol) e 4-(4-vinilfenil) morfolina (189 mg, 1,0 mmol) conforme descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido amarelo (92 mg, rendimento de 27%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,05 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 2H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 6,96 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,93 - 6,86 (m, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,92 - 3,73 (m, 4H), 3,32 - 3,06 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C20H21NO4, 340; encontrado, 340.
Exemplo 41: (Z)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(4-morfolinostiril)benzaldeído (Composto 74)
[00265] Uma mistura de 5-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldeído (693 mg, 3,0 mmol), 4-(4-vinilfenil)morfolina (567 mg, 3,0 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp) (247 mg, 0,6 mmol), K2CO3 (1,24 g, 9,0 mmol) e acetato de paládio (67 mg, 0,3 mmol) em DMF-água (3:1) (12 mL) foi aquecido durante a noite a 85°C. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etil (50 mL x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (50 mL x 2), secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 100:1 a 10:1) para dar o produto do título como um sólido amarelo (27 mg, rendimento de 3%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 11,16 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 7,29 (s, 2H), 7,12-7,15 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 5,40 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,90 (m, 7H), 3,23 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C20H21NO4, 340; encontrado, 340.
Exemplo 42: (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-morfolinostiril)benzaldeído (Composto 75)
[00266] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-3-fluoro-2- hidroxibenzaldeído (219 mg, 1,0 mmol) e 4-(4-vinilfenil)morfolina (189 mg, 1,0 mmol) como descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido amarelo (63 mg, rendimento de 19%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,89 (s, 1H), 9,95 (d, J =
1,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 11,9, 2,1 Hz, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 3H), 6,95 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,96 - 3,74 (m, 4H), 3,21 ( dd, J = 5,7, 3,9 Hz, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C19H18FNO3, 328; encontrado, 328.
Exemplo 43: (Z)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-morfolinostiril)benzaldeído (Composto 76)
[00267] Uma mistura de 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzaldeído (1,73 g, 7,95 mmol), 4-(4-vinilfenil)morfolina (500 mg, 2,65 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp) (218 mg, 0,53 mmol), K2CO3 em pó (1,1 g, 7,95 mmol) e acetato de paládio (59 mg, 0,27 mmol) em DMF-água (10 mL:3 mL) foi aquecido durante a noite a 90°C. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etil (100 mL x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (50 mL x 2), secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 100:1 a 30:1) e prep-HPLC para dar o produto do título como um sólido amarelo (15 mg, 2% de rendimento). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10,97 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 5,41 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,90 (m, 4H), 3,23 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C19H18FNO3, 328; encontrado, 328.
Exemplo 44: (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(3-morfolinoestiril)benzaldeído (Composto 77)
[00268] Etapa 1: Síntese de 4-(3-vinilfenil)morfolina
[00269] O composto do título foi preparado a partir de 3- morfolinobenzaldeído (1,912 g, 10 mmol) e brometo de metiltrifenilfosfônio (7,14 g, 20 mmol) usando o procedimento semelhante mencionado na etapa 1 do Exemplo 38 para dar o produto como um óleo incolor (1,26 g, rendimento de 67%). LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C12H15NO, 190; encontrado, 190.
[00270] Etapa 2: O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2- hidroxi-3-metoxibenzaldeído (231 mg, 1,0 mmol) e 4-(3-vinilfenil) morfolina (189 mg, 1,0 mmol) conforme descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como sólido amarelo (98 mg, rendimento de 29%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,09 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,32 - 7,23 (m, 3H), 7,09 - 7,02 (m, 3H), 6,98 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,89 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,28 - 3,08 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C20H21NO4, 340; encontrado, 340.
Exemplo 45: (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(3-morfolinoestiril)benzaldeído (Composto 78)
[00271] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-3-fluoro-2- hidroxibenzaldeído (219 mg, 1,0 mmol) e 4-(3-vinilfenil)morfolina (189 mg, 1,0 mmol) como descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido amarelo (56 mg, rendimento de 17%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,94 (s, 1H), 9,96 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 11,7, 2,1 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,99 (s, 2H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,08 - 3,76 (m, 4H), 3,30 - 3,05 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C19H18FNO3, 328; encontrado, 328.
Exemplo 46: (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(3-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído (Composto 79)
[00272] Etapa 1: Síntese de 1-(3-vinilfenil)pirrolidina
[00273] O composto do título foi preparado a partir de 3-(pirrolidin-1- il)benzaldeído (1,75 g, 10 mmol) e brometo de metiltrifenilfosfônio (7,14 g, 20 mmol)
usando o procedimento semelhante mencionado na etapa 1 do Exemplo 38 para dar o produto como um óleo incolor (1,25 g, rendimento de 72%). LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C12H15N, 174; encontrado, 174.
[00274] Etapa 2: O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2- hidroxi-3-metoxibenzaldeído (231 mg, 1,0 mmol) e 1-(3-vinilfenil)pirrolidina (173 mg, 1,0 mmol) conforme descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como sólido amarelo (62 mg, rendimento de 29%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,08 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 2H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,41 - 3,20 (m, 4H), 2,09 - 1,90 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C20H21NO3, 324; encontrado, 324.
Exemplo 47: (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(3-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído (Composto 80)
[00275] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-3-fluoro-2- hidroxibenzaldeído (219 mg, 1,0 mmol) e 1-(3-vinilfenil)pirrolidina (173 mg, 1,0 mmol) como descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido amarelo (48 mg, rendimento de 15%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,92 (s, 1H), 9,95 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 11,9, 2,1 Hz, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 3,53 - 3,12 (m, 4H), 2,18 - 1,85 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C19H18FNO2, 312; encontrado, 312.
Exemplo 48: (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(4-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído (Composto 81)
[00276] Etapa 1: Síntese de 1-(4-vinilfenil)pirrolidina O composto do título foi preparado a partir de 4-(pirrolidin-1-il)benzaldeído (1,75 g, 10 mmol) e brometo de metiltrifenilfosfônio (7,14 g, 20 mmol) usando um procedimento semelhante como descrito na etapa 1 do Exemplo 38 para dar o produto como um óleo incolor (1,38 g, rendimento de 80%). LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C12H15N, 174; encontrado, 174.
[00277] Etapa 2: O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2- hidroxi-3-metoxibenzaldeído (231 mg, 1,0 mmol) e 1-(4-vinilfenil)pirrolidina (173 mg, 1,0 mmol) conforme descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como sólido amarelo (42 mg, rendimento de 13%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,02 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 7,46 - 7,30 (m, 2H), 7,27 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,64 - 6,48 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,38 - 3,23 (m, 4H), 2,12-1,88 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C20H21NO3, 324; encontrado, 324.
Exemplo 49: (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído (Composto 82)
Exemplo 49a - Rota de síntese (a):
[00278] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-3-fluoro-2- hidroxibenzaldeído (219 mg, 1,0 mmol) e 1-(4-vinilfenil)pirrolidina (173 mg, 1,0 mmol) como descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido amarelo rosado (38 mg, rendimento de 12%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,84 (s, 1H), 9,94 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 12,0, 2,1 Hz, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 3H), 6,94 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,59 - 6,52 (m, 2H), 3,35 - 3,29 (m, 4H), 2,05 - 2,00 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C19H18FNO2, 312; encontrado, 312.
Exemplo 49b - Via de Síntese (b):
[00279] Uma mistura de 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzaldeído (4,36 g, 20,0 mmol), 1-(4-vinilfenil)pirrolidina (3,46 g, 20,0 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp) (1,65 g, 4,0 mmol), K2CO3 em pó (8,28 g, 60,0 mmol) e acetato de paládio (448 mg, 2,0 mmol) em DMF-água (50 mL:17 mL) foi aquecido durante a noite a 90°C. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (300 mL) e extraída com acetato de etil (200 mL x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (100 mL x 2), secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 200:1 a 100:1) e prep-HPLC para dar o produto do título como sólido amarelo (816 mg, 13% de rendimento). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10,87 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 7,51 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 7,41 (m, 3H), 6,94 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 6,68 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 2,06 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C19H18FNO2, 312; encontrado,
312.
Exemplo 49c - Síntese de cloridrato de (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-(pirrolidin-1- il)estiril)benzaldeído (sal cloridrato do Composto 82)
[00280] O composto do título foi preparado tratando (E)-2-hidroxi-3-metoxi- 5-(4-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído (623 mg, 2,0 mmol) (do Exemplo 49b acima) com HCl 4N dioxano (1,0 mL) após dissolução em diclorometano (25 mL) à temperatura ambiente. A solução amarela transformou-se em precipitado rosa claro. A mistura de reação foi agitada por mais 5 min, depois filtrada e coletada o precipitado para obter o produto desejado como um sólido rosa claro (rendimento de 100%).
Exemplo 50: (Z)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído (Composto 83)
[00281] O ponto superior bruto em TLC (do Exemplo 49b acima) foi coletado e repurificado por prep-TLC para se obter o produto do título como um sólido amarelo (74 mg, rendimento de 1%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10,97 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,70 (br, 2H), 5,37 (s, 1H ), 5,26 (s, 1H), 3,38 (m, 4H), 2,07 (m, 4H); LC- MS m/z [M+H]+ calculado para C19H18FNO2, 312; encontrado, 312.
Exemplo 51: (Z)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(4-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído (Composto 84)
[00282] Uma mistura de 5-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldeído (1,44 g, 6,24 mmol), 1-(4-vinilfenil)pirrolidina (900 mg, 5,20 mmol), 1,3-bis (difenilfosfino) propano (dppp) (429 mg, 1,04 mmol), K2CO3 em pó (2,15 g, 15,6 mmol) e acetato de paládio (117 mg, 0,52 mmol) em DMF-água (3:1) (12 mL) foi aquecido durante a noite a 90°C. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etil (100 mLx3). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (50 mL x 2), secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 200:1 a 150:1) e prep-TLC para dar o produto do título como um sólido amarelo (25 mg, 1% de rendimento). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 11,16 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 7,08-7,25 (m, 4H), 6,69 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,38 (m, 4H), 2,07 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C20H21NO3, 324; encontrado, 324.
Exemplo 52: (E)-2-hidroxi-6-metoxi-4- (4- (pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído (Composto 85)
[00283] Etapa 1: 4-bromo-2-hidroxi-6-metoxibenzaldeído
[00284] Uma solução de 4-bromo-2,6-dimetoxibenzaldeído (10 g, 40,8 mmol) e iodeto de sódio (12,2 g, 81,6 mmol) em MeCN / DCM (50 mL, 1:1) foi resfriada a 0°C. AlCl3 (10,8 g, 81,6 mmol) foi adicionado lentamente. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h e a TLC mostrou que a reação estava completa. A mistura foi vertida em cloreto de amônio e extraído com acetato de etil (100 mL x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (50 mL x 2), secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 300: 1 a 200: 1) para dar o produto desejado e seu composto de substituição de iodo (6,3 g, 67% de rendimento). LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C8H7BrO3 e C8H7IO3, 232 e 278; encontrado, 232 e 278.
[00285] Etapa 2: Uma mistura de 4-bromo-2-hidroxi-6-metoxibenzaldeído (300 mg, 0,93 mmol), 1-(4-vinilfenil)pirrolidina (254 mg, 0,93 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0,009 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (DPPP) (15,3 mg, 0,037 mmol) em dioxano (8 mL) foi agitada durante 10 min à temperatura ambiente sob proteção de nitrogênio. Ácido fórmico (0,08 mL) foi então adicionado. A reação foi aquecida durante a noite a 80°C sob proteção de nitrogênio. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etil (10 mL x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (10 mL x 2), secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 100:1 a 10:1) para dar o produto do título como um sólido laranja (145 mg, rendimento de 48%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12,07 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 7,53 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,19 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,54 (m, 4H), 2,21 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C20H21NO3, 324; encontrado, 324.
Exemplo 53: (E)-2-fluoro-6-hidroxi-4-(4-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído (Composto 86)
[00286] Uma mistura de 4-bromo-2-fluoro-6-hidroxibenzaldeído (200 mg, 0,91 mmol), 1-(4-vinilfenil)pirrolidina (249 mg, 0,91 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0,007 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp) (10,7 mg, 0,026 mmol) em dioxano (5 mL) foi agitado durante 10 min à temperatura ambiente sob proteção de nitrogênio. Ácido fórmico (0,05 mL) foi então adicionado. A reação foi aquecida durante a noite a 80°C sob proteção de nitrogênio. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etil (10 mL x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (10 mL x 2), secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 100:1 a 10:1) para dar o produto do título como um sólido castanho (77 mg, rendimento de 38%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 11,57 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 7,52 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,12-7,20 (m, 3H), 6,76-6,90 (m, 3H), 3,53 (m, 4H), 2,20 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C19H18FNO2, 312; encontrado, 312.
Exemplo 54: (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(4- (2-metoxietoxi)estiril)benzaldeído (Composto 87)
[00287] Etapa 1: 1-(2-metoxietoxi)-4-vinilbenzeno
[00288] O composto do título foi preparado a partir de 4-(2- metoxietoxi)benzaldeído (1,80 g, 10 mmol) e brometo de metiltrifenilfosfônio (7,14 g, 20 mmol) usando o procedimento semelhante mencionado na etapa 1 do Exemplo 38 para dar o produto como óleo incolor (0,93 g, rendimento de 22%). LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C11H14O2, 179; encontrado, 179.
[00289] Etapa 2: O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2- hidroxi-3-metoxibenzaldeído (231 mg, 1,0 mmol) e 1-(2-metoxietoxi)-4-vinilbenzeno (178 mg, 1,0 mmol) conforme descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido amarelo (72 mg, rendimento de 22%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,06 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 2H), 7,29 - 7,23 (m, 2H), 6,96 (d, J = 16,9 Hz, 2H), 6,93 (s, 2H), 4,15 (dd, J = 5,6, 3,8 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,84 - 3,68 (m, 2H), 3,46 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C19H20O5, 329; encontrado, 329.
Exemplo 55: (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-(2-metoxietoxi)estiril)benzaldeído (Composto 88)
[00290] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-3-fluoro-2- hidroxibenzaldeído (219 mg, 1,0 mmol) e 1-(2-metoxietoxi)-4-vinilbenzeno (178 mg, 1,0 mmol) como descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido amarelo
(68 mg, rendimento de 22%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,90 (s, 1H), 9,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 11,8, 2,1 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 3H), 6,96 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,87 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,23 - 4,07 (m, 2H), 3,81 - 3,69 (m, 2H ), 3,47 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C18H17FO4, 317; encontrado, 317.
Exemplo 56: (E)-5-(4-(1H-pirazol-1-il)estiril)-2-hidroxi-3-metoxibenzaldeído (Composto 89)
[00291] Etapa 1: 1-(4-vinilfenil)-1H-pirazol
[00292] O composto do título foi preparado a partir de 4-(1H-pirazol-1- il)benzaldeído (1,72 g, 10 mmol) e brometo de metiltrifenilfosfônio (7,14 g, 20 mmol) usando o procedimento semelhante mencionado na etapa 1 do Exemplo 38 para dar o produto como um sólido branco (1,08 g, rendimento de 63%). LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C11H10N2, 171; encontrado, 171.
[00293] Etapa 2: O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2- hidroxi-3-metoxibenzaldeído (231 mg, 1,0 mmol) e 1-(4-vinilfenil)-1H-pirazol (170 mg, 1,0 mmol) conforme descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido amarelo (108 mg, rendimento de 34%). 1 H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,11 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 7,95 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,73 - 7,69 (m, 2H),
7,62 - 7,55 (m, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,07 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,49 ( t, J = 2,2 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C19H16N2O3, 321; encontrado, 321.
Exemplo 57: (E)-5-(4-(1H-pirazol-1-il)estiril)-3-fluoro-2-hidroxibenzaldeído (Composto 90)
[00294] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-3-fluoro-2- hidroxibenzaldeído (219 mg, 1,0 mmol) e 1-(4-vinilfenil)-1H-pirazol (170 mg, 1,0 mmol) como descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido amarelo (78 mg, rendimento de 25%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,96 (s, 1H), 9,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,73 - 7,69 (m, 2H), 7,61 - 7,53 (m, 3H), 7,50 - 7,45 (m, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,49 (t, J = 2,2 Hz, 1H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C18H13FN2O2, 309; encontrado, 309.
Exemplo 58: (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(2-(quinolin-6-il)vinil)benzaldeído (Composto 91)
[00295] Etapa 1: 6-vinilquinolina
[00296] O composto do título foi preparado a partir de quinolina-6- carbaldeído (1,57 g, 10 mmol) e brometo de metiltrifenilfosfônio (7,14 g, 20 mmol) usando um procedimento semelhante ao descrito na etapa 1 do Exemplo 38 para dar o produto como um líquido incolor ( 1,28 g, rendimento de 82%). LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C11H9N, 156; encontrado, 156.
[00297] Etapa 2: O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2- hidroxi-3-metoxibenzaldeído (231 mg, 1,0 mmol) e 6-vinilquinolina (155 mg, 1,0 mmol) conforme descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido marrom (18 mg, rendimento de 6%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,14 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,88 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 20,9, 8,6 Hz, 2H), 7,97 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,3, 4,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C19H15NO3, 306; encontrado, 306.
Exemplo 59: (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(2- (quinolin-6-il)vinil)benzaldeído (Composto 92)
[00298] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo--3-fluoro-2- hidroxibenzaldeído (219 mg, 1,0 mmol) e (6-vinilquinolina (155 mg, 1,0 mmol) conforme descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido amarelo (52 mg, 18% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,99 (s, 1H), 9,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 11,6, 2,1 Hz, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 8,3, 4,3 Hz, 1H), 7,18 (s, 2H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C18H12FNO2, 294; encontrado, 294.
Exemplo 60: terc-butil (E)-6-(3-formil-4-hidroxi-5-metoxistiril)-3,4-di- hidroquinolina-1(2H)-carboxilato (Composto 93)
[00299] Etapa 1: terc-butil 6-vinil-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)-carboxilato O composto do título foi preparado a partir de terc-butil 6-formil-3,4-di- hidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,91 g, 3,5 mmol) e brometo de metiltrifenilfosfônio (2,5 g, 7 mmol) usando um procedimento semelhante ao descrito na etapa -1 do Exemplo 38 para dar o produto como um sólido branco (0,68 g, 75% de rendimento). LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C16H21NO2, 260; encontrado, 260.
[00300] Etapa 2: O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2- hidroxi-3-metoxibenzaldeído (231 mg, 1,0 mmol) e terc-butil 6-vinil-3,4-dihidroquinolina- 1(2H)-carboxilato (259 mg, 1,0 mmol) como descrito no Exemplo 25 para dar o composto 1 do título como um sólido amarelo (148 mg, 36% de rendimento). H NMR (500 MHz,
Clorofórmio-d) δ 11,07 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,26 (m, 2H), 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,81 - 3,65 (m, 2H), 2,79 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,94 (p, J = 6,4 Hz, 2H), 1,54 (s, 9H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C24H27NO5, 410; encontrado, 410.
Exemplo 61: terc-butil (E)-6-(3-fluoro-5-formil-4-hidroxistiril)-3,4-di- hidroquinolina-1(2H)-carboxilato (Composto 94)
[00301] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-3-fluoro-2- hidroxibenzaldeído (219 mg, 1,0 mmol) e 6-vinil-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)-carboxilato (259 mg, 1,0 mmol) conforme descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido amarelo (28 mg, 7% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,91 (s, 1H), 9,95 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 11,8, 2,1 Hz, 1H), 7,45 - 7,41 (m, 1H), 7,28 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,93 (m, 2H), 3,81 - 3,57 (m, 2H), 2,79 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,94 (p, J = 6,4 Hz, 2H), 1,54 (s, 9H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C23H24FNO4, 398; encontrado, 398.
Exemplo 62: (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(2--(1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6- il)vinil)benzaldeído (Composto 95)
[00302] Etapa 1: 1-metil-6-vinil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina
[00303] O composto do título foi preparado a partir de 1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroquinolina-6-carbaldeído (1,75 g, 10 mmol) e brometo de metiltrifenilfosfônio (7,14 g, 20 mmol) usando um procedimento semelhante ao descrito na etapa-1 do Exemplo 38 para dar o produto como um líquido castanho (1,01 g, 58% de rendimento). LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C12H15N, 174; encontrado, 174.
[00304] Etapa 2: O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-3- fluoro-2-hidroxibenzaldeído (219 mg, 1,0 mmol) e 1-metil-6-vinil-1,2,3,4-tetra- hidroquinolina (173 mg, 1,0 mmol) como descrito no Exemplo 25 para dar o composto do 1 título como um sólido vermelho (25 mg, rendimento de 8%). H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,84 (s, 1H), 9,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 12,0, 2,1 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,35 - 3,17 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,79 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,08 - 1,82 ( m, 2H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C19H18FNO2, 312; encontrado, 312.
Exemplo 63: (E)-5-(4-(dietilamino)estiril)-2-hidroxi-3-metoxibenzaldeído (Composto 96)
[00305] Etapa 1: N,N-dietil-4-vinilanilina
[00306] O composto do título foi preparado a partir de 4- (dietilamino)benzaldeído (1,77 g, 10 mmol) e brometo de metiltrifenilfosfônio (7,14 g, 20 mmol) usando um procedimento semelhante como descrito na etapa 1 do Exemplo 38 para dar o produto como um líquido incolor (1,72 g, rendimento de 98%). LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C12H17N, 176; encontrado, 176.
[00307] Etapa 2: O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2- hidroxi-3-metoxibenzaldeído (231 mg, 1,0 mmol) e N,N-dietil-4-vinilanilina (176 mg, 1,0 mmol) conforme descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido amarelo (48 mg, rendimento de 15%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,02 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,23 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,71 - 6,49 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,39 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 6H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C20H23NO3, 326; encontrado,
326.
Exemplo 64: (E)-5-(4-(dietilamino)estiril)-3-fluoro-2-hidroxibenzaldeído (Composto 97)
[00308] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-3-fluoro-2- hidroxibenzaldeído (219 mg, 1,0 mmol) e N,N-dietil-4-vinilanilina (176 mg, 1,0 mmol) conforme descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido laranja (38 mg, rendimento de 12%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,84 (s, 1H), 9,94 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 12,1, 2,0 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 6,92 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,70 - 6,64 (m, 2H), 3,39 ( q, J = 7,1 Hz, 4H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 6H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C19H20FNO2, 314; encontrado, 314.
Exemplo 65: (E)-5-(4-(ciclopropilmetoxi)estiril)-2-hidroxi-3-metoxibenzaldeído (Composto 98)
[00309] Etapa 1: 1-(ciclopropilmetoxi)-4-vinilbenzeno
O composto do título foi preparado a partir de 4-(ciclopropilmetóxi)benzaldeído (1,76 g, 10 mmol) e brometo de metiltrifenilfosfônio (7,14 g, 20 mmol) usando um procedimento semelhante como descrito na etapa 1 do Exemplo 38 para dar o produto como um sólido branco (1,67 g, rendimento de 96%). LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C12H14O, 175; encontrado, 175.
[00310] Etapa 2: O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2- hidroxi-3-metoxibenzaldeído (231 mg, 1,0 mmol) e 1-(ciclopropilmetoxi)-4-vinilbenzeno (175 mg, 1,0 mmol) conforme descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido amarelo (58 mg, rendimento de 18%). 1 H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,06 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 2H), 7,29 - 7,23 (m, 2H), 6,96 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,93 - 6,88 (m, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,83 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,37 - 1,12 (m, 1H), 0,73 - 0,56 (m, 2H), 0,36 (dt, J = 6,2, 4,7 Hz, 2H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C20H20O4, 325; encontrado, 325.
Exemplo 66: (E)-5-(4-(ciclopropilmetoxi)estiril)-3-fluoro-2-hidroxibenzaldeído (Composto 99)
[00311] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-3-fluoro-2- hidroxibenzaldeído (219 mg, 1,0 mmol) e 1-(ciclopropilmetoxi)-4-vinilbenzeno (175 mg, 1,0 mmol) como descrito no Exemplo 25 para dar o título composto como um sólido esbranquiçado (43 mg, 14% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,90 (s, 1H), 9,95 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 11,8, 2,1 Hz, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 3H), 6,96 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,92 - 6,89 (m, 2H), 6,86 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,29 ( dddd, J = 15,1, 6,9, 5,1, 2,8 Hz, 1H), 0,78 - 0,57 (m, 2H), 0,37 (dt, J = 6,1, 4,6 Hz, 2H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C19H17FO3, 313; encontrado, 313.
Exemplo 67: (E)-5-(2-(croman-6-il)vinil)-2-hidroxi-3-metoxibenzaldeído (Composto 100)
[00312] Etapa 1: 6-vinilcromano
[00313] O composto do título foi preparado a partir de cromano-6-carbaldeído (1,62 g, 10 mmol) e brometo de metiltrifenilfosfônio (7,14 g, 20 mmol) usando o procedimento semelhante mencionado na etapa 1 do Exemplo 38 para dar o produto como um óleo incolor (1,6 g, rendimento de 100%). LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C11H12O, 161; encontrado, 161.
[00314] Etapa 2: O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2- hidroxi-3-metoxibenzaldeído (231 mg, 1,0 mmol) e 6-vinilcromano (160 mg, 1,0 mmol) conforme descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido amarelo (56 mg, rendimento de 18%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,05 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,24 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,39 - 4,14 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,82 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,13 - 1,91 (m, 2H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C19H18O4, 311; encontrado, 311.
Exemplo 68: (E)-5-(2-(croman-6-il)vinil)-3-fluoro-2-hidroxibenzaldeído (Composto 101)
[00315] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-3-fluoro-2- hidroxibenzaldeído (219 mg, 1,0 mmol) e 6-vinilcromano (160 mg, 1,0 mmol) conforme descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um esbranquiçado sólido (58 mg, rendimento de 19%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,89 (s, 1H), 9,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 11,8, 2,1 Hz, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 1H), 7,24 (dd, J = 9,3, 3,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,36 - 4,07 (m, 2H), 2,82 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,19 - 1,85 (m, 2H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C18H15FO3, 299; encontrado, 299.
Exemplo 69: (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(4-(piperidin-1-il)estiril)benzaldeído (Composto 102)
[00316] Etapa 1: 1-(4-vinilfenil)piperidina
[00317] O composto do título foi preparado a partir de 4-(piperidin-1- il)benzaldeído (1,89 g, 10 mmol) e brometo de metiltrifenilfosfônio (7,14 g, 20 mmol) usando um procedimento semelhante como descrito na etapa 1 do Exemplo 38 para dar o produto como um óleo incolor (1,62 g, rendimento de 87%). LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C13H17N, 188; encontrado, 188.
[00318] Etapa 2: O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2- hidroxi-3-metoxibenzaldeído (231 mg, 1,0 mmol) e 1-(4-vinilfenil)piperidina (188 mg, 1,0 mmol) conforme descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido amarelo (58 mg, rendimento de 17%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,04 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 7,47 - 7,33 (m, 2H), 7,29 - 7,22 (m, 2H), 6,95 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,88 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,32 - 3,13 (m, 4H), 1,71 (p, J = 5,6 Hz, 4H ), 1,61 (q, J = 8,6, 7,3 Hz, 2H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C21H23NO3, 338; encontrado, 338.
Exemplo 70: (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-(piperidin-1-il)estiril)benzaldeído (Composto 103)
[00319] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-3-fluoro-2- hidroxibenzaldeído (219 mg, 1,0 mmol) e 1-(4-vinilfenil)piperidina (188 mg, 1,0 mmol) como descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido amarelo (42 mg, rendimento de 13%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,87 (s, 1H), 9,94 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 11,8, 2,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,40 - 7,37 (m, 2H), 6,94 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,83 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 5,5 Hz, 4H), 1,72 (t, J = 8,2 Hz, 4H), 1,61 (q, J = 5,7 Hz, 2H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C20H20FNO2, 326; encontrado, 326.
Exemplo 71: (E)-2-fluoro-6-hidroxi-4-(4-(piperidin-1-il)estiril)benzaldeído (Composto 104)
[00320] O composto do título foi preparado a partir de 4-bromo-2-fluoro-6- hidroxibenzaldeído (219 mg, 1,0 mmol) e 1-(4-vinilfenil)piperidina (188 mg, 1,0 mmol) como descrito no Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido laranja (140 mg, rendimento de 43%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,56 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 2H), 7,16 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,85 - 6,70 (m, 3H), 3,33 - 3,14 (m, 4H), 1,70 (h, J = 5,0 Hz, 4H), 1,62 (q, J = 5,6 Hz, 2H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C20H20FNO2, 326; encontrado, 326.
Exemplo 72: (E)-4-(4-(4-etilpiperazin-1-il)estiril)-2-fluoro-6-hidroxibenzaldeído (Composto 105)
[00321] Etapa 1: 1-etil-4-(4-vinilfenil)piperazina
[00322] O composto do título foi preparado a partir de 4-(4-etilpiperazin-1- il)benzaldeído (2,18 g, 10 mmol) e brometo de metiltrifenilfosfônio (7,14 g, 20 mmol) usando um procedimento semelhante como descrito na etapa 1 do Exemplo 38 para dar o produto como um sólido branco (1,58 g, rendimento de 73%). LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C14H20N2, 217; encontrado, 217.
[00323] Etapa 2: O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-3- fluoro-2-hidroxibenzaldeído (219 mg, 1,0 mmol) e 1-etil-4-(4-vinilfenil)piperazina (217 mg, 1,0 mmol) conforme descrito em Exemplo 25 para dar o composto do título como um sólido castanho (198 mg, 56% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,55 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 2H), 7,16 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,94 - 6,88 ( m, 2H), 6,82 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,76 (dd, J = 11,7, 1,5 Hz, 1H), 3,35 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,70 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,56 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H).; LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C21H23FN2O2, 355; encontrado, 355.
Exemplo 73: (E)-3-(5-(5-(ciclopropanocarbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-hidroxi-3-metoxifenil)-1-fenilprop-2-en-1-ona (Composto 106)
[00324] KOH (403 mg, 7,2 mmol) foi adicionado a uma mistura de 5-(5-- (ciclopropanocarbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-hidroxi-3- metoxibenzaldeído (650 mg, 1,8 mmol) e acetofenona (216 mg, 1,8 mmol) em EtOH / água (20 mL / 7 mL). A reação foi aquecida durante a noite a 95°C. O etanol foi removido in vacuo e o resíduo foi diluído com água (20 mL). A mistura foi então extraída com acetato de etil (20 mL x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro, e concentrados. O produto bruto foi purificado por prep-TLC para dar o produto desejado como um sólido marrom (73 mg, rendimento de 9%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9,75 (br, 1H), 8,14 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,82 (br, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 1,98-2,15 (m, 1H), 0,77 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C27H25NO4S, 460; encontrado, 460.
Exemplo 74: (E)-1-(5-(5-(ciclopropanocarbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-hidroxi-3-metoxifenil)-3-fenilprop-2-en-1-ona (Composto 107) Acoplamento de Suzuki
[00325] Etapa 1: 1-(5-(5-(ciclopropanocarbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-hidroxi-3-metoxifenil)etano-1-ona
[00326] Uma mistura de 1-(2-hidroxi-3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3- dioxolan-2-il)fenil)etanona (300 mg, 1,0 mmol), (2-bromo-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin- 5(4H)-il)(ciclopropil)metanona (342 mg, 1,2 mmol), K2CO3 (284 mg, 2,1 mmol) e Pd (dppf)2Cl2 (84 mg, 0,1 mmol) em dioxano (20 mL) / água (6 mL) foi agitada durante a noite a 110°C sob N2. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etil (50 mL x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (50 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 20:1 a 10:1) para se obter o intermediário desejado (213 mg, 56% de rendimento).
[00327] Etapa 2: KOH (120 mg, 2,16 mmol) foi adicionado a uma mistura do intermediário desejado da Etapa 1 acima (200 mg, 0,54 mmol) e benzaldeído (57 mg, 0,54 mmol) em EtOH / água (10 mL / 3 mL ) A reação foi aquecida durante a noite a 95°C. O etanol foi removido in vacuo e o resíduo foi diluído com água (20 mL). A mistura foi então extraída com acetato de etil (20 mL x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro, e concentrados. O produto bruto foi purificado por prep-TLC para dar o produto final desejado como um sólido marrom (93 mg, rendimento de 38%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 13,21 (br, 1H), 7,95 (d, J= 15,2 Hz, 1H), 7,58-7,69 (m, 4H), 7,46 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 3,97-4,02 (m, 5H), 2,99 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 1,86 (m, 1H ), 1,08 (m, 2H), 0,87 (m, 2H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C27H25NO4S, 460; encontrado, 460.
Exemplo 75: (E)-2-(1,3-dioxan-2-il)-6-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1-il)estiril)fenol (Composto 108)
[00328] Uma suspensão de (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-(pirrolidin-1- il)estiril)benzaldeído (200 mg, 0,64 mmol), ortoformato de trietil (105 mg, 0,71 mmol) e Bu4NBr (2mg, 0,005 mmol) em propano-1,3-diol (5 mL) foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido in vacuo e a torta foi purificada por prep- TLC para dar o produto do título como um sólido amarelo (90 mg, 38% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,62 (s, 1H), 7,29-7,39 (m, 4H), 6,81-6,94 (m, 2H), 6,52 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 5,76 ( s, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,00 (m, 1H), 1,95 (m, 4H), 1,43 (m, 1H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C22H24FNO3, 370; encontrado,
370.
Exemplo 76: 2-fluoro-6-((E)-((4-metilpiperazin-1-il)imino)metil)-4-((E)-4- (pirrolidin-1-il)estiril)fenol (Composto 109)
[00329] O Composto 109 foi preparado geralmente como descrito no Esquema 6a. (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído (200 mg, 0,64 mmol) e 4-metilpiperazin-1-amina (74 mg, 0,64 mmol) foram dissolvidos em etanol. A reação foi refluxada durante 2 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi filtrado. A torta foi lavada com etanol e seca in vacuo para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (210 mg, rendimento de 80%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11,65 (br, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,36 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,87 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 6,54 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 3,32 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 2,71 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,01 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C24H29FN4O, 409; encontrado,
409.
Exemplo 77: N'-((E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-((E)-4-(pirrolidin-1- il)estiril)benzilideno)aceto-hidrazida (Composto 110)
[00330] O composto do título foi preparado usando um método semelhante ao descrito no Exemplo 76 e geralmente conforme descrito no Esquema 6a usando (E)-3-fluoro- 2-hidroxi-5-(4-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído (200 mg, 0,64 mmol) e aceto-hidrazida (48 mg, 0,64 mmol) para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (210 mg, 89% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11,79 (s, 0,6H), 11,47 (s, 0,6H), 11,37 (s, 0,4H), 10,30 (s, 0,4H), 8,35 (s, 0,6H) ), 8,28 (s, 0,4H), 7,46-7,53 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,23 (s, 1H), 1,95-2,00 (m, 6H); LC-MS m / z [M+H]+ calculado para C21H22FN3O2, 368; encontrado, 368.
Exemplo 78: 2-fluoro-6-((E)-(fenilimino)metil)-4-((E)-4-(pirrolidin-1-il)estiril)fenol (Composto 111)
[00331] O composto do título foi preparado usando um método semelhante ao descrito no Exemplo 76 e geralmente conforme descrito no Esquema 6a usando (E)-3-fluoro- 2-hidroxi-5-(4-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído (200 mg, 0,64 mmol) e anilina (60 mg, 0,64 mmol) para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (200 mg, 81% de rendimento). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 13,63 (br, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,30-7,47 (m, 9H), 6,71-6,95 (m, 4H), 3,41 (m, 4H), 2,10 (m, 4H); LC-MS m / z [M+H]+ calculado para C25H23FN2O, 387; encontrado, 387.
Exemplo 79: 2-fluoro-6-((E)-(2-fenil-hidrazono)metil)-4-((E)-4-(pirrolidin-1- il)estiril)fenol (Composto 112)
[00332] O composto do título foi preparado usando um método semelhante ao descrito no Exemplo 76 e geralmente conforme descrito no Esquema 6a usando (E)-3-fluoro- 2-hidroxi-5-(4-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído (200 mg, 0,64 mmol) e fenil-hidrazina (70 mg, 0,64 mmol) para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (180 mg, 70% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10,67 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 7,03 (m, 3H), 6,90 (m, 1H), 6,54 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 3,26 (m, 4H), 1,96 (m, 4H); LC-MS m / z [M+H]+ calculado para C25H24FN3O, 402; encontrado, 402.
Exemplo 80: N'-((E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-((E)-4-(pirrolidin-1- il)estiril)benzilideno)benzo-hidrazida (Composto 113)
[00333] O composto do título foi preparado usando um método semelhante ao descrito no Exemplo 76 e geralmente conforme descrito no Esquema 6a usando (E)-3-fluoro- 2-hidroxi-5-(4-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído (200 mg, 0,64 mmol) e benzo-hidrazida (88 mg, 0,64 mmol) para dar o composto do título como um sólido amarelo (240 mg, 87% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12,29 (s, 1H), 11,58 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,96 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 7,51-7,64 (m, 5H), 7,39 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J= 8,4 Hz, 2H ), 3,26 (m, 4H), 1,96 (m, 4H); LC-MS m / z [M+H]+ calculado para C26H24FN3O2, 430; encontrado, 430.
Exemplo 81: N'-((E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-((E)-4-(pirrolidin-1- il)estiril)benzilideno)benzenossulfono-hidrazida (Composto 114)
[00334] O composto do título foi preparado usando um método semelhante ao descrito no Exemplo 76 e geralmente conforme descrito no Esquema 6a a partir de (E)-3- fluoro-2-hidroxi-5-(4-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído (200 mg, 0,64 mmol) e benzenossulfono-hidrazida (111 mg, 0,64 mmol) para dar o composto do título como um sólido amarelo (230 mg, 77% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11,74 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,90 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 7,65 (m, 3H ), 7,48 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 7,39 (m, 3H), 6,97 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 3,25 (m, 4H), 1,96 (m, 4H); LC-MS m / z [M+H]+ calculado para C25H24FN3O3S, 466; encontrado, 466.
Exemplo 82: (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-((E)-4-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído O- fenil oxima (Composto 115)
[00335] O composto do título foi preparado usando um método semelhante ao descrito no Exemplo 76 e geralmente conforme descrito no Esquema 6a de (E)-3-fluoro-2- hidroxi-5-(4-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído (400 mg, 1,28 mmol) e O-fenil-
hidroxilamina (140 mg, 1,28 mmol) para dar o composto do título como um sólido laranja (200 mg, 39% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10,37 (br, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,58 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 7,39 (m, 4H ), 7,28 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,54 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 3,25 (m, 4H), 1,96 (m, 4H); LC-MS m / z [M+H]+ calculado para C25H23FN2O2, 403; encontrado, 403.
Exemplo 83: 2-((E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-((E)-4-(pirrolidin-1- il)estiril)benzilideno)hidrazina-1-carboximidamida (Composto 116)
[00336] Uma mistura de (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-(pirrolidin-1- il)estiril)benzaldeído (200 mg, 0,64 mmol), cloridrato de hidrazinocarboximidamida (70 mg, 0,64 mmol) e acetato de sódio (53 mg, 0,64 mmol) em etanol (5 mL) foi refluxada durante 5 horas. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e filtrada. A torta foi lavada com etanol (5 mL), água (1 mL) e seca in vacuo para dar o produto do título como um sólido verde (130 mg, 55% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11,39 (br, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,01 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,54 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,43 (br, 2H), 3,25 (m, 4H), 1,96 (m, 4H); LC-MS m / z [M+H]+ calculado para C20H22FN5O, 368; encontrado, 368.
Exemplo 84: (E)-3-(3-cinamoil-4-hidroxi-5-metoxifenil)-1-fenilprop-2-en-1-ona (Composto 117)
[00337] Etapa 1: N-Metoxi-N-metilbenzamida
[00338] CDI (7,13 g, 44,0 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido benzoico (4,88 g, 44,0 mmol) em DCM (100 mL). A reação foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. N,O-dimetil-hidroxilamina.HCl (4,66 g, 48,0 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura natural. A mistura foi diluída com bicarbonato de sódio (100 mL). A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi re- extraída com diclorometano (100 mL x 2). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura (100 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados para dar o produto do título como um óleo sem cor (4,9 g, 74% de rendimento), que foi usado para a próxima reação sem purificação adicional.
[00339] Etapa 2: 1-Fenilprop-2-in-1-ona
[00340] Brometo de etinilmagnésio (109 mL, 54,54 mmol, 0,5 M em THF) foi adicionado gota a gota a uma solução de uma mistura de N-Metoxi-N-metilbenzamida (3 g, 18,18 mmol) em THF (20 mL) a 0°C. A reação foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A reação foi extinta com água (50 mL) e o pH do sistema foi ajustado para 7-8 com 5% de KHSO4. O THF foi removido in vacuo e a fase aquosa foi extraída com acetato de etil (50 mL x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (50 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados para dar o produto desejado em bruto (7,4 g, 97% de rendimento), que foi usado para a próxima reação sem purificação adicional.
[00341] Etapa 3: 3-Iodo-1-fenilprop-2-en-1-ona
[00342] NaI (534 mg, 3,54 mmol) foi adicionado a uma solução de 1- fenilprop-2-in-1-ona (460 mg, 3,54 mmol) em TFA (3 mL). A reação foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A solução foi adicionada gota a gota a uma solução de bicarbonato de sódio (20 mL) e depois extraída com acetato de etil (20 mL x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (20 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 200:1 a 100:1) para dar o produto desejado (900 mg, ~ 60% de pureza, 59% de rendimento).
[00343] Etapa 4: (E)-1-(5-Bromo-3-metoxi-2-(4-metoxibenziloxi)fenil)-3- fenilprop-2-en-1-ona
[00344] Uma mistura de 1-(5-bromo-2-hidroxi-3-metoxifenil)etanona (2 g, 8,7 mmol), PMBCl (2,7 g, 17,4 mmol) e K2CO3 (3,6 g, 26,1 mmol) em DMF (10 mL ) foi agitado durante 1 hora a 90°C. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (50 mL). O precipitado resultante foi coletado com filtração e seco para dar cetona protegida por PMB (3,2 g, rendimento quantitativo), que foi usada para a próxima reação sem purificação adicional. O PMB-cetona (1,2 g, 3,3 mmol) foi dissolvido em EtOH / água (20 mL / 7 mL). KOH (739 mg, 13,2 mmol) e benzaldeído (350 mg, 0,54 mmol) foram adicionados. A reação foi aquecida durante a noite a 95°C. O etanol foi removido in vacuo e o resíduo foi diluído com água (20 mL). A mistura foi então extraída com acetato de etil (20 mL x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados para dar o composto 4 em bruto (1,2 g, 81% de rendimento), que foi usado para a próxima reação sem purificação adicional. LC-MS m/z [M+Na]+ calculado para C24H21BrO4, 476; encontrado, 476.
[00345] Etapa 5: (E)-1-(3-Metoxi-2-(4-metoxibenziloxi)-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3-fenilprop-2-en-1-ona
[00346] Uma mistura do produto da etapa 4 acima (1,2 g, 2,7 mmol), bis(pinacolato)diboro (686 mg, 2,7 mmol), KOAc (778 mg, 8,1 mmol) e Pd(dppf)2Cl2 (221 mg, 0,27 mmol) em dioxano (30 mL) foi agitada a 110 °C por 2 horas sob N2. A mistura foi resfriada à temperatura natural, diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etil (50 mL x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (50 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 20: 1 a 10: 1) para dar o produto do título (710 mg, 53% de rendimento). LC-MS m/z [M+Na]+ calculado para C30H33BO6, 523; encontrado, 523.
[00347] Etapa 6: Uma mistura do produto da etapa 5 acima (500 mg, 1,0 mmol), 3-Iodo-1-fenilprop-2-en-1-ona (358 mg, 1,0 mmol), K2CO3 (414 mg, 3,0 mmol), e Pd(dppf)2Cl2 (41 mg, 0.1 mmol) em dioxano (20 mL) e H2O (7 mL) foi agitada a 110°C durante 3 horas sob N2. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (50 mL) e acetato de etil (100 mL). O precipitado resultante foi filtrado. A camada orgânica do filtrado foi recolhida, frita sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 20:1 a 10:1) para se obter o produto bruto protegido por PMB (307 mg, rendimento de 61%). O produto protegido por PMB (300 mg, 0,60 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e foi adicionado TFA (3 mL). A reação foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. O solvente foi removido e o resíduo purificado por prep-TLC para se obter o produto final do título desejado como um sólido amarelo (51 mg, 22% de rendimento). 1H NMR (CDCl3,
400 MHz) δ: 13,63 (s, 1H), 7,98-8,05 (m, 3H), 7,34-7,84 (m, 13H), 4,02 (s, 3H); LC-MS m / z [M+H]+ calculado para C25H20O4, 385; encontrado, 385.
Exemplo 85: 4-(((E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-((E)-4-(pirrolidin-1- il)estiril)benzilideno)amino)-1-metilpiperazina 1-óxido (Composto 118)
[00348] Em um frasco de vidro de 20 mL, composto 2-fluoro-6-((E)-((4- metilpiperazin-1-il)imino)metil)-4-((E)-4-(pirrolidin-1-il)estiril)fenol (do Exemplo 110 acima) (102 mg, 0,25 mmol) dissolvido em clorofórmio (5,0 mL) e adicionou-se mCPBA (67 mg, 0,3 mmol) ao frasco. Em seguida, fechou-se o frasco e agitou-se à temperatura ambiente durante 10 min. Sem qualquer processamento, a solução de reação carregou diretamente na coluna de alumina úmida e eluiu com diclorometano-metanol (0-15%). As frações de produto puro combinadas e evaporadas para obter o produto desejado como um sólido amarelo claro (35 mg, 33% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,36 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,88 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 3,53 (d, J = 11,4 Hz, 4H), 3,40 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,32 (dd, J = 14,7, 8,1 Hz, 4H), 2,30-1,86 (m, 7H) ; LC-MS m / z [M+H]+ calculado para C24H29FN4O2, 425; encontrado, 425.
Exemplo 86: (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(2-(6-(pirrolidin-1-il)piridin-3- il)vinil)benzaldeído (Composto 119)
[00349] Etapa 1: 6-(pirrolidin-1-il)nicotinaldeído
[00350] Uma mistura de 6-cloronicotinaldeído (141 mg, 1,0 mmol), pirrolidina (142 mg, 2,0 mmol) e fosfato de potássio (848 mg, 4,0 mmol) em dioxano (10 mL) foi aquecida durante a noite a 95°C. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 50:1 a 15:1) para dar o produto desejado (130 mg, rendimento de 74%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9,71 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,85 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 3,49 (m, 4H), 1,97 (m, 4H).
[00351] Etapa 2: 2-(pirrolidin-1-il)-5-vinilpiridina
[00352] Brometo de metiltrifenilfosfônio (405 mg, 1,14 mmol) foi suspenso em THF (5 mL) e resfriado a 0°C em um banho de gelo sob nitrogênio. Em seguida, n-BuLi
(0,46 mL, 1,14 mmol, 2,5 M em THF) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada durante 1 hora a 0°C. Em seguida, uma solução de 6- (pirrolidin-1-il)nicotinaldeído (100 mg, 0,57 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada gota a gota. A reação foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi usado para a próxima reação sem purificação adicional. LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C11H14N2,175; encontrado, 175.
[00353] Etapa 3: Uma mistura de 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzaldeído (124,3 mg, 0,57 mmol), 2-(Pirrolidin-1-il)-5-vinilpiridina (bruto, 0,57 mmol), 1,3- bis(difenilfosfino)propano (dppp) (47,0 mg, 0,11 mmol), K2CO3 em pó (236,0 mg, 1,71 mmol) e acetato de paládio (12,8 mg, 0,06 mmol) em DMF-água (2 mL: 0,6 mL) foi aquecido durante a noite a 90°C. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etil (10 mL x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (10 mL x 3), secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 10:1 a 3:1) para dar o produto desejado como um sólido laranja (26 mg, rendimento total de 15% em duas etapas). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9,97 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,69 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 7,44 ( s, 1H), 6,91 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 6,78 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 6,44 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 3,54 (m, 4H), 2,06 ( m, 4H); LC-MS m / z [M+H]+ calculado para C18H17FN2O2, 313; encontrado, 313.
Exemplo 87: (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(2-(5-(pirrolidin-1-il)piridin-2- il)vinil)benzaldeído (Composto 120)
[00354] Etapa 1: 5-(Pirrolidin-1-il)picolinaldeído
[00355] Uma mistura de 5-fluoropicolinaldeído (141 mg, 1,0 mmol), pirrolidina (142 mg, 2,0 mmol) e fosfato de potássio (848 mg, 4,0 mmol) em dioxano (10 mL) foi aquecida durante a noite a 95°C. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 50:1 a 15:1) para dar o produto desejado (120 mg, rendimento de 68%).
[00356] Etapa 2: 5-(pirrolidin-1-il)-2-vinilpiridina Brometo de metiltrifenilfosfônio (1,21 g, 3,42 mmol) foi suspenso em THF (10 mL) e resfriado a 0°C em um banho de gelo sob nitrogênio. Em seguida, n-BuLi (1,38 mL, 3,42 mmol, 2,5 M em THF) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada durante 1 hora a 0°C.
Em seguida, uma solução de 5- (pirrolidin-1-il)picolinaldeído (300 mg, 1,71 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada gota a gota. A reação foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio (30 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi usado para a próxima reação sem purificação adicional.
[00357] Etapa 3: Uma mistura de 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzaldeído (373 mg, 1,71 mmol), 5-(Pirrolidin-1-il)-2-vinilpiridina (bruto, 1,71 mmol), 1,3- bis(difenilfosfino)propano (dppp) (141 mg, 0,33 mmol), K2CO3 em pó (708 mg, 5,13 mmol), e acetato de paládio (38,4 mg, 0,18 mmol) em DMF-água (6 mL:1,8 mL) foi aquecido durante a noite a 90°C. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etil (10 mL x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (10 mL x 3), secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 10:1 a 3:1) e lavado com uma combinação de éter de petróleo / diclorometano para dar o produto desejado como um sólido amarelo pálido (45 mg, 8% de rendimento por meio de duas etapas). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10,99 (br, 1H), 10,29 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H ), 7,35 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 3,30 (m, 4H), 1,97 (m, 4H); LC-MS m/z [M+H]+ calculado para C18H17FN2O2, 313; encontrado, 313.
Exemplo 88: 1-(((E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-((E)-4-(pirrolidin-1- il)estiril)benzilideno)amino)imidazolidina-2,4-diona (Composto 121)
[00358] O composto do título foi preparado geralmente como descrito no Esquema 6b. (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído (200 mg, 0,64 mmol), cloridrato de 1-aminoimidazolidina-2,4-diona (195 mg, 1,28 mmol) e TEA (195 mg, 1,92 mmol) foram dissolvidos em etanol. A reação foi refluxada durante 2 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi filtrado. A torta foi lavada com etanol e seca in vacuo para dar o composto do título como um sólido laranja (200 mg, rendimento de 76%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11,42 (br, 1H), 10,78 (br, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,40 (d, J= 8,8 Hz, 2H ), 7,02 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,26 (m, 4H ), 1,95 (m, 4H); LC-MS m / z [M+H]+ calculado para C22H21FN4O3, 409; encontrado, 409.
Exemplo 89: (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-((E)-4-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído O- etil oxima (Composto 122)
[00359] O composto do título foi preparado usando um método semelhante ao descrito no Exemplo 88 e geralmente conforme descrito no Esquema 6b usando (E)-3- fluoro-2-hidroxi-5-(4-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído (200 mg, 0,64 mmol), cloridrato de O-etilidroxilamina (75 mg, 0,77 mmol) e TEA (129 mg, 1,28 mmol) para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (140 mg, rendimento de 61%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10,08 (br, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,40 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,91 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 6,78 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 6,61 (m, 2H), 4,28 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,36 (m, 4H), 2,07 (m, 4H), 1,38 (t, J= 7,0 Hz, 3H); LC-MS m / z [M+H]+ calculado para C21H23FN2O2, 355; encontrado, 355.
Exemplo 90: (E)-2-fluoro-6-(hidroximetil)-4-(4-(pirrolidin-1-il)estiril)fenol (Composto 123)
[00360] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, LiAlH4 (26 mg, 0,64 mmol) foi adicionado a uma solução de (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4- (pirrolidin-1- il)estiril)benzaldeído (100 mg, 0,32 mmol) em THF (5 mL) a 0°C. A reação foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente e extinta com água gelada. A mistura foi extraída com acetato de etil três vezes. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O resíduo foi agitado em uma combinação de éter de petróleo / dicloroemtano e filtrado. A torta foi seca in vacuo para dar o produto do título como um sólido verde (50 mg, rendimento de 50%). 1H NMR (DMSO- d6, 400 MHz) δ: 9,48 (br, 1H), 7,37 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,24 (m, 2H), 6,95 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 6,53 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,25 (m, 4H), 1,98 (m, 4H); LC-MS m / z [M+H]+ calculado para C19H20FNO2, 314; encontrado, 314.
Exemplo 91: (E)-2-((ciclopropilamino)metil)-6-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1- il)estiril)fenol (Composto 124)
[00361] Uma solução de (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-(pirrolidin-1- il)estiril)benzaldeído (120 mg, 0,39 mmol) e ciclopropanamina (27 mg, 0,47 mmol) em metanol (5 mL) foi agitado durante 2 horas à temperatura ambiente. Foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (121 mg, 1,93 mmol) e a reação foi aquecida durante a noite a 50°C. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi diluído em água. O sistema foi acidificado para pH 5-6 e extraído com diclorometano duas vezes. Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro, e concentrados. O resíduo foi purificado por prep-TLC para dar o produto do título como um sólido branco (55 mg, 38% de rendimento). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7,38 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,15 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,88 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,34 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 2,03 ( m, 4H), 0,58 (m, 4H); LC-MS m / z [M+H]+ calculado para C22H25FN2O, 353; encontrado, 353.
Exemplo 92: 2-((E)-((4-ciclopropilpiperazin-1-il)imino)metil)-6-fluoro-4-((E)-4- (pirrolidin-1-il)estiril)fenol (Composto 125)
[00362] O composto do título foi preparado usando um método semelhante ao descrito no Exemplo 88 e geralmente conforme descrito no Esquema 6b usando (E)-3- fluoro-2-hidroxi-5-(4-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído (200 mg, 0,64 mmol), dicloridrato de 4-ciclopropilpiperazin-1-amina (165 mg, 0,77 mmol) e TEA (195 mg, 1,93 mmol) para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (240 mg, 86% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11,56 (br, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,34 (m, 4H), 6,99 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,74 (m, 4H), 1,96 (m, 4H), 1,70 (m, 1H), 0,45 (m, 2H), 0,36 (m, 2H); LC-MS m / z [M-H]- calculado para C26H31FN4O, 433; encontrado, 433.
Exemplo 93: 2-((E)-((4-etilpiperazin-1-il)imino)metil)-6-fluoro-4-((E)-4-(pirrolidin- 1-il)estiril)fenol (Composto 126)
[00363] O composto do título foi preparado usando um método semelhante ao descrito no Exemplo 88 e geralmente conforme descrito no Esquema 6b usando (E)-3- fluoro-2-hidroxi-5-(4-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído (100 mg, 0,32 mmol), dicloridrato de 4-etilpiperazin-1-amina (78 mg, 0,38 mmol) e TEA (97 mg, 0,96 mmol) para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (100 mg, rendimento de 74%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11,57 (br, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,36 (m, 4H), 6,99 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 2,56 (m, 4H), 2,39 (q, J= 7,2 Hz, 2H ), 1,96 (m, 4H), 1,04 (t, J= 7,2 Hz, 3H); LC-MS m / z [M-H]- calculado para C25H31FN4O, 421; encontrado, 421.
Exemplo 94: 2-fluoro-6-((E)-(morfolinoimino)metil)-4-((E)-4-(pirrolidin-1- il)estiril)fenol (Composto 127)
[00364] O composto do título foi preparado usando um método semelhante ao descrito no Exemplo 88 e geralmente conforme descrito no Esquema 6b usando (E)-3- fluoro-2-hidroxi-5-(4-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído (200 mg, 0,64 mmol) e morfolin-4- amina (130 mg, 1,28 mmol) para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (220 mg, 87% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11,44 (br, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,36 (m, 4H), 6,99 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 3,79 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 1,96 (m, 4H); LC-MS m / z [M+H]+ calculado para C23H26FN3O2, 396; encontrado, 396.
Exemplo 95: terc-butil 4-(((E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-((E)-4-(pirrolidin-1- il)estiril)benzilideno)amino)piperazina-1-carboxilato (Composto 128)
[00365] O composto do título foi preparado usando um método semelhante ao descrito no Exemplo 88 e geralmente conforme descrito no Esquema 6b usando (E)-3- fluoro-2-hidroxi-5-(4-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldeído (200 mg, 0,64 mmol) e terc-butil 4- aminopiperazina-1-carboxilato (259 mg, 1,28 mmol) para dar o composto do título como um sólido branco (155 mg, 49% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11,42 (br, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,36 (m, 4H), 6,99 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J= 16,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 3,14 (m, 4H), 1,96 (m, 4H), 1,43 (s, 9H); LC- MS m / z [M+H]+ calculado para C28H35FN4O3, 495; encontrado, 495.
Exemplo 96: cloridrato de 2-fluoro-6-((E)-(piperazin-1-ilimino)metil)-4-((E)-4- (pirrolidin-1-il)estiril)fenol (sal cloridrato do Composto 129)
[00366] O terc-butil 4-(((E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-((E)-4-(pirrolidin-1- il)estiril)benzilideno)amino)piperazina-1-carboxilato obtido acima (90 mg, 0,18 mmol) (ver Exemplo 96 acima) foi tratado com 6N HCl/Dioxano (5 mL) e filtrado e lavado com pequeno diclorometano para obter o sal cloridrato desprotegido de Boc como um sólido branco (55 mg, 70% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11,13 (br, 2H), 9,97 (br, 1H), 9,20 (br, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,00 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J= 16,8 Hz, 1H), 6,58 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,28 (m, 8H), 1,97 (m, 4H); LC-MS m / z [M-H]- calculado para C23H27FN4O, 393; encontrado, 393.
Exemplo biológico 1: Ensaio in vitro
[00367] Lipoproteína diacilada sintética (Pam2CSK4, agonista TLR2 / 6) e lipoproteína triacilada sintética (Pam3CSK4, agonista TLR1 / 2) foram obtidas de InvivoGen e foram dissolvidas em água livre de endotoxina a uma concentração de 1 mg / mL, agitadas em vórtice até a solubilização completa, e armazenadas em alíquotas a -20°C. Antes da adição às células, uma alíquota do ligando dissolvido foi agitada em vórtice e, em seguida, foi diluída em meio para 25 ng / mL de Pam2CSK4 ou 1000 ng / mL de Pam3CSK4. O EC50 dos agonistas para cada execução do ensaio foi determinada usando diluições de 3 vezes de cada agonista a partir das seguintes concentrações iniciais: 5 ng / mL para Pam2CSK4 e 200 ng / mL para Pam3CSK4.
[00368] Os compostos de teste foram solubilizados de fresco para estoques de 10-20 mM em DMSO e sonicados por 5-10 minutos em um sonicador de banho de água. Diluições em série foram preparadas em DMSO, e então diluídas em meio. A concentração final de DMSO usada no ensaio foi de 1%.
[00369] As células repórter HEK-Blue hTLR2 (InvivoGen) são células HEK- 293 que expressam de forma estável tanto o gene TLR2 humano quanto um construto repórter de fosfatase alcalina embrionária (SEAP) segregado a jusante dos sítios do promotor NFκB. Repórteres HEK-Blue hTLR2 foram cultivados de acordo com o protocolo do fabricante usando Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM; Gibco) contendo 1X GlutaMax (Gibco), 10% de soro fetal bovino inativado por calor (Gibco), Pen-Strep (50 U / mL de penicilina, 50 µg / mL de estreptomicina, Gibco), 100 µg / mL de Normocina (InvivoGen) e o antibiótico seletivo, 1x HEK-Blue Selection (InvivoGen). O reagente Quanti-Blue (InvivoGen) para detecção e quantificação da fosfatase alcalina secretada foi dissolvido em 100 mL de água livre de endotoxina, aquecido a 37°C por 30 minutos e então filtrado usando uma membrana de 0,2 µm.
Exemplo biológico 2: Ensaio de antagonismo de HEK-Blue hTLR2
[00370] No dia 1, 50 µL de cada diluição de composto de teste em duplicado ou um controle de veículo foi adicionado a cada poço de uma placa de 96 poços seguido pela adição de 150 µL de suspensão de células HEK-Blue hTLR2 (1x105 células/poço) e incubado a 37 °C/5% de CO2 durante 2 h. Em seguida, 50 µL de uma concentração aproximada de 3 x EC50 de cada agonista (Pam2CSK4 ou Pam3CSK4) foi adicionado aos poços contendo compostos de teste ou o controle de veículo. As placas foram então incubadas a 37 °C/5% de CO2 durante 18 h. Para cada execução do ensaio, células HEK- Blue hTLR2 não tratadas foram tratadas com diluições em série de agonistas para determinar os valores de EC50 para a respectiva execução.
[00371] No dia 2, a atividade da fosfatase alcalina secretada (SEAP) foi detectada nos sobrenadantes da cultura celular. Resumidamente, 20 µL foram coletados de cada poço e transferidos para uma placa de 96 poços. Em seguida, 200 µL de reagente de detecção Quanti-Blue foram adicionados a cada poço. As placas foram incubadas à temperatura ambiente durante 15 min e a atividade SEAP foi avaliada por espectrofotômetro de leitura OD a 655 nm. A Tabela A mostra as atividades dos compostos testados em células HEK usando Pam2CSK4 e Pam3CSK4 como agonistas. As atividades dos compostos contra Pam2CSK4 e Pam3CSK4 são apresentadas como valores IC50 para a resposta de células tratadas com agonistas com o sinal de fundo subtraído.
Tabela A: Composto do IC50 (µM) com IC50 (µM) com Exemplo Nº Pam2CSK4 Pam3CSK4 1 3,2 1,7 2 5,3 1,4 3 4,8 3,1 4 5,5 4 5 4 3,2 6 2,5 2,3 7 7,9 6,2
8 6,3 5,5 9 >100 >100 10 4,6 3,8 11 1,1 1 12 1,4 1,3 13 4,5 3,8 14 5,7 4,2 15 14,7 12,6 16 5,9 6,9 17 2,0 2,1 18 10,4 12,2 19 26,7 38,1 20 11,2 10,0 21 40 57,3 22 17,8 6,3 23 11,8 11,5 24 >100 >100 25 15,2 16,4 26 7,4 9,3 27 4,4 7,7 28 19,5 29,4 29 9,1 10 30 20,6 18,8 31 3,8 6 32 1,1 1 33 6,2 6,4 34 9,7 7,5 35 68,5 62,6 36 0,6 0,4 37 1 0,3 38 4,4 5
39 12,8 15,4 40 2,3 2,5 41 35,1 29,8 42 3,4 4,5 43 32,8 40,7 44 3 3,2 45 5 6,7 46 1,4 1 47 1,3 0,9 48 1 0,6 49a 0,5 0,6 49b 0,8 0,8 50 10 6,7 51 71,3 70,1 52 >100 >100 53 1,3 1,5 54 4 4,6 55 3,6 4,1 56 1,8 1,7 57 1,7 1,9 58 4,9 5 59 4,1 2,6 60 2,3 0,9 61 1 0,4 62 1,5 0,8 63 1,5 0,6 64 1,1 0,5 65 1,7 0,5 66 0,9 0,3 67 1,7 1,2 68 1,6 1,3
69 0,7 0,6 70 0,9 0,4 71 13,7 2,5 72 8,2 11,2 73 4,5 4,8 74 6,3 7 75 1,2 1,3 76 0,4 0,5 77 1,4 1,1 78 1 0,9 79 4,4 6 80 28,4 14,8 81 16,4 13,2 82 2,1 2,1 83 36,7 88,9 84 3,4 3,1 85 4,5 1,9 86 3,8 4,1 87 3,9 3,3 88 11,2 7,9 89 29,5 29,6 90 5,4 8,5 91 30,6 82,1 92 26,6 32,3 93 24,5 3,2 94 2,9 1,4 95 4,4 3,6 96 3,2 1,3

Claims (46)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de Fórmula (A) (A), ou um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que indica que o anel é saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado; indica que o está fixado em qualquer uma da configuração E ou Z; G1 e G2 são cada qual independentemente CRx, ou N; Rx é hidrogênio ou halogênio; um de R1 e R2 é –OH e o outro é selecionado do grupo consistindo em -C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6alquil-Rf, -C2- C6alquenil-Rg, C3-C8 cicloalquil não substituído ou substituído, C3-C8 cicloalquenil não substituído ou substituído e heterocicloalquil não substituído ou substituído; Ra, Rb, Rc, e Re são cada qual independentemente H, C1-C6alquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, C1-C6haloalquil, heterociclil não substituído ou substituído, heteroaril, benzoil ou estiril não substituído ou substituído; Rd é H, C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, C1-C6haloalquil, heterociclil não substituído ou substituído, heteroaril ou benzoil não substituído ou substituído;
Rf e Rg são cada qual independentemente –OH, heteroaril não substituído, – NRmRn, benzoil ou estiril; Rm e Rn são cada qual independentemente H, C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil ou cicloalquil não substituído ou substituído; Rj é heterociclil não substituído ou substituído, aril não substituído ou substituído, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk, ou -NHC(NH)NH2; Rk é C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, C3-C8 cicloalquil, ou aril; R3 é H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi ou halogênio, em que o C1-C6alquil e C1-C6alcóxi de R3 são cada qual independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais halogêneos; em que: quando R1 ou R2 é -C1-C6alquil-OH ou –C1-C6alquil-NRmRn, em que Rm e Rn são cada qual C1-C6alquil, R3 é selecionado do grupo consistindo em C1-C6alquil, C2- C6alcóxi e halogêneo; quando R1 ou R2 é C3-C8 cicloalquil não substituído ou substituído, - NHC(O)CH3, ou –S(O)2- Rc, em que Rc é um heterociclil não substituído ou substituído, R3 é selecionado do grupo consistindo em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi e halogêneo; quando R1 ou R2 é –CHO, R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C2-C6alcóxi e halogêneo; quando R1 ou R2 é –C(O)CH3, R3 é selecionado do grupo consistindo em C2- C6alcóxi e halogêneo; quando R1 ou R2 é –C(O)CH(Br)CH3 ou –C(O)CH(Br)CH2CH3, G7 é C ou CH; quando R3 é hidrogênio, não mais de um de R6a, R6b, R6c, e R6d é –CF3, não mais de um de R6a, R6b, R6c, e R6d é –CH3, e não mais de um de R6a, R6b, R6c, e R6d é –OH, Y é -C(O)- ou está ausente e R4 e R5 são cada qual H, ou Y está ausente e R4 e R5 se juntam para formar –S-; G3 é CH(X1-R6a), C(X1-R6a), N, N(X1-R6a), S, ou O; G4 é CH(X2-R6b), C(X2-R6b), N, N(X2-R6b), S, ou O; G5 é CH(X3-R6c), C(X3-R6c), N, N(X3-R6c), S, ou O; G6 é CH(X4-R6d), C(X4-R6d), N, N(X4-R6d), S, O, ou está ausente;
G7 é N, C, ou CH; em que quando G5 é N, qualquer de pelo menos um de (i), (ii), e (iii) se aplica: (i) pelo menos um de G3, G4, e G6 não é CH; (ii) R4 e R5 se juntam para formar –S-; e (iii) R3 é–OCH3 ou halo;
X1, X2, X3, e X4 estão cada qual independentemente ausentes, , ou
; m é 1-6; R6a, R6b, R6c, e R6d são cada qual independentemente hidrogênio, C1- C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, -OH, -NRpRq, aril, heterociclil, heteroaril, -C1-C6alquil- heterociclil, -OC(O)-heterociclil, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, ou - NRz1S(O)2Rz2, em que o C1-C6alquil e C1-C6alcóxi de R6a, R6b, R6c, e R6d são cada qual independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em cicloalquil e halogêneo; o aril e heteroaril de R6a, R6b, R6c, e R6d são cada qual independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em C1- C6alquil, C1-C6alcóxi, -OH, e C1-C6alquil-OH; e o heterociclil, -C1-C6alquil- heterociclil, e -OC(O)-heterociclil de R6a, R6b, R6c, e R6d são cada qual independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, -OH, C1-C6alquil- OH, =O, e =S; Rh é selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi e C3-C8cicloalquil e -NRrRs; Rp é H ou C1-C6alquil; Rq é C2-C3alquil, -C(O)Rt, -C(O)ORu, -C(O)NRv; Rr, Rs, Rw1, e Rz1 são cada qual independentemente selecionados de H e C1-C6alquil; e Rt, Ru, Rv, Rw2, Ry, e Rz2 são cada qual independentemente selecionados de H, C1-C6alquil, C3-C8cicloalquil não substituído ou substituído e heterociclil não substituído ou substituído;
ou G5 é CH(X3-R6c) ou C(X3-R6c), G6 é CH(X4-R6d) ou C(X4-R6d), e R6c e R6d são tomados junto com os carbonos aos quais eles estão fixados para formar um anel aril de 6 membros, um heterociclil de 6 membros, ou um heteroaril de 6 membros; em que os anéis aril de 6 membros, heterociclil de 6 membros e heteroaril de 6 membros são cada qual independentemente não substituídos ou substituídos; em que não mais de um de R6a, R6b, R6c, e R6d é C1-C6alcóxi ou –OH; e em que o composto não é um composto da Tabela 1X.
2. Composto de Fórmula (I): (I), ou um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que indica que o anel é saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado; indica que o está fixado em qualquer uma da configuração E ou Z; G1 e G2 são cada qual independentemente CH ou N; um de R1 e R2 é –OH e o outro é selecionado do grupo consistindo em -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6alquil-Rf, -C2-C6alquenil-Rg, cicloalquil não substituído ou substituído, cicloalquenil não substituído ou substituído e heterocicloalquil não substituído ou substituído;
Ra, Rb, Rc, e Re são cada qual independentemente H, C1-C6alquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, C1-C6haloalquil, heterociclil não substituído ou substituído, heteroaril, benzoil ou estiril não substituído ou substituído; Rd é H, C1-C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, C1-C6haloalquil, heterociclil não substituído ou substituído, heteroaril ou benzoil não substituído ou substituído; Rf e Rg são cada qual independentemente heteroaril, benzoil ou estiril não substituído; R3 é H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi ou halogêneo; e R4 e R5 são cada qual H, ou R4 e R5 se juntam para formar –S-; G3 é CH(X1-R6a), C(X1-R6a), N, N(X1-R6a), S, ou O; G4 é CH(X2-R6b), C(X2-R6b), N, N(X2-R6b), S, ou O; G5 é CH(X3-R6c), C(X3-R6c), N, N(X3-R6c), S, ou O; G6 é CH(X4-R6d), C(X4-R6d), N, N(X4-R6d), S, O, ou está ausente; em que quando G5 é N, qualquer de (i) pelo menos um de G3, G4, e G6 não é CH; ou (ii) R4 e R5 se juntam para formar –S-;
X1, X2, X3, e X4 estão cada qual independentemente ausentes, , ou
; m é 1-6; R6a, R6b, R6c, e R6d são cada qual independentemente hidrogênio, C1- C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que o C1-C6alqui de R6a, R6b, R6c, e R6d é independentemente não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogêneo; Rh é selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi e C3-C8cicloalquil; em que o composto não é um composto da Tabela 1X.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um tautômero do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que Y é -C (O) -.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que Y está ausente.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que G1 e G2 são cada qual CRx.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que G1 é CF, CCl ou CBr.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que G2 é CF, CCl ou CBr.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que G1 e G2 são cada qual CH.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato que de que G1 é CH e G2 é N.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que G1 é N e G2 é CH.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que R1 é –OH e R2 é selecionado do grupo consistindo em -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6alquil-Rf, - C2-C6alquenil-Rg, cicloalquil não substituído ou substituído, cicloalquenil não substituído ou substituído e heterocicloalquil não substituído ou substituído.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que R1 é –OH e R2 é selecionado do grupo consistindo em -C(O)Ra, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C2-C6alquenil-Rg, e cicloalquenil não substituído ou substituído.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que R1 é –OH e R2 é –CH=NRj, em que Rj é heterociclil não substituído e substituído, aril não substituído ou substituído, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk, ou -NHC(NH)NH2.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que R1 é –OH e R2 é selecionado do grupo consistindo em –CHO, -C(O)CH3, -C(O)CH2F, -C(O)CH=CH2, -S(O)2CH=CH2, - C(O)C≡CH, -C(O)C≡CCH3, -NHS(O)2CH=CH2, -NHC(O)CH=CH2, -C(O)C(=CH2)CH3, , , , , , ,e .
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que R1 é –OH e R2 é selecionado do grupo consistindo em , , , , , , , , , , , , -CH2OH, , , , , ,e .</
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que R2 é –OH e R1 é selecionado do grupo consistindo em -C(O)Ra, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6alquil-Rf, - C2-C6alquenil-Rg, cicloalquil não substituído ou substituído, cicloalquenil não substituído ou substituído e heterocicloalquil não substituído ou substituído.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que R2 é –OH e R1 é selecionado do grupo consistindo em -C(O)Ra, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C2-C6alquenil-Rg, e cicloalquenil não substituído ou substituído.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que R2 é –OH e R1 é –CH=NRj, em que Rj é heterociclil não substituído e substituído, aril não substituído ou substituído, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk, ou -NHC(NH)NH2.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que R2 é –OH e R1 é selecionado do grupo consistindo em –CHO, -C(O)CH3, -C(O)CH2F, -C(O)CH=CH2, -S(O)2CH=CH2, - C(O)C≡CH, -C(O)C≡CCH3, -NHS(O)2CH=CH2, -NHC(O)CH=CH2, -C(O)C(=CH2)CH3, , , , , , ,e .
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que R2 é –OH e R1 é selecionado do grupo consistindo em , , , , , , , , , , , , -CH2OH,
, , , , ,e .
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado do grupo consistindo em C1- C6alquil, C1-C6alcóxi e halogêneo.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado do grupo consistindo em – OCH3 ou F.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou seu tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que R3 é H.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são cada qual H.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 se juntam para formar –S-.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de queG5 é CH(X3-R6c) ou C(X3-R6c), G6 é CH(X4-R6d) ou C(X4-R6d), e R6c e R6d se juntam com os carbonos aos quais eles estão fixados para formar um anel aril de 6 membros, um heterociclil de 6 membros ou um heteroaril de 6 membros; em que os anéis aril de 6 membros, heterociclil de 6 membros e heteroaril de 6 membros são cada qual independentemente não substituídos ou substituídos.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que G7 é N.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que G7 é C ou CH.
29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que G3 é CH(X1-R6a) ou C(X1-R6a); X1 está ausente; m é 1-6; R6a é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogênio; e Rh é selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi ou C3-C8cicloalquil.
30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que G3 é N ou N(X1-R6a); X1 está ausente; m é 1-6; R6a é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogêneo; e Rh é selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi ou C3-C8cicloalquil.
31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que G4 é CH(X2-R6b) ou C(X2-R6b); X2 está ausente; m é 1-6; R6b é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogêneo; e Rh é selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi ou C3-C8cicloalquil.
32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que G4 é N ou N(X2-R6b) ; X2 está ausente; m é 1-6; R6b é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogêneo; e Rh é selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, ou C3-C8cicloalquil.
33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que G5 é CH(X3-R6c) ou C(X3-R6c); X3 está ausente; m é 1-6; R6c é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogêneo; e Rh é selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, ou C3-C8cicloalquil.
34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que G5 é N ou N(X3-R6c); X3 está ausente; m é 1-6; R6c é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogêneo; e Rh é selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, ou C3-C8cicloalquil.
35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que um de G3, G4, e G5 é S ou O.
36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que G6 está ausente.
37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que G6 é CH(X4-R6d) ou C(X4-R6d); X4 está ausente; m é 1-6; R6d é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogêneo; e Rh é selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, ou C3-C8cicloalquil.
38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que G6 é N ou N(X4-R6d); X4 está ausente; m é 1-6; R6d é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1-C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogêneo; e Rh é selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, ou C3-C8cicloalquil.
39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que R6a, R6b, R6c, e R6d são cada qual independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, halo, ou -C(O)Rh, em que C1- C6alquil é não substituído ou substituído por cicloalquil ou halogêneo; e Rh é selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, ou C3-C8cicloalquil.
40. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que R6a, R6b, R6c, e R6d são cada qual independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6alcóxi, ou halo.
41. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que R6a, R6b, R6c, e R6d são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em Cl, F, –CH3, –OCH3, –CF3, – CH2CH2F, –CH(CH3)2, –C(O)OC(CH3)3, –C(O)CH3, ,e .
42. Composto, caracterizado pelo fato de que é da Tabela 1, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.
43. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 42, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, opcionalmente compreendendo ainda um excipiente farmaceuticamente aceitável.
44. Método para tratar doença ou condição associada à heterodimerização de TLR2, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um sujeito em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 42, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.
45. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em: doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência fronto-temporal, demência com corpos de Lewy (doença de corpos de Lewy), doença de Parkinson com demência, atrofia de múltiplos sistemas, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, Paralisia Supranuclear Progressiva (PSP), doença de Niemann-Pick tipo C, doenças inflamatórias, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), úlceras pépticas crônicas, doença do intestino irritável, tuberculose, artrite reumatoide, osteoartrite, sinusite crônica, hepatite, hepatite B, hepatite C, gota, lúpus, pleurisia, eczema, gastrite, psoríase, artrite psoriática, vasculite, laringite, reações alérgicas, esclerose múltipla, doença de Crohn, lesão cerebral traumática, CIDP (polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica), acidente vascular cerebral, doença isquêmica do coração, dermatite atópica, acne vulgar, rosácea, doença do fígado gordo não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, feridas da córnea, distúrbios da córnea, HSV da córnea, doença de Stargardt (degeneração macular juvenil), degeneração macular relacionada à idade, sepse, feridas diabéticas, vírus do herpes simplex e doenças ou condições antifúngicas, antibacterianas, antivirais e antitumorais.
46. Método para interferir com a heterodimerização de TLR2 em uma célula, ou modular, prevenir, desacelerar, reverter ou inibir heterodimerização de TLR2 em uma célula, caracterizado pelo fato de que compreende contatar a célula com uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de qualquer uma da reivindicações 1 a 42, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores e/ou com pelo menos uma composição farmacêutica da reivindicação 43, em que o contato é in vitro, ex vivoou in vivo.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11345713B2 (en) 2018-03-27 2022-05-31 Neuropore Therapies, Inc. Compounds as modulators of TLR2 signaling
EP3946599A1 (en) 2019-03-26 2022-02-09 Neuropore Therapies, Inc. Compounds and compositions as modulators of tlr signaling
CA3193577A1 (en) * 2020-09-25 2022-03-31 Neuropore Therapies, Inc. Compounds and compositions as modulators of tlr signaling

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2821116A1 (de) 1978-05-13 1979-11-15 Bayer Ag Benzofuranyl-benzimidazole
EP1402887A1 (en) 2002-09-18 2004-03-31 Jerini AG New compounds for the inhibition of undesired cell proliferation and use thereof
US8084448B2 (en) 2006-03-31 2011-12-27 Novartis Ag Organic compounds
US7858666B2 (en) * 2007-06-08 2010-12-28 Mannkind Corporation IRE-1α inhibitors
WO2009002790A2 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 Bausch & Lomb Incorporated Compositions and methods for treating, reducing, ameliorating, alleviating, or preventing dry eye
BRPI0922135B1 (pt) * 2008-12-05 2021-07-13 Astellas Pharma Inc Composto de 2h-cromeno ou um sal do mesmo, composição farmacêutica compreendendo dito composto e uso do mesmo para prevenir ou tratar uma doença induzida por infiltração de linfócito indesejável associada com s1p1
WO2010068710A2 (en) * 2008-12-09 2010-06-17 University Of Florida Research Foundation, Inc. Kinase inhibitor compounds
CN101805338B (zh) 2010-04-06 2014-10-15 沈阳药科大学 噁二唑基哌嗪衍生物及其用途
WO2012017454A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Council Of Scientific & Industrial Research Coumarin-chalcones as anticancer agents
US8916705B2 (en) 2011-10-14 2014-12-23 The Board of Trustees of The University of Illilnois Procaspase-activating compounds and compositions
EP3280256A4 (en) 2015-04-06 2018-12-12 University of Maryland, Baltimore Small molecule inhibitors of tlr2 signaling
US9725406B1 (en) * 2016-10-13 2017-08-08 Resolvex Pharmaceuticals Inc. Substituted hydroxystilbenes and their therapeutic applications
US11345713B2 (en) 2018-03-27 2022-05-31 Neuropore Therapies, Inc. Compounds as modulators of TLR2 signaling
EP3946599A1 (en) 2019-03-26 2022-02-09 Neuropore Therapies, Inc. Compounds and compositions as modulators of tlr signaling

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