BR112016007563A2 - tiazolopirimidinonas como moduladores de atividade de nmda - Google Patents

tiazolopirimidinonas como moduladores de atividade de nmda Download PDF

Info

Publication number
BR112016007563A2
BR112016007563A2 BR112016007563A BR112016007563A BR112016007563A2 BR 112016007563 A2 BR112016007563 A2 BR 112016007563A2 BR 112016007563 A BR112016007563 A BR 112016007563A BR 112016007563 A BR112016007563 A BR 112016007563A BR 112016007563 A2 BR112016007563 A2 BR 112016007563A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
methyl
thiazolo
pyrimidin
trifluoromethyl
ethyl
Prior art date
Application number
BR112016007563A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112016007563B1 (pt
Inventor
sellers Benjamin
Ly Cuong
Villemure Elisia
Wu Guosheng
Schwarz Jacob
Yu Jiang
Volgraf Matthew
Yuen Po-Wai
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of BR112016007563A2 publication Critical patent/BR112016007563A2/pt
Publication of BR112016007563B1 publication Critical patent/BR112016007563B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

a presente invenção refere-se a certos compostos de tiazolopirimidinona para uso em modulação da atividade de receptor de nmda, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, e métodos de tratamento de condições neurológicas e psquiátricas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para TlAZOLOPIRIMIDINONAS, SEUS USOS, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA.
CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a certos compostos de tiazolopirimidinona, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, e métodos de tratamento de condições neurológicas e psiquiátricas, e outras doenças e condições médicas, com tais compostos e composições farmacêuticas. A presente invenção também se refere a certos compostos de tiazolopirimidinona para uso na modulação de atividade de recepor de NMDA.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[002] Receptores de N-Metil-D-aspartato (NMDA) desempenham um papel importante em várias funções do sistema nervoso central, tais como transmissão sináptica e plasticidade sináptica, e funções fundamentais tais como potenciação de longo prazo, depressão de longa duração, e experiência, refinamento sináptico dependente. Costa et al., A Novel Family of Negative e Positive Allosteric Modulators of NMDA Receptors, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010, 335, 614-621, em 614. A transmissão de nervo excitatório nestes receptores é regulada pelo neurotransmissor, L-glutamato, e o agonista, NMDA. Publicação Internacional de PCT nQ W02007/006175, páginas 2-3. Os receptores de NMDA são canais de íon controlados por ligante compreendendo sete subunidades: GluN1, GluN2A-D, e GluN3A-B. Costa a 615. As subunidades, NR2A e NR2B, foram implicadas em ligação de glutamate ao receptor, ao mesmo tempo em que a subunidade NR1 pode desempenhar um papel na ligação do coagonista de receptor, glicina. As estruturas tridimensionais das bolsas de ligação de glutamate e glicina de receptores de NMDA foram caracterizadas, permitindo o planejamento de mais moduladores específicos de subtipo.
Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 3/63
2/464
[003] A modulação destes receptores realiza mudanças no aprendizado e memória, e moduladores de atividade de receptor de NMDA são considerados como tratamentos potenciais para condições neurológicas e psiquiátricas incluindo, dor, dor neuropática, dor inflamatória, neuropatia periférica, acidente vascular cerebral, epilepsia, neurodegeneração, esquizofrenia, dependência de drogas, distúrbios de humor, distúrbio de estresse pós-traumático, crises epiléticas, convulsões, comprometimento de memória associada com a idade, e depressão. Costa em 614. A modulação de atividade de receptor de NMDA está ligada com um papel neuroprotetor, com aplicações em tratamentos para acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática, isquemia, e doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, e doença de Creutzfeldt-Jakob. Costa em 614-615.
[004] Existe uma necessidade particular de moduladores de receptor de NMDA que demonstram seletividade de subtipo entre os membros da família de receptor de NMDA. Agentes seletivos permitem atividade terapêutica ideal com um potencial reduzido quanto aos efeitos colaterais adversos. Costa em 615.
[005] Permanece uma necessidade de moduladores de receptor de NMDA com propriedades farmacêuticas desejadas. Constatou-se que certos derivados de tiazolopirimidinona no contexto desta invenção têm atividade de modulação de receptor de NMDA.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[006] Em um aspecto, a invenção está direcionada a um composto de fórmula II:
(ii) em que
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 11/519
3/464
[007] Ra é Ci-6 alquila ou C2-6 alquenila, cada qual opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rb; C2.6 alquinila; halo; C(O)RC; -NRdRe; -C(O)NRdRe; -C(S)NRdRe; -C(=N-OH)-Ci.4 alquila; OCi_4 alquila; -OCi_4 haloalquila; -SCi_4 alquila; -SO2Ci_4 alquila; ciano; C3-6 cicloalquila opcionalmente substituído com urn ou mais substituintes Rf; ou uma fenila, heteroarila monocíclica, ou anel heterocicloalquila, cada anel opcionalmente substituído com urn ou mais substituintes R9;
[008] em que cada substituinte Rb é independentemente selecionado do grupo que consiste em -OH, -Ci_4 alcóxi, -NRdRe, C(O)NRdRe, -SCi.4alquila, -SO2Ci_4alquila, ciano, halo, C3.6 cicloalquila, e heteroarila monocíclica;
[009] Rc é Ci.4alquila, -Ci_4 haloalquila, C3.6 cicloalquila, ou uma heterocicloalquila ligada a carbono, monocíclica;
[0010] Rd é H ou Ci_4 alquila;
[0011] Re é H; Ci_4alquila opcionalmente substituído com -CN, CF3, -OH, ou uma heterocicloalquila monocíclica; C3.6 cicloalquila; -OH; ou -OCi_4alcóxi;
[0012] ou Rd e Re considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterocicloalquila, opcionalmente substituído com Ci.4alquila ou -OH;
[0013] cada substituinte Rf é independentemente selecionado do grupo que consiste em: Ci_4alquila opcionalmente substituído com OH, ciano, ou Ci_4alcóxi; -OH; halo; Ci_4 haloalquila; -CONH2; e ciano; e
[0014] cada substituinte R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em Ci_4alquila, -CF3, halo, -NH2, -OCH3, ciano, e OH;
[0015] R1 é selecionado do grupo que consiste em H, Ci_6 alquila, Ci_4 haloalquila, C3.6 cicloalquila, halo, -OCi.4alquila, -OCi_4 haloalquila,
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 12/519
4/464 ciano, e -C(O)Ci_4 alquila; ou Ra e R1 considerados juntamente com os carbonos aos quais eles são ligados formam um anel de 5 a 7 membros, opcionalmente contendo um O ou NH, e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rh;
[0016] em que cada substituinte Rh é independentemente C(O)NR'Rj, ciano, ou é Ci_4 alquila opcionalmente substituído com OH, -OCH3, ciano, ou -C(O)NR'Rj; ou dois grupos Rh ligados ao mesmo carbono e considerados juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um carbonila ou um C3.6 cicloalquila;
[0017] em que R1 e Rj são cada independentemente H ou Ci_4 alquila;
[0018] R2 é -Rm, -ORm, ou -NRmRn;
[0019] em que Rm é arila ou heteroarila, cada qual opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rs;
[0020] em que cada substituinte Rs é independentemente selecionado do grupo que consiste em Ci_4alquila, C2.4alquenila (opcionalmente substituído com halo), C2.4alquinila, Ci_4 haloalquila, Ci_4 alcoxi, Ci_4alquil-OH, Ci_4haloalcóxi, halo, ciano, C3.6 cicloalquila (opcionalmente substituído com -OH ou halo), heteroarila monocíclica, -NH2, NO2, -NHSO2Ci_4alquila, e -SO2Ci_4 alquila;
[0021] Rn é H, Ci_4 haloalquila, ou Ci_4alquila opcionalmente substituído com -OH ou Ci_4alcóxi;
[0022] ou Rm e Rn considerados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel pirrolidina ou piperidina, opcionalmente substituído com Ci_4alquila e opcionalmente fundido à fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída com halo;
[0023] R3 é H ou metila; e
[0024] R4 é H ou flúor;
[0025] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0026] Em um aspecto, a invenção está direcionada a um composPetição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 13/519
5/464 to de fórmula I:
Figure BR112016007563A2_D0001
R3 em que
[0027] Ra é Ci.6alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rb; C2-6alquenila; C2-6 alquinila; halo; -C(O)RC; -NRdRe; C(O)NRdRe; -C(S)NRdRe; -C(=N-OH)-Ci.4 alquila; -SO2Ci.4 alquila; ciano; C3-6 cicloalquila opcionalmente substituído com urn ou mais substituintes Rf; ou uma fenila, heteroarila monocíclica, ou anel heterocicloalquila, cada anel opcionalmente substituído com urn ou mais substituintes R9;
[0028] em que cada substituinte Rb é independentemente selecionado do grupo que consiste em -OH, -Ci_4 alcóxi, -NRdRe, C(O)NRdRe, -SCi-4alquila, -SO2Ci_4alquila, ciano, halo, e heteroarila monocíclica;
[0029] Rc é Ci-4alquila, -Ci_4 haloalquila, C3.6 cicloalquila, ou uma heterocicloalquila ligada a carbono, monocíclica;
[0030] Rd é H ou Ci_4 alquila;
[0031] Re é H; Ci_4alquila opcionalmente substituído com -CN, CF3, -OH, ou uma heterocicloalquila monocíclica; C3.6 cicloalquila; -OH; ou -OCi_4alcóxi;
[0032] ou Rd e Re considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterocicloalquila, opcionalmente substituído com Ci-4alquila ou -OH;
[0033] cada substituinte Rf é independentemente selecionado do grupo que consiste em: Ci_4alquila opcionalmente substituído com OH, ciano, ou Ci_4alcóxi; Ci_4 haloalquila; -CONH2; e ciano; e
[0034] cada substituinte R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em Ci_4alquila, -CF3, halo, -NH2, -OCH3, ciano, e Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 14/519
6/464
OH;
[0035] R1 é selecionado do grupo que consiste em H, Ci_6alquila, Ci_4 haloalquila, e C3.6 cicloalquila; ou Ra e R1 considerados juntamente com os carbonos aos quais eles são ligados formam um anel de 5 a 7 membros, opcionalmente contendo um O ou NH, e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rh;
[0036] em que cada substituinte Rh é independentemente C(O)NR'Rj, ciano, ou é Ci_4alquila opcionalmente substituído com -OH, -OCH3, ciano, ou -C(O)NR'Rj; ou dois grupos Rh ligados ao mesmo carbono e considerados juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um carbonil ou a C3.6 cicloalquila;
[0037] em que R1 e Rj são cada qual independentemente H ou Ci_4 alquila;
[0038] R2 é -Rm, -ORm, ou -NRmRn;
[0039] em que Rm é arila ou heteroarila, cada qual opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rs;
[0040] em que cada qual substituinte Rs é independentemente selecionado do grupo que consiste em Ci_4alquila, Ci_4 haloalquila, Ci_4 alcóxi, Ci_4alquil-OH, Ci_4 haloalcóxi, halo, ciano, C3.6 cicloalquila, NHSO2Ci_4alquila, e -SO2Ci_4 alquila;
[0041] Rn é H, Ci-4 haloalquila, ou Ci_4alquila opcionalmente substituído com -OH ou Ci_4alcóxi;
[0042] ou Rm e Rn considerados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel pirrolidina ou piperidina, opcionalmente substituído com Ci_4alquila e opcionalmente fundido à fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída com halo;
[0043] R3 é H ou metila; e
[0044] R4 é H ou flúor;
[0045] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0046] Em um outro aspecto, a invenção se refere às composições
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 15/519
7/464 farmacêuticas, cada qual compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula I ou II ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I ou II. Composições farmacêuticas de acordo com a invenção pode também compreender pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0047] Em outro aspecto, a invenção está direcionada a um método de tratamento de um indivíduo sofrendo de uma doença ou condição médica mediada por atividade de receptor de NMDA, compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula I ou II ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I ou II, ou compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula I ou II ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I ou II.
[0048] Um aspecto da presente invenção envolve o uso de composto de fórmula I ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição, ou eliminação de uma doença ou condição médica mediada por atividade de receptor de NMDA.
[0049] Um aspecto da presente invenção envolve o uso de um composto de fórmula I ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou condição médica mediada por atividade de NMDA.
[0050] Em outro aspecto, os compostos de fórmula I ou II, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são úteis como moduladores de receptor de NMDA. Desse modo, a invenção está direcionada a um método para modulação de atividade de receptor de NMDA, inclu
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 16/519
8/464 indo quando o receptor de NMDA é em um indivíduo, compreendendo expor o receptor de NMDA a uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula I ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I ou II.
[0051] Ainda em outro aspecto, a presente invenção está direcionada aos métodos de preparação de compostos de fórmula I ou II, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0052] Em certas modalidades dos compostos, composições farmacêuticas, e métodos da invenção, o composto de fórmula I ou II é um composto selecionado daquelas espécies descritas ou exemplificadas na descrição detalhada abaixo, ou é um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.
[0053] Modalidades, características, e vantagens adicionais da invenção serão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada e através da prática da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA E MODALIDADES PREFERIDAS
[0054] Por razões de brevidade, as descrições das publicações citadas nesta especificação, incluindo patentes e pedidos de patente, são aqui incorporadas por referência em sua totalidade.
[0055] A maioria dos nomes químicos foi erada usando a nomenclatura IUPAC aqui. Alguns nomes químicos foram gerados usando diferentes nomenclaturas ou nomes alternativos ou comerciais conhecidos na técnica. No caso de conflito entre nomes e estruturas, as estruturas prevalecem.
Definições Gerais
[0056] Como usado aqui, e por toda esta invenção, os seguintes termos, a menos que de outro modo indicado, devem ser entendidos ter os seguintes significados. Se uma definição estiver em falta, a definição convencional como conhecida por alguém versado na técnica controlará. Se uma definição fornecida aqui conflitar ou for diferente de
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 17/519
9/464 uma definição fornecida em qualquer publicação citada, a definição aqui controlará.
[0057] Como usado aqui, os termos incluindo, contendo, e compreendendo são usados em seu sentido aberto, não limitante.
[0058] Como usado aqui, as formas singulares um, uma (a), um, uma (na), e o, a incluem os plurais referentes, a menos que o contexto claramente indique de outro modo.
[0059] Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas expressões quantitativas fornecidas aqui não são qualificadas com o termo cerca de. Entende-se que, se o termo cerca de for usado explicitamente ou não, cada quantidade fornecida aqui será entendido referir-se ao real valor fornecido, e também significará referir-se à aproximação a tal valor fornecido que pode razoavelmente ser inferido com base na versalidade na técnica, incluindo equivalentes e aproximações devido às condições experimentais e/ou de medida para tais valores fornecidos. Se uma produção é dada como uma porcentagem, tal produção refere-se a uma massa da entidade para a qual a produção é dada com respeito à quantidade máxima da mesma entidade que podería ser obtida sob as condições estequiométricas particulares. Concentrações que são fornecidas como porcentagens referem-se às relações de massa, a menos que diferentemente indicado.
[0060] A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como comumente entendido por uma pessoa versada na técnica a qual esta invenção pertence. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos aqui podem também ser usados na prática ou teste da presente invenção, os métodos preferidos e materiais são agora descritos. Todas as publicações mencionadas aqui são incorporadas aqui por referência para divulgar e descrever os métodos e/ou materiais em conexão com as quais as publicações são citadas.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 18/519
10/464
[0061] Exceto quando de outro modo observado, os métodos e técnicas das presentes modalidades são geral mente realizados de acordo com métodos convencionas bem conhecidos na técnica e como descrito em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e descritas por toda a presente especificação. Veja, por exemplo, Loudon, Organic Chemistry, 4a edição, Nova Iorque: Oxford University Press, 2002, páginas 360 a 361, 1084 a 1085; Smith e March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, e Structure, 5a edição, Wiley-lnterscience, 2001.
Definições Químicas
[0062] Como usado aqui, alquila refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada daturada tendo de 1 a 10 átomos de carbono. Grupos alquila representativos incluem, porém não estão limitados à metila, etila, n-propila, isopropila, 2-metil-1 -propila, 2metil-2-propila, 2-metil-1 -butila, 3-metil-1 -butila, 2-metil-3-butila, 2,2dimetil-1 -propila, 2-metil-1 -pentila, 3-metil-1 -pentila, 4-metil-1 -pentila,
2-metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2-pentila, 2,2-dimetil-1 butila, 3,3-dimetil-1 -butila, 2-etil-1-butila, butila, isobutila, t-butila, npentila, isopentila, neopentila, n-hexila, e similares, e grupos alquila mais longos tais como heptila, octila, e similares. Como usado aqui, alquila inferior significa uma alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono.
[0063] O termo alquenila refere-se a grupos hidrocarbila de cadeia linear ou cadeia ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono e preferivelmente 2 a 4 átomos de carbono e tendo pelo menos 1 e preferivelmente de 1 a 2 sítios de insatauração de ligação dupla. Este termo inclui, por meio de exemplo, bi-vinila, alila, e but-3-en-1-ila. Incluídos neste termo estão os isômeros cis e trans ou misturas destes isômeros.
[0064] O termo alquinila refere-se a grupos hidrocarbila monova
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 19/519
11/464 lente de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono e preferivelmente 2 a 3 átomos de carbono e tendo pelo menos 1 e preferivelmente de 1 a 2 sítios de insaturação de ligação tripla. Exemplos de tais grupos alquinila incluem acetilenila (-C^CH), e propargila (CH2ChCH).
[0065] O termo alcóxi como usado aqui inclui -O-(alquila), em que alquila é definida acima.
[0066] Arila significa um grupo aromático mono-, bi-, ou tricíclico, em que todos os anéis do grupo são aromáticos e todos os anéis são átomos de carbono. Para sistemas bi- ou tricíclicos, os anéis aromáticos individuais são fundidos entre si. Exemplos de grupos arila são arilas de 6 e 10 membros. Outros exemplos de grupos arila incluem, porém não estão limitados à fenila, naftaleno, e antraceno.
[0067] O termo ciano como usado aqui significa um substituinte tendo um átomo de carbono ligado a um átomo de nitrogênio por uma ligação tripla.
[0068] O termo deutério como usado aqui significa um isótopo estável de hidrogênio tendo um próton e um nêutron.
[0069] O termo halo representa cloro, flúor, bromo, ou iodo. Em algumas modalidades, halo é cloro, flúor, ou bromo. O termo halogênio como usado aqui se refere a flúor, cloro, bromo, ou iodo.
[0070] O termo haloalquila representa um grupo alquila substituído com um, dois, três ou mais átomos de halogênio. Exemplos de grupos haloalquila incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, trifluoroetila, e trifluoropropila.
[0071] O termo hidróxi significa um grupo -OH.
[0072] O termo oxo significa um grupo =0 e pode ser ligado a um átomo de carbono ou um átomo de enxofre.
[0073] O termo N-óxido refere-se à forma oxidada de um átomo de nitrogênio.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 20/519
12/464
[0074] Como usado aqui, o termo cicloalquila refere-se a um carbociclo saturado ou parcialmente saturado, monocíclico, policíclico fundido, policíclico em ponte, ou policíclico espiro tendo de 3 a 15 átomos de anel de carbono. Uma categoria não limitante de grupos cicloalquila são carbociclos saturados ou parcialmente saturados, monocíclicos tendo de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos ilustrativos de cicloalquila incluem, porém não estão limitados às seguintes porções:
Figure BR112016007563A2_D0002
Figure BR112016007563A2_D0003
Figure BR112016007563A2_D0004
[0075] Heterocicloalquila como usado aqui se refere a uma estrutura monocíclica, ou fundida, em ponte, ou espiro policíclico que é saturada ou parcialmente saturada e tem de três a 12 átomos de anel selecionados de átomos de carbono e até três heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. A estrutura de anel pode opcionalmente conter até dois grupos oxo em membros de anel de carbono ou enxofre, ou um N-óxido. Entidades de heterocicloalquila incluem, porém não estão limitadas:
Figure BR112016007563A2_D0005
Figure BR112016007563A2_D0006
Figure BR112016007563A2_D0007
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 21/519
13/464
Figure BR112016007563A2_D0008
Figure BR112016007563A2_D0009
[0076] Grupos heterocicloalquila podem ser ligados por carbon, significando que eles são ligados ao restante da molécula por meio de um átomo de carbono, ou ligados por nitrogênio, significando que eles são ligados ao restante da molécula ou meio de um átomo de nitrogênio.
[0077] Como usado aqui, o termo heteroarila refere-se a um heterociclo aromático, monocíclico, ou policíclico fundido tendo de três a 15 átomos de anel que são selecionados de carbono, oxigênio, nitrogênio, e enxofre. Grupos heteroarila adequados não incluem sistemas de anel que devem ser carregados para serem aromáticos, tal como pirilío. Anéis heteroarila de 5 membros adequados (como uma heteroarila monocíclica ou como parte de uma heteroarila policíclica) têm um átomo de anel de oxigênio, enxofre, ou nitrogênio, ou um nitrogênio mais um oxigênio ou enxofre, ou 2, 3, ou 4 átomos de anel de nitrogênio. Anéis heteroarila de 6 membros adequados (como uma heteroarila monocíclica ou como parte de uma heteroarila policíclica) têm 1, 2, ou 3 átomos de anel de nitrogênio. Exemplos de grupos heteroarila incluem, porém não estão limitados à piridinila, imidazolila, imidazopiridinila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienil, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinnolinila, indazolila, indolizinila, phthalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, e furopiridinila.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 22/519
14/464
[0078] Aqueles versados na técnica reconhecerão as espécies de grupos heteroarila, cicloalquila, e heterocicloalquila listadas ou ilustradas acima não são exaustivas, e que espécies adicionais no escopo destes termos definidos podem também ser selecionadas.
[0079] Como usado aqui, o termo substituído significa que o grupo ou porção especificada transporta um ou mais substituintes adequados. Como usado aqui, o termo não substituído significa que o grupo especificado não transporta nenhum substituinte. Como usado aqui, o termo opcionalmente substituído significa que o grupo especificado é não substituído ou substituído pelo número especificado de substituintes. Onde o termo substituído é usado para descrever um sistema estrutural, a substituição destina-se a ocorrer em qualquer posição permitida de valência no sistema.
[0080] Como usado aqui, a expressão um ou mais substituintes significa um a número máximo possível de substituição(s) que ocorre em qualquer posição permitida de valência no sistema. Em uma certa modalidade, um ou mais substituintes significa 1,2, 3, 4, ou 5 substituintes. Em outra modalidade, um ou mais substituintes significa 1,2, ou 3 substituintes.
[0081] Qualquer átomo que é representado aqui com uma valência não satisfeita é assumido ter o número suficiente de átomos de hidrogênio para satisfazer a valência do átomo.
[0082] Quando qualquer variável (por exemplo, alquila ou Ra) aparece em mais do que um lugar em qualquer fórmula ou descrição fornecida aqui, a definição daquela variável em cada ocorrência é independente de sua definição em cada outra ocorrência.
[0083] Faixas numéricas, como usado aqui, são entendidas incluir números inteiros sequenciais. Por exemplo, uma faixa expressa como de 0 a 4 ou 0-4 inclui 0, 1,2, 3 e 4.
[0084] Quando uma porção multifuncional é mostrada, o ponto de
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 23/519
15/464 ligação ao restante da fórmula pode ser em qualquer ponto na porção multifuncional. Em algumas modalidades, o ponto de ligação é indicado por uma linha ou hífen. Por exemplo, arilóxi- refere-se a uma porção em que um átomo de oxigênio é o ponto de ligação à molécula núcleo ao mesmo tempo em que a arila é ligada ao átomo de oxigênio. [0085] A nomenclatura usada aqui para nomear os compostos objetos é ilustrada nos exemplos aqui. Esta nomenclatura foi de modo eral derivada usando o software LexiChem TK comercialmente disponível (OpenEye, Santa Fe, Novo México).
[0086] Qualquer fórmula fornecida aqui se destina a representar compostos tendo estruturas descritas pela fórmula estrutural bem como certas variações ou formas. Por exemplo, compostos de qualquer formula fornecida aqui podem ter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em formas estereoisoméricas diferentes. Todos os estereoisômeros, incluindo isômeros óticos, enantiômeros, e diastereômeros, dos compostos da fórmula geral, e misturas dos mesmos, são considerados incluir-se no escopo da fórmula. Além disso, certas estruturas podem existir como isômeros geométricos (isto é, isômeros cis e trans), como tautômeros, ou como atropisômeros. Todas as tais formas isoméricas, e misturas das mesmas são contempladas aqui como parte da presente invenção. Desse modo, qualquer fórmula fornecida aqui é entendida representar um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereoméricas, uma ou mais formas tautoméricas ou atropisoméricas, e misturas dos mesmos. [0087] Os compostos descritos aqui incluem formas de sal farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula I ou II. Um sal farmaceuticamente aceitável refere-se a uma forma de sal de um ácido livre ou base de um composto de fórmula I ou II que é não tóxico, é fisiologicamente tolerável, é compatível com a composição farmacêutica em que ele é formulado, e é de outro modo adequado para formu
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 24/519
16/464 lação e/ou administração a um indivíduo. Referência a um composto aqui é entendida incluir referência a um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto a menos que de outro modo indicado.
[0088] Sais de compostos incluem sais acídicos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, bem como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, onde um determinado composto contém tanto uma porção básica, tal como, porém não limitada a uma piridina ou imidazol, quanto uma porção acídica, tal como, porém não limitada a um ácido carboxílico, alguém versado na técnica reconhecerá que o composto pode existir como um zwitterion (sal interno); tais sais são incluídos no termo sal como usado aqui. Sais dos compostos da invenção podem ser preparados, por exemplo, reagindo um composto com uma quantidade de um ácido ou base adequada, tal como uma quantidade equivalente, em um meio tal como aquele em que o sal precipita-se ou em um meio aquoso seguido por liofilização.
[0089] Sais de adição de ácido exemplares incluem acetates, ascorbates, benzoates, benzenossulfonatos, bissulfatos, borates, butiratos, citrates, canforatos, canforsulfonatos, fumarates, cloridratos, hidrobrometos, hidroiodetos, isonicotinatos, lactates, maleates, metanossulfonatos, naftalenossulfonatos, nitratos, oxalates, fosfates, propionates, salicilatos, succinates, sulfates, tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos) e similares.
[0090] Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metal de álcali tais como sais de sódio, lítio e potássio, sais de metal alcalino terroso tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tais como diciclohexilaminas, t-butil aminas, e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina e similares.
[0091] Adicionalmente, ácidos e bases que são geralmente consi
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 25/519
17/464 derados adequados para formação de sais farmaceuticamente úteis de compostos farmacêuticos são descritos, por exemplo, por P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66(1) 1-19. Estas descrições são incorporadas aqui por referência a estas.
[0092] Adicionalmente, e qualquer composto descrito aqui é entendido referir-se também a qualquer forma não solvatada, ou um hidrato ou solvato de tal composto, e misturas dos mesmos, mesmo se tais formas não listadas explicitamente. Solvato significa uma associação física de um composto da invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve raus variáveus de ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em certos casos o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporados na treliça cristalina de um sólido cristalino. Solvato abrange tanto solvatos de fase de solução quanto isolável. Solvatos adequados incluem aqueles formados com solvatos farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e similares. Em algumas modalidades, o solvent é água e os solvatos são hidratos. Um composto de fórmula I ou II, incluindo quaisquer formas de hidrato ou solvato, pode estar na forma de um polimorfo cristalino, um sólido amorfo, ou uma forma não sólida.
[0093] A invenção também se refere aos pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I ou II, e métodos de tratamento empregando tais pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis. O termo pró-fármaco significa um precursor de um composto designado que, seguindo a administração a um indivíduo, produz o composto in vivo por meio de um processo químico ou fisiológico tal como solvólise ou divagem enzimática, ou sob condições fisiológicas (por exemplo, um pró-fármaco ao ser trazido para pH fisiológico é con
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 26/519
18/464 vertido no composto de fórmula I ou II). Um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável é um pró-fármaco que é não tóxico, biologicamente tolerável, e de outro modo adequado para formulação e/ou administração ao indivíduo. Procedimentos ilustrativos para a seleção e preparação de derivados de derivados de pró-fármacos são descritoa, por exemplo, em Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Pró-fármacos incluem, porém não estão limitados a ésteres, amidas, sulfonatos, e ésteres de fosfonato.
[0094] A presente invenção também se refere a metabólitos farmaceuticamente ativos de compostos de fórmula I ou II, e usos de tais metabólitos nos métodos da invenção. Um metabólito farmaceuticamente ativo significa um produto farmacologicamente ativo de metabolismo no corpo de um composto de fórmula I ou II, ou sais dos mesmos. Pró-fármacos e metabólitos ativos de um composto podem ser determinados usando técnicas de rotina conhecidas ou disponíveis ou disponíveis na técnica. Veja, por exemplo, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sei. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Fies. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Fies. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Pró-fármacos (Elsevier Press, 1985); e Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
[0095] Qualquer fórmula fornecida é também entendida representar formas não rotuladas bem como formas isotopicamente rotuladas dos compostos. Compostos isotopicamente rotulados têm estruturas descritas pelas formulas fornecidas aqui, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro, e iodo, tais co
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 27/519
19/464 mo 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36CI, e 125l, respectivamente. Tais compostos isotopicamente rotulados são úteis em estudos metabólicos (por exemplo, com 14C), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imageamento [tais como tomografia de emissão de positron (PET) ou tomografia computadorizada de emissão de foto simples (SPECT)] incluindo ensaios de distribuição de tecido de fármaco ou substrato, ou em tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um composto rotulado por 18F ou 11C pode ser particularmente estável para estudos de PET ou SPECT. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tal como deutério (isto é, 2H) pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos. Compostos isotopicamente rotulados desta invenção e pró-fármacos dos mesmos, podem geralmente ser preparados realizando-se os procedimentos descritos nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo, substituindo-se um reagente isotopicamente disponível por um reagente não isotopicamente rotulado. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tais como deutério (isto é, 2H) pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos. Compostos isotopicamente rotulados desta invenção e pró-fármacos dos mesmos, podem ser geralmente preparados realizando-se os procedimentos descritos nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo, substituindo-se um reagente isotopicamente rotulado disponível por um reagente não isotopicamente rotulado.
[0096] O uso dos termos sal, solvato, polimorfo, prófármaco, e similares, com respeito aos compostos descritos aqui, se destina a aplicar igualmente às formas de sal, solvato, polimorfo, e
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 28/519
20/464 pró-fármaco de enantiômero, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, atropisômeros e racemates dos compostos inventivos.
[0097] Também contemplados aqui são os métodos de sintetizar os compostos de fórmula I ou II.
Compostos da Invenção (i)
[0098] Em algumas modalidades de (a) Fórmula I ou (b) Fórmula II, Ra é Ci.6alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rb. Em algumas modalidades, Ra é metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, ou isopentila, cada qual opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rb. Em algumas modalidades, Ra é Ci_6alquila opcionalmente substituído com um ou dois substituintes Rb.
[0099] Em algumas modalidades, cada Rb é independentemente OH, metóxi, etóxi, -NRdRe, -C(O)NRdRe, tiometila, tioetila, metanossulfonila, etanossulfonila, ciano, flúor, cloro, bromo, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tiofenila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, ou tiazolila. Em outras modalidades, cada Rb é independentemente -OH, C(O)NHCH3, -CF3, metóxi, etóxi, flúor, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, N(CH3)2, metanossulfonila, tiometila, ciano, pirazolila, 6-oxa-1azaspiro[3.3]heptan-1-ila, azetidinila, 3-hidroxiazetidinila, pirrolidinila, ou hidroxietilamino.
[00100] Em outras modalidades, Ra é Ci.6alquenila ou Ci_6alquinila. Em algumas modalidades, Raé etenila, isopropenila, ou propinila.
[00101] Em algumas modalidades, Ra é halo. Em algumas modalidades, Ra é bromo, cloro, flúor, ou iodo.
[00102] Em outras modalidades, Ra é -C(O)RC; -NRdRe; C(O)NRdRe; -C(S)NRdRe; -C(=N-OH)-Ci.4 alquila; ou -SO2Ci.4alquila.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 29/519
21/464
Em outras modalidades, Ra é -C(O)NRdRe.
[00103] Em algumas modalidades, Rc é metila, etila, propila, isopropila, butila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexil, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, ou tetrahidropiranil. Em outras modalidades, Rc é etila, ciclopropila, metila, oxetanila, ou trifluorometila.
[00104] Em algumas modalidades, Rd é H, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, ou terc-butil. Em algumas modalidades, Re é H, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, cianometila, trifluoroetila, hidroxietila, 2-hidróxi-1 -metiletila, hidroxipropila, ciclopropila, hidróxi, metóxi, ou oxetanilmetila. Em outras modalidades, Rd e Re considerados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, ou 6-oxa-1azaspiro[3.3]heptan-1-ila, cada qual opcionalmente substituído com Ci_ 4 alquila ou -OH.
[00105] Em outras modalidades, Ra é ciano.
[00106] Em outras modalidades, Ra é C3.6 cicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rf. Em algumas modalidades, Ra é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila, cada qual opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rf. Em outras modalidades, Ra é ciclopropila, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rf.
[00107] Em algumas modalidades, cada Rf é independentemente: metila, etila, propila, ou isopropila, cada qual opcionalmente substituído com -OH, ciano, metóxi, ou etóxi; Ci_4fluoroalquila; -CONH2; ou ciano. Em outras modalidades, cada Rf é independentemente hidroximetila, metila, ciano, trifluorometila, cianometila, metoximetila, fluorometila, hidroximetila, 1 -hidróxi-1 -metil-etila, ou -CONH2.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 30/519
22/464
[00108] Em algumas modalidades, Ra é uma fenila, heteroarila monocíclica, ou anel heterocicloalquila, cada anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R9. Em outras modalidades, Ra é uma fenila, pirrolila, furanila, tiofenila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, triazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, ou pirimidinila, cada qual opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R9. Em algumas modalidades, Ra é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R9. Em algumas modalidades, cada R9 é independentemente metila, etila, propila, isopropila, -CF3, flúor, cloro, NH2, -OCH3, ciano, ou -OH. Em outras modalidades, cada R9 é independentemente flúor, metila, -NH2, -CF3, cloro, metóxi, ou ciano.
[00109] Em algumas modalidades, Ra e R1 considerados juntamente com os carbonos aos quais eles são ligados formam um anel de 5 a 7 membros, opcionalmente contendo um O ou NH, e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rh. Em outras modalidades, Ra e R1 considerados juntamente com os carbonos aos quais eles são ligados formam ciclopentenila, ciclo-hexenila, di-hidrofuranila, dihidropiranila, di-hidropirrolila, ou tetra-hidropiridina, cada qual opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rh. Em algumas modalidades, cada Rh é independentemente: metila, etila, ou propila, cada qual opcionalmente substituído com hidróxi, ciano, metóxi, ou C(O)N(CH3)2; -C(O)NR'Rj; ou ciano. Em outras modalidades, cada Rh é independentemente hidroxipropila, hidroxietila, hidroximetila, metila, ciano, metoximetila, -C(O)NH2, ou -CH2C(O)N(CH3)2. Alternativamente, dois grupos Rh ligados ao mesmo carbono são considerados juntamente com o carbono ao qual eles são ligados para formar ciclopentila ou uma carbonila.
[00110] Em algumas modalidades, R1 é H, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, fluorometila, fluorometila, trifluorometila, fluoroetila, trifluoroetila, ciclopropila, ciclobutiPetição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 31/519
23/464 la, ciclopentila, ou ciclo-hexil. Em outras modalidades, R1 é H, metila, isopropila, trifluorometila, ou ciclopropila.
[00111] Em algumas modalidades, R2 é Rm. Em outras modalidades, R2 é -ORm. Em outras modalidades, R2 é -NRmRn. Em algumas modalidades, Rm é fenila, naftila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirrolila, pirazolila, triazolila, imidazolila, furanila, oxazolila, isoxazolila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila, indolila, indazolila, quinolinila, ou isoquinolinila, cada qual opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rs. Em outras modalidades, Rm é fenila, naftila, piridila, indazolila, ou isoquinolinila, cada qual opcionalmente substituído com urn ou mais substituintes Rs. Em outras modalidades, Rm é pirazolila, opcionalmente substituído com urn ou mais substituintes Rs. Em outras modalidades, Rm é fenila, opcionalmente substituído com urn ou mais substituintes Rs. Em outras modalidades, Rm é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes Rs. Em algumas modalidades, cada Rs é independentemente metila, etila, propila, isopropila, butila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, trifluoroetila, metóxi, etóxi, isopropóxi, hidroximetila, hidroxietila, trifluorometóxi, flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexil, -NHSO2Ci_ 2alquila, ou -SO2Ci_2alquila. Em outras modalidades, cada Rs é independentemente flúor, cloro, trifluorometila, ciano, metila, metóxi, ciclopropila, -NHSO2CH3, fluoroetila, etila, propila, difluorometila, hidroximetila, fluorometila, ou metanossulfonila.
Rp χ1λ χ2θ ^'-R01
[00112] Em outras modalidades, R2 é Rm e Rm é % χ3 ;
[00113] em que pelo menos um de X1, X2, e X3 é N, e os outros dois são independentemente N, NRr, O, S, ou C-Rr;
[00114] Rp e Rr são cada qual independentemente H; Ci_4 haloalquila; Ci_4alquila opcionalmente substituído com -OH; halo; ciano; ou C3.6 cicloalquila; e
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 32/519
24/464
[00115] Rq é H ou flúor;
[00116] ou Rq e Rr considerados juntamente com os carbonos aos quais eles são ligados formam fenila, opcionalmente substituído com halo.
[00117] Em algumas modalidades, X1 e X2 são cada qual N e X3 é C-Rr. Em outras modalidades, X2 é N e X1 e X3 são cada qual independentemente C-Rr. Em outras modalidades, X1, X2, e X3 são cada qual N.
[00118] Em algumas modalidades, Rp e Rr são cada qual independentemente H, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, trifluoroetila, metila, etila, hidroximetila, hidroxietila, cloro, ciano, ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila. Em outras modalidades, Rp é trifluorometila, cloro, metila, hidroxietila, ciclopropila, ciano, difluorometila, ou etila. Em outras modalidades, Rr é etila, trifluorometila, metila, cloro, H, hidroxietila, ciclopropila, ou ciano.
[00119] Em algumas modalidades, Rq é H ou flúor. Em outras modalidades, Rq e Rr considerados juntamente com os carbonos aos quais eles são ligados formam fenila, opcionalmente substituído com flúor.
[00120] Em algumas modalidades, Rn é H, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, difluoroetila, ou trifluoroetila, ou é metil ou etil opcionalmente substituído com -OH, metóxi, ou etoxi. Em outras modalidades, Rn é H, metila, etila, fluoroetila, difluoroetila, ou trifluoroetila.
[00121] Em algumas modalidades, Rm e Rn considerados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam di-hidroindole, opcionalmente substituído com metila ou flúor.
[00122] Em algumas modalidades, R3 é H. Em outras modalidades, R3 é metila.
[00123] Em algumas modalidades, R4 é H. Em outras modalidades,
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 33/519
25/464
R4 é flúor.
[00124] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (l-A):
(I-A) em que
[00125] Raé-C(O)NRdRe;
[00126] em que Rd é H ou Ci_4 alquila;
[00127] Re é H; Ci_4alquila opcionalmente substituído com -CN, CF3, -OH, ou uma heterocicloalquila monocíclica; C3.6 cicloalquila; -OH; ou -OCi_4alcóxi;
[00128] ou Rd e Re considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterocicloalquila, opcionalmente substituído com Ci-4alquila ou -OH;
[00129] R1 é selecionado do grupo que consiste em H, Ci_6alquila, Ci_4 haloalquila, e C3.6 cicloalquila;
[00130] R2 é -Rm, -ORm, ou -NRmRn;
[00131] em que Rm é arila ou heteroarila, cada qual opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rs;
[00132] em que cada substituinte Rs é independentemente selecionado do grupo que consiste em Ci_4alquila, Ci_4 haloalquila, Ci_4 alcóxi, Ci_4alquil-OH, Ci_4haloalcóxi, halo, ciano, C3.6 cicloalquila, -NHSO2Ci_ 4alquiIa, e -SO2Ci_4 alquila;
[00133] Rn é H, Ci_4 haloalquila, ou Ci_4alquila opcionalmente substituído com -OH ou Ci_4alcóxi;
[00134] ou Rm e Rn considerados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel pirrolidina ou piperidina, opcionalmente substituído com Ci_4alquila e opcionalmente fundido à fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída com halo;
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 34/519
26/464
[00135] R3 é H ou metila; e
[00136] R4 é Hou flúor;
[00137] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00138] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I-A), Rd é H, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, ou terc-butil. Em algumas modalidades, Re é H, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, cianometila, trifluoroetila, hidroxietila, 2-hidróxi1 -metiletila, hidroxipropila, ciclopropila, hidróxi, metóxi, ou oxetanilmetila. Em outras modalidades, Rd e Re considerados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetrahidropiranila, ou 6-oxa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-il, cada qual opcionalmente substituído com Ci_4alquila ou -OH.
[00139] Em algumas modalidades, R1 é H, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, fluorometila, fluorometila, trifluorometila, fluoroetila, trifluoroetila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila. Em outras modalidades, R1 é H, metila, isopropila, trifluorometila, ou ciclopropila.
[00140] Em algumas modalidades, R2 é Rm. Em outras modalidades, R2 é -ORm. Em outras modalidades, R2 é -NRmRn. Em algumas modalidades, Rm é fenila, naftila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirrolila, pirazolila, triazolila, imidazolila, furanila, oxazolila, isoxazolila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila, indolila, indazolila, quinolinila, ou isoquinolinila, cada qual opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rs. Em outras modalidades, Rm é fenila, naftila, piridil, indazolila, ou isoquinolinila, cada qual opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rs. Em outras modalidades, Rm é pirazolila, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rs. Em outras modalidades, Rm é fenila, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rs. Em outras modalidades, Rm é opcionalmente substituído com um
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 35/519
27/464 ou dois substituintes Rs. Em algumas modalidades, cada Rs é independentemente metila, etila, propila, isopropila, butila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, trifluoroetila, metóxi, etóxi, isopropóxi, hidroximetila, hidroxietila, trifluorometóxi, flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, NHSO2Ci.2alquila, ou -SO2Ci_2alquila. Em outras modalidades, cada Rs é independentemente flúor, cloro, trifluorometila, ciano, metila, metóxi, ciclopropila, -NHSO2CH3, fluoroetila, etila, propila, difluorometila, hidroximetila, fluorometila, ou metanossulfonila.
Rp χ1λ χ2θ ^'-R01 [00141] Em outras modalidades, R2 é Rm e Rm é χ3 ;
[00142] em que pelo menos um de X1, X2, e X3 é N, e os outros dois são independentemente N, NRr, O, S, ou C-Rr;
[00143] Rp e Rr são cada qual independentemente H; Ci_4 haloalquila; Ci_4alquila opcionalmente substituído com -OH; halo; ciano; ou C3.6 cicloalquila; e
[00144] RqéH ou flúor;
[00145] ou Rq e Rr considerados juntamente com os carbenes aos quais eles são ligados formam fenila, opcionalmente substituído com halo.
[00146] Em algumas modalidades, X1 e X2 são cada qual N e X3 é C-Rr. Em outras modalidades, X2 é N e X1 e X3 são cada qual independentemente C-Rr. Em outras modalidades, X1, X2, e X3 são cada qual N.
[00147] Em algumas modalidades, Rp e Rr são cada qual independentemente H, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, trifluoroetila, metila, etila, hidroximetila, hidroxietila, cloro, ciano, ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentil. Em outras modalidades, Rp é trifluorometila, cloro, metila, hidroxietila, ciclopropila, ciano, difluorometila, ou etil. Em outras modalidades, Rr é etila, trifluorometila, metila, cloro, H,
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 36/519
28/464 hidroxietila, ciclopropila, ou ciano.
[00148] Em algumas modalidades, Rq é H ou flúor. Em outras modalidades, Rq e Rr considerados juntamente com os carbonos aos quais eles são ligados formam fenila, opcionalmente substituído com flúor.
[00149] Em algumas modalidades, Rn é H, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, difluoroetila, ou trifluoroetila, ou é metila ou etila opcionalmente substituído com -OH, metóxi, ou etóxi. Em outras modalidades, Rn é H, metila, etila, fluoroetila, difluoroetila, ou trifluoroetila.
[00150] Em algumas modalidades, Rm e Rn considerados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam di-hidroindole, opcionalmente substituído com metil ou flúor.
[00151] Em algumas modalidades, R3 é H. Em outras modalidades, R3 é metila.
[00152] Em algumas modalidades, R4 é H. Em outras modalidades, R4 é flúor.
[00153] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (l-B):
Figure BR112016007563A2_D0010
em que
[00154] Ra é ciclopropila, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rf;
[00155] cada substituinte Rf é independentemente selecionado do grupo que consiste em: Ci_4alquila opcionalmente substituído com OH, ciano, ou Ci_4alcóxi; Ci_4 haloalquila; -CONH2; e ciano; e [00156] R1 é selecionado do grupo que consiste em H, Ci.6alquila, Ci_4 haloalquila, e C3.6 cicloalquila;
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 37/519
29/464
[00157] R2 é -Rm, -ORm, ou -NRmRn;
[00158] em que Rm é arila ou heteroarila, cada qual opcionalmente substituído com urn ou mais substituintes Rs;
[00159] em que cada substituinte Rs é independentemente selecionado do grupo que consiste em Ci_4alquila, Ci_4 haloalquila, Ci_4 alcóxi, Ci_4alquil-OH, Ci_4haloalcóxi, halo, ciano, C3.6 cicloalquila, -NHSO2Ci_ 4alquiIa, e -SO2Ci_4 alquila;
[00160] Rn é H, Ci_4 haloalquila, ou Ci_4alquila opcionalmente substituído com -OH ou Ci_4alcóxi;
[00161] ou Rm e Rn considerados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel pirrolidina ou piperidina, opcionalmente substituído com Ci_4alquila e opcionalmente fundido à fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída com halo;
[00162] R3 é H ou metila; e
[00163] R4éH ou flúor;
[00164] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00165] Em algumas modalidades de fórmula (l-B), cada Rf é independentemente: metila, etila, propila, ou isopropila, cada qual opcionalmente substituído com -OH, ciano, metóxi, ou etóxi; Ci_ 4fluoroalquila; -CONH2; ou ciano. Em outras modalidades, cada Rf é independentemente hidroximetila, metila, ciano, trifluorometila, cianometila, metoximetila, fluorometila, hidroximetila, 1-hidróxi-1-metil-etila, ou -CONH2. Em algumas modalidades, Ra é ciclopropila, opcionalmente substituído com um ou dois substituintes Rf.
[00166] Em algumas modalidades, R1 é H, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, fluorometila, fluorometila, trifluorometila, fluoroetila, trifluoroetila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila. Em outras modalidades, R1 é H, metila, isopropila, trifluorometila, ou ciclopropila.
[00167] Em algumas modalidades, R2 é Rm. Em outras modalida
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 38/519
30/464 des, R2 é -ORm. Em outras modalidades, R2 é -NRmRn. Em algumas modalidades, Rm é fenila, naftila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirrolila, pirazolila, triazolila, imidazolila, furanila, oxazolila, isoxazolila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila, indolila, indazolila, quinolinila, ou isoquinolinila, cada qual opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rs. Em outras modalidades, Rm é fenila, naftila, piridila, indazolila, ou isoquinolinila, cada qual opcionalmente substituído com urn ou mais substituintes Rs. Em outras modalidades, Rm é pirazolila, opcionalmente substituído com urn ou mais substituintes Rs. Em outras modalidades, Rm é fenila, opcionalmente substituído com urn ou mais substituintes Rs. Em outras modalidades, Rm é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes Rs. Em algumas modalidades, cada Rs é independentemente metila, etila, propila, isopropila, butila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, trifluoroetila, metóxi, etóxi, isopropóxi, hidroximetila, hidroxietila, trifluorometóxi, flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, NHSO2Ci.2alquila, ou -SO2Ci.2alquila. Em outras modalidades, cada Rs é independentemente flúor, cloro, trifluorometila, ciano, metila, metóxi, ciclopropila, -NHSO2CH3, fluoroetila, etila, propila, difluorometila, hidroximetila, fluorometila, ou metanossulfonila.
Rp χ1λ χ2θ Rq
[00168] Em outras modalidades, R2éRmeRmé χ3 ;
[00169] em que pelo menos um de X1, X2, e X3 é N, e os outros dois são independentemente N, NRr, O, S, ou C-Rr;
[00170] Rp e Rr são cada qual independentemente H; Ci_4 haloalquila; Ci_4alquila opcionalmente substituído com -OH; halo; ciano; ou C3.6 cicloalquila; e
[00171] RqéH ou flúor;
[00172] ou Rq e Rr considerados juntamente com os carbonos aos quais eles são ligados formam fenila, opcionalmente substituído com
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 39/519
31/464 halo.
[00173] Em algumas modalidades, X1 e X2 são cada qual N e X3 é C-Rr. Em outras modalidades, X2 é N e X1 e X3 são cada qual independentemente C-Rr. Em outras modalidades, X1, X2, e X3 são cada qual N.
[00174] Em algumas modalidades, Rp e Rr são cada qual independentemente H, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, trifluoroetila, metila, etila, hidroximetila, hidroxietila, cloro, ciano, ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentil. Em outras modalidades, Rp é trifluorometila, cloro, metila, hidroxietila, ciclopropila, ciano, difluorometila, ou etila. Em outras modalidades, Rr é etila, trifluorometila, metila, cloro, H, hidroxietila, ciclopropila, ou ciano.
[00175] Em algumas modalidades, Rq é H ou flúor. Em outras modalidades, Rq e Rr considerados juntamente com os carbonos aos quais eles são ligados formam fenila, opcionalmente substituído com flúor.
[00176] Em algumas modalidades, Rn é H, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, difluoroetila, ou trifluoroetila, ou é metil ou etil opcionalmente substituído com -OH, metóxi, ou etóxi. Em outras modalidades, Rn é H, metila, etila, fluoroetila, difluoroetila, ou trifluoroetila.
[00177] Em algumas modalidades, Rm e Rn considerados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam di-hidroindole, opcionalmente substituído com metila ou flúor.
[00178] Em algumas modalidades, R3 é H. Em outras modalidades, R3 é metila.
[00179] Em algumas modalidades, R4 é H. Em outras modalidades, R4 é flúor.
[00180] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (l-C):
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 40/519
32/464
Figure BR112016007563A2_D0011
[00181] Ra é um anel heteroarila monocíclica, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R9;
[00182] cada substituinte R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em Ci_4alquila, -CF3, halo, -NH2, -OCH3, ciano, e OH;
[00183] R1 é selecionado do grupo que consiste em H, Ci_6alquila, Ci_4 haloalquila, e C3.6 cicloalquila;
[00184] R2 é -Rm, -ORm, ou -NRmRn;
[00185] em que Rm é arila ou heteroarila, cada qual opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rs;
[00186] em que cada substituinte Rs é independentemente selecionado do grupo que consiste em Ci_4alquila, Ci_4 haloalquila, Ci_4 alcoxi, Ci_4alquil-OH, Ci_4haloalcóxi, halo, ciano, C3.6 cicloalquila, -NHSO2Ci_ 4alquiIa, e -SO2Ci_4 alquila;
[00187] Rn é H, Ci_4 haloalquila, ou Ci_4alquila opcionalmente substituído com -OH ou Ci_4alcóxi;
[00188] ou Rm e Rn considerados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel pirrolidina ou piperidina, opcionalmente substituído com Ci_4 alquila e opcionalmente fundido à fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída com halo;
[00189] R3 é H ou metila; e
[00190] R4éH ou flúor;
[00191] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00192] Em algumas modalidades de fórmula (l-C), Ra é pirrolila, furanila, tiofenila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, triazolila, piridil, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, ou pirimidinila, cada qual opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R9. Em algumas
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 41/519
33/464 modalidades, Ra é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R9. Em algumas modalidades, cada R9 é independentemente metila, etila, propila, isopropila, -CF3, flúor, cloro, -NH2, -OCH3, ciano, ou -OH. Em outras modalidades, cada R9 é independentemente flúor, metila, -NH2, -CF3, cloro, metóxi, ou ciano.
[00193] Em algumas modalidades, R1 é H, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, fluorometila, fluorometila, trifluorometila, fluoroetila, trifluoroetila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila. Em outras modalidades, R1 é H, metila, isopropila, trifluorometila, ou ciclopropila.
[00194] Em algumas modalidades, R2 é Rm. Em outras modalidades, R2 é -ORm. Em outras modalidades, R2 é -NRmRn. Em algumas modalidades, Rm é fenila, naftila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirrolila, pirazolila, triazolila, imidazolila, furanila, oxazolila, isoxazolila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila, indolila, indazolila, quinolinila, ou isoquinolinila, cada qual opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rs. Em outras modalidades, Rm é fenila, naftila, piridila, indazolila, ou isoquinolinila, cada qual opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rs. Em outras modalidades, Rm é pirazolila, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rs. Em outras modalidades, Rm é fenila, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rs. Em outras modalidades, Rm é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes Rs. Em algumas modalidades, cada Rs é independentemente metila, etila, propila, isopropila, butila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, trifluoroetila, metóxi, etóxi, isopropóxi, hidroximetila, hidroxietila, trifluorometóxi, flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, NHSO2Ci.2alquila, ou -SO2Ci.2alquila. Em outras modalidades, cada Rs é independentemente flúor, cloro, trifluorometila, ciano, metila, metóxi, ciclopropila, -NHSO2CH3, fluoroetila, etila, propila, difluorometila, hidroPetição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 42/519
34/464 ximetila, fluorometila, ou metanossulfonila.
Rp χ1λ χ2θ ^'-R01
[00195] Em outras modalidades, R2éRmeRmé χ3 ;
[00196] em que pelo menos um de X1, X2, e X3 é N, e os outros dois são independentemente N, NRr, O, S, ou C-Rr;
[00197] Rp e Rr são cada qual independentemente H; Ci_4 haloalquila; Ci_4alquila opcionalmente substituído com -OH; halo; ciano; ou C3.6 cicloalquila; e
[00198] RqéH ou flúor;
[00199] ou Rq e Rr considerados juntamente com os carbonos aos quais eles são ligados formam fenila, opcionalmente substituído com halo.
[00200] Em algumas modalidades, X1 e X2 são cada qual N e X3 é C-Rr. Em outras modalidades, X2 é N e X1 e X3 são cada qual independentemente C-Rr. Em outras modalidades, X1, X2, e X3 são cada qual N.
[00201] Em algumas modalidades, Rp e Rr são cada qual independentemente H, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, trifluoroetila, metila, etila, hidroximetila, hidroxietila, cloro, ciano, ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila. Em outras modalidades, Rp é trifluorometila, cloro, metila, hidroxietila, ciclopropila, ciano, difluorometila, ou etila. Em outras modalidades, Rr é etila, trifluorometila, metila, cloro, H, hidroxietila, ciclopropila, ou ciano.
[00202] Em algumas modalidades, Rq é H ou flúor. Em outras modalidades, Rq e Rr considerados juntamente com os carbonos aos quais eles são ligados formam fenila, opcionalmente substituído com flúor.
[00203] Em algumas modalidades, Rn é H, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, difluoroetila, ou trifluoroetila, ou é metila ou etila opcionalmente substituído com -OH, metóxi, ou etóxi. Em ou
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 43/519
35/464 tras modalidades, Rn é H, metila, etila, fluoroetila, difluoroetila, ou trifluoroetila.
[00204] Em algumas modalidades, Rm e Rn considerados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam di-hidroindole, opcionalmente substituído com metila ou flúor.
[00205] Em algumas modalidades, R3 é H. Em outras modalidades, R3 é metila.
[00206] Em algumas modalidades, R4 é H. Em outras modalidades, R4 é flúor.
[00207] Em algumas modalidades, compostos descritos aqui são compostos de fórmula II ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Compostos de fórmula II incluem aqueles em que cada variável é definido independentemente como descrito aqui quanto à fórmula I, l-A, l-B, ou l-C, ou combinações das referidas definições. Modalidades adicionais de fórmula II incluem compostos em que Ra é -SCH3, -CH2-ciclopropila, difluorociclopropila, hidroxiciclopropila, -OCH2CF3, CH=CH-CN, ou -CH=CH-CONH2. Modalidades adicionais de fórmula II incluem compostos em que R1 é cloro, metóxi, ciano, etóxi, trifluoroetóxi, ou acetila. Modalidades adicionais de fórmula II incluem compostos em que Rs é flúor-isopropenila, etinila, hidroxiciclopropila, fluorociclopropila, -NH2, -NO2, ou tiazolila.
[00208] Em outras modalidades are compostos de fórmula III:
r]° 9
Figure BR112016007563A2_D0012
em que :
[00209] R10 é Ci.4alquila, Ci_4 haloalquila, ou ciano, ou C3.6 cicloalquila opcionalmente substituído com -Ci_4alquil-OH,
[00210] R11 é Ci_4 alquila; ou R10 e R11 considerados juntamente com os carbonos aos quais eles são ligados formam uma C5.6 cicloalquila;
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 44/519
36/464
[00211] R12 é-H ou halo; e
[00212] R13 é fenila, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionado do grupo que consiste em halo, Ci_4 haloalquila, e ciano;
[00213] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00214] Modalidades adicionais incluem composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de fórmula III, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável, e um método de tratamento de um indivíduo sofrendo de uma doença ou condição médica mediada por atividade de receptor de NMDA, compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula III, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00215] As modalidades da invenção também incluem compostos em que cada variável é definida independentemente como acima descrito.
[00216] Em certas modalidades, o composto de fórmula I ou II é um composto selecionado do grupo que consiste nos compostos da tabela 1, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
Tabela 1
Ex. Nome químico
1.1 N-(cianometil)-7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
1.2 7-(4-Fluorofenoximetil)-A/,2-dimetil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
1.3 3-[(Azetidin-1-il)carbonil]-7-(4-fluorofenoximetil)-2-metil-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
1.4 N-etil-7-(4-fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
1.5 7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-A/-(2,2,2-trifluoroetil)- 5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 45/519
37/464
Ex. Nome químico
1.6 7-(3,4-Difluorofenoximetil)-N, 2-dimetil-5-oxo-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
1.7 N-etil-7-(4-fluorofenoximetil)-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
1.8 7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
1.9 7-((4-fluorofenóxi)metil)-N-hidróxi-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
1.10 7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-N-(propan-2-il)-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
1.11 7-(4-Fluorofenoximetil)-N-(2-hidroxietil)-2-metil-5-oxo-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
1.12 7-(4-Fluorofenoximetil)-A/-(1-hidroxipropan-2-il)-2-metil-5- oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
1.13 7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-N-(oxetan-3-ilmetil)-5-oxo- 5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
1.14 7-((4-fluorofenóxi)metil)-N-(3-hidroxipropil)-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
1.15 N-ciclopropil-7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
1.16 7-((4-fluorofenóxi)metil)-N-metóxi-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
1.17 7-(4-Fluorofenoximetil)-N,2-dimetil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carbotioamida
2.1 7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-3-propionil-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona
2.2 7-((4-fluorofenóxi)metil)-3-(1-hidroxipropil)-2-metil-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
2.3 7-(4-Fluorofenoximetil)-3-(1-hidroxietil)-2-metil-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
2.4 7-(4-Fluorofenoximetil)-3-(2-hidroxipropan-2-il)-2-metil-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
2.5 3-acetil-7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 46/519
38/464
Ex. Nome químico
2.6 2-(7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidin-3-il)-N-metilacetamida
2.7 3-Ciclopropanocarbonil-7-(4-fluorofenoximetil)-2-metil-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pinmidin-5-ona
2.8 7-(4-Fluorofenoximetil)-3-[1-(hidroxiimino)etil]-2-metil-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pinmidin-5-ona
2.9 7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-3-(oxetane-3-carbonil)-5/-/- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
2.10 7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-3-(2,2,2-trifluoro-1- hidroxietil)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
2.11 7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-3-(trifluoroacetil)-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pinmidin-5-ona
3.1 2-ciclopropil-N-etil-7-((4-fluorofenóxi)metil)-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
3.2 7-(4-Fluorofenoximetil)-A/-metil-5-oxo-2-(trifluorometil)-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
3.3 2-Ciclopropil-7-(4-fluorofenoximetil)-N-metil-5-oxo-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
3.4 A/-Etil-7-(4-fluorofenoximetil)-5-oxo-2-(trifluorometil)-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
3.5 7-((4-fluorofenóxi)metil)-N-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
3.6 A/-etil-7-[[(5-fluoropiridin-2-il)óxi]metil]-2-metil-5-oxo-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
4.1 7-(4-Fluorofenoximetil)-3-[trans-2-(hidroximetil)ciclopropil]-2- metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pinmidin-5-ona
4.2 7-(4-Fluorofenoximetil)-3-[trans-2-(hidroximetil)ciclopropil]-2- metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pinmidin-5-ona (enantiômero 1)
4.3 7-(4-Fluorofenoximetil)-3-[trans-2-(hidroximetil)ciclopropil]-2- metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pinmidin-5-ona (enantiômero 2)
4.4 7-((3-fluorofenóxi)metil)-3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2- metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
4.5 7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-3-(pirimidin-5-il)-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 47/519
39/464
Ex. Nome químico
4.6 7-(2,4-Difluorofenoximetil)-3-[trans-2- (hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona
4.7 7-(3,4-Difluorofenoximetil)-3-[trans-2- (hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona
4.8 7-(4-Clorofenoximetil)-3-[trans-2-(hidroximetil)ciclopropil]-2- metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
4.9 7-[[(5-Fluoropiridin-2-il)óxi]metil]-3-[trans-2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona
4.10 3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-7-((4- (trifluorometil)fenóxi)metil)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
4.11 7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-3-(oxazol-2-il)-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona
4.12 7-((2-fluorofenóxi)metil)-3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2- metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
4.13 4-((3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)metóxi)benzonitrila
4.14 7-((4-fluorofenóxi)metil)-3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)- 5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
4.15 7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-3-(1 H-pirazol-5-il)-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
4.16 7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
4.17 3-ciclopropil-7-[(4-fluorofenóxi)metil]-2-metil-tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona
4.18 c/s-2-[7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropano-1 -carbonitrila
4.18A íra/?s-2-[7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropano-1 -carbonitrila
4.19 c/s-2-[7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pi ri midi n-3-i l]ciclopropano-1 -carbonitrila (enantiômero 1)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 48/519
40/464
Ex. Nome químico
4.20 c/s-2-[7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pi ri midi n-3-i l]ciclopropano-1 -carbonitri la (enantiômero 2)
4.21 fra/?s-2-[7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pi ri midi n-3-i l]ciclopropano-1 -carbonitri la (enantiômero 1)
4.22 fra/?s-2-[7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pi ri midi n-3-i l]ciclopropano-1 -carbonitri la (enantiômero 2)
4.23 7-(4-Fluorofenoximetil)-3-[cis-2-(hidroximetil)ciclopropil]-2- metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
4.24 fra/?s-7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-3-[2- (trifluorometil)ciclopropil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
4.25 7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-3-(2-metilciclopropil)-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
4.26 fra/?s-2-[2-[7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil]acetonitrila
4.27 7-(4-Fluorofenoximetil)-3-[2-(metoximetil)ciclopropil]-2-metil- 5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
4.28 3-(2-(fluorometil)ciclopropil)-7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil- 5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
4.29 6-flúor-7-((4-fluorofenóxi)metil)-3-(trans-2- (hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona
4.30 7-(4-Fluorofenoximetil)-3-(3-hidroxipropil)-2-metil-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
4.31 7-(4-Fluorofenoximetil)-3-(metoximetil)-2-metil-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
4.32 7-((4-fluorofenóxi)metil)-3-(3-hidroxioxetan-3-il)-2-metil-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
4.33 7-(4-Fluorofenoximetil)-3-(4-hidroxibutan-2-il)-2-metil-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
4.34 7-(4-Fluorofenoximetil)-3-[2-(2-hidroxipropan-2-il)ciclopropil]- 2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 49/519
41/464
Ex. Nome químico
5.1 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-pinmidin-5-il- tiazolo[3,2-a]pinmidin-5-ona
5.2 7-(((4-fluorofenil)(metil)amino)metil)-2-metil-3-(pirimidin-5-il)- 5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.3 7-(((4-fluorofenil)(2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-2-metil-3- (pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.4 7-(((3,4-difluorofenil)(etil)amino)metil)-2-metil-3-(pirimidin-5- il)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.5 7-((etil(3-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-3-(pirimidin-5-il)-5H- tiazolo[3,2-a]pinmidin-5-ona
5.6 7-(((2,2-difluoroetil)(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-3- (pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.7 7-((etil(piridina-2-il)amino)metil)-3-(trans-2(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona
5.8 7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-3-(tiazol-2-il)-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.9 7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-3-(tiophen-2-il)-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.10 3-(etil((2-metil-5-oxo-3-(pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidin-7-il)metil)amino)benzonitrila
5.11 3-(2-aminopiridin-3-il)-7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2- metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.12 7-((etil(piridina-2-il)amino)metil)-2-metil-3-(pirimidin-5-il)-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.13 7-((4-fluorofenilamino)metil)-2-metil-3-(pirimidin-5-il)-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.14 3-butil-7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.15 2-ciclopropil-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-pirimidin-5-il- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.16 2-etil-7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-3-(pirimidin-5-il)-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 50/519
42/464
Ex. Nome químico
5.17 7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-3-(trans-2- (hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona
5.18 7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-3-(trans-2- (hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona (enantiômero 1)
5.19 7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-3-(trans-2- (hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona (enantiômero 2)
5.20 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-tiazol-4-il-tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona
5.21 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-(3-piridil)tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona
5.22 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-fenil-tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona
5.23 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2,3-dimetil-tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona
5.24 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-(5-flúor-3-piridil)-2-metil- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.25 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-(2-flúor-3-piridil)-2-metil- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.26 3-ciclopropil-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona
5.27 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-pirazin-2-il- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.28 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-[trans-2- (hidroximetil)ciclopropil]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.29 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-isopropenil-2-metil- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.30 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-piridazin-4-il- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.31 3-(5-cloro-3-piridil)-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 51/519
43/464
Ex. Nome químico
5.32 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-(4-piridil)tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona
5.33 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-(1 -metilpirazol-4- il)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.34 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-(1 H-pirazol-4- il)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.35 5-[7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidin-3-il]piridina-3-carbonitrila
5.36 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-[5-(trifluorometil)-3- piridil]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.37 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-oxazol-2-il- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.38 7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-3-(trifluorometil)-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.39 7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-3-(trans-2- (fluorometil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona
5.40 3-etil-7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona
5.41 7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-3-propil-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.42 7-[[4-flúor-N-(2-fluoroetil)anilino]metil]-3-[trans-2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (enantiômero 1)
5.43 7-[[4-flúor-N-(2-fluoroetil)anilino]metil]-3-[trans-2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (enantiômero 2)
5.44 7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-3-(furan-3-il)-2-metil-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.45 7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-3-(furan-2-il)-2-metil-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.46 7-((5-flúor-2-metilindolin-1-il)metil)-3-(furan-2-il)-2-metil-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 52/519
44/464
Ex. Nome químico
5.47 7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-3-(tiophen-3-il)-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.48 7-((5-flúor-2-metilindolin-1 -il)metil)-2-metil-3-(pirimidin-5-il)- 5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.49 7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-3-(4-metiltiazol-2-il)- 5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.50 7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-3-(6-oxo-1,6-di- hidropiridin-3-il)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.51 3-(6-aminopiridin-3-il)-7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2- metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.52 7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-3-(prop-1-inil)-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.53 7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-3-vinil-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.54 3-bromo-2-ciclopropil-7-[(N-etil-4-flúoranilino)metil]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.55 3-(3,5-difluorofenil)-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.56 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-(1 -metilpirazol-3- il)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.57 3-(2-amino-4-piridil)-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
5.58 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-(5-metóxi-3-piridil)-2-metil- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
6.1 7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-3-morfolino-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
6.2 3-(dimetilamino)-7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
6.3 7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-3-(pirrolidin-1-il)-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
7.1 7-(((3,4-difluorofenil)(etil)amino)metil)-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carbonitrila
7.2 7-((etil(3-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carbonitrila
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 53/519
45/464
Ex. Nome químico
7.3 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carbonitrila
7.4 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina- 3-carbonitrila
7.5 7-((5-flúor-2-metilindolin-1-il)metil)-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carbonitrila
7.6 7-(((3-cianofenil)(etil)amino)metil)-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carbonitrila
7.7 7-((etil(piridin-2-il)amino)metil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carbonitrila
7.8 2-metil-7-((2-metilindolin-1-il)metil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carbonitrila
7.9 7-(((3,5-difluorofenil)(etil)amino)metil)-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carbonitrila
8.1 6-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2,3-di-hidro-1 H- ciclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pirimidin-8-ona
8.2 2-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-6,7,8,9-tetra-hidropirimido[2,1 - b][1,3]benzotiazol-4-ona
8.3 6-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-1-(hidroximetil)-2,3-di-hidro- 1 H-ciclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pirimidin-8-ona
8.4 6-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-1-(hidroximetil)-2,3-di-hidro- 1 H-ciclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pirimidin-8-ona (enantiômero 1)
8.5 6-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-1-(hidroximetil)-2,3-di-hidro- 1 H-ciclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pirimidin-8-ona (enantiômero 2)
8.6 6-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]spiro[2,3-dihidrociclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pi ri midi na-1,1 '-ciclopentano]8-ona
8.7 6-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2,3-di- hidrociclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pi ri midi na-1,8-diona
8.8 6-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-1,1 -dimetil-2,3-di- hidrociclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pirimidin-8-ona
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 54/519
46/464
Ex. Nome químico
8.9 2-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-8,9-di-hidro-6H- pirano[3,4]tiazolo[1,4-a]pinmidin-4-ona
8.10 2-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-7-metil-8,9-di-hidro-6H- pirido[3,4]tiazolo[1,4-a]pinmidin-4-ona
8.11 6-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-8-oxo-2,3-di-hidro-1 Hciclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pi ri midi na-1 -carboxamida
8.12 6-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-8-oxo-2,3-di-hidro-1 H- ciclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pi ri midi na-1 -carbonitrila
8.13 2-[6-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-8-oxo-2,3-di-hidro-1 Hciclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pi ri midi n-1 -il]acetonitri Ia
8.14 6-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-1-(2-hidroxietil)-2,3-di-hidro- 1 H-ciclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pirimidin-8-ona
8.15 2-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-6-(metoximetil)-7,8-di- hidrociclopenta[4,5]tiazolo[3,2-a]pirimidin-4(6H)-ona
8.16 2-[6-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-8-oxo-2,3-di-hidro-1 Hciclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pi ri midi n-1 -il]acetamida
9.1 3-ciclo-hexil-7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2-metil-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
9.2 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-isopropil-2-metil-tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona
9.3 3-ciclopentil-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona
9.4 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-tetra-hidropiran-4-il- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
10.1 3-ciclobutil-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona
10.2 3-terc-butil-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona
10.3 3-acetil-7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
10.4 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
10.5 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-(1 -hidróxi-1 -metil-etil)-2- metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 55/519
47/464
Ex. Nome químico
10.6 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-(1 -hidroxietil)-2-metil- tiazolo[3,2-a]pinmidin-5-ona
10.7 3-[(dimetilamino)metil]-7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2- metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pinmidin-5-ona
10.8 3-(azetidin-1 -ilmetil)-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil- tiazolo[3,2-a]pinmidin-5-ona
10.9 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-(pirrolidin-1 - ilmetil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
10.10 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-[(3-hidroxiazetidin-1 -il)metil]- 2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
10.11 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-(2,2,2-trifluoro-1 - hidróxi-etil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
10.12 7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-3-(hidroximetil)-2-metil-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
10.13 7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-3-(metoximetil)-2-metil-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pinmidin-5-ona
10.14 7-[[Eti I (4-f I uorofeni I )am i no] meti l]-2-meti l-3-( 1 H-pirazol-1 ilmetil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
10.15 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3- (metilsulfonilmetil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
10.16 3-(etoximetil)-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
10.17 2-[7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidin-3-il]acetonitrila
10.18 3-terc-butil-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona
10.19 7-[(N-eti l-4-f I úor-ani I i no) meti l]-3-( 1 -hidróxi-1 -metiletil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
10.20 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-(1 -hidroxietil)tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona
10.21 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-(6-oxa-1 - azaspiro[3.3]heptan-1-ilmetil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
10.22 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-[(2-hidroxietilamino)metil]-2- metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 56/519
48/464
Ex. Nome químico
10.23 3-(etil((3-(hidroximetil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidin-7-il)metil)amino)benzonitrila
10.24 3-[etil-[[3-(metoximetil)-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7- il]metil]amino]benzonitrila
10.25 7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-3-((metiltio)metil)- 5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
11.1 3-cloro-7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2-metil-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pinmidin-5-ona
11.2 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-flúor-2-metil-tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona
11.3 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin- 5-ona
11.4 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-iodo-2-metil-tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona
11.5 3-cloro-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona
11.6 7-[(N-etilanilino)metil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
12.1 3-(1,3-di-hidroxipropil)-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
12.2 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-(1 -flúor-3-hidróxi-propil)-2- metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
12.3 3-(1,3-di-hidroxipropil)-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (enantiômero 1)
12.4 3-(1,3-di-hidroxipropil)-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (enantiômero 2)
12.5 3-(1,2-di-hidroxietil)-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
13.1 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-(3-hidroxipropil)-2-metil- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
13.2 7-((Etil(4-fluorofenil)amino)metil)-3-(3-metoxipropil)-2-metil- 5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
13.3 7-((Etil(4-fluorofenil)amino)metil)-3-(4-hidroxibutil)-2-metil-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 57/519
49/464
Ex. Nome químico
13.4 7-((Etil(4-fluorofenil)amino)metil)-3-(2-hidroxietil)-2-metil-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
13.5 7-[[Etil(4-fluorofenil)amino]metil]-3-(2-metoxietil)-2-metil-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
13.6 3-(7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2-metil-5-oxo-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il)propanamida
13.7 3-[7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidin-3-il]propanonitrila
13.8 3-[7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidin-3-il]-N,N-dimetil-propanamida
13.9 7-[[Etil(4-fluorofenil)amino]metil]-3-(3-hidróxi-3-metilbutil)-2- metil-5H-[1,3]tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-ona
14.1 2-[7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
14.2 2-[7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
15.1 7-((5-eti l-3-(trifl uorometi I)-1 H-pi razol-1 -i I) meti I )-3-(2(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona
15.2 7-((3,5-bis(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)metil)-3-(trans-2(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona
15.3 7-((3-cloro-5-metil-1 H-pirazol-1 -il)metil)-3-(trans-2(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona
15.4 7-((5-cloro-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)metil)-3-(trans-2(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona
15.5 3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-7-((3- (trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il)metil)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona
15.6 7-((1 H-indazol-1 -il)metil)-3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)- 2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 58/519
50/464
Ex. Nome químico
15.7 7-((5-(2-hidroxietil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-3(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona
15.8 7-((3-(2-hidroxietil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-3(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona
15.9 7-((3-ciclopropil-4-flúor-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)- 3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona
15.10 7-((5-ciclopropil-4-flúor-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)- 3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona
15.11 7-((5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-3- (trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona
15.12 7-((3-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-3- (trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona
15.13 7-[(5-ciclopropil-3-metil-pirazol-1 -il)metil]-3-[trans-2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (enantiômero 1)
15.14 7-[(5-ciclopropil-3-metil-pirazol-1 -il)metil]-3-[trans-2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (enantiômero 2)
15.15 7-[(3-ciclopropil-5-metil-pirazol-1 -il)metil]-3-[trans-2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (enantiômero 1)
15.16 7-[(3-ciclopropil-5-metil-pirazol-1 -il)metil]-3-[trans-2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (enantiômero 2)
15.17 7-[(3,5-diciclopropilpirazol-1 -il)metil]-3-[trans-2- (hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
15.18 7-((3,5-di meti I-1 H-pi razol-1 -i I) meti I )-6-f I úor-3-(trans-2(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 59/519
51/464
Ex. Nome químico
15.19 1-((3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)metil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazole5-carbonitrila
15.20 7-((5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-6-flúor- 3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona
15.21 1-[[3-[trans-2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pinmidin-7-il]metil]-5-metil-pirazole-3-carbonitrila
15.22 7-[[3-(difluorometil)-5-metil-pirazol-1 -il]metil]-3-[trans-2- (hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
15.23 7-[(6-fluoroindazol-1-il)metil]-3-[trans-2- (hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
15.24 7-[[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-[2(hidroximetil)ciclopropil]-2-isopropil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona
15.25 7-[(3,5-dimetilpirazol-1 -il)metil]-3-[trans-2- (hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
15.26 7-[(5-fluoroindazol-1-il)metil]-3-[trans-2- (hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
15.27 5-eti l-3-(trifl uorometi I)-1 H-pi razol-1 -i I) meti I )-2-meti I-3(pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
15.28 7-((3-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-2- metil-3-(pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
15.29 7-((5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-2- metil-3-(pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
15.30 7-((3,5-bis(trifl uorometi I)-1 H-pi razol-1 -i I) meti I )-2-meti I-3(pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
15.31 2-metil-3-(pirimidin-5-il)-7-((5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - il)metil)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
15.32 2-metil-7-((5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-3- (pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
15.33 7-((3,5-bis(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-2-metil-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 60/519
52/464
Ex. Nome químico
15.34 7-((1 H-indazol-1 -i I) meti I )-2-meti l-3-(pi ri midi n-5-i I )-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
16.1 7-((5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-N,2- dimetil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
16.2 7-((3-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-N,2- dimetil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
16.3 7-((5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-N-etil5-oxo-2-(trifluorometil)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida
16.4 7-((3-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-N-etil- 5-oxo-2-(trifluorometil)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida
16.5 7-((5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-N-etil- 5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
16.6 2-ciclopropil-7-((5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 il)metil)-N-etil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida
16.7 2-ciclopropil-7-((3-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 il)metil)-N-etil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida
17.1 2-metil-5-oxo-7-((3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carbonitrila
17.2 7-((5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-2- metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carbonitrila
17.3 7-((3-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-2- metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carbonitrila
18.1 3-(1 -hidroxieti I )-2-meti l-7-((3-(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 il)metil)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
18.2 3-aceti l-7-((5-ciclopropi l-3-(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 il)metil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
18.3 3-aceti l-7-((3-ciclopropi l-5-(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 il)metil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
18.4 3-(2-hidroxipropan-2-il)-2-metil-7-((3-(trifluorometil)-1 H- pirazol-1-il)metil)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 61/519
53/464
Ex. Nome químico
18.5 7-((5-f I úor-3-meti I-1 H-i ndazol-1 -i I) meti I )-3-( 1 -hidroxieti I )-2metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
19.1 7-( 1 -(5-ciclopropi l-3-(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 -il)etil)-3(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona
19.2 7-( 1 -(5-ciclopropi l-3-(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 -il)etil)-3-(2(hidroximetil)-1-metilciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona
20.1 3-((3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)metil)benzonitrila
20.2 3-((6-flúor-3-(2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)metil)benzonitrila
20.3 2-flúor-3-((3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5-oxo- 5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)metil)benzonitrila
20.4 3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-7-(isoquinolin-4-ilmetil)-2- metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
20.5 3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-7-(3- (trifluorometil)benzil)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
20.6 3-((3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)metil)-4-metilbenzonitrila
20.7 4-flúor-3-((3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5-oxo- 5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)metil)benzonitrila
20.8 3-flúor-5-((3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5-oxo- 5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)metil)benzonitrila
20.9 2-flúor-5-((3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5-oxo- 5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)metil)benzonitrila
20.10 3-[[3-[trans-2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il]metil]-4-metóxi-benzonitrila
20.11 3-(2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-7-(4- (trifluorometil)benzil)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
20.12 4-((3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)metil)picolinonitrila
20.13 4-ciclopropil-3-((3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5- oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)metil)benzonitrila
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 62/519
54/464
Ex. Nome químico
21.1 7-(3-cianobenzil)-N,2-dimetil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.2 7-(3-ciano-2-fluorobenzil)-N,2-dimetil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.3 7-(3-cloro-2-fluorobenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.4 N-etil-7-(2-flúor-3-(trifluorometil)benzil)-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
21.5 N-etil-7-(2-flúor-3-metilbenzil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.6 7-(2-cloro-5-cianobenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.7 N-etil-2-metil-5-oxo-7-(3-(trifluorometil)benzil)-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.8 7-(3-cianobenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.9 7-(3-ciano-2-fluorobenzil)-2-ciclopropil-N-etil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
21.10 7-(3-ciano-5-fluorobenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.11 7-(3-cianobenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.12 N-etil-7-(2-flúor-3-(trifluorometil)benzil)-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
21.13 7-(3-ciano-2-fluorobenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.14 7-[(3-cloro-2-flúor-fenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.15 N,2-dimetil-5-oxo-7-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.16 7-[(3-clorofenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.17 7-[[2-ciclopropil-5-(trifluorometil)fenil]metil]-N,2-dimetil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 63/519
55/464
Ex. Nome químico
21.18 N-etil-2-metil-5-oxo-7-((6-(trifluorometil)piridina-2-il)metil)-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
21.19 N-etil-7-(2-etil-4,5-difluorobenzil)-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
21.20 7-[[3-(difluorometil)-2-flúor-fenil]metil]-N-etil-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
21.21 N-etil-7-(2-etil-4,5-difluorobenzil)-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
21.22 7-((6-cianopindin-2-il)metil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
21.23 7-[[3-(difluorometil)-2-flúor-fenil]metil]-N,2-dimetil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
21.24 7-[[2-flúor-3-(hidroximetil)fenil]metil]-N,2-dimetil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
21.25 7-(3-ciclopropil-2-fluorobenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
21.26 7-(3-ciano-2-fluorobenzil)-N-etil-6-flúor-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.27 7-(3-ciano-2-fluorobenzil)-6-flúor-N,N-dimetil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
21.28 7-(3-ciano-2-fluorobenzil)-N-etil-6-flúor-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
21.29 6-flúor-7-(2-flúor-3-(trifluorometil)benzil)-N,2-dimetil-5-oxo- 5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
21.30 7-(5-ciano-2-metilbenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.31 7-(5-ciano-2-fluorobenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.32 7-(2-cloro-5-fluorobenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.33 7-(3-ciano-2-fluorobenzil)-N-etil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.34 N-etil-7-(5-flúor-2-(trifluorometil)benzil)-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 64/519
56/464
Ex. Nome químico
21.35 N-etil-2-metil-7-(naphthalen-1-ilmetil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.36 N-etil-7-(5-flúor-2-metilbenzil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.37 7-(3-ciano-4-fluorobenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.38 N-eti l-2-meti 1-7-(( 1 -meti I-1 H-indazol-4-il)metil)-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
21.39 N-etil-2-metil-7-(3-(metilsulfonamido)benzil)-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
21.40 7-(5-ciano-2-(trifluorometil)benzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
21.41 7-(4-cloro-2-metilbenzil)-N,2-dimetil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.42 7-(2,5-difluorobenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.43 7-(3-cianobenzil)-2-ciclopropil-N-etil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.44 N-etil-7-(2-fluorobenzil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.45 7-(2,3-difluorobenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.46 N-etil-7-(3-fluorobenzil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.47 7-[(3-cloro-4-flúor-fenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.48 7-[(2,5-diclorofenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.49 N,2-dimetil-5-oxo-7-[[3-(trifluorometóxi)fenil]metil]tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.50 7-[(5-ciano-2-flúor-fenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.51 7-[(3-cloro-5-ciano-fenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 65/519
57/464
Ex. Nome químico
21.52 7-[(3-ciclopropilfenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.53 7-[(2,5-difluorofenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.54 7-[(3,4-difluorofenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.55 7-[(2,3-difluorofenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.56 7-[(4-cloro-2-flúor-fenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.57 7-[(2,4-diclorofenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.58 7-[(3-flúor-4-metil-fenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.59 7-[[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]metil]-N,2-dimetil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
21.60 7-[(2-ciclopropil-4-flúor-fenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
21.61 7-(5-ciano-2-(2-fluoroetil)benzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
21.62 7-(2-cloro-3-cianobenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.63 N-etil-7-(6-etil-2,3-difluorobenzil)-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
21.64 7-(5-ciano-2-etilbenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.65 7-(2-ciclopropil-5-fluorobenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
21.66 7-(5-ciano-2-ciclopropilbenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
21.67 N-etil-7-(5-flúor-2-propilbenzil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
21.68 7-[[2-flúor-3-(fluorometil)fenil]metil]-N,2-dimetil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 66/519
58/464
Ex. Nome químico
22.1 N-etil-7-(1-(2-flúor-3-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
22.2 N-etil-7-(2-flúor-3-(trifluorometil)benzil)-N,2-dimetil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
23.1 3-((3-(2-cianociclopropil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidin-7-il)metil)benzonitrila
23.2 3-((3-(2-cianociclopropil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidin-7-il)metil)-2-fluorobenzonitrila
23.3 6-((3-(2-cianociclopropil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidin-7-il)metil)picolinonitrila
23.4 3-((3-(2-cianociclopropil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidin-7-il)metil)-4-metoxibenzonitrila
24.1 2-metil-3-(pirimidin-5-il)-7-(3-(trifluorometil)benzil)-5H- tiazolo[3,2-a]pinmidin-5-ona
24.2 7-(2-flúor-3-(trifluorometil)benzil)-2-metil-3-(pirimidin-5-il)-5H- tiazolo[3,2-a]pinmidin-5-ona
24.3 2-flúor-3-((2-metil-5-oxo-3-(pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidin-7-il)metil)benzonitrila
24.4 3-((3-ciclopropil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7- il)metil)-2-fluorobenzonitrila
24.5 7-(isoquinolin-4-ilmetil)-2-metil-3-(pirimidin-5-il)-5H- tiazolo[3,2-a]pinmidin-5-ona
24.6 3-((2-metil-5-oxo-3-(pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin- 7-il)metil)benzonitrila
24.7 7-(5-flúor-2-metoxibenzil)-2-metil-3-(pirimidin-5-il)-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
24.8 2-flúor-3-((3-(furan-2-il)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidin-7-il)metil)benzonitrila
24.9 3-bromo-2-metil-7-(3-(metilsulfonil)benzil)-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona
25.1 7-(3-ciano-2-fluorobenzil)-2-metil-5-oxo-N-(2,2,2-trifluoroetil)- 5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
25.2 N-(cianometil)-7-(2-flúor-3-(trifluorometil)benzil)-2-metil-5- oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 67/519
59/464
Ex. Nome químico
26.1 7-(3-cianobenzil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carbonitrila
26.2 7-(2-flúor-3-(trifluorometil)benzil)-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carbonitrila
27.1 10-(4-fluorofenoximetil)-3-(hidroximetil)-7-tia-1,9- diazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-2(6),8,10-trien-12-ona
27.2 10-(4-Fluorofenoximetil)-3-(2-hidroxietil)-7-tia-1,9- diazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-2(6),8,10-trien-12-ona
27.3 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-metilsulfonil- tiazolo[3,2-a]pinmidin-5-ona
27.4 3-(hidroxi meti I)-10-[[3-(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 -i I] meti l]-7tia-1,9-diazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-2(6),8,10-trien-12ona
27.5 10-{[5-ciclopropi l-3-(trif I uorometi I)-1 H-pirazol-1 -il]metil}-7-tia- 1,9-diazatriciclo[6.4.0.0A{2,6}]dodeca-2(6),8,10-trien-12-ona
27.6 10-{[3-ciclopropi l-5-(trif I uorometi I)-1 H-pirazol-1 -il]metil}-7-tia- 1,9-diazatriciclo[6.4.0.0A{2,6}]dodeca-2(6),8,10-trien-12-ona
27.7 10-{[5-ciclopropi l-3-(trif I uorometi I)-1 H-pirazol-1 -il]metil}-3,3dimetil-7-tia-1,9-diazatriciclo[6.4.0.0A{2,6}]dodeca-2(6),8,10trien-12-ona
27.8 10-{[3-ciclopropi l-5-(trif I uorometi I)-1 H-pirazol-1 -il]metil}-3,3dimetil-7-tia-1,9-diazatriciclo[6.4.0.0A{2,6}]dodeca-2(6),8,10trien-12-ona
27.9 10-{[3,5-bis(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 -i I] meti l}-3,3-di meti I-7tia-1,9- diazatriciclo[6.4.0.0A{2,6}]dodeca-2(6),8,10-trien-12ona
27.10 3-((3-acetil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)metil)- 2-fluorobenzonitrila
27.11 7-(2-flúor-3-(trifluorometil)benzil)-3-(1 -hidroxietil)-2-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (enantiômero 1)
27.12 7-(2-flúor-3-(trifluorometil)benzil)-3-(1 -hidroxietil)-2-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (enantiômero 2)
27.13 3-((3-acetil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7- il)metil)benzonitrila
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 68/519
60/464
Ex. Nome químico
27.14 7-(2-flúor-3-(trifluorometil)benzil)-3-(hidroximetil)-2-metil-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
27.15 7-(2-flúor-3-(trifluorometil)benzil)-2-metil-3- ((metilamino)metil)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
[00217] Em certas modalidades, o composto de fórmula I ou II é um composto selecionado do grupo que consiste nos compostos da tabela 2, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
Tabela 2
Ex. Nome químico
1 7-[(3-ciclopropil-2-flúor-fenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
2 N-etil-2-metil-5-oxo-7-[(2,3,6-trifluorofenil)metil]tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
3 2-flúor-3-[(2-metil-3-oxazol-2-il-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin- 7-il)metil]benzonitrila
4 7-[(5-ciano-3-ciclopropil-2-flúor-fenil)metil]-N-etil-2-metil-5- oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
5 N-etil-7-[(2-flúor-3-metóxi-fenil)metil]-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
6 7-[(3-ciclopropil-2-flúor-fenil)metil]-6-flúor-N,2-dimetil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
7 2-[7-[(3-cloro-2-flúor-fenil)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidin-3-il]-N-metil-acetamida
8 7-[(3-cloro-2-flúor-fenil)metil]-N-etil-6-flúor-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
9 7-[(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
10 2-flúor-3-[[2-metil-3-(2-metilciclopropil)-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidin-7-il]metil]benzonitrila
11 2-[7-[(3-ciclopropil-2-flúor-fenil)metil]-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]-N-metil-acetamida
13 N-etil-6-flúor-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5- oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 69/519
61/464
Ex. Nome químico
14 7-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-N,2-dimetil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
15 7-[(3-ciano-2-flúor-fenil)metil]-6-flúor-2-metil-5-oxo-N-(2,2,2- trifluoroetil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
16 7-[(2-cloro-4,5-difluoro-fenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
17 7-[[4,5-difluoro-2-(2-fluoroetil)fenil]metil]-N-etil-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
18 2-[7-[[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-5- oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]-N-metil-acetamida
19 2-[7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]-N-metil-acetamida
20 7-[(5-cloro-3-metil-pirazol-1-il)metil]-N-etil-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
21 7-[(3-cloro-5-metil-pirazol-1-il)metil]-N-etil-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
22 7-[(3-cloro-5-ciclopropil-pirazol-1-il)metil]-N-etil-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
23 7-[(5-cloro-3-ciclopropil-pirazol-1-il)metil]-N-etil-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
24 3-[2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-7-[[4- (trifluorometil)tiazol-2-il]metil]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
25 2-[7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidin-3-il]-N-metil-acetamida
26 N-etil-2-metil-7-[[5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
27 N-etil-2-metil-7-[[3-metil-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
28 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-N-etil-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
29 7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-N-etil-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
30 7-[[3-(difluorometil)-2-flúor-fenil]metil]-6-flúor-N,2-dimetil-5- oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 70/519
62/464
Ex. Nome químico
31 7-[[3-(difluorometil)-2-flúor-fenil]metil]-N-etil-6-flúor-2-metil-5- oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
32 7-(4-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienilmetil)-N,2-dimetil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
33 N-etil-7-[[2-flúor-3-(1 -hidroxiciclopropil)fenil]metil]-2-metil-5- oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
35 N-etil-7-[[2-flúor-3-(1 -fluorociclopropil)fenil]metil]-2-metil-5- oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
36 N-etil-7-[[2-flúor-3-[1 -(fluorometil)vinil]fenil]metil]-2-metil-5- oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
37 7-[(2-etinil-4,5-difluoro-fenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
38 2-flúor-3-[[2-metil-5-oxo-3-[2- (trifluorometil)ciclopropil]tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il]metil]benzonitrila
39 3-[[3-(2,2-difluorociclopropil)-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidin-7-il]metil]-2-flúor-benzonitrila
40 N-etil-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
41 7-[(3-ciano-2-flúor-fenil)metil]-N-etil-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
42 7-[[3-(difluorometil)-2-flúor-fenil]metil]-N-etil-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
43 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-N-etil-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
44 7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-N-etil-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
45 N-etil-7-[[5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
46 N-etil-7-[[3-metil-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
47 7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-3-(1 H-imidazol-2-il)-2- metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 71/519
63/464
Ex. Nome químico
49 7-[(3-ciano-2-flúor-5-metil-fenil)metil]-N-etil-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
50 7-[(3-cloro-2-flúor-fenil)metil]-N-etil-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
51 7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5-oxo-N-(2,2,2- trifluoroetil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
52 2-metil-7-[[5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-5-oxo-N- (2,2,2-trifluoroetil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
53 7-[[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-N-metil-5- oxo-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
54 7-[[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-N-metil-5- oxo-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
55 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-N-metil-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
56 7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-N-metil-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
57 7-[[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-5oxo-N-(2,2,2-trifluoroetil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida
58 7-[[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-5oxo-N-(2,2,2-trifluoroetil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida
60 2-cloro-N-etil-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
61 N-metil-7-[[5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
62 N-metil-7-[[3-metil-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
63 7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-N-metil-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
64 7-[(3-cloro-2-flúor-fenil)metil]-N-metil-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
65 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-5-oxo-N- (2,2,2-trifluoroetil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 72/519
64/464
Ex. Nome químico
66 7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-5-oxo-N- (2,2,2-trifluoroetil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
67 2-metil-7-[[3-metil-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-5-oxo-N- (2,2,2-trifluoroetil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
69 2-cloro-7-[(3-ciano-2-flúor-fenil)metil]-N-etil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
70 7-[(3-ciano-2-flúor-fenil)metil]-N-metil-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
71 N-etil-2-[7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]acetamida
72 N,2-dimetil-5-oxo-7-[[4-(trifluorometil)pirazol-1il]metil]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
74 3-[[2-cloro-5-oxo-3-[2-(trifluorometil)ciclopropil]tiazolo[3,2- a]pirimidin-7-il]metil]-2-flúor-benzonitrila
75 2-[7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]-N-metil-acetamida
76 7-[[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-N-etil-2- metil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
78 2-[7-[[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]-N-metil-acetamida
79 2-[7-[[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]-N-metil-acetamida
80 7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-3- (metilsulfonilmetil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
81 7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-3-(1 H-imidazol-2- ilmetil)-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
82 N-etil-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
83 N-etil-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
84 2-flúor-3-[[3-(2-metilciclopropil)-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il]metil]benzonitrila
85 3-[[2-cloro-3-(2-metilciclopropil)-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin- 7-il]metil]-2-flúor-benzonitrila
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 73/519
65/464
Ex. Nome químico
87 N-etil-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-isopropil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
88 2-flúor-3-[[5-oxo-2-(trifluorometil)-3-[2(trifluorometil)ciclopropil]tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il]metil]benzonitrila
89 6-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2,3-di-hidro-1 Hciclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pinmidin-8-ona
90 6-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2,3-di-hidro-1 Hciclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pinmidin-8-ona
91 N-etil-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metóxi-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
92 6-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-1 -(hidroximetil)-2,3-di- hidro-1 H-ciclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pinmidin-8-ona
93 2-etil-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-N-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
94 2-[7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonitrila
95 6-[[5-ciclopropi l-3-(trifl uorometi I )pi razol-1 -il]metil]-1 (hidroxi metil)-2,3-di-hidro-1 H-ciclopenta[3,4]tiazolo[1,4a]pirimidin-8-ona
96 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-N,2-dimetil-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
97 7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-N,2-dimetil-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
98 2-[7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]-N-metil-acetamida
99 2-[7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]-N-metil-acetamida
100 7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-3-(2-hidroxiciclopropil)- 2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
102 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-[2- (hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 74/519
66/464
Ex. Nome químico
103 7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-[2- (hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
104 2-[7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila
105 2-ciano-N-etil-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
106 7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-N-isopropil-2-metil-5- oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
108 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -i I] meti l]-3-( 1 - hidróxi-1 metil-etil)-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
109 7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -i I] meti l]-3-( 1 - hidróxi-1 metil-etil)-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
110 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(1 -hidroxietil)- 2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
111 7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(1 -hidroxietil)- 2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
112 7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5-oxo-N-sec- butil-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
113 3-[[3-(azetidin-1-il)-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7- il]metil]-2-flúor-benzonitrila
114 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carbonitrila
115 7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carbonitrila
116 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-ciclopropil-2- metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
117 7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-ciclopropil-2- metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
118 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-3-(2metilciclopropil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
119 3-acetil-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
120 3-acetil-7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 75/519
67/464
Ex. Nome químico
121 2-cloro-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-3-(2- metilciclopropil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
122 7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-3pirimidin-5-il-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
123 7-[[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-N-etil-2- metil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
124 7-[[(5-cloro-2-piridil)-metil-amino]metil]-N-etil-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
125 2-[7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila (enantiômero cis 1)
126 2-[7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila (enantiômero cis 2)
127 7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-N-etil-2-metóxi-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
128 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-N-etil-2-metóxi-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
129 7-[[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-N-etil-2- metóxi-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
130 7-[[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-N-etil-2- metóxi-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
131 2-[7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila
132 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-3-(1 Hpirazol-5-il)tiazolo[3,2-a]pinmidin-5-ona
133 7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-3-(1 Hpirazol-5-il)tiazolo[3,2-a]pinmidin-5-ona
134 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-3-(3- piridil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
135 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-isopropenil-2- metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 76/519
68/464
Ex. Nome químico
136 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-[2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (enantiômero trans 1)
137 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-[2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (enantiômero trans 2)
138 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(5-flúor-3piridil)-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
139 7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(5-flúor-3piridil)-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
140 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-3- propanoil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
141 7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-3- propanoil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
142 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-3-tiazol- 2-il-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
143 N-etil-7-[[(5-flúor-2-piridil)-metil-amino]metil]-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
144 2-[7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonitrila
145 2-[7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonitrila
146 2-flúor-3-[[5-oxo-2-(trifluorometil)-3-[2(trifluorometil)ciclopropil]tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il]metil]benzonitrila
147 N-etil-7-[[etil-(5-flúor-2-piridil)amino]metil]-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
148 N-etil-7-[[etil(2-piridil)amino]metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
149 3-(5-cloro-3-piridil)-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 - il]metil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 77/519
69/464
Ex. Nome químico
150 3-(5-cloro-3-piridil)-7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 - il]metil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
151 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-3-tiazol- 4-il-tiazolo[3,2-a]pinmidin-5-ona
152 7-[[(5-cloro-2-piridil)-etil-amino]metil]-N-etil-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
153 7-[(5-ciclopropiltriazol-1 -il)metil]-3-[2-(hidroximetil)ciclopropil]- 2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
154 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-3-[2metilciclopropil]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (enantiômero trans 1)
155 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-3-[2metilciclopropil]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (enantiômero trans 2)
156 2-etóxi-N-etil-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
157 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(2-flúor-3piridil)-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
158 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-3-oxazol- 2-il-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
159 7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-3-oxazol- 2-il-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
160 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-3- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
161 7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-3- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
162 2-[7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonitrila
163 7-[[(5-cloro-2-piridil)-metil-amino]metil]-3-[2- (hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
164 7-[(3,5-dicloropirazol-1 -il)metil]-N-etil-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 78/519
70/464
Ex. Nome químico
165 N-etil-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-2-(2,2,2- trifluoroetóxi)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
166 3-acetil-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
167 3-acetil-7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
168 3-[(4-cloropirazol-1-il)metil]-7-[[5-cloro-3- (trifluorometil)pirazol-l-il]metil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin- 5-ona
169 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-isopropenil-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
170 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(1 H-imidazol-2- il)-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
171 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-pirimidin-5-il-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
172 7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-pirimidin-5-il-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
173 7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(3-piridil)-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
174 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-N-etil-5-oxo-2- (2,2,2-trifluoroetóxi)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
175 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-etóxi-N-etil-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
176 7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-etóxi-N-etil-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
177 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-3-(2metilpropanoil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
178 7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-3-(2metilpropanoil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
179 7-[[2-f I úor-3-(trif I uorometi I )feni I] meti l]-2-meti l-N-[( 1 R)-1 metilpropil]-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
180 7-[[2-f I úor-3-(trif I uorometi I )feni I] meti l]-2-meti l-N-[( 1 S)-1 metilpropil]-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 79/519
71/464
Ex. Nome químico
191 7-[[(4-cloro-2-piridil)-etil-amino]metil]-N-etil-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
182 7-[[(5-flúor-2-piridil)-metil-amino]metil]-3-[2- (hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
183 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(metoximetil)- 2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
184 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-ciclopropil-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
185 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-3- (metilsulfonilmetil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
186 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-3- (pirazol-1 -ilmetil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
187 2-[7-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila
188 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-ciclobutil-2- metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
189 7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-ciclobutil-2- metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
190 2-[7-[[(5-cloro-2-piridil)-metil-amino]metil]-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila
191 7-[[etil-(5-flúor-2-pindil)amino]metil]-3-[2- (hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
192 3-cloro-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil- tiazolo[3,2-a]pinmidin-5-ona
193 3-cloro-7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil- tiazolo[3,2-a]pinmidin-5-ona
194 2-[7-[(4,5-difluoro-2-met0xi-fenil)metil]-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila
195 2-[7-[[etil-(5-flúor-2-piridil)amino]metil]-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila
196 7-[[(5-cloro-2-pindil)-etil-amino]metil]-3-[2- (hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
197 5-[7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]piridina-3-carbonitrila
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 80/519
72/464
Ex. Nome químico
198 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-3-(2,2,2- trifluoroacetil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
199 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(2- metilciclopropil)-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
200 7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(2- metilciclopropil)-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
201 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-3pirimidin-5-il-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
202 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-etil-3-(3piridil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
203 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-3-(2,2,2trifluoro-1 -hidróxi-etil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
204 7-[[(5-bromo-2-piridil)-etil-amino]metil]-N-etil-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
205 N-etil-7-[[etil-(5-flúor-2-piridil)amino]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
206 3-(azetidin-1 -il)-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]- 2-(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
207 2-[7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonitrila (enantiômero cis 1)
208 2-[7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonitrila (enantiômero cis 2)
209 2-[7-[[5-metóxi-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-5- oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila
210 2-[7-[[3-metóxi-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-5- oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila
211 3-acetil-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-etil- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
212 3-acetil-7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-etil- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
213 2-[7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-etil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 81/519
73/464
Ex. Nome químico
214 2-[7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-etil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila
215 3-bromo-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
216 3-bromo-7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
217 3-cloro-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metóxi- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
218 3-cloro-7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metóxi- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
219 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-metilsulfanil-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
220 2-[7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin- 3-iI]-1 -(hidroximetil)ciclopropano carbonitrila
221 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3- (ciclopropilmetil)-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
222 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(2-hidróxi-1 metil-etil)-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
223 7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(2-hidróxi-1 metil-etil)-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
224 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3- (ciclopropanocarbonil)-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
225 3-bromo-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1- il]metil]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
226 3-bromo-7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1- il]metil]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
227 7-[(3-amino-5-cloro-pirazol-1-il)metil]-3-bromo-2-metil- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
228 7-[(5-amino-3-cloro-pirazol-1-il)metil]-3-bromo-2-metil- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
229 2-[7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]acetonitrila
230 N-etil-7-[[(5-flúor-2-piridil)-metil-amino]metil]-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 82/519
74/464
Ex. Nome químico
231 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(3,3difluoroazetidin-1 -il)-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona
233 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metóxi-3-(3- piridil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
234 2-[7-[[5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-5- oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila
235 3-cloro-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1- il]metil]tiazolo[3,2-a]pinmidin-5-ona
236 3-cloro-7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1- il]metil]tiazolo[3,2-a]pinmidin-5-ona
237 2-acetil-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-N-etil-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
238 2-acetil-7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-N-etil-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
239 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
240 7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-3-(1 H-1,2,4- triazol-5-il)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
241 2-[7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila
242 3-acetil-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1- il]metil]tiazolo[3,2-a]pinmidin-5-ona
243 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(2,2,2- trifluoroetóxi)-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
244 3-acetil-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metóxi- tiazolo[3,2-a]pinmidin-5-ona
245 3-acetil-7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metóxi- tiazolo[3,2-a]pinmidin-5-ona
246 3-bromo-7-[(5-cloro-3-nitro-pirazol-1-il)metil]-2-metil- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
247 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(1 H-pirazol-5- il)-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 83/519
75/464
Ex. Nome químico
248 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-tiazol-4-il-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
249 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(5-flúor-3- piridil)-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
250 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-propanoil-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
251 2-[7-[(3,5-dicloropirazol-1-il)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila
251A 2-[7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]propanonitrila
252 2-[7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]propanonitrila
253 2-flúor-3-[[3-[2-metilciclopropil]-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il]metil]benzonitnla
254 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(3fluoroazetidin-1 -il)-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona
255 3-(5-cloro-3-piridil)-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 - il]metil]-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
256 7-[(3,5-dicloropirazol-1-il)metil]-N-etil-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
257 3-[[3-acetil-5-oxo-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-7- il]metil]-2-flúor-benzonitrila
258 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-(difluorometil)- N-etil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
259 7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-(difluorometil)- N-etil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
260 (Z)-3-[7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidin-3-il]prop-2-enenitrila
261 (E)-3-[7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidin-3-il]prop-2-enamida
262 (E)-3-[7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]prop-2-enenitrila
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 84/519
76/464
Ex. Nome químico
263 (Z)-3-[7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]prop-2-enenitrila
264 (E)-3-[7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]prop-2-enamida
265 N-etil-7-[[5-isobutil-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil- 5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
266 2-[2-cloro-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila (enantiômero cis 1)
267 2-[2-cloro-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila (enantiômero cis 2)
268 2-[2-cloro-7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila
269 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-[2(hidroximetil)ciclopropil]-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pinmidin-5-ona (enantiômero trans 1)
270 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-[2(hidroximetil)ciclopropil]-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pinmidin-5-ona (enantiômero trans 2)
271 2-[7-[(4-cloro-1-metil-pirazol-3-il)metil]-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila
272 2-[2-metil-5-oxo-7-[[3-(trifluorometil)pirazol-1il]metil]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila (enantiômero cis 1)
273 2-[2-metil-5-oxo-7-[[3-(trifluorometil)pirazol-1il]metil]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila (enantiômero cis 2)
274 2-[7-[[5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila (enantiômero cis 1)
275 2-[7-[[5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila (enantiômero cis 2)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 85/519
77/464
Ex. Nome químico
276 2-[7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-6-flúor-5-oxo- 2-(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonitrila (enantiômero cis 1)
277 2-[7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-6-flúor-5-oxo- 2-(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonitrila (enantiômero cis 2)
278 2-[2-metil-7-[[1 -metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-il]metil]-5- oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila
279 (E)-3-[7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidin-3-il]prop-2-enenitrila
280 7-[(4-fluorofenóxi)metil]-3-[[2-hidroxietil(metil)amino]metil]-2- metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
281 7-[(4-fluorofenóxi)metil]-3-[(2-hidroxietilamino)metil]-2-metil- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
282 2-[7-[(4-fluorofenóxi)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidin-3-il]-N,N-dimetil-acetamida
283 7-[(2-ciano-4,5-difluoro-fenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
284 7-[(2-ciclopropil-4,5-difluoro-fenil)metil]-N-etil-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
285 3-[2-(azetidin-1 -il)-2-oxo-etil]-7-[[2-flúor-3- (trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
286 7-[(4-fluorofenóxi)metil]-2-metil-3-(4H-1,2,4-triazol-3- ilmetil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
287 2-[7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]-N-metil-propanamida
288 3-[7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]-N-metil-propanamida
289 7-[[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-N,2-dimetil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
290 7-[(5-etil-1,3-benzoxazol-6-il)metil]-N,2-dimetil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
291 7-[(3-cloropirazol-1-il)metil]-N-etil-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 86/519
78/464
Ex. Nome químico
292 7-[(5-cloropirazol-1-il)metil]-N-etil-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
293 2-[7-[(3-ciano-2-flúor-fenil)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidin-3-il]-N-metil-acetamida
294 N-etil-7-[[2-flúor-3-(1 -hidroxipropil)fenil]metil]-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
295 7-[(4,5-difluoro-2-oxazol-2-il-fenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
296 2-flúor-3-[(2-metil-5-oxo-3-propanoil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7- il)metil]benzonitrila
297 7-[[4,5-difluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-N,2-dimetil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
299 7-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-N-etil-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
300 7-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-N-etil-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
301 7-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5-oxo-N-(2,2,2- trifluoroetil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
303 3-[(2-cloro-3-ciclopropil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7- il)metil]-2-flúor-benzonitrila
304 7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-3-(pirazol-1 - ilmetil)tiazolo[3,2-a]pinmidin-5-ona
305 N,2-dimetil-7-[[3-metil-4-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
306 N,2-dimetil-7-[[5-metil-4-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
307 2-flúor-3-[(8-oxo-2,3-di-hidro-1 H-ciclopenta[3,4]tiazolo[1,4- a]pinmidin-6-il)metil]benzonitrila
308 7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-3-[hidroxi(tiazol-2- il)metil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pinmidin-5-ona
309 2-flúor-3-[(3-metil-8-oxo-2,3-di-hidro-1 H- ciclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pirimidin-6-il)metil]benzonitrila
310 2-[7-[(4-fluorofenóxi)metil]-5-oxo-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2- a]pirimidin-3-il]-N-metil-acetamida
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 87/519
79/464
Ex. Nome químico
312 2-f I úor-3-[[1 -(hidroximetil)-8-oxo-2,3-di-hidro-1 H- ciclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pirimidin-6-il]metil]benzonitrila
313 7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-N-(2-hidróxi-1 -metil- etil)-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
314 3-[[3-(2,3-dimetilciclopropil)-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidin-7-il]metil]-2-flúor-benzonitrila
315 6-[[3-ciclopropi l-5-(trifl uorometi I )pi razol-1 -il]metil]-1 (hidroxi metil)-2,3-di-hidro-1 H-ciclopenta[3,4]tiazolo[1,4a]pirimidin-8-ona
316 7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-3-(2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptan-6-il)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
317 N-etil-6-flúor-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
318 7-[(4-fluorofenóxi)metil]-5-oxo-N-(2,2,2-trifluoroetil)-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
319 N-ciclopentil-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5- oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
320 7-[(4,5-dicloropirazol-1-il)metil]-N-etil-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
321 7-[(3,4-dicloropirazol-1-il)metil]-N-etil-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
322 N-etil-2-metil-7-[[metil(tiazol-2-il)amino]metil]-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
323 7-[(4-cloropirazol-1-il)metil]-N-etil-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
324 N-etil-2-metil-7-[[metil-(1-metilpirazol-4-il)amino]metil]-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
325 7-[(4-fluorofenóxi)metil]-2-(trifluorometil)-3-[2- (trifluorometil)ciclopropil]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
326 7-[[(3-etóxi-2-piridil)-metil-amino]metil]-N-etil-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
327 7-[[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-metil-amino]metil]-N-etil-2-metil- 5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 88/519
80/464
Ex. Nome químico
328 3-ciclopropil-7-[(4-fluorofenóxi)metil]-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
329 7-[(4-fluorofenóxi)metil]-3-pirimidin-5-il-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
330 7-[(4-fluorofenóxi)metil]-3-[2-(hidroximetil)ciclopropil]-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
331 7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-3-(4-metil-1,2,4- triazol-3-il)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
332 2-flúor-3-[[5-oxo-2-(trifluorometil)-3-[2(trifluorometil)ciclopropil]tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il]metil]benzonitrila
333 N-etil-7-[[etil(4-pindil)amino]metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
334 N-etil-7-[[etil(3-pindil)amino]metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
335 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(2-metóxi-3piridil)-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
336 2-[7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonitrila
337 7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-isopropenil-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
338 3-(5-cloro-3-piridil)-7-[[(5-cloro-2-piridil)-metil-amino]metil]-2- metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
339 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(3-piridil)-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
340 7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-N-etil-5-oxo-2- (2,2,2-trifluoroetóxi)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
341 7-[[3-cloro-6-(trifluorometil)-2-piridil]metil]-2-metil-3-(2- metilciclopropil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
342 7-[(5-cloro-2-piridil)oximetil]-N-etil-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
343 7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-etil-3-(3piridil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 89/519
81/464
Ex. Nome químico
344 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-pirrolidin-1 -il-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
345 N-etil-7-[[(5-metóxi-2-piridil)-metil-amino]metil]-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
346 3-(2-cloro-3-piridil)-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 - il]metil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
347 3-(2-cloro-3-piridil)-7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 - il]metil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
348 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(3piridil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
349 7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(3piridil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
350 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(3metoxiazetidin-1-il)-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona
351 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3- (ciclopropilmetil)-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
352 5-[7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]piridina-3-carbonitrila
353 2-flúor-3-[[3-[2-metilciclopropil]-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il]metil]benzonitnla
354 7-[(3,5-diisopropilpirazol-1 -il)metil]-N-etil-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
355 2-[7-[(4-cloro-2-metil-pirazol-3-il)metil]-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila
356 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(2metilazetidin-1 -il)-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona
357 2-[7-[(3,5-dicloropirazol-1-il)metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonitrila (enantiômero cis 1)
358 2-[7-[(3,5-dicloropirazol-1-il)metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonitrila (enantiômero cis 2)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 90/519
82/464
Ex. Nome químico
359 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-[2-(2hidroxietil)ciclopropil]-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona (enantiômero trans 1)
360 7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-[2-(2hidroxietil)ciclopropil]-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona (enantiômero trans 2)
361 3-cloro-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
362 5-cloro-1-[[3-[2-metilciclopropil]-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il]metil]pirazole-3carbonitrila (enantiômero cis 1)
363 5-cloro-1-[[3-[2-metilciclopropil]-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il]metil]pirazole-3carbonitrila (enantiômero cis 2)
364 5-cloro-2-[[3-[(2-metilciclopropil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il]metil]pirazole-3carbonitrila
365 7-[[5-etóxi-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-N-etil-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
366 N-etil-7-[[5-isobutil-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
367 2-[2-[7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil]acetonitrila (enantiômero trans 1)
368 2-[2-[7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil]acetonitrila (enantiômero trans 2)
[00218] Em certas modalidades, o composto de fórmula III é um composto selecionado do grupo que consiste nos compostos na tabela 3, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
Tabela 3
Ex. Nome químico
12 3-[2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-7-[3- (trifluorometil)fenóxi]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 91/519
83/464
Ex. Nome químico
34 6-flúor-3-[2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-7-[3- (trifluorometil)fenóxi]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
48 N-etil-7-[2-flúor-3-(trifluorometil)fenóxi]-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
59 7-[2-flúor-3-(trifluorometil)fenóxi]-N,2-dimetil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida
68 7-(3-ciano-2-flúor-fenóxi)-N-etil-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
73 3-ciclopropil-7-[2-flúor-3-(trifluorometil)fenóxi]-2-metil- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
77 2-flúor-3-[2-metil-5-oxo-3-[2- (trifluorometil)ciclopropil]tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il]óxibenzonitrila
86 7-[2-flúor-3-(trifluorometil)fenóxi]-2-metil-3-(2- metilciclopropil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
101 2-[7-[2-flúor-3-(trifluorometil)fenóxi]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila
107 2-flúor-3-[2-metil-3-(2-metilciclopropil)-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidin-7-il]óxi-benzonitrila
298 N,2-dimetil-5-oxo-7-[3-(trifluorometil)fenóxi]tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
302 N-etil-2-metil-5-oxo-7-[3-(trifluorometil)fenóxi]tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
311 2-flúor-3-[(8-oxo-2,3-di-hidro-1 H-ciclopenta[3,4]tiazolo[1,4- a]pirimidin-6-il)óxi]benzonitrila
Descrição Farmacêutica
[00219] Como usado aqui, o termo indivíduo abrange mamíferos e não mamíferos. Exemplos de mamíferos incluem, porém não estão limitados a qualquer membro da classe dos mamíferos: humanos; primatas não humanos tal como chimpanzéis, e outros macacos e espécies de macaco; animais de fazenda tais como gado, cavalos, oovelha, cabras, suínos; animais domésticos tais como coelhos, cachorros e gatos; e animais de laboratório incluindo roedores, tais ratos, camun
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 92/519
84/464 dongos e cobaias, e similares. Exemplos de não mamíferos incluem, porém não estão limitados a pássaros, peixes, e similares. Em uma modalidade da presente invenção, o mamífero é um humano.
[00220] Paciente abrange um um paciente humano ou animal. [00221] O termo inibidor refere-se a uma molécula tal como um composto, um fármaco, um ativador de enzima, ou um hormônio que bloqueia ou de outro modo interfere com uma atividade biológica particular.
[00222] O termo modulador refere-se a uma molécula tal como um composto da presente invenção, que aumenta ou diminui, ou de outro modo afeta a atividade de uma determinada enzima ou proteína.
[00223] Como usado aqui, os termos tratar ou tratamento abrange tanto tratamento preventivo quanto curativo. Tratamento preventative pretende indicar um adiamento do desenvolvimento de uma doença, um sintoma de uma doença, ou condição médica, suprimir sintomas que podem aparecer, ou reduzir o risco de desenvolver ou recorrência de uma doença ou sintoma. Tratamento curativo inclui a redução da gravidade ou supressão do agravamento de uma doença, sintoma ou condição existente. Desse modo, o tratamento inclui melhora ou prevenção do agravamento de sintomas de doença existentes, prevenção de sintomas adicionais de ocorrência, melhora ou prevenção das causas metabólicas subjacentes de sintomas, inibição do distúrbio ou doença, por exemplo, interrupção do desenvolvimento do distúrbio ou doença, alívio do distúrbio ou doença, causa da regressão do distúrbio ou doença, alívio de uma condição causada pela doença ou distúrbio, ou interrupção dos sisntomas da doença ou distúrbio.
[00224] Os termos quantidade eficaz ou quantidade terapeuticamente eficaz referem-se a uma quantidade suficiente do agente para fornecer o resultado biológico desejado. Tal resultado pode ser a redução e/ou alívio dos sinais, sintomas, ou causas de uma doença ou
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 93/519
85/464 condição médica, ou qualquer alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma quantidade eficaz para uso terapêutico é a quantidade de um composto, ou de uma composição compreendendo o composto, que é requirido para fornecer uma mudança clinicamente relevante em um estado de doença, sintoma, ou condição médica. Uma quantidade eficaz apropriada em qualquer caso individual pode ser determinada por alguém versado na técnica usando experimentação de rotina. Desse modo, a expressão quantidade eficaz geralmente refere-se à quantidade para a qual a substância ativa tem um efeito terapeuticamente desejado. Quantidades eficazes ou doses dos compostos das modalidades podem ser determinadas por métodos de rotina, tais como modalgem, escalação de dose, experimentos clínicos, levando em consideração fatores de rotina, por exemplo, o modo ou rotina de administração ou liberação de fármaco, os farmacocinéticos do agente, a gravidade e curso da infecção, o estado de saúde do indivíduo, condição, e peso, e o julgamento do médico de tratamento. Uma dose exemplar está na faixa de cerca de 1 pg a 2 mg do agente ativo por quilograma do peso corporal do indivíduo por dia, preferivelmente cerca de 0,05 a 100 mg/kg/dia, ou cerca de 1 a 35 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 a 10 mg/kg/dia. A dosagem total pode ser fornecida em unidades de dosagem simples ou divididas (por exemplo, BID, TID, QID).
[00225] Visto que a melhora da doença do paciente ocorreu, a dose pode ser ajustada para prevenção ou manutenção do tratamento. Por exemplo, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambas, podem ser reduzidas como uma função dos sintomas, para um nível em que o efeito terapêutico ou profilático é mantido. Evidentemente, se os sintomas forem aliviados para um nível apropriado, o tratamento poderá cessar. Os pacientes podem, entretanto, requerer tratamento intermitente em uma base de longa duração sob qualquer recorrência de
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 94/519
86/464 sintomas. Os pacientes podem requerer também tratamento crônico em uma base de longa duração.
[00226] Uma composição farmacêutica de acordo com a invenção compreende pelo menos um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. As composições farmacêuticas podem também compreender um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Um excipiente farmaceuticamente aceitável é uma substância que não é tóxica e de outro modo biologicamente adequada para administração a um indivíduo. Tais excipientes facilitam a administração dos compostos descritos aqui e são compatíveis com o ingrediente ativo. Exemplos de excipients farmaceuticamente aceitáveis incluem estabilizantes, lubrificantes, agentes antiaglutinação, deslizantes, tensoativos, diluentes, antioxidantes, aglutinantes, agentes de quelação, agentes de revestimento, agentes de coloração, agentes de volume, emulsificantes, tampões, modificadores de pH, ou agentes de modificação de sabor. Em modalidades preferidas, composições farmacêuticas de acordo com as modalidades são composições estéreis. Composições estéreis incluem composições que estão de acordo com regulações nacionais e locais que regulam tais composições. Composições farmacêuticas podem ser preparadas usando técnicas de composição conhecidas ou que se ornam disponíveis para aqueles versados na técnica.
[00227] As composições farmacêuticas e compostos descritos aqui podem ser formulados como soluções, emulsões, suspensões, dispersões, ou complexos de inclusão tal como ciclodextrinas em solventes ou veículos farmaceuticamente adequados, ou como pílulas, comprimidos, losangos, supositórios, sachês, drágeas, grânulos, pós, pós para reconstituição, ou cápsulas junto com veículos sólidos de acordo com métodos convencionais conhecidos na técnica para preparação de várias formas de dosagem. Composições farmacêuticas das modaPetição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 95/519
87/464 lidades podem ser administradas por uma rotina adequada de liberação, tais como rotinas orais, parenterais, retais, nasais, tópicas, ou oculares, ou por inalação. Preferivelmente, as composições são formuladas para administração intravenosa ou oral.
[00228] Uma modalidade da invenção é um método de preparação de uma formulação farmacêutica compreendendo mistura de pelo menos um composto da presente invenção, e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00229] Em certos aspectos, a invenção se refere aos métodos de tratamento de doenças ou condições mediadas por ativação ou desativação de receptores de NMDA, ou que são geralmente mediadas por atividade de receptor de NMDA. Tal doença ou condição é uma ou mais selecionadas do grupo que consiste em dor, dor neuropática, dor inflamatória, neuropatia periférica, acidente vascular cerebral, epilepsia, neurodegeneração, esquizofrenia, adicção de droga, distúrbios de humor, distúrbio de estresse pós-traumático, crises epiléticas, convulsões, comprometimento de memória associado com a idade, depressão, acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática, isquemia, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, ou doença de Creutzfeldt-Jakob. Em particular, a doença ou condição é esquizofrenia.
[00230] Ainda outro aspecto desta invenção é para fornecer um método para tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou condição em um paciente modulando, ativando, ou inibindo a atividade de receptor de NMDA no referido paciente administrando-se uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto desta invenção, em que a referida doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em dor, dor neuropática, dor inflamatória, neuropatia periférica, acidente vascular cerebral, epilepsia, neurodegeneração, esquizofrenia, adicção de droga, distúrbios de humor, distúrbio
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 96/519
88/464 de estresse pós-traumático, crises epiléticas, convulsões, comprometimento de memória associado com a idade, depressão, acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática, isquemia, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, ou doença de Creutzfeldt-Jakob.
[00231] Ainda outro aspecto desta invenção é o uso de um composto como descrito aqui como um modulador alostérico positivo (PAM) de receptor de NMDA. A invenção inclui um método de modulação e/ou ampliação da atividade de um receptor de NMDA contatando o receptor em um sítio ligação alostérica com pelo menos um composto como descrito aqui ou uma composição farmacêutica compreendendo tal composto. Além disso, compostos da invenção são úteis como subtipo seletivo quanto aos receptores de NMDA contendo NR2A. A invenção é também direcionada a um método de modulação de um receptor de NMDA contendo NR2A contatando o receptor com pelo menos um composto da invenção ou uma composição farmacêutica compreendendo tal composto.
[00232] As composições farmacêuticas e compostos descritos aqui podem ser formulados como soluções, emulsões, suspensões, dispersões, ou complexos de inclusão tal como ciclodextrinas em solventes e veículos farmacêuticos adequados, ou como pílulas, comprimidos, losangos, supositórios, pós, pós para reconstituição, ou cápsulas junto com veículos sólidos de acordo com métodos convencionais conhecidos na técnica para preparação de várias formas de dosagem. Composições farmacêuticas das modalidades podem ser administradas por uma rotina adequada de liberação, tais como rotinas orais, parenterais, retais, nasais, tópicas ou oculares, ou por inalação. Preferivelmente, as composições são formuladas para administração intravenosa ou oral.
[00233] Para administração oral, os compostos das modalidades
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 97/519
89/464 podem ser fornecidos em uma forma sólida, tais como um comprimido ou cápsula, ou como uma solução, emulsão, ou suspensão. Para preparar as composições orais, os compostos das modalidades podem ser formulados para produzir uma dosagem de, por exemplo, de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg diários, ou de cerca de 0,05 a cerca de 20 mg/kg diários, ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg diários. Comprimidos orais podem incluir o ingrediente(s) ativo misturado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis compatíveis tais como diluentes, agentes de desintegração, agentes de ligação, agentes lubrificantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de coloração, e acentes conservantes. Cargas inertes adequadas incluem carbonato de sódio e cálcio, fosfato de sódio e cálcio, lactose, amido, açúcar, glicose, metil celulose, estearato de magnésio, manitol, sorbitol, e similares. Excipientes orais líquidos exemplares incluem etanol, glicerol, água, e similares. Amido, polivinil-pirrolidona (PVP), glicolato de amido de sódio, celulose microcristalina, e ácido algínico são agentes de desintegração exemplares. Agentes de ligação odem incluir amido e gelatina. O agente de lubrificação, se presente, pode ser estearato de magnésio, ácido esteárico, ou talco. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com um material tal como monostearato de glicerila ou distearato de glicerila para retardar a absorção no trato gastrointestinal, ou podem ser revestidos com um revestimento entérico.
[00234] Cápsulas para administração oral incluem cápsulas de gelatina duras e macias. Para cápsulas de gelatina duras, o ingrediente^) ativo pode ser misturado com um diluente sólido, semissólido, ou líquido. Cápsulas de gelatina macias podem ser preparadas misturando o ingredient ativo com água, um óleo tal como óleo de amendoim ou azeite de oliva, parafina líquida, uma mistura de mono e diglicerídeos de ácidos graxos de cadeia curta, polietileno glicol 400, ou propi
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 98/519
90/464 leno glicol.
[00235] Líquidos para administração oral podem ser na forma de suspensões, soluções, emulsões, ou xaropes, ou podem ser liofilizados ou apresentados como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequados antes do uso. Tais composições líquidas podem opcionalmente conter: excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo, sorbitol, metil celulose, alginato de sódio, gelatina, hidroxietilcellulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio e similares); veículos não aquosos, por exemplo, óleo (por exemplo, óleo de amêndoa ou óleo de coco fracionado), propileno glicol, álcool etílico, ou água; conservantes (por exemplo, metil ou propil p-hidroxibenzoato ou ácido sórbico); agentes umectantes tais como lecitina; e, se desejado, agentes aromatizantes ou corantes.
[00236] As composições inventivas podem ser formuladas para administração retal como um supositório. Para uso parenteral, incluindo rotinas intravenosas, intramusculares, intraperitoneais, intranasais, ou subcutâneas, os agentes das modalidades podem ser fornecidos em soluções ou suspensões aquosas estéreis, tamponados para um pH e isotonicidade apropriados ou em óleo parenteralmente aceitável. Veículo aquoso adequado incluem solução de Ringer e cloreto de sódio isotônico. Tais formas podem ser apresentadas em forma de dose única tais como ampolas ou dispositivos de injeção descartáveis, em formas de múltiplas doses tais como frasconetes dos quais a dose apropriada pode ser retirada, ou em uma forma sólida ou préconcentrada que pode ser usada para preparar uma formulação injetável. Doses de infusão ilustrativas variam de cerca de 1 a 1000 pg/kg/minute de agente misturado com um veículo farmacêutico surante um período de tempo variando de diversos minutos a diversos dias.
[00237] Para administração nasal, inalada, ou oral, as composições
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 99/519
91/464 farmacêuticas inventivas podem ser administradas usando, por exemplo, uma formulação de spray também contendo um veículo adequado. [00238] Para aplicações tópicas, os compostos das presentes modalidades são preferivelmente formulados como cremes ou unguentos ou um veículo similar adequado para administração tópica. Para administração tópica, os compostos inventivos podem ser misturados com um veículo farmacêutico em uma concentração de cerca de 0,1% a cerca de 10% de fármaco para veículo. Outro modo de administração dos agentes das modalidades pode utilizar uma formulação de emplastro para realizar a liberação transdérmica.
[00239] A dosagem real empregada pode ser variada dependendo dos requisitos do paciente e da gravidade da condição que está sendo tratada. A determinação do regime de dosage apropriada para uma situação particular está na versalidade da técnica. Para conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia como requerido.
[00240] A quantidade e frequência de administração dos compostos da invenção e/ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos serão reguladas de acordo com o julgamento do médico atendente considerando tais fatores como idade, condição e tamanho do paciente bem como a gravidade dos sintomas que estão sendo tratados. Um regime de dosagem diária recomendada típica para administração oral pode variar de cerca de 1 mg/dia a cerca de 500 mg/dia, preferivelmente 1 mg/dia a 200 mg/dia, em duas a quatro doses divididas.
[00241] Ainda outra modalidade da invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de fórmula I ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável, e também compreendendo um ou mais agentes ativos adjuntivos. Métodos de tratamento como descritos aqui incluem regimes em que o composto da invenção e pelo menos
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 100/519
92/464 um agente ativo adjuntivo são simultânea ou sequencialmente administrados.
[00242] A expressão agente ativo adjuntivo geralmente se refere aos agentes que alvejam a mesma ou uma doença, sintoma, ou condição clínica diferente como o agente terapêutico. Agentes ativos adjuntivos podem tratat, aliviar, ou melhorar os efeitos colaterais causados pela administração dos agentes terapêuticos primários.
Exemplos
[00243] Entidades químicas, não limitantes, exemplares e métodos úteis na preparação de compostos da invenção serão agora descritos por referência aos exemplos específicos que seguem. Aqueles versados na técnica apreciarão que outras rotinas sintéticas podem ser usadas para sintetizar os compostos de acordo com a invenção. Embora materiais de partida e reagentes específicos sejam descritos e discutidos aqui, outros materiais de partida e reagentes podem ser facilmente substituídos para fornecer uma variedade de derivados e/ou condições de reação. Além disso, a maioria dos compostos exemplares preparada pelos métodos descritos pode ser também modificada à luz desta invenção usando a química convencional bem conhecida por aqueles versados na técnica.
[00244] Os técnicos reconhecerão que, para obter os vários compostos aqui, os materiais de partida podem ser adequadamente selecionados de modo que os substituintes finalmente desejados serão transportados através do esquema de reação com ou sem proteção como apropriado para produzir o produto desejado. Alternativamente, pode ser necessário ou desejável empregar, no lugar do substituinte finalmente desejado, um grupo adequado que pode ser transportado através do esquema de reação e substituído como apropriado com o substituinte desejado. Cada uma das reações descritas no esquema de reação é preferivelmente realizada em uma temperatura de cerca
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 101/519
93/464 de Ο Ό para a temperatura de refluxo do solvente u sado.
[00245] Nos métodos de preparação de compostos de acordo com a invenção, pode ser vantajoso separar os produtos de reação um do outro e/ou de materiais de partida. Os produtos desejados de cada etapa ou séries de etapas podem ser separados e/ou purificados para o grau desejado de homogeneidade pelas técnicas comuns na técnica. Tipicamente tais separações envolvem extração de múltiplas fases, cristalização de um solvente ou mistura de solvente, destilação, sublimação, ou cromatografia. Cromatografia pode envolver qualquer número de métodos incluindo, por exemplo: fase normal e fase reversa; exclusão por tamanho; permuta de íon, métodos e aparatos de cromatografia líquida de pessão elevada, média e baixa; escala analítica pequena, leito de movimento simulado (SMB) e cromatografia de camada fina ou grossa, bem como técnicas de cromatografia flash e de camada fina de escala pequena.
[00246] Misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças químicas por métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, tais como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracional. Enantiômeros podem ser separados por conversão da mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto eticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral tal como álcool quiral ou cloreto de ácido Mosher, ou formação de uma mistura de sais diastereoméricos, por exemplo, com ácido tartárico ou uma amina quiral), separação dos diastereômeros por, por exemplo, cristalização fracional ou cromatografia, e converversão (por exemplo, hidrolisação ou dessalinização) dos diastereômeros individuais no enantiômeros puros correspondentes. Enantiômeros podem também ser separados pelo uso de coluna de HPLC quiral ou preparados diretamente por síntese quiral. Os centros quirais de compostos da presente invenção podem
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 102/519
94/464 ser designados como R ou S como definido pelas recomendações de IUPAC 1974. Enantiômeros enriquecidos ou purificados podem ser distinguidos por métodos usados para distinguir moléculas quirais com átomos de carbono assimétricos, tais como rotação ótica e dicroísmo circular.
Condições Experimentais Gerais
[00247] A menos que de outro modo indicado, espectros de 1H RMN foram registrados em temperatura ambiente usando um espectrômetro Varian Unity Inova (400 MHz) com uma sonda de 5 mm de ressonância tripla. Desvios químicos são expressos em ppm com relação ao tetrametilsilano. As seguintes abreviações foram usadas: br = sinal amplo, s = singleto, d = dupleto, dd = dupleto de dupleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto.
[00248] Experimentos de micro-ondas foram realizados usando um CEM Discover, Smith Synthesiser ou um Biotage Initiator 60™, que usa um ressonador de modo simples e sintonização de campo dinâmico, ambos os quais fornecem reproducibilidade e controle. Temperaturas de 40 a 250Ό podem ser obtidas e pressões de até 30 bars podem ser obtidas.
[00249] Experimentos de Cromatografia Líquida de Pressão Elevada - Espectrometria de Massa (LCMS) foram usados para detectar íons de massa associados. Os espectrômetros têm uma fonte de eletrovaporização operando em modo de íon positivo e negativo. Detecção adicional foi obtida usando um detector de dispersão de luz evaporative Sedex 85.
[00250] Os seguintes exemplos ilustram a preparação de compostos representativos da invenção. A menos que de outro modo especificado, todos os reagentes e solventes foram de grau comercial padrão e foram usados sem outra purificação. Aqueles sendo versados na técnica reconhecerão que os materiais de partida, reagentes, e condi
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 103/519
95/464 ções descritos nos exemplos podem ser variados e etapas adicionais utilizadas para produzir compostos abrangidos pela presente invenção. Método 1:
Exemplo 1.1: N-(cianometil)-7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida.
Figure BR112016007563A2_D0013
Figure BR112016007563A2_D0014
[00251] A uma solução de 2-oxobutanoato de metila (1,00 g, 8,61 mmol) em clorofórmio (20 mL) foram adicionados brometo de hidrogênio em ácido acético (40%, 1 mL) e bromo (1,40 g, 8,76 mmol) gota a gota com agitação em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 70 °C. Após resfriar para temperatura ambiente, a solução resultante foi concentrada em vácuo para fornecer 3bromo-2-oxobutanoato de metila como óleo amarelo (1,60 g, 95%). Nenhum sinal de LCMS.
Etapa 2: 2-amino-5-metil-1,3-tiazole-4-carboxilato de metila
Figure BR112016007563A2_D0015
[00252] A uma solução de 3-bromo-2-oxobutanoato de metila (1,60 g, 8,20 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) foi adicionado tioureia (625 mg,
8,21 mmol) com agitação. A solução resultante foi refluxada durante 3 horas em um banho de óleo. Após resfriar para temperatura ambiente, os sólidos foram coletados por filtragem e secados em vácuo para for
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 104/519
96/464 necer 2-amino-5-metil-1,3-tiazole-4-carboxilato de metila como um sólido cinza (900 mg, 64%). LCMS (ESI): M+H+ = 173.
Etapa 3: 7-(clorometil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxilato de metila.
Figure BR112016007563A2_D0016
[00253] A uma mistura de 2-amino-5-metil-1,3-tiazole-4-carboxilato de metila (200 mg, 1,16 mmol) e 4-cloro-3-oxobutanoato de etila (390 mg, 2.32 mmol) foi adicionado ácido polifosfórico (5 mL). A mistura reacional foi agitada 1 hora a 110 °C. A reação foi em seguida extinguida com água (20 mL). O valor do pH da solução foi ajustado para o pH 8 com hidróxido de sódio (aq., 10 mol/L) e extraída com diclorometano (2x100 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1:1) para fornecer 7(clorometil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxilato de metila como um sólido amarelo claro (120 mg, 38%). LCMS (ESI): M+H+ = 273.
Etapa 4: 7-(4-fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-
a]pirimidina-3-carboxilato de metila.
Figure BR112016007563A2_D0017
[00254] A uma solução de 7-(clorometil)-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxilato de metila (200 mg, 0,73 mmol), iodeto de potássio (60 mg, 0,37 mmol) e carbonato de potássio (200 mg, 1,45 mmol) em acetonitrila (15 mL) foi adicionado 4-fluorofenol (125 mg, 1,12 mmol). Após agitar 2 horas a 85 °C, a mistura reacional
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 105/519
97/464 foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1:1) para fornecer 7-(4-fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxilato de metila como um sólido branco (220 mg, 86%). LCMS (ESI): M+H+ =349; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,02-6,92 (m, 2H), 6,91 - 6,86 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
Etapa 5: ácido 7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2alpirimidina-3-carboxílico·
Figure BR112016007563A2_D0018
[00255] A uma solução de 7-(4-fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H-
[1.3] tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxilato de metila (5,00 g, 14,3 mmol) em tetra-hidrofurano (400 mL) e água (200 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (7,00 g, 167 mmol). A solução resultante foi agitada a 25 °C durante 30 horas. Após 0 material de partida ser consumido (por TLC), 0 pH da solução foi ajustado para 0 7 com cloreto de nitrogênio a 2 Λ/. Em seguida a solução foi concentrada em vácuo até um sólido precipitar-se. Os sólido foram filtrados e lavados com tetra-hidrofurano para fornecer ácido 7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-
a]pirimidina-3-carboxílico como um sólido branco (1,70 g, 36%). LCMS (ESI): M+H+= 335.
Etapa 6: A/-(Cianometil)-7-(4-fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H-
[1.3] tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida.
Figure BR112016007563A2_D0019
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 106/519
98/464
[00256] A uma solução de ácido 7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-5oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxílico (100 mg, 0,30 mmol), cloridrato de 2-aminoacetonitrila (56 mg, 0,61 mmol), trietilamina (90 mg, 0,90 mmol), 4-dimetilaminopindina (4 mg, 0,03 mmol) e 1hidroxibenzotrizol (80 mg, 0,60 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (8 mL) foi adicionado cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (115 mg, 0,6 mmol) com agitação. A solução resultante foi agitada durante a noite e foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado em coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (30:1) para fornecer A/-(cianometil)-7-(4-fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida como um sólido branco (22.7 mg, 20%), LCMS (ESI): M+H+ = 373; 1H RMN (300 MHz, DMSOc/6) δ 9,22 (m, 1H), 7,18-7,03 (m, 4H), 6,30 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,36-
4,31 (m, 2H), 2,34 (s, 3H).
[00257] Os seguintes exemplos foram preparados de uma maneira similar ao exemplo 1.1:
No. Estrutura/nome LCMS (M+H) 1H RMN
1,2 H .0 O 7-(4-Fluorofenoximetil)-A/,2dimetil-5-oxo-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida 348,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,01-6,95 (m, 2H), 6,91-6,86 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 6,01 (br, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,09-3,04 (m, 3H), 2,42 (s, 3H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 107/519
99/464
No. Estrutura/nome LCMS (M+H) 1H RMN
1,3 0 3-[(Azetidin-1 -il)carbonil]-7-(4fluorofenoximetil)-2-metil-5H[1,3]tiazolo[3,2-a]pi ri midi n-5ona 374,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,03-6,87 (m, 4H), 6,48 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,43- 4,34 (m, 1H), 4,20- 4,02 (m, 2H), 3,93- 3,86 (m, 1H), 2,41 - 2,33 (m, 5H)
1,4 N-etil-7-(4-fluorofenoximetil)-2metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 361,9 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,01-6,95 (m, 2H), 6,90-6,86 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,57-3,50 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,31-1,27 (m, 3H)
1,5 f3c^ \ n HN-γ 0 7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil5-oxo-A/-(2,2,2-trifluoroetil)-5H[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida 415,9 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 9,21- 9,19 (m, 1H), 7,177,04 (m, 4H), 6,29 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,05-4,14 (m, 2H), 2,33 (s, 3H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 108/519
100/464
No. Estrutura/nome LCMS (M+H) 1H RMN
1,6 HN-^° O A Ϊ il \í^F 7-(3,4-Difluorofenoximetil)-N,2dimetil-5-oxo-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida 365,95 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) δ 8,38- 8.36 (m, 1H), 7,39- 7.36 (m, 1H), 7,25- 7,24 (m, 1H), 6,91 - 6,89 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,77-2,74 (m, 3H), 2,29 (s, 3H)
1,7 C ] 11 N-etil-7-(4-fluorofenoximetil)-5- oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida 348,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,64 (br, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,87-7,03 (m, 4H), 6,58 (s, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,42-3,51 (m, 2H), 1,24-1,28 (m, 3H)
1,8 ,o ~ H2N—& o 7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 334,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 7,10-6,98 (m, 2H), 6,28 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 2,36 (s, 3H),
1,9 Η Ω N-J1 O ho' V A ΑΊΑ 7-((4-fluorofenóxi)metil)-Nhidróxi-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida 350,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,91 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 7,19-7,09 (m, 2H), 7,09-6,98 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 2,35 (d, J = 1,9 Hz, 3H)
[00258 Os seguintes compostos adicionais foram preparados
usando os métodos descritos acima.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 109/519
101/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
1,10 ο ΔΔ 7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil5-oxo-N-(propan-2-il)-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida 376,10 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,02-6,99 (m, 2H), 6,95-6,91 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,36-4,34 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,32 (s, 6H)
1,11 ho^ ΗΝ·~γ° 0 ΔΔ 7-(4-Fluorofenoximetil)-N-(2hidroxietil)-2-metil-5-oxo-5H[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida 378,0 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,04 (m, 4H), 6,45 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,803,73 (m, 2H), 3,563,51 (m, 2H), 2,46 (s, 3H)
1,12 HO HN-γ 0 ΔΔ 7-(4-Fluorofenoximetil)-A/-(1 hidroxipropan-2-il)-2-metil-5oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 392,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,01-6,96 (m, 2H), 6,91-6,85 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 5,87-5,03 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,234,25 (m, 1H), 4,08-03 (m, 1H), 3,55-3,50 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,30-1,27 (m, 3H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 110/519
102/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
1,13 ΗΝ-γ·° 0 7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metilN-(oxetan-3-ilmetil)-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida 404,0 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,09-7,00 (m, 4H), 6,44 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,874,85 (m, 2H), 4,574,53 (m, 2H), 3,723,70 (m, 2H), 3,41 3,38 (m, 1H), 2,45 (s, 3H)
1,14 HO-^ ΗΝ-γ° O 7-((4-fluorofenóxi)metil)-N-(3hidroxipropil)-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida 392,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,02-6,97 (m, 2H), 6,91-6,88 (m, 2H), 6,53 (br, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,903,85 (m, 2H), 3,703,66 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,95-1,89 (m, 2H)
1,15 ^Ν-~γ° 0 N-ciclopropil-7-((4fluorofenóxi)metil)-2-metil-5oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina3-carboxamida 374,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,01-6,95 (m, 2H), 6,89-6,85 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 2,93-2,90 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 0,93-0,87 (m, 2H), 0,81-0,74 (m, 2H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 111/519
103/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
1,16 Η .O N—f O -o' A X ^1 a 7-((4-fluorofenóxi)metil)-Nmetóxi-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida 364,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 11,50 (s, 1H), 7,19-7,09 (m, 2H), 7,09-6,99 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
1,17 hn-~^s 0 Fluorofenoximetil)-N,2-dimetil5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carbotioamida 363,9 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,04-6,97 (m, 4H), 6,38 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Método 2:
Exemplo______2.1:______7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-3-propionil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0020
[00259] A uma solução de 7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-5-oxo5H-tiazolo[3,2-a] pirimidina-3-carboxilato de metila (de exemplo 1.1, Etapa 4; 100 mg, 0.29 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionado brometo de etilmagnésio (0,14 mL, 0,32 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinguida por adição de água, extraída com diclorometano (3x30 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado em uma colu
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 112/519
104/464 na de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:3) para fornecer
7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-3-propionil-5H-tiazolo[3,2-
a]pirimidin-5-ona como um sólido branco (91,9 mg, 92%). LCMS (ESI): M+H+ =347,0.
Exemplo 2.2: 7-((4-fluorofenóxi)metil)-3-(1-hidroxiproDil)-2-metil-5Htiazolo[3,2-alpirimidin-5-ona.
[00260] A uma solução de 7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-3propionil-5H-tiazolo[3,2-a] pirimidin-5-ona (de exemplo 2.1; 20.0 mg, 0,060 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (4,70 mg, 0,13 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinguida por cloreto de amônio aquoso saturado (20 mL), extraída com diclorometano (3x30 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com diclorometano/metanol (50:1) para fornecer 7-((4-fluorofenóxi)metil)-3(1-hidroxipropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido branco (4,50 mg, 21%). LCMS (ESI): M+H+ = 349,0; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,05-7,03 (m, 4H), 6,50 (s, 1H), 5,11-5,01 (m, 1H),
4,89 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,96-1,83 (m, 2H), 0,97-0,92 (m, 3H).
[00261] Os seguintes exemplos foram preparados de uma maneira similar ao exemplo 2.1 e 2.2:
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 113/519
105/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
2.3 7-(4-Fluorofenoximetil)-3-(1 hidroxietil)-2-metil-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pi ri midi n-5ona 335,20 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) δ 7,18- 7,12 (m, 2H), 7,087,03 (m, 2H), 6,33 (s, 1H), 5,68-5,62 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,43- 1,41 (m, 3H)
2.4 7-(4-Fluorofenoximetil)-3-(2hidroxipropan-2-il)-2-metil-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pi ri midi n-5ona 349,10 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,18-7,13 (s, 2H), 7,08-7,05 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,65 (s, 6H)
2.5 —0 \í^F 3-aceti 1-7-((4- fluorofenóxi)metil)-2-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 333,0 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,08-7,01 (m, 4H), 6,46 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Exemp o 2.6: 2-(7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-meti -5-oxo-5H-tiazolo[3.2-
a]pirimidin-3-il)-N-metilacetamida.
Figure BR112016007563A2_D0021
Etapa 1: 7-((4-fluorofenóxi)metil)-3-(hidroximetil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 114/519
106/464 alpirimidin-5-ona·
Figure BR112016007563A2_D0022
[00262] Em um frasco de base redonda de 25 ml sob nitrogênio foi adicionada uma solução de 7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a] pirimidina-3-carboxilato de metila (de exemplo 1.1, Etapa 5) (200 mg, 0,57 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) e uma solução de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno (1,1 mol/L, 1 mL). A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi extinguida com água (30 mL), extraída com diclorometano (3x50 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel com diclorometano/metanol (50:1) para fornecer 7-((4fluorofenóxi)metil)-3-(hidroximetil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona como um sólido não totalmente branco (150 mg, 77%). LCMS (ESI): M+H+ =321,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,02-6,87 (m, 4H), 6,48 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 2,44 (s, 3H).
Etapa________2:________3-(Clorometil)-7-(4-fluorofenoximetil)-2-metil-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0023
[00263] A uma solução de 7-(4-fluorofenoximetil)-3-(hidroximetil)-2metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a] pirimidin-5-ona (200 mg, 0,62 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado cloreto de tionila (0,5 mL) e Λ/,Λ/dimetilformamida (10 mg, 0,14 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com diclorometa
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 115/519
107/464 no/acetato de etila (50/1) para fornecer 3-(clorometil)-7-(4fluorofenoximetil)-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como urn sólido branco (150 mg, 71%). LCMS (ESI): M+H+ = 339,0; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,01-6,96 (m, 2H), 6,92-6,89 (m, 2H), 6,47 (s, 1H),
5,26 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 2,45 (s, 3H).
Etapa 3: 2-[7-(4-fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H-[1,31tiazolo[3,2alpirimidin-3-illacetato de metila.
oZ
Figure BR112016007563A2_D0024
[00264] A uma solução de 3-(clorometil)-7-(4-fluorofenoximetil)-2metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a] pirimidin-5-ona (200 mg, 0,59 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionado dicloreto de 1,1'bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (60 mg, 0,08 mmol), carbonato de potássio (163 mg, 1,18 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 3 horas a 25 °C sob atmosfera de monóxido de carbono (5 atm). Após filtragem, 0 filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com diclorometano/acetato de etila (50/1) para fornecer 2-[7-(4-fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-
a]pirimidin-3-il]acetato de metila como um sólido branco (120 mg, 56%). LCMS (ESI): M+H+ =363,2; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,01-
6,95 (m, 2H), 6,91-6,86 (m, 2H), 6,37 (s, 1 H), 4,89 (s, 2H), 4,19 (s, 2H),
3,75 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
Etapa 4: 2-[7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]-N-metilacetamida.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 116/519
108/464
Figure BR112016007563A2_D0025
[00265] 2-[7-(4-fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]acetato de metila (70 mg, 0,19 mmol) e uma metilamina em solução de etanol (30%, 5 mL) foram adicionados a um frasco de base redonda de 25 mL. A solução resultante foi agitada durante 30 minutos a 40 °C e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com diclorometano/acetato de etila (10/1) para fornecer 2-[7-(4-fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]-N-metilacetamida como um sólido branco (38 mg, 54%). LCMS (ESI): M+H+ = 362,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,02-6,87 (m, 5H), 6,44 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,12 (s, 2H),
2,78-2,76 (m, 3H), 2,51 (s, 3H).
[00266] Os seguintes exemplos foram prearados usando métodos análogoas àqueles descritos acima:
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
2.7 3-Ciclopropanocarbonil-7-(4fluorofenoximetil)-2-metil-5H[1,3]tiazolo[3,2-a]pi ri midi n-5ona 359,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,02-6,87 (m, 4H), 6,50 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,19-2,10 (m, 1H), 1,38-1,31 (m, 2H), 1,17-1,11 (m, 2H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 117/519
109/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
2.8 OH A 0 s N YA 7-(4-Fluorofenoximetil)-3-[1 (hidroxiimino)etil]-2-metil-5H[1,3]tiazolo[3,2-a]pi ri midi n-5ona 348,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,07-6,98 (m, 4H), 6,38 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,36 (s, 2H), 2,29 (s, 1H), 2,18 (s, 1H), 2,10 (s, 2H)
2.9 °0m° o —ç ϊ I] F 7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil- 3-(oxetane-3-carbonil)-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 375,0 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) δ 7,177,03 (m, 4H), 6,28 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,16- 5,12 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,35-4,25 (m, 2H), 2,30 (s, 3H)
2.10 >Ç0H 0 F \ Ã -Ci 0 7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil3-(2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil)- 5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 389,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,95 (s, 1H), 7,03-6,96 (m, 2H), 6,93-6,87 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 5,355,33 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 2,50 (s, 3H)
2.11 F3cY 0 -AN I] \A^f 7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil- 3-(trifluoroacetil)-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pi ri midi n-5- ona 386,8 1HNMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,03-6,96 (m, 2H), 6,93-6,87 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 2,44 (s, 3H)
Método 3:
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 118/519
110/464
Exemplo 3·1: 2-ciclopropil-N-etil-7-((4-fluorofenóxi)metil)-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida.
Etapa 1: 7-(clorometil)-2-ciclopropil-N-etil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2alpirimidina-3-carboxamida.
[00267] A uma solução de 2-amino-5-ciclopropil-N-etiltiazole-4carboxamida (2,53 g, 12,8 mmol) em ácido polifosfórico (16,0 g) foi adicionado 4-cloro-3-oxobutanoato de etila (4,20 g, 25,5 mmol). A solução resultante foi agitada durante 1 hora a 110 °C. A reação foi em seguida extinguida por água (80 mL) e o valor do pH da solução foi ajustado para o pH 7 com uma solução de hidróxido de sódio (1 mol/L). A mistura reacional foi extraída com diclorometano (3x50 mL), lavada com salmoura (30 mL), secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com diclorometano/acetato de etila (5/1) para fornecer 7(clorometil)-2-ciclopropil-N-etil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida como um sólido marrom (905 mg, 24%). LCMS (ESI): M+H+= 312,0.
Etapa 2: 2-ciclopropil-N-etil-7-((4-fluorofenóxi)metil)-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida.
[00268] Uma solução a 7-(clorometil)-2-ciclopropil-N-etil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida (100 mg, 0,32 mmol) em aceto
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 119/519
111/464 nitrila (10 mL) foi tratada com iodeto de potássio (27,0 mg, 0,16 mmol), carbonato de potássio (88,0 mg, 0,64 mmol) e 4-fluorofenol (72,0 mg, 0,64 mmol,). A mistura reacional foi em seguida agitada durante a noite a 80 °C. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com diclorometano /metanol (50/1) para fornecer 2-ciclopropil-Netil-7-(4-fluorofenoximetil)-5-oxo-5H-[1,3]Tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida como um sólido branco (36,4 mg, 29%). LCMS (ESI): M+H+ = 388,0; 1HNMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,00-6,95 (m, 2H), 6,906,84 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,57-3,53 (m, 2H),
2,19-2,09 (m, 1H), 1,32-1,27 (m, 3H), 1,22-1,08 (m, 2H), 0,90-0,83 (m, 2H).
[00269] Os seguintes exemplos foram preparados de uma maneira similar ao exemplo 3.1:
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
3.2 HN—O F3C^GuL o 7-(4-Fluorofenoximetil)-A/-metil5-oxo-2-(trifluorometil)-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida 401,9 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,02-6,95 (m, 2H), 6,92-6,85 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 5,89 (bs, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,10-3,06 (m, 3H)
3.3 ΗΝ—^θ O \í^F 2-Ciclopropil-7-(4fluorofenoximetil)-N-metil-5oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 374,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,02-6,91 (m, 2H), 6,90-6,85 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,21-2,12 (m, 1H), 1,29-1,08 (m, 2H), 0,92-0,81 (m, 2H),
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 120/519
112/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
3.4 TdN--/'0 0 FsC vAJL o A/-Etil-7-(4-fluorofenoximetil)-5oxo-2-(trifluorometil)-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida 415,95 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,02-6,96 (m, 2H), 6,91-6,85 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 5,87 (br, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,60-3,51 (m, 2H), 1,31-1,27 (m, 3H)
3.5 HN-^° O 7-((4-fluorofenóxi)metil)-N-metil5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 334,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,07 (s, 1H), 7,03-6,96 (m, 2H), 6,94-6,88 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,96 (s, 2H), 2,99 (s, 3H)
[00270 gos àq O seguinte exemplo foi preparado usando métodos análojeles descritos acima.
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
3.6 0 \^^F A/-etil-7-[[(5-fluoropiridin-2il)óxi]metil]-2-metil-5-oxo-5H[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida 363,15 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,99-7,98 (m, 1H), 7,61-7,54 (m, 1H), 7,00-6,96 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,453,38 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,26-1,22 (m, 3H)
Método 4: Exemolo 4.1: 7-(4-Fluorofenoximetil)-3-ftrans-2-
(hidroximetil)cicloproDÍI1-2-metil-5H-[1,31tiazolof3,2-alpirimidin-5-ona.
Exemplo 4.2: 7-(4-Fluorofenoximetil)-3-ftrans-2-
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 121/519
113/464 (hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
(enantiômero 1)· Exemplo 4.3: 7-(4-Fluorofenoximetil)-3-[trans-2-
(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
(enantiômero 2).
HO.
Etapa 1: terc-butildimetil((2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)ciclopropil)metóxi)silano.
TBSO'
[00271] Dietilzinco (1,0 M em hexano) (200 mL, 200 mmol) foi adicionado ao diclorometano recentemente destilado (200 mL) sob nitrogênio. Em seguida uma solução de ácido trifluoro acético (15,4 mL, 200 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionado gota a gota a 0 °C. Sob agitação durante 30 minutos, uma solução de diiodometano (16.1 mL, 200 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionada a 0 °C. Após mais 30 minutos de agitação, uma solução de (E)-terc-butildimetil(3(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)alilóxi)silano (30,0 g, 100 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionada a 0 °C. A solução resultante foi agitada 2 horas em temperatura ambiente e foi em seguida extinguida com água. A reação foi extraída com diclorometano (1000 mL x 2), lavada com salmoura, e a camada orgânica foi em seguida secado sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada para fornecer terc-butildimetil((2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)ciclopropil)metóxi)silano como um óleo incolor (30 g, 96%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 3,58-3,53 (m, 1H), 3,44-3,38 (m, 1H), 1,17 (s,
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 122/519
114/464
12H), 0,87 (s, 9H), 0,66-0,63 (m, 1H), 0,54-0,49 (m, 1H), 0,06 (s, 6H), 0,35 a-0,25 (m, 2H).
Etapa 2: Trans-2-(hidroximetil)ciclopropiltrifluoroborato de potássio.
[00272] A uma solução de terc-butildimetil((2-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclopropil)metóxi)silano (30.0 g, 100 mmol) em metanol (300 mL) foi adicionada uma solução de difluoreto de potássio (32,0 g, 400 mmol) em água (100 mL) gota a gota a 0 °C. Após agitar
1,5 hora em temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi suspenso em acetona (1 L) e foi refluxado durante 20 minutos. A mistura heterogênea foi em seguida filtrada para remover difluoreto de potássio e o filtrado foi concentrado. A extração foi repetida para o sólido filtrado. Os filtrados combinados foram concentrados e dissolvidos em acetone minima seguida pela lenta adição de etil éter até a solução tornar-se turva. A mistura foi filtrada e o sólido foi coletado para fornecer trans-2(hidroximetil)ciclopropiltrifluoroborato de potássio (7,00 g, 40%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 4,01-3,97 (m, 1H), 3,44-3,37 (m, 1H), 2,83-
2,75 (m, 1H), 0,58-0,48 (m, 1H), 0,01 to -0,03 (m, 1H), -0,21 to -0,25 (m, 1H), -0,94 a-0,97 (m, 1H).
Etapa 3: 2-(5-metiltiazol-2-il)isoindolina-1,3-diona.
o o
[00273] 5-Metiltiazol-2-amina (200 g, 1,75 mol) e anidrido de ácido ftálico (272,4 g, 1,84 mol) foram suspensos em dioxano (2,5 L) e aquecidos a 110 °C durante a noite. TLC (DCM/MeOH = 20:1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH = 50:1-20:1) para fornecer 2-(5-metiltiazol-2
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 123/519
115/464 il)isoindolina-1,3-diona (240 g, 56%) como um sólido não totalmente branco. LCMS (ESI): M+H+= 245,1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,01-
7,99 (m, 2H), 7,84-7,82 (m, 2H), 7,46 (s, 1 H), 2,51 (s, 3H).
Etapa 4: 2-(4-bromo-5-metiltiazol-2-il)isoindolina-1,3-diona.
Br[00274] A uma mistura de 2-(5-metiltiazol-2-il)isoindolina-1,3-diona (250 g, 0,819 mol) em THF (2 L) foi adicionado A/-bromossuccinimida (330 g, 1,85 mol) em porções em temperatura ambiente. Em seguida a mistura foi agitada durante a noite a 30 °C. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi diluída com água e acetato de etila. A mistura foi filtrada e a massa filtrada foi secada para fornecer 2-(4bromo-5-metiltiazol-2-il)isoindolina-1,3-diona (210 g, 75%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI): M+H+ = 323,1,325,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,03-8,00 (m, 2H), 7,95-7,93 (s, 2H), 2,41 (s, 3H). Etapa 5: 4-bromo-5-metiltiazol-2-amina.
BrX^N
[00275] Uma mistura de 2-(4-bromo-5-metiltiazol-2-il)isoindolina-
1,3-diona (152 g, 0,471 mol) e mono-hidrato de hidrazina (29,5 g, 0,495 mol) em EtOH (1,5 L) foi agitada durante a noite a 20 °C. TLC (100% DCM) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi em seguida concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em silica (100% DCM) para fornecer 4-bromo-5-metiltiazol-
2-amina (67 g, 73%) como um sólido branco. LCMS (ESI): M+H+ = 193,1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,52 (br, 1H), 5,11 (br, 1H), 2,23 (s, 1H).
Etapa 6: 3-bromo-7-(clorometil)-2-metil-5/-/-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 124/519
116/464
Figure BR112016007563A2_D0026
[00276] Uma mistura de 4-bromo-5-metiltiazol-2-amina (60 g, 0,31 mol) e 4-cloro-3-oxo-butanoato (62 g, 0,37 mol) em PPA (500 g) foi agitada durante 2 horas a 110 °C. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A camada aquosa foi extraída com DCM (300 mL x3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL x3) e salmoura (200 mL), secadas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (DCM/MeOH = 100:1-50:1) para fornecer 3-bromo-7-(clorometil)-2-metil-5/-/tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (50 g, 55%) como um sólido marrom. LCMS (ESI): M+H+ = 293,1, 295,1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,39 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 2,38 (s, 3H).
Etapa 7: 3-bromo-7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-5/-/-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0027
[00277] A uma solução de 3-bromo-7-(clorometil)-2-metil-5/-/tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (20 g, 0,068 mmol) em acetonitrila (300 ml) foram adicionados 4-fluorofenol (9,20 g, 0,082 mmol), iodeto de potássio (5,68 g, 0,034 mmol), e carbonato de potássio (26,1 g, 0,136 mmol). A mistura foi agitada durante 3 horas a 80 °C e em seguida resfriada para temperatura ambiente. Após filtragem e concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia por acetato de etila/éter de petróleo (1/1) para fornecer 3-bromo-7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-5/-/tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (20 g, 80%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI): M+H+ = 369,1, 371,1; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,01-
6,95 (m, 2H), 6,92-6,86 (m, 2H), 6,44 (s, 1 H), 4,88 (s, 2H), 2,36 (s, 3H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 125/519
117/464
Etapa 8: 7-(4-Fluorofenoximetil)-3-[trans-2-(hidroximetil)ciclopropil]-2metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona e 7-(4-Fluorofenoximetil)-3[trans-2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-
5-ona (enantiômero 1 e enantiômero 2).
[00278] 3-Bromo-7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona (500 mg, 1,36 mmol), carbonato de sódio (430 mg, 4,07 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferrocenopaladiodicloreto (200 mg, 0,27 mmol), organotrifluoroboratos de potássio (500 mg, 2,80 mmol ),
1,4-dioxano (12 mL) e água (3 mL) foram colocados em um tubo selado de 30 mL. A reação foi agitada a 120 °C durante 1,5 hora sob irradiação por micro-ondas. A reação foi em seguida extraída com diclorometano, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com diclorometano/acetato de etila (2/1) para fornecer 7-(4-fluorofenoximetil)-
3-[trans-2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona (Exemplo 4.1) como um sólido amarelo claro (3,00 g, 30%). LCMS(ESI): M+H+ = 361,1; 1HNMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,04-
6,98 (m, 2H), 6,93-6,89 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,09-4,05 (m, 1H), 3,16-3,09 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,36-2,28 (m, 1H), 1,31-1,28 (m, 1H), 1,07-1,00 (m, 2H).
[00279] Exemplo 4.1 foi purificado por HPLC preparativa quiral com as seguintes condições (Prep-SFC80): Coluna, Chiralpak IC, 2*25 cm, 5 um; fase móvel, CO2 e EtOH(0,2% de DEA) (manutenção de 65% de CO2 em 13 minutos); Detector, UV 220 nm para fornecer dois enantiômeros.
[00280] Pico (9,93 min): Enantiômero 1 (1,09 g, 10%). LCMS (ESI): M+H+ = 361,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,03-6,87 (m, 4H), 6,46 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,08-4,03 (m, 1H), 3,16-3,08 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,31-2,23 (m, 1H), 1,32-1,26 (m, 1H), 1,07-0,96 (m, 2H).
[00281] Pico (11,06 min): Enantiômero 2 (0,96 g, 10%). LCMS
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 126/519
118/464 (ESI): M+H+ = 361,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,02-6,89 (m, 4H), 6,47 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,08-4,03 (m, 1H), 3,16-3,09 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,30-2,28 (m, 1H), 1,30-1,25 (m, 1 H), 1,07-1,01 (m, 2H).
[00282] Os seguintes exemplos foram preparados de uma maneira similar ao exemplo 4.1,4.2, e 4.3:
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
4.4 HCk \ ° 7-((3-fluorofenóxi)metil)-3(trans-2(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 361,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,26-7,21 (m, 1H), 6,76-6,64 (m, 3H), 6,45 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,08- 4,03 (m, 1H), 3,163,09 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,32-2,26 (m, 1H), 1,31-1,23 (m, 1H), 1,07- 0,97 (m, 2H)
4.5 /=N N \ Vç o 7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil3-(pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 369,1 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,26 (s, 1H), 8,69 (s, 2H), 7,01- 6,87 (m, 4H), 6,40 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 2,29 (s, 3H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 127/519
119/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
4.6 HO-κ \ ° —/ N 11 F s N Y ] 7-(2,4-Difluorofenoximetil)-3[trans-2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona 379,10 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,95-6,86 (m, 2H), 6,81-6,74 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,08- 4,03 (m, 2H), 3,153,08 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,40-2,27 (m, 1H), 1,30-1,25 (m, 1H), 1,07-0,96 (m, 2H)
4.7 HO-—. V\ o ψΤ F 7-(3,4-Difluorofenoximetil)-3[trans-2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona 379,25 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,14-7,05 (m, 1H), 6,82-6,75 (m, 1H), 6,68-6,64 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,10- 4,05 (m, 1H), 3,16- 3,09 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,37-2,29 (m, 1H), 1,34-1,27 (m, 2H), 1,08-0,98 (m, 2H)
4.8 HO-— o 7-(4-Clorofenoximetil)-3-[trans2-(hidroximetil)ciclopropil]-2metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 377,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,26-7,24 (m, 2H), 6,91-6,87 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,11- 4,03 (m, 1H), 3,163,09 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,40-2,28 (m, 1H), 1,27-1,19 (m, 1H), 1,07-1,01 (m, 2H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 128/519
120/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
4.9 ηολΛ ο Ϊ 11 7-[[(5-Fluoropiridin-2- il)óxi]metil]-3-[trans-2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona 362,0 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,02-8,01 (m, 1H), 7,60-7,59 (m, 1H), 7,01-6,97 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,64- 3,60 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,23-2,17 (m, 1H), 1,41-1,32 (m, 1H), 1,07-1,01 (m, 2H)
4.10 HCk \ 0 -m A/0. O/c F 3-(trans-2(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil7-((4(trifluorometil)fenóxi)metil)-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 411,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,60-7,56 (m, 2H), 7,04-7,01 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,074,02 (m, 1H), 3,173,13 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,34-2,27 (m, 1H), 1,30-1,26 (m, 1H), 1,08-1,01 (m, 2H),
4.11 Q o -Ci il \C^F 7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil3-(oxazol-2-il)-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 358,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 6 7,85 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,01- 6,86 (m, 4H), 6,42 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 2,37 (s, 3H),
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 129/519
121/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
4.12 HCk \ ° /A N |1 F A. s n γη 7-((2-fluorofenóxi)metil)-3(trans-2(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 361,0 1HNMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,17-6,96 (m, 4H), 6,57 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,09- 4,08 (m, 1H), 3,20- 3,15 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,32-2,17 (m, 1H), 1,31-1,28 (m, 1H), 1,09-1,02 (m, 2H)
4.13 HCk \ 0 ΔΛ 4((3-(trans-2- (hidroximetil)ciclopropil)-2-metil5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin7-il)metóxi)benzonitrila 368,0 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) δ 7,82- 7,79 (m, 2H), 7,23- 7,20 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,59-4,55 (m, 1H), 3,48-3,44 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,052,01 (m, 1H), 1,331,25 (m, 1H), 0,89- 0,86 (m, 2H)
4.14 HO. \A> A. Λ s n Υη AA^F 7-((4-fluorofenóxi)metil)-3(trans-2(hidroximetil)ciclopropil)-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 347,1 1H RMN (400 MHz, DM SO-c/6) δ 7,187,10 (m, 2H), 7,10- 7,03 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,43 (dd, J = 6,6, 4,6 Hz, 1H), 3,55-3,36 (m, 2H), 2,63-2,54 (m, 1H), 1,41-1,26 (m, 1H), 1,01 (dt, J = 8,5, 5,2 Hz, 1H), 0,87 (dt, J = 8,4, 5,2 Hz, 1H),
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 130/519
122/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
4.15 N^\ 0 A^A 7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil3-(1 H-pirazol-5-il)-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 357,1 1H RMN (400 MHz, DM SO-c/6) δ 12,97 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,19-7,09 (m, 2H), 7,09-6,97 (m, 2H), 6,47-6,26 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,20 (s, 3H),
4.16 r^N' hn~^n 0 A^A \^^F 7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil- 3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 358,1 1H RMN (400 MHz, DM SO-c/6) δ 9,64 (s, 1H), 7,18-7,08 (m, 2H), 7,08-7,00 (m, 2H), 6,19 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 2,22 (d, J = 13,2 Hz, 3H),
4.17 \ 0 AhA F 3-ciclopropil-7-[(4fluorofenóxi)metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 331,1 1H RMN (400 MHz, DM SO-c/6) δ 7,20- 7,09 (m, 2H), 7,09- 6,96 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 2,35 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,16 (tdd, J = 8,5, 5,1, 1,9 Hz, 1H), 0,99-0,87 (m, 2H), 0,75-0,58 (m, 2H).
Exemp o 4.18: c/s-2-[7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H-
[1,3ltiazolo[3,2-a]pirimidin-3-illciclopropano-1 -carbonitrila
Figure BR112016007563A2_D0028
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 131/519
123/464
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropano-1-carbonitrila.
NC x
Figure BR112016007563A2_D0029
Etapa___________1j___________2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2iDciclopropanocarboxilato de etila.
[00283] A uma solução de 2-etenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolano (10,0 g, 4,38 mmol) e acetato de paládio (166 mg, 0,44 mmol) em éter (50 mL) foi adicionado 2-diazoacetato de etila (6,60 g, 5,47 mmol) em éter (20 mL) gota a gota durante 10 minutos em temperatura ambiente. Acetato de paládio (166 mg, 0,44 mmol) e 2diazoacetato de etila (6,60 g, 5,47 mmol) em éter (20 mL) foram novamente adicionados gota a gota durante mais 10 minutos. A solução resultante foi em seguida agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Após filtragem através de óxido de alumínio ativo, o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer 2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-
2-il)ciclopropano-1-carboxilato de etila como óleo amarelo (24,0 g). O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa 2: 2-[7-(4-fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]ciclopropano-1-carboxilato de etila.
[00284] A uma solução de 3-bromo-7-(4-fluorofenoximetil)-2-metil5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (de exemplo 4.1, Etapa 7) (500
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 132/519
124/464 mg, 1,35 mmol), 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropano-1carboxilato de etila (2,25 g, 6,37 mmol) e carbonato de potássio (697 mg, 5,20 mmol) em 5:1 acetonitrila/água (12 mL) foi adicionado dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (54,7 mg, 0,06 mmol). A solução resultante foi agitada durante 1 hora a 120 °C em um tubo de micro-ondas de 20 mL. O processo foi em seguida escalado para 5 g (10 bateladas) usando o mesmo método. Após concentração em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1/2) para fornecer 2-[7-(4-fluorofenoximetil)-2-metil-
5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropano-1 -carboxilato de etila como um óleo vermelho (1,50 g, 28%). LCMS (ESI): M+H+ = 403,0.
Etapa 3: ácido 2-[7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropano-1 -carboxílico.
[00285] A uma solução de 2-[7-(4-fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropano-1 -carboxilato de etila (1,50 g, 3,75 mmol) em tetra-hidrofurano/água (100/10 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (850 mg, 35,5 mmol) e a solução foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O valor do pH da solução foi ajustado para o 4 a 5 com cloreto de hidrogênio (1 mol/L). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2x200 mL) e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Após filtragem, o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer ácido 2-(7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il)ciclopropano-1 carboxílico como um óleo amarelo (800 mg, 57%). LCMS (ESI): M+H+ = 375,0.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 133/519
125/464
Etapa 4: 2-(7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il)ciclopropanocarboxamida.
[00286] A uma solução de ácido 2-[7-(4-fluorofenoximetil)-2-metil-5oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pi ri midi n-3-i l]ciclopropano-1 -carboxíl ico (800 mg, 2.25 mmol), trietilamina (325 mg, 3,25 mmol,) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi adicionado propan-2-ilcloroformiato (325 mg, 2,75 mmol). A solução foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente. Em seguida hidróxido de amônio (10 mL, 2,60 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada durante um adicional de 20 minutos em temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2x100 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com 3% de metanol em diclorometano para fornecer 2-(7-((4fluorofenóxi)metil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il)ciclopropanocarboxamida como um sólido branco (500 mg, 62%).
Etapa 5: 2-(7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il)ciclopropanocarbonitrila.
[00287] A uma solução de 2-(7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-5-oxo5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (500 mg, 1,20 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionado 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (100 mL) e diclorofosfato de etila (50
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 134/519
126/464 mL). Após agitar durante 30 minutos em temperatura ambiente, a reação foi extinguida com água (50 mL) e extraída com diclorometano (3 x 20 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secado sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa com as seguintes condições: (1#-Pre-HPLC-005(Waters)): Coluna: Coluna SunFire Prep Ci8 OBD, 5 um, 19*15 Omm; fase móvel, água com 10 mmol de NH4HCO3 e CH3CN (50,0% de CH3CN até 82,0% em 10 minutos, abaixo de 50,0% em 2 min); Detector, UV 254/220 nm para fornecer os isômeros cis (Exemplo 4.18; 200 mg, 42%) e trans (Exemplo 4.18A; 60 mg, 12%). [00288] Exemplo 4.18: LCMS (ESI): M+H+ = 356,2; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,07-7,01 (m, 4H), 6,40 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,10-2,92 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,84-1,77 (m, 1H), 1,62-1,55 (m, 1H).
[00289] Exemplos 4.19 e 4.20: O isômero cis racêmico (Ex. 4.18) foi purificado por HPLC preparativa quiral com as seguintes condições (Prep-HPLC-032): Coluna, Chiralpak IA, 2*25 cm, 5 um; fase móvel, Hex (1%TEA)/EtOH (manutenção de 50,0% de EtOH em 12 minutos), fluxo, 1.0 mL/minuto; Detector, UV 254 nm para fornecer dois enantiômeros.
[00290] Exemplo 4.19 (enantiômero cis 1): Obtido como um sólido branco (58.6 mg, 16%). Tempo de retenção de HPLC preparativa quiral, 6,48 min; LCMS(ESI): M+H+ = 356,2; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,03-7,00 (m, 2H), 6,92-6,89 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,023,01 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,88-1,83 (m, 1H), 1,74-1,69 (m, 1H), 1,481,42 (m, 1H).
[00291] Exemplo 4.20 (enantiômero cis 2): Obtido como um sólido branco (67.8 mg, 19%). Tempo de retenção de HPLC preparativa quiral, 8,80 min; LCMS (ESI): M+H+ = 356,2; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,08-7,01 (m, 4H), 6,40 (s, 1H), 4,96 (s, 2H), 2,98-2,94 (m, 1H), 2,42
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 135/519
127/464 (s, 3H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,84-1,77 (m, 1 H), 1,62-1,55 (m, 1H). [00292] Exemplos 4.21 e 4.22: O isômero trans racêmico (Ex. 4.18A) foi purificado por HPLC preparativa quiral com as seguintes condições (Prep-HPLC-032): Coluna, Chiralpak ΙΑ, 2*25cm, 5 um; fase móvel, Hex (1%TEA)/IPA (manutenção de 50,0% IPA em 8 minutos), fluxo, 1.0 mL/min; Detector, UV 254 nm para fornecer dois enantiômeros.
[00293] Exemplo 4.21 (enantiômero trans 1): Obtido como um sólido branco (7,1 mg, 1%). Tempo de retenção de HPLC preparativa quiral, 2.28 min; LCMS (ESI): M+H+ = 356,2; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,05-6,91 (m, 4H), 6,47 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,01-2,95 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,06-2,00 (m, 1H), 1,86-1,70 (m, 1 H), 1,62-1,57 (m, 1H).
[00294] Exemplo 4.22 (enantiômero trans 2): Obtido (4,4 mg, 0,5%). Tempo de retenção de HPLC preparativa quiral, 3,97 min; LCMS (ESI): M+H+ = 356,2; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,05-6,93 (m, 2H), 6,95-
6,91 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,01-2,95 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,06-2,66 (m, 1H), 1,86-1,80 (m, 1H), 1,60-1,52 (m, 1H).
Exemplo 4.23: 7-(4-Fluorofenoximetil)-3-[cis-2-(hidroximetil)ciclopropil]-
2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-alpirimidin-5-ona.
Etapa 1: ferc-Butildimetil[[3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-2in-1-il]óxi]silano· tbso.
[00295] A uma solução de terc-butildimetil(prop-2-in-1-ilóxi)silano (200 mg, 1,17 mmol) em tetra-hidrofurano (6 mL) foi adicionado n-butil litio a 2,5 M (0,57 mL, 1,42 mmol) gota a gota a -78 °C. A solução re
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 136/519
128/464 sultante foi agitada durante 0,5 horas a -78 °C. Em seguida 4,4,5,5tetrametil-2-(propan-2-ilóxi)-1,3,2-dioxaborolano (230 mg, 1,24 mmol) foi adicionado gota a gota a -78 °C. A solução resultante foi deixada reagir durante mais 4 horas, ao mesmo tempo em que a temperatura foi mantida a -78 °C. A reação foi em seguida extinguida por cloreto de hidrogênio em etil éter (1 mol/L). Após concentração em vácuo, o resíduo foi diluído com etil éter (20 mL) e os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado para fornecer terc-butildimetil[[3-(tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)prop-2-in-1-il]óxi]silano como um líquido amarelo claro (260 mg, 75%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 4,35 (s, 2H), 1,27 (s, 12H), 0,90 (s, 9H), 0,12 (s, 6H).
Etapa 2: ferc-butildimetil[[(2Z)-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)prop-2-en-1 -illóxilsilano.
TBSO
[00296] A uma solução de cloridrato de bis(ciclopentadienil)zircônio (230 mg, 0.88 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado tercbutildimetil[[3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-2-in-1-il]óxi]silano (260 mg, 0,88 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) gota a gota com agitação em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e em seguida extinguida por água (5 mL). A mistura resultante foi agitada durante mais 1 hora em temperatura ambiente e foi extraída com diclorometano (2x20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/50) para fornecer terc-butildimetil[[(2Z)-3(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-2-en-1-il]óxi]silano como um óleo incolor (200 mg, 76%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,58-6,47 (m, 1H), 5,35-5,30 (m, 1H), 4,34-4,33 (m, 2H), 1,27 (s, 12H), 0,90 (s, 9H),
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 137/519
129/464
0,12 (s, 6H).
Etapa_______3:_______ferc-Butildimetil[[2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2iDciclopropillmetóxilsilano.
[00297] Dietilzinco (1,0 M em hexanes) (4 mL, 4 mmol) foi adicionado ao diclorometano recentemente destilado (4 mL) sob nitrogênio. Em seguida ácido trifluoro acético (0,31 mL, 4,00 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado gota a gota a 0 °C. Sob agitação durante 20 minutos, uma solução de dietilzinco em hexanos (0,32 mL, 4,00 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado a 0 °C. Após um adicional de 20 minutos de agitação, uma solução de terc-butildimetil[[(2Z)-3(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-2-en-1 -i l]óxi]si lano (600 mg, 2,01 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado a 0 °C. Em seguida a solução resultante foi agitada 1 hora em temperatura ambiente e foi extinguida com água. A reação foi extraída com diclorometano (100 mLx2), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada para fornecer íerc-butildimetil((2-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclopropil)metóxi)silano como um óleo incolor (600 mg, 96%).
Etapa 4: cis-2-(hidroximetil)ciclopropiltrifluoroborato de potássio.
[00298] A uma solução de íerc-butildimetil((2-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclopropil)metóxi)silano (600 mg, 2,00 mmol) em metanol (4 mL) foi adicionado difluoreto de potássio (630 mg, 8 mmol) em água (2 mL) gota a gota a 0 °C. Após agitar 1,5 hora em temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada em vácuo. O sólido resultante foi suspenso em acetona (20 mL) e refluxado du
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 138/519
130/464 rante 20 minutos. A mistura heterogênea foi em seguida filtrada para remover difluoreto de potássio e o filtrado foi concentrado. O processo de extração foi repetido para o sólido filtrado. Os filtrados combinados foram concentrados e dissolvidos em acetone mínima seguida por lenta adição de etil éter até a solução tornar-se turva. Os sólidos foram coletados por filtragem e secados para fornecer o composto título como um sólido branco (150 mg, 43%).
Etapa 5: 7-(4-Fluorofenoximetil)-3-[cis-2-(hidroximetil)ciclooropil]-2metil-5H-[1,31tiazolo[3,2-alpirimidin-5-ona.
[00299] 3-Bromo-7-(4-fluorofenoximetil)-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona (de exemplo 4.1, Etapa 7) (100 mg, 0,27 mmol,), dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (20,0 mg, 0,03 mmol), carbonato de sódio (60,0 mg, 0,57 mmol), cis-2(hidroximetil)ciclopropiltrifluoroborato de potássio (100 mg, 0,56 mmol), acetonitrila (3 mL) e água (0,5 mL) foram colocados em um tubo selado de 10 mL. A mistura reacional final foi aquecida em um reator de micro-ondas durante 1,5 horas a 120 °C. A mistura foi extraída com diclorometano (20 mL), lavada com salmoura (10 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (2:1) para fornecer 7-(4-fluorofenoximetil)-3-[2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido branco (23,5 mg, 24%). LCMS (ESI): M+H+ = 361,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,02-
6,88 (m, 4H), 6,45 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,69-3,64 (m, 1H), 3,17-3,11 (m, 1H), 2,55-2,47 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,47-1,40 (m, 1H), 0,83-0,77 (m, 1H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 139/519
131/464
Exemplo________4·24:________fr~a/?s-7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-3-[2(trifluorometil)ciclopropil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Etapa 1: 2-Diazo-1,1,1-trifluoroetano.
f3c \=n2
[00300] A uma solução de cloridrato de 2,2,2-trifluoroetan-1-amina (3,24 g, 23,9 mmol) em água (5 mL) e etil éter (10 mL) foi adicionado gota a gota uma solução de nitrito de sódio (1,84 g, 26,7 mmol) em água (2 mL). A solução resultante foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados para fornecer 2-diazo1,1,1-trifluoroetano como um líquido amarelo claro (1,32 g, 51%). Nenhum sinal de LCMS.
Etapa 2: 4,4,5,5-Tetrametil-2-[2-(trifluorometil)ciclopropil]-1,3,2dioxaborolano.
[00301] A uma solução de 2-diazo-1,1,1-trifluoroetano (530 mg, 4,82 mmol) em éter (100 mL) foi adicionado acetato de paládio (50,0 mg, 0,22 mmol). Em seguida 2-etenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolano (0,66 g, 4,29 mmol) e acetato de paládio (50,0 mg, 0,22 mmol) foram adicionados com agitação durante 20 minutos. Após a solução resultante ser agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, os sólidos foram filtrados. A solução resultante foi concentrada em vácuo para fornecer 4,4,5,5-tetrametil-2-[2-(trifluorometil)ciclopropil]-
1,3,2-dioxaborolano como um óleo verde escuro (580 mg, 51%).
Etapa___________3:___________fra/?s-7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-3-[2
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 140/519
132/464 (trifluorometil)ciclopropil]-5H-[1,31tiazolo[3,2-alDirimidin-5-ona.
F3Ç Λ
[00302] A uma solução de 4,4,5,5-tetrametil-2-[2(trifluorometil)ciclopropil]-1,3,2-dioxaborolano (384 mg, 1,63 mmol) em acetonitrila (3 mL) e água (1 mL) foi adicionado 3-bromo-7-(4fluorofenoximetil)-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (300 mg, 0,81 mmol), dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (59 mg, 0,08 mmol) e carbonato de sódio (12 mg). A solução resultante foi agitada durante 1,5 horas a 120 °C sob atmosfera de nitrogênio e em seguida diluída com água (5 mL). Após extração com diclorometano (3 x 30 mL), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Condições: (Prep-HPLC-005): Coluna, Coluna Xbridge Prep Ci8 OBD, 5 um, 19x150 mm; fase móvel, água com dicarbonato de amônio a 10 mmol e acetonitrila (35,0% acetonitrila até 59,0% em 10 min); Detector, UV 254/220 nm) para fornecer 7-(4-fluorofenoximetil)-2-metil-3-[2(trifluorometil)ciclopropil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido branco (4,40 mg, 1%). LCMS (ESI): M+H+ = 399,2; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,02-6,96 (m, 2H), 6,92-6,87 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 2,81-2,76 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,98-1,87 (m, 1H), 1,55-1,48 (m, 1H), 1,18-1,10 (m, 1H).
Exemplo 4.25: 7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-3-(2-metilciclopropil)-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 141/519
133/464
Figure BR112016007563A2_D0030
Etapa 1: 4,4,5,5 -Tetrametil-2-(2-metilciclopropil)-1,3,2-dioxaborolane.
Figure BR112016007563A2_D0031
[00303] A uma solução de dietilzinco a 1 M em hexanes (0,36 mL, 0,36 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionada uma solução de ácido trifluoro acético (408 mg, 3,58 mmol) em diclorometano (4,0 mL), seguida por uma solução de diiodometano (957 mg, 3,57 mmol) em diclorometano (4,0 mL) sob nitrogênio e a solução de reação foi agitada durante 40 minutos a 0 °C. Em seguida uma solução de 4,4,5,5tetrametil-2-[(1 E)-prop-1-en-1-il]-1,3,2-dioxaborolano (300 mg, 1,79 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante um adicional de 50 minutos em temperatura ambiente. A reação foi extinguida por solução de cloreto de amônio saturado (10 mL), extraída com éter de petróleo (3x20 mL), lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidroso e concentrada em vácuo para fornecer 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilciclopropil)-1,3,2-dioxaborolano como um sólido amarelo (300 mg). O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS (ESI): M+H+ = 376,1; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1,21 (s, 12H), 1,08-1,06 (m, 3H), 0,95-0,91 (m, 1H), 0,69-0,65 (m, 1H), 0,38 - 0,32 (m, 1H), -0,42 to -0,47 (m, 1H).
Etapa 2: 7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-3-(2-metilciclopropil)-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0032
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 142/519
134/464
[00304] A uma solução de 3-bromo-7-(4-fluorofenoximetil)-2-metil5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (de exemplo 4.1, Etapa 7) (100 mg, 0,27 mmol) em acetonitrila/água (1,5/0,5 mL) foram adicionados 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilciclopropil)-1,3,2-dioxaborolano (100 mg, 0,55 mmol), dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (20,3 mg, 0,03 mmol) e carbonato de sódio (57,0 mg, 0,54 mmol). A mistura reacional foi aquecida sob micro-ondas durante 90 minutos a 120 °C. A reação foi em seguida concentrada sob vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia com diclorometano/metanol (50/1) para fornecer 7-(4-fluorofenoximetil)-2-metil-3-(2-metilciclopropil)-5H-
[1.3] tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido não totalmente branco (17,6 mg, 18%). LCMS (ESI): M+H+ = 345,1; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,01-6,95 (m, 2H), 6,91-6,86 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,94-1,90 (m, 1 H),1,24-1,22 (m, 3H), 1,03-0,95 (m, 1H), 0,93-0,85 (m,2H).
Exemplo 4.26: fr~a/?s-2-[2-[7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H-
[1.3] tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil]acetonitrila.
NC
Etapa 1: [2-[7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirímidin-3-il]ciclopropil]metilmetanossulfonato.
MsO
[00305] A uma solução de 7-((3-fluorofenóxi)metil)-3-(trans-2(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (de
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 143/519
135/464 exemplo 4.1, Etapa 8) (40,0 mg, 0,11 mmol) em diclorometano (51 mL) foram adicionados trietilamina (34,0 mg, 0,34 mmol) e cloreto de metanossulfonila (38,0 mg). Após agitar durante 1 hora em temperatura ambiente, a mistura resultante foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel com metanol a 2% em diclorometano para fornecer metanossulfonato de [2-[7-(4fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il]ciclopropil]metila como um sólido não totalmente branco (40.0 mg, 82o). LCMS (ESI): M+H+ = 439; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,03-6,89 (m, 4H), 6,41 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,65-4,59 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,42-
2,21 (m, 1H), 1,56-1,02 (m, 3H).
Etapa 2:______fr~a/?s-2-[2-[7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H[1,31tiazolo[3,2-alpirimidin-3-il1ciclopropil1acetonitrila.
NC
[00306] A uma solução de metanossulfonato de [2-[7-(4fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il]ciclopropil]metila (50,0 mg, 0,11 mmol) em dimetil sulfóxido (5 mL) foi adicionado cianeto de sódio (50,0 mg). A solução resultante foi agitada durante 1 hora a 90 °C. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com diclorometano (10 mL), lavada com água (4x5 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Condições: Coluna: Coluna SunFire Prep C18 OBD, 5 um,19*150 mm; fase móvel, água com 10 mmol de bicarbonate de amônio e acetonitrila (18.0% acetonitrila até 28,0% em 10 minutos, até 95,0% em 2 minutos, até 18,0% em 2 min); Detector, UV 254/220 nm) para fornecer 2-[2-[7-(4fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 144/519
136/464 il]ciclopropil]acetonitrila como um sólido branco (8,90 mg, 21%). LCMS (ESI): M+H+ = 370,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,04-6,89 (m, 4H),
6,41 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,02-2,95 (m, 1H), 2,56-2,45 (m, 1H) , 2,42 (s, 3H), 2,06-1,96 (m, 1H) , 1,32-1,23 (m, 2H), 1,20-1,09 (m, 1H).
[00307] Os seguintes exemplos foram preparados de uma maneira similar ao exemplo 4.26:
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
4.27 \ °~Λ <4 o 7-(4-Fluorofenoximetil)-3-[2(metoximetil)ciclopropil]-2-metil5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona 375,1 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,01-6,96 (m, 2H), 6,92-6,87 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,69- 3,64 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,32-3,12 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,19-2,16 (m, 1H), 1,45-1,34 (m, 1H), 1,13-1,07 (m, 1H), 0,98-0,92 (m, 1H)
4.28 \ ° -ml Ym^F 3-(2-(fluorometil)ciclopropil)-7((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 363,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,03-6,89 (m, 4H), 6,38 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,73- 4,27 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,28-2,26 (m, 1H), 1,48-1,40 (m, 1H), 1,26-1,02 (m, 2H)
Exemp o 4.29: 6-flúor-7-((4-fluorofenóxi)metil)-3-(trans-2-
(hidroximetil)cicloDroDil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-alDirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0033
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 145/519
137/464
Etapa 1: 3-bromo-7-(clorometil)-6-flúor-2-metil-5H-tiazolof3,2 alpirimidin-5-ona·
Figure BR112016007563A2_D0034
[00308] Em um tubo selado de 30 mL purgado e maintido com nitrogênio foi adicionada uma solução de 3-bromo-7-(clorometil)-2-metil5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (de exemplo 4.1, Etapa 6) (500 mg,
1.70 mmol) em acetonitrila (20 mL) e 1-clorometil-4-flúor-1,4diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis(tetrafluoroborato) (Selectfluor®; 600 mg, 1,69 mmol). A solução resultante foi agitada durante 3 horas a 75 °C. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel com diclorometano para fornecer 3-bromo-7-(clorometil)-6flúor-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como sólido não totalmente branco (250 mg, 40%). LCMS (ESI): M+H+ =311.0, 313.0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 4.55 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
Etapa______2:______3-bromo-6-flúor-7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0035
[00309] A uma solução de 3-bromo-7-(clorometil)-6-flúor-2-metil-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (300 mg, 0,96 mmol,) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado iodeto de potássio (83,0 mg, 0,48 mmol), carbonato de potássio (276 mg, 2,00 mmol) e 4-fluorofenol (224 mg, 2,00 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite a 80 °C. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/2) para fornecer 3-bromo-6-flúor-7
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 146/519
138/464 (4-fluorofenoximetil)-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido não totalmente branco (50,0 mg, 11%). LCMS (ESI): M+H = 387,0, 389,0.
Etapa 3: 6-flúor-7-((4-fluorofenóxi)metil)-3-(2-(hidroximetil)ciclopropil)-
2-metil-5H-tiazolo[3,2-alpirimidin-5-ona.
HO
[00310] Em um tubo selado de 10 mL purgado e mantido com nitrogênio foi adicionada uma solução de 3-bromo-6-flúor-7-(4fluorofenoximetil)-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (150 mg, 0,39 mmol) em acetonitrila/água (3/1 mL), 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno-paladiodicloreto (29,0 mg, 0,04 mmol), carbonato de sódio (82,0 mg, 0,77 mmol) e trans-2(hidroximetil)ciclopropiltrifluoroborato de potássio (de exemplo 4.1, Etapa 2) (138 mg,0,78 mmol). A mistura reacional foi agitada durante
1,5 horas a 120 °C. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol (100/1) para fornecer
6-flúor-7-((4-fluorofenóxi)metil)-3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como sólido não totalmente branco (26,1 mg, 18%). LCMS (ESI): M+H+=379,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,98-6,91 (m, 4H), 5,02 (s, 2H), 4,06-4,01 (m, 1H), 3,25-3,18 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,33-2,27 (m, 1H), 1,30-1,25 (m, 1H), 1,08-0,99 (m, 2H).
Exemplo 4.30: 7-(4-Fluorofenoximetil)-3-(3-hidroxipropil)-2-metil-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 147/519
139/464
Figure BR112016007563A2_D0036
Etapa 1: 3-(7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolof3,2a]pirimidin-3-il)acrilato de Etil (E)-etila.
Figure BR112016007563A2_D0037
[00311] A uma solução de 3-bromo-7-((3-fluorofenóxi)metil)-2-metil5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (de exemplo 4.1, Etapa 7) (205 mg, 0,56 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados prop-2-enoato de etila (110 mg, 1,10 mmol), tri-tolilfosfina (25 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (33,0 mg, 0,04 mmol) e trietilamina (110 mg, 1,09 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite a 90 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia com 3% acetato de etila em éter de petróleo para fornecer 3-(7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il)acrilato de etil (E)-etila como um sólido não totalmente branco (58,0 mg, 27%). LCMS (ESI): M+H+ = 389,0.
Etapa 2: 3-(7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolof3,2a]pirimidin-3-il)propanoato de etila.
Figure BR112016007563A2_D0038
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 148/519
140/464
[00312] A uma solução de (E)-etil 3-(7-((4-fluorofenóxi)metil)-2metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il)acrilato de etila (58,0 mg, 0,15 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionado paládio em carbono (50,0 mg). A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (1,5 atm). Após os sólidos serem filtrados, a mistura resultante foi concentrada em vácuo para fornecer 3-(7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il)propanoato de etila (52,0 mg, 89%) como um sólido branco. LCMS (ESI): M+H+ = 391,0.
Etapa 3: 7-(4-Fluorofenoximetil)-3-(3-hidroxioroDil)-2-metil-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]oirimidin-5-ona·
[00313] A uma solução de 3-[7-(4-fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]propanoato de etila (42,0 mg, 0,11 mmol) em tetra-hidrofurano (4 mL) e metanol (1 mL) foi adicionado boro-hidreto de lítio (23,0 mg). A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinguida com água (5 mL), extraída com diclorometano (3x10 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel com 3% de metanol em diclorometano para fornecer 7-(4-Fluorofenoximetil)-3(3-hidroxipropil)-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido branco (6,3 mg, 1.7%). LCMS (ESI): M+H+ = 349,1; 1H RMN (300 MHz, CDCI3,) δ 7,02-6,91 (m, 4H), 6,46 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,70-
3,65 (m, 2H), 3,36-3,32 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,96-1,89 (m, 2H).
[00314] Os seguintes compostos foram preparados usando métodos análogoas àqueles descritos acima:
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 149/519
141/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
4.31 \ /° 0 7-(4-Fluorofenoximetil)-3- (metoximetil)-2-metil-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 335.20 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7.08-6.98 (m, 4H), 6.39 (s, 1H), 5.01-4.96 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
4.32 OH? ΐ il \^^F 7-((4-fluorofenóxi)metil)-3-(3hidroxioxetan-3-il)-2-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 363,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,49 (s, 1H), 7,20-7,09 (m, 2H), 7,09-6,93 (m, 2H), 6,25 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,92 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,63- 4,45 (m, 2H), 2,26 (s, 3H).
4.33 HO—. Vv o s Y 7-(4-Fluorofenoximetil)-3-(4- hidroxibutan-2-il)-2-metil-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 363,0 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 7,03- 6,98 (m, 2H), 6,93- 6,90 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,70- 3,66 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,46 (m, 4H), 2,08-1,92 (m, 2H), 1,36-1,33 (m, 3H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 150/519
142/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
4.34 ηο~Ί j? A ΪΑ \í^f 7-(4-Fluorofenoximetil)-3-[2-(2hidroxipropan-2-il)ciclopropil]-2metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 371,1 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,01-6,96 (m, 2H), 6,91-6,86 (m, 2H), 6,45(s, 1H), 4,90 (s, 2H), 2,57- 2,50 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,28(s, 3H), 1,25-1,20 (m, 1H), 1,06 (s, 3H), 1,05- 0,90 (m, 2H)
Método 5:
Exemplo 5·1: 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil1-2-metil-3-pirimidin-5-iltiazolo[3,2-alpirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0039
Etapa 1: 3-bromo-7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-5/-/tiazolo[3,2-alpirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0040
3-bromo-7-(clorometil)-2-metil-5H tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (de exemplo 4,1, Etapa 6) (30 g, 0,1 mol), N-etil-4-fluoroanilina (18,5 g, 0,13 mol), carbonato de potássio (28.2 g, 0.2 mol) e iodeto de sódio (7,66 g, 0,05 mol) em acetonitrila foi aquecida durante a noite a 80 °C. A mistura foi em seguida resfriada para temperatura ambiente, diluída com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (300 mL) e extraída com diclorometano (200 mL x3).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 151/519
143/464
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi triturado com diclorometano para fornecer 3-bromo-7-((etil(4fluorofenil)amino)metil)-2-metil-5/-/-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (21 g, 54%) como um sólido não total mente branco.
Etapa 2: 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-pirimidin-5-iltiazolo[3,2-alpirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0041
[00316] A uma solução de 3-bromo-7-((etil(4fluorofenil)amino)metil)-2-metil-5/-/-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (50 mg, 0,13 mmol) em acetonitrila/H2O (1,3/0,5 mL) foram adicionados ácido (pirimidin-5-il) borônico (20,3 mg, 0,16 mmol), carbonato de sódio (40,5 mg, 0,379 mmol) e dicloreto de [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll) (9,7 mg, 0,013 mmol). A mistura reacional foi aquecida sob irradiação por micro-ondas durante 20 minutos a 120 °C. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura resultante foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel com diclorometano/metanol (95/5) para fornecer 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-pirimidin-5-il-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona (14,8 mg, 30,0 %) como um sólido não totalmente branco. LCMS (ESI): M+H+ = 396,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ
9,18 (s, 1H), 8,83 (s, 2H), 6,98 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,62 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 2H), 5,85 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[00317] Os seguintes exemplos foram preparados de uma maneira similar ao exemplo 5.1:
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 152/519
144/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
5.2 /=N N \ VzÇ 0 7-(((4- fluorofenil)(metil)amino)metil)-2metil-3-(pirimidin-5-il)-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 382,1 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,90 (s, 1H), 9,24 (s, 2H), 6,96- 6,88 (m, 2H), 6,63- 6,59 (m, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,25 (s, 3H),
5.3 Z=N N \ j? > À N |1 b N |1 7-(((4-fluorofenil)(2,2,2trifluoroetil)amino)metil)-2-metil3-(pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 450,1 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 9,13 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 6,94-6,86 (m, 2H), 6,79-6,75 (m, 2H), 5,97 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,25-4,16 (m, 2H), 2,25 (s, 3H).
5.4 Z=N N \ Vç o -<iA 7 7-(((3,4- difluorofenil)(etil)amino)metil)-2metil-3-(pirimidin-5-il)-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 413,8 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 9,17 (s, 1H), 8,81 (s, 2H), 7,07-6,97 (m, 1H), 6,57-6,49 (m, 1H), 6,42-6,38 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,22 (m, 3H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 153/519
145/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
5.5 Z=^N N \ VzÇ 0 7-((etil(3- fluorofenil)amino)metil)-2-metil3-(pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 396,09 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 9,19 (s, 1H), 8,84 (s, 2H), 7.15- 7,12 (m, 1H), 6,47-6,39 (m, 3H), 5,84 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,51-3,49 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1.16- 1,13 (m, 3H).
5.6 Z=N N \ VgÇ 0 F /7 N || i^F 7-(((2,2-difluoroetil)(4- fluorofenil)amino)metil)-2-metil3-(pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 432,0 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 9,20 (s, 1H), 8,89 (s, 2H), 6,90-6,77 (m, 2H), 6,30-5,93 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,933,83 (m, 2H), 2,29 (s, 3H).
5.7 HO—. -AA N Ό 7-((etil(piridina-2-il)amino)metil)- 3-(trans-2- (hidroximetil)ciclopropil)-2-metil- 5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 371,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,15-8,13 (m, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 6,60-6,50 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,24- 4,21 (m, 1H), 4,07- 4,01 (m, 1H), 3,62- 3,55 (m, 2H), 3,103,03 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,27-2,25 (m, 1H), 1,26-1,21 (m, 4H), 1,05-0,95 (m, 2H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 154/519
146/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
5.8 sCN 0 -IA 7-((etil(4- fluorofenil)amino)metil)-2-metil3-(tiazol-2-il)-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 401,0 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) δ 8,007,91 (m, 2H), 7,00- 6,94 (m, 2H), 6,706,62 (m, 2H), 5,84 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,48-3,45 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,14- 1,10 (m, 3H).
5.9 o -A Δ < 7-((etil(4- fluorofenil)amino)metil)-2-metil3-(tiophen-2-il)-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 400,1 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,61-7,59 (m, 1H), 7,11-7,07 (m, 2H), 6,92-6,85 (m, 2H), 6,67-6,62 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,52- 3,49 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,21-1,18 (m, 3H).
5.10 Z=N N \ -λα > 3-(etil((2-metil-5-oxo-3(pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-7il)metil)amino)benzonitrila 402,9 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 9,06 (s, 1H), 8,71 (s, 2H), 7,23-7,18 (m, 1H), 6,87-6,84 (m, 3H), 5,88 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,52-3,45 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,19-1,12 (m, 3H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 155/519
147/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
5.11 O J 3-(2-aminopiridin-3-il)-7-((etil(4- fluorofenil)amino)metil)-2-metil- 5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 409,8 1H RMN (300MHz, DMSO-c/6) δ 7,947,90 (m, 1H), 7,257,24 (m, 1H), 7,006,94 (m, 2H), 6,636,52 (m, 3H), 5,90 (br, 2H), 5,74 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,463,44 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,14-1,10 (m, 3H)
5.12 Z=N N \ VA o -A A 7-((etil(piridina-2-il)amino)metil)- 2-metil-3-(pirimidin-5-il)-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 379,0 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 9,13 (s, 1H), 8,77 (s, 2H), 7,99-7,97 (m, 1H), 7,51-7,45 (m, 1H), 6,66-6,55 (m, 2H), 5,91 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,65-3,57 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,21-1,19 (m, 3H).
5.13 Z=N N \ Vç o 7-((4-fluorofenilamino)metil)-2metil-3-(pirimidin-5-il)-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 368,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,25 (s, 1H), 8,72 (s, 2H), 6,95- 6,86 (m, 2H), 6,69- 6,65 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 156/519
148/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
5.14 A ° ΔΔ 3-butil-7-((etil(4fluorofenil)amino)metil)-2-metil5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 374,1 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 6,91-6,83 (m, 2H), 6,65-6,59 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3,51- 3,44 (m, 2H), 3,14- 3,09 (m, 2H), 1,61- 1,51 (m, 2H), 1,42- 1.30 (m, 2H), 1,17- 1,11 (m, 3H), 0,92- 0,85 (m, 3H)
5.15 Z^N N \ VtÇ o ούτΑ ó 2-ciclopropil-7-[(N-etil-4-flúoranilino)metil]-3-pirimidin-5-iltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 422,1 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 9,17 (s, 1H), 8,89 (s, 2H), 6,93-6,87 (m, 2H), 6,68-6,64 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,57-3,51 (m, 2H), 1,99-1,91 (m, 1H), 1,23-1,20 (m, 3H), 1,11-1,04 (m, 2H), 0,91-0,79 (m, 2H).
5.16 Z^N N \ 0 AiA ó \^^F 2-etil-7-((etil(4fluorofenil)amino)metil)-3(pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 410,0 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 9,18 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 6,92-6,89 (m, 2H), 6,68-6,64 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,37-3,34 (m, 2H), 2,69-2,67 (m, 2H), 1,29-1,14 (m, 6H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 157/519
149/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
5.17 HO^ <\ 0 7-((etil(4- fluorofenil)amino)metil)-3-(trans2-(hidroximetil)ciclopropil)-2metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona 402,1 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,94-6,77 (m, 2H), 6,58-6,34 (m, 2H), 6,19 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,17- 4,03 (m, 2H), 3,50- 3,43 (m, 2H), 3,083,05 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,29-2,24 (m, 1H), 1,29-1,19 (m, 4H), 1,06-0,94 (m, 2H)
5.18 HO^ <\ 0 7-((etil(4- fluorofenil)amino)metil)-3-(trans2-(hidroximetil)ciclopropil)-2metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona (enantiômero 1) 402,1 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,94-6,77 (m, 2H), 6,58-6,34 (m, 2H), 6,19 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,17- 4,03 (m, 2H), 3,50- 3,43 (m, 2H), 3,083,05 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,29-2,24 (m, 1H), 1,29-1,19 (m, 4H), 1,06-0,94 (m, 2H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 158/519
150/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
5.19 HO^ <\ 0 4Ά % 7-((etil(4- fluorofenil)amino)metil)-3-(trans2-(hidroximetil)ciclopropil)-2metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona (enantiômero 2) 402,1 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,94-6,77 (m, 2H), 6,58-6,34 (m, 2H), 6,19 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,17- 4,03 (m, 2H), 3,50- 3,43 (m, 2H), 3,083,05 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,29-2,24 (m, 1H), 1,29-1,19 (m, 4H), 1,06-0,94 (m, 2H)
5.20 A/ o -ló % ίΑ-ΑΝγγ 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2metil-3-tiazol-4-il-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 401,2
5.21 O O -1Λ rí HAY 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2metil-3-(3-piridil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 395,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,57 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,78 (dt, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,62 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 2H), 5,81 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,46 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,13 (t, J = 6,9 Hz, 3H),
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 159/519
151/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
5.22 O o -hXc, 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2metil-3-fenil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 394,1 1H RMN (400 MHz, DM SO-c/6) δ 7,39 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 7,32 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,62 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 2H), 5,78 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H),
5.23 o 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]2,3-dimetil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 332,1 1H RMN (400 MHz, DM SO-c/6) δ 6,98 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,61 (dd, J = 9,0, 4,3 Hz, 2H), 5,81 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
5.24 F n/\ o 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3(5-flúor-3-piridil)-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 413,1 1H RMN (400 MHz, DM SO-c/6) δ 8,62 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,91 -7,79 (m, 1H), 6,98 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,62 (dd, J = 9,1,4,3 Hz, 2H), 5,83 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,13 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 160/519
152/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
5.25 ο« Axe, 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3(2-flúor-3-piridil)-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 412
5.26 λ ° AA < aa^f 3-ciclopropil-7-[(N-etil-4-flúoranilino)metil]-2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 358,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,98 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,61 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 2H), 5,82 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,46 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,14 (p, J = 7,4 Hz, 1H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,970,88 (m, 2H), 0,720,60 (m, 2H).
5.27 /^N \\ N-^ o AA aa^f 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2metil-3-pirazin-2-il-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 396,1
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 161/519
153/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
5.28 HO^ VA o 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3[trans-2(hidroximetil)ciclopropil]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 374,1
5.29 o αίΛ ó 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3isopropenil-2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 358,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 6,98 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,61 (dd, J = 9,0, 4,3 Hz, 2H), 5,86 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,28 (s, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
5.30 IAn W O -αΆ ó 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2metil-3-piridazin-4-il-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 396,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 9,28 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 9,22 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,03-6,91 (m, 2H), 6,69-6,55 (m, 2H), 5,87 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 162/519
154/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
5.31 o AA 3-(5-cloro-3-piridil)-7-[(N-etil-4flúor-anilino)metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 429,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,65 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,98 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,62 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 2H), 5,83 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
5.32 O 0 % V^>\F 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2metil-3-(4-piridil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 395,1
5.33 / o -AA 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2meti l-3-( 1 -metilpirazol-4il)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 398,2
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 163/519
155/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
5.34 Η Ο Ο 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2metil-3-(1 H-pirazol-4il)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 384,1
5.35 / o rí ΛΑΛγχ 5-[7-[(N-etil-4-flúoranilino)metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidin-3il]piridina-3-carbonitrila 420,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 9,04 (s, 1H), 8,87 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 6,98 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,62 (dd, J = 9,3, 4,3 Hz, 2H), 5,84 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
5.36 cf3 V# o -IA ^^F 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2metil-3-[5-(trifluorometil)-3piridil]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona 463,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 9,00 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 6,98 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,62 (dd, J = 9,0, 4,1 Hz, 2H), 5,83 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 164/519
156/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
5.37 nÇ° o ΔΑ 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2metil-3-oxazol-2-il-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 385,1 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,09 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,94-6,88 (m, 2H), 6,69-6,65 (m, 2H), 6,09 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,56-3,51 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,24-1,19 (m , 3H)
Exemp o 5.38: 7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-3-
(trifluorometil)-5H-tiazolof3,2-a]pirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0042
[00318] A uma solução de 3-bromo-7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-
2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (de exemplo 5.1, Etapa 1) (200 mg, 0,50 mmol) em AZ-metil-pirrolidona (5 mL) foram adicionados iodeto de cobre(l) (12 mg, 0,06 mmol) e 2,2-difluoro-2(fluorosulfonil)acetato de metila (146 mg, 0,76 mmol). A solução de reação foi agitada durante 8 horas a 120 °C. A mistura resultante foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1/2) para fornecer 7-[[etil(4fluorofenil)amino]metil]-2-metil-3-(trifluorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona (21,1 mg, 11%) como um sólido branco. LCMS (ESI): M+H+ = 385,8; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,94-6,88 (m, 2H), 6,59-
6,54 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,46-3,43 (m, 2H), 2,60-2,51 (m, 3H), 1,24-1,22 (m, 3H).
Exemplo_______5.39:_______7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-3-(trans-2(fluorometil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 165/519
157/464
Figure BR112016007563A2_D0043
Etapa 1: metanossulfonato de (2-(7-((etil(4-fluorociclo-hexa-2,4dienil)amino)metil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il)ciclopropil)metila.
Figure BR112016007563A2_D0044
[00319] A uma solução de 7-((etil(4-fluorociclo-hexa-2,4dienil)amino)metil)-3-(2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona (de exemplo 5.17) (50 mg, 0,13 mmol) em diclorometano (5 mL) foram adicionados cloreto de metanossulfonila (22 mg, 0,19 mmol) e trietilamina (26 mg, 0,26 mmol). A mistura reacional foi agitada 30 minutos em temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada em vácuo para fornecer metanossulfonato de (2-(7((etil(4-fluorociclo-hexa-2,4-dienil)amino)metil)-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il)ciclopropil)metila (60 mg, bruto). O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa___________2\___________7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-3-(trans-2(fluorometil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0045
[00320] A uma solução de metanossulfonato de [2-(7-[[etil(4fluorofenil)amino]metil]-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 166/519
158/464 il)ciclopropil]metila (60 mg, 0,13 mmol) em propan-2-ol (0,5 mL) foi adicionado fluoreto de césio (45,6 mg, 0,30 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 90 minutos a 80 °C e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 7[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-3-[trans-2-(fluorometil)ciclopropil]-2metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido amarelo (3.1 mg, 6,0%). LCMS (ESI):M+H+ = 390,1; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,95-6,89 (m, 2H), 6,72-6,65 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 4,72-4,26 (m, 2H),
3,52-3,45 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,28-2,22 (m, 1H), 1,71-1,58 (m, 1H), 1,26-1,15 (m, 4H), 1,08-1,01 (m, 1H).
Exemplo 5.40: 3-etil-7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
[00321] A uma solução de 3-etenil-7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-
2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (preparada por meio de um método similar ao exemplo 5.1) (75,0 mg, 0,22 mmol) em metanol (15 mL) foi adicionado paládio sobre carbono (100 mg). A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. Após filtragem, o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1/5) para fornecer 3-etil-7-[[etil(4fluorofenil)amino]metil]-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido amarelo (50 mg, 60%). LCMS (ESI): M+H+ = 346,1; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,96-6,90 (m, 2H), 6,73-6,67 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,54-3,47 (m, 2H), 3,19-3,14 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,38-1,24 (m, 6H).
[00322] O seguinte composto foi preparado usando métodos análogos ao exemplo 5.40:
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 167/519
159/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
5.41 / 0 7-((etil(4- fluorofenil)amino)metil)-2-metil- 3-propil-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona 360,1 1HNMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,92-6,86 (m, 2H), 6,67-6,63 (m, 2H), 6,09 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,48- 3,44 (m, 2H), 3,10- 3,05 (m, 2H), 1,71- 1,43 (m,2H), 1,22- 1,17 (m, 3H), 0,95- 0,90 (m, 3H)
[00323 dos an. Os seguintes compostos foram preparados usando métoálogos àqueles descritos acima:
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
5.42 HO-, O F -A A \A^f 7-[[4-flúor-N-(2fluoroetil)anilino]metil]-3-[trans2-(hidroximetil)ciclopropil]-2metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona (enantiômero 1) 406,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,95-6,90 (m, 2H), 6,66-6,64 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 4,73-4,71 (m, 1H), 4,62-4,95 (m, 1H ), 4,45 (s, 2H), 4,05- 4,02 (m, 1H), 4,01 - 3,72 (m, 2H) 3,143,08 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,27-2,00 (m, 1H), 1,29-1,24 (m, 1H), 1,05-0,97 (m, 2H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 168/519
160/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
5.43 HO—. V\ 0 F -Υ'ϊΑ 7-[[4-flúor-N-(2fluoroetil)anilino]metil]-3-[trans2-(hidroximetil)ciclopropil]-2metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona (enantiômero 2) 406,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,94-6,89 (m, 2H), 6,63-6,60 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,73-4,70 (m, 1H), 4,61-4,59 (m, 1H ), 4,43 (s, 2H), 4,054,02 (m, 1H), 3,80- 3,71 (m, 2H) 3,123,07 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,27-2,23 (m, 1H), 1,28-1,25 (m, 1H), 1,05-0,96 (m, 2H).
5.44 °'A 0 4 Αϊ < 7-((etil(4- fluorofenil)amino)metil)-3(furan-3-il)-2-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 384,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,49-7,47 (m, 2H), 6,90-6,85 (m, 2H), 6,58-6,54 (m, 2H), 6,45-6,44 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,503,41 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,22-1,18 (m, 3H).
5.45 o^Z o \í^f 7-((etil(4- fluorofenil)amino)metil)-3(furan-2-il)-2-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 384,0 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,63 (s, 1H), 6,93-6,87 (m, 2H), 6,67-6,52 (m, 4H), 6,04 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,573,48 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,23-1,20 (m, 3H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 169/519
161/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
5.46 ο-/ ο 7-((5-f I úor-2-meti I i ndol i n-1 il)metil)-3-(furan-2-il)-2-metil5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 396,0 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,65 (s, 1H), 6,81-6,63 (m, 1H), 6,72-6,54 (m, 3H), 6,26 (s, 1H), 6,24-6,19 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,843,76 (m, 1H), 3,233,15 (m, 1H), 2,71 2,63 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,31 (m, 3H).
5.47 θ'Α 0 -/Λ 7-((etil(4- fluorofenil)amino)metil)-2-metil3-(tiophen-3-il)-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 400,0 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,45-7,42 (m, 2H), 7,07-7,06 (m, 1H), 6,93-6,87 (m, 2H), 6,67-6,63 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,21 (m, 3H).
5.48 Z=N N \ V/ o -mi Vy F 7-((5-f I úor-2-meti I i ndol i n-1 il)metil)-2-metil-3-(pirimidin-5-il)5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 408,0 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 9,19 (s, 1H), 8,84 (s, 2H), 6,84-6,81 (m, 1H), 6,71-6,64 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,246,20 (m, 1H), 4,254,05 (m, 2H), 3,843,76 (m, 1H), 3,223,17 (m, 1H), 2,682,62 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,35-1,33 (m, 3H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 170/519
162/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
5.49 Η- 0 -ΛϊΑ 9 7-((etil(4- fluorofenil)amino)metil)-2-metil- 3-(4-metiltiazol-2-il)-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 415,1 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,40 (s, 1H), 6,91-6,84 (m, 2H), 6,65-6,59 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,493,46 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,19-1,15 (m, 3H)
5.50 0 Λ-νη U 0 7-((etil(4- fluorofenil)amino)metil)-2-metil- 3-(6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)- 5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 411,2 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) δ 7,397,34 (m, 2H), 6,70- 6,95 (m, 2H), 6,64- 6,59 (m, 2H), 6,26 (m, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,50- 3,43 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,13-1,10 (m, 3H)
5.51 h2n VzÇ o -C A Ί \^xF 3-(6-aminopiridin-3-il)-7-((etil(4- fluorofenil)amino)metil)-2-metil- 5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 409,9 1H RMN (300 MHz, DM SO-c/6) δ 7,77 (s, 1H), 7,36-7,26 (m, 1H), 6,96- 6,90 (m, 2H), 6,59-6,54 (m, 2H), 6,40-6,32 (m, 1H), 6,22 (br, 2H), 5,74 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,45-3,38 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,10-1,02 (m, 3H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 171/519
163/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
5.52 \ 0 Λ < cA JA/N. s N if ] 7-((etil(4- fluorofenil)amino)metil)-2-metil- 3-(prop-1 -i ni I )-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 356,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,93-6,87 (m, 2H), 6,59-6,55 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,50- 3,43 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,27-1,20 (m, 3H)
5.53 A o aa 7-((etil(4- fluorofenil)amino)metil)-2-metil- 3-vinil-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona 344,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,17-7,13 (m, 1H), 6,92-6,87 (m, 2H), 6,59-6,55 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 5,64-5,60 (m, 1H), 5,35-5,29 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,503,43 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,24-1,19 (m, 3H)
5.54 Br S IxÀ1 A < 3- bromo-2-ciclopropil-7-[(N-etil- 4- flúor-anilino)metil]tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,92-6,86 (m, 2H), 6,58-6,52 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,46- 3,40 (m, 2H), 2,18- 2,10 (m, 1H), 1,25- 1,15 (m, 5H), 0,89- 0,78 (m, 2H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 172/519
164/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
5.55 F F A o AA 3-(3,5-difluorofenil)-7-[(N-etil-4flúor-anilino)metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 430,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 7,29 (tt, J = 9,4, 2,5 Hz, 1H), 7,16 (h, J = 4,8 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,62 (dd, J = 9,1,4,3 Hz, 2H), 5,82 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,46 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
5.56 Aa nA o AA ax<f 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2meti l-3-( 1 -metilpirazol-3il)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 398,34
5.57 W o AA aa^f 3-(2-amino-4-piridil)-7-[(N-etil-4- flúor-anilino)metil]-2-metil- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 410,1
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 173/519
165/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
5.58 O-. 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3(5-metóxi-3-piridil)-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 425,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,31 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,62 (dd, J = 9,3, 4,3 Hz, 2H), 5,81 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Método 6:
Exemplo 6·1: 7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-3-morfolino-5H-
Figure BR112016007563A2_D0046
[00324] A uma solução de 3-bromo-7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (250 mg, 0,63 mmol) (de exemplo 5.1, Etapa 1) em dimetil sulfóxido (3 mL) foram adicionados fosfato de potássio (268 mg, 1,26 mmol), L-prolina (22,0 mg, 0,19 mmol), morfolina (165 mg, 1,89 mmol) e iodeto cuproso (18,0 mg, 0,09 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite a 90 °C. A mistura resultante foi extinguida com água (50 mL), extraída com acetato de etila (30 mL x 3), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1/2) para fornecer 7
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 174/519
166/464
[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2-metil-3-(morfolin-4-il)-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido branco (29,5 mg, 12%). LCMS (ESI): M+H+ = 403.0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,936,87 (m, 2H), 6,61-6,57 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 3,91-3,87 (m, 2H), 3,763,59 (m, 4H), 3,50-3,43 (m, 2H), 2,64-2,60 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,25-
1,20 (m, 3H).
[00325] Os seguintes exemplos foram preparados de uma maneira similar ao exemplo 6.1:
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
6.2 M7 j? Ai 11 7 s N Υη 3-(dimetilamino)-7-((etil(4fluorofenil)amino)metil)-2-metil5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 361,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,93-6,87 (m, 2H), 6,60-6,55 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,50- 3,43 (m, 2H), 2,76 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 1,26-1,20 (m, 3H)
6.3 ζ? j? Δ1 li s 7-((etil(4- fluorofenil)amino)metil)-2-metil3-(pirrolidin-1-il)-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 387,1 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,93-6,87 (m, 2H), 6,59-6,54 (m, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,49- 3,42 (m, 2H), 3,193,15 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,20-1,16 (m, 4H), 1,26-1,19 (m, 3H)
Método 7:
Exemplo 7.1: 7-(((3,4-difluorofenil)(etil)amino)metil)-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carbonitrila.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 175/519
167/464
Figure BR112016007563A2_D0047
[00326] A uma solução de 3-bromo-7-[[(3,4difluorofenil)(etil)amino]metil]-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona (preparada por meio de um método similar ao exemplo 5.1, Etapa 1) (100 mg, 0,24 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (5 mL) foi adicionado cianeto cuproso (43,0 mg, 0,48 mmol). A solução de reação foi agitada durante 1,5 horas a 100 °C. A solução de reação foi extinguida por água (50 mL), extraída com diclorometano, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentração em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com diclorometano/metanol (20/1) para fornecer 7-[[(3,4-difluorofenil)(etil)amino]metil]-2-metil-5oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carbonitrila (43,1 mg, 47%) como um sólido não totalmente branco. LCMS (ESI): M+H+ = 361,0; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,08-7,01 (m, 1H), 6,59-6,53 (m, 1H), 6,430-6,40 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,56-3,51 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,31-1,21 (m, 3H).
[00327] Os seguintes exemplos foram preparados de uma maneira similar ao exemplo 7.1:
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
7.2 N O -<Λ 7-((etil(3- fluorofenil)amino)metil)-2-metil- 5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carbonitrila 343,1 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,19-7,17 (m, 1H), 6,46-6,32 (m, 3H), 6,25 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,533,50 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,27-1,24 (m, 3H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 176/519
168/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
7.3 N o -cA % 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carbonitrila 343,0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,99 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,62 (dd, J = 9,1,4,2 Hz, 2H), 6,01 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
7.4 N \% o rí Yí^F 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carbonitrila 329,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H), 7,05-6,87 (m, 2H), 6,71-6,54 (m, 2H), 6,02 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[00328 dos an< Os seguintes compostos foram preparados usando métoálogos àqueles descritos acima:
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
7.5 N \% O Λ 7-((5-f I úor-2-meti I i ndol i n-1 il)metil)-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3carbonitrila 355,0 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 6,84-6,81 (m, 1H), 6,70-6,64 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6.21- 6,20 (m, 1H), 4,23-4,04 (m, 2H), 3,80-3,75 (m, 1H), 3.22- 3,14 (m, 1H), 2,72-2,67 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,34- 1,32 (m, 3H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 177/519
169/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
7.6 N 0 \ N- ,CN b N >| 7-(((3- cianofenil)(etil)amino)metil)-2metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carbonitrila 350,0 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,35-7,29 (m, 1H), 7,00-6,97 (m, 3H), 6,13 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,643,56 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,30-1,23 (m, 3H).
7.7 N 0 7-((etil(piridin-2-il)amino)metil)2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carbonitrila 326,1 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,12-8,11 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 6,61-6,52 (m, 2H), 6,19 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,613,54 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,26-1,21 (m, 3H).
7.8 N 0 Δ V\ 2-meti l-7-((2-meti I i ndol i n-1 il)metil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carbonitrila 336,8 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,05-7,03 (m, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 6,65-6,60 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,28-6,26 (m, 1H), 4,26-4,09 (m, 2H), 3,83-3,73 (m, 1H), 2,24-2,16 (m, 1H), 2,69-2,66 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,34- 1,21 (m, 3H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 178/519
170/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
7.9 N O -/Λ F 7-(((3,5difluorofenil)(etil)amino)metil)-2metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carbonitrila 361,1 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,19-6,05 (m, 4H), 4,31 (s, 2H), 3,48-3,45 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,26- 1,23 (m, 3H)
Método 8:
Exemplo_______8·1:_______6-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2,3-di-hidro-1 Hciclooenta[3,4]tiazolo[1,4-alpirimidin-8-ona.
Figure BR112016007563A2_D0048
Etapa 1:2-bromocicloDentan-1-ona.
Br
Figure BR112016007563A2_D0049
[00329] A uma solução de ciclo-hexanona (5,00 g, 50,9 mmol) em dimetil sulfóxido (30 mL) foi adicionado N-bromossuccinimida (11,1 g, 62,4 mmol). A mistura reacional foi agitada 20 minutos em temperatura ambiente e em seguida extinguida com água (300 mL). A mistura reacional foi extraída com diclorometano (100 mL x 2), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada em vácuo para fornecer 2-bromociclopentan-1-ona como um óleo amarelo claro (5,6 g, 58%). O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Nenhum sinal de LCMS.
Etapa 2: 4H,5H,6H-ciclopenta[d][1,3]tiazol-2-amina.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 179/519
171/464
Figure BR112016007563A2_D0050
[00330] A uma solução de 2-bromociclopentan-1-ona (5,50 g, 33,7 mmol) em etanol (50 mL) foi adicionado tioureia (3,30 g, 43,4 mmol) e bicarbonate de sódio (4,80 g, 57,1 mmol). A mistura reacional foi agitada em refluxo durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a reação foi extinguida com água (200 mL), extraída com diclorometano (100 mL x 3), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada em vácuo para fornecer 4H,5H,6Hciclopenta[d][1,3]tiazol-2-amina como um sólido marrom (2.0 g, 42%). LCMS (ESI): M+H+= 141.1.
Etapa 3: 10-(clorometil)-7-tia-1,9-diazatriciclo[6.4.0.0'[2,611dodeca
2(6),8,10-trien-12-ona.
Figure BR112016007563A2_D0051
[00331] Uma mistura de 4H,5H,6H-ciclopenta[d][1,3]tiazol-2-amina (2,00 g, 14,3 mmol) e 4-cloro-3-oxobutanoato de etila (3,50 g, 21,3 mmol) em ácido polifosfórico (15 mL) foi agitada durante 1 hora a 110 °C. A mistura reacional resfriada para temperatura ambiente, diluída com água (30 mL) e agitada durante 1 hora a 80 °C. Após resfriar para temperatura ambiente, a reação foi extinguida por água (200 mL), e o valor do pH da solução foi ajustado para o pH 8-9 com carbonato de potássio, extraída com diclorometano (100 mL x 3), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com 20% de acetato de etila em éter de petróleo para fornecer 10-(clorometil)-7-tia-1,9diazatriciclo[6.4.0.0'[2,6]]dodeca-2(6),8,10-trien-12-ona como um sólido marrom (150 mg, 4.0%). LCMS (ESI): M+H+=241,1.
Etapa_________4:_________6-f(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2,3-di-hidro-1 Hciclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pirimidin-8-ona.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 180/519
172/464
Figure BR112016007563A2_D0052
Figure BR112016007563A2_D0053
[00332] A uma solução de 10-(clorometil)-7-tia-1,9diazatriciclo[6.4.0.0'[2,6]]dodeca-2(6),8,10-trien-12-ona (150 mg, 0,62 mmol) em acetonitrila (20 mL) foram adicionados N-etil-4-fluoroanilina (105 mg, 0,75 mmol), carbonato de potássio (150 mg, 0,62 mmol), e iodeto de potássio (52 mg, 0,31 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite a 60 °C. Após resfriar para temperatura ambiente, a reação foi extinguida com água (100 mL), extraída com diclorometano (50 mL x 3), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com 33% acetato de etila em éter de petróleo para fornecer 6-[(N-etil-4flúor-anilino)metil]-2,3-di-hidro-1 H-ciclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pirimidin-
8-ona como um sólido marrom (47,8 mg, 22%). LCMS (ESI): M+H+ = 343,7; 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) δ 7,00-6,94 (m, 2H), 6,61-6,58 (m, 2H), 5,87 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,50-3,43 (m, 2H), 3,19-3,13 (m, 2H), 2,85-2,72 (m, 2H), 3,37-2,30 (m, 2H), 1,16-1,09 (m, 3H).
[00333] Os seguintes exemplos foram preparados de uma maneira similar ao exemplo 8.1:
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
8.2 0 2-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]6,7,8,9-tetra-hidropirimido[2,1 - b][1,3]benzotiazol-4-ona 358,1 1H RMN (300 MHz, DM SO-c/6) δ 7,196,96 (m, 2H), 6,61- 6,57 (m, 2H), 5,80 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,46-3,42 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,72- 2,70 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,14-1,09 (m, 3H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 181/519
173/464
Exemplo 8.3: 6-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-1 -(hidroximetil)-2,3-di hidro-1 H-ciclopenta[3,4ltiazolo[1,4-alpirimidin-8-ona.
Figure BR112016007563A2_D0054
Etapa 1: 3-bromo-2-oxociclopentanocarboxilato de etila.
Figure BR112016007563A2_D0055
[00334] A uma solução de 3-bromo-2-oxociclopentanocarboxilato de etila (780 mg, 5,00 mmol) em clorofórmio (15 mL) foi adicionado bromo (800 mg, 5,01 mmol) gota a gota com agitação. A solução resultante foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada em vácuo para fornecer 3-bromo-2oxociclopentanocarboxilato de etila como óleo amarelo claro (1,30 g). O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Nenhum sinal de LCMS.
Etapa 2: 2-amino-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[d]tiazole-4-carboxilato de etila.
Figure BR112016007563A2_D0056
[00335] A uma solução de 3-bromo-2-oxociclopentanocarboxilato de etila (1,30 g, 5,53 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi adicionado tioureia (420 mg, 5,52 mmol). A solução resultante foi refluxada durante 12 horas. Após ser resfriada para temperatura ambiente, a mistura reaci onal foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com diclorometano/metanol (20/1) para fornecer etil-2-amino-
5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[d]tiazol-4-carboxilato como sólido amarelo
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 182/519
174/464 claro (600 mg, 51%). LCMS (ESI): M+H+ = 213; 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) δ 6,90 (br, 2H), 4,12-4,08 (m, 2H), 3,68-3,63 (m, 1H), 2,82-
2,40 (m, 4H), 1,29-1,25 (m, 3H).
Etapa 3: 6-(clorometil)-8-oxo-2,3-di-hidro-1 H-ciclopenta[3,4]tiazolo[1,4alpirimidina-1-carboxilato de etila.
Figure BR112016007563A2_D0057
[00336] A uma solução de etil-2-amino-5,6-di-hidro-4Hciclopenta[d]tiazole-4-carboxilato (1,00 g, 4,70 mmol) e ácido 4metilbenzenossulfônico (170 mg, 1,00 mmol) em tolueno (30 mL) foi adicionado 4-cloro-3-oxobutanoato de metila (1,40 g, 9,40 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 12 horas a 125 °C com um aparato Dean-Stark para separar a água. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1:2) para fornecer 6-(clorometil)-8-oxo-2,3-di-hidro-1 H ciclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pirimidina-1-carboxilato de etila como sólido amarelo claro (150 mg, 10%). LCMS (ESI): M+H+ = 313,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,30 (s, 1 H), 4,46-4,40 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,22-
4,18 (m, 2H), 3,03-2,87 (m, 3H), 2,62-2,54 (m, 1H), 1,29-1,25 (m, 3H).
Etapa 4: 2-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-4-oxo-4,6,7,8-tetra hidrociclopenta[4,5]tiazolo[3,2-a]pirimidina-6-carboxilato de etila.
Figure BR112016007563A2_D0058
[00337] A uma solução de 10-(clorometil)-12-oxo-7-tia-1,9
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 183/519
175/464 diazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-2(6),8,10-trieno-3-carboxilato de etila (50,0 mg, 0,16 mmol), iodeto de potássio (14 mg, 0,08 mmol) e carbonato de potássio (45 mg, 0,33 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado A/-etil-4-fluoroanilina (33,0 mg, 0,24 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite a 80 °C. Após filtragem e concentração em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1/2) para fornecer 10-[[etil(4fluorofenil)amino]metil]-12-oxo-7-tia-1,9diazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-2(6),8,10-trieno-3-carboxilato de etila como um semissólido amarelo claro (17,2 mg, 26%). LCMS (ESI): M+H+ = 416.0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,92-6,87 (m, 2H), 6,60-
6,55 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 4,50-4,45 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,22-4,17 (m, 2H), 3,48-3,41 (m, 2H), 3,02-2,85 (m, 3H), 2,60-2,55 (m, 1H), 1,29-
1,19 (m, 6H).
Etapa 5: ácido 10-[[Etil(4-fluorofenil)amino]metil]-12-oxo-7-tia-1,9diazatriciclo[6.4.0.0A[2,6lldodeca-2(6),8,10-trieno-3-carboxílico·
[00338] A uma solução de 10-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-12-oxo-
7-tia-1,9-diazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-2(6),8,10-trieno-3carboxilato de etila (40 mg, 0,10 mmol), tetra-hidrofurano (2 mL) e água (2 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (12 mg, 0,50 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O valor do pH da solução foi ajustado para o pH 2 com ácido hidroclórico (1 mol/L) e extraída com diclorometano (2x20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas em vácuo para fornecer ácido 10-[[eti I (4-f I uorofeni I )am i no] meti I]-12-oxo-7-tia-1,9
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 184/519
176/464 diazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-2(6),8,10-trieno-3-carboxílico (30 mg, 80%) como um sólido amarelo claro. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa 6: 6-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-1-(hidroximetil)-2,3-di-hidro-1 Hciclopenta[3.41tiazolo[1,4-a]pirimidin-8-ona.
[00339] A uma solução de ácido 10-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]12-oxo-7-tia-1,9-diazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-2(6),8,10-trieno-3carboxílico (110 mg, 0,28 mmol) e trietilamina (60 mg, 0,57 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado cloro(propan-2-ilóxi)metanona (70 mg, 0,57 mmol) e a mistura reacional foi agitada 0,5 hora em temperatura ambiente. Em seguida boro-hidreto de sódio (22 mg, 0,58 mmol) em água (0,5 mL) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante mais 1 hora em temperatura ambiente. A reação foi extinguida com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com diclorometano (3x20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1/1) para fornecer 6-[(N-etil-4-flúorani I i no) meti I]-1 -(hidroxi meti I )-2,3-di-hidro-1 H-ciclopenta[3,4]tiazolo[1,4a]pirimidin-8-ona (51.2 mg, 48%) como um sólido branco. LCMS (ESI): M+H+ = 374,0; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,94-6,90 (m, 2H), 6,60-
6,57 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,98-3,91 (m, 2H), 3,75-3,70 (m, 2H), 3,49-3,47 (m, 2H), 3,01-2,95 (m, 1H), 2,88-2,82 (m, 1H), 2,74-
2,68 (m, 1H), 2,27-2,22 (m, 1H), 1,26-1,23 (m, 3H).
Exemplos 8.4 e 8.5: 6-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-1-(hidroximetil)-2,3di-hidro-1 H-ciclopenta[3.4]tiazolo[1,4-a]pirimidin-8-ona (enantiômeros 1
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 185/519
177/464 e2L
Figure BR112016007563A2_D0059
[00340] O produto de Exemplo 8.3 foi também purificado por SFC quiral em uma coluna Chiralpak AD (2 X 15 cm) eluindo com 25% de metanol (0,1% de NH4OH)/CO2 a 100 bar em uma taxa de fluxo de 70 mL/min. Os picos isolados foram analisados em coluna Chiralpak AD (50 X 0,46 cm) eluindo com 25% de metanol (0,1% de NH4OH)/CO2, em 120 bar (taxa de fluxo 5 mL/min, 220 nm). A partir desta separação dois isômeros foram isolados.
[00341] Exemplo 8.4 (pico 2; enantiômero 2): Tempo de retenção =
1,45 minutos; LCMS (ESI): M+H+ = 374,0; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ
6,94-6,90 (m, 2H), 6,60-6,57 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,98-
3,91 (m, 2H), 3,75-3,70 (m, 2H), 3,49-3,47 (m, 2H), 3,01-2,95 (m, 1H),
2,88-2,82 (m, 1H), 2,74-2,68 (m, 1H), 2,27-2,22 (m, 1H), 1,26-1,23 (m, 3H).
[00342] Exemplo 8.5 (pico 1, enantiômero 1): Tempo de retenção = 0,59 minuto; LCMS (ESI): M+H+ = 374,01 H RMN (400 MHz, CDCI3) δ
6,94-6,90 (m, 2H), 6,60-6,57 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,98-
3,91 (m, 2H), 3,75-3,70 (m, 2H), 3,49-3,47 (m, 2H), 3,01-2,95 (m, 1H),
2,88-2,82 (m, 1H), 2,74-2,68 (m, 1H), 2,27-2,22 (m, 1H), 1,26-1,23 (m, 3H).
[00343] Os seguintes compostos foram preparados usando métodos análogos àqueles descritos acima:
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 186/519
178/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
8.6 VJ 0 ΥγΑρ. 6-[(N-etil-4-flúoranilino)metil]spiro[2,3-dihidrociclopenta[3,4]tiazolo[1,4a]pirimidina-1,1'-ciclopentano]8-ona 398,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,91-6,88 (m, 2H), 6,65-6,60 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,50- 3,43 (m, 2H), 2,84- 2,80 (m, 2H), 2,43- 2,34 (m, 4H), 1,98- 1,86 (m, 2H), 1,74- 1,48 (m, 4H), 1,19- 1,23 (m, 3H).
8.7 0 Λ 0 A A \A^f 6-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]2,3-dihidrociclopenta[3,4]tiazolo[1,4a]pirimidina-1,8-diona 358,2 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,01-6,74 (m, 4H), 6,17 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,47- 3,43 (m, 2H), 3,22- 3,19 (m, 2H), 3,09- 3,07 (m, 2H), 1,20- 1,13 (m, 3H)
8.8 0 ΟίΛ < \A^f 6-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]1,1-dimetil-2,3-dihidrociclopenta[3,4]tiazolo[1,4a]pinmidin-8-ona 372,0 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 6,94-6,88 (m, 2H), 6,68-6,63 (m, 2H), 6,09 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,56- 3,49 (m, 2H), 2,92- 2,89 (m, 2H), 2,392,37 (m, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,22-1,20 (m, 3H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 187/519
179/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
8.9 ζ°Λ ? ΜΊ* ι > 2-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]- 8,9-di-hidro-6Hpirano[3,4]tiazolo[1,4a]pirimidin-4-ona 360,0 1HNMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,94-6,92 (m, 2H), 6,72 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 4,33- 4,27 (m, 2H), 3,50- 3,46 (m, 2 H), 3,35- 3,32 (m, 2H), 2,13- 2,19 (m, 2H), 1,28- 1,26 (m, 3H).
8.10 MeN—x o n A > 2-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-7metil-8,9-di-hidro-6Hpirido[3,4]tiazolo[1,4-a]pirimidin4-ona 373,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,94-6,86 (m, 2H), 6,59-6,52 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,47-3,45 (m, 2H), 2,86 (s, 4H), 2,58 (s, 3H), 1,231,21 (m, 3H).
8.11 h2n A 0 Δ 3 \^^F 6-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-8oxo-2,3-di-hidro-1 Hciclopenta[3,4]tiazolo[1,4a]pi ri m idi na-1 -carboxamida 387,0 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,34 (s, 1H), 6,97-6,93 (m, 2H), 6,72-6,67 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,51-4,49 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,52-3,49 (m, 2H), 3,26-3,19 (m, 1H), 3,07-3,02 (m, 1H), 2,90-2,83 (m, 1H), 2,68-2,59 (m, 1H), 1,25-1,22 (m, 3H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 188/519
180/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
8.12 CN / 0 a a 6-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-8oxo-2,3-di-hidro-1 Hciclopenta[3,4]tiazolo[1,4a]pi ri m idi na-1 -carbonitrila 369,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,94-6,87 (m, 2H), 6,60-6,56 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 4,71-4,68 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,49- 3,46 (m, 2H), 3,21 - 2,87 (m, 4H), 1,241,21 (m, 3H).
8.13 X / 0 Y 1A1 rí 2-[6-[(N-etil-4-flúoranilino)metil]-8-oxo-2,3-di-hidro1 H-ciclopenta[3,4]tiazolo[1,4a]pi ri m idi n-1 -il]acetonitrila 383,3 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 6,93-6,90 (m, 2H), 6,70-6,65 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4,02- 3,90 (m, 1H), 3,57- 3,50 (m, 2H), 3,17- 2,85 (m, 5H), 2,48- 2.41 (m, 1H), 1,25- 1,22 (m, 3H).
8.14 HO-Y / 0 6-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-1 (2-hidroxietil)-2,3-di-hidro-1 Hciclopenta[3,4]tiazolo[1,4a]pirimidin-8-ona 388,2 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,96-6,92 (m, 2H), 6,82-6,72 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,92- 3.90 (m, 1H), 3,66- 3,55 (m, 2H), 3,52- 3,47 (m, 2H), 2,98- 2.90 (m, 1H), 2,84- 2,66 (m, 2H), 2,28- 2,22 (m, 1H), 1,99- 1,89 (m, 2H), 1,28- 1,22 (m, 3H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 189/519
181/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
8.15 / o An 2-((etil(4- fluorofenil)amino)metil)-6(metoximetil)-7,8-dihidrociclopenta[4,5]tiazolo[3,2a]pirimidin-4(6H)-ona 388,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,94-6,90 (m, 2H), 6,61-6,58 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,91- 3,88 (m, 1H), 3,70- 3,64 (m, 2H), 3,51 - 3,48 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,99-2,48 (m, 4H), 1,26-1 ,23 (m, 3H).
8.16 p h2nA 2 o A A a aaa 2-[6-[(N-etil-4-flúoranilino)metil]-8-oxo-2,3-di-hidro- 1 H-ciclopenta[3,4]tiazolo[1,4- a]pi ri m idi n-1 -il]acetamida 401,2 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 6,23-6,19 (m, 2H), 6,69-6,65 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,08- 3,97 (m, 1H), 3,57- 3,50 (m, 2H), 2,96- 2,73 (m, 4H), 2,48- 2,36 (m, 2H), 1,25- 1,21 (m, 3H).
Método 9:
Exemplo 9·1: 3-ciclo-hexil-7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metill-2-metil-5H[1,31tiazolo[3,2-alpirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0060
Etapa 1: 4-(ciclo-hex-1-en-1-il)-5-metil-1,3-tiazol-2-amina.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 190/519
182/464
Figure BR112016007563A2_D0061
[00344] A uma solução de 4-bromo-5-metil-1,3-tiazol-2-amina (de exemplo 4.1, Etapa 5) (130 mg, 0,67 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi adicionado 2-(ciclo-hex-1 -en-1 -i I )-4,4,5,5-tetrameti I-1,3,2dioxaborolano (140 mg, 0,67 mmol), fosfato de potássio (171 mg, 0,81 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (78 mg, 0,070 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 2 horas a 90 °C e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel com 3,3% de metanol em diclorometano para fornecer 4-(ciclo-hex-1-en-1-il)-5-metil-
1,3-tiazol-2-amina como um sólido amarelo (140 mg). O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS (ESI): M+H+ = 194.8.
Etapa 2: 4-ciclo-hexil-5-metil-1,3-tiazol-2-amina.
s nh2
[00345] A uma solução de 4-(ciclo-hex-1-en-1-il)-5-metil-1,3-tiazol2-amina (140 mg, 0,72 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado Pd/C (100 mg) e cloreto de hidrogênio (0,1 mL, 12 mol/L). A mistura reacional foi agitada durante a noite a 40 °C sob uma atmosfera de hidrogênio (5 atm), em seguida filtrada e concentrada em vácuo para fornecer
4-ciclo-hexil-5-metil-1,3-tiazol-2-amina como um sólido amarelo (130 mg). O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS (ESI): M+H+= 197,1.
Etapa 3: 7-(clorometil)-3-ciclo-hexil-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 191/519
183/464
Figure BR112016007563A2_D0062
[00346] A uma solução de 4-ciclo-hexil-5-metil-1,3-tiazol-2-amina (130 mg, 0,66 mmol) em ácido polifosfórico (10 mL) foi adicionado 4cloro-3-oxobutanoato de etila (164 mg, 1,00 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 100 °C e em seguida extinguida por água (100 mL). O valor do pH foi ajustado para o pH 8-9 com uma solução de hidróxido de sódio (1 Μ). A solução resultante foi extraída com diclorometano (50 mL x 3), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1/1) para fornecer 7-(clorometil)-3-ciclo-hexil-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-
5-ona como um sólido branco (49 mg, 25%). LCMS (ESI): M+H+ =
297,1.
Etapa 4: 3-ciclo-hexil-7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2-metil-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0063
[00347] A uma solução de 7-(clorometil)-3-ciclo-hexil-2-metil-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (49 mg, 0,17 mmol) em acetonitrila (20 mL) foram adicionados carbonato de potássio (46 mg, 0,33 mmol), iodeto de potássio (14 mg, 0,08 mmol) e N-etil-4-fluoroanilina (28 mg, 0,20 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite a 60 °C e em seguida extinguida por água (100 mL). A mistura reacional foi extraída com diclorometano (50 mL x 3), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 192/519
184/464 (1/2) para fornecer 3-ciclo-hexil-7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido cinza (8,8 mg, 13%). LCMS (ESI): M+H+ = 399,9; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ
6,94-6,85 (m, 2H), 6,58-6,54 (m, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,48-
3,41 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,87-1,71 (m, 6H), 1,41-1,30 (m, 4H), 1,25-
1,20 (m, 3H).
[00348] O seguinte exemplo foi preparado de uma maneira similar ao exemplo 9.1:
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
9.2 0 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3isopropil-2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 360,0 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 6,91-6,87 (m, 2H), 6,69-6,19 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,553,51 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,41-1,38 (m, 6H), 1,19-1,21 (m, 3H),
[00349 dos an< Os seguintes compostos foram preparados usando métoálogos àqueles descritos acima:
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
9.3 0 AA < \^^F 3-ciclopentil-7-[(N-etil-4-flúoranilino)metil]-2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 386,0 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 6,93-6,87 (m, 2H), 6,67-6,63 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,17- 4,08 (m, 1H), 3,533,47 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,96-1,88 (m, 6H), 1,69-1,65 (m, 2H), 1,22-1,19 (m, 3H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 193/519
185/464
Estrutura/Nome
LCMS 1H RMN
Figure BR112016007563A2_D0064
(M+H)
401,8
7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2metil-3-tetra-hidropiran-4-iltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,92-6,85 (m, 2H), 6,62-6,58 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,67 (br, 1H), 4,26 (s,
2H), 4,06-4,01 (m,
2H), 3,55-3,42 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,18-2,07 (m, 2H), 1,84-1,80 (m, 2H),
1,30-1,19 (m, 3H).
Método 10:
Exemplo 10.1: 3-ciclobutil-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metiltiazolo[3,2-alpirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0065
Etapa 1: 2-Bromo-1-ciclobutilpropan-1-ona.
/\ /°
Br
[00350] A uma solução de 1-ciclobutilpropan-1-ona (2,50 g, 22,3 mmol) em metanol (50 mL) foi adicionado bromo (3,87 g, 24,2 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e foi em seguida concentrada em vácuo para fornecer 2-bromo-1-ciclobutilpropan-1-ona como óleo amarelo (3,5 g). O produto bruto foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa 2: 4-Ciclobutil-5-metil-1,3-tiazol-2-amina.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 194/519
186/464
Figure BR112016007563A2_D0066
[00351] A uma solução de 2-bromo-1-ciclobutilpropan-1-ona (3.50 g, 31,3 mmol) em etanol (30 mL) foi adicionado tioureia (1,5 g, 19,71 mmol). A solução de reação foi aquecida até refluxo durante 1 hora e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 mL) e os sólidos foram filtrados. A solução resultante foi concentrada em vácuo para fornecer 4-ciclobutil-5-metil-1,3-tiazol-2amina como um sólido amarelo (600 mg, 18%). LCMS (ESI): M+H+ = 169,0.
Etapa 3: 6-(Clorometil)-3-ciclobutil-2-metil-3aH,4H-tieno[2,3-b] iridina-
4-ona.
Figure BR112016007563A2_D0067
[00352] A uma solução de 4-ciclobutil-5-metil-1,3-tiazol-2-amina (335 mg, 1,99 mmol) foi adicionado ácido polifosfórico (5 mL) e 4cloro-3-oxobutanoato de etila (492 mg, 2,99 mmol). A solução de reação foi agitada durante 1 hora a 110 °C. O valor do pH da solução foi ajustado para o pH 9-10 com uma solução de hidróxido de sódio aquoso (2 Μ). A mistura reacional foi extraída com diclorometano (5x100 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo para fornecer 6-(clorometil)-3-ciclobutil-2-metil3aH,4H-tieno[2,3-b]pirimidina-4-ona como um sólido marrom (300 mg). O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS (ESI): M+H+ = 269.0.
Etapa 4: 3-Ciclobutil-7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2-metil-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 195/519
187/464
Figure BR112016007563A2_D0068
[00353] A uma solução de 7-(clorometil)-3-ciclobutil-2-metil-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (300 mg, 1,12 mmol) em acetonitrila (20 mL) foram adicionados iodeto de potássio (93 mg, 0,56 mmol), carbonato de potássio (309 mg, 2.24 mmol), e A/-etil-4-fluoroanilina (311 mg, 2.23 mmol). A solução resultante foi agitada durante 5 horas a 70 °C. Após concentrar em vácuo, o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa com as seguintes condições (Agilent 1200: Coluna, X-Brigde C18; fase móvel, 0,05% de NH4HCO3 em água e CH3CN (CH3CN 20% até 60% em 15 min); Detector, UV254) para fornecer 3ciclobutil-7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona como um sólido amarelo (36,1 mg, 8%). LCMS (ESI): M+H+ = 371,8; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 6,93-6,86 (m, 2H), 6,69-
6,62 (m, 2H), 6,01 (s, 1H), 4,44-4,35 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,53-3,49 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,45-2,35 (m, 2H), 1,89-1,80 (m, 1H), 2,06-1,94 (m, 1H), 1,22-1,19 (m, 3H).
[00354] Os seguintes exemplos foram preparados de uma maneira similar ao exemplo 10.1:
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
10.2 o -Υ'Λ 7 3-terc-butil-7-[(N-etil-4-flúoranilino)metil]-2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 374,0 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6,94-6,91 (m, 2H), 6,68-6,63 (m, 2 H), 6,04 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,53- 3,50 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,59 (s, 9H), 1,23-1,20 (m, 3H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 196/519
188/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
10.3 0 -ΑΆ ó s n Al Ί 3-acetil-7-((etil(4fluorofenil)amino)metil)-2-metil5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 360,1 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 6,95-6,89 (m, 2H), 6,70-6,65 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,54- 3,52 (m, 2H), 2,40 (m, 6H), 1,24-1,21 (m, 3H).
10.4 0 ΔΔ s n Al 1 7_[(N. etil-4-flúor-anilino)metil]-N,2dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 375,2 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,37- 8,36 (m, 1H), 7,14- 6,95 (m, 2H), 6,68- 6,59 (m, 2H), 5,90 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,48-3,35 (m, 2H), 2,73-2,71 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,13- 1,11 (m, 3H).
Exemp o 10.5: 7-f(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-(1 -hidróxi-1 -meti l-eti I )-2-
metil-tiazolo[3,2-alpirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0069
[00355] A uma solução de 3-acetil-7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pinmidin-5-ona (de exemplo 10.3) (70 mg, 0.19 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionado brometo de metilmagnésio em tetra-hidrofurano (1 mol/L, 0,42 mL). A reação foi agitada durante 48 horas em temperatura ambiente e foi em seguida extinguida por uma solução de cloreto de amônio aquoso saturado (20 mL). A mistura resultante foi extraída com diclorometano (3x30 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e con
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 197/519
189/464 centrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com diclorometano/metanol (50/1) para fornecer 7-[[etil(4fluorofenil)amino]metil]-3-(2-hidroxipropan-2-il)-2-metil-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido amarelo (40 mg, 52%). LCMS (ESI): M+H+ = 376,1; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 6,95-
6,89 (m, 2H), 6,70-6,65 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,56-3,50 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,73 (s, 6H), 1,24-1,21 (m, 3H).
Exemplo 10.6: 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-(1-hidroxietil)-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Etapa 1: 7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2alpirimidina-3-carbaldeído·
O;
[00356] A uma solução de 3-bromo-7-((etil(4fluorofenil)amino)metil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (de exemplo 5.1, Etapa 1) (200 mg, 0,51 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado n-butil lítio (0,3 ml, 2,5 mol/L) a -78 °C, em seguida foi agitada 30 minutos na mesma temperatura. Formiato de etila (75,8 mg, 1,02 mmol) foi adicionado à mistura reacional a -78 °C e deixada aquecer para temperatura ambiente durante 1 hora. A reação resultante foi extinguida por água (20 mL), extraída com diclorometano (30 mL x 3), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com 20% acetato de etila em éter de petróleo para fornecer 7-((etil(4fluorofenil)amino)metil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 198/519
190/464 carbaldeído. LCMS (ESI): M+H+ = 345.1.
Etapa 2: 7-f(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-(1-hidroxietil)-2-metiltiazolo[3,2-alpirimidin-5-ona.
[00357] A uma solução de 7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2-metil-
5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carbaldeído (200 mg, 0,58 mmol) (de exemplo 11.4) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionado brometo de metilmagnésio (1,3 mL, 0,5 mol/L). A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinguida por cloreto de amônio (saturado, 20 mL), extraída com diclorometano (3x30 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1/2) para fornecer 7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-3-(1 -hidroxietil)-2-metil-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido não totalmente branco (67.5 mg, 31%). LCMS (ESI): M+H+ = 362,1; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 6,95-6,88 (m, 2H), 6,71-6,65 (m, 2H), 6,20 (s, 1H), 5,43-5,36 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,56-3,51 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,54-1,51 (m, 3H), 1,24-1,21 (m, 3H).
Exemplo 10.7: 3-[(dimetilamino)metil]-7-[fetil(4-fluorofenil)amino]metil]2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
[00358] A uma solução de 7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2-metil-
5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carbaldeído (de exemplo 10.6,
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 199/519
191/464
Etapa 1) (100 mg, 0,29 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado cloridrato de dimetilamina (118 mg, 1,45 mmol), trietilamina (161 mg, 1,59 mmol) e cianoboro-hidreto de sódio (55 mg, 0,88 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e em seguida extinguida por água (50 mL). A mistura reacional foi extraída com diclorometano (30 mL x 3), lavada com salmoura, secado sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com 25 % de acetato de etila em éter de petróleo para fornecer 3-[(dimetilamino)metil]-7-[[etil(4fluorofenil)amino]metil]-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido amarelo claro (11,1 mg, 10%). LCMS [M+H]+ = 374,85; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,92-6,84 (m, 2H), 6,58-6,54 (m, 2H),
6,14 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,05 (bs, 2H), 3,48-3,41 (m, 2H), 2,44-2,39 (m, 9H), 1,26-1,19 (m, 3H).
[00359] Os seguintes exemplos foram preparados de uma maneira similar ao exemplo 10.7:
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
10.8 0 a Λ 3-(azetidin-1 -ilmetil)-7-[(N-etil4-flúor-anilino)metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 387,1 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 6,93-6,89 (m, 2H), 6,69-6,63 (m, 2H), 6,08 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,56-3,52 (m, 2H), 3,33-3,31 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,13-2,06 (m, 2H), 1,23-1,21 (m, 3H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 200/519
192/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
10.9 CA j? -AA < s N ] 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]2-metil-3-(pirrolidin-1 ilmetil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona 401,1 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) δ 7,01- 6,95 (m, 2H), 6,65- 6,59 (m, 2H), 5,84 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,48- 3,43 (m, 2H), 2,50- 2,49 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 1,75-1,73 (m, 4H), 1,15-1,10 (m, 3H)
10.10 Η0-~^Λ VN-~. 0 ΔΔ < s Ν ] \A^f 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]3-[(3-hidroxiazetidin-1 -il)metil]2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin- 5-ona 402,9 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) δ 7,016,95 (m, 2H), 6,636,59 (m, 2H), 5,83 (s, 1H), 5,22-5,20 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,11- 4,01 (m, 3H), 3,50-3,37 (m, 4H), 2,83-2,78 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,15- 1,10 (m, 3H),
Exemp o 10.11: 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metill-2-metil-3-(2,2,2-trifluoro-
1-hidróxi-etil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0070
[00360] A uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio (113 mg, 0,43 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foram adicionadas peneiras moleculares 4 Á (200 mg) e em seguida foi agitada durante 0,5 hora a -20 °C. Uma solução de 7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2-metil-5-oxo5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carbaldeído (de exemplo 10.6, Etapa
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 201/519
193/464
1) (300 mg, 0.87 mmol), trimetil(trifluorometil)silano (617 mg, 4.35 mmol) e peneiras moleculares 4 Á (100 mg) em tetra-hidrofurano (20 mL) foram adicionadas. A mistura reacional foi agitada durante um adicional de 3 horas a -30 °C. A reação foi extinguida com água (50 mL), extraída com diclorometano (3x50 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel com diclorometano/metanol (50/1) para fornecer 7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2metil-3-(2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido não totalmente branco (32,4 mg, 9,0 %). LCMS (ESI): M+H+ = 416,0; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 6,95-6,89 (m, 2H), 6,696,64 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,55-3,50 (m, 2H),
2,63 (s, 3H), 1,24-1,20 (m, 3H).
Exemplo 10.12: 7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-3-(hidroximetil)-2metil-5H-tiazolo[3,2-alpirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0071
[00361] A uma solução de 7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2-metil-
5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carbaldeído (de exemplo 10.6, Etapa 1) (100 mg, 0,29 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foram adicionados água (2 mL) e boro-hidreto de sódio (33 mg, 0,87 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e em seguida extinguida com água (50 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (30 mL x 3), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com 50% de acetato de etila em éter de petróleo para fornecer 7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-3(hidroximetil)-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido não totalmente branco (60 mg, 60%). LCMS (ESI): M+H+ = 347.9;
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 202/519
194/464 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,93-6,86 (m, 2H), 6,59-6,54 (m, 2H),
6,26 (s, 1H), 4,75-4,73 (m, 2H), 4,49-4,45 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,523,44 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,25-1,19 (m, 3H).
Exemplo 10.13: 7-[fetil(4-fluorofenil)amino]metil]-3-(metoximetil)-2metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0072
[00362] A uma solução de 7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-3(hidroximetil)-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (60 mg, 0,17 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado hidreto de sódio (11 mg, 0,28 mmol) e iodometano (30 mg, 0,21 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e em seguida extinguida por água (100 mL). A solução resultante foi extraída com diclorometano (50 mL x 3), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com 50% de acetato de etila em éter de petróleo para fornecer 7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-3-(metoximetil)-2-metil-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um semissólido amarelo (1,4 mg, 2,0%). LCMS (ESI): M+H+ = 362,1; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,93-6,87 (m, 2H), 6,61-6,60 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,45-3,42(m, 5H), 2,45 (s, 3H), 1,33-1,21 (m, 3H).
Exemplo 10.14: 7-[[Etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2-metil-3-(1 H-pirazol1 -ilmetil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0073
[00363] A uma solução de 7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-3
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 203/519
195/464 (hidroximetil)-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (de exemplo 10.12) (100 mg, 0,29 mmol), 1 H-pirazol (39,2 mg, 0,58 mmol) e trifenilphosphine (135 mg, 0,52 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (105 mg, 0,52 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após concentrar em vácuo, o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel com diclorometano/metanol (100/1) para fornecer 7[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2-metil-3-(1 H-pirazol-1 -ilmetil)-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido não totalmente branco (10,0 mg, 8,0%). LCMS (ESI): M+H+ = 398,1; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,76 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,93-6,87 (m, 2H), 6,68-6,62 (m, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,53-3,47 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,22-1,19 (m, 3H).
Exemplo_________10.15:_________7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3(metilsulfonilmetil)tiazolo[3,2-alpirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0074
Etapa_______1j_______(7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metill-2-metil-5-oxo-5H[1,31tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il)metil metanossulfonato.
Figure BR112016007563A2_D0075
[00364] A uma solução de 7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-3(hidroximetil)-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (de exemplo 10.12) (100 mg, 0,28 mmol) em diclorometano (15 mL) foram adicionados trietilamina (58 mg, 0,58 mmol) e cloreto de metanossulfonila (50 mg, 0,44 mmol) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada durante 30
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 204/519
196/464 minutos a 0 °C e em seguida concentrada sob vácuo. O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 2: 7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-3-(metanossulfonilmetil)-2metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]oirimidin-5-ona·
Figure BR112016007563A2_D0076
[00365] A uma solução de metanossulfonato de (7-[[etil(4fluorofenil)amino]metil]-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il)metila (120 mg, 0,28 mmol) em etanol (30 mL) foi adicionado metanossulfinato de sódio (202 mg, 1,98 mmol). A mistura reacional foi agitada em refluxo durante 2 horas a 80 °C e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel com diclorometano/metanol (30/1) para fornecer 7-[[etil(4fluorofenil)amino]metil]-3-(metanossulfonilmetil)-2-metil-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido não totalmente branco (2,8 mg, 2%). LCMS (ESI): M+H+ = 409,9; 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) δ 6,94-6,88 (m, 2H), 6,57-6,52 (m, 2H), 5,84 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,41-3,36 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,081,03 (m, 3H) e 3-(etoximetil)-7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2-metil5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido não totalmente branco (22,1 mg, 21%). LCMS (ESI): M+H+ = 409,9; 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) δ 6,94-6,88 (m, 2H), 6,57-6,52 (m, 2H), 5,84 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,41-3,36 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,08-1,03 (m, 3H).
[00366] Os seguintes exemplos foram preparados de uma maneira similar ao exemplo 10.15:
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 205/519
197/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
10.16 0 A A AA 3-(etoximetil)-7-[(N-etil-4-flúoranilino)metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 376,1 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) δ 7,006,94 (m, 2H), 6,646,60 (m, 2H), 5,86 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,493,47 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 1,15-1,05 (m, 6H).
10.17 /N \ 0 AA < aaa 2-[7-[(N-etil-4-flúoranilino)metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidin-3il]acetonitrila 357,1 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,94-6,87 (m, 2H), 6,59-6,53 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,48-3,41 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,25-1,19 (m, 3H).
[00367] dos aní Os seguintes compostos foram preparados usando métoílogos àqueles descritos acima:
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
10.18 A/ 0 < Λ > AA 3-terc-butil-7-[(N-etil-4-flúoranilino)metil]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 360,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 6,92-6,89 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,61-6,56 (m, 2 H), 6,17 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,48-3,45 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), 1,24-1,21 (m, 3H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 206/519
198/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
10.19 V-OHO <0 õ 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]3-(1 -hidróxi-1 -metiletil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 362,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,467,36 (m, 1H), 7,03- 6,93 (m, 2H), 6,696,58 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,49 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,56 (s, 6H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
10.20 ΎΗ° 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]3-( 1 -hidroxieti I )tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 348,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 7,036,92 (m, 2H), 6,676,59 (m, 2H), 5,92 (s, 1H), 5,48 (td, J = 6,6, 5,4 Hz, 1H), 7,317,25 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,37 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
10.21 VN^ O Ail sA^^yp 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]2-metil-3-(6-oxa-1azaspiro[3.3]heptan-1 ilmetil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona 429,0 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 6,96-6,88 (m, 2H), 6,70-6,64 (m, 2H), 6,08 (s, 1H), 5,14-5,10 (m, 2H), 4,66-4,43 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,56-3,51 (m, 2H), 3,19-3,16 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,34-2,31 (m, 2H), 1,24-1,21 (m, 3H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 207/519
199/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
10.22 Η Δ 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]- 3-[(2-hidroxietilamino)metil]-2metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona 391,1 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 6,89-6,83 (m, 2H), 6,64-6,59 (m, 2H), 6,08 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,62-3,60 (m, 2H), 3,50-3,45 (m, 2H), 2,69-2,66 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,19-1,16 (m, 3H).
10.23 HO—- o A. /N. ,CN o n 3-(etil((3-(hidroximetil)-2-metil5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-7il)metil)amino)benzonitrila 354,9 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) δ 7,34- 7,28 (m, 1H), 7,01- 6,92 (m, 3H), 5,92 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,573,50 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,16-1,12 (m, 3H).
10.24 \ o—. 0 -Δ Δ < ^cn o n |< 3-[etil-[[3-(metoximetil)-2-metil5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il]metil]amino]benzonitrila 369,0 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) δ 7,34- 7,28 (m, 1H), 7,02- 6,93 (m, 3H), 5,85 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,56- 3,49 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,16-1,11 (m, 3H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 208/519
200/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
10.25 \ o V-ΑΆΝγ^ 7-((etil(4- fluorofenil)amino)metil)-2-metil- 3-((metiltio)metil)-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 378,0 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) δ 7,01- 6,95 (m, 2H), 6,63- 6,57 (m, 2H), 5,85 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,50- 3,43 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,14-1,10 (m, 3H).
Método 11
Exemplo 11.1: 3-cloro-7-[fetil(4-fluorofenil)amino]metil]-2-metil-5H[1,3]tiazolof3,2-a]pirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0077
[00368] A uma solução de 3-bromo-7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (de exemplo 5.1, Etapa 1) (100 mg, 0,25 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado nbutil lítio (0,12 mL, 2,5 mol/L) gota a gota a -80 °C. A solução de reação foi agitada durante 30 minutos a -80 °C. À reação foi adicionado Λ/clorossuccinimida (40 mg, 0,30 mmol) a -80 °C. A reação foi lentamente aquecida para temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi em seguida extinguida pela adição de 100 mL de água, extraída com acetato de etila (30 mL x 3), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com 33% de acetato de etila em éter de petróleo para fornecer 3-cloro-7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2-metil5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido amarelo (16,4 mg, 18%). LCMS (ESI): M+H+= 351,9; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,94-
6,88 (m, 2H), 6,61-6,57 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,50-4,43
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 209/519
201/464 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,26-1,20 (m, 3H).
[00369] Os seguintes exemplos foram preparados de uma maneira similar ao exemplo 11.1:
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
11.2 F O A Ϊ ll 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]3-flúor-2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 336,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,63-7,00 (m, 2H), 6,88-6,70 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,303,21 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,14-1,11 (m, 3H).
11.3 o —<Ci |] aa^f 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona 318,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 7,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,07- 6,90 (m, 2H), 6,66- 6,50 (m, 2H), 5,93 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,42 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[00370] dos aní Os seguintes compostos foram preparados usando métoílogos àqueles descritos acima:
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
11.4 1 1 -Λϊ ii < \X^F 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]3-iodo-2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 443,6 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,95-6,90 (m, 2H), 6,71-6,68 (m, 2H), 6,19 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,524,45 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,25-1,21 (m, 3H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 210/519
202/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
11.5 ci U F 3-cloro-7-[(N-etil-4-flúoranilino)metil]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 338,1 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,57 (s, 1H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,44-7,40 (m, 1H), 4,06-4,00 (m, 3H), 3,22-3,17 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,312,26 (m, 1H), 1,341,25 (m, 1H), 1,060,98 (m, 2H).
11.6 o 7-[(N-etilanilino)metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 300,0 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 7,84 (s, 1H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 6,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 5,92 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,50 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Método 12:
Exemplo 12.1: 3-(1,3-di-hidroxipropil)-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2metil-tiazolo[3,2-alpirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0078
Etapa
1:3-[3-(Benzilóxi)-1-hidroxipropil]-7-ITetil(4 fluorofenil)amino]metill-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirímidin-5-ona·
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 211/519
203/464
Figure BR112016007563A2_D0079
[00371] A uma solução de 3-bromo-7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-
2- metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (de exemplo 5.1, Etapa 1) (600 mg, 1,51 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionado nbutil lítio em tetra-hidrofurano (2,4 M, 3 mL, 7,2 mmol) a -80 °C. Após agitar a -80 °C durante 0,5 hora, 3-(benzilóxi)propanal (500 mg, 3,05 mmol) foi adicionado à reação. A solução resultante foi agitada durante
1,5 hora a -80 °C. A reação foi em seguida extinguida por água (50 mL), extraída com diclorometano (3x50 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo para fornecer
3- [3-(benzilóxi)-1 -hidroxipropil]-7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2-metil5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido amarelo (500 mg). O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. LCMS (ESI): M+H+ = 482,0.
Etapa 2: 3-(1,3-Dihidroxipropil)-7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0080
[00372] A uma solução de 3-[3-(benzilóxi)-1-hidroxipropil]-7-[[etil(4fluorofenil)amino]metil]-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (500 mg, 1,04 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionada uma solução de tricloreto de boro (10 mL, 1 mol/L) em diclorometano (10 mL) a -20 °C. A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi extinguida por uma solução de cloreto
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 212/519
204/464 de amônio aquoso saturado (50 mL), extraída com diclorometano (3x50 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1/1) para fornecer 3-(1,3-dihidroxipropil)-7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2-metil-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido não totalmente branco (136,4 mg, 32%). LCMS (ESI): M+H+ = 392,1; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 6,95-6,88 (m, 2H), 6,70-6,65 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 5,32-5,27 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,75-3,67 (m, 1H), 3,57-3,49 (m, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,22-2,10 (m, 1H), 2,00-1,94 (m, 1H), 1,24-1,22 (m, 3H).
Exemplo 12.2: 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-(1-flúor-3-hidróxipropil)-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0081
Etapa 1: 3-(3-(terc-butildimetilsililóxi)-1-fluoropropil)-7-((etil(4fluorofenil)amino)metil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-alpirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0082
[00373] A uma solução de 3-[3-[(terc-butildimetilsilyl)óxi]-1 hidroxipropil]-7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2-metil-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (preparado por meio de um método similar como Exemplo 12.1, Etapa 1) (120 mg, 0,24 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado dietilaminossulfurtrifluoreto (57,4 mg, 0,36 mmol) gota a gota a -78 °C. A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi em seguida extin
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 213/519
205/464 guida por uma solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso (20 mL), extraída com diclorometano (3x20 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo para fornecer
3-[3-[(terc-butildimetilsilil)óxi]-1 -fluoropropil]-7-[[etil(4fluorofenil)amino]metil]-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como o óleo amarelo (100 mg). LCMS (ESI): M+H+ = 508,1.
Etapa 2: 7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-3-(1-flúor-3-hidroxipropil)-2metil-5H-[1,31tiazolo[3,2-a1oirimidin-5-ona·
Figure BR112016007563A2_D0083
[00374] A uma solução de 3-[3-[(terc-butildimetilsilyl)óxi]-1 fluoropropil]-7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2-metil-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (50 mg, 0,10 mmol) em tetrahidrofurano (15 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (1 M, 2,5 mL) gota a gota com agitação. A solução resultante foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinguida por uma solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso (20 mL), extraída com diclorometano (3x30 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com diclorometano/metanol (30/1) para fornecer 7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-3-(1-flúor-3-hidroxipropil)-2-metil-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido amarelo claro (12,2 mg, 30%). LCMS (ESI): M+H+ = 394.1; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ
6,94-6,76 (m, 3H), 6,68-6,64 (m, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,79-
3,71 (m, 2H), 3,55-3,48 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,40-2,52 (m, 2H), 1,23-
1,20 (m, 3H).
Exemplos 12.3 e 12.4: 3-(1,3-di-hidroxipropil)-7-[(N-etil-4-flúoranilino)metil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]oirimidin-5-ona (enantiômeros 1 e 2).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 214/519
206/464
Figure BR112016007563A2_D0084
[00375] O produto de Exemplo 12.1 foi também purificado por SFC quiral em uma coluna Chiralpak AD (2 X 15 cm) eluindo com 25% de metanol (0,1% de NH4OH)/CO2 a 100 bar em uma taxa de fluxo de 70 mL/minuto. Os picos isolados foram analisados em coluna Chiralpak AD (50 X 0,46 cm) eluindo com 25% de metanol (0,1% de NH4OH)/CO2, a 120 bar (taxa de fluxo 5 mL/minuto, 220 nm). A partir desta separação dois isômeros foram isolados.
[00376] Exemplo 12.3 (pico 1; enantiômero 1): Tempo de retenção = 1,54 min; LCMS (ESI): M+H+ = 392,1; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ
6,95-6,88 (m, 2H), 6,70-6,65 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 5,32-5,27 (m, 1H),
4,40 (s, 2H), 3,75-3,67 (m, 1H), 3,57-3,49 (m, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,222,10 (m, 1H), 2,00-1,94 (m, 1H), 1,24-1,22 (m, 3H).
[00377] Exemplo 12.4 (pico 2, enantiômero 2): Tempo de retenção = 1,63 min; LCMS (ESI): M+H+ = 392,1; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ
6,95-6,88 (m, 2H), 6,70-6,65 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 5,32-5,27 (m, 1H),
4,40 (s, 2H), 3,75-3,67 (m, 1H), 3,57-3,49 (m, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,222,10 (m, 1H), 2,00-1,94 (m, 1H), 1,24-1,22 (m, 3H).
[00378] O seguinte exemplo foi preparado de uma maneira similar ao exemplo 12.1:
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 215/519
207/464
12.5
Estrutura/Nome
Figure BR112016007563A2_D0085
LCMS (M+H) 378,0 1H RMN
3-(1,2-di-hidroxietil)-7-[(N-etil-4flúor-anilino)metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 6,94-6,88 (m, 2H), 6,60-6,54 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 6,02-5,97 (m, 1H) 4,34 (s, 2H), 4,023,96 (m, 1H), 3,743,68 (m, 1H), 3,483,46 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,25-1,20 (m, 3H)
Método 13:
Exemplo 13.1: 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-(3-hidroxipropil)-2-metiltiazolo[3,2-alpirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0086
Etapa 1: (E)-Etil-3-(7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il)acrilato.
Figure BR112016007563A2_D0087
[00379] A uma solução de 3-bromo-7-((etil(4fluorofenil)amino)metil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (de exemplo 5.1, Etapa 1) (400 mg, 1,01 mmol), tri(o-tolil)fosfina (60 mg,
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 216/519
208/464
0,20 mmol), trietilamina (200 mg, 1,98 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (50 mg, 0,05 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado acrilato de etila (200 mg, 2,00 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 3 horas a 90 °C e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1/2) para fornecer (E)-etil-3-(7-((etil(4fluorofenil)amino)metil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il)acrilato como um sólido amarelo claro (280 mg, 67%). LCMS (ESI): M+H+ = 416,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,26-8,20 (m, 1H), 6,94-
6,90 (m, 2H), 6,62-6,59 (m, 2H), 6,20 (s, 1H), 6,02-5,98 (m, 1H), 4,31-
4,27 (m, 4H), 3,50-3,47 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,37-1,22 (m, 6H).
Etapa 2: Etil-3-(7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-alpirimidin-3-il)propanoatO·
Figure BR112016007563A2_D0088
[00380] A uma solução de (E)-etil-3-(7-((etil(4fluorofenil)amino)metil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il)acrilate em metanol (10 mL) foi adicionado 10% de paládio sobre carbono e a solução de reação foi agitada 12 horas em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (1,5 atm). Após filtragem a solução resultante foi concentrada em vácuo para fornecer etil-3-(7((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-
3-il)propanoato como um sólido amarelo claro (180 mg, 90%). LCMS (ESI): M+H+ = 418,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,94-6,88 (m, 2H),
6,62-6,58 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,13-4,10 (m, 2H), 3,51-
3,41 (m, 4H), 2,74-2,71 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,26-1,20 (m, 6H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 217/519
209/464
Etapa 3: 7-((Etil(4-fluorofenil)amino)metil)-3-(3-hidroxipropil)-2-metil5H-tiazolo[3,2-alpirimidin-5-ona.
OH
[00381] A uma solução de etil-3-(7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il)propanoato (180 mg, 0,43 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado litioboro-hidreto (20 mg, 0,91 mmol) at 0 °C. A solução resultante foi agitada durante 5 h em temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinguida por a solução de cloreto de amônio aquoso saturado (20 mL), extraída com diclorometano (3x50 mL), lavada com salmoura, secado sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel com diclorometano/metanol (30/1) para fornecer 7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-3-(3-hidroxipropil)-2metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido amarelo claro (100 mg, 62%). LCMS (ESI): M+H+ = 376,0; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,94-6,90 (m, 2H), 6,63-6,59 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,68-
3,66 (m, 2H), 3,50-3,47 (m, 2H), 3,35-3,32 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,95-
1,90 (m, 2H), 1,22-1,19 (m, 3H).
Exemplo 13.2: 7-((Etil(4-fluorofenil)amino)metil)-3-(3-metoxipropil)-2metil-5H-tiazolo[3,2-alpirimidin-5-ona.
MeO[00382] A uma solução de 7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-3-(3hidroxipropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (50 mg, 0,13 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (7,0 mg, 60 %, 0,29 mmol) e agitada durante 1 hora em temperatura ambi
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 218/519
210/464 ente. Em seguida iodometano (100 mg, 0,70 mmol) foi adicionado à reação e a solução resultante foi agitada 12 horas em temperatura ambiente. A reação foi extinguida por água/gelo (10 mL), extraída com diclorometano (3 x 30 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1/3) para fornecer 7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-3-(3-metoxipropil)-2-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um semissólido amarelo claro (7,9 mg, 15%). LCMS (ESI): M+H+ = 390,1; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ
6,91-6,82 (m, 2H), 6,56-6,52 (m, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,463,33 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 3,21-3,18 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,93-1,85 (m, 2H), 1,22-1,19 (m, 3H).
[00383] O seguinte exemplo foi preparado de uma maneira similar ao exemplo 13.1 e 13.2:
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
13.3 hc9 o 7-((Etil(4fluorofenil)amino)metil)-3-(4hidroxibutil)-2-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 390,1 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,91-6,83 (m, 2H), 6,57-6,50 (m, 2H), 6,09 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,71- 3,68 (m, 2H), 3,45- 3,40 (m, 2H), 3,12- 3,19 (m, 2H), 2,35 (s, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,74-1,60 (m, 4H), 1,23-1,18 (m, 3H).
Exemp o 13.4: 7-((Etil(4-fluorofeni )amino)metil)-3-(2-hidroxietil)-2-
metil-5H-tiazolo[3,2-a]DÍrimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0089
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 219/519
211/464
Etapa 1: 3-[(E)-2-etoxivinil]-7-[(N-etil-4-fluoroanilino)metill-2-metiltiazolo[3,2-alpirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0090
[00384] A uma solução de 3-bromo-7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (de exemplo 5.1, Etapa 1) (50 mg, 0,13 mmol) em 1,4-dioxano/água (0,6/0,2 mL) foi adicionado 2-[(E)-2-etoxietenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (40 mg, 0,20 mmol), fosfato de potássio (80 mg, 0,38 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (20 mg, 0,02 mmol). A solução resultante foi agitada durante 3 horas a 90 °C sob nitrogênio. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1/5) para fornecer o composto título como um sólido amarelo claro (16.9 mg, 35%). LCMS (ESI): M+H+ = 388,0; 1H RMN: (300 MHz, CDCI3): δ 6,93-6,85 (m, 2H), 6,60-6,51 (m, 2H), 6,52-5,48 (m, 1H), 6,34-6,19 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,99-3,92 (m, 2H), 3,53-
3,42 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,38-1,35 (m, 3H), 2,23-2,19 (m, 3H).
Etapa 2: 2-(7-((Etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il)acetaldeído·
Figure BR112016007563A2_D0091
[00385] A uma solução (E)-3-(2-etoxivinil)-7-((etil(4fluorofenil)amino)metil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona em
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 220/519
212/464 acetona foi adicionado cloreto de hidrogênio a 3 Λ/ (15 mL). A solução resultante foi refluxada durante 3 horas em um banho de óleo. O valor do pH da solução foi ajustado para o pH 8 com uma solução de bicarbonate de sódio saturado aquoso. A mistura foi extraída com diclorometano (3x50 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada em vácuo para fornecer 2-(7-((etil(4fluorofenil)amino)metil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il)acetaldeído foi obtido como óleo amarelo claro (180 mg). O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa 3: 7-((Etil(4-fluorofenil)amino)metil)-3-(2-hidroxietil)-2-metil-5Htiazolo[3,2-alpirimidin-5-ona.
[00386] A uma solução de 2-(7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il)acetaldeído (180 mg, 0.50 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (40 mg, 1,06 mmol) a 0 °C. Após agitar durante a noite em temperatura ambiente, a reação foi extinguida por cloreto de amônio aquoso saturado (20 mL). A solução resultante foi extraída com diclorometano (3x50 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com diclorometano/metanol (30/1) para fornecer 7-((etil(4fluorofenil)amino)metil)-3-(2-hidroxietil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona como um sólido branco (90 mg, 50%). LCMS (ESI): M+H+ = 362,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,90-6,84 (m, 2H), 6,55-
6,50 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,89-3,87 (m, 2H), 3,47-3,39 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,21-1,18 (m, 3H).
Exemplo 13.5: 7-[[Etil(4-fluorofenil)amino]metil]-3-(2-metoxietil)-2-metil5H-Í1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 221/519
213/464
MeO
Figure BR112016007563A2_D0092
[00387] A uma solução de 7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-3-(2hidroxietil)-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (50 mg, 0,14 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (11 mg, 0,46 mmol) a 0 °C. Após agitar 0,5 hora em temperatura ambiente, iodometano (11 mg, 0,08 mmol) foi adicionado à reação. Após agitar 3 horas em temperatura ambiente, a reação foi extinguida com água/gelo (20 mL), extraída com diclorometano (3x30 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1/3) para fornecer 7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-
3-(2-metoxietil)-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um semissólido cinza (11,5 mg, 22%). LCMS (ESI): M+H+ = 376,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,94-6,85 (m, 2H), 6,60-6,54 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,69-3,66 (m, 2H), 3,49-3,39 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,23-1,21 (m, 3H).
Exemplo 13.6: 3-(7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2-metil-5-oxo-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il)propanamida.
NH
[00388] A uma solução de 3-(7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il)propanoato de etila (de exemplo 13.1, Etapa 2) (50 mg, 0,12 mmol) em um tubo selado de 10 mL foi adicionado amônia a 1M em metanol (3 mL, 3 mmol). A reação foi selada e agitada durante a noite a 80 °C e em seguida concentrada
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 222/519
214/464 em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel com diclorometano/metanol (20/1) para fornecer 3-(7-[[etil(4fluorofenil)amino]metil]-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il)propanamida como um sólido não totalmente branco (10 mg, 21%). LCMS (ESI): M+H+ = 389,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,97-6,92 (m, 2H), 6,74-6,72 (m, 2H), 6,19 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,54-3,43 (m, 4H), 2,60-2,57 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,27-1,24 (m, 3H).
Exemplo 13.7: 3-[7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-alpirimidin-3-illpropanonitrila.
Figure BR112016007563A2_D0093
[00389] A uma solução de 3-(7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il)propanamida (50 mg, 0,13 mmol) e trietilamina (30 mg, 0,30 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado trifluorometanossulfonato de (trifluorometano)sulfonila (40 mg, 0,14 mmol) a 0 °C e em seguida agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi extinguida por bicarbonate de sódio aquoso saturado, extraída com diclorometano (3x30 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1/1) para fornecer 3-(7-[[etil(4fluorofenil)amino]metil]-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il)propanonitrila como um sólido não totalmente branco (14 mg, 29%). LCMS (ESI): M+H+ = 370,9; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,92-6,86 (m, 2H), 6,65-6,60 (m, 2H), 6,13 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,49-3,41 (m, 4H), 2,87-2,86 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,22-1,19 (m, 3H).
[00390] O seguinte composto foi preparado usando métodos análoPetição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 223/519
215/464 gos àqueles descritos acima:
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
13.8 -d 3-[7-[(N-etil-4-flúoranilino)metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]-N,Ndimetil-propanamida 417,2 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,94-6,89 (m, 2H), 6,60-6,57 (m, 2H), 6,13 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,51- 3,43 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,71-2,69 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,241,21 (m, 3H),
13.9 \oh / 0 ΑτΛι < ASMp. aa^f 7-[[Etil(4- fluorofenil)amino]metil]-3-(3hidróxi-3-metilbutil)-2-metil-5H- [1,3]tiazolo [3,2-a]pirimidin-5- ona 403,8 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 6,94-6,89 (m, 2H), 6,68-6,65 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,56- 3,51 (m, 2H), 3,273,23 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,77-1,73 (m, 2H), 1,26 (s, 6H), 1,24-1,21 (m, 3H),
Método 14:
Exemplo 14.1: 2-[7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-alpirimidin-3-illciclopropanocarboxamida.
Figure BR112016007563A2_D0094
Etapa 1: 2-(7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-5-oxo-5H tiazolo[3,2-alpirimidin-3-il)ciclopropanocarboxilato de etila.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 224/519
216/464
Figure BR112016007563A2_D0095
[00391] A um tubo de micro-ondas com uma solução de 3-bromo-7[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona (de exemplo 5.1, Etapa 1) (200 mg, 0,51 mmol) em acetonitrila/água (5/1 mL) foi adicionado 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxolan-2il)ciclopropano-1-carboxilato de etila (de exemplo 4.8, Etapa 1) (900 mg, 2,55 mmol), carbonato de potássio (279 mg, 2,04 mmol) e dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll) (19 mg, 0,025 mmol). A solução resultante foi agitada durante 1 hora a 120 °C. A mistura resultante foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1/2) para fornecer 2-(7[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il)ciclopropano-1-carboxilato de etila (80 mg, 37%) como o óleo amarelo. LCMS (ESI): M+H+ = 430.1.
Etapa 2: ácido 2-(7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]DÍrimidin-3-il)cicloDrooanocarboxílico·
Figure BR112016007563A2_D0096
[00392] A uma solução de 2-(7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il)ciclopropano-1 carboxilato de etila (80 mg, 0,18 mmol) em tetra-hidrofurano/água (20/3 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (22 mg, 0,90 mmol). Após agitar durante a noite em temperatura ambiente, o valor do pH da solução foi ajustado para o oH 4-5 com HCI a 1 N. A mistura reacional foi
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 225/519
217/464 extraída com acetato de etila (200 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, concentrada em vácuo para fornecer ácido 2-(7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2-metil-5-oxo-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il)ciclopropano-1-carboxílico como um óleo amarelo ( 80 mg). O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS (ESI): M+H+ = 402,1.
Etapa 3: 2-[7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2alpirímidin-3-illciclopropanocarboxamida·
[00393] A uma solução de ácido 2-(7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il)ciclopropano-1 carboxílico (50 mg, 0,12 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado trietilamina (25 mg, 0,24 mmol), cloro(propan-2-ilóxi)metanona (22,8 mg, 0,19 mmol). A solução de reação foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente. À reação foi adicionado amônia a 1 M em metanol (1 mL, 1 mmol). A solução de reação foi agitada durante um adicional de 20 minutos em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com diclorometano/metanol (20/1) para fornecer 2-(7-[[etil(4fluorofenil)amino]metil]-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il)ciclopropano-1-carboxamida como um sólido amarelo (35 mg, 70%). LCMS (ESI): M+H+ = 400,9; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 6,86-6,83 (m, 2H),6,67-6,59 (m, 2H), 6,01 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,54-3,41 (m, 2H), 2,63-2,61 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,87-1,81 (m, 1H), 1,58-1,52 (m, 1H), 1,28-1,15 (m, 4H).
Exemplo 14.2: 2-[7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirímidin-3-il]ciclopropanocarboxamida.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 226/519
218/464
Figure BR112016007563A2_D0097
[00394] A uma solução de 2-(7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il)ciclopropano-1 carboxamida (40 mg, 0,10 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL), anidrido trifluoroacético (105 mg, 0,50 mmol) e trietilamina (60,6 mg, 0,60 mmol) foram adicionados. A solução de reação foi em seguida agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinguida com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio anidroso e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 2-(7[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il)ciclopropano-1 -carbonitrila como um sólido não totalmente branco (5,4 mg, 14%). LCMS (ESI): M+H+ = 383,0; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 6,94-6,90 (m, 2H), 6,69-6,56 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,56-3,51 (m, 2H), 2,94-2,90 (m, 1H), 1,99-1,94 (m, 1H), 1,80-1,76 (m, 1H), 1,60-1,55 (m, 1H), 1,25-1,21 (m, 3H)
Método 15:
Exemplo 15.1: 7-((5-etil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)metil)-3-(2(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0098
Etapa 1: 1,1,1-trifluoro-hexano-2,4-diona o o f3A^
[00395] A uma solução de 2,2,2-trifluoroacetato de etila (4,20 g,
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 227/519
219/464
29,6 mmol) em tetra-hidrofurano (120 mL) foi adicionado (tercbutóxi)potássio (2,70 g, 24,1 mmol), butan-2-ona (1,44 g, 20,0 mmol). A solução resultante foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinguida por água, extraída com acetato de etila (3x100 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob vácuo para fornecer 1,1,1trifluoro-hexano-2,4-diona (600 mg, 18%) como um sólido amarelo. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa 2: 5-etil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol.
zcf3
[00396] A uma solução de 1,1,1-trifluoro-hexano-2,4-diona (350 mg, 2,08 mmol) em etanol (20 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidrazina (135 mg, 2,19 mmol). A solução resultante foi agitada durante 12 horas a 80 °C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com diclorometano/metanol (100:1) para fornecer 5-etil-3-(trifluorometil)-1 Hpirazol (140 mg, 41%) como um sólido não totalmente branco.
Etapa 3: 3-bromo-7-((5-etil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-2metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
[00397] A uma solução de 3-bromo-7-(clorometil)-2-metil-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (de exemplo 4.1, Etapa 6) (165 mg, 0,56 mmol) em CH3CN (20 mL) foram adicionados iodeto de potássio (46 mg, 0,28 mmol), carbonato de potássio (155 mg, 1,12 mmol) e 5etil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol (110 mg, 0,67 mmol). A solução resultante foi agitada durante 12 horas a 80 °C em um banho de óleo. A mistura resultante foi extinguida com água (10 mL), extraída com diclo
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 228/519
220/464 rometano (3x20 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:2.5) para fornecer 3-bromo-7-[[5-etil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]metil]2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (150 mg, 63%) como um sólido amarelo claro.
Etapa 4: 2-(7-((5-etil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-2-metil-5oxo-5H-tiazolo[3,2-alpirimidin-3-il)ciclopropanocarboxilato de etila.
Figure BR112016007563A2_D0099
[00398] A uma solução de 3-bromo-7-[[5-etil-3-(trifluorometil)-1 Hpirazol-1 -i I] meti l]-2-meti l-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (de exemplo 4.8, Etapa 1) (160 mg, 0,38 mmol) em CH3CN (2 mL) foi adicionado carbonato de potássio (166 mg, 1,20 mmol), dicloreto de [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (30 mg, ,04 mmol), 2-(4,4,5,5tetrametil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropano-1-carboxilato de etila (184 mg, 0,76 mmol) e água (0,6 mL). A mistura reacional foi irradiada em um micro-ondas durante 1 hora a 120 °C. A mistura resultante foi extinguida com água (10 mL), extraída com diclorometano (3x20 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1:2) para fornecer 2-(7-[[5-etil-3-(trifluorometil)1 H-pirazol-1 -i I] meti l]-2-meti l-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pi ri m idi n-3il)ciclopropano-1-carboxilato (50 mg, 29%) como um sólido não totalmente branco.
Etapa 5: ácido 2-(7-((5-etil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)metil)-2metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il)ciclopropanocarboxílico.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 229/519
221/464
HO
[00399] A uma solução de 2-(7-[[5-etil-3-(trifIuorometiI)-1 H-pirazol-1 il]metil]-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il)ciclopropano-1carboxilato (50 mg, 0,11 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (8 mg, 0,33 mmol) em água (1 mL). A solução resultante foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. O valor do pH da solução foi ajustado para o pH 5 com ácido hidroclórico aquoso. A solução resultante foi extraída com 3x20 mL de acetato de etila, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrada sob vácuo para fornecer ácido 2-(7[[5-etil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]metil]-2-metil-5-oxo-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il)ciclopropano-1-carboxílico (40 mg, crude) como um sólido avermelhado.
Etapa 6: 7-((5-etil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-3-(2(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
HO
Figure BR112016007563A2_D0100
[00400] A uma solução de ácido 2-(7-[[5-etil-3-(trifluorometil)-1 Hpirazol-1-il]metil]-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il)ciclopropano-1-carboxílico (30 mg, 0,07 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado trietilamina (14 mg, 0,14 mmol) e cloro(propan2-ilóxi)metanona (17 mg, 0,14 mmol). A solução resultante foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Em seguida uma solução de boro-hidreto de sódio (8 mg, 0,21 mmol) em água (0,5 mL) foi adicionada. A solução resultante foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinguida pela adição de solução de cloreto de amônio saturado aquoso, extraída com dicloroPetição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 230/519
222/464 metano (3x20 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1:1.5) para fornecer 7-[[5-eti l-3-(trif I uorometi I)-1 H-pirazol-1 -i I] meti l]-3-[2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (9,4 mg, 32%) como um sólido amarelo claro. LCMS (ESI): [M+1]+ 413,1; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 6,51 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,64-3,54 (m, 2H), 2,77-2,69 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,15-2,11 (m, 1H), 1,45-1,29 (m, 4H), 1,27-1,12 (m, 2H).
[00401] Os seguintes exemplos foram preparados de uma maneira similar ao exemplo 15.1:
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
15.2 HO—\ A \ \ í? cf3 _>n\ U cf3 7-((3,5-bis(trifl uorometi 1)-1 Hpi razol-1 -i I) meti I )-3-(trans-2(hidroximetil)ciclopropil)-2metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona 453,20 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,30 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,613,59 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,17-2,15 (m, 1H), 1,37-1,30 (m, 1H), 1,05-0,99 (m, 2H)
15.3 HO— J? Cl -Al II A 7-((3-cloro-5-metil-1 H-pirazol-1 - il)metil)-3-(trans-2(hidroximetil)ciclopropil)-2metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona 365,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,04 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,06-4,01 (m, 1H), 3,14-3,06 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,25 (s, 4H), 1,30- 1,20 (m, 1H), 1,05- 0,97 (m, 2H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 231/519
223/464
No. Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
15.4 HO—. 0 /An^Si N=\ Cl 7-((5-cloro-3-metil-1 H-pirazol-1 il)metil)-3-(trans-2(hidroximetil)ciclopropil)-2metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona 365,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,10 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,07-4,02 (m, 2H), 3,12-3,05 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 1H), 1,30-1,26 (m, 1H), 1,05-0,94 (m, 2H)
15.5 HO—. 'A Λ Λ3 3-(trans-2(hidroximetil)ciclopropil)-2metil-7-((3-(trifluorometil)-1 Hpirazol-1 -il)metil)-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 385 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,63-7,58 (m, 1H), 6,61-6,60 (m, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,05- 4,00 (m, 1H), 3,153,08 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,29-2,24 (m,1H), 1,28-1,19 (m,1H), 1,05-0,95 (m,2H).
15.6 HO—. o 7-((1 H-indazol-1 -il)metil)-3(trans-2(hidroximetil)ciclopropil)-2metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona 367,1 1H RMN (300 MHz, CDCI3):õ8,09 (s, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,22-7,17 (m, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,07-3,04 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,23-2,21 (m, 1H), 1,25-1,21 (m, 1H), 1,02-0,92 (m 2H)
Exemo o 15.7 e 15.8: 7-((5-(2-hidroxietil)-3-(trifluorometil)-1 H-oirazol-1-
il)metil)-3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 232/519
224/464 alpirimidin-5-ona e 7-((3-(2-hidroxietil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 il)metil)-3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2alpirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0101
OH
Figure BR112016007563A2_D0102
Etapa 1: ((but-3-inilóxi)metil)benzeno.
BnO
Figure BR112016007563A2_D0103
[00402] Uma mistura de but-3-in-1 -ol (3,0 g, 42,8 mmol), hidreto de sódio (3,0 g, 125,0 mmol), (bromometil)benzeno (7,2 g, 42,1 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi extraída com diclorometano, lavada com salmoura, lavada com salmoura e concentrada sob vácuo para fornecer [(but-3-in-1-ilóxi)metil]benzeno bruto (2,6 g, 38%) como óleo amarelo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,30-7,27 (m, 5H), 4,81 (s, 2H), 3,64-3,59 (m, 2H), 2,55-2,49 (m, 2H), 2,02-2,00 (m, 1H).
Etapa 2: 6-(benzilóxi)-1,1,1-trifluoro-hex-3-in-2-ona.
Figure BR112016007563A2_D0104
[00403] A uma solução de [(but-3-in-1-ilóxi)metil]benzeno (1,00 g, 6,24 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado butillítio (2,5 M em hexanos; 3,0 mL, 7,50 mmol) gota a gota a -78 °C. A solução resultante foi agitada durante 0,5 horas a -78 °C e 2,2,2-trifluoroetil 2,2,2trifluoroacetato (1,47 g, 7,50 mmol), eterato de trifluoroborano (1,15 g,
7,50 mmol) foi adicionado à mistura reacional e agitada durante mais 3 horas a -78 °C. A mistura resultante foi lavada com salmoura, extraída com diclorometano (3x100 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 233/519
225/464 cromatografia de coluna com acetato de etila/éter de petróleo (1:100) para fornecer 6-(benzilóxi)-1,1,1-trifluoro-hex-3-in-2-ona (0,6 g, 38%) como óleo amarelo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,40-7,27 (m, 5H),
4,58 (s, 2H), 3,72-3,68 (m, 2H), 2,83-2,79 (m, 2H).
Etapa 3: 5-(2-(benzilóxi)etil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazole.
BnO.
hn~n
[00404] Uma mistura de 6-(benzilóxi)-1,1,1-trifluoro-hex-3-in-2-ona (0,6 g, 2,34 mmol) em mono-hidrato de hidrazina (0,5 g, 10 mmol) e etanol (10 mL) foi agitada a 85 °C durante 3 horas. A mistura resultante foi extraída com diclorometano (3x100 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para fornecer
5-[2-(benzilóxi)etil]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazole (0.6 g, 95%) como o óleo amarelo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,40-7,29 (m, 5H), 6,32 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,76-3,72 (m, 2H), 2,96-2,92 (m, 2H).
Etapa 4: 2-(3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-il)etanol· hn~n'
[00405] Uma mistura de 5-[2-(benzilóxi)etil]-3-(trifluorometil)-1 Hpirazol (400 mg, 1,48 mmol), paládio sobre carbono (150 mg), O(hidroxicloril)oxidanol (0,01 mL) em metanol (15 mL) e tetrahidrofurano (4 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 70 minutos sob hidrogênio. Os sólidos foram filtrados e a mistura resultante foi concentrada sob vácuo para fornecer 2-[3-(trifluorometil)-1 H- pirazol-5-il]etan-1-ol (250 mg, 95%) como um sólido marrom. LCMS [M+H]+= 181,0.
Etapa 5: 3-bromo-7-((5-(2-hidroxietil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1il)metil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona e 3-bromo-7-((3-(2hidroxietil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)metil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 234/519
226/464
Figure BR112016007563A2_D0105
[00406] Uma mistura de 2-(3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-il)ethan-1ol (480 mg, 2.66 mmol), 3-bromo-7-(clorometil)-2-metil-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (de exemplo 4.1, Etapa 6) (300 mg, 1,02 mmol), carbonato de potássio (690 mg, 4.99 mmol), e iodeto de potássio (0,28 g, 1,70 mmol) em CH3CN (15 mL) foi agitada a 85 °C durante 2 horas. A mistura resultante foi extraída com diclorometano (3x100 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:2) para fornecer uma mistura de 3-bromo-7-[[5-(2-hidroxietil)-3-(trifluorometil)1 H-pirazol-1 -il]metil]-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona e 3bromo-7-((3-(2-hidroxietil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-2metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (470 mg, 40%) como um sólido amarelo claro. LCMS (ESI): [M+H]+ = 437,0, 439,0.
Etapa 6: 7-((5-(2-hidroxietil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)metil)-3-(2(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona e 7((3-(2-hidroxietil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)metil)-3-(2(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0106
OH
[00407] Uma mistura de 3-bromo-7-[[5-(2-hidroxietil)-3(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 -i I] meti l]-2-meti l-5H-[1,3] tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona (200 mg, 0,46 mmol), dicloreto de [1,1'
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 235/519
227/464 bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (35 mg, 0,05 mmol), carbonato de sódio (100 mg, 0,94 mmol), trans-2(hidroximetil)ciclopropiltrifluoroborato de potássio (de exemplo 4.1, Etapa 2) (160 mg, 0,90 mmol) em CH3CN (6 mL) e H2O (2 mL) foi irradiada com radiação por micro-ondas durante 1,5 horas a 120 °C em um tubo selado. A mistura resultante foi extraída com diclorometano (3x20 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna Xselect CSH Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; fase móvel, água com 0,03% de NH3-H2O e MeCN (23,0% de MeCN até 28,0% em 20 min)) para fornecer 7-[[5-(2-hidroxietil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol1 -il]metil]-3-[trans-2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona (19,7 mg, 10,2 %) como um sólido branco e 7-((3-(2hidroxietil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)metil)-3-(trans-2(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (4,3 mg, 2,2%).
Exemplo 15.7: 7-[[5-(2-hidroxietil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 il1metil1-3-[trans-2-(hidroximetil)ciclooropil1-2-metil-5H-[1,31 tiazolo [3,2alpirimidin-5-ona. LCMS (ESI): [M+H]+ = 429.1; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6.46 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 1H),
3.91-3.89 (m, 2H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.94-2.90 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 1H), 1.27-1.16 (m, 1H), 1.01 -0.90 (m, 2H).
Exemplo 15.8: 7-((3-(2-hidroxietil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 il)metil)-3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2alpirimidin-5-ona. LCMS (ESI): [M+H]+ = 429,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,91 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,06-4,01 (m, 1H),
3,96-3,92 (m, 2H), 3,12-3,06 (m, 1H), 2,94-2,89 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,21-2,15(m, 1H), 1,27-1,16 (m, 1H), 1,03-0,90 (m, 2H).
Exemplo 15.9 e 15.10: 7-((3-ciclopropil-4-flúor-5-(trifluorometil)-1Hpirazol-1-il)metil)-3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 236/519
228/464 tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona e 7-((5-ciclopropil-4-flúor-3-(trifluorometil)1 H-pirazol-1-il)metil)-3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0107
Figure BR112016007563A2_D0108
Etapa 1: 1-ciclopropil-4,4,4-trifluorobutano-1,3-diona.
Figure BR112016007563A2_D0109
[00408] Uma mistura de metal de sódio (276 mg, 12,0 mmol) e etanol (20 mL) foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente. À mistura reacional foram adicionados 1-ciclopropiletan-1-ona (1,42 mg, 0,0200 mmol) e 2,2,2-trifluoroacetato de etila (840 mg, 5,91 mmol) e a solução resultante foi agitada durante 2 dias em temperatura ambiente. A reação foi extinguida com água (50 mL), extraída com diclorometano (3x20 mL) lavada com salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob vácuo para fornecer 1-ciclopropil-
4,4,4-trifluorobutano-1,3-diona (737 mg, 69 %) como óleo incolor. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa 2: 3-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazoL
Figure BR112016007563A2_D0110
[00409] A uma solução de 1-ciclopropil-4,4,4-trifluorobutano-1,3diona (400 mg, 2,22 mmol) em etanol (20 mL) foi adicionado monoidrato de hidrazina (132 mg, excesso) e a solução resultante foi agitada durante 2 dias a 80 Ό. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com 2 % de metanol em diclorometano para fornecer 3-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1 H
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 237/519
229/464 pirazol (258 mg, 66 %) como um sólido não totalmente branco. LCMS (ESI): [M+H]+ = 177,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,27 (s, 1 H), 2,08-
1,95 (m, 1H), 2,77-2,64 (m, 2H), 1,11-1,02 (m, 2H).
Etapa 3: 5-cicloproDÍI-4-flúor-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol.
Figure BR112016007563A2_D0111
[00410] A uma solução de 5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol (500 mg, 2,84 mmol) em CH3CN (10 mL) mantida com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi adicionado Selectfluor® (1,0 g, 2,84 mmol). A solução resultante foi agitada durante 12 horas a 75 Ό. A mistura resultante foi em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com 1 % de metanol em diclorometano para fornecer 5-ciclopropil-4-flúor-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol (280 mg, 51%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI): [M+H]+ = 195,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,81 (m, 1H), 1,03 (m, 2H), 0,85 (m, 2H).
Etapa 4: 3-bromo-7-((3-ciclopropil-4-flúor-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 il)metil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona e 3-bromo-7-((5ciclopropil-4-flúor-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)metil)-2-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0112
[00411] A uma solução de 3-bromo-7-(clorometil)-2-metil-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (a partir do Exemplo 4,1, a Etapa 6) (250 mg, 0,85 mmol) em CH3CN (20 mL) foi adicionado 5-ciclopropil-4flúor-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol (200 mg, 1,03 mmol), iodeto de potássio (80 mg, 0,42 mmol), carbonato de potássio (250 mg, 1,81 mmol). A solução resultante foi agitada durante 12 horas a 80 Ό. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1:3) para fornecer 3
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 238/519
230/464 bromo-7-[[3-ciclopropil-4-flúor-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]metil]-2metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (100 mg, 20 %) como um sólido amarelo claro (LCMS (ESI): [M+H]+ = 452,2) e 3-bromo-7-[[5ciclopropil-4-flúor-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]metil]-2-metil-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (200 mg, 50 %) como um sólido amarelo claro (LCMS (ESI): [M+1 ]+ = 452,0).
Etapa 5: 7-((3-cicloDroDÍI-4-flúor-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iDmetil)-
3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolof3.2-a]pirimidin-5ona (Exemplo 15.9)·
HO·
[00412] A uma solução de 3-bromo-7-[[3-ciclopropil-4-flúor-5(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 -i I] meti l]-2-meti l-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona (90 mg, 0,20 mmol) em CH3CN (2 mL) sob nitrogênio, foram adicionados carbonato de sódio (43 mg, 0,41 mmol), dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)forreceno]paládio(ll) (30 mg, 0,04 mmol), trans-2-(hidroximetil)ciclopropiltrifluoroborato de potássio (a partir do Exemplo 4,1, Etapa 2) (140 mg, 0,79 mmol) e água (0,6 mL). A mistura reacional foi aquecida sob irradiação de micro-ondas durante 90 minutos a 120 Ό. A mistura reacional foi em seguida extinguida com água (10 mL), extraída com acetato de etila (3x20 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:1), forneceu 7-[[3-ciclopropil-4-flúor-5(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il]metil]-3-[trasn-2-(hidroximetil)ciclopropil]2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (10,5 mg, 12%) como um sólido amarelo claro. LCMS (ESI): [M+H]+ = 442,9; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 5,65 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,59 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,18 (m,1H), 1,90 (m, 1H), 1,34 (m, 2H), 0,98 (m, 3H), 0,84 (m,
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 239/519
231/464
2H).
Etapa 6: 7-((5-ciclopropil-4-flúor-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iDmetil)-
3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5- ona (Exemplo 15.10)·
HO·
[00413] Em um tudo selecionado de 10 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 3-bromo-7-[[5ciclopropil-4-flúor-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]metil]-2-metil-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (100 mg, 0,22 mmol), acetonitrila (2 mL), dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)forreceno]paládio(ll) (34 mg, 0,05 mmol), carbonato de sódio (48 mg, 0,45 mmol), trans-2(hidroximetil)ciclopropiltrifluoroborato de potássio (a partir do Exemplo
4,1, Etapa 2) (153 mg, 0,86 mmol) e água (0,6 mL). A mistura reacional foi irradiada com radiação de micro-ondas durante 90 minutos a 120 Ο. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x20 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1:1), para fornecer 7-[[5ciclopropil-4-flúor-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]metil]-3-[trans-2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (18.5 mg, 19 %) como um sólido não totalmente branco. LCMS (ESI): [M+H]+ = 443,0; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 5,85 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,32 (m, 2H), 0,99 (m, 4H), 0,85 (m, 2H).
[00414] Os exemplos seguintes foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 15.7 a 15.10:
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 240/519
232/464
N° Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
15.11 HO^. Λ A /CF3 An ιΊ nA AaAO 7-((5-ciclopropil-3- (trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 - il)metil)-3-(trans-2- (hidroximetil)ciclopropil)-2metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona 425,25 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 6 6,35 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,06-4,02 (m, 2H), 3,12-3,05 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,26-2,22 (m, 1H), 2,00-1,91 (m, 1H), 1,32-1,21 (m, 1H), 1,05-0,92 (m, 4H), 0,83-0,74 (m, 2H)
15.12 ΗΟ^ Λ r. VA. o Lz An 71 nA AaAa cf3 7-((3-ciclopropil-5- (trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 - il)metil)-3-(trans-2- (hidroximetil)ciclopropil)-2metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona 425,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,19 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,06-4,01 (m, 1H), 3,14-3,07 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,29-2,23 (m, 1H), 1,74-1,66 (m, 1H), 1,28-1,23 (m, 1H), 1,06-0,95 (m, 4H), 0,78-0,69 (m, 2H)
Exemp os 15.13. 15.14. 15.15. e 15.16: 7-[(5-cicloorooil-3-metil-pirazol-
1-il)metil]-3-[2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona (enantiômeros 1 e 2) e 7-[(3-ciclopropil-5-metil-pirazol-1-il)metil]-3[2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (enanti ômeros 1 e 2).
Figure BR112016007563A2_D0113
[00415] Os exemplos 15.13, 15.14, 15.15 e 15.16 foram preparados
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 241/519
233/464 de uma maneira análoga ao 15.7, onde 2-[3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-
5-il]etan-1-ol foi substituído por 5-ciclopropil-3-metil-1 H-pirazol na Etapa 5. Seguindo o procedimento de acoplamento cruzado na Etapa 6, o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5 um; fase móvel, CH3CN e água com 0,5 % de NH3H2O (35 % CH3CN até 45 % em 10 mins); Detector, UV 254/220 nm) para fornecer uma mistura de 7-[(5-ciclopropil-3-metilpirazol-1 -il)metil]-3-[2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona racêmico e 7-[(3-ciclopropil-5-metil-pirazol-1 -il)metil]-
3-[2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona racêmico (60 mg, 70 %) como um sólido branco. Este material foi purificado por Chiral-HPLC (Coluna, CHIRALCEL, OJ-H (2x25cm, 5 um); fase móvel, Hex:EtOH=85:15, 25 minutos, taxa de fluxo, 20 ml/minuto; Detector, UV 254/220 nm) para fornecer quatro isômeros:
[00416] Exemplo 15.13: 7-[(5-ciclopropil-3-metil-pirazol-1-il)metill-3[2-(hidroximetil)ciclopropill-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (pico 1, enantiômero 1)· Tempo de retenção = 8,2 minutos; Produção = 4,2 mg, 5,0%; LCMS (ESI): M+H+ = 271,1; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 5,75 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,06-3,98 (m, 2H), 3,15-3,03 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,28-2,20 (m, 4H), 1,63-1,57 (m, 1H), 1,23-1,13 (m, 1H), 1,02-0,83 (m, 4H), 0,70-0,61 (m, 2H).
[00417] Exemplo 15.14: 7-[(5-ciclopropil-3-metil-pirazol-1-il)metil]-3[2-(hidroximetil)ciclopropill-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (pico 2, enantiômero 2). Tempo de retenção = 10 minutos; Produção = 2,8 mg,
3,3 %; LCMS (ESI): M+H+ = 271,1; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 5,75 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,06-3,98 (m, 2H), 3,15-3,03 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,28-2,20 (m, 4H), 1,63-1,57 (m, 1H), 1,23-1,13 (m, 1H), 1,02-0,83 (m, 4H), 0,70-0,61 (m, 2H).
[00418] Exemplo 15.15: 7-[(3-ciclopropil-5-metil-pirazol-1-il)metil]-3[2-(hidroximetil)ciclopropill-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (pico 3,
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 242/519
234/464 enantiômero 1)· Tempo de retenção = 14,8 min; Produção = 6,9 mg, 8,2%; LCMS (ESI): M+H+ = 271,1; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 5,75 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,04-4,00 (m, 2H), 3,12-3,05 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,28-2,19 (m, 4H), 1,94-1,86 (m, 1H), 1,23-1,11 (m, 1H), 1,02-0,86 (m, 4H), 0,71-0,63 (m, 2H).
[00419] Exemplo 15.16: 7-[(3-ciclopropil-5-metil-pirazol-1-il)metil]-3[2-(hidroximetil)ciclopropill-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (pico 4, enantiômero 2). Tempo de retenção = 17.6 min; Produção = 14,6 mg, 17,4%; LCMS (ESI): M+H+ = 271,1; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 5,75 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,04-4,00 (m, 2H), 3,12-3,05 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,28-2,19 (m, 4H), 1,94-1,86 (m, 1H), 1,23-1,11 (m, 1H), 1,02-0,86 (m, 4H), 0,71-0,63 (m, 2H).
[00420] Os exemplos seguintes foram preparados de uma maneira similar aos exemplos procedentes:
N° Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
15.17 HO—-. 0 JA N=\ 7-[(3,5-diciclopropi I pi razol-1 il)metil]-3-[trans-2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 397.1 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 5,62 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,06-3,98 (m, 2H), 3,12-3,01 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,28-2,15 (m, 1H), 1,89-1,80 (m, 1H), 1,60-1,49 (m, 2H), 1,26-1,13 (m, 2H), 1,02-0,80 (m, 5H), 0,71-0,53 (m, 3H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 243/519
235/464
N° Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
15.18 HO—, 0 # n>S<f nX 7-((3,5-di meti I-1 H-pirazol-1 il)metil)-6-flúor-3-(trans-2(hidroximetil)ciclopropil)-2metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona 363.0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 5,85 (s, 1H), 5,22-5,19 (m, 2H), 4,09-4,00 (m, 1H), 3,77-3,74 (m, 1H), 3,25-3,18 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,29-2,27 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,32-1,28 (m, 1H), 1,08-1,01 (m, 2H).
15.19 ΗΟ-— í? cf3 \\\ N 1-((3-(trans-2(hidroximetil)ciclopropil)-2metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il)metil)-3(trifl uorometi l)-1 H-pirazol-5carbonitrila 410,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,12 (s, 2H), 5,93 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,06- 4,01 (m, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,39-2,23 (m, 1H), 1,33-1,22 (m, 1H), 1,05-1,02 (m, 2H)
15.20 HO-, 'A í? CF3 V A ,F / An v n=\ b N Ύ 7-((5-ciclopropil-3(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 il)metil)-6-flúor-3-(trans-2(hidroximetil)ciclopropil)-2metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona 443.0 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 6,29 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,71-3,57 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2,172,15 (m, 1H), 2,01 1,94 (m, 1H), 1,46- 1.41 (m, 1H), 1,091,01 (m, 4H), 0,77- 0,72 (m, 2H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 244/519
236/464
N° Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
15,21 HO-—. \A N AN il nA aaAy 1-[[3-[trans-2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il]metil]-5-metil-pirazol-3carbonitrila 356,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 6,81 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,53 (s, 1H), 3,46 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,36 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,00 (dtd, J = 7,1,5,4, 1,7 Hz, 1H), 1,27 (dp, J = 8,5, 5,8 Hz, 1H), 0,85 (ddt, J = 16,0, 8,6, 5,1 Hz, 2H).
15.22 HO—, A o \ F AnA] nA AaA-Q 7-[[3-(difluorometil)-5-metilpirazol-1 -i I] meti l]-3-[trans-2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 381,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 6,91 (t, J = 54,9 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,52 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,45 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,36 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,051,91 (m, 1H), 1,27 (dt, J = 8,7, 5,6 Hz, 1H), 0,97-0,66 (m, 3H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 245/519
237/464
N° Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
15.23 HO—, V\ o An Ai n=a AAA F 7-[(6-fluoroindazol-1 -il)metil]-3[trans-2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 385.1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,9, 5,2 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 9,8, 2,2 Hz, 1H), 7,10-7,00 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 4,50 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,43 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,35 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 2,04- 1,89 (m, 1H), 1,25 (dp, J = 9,0, 5,9 Hz, 1H), 0,82 (ddt, J = 15,2, 8,6, 5,0 Hz, 2H).
15.24 HO-. A A mb? 7-[[5-ciclopropil-3(trifluorometil)pirazol-l-il]metil]3-[2-(hidroximetil)ciclopropil]-2isopropil-tiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona 453,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 6,48 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,57 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,65 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,55-3,37 (m, 2H), 2,05-1,88 (m, 2H), 1,28 (dq, J = 8,8, 5,6 Hz, 1H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,01- 0,91 (m, 2H), 0,91 - 0,85 (m, 1H), 0,81 (dt, J = 8,8, 5,2 Hz, 1H), 0,73 (dt, J = 6,7, 4,0 Hz, 2H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 246/519
238/464
N° Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
15.25 HO-— o AaX-Q 7-[(3,5-dimetilpirazol-1 -il)metil]3-[trans-2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 345,2 1H RMN (400 MHz, DM SO-c/6) δ 5,89 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,52 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,45 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,36 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,00 (qd, J = 7,4, 6,5, 2,6 Hz, 1H), 1,33-1,20 (m, 1H), 0,95-0,76 (m, 2H).
15,26 HO—, V\ o 7-[(5-fluoroindazol-1-il)metil]-3[trans-2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 385.1 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,14 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,31 (td, J = 9,2, 2,5 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 4,50 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,43 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,97 (ddd, J = 9,6, 6,7, 4,8 Hz, 1H), 1,31-1,15 (m, 1H), 0,82 (ddt, J = 16,2, 8,7, 5,1 Hz, 2H).
Exemp o 15.27: 5-etil-3-(trifluorometiI)-1 H-pirazol-1 -iI)metiI)-2-metiI-3-
(pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2-alpirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0114
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 247/519
239/464
[00421] A uma solução de 3-bromo-7-[[5-etil-3-(trifluorometil)-1 Hpirazol-1 -il]metil]-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (a partir do Exemplo 15,1, a Etapa 3) (80 mg, 0,19 mmol), 1,4-dioxano (2 mL), fosfato de potássio (80 mg, 0,38 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (22 mg, 0,02 mmol) e água (0,2 mL) em 1,4-dioxano (2 mL) sob nitrogênio, foi adicionado ácido (pirimidin-5-il)borônico (47 mg, 0,38 mmol). A solução resultante foi agitada durante 3 horas a 90 Ό em um banho de óleo. A mistura resultante foi extinguida por água (10 mL), e extraída com diclorometano (3x30 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1:1) para fornecer 7-[[5-eti l-3-(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 -i I] meti l]-2-meti I-3(pirimidin-5-il)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (18.9 mg, 24%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI): [M+H]+ = 462,0; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 9,18 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,70 (s, 1H),
5,31 (s, 2H), 2,80-2,72 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,34-1,29 (m, 3H).
Exemplo 15.28 e 15.29: 7-((3-ciclooroDÍI-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 il)metil)-2-metil-3-(oirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2-aloirimidin-5-ona e 7((5-ciclooroDil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)metil)-2-metil-3-(pirimidin-
5-il)-5H-tiazolo[3,2-aloirimidin-5-ona·
Figure BR112016007563A2_D0115
cf3
Figure BR112016007563A2_D0116
Etapa 1: 3-bromo-7-((3-ciclooropil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 il)metil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-aloirimidin-5-ona e 3-bromo-7-((5ciclooropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)metil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2aloirimidin-5-ona.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 248/519
240/464
Figure BR112016007563A2_D0117
R-ι, R2 = CF3, cPr
[00422] A uma solução de 3-bromo-7-(clorometil)-2-metil-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (a partir do Exemplo 4,1, a Etapa 6) (373 mg, 1,27 mmol) em CH3CN (10 mL) foram adicionados 3ciclopropil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol (a partir do Exemplo 15.9, Etapa 2) (450 mg, 2,55 mmol), carbonato de césio (223 mg, 0,68 mmol) e iodeto de potássio (160 mg). A solução resultante foi agitada durante a noite a 80 Ό. Os sólidos foram filtrados e a mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Coluna Xbridge Shield RP18 OBD, 5 um, 19x150 mm; fase móvel, água com 0,03 % de NH3.H2O e CH3CN (10,0 % de CH3CN até 32,0 % em 10 minutos, até 100,0 % em 1 minuto, mantido 100,0 % em 1 minuto, até 10,0 % em 2 minutos); Detector, uv 254 nm) para fornecer 3bromo-7-[[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]metil]-2-metil5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (18 mg, 3 %) como um sólido branco (LCMS (ESI): [M+H]+ = 434,9; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,36 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,90-2,01 (m, 1H), 0,94-1,00 (m, 2H), 0,71-0,79 (m, 2H)) e 3-bromo-7-[[5-ciclopropil-3(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 -i I] meti l]-2-meti l-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona (54 mg, 10 %) como um sólido branco (LCMS (ESI): [M+H]+ = 434,9; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,18 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,72-1,65 (m, 1H), 1,03-0,98 (m, 2H), 0,760,71 (m, 2H)).
Etapa 4: 7-((3-cicloDropil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)metil)-2-metil-
3-(pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2-alpirimidin-5-ona (Exemplo 15,28)·
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 249/519
241/464
Figure BR112016007563A2_D0118
[00423] A uma solução de 3-bromo-7-[[3-ciclopropil-5(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 -i I] meti l]-2-meti l-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona (12 mg, 0,03 mmol) em CH3CN (1,5 mL) e água (0,5 mL) foram adicionados ácido (pirimidin-5-il)borônico (7 mg, 0,060 mmol), fosfato de potássio (12 mg, 0,06 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (2,0 mg, 10 mmol%). Após agitação de 1 hora a 100 Ό sob atmosfera de nitrogênio, a mistura res ultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílicagel com 1 % de metanol em diclorometano. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Coluna SunFire Prep C18 OBD, 5 um, 19x150 mm; fase móvel, água com 10 mmol de NH4HCO3 e CH3CN (30,0 % de CH3CN até 60,0 % em 8 minutos, até 95,0 % em 2 minutos, até 30,0 % em 2 minutos); Detector, UV 254/220 nm) para fornecer 7[[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]metil]-2-metil-3-(pirimidin-
5-il)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (6,1 mg, 51%) como um sólido branco. LCMS (ESI): [M+H]+ = 433,2; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ
9,26 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,98 - 1,88 (m, 1H), 0,99 - 0,93 (m, 2H), 0,76 - 0,74 (m, 2H).
Etapa 5: 7-((5-cicloDropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)metil)-2-metil3-(pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (Exemplo 15.29)·
Figure BR112016007563A2_D0119
[00424] A uma solução de 3-bromo-7-[[5-ciclopropil-3
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 250/519
242/464 (trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 -i I] meti l]-2-meti l-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona (33 mg, 0,08 mmol) em CH3CN (1,5 mL) e água (0,5 mL) foram adicionados ácido (pirimidin-5-il)borônico (21 mg, 0,17 mmol), fosfato de potássio (35 mg, 0,16 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (6 mg, 0,01 mmol). Após agitação de 1 hora a 100 O sob atmosfera de nitrogênio, a mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com 1 % de metanol em diclorometano. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Coluna SunFire Prep Ci8 OBD, 5 um, 19x150 mm; fase móvel, água com 10 mmol de NH4HCO3 e CH3CN (30,0 % de CH3CN até 60,0 % em 8 minutos, até 95,0 % em 2 minutos, até 30,0 % em 2 minutos); Detector, UV 254/220 nm) para fornecer 7-[[5-ciclopropil-3(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il]metil]-2-metil-3-(pirimidin-5-il)-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (29,2 mg, 89 %) como um sólido branco. LCMS (ESI): [M+H]+ = 433,2; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ
9,26 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 6,18 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,77-1,68 (m, 1H), 1,04-0,98 (m, 2H), 0,75-0,70 (m, 2H).
[00425] Os exemplos seguintes foram preparados de uma maneira similar aos exemplos 15.27, 15.28, e 15.29:
N° Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
15.30 N \ VA o V A f3ck -AA II Jk/N-.y CF3 s N N 7-((3,5-bis(trifl uorometi 1)-1 Hpirazol-1 -i I) meti I )-2-meti I-3(pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 461,10 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) δ 9,19 (s, 1H), 8,85 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 2,21 (s, 3H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 251/519
243/464
N° Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
15.31 Z=N N \ Δϊ 11 cf3 2-metil-3-(pirimidin-5-il)-7-((5(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 il)metil)-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 393 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ +(s, 3H)
15.32 Z==N N ) íí CF3 2-metil-7-((5-metil-3(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1il)metil)-3-(pirimidin-5-il)-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 448,15 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,25 (s, 1H), 8,69 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,29 (s, 3H)
[00426] dos aní Os compostos seguintes foram preparados usando métoílogos àqueles descritos acima:
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
15.33 0 A f3ck -ZV il \ IL n Z cf3 7-((3,5-bis(trifl uorometi 1)-1 Hpirazol-1 -i I) meti I )-2-meti I-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 382,95 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,85 (s,1 H), 7,69 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 2,21 (s, 3H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 252/519
244/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
15.34 Z^N N \ Άζ O ΛΝ fl N=\ 7-((1 H-indazol-1 -i I) meti I )-2metil-3-(pirimidin-5-il)-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 375 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,22 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,26-7,16 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 2,27 (s, 3H)
Método 16:
Exemplo 16.1 e 16.2: 7-((5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1il)metil)-N,2-dimetil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-alpirimidina-3-carboxamida e 7-((3-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)metil)-N,2-dimetil-5oxo-5H-tiazolo[3,2-alpirimidina-3-carboxamida.
Figure BR112016007563A2_D0120
Etapa 1: 2-oxobutanoato de etila.
o
Figure BR112016007563A2_D0121
o
[00427] Em um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 10 L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados oxalato de etila (300 g, 2,05 mol, 1,00 equivalente) e tetrahidrofurano (4,4 L), seguidos por brometo de etil magnésio (740 mL, 1,08 equivalente) gota a gota com agitação a -10 Ό durante 2 horas. A solução resultante foi agitada a -10 Ό durante 3 0 minutos e extuinguida pela adição de 500 mL de cloreto de hidrogênio a 3 Μ. O valor de pH da solução foi ajustado ao pH 4 com cloreto de hidrogênio (3 mol/L) e a solução resultante foi extraída com 2x1 L de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1x2 L de clore
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 253/519
245/464 to de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas sob vácuo para fornecer 200 g (bruto) de 2-oxobutanoato de etila como um óleo amarelo.
Etapa 2: 3-bromo-2-oxobutanoato de etila.
o
Figure BR112016007563A2_D0122
Br o
[00428] Em um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 10 L foram colocados 2-oxobutanoato de etila (265 g, 2,04 mol, 1,00 equivalente), cloroformiato (5 L), uma solução de HBr em AcOH (500 mL), e Br2 (325 g, 2,03 mol, 1,00 equivalente). A solução resultante foi agitada a 70 O durante 2 horas, resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob vácuo para fornecer 392,9 g (92%) de 3-bromo-2oxobutanoato de etila como um óleo marrom.
Etapa 3: 2-amino-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila.
o o^n / l| Anh2 / /A
[00429] Em um frasco de fundo redondo de 10 L foram colocados 3bromo-2-oxobutanoato de etila (392,9 g, 1,88 mol, 1,00 equivalente),
1,4-dioxano (3,5 L), e tioureia (143,8 g, 1,89 mol, 1,01 equivalente). A solução resultante foi agitada durante a noite a 100 Ό e resfriada para temperatura ambiente. Os sólidos foram em seguida coletados por filtração, lavados com Et2O e secados sob vácuo para fornecer 310 g (89 %) de 2-amino-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila como um sólido marrom claro.
Etapa 4: 2-amino-A/,5-dimetil-1,3-tiazol-4-carboxamida.
o η II Anh2
Z^S
[00430] Em um reator de tanque de pressão foram colocados 2
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 254/519
246/464 amino-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila (140 g, 751,75 mmol, 1,00 equivalente) e 30 % de metilamina em EtOH (500 mL). A solução resultante foi agitada durante a noite a 85 Ό e co ncentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (20/1) para fornecer 80 g (62%) de 2-amino-A/,5dimetil-1,3-tiazol-4-carboxamida como um sólido amarelo.
Etapa_______5;_______7-(clorometil)-A/,2-dimetil-5-oxo-5/-/-[1,3]tiazolo[3,2alpirimidina-3-carboxamida.
HN ci
[00431] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 3 L foram colocados 2-amino-N,5-dimetil-1,3-tiazol-4-carboxamida (80 g, 467,24 mmol, 1,00 equivalente), 4-cloro-3-oxobutanoato de etila (154 g,
935,68 mmol, 2,00 equivalentes) e ácido polifosfórico (PPA) (800 g). A solução resultante foi agitada a 110 Ό durante 2 h oras, resfriada para 80 Ό e extuinguida pela adição de 100 mL de água. O valor de pH da solução foi ajustado ao pH 8 com hidróxido de sódio (10 % aquoso). Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi extraído com diclorometano (5 Lx5). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidroso e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (20/1) para fornecer 80 g (63 %) de 7-(clorometil)-A/,2-dimetil-5-oxo-5/-/-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida como um sólido castanho. LCMS (ESI): [M+H]+ = 272; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,38 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 6,39 (s, 1 H), 4,60 (s, 2H), 2,74 (d, J= 4,8 Hz, 3 H), 2,30 (s, 3H).
Etapa 6: 7-((5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)metil)-N,2dimetil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida______(Exemplo
16,1) e 7-((3-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)metil)-N,2Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 255/519
247/464 dimetil-5-oxo-5H-tiazolof3,2-a]pirimidina-3-carboxamida______(Exemplo
16.2).
Figure BR112016007563A2_D0123
[00432] A uma solução de
7-(clorometil)-A/,2-dimetil-5-oxo-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida (100 mg, 0,37 mmol), iodeto de potássio (30 mg, 0,19 mmol) e carbonato de potássio (100 mg, 0,74 mmol) em CH3CN (10 mL) foi adicionado 5-ciclopropil-3(trifluorometil)-l H-pirazol (a partir do Exemplo 15.9, Etapa 2) (80 mg, 0,45 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 3 horas a 85 Ό em um banho de óleo. Após filtração para remover os sólidos e concentração sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (2:1) para fornecer 7-[[5ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]metil]-A/,2-dimetil-5-oxo-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida (50,4 mg, 33 %) como um sólido branco (LCMS (ESI): [M+H]+ = 412,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,27 (bs, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,03 (m, 3H),
2,40 (s, 3H), 1,71-1,65 (m, 1 H), 1,03-0,97 (m, 2H), 0,76-0,66 (m, 2H)) e 7-[[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]metil]-A/,2-dimetil-5-oxo5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida (20,7 mg, 14%) como um sólido branco (LCMS (ESI): [M+H]+ = 411,9; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,36 (s, 1H), 5,94 (br, 1 H), 5,56 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,03 (m,
3H), 2,42 (s, 3H), 1,98-1,89 (m, 1H), 0,99-0,91 (m, 2H), 0,76-0,66 (m, 2H)).
Exemplo 16.3 e 16.4: 7-((5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1il)metil)-N-etil-5-oxo-2-(trifluorometil)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida e 7-((3-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iDmetil)N-etil-5-oxo-2-(trifluorometil)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 256/519
248/464 carboxamida.
Figure BR112016007563A2_D0124
and
Figure BR112016007563A2_D0125
Etapa 1: 2-amino-5-iodotiazol-4-carboxilato de metila.
Figure BR112016007563A2_D0126
[00433] A uma solução de 2-amino-1,3-tiazol-4-carboxilato de metila (20 g, 0,13 mol) em diclorometano (300 mL) foi adicionado Niodosucinimida (34 g, 0,15 mol) em porções. A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Em seguida a mistura reacional foi lavada com Na2SO3 aquoso saturado (3x150 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. Após filtração, o filtrado foi concentrado para fornecer 2-amino-5-iodo-1,3tiazol-4-carboxilato de metila (21 g, 58 %) como um sólido vermelho.
Etapa 2: 5-iodotiazol-4-carboxilato de metila.
Figure BR112016007563A2_D0127
[00434] A uma solução de 2-amino-5-iodo-1,3-tiazol-4-carboxilato de metila (21 g, 0,074 mol) em tetra-hidrofurano (400 mL) foi adicionado t-butilnitrito (11,5 g, 0,11 mol). A solução resultante foi agitada durante 1 hora a 50 O em um banho de óleo. Após ser resfriada até temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1:5) para fornecer 5-iodo-1,3-tiazol-4-carboxilato de metila (8 g, 40 %) como um sólido amarelo. LCMS (ESI): [M+H]+ = 269,9; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,95 (s, 1H), 3,97 (s, 3H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 257/519
249/464
Etapa 3: 5-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de metila.
Figure BR112016007563A2_D0128
F3C s
[00435] A uma solução de 5-iodo-1,3-tiazol-4-carboxilato de metila (8,00 g, 29,7 mmol) e iodeto de cobre (8,70 g, 45,7 mmol) em N,Ndimetilformamida (200 mL) foi adicionado 2,2-difluoro-2(fluorosulfonil)acetato de metila (8,70 g, 45,3 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite a 80 Ό em um ban ho de óleo. Após a filtração remover os sólidos e a concentração sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1:5) para fornecer 5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4-carboxilato de metila (4 g, 64%) como um sólido amarelo claro. LCMS (ESI): [M+H]+ = 212,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,91 (s, 1H), 4,00 (s, 3H).
Etapa 4: N-etil-5-(trifluorometil)tiazol-4-carboxamida.
\ zO hn-A f3c4;
s
[00436] Uma mistura de 5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4-carboxilato de metila (1 g, 4,74 mmol) e etilamina em etanol (10 mL) foi colocada em um tubo selado de 30 mL. A solução resultante foi agitada durante a noite a 50 Ό em um banho de óleo. Após concentração sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1:5) para fornecer A/-etil-5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4carboxamida (400 mg, 38 %) como um óleo amarelo claro. LCMS (ESI): [M+H]+ = 225,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,79 (s, 1H), 7,42 (br, 1H), 3,55-3,46 (m, 2H), 1,27 (m, 3H).
Etapa 5: 2-bromo-N-etil-5-(trifluorometil)tiazol-4-carboxamida.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 258/519
250/464 \ /0
HN—/'
F3C^ II S^Br
[00437] A uma solução de A/-etil-5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4carboxamida (200 mg, 0,89 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionado n-butillítio (2,5 M em hexanes; 1,1 mL, 2,70 mmol) gota a gota com agitação a -78 Ό. A solução resultante foi agitada durante 30 minutos a -78 Ό. Em seguida tetrabrometo de carbono (900 mg, 2,70 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado gota a gota com agitação a -78 Ό. Após agitada durante 1 hora a -78 Ό, a reação foi extinguida com água/gelo, extraída com diclorometano (2x30 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróOleo (1:10) para fornecer 2-bromo-A/-etil-5(trifluorometil)-l ,3-tiazol-4-carboxamida (40 mg, 15 %) como um sólido amarelo claro. LCMS (ESI): [M+H]+ = 302,8, 304,8; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 3,53-3,44 (m, 2H), 1,27 (m, 3H).
Etapa 6: 2-amino-N-etil-5-(trifluorometil)tiazol-4-carboxamida.
\ /0
HN—/' FsC \ A
S^NH2
[00438] Uma mistura de 2-bromo-A/-etil-5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4carboxamida (500 mg, 1,65 mmol), 1,4-dioxano (5 mL) e amônia (5 mL) foi colocada em um tubo selado de 30 mL. A solução resultante foi agitada durante a noite a 70 Ό em um banho de óleo. A mistura resultante foi extraída com CH2CI2 (20 mLx2), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1:1) para fornecer 2-amino-A/-etil-5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 259/519
251/464 carboxamida (250 mg, 63 %) como um semissólido amarelo claro. LCMS (ESI): [M+H]+ = 240,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,15 (br, 1H), 5,24 (br, 2H), 3,48-3,39 (m, 2H), 1,22 (m, 3H).
Etapa 7: 7-(clorometil)-N-etil-5-oxo-2-(trifluorometil)-5H-tiazolo[3,2alpirimidina-3-carboxamida.
ci
[00439] A uma mistura de 2-amino-A/-etil-5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-
4- carboxamida (250 mg, 1,05 mmol) e 4-cloro-3-oxobutanoato de etila (350 mg, 2,13 mmol) foi adicionado ácido polifosfórico (5 g, excesso). A mistura resultante foi agitada durante 1,5 hora a 110 O em um banho de óleo. A reação foi em seguida extinguida pela adição de água e o valor de pH da solução foi ajustado ao pH 8 com hidróxido de sódio aquoso. A mistura resultante foi extraída com diclorometano (100 mL x2), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel com diclorometano/acetato de etila (10:1) para fornecer 7(clorometil)-A/-etil-5-oxo-2-(trifluorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida (200 mg, 56 %) como um sólido branco. LCMS (ESI): [M+H]+ = 339,9; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,49 (s, 1H), 5,90 (br, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,60-3,51 (m, 2H), 1,22 (m, 3H).
Etapa 8: 7-((5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)metil)-N-etil-5oxo-2-(trifluorometil)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida (Exemplo 16,3) e 7-((3-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)metil)-N-etil-
5- oxo-2-(trifluorometil)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida (Exemplo 16.4).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 260/519
252/464
Figure BR112016007563A2_D0129
Figure BR112016007563A2_D0130
[00440] A uma solução de 7-(clorometil)-N-etil-5-oxo-2(trifluorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida (80 mg, 0,24 mmol) e carbonato de potássio (80 mg, 2,00 equivalentes) em acetonitrila (8 mL) foi adicionado 5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 Hpirazol (a partir do Exemplo 15.9, Etapa 2) (50 mg, 0,28 mmol). A solução resultante foi agitada durante 3 horas a 80 O em um banho de óleo. Após filtração para remover os sólidos e concentração sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1:2) para fornecer 7-[[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)1 H-pirazol-1 -i I] meti l]-A/-eti l-5-oxo-2-(trifl uorometi I )-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida (26,3 mg, 23 %) como um sólido branco (LCMS (ESI): [M+H]+ = 480,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,20 (s, 1H), 5,89 (bs, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,59-3,50 (m, 2H), 1,73-
1,61 (m, 1H), 1,22 (m, 3H), 1,07-1,00 (m, 2H), 0,76-0,70 (m, 2H)) e 7[[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]metil]-A/-etil-5-oxo-2(trifluorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida (16,5 mg, 15 %) como um sólido branco (LCMS (ESI): [M+H]+ = 480,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,38 (s, 1H), 5,84 (bs, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,59-3,50 (m, 2H), 1,98-1,89 (m, 1H), 1,22 (m, 3H), 0,99-0,91 (m, 2H), 0,78-0,73 (m, 2H)).
[00441] O exemplo seguinte foi preparado in a manner similar aos exemplos 16.1, 16.2, 16.3, e 16.4:
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 261/519
253/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
16.5 g cf3 «π ii H 7-((5-ciclopropil-3(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 il)metil)-N-etil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida 412,20 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,36 (br, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,49-3,40 (m, 2H), 1,75-1,66 (m, 1H), 1,26-1,20 (m, 3H), 1,02-0,95 (m, 2H), 0,74-0,65 (m, 2H)
[00442] dos aní Os compostos seguintes foram preparados usando métoílogos àqueles descritos acima:
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
16.6 H /0 ΖΎ 2 cf3 # N il nA AVW 2-ciclopropil-7-((5-ciclopropil-3(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 il)metil)-N-etil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida 452,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,17 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,57-3,48 (m, 2H), 2.18- 2,11 (m, 1H), 1,69-1,62 (m, 1H), 1,30-1,22 (m, 3H), 1.19- 1,13 (m, 2H), 1,01-0,92 (m, 2H), 0,87-0,81 (m, 2H), 0,72-0,67 (m, 2H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 262/519
254/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
16.7 H zO N--Z O V Ã. F3C\ 2-ciclopropil-7-((3-ciclopropil-5(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 il)metil)-N-etil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida 452,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,34 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,57-3,49 (m, 2H), 2,20-2,13 (m, 1H), 1,96-1,89 (m, 1H), 1,30-1,25 (m, 3H), 1,19-1,12 (m, 2H), 0,98-0,90 (m, 2H), 0,87-0,81 (m, 2H), 0,79-0,71 (m, 2H)
Método 17:
Exemplo 17.1: 2-metil-5-oxo-7-((3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-ihmetil)5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carbonitrila.
Figure BR112016007563A2_D0131
Etapa 1: 3-bromo-2-metil-7-((3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)metil)-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0132
[00443] A uma solução de 3-bromo-7-(clorometil)-2-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (a partir do Exemplo 4,1, a Etapa 6) (300 mg, 0,76 mmol) em CH3CN (5 mL) foram adicionados 3-(trifluorometil)1H-pirazol (125 mg, 0,92 mmol), carbonato de potássio (316 mg, 2,29 mmol) e iodeto de potássio (63 mg, 0,38 mmol). A solução resultante foi aquecida até o refluxo durante a noite. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel com diclorometano/metanol (50/1) para forne
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 263/519
255/464 cer 3-bromo-2-metil-7-[[3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -i I] meti l]-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (200 mg, 67 %) como um sólido branco.
Etapa 2: 2-metil-5-oxo-7-((3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-5Htiazolo[3,2-alpirimidina-3-carbonitrila.
Figure BR112016007563A2_D0133
[00444] A uma solução de 3-bromo-2-metil-7-[[3-(trifluorometil)-1Hpirazol-1-il]metil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (120 mg, 0,31 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (2 mL) foi adicionado cianeto de cobre (I) (32 mg, 0,36 mmol). A solução resultante foi agitada durante 1 hora a 100 Ο. A reação foi em seguida extinguida pela adição de água. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi extraído com acetato de etila (3x10 mL), lavado com salmoura, secado sobre sulfato de sódio anidroso e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1/5) para fornecer 2metil-5-oxo-7-[[3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -i I] meti l]-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carbonitrila (10,2 mg, 10 %) como um sólido branco. LCMS (ESI): [M+H]+ = 340; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ
7,59 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 2,67 (s, 3H).
[00445] Os exemplos seguintes foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 17.1:
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 264/519
256/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
17.2 N ° Z\ \ LL l\| $ C Fo 7-((5-ciclopropil-3- (trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 il)metil)-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3carbonitrila 380,0 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 6,34 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,91 (m, 1H), 1,04 (m, 2H), 0,77 (m, 2H)
17.3 N 0 V A cf3 7-((3-ciclopropil-5(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 il)metil)-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3carbonitrila 379,90 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 6,57 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 0,96 (m, 2H), 0,75 (m, 2H)
Método 18:
Exemplo 18,1: 3-(1-hidroxietil)-2-metil-7-((3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-
1-il)metil)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0134
Figure BR112016007563A2_D0135
cf3
Etapa 1:4-bromopentano-2,3-diona.
[00446] A uma solução de pentano-2,3-diona (1,00 g, 9,99 mmol) em clorofórmio (30 mL) foram adicionados brometo (1,60 g, 10,01 mmol) e brometo de hidrogênio em ácido acético (33 % em peso; 3 gotas). A solução resultante foi agitada durante 3 horas a 50 Ό. A so
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 265/519
257/464 lução resultante foi concentrada para fornecer 4-bromopentano-2,3diona como um sólido (1,79 g). O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa 2: 1-(2-amino-5-metiltiazol-4-il)etanona.
o
[00447] A uma solução de 4-bromopentano-2,3-diona (1,79 g, 10,00 mmol) em etanol (50 mL) foi adicionado tioureia (760 mg, 9,98 mmol). A solução resultante foi agitada durante 1 hora a 100 Ό e em seguida resfriada para temperatura ambiente. A mistura foi filtrada para fornecer 1-(2-amino-5-metil-1,3-tiazol-4-il)etan-1-ona como um sólido não totalmente branco (1,2 g, 65 %). LCMS (ESI): [M+H]+ = 157,0.
Etapa 3: 3-acetil-7-(clorometil)-2-metil-5H-[1,31tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona.
Figure BR112016007563A2_D0136
ci
[00448] A uma solução de 1-(2-amino-5-metil-1,3-tiazol-4-il)etan-1ona (300 mg, 1,92 mmol) foram adicionados 4-cloro-3-oxobutanoato de etila (474 mg, 2,88 mmol) e ácido polifosfórico (10 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 hora a 110 Ό e em seguida resfriada para temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com água (20 mL) e o valor de pH da solução foi ajustado para 8. A solução resultante foi extraída e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/petróleo (1/1) para fornecer 3acetil-7-(clorometil)-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido amarelo claro (70,0 mg, 12%). LCMS (ESI): [M+H]+ = 257,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,46 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,52 (s, 3H),
2,39 (s, 3H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 266/519
258/464
Etapa 4: 3-acetil-2-metil-7-((3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-5Htiazolo[3,2-aloirimidin-5-ona·
Figure BR112016007563A2_D0137
[00449] A uma solução de 3-acetil-7-(clorometil)-2-metil-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (200 mg, 0,78 mmol) em CH3CN (25 mL) foram adicionados iodeto de potássio (68 mg, 0,39 mmol), carbonato de potássio (220 mg, 1,59 mmol) e 3-(trifluorometil)-1 H-pirazol (160 mg, 1,18 mmol). A solução resultante foi agitada durante 12 horas a 80 Ό em um banho de óleo. A mistura resultante foi extinguida por água (10 mL), extraída com diclorometano (3x20 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1:2) para fornecer 3-acetil-2-metil-7-[[3(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 -i I] meti l]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (195 mg, 70 %) como um sólido amarelo. LCMS (ESI): [M+H]+ = 357,1; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,61 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Etapa 5: 3-(1-hidroxietil)-2-metil-7-((3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1il)metil)-5H-tiazolo[3,2-a]oirimidin-5-ona·
Figure BR112016007563A2_D0138
[00450] A uma solução de 3-acetil-2-metil-7-[[3-(trifluorometil)-1 Hpirazol-1-il]metil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (30 mg, 0,08 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (13 mg, 0,34 mmol). A solução resultante foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente em um banho de óleo. A reação foi em seguida extinguida por cloreto de amônio aquoso (10 ml), extraída com dicloro
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 267/519
259/464 metano (3x20 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1:1) para fornecer 3-(1 - hidroxieti I )-2-meti l-7-[[3-(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 -il]metil]5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (11,7 mg, 39 %) como um sólido amarelo claro. LCMS (ESI): [M+H]+ = 359,0; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,94-7,93 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,47-5,40 (m, 1H), 5,38 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,52 (m, 3H).
[00451] Os exemplos seguintes foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 18.1:
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
18.2 Ύ 0 A. N 3 3-acetil-7-((5-ciclopropil-3(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 il)metil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 397.0 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 6,33 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,02 (m, 2H), 0,76 (m, 2H)
18.3 ^.° 0 \ Jl f3cx 3-acetil-7-((3-ciclopropil-5(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 il)metil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 397.0 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 6,58 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 0,98 (m, 2H), 0,78 (m, 2H)
[00452] Os compostos seguintes foram preparados usando méto-
dos análogos àqueles descritos acima:
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 268/519
260/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
18.4 hoA/ 0 _J^N A \ IL n v cf^ 3-(2-hidroxipropan-2-il)-2-metil- 7-((3-(trifluorometil)-1 H-pirazol- 1 -i I) meti I )-5 H-tiazol o[3,2- a]pirimidin-5-ona 373.10 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,60 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,72 (s, 6H)
18.5 ΌΗ Ai V 7-((5-f I úor-3-meti I-1 H-indazol-1il)metil)-3-(1 -hidroxietil)-2-metil5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 373 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,35-7,25 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,04 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,60 (m, 3H)
Método 19:
Exemplo 19,1: 7-(1-(5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)etil)-3(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5 ona.
Figure BR112016007563A2_D0139
Etapa 1: 3-(trans-2-((terc-butildimetilsililóxi)metil)ciclopropil)-7-((5 ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)metil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2 alpirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0140
[00453] A uma solução de 7-[[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 269/519
261/464 pirazol-1 -il]metil]-3-[trans-2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (a partir do Exemplo 15.11) (120 mg, 0,28 mmol) em diclorometano (30 mL) foram adicionados tercbutildimetilsililcloreto (177 mg, 1,18 mmol), imidazol (80 mg, 1,18 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (5 mg, aproximadamente). A solução resultante foi agitada durante a noite a 50 O. Após resfriamento até temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:2) para fornecer 3-(2-[[(tercbutildimetilsilil)óxi]metil]ciclopropil)-7-[[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 Hpirazol-1 -iI]metil]-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (120 mg, 67 %) como óleo amarelo. LCMS (ESI): [M+H]+ = 539,0. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa 2: 3-(trans-2-((terc-butildimetilsililóxi)metil)ciclopropil)-7-(1-(5ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)etil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2alpirimidin-5-ona.
TBSO—
Figure BR112016007563A2_D0141
[00454] A uma solução de 3-(2-[[(tercbutildimetilsilil)óxi]metil]ciclopropil)-7-[[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 Hpirazol-1 -iI]metil]-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (120 mg, 0,22 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado n-butilítio (1,5 mL, 85 % em hexanos) e iodeto de metila (158 mg, 1,11 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinguida com água (20 mL), extraída com diclorometano (3x30 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi em seguida purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1:2) para for
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 270/519
262/464 necer 3-(trans-2-[[(terc-butildimetilsilil)óxi]metil]ciclopropil)-7-[1 -[5ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]etil]-2-metil-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (50 mg, 35 %) como um sólido amarelo claro. LCMS (ESI): [M+H]+ = 553,0.
Etapa 3: 7-(1-(5-cicloprooil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)etil)-3(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona.
HO
[00455] A uma solução de 3-(trans-2-[[(tercbutildimetilsilil)óxi]metil]ciclopropil)-7-[1-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)1 H-pirazol-1 -il]etil]-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (50 mg, 0,09 mmol) em etanol (30 mL) foi adicionado 0,5 % de cloreto de hidrogênio em etanol (10 mL). A solução resultante foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Após resfriamento até temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com diclorometano/metanol (100:1) para fornecer 7-[1 -[5-ciclopropil-3-(trifIuorometiI)-1 H-pirazol-1 -il]etil]-3-[trans-
2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (14.3 mg, 34%) como um sólido branco. LCMS (ESI): [M+H]+ = 439,0; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 6,18 (s, 2H), 6,17 (s, 1H), 5,59-5,54 (m, 1H), 4,05-4,01 (m, 1H), 3,14-3,07 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,28-2,22 (m, 1H), 1,96-1,93 (m, 3H), 1,69-1,64 (m, 1H), 1,27-1,23 (m, 1H), 1,03 0,72 (m, 4H), 0,73-0,62 (m, 2H).
[00456] O composto seguinte foi preparado usando métodos análogos àqueles descritos acima:
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 271/519
263/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
19.2 HO·— JL CF3 -/Ί il H sA^yA 7-(1-(5-ciclopropil-3(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 i I )eti I )-3-(2-(hidroxi meti I)-1 metilciclopropil)-2-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 439.0 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 6,18 (s, 1H), 5,73-5,70 (m, 1H), 5,60-5,57 (m, 1H), 4,03-3,96 (m, 1H), 3,42-3,35 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,98-1,92 (m, 4H), 1,71-1,63 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,451,40 (m, 1H), 1,060,92 (m, 3H), 0,730,65 (m, 3H)
Método 20:
Exemplo 20.1: 3-((3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirímidin-7-il)metil)benzonitrila.
Figure BR112016007563A2_D0142
Etapa 1: 3-((3-bromo-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il)metil)benzonitrila.
Figure BR112016007563A2_D0143
[00457] A uma solução de 3-bromo-7-(clorometil)-2-metil-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (a partir do Exemplo 4,1, a Etapa 6) (500 mg, 1,70 mmol) em 1,4-dioxano/H2O (3/1 mL) foram adicionados tetracis(trifenilfosfina)paládio (198 mg, 0,17 mmol), fosfato de potássio (726 mg, 3,42 mmol) e ácido (3-cianofenil)borônico (302 mg, 2,06 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite a 80 O. Após
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 272/519
264/464 resfriamento até temperatura ambiente, a mistura resultante foi extraída com diclorometano (3x30 mL), lavada com salmoura (1x30 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:2) para fornecer 3-([3-bromo-2-metil-5-oxo-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il]metil)benzonitrila (102 mg, 17 %) como um sólido branco. LCMS (ESI): [M+H]+ = 360,0, 362,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,65-7,41 (m, 4H), 6,04 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,35 (s, 3H).
Etapa 2: 3-((3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)metil)benzonitrila.
Figure BR112016007563A2_D0144
[00458] A uma solução de 3-((3-bromo-2-metil-5-oxo-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)metil)benzonitrila (80 mg, 0,22 mmol) em CH3CN/H2O (3/1 ml) foram adicionados dicloreto de [1,1'bis(difenilfosfino)forreceno]paládio(ll) (16,7 mg, 0,02 mmol), carbonato de sódio (47,2 mg, 0,45 mmol) e trans-2(hidroximetil)ciclopropiltrifluoroborato de potássio (a partir do Exemplo
4,1, Etapa 2) (79,3 mg, 0,45 mmol). A mistura reacional foi irradiada em um micro-ondas durante 1,5 hora a 120 Ό. A mistura resultante foi extraída com diclorometano (3x20 mL), lavada com salmoura (10 mL), secada sobre sulfato de sódio. Após concentração sob vácuo, 0 resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel eluído com diclorometano/metanol (50:1) para fornecer 3-([3-[trans-2-(hidroximetil)ciclopropil]-
2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-iI]metiI)benzonitriIa (16,6 mg, 21%) como um sólido branco. LCMS (ESI): [M+H]+ = 352,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,62-7,58 (m, 3H), 7,50-7,44 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,04-4,00 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,20-3,13 (m, 1H), 2,42 (s,
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 273/519
265/464
3H), 2,26-2,25 (m, 1H), 1,28-1,25 (m, 1H), 1,05-1,00 (m, 2H).
Exemplo 20,2: 3-((6-flúor-3-(2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5-oxo5H-tiazolo[3,2-alpirimidin-7-il)metil)benzonitrila.
Figure BR112016007563A2_D0145
Etapa 1: 3-((3-bromo-6-flúor-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il)metil)benzonitrila.
Figure BR112016007563A2_D0146
[00459] A uma solução de 3-bromo-7-(clorometil)-6-flúor-2-metil-5H-
[1.3] tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (a partir do Exemplo 4.29, Etapa 1) (130 mg, 0,42 mmol) em 1,4-dioxano/H2O (3/1, 4 mL) foram adicionados tefrac/s(trifenilfosfina)paládio (48 mg, 0,04 mmol), fosfato de potássio (179 mg, 0,84 mmol), e ácido (3-cianofenil)borônico (74 mg, 0,50 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite a 80 Ό, em seguida a mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1:3) para fornecer 3-([3-bromo-6-flúor-2-metil-5-oxo-5H-
[1.3] tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il]metil)benzonitrila (36 mg, 23 %) como um sólido amarelo claro. LCMS (ESI): [M+H]+ = 377,9.
Etapa 2: 3-((6-flúor-3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5-oxo5H-tiazolo[3,2-alpirimidin-7-il)metil)benzonitrila.
Figure BR112016007563A2_D0147
[00460] A uma solução de 3-([3-bromo-2-metil-5-oxo-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il]metil)-2-fluorobenzonitrila (100 mg, 0,26
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 274/519
266/464 mmol) em CH3CN/H2O (3/1 mL) sob atmosfera de nitrogênio inerte foram adicionados dicloreto de [1,1'bis(difenilfosfino)forreceno]paládio(ll) (20 mg, 0,03 mmol), carbonato de sódio (56.2 mg, 0,53 mmol), e trans-2(hidroximetil)ciclopropiltrifluoroborato de potássio (a partir do Exemplo
4,1, Etapa 2) (94,4 mg, 0,53 mmol). A solução resultante foi agitada durante 90 minutos a 120 Ο. A mistura foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia com diclorometano/metanol (50:1) para fornecer 2-flúor-3-([3-[trans2-(hidroximetil)ciclopropil]-2metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il]metil)benzonitrila como um sólido não totalmente branco (9,9 mg, 10 %). LCMS (ESI): [M+H]+ = 370,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,57 (s, 1H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,41-7,40 (m, 1H), 4,06-3,96 (m, 3H), 3,22-3,17 (m, 1H), 2,37 (s, 3H),
2,30-2,10 (m, 1H), 1,34-1,25 (m, 1H), 1,06-0,98 (m, 2H).
[00461] Os exemplos seguintes foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 20.1 e 20.2:
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
20.3 HO—, O CN AxVÃ 2-flúor-3-((3-(trans-2(hidroximetil)ciclopropil)-2metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il)metil)benzonitrila 370,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,64-7,57 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,09-4,04 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,18- 3,11 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,32-2,26 (m, 1H), 1,29-1,24 (m, 1H), 1,06-0,99 (m, 2H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 275/519
267/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
20.4 HO-^ O 3-(trans-2- (hidroximetil)ciclopropil)-7(isoquinolin-4-ilmetil)-2-metil5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 378.1 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,28 (br, 1H), 8.48 (br, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 8,02-7,99 (m, 1H), 7,86-7,81 (m, 1H), 7,75-7,70 (m, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,08-4,00 (m, 2H), 3,09-3,02 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,26-2,21 (m, 1H), 1,28-1,20 (m, 1H), 1,03-0,97 (m, 2H)
20.5 HO·—. \ í? ?F3 \ A 3-(trans-2(hidroximetil)ciclopropil)-2metil-7-(3-(trifluorometil)benzil)5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 395,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,53-7,41 (m, 4H), 6,02 (s, 1H), 4,14-4,02 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,13- 3,05 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,37-2,26 (m, 1H), 1,30-1,20 (m, 1H), 1,04-0,95 (m, 2H)
[00462] Os compostos seguintes foram preparados usando méto-
dos análogos àqueles descritos acima:
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 276/519
268/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
20.6 HCA . N VA ο Ψ AAA 3-((3-(trans-2- (hidroximetil)ciclopropil)-2metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il)metil)-4metilbenzonitrila 366.00 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,54 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,59 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,01 (m, 2H)
20.7 ηοΛ/\ n VaJ F 4-flúor-3-((3-(trans-2- (hidroximetil)ciclopropil)-2metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il)metil)benzonitrila 379,95 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,62-7,57 (m, 2H), 7,19-7,15 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,17-4,05 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,123,07 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,28-2,26 (m, 1H), 1,30-1,24 (m, 1H), 1,04-0,98 (m, 2H)
20.8 Va o i i 3-flúor-5-((3-(trans-2- (hidroximetil)ciclopropil)-2metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il)metil)benzonitrila 370.10 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,42 (s, 1H), 7,30-7,28 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,104,05 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,18-3,11 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2.35- 2,25 (m, 1H), 1.35- 1,25 (m, 1H), 1,07-1,00 (m, 2H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 277/519
269/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
20.9 Η0Λ . N λ 0 I 2-flúor-5-((3-(trans(hidroximetil)cicloprop metil-5-oxo-5H-tiazolo a]pirimidin-7-il)metil)ben; ^.F 2- il)-2[3,2zonitrila 370,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,59-7,48 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,14-4,03 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,31-2,24 (m, 1H), 1,26-1,23 (m, 1H), 1,06-1,01 (m, 2H)
20.10 HO-—. O A 3-[[3-[trans-2(hidroximetil)ciclopropil]5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirirr il]metil]-4-metóxi-benzc N 0 2-metil- iidin-7initrila 382,0 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7.60-7.58 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 6,94-6,92 (m, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,064,03 (m, 1H), 3,893,85 (m, 5H), 3,133,07 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,29-2,26 (m, 1H), 1,28-1,25 (m, 2H), 1,05-0,88 (m, 2H)
20.11 HO—, \ i +F -<íl Xj F 3-(2-(hidroximetil)ciclopropil)-2metil-7-(4-(trifluorometil)benzil)5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 395,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,60-7,59 (m, 2H), 7,40-7,37 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 4,21-4,18 (m, 1H), 4,07-4,01 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,113,04 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,36-2,24 (m, 1H), 1,25-1,19 (m, 1H), 1,04-0,99 (m, 2H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 278/519
270/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
20.12 HO—, |\ o I -<Λ L 4-((3-(trans-2(hidroximetil)ciclopropi metil-5-oxo-5H-tiazolo[ a]pirimidin-7il)metil)picolinonitrilí | A í| )-2- 3,2- 1 352,9 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8.62-8.61 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,63-3,57 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,20-2,11 (m, 1H), 1,40-1,28 (m, 1H), 1,05-0,99 (m, 2H)
20.13 HO—. o 1 ΑΛ jí 4-ciclopropil-3-((3-(tran (hidroximetil)ciclopropi metil-5-oxo-5H-tiazolo[ a]pirimidin-7-il)metil)benz s| J s-2- )-2- 3,2onitrila 392,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,47-7,45 (m, 1H), 7,40-7,22 (m, 2H), 5,90 (s, 1H), 4,19 (s, 2H), 4,Οδ- Ο,98 (m, 1H), 3,143,07 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,31-2,26 (m, 1H), 1,95-1,86 (m, 1H), 1,30-1,26 (m, 1H), 1,04-0,99 (m, 4H), 0,69-0,68 (m, 2H)
Método 21:
Exemplo 21 ·1: 7-(3-cianobenzil)-N,2-dimetil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2alpirimidina-3-carboxamida.
Figure BR112016007563A2_D0148
Etapa_______1j______7-(3-cianobenzil)-N,2-dimetil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2 alpirimidina-3-carboxamida.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 279/519
271/464
Figure BR112016007563A2_D0149
[00463] 7-(clorometil)-A/,2-di metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida (a partir do Exemplo 16,1, a Etapa 5) (50 mg, 0,18 mmol), ácido (3-cianofenil)borônico (56 mg, 0,38 mmol), teírac/s(trifenilfosfina)paládio (20 mg, 0,019 mmol), fosfato de potássio (80 mg, 0,38 mmol), 1,4-dioxano (1,5 mL) e água (0,5 mL) foram colocados em um tubo selado de 10 mL. A solução resultante foi agitada durante 2 horas a 80 í em um banho de óleo. Após resfriamento até temperatura ambiente, a mistura resultante foi extraída com CH2CI2 (20 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com diclorometano/metanol (20:1) para fornecer 7-[(3-cianofenil)metil]-A/,2dimetil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida (29,1 mg, 47 %) como um sólido branco. LCMS (ESI): [M+H]+ = 339,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,61-7,40 (m, 4H), 6,08 (s, 1H), 5,96 (br, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,05 (m, 3H), 2,41 (s, 3H).
[00464] Os exemplos seguintes foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 21,1:
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
21.2 \ N HN—/' O 11 7-(3-ciano-2-fluorobenzil)-N,2dimetil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 356,9 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,32 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,00 (s, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,28 (s, 3H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 280/519
272/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
21.3 ΗΝ~γ 0 Cl AVô 7-(3-cloreto-2-fluorobenzil)-Netil-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida 380.10 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,34-7,29 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 7,07-7,02 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,88 (br, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,56-3,47 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,30-1,25 (m, 3H)
21.4 \ /0 4 HNy 0 x- V A^ AfiX N-etil-7-(2-flúor-3 (trifluorometil)benzil)-2oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pir 3-carboxamida XF metil-5midina- 400,0 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,63 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,38 (s, 3H)
21.5 hn—A 0 1 AVó N-etil-7-(2-flúor-3-metilbenzil)2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 360,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,30-7,26 (m, 1H), 7,12-6,96 (m, 3H), 6,03 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,55-3,46 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,29- 1,24 (m, 3H)
21.6 Ά n ΗΝ-γ 0 -ou 7-(2-cloreto-5-cianober etil-2-metil-5-oxo-5 tiazolo[3,2-a]pirimidir carboxamida \l Cl izil)-N- Hia-3- 386.7 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,59 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 5,82 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,55- 3.51 (m, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,30-1,26 (m, 3H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 281/519
273/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
21.7 A n ΗΝ-γ 0 AÓ £1 F N-etil-2-metil-5-oxo-7-(3(trifluorometil)benzil)-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida 396.0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,43-7,61 (m, 4H), 6,06 (s, 1H), 5,81 (br, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,48-3,57 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,28 (m, 3H)
21.8 N ΗΝ-γ 0 11 -<Λ Λ 7-(3-cianobenzil)-N-etil-2-metil5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 353.0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7.56-7.40 (m, 4H), 6.08 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1,28 (m, 3H)
21.9 N ΗΝ-γ O I I 7-(3-ciano-2-fluorobenzil)-2ciclopropil-N-etil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida 397.0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,56-7,49 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,58-3,45 (m, 2H), 2,18-2,09 (m, 1H), 1,18-1,15 (m, 3H), 1,13-1,11 (m, 2H), 0,85-0,79 (m, 2H)
21.10 N ' ,o II HN-Z^ O 1 1 AAi A 7-(3-ciano-5-fluorobenzil)-Netil-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida 371,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7.37 (s, 1H), 7,23-7,22 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 5,82- 5,73 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,58-3,50 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,31-1,26 (m, 3H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 282/519
274/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
21.11 N HN-y 0 1 1 jò 7-(3-cianobenzil)-N-etil-2-metil5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 339.0 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,36-7,29 (m, 1H), 7,13-6,94 (m, 3H), 6,15 (s, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,24 (m, 3H)
21.12 'hn-A 0 cf3 αίΛ fTj] N-etil-7-(2-flúor-3(trifluorometil)benzil)-2-metil-5oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina3-carboxamida 414,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,53 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,27 (m, 3H)
21.13 0 CN 7-(3-ciano-2-fluorobenzil)-Netil-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida 371,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,61-7,50 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,57-3,48 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,28 (m, 3H)
21.14 \ o HN-—zz O Cl AYA 7-[(3-cloreto-2-flúor-fenil)metil]- N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida 366,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,30 (q, J = 4,6 Hz, 1H), 7,53- 7,45 (m, 1H), 7,39- 7,31 (m, 1H), 7,247,16 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 2,73 (dd, J = 4,7, 0,9 Hz, 3H), 2,29 (d, J = 0,9 Hz, 3H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 283/519
275/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
21.15 'V......5 N,2-dimetil-5-oxo-7-[[3(trifluorometil)fenil]metil]tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 382.1 1H RMN (400 MHz, DM SO-c/6) δ 8,29 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,65-7,52 (m, 3H), 6,19 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 2,73 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H).
21.16 \ o ΗΝγΥ O Cl 7-[(3-clorofenil)metil]-N,2dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 348.1 1H RMN (400 MHz, DM SO-c/6) δ 8,29 (q, J = 4,6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (ddt, J = 11,5, 7.4, 1,6 Hz, 2H), 6,16 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 2,73 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H).
21.17 \ o O CF3 11 Ó 7-[[2-ciclopropil-5(trifluorometil)fenil]metil]-N,2dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 422.1 1H RMN (400 MHz, DM SO-c/6) δ 8,378,29 (m, 1H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,567,49 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 2,73 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,11-2,03 (m, 1H), 1,02-0,90 (m, 2H), 0,76-0,64 (m, 2H).
Exerno o 21.18: N-etil-2-metil-5-oxo-7-((6-(trifluorometil)piridina-2-
il)metil)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 284/519
276/464
Figure BR112016007563A2_D0150
Etapa 1: Bis(pinacolato)diboron.
Figure BR112016007563A2_D0151
[00465] A uma solução de 2-bromo-6-(trifluorometil)piridina (500 mg, 2,21 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) sob nitrogênio, foi adicionado acetato de potássio (862 mg, 8,78 mmol), dicloreto de [1,1'bis(difenilfosfino)forreceno]paládio(ll) (330 mg, 0,45 mmol), 4,4,5,5tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (609 mg, 2,40 mmol). A solução resultante foi agitada durante 12 horas a 90 Ο. A mistura foi filtrada para remover os sólidos e concentrada sob vácuo para fornecer ácido [6- (trifluorometil)276iridina-2-il]borônico (500 mg, bruto) como um sóldio escuro. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS (ESI): [M+H]+ = 191,9.
Etapa 2: N-etil-2-metil-5-oxo-7-((6-(trifluorometil)276iridina-2-il)metil)5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida.
HN—Z O CF3
[00466] A uma solução de 7-(clorometil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida (preparado de uma maneira similar ao Exemplo 16.1, a Etapa 5) (50 mg, 0,17 mmol) em 1,4dioxano (2 mL) sob nitrogênio foram adicionados carbonato de sódio (36 mg, 0,34 mmol), ácido [6-(trifluorometil)276iridina-2-il]borônico (50 mg, 0,26 mmol), dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)forreceno]paládio(ll) (13 mg, 0,02 mmol, e água (0,2 mL). A mistura reacional foi irradiada com radiação de micro-ondas durante 20 minutos a 120 Ό. A solução
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 285/519
277/464 resultante foi em seguida extraída com acetato de etila (3x20 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com diclorometano/metanol (20:1) para fornecer N-etil-2-metil-5-oxo-7-[[6(trifluorometil)277iridina-2-il]metil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida (22,8 mg, 33 %) como um sólido amarelo. LCMS (ESI): [M+H]+ = 397,1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,81 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,51 (m, 2H),
2,41 (s, 3H), 1,28 (m, 3H).
Exemplo 21.19: N-etil-7-(2-etil-4,5-difluorobenzil)-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-alpirimidina-3-carboxamida.
Etapa 1: 1-(benzilóxi)-2-bromo-4,5-difluorobenzeno.
F
[00467] A uma mistura de 2-bromo-4,5-difluorofenol (500 mg, 2,39 mmol, 1,00 equivalente) e carbonato de potássio (800 mg, 5,80 mmol) em CH3CN (10 mL) foi adicionado (bromometil)benzeno (610 mg, 3,57 mmol). A solução resultante foi agitada durante 3 horas a 80 Ό em um banho de óleo. Após filtração para remover os sólidos e concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1:30) para fornecer 1-(benzilóxi)-2-bromo-4,5difluorobenzeno (600 mg, 84%) como óleo incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,46-7,32 (m, 5H), 6,82-6,76 (m, 1H), 5,10 (s, 2H).
Etapa 2: 1-(benzilóxi)-4,5-difluoro-2-vinilbenzeno.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 286/519
278/464
Figure BR112016007563A2_D0152
[00468] 1-(Benzilóxi)-2-bromo-4,5-difluorobenzeno (560 mg, 1,87 mmol), teírac/s(trifenilfosfina)paládio (200 mg, 0,19 mmol), fosfato de potássio (800 mg, 3,78 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), água (1 mL) e 2etenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (580 mg, 3,77 mmol) foram colocados em um tubo selado de 30 mL. A mistura reacional foi agitada durante 5 horas a 80 O em um banho de óleo. Após filtração para remover os sólidos e concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1:10) para fornecer 1-(benzilóxi)-2-etenil-4,5-difluorobenzeno (350 mg, 76 %) como óleo amarelo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,69-7,29 (m, 6H), 7,07-6,95 (m, 1H), 6,81-6,71 (m, 1H), 5,69-5,63 (m, 1H), 5,29-5,25 (m, 1H), 5,04 (s, 2H).
Etapa 3: 2-etil-4,5-difluorofenol·
HO'
[00469] A uma mistura de 1-(benzilóxi)-2-etenil-4,5-difluorobenzeno (350 mg, 1,42 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado paládio em carbono (20 mg). A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio (1 atm). Após a filtração para remover o catalisador, o filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer 2-etil-4,5-difluorofenol (200 mg, 89 %) como óleo amarelo claro. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa 4: 2-etil-4,5-difluorofenil trifluorometanossulfonato.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 287/519
279/464
F3CO2SO
Figure BR112016007563A2_D0153
[00470] A uma mistura de 2-etil-4,5-difluorofenol (200 mg, 1,26 mmol) e trietilamina (260 mg, 2,58 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado anidrido trifluoroacético (680 mg, 2,42 mmol) gota a gota com agitação a 0 Ό. A solução resultante foi agitada durante 30 minutos a 0 Ό. A reação foi em seguida extinguida pela adição de água, extraída com diclorometano (10 mL x 2), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada a vácuo para fornecer trifluorometanossulfonato de 2-etil-4,5-difluorofenila (180 mg, 50 %) como um óleo amarelo claro. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa________5;________2-(2-etil-4,5-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolano.
[00471] A uma mistura de 2-etil-4,5-difluorofenil trifluorometanossulfonato (180 mg, 0,62 mmol), dicloreto de [1,1'bis(difenilfosfino)forreceno]paládio(ll) (50 mg, 0,07 mmol), acetato de potássio (120 mg, 1,23 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2dioxaborolano (240 mg, 0,93 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 90 Ό em um banho de óleo sob atm osfera de nitrogênio. Após filtração para remover os sólidos e concentração, 0 resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1:10) para fornecer 2-(2-etil-4,5-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolano (140 mg, 84%) como um óleo amarelo claro. O
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 288/519
280/464 produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa 6: N-etil-7-(2-etil-4,5-difluorobenzil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2alpirimidina-3-carboxamida.
[00472] 7-(clorometil)-A/-etil-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida (preparado de uma maneira similar ao Exemplo 16,1, a Etapa 5) (100 mg, 0,35 mmol, 1,00 equivalente), 2-(2eti l-4,5-dif I uorofeni I )-4,4,5,5-tetrameti I-1,3,2-dioxaborolano (140 mg, 0,52 mmol, 1,50 equivalente), dicloreto de [1,1'bis(difenilfosfino)forreceno]paládio(ll) (30 mg, 0,10 equivalente), carbonato de sódio (75 mg, 2,00 equivalentes), 1,4-dioxano (3 mL) e água (0,3 mL) foram colocados em um tubo selado a 10 mL. A mistura reacional foi irradiada com radiação de micro-ondas durante 30 minutos a 120 Ό. A solução resultante foi diluída com 30 mL de diclorometano, lavada com 2x10 mL de salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel com diclorometano/metanol (40:1) para fornecer A/-etil-7-[(2etil-4,5-difluorofenil)metil]-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina3-carboxamida (17,9 mg, 13 %) como um sólido não totalmente branco. LCMS (ESI): [M+H]+ = 392,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,04-
6,91 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 5,82 (br, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,58-3,48 (m, 2H), 2,59-2,52 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,28 (m, 3H), 1,17 (m, 3H).
Exemplo 21.20: 7-[[3-(difluorometil)-2-flúor-fenil]metil]-N-etil-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 289/519
281/464
Etapa 1:3-bromo-2-fluorobenzaldeído.
r^°
ΊΠ
[00473] A uma solução de (3-bromo-2-flúor-fenil)metanol (2,750 g, 13,413 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado dióxido de manganês (9,32 g, 107,31 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 45°C durante a noite. Uma vez concluída, a reação foi filtrada através de terra diatomácea e lavada com diclorometano para obter 3-bromo2-flúor-benzaldeído como um sólido branco (2,24 g, 83 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10,19 (dt, J= 1,3, 0,7 Hz, 1H), 8,05 (tdd, J =
6.8, 3,1, 1,5 Hz, 1H), 7,85 (ddt, J = 7,9, 6,4, 1,5 Hz, 1H), 7,37 (tdt, J =
7.8, 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Etapa 2: 1-bromo-3-(difluorometil)-2-fluorobenzeno.
F\Z\
Tj
[00474] A uma solução de 3-bromo-2-fluorobenzaldeído (1980 mg, 9,5581 mmol) em diclorometano (30 mL, 468,0 mmol) sob atmosfera inerte foi adicionado trifluoreto de dietilaminossúlfur (2,53 mL, 19,116 mmol) aOO, ea mistura foi agitada durante 1 hora a 0 Ό. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A reação foi cuidadosamente extinguida com solução de bicarbonate de sódio saturada. A mistura reacional foi em seguida diluída com acetato de etila (300 mL) e a camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonate de sódio saturada e salmoura em seguida concentrada até secura e purificada por cromatografia (0 a 50 % de acetato de etila em heptane durante 20 minutos) para fornecer 1-bromo-3-(difluorometil)-2fluorobenzeno (1,35 g, 61%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 (ddq, J = 7,9, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 7,66 (ddq, J = 7,6, 6,4, 1,2 Hz, 1H), 7,33
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 290/519
282/464 (td, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 54,1 Hz, 1H).
Etapa 3: 2-[3-(difluorometil)-2-flúor-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolano.
[00475] Uma mistura de 1-bromo-3-(difluorometil)-2-fluorobenzeno (1,18 g, 5,09 mmol) e bis(pinacolato)diboro (2,59 g, 10,2 mmol) dicloreto de paládio de 1,1'-bis(difenilfosfino)forreceno (280 mg, 0,382 mmol) e acetato de potássio (1,50 g, 15,3 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) foi aquecida a 100 Ό durante a noite. A mistura reacional foi filtrada através de terra diatomácea e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia (0 a 50 % de acetato de etila em heptano) para obter 2-[3-(difluorometil)-2-flúor-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como um sólido amarelo claro (1,11 g, 80 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 7,86-7,73 (m, 2H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 1,31 (s, 12H).
Etapa 4: 7-[[3-(difluorometil)-2-flúor-fenil]metill-N-etil-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida·
[00476] Uma mistura de 7-(clorometil)-N-etil-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida (preparada de uma maneira similar ao Exemplo 16,1, a Etapa 5) (75 mg, 0,262 mmol), 2-[3(difIuorometiI)-2-fIúor-fenil]-4,4,5,5-tetrametiI-1,3,2-dioxaborolano (214 mg, 0,787 mmol), dicloreto de paládio de 1,1'bis(difenilfosfino)forreceno (14,4 mg, 0,0197 mmol) e carbonato de potássio (110 mg, 0,787 mmol) em acetonitrila (3 mL) e água (0,75 mL)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 291/519
283/464 foi aquecida a 120 Ό no micro-ondas durante 40 minutos. A mistura reacional foi filtrada através de terra diatomácea e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia (acetato de etila em heptane) para 0 a 100 % obter 7-[[3-(difluorometil)-2-flúor-fenil]metil]-N-etil2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida (49,6 mg, 47 %). LCMS (ESI): [M+H]+ = 396,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,55 (q, J= 8,0 Hz, 2H), 7,38-7,02 (m, 2H), 6,08 (s, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,27-3,16 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,09 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
[00477] Os exemplos seguintes foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 21.18, 21.19, e 21.20:
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
21.21 Ό HN—Z O F Αχ N-etil-7-(2-etil-4,5difluorobenzil)-2-metil-5-oxo5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida 374,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,24-7,14 (m, 1H), 6,95-6,84 (m, 2H), 5,87 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,56-3,47 (m, 2H), 2,60-2,53 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,29-1,23 (m, 3H), 1,19-1,14 (m, 3H)
21.22 Ά o N HN—& O I I ΔΛ Δ 7-((6-cianopiridin-2-il)metil)-Netil-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida 354,05 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,61-7,50 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,57-3,48 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,28 (m, 2H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 292/519
284/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
21.23 hA° o FYF AAó 7-[[3-(difluorometil)-2-flúorfenil]metil]-N,2-dimetil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida 382.1 1H RMN (400 MHz, DM SO-c/6) δ 8,31 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,387,28 (m, 1H), 7,22 (t, J = 52 Hz, 2H), 6,08 (s, 1H), 4,06 (s, 2H), 2,73 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H).
21.24 hA° o a Aw 7-[[2-flúor-3(hidroximetil)fenil]metil]-N,2dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 362.1 1H RMN (400 MHz, DM SO-c/6) δ 8,31 (q, J = 4,7 Hz, 1H), 7,37 (td, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,24 (td, J = 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,20 (brs, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,73 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,29 (d, J = 1,0 Hz, 3H).
Exemo o 21.25: 7-(3-cicloorooil-2-fluorobenzil)-N -etil-2-metil-5-oxo-5H-
tiazolo[3,2-alDÍrimidina-3-carboxamida.
Figure BR112016007563A2_D0154
[00478] A uma solução de 7-[(3-cloreto-2-fluorofenil)metil]-A/-etil-2metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida (preparada de uma maneira similar ao Exemplo 21,14) (70 mg, 0,18 mmol) em dioxano (2 mL) e água (0,5 mL) foi adicionado ácido ciclopropilborônico (35 mg, 0,41 mmol), acetato de paládio (28 mg, 0,12 mmol) e tricicloexilfosfina (21 mg). Após agitação durante a noite a 90 O sob atmosfera de nitrogênio, a mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com 2 % de metanol em di
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 293/519
285/464 clorometano. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Coluna SunFire Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; fase móvel A, água com 10 mmol de NH4HCO3 e fase móvel B, CH3CN; 50,0 % de CH3CN até 82,0 % em 10 minutos, até 50,0 % em 2 minutos; Detector, UV 254/220 nm) para fornecer 7-[(3-ciclopropil-2-fluorofenil)metil]-A/-etil-2metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida (16,8 mg, 24%) como um sólido branco. LCMS (ESI): [M+H]+ = 386,10; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,26-6,96 (m, 2H), 6,96-6,78 (m, 1H), 6,05 (s, 1H),
5,85 (br, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,58-3,42 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,28 (m, 3H), 1,00-0,94 (m, 2H), 0,73-0,68 (m, 2H).
Exemplo 21.26: 7-(3-ciano-2-fluorobenzil)-N-etil-6-flúor-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida.
CN
Etapa 1: 7-(3-ciano-2-fluorobenzil)-N-etil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2alpirimidina-3-carboxamida.
CN
[00479] A uma solução de 7-(clorometil)-N-etil-5-oxo-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida (preparada de uma maneira similar ao Exemplo 16.1, a Etapa 5) (100 mg, 0,37 mmol) em 1,4dioxano/água (2 mL/0,5 mL) foi adicionado ácido (3-ciano-2fluorofenil)borônico (121 mg, 0,73 mmol), dicloreto de [1,1'bis(difenilfosfino)forreceno]paládio(ll) (28 mg, 0,04 mmol), e carbonato de sódio (78 mg, 0,74 mmol). A mistura reacional foi irradiada com radiação de micro-ondas durante 45 minutos a 100 Ό. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia com diclorometano/metanol (30:1) para fornecer 7-[(3-ciano-2
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 294/519
286/464 fluorofenil)metil]-N-etil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida (69 mg, 53 %) como um sólido amarelo. LCMS (ESI): [M+H]+ = 357,0.
Etapa 2: 7-(3-ciano-2-fluorobenzil)-N-etil-6-flúor-5-oxo-5H-tiazolo[3.2alpirimidina-3-carboxamida·
CN
[00480] A uma solução de 7-[(3-ciano-2-fluorofenil)metil]-N-etil-5oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida (30 mg, 0,08 mmol) em CH3CN (3 mL) foi adicionado Selectfluor® (30 mg, 0,24 mmol). A solução resultante foi agitada durante 1,5 hora 3 75 0. A mistura resultante foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia com diclorometano/metanol (30:1) para fornecer 7-[(3-ciano-2-fluorofenil)metil]-N-etil-6flúor-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida (8 mg, 25 %) como um sólido branco. LCMS (ESI): [M+H]+ = 375,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,73-7,65 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,33-3,31 (m, 2H), 1,29-1,10 (m, 3H).
Exemplo 21.27: 7-(3-ciano-2-fluorobenzil)-6-flúor-N.N-dimetil-5-oxo5H-tiazolo[3.2-a]pirimidina-3-carboxamida.
HN
CN
Etapa 1: 7-(clorometil)-6-flúor-N.N-dimetil-5-oxo-5H-tiazolo[3.2a]pirimidina-3-carboxamida.
ci
Figure BR112016007563A2_D0155
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 295/519
287/464
[00481] A uma solução de 7-(clorometil)-N,2-dimetil-5-oxo-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida (a partir do Exemplo 16,1, a Etapa 5) (500 mg, 1,84 mmol) em CH3CN (10 mL) foi adicionado Selectfluor® (980 mg, 2,76 mmol) e a solução resultante foi agitada durante 4 horas a 75°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com diclorometano/acetato de etila (5:1) para fornecer 7-(clorometil)-6-flúor-N,2-dimetil-5-oxo-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida (110 mg, 21 %) como um sólido amarelo claro. LCMS (ESI): [M+H]+ = 290,0.
Etapa 2: 7-(3-ciano-2-fluorobenzil)-6-flúor-N,N-dimetil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida.
Figure BR112016007563A2_D0156
[00482] A uma solução de 7-(clorometil)-6-flúor-N,2-dimetil-5-oxo5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida (100 mg, 0,35 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) sob nitrogênio foram adicionados ácido (3ciano-2-fluorofenil)borônico (86 mg, 0,52 mmol), carbonato de sódio (74 mg, 0,70 mmol), dicloreto de [1,1'bis(difenilfosfino)forreceno]paládio(ll) (26 mg, 0,04 mmol), e água (0,2 mL). A mistura reacional foi irradiada com radiação de micro-ondas durante 20 minutos a 120 Ό. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x20 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com diclorometano/acetato de etila (2:3), para fornecer 7-[(3-ciano-2-fluorofenil)metil]-6-flúor-N,N-dimetil-5-oxo-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida (18 mg, 14%) como um sólido não totalmente branco. LCMS (ESI): [M+H]+ = 374,9; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,56 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,09 (m, 2H), 3,05 (m, 3H), 2,41 (s, 3H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 296/519
288/464
[00483] Os exemplos seguintes foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 21.26 e 21.27:
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
21.28 zO HN—Z O -ΟΛ S^nX 7-(3-ciano-2-fluc etil-6-flúor-2-me tiazolo[3,2-a]p carboxa N p.J' )robenzil)-Ntil-5-oxo-5Hrimidina-3mida 388.9 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,56-7,50 (m, 2H), 7,23-7,19 (m, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,583,51 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,32-1,28 (m, 3H)
21.29 HN—Z° O F 6-flúor-7-(2 (trifluorometil)t dimetil-5-oxo-5l· a]pirimidina-3-c çf3 fYi -flúor-3)enzil)-N,21-tiazolo[3,2arboxamida 418.0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,51 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,05 (m, 3H), 2,41 (s, 3H)
[00484] dos aní Os compostos seguintes foram preparados usando métoílogos àqueles descritos acima:
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
21.30 N \ .0 „ II HN—Z O 1 1 7-(5-ciano-2-metilbenzil)-N-etil- 2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida 367.0 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,54 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,39 (s, 6H), 1,22 (m, 3H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 297/519
289/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
21.31 —V N 371,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,66-7,58 (m, 2H), 7,25-7,20 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,90-5,80 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,603,50 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,33-1,29 (m, 3H)
' /O . I HNA ° I
F 7-(5-ciano-2-fluorobenzil)-Netil-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida
21.32 HN^ 0 F AAA Cl 7-(2-cloreto-5-fluorobenzil)-Netil-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida 379,95 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,36-7,32 (m, 1H), 7,03-6,91 (m, 2H), 5,99 (s, 1H), 5,87 (br, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,57-3,48 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,28 (m, 3H)
21.33 /O ° V JL F. Ο1Ϊ 7-(3-ciano-2-fluoroberL etil-5-oxo-5H-tiazolo[ a]pirimidina-3-carboxa I J zil)-N- 3,2mida 357.0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,66 (br, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,50-3,41 (m, 2H), 1,27-1,17 (m, 3H)
21.34 A Ό HN^ 0 F N-etil-7-(5-flúor-2 (trifluorometil)benzil)-2-r oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piri 3-carboxamida netil-5midina- 421,20 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,70-7,66 (m, 1H), 7,09-7,04 (m, 2H), 5,95-5,92 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,56-3,47 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,30- 1,18 (m, 3H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 298/519
290/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
21.35 A o HN-£ 0 N-etil-2-metil-7-(naftalen-1 ilmetil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 378.0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,87-7,79 (m, 3H), 7,52-7,40 (m, 4H), 5,95-5,84 (m, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,663,47 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,25-1,16 (t, 3H)
21.36 A o HN~~£ 0 F Ao N-etil-7-(5-flúor-2-metilbenzil)2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 360,0 1H RMN (300 MHz,CD3OD) δ 7,19 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 5,95 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,23 (m, 3H)
21.37 Ao N hn^ o 11 AA 7-(3-ciano-4-fluorobenzil)-Netil-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida 371,0 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,54-7,47 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,84 (br, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,57-3,50 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,27 (m, 3H)
21.38 o -Aji Π νΊΓ'/VV \=N' N-eti l-2-meti 1-7-(( 1 -metil-1 Hindazol-4-il)metil)-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida 382,20 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,98 (s, 1H), 7,37-7,30 (m, 2H), 7,02-7,01 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,513,50 (m, 2H), 2,452,35 (m, 3H), 1,27- 1,15 (m, 3H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 299/519
291/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
21.39 0 ~ HN-γ 0 s o=s=o N-etil-2-metil-7-(3(metilsulfonamido)benzil)-5oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina3-carboxamida 421,0 1H RMN (300 MHz,CD3OD) δ 7,29 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,13 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,23 (m, 3H)
21.40 N HN-Y' 0 I I ΑύΑ Λ F^F 7-(5-ciano-2(trifluorometil)benzil)-N-etil-2metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 421,20 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 0 7,81-7,78 (m, 1H), 7,69-7,67 (m, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,58-3,52 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,31-1,26 (m, 3H)
21.41 \ .0 HN—Y 0 YXA 7-(4-cloreto-2-metilbenzil)-N,2dimetil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 362,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,13 (m, 3H), 5,99 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H)
21.42 hn^0 o 7-(2,5-difluorobenzil)-N-etil-2metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 364,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,05-6,89 (m, 3H), 6,10 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,55-3,46 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,29-1,27 (m, 3H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 300/519
292/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
21.43 N ' ,o II HN—& O 1 1 7-(3-cianobenzil)-2-ciclopropil- N-etil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida 379.0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,54-7,53 (m, 2H), 7,49-7,38 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,56-3,49 (m, 2H), 2,19-2,09 (m, 1H), 1,31-1,21 (m, 3H), 1,18-1,11 (m, 2H), 0,88-0,78 (m, 2H)
21.44 HN—Ó O N-etil-7-(2-fluorobenzil)-2-metil5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 346,0 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,48-7,46 (m, 1H), 7,30-7,21 (m, 1H), 7,14-7,03 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,56-3,46 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,30-1,25 (m, 3H)
21.45 Υγ 0 7-(2,3-difluorobenzil)-N-etil-2metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 364,0 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,11-6,99 (m, 3H), 6,04 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,55-3,48 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,29-1,16 (m, 3H)
21.46 HN-A 0 F N-etil-7-(3-fluorobenzil)-2-metil5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 346.0 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,36-7,29 (m, 1H), 7,13-6,94 (m, 3H), 6,15 (s, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,24 (m, 3H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 301/519
293/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
21.47 \ 0 HN-^ O Cl 7-[(3-cloreto-4-flúor-fenil)metil]N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 366,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 7,39-7,28 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 2,73 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H).
21.48 \ o HN—ά O Cl ΊΛ Λ Cl 7-[(2,5-diclorofenil)metil]-N,2dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 382,0 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,32 (q, J = 4,7 Hz, 1H), 7,52- 7,48 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,02 (s, 2H), 2,73 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H).
21.49 hn-A o F3C'o Xxó N,2-dimetil-5-oxo-7-[[3(trifluorometóxi)fenil]metil]tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 398.1 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,358,25 (m, 1H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 9,9, 2,4 Hz, 2H), 7,27-7,19 (m, 1H), 6,16 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,93 (s, 2H), 2,73 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 302/519
294/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
21.50 \ o HN-γ O AlYXl s 7-[(5-ciano-2-flúor-fenil)metil]N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 357,1 1H RMN (400 MHz, DM SO-c/6) δ 8,30 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 6,9, 2,2 Hz, 1H), 7,85 (ddd, J = 8,5, 4,8, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 9,7, 8,6 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 3,97 (s, 2H), 2,73 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H).
21.51 \ o HN-γ O Cl 44i 4i S 7-[(3-cloreto-5-cianofenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida 373.0 1H RMN (400 MHz, DM SO-c/6) δ 8,318,25 (m, 1H), 7,91 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,76 (dt, J = 7,0, 1,6 Hz, 2H), 6,22 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 2,74 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H).
21.52 \ o V7 η Y -4χι ó 7-[(3-ciclopropilfenil)metil]-N,2- dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida 354,1 1H RMN (400 MHz, DM SO-c/6) δ 8,30 (q, J = 4,7 Hz, 1H), 7,20- 7,14 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 1,4 Hz, 2H), 6,91 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 2,73 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,88 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 0,97-0,88 (m, 2H), 0,68-0,61 (m, 2H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 303/519
295/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
21.53 \ o HN—zz O F Ari A F 7-[(2,5-difluorofenil)metil]-N,2dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 350.1 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,31 (q, J = 4,7 Hz, 1H), 7,24 (tt, J = 8,8, 4,1 Hz, 2H), 7,15 (tt, J = 8,8, 3,6 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,73 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H).
21.54 \ 0 HN—zz 0 F JÁ ÁF 7-[(3,4-difluorofenil)metil]-N,2dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 350.1 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,30 (q, J = 4,7 Hz, 1H), 7,43- 7,29 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 4,6, 2,2 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 2,78- 2,68 (m, 3H), 2,34 (s, 3H).
21.55 \ o HN—zz O F Axyá 7-[(2,3-difluorofenil)metil]-N,2- dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida 350.1 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,31 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,38- 7,28 (m, 1H), 7,227,13 (m, 2H), 6,08 (s, 1H), 4,06 (s, 2H), 2,73 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 304/519
296/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
21.56 \ o HN-zZ O V F, .Cl Zt i ΥΎ 7-[(4-cloreto-2-flúor-fenil)metil]N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 366,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,32 (q, J = 4,7 Hz, 1H), 7,46 -7,41 (m, 1H), 7,41- 7,36 (m, 1H), 7,26 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,73 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H).
21.57 \ o HN-zZ O V A Ck .Cl ATI YT 7-[(2,4-diclorofenil)metil]-N,2dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 382,0 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,61- 7,55 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 2,73 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H).
21.58 \ o HN-zZ O F Ari xV 7-[(3-flúor-4-metil-fenil)metil]- N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida 346,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09-6,99 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 3,83 (s, 2H), 2,73 (dt, J = 4,8, 0,8 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 305/519
297/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
21.59 \ 0 HN-Z' O XYxy cf3 7-[[4-flúor-2(trifluorometil)fenil]metil]-N,2dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 400.1 1H RMN (400 MHz, DM SO-c/6) δ 8,328,26 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 7,1,2,2 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J = 7,8, 4,9, 2,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 11,0, 8,4 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 3,96 (s, 2H), 2,73 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H).
21.60 \ o HN-Z' O JAxr 7-[(2-ciclopropil-4-flúorfenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida 372.1 1H RMN (400 MHz, DM SO-c/6) δ 8,36 (q, J = 4,7 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,5, 6,2 Hz, 1H), 6,96 (td, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 10,7, 2,7 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 2,73 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,98 (ddd, J = 13,7, 8,6, 5,3 Hz, 1H), 0,94-0,85 (m, 2H), 0,69-0,60 (m, 2H).
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 306/519
298/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
21.61 •Λ N HN-y 0 1 1 ΑΛ ó F 7-(5-ciano-2-(2- fluoroetil)benzil)-N-etil-2-metil- 5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida 425,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,65 (m, 3H), 5,93 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,25 (m, 3H)
21.62 Ά n ΗΝ~γ O CN AxjOÒ 7-(2-cloreto-3-cianobenzil)-Netil-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida 386,9 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) δ 8,428,39 (m, 1H), 7,93- 7,90 (m, 1H), 7,78- 7,76 (m, 1H), 7,577,52 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,31-3,18 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,12- 1,07 (m, 3H)
21.63 Ά .0 HN—O F /ViaS N-etil-7-(6-etil-2,3difluorobenzil)-2-metil-5-oxo5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida 392,0 1H RMN (300 MHz,CDCI3) δ 7,04 (m, 2H), 5,94 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,26 (m, 3H), 1,15 (m, 3H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 307/519
299/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
21.64 N \ .0 „ II HN—Z 0 1 1 Aop 7-(5-ciano-2-etilbenzil)-N-etil-2metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 381,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,53-7,51 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,33-7,26 (m, 1H), 5,89-5,87 (m, 2H), 3,94(s, 2H), 3,56-3,49 (m, 2H), 2,71-2,65 (m, 2H),2,41 (s, 3H), 1,29-1,23 (m, 3H), 1,21-1,17 (m, 3H)
21.65 ,o HN—Z 0 F 7-(2-ciclopropil-5-fluorobenzil)N-etil-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida 386,10 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,27-7,00 (m, 1H), 6,92-6,68 (m, 2H), 5,95 (s, 1H), 5,86 (br, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,58-3,49 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,84-1,75 (m, 1H), 1,31-1,19 (m, 3H), 0,92-0,88 (m, 2H), 0,67-0,55 (m, 2H)
21.66 \ .0 „ || HN—Z 0 1 1 7-(5-ciano-2-ciclopropilbenzil)- N-etil-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida 393.0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,47-7,44 (m, 1H), 7,32-7,19 (m, 2H), 5,94 (s, 1H), 5,83-5,81 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,563,52 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,32-1,23 (m, 3H), 1,02-0,96 (m, 2H), 0,70-0,65 (m, 2H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 308/519
300/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
21.67 A ,o HN-γ 0 F N-etil-7-(5-flúor-2-propilbenzil)2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 388.0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,16-7,11 (m, 1H), 6,93-6,83 (m, 2H), 5,86 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,53-3,51 (m, 2H), 2,54-2,49 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,59-1,51 (m, 2H), 1,29-1,24 (m, 3H), 0,96-0,91 (m, 3H)
21,68 hn^0 0 <F XXò 7-[[2-flúor-3(fluorometil)fenil]metil]-N,2dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 364,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,31 (q, J = 4,6 Hz, 1H), 7,43 (tq, J = 7,4, 2,2 Hz, 2H), 7,26-7,18 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,48 (dd, J = 47,6, 1,2 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 2,73 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H).
Método 22:
Exemplo 22.1: N-etil-7-(1-(2-flúor-3-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-5oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida.
Figure BR112016007563A2_D0157
Etapa 1: N-etil-7-(1-(2-flúor-3-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-5-oxo-5H tiazolo[3,2-alpirimidina-3-carboxamida.
Figure BR112016007563A2_D0158
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 309/519
301/464
[00485] A uma solução da -78 Ό de N-etil-7-[[2-fl úor-3(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina3-carboxamida (a partir do Exemplo 21.12) (200 mg, 0,48 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado n-butilitio (2,5 M em hexanos;
mL). Após 30 minutos a -78 Ό, iodometano (235 mg, 1,66 mmol) foi adicinado. A solução resultante foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinguida por água (20 mL), extraída com diclorometano (3x30 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com diclorometano/metanol (50:1) para fornecer Netil-7-[1-[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]etil]-2-metil-5-oxo-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida (52,7 mg, 25 %) como um sólido branco. LCMS (ESI): [M+H]+ = 428,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,60-7,48 (m, 2H), 7,20-7,19 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,92 (m, 1H), 4,42-4,34 (m, 2H), 3,56-3,48 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,64-1,62 (m, 3H),
1,30-1,25 (m, 3H).
[00486] O composto seguinte foi preparado usando métodos análogos àqueles descritos acima:
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
22.2 λ zo /Ν-γ O CF3 N-etil-7-(2-flúor-3- (trifluorometil)benzil)-N,2dimetil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida 428,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,55-7,48 (m, 2H), 7,26-7,18 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,77- 3,68 (m, 0,5H), 3,54- 3,45 (m, 0,5H), 3,263,18 (m, 1H), 3,11 (s, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,30- 1,25 (m, 2H), 1,17- 1,12 (m, 1H).
Método 23:
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 310/519
302/464
Exemplo 23·1: 3-((3-(2-cianociclopropil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il)metil)benzonitrila.
Figure BR112016007563A2_D0159
Etapa 1: 3-((3-bromo-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il)metil)benzonitrila.
Figure BR112016007563A2_D0160
[00487] A uma solução de 3-bromo-7-(clorometil)-2-metil-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (a partir do Exemplo 4,1, a Etapa 6) (500 mg, 1,70 mmol) em 1,4-dioxano/H2O (3/1 mL) foram adicionados ácido (3-cianofenil)borônico (300 mg, 2,04 mmol), tetrac/s(trifenilfosfina)paládio (197 mg, 0,17 mmol) e fosfato de potássio (730 mg, 3,44 mmo). A solução resultante foi agitada durante a noite a 80 O. Após resfriamento até temperatura ambiente, a mistura resultante foi lavada com salmoura (30 mL), extraída com diclorometano (3x20 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:2) para fornecer of 3-([3-bromo-2metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il]metil)benzonitrila como um sólido marrom claro (522 mg, 85 %). LCMS [M+H]+ = 360,0, 362,0. Etapa 2: 2-(7-(3-cianobenzil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3iDciclopropanocarboxilato de etila.
o
Era n/ o cn
An s[00488] A uma solução de 3-([3-bromo-2-metil-5-oxo-5H-
Figure BR112016007563A2_D0161
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 311/519
303/464
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il]metil)benzonitrila (200 mg, 0,56 mmol) em CH3CN/H2O (3/1 mL) foram adicionados 2-(tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)ciclopropano-1-carboxilato de etila (a partir do Exemplo 4,18, Etapa 1) (267 mg, 1,11 mmol), dicloreto de [1,1'bis(difenilfosfino)forreceno]paládio(ll) (42 mg, 0,06 mmol) e carbonato de potássio (154 mg, 1,11 mmol). A mistura reacional foi aquecida sob irradiação de micro-ondas durante 1,5 hora a 120 Ό . A mistura resultante foi lavada com salmoura (20 mL), extraída com diclorometano (3x20 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com diclorometano/metanol (50:1) para fornecer 7-[(3-cianofenil)metil]-2-metil-5-oxo5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (68 mg 35 %) como um sólido branco. LCMS (ESI): [M+H]+ = 394,0.
Etapa 3: Ácido 2-(7-(3-cianobenzil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2alDÍrimidin-3-il)cicloDrooanocarboxílico·
Figure BR112016007563A2_D0162
[00489] A uma solução de 7-[(3-cianofenil)metil]-2-metil-5-oxo-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropano-1-carboxilato (68 mg, 0,17 mmol) em THF/H2O (2/1 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (73 mg, 1,7 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O pH da solução foi ajustado para pH 7 com solução de ácido hicloclórico (aquosa) e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3x20 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para fornecer ácido 2-[7-[(3cianofenil)metil]-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il]ciclopropano-1-carboxílico (80 mg, bruto) como um sólido branco. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS (ESI): [M+H]+= 366,0.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 312/519
304/464
Etapa 4: 2-(7-(3-cianobenzil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3iDciclopropanocarboxamida.
Figure BR112016007563A2_D0163
[00490] A uma solução de ácido 2-[7-[(3-cianofenil)metil]-2-metil-5oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropano-1 -carboxílico (80 mg, 0,22 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foram adicionados cloroformiato de propan-2-ila (40,4 mg, 0,33 mmol), trietilamina (44 mg, 0,43 mmol) e amônia (2 mL, 25 % em peso em água). A solução resultante foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente e concentrada sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia com diclorometano/metanol (30:1) para fornecer 2-[7-[(3-cianofenil)metil]-2metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropano-1carboxamida (21 mg, 26 %) como um sólido branco. LCMS (ESI): [M+H]+ = 364,9.
Etapa 5: 3-((3-(2-cianociclopropil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il)metil)benzonitrila.
Figure BR112016007563A2_D0164
[00491] A uma solução de 2-[7-[(3-cianofenil)metil]-2-metil-5-oxo5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropano-1 -carboxamida (17 mg, 0,05 mmol) em cloreto de metileno (10 mL) foram adicionados 1,8diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,25 mL) e cloreto de etoxifosfonoíla (0,25 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinguida por água (30 mL), extraída com diclorometano (3x20 mL), lavada com salmoura, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 313/519
305/464 gel eluido com diclorometano/metanol (50:1) para fornecer 3-[[3-(2cianociclopropil)-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il]metil]benzonitrila (12,6 mg, 78 %) como um sólido não totalmente branco. LCMS (ESI): [M+H]+ = 347,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,69-7,60 (m, 3H), 7,53-7,47 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 2,92-
2,88 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,96-1,92 (m, 1H), 1,81-1,74 (m, 1H), 1,591,52 (m, 1H).
Exemplo 23,2: 3-((3-(2-cianociclopropil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il)metil)-2-fluorobenzonitrila.
Figure BR112016007563A2_D0165
Etapa 1: 3-((3-bromo-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il)metil)-2-fluorobenzonitrila.
Figure BR112016007563A2_D0166
[00492] Uma mistura de 3-bromo-7-(clorometil)-2-metil-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (a partir do Exemplo 4,1, a Etapa 6) (500 mg, 1,70 mmol), fosfato de potássio (733 mg, 3,45 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (198 mg, 0,17 mmol), ácido (3-ciano-2fluorofenil)borônico (339 mg, 2,06 mmol), 1,4-dioxano (6 mL) e água (1 mL) foi agitada durante a noite a 80 O em um tubo selado de 30 mL. A mistura resultante foi diluída com salmoura e extraída com 3x30 mL de diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel com diclorometano/metanol (80:1) para fornecer 3-([3-bromo-2-metil-5oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il]metil)-2-fluorobenzonitrila (70 mg, 11%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI): [M+H]+ = 378.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 314/519
306/464
Etapa 2: 3-((3-(2-cianociclopropil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il)metil)-2-fluorobenzonitrila.
Figure BR112016007563A2_D0167
[00493] A uma solução de 3-([3-bromo-2-metil-5-oxo-5H-
[1.3] tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il]metil)-2-fluorobenzonitrila (100 mg, 0,26 mmol) em 1,4-dioxano/H2O (2 mL/0,5 mL) foram adicionados tetracis(trifenilfosfina)paládio (31 mg, 0,03 mmol,), fosfato de potássio (112 mg, 0,53 mmol), e trans-2-cianociclopropiltrifluoroborato de potássio (preparado de uma maneira similar ao Exemplo 4,1, Etapa 2) (92 mg, 0,53 mmol). A solução resultante foi agitada durante 3 horas a 80 O. Após filtração para remover os sólidos, o filtrado foi concentrado sob vácuo e purificado por cromatografia com diclorometano/metanol (100:1) para fornecer 3-[[3-(2-cianociclopropil)-2-metil-5-oxo-5H-
[1.3] tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il]metil]-2-fluorobenzonitrila (16 mg, 17 %) como um sólido branco. LCMS (ESI): [M+H]+ = 364,9; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,60-7,54 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,00-2,94 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,79-1,70 (m, 1H), 1,45-1,35 (m, 1H).
[00494] O exemplo seguinte foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 23.1 e 23.2:
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
23.3 NC a \Δ\ O CN AXó 6-((3-(2-cianociclopropil)-2metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-7il)metil)picolinonitrila 348.05 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,95-7,92 (m, 1H), 7,77-7,69 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 2,86- 2,98 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,28-2,02 (m, 3H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 315/519
307/464
[00495] O composto seguinte foi preparado usando métodos análogos àqueles descritos acima:
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
23.4 NC a V_\ O CN AaA 3-((3-(2-cianociclopropil)-2metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il)metil)-4metoxibenzonitrila 753.15 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,62 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,81 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,41 (m, 1 H)
Método 24:
Exemplo 24.1: 2-metil-3-(pirimidin-5-il)-7-(3-(trifluorometil)benzil)-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona z^N
N \ ^7 O cf3
[00496] A uma solução de 3-bromo-2-metil-7-[[3-
(trifluorometil)fenil]metil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (preparado de uma maneira similar ao Exemplo 21,1, Etapa 1) (60 mg, 0,15 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados ácido (pirimidin-5il)borônico (37 mg, 0,30 mmol), fosfato de potássio (64 mg, 0,30 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (17 mg, 0,01 mmol) e água (0,2 mL). A solução resultante foi agitada durante 3 horas a 90 í em um banho de óleo. A solução resultante foi extinguida com água (10 mL), extraída com diclorometano (3x20 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob vácuo. O resíduo foi em seguida purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1:2,5) para fornecer 2-metil-3-(pirimidin-5-il)-7-[[3(trifluorometil)fenil]metil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (27,7 mg,
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 316/519
308/464
%) como um sólido não totalmente branco. LCMS (ESI): [M+H+41]+ 444,1; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 9,18 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 7,65-
7,55 (m, 4H), 6,11 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,28 (s, 3H).
[00497] Os exemplos seguintes foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 24.1:
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
24.2 Z^N N ) 'x íí ?F3 sX-Azpz 7-(2-flúor-3(trifluorometil)benzil)-2-metil-3(pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona 421,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,25 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 7,56- 7,50 (m, 2H), 7,22- 7,19 (m, 1H), 5,99 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 2,27 (s, 3H)
24.3 /=N N ) VA o cn AxYlh 2-flúor-3-((2-metil-5-oxo-3(pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il)metil)benzonitrila 378.0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,25 (s, 1H), 8,69 (s, 2H), 7,60- 7,53 (m, 2H), 7,23- 7,21 (m, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,96 (s, 2H), 2,26 (s, 3H)
24.4 47 O CN S^NAz\y 3-((3-ciclopropil-2-metil-5-oxo5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il)metil)-2-fluorobenzonitrila 340,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,60-7,51 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 1H), 5,96 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,26-2,25 (m, 1H), 1,10-1,03 (m, 2H), 0,69-0,65 (m, 2H)
[00498] Os compostos seguintes foram preparados usando méto-
dos análogos àqueles descritos acima:
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 317/519
309/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
24.5 Z=N N \ W 0 7-(isoquinolin-4-ilmetil)-2-metil- 3-(pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona 386,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,22 (s, 2H), 8,66 (s, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,76- 7,62 (m, 2H), 5,87 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 2,26 (s, 3H)
24.6 z^n N \ N VZ o 11 jÒ 3-((2-metil-5-oxo-3-(pirimidin-5- il)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7- il)metil)benzonitrila 401,15 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,26 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 7,68- 7,41 (m, 3H), 7,29- 7,26 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,27 (s, 3H)
24.7 Z==N N \ VZ 0 F °\ 7-(5-flúor-2-metoxibenzil)-2metil-3-(pirimidin-5-il)-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 382,95 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 9,21 (s, 1H), 8,81 (s, 2H), 7,07-6,95 (m, 3H), 5,92 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,17 (s, 3H)
24.8 Y/ 0 CN ΑύΥιΑ 2-flúor-3-((3-(furan-2-il)-2-metil5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il)metil)benzonitrila 366,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,58-7,52 (m, 3H), 7,24-7,19 (m, 1H), 6,52-6,50 (m, 2H), 6,01 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,30 (s, 3H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 318/519
310/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
24.9 Br O O=S=O 3-bromo-2-metil-7-(3(metilsulfonil)benzil)-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 415 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,87-7,84 (m, 3H), 7,56-7,53 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,35 (s, 3H)
Método 25:
Exemplo 25.1: 7-(3-ciano-2-fluorobenzil)-2-metil-5-oxo-N-(2,2,2trifluoroetil)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida.
Figure BR112016007563A2_D0168
Etapa 1: 7-(3-ciano-2-fluorobenzil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2alpirimidina-3-carboxilato de etila.
Figure BR112016007563A2_D0169
[00499] A uma solução de 7-(clorometil)-2-metil-5-oxo-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (500 mg, 1,74 mmol) em dioxano (2 mL) e água (0,5 mL) foram adicionados ácido (3-ciano2-fluorofenil)borônico (375 mg, 2,27 mmol), carbonato de sódio (370 mg, 3,49 mmol) e dicloreto de [1,1'bis(difenilfosfino)forreceno]paládio(ll) (77 mg, 0,11 mmol). Após agitação de 20 minutos a 120 Ό sob atmosfera de nitrogê nio, a mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com 10 % acetato de etila em diclorometano para fornecer 7[(3-ciano-2-fluorofenil)metil]-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxilato de etila (23,1 mg, 18 %) como um sólido
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 319/519
311/464 branco. LCMS (ESI): [M+H]+ = 372,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,72-7,66 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,44-4,37 (m, 2H), 4,06 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,36 (m, 3H).
Etapa 2: Ácido 7-(3-ciano-2-fluorobenzil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2alpirimidina-3-carboxílico·
Figure BR112016007563A2_D0170
[00500] A uma solução de 7-[(3-ciano-2-fluorofenil)metil]-2-metil-5oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (preparado de uma maneira similar ao Exemplo 21,1) (100 mg, 0,27 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (64 mg, 2,67 mmol) em água (3 mL). A solução resultante foi agitada durante 3 dias em temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com diclorometano (20 mL) e água (5 mL). O valor de pH da camada de água foi ajustado para pH 6 com cloreto de hidrogênio. A solução resultante foi extraída com diclorometano (3x10 mL), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob vácuo para fornecer ácido 7-[(3-ciano-2-fluorofenil)metil]-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxílico (22 mg, 24%) como um sólido branco. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS (ESI): [M+H]+ = 344,0.
Etapa 3: 7-(3-ciano-2-fluorobenzil)-2-metil-5-oxo-N-(2,2,2-trifluoroetil)5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida.
Figure BR112016007563A2_D0171
[00501] A uma solução de ácido 7-[(3-ciano-2-fluorofenil)metil]-2metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxílico (60 mg, 0,17 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (9 mL) foi adicionado 2,2,2
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 320/519
312/464 trifluoroetan-1-amina (36 mg, 0,36 mmol), N-hidroxibenzotriazol (36 mg, 0,27 mmol), N,N-diisopropiletilamina (66 mg, 0,51 mmol) e 1,1'tiocarbonildiimidazol (48 mg, 0,27 mmol). Após ser agitada durante 5 horas em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água (5 mL). A solução resultante foi extraída com diclorometano (20 mL x3), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com 1 % de metanol em diclorometano. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Coluna SunFire Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; fase móvel, água com 10 mmol de NH4HCO3 e CH3CN (50,0 % de CH3CN até 82,0 % em 10 minutos, até 50,0 % em 2 minutos); Detector, UV 254/220 nm) para fornecer 7-[(3-ciano-2-fluorofenil)metil]-2-metil-5oxo-A/-(2,2,2-trifluoroetil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida (20,8 mg, 28 %) como um sólido branco. LCMS (ESI): [M+H]+ 424,95; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,72-7,66 (m, 2H), 7,36-
7,31 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,15-4,06 (m, 4H), 2,40 (s, 3H).
[00502] O exemplo seguinte foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 25.1:
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
25.2 NC-. ΗΝ-γ° O CF3 Yji N-(cianometil)-7-(2-flúor-3(trifluorometil)benzil)-2-metil-5oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina3-carboxamida 424.95 (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,15 (m, 1H), 7,75- 7,68 (m, 2H), 7,42- 7,37 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,03 (s, 2H), 2,31 (s, 3H)
Método 26:
Exemplo 26.1: 7-(3-cianobenzil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carbonitrila .
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 321/519
313/464
Etapa 1: 7-(3-cianobenzil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]oirimidina-3carbonitrila.
nc í?
CN
[00503] A uma solução de 3-([3-bromo-2-metil-5-oxo-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il]metil)benzonitrila (a partir do Exemplo
21,1, Etapa 1) (100 mg, 0,28 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (10 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado cianeto de cobre (49 mg, 0,55 mmol). A solução resultante foi agitada durante 1 hora a 100 O. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com diclorometano/metanol (50:1) para fornecer 7-[(3-cianofenil)metil]-2metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carbonitrila (8,4 mg, 10 %) como um sólido não totalmente branco. LCMS (ESI): [M+H]+ = 306,9; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,60-7,56 (m, 2H), 7,51-7,41 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,65 (s, 3H).
[00504] O exemplo seguinte foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 26.1:
N2 Estrutura/Nome LCMS 1H RMN (M+H)
26.2
368.0
7-(2-flúor-3(trifluorometil)benzil)-2-metil-5Ή RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,57-7,48 (m, 2H), 7,23-7,21 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 2,65 (s, 3H) oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina- '
3-carbonitrila
[00505] Os compostos seguintes foram preparados usando métoPetição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 322/519
314/464 dos análogos àqules descritos aqui.
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
27.1 HO 7 0 QtA 10-(4-fluorofenoximetil)-3(hidroxi metil)-7-tia-1,9diazatriciclo[6,4,0,0A[2,6]]dodeca2(6),8,10-trien-12-ona 347 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,01-6,87 (m, 4H), 6,52 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,96- 3,91 (m, 2H), 3,77- 3,66 (m, 1H), 2,98- 2,64 (m, 3H), 2,28- 2,11 (m, 1H)
27.2 OH 7 0 ΟίΛ \í^F 10-(4-fluorofenoximetil)-3-(2hidroxietil)-7-tia-1,9diazatriciclo[6,4,0,0A[2,6]]dodeca2(6),8,10-trien-12-ona 361,10 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,02-6,88 (m, 4H), 6,48 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,95- 3.91 (m, 1H), 3,68- 3,62 (m, 2H), 2,99- 2.91 (m, 1H), 2,85- 2,69 (m, 2H), 2,30- 2,24 (m, 1H), 2,00- 1,89 (m, 2H)
27.3 o —1'^0 o ΑΔ 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]- 2-metil-3-metilsulfonil- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 396,1
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 323/519
315/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
27.4 ^-OH / O A CF3 S n N 3-(hidroxi meti I)-10-[[3(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 il]metil]-7-tia-1,9diazatriciclo[6,4,0,0A[2,6]]dodeca- 2(6),8,10-trien-12-ona 388,15 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,94 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,88-3,76 (m, 3H), 3,02-2,40 (m, 4H)
27.5 0 Z\ La n A \ A N Y~~CF3 10-{[5-ciclopropil-3(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 il]metil}-7-tia-1,9diazatriciclo[6,4,0,0A{2,6}]dodeca2(6),8,10-trien-12-ona 381,00 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 6,32 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,41 (m, 2H), 3,54- 3,28 (m, 2H), 2,93- 2,87 (m ,2H), 2,54- 2,45 (m, 2H), 1,95- 1,86 (m, 1H), 1,05- 0,99 (m, 2H), 0,77- 0,72 (m, 2H)
27.6 0 rX Jl f3c. ll 10-{[3-ciclopropil-5- (trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 il]metil}-7-tia-1,9-diazatriciclo [6,4,0,0A{2,6}]dodeca-2(6),8,10trien-12-ona 381,00 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 6,58 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,21 (m, 2H), 3,54- 3,28 (m, 2H), 2,93- 2,87 (m ,2H), 2,59- 2,41 (m, 2H), 2,01 1,93 (m, 1H), 0,980,96 (m, 2H), 0,79- 0,77 (m, 2H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 324/519
316/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
27.7 ja ° z\ Oa il s N N 10-{[5-ciclopropil-3(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 il]metil}-3,3-dimetil-7-tia-1,9diazatriciclo[6,4,0,0A{2,6}]dodeca2(6),8,10-trien-12-ona 409,1 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,17 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,50 (s, 6H), 1,01 (m, 2H), 0,75 (m, 2H)
27.8 ja 0 (Λ JL f3ck 10-{[3-ciclopropil-5(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 il]metil}-3,3-dimetil-7-tia-1,9diazatriciclo[6,4,0,0A{2,6}]dodeca2(6),8,10-trien-12-ona 409.0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,34 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,49 (s, 6H), 0,98 (m, 2H), 0,77 (m, 2H)
27.9 A- O F F Az N f VnVA 10-{[3,5-bis(trifl uorometi I)-1Hpirazol-1 -il]metil}-3,3-dimetil-7tia-1,9diazatriciclo[6,4,0,0A{2,6}]dodeca2(6),8,10-trien-12-ona 437.0 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,30 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 1,50 (s, 6H)
27.10 ,0 Ά 0 cn AAl ή 3-((3-acetil-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-7- il)metil)-2-fluorobenzonitrila 341.9 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,58-7,54 (m, 2H), 7,26-7,22 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,97 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,36 (s, 3H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 325/519
317/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
27.11 7-(2-flúor-3- (trifl uorometi I )benzi I )-3-( 1 hidroxietil)-2-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (enantiômero 1) 387,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,60-7,48 (m, 2H), 7,28-7,19 (m,1H), 6,17 (s, 1H), 5,83 (m, 1H), 5,085,03 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,56-1,49 (m, 3H)
27.12 7-(2-flúor-3- (trifl uorometi I )benzi I )-3-( 1 hidroxietil)-2-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (enantiômero 2) 387,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,60-7,48 (m,2H), 7,22-7,19 (m,1H), 6,16 (s, 1H), 5,84 (m, 1H), 5,085,02 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,56-1,49 (m, 3H)
27.13 ,o -—Z 0 CN Auò 3-((3-acetil-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-7il)metil)benzonitrila 323,95 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,59-7,51 (m, 3H), 7,46-7,41 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,93 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,37 (s, 3H)
27.14 HO— 0 cf3 Αγά 7-(2-flúor-3- (trifluorometil)benzil)-3(hidroximetil)-2-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 273,10 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,57-7,48 (m, 2H), 7,26-7,19 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,42 (br, 1H), 3,99 (s, 2H), 2,42 (s, 3H)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 326/519
318/464
N2 Estrutura/Nome LCMS (M+H) 1H RMN
27.15 \ HN-—. O CF3 7-(2-flúor-3(trifluorometil)benzil)-2-metil-3((metilamino)metil)-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona 386,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,61-7,47 (m, 2H), 7,26-7,19 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,43 (s, 3H)
Exemp o 12: 3-[2-(hidroximetil)cicloorooil]-2-metil-7-[3-
(trifluorometil)fenóxiltiazolo[3,2-alDÍrimidin-5-ona
Figure BR112016007563A2_D0172
Etapa 1: 7-hidr0xi-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona·
Figure BR112016007563A2_D0173
[00506] A uma solução de 5-metil-1,3-tiazol-2-amina (10 g, 87,6 mmol) em xileno (300 mL) foi adicionado 1,3-dimetil propanodioato (23 g, 174 mmol), e agitado durante a noite a 150 Ό. A mistura resultante foi concentrada a vácuo para fornecer 7-hidróxi-2-metil-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (14,6 g, 91%) como um sólido marrom claro. LCMS (ESI): M+H+ = 183,0;
Etapa 2: 7-cloreto-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
o
Figure BR112016007563A2_D0174
[00507] Uma solução de 7-hidróxi-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona (30 g, 165 mmol) em oxicloreto fosforoso (250 mL,
2,68 mol) foi agitada durante 5 horas a 110 Ό. A solução resultante foi
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 327/519
319/464 concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com diclorometano/acetato de etila (30/1) para fornecer 7-cloreto-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (2.34 g, 7 %) como um sólido amarelo. LCMS (ESI): M+H+ = 201,0.
Etapa 3: 2-metil-7-(3-(trifluorometil)fenóxi)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona.
[00508] A uma solução de 7-cloreto-2-metil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona (500 mg, 2,50 mmol) em N,N-dimetilformamida (50 mL) foi adicionado 3-(trifluorometil)fenol (808 mg, 5 mmol) e carbonato de potássio (1,03 g, 7,5 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite a 100 Ό e em seguida concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (50/1) para fornecer 2-metil-7-(3-(trifluorometil)fenóxi)5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (500 mg, 61%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI): M+H+ = 327,0.
Etapa 4: 3-bromo-2-metil-7-[3-(trifluorometil)fenóxi]-5H-[1,3]tiazolo[3,2alpirimidin-5-ona.
[00509] A uma solução de 2-metil-7-[3-(trifluorometil)fenóxi]-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (500 mg, 1,53 mmol) em tetrahidrofurano (30 mL) foi adicionado gota a gota n-butilítio (1,5 mL, 2,5 mol/L) a -78 Ό sob uma atmosfera inerte de nitrogê nio, e a reação foi agitada durante 30 minutos a -78 Ό. 1-bromopirrolidina-2,5-diona (300 mg, 1,69 mmol) foi adicionado a -78 Ό e a solução resultante foi elevada lentamente à temperatura ambiente. A reação foi extinguida por 30 mL de água, em seguida extraída e concentrada a vácuo. O resí-
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 328/519
320/464 duo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com éter de diclorometano/petróleo (10/1) para fornecer 3-bromo-2-metil-7-[3(trifluorometil)fenóxi]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (100 mg, 13 %) como um sólido não totalmente branco. LCMS (ESI): M+H+ = 405,0. Etapa____________5;____________3-[2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-7-[3(trifluorometil)fenóxi1-5H-[1,31tiazolo[3,2-alpirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0175
[00510] A uma solução de 3-bromo-2-metil-7-[3(trifluorometil)fenóxi]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (30 mg, 0,07 mmol) em acetonitrila/água (2 mL/0,5 mL) foi adicionado cloreto de bis(difenilfosfino)forreceno]paládio(ll) (6 mg, 0,01 mmol), carbonato de sódio (16 mg, 0,15 mmol), e trans-2(hidroximetil)ciclopropiltrifluoroborato de potássio (26 mg, 0,15 mmol). A mistura reacional foi irradiada com radiação de micro-ondas durante 90 minutos a 120 Ό e em seguida concentrada a vácu o. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (50/1) para fornecer 3-[2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil7-[3-(trifluorometil)fenóxi]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (1,2 mg, 4%) como um sólido não totalmente branco. LCMS (ESI): M+H+ = 396,9; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,57-7,52 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,08-4,05 (m, 1H), 3,12-3,07 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,29-2,26 (m, 1H), 1,28-1,26 (m, 1H), 1,06-0,99 (m, 2H).
Exemplo_________24:_________3-[2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-7-[[4(trifluorometil)tiazol-2-il]metil]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure BR112016007563A2_D0176
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 329/519
321/464
Etapa 1: 2-[3-bromo-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]oirimidin-7illacetato de metila.
Figure BR112016007563A2_D0177
[00511] A uma solução de 3-bromo-7-(clorometil)-2-metil-5H-
[1.3] tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (19,4 g, 66,1 mmol) em metanol (200 mL) foram adicionados dicloreto de [1,1bis(difenilfosfino)forreceno]paládio(ll) (5,0 g, 6,83 mmol) e trietilamina (20 g, 197 mmol), e a reação foi colocada sob uma atmosfera de CO (g) a 5 atm. A solução resultante foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/3) para fornecer 2-[3-bromo-2-metil-5-oxo-5H-
[1.3] tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il]acetato de metila (12,4 g, 59 %) como um sólido amarelo. LCMS (ESI): M+H+ = 317,0.
Etapa 2: 2-[3-bromo-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il]acetamida.
Figure BR112016007563A2_D0178
[00512] A uma solução de 2-[3-bromo-2-metil-5-oxo-5H-
[1.3] tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il]acetato de metila (3 g, 9,46 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionado NH3 em metanol (40 mL, 5 mol/L). O tubo de reação foi selado e a solução resultante foi agitada durante 6 horas a 60 O e em seguida concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (5/1) para fornecer 2-[3-bromo-2-metil-5-oxo-5H-
[1.3] tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il]acetamida (689 mg, 24%) como um sólido branco. LCMS (ESI): M+H+ = 302,0.
Etapa 3: 2-[3-bromo-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-7
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 330/519
322/464 illetanotioamida.
Figure BR112016007563A2_D0179
[00513] A uma solução de 2-[3-bromo-2-metil-5-oxo-5H-
[1.3] tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il]acetamida (689 mg, 2,28 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-
2,4-difosfetano-2,4-dissulfeto (2,8 g, 6,92 mmol). A solução resultante foi agitada durante 1 hora a 65 O e em seguida con centrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano/acetato de etila (3/1) para fornecer 2-[3-bromo-2metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il]etanotioamida (334 mg, 46 %) como um sólido amarelo. LCMS (ESI): M+H+ = 318,0.
Etapa 4: 3-bromo-2-metil-7-[[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]metil]-5H-
[1.3] tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0180
[00514] A uma solução de 2-[3-bromo-2-metil-5-oxo-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il]etanotioamida (200 mg, 0,63 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado 3-bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-ona (180 mg, 0,94 mmol). A solução resultante foi agitada durante 1 hora a 100 Ό, e a mistura resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano/acetato de etila (40/1) para fornecer 3-bromo-2-metil-7-[[4(trifluorometil)-l ,3-tiazol-2-il]metil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (164 mg, 64%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI): M+H+ = 410,0.
Etapa 5: 3-[2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-7-[[4-(trifluorometil)-1,3tiazol-2-il]metil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 331/519
323/464
Figure BR112016007563A2_D0181
[00515] A uma solução de 3-bromo-2-metil-7-[[4-(trifluorometil)-1,3tiazol-2-il]metil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (164 mg, 0,40 mmol) em acetonitrila/água (2ml_/0,5 mL) foi adicionado trans-2(hidroximetil)ciclopropiltrifluoroborato de potássio (143 mg, 0,80 mmol), dicloreto de [1,1-bis(difenilfosfino)forreceno]paládio(ll) (30 mg, 0,04 mmol), e carbonato de sódio (85 mg, 0,80 mmol). A mistura reacional foi irradiada com radiação de micro-ondas durante 1,5 hora a 120 O, e a mistura resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (50/1) para fornecer 3-[2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-7[[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]metil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona (7,7 mg, 5 %) como um sólido não totalmente branco. LCMS (ESI): M+H+ = 402,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,71 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,08-4,04 (m, 1H), 3,16-3,09 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,30-2,22 (m, 1H), 1,28-1,07 (m, 1H), 1,05-1,03 (m, 2H).
Exemplo 28: 7-[[5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]metil]-N-etil-2metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida.
Figure BR112016007563A2_D0182
Etapa 1: 3-bromo-2-oxobutanoato de etila.
Br O
Figure BR112016007563A2_D0183
[00516] Em cada de dois frascos de fundo redondo de 3 gargalos de 3000 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogê
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 332/519
324/464 nio foram colocados diclorometano (1500 mL) e 2-oxobutanoato de etila (286 g, 2,20 mol, 1,00 equivalente) seguido pela adição de dibromano (352 g, 2,20 mol, 1,00 equivalente) gota a gota com agitação a 0-5 Ό. As soluções resultantes foram agitadas a 25 Ό dura nte a noite. As reações combinadas foram extinguidas pela adição de 3000 mL de bicarbonate de sódio aquoso saturado. A solução resultante foi extraída com 2x500 mL de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidroso e concentradas sob vácuo para fornecer 780 g (85 %) de 3-bromo-2-oxobutanoato de etila como óleo amarelo.
Etapa 2: hidrobrometo de 2-amino-5-metiltiazol-4-carboxilato de etila.
Figure BR112016007563A2_D0184
[00517] Em cada dos frascos de fundo redondo de 3000 mL foram colocados etanol (2100 mL), tioureia (101,5 g, 1,33 mol, 1,03 equivalente), e 3-bromo-2-oxobutanoato de etila (270 g, 1,29 mol, 1,00 equivalente). As soluções resultantes foram agitadas a 85 Ό em um banho de óleo durante a noite. As misturas de reação combinadas foram resfriadas para temperatura ambiente e filtradas para fornecer 840 g (bruto) de hidrobrometo de 2-amino-5-metiltiazol-4-carboxilato de etila como um sólido amarelo claro.
Etapa 3: 2-amino-N-etil-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida.
o •^nAn h H nh2
As
[00518] Em um reator de tanque de pressão de 50000 mL foi colocada uma solução de etanamina em etanol (3500 mL) e hidrobrometo de 2-amino-5-metiltiazol-4-carboxilato de etila (400 g, 2,15 mol, 1,00 equivalente). A solução resultante foi agitada a 120 Ό durante 6 4 ho
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 333/519
325/464 ras. Esta reação foi repetida uma vez. As misturas resultantes combinadas foram concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (20:1) para fornecer 300 g (38 %) de 2-amino-N-etil-5-metil-1,3-tiazol-4carboxamida como um sólido amarelo.
Etapa 4: 7-(clorometil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2alpirimidina-3-carboxamida.
ci
[00519] Em cada de dois frascos de fundo redondo de 3 gargalos de 3000 mL foram colocados PPA (1500 g), 4-cloro-3-oxobutanoato de etila (603 g, 3,66 mol, 4,50 equivalentes), e 2-amino-N-etil-5-metil-1,3tiazol-4-carboxamida (150 g, 809,73 mmol, 1,00 equivalente). As soluções resultantes foram agitadas a 110 Ό durante 2 horas. As misturas de reação combinadas foram resfriadas para 80 Oe extuinguidas cuidadosamente pela adição de 450 mL de água. O pH da solução foi ajustado para 8 com carbonato de sódio aquoso saturado. Os sólidos foram coletados por filtração e lavados com DCM para fornecer 260 g (56 %) de 7-(clorometil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida como um sólido amarelo.
Etapa 5: 7-f[5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]metil]-N-etil-2metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida.
ci
[00520] Em cada um dos dois frascos de fundo redondo de 3000 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocado CH3CN (1500 mL), carbonato de potássio (126 g, 911,66 mmol,
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 334/519
326/464
2,00 equivalentes), Kl (38 g, 0,50 equiv), 5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 Hpirazol (160 g, 938,31 mmol, 2,00 equivalentes), e 7-(clorometil)-N-etil2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida (130 g, 454,94 mmol, 1,00 equivalente). As soluções resultantes foram agitadas a 80 Ό durante 4 horas. As misturas de reação combinadas foram resfriadas para temperatura ambiente, concentradas sob vácuo, e dissolvidas em 8 L de acetato de etila. Os sólidos foram filtrados. O filtrado resultante foi concentrado sob vácuo. O produto bruto foi recristalizado de EtOAc. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel eluído com éter/EtOAc/DCM de petóleo (1:1:1). O produto bruto foi purificado por HPLC (Coluna: S0230330-2, C18, 330 g, 20-45 um, 100 A; 254 nm, 220 nm; CH3CN:0,05 % de TFA/H2O = 40%-65 %, 20 minutos) para fornecer 50 g (13 %) de 7-[[5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 Hpirazol-1 -il]metil]-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida como um sólido branco. LCMS (ESI): M+H+ = 420; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,58 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 3,47-
3,56 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,25-1,30 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Exemplo 39: 3-[[3-(2,2-difluorociclopropil)-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2alpirimidin-7-il1metil1-2-flúor-benzonitrila.
Etapa 1: 3-((3-bromo-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il)metil)-2-fluorobenzonitrila.
o
Br
Figure BR112016007563A2_D0185
[00521] A uma solução de 3-bromo-7-(clorometil)-2-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (500 mg, 1,70 mmol) em 1,4-dioxano/água
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 335/519
327/464 (10 ml_/1 mL) em um tubo selado foram adicionados ácido (3-ciano-2fluorofenil)borônico (420 mg, 2,55 mmol), cloreto de bis(difenilfosfino)forreceno]paládio(ll) (125 mg, 0,17 mmol), e carbonato de sódio (370 mg, 3,49 mmol). A solução resultante foi agitada durante 12 horas a 80 Ό, e em seguida concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano/acetato de etila (80/1) para fornecer 3-((3-bromo-2-metil-5oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)metil)-2-fluorobenzonitrila (150 mg, 23 %) como um sólido amarelo claro. LCMS (ESI): [M+H] = 378,0.
Etapa 2: 3-([3-etenil-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il]metil)-2-fluorobenzonitrila.
Figure BR112016007563A2_D0186
[00522] A uma solução de 2-etenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolano (244 mg, 1,58 mmol) em 1,4-dioxano/água (1,5 mL/0,5 mL) foram adicionados 3-([3-bromo-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il]metil)-2-fluorobenzonitrila (300 mg, 0,79 mmol), carbonato de sódio (168 mg, 1,59 mmol), e 1,1'bis(difenilfosfino)forrecenopaladiodicloreto (50 mg, 0,07 mmol). A solução resultante foi agitada durante 2 horas a 90 Ό. A reação foi extinguida por água, em seguida extraída com diclorometano e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílicagel eluindo com diclorometano/metanol (40/1) para fornecer de 2-flúor3-([2-metil-5-oxo-3-[2-(trifluorometil)ciclopropil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il]metil)benzonitrila (178 mg, 69 %) como um sólido branco. LCMS (ESI): M+H+ = 326,0.
Etapa 3: 3-[[3-(2,2-difluorociclopropil)-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il]metil]-2-fluorobenzonitrila.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 336/519
328/464
R
F-
Figure BR112016007563A2_D0187
[00523] A uma solução de 3-([3-etenil-2-metil-5-oxo-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il]metil)-2-fluorobenzonitrila (80 mg, 0,25 mmol) em tetra-hidrofurano (8 mL) foram adicionados iodeto de sódio (72 mg, 0,48 mmol) e trimetil(trifluorometil)silano (176 mg, 1,29 mmol). A solução resultante foi agitada durante 2 horas a 65 Ό. A reação foi extinguida por água, em seguida extraída com diclorometano e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 5 um, 19x150 mm; fase móvel, água com 10 mmol de carbonato de hidrogênio monossódico e acetonitrila (24,0 % de acetonitrila até 46,0 % em 10 minutos); Detector, UV 254/220 nm) para fornecer 3-[[3-(2,2-difluorociclopropil)-2-metil-5-oxo5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il]metil]-2-fluorobenzonitrila como um sólido branco (15,4 mg, 17 %). LCMS (ESI): M+H+ = 376,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,61-7,53 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 1H), 5,99 (s, 1H),
3,93 (s, 2H), 2,80-2,74 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,98-1,84 (m, 1H), 1,60-
1,46 (m, 1H).
Exemplo 47: hidrato de 7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-3-(1Himidazol-2-il)-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure BR112016007563A2_D0188
Etapa 1: 7-(clorometil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxilato de metila.
•Cl
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 337/519
329/464
[00524] A uma solução de 2-amino-5-metiltiazol-4-carboxilato de metila (5 g, 26,8 mmol) em PPA (30 mL) foi adicionado 4-cloro-3oxobutanoato de etila (8,82 g, 53.6 mmol), e agitado durante 1 hora a 110 Ό. A mistura foi extinguida por água, e o valor de pH da solução foi ajustado para 7 com hidróxido de sódio (1 mol/L). A solução resultante foi extraída com diclorometano e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano/acetato de etila (10/1) para fornecer 7-(clorometil)-2-metil-5oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxilato de metila (3,2 g, 45 %) como um sólido amarelo. LCMS (ESI): M+H+ = 273,0.
Etapa 2: 7-(2-flúor-3-(trifluorometil)benzil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxilato de metila.
Figure BR112016007563A2_D0189
[00525] A uma solução de 7-(clorometil)-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxilato de metila (900 mg, 3,14 mmol) em
1,4-dioxano/água (10 mL/0,5 mL) foram adicionados ácido 2-flúor-3(trifluorometil)fenilborônico (982 mg, 4,72 mmol), cloreto de bis(difenilfosfino)forreceno]paládio(ll) (150 mg, 0,21 mmol), e carbonato de potássio (869 mg, 6,29 mmol). A solução resultante foi agitada durante 14 horas a 90 Ό e em seguida concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/1) para fornecer 7-(2-flúor-3(trifluorometil)benzil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxilato de metila (800 mg, 62%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI): M+H+= 401,0.
Etapa 3: 7-(2-flúor-3-(trifluorometil)benzil)-3-(hidroximetil)-2-metil-5Htiazolo[3,2-a]oirimidin-5-ona·
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 338/519
330/464
Figure BR112016007563A2_D0190
[00526] A uma solução de 7-(2-flúor-3-(trifluorometil)benzil)-2-metil-
5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxilato de metila (300 mg, 0,72 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionado DIBAL-H (2 mL, 1 mol/L em tolueno) a -78 Ό. A solução de reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, e em seguida extinguida por água. A solução resultante foi extraída com diclorometano e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano/acetato de etila (2/1) para fornecer 7-(2-flúor3-(trifluorometil)benzil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carbaldeído (136 mg, 50 %) como um sólido branco. LCMS (ESI): M+H+= 373,0.
Etapa 4: 7-(2-flúor-3-(trifluorometil)benzil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3.2a]pirimidina-3-carbaldeído.
Figure BR112016007563A2_D0191
[00527] A uma solução de 7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-3(hidroximetil)-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (50 mg, 0,13 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado acetato de 1,1bis(acetilóxi)-3-oxo-3H-1lA[5],2-benziodaoxol-1-ila (85 mg, 0,20 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Depois a reação foi extinguida com água, em seguida extraída com diclorometano e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (40/1) para fornecer 7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carbaldeído (38 mg, 76 %) como um sólido não totalmente branco. LCMS (ESI): M+H+ = 326,0.
Etapa 5: hidrato de 7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-3-(1 HPetição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 339/519
331/464 imidazol-2-il)-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0192
[00528] A uma solução de 7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carbaldeído (38 mg, 0,10 mmol) em etanol (2 mL) foram adicionados amônia (0,2 mL, 5,71 mmol) e oxalalaldeido (200 mg, 3,45 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Depois a reação foi extinguida com água, em seguida extraída com diclorometano e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 5 um, 19x150 mm; fase móvel, água com 10 mmol de carbonato de hidrogênio monossódico e acetonitrila (24,0 % de acetonitrila até 46,0 % em 10 minutos); Detector, UV 254/220 nm) para fornecer monoidrato de 7-[[2-flúor-3(trifluorometil)fenil]metil]-3-(1 H-imidazol-2-il)-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona como um sólido não totalmente branco (4,5 mg, 10 %). LCMS [M+H]+ 371,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 10,82 (br, 1H), 7,56-7,48 (m, 2H), 7,25-7,17 (m, 3H), 6,03 (s, 1H), 5,02 (br, 2H), 3,98 (s, 2H), 2,56 (s, 3H).
Exemplo 91: N-etil-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metóxi-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida.
ci
Etapa 1: 2-amino-A/-etil-5-metóxi-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 340/519
332/464
HN-A
Figure BR112016007563A2_D0193
[00529] A uma solução de 2-amino-5-cloreto-A/-etil-1,3-tiazol-4carboxamida (1,00 g, 4,86 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionado metóxido de sódio (1,05 g, 19,4 mmol). A solução resultante foi agitada durante 2 horas a 50 Ό e em seguida extinguida com água. A solução resultante foi extraída com diclorometano e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (20/1) para fornecer de 2-amino-A/-etil-5metóxi-1,3-tiazol-4-carboxamida (300 mg, 31%) como um sólido não totalmente branco. LCMS (ESI): M+H+ = 202,0.
Etapa____________7-(clorometil)-N-etil-2-metóxi-5-oxo-5H-tiazolo[3,2alpirimidina-3-carboxamida.
hn-Y° o
Figure BR112016007563A2_D0194
[00530] A uma solução de 2-amino-A/-etil-5-metóxi-1,3-tiazol-4carboxamida (2,50 g, 12,4 mmol) em ácido polifosfórico (30 mL) foi adicionado 4-cloro-3-oxobutanoato de etila (4,09 g, 24,8 mmol). A solução resultante foi agitada durante 3 horas a 60 °C. A mistura reacional foi diluída com metanol (50 mL) e o valor de pH da solução foi ajustado para 7 com trietilamina. A mistura foi adicionada água (200 mL), e a solução resultante foi extraída com diclorometano e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (50/1) para fornecer 7-(clorometil)A/-etil-2-metóxi-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida (190 mg, 5 %) como um sólido não totalmente branco. LCMS (ESI): M+H+= 302,0.
Etapa 3: A/-etil-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metill-2-metóxi-5-oxoPetição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 341/519
333/464
5H-Í1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida.
\ /O HN-X
Figure BR112016007563A2_D0195
[00531] A uma solução de 7-(clorometil)-A/-etil-2-metóxi-5-oxo-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida (280 mg, 0,93 mmol) em
1,4-dioxano/água (1,5 mL/0,5 mL) foi adicionado ácido [2-flúor-3(trifluorometil)fenil]borônico (400 mg, 1,92 mmol), tricicloexilfosfano (260 mg, 0,93 mmol), diacetoxipaládio (100 mg, 0,45 mmol), e fosfato de potássio (400 mg, 1,88 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite a 90 Ό e em seguida concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa com as seguintes condições (1#-PreHPLC-005(Waters)): Coluna, Coluna SunFire Prep C18 OBD, 5 um, 19*150 mm; fase móvel, água com 10 mmol de carbonato de hidrogênio monossódico e acetonitrila (50,0 % de acetonitrila até 82,0 % em 10 minutos, até 50,0 % em 2 minutos); Detector, UV 254/220 nm para fornecer A/-etil-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metóxi-5-oxo5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida (31,6 mg, 8 %) como um sólido não totalmente branco. LCMS (ESI): M+H+ = 430,1; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,68-7,61 (m, 2H), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,08 (s, 5 H), 3,41-3,32 (m, 2H), 1,25-1,21 (m, 3H).
Exemplo 105: 2-ciano-N-etil-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida.
N:
Etapa 1:2-amino-N-etiltiazol-4-carboxamida.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 342/519
334/464
Figure BR112016007563A2_D0196
[00532] Uma solução de 2-aminotiazol-4-carboxilato de etila (11,5 g, 72,7 mmol) em etanamina/etanol (100 mL, 30 %) foi agitada durante 2 horas a 110 Ό em um tubo selado, e a solução resultante foi concentrada a vácuo para fornecer 2-amino-N-etiltiazol-4-carboxamida (12,3 g, 99 %). LCMS (ESI): M+H+ = 172,0.
Etapa 2: 2-amino-5-cloreto-N-etiltiazol-4-carboxamida.
Figure BR112016007563A2_D0197
[00533] A uma solução de 2-amino-N-etiltiazol-4-carboxamida (12,3 g, 71,8 mmol) em N,N-dimetifomraída (100 ml) foi adicionado Nclorossuccinimida (10,5 g, 79,0 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite a 50 Ό e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano/acetato de etila (8/1) para fornecer 2-amino-5-cloreto-N-etiltiazol-4carboxamida (7,6 g, 51%) como um sólido branco. LCMS (ESI): M+H+ = 206,0.
Etapa______3:_______2-cloreto-7-(clorometil)-N-etil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2
a]pirimidina-3-carboxamida.
Figure BR112016007563A2_D0198
[00534] A uma solução de 2-amino-5-cloreto-N-etiltiazol-4carboxamida (12,4 g, 60,3 mmol) em ácido polifosfórico (30 mL) foi adicionado etil-4-cloreto-3-oxobutanoato (20 g, 121 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 110 Ό. A reação foi extinguida
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 343/519
335/464 por água/gelo, e o pH da solução foi ajustado para 7 com hidróxido de sódio (1 mol/L). A solução resultante foi extraída com diclorometano e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (50/1) para fornecer 2-cloreto-7-(clorometil)-N-etil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida (4,7 g, 25 %) como um sólido branco. LCMS (ESI): M+H+ = 305,0, 307,0.
Etapa 4: 2-cloreto-A/-etil-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo5H-Í1,31tiazolo[3,2-alpirimidina-3-carboxamida.
[00535] A uma solução de 2-cloreto-7-(clorometil)-A/-etil-5-oxo-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida (100 mg, 0,33 mmol) em
1,4-dioxano/água (1,5 mL/0,5 mL) foram adicionados 2-flúor-3(trifluorometil)fenil]borônico (100 mg, 0,48 mmol), carbonato de potássio (90 mg, 0,65 mmol), e dicloreto de [1,1'bis(difenilfosfino)forreceno]paládio(ll) (50 mg, 0,07 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite a 90 Ό e em seguida concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 5 um, 19x150 mm; fase móvel, água com 10 mmol de carbonato de hidrogênio monossódico e acetonitrila (24,0 % de acetonitrila até 46,0 % em 10 minutos); Detector, UV 254/220 nm) para fornecer 2-cloreto-A/-etil-7-[[2-flúor-3(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida (13,4 mg, 9 %) como um sólido branco. LCMS (ESI): M+H+ = 434,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,61-7,44 (m, 2H), 7,31 7,19 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,84 (br, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,59-3,50 (m, 2H), 1,32-1,20 (m, 3H).
Etapa 5: 3-(etilcarbamoil)-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxoPetição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 344/519
336/464
5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-2-carboxilato de etila.
Figure BR112016007563A2_D0199
[00536] A uma solução de 2-cloreto-A/-etil-7-[[2-flúor-3(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida (500 mg, 1,15 mmol) em metanol (10 mL) foram adicionado trietilamina (233 mg, 2,30 mmol) e dicloreto de [1,1'bis(difenilfosfino)forreceno]paládio(ll) (85 mg, 0,12 mmol). A solução resultante foi agitada durante 6 horas a 50 Ό sob atmosfera de monóxido de carbono a cerca de 10 atm e em seguida concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (20/1) para fornecer 3-(etilcarbamoil)-7-[[2flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina2-carboxilato de etila (350 mg, 66 %) como um sólido branco. LCMS (ESI): M+H+= 458,0.
Etapa 6: ácido 3-(etilcarbamoil)-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-5oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-2-carboxílico.
Figure BR112016007563A2_D0200
[00537] A uma solução de 3-(etilcarbamoil)-7-[[2-flúor-3(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-2carboxilato de etila (170 mg, 0,37 mmol) em tetra-hidrofurano/água (6 mL/2 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (110 mg, 4.59 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. O pH da solução foi adjustado para 6 com solução de HCI aquoso (1 mol/L). A solução resultante foi extraída com diclorometano e concentrada a vácuo para fornecer ácido 3-(etilcarbamoil)-7-[[2-flúor-3
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 345/519
337/464 (trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-2carboxilico (110 mg, 67 %) como um sólido branco. LCMS (ESI): M-H’ = 442,0.
Etaoa 7: 3-A/-etil-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-2,3-dicarboxamida.
[00538] A uma solução de ácido 3-(etilcarbamoil)-7-[[2-flúor-3(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-2carboxilico (300 mg, 0,68 mmol) em diclorometano (5 mL) foram adicionados trietilamina (200 mg, 1,98 mmol) e cloro(propan-2ilóxi)metanona (166 mg, 1,35 mmol) aOO. A mistura foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente, e em seguida hidróxido de amônio (0,5 mL, 30 %) foi adicinado. A solução resultante foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e em seguida concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (50/1) para fornecer 3-A/-etil-7-[[2flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-
2,3-dicarboxamida (152 mg, 51%) como um sólido branco. LCMS (ESI): M+H+= 443,0.
Etapa 8: 2-ciano-A/-etil-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida.
[00539] A uma solução de 3-A/-etil-7-[[2-flúor-3(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-2,3dicarboxamida (152 mg) em diclorometano (5 mL) foram adicionados trietilamina (0,5 mL) e anidrido trifluoroacético (0,2 mL, 0,93 mmol). A
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 346/519
338/464 solução resultante foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna, Coluna SunFire Prep C18 OBD, 5 um, 19*150 mm; fase móvel, água com 10 mmol de carbonato de hidrogênio monossódico e acetonitrila (50,0 % de acetonitrila até 82,0 % em 10 minutos, até 50,0 % em 2 minutos); Detector, UV 254/220 nm) para fornecer 2ciano-A/-etil-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida (7,4 mg, 5 %) como um sólido não totalmente branco. LCMS (ESI): M+H+ = 424,9; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,61-7,54 (m, 1H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 6,55 (br, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,61-3,52 (m, 2H), 1,33-
1,26 (m, 3H).
Exemplo____________153:___________7-[(5-ciclopropiltriazol-1-il)metil]-3-[2(hidroximetil)ciclopropil1-2-metil-tiazolo[3,2-alpirimidin-5-ona.
HO
Etapa 1:7-(azidometil)-3-bromo-2-metil-tiazolo[3,2-alpirimidin-5-ona.
Br P
[00540] Azida de sódio (134 mg, 2,04 mmol) em água (0,85 mL) foi adicionada a uma solução de 3-bromo-7-(clorometil)-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (200 mg, 0,68 mmol) em acetonitrila (3,4 mL, 0,2 Μ). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas e a 50 Ό durante mais 20 horas. Água (10 mL) foi adicionada e 0 produto foi recuperado por filtração. O sólido foi lavado com água fria e heptano e foi secado sob vácuo para fornecer 7-(azidometil)-3
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 347/519
339/464 bromo-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido bege (167 mg, 82% ). LCMS (ESI): M+H+ = 300,1, 302,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,21 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,33 (s, 3H).
Etapa 2: 3-bromo-7-[(5-ciclooropiltriazol-1 -il)metil]-2-metil-tiazolo[3,2aloirimidin-5-ona·
[00541] Uma solução desgaseificada de cloro(pentametilciclopentadienil)bis(trifenilfosfina)rutênio(ll) (12 mg, 0,01 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 mL) com N2 foi adicionada a uma solução de 7-(azidometil)-3-bromo-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (89 mg, 0,29 mmol) e etinilciclopropano (59 mg, 0,89 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 mL) sob N2. A mistura foi tampada e agitada a 60 Ό durante 20 horas. A mistura crua foi absorvida sobre terra diatomácea e purificada por cromatografia flash (gradiente de 0 a 5 % de MeOH/DCM) para fornecer 3-bromo-7-[(5-ciclopropiltriazol-1-il)metil]-2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona como um sólido bege (90 mg, 83 %). LCMS (ESI): M+H+ = 366,1, 368,1; 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 7,35 (s, 1H), 5,78 (s, 1 H), 5,45 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,71-1,65 (m, 1H), 1,07 - 0,97 (m, 2H), 0,76-0,67 (m, 2H).
Etapa 3: 7-[(5-ciclooropiltriazol-1 -il)metil]-3-[2-(hidroximetil)ciclooropil]2-metil-tiazolo[3,2-a]oirimidin-5-ona·
HO
[00542] Pd[dppf]CI2 (18 mg, 0,02 mmol) foi adicionado a uma soluPetição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 348/519
340/464 ção de 3-bromo-7-[(5-ciclopropiltriazol-1 -i I) meti l]-2-meti l-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona (90 mg, 0,24 mmol), trifluoro-[2(hidroximetil)ciclopropil]borano de potássio (65 mg, 0,37 mmol), e K2CO3 (68 mg, 0,49 mmol) em 1,4-dioxano/água (1,5 mL, 10:1) sob N2 em um vaso de mocro-ondas. O frasconete foi tampado e aquecido a 120 Ό durante 45 minutos no micro-ondas. A reação crua foi filtrada através de uma almofada de terra diatomácea e 0 filtrado foi concentrado até secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (gradiente de 0 a 10 % de MeOH/DCM) para fornecer 7-[(5ciclopropiltriazol-1 -il)metil]-3-[2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido branco (16 mg, 18 %). LCMS (ESI): M+H+ = 358,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,44 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,54 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,46 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,06 - 1,95 (m, 1H), 1,93 - 1,82 (m, 1H), 1,34 -
1,21 (m, 1H), 0,99 - 0,91 (m, 2H), 0,90 - 0,78 (m, 2H), 0,71 - 0,60 (m, 2H).
Exemplo 206: 3-(azetidin-1 -il)-7-[[5-cloreto-3-(trifluorometil)pirazol-1 il]metil]-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0201
ci
[00543] Uma mistura de 3-bromo-7-[[5-cloreto-3(trifluorometil)pirazol-l-il]metil]-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona (50 mg, 0,10 mmol), cloridrato de azetidina (12 mg, 0,12 mmol), e K2CO3 (36 mg, 0,26 mmol) em acetonitrila (0,5 mL) foi agitada a 80 Ό durante 3 horas e em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura foi filtrada para remover os sais e absorvido sobre terra diatomácea. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (10% de EtOAc/heptano) seguido por uma segunda purificação por HPLC preparativa para fornecer 3-(azetidin-1-il)-7-[[5-cloreto-3
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 349/519
341/464 (trifluorometil)pirazol-l-il]metil]-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona como um sólido liofilizado amarelo (11 mg, 24%). LCMS (ESI): M+H+ = 458,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,14 (s, 1H), 5,86 (s,
1H), 5,37 (s, 2H), 4,20 (td, J = 7,6, 7,1, 1,8 Hz, 4H), 2,24 (p, J = 7,7 Hz,
2H).
Exemplos 207 e 208: 2-(7-((5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 il)metil)-2-(trifluorometil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3iDciclopropanocarbonitrila (enantiômeros)·
Figure BR112016007563A2_D0202
Etapa 1: N,N-dimetil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -sulfonamida.
Figure BR112016007563A2_D0203
Figure BR112016007563A2_D0204
Figure BR112016007563A2_D0205
[00544] Em um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 20 L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados 3-(trifluorometil)-1 H-pirazol (1000 g, 7,35 mol, 1,00 equivalente), CH3CN (10 L), e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (990 g, 8,83 mol,
1,20 equivalente) seguido pela adição de cloreto de N,Ndimetilssulfamoila (1156 g, 8,05 mol, 1,10 equivalente) gota a gota com agitação a 0 O. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, concentrada sob vácuo, dilída com 10 L de H2O, e extraída com 3x5 L de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x5 L de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel eluído com diclorometano para fornecer 1700 g (95 %) de N,N-dimetil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 sulfonamida como óleo incolor.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 350/519
342/464
Etapa______2\_______5-cloreto-N,N-dimetil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 sulfonamida.
Figure BR112016007563A2_D0206
[00545] Em um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 20 L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados N,N-dimetil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -sulfonamida (1200 g,
4,93 mol, 1,00 equivalente) e tetra-hidrofurano (10 L) seguido pela adição de n-BuLi (2,5 M em hexano) (2,37 L, 1,20 equivalente) gota a gota com agitação a -78 Ό. A mistura foi agitada a -70 a -80 Ό durante 1 hora. A esta foi adicionada uma solução de C2CI6 (1605 g, 1,40 equivalente) em tetra-hidrofurano (2,5 L) gota a gota com agitação a -70 Ό. A solução resultante foi agitada a -70 Ό durante 3 horas, extinguida pela adição de 1000 mL de NH4CI aquoso saturado, e extraída com 2x1 L de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x3 L de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel eluída com acetato de etila/éter de petróleo (1:30) para fornecer 1120 g (82%) de 5-cloreto-N,N-dimetil-3-(trifluorometil)1 H-pirazol-1-sulfonamida como óleo amarelo claro.
Etapa 3: 5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol.
F /vcl
[00546] Em um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 10 L foram colocados 5-cloreto-N,N-dimetil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 sulfonamida (2200 g, 7,92 mol, 1,00 equivalente) e diclorometano (2000 mL) seguido pela adição de ácido trifluoroacético (1500 mL, 3,00 equivalentes) gota a gota com agitação aO O. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas, concentrada sob
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 351/519
343/464 vácuo, e dilída com 6 L de H2O. O pH da solução foi ajustado para 8 a 9 com bicarbonate de sódio. A solução resultante foi extraída com 3x4 L de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por destilação sob pressão reduzida (15 mm Hg) e a fração foi coletada a 52-65 Ό. O produto bruto foi recristalizado de DCM/n-hexano (1:50) para fornecer 520 g (38 %) de 5-cloreto-3(trifluorometil)-l H-pirazol como um sólido branco. LCMS (ESI): M+H+ = 171.
Etapa 4: 2-(tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)ciclopropano-1carbonitrila.
Figure BR112016007563A2_D0207
[00547] Em um tubo selado de 30 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio uma solução de ciclopropanocarbonitrila (1,0 g, 14,9 mmol) em tetra-hidrofurano (12,2 mL) foram adicionados [lr(COD)OMe]2 (320 mg, 0,25 mmol), bis(pinacolato) diboro (1,59 g,
12,5 mmol) e 2,9-dimetilfenantrolina (50,5 mg, 0,49 mmol). A mistura reacional foi agitada a 90 Ό durante 18 horas e co ncentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1:4) para fornecer 2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)ciclopropano-1-carbonitrila como um óleo amarelo claro (1 g, bruto). Etapa 5: 2-(ciano)ciclopropiltrifluoroborato de potássio.
Figure BR112016007563A2_D0208
bf3k
[00548] A uma solução de 2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)ciclopropano-1-carbonitrila (180 g, bruto) em metanol (4,5 L) foi adicionado difluorano potássico (9,98 g, 129 mmol) em H2O (2 L). A mistura de solução resultante agitada em temperatura ambiente durante 12 horas e concentrada a vácuo. O resíduo foi lavada com propan-2
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 352/519
344/464 ona (6x1,5 L). O filtrado foi concentrado a vácuo, dissolvido com água (5 L), e lavado com DCM (3x3 L) e EtOAc (3x3 L). A camada de água foi secada por congelamento para fornecer 2-(trifluoro-lambda4boranil)ciclopropano-1-carbonitrila potássico como um sólido branco (151,9 g, cerca de 30 % em duas etapas).
Etapa 6: 5-bromo-1,3-tiazol-2-amina.
Br
[00549] A uma mistura de bicarbonate de sódio (5,8 kg, 69,04 mol, 3,00 equivalentes) em água (30 L) e diclorometano (20 L) foi adicionado hidrobrometo de 5-bromo-1,3-tiazol-2-amina (6 kg, 23,08 mol, 1,00 equivalente) em bateladas. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas sob vácuo para fornecer 5-bromo-1,3-tiazol2-amina como um sólido cinzento (2,9 kg, 70 %).
Etapa 7: 5-bromo-2-cloreto-1,3-tiazol·
Br
Cl
[00550] A uma solução de 5-bromo-1,3-tiazol-2-amina (1 kg, 5,59 mol, 1,00 equivalente) em CH3CN (7 L) foi adicionado CuCI (0,83 kg,
8,4 mol, 1,5 equivalente) seguido pela adição de t-BuONO (1,15 kg, 11,2 mol, 2,00 equivalentes) gota a gota com agitação. A mistura reacional foi agitada a 70 Ό durante a noite, resfriada para temperatura ambiente, extinguida com água, e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia, eluído com dietil éter/éter de petróleo (1/20) para fornecer 5-bromo-2cloreto-1,3-tiazol como um sólido amarelo (0,4 kg, 36 %).
Etapa 8: 4-bromo-2-cloreto-5-iodo-1,3-tiazol·
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 353/519
345/464
Br
Figure BR112016007563A2_D0209
[00551] A uma solução de 5-bromo-2-cloreto-1,3-tiazol (500 g, 2,52 mol, 1,00 equivalente) em tetra-hidrofurano (8 L) foi adicionado LDA (1517 mL, 2 mol/L, 3 mmol, 1,20 equivalente) gota a gota com agitação a -70 Ό sob atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada a -70 Ό durante 2 horas. A esta mistura reacional foi adicionada uma solução de l2 (967 g, 3,81 mol, 1,50 equivalente) em tetrahidrofurano (3 L) gota a gota com agitação a -70 Ό. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, extinguida com água, e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas sob vácuo para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia eluído com acetato de etila/éter de petróleo (1:50) para fornecer 4-bromo-2-cloreto-5-iodo-1,3-tiazol (500 g, 61%) como um sólido cinzento.
Etapa 9: 4-bromo-2-cloreto-5-(trifluorometil)-1,3-tiazol·
Br
Figure BR112016007563A2_D0210
[00552] A uma mistura de 4-bromo-2-cloreto-5-iodo-1,3-tiazol (500 g, 1,54 mol, 1,00 equivalente) em N,N-dimetilformamida (5 L) foram adicionados Cul (440 g, 2,31 mol, 1,50 equivalente) e 2,2-difluoro-2(fluorosulfonil)acetato de metila (593 g, 3,09 mol, 2,00 equivalentes). A mistura reacional foi agitada a 80 Ό durante a noi te sob atmosfera de nitrogênio, resfriada para temperatura ambiente, e filtrada. O filtrado foi diluído com água e extraído com éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas sob vácuo para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia eluindo com dietil éter/éter de petróleo
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 354/519
346/464 (1/20) para fornecer 4-bromo-2-cloreto-5-(trifluorometil)-1,3-tiazol como um óleo amarelo claro (300 g, bruto), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa 10: 4-bromo-5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-amina.
Br
Figure BR112016007563A2_D0211
[00553] A uma solução de 4-bromo-2-cloreto-5-(trifluorometil)-1,3tiazol (300 g, 1,13 mol, 1,00 equivalente) em 1,4-dioxano (2 L) foi adicionado NH3/H2O (28%, 2 L). A solução resultante foi agitada a 50 Ό durante a noite. A solução resultante foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas sob vácuo para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia eluído com acetato de etila/éter de petróleo (1:8) para fornecer 4-bromo-5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2amina como um sólido amarelo claro (160 g, 42 % em 2 etapas).
Etapa 11: 3-bromo-7-(clorometil)-2-(trifluorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0212
[00554] A uma mistura de 4-bromo-5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2amina (320 g, 1,30 mol, 1,00 equivalente) em PPA (3200 g) foi adicionado 4-cloro-3-oxobutanoato de etila (1068 g, 6,49 mol, 5,00 equivalentes). A mistura resultante foi agitada a 130 Ό durante 2 horas, extinguida pela adição de água, e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas sob vácuo para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia eluído com acetato de etila/éter de petróleo (1/10) para fornecer 3-bromo-7-(clorometil)-2-(trifluorometil)-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido amarelo claro (306 g,
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 355/519
347/464
%). LCMS (ESI): M+H+ = 348,9.
Etapa 12: 3-bromo-7-((5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iDmetil)2-(trifluorometil)-5H-tiazolo[3,2-alpirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0213
ci
[00555] A uma mistura de 3-bromo-7-(clorometil)-2-(trifluorometil)5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (1 g, 2,88 mmol) em acetonitrila (10 mL) foram adicionados carbonato de sódio (610 mg, 5,75 mmol) e 5cloreto-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol (590 mg, 3,45 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 80 Ό. Após 30 ineterações na mesma escala, as misturas foram combinadas, em seguida filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:20) para fornecer 3-(trif I uorometi I)-1 H-pirazol-1 -i I) meti I )-2-(trif I uorometi I )-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (13,5 g, 40 %) como um sólido amarelo claro e 3-bromo-7-((3-cloreto-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-2(trifluorometil)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (6,0 g, 15 %) como um sólido amarelo claro. LCMS (ESI): M+H+ = 480,9.
Etapa 13: 2-(7-f[5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]metil]-5-oxo2-(trifluorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il)ciclopropano-1carbonitrila (cis enantiômeros)·
Figure BR112016007563A2_D0214
Figure BR112016007563A2_D0215
[00556] A uma mistura de 3-bromo-7-[[5-cloreto-3-(trifluorometil)1 H-pirazol-1 -i I] meti l]-2-(trifl uorometi I )-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pi ri midi n-5ona (500 mg, 1,03 mmol) em 1,4-dioxano/água (10 mL/1 mL) foram adicionados dicloreto de [bis(difenilfosfino)forreceno]paládio(ll) (171
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 356/519
348/464 mg, 0,23 mmol), carbonato de sódio (500 mg, 4,68 mmol), e 2(trifluoro-lambda4-boranil)ciclopropano-1 -carbonitrila potássico (500 mg, 2,87 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 85 Ό. A reação foi repetida 20 vezes na mesma escala e combinada. A mistura resultante foi extraída com diclorometano e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/2) para fornecer o produto racêmico (4,5 g, 46 %). Em seguida o produto racêmico foi separado com cromatografia de líquido supercrítico (Coluna: Phenomenex Lux 5u Cellulose-4,250*50 mm; fase móvel: CO2:MeOH = 50:50; taxa de fluxo: 160 mL/minuto; detector: 220 nm) para fornecer dois enantiômeros. Enantiômero 1 (pico 1, 1,88 g, 20%, sólido branco): Tempo de Retenção: 4,.43 minutos; LCMS (ESI): M+H+ = 468,0; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,60 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,11-3,00 (m, 1H),
1,91-1,80 (m, 2H), 1,65-1,62 (m, 1H), Peak 2 (Enantiômero 2, 1,89 g, 20%, sólido branco): Tempo de Retenção: 5,59 min; LCMS (ESI): M+H+ = 468,0; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,63 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,15-3,07 (m, 1H), 1,95-1,86 (m, 2H), 1,68-1,59 (m, 1H).
Exemplo 220: 2-[7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-5-oxo-tiazolo[3,2alDÍrimidin-3-il1-1-(hidroximetil)cicloDrooanocarbonitrila·
Figure BR112016007563A2_D0216
[00557] Ao 7-(clorometil)-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxilato de metila (0,2 g, 0,77 mmol) em 4 mL metanol em temperatura ambi
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 357/519
349/464 ente foi adicionado boroidreto de sódio (0,11 g, 2,9 mmol) durante 1 minuto resultando em exotermia. Após 5 minutos, NaBH4 adicional (50 mg) foi adicionado, resultando em evolução de gás. Após 1 hora, a mistura foi dividida entre CH2CI2 e HCI a 1N (aquoso). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 e concentradas sobre sílica-gel para purificação usando CombiFlash® (12 g de coluna, 0 a 80 % de EtOAc em CH2CI2, 15 minutos) para fornecer 36 mg (20 %) de 7(clorometil)-3-(hidroximetil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido castanho.
Etapa 2: 7-(clorometil)-5-oxo-tiazolo[3.2-alpirimidina-3-carbaldeído.
Q
[00558] Ao 7-(clorometil)-3-(hidroximetil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona (36 mg, 0,16 mmol) em 5 mL de CH2CI2 foi adicionado alumina (0,34 g, 3,3 mmol), em seguida clorocromato de piridínio (0,17 g, 0,78 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, em seguida filtrada através de terra diatomácea e concentrada sobre sílica-gel para purificação usando CombiFlash® (4 g de coluna, 0 a 80 % de EtOAc em CH2CI2, 15 minutos) para fornecer 28 mg (78 %) de 7-(clorometil)-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carbaldeído como um sólido incolor.
Etapa 3: (E)-3-[7-(clorometil)-5-oxo-tiazolo[3.2-a]pirimidin-3-il]-2-cianoprop-2-enoatO·
NC
[00559] A uma solução de 7-(clorometil)-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carbaldeído (80 mg, 0,35 mmol) e cianoacetato de etila (40 mg, 0,35 mmol) em 5 mL de CH2CI2 foi adicionado 1 gota de piperidina resultando em uma cor amarelo brilhante. Após 2 horas, a mistu
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 358/519
350/464 ra foi concentrada sobre sílica-gel para purificação usando CombiFlash® (4 g de coluna, 0 a 40 % de EtOAc em CH2CI2, 15 minutos) para fornecer 66 mg (58 %) de (E)-3-[7-(clorometil)-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]-2-ciano-prop-2-enoato de etila como um sólido amarelo.
Etapa 4: 2-[7-(clorometil)-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]-1 -cianociclopropanocarboxilato de etila.
EtO·
NC .Cl
[00560] A uma solução de iodeto de trimetilsulfoxônio (69 mg, 0,31 mmol) em 1 mL DMSO em temperatura ambiente foi adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em líquido de parafina, 12 mg, 0,31 mmol). A mistura foi agitada 5 minutos, tempo no qual (E)-3-[7(clorometil)-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]-2-ciano-prop-2-enoato de etila (66 mg, 0,20 mmol) em 1 mL DMSO foi adicionado rapidamente gota a gota resultando em uma cor laranja escuro. A mistura foi agitada durante 1 hora, em seguida dividida entre EtOAc e água. As fases foram separadas e a fase aquosa extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, e concentrada sobre silica para purificação usando CombiFlash® (12 g de coluna, 0 a 80 % de EtOAc em CH2CI2, 15 minutos) para fornecer 14 mg (20 %) de 2-[7-(clorometil)-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]-1ciano-ciclopropanocarboxilato de etila como um distereômero único.
Etapa 5:______2-[7-(clorometil)-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]-1(hidroximetil)ciclopropanocarbonitrila.
NC
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 359/519
351/464
[00561] A uma solução de 2-[7-(clorometil)-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]-1-ciano-ciclopropanocarboxilato de etila (14 mg, 0,04 mmol) em 2 mL de MeOH a 0 O foi adicionado boroidreto de sódio (22 mg, 0,58 mmol) em uma porção. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi concentrada, em seguida dividida entre CH2CI2 e HCI a 1N (aquoso). As fases foram separadas, e a fase aquosa extraída com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 e concentradas. O processo acima foi repetido (3 mL de MeOH e 40 mg de NaBH4 adicionados em temperatura ambiente) para realizar a conversão completa. A preparação como antes e a concentração sobre sílica-gel para purificação usando CombiFlash® (4 g de coluna, 0 a 100% de EtOAc em CH2CI2, 15 minutos) forneceu 11 mg (90 %) de 2-[7-(clorometil)-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]-1 -(hidroximetil)ciclopropanocarbonitrila como um sólido incolor.
Etapa 6: 2-[7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin3-il]-1-(hidroximetil)ciclopropanocarbonitrila.
NC
[00562] Uma mistura de N-etil-4-flúor-anilina (8 mg, 0,06 mmol) e 2[7-(clorometil)-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]-1 (hidroximetil)ciclopropanocarbonitrila (11 mg, 0,04 mmol) em 2 mL de acetonitrila foi agitada durante 3 dias. A mistura foi concentrada sobre silica para purificação usando CombiFlash® (4 g de coluna, 0 a 100% de EtOAc em CH2CI2, 15 minutos) para fornecer 7 mg (47 %) de 2-[7[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]-1 (hidroximetil)ciclopropanocarbonitrila como um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 6,93 (m, 2H), 6,7 (s, 1H), 6,61 (m, 2H), 6,25
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 360/519
352/464 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,32 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 3,25 (ddd, J = 8,5, 7,1, 1,5 Hz, 1H), 1,76 (m, 1 H), 1,55 (dd, J = 8,3, 6,3 Hz, 1H), 1,24 (t, J= 7,1 Hz, 3H), MS m/z 399,13 (M+H).
Exemplo 222: 7-[[5-cloreto-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(2hidróxi-1-metil-etil)-2-metil-tiazolo[3,2-alpirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0217
Cl
Etapa 1: 2-metil-3-oxopentanoato de metila.
Figure BR112016007563A2_D0218
[00563] A uma solução de 3-oxopentanoato de metila (10 g, 76,8 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) foram adicionados carbonato de potássio (21 g, 152 mmol) e iodometano (12 g, 84,5 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 5 horas a 70 O, e em seguida resfriada para temperatura ambiente. A mistura foi concentrada a vácuo para fornecer 2-metil-3-oxopentanoato de metila como óleo amarelo (12 g, bruto).
Etapa 2: 4-bromo-2-metil-3-oxopentanoate de metila.
Figure BR112016007563A2_D0219
[00564] A uma solução de 2-metil-3-oxopentanoato de metila (9.00 g, 62,4 mmol) em clorofórmio (25 mL, 310 mmol) foi adicionado Br2 (12 g, 75.1 mmol). A solução resultante foi agitada durante 12 horas a 25 Ό, e em seguida concentrada a vácuo para fornecer 4-bromo-2-metil3-oxopentanoato de metia (13 g, 93 %) como óleo amarelo.
Etapa 3: 2-(2-amino-5-metil-1,3-tiazol-4-il)propanoato de etila.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 361/519
353/464 ο
Figure BR112016007563A2_D0220
[00565] A uma solução de 4-bromo-2-metil-3-oxopentanoato de metia (10 g, 44,8 mmol) em etanol (100 mL, 1,72mol) foi adicionado tioureia (4,8 g, 63,1 mmol). A solução resultante foi agitada durante 12 horas a 110 Ό. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e em seguida concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/3) para fornecer 2-(2-amino-5-metil-1,3-tiazol-4il)propanoato de etila (8 g, 83 %) como um óleo amarelo. LCMS (ESI): M+H+= 215,1.
Etapa 4: 2-[7-(clorometil)-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin3-illpropanoato de etila.
o
Figure BR112016007563A2_D0221
[00566] A uma solução de 2-(2-amino-5-metil-1,3-tiazol-4il)propanoato de etila (10 g, 46,7 mmol) em ácido polifosfórico (54 g, 469 mmol) foi adicionado 4-cloro-3-oxobutanoato de etila (6,6 g, 40,1 mmol). A solução resultante foi agitada durante 1 hora a 110 Ό e em seguida resfriada para temperatura ambiente. O pH da solução foi ajustado para 7 com carbonato de sódio (5 %). A solução resultante foi extraída com acetato de etila e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/3) para fornecer 2-[7-(clorometil)-2-metil-5-oxo5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]propanoato de etila como um sólido branco (13 g, 88 %). LCMS (ESI): M+H+ = 315,0.
Etapa 5: Etil2-(7-[[5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-illmetill-2metil-5-oxo-5H [1,31tiazolo[3,2-alpirimidin-3-il)propanoate.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 362/519
354/464
Figure BR112016007563A2_D0222
[00567] A uma solução de 2-[7-(clorometil)-2-metil-5-oxo-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]propanoato de etila (2 g, 6,35 mmol) em acetonitrila (30 mL) foram adicionados 5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 Hpirazol (1,1 g, s6.45 mmol), iodeto de potássio (1,06 g, 6,39 mmol), e carbonato de potássio (2,2 g, 15,9 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 2 horas a 90 Ό, resfriada para temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/4) para fornecer 2-(7-[[5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iI]metil]-2-metiI-5oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il)propanoato de etila (2,9 g, bruto) como um sólido branco. LCMS (ESI): M+H+ = 449,0.
Etapa 6: 7-[[5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]metil]-3-(1hidroxipropan-2-il)-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0223
[00568] A uma solução de 2-(7-[[5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 Hpirazol-1 -il]metil]-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il)propanoato de metila (60 mg, 0,14 mmol) em diclorometano (6 mL) foi adicionado DIBAL-H (40 mg, 0,28 mmol) aO O. A solução resultante foi agitada durante 12 horas a 25 Ό, e a reação foi em seguida extinguida por água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano/acetato de etila (2/1) para fornecer 7-[[5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]metil]-3-( 1 hidroxipropan-2-il)-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (28,7
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 363/519
355/464 mg, 51%) como um óleo amarelo claro. LCMS (ESI): M+H+ = 407,1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,60 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,943,90 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,38-1,37 (m, 3H).
Exemplo 240: 7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-3-(1 H-1,2,4triazol-5-il)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Etapa 1.7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2alpirimidina-3-carboxilato de metila.
[00569] Pd[dppf]CI2 (108 mg, 0,15 mmol) foi adicionado a uma solução de 7-(clorometil)-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxilato de metila (400 mg, 1,47 mmol), ácido [2-flúor-3(trifluorometil)fenil]borônico (457 mg, 2,20 mmol), e K2CO3 (405 mg,
2,93 mmol) em 1,4-dioxano/água (9 mL, 10:1) sob N2. A mistura foi agitada a 90 Ό durante 20 horas. A mistura reacional foi filtrada através de terra diatomácea e lavada com EtOAc. O produto bruto foi absorvida sobre terra diatomácea e purificada por cromatografia flash (gradient de 0 a 60% de EtOAc/heptano) para fornecer 7-[[2-flúor-3(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxilato de metila como um sólido laranja (409 mg, 70 %). LCMS (ESI): M+H+ = 401,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,70 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Etapa 2· ácido 7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxílico·
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 364/519
356/464
HCW° Ο
Figure BR112016007563A2_D0224
F
Figure BR112016007563A2_D0225
[00570] 7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxilato de metila (365 mg, 0,91 mmol) foi dissolvido em THF (9 mL) e LiOH a 2 M (4.5 mL, 9,12 mmol) foi adicinado. A mistura foi agitada a 60 O durante 6 horas. A mistura foi extraída com DCM (3 x 20 mL). A camada aquosa foi acidificada com HCI a 1N e extraída com DCM (4 x 20 mL). Os produtos orgânicos foram secados com MgSO4, filtrados e concentrados para fornecer ácido 7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxílico como um sólido bege bruto (186 mg, 53 %). LCMS (ESI): M+H+ = 387,1.
Etapa 3· 7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida.
[00571] Cloreto de oxalila (42 pL, 0,47 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxílico (90 mg, 0,23 mmol,) e DMF (2 pL, 0,02 mmol) em DCM (1,5 mL) aOO. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida a mistura reacional foi concentrada até secura. O solvente foi comutado para THF (0,6 mL) e uma solução de amônia em 1,4-dioxano (0,5 mol/L, 4 mL, 1,86 mmol) foi adicionado a 0 O. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi dividida em água/DCM e extraída com DCM (3x10 mL). Os produtos orgânicos foram lavados com salmoura, secadas com MgSO4, filtrados e concentrados para obter 7
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 365/519
357/464
[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida como um sólido amarelo pálido bruto (73 mg, 81%). LCMS (ESI): M+H+ = 386,2.
Etapa 4. 7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-3-(1 H-1,2,4triazol-5-il)tiazolo[3,2-alpirimidin-5-ona.
sXAxX
[00572] 7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida (73 mg, 0,19 mmol) em dimetil acetal de N,N-dimetilformamida (1,9 mL, 14,2 mmol) foi agitado a 100 Ό durante 4 horas. A mistura foi concentrada, tratada com ácido acético (1,9 mL, 32,7 mmol) e hidrazina (120 pL, 3,78 mmol), e agitada a 100 Ό durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada e purificada por HPLC preparativa e liofilização para fornecer 7-[[2-flúor-3(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-3-(1 H-1,2,4-triazol-5-il)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona como um sólido bege (19 mg, 25 %). LCMS (ESI): M+H+ = 410,1; 1H RMN ( relação de ~2:1de tautômero de triazol, * indica picos de tauômero menores, 400 MHz, DMSO-d6) δ 14,19 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,79 - 7,65 (m, 2H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,13* (s, 0,3H), 6,04 (s, 0,7H), 4,02 (s, 2H), 2,33* (s, 1H), 2,18 (s, 2H).
Exemplo 244: 3-acetil-7-[[5-cloreto-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2metóxi-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
ci
Etapa 1:5-metoxitiazol-2-amina.
<N
II X^NH2
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 366/519
358/464
[00573] A uma solução de hidrobrometo de 5-bromo-1,3-tiazol-2amina (26 g, 100 mmol) em metanol (100 mL) foi adicionado gota a gota metóxido de sódio (12 g, 222 mmol) em 40 mL metanol aOO. A solução resultante foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente e a reação foi diluída com acetato de etila. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer 5-metóxi-1,3-tiazol-2amina (6,5 g, bruto) como um sólido castanho. LCMS (ESI): M+H+ = 131,0.
Etapa 2: 2-(5-metoxitiazol-2-il)isoindolina-1,3-diona.
o
[00574] A uma solução de 5-metóxi-1,3-tiazol-2-amina (6,50 g, bruto) em acetonitrila (100 mL) foi adicionado 1,3-dioxo-2,3-diidro-1 Hisoindol-2-carboxilato de etila (10,9 g, 49,9 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite a 50 Ό e em seguida co ncentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com éter de diclorometano/petróleo (3/1) para fornecer 2-(5-metóxi-
1,3-tiazol-2-il)-2,3-diidro-1 H-isoindol-1,3-diona (5 g, 38 %) como um sólido marrom claro. LCMS (ESI): M+H+ = 261,0.
Etapa 3: 2-(4-cloreto-5-metoxitiazol-2-il) isoindolina-1,3-diona.
[00575] Uma solução de 2-(5-metóxi-1,3-tiazol-2-il)-2,3-diidro-1 Hisoindol-1,3-diona (4,00 g, 15,4 mmol) em acetonitrila (100 mL) foi tratada com N-clorossuccinimida (2,16 g, 16,2 mmol) e em seguida agitada durante 2 horas a 90 Ό. A mistura resultante foi concentrada a vácuo para fornecer 2-(4-cloreto-5-metóxi-1,3-tiazol-2-il)-2,3-diidro-1 Hisoindol-1,3-diona (4,6 g, bruto) como um sólido laranja. LCMS (ESI):
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 367/519
359/464
M+H+= 295,0.
Etapa 4: 4-cloreto-5-metoxitiazol-2-amina.
H ^nh2
[00576] A uma solução de 2-(4-cloreto-5-metóxi-1,3-tiazol-2-il)-2,3diidro-1 H-isoindol-1,3-diona (4,6 g, 15,6 mmol) em metanol (50 mL) foi adicionado ΝΗ2ΝΗ2·Η2Ο (15 mL, 308 mmol). A solução resultante foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer 4-cloreto-5metóxi-1,3-tiazol-2-amina (2 g, 78 %) como um sólido marrom claro. LCMS (ESI): M+H+= 165,0.
Etapa 5: 3-cloreto-7-(clorometil)-2-metóxi-5/-/-tiazolo[3.2-a]pirimidin-5ona.
ci ci
[00577] A uma solução de 4-cloreto-5-metóxi-1,3-tiazol-2-amina (2,00 g, 12.1 mmol) em PPA (30 g, 260 mmol) foi adicionado 4-cloro-3oxobutanoato de etila (6,00 g, 36,4 mmol). A solução resultante foi agitada durante 2 horas a 60 O e em seguida extinguid a com água/gelo. A solução resultante foi extraída com diclorometano e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/3) para fornecer 3cloreto-7-(clorometil)-2-metóxi-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (1,5 g, 47 %) como um sólido marrom claro. LCMS (ESI): M+H+ = 265,0.
Etapa 6: 3-cloreto-7-((5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-2metóxi-5H-tiazolo[3.2-a]pirimidin-5-ona.
ci
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 368/519
360/464
[00578] A uma solução de 3-cloreto-7-(clorometil)-2-metóxi-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (100 mg, 0,38 mmol) em acetonitrila (2 mL) foram adicionados 5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol (78 mg, 0,46 mmol) e carbonato de potássio (104 mg, 0,75 mmol). A solução resultante foi agitada durante 2 horas a 80 í e em seguida concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa com acetato de etila/éter de petróleo (1/2) para fornecer 3-cloreto-7-[[5-cloreto-3(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il]metil]-2-metóxi-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-
5-ona (24,4 mg, 16 %) como um sólido branco. LCMS (ESI): M+H+ = 399,9; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,58 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,02 (s, 3H).
Etapa 7: 7-((5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)metil)-3-(1etoxivinil)-2-metóxi-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
ci
[00579] A uma solução de 3-cloreto-7-[[5-cloreto-3-(trifluorometil)1 H-pirazol-1 -il]metil]-2-metóxi-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (300 mg, 0,752 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) foi adicionado tributil(1etoxietenil)estanona (543 mg, 1,504 mmol), DIEA (194 mg, 1,50 mmol), e cloreto de bis(difenilfosfino)forreceno]paládio(ll) (106 mg, 0,151 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite a 80 Ό e em seguida concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa com acetato de etila/éter de petróleo (1:2) para fornecer 7((5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -i I )meti I )-3-( 1 -etoxi vi ni I )-2metóxi-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (180 mg, 55 %) como óleo amarelo claro. LCMS (ESI): M+H+ = 435,0.
Etapa 8: 3-acetil-7-((5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-2metóxi-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 369/519
361/464
Figure BR112016007563A2_D0226
[00580] A uma solução de 7-((5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol1 -iI)metiI)-3-( 1 -etoxivinil)-2-metóxi-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (180 mg, 0,414 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (0,5 mL, saturado). A solução resultante foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente e em seguida concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa com acetato de etila/éter de petróleo (1/1) para fornecer 3-acetil-7-((5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-2metóxi-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (64,7 mg, 38 %) como um sólido branco. LCMS (ESI): M+H+ = 407,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,58 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
Exemplo 250: 7-[[5-cloreto-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-propanil2-(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0227
Etapa 1: 2-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-1,3-tiazol-4-carboxilato de me tila.
Figure BR112016007563A2_D0228
[00581] A uma solução de 2-amino-1,3-tiazol-4-carboxilato (20 g, 126 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (1,54 g, 12,6 mmol) em diclorometano/tetra-hidrofurano (200 mL/200 mL) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (33 g, 151 mmol). A solução resultante foi agitada durante horas em temperatura ambiente e em seguida concentrada a vá
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 370/519
362/464 cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1/2) para fornecer 2-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-
1,3-tiazol-4-carboxilato de metila (28 g, 86 %) como um sólido não totalmente branco. LCMS (ESI): M+H+ = 259,0.
Etapa 2: ácido 2-[[(ferc-butóxi)carbonil]amino]-1,3-tiazol-4-carboxílico.
HO^° S NHBoc
[00582] A uma solução de 2-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-1,3-tiazol-
4-carboxilato de metila (28 g, 108 mmol) em tetra-hidrofurano (300 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (10,4 g, 433 mmol) em água (150 mL). A mistura resultante foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. O pH da solução foi ajustado para 4 com ácido hidroclórico (2 mol/L). Os sólidos foram coletados por filtração para fornecer ácido 2-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-1,3-tiazol-4-carboxílico (20 g, 76 %) como um sólido não totalmente branco. LCMS (ESI): M+H+= 245,0.
Etapa 3: N-[4-[metoxi(metil)carbonil]-1,3-tiazol-2-il]carbamato de tercbutila.
Figure BR112016007563A2_D0229
[00583] A uma mistura de ácido 2-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-1,3tiazol-4-carboxílico (20,0 g, 81,9 mmol) em diclorometano (400 mL) foi adicionado cloridrato de metoxi(metil)amina (16,0 g, 164 mmol), HATU (37,4 g, 98,3 mmol), e trietilamina (16,6 g, 164 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinguida por água, em seguida extraída com acetato de etila e concentrada a vácuo para fornecer N-[4[metoxi(metil)carbonil]-1,3-tiazol-2-il]carbamato de terc-butila (20 g, 85
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 371/519
363/464
%) como um sólido vermelho claro. LCMS (ESI): M+H+ = 288,0.
Etapa 4: N-(4-propanoil-1,3-tiazol-2-il)carbamato de terc-butila.
NHBoc
[00584] A uma solução de N-[4-[metoxi(metil)carbonil]-1,3-tiazol-2il]carbamato de terc-butila (5,00 g, 17,4 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL, 1,23 mol) foi adicionado bromo(etil)magnésio (4,59 mL, 34,8 mmol) a -70 Ό. A solução resultante foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. A reação foi diluída com NH4CI aquosa saturada (30 mL), extraída com acetato de etila, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/3) para fornecer N-(4-propanoil-1,3tiazol-2-il)carbamato de terc-butila (1,3 g, 29 %) como um sólido amarelo claro. LCMS (ESI): M+H+ = 257,0.
Etapa 5: 1 -(2-amino-1,3-tiazol-4-il)propan-1 -ona.
An \ A s^nh2
[00585] A uma solução de N-(4-propanoil-1,3-tiazol-2-il)carbamato de terc-butila (1,3 g, 5,07 mmol) em diclorometano (15 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (24 mL). A solução resultante foi agitada durante 2 horas aOOeem seguida concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e em seguida lavado com bicarbonate de sódio (1 mol/L). As camadas orgânicas foram conentradas a vácuo para fornecer 1-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)propan-1-ona (750 mg, 90 %) como um sólido amarelo claro. LCMS (ESI): M+H+ = 157,0.
Etapa 6: 1 -(2-amino-5-iodo-1,3-tiazol-4-il)propan-1 -ona.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 372/519
364/464
Figure BR112016007563A2_D0230
[00586] A uma solução de 1-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)propan-1-ona (850 mg, 5,44 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado N-iodosuccinimida (1,35 g, 5,99 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente e em seguida concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/3) para fornecer 1-(2amino-5-iodo-1,3-tiazol-4-il)propan-1-ona (1 g, 65 %) como um sólido branco. LCMS (ESI): M+H+ = 283,0.
Etapa 7: 2-(5-lodo-4-Dropanil-1,3-tiazol-2-il)-2,3-diidro-1 H-isoindol-1,3diona.
Figure BR112016007563A2_D0231
[00587] A uma solução de 1-(2-amino-5-iodo-1,3-tiazol-4-il)propan-
1- ona (500 mg, 1,77 mmol) e trietilamina (89,7 mg, 0,89 mmol) em diclorometano (30 mL) foi adicionado 1,3-dioxo-2,3-diidro-1 H-isoindol-2carboxilato de etila (777 mg, 3,54 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 12 horas a 40 Ό, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/2) para fornecer 2-(5-iodo-4-propanil-1,3-tiazol-
2- il)-2,3-diidro-1 H-isoindol-1,3-diona (450 mg, 62%) como um sólido vermelho claro. LCMS (ESI): M+H+ =413,0.
Etapa 8: 2-(5-lodo-4-propanil-1,3-tiazol-2-il)-2,3-diidro-1 H-isoindol-1,3diona.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 373/519
365/464
Figure BR112016007563A2_D0232
Figure BR112016007563A2_D0233
[00588] A uma solução de 2-(5-iodo-4-propanil-1,3-tiazol-2-il)-2,3diidro-1 H-isoindol-1,3-diona (450 mg, 1,09 mmol) em N,Ndimetilformamida (10 mL) foi adicionado 2,2-difluoro-2(fluorosulfonil)acetato de etila (450 mg, 2,18 mmol) e iodeto de cobre(l) (416 mg, 2,18 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 2 horas a 80 O e em seguida concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 mL), e os sólidos foram filtrados. A solução resultante foi concentrada a vácuo para fornecer 2-[4-propanil-5(trifluorometiI)-1,3-tiazol-2-il]-2,3-diidro-1 H-isoindol-1,3-diona (230 mg, 59 %) como um sólido amarelo. LCMS (ESI): M+H+ = 355,0.
Etapa 9: 1 -[2-amino-5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4-il]propan-1 -ona.
N
Jf s'^xnh2
[00589] A uma solução de 2-[4-propanil-5-(trifluorometil)-1,3-tiazol2-il]-2,3-diidro-1 H-isoindol-1,3-diona (230 mg, 0,65 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado monoidrato de hidrazina (0,31 mL, 6,38 mmol). A solução resultante foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Após concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia f/ash em sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/1) para fornecer 1-[2-amino-5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4il]propan-1-ona (60 mg, 41%) como um óleo amarelo claro. LCMS (ESI): M+H+= 225,0.
Etapa 10: 7-(clorometil)-3-propanil-2-(trifluorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 374/519
366/464
Figure BR112016007563A2_D0234
ci
[00590] A uma mistura de 1-[2-amino-5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4il]propan-1-ona (60 mg, 0,27 mmol) em ácido polifosfórico (1 g, 8,69 mmol) foi adicionado 4-cloro-3-oxobutanoato de etila (220 mg, 1.34 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 12 horas a 130 O. A reação foi em seguida extinguida por água (25 mL), extraída com acetato de etila e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/2) para fornecer 7-(clorometil)-3-propanil-2-(trifluorometil)-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (15 mg, 17 %) como um sólido amarelo. LCMS (ESI): M+H+ = 325,0.
Etapa 11: 7-[[5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]metil]-3-proDanil2-(trifluorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Cl
[00591] A uma mistura de 7-(clorometil)-3-propanil-2-(trifluorometil)5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (15 mg, 0,05 mmol) em acetonitrila (3 mL, 57,.1 mmol) foram adicionados carbonato de potássio (13 mg, 0,09 mmol) e 5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol (10 mg, 0,06 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 2 horas a 80 Ό. Após a filtração e concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (1/3) para fornecer 7-[[5-cloreto3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]metil]-3-propanil-2-(trifluorometil)-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (4,5 mg, 21%) como um sólido marrom claro. LCMS (ESI): M+H+ = 459,0; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ
6,60 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 2,97-2,83 (m, 2H), 1,29-1,25
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 375/519
367/464 (m, 3H).
Exemplo 251: 2-[7-[(3,5-Dicloropirazol-1-il)metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila.
NC ci ci
Etapa 1: N,N-dimetil-1 H-pirazol-1-sulfonamida.
[00592] Uma solução de 1 H-pirazol (30 g, 440 mmol) em tetrahidrofurano (500 mL) foi tratada com hidreto de sódio (26 g, 648 mmol, 60 %) a 0 Ό, e em seguida agitada durante 1 hora a 0 Ό. Cloreto de N,N-dimetilssulfamoila (95 g, 661 mmol) foi adicionado gota a gota a 0 Ό. A solução resultante foi agitada durante mais 2 horas em temperatura ambiente e em seguida extinguida por água. A solução resultante foi extraída com diclorometano e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/6) para fornecer ao N,N-dimetil-1 H-pirazol-1 sulfonamida (58 g, 75 %) como óleo incolor. LCMS (ESI): M+H+ = 175,0.
Etapa 2: 5-cloreto-N,N-dimetil-1 H-pirazol-1 -sulfonamida.
ci
[00593] A uma solução de N,N-dimetil-1 H-pirazol-1 -sulfonamida (37,2 g, 212 mmol) em tetra-hidrofurano (600 mL) foi adicionado gota a gota n-BuLi (127 mL, 2,5 mmol/L) a -78 Ό. A solução resultante foi
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 376/519
368/464 agitada durante 1 hora a -78 Ό. Hexacloroetano (75,4 g, 318 mmol) em tetra-hidrofurano (400 mL) foi adicionado gota a gota a -78°C. A mistura reacional foi deixada aquecer para temperatura ambiente e foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinguida por água, em seguida extraída com diclorometano e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/6) para fornecer 5-cloreto-N,N-dimetil-1 H-pirazol-1 -sulfonamida como um óleo vermelho (39,5 g, 89 %). LCMS (ESI): M+H+ = 209,0.
Etapa 3: 5-cloreto-1 H-pirazol.
ci
[00594] A uma solução de 5-cloreto-N,N-dimetil-1 H-pirazol-1 sulfonamida (30 g, 143 mmol) em diclorometano (500 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (45,7 g, 401 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e extuinguida por água. O pH da solução foi ajustado para 8 com bicarbonate de sódio saturado. A solução resultante foi extraída com diclorometano e concentrada a vácuo para fornecer 5-cloreto-1 H-pirazol como um sólido vermelho (14 g , 95 %). LCMS (ESI): M+H+ = 103,0.
Etapa 4: 5-cloreto-1-nitro-1 H-pirazol
Cl no2
[00595] A uma solução de 5-cloreto-1 H-pirazol (14 g, 136 mmol) em ácido acético/anidrido acético (36 mL/92 mL) foi adicionado ácido nítrico fumante (36 mL). A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, e em seguida diluída com água (500 mL). Os sólidos foram coletados por filtração para fornecer 5-cloreto-1-nitro
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 377/519
369/464
H-pirazol como um sólido amarelo (7 g, 35 %).
Etapa 5: 5-cloreto-3-nitro-1 H-pirazol· ci
Figure BR112016007563A2_D0235
[00596] Uma solução de 5-cloreto-1-nitro-1 H-pirazol (3 g, 20,3 mmol) em anisol (53,6 mL) foi agitada durante a noite a 130Ό. A solução resultante foi diluída com H2O:éter de petróleo (1:1), em seguida extraída com hidróxido de sódio (10 %) e as camadas aquosas combinadas. O pH da solução foi ajustado para 2 com ácido hidroclórico (3 mol/L). A solução resultante foi extraída com acetato de etila e concentrada a vácuo para fornecer 5-cloreto-3-nitro-1 H-pirazol como um sólido amarelo (2,7 g, 90 %).
Etapa 6: 3-bromo-7-[(5-cloreto-3-nitro-1 H-pirazol-1-il)metil]-2-metil-5H-
[1.3]tiazolo[3.2-a]pirimidin-5-ona.
NO
Cl
[00597] A uma solução de 3-bromo-7-(clorometil)-2-metil-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (400 mg, 1,36 mmol) em acetonitrila (50 mL) foram adicionados 5-cloreto-3-nitro-1 H-pirazol (211 mg, 1,43 mmol), Kl (113 mg, 0,68 mmol), e carbonato de potássio (565 mg, 4,09 mmol). A solução resultante foi agitada durante 2 horas a 80 Ό, resfriada, extraída com diclorometano, e em seguida concentrada a vácuo para fornecer 3-bromo-7-[(5-cloreto-3-nitro-1 H-pirazol-1 -il)metil]-2metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido cinzento (20 mg, 4%). LCMS (ESI): M+H+ = 405,0.
Etapa 7: 7-((3-amino-5-cloreto-1 H-pirazol-1 -il)metil)-3-bromo-2-metil5H-tiazolo[3.2-a]pirimidin-5-ona.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 378/519
370/464
Figure BR112016007563A2_D0236
[00598] A uma solução de 3-bromo-7-((5-cloreto-3-nitro-1 H-pirazol-
1-il)metil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (30 mg, 0,066 mmol) em etanol/água (5 ml_/1 mL) foram adicionados pó de ferro (29 mg, 0,52 mmol) e cloreto de amônio (35 mg, 0,660 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 2 horas a 80 O, resfriada e extraída com diclorometano. A fase orgânica combinada foi concentrada a vácuo para fornecer 7-((3-amino-5-cloreto-1 H-pirazol-1 -il)metil)-3-bromo-2-metil5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido cinzento (10 mg, 4%). LCMS (ESI): M+H+ = 375,0.
Etapa 8: 3-bromo-7-[(3,5-dicloro-1 H-pirazol-1-il)metil]-2-metil-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0237
ci
[00599] A uma solução de 7-[(5-amino-3-cloreto-1 H-pirazol-1 il)metil]-3-bromo-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (1 g, 2,67 mmol) em acetonitrila (10 mL) foram adicionados nitreto de terc-butila (495 mg, 4,80 mmol) e cloreto de cobre(l) (715 mg, 5,32 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 1 hora a 25 O e em seguida concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/1) para fornecer 3-bromo-7-[(3,5-dicloro-1 H-pirazol-1 -i I) meti l]-2-meti I-5H-
[1.3] tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (200 mg, 19 %) como um sólido amarelo. LCMS (ESI): M+H+ = 395,0.
Etapa 9: 2-[7-[(3,5-dicloro-1 H-pirazol-1-il)metil]-2-metil-5-oxo-5H-
[1.3] tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropano-1-carbonitrila.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 379/519
371/464
Figure BR112016007563A2_D0238
[00600] A uma solução de 3-bromo-7-[(3,5-dicloro-1 H-pirazol-1 il)metil]-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (150 mg, 0,38 mmol) em acetonitrila/água (4 ml/0,4 ml) foram adicionados 2-(trifluoroIambda4-boranil)ciclopropano-1-carbonitrila potássico (263 mg, 1,52 mmol), carbonato de sódio (80 mg, 0,75 mmol), e dicloreto de [bis(difenilfosfino)forreceno]paládio(ll) (27 mg, 0,037 mmol). A solução resultante foi agitada durante 14 horas a 90 Ό e e m seguida concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/1) para fornecer o produto racêmico (45 mg, 31%). O produto racêmico foi separado por HPLC quiral com as seguintes condições (Coluna: Chiralpak ic 0,46*25cm, 5 um; fase móvel: 100% MeOH-HPLC; taxa de fluxo: 1 mL/minuto; detector: 254 nm) para fornecer o composto título como um sólido branco (13,3 mg, 9 %). Tempo de Retenção: 9,18 min; LCMS (ESI): M+H+ = 381,0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,25 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,99-2,94 (m, 1H), 2,39(s, 3H), 1,84-1,79 (m, 1H), 1,69-1,66 (m, 1H), 1,45-1,35 (m 1H).
Exemplo 258: 7-[[5-cloreto-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2(difluorometil)-N-etil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida.
Figure BR112016007563A2_D0239
ci
Etapa 1: 2-cloreto-7-[[5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]metil]-Netil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]DÍrimidina-3-carboxamida.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 380/519
372/464
Figure BR112016007563A2_D0240
ci
[00601] A uma solução de 2-cloreto-7-(clorometil)-N-etil-5-oxo-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida (2 g, 6,53 mmol) em acetonitrila (10 mL) foram adicionados 5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol (872 mg, 5,11 mmol), iodeto de potássio (542 mg, 3,26 mmol), e carbonato de potássio (1,8 g, 13 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 1 hora a 80 í e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/1) para fornecer de 2-cloreto-7-[[5-cloreto-3(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 -i I] meti l]-N-eti l-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida (1,1 g, 38 %) como um sólido amarelo. LCMS (ESI): M+H + = 441,0.
Etapa 2: 7-[[5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]metil]-2-etenil-Netil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida.
Figure BR112016007563A2_D0241
[00602] A uma solução de 2-cloreto-7-[[5-cloreto-3-(trifluorometil)1 H-pirazol-1 -i I] meti l]-N-eti l-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pi ri midi na-3carboxamida (500 mg, 1,14 mmol) em 1,4-dioxano/água (15 mL/1 mL) foram adicionados 2-etenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (349 mg, 2,27 mmol), carbonato de sódio, (238 mg, 2,25 mmol) e dicloreto de [bis(difenilfosfino)forreceno]paládio(ll) (83 mg, 0,11 mmol). A solução resultante foi agitada durante 14 horas a 90 Ό e em seguida concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/1) para fornecer 7-[[5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -i l]metil]-2-eteni l-N-etilPetição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 381/519
373/464
5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida como um sólido amarelo (200 mg, 41%). LCMS (ESI): M+H+ = 432,0.
Etapa 3: 7-f[5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-illmetill-N-etil-2formil-5-oxo-5H-[1,31tiazolo[3,2-alpirimidina-3-carboxamida.
Figure BR112016007563A2_D0242
ci
[00603] A uma solução de 7-[[5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol1 -il]metil]-2-etenil-N-etil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida (175 mg, 0,41 mmol) em 1,4-dioxano/água (5 mL/3 mL) foram adicionados tetróxido de ósmio (1,03 mg, 0,004 mmol), Nmetilmorfolina-N-óxido (94,83 mg, 0,811 mmol), e periodato de sódio (173 mg, 0,81 mmol). A solução resultante foi agitada durante 14 horas a 25 Ό e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/2) para fornecer 7-[[5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -i I] meti l]-N-eti I-2formil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida (50 mg 28 %) como um sólido amarelo claro. LCMS (ESI): M+H+ = 456,0.
Etapa 4: 7-((5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-2(difluorometil)-N-etil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida.
Figure BR112016007563A2_D0243
ci
[00604] A uma solução de 7-[[5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol1 -il]metil]-N-etil-2-formil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida (100 mg, 0,23 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado trifluoreto de bis(2-metoxietil)amino]súlfur (510 mg, 2,31 mmol) aOO. A solução resultante foi agitada durante 14 horas a 25 Ό, e em seguida extinguida por água. A solução resultante foi extraída com
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 382/519
374/464 acetato de etila e concentrada a vácuo para fornecer 7-[[5-cloreto-3(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il]metil]-2-(difluorometil)-N-etil-5-oxo-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida como um sólido branco (21,2 mg, 20 %). LCMS (ESI): M+H+ = 456,0; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,10-6,83 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,30(s, 2H), 3,54-3,47 (m, 2H), 1,28-1,25 (m, 3H).
Exemplos 266 e 267: 2-[2-cloreto-7-[[5-cloreto-3-(trifluorometil)pirazol-
1-illmetill-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-illciclopropanocarbonitrila (cis enantiômeros)·
Figure BR112016007563A2_D0244
ci
Etapa 1: N-(4-bromo-5-cloreto-1,3-tiazol-2-il)carbamato terc-butila.
Figure BR112016007563A2_D0245
NHBoc
[00605] A uma solução de N-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)carbamato de terc-butila (5 g, 17,9 mmol) em tetra-hidrofurano (100 ml) foi adicionado gota a gota LDA (29,4 ml, 2 mol/L) a -78 O, ea mistura resultante foi agitada durante 1 hora a -78°C. Em seguida à mistura foi adicionada uma solução de hexacloroetano (14 g, 59,1 mmol) em tetrahidrofurano (50 ml) a -78 Ό. A reação foi agitada durante mais 15 horas em temperatura ambiente. A reação foi extinguida por água, em seguida extraída com diclorometano e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/9) para fornecer N-(4-bromo-5-cloreto-1,3tiazol-2-il)carbamato de terc-butila (4,07 g , 72%) como óleo amarelo. LCMS (ESI): M+H+ = 313,0.
Etapa 2: 4-bromo-5-cloreto-1,3-tiazol-2-amina.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 383/519
375/464
Figure BR112016007563A2_D0246
[00606] A uma solução de N-(4-bromo-5-cloreto-1,3-tiazol-2il)carbamato de terc-butila (4,07 g, 13,0 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (29.7 g, 260 mmol), e a reação foi agitada durante 15 horas em temperatura ambiente. O pH da solução foi ajustado para 7 com bicarbonate de sódio saturado, em seguida extraído com diclorometano e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/5) para fornecer 4-bromo-5-cloreto-1,3-tiazol-2amina (1,02 g, 37 %) como um sólido branco. LCMS (ESI): M+H+ = 213,0.
Etapa 3: 3-bromo-2-cloreto-7-(clorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona.
Figure BR112016007563A2_D0247
[00607] A uma solução de 4-bromo-5-cloreto-1,3-tiazol-2-amina (700 mg, 3,28 mmol) em ácido polifosfórico (2,81 g, 24,4 mmol) foi adicionado 4-cloro-3-oxobutanoato de etila (1,08 g, 6,56 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 110 Ό e resfriada para temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinguida por água e o pH da solução foi ajustado para 7 com hidróxido de sódio (1 mol/L). A solução resultante foi extraída com diclorometano e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/3) para fornecer 3-bromo-2cloreto-7-(clorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (900 mg, 87 %) como um sólido branco. LCMS (ESI): M+H+ = 313,0.
Etapa 4: 3-bromo-2-cloreto-7-((5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1il)metil)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona.
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 384/519
376/464
Br
Cl
5Άΐ
Cl
[00608] A uma solução de 3-bromo-2-cloreto-7-(clorometil)-5H-
[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (500 mg, 1,59 mmol) em acetonitrila (10 mL) foram adicionados 5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol (327 mg, 1,92 mmol), iodeto de potássio (133 mg, 0,80 mmol), e carbonato de potássio (442 mg, 3,20 mmol). A solução resultante foi agitada durante 2 horas a 80 í e resfriada. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/9) para fornecer 3-bromo-2-cloreto-7-(clorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-
a]pirimidin-5-ona como um sólido branco ( 300 mg, 60 %). LCMS (ESI): M+H+= 448,0.
Etapa 5: 2-(2-cloreto-7-[[5-cloreto-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 il]metil]-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il)ciclopropano-1carbonitrila (enantiômero 1)·
NC ci ci
[00609] A uma solução de 3-bromo-2-cloreto-7-[[5-cloreto-3(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 -i I] meti l]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (100 mg, 0,22 mmol) em 1,4-dioxano/água (3 mL/0,3 mL) foram adicionados 2-(ciano)ciclopropiltrifluoroborato de potássio (77,2 mg, 0,45 mmol), dicloreto de [bis(difenilfosfino)forreceno]paládio(ll) (16,3 mg, 0,022 mmol), e fosfato de potássio (94,8 mg, 0,45 mmol). A solução resultante foi agitada durante 14 horas a 85 Ό e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/1) para fornecer o produto ra
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 385/519
377/464 cêmico (40 mg, 41%). Em seguida o produto racêmico foi separado com HPLC quiral com as seguintes condições (Coluna: Phenomenex Lux 5u Cellulose-4, AXIA Packed 250*21,2 mm, 5 um; fase móvel: 100% MeOH; taxa de fluxo: 20 mL/minuto; detector: 254 nm/220 nm) para fornecer dois enantiômeros. Enantiômero 1 (pico 1, sólido branco,
7,5 mg, 8 %): Tempo de Retenção: 1,54 minutos; LCMS (ESI): M+H+ = 434,0; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,59 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 2,98-2,93 (m, 1H), 1,88-1,82 (m, 2H), 1,66-1,61 (m, 1H). Enantiômero 2 (pico 2, 6,1 mg, 6 %): Tempo de Retenção: 2,06 min; LCMS (ESI): M+H+ = 434,0; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,59 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,24(s, 2H), 2,99-2,89 (m, 1H), 1,88-1,82 (m, 2H), 1,66-1,61 (m, 1H).
[00610] Os seguintes exemplos foram preparados usando métodos análogos àqueles descritos na coluna de Método de Referência ou Exemplo apropriado (Método Ref. ou Ex.). dados analíticos foram obtidos para cada composto.
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
1 \ o HN—y O F V 7-[(3-ciclopropil-2flúor-fenil)metil]-N,2dimetil-5-oxotiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 21
2 HN—O F N-etil-2-metil-5-oxo-7[(2,3,6trifluorofenil)metil]tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 21
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 386/519
378/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
3 N Ny O 11 Xóúó 2-flúor-3-[(2-metil-3oxazol-2-il-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidin7-il)metil]benzonitrila Método 24
4 Ά V7 HN —O Y ΑχΥχι 7-[(5-ciano-3ciclopropil-2-flúorfenil)metil]-N-etil-2metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 21
5 Ά .o / N-etil-7-[(2-flúor-3metóxi-fenil)metil]-2metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 21
6 \ o HN —# O F * 7-[(3-ciclopropil-2flúor-fenil)metil]-6flúor-N,2-dimetil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 21
7 --NH ’te- 2-[7-[(3-cloro-2-flúorfenil)metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]-Nmetil-acetamida Método 2
8 /ZK? z )=O o 7-[(3-cloro-2-flúorfenil)metil]-N-etil-6flúor-2-metil-5-oxotiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 21
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 387/519
379/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
9 Η ZO O F V Λ -<X1 £T 7-[(4,5-difluoro-2metóxi-fenil)metil]-N,2dimetil-5-oxotiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 21
10 o xóa \l I 2-flúor-3-[[2-meti 1-3-(2- metilciclopropil)-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidin- 7-il]metil]benzonitrila Método 20
11 •nh V7 ^~~~\ ° Y 0 k Λ A ± Axi x) 2-[7-[(3-ciclopropil-2flúor-fenil)metil]-2metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]-Nmetil-acetamida Método 2
13 A zO HN-^ O AiVfi/ s- J AF N-etil-6-flúor-7-[[2flúor-3(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 21
14 F H Q 0 F — AcÓl χ s^‘nx^zZ^· c —F I 7-[[2-cloro-5(trifluorometil)fenil]metil]-N,2dimetil-5-oxotiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 21
15 F f—i /zP H HN~y 0 ΑύΥο I F 7-[(3-ciano-2-flúorfenil)metil]-6-flúor-2metil-5-oxo-N-(2,2,2trifluoroetil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 21
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 388/519
380/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
16 Η ,0 N-zZ 0 F Αγ Cl rF 7-[(2-cloro-4,5difluoro-fenil)metil]N,2-dimetil-5-oxotiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 21
17 HN-^ O F w/ F 7-[[4,5-difluoro-2-(2- fluoroetil)fenil]metil]-Netil-2-metil-5-oxotiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 21
18 ΜΗ F ° F'Z ° VA 7 F A-At As. // s N 2-[7-[[5-ciclopropil-3(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]-Nmetil-acetamida Método 2
19 ~NH 2-[7-[[2-flúor-3(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]-Nmetil-acetamida Método 2
20 Ά .o HN—# 0 Cl 7-[(5-cloro-3-metilpirazol-1 -il)metil]-Netil-2-metil-5-oxotiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 389/519
381/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
21 Ά .ο ΗΝΎ j? Cl 7-[(3-cloro-5-metilpirazol-1 -il)metil]-Netil-2-metil-5-oxotiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
22 Ά .o ΗΝΎ J? Cl A nA nA s N 7-[(3-cloro-5ciclopropil-pirazol-1 il)metil]-N-etil-2-metil5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3- carboxamida Ex. 28
23 \ z° l\ HN—Z 0 I/ aAj? s N Cl 7-[(5-cloro-3ciclopropil-pirazol-1 il)metil]-N-etil-2-metil5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3- carboxamida Ex. 28
25 NH AAa 2-[7-[(N-etil-4-flúoranilino)metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]-Nmetil-acetamida Método 2
26 Ά .O F HN—# O F^/ N-etil-2-metil-7-[[5metil-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-5-oxotiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 390/519
382/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
27 A yo HN-~^ O O A N=\ -(a JCQ s N q Lf F! F N-etil-2-metil-7-[[3metil-5(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-5-oxotiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
29 Aó F zNx Jr-F m Cl 7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-N-etil-2metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
30 \ o HN-Z' O XyY π f F F 7-[[3-(difluorometil)-2flúor-fenil]metil]-6flúor-N,2-dimetil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 21
31 Ά ,o HN-~^ O Αχη F S N — F F 7-[[3-(difluorometil)-2flúor-fenil]metil]-N-etil6-flúor-2-metil-5-oxotiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 21
32 \ 0 ΗΝ-χ 0 z. AÓl â 7-(4-biciclo[4.2.0]octa- 1,3,5-trienilmetil)-N,2dimetil-5-oxotiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 21
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 391/519
383/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
33 Ά β Z\^OH ΗΝχ 0 zón s N-etil-7-[[2-flúor-3-(1hidroxiciclopropil)fenil]metil]-2-metil5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 21
34 Xí 6-flúor-3-[2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil- 7-[3(trifluorometil)fenóxi]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Ex. 12
35 Ά β Ζ\β ΗΝχ' 0 χ 4xYyj 5^χζ%ζ N-etil-7-[[2-flúor-3-(1fluorociclopropil)fenil]metil]-2-metil5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 21
36 F ' ,o J HN-^ ο X S \|Az%z N-etil-7-[[2-flúor-3-[1 (fluorometil)vinil]fenil]metil]-2metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 21
37 H .0 N-# 0 F 7-[(2-etinil-4,5-difluorofenil)metil]-N,2-dimetil5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 21
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 392/519
384/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
38 \ χΆ xS aay \l 1 J 2-flúor-3-[[2-metil-5oxo-3-[2(trifluorometil)ciclopropil]tiazolo[3, 2-a]pirimidin-7il]metil]benzonitrila Método 20
40 --1 F \ ,o HN—# 0 F — KÚX í N-etil-7-[[2-flúor-3(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
41 \ y° I HN-# 0 1 M 7-[(3-ciano-2-flúorfenil)metil]-N-etil-5oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
42 Ά .0 K _F HN—# 0 Y AXco 7-[[3-(difluorometil)-2flúor-fenil]metil]-N-etil5-OXO-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
43 Ά .0 f ΗΝ~γ O F-/ XaA F s N — Y Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -i I] meti l]-N-eti I-5-0X02(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 393/519
385/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
44 Ά ,ο TA I Cl I Λν il Ν=\ F -Ha F s N H A 7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol1 -i I] meti l]-N-eti I-5-OXO2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
45 A O F N-etil-7-[[5-metil-3- (trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
46 A Ω HN —# O fjlKA i \AnA^«^ A N-etil-7-[[3-metil-5- (trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
48 A ,o HN—0 O AÃXy N-etil-7-[2-flúor-3(trifluorometil)fenóxi]2-metil-5-oxotiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 12
49 Ά N HN—# Ο II 7-[(3-ciano-2-flúor-5metil-fenil)metil]-N-etil2-metil-5-oxotiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 21
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 394/519
386/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
50 A zo Acó 7-[(3-cloro-2-flúorfenil)metil]-N-etil-5oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
51 F o f F HN—& O F—I—F ΑΧώ 7-[[2-flúor-3(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5oxo-N-(2,2,2trifluoroetil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 25
52 F J \ O F F HN—# O F^> N=\ s N — 2-metil-7-[[5-metil-3(trifluorometil)pirazol1-il]metil]-5-oxo-N(2,2,2trifluoroetil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 25
53 \ O F HN—/· O F./ 4/π a F s N 7-[[5-ciclopropil-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-N-metil-5oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 395/519
387/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
54 \ Ο Γ\ ΗΝ-γ Ο Lx fV 7-[[3-ciclopropil-5(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-N-metil-5oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
55 \ .O F O F^/ F s N — A Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-N-metil-5oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
56 \ .O ΗΝΎ H Cl A 7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-N-metil-5oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
57 F J\ ,O F r HN-Y O F^/ \ 11 /r Υν ,! N=\ -<A V? s N 7-[[5-ciclopropil-3(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-2-metil-5oxo-N-(2,2,2trifluoroetil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 25
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 396/519
388/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
58 F F—J F \ >° r ΗΝ-γ O ΛνΑ n=\ Ya JU7 s N Y 7-[[3-ciclopropil-5(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-2-metil-5oxo-N-(2,2,2trifluoroetil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 25
59 Η n JL N —J 0 F--F AÒCÓ 7-[2-flúor-3(trifluorometil)fenóxi]N,2-dimetil-5-oxotiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 12
60 --1 F \ ,o HN—# O F--F 2-cloro-N-etil-7-[[2flúor-3(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxotiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 258
61 \ O F “Ύ A AAAUf N-metil-7-[[5-metil-3- (trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
62 \ .0 ΗΝ-γ O a N-metil-7-[[3-metil-5- (trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 397/519
389/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
63 \ .0 X HN—# 0 F--F F s N 7-[[2-flúor-3(trifluorometil)fenil]metil]-N-metil5-OXO-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
64 \ 0 HN—Z 0 Cl 7-[(3-cloro-2-flúorfenil)metil]-N-metil-5oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
65 F F—J ρ'λ .O F r HN-^ O F-/ \ 11 /v Ji N=\ —Ca JCQ s n Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-2-metil-5oxo-N-(2,2,2trifluoroetil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 25
66 F f—j ρ'λ yO F ΗΝΎ ? Cl A <F 7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-2-metil-5oxo-N-(2,2,2trifluoroetil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 25
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 398/519
390/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
67 R F H Aí Ά j fJTf F 2-metil-7-[[3-metil-5(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-5-oxo-N(2,2,2trifluoroetil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 25
68 HN*—J O w.. F 7-(3-ciano-2-flúorfenóxi)-N-etil-2-metil5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 12
69 --. N \ ,o li HN-.S 0 11 Aix ) 2-cloro-7-[(3-ciano-2flúor-fenil)metil]-N-etil5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 258
70 \ zo HN-A 0 «:» N II 7-[(3-ciano-2-flúorfenil)metil]-N-metil-5oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
71 ^•NH F X: ) N-etil-2-[7-[[2-flúor-3(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3il]acetamida Método 2
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 399/519
391/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
72 Η ,Ο Ν —# Ο ΑνΑ Ν^\ F s Ν ρ N,2-dimetil-5-oxo-7- [[4(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
73 Υ7 0 F-- λΖιχ 3-ciclopropil-7-[2-flúor3(trifluorometil)fenóxi]2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Ex. 12
74 F F— fA 9 V xA Ν π r A r 1 L N 3-[[2-cloro-5-oxo-3-[2(trifluorometil)ciclopropil]tiazolo[3, 2-a]pirimidin-7-il]metil]2-flúor-benzonitrila Ex. 267
75 ^ΝΗ F X—0 F— °F -A Fx. xs —F 2-[7-[[2-flúor-3(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]-Nmetil-acetamida Método 2
76 \ zO F HN —J O F-/ \ U 7x Ανϊ1 n=\ JCO s n — X' 7-[[5-ciclopropil-3(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-N-etil-2metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
77 F F—1 F\ H V -A F. . AjX s '‘Ν'Άγ' N II 2-flúor-3-[2-metil-5oxo-3-[2(trifluorometil)ciclopropil]tiazolo[3, 2-a]pirimidin-7-il]óxibenzonitrila Ex. 12
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 400/519
392/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
78 ^NH F ^~~~\ 0 ° λ U /f n=\ \-As- X ^n^A s N X 2-[7-[[5-ciclopropil-3(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]-Nmetil-acetamida Método 2
79 NH A— 0 X. °z v JL j AnX n=\ f3c—< I / \ X ^n^A s N X X 2-[7-[[3-ciclopropil-5(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]-Nmetil-acetamida Método 2
80 \ J 0’p fl F ο X X A J axYx —F 7-[[2-flúor-3(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-3(metilsulfonilmetil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 10
81 r-NH Vo: 7-[[2-flúor-3- (trifluorometil)fenil]metil]-3-(1 Himidazol-2-ilmetil)-2metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 10
82 Ά q s — Yl ] N-etil-7-[(N-etil-4-flúoranilino)metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 401/519
393/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
83 A .ο F s N — X] N-etil-7-[(N-etil-4-flúoranilino)metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
84 λ ° F \— f_HaXX N II 2-flúor-3-[[3-(2metilciclopropil)-5-oxo2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-7il]metil]benzonitrila Ex. 207
85 ο ί AA J 3-[[2-cloro-3-(2metilciclopropil)-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidin7-il]metil]-2-flúorbenzonitrila Ex. 267
86 0 F—· 4a10X 7-[2-flúor-3- (trifluorometil)fenóxi]- 2-metil-3-(2metilciclopropil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Ex. 12
87 ---» F HN—ά 0 F — >Aòa —F N-etil-7-[[2-flúor-3(trifluorometil)fenil]metil]-2isopropil-5-oxotiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 21
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 402/519
394/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
88 F FA 9 F £ F. N II 2-flúor-3-[[5-oxo-2(trifluorometil)-3-[2(trifluorometil)ciclopropil]tiazolo[3, 2-a]pirimidin-7- il]metil]benzonitrila Ex. 207
89 F [Ά. 11 / F L // N || A s N Cl 6-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2,3-di-hidro1Hciclopenta[3,4]tiazolo[1,4a]pinmidin-8-ona Método 27
90 A f-TF F 6-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2,3-di-hidro1Hciclopenta[3,4]tiazolo[1,4a]pinmidin-8-ona Método 27
92 -—OH F / 0 F-- 1 A f. AôiY —F 6-[[2-flúor-3(trifluorometil)fenil]metil]-1 (hidroximetil)-2,3-dihidro-1Hciclopenta[3,4]tiazolo[1,4a]pinmidin-8-ona Método 27
93 \ .0 J ΗΝ-γ 0 F— V A F. Aul —F 2-etil-7-[[2-flúor-3(trifluorometil)fenil]metil]-N-metil5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 21
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 403/519
395/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
94 n^^-7 F NJ O F--F F V xA K xA +CÜ.D 2-[7-[[2-flúor-3(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonit rila Ex. 207
95 /-^0H F / 0 F^/ JL / F L # N ú N=\ 1 ' /> Q-A- A xN^z/ s n— y 6-[[5-ciclopropil-3(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-1 - (hidroximetil)-2,3-dihidro-1Hciclopenta[3,4]tiazolo[1,4a]pinmidin-8-ona Método 27
96 \ _O F H —# O F^/ N V A AF >7 N'Ai N==\ JUQ s N— y Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-N,2-dimetil5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
97 \ O A A -γΗ II A xNA s N Y \_-f F-^\ F 7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-N,2-dimetil5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
98 ~~~NH F A~\ ° fa °z V A 7 F >7 Ν']! Ν=\ -ASA JGp Cl 2-[7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metil-5- oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]-Nmetil-acetamida Método 2
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 404/519
396/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
99 ~NH o í ° V Ã F^rF —Ci II X N N=\ Cl 2-[7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metil-5- oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]-Nmetil-acetamida Método 2
100 H°X7 0 FJ Aa 7-[[2-flúor-3- (trifluorometil)fenil]metil]-3-(2hidroxiciclopropil)-2metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 20
101 n/ o f— —F J 2-[7-[2-flúor-3(trifluorometil)fenóxi]2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidin3il]ciclopropanocarbonit rila Ex. 12
102 HO F λ 0 FX \ 11 7X Λ' Α N==\ -<Λ JUnJ s N \/ X Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1-il]metil]-3-[2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Método 15
103 HO λ ° -Çk Vs s N F— F Cl —F 7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol1-il]metil]-3-[2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Método 15
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 405/519
397/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
104 A 0 A Αχό s N — Cl 2-[7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonit rila Método 15
106 F HN-^ 0 F— ) 7-[[2-flúor-3(trifluorometil)fenil]metil]-Nisopropil-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 21
107 Ά o í \l 2-flúor-3-[2-meti 1-3-(2- metilciclopropil)-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidin7-il]óxi-benzonitrila Ex. 12
108 J\/0H 0 F-/ 0 /> //n A Nf=\ ----\ I ' z> s N Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-3-(1 -hidróxi1-metil-etil)-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Método 18
109 V0H o \ 11 Cl À-Nqi nA s N— y F F > 7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-3-(1 -hidróxi1-metil-etil)-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Método 18
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 406/519
398/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
110 \γ0Η 0 fA \ 0 /A AnA n=\ s N A Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1-il]metil]-3-(1hidroxietil)-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Método 18
111 VOH o \ U Cl ΑνΆι n A ----\ I ‘ z> s Y A-f F“\ F 7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol1-il]metil]-3-(1hidroxietil)-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Método 18
112 '—/ \ z° HN^/' 0 F — *) 7-[[2-flúor-3(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5oxo-N-sec-butiltiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 21
113 /A h aA ) 3-[[3-(azetidin-1-il)-2metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il]metil]-2flúor-benzonitrila Método 6
114 N F \A O F^/ —f ΐ II F s N Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3carbonitrila Método 17
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 407/519
399/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
115 N Y X ci -A? ii H s N F F>V 7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3carbonitrila Método 17
116 F Λ 0 F-/ \ U yF A^N |i nA AO s N Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-3-ciclopropil2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 15
117 z / ° -Π \A L -n^V V^O 7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-3-ciclopropil2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 15
118 ~~^<7 F A 0 F-/ \ ll Of -Hfi II s Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metil-3-(2- metilciclopropil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 15
119 O F —f 0 fa Λ U Of AN |] N=A ----\ I 1 z> Jk A s N Cl 3-acetil-7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Método 18
120 Ό Al ci /Z Nzqi N*=\ —\ I 1 /> q-Aj. A s N Λ Δ-—F F-\ F 3-acetil-7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Método 18
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 408/519
400/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
121 _ F --<7 F. -F 0 \ F\ N ll Cl \ k II L II 2-cloro-7-[[2-flúor-3(trifluorometil)fenil]metil]-3-(2metilciclopropil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 33
122 /=N N \ Ã Cl Ν'!] N=\ —\ 1 7 Z s N Y f-TF F 7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metil-3- pirimidin-5-iltiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Método 15
123 \ ,0 — HN —ά 0 y> Nss=\ -Ca Ju J s N Y Jl—f F-*V F 7-[[3-ciclopropil-5(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-N-etil-2metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
124 Ά y° HN—ά 0 4Λ \-Ά A. .n. _n. s ^*N >j^ A 7-[[(5-cloro-2-piridil)metil-amino]metil]-Netil-2-metil-5-oxotiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
125 N^T7 f Λ 0 \ 11 y^F N”i1 n=\ Aa JAQ Cl 2-[7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonit rila (enantiômero cis 1) Método 15
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 409/519
401/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
126 N^r7 f Λ 0 N”il N=\ Aa JUQ s N X/ Cl 2-[7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonit rila (enantiômero c/s 2) Método 15
127 i-IN-.Z 0 \ X f3c /° \ N^^CI 7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-N-etil-2metóxi-5-oxotiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 91
128 Ίην—Z o /° ~vXUL 'n^z^cf3 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-N-etil-2metóxi-5-oxotiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 91
129 Ά 0 F HN—0 F^/ 7-[[5-ciclopropil-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-N-etil-2metóxi-5-oxotiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 91
130 z° fx- HN—0 V> \ N=\ \-X X Ax/ Jk-F F-A F 7-[[3-ciclopropil-5(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-N-etil-2metóxi-5-oxotiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 91
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 410/519
402/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
131 o f_L· -O 2-[7-[[2-flúor-3(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonit rila Método 20
132 N^\ 1 /2 F HN — / 0 F-/ Ά JL y f ΑΝ ίΐ n=\ s N X Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metil-3(1 H-pirazol-5il)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 15
133 N^\ 1 /> HN--/ O \ 11 Cl A‘N'^71 N=\ A ^N^z/ s N Ju-F F'-'y F 7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metil-3(1 H-pirazol-5il)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 15
134 N c Ύ I A || A q-Ά A ^n-z/ s n -γ Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metil-3-(3piridil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 15
135 X i fa /7 N^A] N A —\ 1 ' )> \·Ά. X S Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-3isopropenil-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Método 15
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 411/519
403/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
136 HO Aç-7 f A 0 \ II yF Ί nA Aa AO s N Cl 7-[[5-cloro-3- (trifluorometil)pirazol- 1-il]metil]-3-[2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona (enantiômero trans 1) Método 15
137 HO Aç-i f A 0 ΡΆ \ II yF # N j N=A Aa AO Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1-il]metil]-3-[2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona (enantiômero trans 2) Método 15
138 F A/ 0 F^/ V JL 7 F AnO NA —\ I 7 λ \-A xA χΝ^/Ζ s N A Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-3-(5-flúor-3piridil)-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Método 15
139 F N Vy o Π Cl # nA] N s=\ —\ I 7 λ xA xNA s N A V-f F*\ F 7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-3-(5-flúor-3piridil)-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Método 15
140 \ O F AY O F^O -Y ΐ il HF Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metil-3propanoil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 18
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 412/519
404/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
141 \ o V Ã zcl /7 N'XX N=\ S A XF F 7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metil-3propanoil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 18
142 f^S F NísZ O F-A —fi il ΔF \Χ· X x-A s N X Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metil-3tiazol-2-il-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 15
143 \ Z s N— N-etil-7-[[(5-flúor-2piridil)-metilamino]metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
144 f Λ 0 FX f V A XF I A~N > N=\ —C I < /> 1 \X Λ ^n^a F s N X Cl 2-[7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonit rila Ex. 207
145 λ íí Cl F V X J I A-N |1 N=\ fH—C 1 > )> 1 \X- X ^n^A F s N X F-rF F 2-[7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonit rila Ex. 207
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 413/519
405/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
146 F pJ N ΓΑ í? AA A 2-flúor-3-[[5-oxo-2(trifluorometil)-3-[2(trifluorometil)ciclopropil]tiazolo[3, 2-a]pirimidin-7- il]metil]benzonitrila Ex. 207
147 Ά .o 4Λ < s N N-etil-7-[[etil-(5-flúor-2piridil)amino]metil]-2metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
148 \ z° \-Aj. A JOk s N xp N-etil-7-[[etil(2piridil)amino]metil]-2metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
149 X i A -Ca JUj s Y Cl 3-(5-cloro-3-piridil)-7[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Método 15
150 ciaT) 1 Ã Cl AA n=\ s N— X A-F F^\ F 3-(5-cloro-3-piridil)-7[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Método 15
151 z--S il z> F N O F-/ V JL 7 F N^il Ní=\ —\ 1 1 /> s ν'' Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metil-3tiazol-4-il-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 15
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 414/519
406/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
152 Ά .ο HN—ά 0 -C1 1 < s Ν γ 7-[[(5-cloro-2-piridil)etil-amino]metil]-N-etil2-metil-5-oxotiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
154 ο fX ΑΧ CI 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metil-3-[2- metilciclopropil]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona (enantiômero trans 1) Método 15
155 ο fX ΑΧ CI 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metil-3-[2- metilciclopropil]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona (enantiômero trans 2) Método 15
156 •—> F \ A HN—# Ο F--F ΑΑδ 2-etóxi-N-etil-7-[[2flúor-3(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxotiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 91
157 Ο ΑΆ ο f^/ F λ U /F Αν'Άι ν=\ S Ν CI 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1-il]metil]-3-(2-flúor-3piridil)-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Método 15
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 415/519
407/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
158 Í^O F N^/ O F^> —Ci II H F s n y Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metil-3oxazol-2-il-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 15
159 0 N^/ O \ J Cl /7 Ν']! N=\ ---\ I ' A S N Y F F F 7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metil-3oxazol-2-il-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 15
160 F. F V-F 0 F-/ Αλ A' Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metil-3(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 15
161 F V-f o F V Ϊ /Cl n=\ —\ I 7 /> A χΝ. A s N— Y L-f F^\ F 7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metil-3(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 15
162 0 Fx f4aÓo5 2-[7-[[2-flúor-3(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonit rila Ex. 207
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 416/519
408/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
163 A s ν γ η 7-[[(5-cloro-2-piridil)metil-amino]metil]-3[2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Método 14
164 A yo ΗΝΎ J? Cl _Δ II Δ Cl 7-[(3,5-dicloropirazol- 1 -il)metil]-N-etil-2metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
165 --1 F HN-^ O F--F F_p° Δ0Ο0 F N-etil-7-[[2-flúor-3(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-2(2,2,2trifluoroetóxi)tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 91
166 .0 F Ά 0 FA αΔ F s N — Cl 3-acetil-7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1-il]metil]-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Ex. 207
167 AA-’5 F s N — £ Δ F 3-acetil-7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol1-il]metil]-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Ex. 207
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 417/519
409/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
168 X F k zN-, 0 F^/ N Ά I Af AnAi n=\ -Ca JLP s N Cl 3-[(4-cloropirazol-1- il)metil]-7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Método 10
169 // F —T 0 F>k F \ JL ν' F I /An A A F s N — Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-3isopropenil-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Ex. 207
170 Xn f HN^ 0 F^/ AXq Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1-il]metil]-3-(1Himidazol-2-il)-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Ex. 258
171 z/s=N N\\ 3 f f \ JL 7F 1 An nss\ F s N — Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -i I] meti l]-3-pi ri midi n-5il-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Ex. 207
172 LL W-A O=< z Jl 2— LL--LL LL 7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol1 -i I] meti l]-3-pi ri midi n-5il-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Ex. 207
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 418/519
410/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
173 N Λ íí Cl F V Jk J F-Lfn O F F 7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-3-(3-piridil)2- (trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Ex. 207
174 yO F f „/A AF f-h F Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-N-etil-5-oxo2-(2,2,2trifluoroetóxi)tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 91
175 A 0 F HN-Z' 0 F^/ Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-etóxi-Netil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 91
176 hN—A 0 am L-F f-^v F 7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-etóxi-Netil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 91
177 \ ZO F 0 F-/ ' λ Jl y F -A| ll s N A Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metil-3-(2metilpropanoil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 18
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 419/519
411/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
178 \ A X Cl ΐ II H As. ^n. zz s Y F^TF F 7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metil-3-(2metilpropanoil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 18
179 '—Γ F ' z° HN-Z 0 F — A: 7-[[2-flúor-3(trifluorometil)fenil]metil]-2-metilN-[(1 R)-1 -metilpropil]5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 21
180 '—ν'* F HN-Z 0 F — A: 7-[[2-flúor-3(trifluorometil)fenil]metil]-2-metilN-[(1 S)-1 -metilpropil]5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 21
191 ~Ά z° HN—Z O 4i\ó AAsJA S Y Cl 7-[[(4-cloro-2-piridil)etil-amino]metil]-N-etil2-metil-5-oxotiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
182 A.n. _n. S ''n— Ύ 7-[[(5-flúor-2-piridil)metil-amino]metil]-3[2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Método 15
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 420/519
412/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
183 \ F O-— O F·^/ V JL y F Ν'ηι N=\ AA W s N — Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-3(metoximetil)-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Método 10
184 Λι Z F s N — Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-3-ciclopropil- 2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Ex. 91
185 \ F n-sS—. 0 F —/ OA 4' Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metil-3(metilsulfonilmetil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 10
186 AxA.X s N — g Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metil-3(pirazol-1 ilmetil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 10
187 F Xj o F--F AAq Cl 2-[7-[[2-cloro-5(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonit rila Método 20
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 421/519
413/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
188 O o fA AVp s y Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-3-ciclobutil2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Ex. 28
189 Ri ç s N — Y UF f-\ F 7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-3-ciclobutil2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Ex. 28
190 Άγι 2-[7-[[(5-cloro-2piridil)-metilamino]metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonit rila Método 14
191 h°Xa / s n y 7-[[etil-(5-flúor-2piridil)amino]metil]-3[2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Método 14
192 F ci í? ρΆ \ U /f # N] N=\ ----\ 1 ' z> s y Cl 3-cloro-7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Método 15
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 422/519
414/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
193 AA Λ-f F\ F 3-cloro-7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Método 15
194 AA A 2-[7-[(4,5-difluoro-2metóxi-fenil)metil]-2metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonit rila Método 23
195 A\ o n^Z Λ ji All s n Y η 2-[7-[[etil-(5-flúor-2piridil)amino]metil]-2metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonit rila Método 14
196 AjV s n— γ η 7-[[(5-cloro-2-piridil)etil-amino]metil]-3-[2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Método 14
197 /N X ° A AnA nA -U.LQ Cl 5-[7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]piridina3-carbonitrila Método 15
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 423/519
415/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
198 AA ° fA AaT Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1-il]metil]-2-metil-3(2,2,2trifluoroacetil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 10
199 F Λ 0 F-/ f V JL F 1 JA F s N — Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1-il]metil]-3-(2metilciclopropil)-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Ex. 207
200 íí d f V A J F_L?^ |] 1 \ A- A /7 F s n — F F 7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol1-il]metil]-3-(2metilciclopropil)-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 15
201 /^N N\\ Ã F A-/ 0 F-/ λ 11 TA /7 n A N=\ —\ 1 7 z s Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metil-3- pirimidin-5-iltiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Método 15
202 Z=N Q o fA λ U TA τΤ’Ν'ιΙ N==\ /-Ca W ' s N A Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1-il]metil]-2-etil-3-(3piridil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 23
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 424/519
416/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
203 F F/ PH F F \ A / F > N^=\ -Ca JL· v s N— Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metil-3(2,2,2-trifluoro-1 hidróxi-etil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 14
204 H A Ν —ά O γχ S ‘ZX/ XjX 7-[[(5-bromo-2-piridil)etil-amino]metil]-N-etil2-metil-5-oxotiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 14
205 A HN —ά 0 F, F A..xA \ X-CÍ [ i F^sA^NyN AAf N-etil-7-[[etil-(5-flúor-2piridil)amino]metil]-5oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Método 15
209 N^C7 f Ά 0 FA \ il TA # :Ά n==\ -Ca JCO s 0—, 2-[7-[[5-metóxi-3(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonit rila Método 15
210 Αχγ F 2-[7-[[3-metóxi-5(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonit rila Método 15
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 425/519
417/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
211 .0 F A A-n Vi n=\ Aa AQ s AX Cl 3-acetil-7-[[5-cloro-3- (trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-2-etil- tiazolo[3,2-a]pirimidin- 5-ona Método 18
212 .0 'X X Cl .An^S] N A Aa AQ ' s N AX U-F F A F 3-acetil-7-[[3-cloro-5- (trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-2-etil- tiazolo[3,2-a]pirimidin- 5-ona Método 18
213 NA ° A AA' Cl 2-[7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -i I] meti l]-2-eti I-5-0X0tiazolo[3,2-a]pirimidin3il]ciclopropanocarbonit rila Método 15
214 AóQ F 2-[7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol1 -i I] meti l]-2-eti Ι-5-0Χ0tiazolo[3,2-a]pirimidin3il]ciclopropanocarbonit rila Método 15
215 F Br 9 F-Á \ U /f zAn Q N A Aa AQ s N — A Cl 3-bromo-7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Método 15
216 Br ° ci # N || N=\ Aa LO s AX A >F F A F 3-bromo-7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Método 15
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 426/519
418/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
217 α jj XF / Y Cl 3-cloro-7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-2-metóxitiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Ex. 244
218 Cl j? Cl 0XiN il H / ΛΑ-W pA 3-cloro-7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-2-metóxitiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Ex. 244
219 F —ο O F / F s N — Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-3metilsulfanil-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Ex. 206
221 All’ Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-3(ciclopropilmetil)-2metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 15
223 HO L-F X F 7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-3-(2-hidróxi1 -metil-etil)-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Ex. 222
224 V.J Cl 7-[[5-cloro-3- (trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-3- (ciclopropanocarbonil)2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 10
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 427/519
419/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
225 F Br ? faC Cl 3-bromo-7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 15
226 Br ° Cl < I II H AF 3-bromo-7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 15
227 Br j? NH2 xxx Cl 7-[(3-amino-5-cloro- pirazol-1 -il)metil]-3bromo-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Método 15
228 nh2 7-[(5-amino-3-cloro- pirazol-1 -il)metil]-3bromo-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Método 15
229 — ° f^Z Λ Ü Af XnA n<\ -Ca JLO S N Cl 2-[7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metil-5- oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3il]acetonitrila Método 10
230 H .O N-^ O yXA i / ___N. F S N— γ N-etil-7-[[(5-flúor-2piridil)-metilamino]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 428/519
420/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
231 A A A Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1-il]metil]-3-(3,3difl uoroazetidi n-1 -il)-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Ex. 206
233 /*Ν \ λ F Α X ρ-ΤΤ |ΐ Η Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metóxi-3(3-piridil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Ex. 244
234 N^r7 f \ 11 /f X N=\ -<a 1,0 s N Br 2-[7-[[5-bromo-3(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonit rila Método 15
235 F Cl H AiA s X Cl 3-cloro-7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 15
236 Cl j? Cl 1-Ά A. s N X JL-F F 3-cloro-7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 15
237 X a F HN-Z' O F^> mi-7 Cl 2-acetil-7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -i I] meti l]-N-eti I-5-OXOtiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 258
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 429/519
421/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
238 J Cl κύρ F 2-acetil-7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol1 -i I] meti l]-N-eti I-5-0X0tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 258
239 F. F V-F 0 F^/ Fòà A Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-3(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 15
241 f Λ ° FAL \ II yF AnA N==\ Ca IaA s N— Y Cl 2-[7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidin3il]ciclopropanocarbonit rila Método 15
242 ,0 F —{ 0 faC V JL / F AN > NsÁ Ca IaA Cl 3-acetil-7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 18
243 F Á <o o F^/ F s N Y Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1-il]metil]-3-(2,2,2trifluoroetóxi)-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Ex. 206
245 .0 A j? Cl / \-A A. ' s N Y jaf F^y F 3-acetil-7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-2-metóxitiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona Ex. 244
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 430/519
422/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
246 Br. j? NO2 nA -(1 JL Q s ''N — A Cl 3-bromo-7-[(5-cloro-3nitro-pi razol-1 -il)metil]2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Método 15
247 ό HN^Y o f^/ 1 \--k /k F s N Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1-il]metil]-3-(1Hpirazol-5-il)-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Ex. 207
248 S--\- I N F ‘w ° f^/ ΑηπΑ a F S N — A Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-3-tiazol-4-il- 2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Ex. 207
249 f “Μ O F^/ Z F 1 zZ F s N — Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-3-(5-flúor-3piridil)-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Ex. 207
251A --/ O F^Z Λ Ü /> A'n7i n=\ -<a JUO S N A Cl 2-[7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metil-5- oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3il]propanonitrila Ex. 222
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 431/519
423/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
252 γχ F 2-[7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-2-metil-5- oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3il]propanonitrila Ex. 222
253 _ N ^7 o ii +!w 2-flúor-3-[[3-[2metilciclopropil]-5-oxo2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-7il]metil]benzonitrila Ex. 207
254 0 FZF •:w4 Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1-il]metil]-3-(3fluoroazetidin-1 -il)-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Ex. 206
255 Cl A/ o F^/ ρΑγ'ϊ il 'Δ 1 /A A F s N Cl 3-(5-cloro-3-piridil)-7- [[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1-il]metil]-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona Ex. 207
256 Ύ y° HNZ II Cl AM Cl 7-[(3,5-dicloropirazol- 1 -i I) meti l]-N-eti Ι-5-0Χ02(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 432/519
424/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
257 N Mó 3-[[3-acetil-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il]metil]-2flúor-benzonitrila Ex. 207
259 X .0 AI / Δ—F F^\ F 7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol1-il]metil]-2(difluorometil)-N-etil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 258
260 JÍ Δ i (Z)-3-[7-[(N-etil-4-flúoranilino)metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]prop-2enenitrila Método 5
261 .O H2N—Z ° θΆ Αγη (E)-3-[7-[(N-etil-4-flúoranilino)metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]prop-2enamida Método 5
262 AJ' Cl (E)-3-[7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]prop-2enenitrila Método 5
263 ? A N“ £ A / A A n£ £a W s N Ύ Cl (Z)-3-[7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]prop-2enenitrila Método 5
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 433/519
425/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
264 .0 H2N— A Â /F >7 N^]] N==\ \A JCO s n y Cl (E)-3-[7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]prop-2enamida Método 5
265 H z° „ FK F N-y o v_F >7 N'^y n=\ \A JLO s n—y N-etil-7-[[5-isobutil-3(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3carboxamida Ex. 28
268 Αγ C-F F 2-[2-cloro-7-[[3-cloro- 5(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidin3- il]ciclopropanocarbonit rila Ex. 267
269 HO F f V. A f /^•N y N=\ F—C I > V> AyNA f s n — y Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1-il]metil]-3-[2(hidroximetil)ciclopropil]-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona (enantiômero trans 1) Ex. 207
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 434/519
426/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
270 HO F F X. xX F A-N >1 N=\ F s N — 0 Cl 7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol- 1-il]metil]-3-[2(hidroximetil)ciclopropil]-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona (enantiômero trans 2) Ex. 207
271 o Y X / AnA N'n. —\ X 1 JL Z> εΆΑΑγ Cl 2-[7-[(4-cloro-1 -metilpirazol-3-il)metil]-2metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonit rila Método 20
272 F λ 0 ΡΆ V JL 7 F A NA Aa W 2-[2-metil-5-oxo-7-[[3- (trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]tiazolo[3,2a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonit rila (enantiômero cis 1) Método 15
273 f λ 0 ΡΆ V JL 7 F A NA ALO 2-[2-metil-5-oxo-7-[[3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]tiazolo[3,2a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonit rila (enantiômero cis 2) Método 15
274 N5A o A XaX Br 2-[7-[[5-bromo-3(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonit rila (enantiômero cis 1) Método 15
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 435/519
427/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
275 X ° A Br 2-[7-[[5-bromo-3(trifluorometil)pirazol- 1 -il]metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonit rila (enantiômero cis 2) Método 15
276 XxA F s N X Cl 2-[7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-6-flúor-5oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonit rila (enantiômero cis 1) Ex. 207
277 XxA F s N X Cl 2-[7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-6-flúor-5oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonit rila (enantiômero cis 2) Ex. 207
278 Νίχ o yF n-4 —\ Ã 1 i / \ 2-[2-metil-7-[[1 -metil-4(trifluorometil)imidazol2-il]metil]-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidin3il]ciclopropanocarbonit rila Ex. 24
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 436/519
428/464
Ex. Estrutura/Nome Nome químico Ref. Método ou Ex.
279 [\S o Ai II A^F (E)-3-[7-[(N-etil-4-flúoranilino)metil]-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]prop-2enenitrila Método 5
[00611] Os seguintes compostos foram preparados usando métodos análogos àqueles descritos aqui. Dados analíticos satisfatórios foram obtidos para cada composto.
Ex. Estrutura Nome
280 I z / ° o 7-[(4-fluorofenóxi)metil]-3-[[2hidroxietil(metil)amino]metil]-2metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona
281 A I —J o z T=O O 7-[(4-fluorofenóxi)metil]-3-[(2hidroxietilamino)metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
282 ~~NZ 2-[7-[(4-fluorofenóxi)metil]-2metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]-N,N-dimetilacetamida
283 H zP An I y 1 7-[(2-ciano-4,5-difluorofenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida
284 A O HN-Z O AÓlX s N F Á.F T 7-[(2-ciclopropil-4,5-difluorofenil)metil]-N-etil-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 437/519
429/464
Ex. Estrutura Nome
285 Ví 5 3-[2-(azetidin-1 -il)-2-oxo-etil]-7[[2-flúor-3(trifluorometil)fenil]metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
286 N-N tf — o N \ II H —/ N il s N II 1 7-[(4-fluorofenóxi)metil]-2-metil- 3-(4H-1,2,4-triazol-3- ilmetil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona
287 ~NH 'Ví 5 2-[7-[[2-flúor-3- (trifluorometil)fenil]metil]-2-metil5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]N-metil-propanamida
288 H z° ζΝΎ '— O F— ΑλΎΧ F —F J 3-[7-[[2-flúor-3- (trifluorometil)fenil]metil]-2-metil5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]N-metil-propanamida
289 η ζθ Ν-/' 0 C χ F— F ;i —F 7-[[5-cloro-2- (trifluorometil)fenil]metil]-N,2dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida
290 H .0 N-^ 0 p-^ z \ 11 1 n -GÜL XT s '-j-Azx/ 7-[(5-eti I-1,3-benzoxazol-6- il)metil]-N,2-dimetil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida
291 Ά .o ΗΝΎ 9 ci An^Ti n=\ s N w X 7-[(3-cloropirazol-1 -il)metil]-Netil-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida
292 Ά .o Αχ 7-[(5-cloropirazol-1 -il)metil]-Netil-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 438/519
430/464
Ex. Estrutura Nome
293 --NH Au N II 2-[7-[(3-ciano-2-flúor-fenil)metil]- 2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]-N-metilacetamida
294 A a ho. _ HN-~^ o y aaVx ) N-etil-7-[[2-flúor-3-(1- hidroxipropil)fenil]metil]-2-metil5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida
295 H .0 /N-y 0 F -c0l A .- J \l 7-[(4,5-difluoro-2-oxazol-2-ilfenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida
296 Au N 2-flúor-3-[(2-metil-5-oxo-3propanoil-tiazolo[3,2-a]pirimidin7-il)metil]benzonitrila
297 H zP N-~^ O F Aa F-- F r F 7-[[4,5-difluoro-2- (trifluorometil)fenil]metil]-N,2dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida
298 \ .O Au F N,2-dimetil-5-oxo-7-[3(trifluorometil)fenóxi]tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida
299 \ .0 HN~y 0 F — f4<a1 £ F S N Z\/> —F J 21 7-[[2-cloro-5- (trifluorometil)fenil]metil]-N-etil-5oxo-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida
300 \ zO HN-y*' 0 F — Al X —F ) 21 7-[[2-cloro-5- (trifluorometil)fenil]metil]-N-etil-2metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 439/519
431/464
Ex. Estrutura Nome
301 F F~A o F F HN^ O F—I—F Α/υφ Cl 7-[[2-cloro-5- (trifluorometil)fenil]metil]-2-metil- 5-oxo-N-(2,2,2- trifluoroetil)tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
302 F H O F-- í N-etil-2-metil-5-oxo-7-[3(trifluorometil)fenóxi]tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida
303 A N 3-[(2-cloro-3-ciclopropil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)metil]2-flúor-benzonitrila
304 «sN Á. O F — XX F 7-[[2-flúor-3- (trifluorometil)fenil]metil]-2-metil3-(pirazol-1 -ilmetil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona
305 H .0 F .Ν-χ 0 F^/ Z λ 0 /> —f 7 íl r\ N,2-dimetil-7-[[3-metil-4- (trifluorometil)pirazol-l-il]metil]-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida
306 H .0 F .Ν-χ 0 F^/ z λ 0 \ /> -X 7 II r\ N,2-dimetil-7-[[5-metil-4- (trifluorometil)pirazol-l-il]metil]-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida
307 XA ) 2-flúor-3-[(8-oxo-2,3-di-hidro-1 Hciclopenta[3,4]tiazolo[1,4a]pirimidin-6-il)metil]benzonitrila
308 f XOH 0 F— Ax F 7-[[2-flúor-3- (trifluorometil)fenil]metil]-3[hidroxi(tiazol-2-il)metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 440/519
432/464
Ex. Estrutura Nome
309 Μ N I 5 2-flúor-3-[(3-metil-8-oxo-2,3-dihidro-1Hciclopenta[3,4]tiazolo[1,4a]pirimidin-6-il)metil]benzonitrila
310 —~NH J— 0 °f JU F s N J| ] \ss^F 2-[7-[(4-fluorofenóxi)metil]-5-oxo- 2-(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]-N-metilacetamida
311 N 0 II QA'x s AAA' 2-flúor-3-[(8-oxo-2,3-di-hidro-1 Hciclopenta[3,4]tiazolo[1,4a]pirimidin-6-il)óxi]benzonitrila
312 rOHo xYl X s N^\/k 2-flúor-3-[[1-(hidroximetil)-8-oxo- 2,3-di-hidro-1 Hciclopenta[3,4]tiazolo[1,4a]pirimidin-6-il]metil]benzonitrila
313 HO ^A^ zo HN—A 0 F — A F 7-[[2-flúor-3- (trifluorometil)fenil]metil]-N-(2hidróxi-1 -metil-etil)-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida
314 / Αχχ \l I 3-[[3-(2,3-dimetilciclopropil)-2metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il]metil]-2-flúorbenzonitrila
315 ^-OH / O L> U # nA nX I / X \A A. znkZ s N— A' f-TF F 6-[[3-ciclopropil-5- (trifl uorometi I )pi razol-1 -i I] meti I]-1 (hidroxi metil)-2,3-di-hidro-1Hciclopenta[3,4]tiazolo[1,4a]pinmidin-8-ona
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 441/519
433/464
Ex. Estrutura Nome
316 Ο. F ° F— Xd —F 7-[[2-flúor-3- (trifluorometil)fenil]metil]-2-metil- 3-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan- 6-il)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
317 Ύ 0 HN—Z' 0 í F F N-etil-6-flúor-7-[[2-flúor-3- (trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2- a]pirimidina-3-carboxamida
318 F F-_J y° F HN—# O fi>A I 7-[(4-fluorofenóxi)metil]-5-oxo-N(2,2,2-trifluoroetil)-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida
319 z° HN—ά O F— X» F N-ciclopentil-7-[[2-flúor-3(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida
320 Ύ y° HN—0 Cl 7-[(4,5-dicloropirazol-1 -il)metil]- N-etil-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida
321 hn-/ 9 c, ZX'lc 7-[(3,4-dicloropirazol-1 -il)metil]- N-etil-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida
322 \ z° HN—# 0 4a N-etil-2-metil-7-[[metil(tiazol-2il)amino]metil]-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 442/519
434/464
Ex. Estrutura Nome
323 \ y0 HNX X Cl -<1 i ó 7-[(4-cloropirazol-1 -il)metil]-Netil-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida
324 \ y° HN—Z' 0 ΑΆ s N-eti l-2-meti l-7-[[meti l-( 1 metilpirazol-4-il)amino]metil]-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida
325 F F— Cv X f4Xi i F Aí^p 7-[(4-fluorofenóxi)metil]-2(trifluorometil)-3-[2(trifluorometil)ciclopropil]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona
326 y° HN —ά 0 A A. yN. .N. s n— y 7-[[(3-etóxi-2-piridil)-metilamino]metil]-N-etil-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida
327 \ yO HN—â O —Γ Ϊ |l 1 / \-Ά A >n. 1 s ·γ\θ y/ 7-[[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil-amino]metil]-N-etil-2-metil5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida
328 F S n ] AZAp 3-ciclopropil-7-[(4fluorofenóxi)metil]-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona
329 Z^N N \ a/ 0 pAJ-X ; ^A^Oyy. A^p 7-[(4-fluorofenóxi)metil]-3pirimidin-5-il-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 443/519
435/464
Ex. Estrutura Nome
330 HO'-V Ο F s N ] 7-[(4-fluorofenóxi)metil]-3-[2(hidroximetil)ciclopropil]-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona
331 , \ 1 ΛΑ·ζ go 7-[[2-flúor-3- (trifluorometil)fenil]metil]-2-metil3-(4-meti 1-1,2,4-triazol-3il)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
332 F F-J F F F — F Ά7 o V A. Fs z AjflX XI 1 J 2-flúor-3-[[5-oxo-2- (trifluorometil)-3-[2(trifluorometil)ciclopropil]tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il]metil]benzonitrila
333 HN—{ O -Ci 1 ó N-etil-7-[[etil(4- piridil)amino]metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida
334 \ zO HN—Z O -Ci l ó s ^Ί\Ι Ά N N-etil-7-[[etil(3- piridil)amino]metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida
335 / 1 °V-z AX) A° 7-[[5-cloro-3- (trifluorometil)pirazol-l-il]metil]-3(2-metóxi-3-piridil)-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
336 Nss. Ά7 0 F— -CÒA 2-[7-[[2-flúor-3- (trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonitrila
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 444/519
436/464
Ex. Estrutura Nome
337 LL Λΐ±- IX o=\ z ω LL--LL LL 7-[[3-cloro-5- (trifluorometil)pirazol-l-il]metil]-3isopropenil-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona
338 Cl— VA o —Ci II 1 s N 3-(5-cloro-3-piridil)-7-[[(5-cloro-2piridil)-metil-amino]metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
339 O VA o V7 F \ JL F Fxfn H 1 \-A X z. A F s N X Cl 7-[[5-cloro-3- (trifluorometil)pirazol-l-il]metil]-3(3-piridil)-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona
340 ”N~t° X Cl F o<! |l A r F 7-[[3-cloro-5- (trifluorometil)pirazol-l-il]metil]- N-etil-5-oxo-2-(2,2,2trifluoroetóxi)tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida
341 ~~—^7 F 47 o F--F Àà xj Cl 7-[[3-cloro-6-(trifluorometil)-2piridil]metil]-2-metil-3-(2metilciclopropil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona
342 H .0 __Z NX 0 X I 1 s N X/ 7-[(5-cloro-2-piridil)oximetil]-Netil-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida
343 Z^N v à Cl A il nA 7---C 1 1 s> ' s N Λ Jf-F FZ F 7-[[3-cloro-5- (trifluorometil)pirazol-l-il]metil]-2etil-3-(3-piridil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 445/519
437/464
Ex. Estrutura Nome
344 Γ/ E F x 2 / F ΑΛ A F Cl 7-[[5-cloro-3- (trifluorometil)pirazol-l-il]metil]-3pirrolidin-1 -il-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona
345 H yO 0 N-etil-7-[[(5-metóxi-2-piridil)metil-amino]metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida
346 o AaJ z )=O z-z 3-(2-cloro-3-piridil)-7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol-l-il]metil]-2metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona
347 N \ A-f ? Cl ÀÃ A \A JQQ s N A X 3-(2-cloro-3-piridil)-7-[[3-cloro-5(trifluorometil)pirazol-l-il]metil]-2metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona
348 Z==N Q o fV λ 11 /A A A N =\ -A A s N A Cl 7-[[5-cloro-3- (trifluorometil)pirazol-l-il]metil]-3(3-piridil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona
349 /=N Q o \ 11 Cl X-N)! N==\ <A AQ s a — A VF FA F 7-[[3-cloro-5- (trifluorometil)pirazol-l-il]metil]-3(3-piridil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona
350 -o /S F F Ή 9 Áf Ai H Cl 7-[[5-cloro-3- (trifluorometil)pirazol-l-il]metil]-3(3-metoxiazetidin-1 -il)-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 446/519
438/464
Ex. Estrutura Nome
351 MA Cl 7-[[5-cloro-3- (trifluorometil)pirazol-l-il]metil]-3- (ciclopropilmetil)-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
352 O o S^N Ά/Α/ 5-[7-[[2-flúor-3- (trifluorometil)fenil]metil]-2-metil5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il]piridina-3-carbonitrila
353 - N Ά7 o 11 4KCÓ F s N 2-flúor-3-[[3-[2-metilciclopropil]- 5-OXO-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il]metil]benzonitrila
354 h zp Ν-γ 0 \_ /7 N A nA -Ça LO s N— A 7-[(3,5-di isopropi I pi razol-1 il)metil]-N-etil-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida
355 ° s-AN Cl 2-[7-[(4-cloro-2-metil-pirazol-3il)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonitrila
356 9 FV-f ΜΛ ή f sMAY Cl 7-[[5-cloro-3- (trifluorometil)pirazol-l-il]metil]-3(2-metilazetidin-1 -il)-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona
357 Am Cl 2-[7-[(3,5-dicloropirazol-1 il)metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonitrila (enantiômero cis 1)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 447/519
439/464
Ex. Estrutura Nome
358 Cl 2-[7-[(3,5-dicloropirazol-1 il)metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonitrila (enantiômero cis 2)
359 HO— 75 Λ -X Cl 7-[[5-cloro-3- (trifluorometil)pirazol-l-il]metil]-3[2-(2-hidroxietil)ciclopropil]-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona (enantiômero trans 1)
360 HO — 75 Λ -X OáW F s N — Cl 7-[[5-cloro-3- (trifluorometil)pirazol-l-il]metil]-3[2-(2-hidroxietil)ciclopropil]-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona (enantiômero trans 2)
361 OA-7 Cl 3-cloro-7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol-l-il]metil]-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona
362 75 1 j O N=A F—\ 1 ' z JA ^n_zz F s N — Cl 5-cloro-1-[[3-[2-metilciclopropil]5-OXO-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il]metil]pirazole-3carbonitrila (enantiômero cis 1)
363 --<7 N 75 1 j >1 N=A F--\ 1 ' z F s N — Cl 5-cloro-1-[[3-[2-metilciclopropil]5-OXO-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il]metil]pirazole-3carbonitrila (enantiômero cis 2)
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 448/519
440/464
Ex. Estrutura Nome
364 75. X ci I AnX nA f-Ka JfoQ F s N VX N 5-cloro-2-[[3-[2-metilciclopropil]5-OXO-2(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il]metil]pirazole-3carbonitrila
365 Xy o yF 7-[[5-etóxi-3(trifluorometil)pirazol-l-il]metil]N-etil-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida
366 νΎ x % N-etil-7-[[5-isobutil-3(trifluorometil)pirazol-l-il]metil]-5oxo-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida
367 N A n YF F V xY J I N=\ < I / λ I xk F s N — Cl 2-[2-[7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol-l-il]metil]-5oxo-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-3il]ciclopropil]acetonitrila (enantiômero trans 1)
368 N A n YF F V xY J I N=\ FY—< I / λ I χΥ F s N — Cl 2-[2-[7-[[5-cloro-3(trifluorometil)pirazol-l-il]metil]-5oxo-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-3il]ciclopropil]acetonitrila (enantiômero trans 2)
[00612] Entende-se que uma pessoa versada na técnica será capaz
de preparar os compostos da presente invenção usando métodos conhecidos na técnica junto com o método geral de síntese descrito aqui.
Ensaio 1: Ensaio com Base Celular
[00613] Células HEK estavelmente transfectadas com hNR1 e hNR2a induzíveis por tetraciclina foram semeadas em placas revestidas por poli-D-lisina de 384 cavidades de base clara (2,5x104 células por cavidade) em Meios Essenciais Mínimos (MEM; sem L-) incluindo
7,5 pg mL-1 de doxiciclina e 500 μΜ de (+)-cetamina. As células foram
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 449/519
441/464 incubadas a 37 Ό em C02 a 5% durante 24 horas. Para avaliação das mudanças em cálcio citosólico, os meios de semeação foram removidos e as células foram incubadas a 37 O durante 60 minutos com reagente 1X Becton Dickinson Calcium Assay Kit em Solução de Sal Equilibrada de Hanks (HBSS; magnésio w/o, incluindo cálcio a 1,8 mM, 0,65 mg ml-1 probenecida e 10 μΜ (+)-cetamina, pH 7,15) em seguida deixada equilibrar para temperatura ambiente durante 30 minutos. Curvas de efeito à concentração aos Moduladores Alostéricos Positivos (PAMs) foram construídas por adição de concentrações diferentes (com 30 μΜ de glicina e 300 nM de L-glutamato (EC30)) a diferentes cavidades em HBSS. Os compostos foram adicionados após uma leitura de referência de 10 segundos e o nível máximo de unidades de fluorescência relativas (RFU) foi medido durante um período de 5 minutos. As respostas foram dimensionadas com relação à resposta máxima de 100 μΜ de L-glutamato (100%) e 0 μΜ de L-glutamato (0%). Os valores EC50 são fornecidos para compostos alcançando patamares de resposta máxima, e a % máxima (EC50 (--)) apenas se nenhum patamar for alcançado.
[00614] Uma equação Hill de quatro parâmetros foi ajustada às curvas de efeito de concentração individuais:
Figure BR112016007563A2_D0248
em que Y, So, Sinf, AC50, n e c foram efeito, assíntota inferior, assíntota superior, localização de ponto médio, parâmetro de declividade, e concentração, respectivamente.
[00615] Os dados quantos aos compostos testados neste ensaio são mostrados na tabela 2 abaixo.
Tabela 2
No. EC50 (uM) % máxima
1.1 9,6 63%
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 450/519
442/464
No. EC50 (uM) % máxima
1.2 — 92%
1.3 — 45%
1.4 11,2 59,5%
1.5 23 51,4%
1.6 31,6 64%
1.7 27 44,8%
1.8 26,3 47,4%
1.9 — 99,5%
1.10 — 44%
1.11 — 73%
1.12 — 45,5%
1.13 — 41,6%
1.14 — 42,7%
1.15 — 55,1%
1.16 — 56,5%
1.17 4 68,6%
2.1 5,2 51,3%
2.2 — 96,5%
2.3 12,6 49,8%
2.4 3,0 44,6%
2.5 32,9 115%
2.6 19,6 59,9%
2.7 26 61,3%
2.8 — 137%
2.9 — 56,4%
2.10 — 119%
2.11 — 87,4%
3.1 41 56,2%
3.2 10,1 42,7%
3.3 — 61,8%
3.4 — 44,6%
3.5 — 65,6%
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 451/519
443/464
No. EC50 (uM) % máxima
3.6 — 68%
4.1 5,1 141%
4.2 1,3 137%
4.3 20,5 71,6%
4.4 2,5 138%
4.5 5,7 42,2%
4.6 7,7 128%
4.7 5,8 134%
4.8 4,4 99,3%
4.9 4,4 123%
4.10 4,3 108%
4.11 4,8 40,8%
4.12 30,6 127%
4.13 31,1 72,8%
4.14 7,8 93%
4.15 13,9 50%
4.16 — 46,2%
4.17 — 40,3%
4.18 5,0 102%
4.19 9,0 46,9%
4.20 2,4 93,9%
4.21 16,3 47,4
4.22 — 84,2
4.23 26,5 62,9%
4.24 2,1 80%
4.25 2,8 109%
4.26 — 98,8
4.27 — 103%
4.28 3,4 89%
4.29 17,5 134%
4.30 15,5 75,4%
4.31 — 43,3%
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 452/519
444/464
No. EC50 (uM) % máxima
4.32 — 50,2%
4.33 13,8 121%
4.34 — 49,2%
5.1 0,560 145,1
5.2 5,7 148%
5.3 2,2 177%
5.4 0,956 172%
5.5 2,4 168%
5.6 0,766 164%
5.7 0,867 160%
5.8 0,669 156%
5.9 1,3 143%
5.10 18 133%
5.11 2,9 118%
5.12 — 106%
5.13 — 87,9%
5.14 7,5 111%
5.15 7 144%
5.16 2,5 157%
5.17 0,108 176%
5.18 0,091 164%
5.19 1,7 141%
5.20 0,815 157%
5.21 0,584 141%
5.22 1,6 142%
5.23 2,6 135%
5.24 0,731 142%
5.25 0,7 141
5.26 0,563 149%
5.27 1,1 139%
5.28 ,0952 176%
5.29 0,445 147%
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 453/519
445/464
No. EC50 (uM) % máxima
5.30 4,3 132%
5.31 2,7 132%
5.32 4,3 123%
5.33 4,2 120
5.34 2,8 118%
5.35 2,7 136%
5.36 — 61,3%
5.37 0,515 152%
5.38 1,1 147%
5.39 0,952 167%
5.40 1,9 149%
5.41 2 125%
5.42 0,0329 162%
5.43 0,821 145%
5.44 1,1 158%
5.45 0,214 139%
5.46 3,8 155%
5.47 0,976 151%
5.48 6,2 136%
5.49 12,9 127%
5.50 — 96,8%
5.51 40,7 80,3%
5.52 1,6 58%
5.53 1,3 153%
5.54 51,5 129%
5.55 4,7 111%
5.56 — 110%
5.57 6,4 120%
5.58 5,1 120%
6.1 10 123%
6.2 5 121%
6.3 10,1 91,9%
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 454/519
446/464
No. EC50 (uM) % máxima
7.1 0,853 184%
7.2 0,612 134%
7.3 0,376 156%
7.4 5,7 166%
7.5 2,1 162%
7.6 3,7 151%
7.7 21 148%
7.8 2,5 126%
7.9 1,3 121%
8.1 5,2 146%
8.2 7,2 122%
8.3 1,3 150%
8.4 0,569 164%
8.5 16,9 114%
8.6 — 60,5%
8.7 — 81,4%
8.8 8,7 108%
8.9 11,1 124%
8.10 12,5 127%
8.11 2,7 154%
8.12 0,385 161%
8.13 2,2 162%
8.14 1,1 154%
8.15 2,3 138%
8.16 13 137%
9.1 — 48,1%
9.2 2,9 117%
9.3 7,0 108%
9.4 9,2 114%
10.1 4,4 130%
10.2 5,3 110%
10.3 0,535 177%
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 455/519
447/464
No. EC50 (uM) % máxima
10.4 0,593 186%
10.5 0,495 158%
10.6 0,548 176%
10.7 23,4 127%
10.8 — 63,5%
10.9 — 72,1%
10.10 18,8 132%
10.11 1,2 167%
10.12 2,1 149%
10.13 0,345 165%
10.14 1,5 172%
10.15 1,3 156%
10.16 2,7 147%
10.17 1,2 174%
10.18 16,9 88,2%
10.19 0,837 165%
10.20 2,2 178%
10.21 — 117%
10.22 7,5 156%
10.23 22,9 169%
10.24 8,9 160%
10.25 0,345 165%
11.1 2 159%
11.2 — 107%
11.3 3,2 132%
11.4 — 103%
11.5 4,6 167%
11.6 5,0 133%
12.1 0,723 166%
12.2 0,27 192%
12.3 1,6 183%
12.4 0,591 176%
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 456/519
448/464
No. EC50 (uM) % máxima
12.5 0,974 153%
13.1 0,434 161%
13.2 0,913 130%
13.3 0,783 137%
13.4 0,777 185%
13.5 1 152%
13.6 1,4 125%
13.7 0,547 137%
13.8 — 61,2%
13.9 5,0 166%
14.1 2,6 163%
14.2 0,122 205%
15.1 2,2 144%
15.2 1 167%
15.3 0,489 144%
15.4 0,782 137%
15.5 1,7 131%
15.6 9,2 138%
15.7 0,826 158%
15.8 30,8 122%
15.9 18,6 117%
15.10 3,1 133%
15.11 0,151 159%
15.12 2,5 143%
15.13 — 67,6%
15.14 3,1 159%
15.15 — 61,9%
15.16 17,7 115%
15.17 3,4 137%
15.18 10,5 143%
15.19 0,512 126%
15.20 0,314 153%
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 457/519
449/464
No. EC50 (uM) % máxima
15.21 1,6 161%
15.22 0,704 149%
15.23 1,9 143%
15.24 1,4 138%
15.25 16,5 137%
15.26 3,8 123%
15.27 12,3 137%
15.28 — 80,8%
15.29 7 135%
15.30 22 116%
15.31 — 57,8%
15.32 — 94,8%
15.33 18,8 51,8%
15.34 — 48,2%
16.1 2,3 140%
16.2 11,7 110%
16.3 1,4 160%
16.4 9,2 130%
16.5 10,6 149%
16.6 5,5 140%
16.7 36,2 67,5%
17.1 — 107%
17.2 2 119%
17.3 — 104%
18.1 — 94,8%
18.2 2,2 144%
18.3 25,4 129%
18.4 — 127%
18.5 — 40,7%
19.1 12,2 116%
19.2 — 64,2%
20.1 3,1 137%
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 458/519
450/464
No. EC50 (uM) % máxima
20.2 7,4 145%
20.3 1,8 148%
20.4 8,5 147%
20.5 24 124%
20.6 7,2 137%
20.7 10,8 137%
20.8 19 134%
20.9 13,9 133%
20.10 9,1 127%
20.11 31,2 78,7%
20.12 — 74%
20.13 5,8 146%
21.1 — 96,6%
21.2 21,6 133%
21.3 7,6 131%
21.4 7,4 129%
21.5 18,9 124%
21.6 45,3 114%
21.7 — 100%
21.8 — 99,3%
21.9 — 90,1%
21.10 — 70,3%
21.11 — 47%
21.12 6,7 112%
21.13 12,3 131%
21.14 11 112%
21.15 — 112%
21.16 14,3 107%
21.17 23,7 107%
21.18 — 58,5
21.19 7,4 145%
21.20 5,2 114%
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 459/519
451/464
No. EC50 (uM) % máxima
21.21 33,6 134%
21.22 — 60,1%
21.23 6,5 107%
21.24 34,5 102%
21.25 3,9 105%
21.26 — 76,5%
21.27 16 122%
21.28 11,4 126%
21.29 4,7 98,2%
21.30 — 100%
21.31 — 88,8%
21.32 — 84,3%
21.33 — 82,5%
21.34 — 79,9%
21.35 — 77,8%
21.36 — 71,8%
21.37 — 68,4%
21.38 — 66,5%
21.39 — 62,6%
21.40 — 61,6%
21.41 — 59,7%
21.42 — 54,5%
21.43 — 53,5%
21.44 — 51,9%
21.45 — 49,1%
21.46 — 43,2%
21.47 — 103%
21.48 8,2 100%
21.49 — 82,3%
21.50 — 76,1
21.51 — 75,0
21.52 — 72,9%
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 460/519
452/464
No. EC50 (uM) % máxima
21.53 — 49%
21.54 — 46%
21.55 — 43,8
21.56 — 41%
21.57 — 64,1%
21.58 — 46,1
21.59 — 42,5%
21.60 — 78%
21.61 33,1 131%
21.62 — 45,6%
21.63 — 124%
21.64 — 120%
21.65 — 96,3%
21.66 — 92,4%
21.67 — 75%
21.68 4,2 111%
22.1 — 96,9%
22.2 — 41,4%
23.1 18,1 124%
23.2 2,6 134%
23.3 14,8 133%
23.4 6,5 124%
24.1 — 78,5%
24.2 — 116%
24.3 — 87,7%
24.4 15,3 103%
24.5 — 59,3%
24.6 — 50,5
24.7 — 47,4%
24.8 8,9 94,8%
24.9 — 48,5%
25.1 18,7 86,2%
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 461/519
453/464
No. EC50 (uM) % máxima
25.2 15,2 140%
26.1 — 80,6%
26.2 9 71%
27.1 — 45,6%
27.2 — 83,2%
27.3 — 93,3%
27.4 — 58,4%
27.5 30,4 53,2%
27.6 — 91,6%
27.7 26,5 68,5%
27.8 30,4 53,2%
27.9 — 47,8%
27.10 29,1 131%
27.11 25,3 93,8%
27.12 40,8 41,4%
27.13 — 48,8%
27.14 44,5 93%
27.15 — 65,3%
00616] Dados adicionais quanto aos compostos testados neste ensaio são mostrados na tabela 3, abaixo.
Tabela 3·
Ex. EC50 (uM) % máxima
1 0,932 84,0
2 33,7 50,6
3 10,9 55,9
4 3,88 47,5
5 15,1 105
6 0,753 66,8
7 9,73 77,9
8 2,55 86,5
9 8,04 86,4
10 0,471 138
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 462/519
454/464
Ex. EC50 (uM) % máxima
11 1,14 78,9
12 2,05 113
13 0,858 89,9
14 1,56 56,2
15 9,02 91,5
16 15,5 88,0
17 7,04 176
18 2,25 192
19 5,45 99,5
20 10,2 136
21 7,88 112
22 4,13 172
23 3,48 90,0
24 1,33 129
25 0,292 204
26 4,82 130
27 10,6 126
28 0,388 125
29 1,76 165
30 2,57 106
31 4,17 111
32 5,95 110
33 6,43 75,8
34 24,5 78,4
35 3,99 70,7
36 1,72 80,5
37 9,02 69,4
38 0,533 129
39 6,1 101
40 1,32 61,4
41 4,78 101
42 1,57 105
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 463/519
455/464
Ex. EC50 (uM) % máxima
43 0,362 131
44 0,685 114
45 1,25 130
46 7,04 123
47 5,14 89,3
48 7,66 92,3
49 17,5 85,2
50 6,4 95,2
51 3,16 62,5
52 8,76 129
53 0,635 162
54 2,2 96,2
55 1,16 136
56 2,27 139
57 0,627 174
58 6,53 126
59 8,22 96,7
60 3,22 106
61 8,06 127
62 24,6 108
63 3,71 94,5
64 12,1 114
65 0,551 128
66 1,69 149
67 36,6 119
68 30,4 105
69 11,2 114
70 2,92 68,7
71 1,37 61,6
72 62,6 41,0
73 40,1 53,9
74 0,507 148
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 464/519
456/464
Ex. EC50 (uM) % máxima
75 28,9 71,9
76 0,436 145
77 0,271 129
78 2,96 174
79 14,3 56,5
80 12,2 43,1
81 52,0 53,8
82 0,0787 192
83 0,154 185
84 11,2 109
85 2,39 128
86 10,5 114
87 42,0 92,4
88 3,7 118
89 9,04 79,2
90 1,22 45,7
91 1,03 89,4
92 47,1 94,5
93 1,83 120
94 2,08 125
95 9,2 135
96 1,21 119
97 5,11 154
98 1,57 130
99 3,69 148
100 11,6 94,1
101 3,71 107
102 0,0547 129
103 0,251 151
104 0,0341 137
105 3,9 96,1
106 3,4 69,7
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 465/519
457/464
Ex. EC50 (uM) % máxima
107 0,994 121
108 0,247 111
109 0,734 121
110 1,88 126
111 6,0 143
112 0,825 55,7
113 2,37 69,3
114 1,34 116
115 2,75 128
116 0,351 101
117 1,03 107
118 0,169 128
119 0,325 131
120 0,995 151
121 17,6 38,0
122 9,14 109
123 2,59 110
124 5,9 108
125 0,0278 154
126 0,249 125
127 4,87 155
128 0,682 108
129 0,774 149
130 6,86 102
131 0,681 113
132 2,04 119
133 10,1 135
134 0,501 76,6
135 0,397 115
136 0,0391 142
137 0,42 129
138 0,775 104
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 466/519
458/464
Ex. EC50 (uM) % máxima
139 6,36 124
140 0,147 129
141 0,328 131
142 2,09 126
143 12,0 137
144 0,0411 151
145 0,132 175
146 0,156 140
147 1,98 179
148 20,8 159
149 0,729 107
150 17,3 114
151 0,538 115
152 2,85 140
153 73,5 100
154 0,504 126
155 0,0616 136
156 1,47 74,2
157 13,0 99,8
158 1,42 130
159 7,59 149
160 0,753 133
161 1,49 141
162 0,199 130
163 0,359 143
164 0,562 131
165 1,37 46,3
166 2,69 126
167 5,26 132
168 34,1 73,3
169 7,46 108
170 0,814 135
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 467/519
459/464
Ex. EC50 (uM) % máxima
171 1,21 67,5
172 27,6 83,3
173 24,7 78,6
174 1,67 90,5
175 0,864 90,6
176 8,92 131
177 0,123 133
178 0,354 163
179 0,698 54,1
180 2,94 59,1
191 7,34 120
182 0,175 169
183 5,29 129
184 9,99 118
185 17,8 97,9
186 3,85 94,1
187 11,1 104
188 3,14 129
189 7,45 121
190 0,779 136
191 0,172 187
192 0,198 96,3
193 0,243 80,9
194 1,28 117
195 0,0742 177
196 0,0642 171
197 0,327 89,8
198 0,201 108
199 1,39 119
200 3,13 124
201 1,4 88,4
202 23,9 100
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 468/519
460/464
Ex. EC50 (uM) % máxima
203 5,85 135
204 5,12 137
205 1,12 163
206 7,19 121
207 0,0074 150
208 0,37 120
209 0,0666 157
210 8,92 161
211 0,31 123
212 5,84 133
213 0,066 152
214 0,18 154
215 0,0911 95,6
216 0,0594 64,9
217 4,74 125
218 83,0 112
219 10,5 118
220 47,0 95,6
221 3,76 96,5
222 2,92 115
223 10,9 128
224 0,366 115
225 8,69 99,6
226 1,42 48,4
227 13,0 59,3
228 32,2 66,5
229 6,46 107
230 6,86 130
231 61,3 116
233 6,14 98,6
234 0,0342 163
235 21,2 127
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 469/519
461/464
Ex. EC50 (uM) % máxima
236 44,5 103
237 0,889 98,7
238 2,32 123
239 14,2 131
240 37,1 120
241 0,313 134
242 11,4 134
243 0,864 122
244 0,392 134
245 0,409 139
246 0,0999 148
247 7,7 108
248 1,45 124
249 6,33 99,2
250 13,8 111
251 0,42 133
251A 2,62 106
252 5,76 140
253 9,95 111
254 1,37 104
255 7,86 66,2
256 0,611 145
257 20,5 93,5
258 0,227 133
259 0,749 159
260 2,45 138
261 1,54 126
262 1,11 112
263 0,501 117
264 5,09 82
265 4,84 101
266 0,0249 158
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 470/519
462/464
Ex. EC50 (uM) % máxima
267 0,157 141
268 0,182 166
269 0,0831 144
270 0,518 120
271 3,57 136
272 0,252 143
273 2,08 124
274 0,012
275 0,0737
276 0,0364 156
277 0,155 140
278 10,6 129
279 1,82 141
280 — 28,3
281 — 30,9
282 — 41,2
283 — 56,2
284 — 149
285 — 38,0
286 — 59,0
287 — 123
288 — 121
289 — 129
290 — 50,5
291 — 86,6
292 — 46,3
293 — 96,3
294 — 82,8
295 — 49,4
296 — 111
297 — 93,1
298 — 82,3
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 471/519
463/464
Ex. EC50 (uM) % máxima
299 — 53,1
300 — 72,1
301 — 35,8
302 — 85,4
303 — 116
304 — 34,8
305 — 32,9
306 — 32,2
307 — 41,7
308 — 35,3
309 — 47,5
310 — 32,5
311 — 28,9
312 — 67,0
313 — 88,2
314 — 98,4
315 — 54,4
316 — 49,0
317 — 51,1
318 — 27,0
319 — 28,2
320 — 26,9
321 — 26,6
322 — 36,1
323 — 53,7
324 — 62,2
325 — 30,9
326 — 36,2
327 — 35,5
328 — 39,3
329 — 29,3
330 — 38,3
Petição 870160012551, de 06/04/2016, pág. 472/519
464/464
Ex. EC50 (uM) % máxima
331 — 47,5
332 — 75,4
333 — 42,3
334 — 48,0
335 — 53,8
336 — 81,5
337 — 103
338 — 65,5
339 — 71,5
340 — 131
341 — 95,2
342 — 66,1
343 — 103
344 — 38,4
345 — 32,3
346 — 51,1
347 — 41,1
348 — 82,1
349 — 35,4
350 — 87,9
351 3,76 96,5
352 — 83,7
353 — 34,9
354 — NT
355 — 46,9
[00617] Ao mesmo tempo em que a presente invenção foi descrita em conjunção com as modalidades específicas mencionadas acima, muitas alternativas, modificações e outras variações das mesmas, serão evidentes para aqueles versados na técnica. Todas as tais alternativas, modificações e variações se destinam a incluir-se no espírito e escopo da presente invenção.

Claims (46)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a
    Fórmula (II):
    Figure BR112016007563A2_C0001
    R3 na qual
    Ra é Ci-6 alquila ou C2-6 alquenila, cada qual opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rb; C2.6 alquinila; halo; C(O)RC; -NRdRe; -C(O)NRdRe; -C(S)NRdRe; -C(=N-OH)-Ci.4 alquila; OCi_4 alquila; -OCi_4 haloalquila; -SCi_4 alquila; -SO2Ci_4 alquila; ciano; C3-6 cicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rf; ou uma fenila, heteroarila monocíclica, ou anel heterocicloalquila, cada anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R9;
    em que cada substituinte Rb é independentemente selecionado do grupo que consiste em -OH, -Ci_4 alcoxi, -NRdRe, C(O)NRdRe, -SCi.4alquila, -SO2Ci_4alquila, ciano, halo, C3.6 cicloalquila, e heteroarila monocíclica;
    Rc é Ci.4alquila, -Ci_4 haloalquila, C3.6 cicloalquila, ou uma heterocicloalquila ligada a carbono, monocíclica;
    Rd é H ou Ci_4 alquila;
    Re é H; Ci.4alquila opcionalmente substituído com -CN, CF3, -OH, ou uma heterocicloalquila monocíclica; C3.6 cicloalquila; -OH; ou -OCi_4alcóxi;
    ou Rd e Re considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterocicloalquila, opcionalmente substituído com Ci.4alquila ou -OH;
    cada substituinte Rf é independentemente selecionado do grupo que consiste em: Ci_4alquila opcionalmente substituído com
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 4/63
  2. 2/55
    OH, ciano, ou Ci_4alcóxi; -OH; halo; Ci_4 haloalquila; -CONH2; e ciano; e cada substituinte R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em Ci_4alquila, -CF3, halo, -NH2, -OCH3, ciano, e OH;
    R1 é selecionado do grupo que consiste em H, Ci_6alquila, Ci_4 haloalquila, C3.6 cicloalquila, halo, -OCi.4alquila, -OCi_4 haloalquila, ciano, e -C(O)Ci_4 alquila; ou Ra e R1 considerados juntamente com os carbonos aos quais eles são ligados formam um anel de 5 a 7 membros, opcionalmente contendo um O ou NH, e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rh;
    em que cada substituinte Rh é independentemente C(O)NR'Rj, ciano, ou é Ci_4alquila opcionalmente substituído com -OH, -OCH3, ciano, ou -C(O)NR'Rj; ou dois grupos Rh ligados ao mesmo carbono e considerados juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam uma carbonila ou um C3.6 cicloalquila;
    em que R1 e Rj são cada qual independentemente H ou Ci_4 alquila;
    R2 é-Rm, -ORm, ou -NRmRn;
    em que Rm é fenila, naftila, piridila, pirazinila, piridanizila, pirrolila, pirazolila, triazolila, imidazolila, furanila, oxazolila, isoxazolila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila, indolila, indazolila, quinolinila, ou isoquinolinila, cada qual opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rs;
    em que cada substituinte Rs é independentemente selecionado do grupo que consiste em Ci_4 alquila, C2.4 alquenila (opcionalmente substituído com halo), C2.4 alquinila, Ci_4 haloalquila, Ci_4 alcóxi, Ci_4alquil-OH, Ci_4haloalcóxi, halo, ciano, C3.6 cicloalquila (opcionalmente substituído com -OH ou halo), heteroarila monocíclica, -NH2, NO2, -NHSO2Ci_4alquila, e -SO2Ci_4 alquila;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 5/63
  3. 3/55
    Rn é H, Ci_4 haloalquila, ou Ci_4alquila opcionalmente substituído com -OH ou Ci_4alcóxi;
    ou Rm e Rn considerados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel pirrolidina ou piperidina, opcionalmente substituído com Ci_4alquila e opcionalmente fundido à fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída com halo;
    R3 é H ou metila; e
    R4 é H ou flúor;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ra é metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, ou isopentila, cada qual opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rb.
    3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que cada Rb é independentemente -OH, metóxi, etóxi, -NRdRe, -C(O)NRdRe, tiometila, tioetila, metanossulfonila, etanossulfonila, ciano, flúor, cloro, bromo, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tiofenila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, ou tiazolila.
  4. 4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que cada Rb é independentemente -OH, -C(O)NHCH3, -CF3, metóxi, etóxi, flúor, -C(O)NH2, C(O)N(CH3)2, -N(CH3)2, metanossulfonila, tiometila, ciano, pirazolila, 6oxa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-ila, azetidinila, 3-hidroxiazetidinila, pirrolidinila, ou hidroxietilamino.
  5. 5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ra é etenila, isopropenila, ou propinila.
  6. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ra é halo.
  7. 7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, caracterizado pelo fato de que Rc é metila, etila, propila, iso
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 6/63
    4/55 propila, butila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, ou tetrahidropiranila.
  8. 8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rd é H, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, ou terc-butila.
  9. 9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 7 e 8, caracterizado pelo fato de que Re é H, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, cianometila, trifluoroetila, hidroxietila, 2-hidróxi-1-metiletila, hidroxipropila, ciclopropila, hidróxi, metóxi, ou oxetanilmetila.
  10. 10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1,2 e 12 a 14, caracterizado pelo fato de que Rd e Re considerados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, ou 6-oxa-1-azaspiro[3.3]heptan-1ila, cada qual opcionalmente substituído com Ci_4alquila ou -OH.
  11. 11. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Ra é ciano.
  12. 12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ra é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexil, cada qual opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rf.
  13. 13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada Rf é independentemente hidroximetila, metila, ciano, trifluorometila, cianometila, metoximetila, fluorometila, hidroximetila, 1 -hidróxi-1 -metil-etila, ou -CONH2.
  14. 14. Composto, de acordo a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ra é uma fenila, pirrolila, furanila, tiofenila, pirazolila,
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 7/63
    5/55 imidazolila, oxazolila, tiazolila, triazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, ou pirimidinila, cada qual opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R9.
  15. 15. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 14, caracterizado pelo fato de que cada R9 é independentemente metila, etila, propila, isopropila, -CF3, flúor, cloro, -NH2, -OCH3, ciano, ou -OH.
  16. 16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ra e R1 considerados juntamente com os carbonos aos quais eles são ligados formam ciclopentenila, ciclo-hexenila, di-hidrofuranila, di-hidropiranila, di-hidropirrolila, ou tetra-hidropiridina, cada qual opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rh.
  17. 17. Composto, de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada Rh é independentemente hidroxipropila, hidroxietila, hidroximetila, metila, ciano, metoximetila, -C(O)NH2, ou CH2C(O)N(CH3)2.
  18. 18. Composto, de acordo com as reivindicações 1 ou 16, caracterizado pelo fato de que dois grupos Rh ligados ao mesmo carbono são considerados juntamente com o carbono ao qual eles são ligados para tomar ciclopentila ou uma carbonila.
  19. 19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que R1 é H, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, fluorometila, fluorometila, trifluorometila, fluoroetila, trifluoroetila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila.
  20. 20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que Rm é fenila, naftila, piridil, indazolila, isoquinolinila ou pirazolila, cada qual opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rs.
  21. 21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que cada Rs é independente
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 8/63
    6/55 mente metila, etila, propila, isopropila, butila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, trifluoroetila, metóxi, etóxi, isopropóxi, hidroximetila, hidroxietila, trifluorometóxi, flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, -NHSO2Ci.2alquila, ou -SO2Ci-2alquila.
  22. 22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que R2 é Rm e Rm é
    RP
    X1A vX2?\Rq na qual pelo menos um de X1, X2, e X3 é N, e os outros dois são independentemente N, NRr, O, S, ou C-Rr;
    Rp e Rr são cada qual independentemente H; Ci_4 haloalquila; Ci_4alquila opcionalmente substituído com -OH; halo; ciano; ou C3.6 cicloalquila; e
    Rq é H ou flúor;
    ou Rq e Rr considerados juntamente com os carbonos aos quais eles são ligados formam fenila, opcionalmente substituído com halo.
  23. 23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que X1, X2, e X3 são cada qual N.
  24. 24. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que Rp e Rr são cada qual independentemente H, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, trifluoroetila, metila, etila, hidroximetila, hidroxietila, cloro, ciano, ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila.
  25. 25. Composto, de acordo com a reivindicação 22 a 24, caracterizado pelo fato de que Rq é H ou flúor.
  26. 26. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracteri
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 9/63
    7/55 zado pelo fato de que Rq e Rr considerados juntamente com os carbonos aos quais eles são ligados formam fenila, opcionalmente substituído com flúor.
  27. 27. Composto, de de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que Rn é H, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, difluoroetila, ou trifluoroetila, ou é metila ou etila opcionalmente substituído com -OH, metóxi, ou etóxi.
  28. 28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que Rm e Rn considerados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam dihidroindol, opcionalmente substituído com metila ou flúor.
  29. 29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que R3 é H ou metil.
  30. 30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que R4 é H ou flúor.
  31. 31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em N-(cianometil)-7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-5-oxo5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-(4-Fluorofenoximetil)-N,2-dimetil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    3-[(Azetidin-1-il)carbonil]-7-(4-fluorofenoximetil)-2-metil-5H- [1.3] tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; N-etil-7-(4-fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-N-(2,2,2-trifluoroetil)-5H- [1.3] tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida; 7-(3,4-Difluorofenoximetil)-N,2-dimetil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 10/63
    8/55
    N-etil-7-(4-fluorofenoximetil)-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida;
    7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida;
    7-((4-fluorofenóxi)metil)-N-hidróxi-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-N-(propan-2-il)-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-(4-Fluorofenoximetil)-N-(2-hidroxietil)-2-metil-5-oxo-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-(4-Fluorofenoximetil)-N-(1-hidroxipropan-2-il)-2-metil-5-oxo-5H- [1.3] tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-N-(oxetan-3-ilmetil)-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-((4-fluorofenóxi)metil)-N-(3-hidroxipropil)-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-ciclopropil-7-((4-fluorofenoxi)metil)-2-metil-5-oxo-5H-triazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-((4-fluorofenóxi)metil)-N-metóxi-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-(4-Fluorofenoximetil)-N,2-dimetil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carbotioamida;
    7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-3-propionil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona;
    7-((4-fluorofenóxi)metil)-3-(1-hidroxipropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-(4-Fluorofenoximetil)-3-(1-hidroxietil)-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pinmidin-5-ona;
    7-(4-Fluorofenoximetil)-3-(2-hidroxipropan-2-il)-2-metil-5H- [1.3] tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona ;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 11/63
    9/55
    3-acetil-7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona;
    2- (7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il)-
    N-metilacetamida;
    3- Ciclopropanocarbonil-7-(4-fluorofenoximetil)-2-metil-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-(4-Fluorofenoximetil)-3-[1-(hidroxiimino)etil]-2-metil-5H- [1.3] tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-3-(oxetane-3-carbonil)-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-3-(2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil)-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-3-(trifluoroacetil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona ;
    2-ciclopropil-N-etil-7-((4-fluorofenóxi)metil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-(4-Fluorofenoximetil)-N-metil-5-oxo-2-(trifluorometil)-5H- [1.3] tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    2-Ciclopropil-7-(4-fluorofenoximetil)-N-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-Etil-7-(4-fluorofenoximetil)-5-oxo-2-(trifluorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-((4-fluorofenóxi)metil)-N-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida;
    N-etil-7-[[(5-fluoropiridin-2-il)óxi]metil]-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-(4-Fluorofenoximetil)-3-[trans-2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-5H- [1.3] tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (enantiômero 1);
    7-(4-Fluorofenoximetil)-3-[trans-2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (enantiômero 2);
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 12/63
    10/55
    7-((3-fluorofenóxi)metil)-3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-3-(pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-(2,4-Difluorofenoximetil)-3-[trans-2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona ;
    7-(3,4-Difluorofenoximetil)-3-[trans-2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-(4-Clorofenoximetil)-3-[trans-2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona ;
    7-[[(5-Fluoropiridin-2-il)óxi]metil]-3-[trans-2-(hidroximetil)ciclopropil]-2metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    3- (trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-7-((4trifluorometil)fenóxi)metil)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-3-(oxazol-2-il)-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-((2-fluorofenóxi)metil)-3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    4- ((3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il)metóxi)benzonitrila;
    7-((4-fluorofenóxi)metil)-3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-3-(1 H-pirazol-5-il)-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-5H-tiazolo[3,2a]pinmidin-5-ona;
    3-ciclopropil-7-[(4-fluorofenóxi)metil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona;
    cis-2-[7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]ciclopropano-1 -carbonitrila;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 13/63
    11/55 trans-2-[7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]ciclopropano-1 -carbonitrila;
    cis-2-[7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]ciclopropano-1-carbonitrila (enantiômero 1);
    trans-2-[7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]ciclopropano-1-carbonitrila (enantiômero 1);
    cis-2-[7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]ciclopropano-1-carbonitrila (enantiômero 2);
    trans-2-[7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]ciclopropano-1-carbonitrila (enantiômero 2);
    7-(4-Fluorofenoximetil)-3-[cis-2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; trans-7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-3-[2-(trifluorometil)ciclopropil]-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-3-(2-metilciclopropil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    trans-2-[2-[7-(4-Fluorofenoximetil)-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]ciclopropil]acetonitrila;
    7-(4-Fluorofenoximetil)-3-[2-(metoximetil)ciclopropil]-2-metil-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    3-(2-(fluorometil)ciclopropil)-7-((4-fluorofenóxi)metil)-2-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    6- flúor-7-((4-fluorofenóxi)metil)-3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7- (4-Fluorofenoximetil)-3-(3-hidroxipropil)-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-(4-Fluorofenoximetil)-3-(metoximetil)-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-((4-fluorofenóxi)metil)-3-(3-hidroxioxetan-3-il)-2-metil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 14/63
    12/55
    7-(4-Fluorofenoximetil)-3-(4-hidroxibutan-2-il)-2-metil-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-(4-Fluorofenoximetil)-3-[2-(2-hidroxipropan-2-il)ciclopropil]-2-metil5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona ;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-pirimidin-5-il-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-(((4-fluorofenil)(metil)amino)metil)-2-metil-3-(pirimidin-5-il)-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-(((4-fluorofenil)(2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-2-metil-3-(pirimidin-5il)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-(((3,4-difluorofenil)(etil)amino)metil)-2-metil-3-(pirimidin-5-il)-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-((etil(3-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-3-(pirimidin-5-il)-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-(((2,2-difluoroetil)(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-3-(pirimidin-5-il)5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-((etil(piridina-2-il)amino)metil)-3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-3-(tiazol-2-il)-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-3-(tiofen-2-il)-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    3-(etil((2-metil-5-oxo-3-(pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il)metil)amino)benzonitrila;
    3-(2-aminopiridin-3-il)-7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-((etil(piridina-2-il)amino)metil)-2-metil-3-(pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-((4-fluorofenilamino)metil)-2-metil-3-(pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 15/63
    13/55
    3-butil-7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    2-ciclopropil-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-pirimidin-5-il-tiazolo[3,2a]pinmidin-5-ona;
    2- etil-7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-3-(pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (enantiômero 1);
    7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (enantiômero 2);
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-tiazol-4-il-tiazolo[3,2-a]pirimidin-
    5-ona;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-(3-piridil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-
    5-ona;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-fenil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2,3-dimetil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-(5-flúor-3-piridil)-2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-(2-flúor-3-piridil)-2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    3- ciclopropil-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-pirazin-2-il-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-[trans-2(hidroximetil)ciclopropil]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-isopropenil-2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-piridazin-4-il-tiazolo[3,2
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 16/63
    14/55
    a]pirimidin-5-ona;
    3-(5-cloro-3-piridil)-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-(4-piridil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-
    5-ona;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-(1-metilpirazol-4-il)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-(1 H-pirazol-4-il)tiazolo[3,2a]pinmidin-5-ona;
    5-[7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il]piridina-3-carbonitrila;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-[5-(trifluorometil)-3piridil]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-oxazol-2-il-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-3-(trifluorometil)-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-3-(trans-2-(fluorometil)ciclopropil)-2metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    3-etil-7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-3-propil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-[[4-flúor-N-(2-fluoroetil)anilino]metil]-3-[trans-2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (enantiômero 1)*;
    7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-3-(furan-3-il)-2-metil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-3-(furan-2-il)-2-metil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 17/63
    15/55
    7-((5-flúor-2-metilindolin-1-il)metil)-3-(furan-2-il)-2-metil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-3-(tiofen-3-il)-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-((5-flúor-2-metilindolin-1 -il)metil)-2-metil-3-(pirimidin-5-il)-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-3-(4-metiltiazol-2-il)-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-3-(6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3il)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    3-(6-aminopiridin-3-il)-7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-3-(prop-1-inil)-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-3-vinil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    3-bromo-2-ciclopropil-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    3-(3,5-difluorofenil)-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-(1-metilpirazol-3-il)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    3-(2-amino-4-piridil)-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-(5-metóxi-3-piridil)-2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-3-morfolino-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    3-(dimetilamino)-7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 18/63
    16/55
    7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-3-(pirrolidin-1-il)-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-(((3,4-difluorofenil)(etil)amino)metil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carbonitrila;
    7-((etil(3-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carbonitrila;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carbonitrila;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carbonitrila;
    7-((5-flúor-2-metilindolin-1-il)metil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carbonitrila;
    7-(((3-cianofenil)(etil)amino)metil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carbonitrila;
    7-((etil(piridin-2-il)amino)metil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carbonitrila;
    2-metil-7-((2-metilindolin-1-il)metil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carbonitrila;
    7-(((3,5-difluorofenil)(etil)amino)metil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-
    a] pirimidina-3-carbonitrila;
    6-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2,3-di-hidro-1 H- ciclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pirimidin-8-ona;
    2-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-6,7,8,9-tetra-hidropirimido[2,1 -
    b] [1,3]benzotiazol-4-ona;
    6-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-1-(hidroximetil)-2,3-di-hidro-1 Hciclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pirimidin-8-ona (enantiômero 1);
    6-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-1 -(hidroximetil)-2,3-di-hidro-1 Hciclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pirimidin-8-ona (enantiômero 2);
    6-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]spiro[2,3-dihidrociclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pi ri midi na-1,1 '-ciclopentano]-8-ona;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 19/63
    17/55
    6-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2,3-di-hidrociclopenta[3,4]tiazolo[1,4a]pirimidina-1,8-diona;
    6-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-1,1 -dimetil-2,3-di- hidrociclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pirimidin-8-ona;
    2-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-8,9-di-hidro-6H-pirano[3,4]tiazolo[1,4a]pirimidin-4-ona;
    2-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-7-metil-8,9-di-hidro-6Hpirido[3,4]tiazolo[1,4-a]pirimidin-4-ona;
    6-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-8-oxo-2,3-di-hidro-1 Hciclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pi ri midi na-1 -carboxamida;
    6-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-8-oxo-2,3-di-hidro-1 Hciclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pi ri midi na-1 -carbonitri Ia;
    2-[6-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-8-oxo-2,3-di-hidro-1 Hciclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pi ri midi n-1 -il]acetonitri Ia;
    6- [(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-1-(2-hidroxietil)-2,3-di-hidro-1 Hciclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pirimidin-8-ona;
    2-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-6-(metoximetil)-7,8-dihidrociclopenta[4,5]tiazolo[3,2-a]pirimidin-4(6H)-ona;
    2- [6-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-8-oxo-2,3-di-hidro-1 Hciclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pi ri midi n-1 -i l]acetam ida;
    3- ciclo-hexil-7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2-metil-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7- [(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-isopropil-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-
    5-ona;
    3-ciclopentil-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-tetra-hidropiran-4-il-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    3-ciclobutil-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin5-ona;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 20/63
    18/55
    3-terc-butil-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-
    5-ona;
    3-acetil-7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-
    3-carboxamida;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-(1 -hidróxi-1 -metil-etil)-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-(1-hidroxietil)-2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    3-[(dimetilamino)metil]-7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2-metil-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    3-(azetidin-1-ilmetil)-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-(pirrolidin-1-ilmetil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-[(3-hidroxiazetidin-1-il)metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-(2,2,2-trifluoro-1 -hidróxietil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-3-(hidroximetil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-3-(metoximetil)-2-metil-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[Etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2-metil-3-(1 H-pirazol-1-ilmetil)-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-(metilsulfonilmetil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    3-(etoximetil)-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 21/63
    19/55
    2- [7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il]acetonitrila;
    3- terc-butil-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; 7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-(1 -hidróxi-1 -metil-etil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-(1 -hidroxietil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-(6-oxa-1-azaspiro[3.3]heptan-1ilmetil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-[(2-hidroxietilamino)metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    3-(etil((3-(hidroximetil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il)metil)amino)benzonitrila;
    3-[etil-[[3-(metoximetil)-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il]metil]amino]benzonitrila;
    7-((etil(4-fluorofenil)amino)metil)-2-metil-3-((metiltio)metil)-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    3-cloro-7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pinmidin-5-ona;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-flúor-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-iodo-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona;
    3-cloro-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; 7-[(N-etilanilino)metil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    3-(1,3-di-hidroxipropil)-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (enantiômero 1);
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-(1 -flúor-3-hidróxi-propil)-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 22/63
    20/55
    3-(1,3-di-hidroxipropil)-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (enantiômero 2);
    3-(1,2-di-hidroxietil)-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-3-(3-hidroxipropil)-2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-((Etil(4-fluorofenil)amino)metil)-3-(3-metoxipropil)-2-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-((Etil(4-fluorofenil)amino)metil)-3-(4-hidroxibutil)-2-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-((Etil(4-fluorofenil)amino)metil)-3-(2-hidroxietil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-[[Etil(4-fluorofenil)amino]metil]-3-(2-metoxietil)-2-metil-5H- [1.3] tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; 3-(7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il)propanamida;
    3-[7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il]propanonitrila;
    3-[7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il]-N,N-dimetil-propanamida;
    7-[[Etil(4-fluorofenil)amino]metil]-3-(3-hidróxi-3-metilbutil)-2-metil-5H- [1.3] tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-ona;
    2-(7-[[etil(4-fluorofenil)amino]metil]-2-metil-5-oxo-5H-[1,3]tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il)ciclopropano-1 -carbonitrila;
    7-((5-eti l-3-(trifl uorometi I)-1 H-pi razol-1 -i I) meti I )-3-(2(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-((3,5-bis(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)metil)-3-(trans-2(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-((3-cloro-5-metil-1 H-pirazol-1-il)metil)-3-(trans-2(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 23/63
    21/55
    7-((5-cloro-3-meti I-1 H-pirazol-1 -il)metil)-3-(trans-2(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; 3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-7-((3-(trifluorometil)-1 Hpirazol-1 -il)metil)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-((1 H-indazol-1-il)metil)-3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-((5-(2-hidroxietil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)metil)-3-(trans-2(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-((3-(2-hidroxietil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)metil)-3-(trans-2(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-((3-ciclopropil-4-flúor-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-3-(trans2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-((5-ciclopropil-4-flúor-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-3-(trans2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-((5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)metil)-3-(trans-2(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-((3-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)metil)-3-(trans-2(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[(5-ciclopropil-3-metil-pirazol-1 -il)metil]-3-[trans-2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[(3-ciclopropil-5-metil-pirazol-1 -il)metil]-3-[trans-2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[(3,5-diciclopropilpirazol-1 -il)metil]-3-[trans-2-(hidroximetil)ciclopropil]2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-((3,5-di meti I-1 H-pi razol-1 -i I) meti I )-6-f I úor-3-(trans-2(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    1- ((3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il)metil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazole-5-carbonitrila; 7-((5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-6-flúor-3-(trans-
    2- (hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 24/63
    22/55
    1- [[3-[trans-2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il]metil]-5-metil-pirazole-3-carbonitrila;
    7-[[3-(difluorometil)-5-metil-pirazol-1-il]metil]-3-[trans-2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[(6-fluoroindazol-1 -il)metil]-3-[trans-2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-3-[2(hidroximetil)ciclopropil]-2-isopropil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[(3,5-dimetilpirazol-1 -il)metil]-3-[trans-2-(hidroximetil)ciclopropil]-2metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[(5-fluoroindazol-1 -il)metil]-3-[trans-2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    5-etil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-2-metil-3-(pirimidin-5-il)-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-((3-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-2-metil-3(pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-((5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-2-metil-3(pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-((3,5-bis(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-2-metil-3-(pirimidin-5-il)5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    2- metil-3-(pirimidin-5-il)-7-((5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    2-metil-7-((5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-3-(pirimidin-5il)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-((3,5-bis(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-((1 H-indazol-1 -il)metil)-2-metil-3-(pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-((5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-N,2-dimetil-5oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 25/63
    23/55
    7-((3-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-N,2-dimetil-5oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-((5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)metil)-N-etil-5-oxo-2(trifluorometil)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-((3-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)metil)-N-etil-5-oxo-2(trifluorometil)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-((5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)metil)-N-etil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    2-ciclopropil-7-((5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-Netil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    2-ciclopropil-7-((3-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-Netil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    2- metil-5-oxo-7-((3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carbonitrila;
    7-((5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)metil)-2-metil-5-oxo5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carbonitrila;
    7-((3-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)metil)-2-metil-5-oxo5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carbonitrila;
    3- (1 -hidroxieti I )-2-meti l-7-((3-(trifl uorometi I)-1 H-pi razol-1 -i I) meti I )-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    3-acetil-7-((5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-2-metil5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    3-acetil-7-((3-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-2-metil5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    3-(2-hidroxipropan-2-il)-2-metil-7-((3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 il)metil)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-((5-f I úor-3-meti I-1 H-indazol-1 -i I) meti I )-3-( 1 -hidroxieti I )-2-meti I-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-(1 -(5-ciclopropi l-3-(trifl uorometi I)-1 H-pi razol-1 -i I )eti I )-3-(trans-2(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 26/63
    24/55
    7-(1 -(5-ciclopropi l-3-(trifl uorometi I)-1 H-pi razol-1 -i I )eti I )-3-(2(hidroximetil)-l-metilciclopropil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona;
    3-((3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il)metil)benzonitrila;
    3-((6-flúor-3-(2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il)metil)benzonitrila;
    2- flúor-3-((3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)metil)benzonitrila;
    3- (trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-7-(isoquinolin-4-ilmetil)-2-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-7-(3-(trifluorometil)benzil)5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    3- ((3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il)metil)-4-metilbenzonitrila;
    4- flúor-3-((3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)metil)benzonitrila;
    3-flúor-5-((3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)metil)benzonitrila;
    2- flúor-5-((3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)metil)benzonitrila;
    3- [[3-[trans-2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il]metil]-4-metóxi-benzonitrila;
    3- (2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-7-(4-(trifluorometil)benzil)-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    4- ((3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il)metil)picolinonitrila;
    4-ciclopropil-3-((3-(trans-2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)metil)benzonitrila;
    7-(3-cianobenzil)-N,2-dimetil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 27/63
    25/55 carboxamida;
    7-(3-ciano-2-fluorobenzil)-N,2-dimetil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina3-carboxamida;
    7-(3-cloro-2-fluorobenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-metil-7-(2-flúor-3-(trifluorometil)benzil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-etil-7-(2-flúor-3-metilbenzil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina3-carboxamida;
    7-(2-cloro-5-cianobenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-etil-2-metil-5-oxo-7-(3-(trifluorometil)benzil)-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-(3-cianobenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida;
    7-(3-ciano-2-fluorobenzil)-2-ciclopropil-N-etil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-(3-ciano-5-fluorobenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-etil-7-(2-flúor-3-(trifluorometil)benzil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-(3-ciano-2-fluorobenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[(3-cloro-2-flúor-fenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina3-carboxamida;
    N,2-dimetil-5-oxo-7-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]tiazolo[3,2-a]pinmidina3-carboxamida;
    7-[(3-clorofenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida;
    7-[[2-ciclopropil-5-(trifluorometil)fenil]metil]-N,2-dimetil-5-oxo
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 28/63
    26/55 tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-etil-2-metil-5-oxo-7-((6-(trifluorometil)piridina-2-il)metil)-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-etil-7-(2-etil-4,5-difluorobenzil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[3-(difluorometil)-2-flúor-fenil]metil]-N-etil-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-((6-cianopiridin-2-il)metil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[3-(difluorometil)-2-flúor-fenil]metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[2-flúor-3-(hidroximetil)fenil]metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-(3-ciclopropil-2-fluorobenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-(3-ciano-2-fluorobenzil)-N-etil-6-flúor-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-(3-ciano-2-fluorobenzil)-6-flúor-N,N-dimetil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-(3-ciano-2-fluorobenzil)-N-etil-6-flúor-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    6- flúor-7-(2-flúor-3-(trifluorometil)benzil)-N,2-dimetil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7- (5-ciano-2-metilbenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-
    a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-(5-ciano-2-fluorobenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-(2-cloro-5-fluorobenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-(3-ciano-2-fluorobenzil)-N-etil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 29/63
    27/55 carboxamida;
    N-etil-7-(5-flúor-2-(trifluorometil)benzil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-etil-2-metil-7-(naftalen-1-ilmetil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida;
    N-etil-7-(5-flúor-2-metilbenzil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina3-carboxamida;
    7-(3-ciano-4-fluorobenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-etil-2-metil-7-((1 -metil-1 H-indazol-4-il)metil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-etil-2-metil-7-(3-(metilsulfonamido)benzil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-(5-ciano-2-(trifluorometil)benzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-(4-cloro-2-metilbenzil)-N,2-dimetil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina3-carboxamida;
    7-(2,5-difluorobenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida;
    7-(3-cianobenzil)-2-ciclopropil-N-etil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina3-carboxamida;
    N-etil-7-(2-fluorobenzil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida;
    7-(2,3-difluorobenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida;
    N-etil-7-(3-fluorobenzil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida;
    7-[(3-cloro-4-flúor-fenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina3-carboxamida;
    7-[(2,5-diclorofenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 30/63
    28/55 carboxamida;
    N,2-dimetil-5-oxo-7-[[3-(trifluorometóxi)fenil]metil]tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[(5-ciano-2-flúor-fenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina3-carboxamida;
    7-[(3-cloro-5-ciano-fenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[(3-ciclopropilfenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida;
    7-[(2,5-difluorofenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida;
    7-[(3,4-difluorofenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida;
    7-[(2,3-difluorofenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida;
    7-[(4-cloro-2-flúor-fenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina3-carboxamida;
    7-[(2,4-diclorofenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida;
    7-[(3-flúor-4-metil-fenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina3-carboxamida;
    7-[[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[(2-ciclopropil-4-flúor-fenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-(5-ciano-2-(2-fluoroetil)benzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-(2-cloro-3-cianobenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-etil-7-(6-etil-2,3-difluorobenzil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 31/63
    29/55
    a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-(5-ciano-2-etilbenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina3-carboxamida;
    7-(2-ciclopropil-5-fluorobenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-(5-ciano-2-ciclopropilbenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-etil-7-(5-flúor-2-propilbenzil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[2-flúor-3-(fluorometil)fenil]metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-etil-7-(1-(2-flúor-3-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-etil-7-(2-flúor-3-(trifluorometil)benzil)-N,2-dimetil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    3-((3-(2-cianociclopropil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il)metil)benzonitrila;
    3-((3-(2-cianociclopropil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il)metil)-2-fluorobenzonitrila;
    6- ((3-(2-cianociclopropil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il)metil)picolinonitrila;
    3-((3-(2-cianociclopropil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il)metil)-4-metoxibenzonitrila;
    2-metil-3-(pirimidin-5-il)-7-(3-(trifluorometil)benzil)-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7- (2-flúor-3-(trifluorometil)benzil)-2-metil-3-(pirimidin-5-il)-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    2- flúor-3-((2-metil-5-oxo-3-(pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il)metil)benzonitrila;
    3- ((3-ciclopropil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)metil)-2
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 32/63
    30/55 fluorobenzonitrila;
    7-(isoquinolin-4-ilmetil)-2-metil-3-(pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    3-((2-metil-5-oxo-3-(pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il)metil)benzonitrila;
    7-(5-flúor-2-metoxibenzil)-2-metil-3-(pirimidin-5-il)-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    2- flúor-3-((3-(furan-2-il)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il)metil)benzonitrila;
    3- bromo-2-metil-7-(3-(metilsulfonil)benzil)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5ona;
    7-(3-ciano-2-fluorobenzil)-2-metil-5-oxo-N-(2,2,2-trifluoroetil)-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-(cianometil)-7-(2-flúor-3-(trifluorometil)benzil)-2-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-(3-cianobenzil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carbonitrila;
    7-(2-flúor-3-(trifluorometil)benzil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carbonitrila;
    10-(4-fluorofenoximetil)-3-(hidroximetil)-7-tia-1,9diazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-2(6),8,10-trien-12-ona;
    10-(4-Fluorofenoximetil)-3-(2-hidroxietil)-7-tia-1,9diazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-2(6),8,10-trien-12-ona;
    7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-3-metilsulfonil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    3-(hidroxi meti I)-10-[[3-(trif I uorometi I)-1 H-pirazol-1 -i I] meti l]-7-tia-1,9diazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-2(6),8,10-trien-12-ona;
    10-{[5-ciclopropi l-3-(trif I uorometi I)-1 H-pirazol-1 -il]metil}-7-tia-1,9diazatriciclo[6.4.0.0A{2,6}]dodeca-2(6),8,10-trien-12-ona;
    10-{[3-ciclopropi l-5-(trif I uorometi I)-1 H-pirazol-1 -il]metil}-7-tia-1,9
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 33/63
    31/55 diazatriciclo[6.4.0.0A{2,6}]dodeca-2(6),8,1O-trien-12-ona;
    10-{[5-ciclopropi l-3-(trif I uorometi I)-1 H-pirazol-1 -il]metil}-3,3-di metil-7-tia-
    1,9-diazatriciclo[6.4.0.0A{2,6}]dodeca-2(6),8,10-trien-12-ona;
    10-{[3-ciclopropi l-5-(trif I uorometi I)-1 H-pirazol-1 -il]metil}-3,3-di metil-7-tia-
    1,9-diazatriciclo[6.4.0.0A{2,6}]dodeca-2(6),8,10-trien-12-ona;
    10-{[3,5-bis(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-1 -i I] meti l}-3,3-di meti l-7-tia-1,9diazatriciclo[6.4.0.0A{2,6}]dodeca-2(6),8,10-trien-12-ona;
    3-((3-acetil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)metil)-2fluorobenzonitrila;
    7-(2-flúor-3-(trifluorometil)benzil)-3-(1 -hidroxietil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona (enantiômero 1)*;
    3-((3-acetil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il)metil)benzonitrila;
    7-(2-flúor-3-(trifluorometil)benzil)-3-(hidroximetil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-(2-flúor-3-(trifluorometil)benzil)-2-metil-3-((metilamino)metil)-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[(3-ciclopropil-2-flúor-fenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-etil-2-metil-5-oxo-7-[(2,3,6-trifluorofenil)metil]tiazolo[3,2-a]pirimidina3-carboxamida;
    2-flúor-3-[(2-metil-3-oxazol-2-il-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il)metil]benzonitrila;
    7-[(5-ciano-3-ciclopropil-2-flúor-fenil)metil]-N-etil-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-etil-7-[(2-flúor-3-metóxi-fenil)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[(3-ciclopropil-2-flúor-fenil)metil]-6-flúor-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 34/63
  32. 32/55
    2-[7-[(3-cloro-2-flúor-fenil)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il]-N-metil-acetamida;
    7-[(3-cloro-2-flúor-fenil)metil]-N-etil-6-flúor-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    2-flúor-3-[[2-metil-3-(2-metilciclopropil)-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il]metil]benzonitrila;
    2-[7-[(3-ciclopropil-2-flúor-fenil)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]-N-metil-acetamida;
    N-etil-6-flúor-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[(3-ciano-2-flúor-fenil)metil]-6-flúor-2-metil-5-oxo-N-(2,2,2trifluoroetil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[(2-cloro-4,5-difluoro-fenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[4,5-difluoro-2-(2-fluoroetil)fenil]metil]-N-etil-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    2-[7-[[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]-N-metil-acetamida;
    2-[7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]-N-metil-acetamida;
    7-[(5-cloro-3-metil-pirazol-1-il)metil]-N-etil-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[(3-cloro-5-metil-pirazol-1-il)metil]-N-etil-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[(3-cloro-5-ciclopropil-pirazol-1-il)metil]-N-etil-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 35/63
  33. 33/55
    7-[(5-cloro-3-ciclopropil-pirazol-1-il)metil]-N-etil-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    3-[2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-7-[[4-(trifluorometil)tiazol-2il]metil]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    2-[7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il]-N-metil-acetamida;
    N-etil-2-metil-7-[[5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-etil-2-metil-7-[[3-metil-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-N-etil-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-N-etil-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[3-(difluorometil)-2-flúor-fenil]metil]-6-flúor-N,2-dimetil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[3-(difluorometil)-2-flúor-fenil]metil]-N-etil-6-flúor-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-(4-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienilmetil)-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-etil-7-[[2-flúor-3-(1-hidroxiciclopropil)fenil]metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-etil-7-[[2-flúor-3-(1-fluorociclopropil)fenil]metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-etil-7-[[2-flúor-3-[1-(fluorometil)vinil]fenil]metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[(2-etinil-4,5-difluoro-fenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    2-flúor-3-[[2-metil-5-oxo-3-[2-(trifluorometil)ciclopropil]tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il]metil]benzonitrila;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 36/63
  34. 34/55
    3-[[3-(2,2-difluorociclopropil)-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il]metil]-2-flúor-benzonitrila;
    N-etil-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[(3-ciano-2-flúor-fenil)metil]-N-etil-5-oxo-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[3-(difluorometil)-2-flúor-fenil]metil]-N-etil-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-N-etil-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-N-etil-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-etil-7-[[5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-etil-7-[[3-metil-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida; 7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-3-(1 H-imidazol-2-il)-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[(3-ciano-2-flúor-5-metil-fenil)metil]-N-etil-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[(3-cloro-2-flúor-fenil)metil]-N-etil-5-oxo-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5-oxo-N-(2,2,2trifluoroetil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    2-metil-7-[[5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-5-oxo-N-(2,2,2trifluoroetil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-N-metil-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-N-metil-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 37/63
  35. 35/55
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-N-metil-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-N-metil-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-5-oxo-N(2,2,2-trifluoroetil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-5-oxo-N(2,2,2-trifluoroetil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    2-cloro-N-etil-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-metil-7-[[5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-metil-7-[[3-metil-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-N-metil-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[(3-cloro-2-flúor-fenil)metil]-N-metil-5-oxo-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-5-oxo-N-(2,2,2trifluoroetil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-5-oxo-N-(2,2,2trifluoroetil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    2-metil-7-[[3-metil-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-5-oxo-N-(2,2,2trifluoroetil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    2-cloro-7-[(3-ciano-2-flúor-fenil)metil]-N-etil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[(3-ciano-2-flúor-fenil)metil]-N-metil-5-oxo-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-etil-2-[7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]acetamida;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 38/63
  36. 36/55
    N,2-dimetil-5-oxo-7-[[4-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    3-[[2-cloro-5-oxo-3-[2-(trifluorometil)ciclopropil]tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il]metil]-2-flúor-benzonitrila;
    2-[7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]-N-metil-acetamida;
    7-[[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-N-etil-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    2-[7-[[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]-N-metil-acetamida;
    2-[7-[[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]-N-metil-acetamida; 7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-3(metilsulfonilmetil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-3-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    N-etil-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-etil-7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-5-oxo-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    2- flúor-3-[[3-(2-metilciclopropil)-5-oxo-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il]metil]benzonitnla;
    3- [[2-cloro-3-(2-metilciclopropil)-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pinmidin-7-il]metil]2-flúor-benzonitrila;
    N-etil-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-isopropil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    2-flúor-3-[[5-oxo-2-(trifluorometil)-3-[2(trifluorometil)ciclopropil]tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il]metil]benzonitrila;
    6-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2,3-di-hidro-1 Hciclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pinmidin-8-ona;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 39/63
  37. 37/55
    6-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2,3-di-hidro-1 Hciclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pinmidin-8-ona;
    N-etil-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metóxi-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    6-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-1-(hidroximetil)-2,3-di-hidro-1 Hciclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pinmidin-8-ona;
    2-etil-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-N-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    2-[7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila;
    6- [[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-1 -(hidroximetil)-2,3-dihidro-1 H-ciclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pi ri midi n-8-ona;
    7- [[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-N,2-dimetil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-N,2-dimetil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    2-[7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]-N-metil-acetamida;
    2-[7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]-N-metil-acetamida;
    7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-3-(2-hidroxiciclopropil)-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-3-[2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-3-[2(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    2-[7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila;
    2-ciano-N-etil-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 40/63
  38. 38/55
    7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-N-isopropil-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[5-cloro-3-(trif I uorometi I )pi razol-1 -i I] meti l]-3-( 1 - hidróxi-1 -meti l-eti I )-2metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[3-cloro-5-(trifl uorometi I )pi razol-1 -i I] meti l]-3-( 1 - hidróxi-1 -meti l-eti I )-2metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(1 -hidroxietil)-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(1 -hidroxietil)-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5-oxo-N-sec-butiltiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    3-[[3-(azetidin-1 -il)-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il]metil]-2flúor-benzonitrila;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carbonitrila;
    7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carbonitrila;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-ciclopropil-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-ciclopropil-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-3-(2metilciclopropil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    3-acetil-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    3-acetil-7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    2-cloro-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-3-(2metilciclopropil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 41/63
  39. 39/55
    7-[[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-N-etil-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[(5-cloro-2-piridil)-metil-amino]metil]-N-etil-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-N-etil-2-metóxi-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-N-etil-2-metóxi-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-N-etil-2-metóxi-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-N-etil-2-metóxi-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    2-[7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-3-(1 H-pirazol-5il)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-3-(1 H-pirazol-5il)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-3-(3piridil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-isopropenil-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(5-flúor-3-piridil)-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(5-flúor-3-piridil)-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-3-propanoiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-3-propanoiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 42/63
  40. 40/55
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-3-tiazol-2-iltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    N-etil-7-[[(5-flúor-2-piridil)-metil-amino]metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    2-[7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila;
    2- [7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila;
    N-etil-7-[[etil-(5-flúor-2-piridil)amino]metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-etil-7-[[etil(2-piridil)amino]metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pinmidina-
    3- carboxamida;
    3-(5-cloro-3-piridil)-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    3-(5-cloro-3-piridil)-7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-3-tiazol-4-iltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[(5-cloro-2-piridil)-etil-amino]metil]-N-etil-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[(5-ciclopropiltriazol-1 -il)metil]-3-[2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-3-[2metilciclopropil]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    2-etóxi-N-etil-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(2-flúor-3-piridil)-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-3-oxazol-2-iltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 43/63
  41. 41/55
    7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-3-oxazol-2-iltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-3(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-3(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[(5-cloro-2-piridil)-metil-amino]metil]-3-[2-(hidroximetil)ciclopropil]-2metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[(3,5-dicloropirazol-1-il)metil]-N-etil-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-etil-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-2-(2,2,2trifluoroetóxi)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    3-acetil-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    3-acetil-7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    3-[(4-cloropirazol-1 -il)metil]-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 il]metil]-2-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-isopropenil-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-3-(1 H-imidazol-2-il)-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-pirimidin-5-il-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-pirimidin-5-il-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(3-piridil)-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-N-etil-5-oxo-2-(2,2,2trifluoroetóxi)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 44/63
  42. 42/55
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-etóxi-N-etil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-etóxi-N-etil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-3-(2metilpropanoil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-3-(2metilpropanoil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-N-[(1 R)-1 -metilpropil]-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-N-[(1 S)-1 -metilpropil]-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[(4-cloro-2-piridil)-etil-amino]metil]-N-etil-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[(5-flúor-2-piridil)-metil-amino]metil]-3-[2-(hidroximetil)ciclopropil]-2metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-3-(metoximetil)-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-ciclopropil-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-3(metilsulfonilmetil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-3-(pirazol-1ilmetil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    2-[7-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-3-ciclobutil-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-3-ciclobutil-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 45/63
  43. 43/55
    2- [7-[[(5-cloro-2-piridil)-metil-amino]metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila;
    7-[[etil-(5-flúor-2-piridil)amino]metil]-3-[2-(hidroximetil)ciclopropil]-2metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    3- cloro-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    3-cloro-7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    2-[7-[(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila;
    2-[7-[[etil-(5-flúor-2-piridil)amino]metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila;
    7-[[(5-cloro-2-piridil)-etil-amino]metil]-3-[2-(hidroximetil)ciclopropil]-2metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    5-[7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]piridina-3-carbonitrila;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-3-(2,2,2trifluoroacetil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(2-metilciclopropil)-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(2-metilciclopropil)-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-3-pirimidin-5-iltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-etil-3-(3-piridil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-3-(2,2,2-trifluoro-1 hidróxi-etil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[(5-bromo-2-piridil)-etil-amino]metil]-N-etil-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 46/63
  44. 44/55
    N-etil-7-[[etil-(5-flúor-2-piridil)amino]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida; 3-(azetidin-1-il)-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    2-[7-[[5-metóxi-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila;
    2- [7-[[3-metóxi-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila;
    3- acetil-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-etil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    3-acetil-7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-etil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    2-[7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-etil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila;
    2- [7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-etil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila;
    3- bromo-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    3-bromo-7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    3-cloro-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metóxitiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    3-cloro-7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metóxitiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-3-metilsulfanil-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    2-[7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]-1 (hidroximetil)ciclopropano carbonitrila;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(ciclopropilmetil)-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 47/63
  45. 45/55
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-3-(2-hidróxi-1-metil-etil)-2metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-3-(2-hidróxi-1-metil-etil)-2metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-3-(ciclopropanocarbonil)-2metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    3-bromo-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    3-bromo-7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-[(3-amino-5-cloro-pirazol-1-il)metil]-3-bromo-2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-[(5-amino-3-cloro-pirazol-1-il)metil]-3-bromo-2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    2-[7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]acetonitrila;
    N-etil-7-[[(5-flúor-2-piridil)-metil-amino]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)2-(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metóxi-3-(3piridil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    2- [7-[[5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-5-oxo- tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila;
    3- cloro-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    3-cloro-7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    2-acetil-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-N-etil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 48/63
  46. 46/55
    2-acetil-7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-N-etil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-3-(1 H-1,2,4-triazol-5il)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    2- [7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila;
    3- acetil-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    3-acetil-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metóxitiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    3-acetil-7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metóxitiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    3-bromo-7-[(5-cloro-3-nitro-pirazol-1-il)metil]-2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(1 H-pirazol-5-il)-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-3-tiazol-4-il-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(5-flúor-3-piridil)-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-propanoil-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    2- [7-[(3,5-dicloropirazol-1-il)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-
    3- il]ciclopropanocarbonitrila;
    2-[7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]propanonitrila;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 49/63
    W55
    2-[7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]propanonitrila;
    2- flúor-3-[[3-[2-metilciclopropil]-5-oxo-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il]metil]benzonitnla;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(3-fluoroazetidin-1 -il)-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    3- (5-cloro-3-piridil)-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2- (trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[(3,5-dicloropirazol-1 -il)metil]-N-etil-5-oxo-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    3-[[3-acetil-5-oxo-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pinmidin-7-il]metil]-2flúor-benzonitrila;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-(difluorometil)-N-etil-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-(difluorometil)-N-etil-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    (Z)-3-[7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]prop-2-enenitrila;
    (E)-3-[7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]prop-2-enamida;
    (E)-3-[7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]prop-2-enenitrila;
    (Z)-3-[7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]prop-2-enenitrila;
    (E)-3-[7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]prop-2-enamida;
    N-etil-7-[[5-isobutil-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    2-[2-cloro-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 50/63
    48/55
    2-[2-cloro-7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-3-[2(hidroximetil)ciclopropil]-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (enantiômero trans 1)*;
    2-[7-[(4-cloro-1-metil-pirazol-3-il)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila;
    2-[2-metil-5-oxo-7-[[3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila (enantiômero cis 1)*;
    2-[7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-6-flúor-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila (enantiômero cis 1);
    2-[2-metil-7-[[1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-il]metil]-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila;
    (E)-3-[7-[(N-etil-4-flúor-anilino)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]prop-2-enenitrila;
    7-[(4-fluorofenóxi)metil]-3-[[2-hidroxietil(metil)amino]metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[(4-fluorofenóxi)metil]-3-[(2-hidroxietilamino)metil]-2-metil-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    2- [7-[(4-fluorofenóxi)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]N,N-dimetil-acetamida;
    7-[(2-ciano-4,5-difluoro-fenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[(2-ciclopropil-4,5-difluoro-fenil)metil]-N-etil-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    3- [2-(azetidin-1 -il)-2-oxo-etil]-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[(4-fluorofenóxi)metil]-2-metil-3-(4H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 51/63
    49/55
    2- [7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]-N-metil-propanamida;
    3- [7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2-
    a]pirimidin-3-il]-N-metil-propanamida;
    7-[[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[(5-etil-1,3-benzoxazol-6-il)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[(3-cloropirazol-1-il)metil]-N-etil-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina3-carboxamida;
    7-[(5-cloropirazol-1-il)metil]-N-etil-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina3-carboxamida;
    2-[7-[(3-ciano-2-flúor-fenil)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il]-N-metil-acetamida;
    N-etil-7-[[2-flúor-3-(1-hidroxipropil)fenil]metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[(4,5-difluoro-2-oxazol-2-il-fenil)metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    2- flúor-3-[(2-metil-5-oxo-3-propanoil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il)metil]benzonitrila;
    7-[[4,5-difluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-N,2-dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-N-etil-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-N-etil-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5-oxo-N-(2,2,2trifluoroetil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    3- [(2-cloro-3-ciclopropil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)metil]-2-flúorbenzonitrila;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 52/63
    50/55
    7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-3-(pirazol-1 ilmetil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    N,2-dimetil-7-[[3-metil-4-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    N,2-dimetil-7-[[5-metil-4-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    2-flúor-3-[(8-oxo-2,3-di-hidro-1 H-ciclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pirimidin-
    6- il)metil]benzonitrila;
    7- [[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-3-[hidroxi(tiazol-2-il)metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    2-flúor-3-[(3-metil-8-oxo-2,3-di-hidro-1 H-ciclopenta[3,4]tiazolo[1,4a]pirimidin-6-il)metil]benzonitrila;
    2- [7-[(4-fluorofenóxi)metil]-5-oxo-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-
    3- il]-N-metil-acetamida;
    2- f I úor-3-[[1 -(hidroximetil)-8-oxo-2,3-di-hidro-1 Hciclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pirimidin-6-il]metil]benzonitrila;
    7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-N-(2-hidróxi-1 -metil-etil)-2-metil-5oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    3- [[3-(2,3-dimetilciclopropil)-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7il]metil]-2-flúor-benzonitrila;
    6- [[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-1 -(hidroximetil)-2,3-dihidro-1 H-ciclopenta[3,4]tiazolo[1,4-a]pi ri midi n-8-ona;
    7- [[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-3-(2-oxa-6azaspiro[3.3]heptan-6-il)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    N-etil-6-flúor-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[(4-fluorofenóxi)metil]-5-oxo-N-(2,2,2-trifluoroetil)-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-ciclopentil-7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 53/63
    51/55
    7-[(4,5-dicloropirazol-1-il)metil]-N-etil-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[(3,4-dicloropirazol-1-il)metil]-N-etil-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-etil-2-metil-7-[[metil(tiazol-2-il)amino]metil]-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[(4-cloropirazol-1-il)metil]-N-etil-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina3-carboxamida;
    N-etil-2-metil-7-[[metil-(1-metilpirazol-4-il)amino]metil]-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[(4-fluorofenóxi)metil]-2-(trifluorometil)-3-[2(trifluorometil)ciclopropil]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[(3-etóxi-2-piridil)-metil-amino]metil]-N-etil-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-metil-amino]metil]-N-etil-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    3-ciclopropil-7-[(4-fluorofenóxi)metil]-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-[(4-fluorofenóxi)metil]-3-pirimidin-5-il-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-[(4-fluorofenóxi)metil]-3-[2-(hidroximetil)ciclopropil]-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-3-(4-metil-1,2,4-triazol-3il)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    N-etil-7-[[etil(4-piridil)amino]metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pinmidina3-carboxamida;
    N-etil-7-[[etil(3-piridil)amino]metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pinmidina3-carboxamida;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(2-metóxi-3-piridil)-2metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 54/63
    52/55
    7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-isopropenil-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    3-(5-cloro-3-piridil)-7-[[(5-cloro-2-piridil)-metil-amino]metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(3-piridil)-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-N-etil-5-oxo-2-(2,2,2trifluoroetóxi)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    7-[[3-cloro-6-(trifluorometil)-2-piridil]metil]-2-metil-3-(2metilciclopropil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[(5-cloro-2-piridil)oximetil]-N-etil-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidina3-carboxamida;
    7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2-etil-3-(3-piridil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-pirrolidin-1 -il-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    N-etil-7-[[(5-metóxi-2-piridil)-metil-amino]metil]-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    3-(2-cloro-3-piridil)-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    3-(2-cloro-3-piridil)-7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-2-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(3-piridil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-[[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-3-(3-piridil)tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-3-(3-metoxiazetidin-1-il)-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    5-[7-[[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]piridina-3-carbonitrila;
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 55/63
    53/55
    7-[(3,5-diisopropilpirazol-1 -il)metil]-N-etil-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidina-3-carboxamida;
    2-[7-[(4-cloro-2-metil-pirazol-3-il)metil]-2-metil-5-oxo-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-3-(2-metilazetidin-1-il)-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    2- [7-[(3,5-dicloropirazol-1-il)metil]-5-oxo-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il]ciclopropanocarbonitrila;
    7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-3-[2-(2hidroxietil)ciclopropil]-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    3- cloro-7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
    5-cloro-1-[[3-[2-metilciclopropil]-5-oxo-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il]metil]pirazole-3-carbonitrila (enantiômero cis 1);
    5-cloro-2-[[3-[(2-metilciclopropil]-5-oxo-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2a]pirimidin-7-il]metil]pirazole-3-carbonitrila;
    7-[[5-etóxi-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-N-etil-2-metil-5-oxotiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    N-etil-7-[[5-isobutil-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboxamida;
    2-[2-[7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]metil]-5-oxo-2(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil]acetonitrila; 32.
    Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que é 2-[7-[[5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol1 -il]metil]-5-oxo-2-(trifluorometil)tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il]ciclopropanocarbonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que é 7-(4-Fluorofenoximetil)-3[trans-2-(hidroximetil)ciclopropil]-2-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 56/63
    54/55
    5-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que é 3-acetil-7-((etil(4fluorofenil)amino)metil)-2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que é 7-(3-ciano-2fluorobenzil)-N-etil-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que é N-etil-7-(2-flúor-3(trifluorometil)benzil)-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-3carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    37. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender: (a) uma quantidade eficaz de pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 36; e (b) um veículo farmaceuticamente aceitável.
    38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
    39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de dor, dor neuropática, dor inflamatória, neuropatia periférica, acidente vascular cerebral, epilepsia, neurodegeneração, esquizofrenia, dependência de drogas, distúrbios de humor, distúrbios de estresse póstraumático, crises epiléticas, convulsões, comprometimento de memória associada com a idade, depressão, dano cerebral traumático, isquemia, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, mal de Huntington, esclerose amiotrófica lateral, ou mal de Creutzfeldt Jakob.
    40. Uso de uma quantidade eficaz de pelo menos um com
    Petição 870170062884, de 28/08/2017, pág. 57/63
    55/55 posto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratamento de dor, dor neuropática, dor inflamatória, neuropatia periférica, acidente vascular cerebral, epilepsia, neurodegeneração, esquizofrenia, dependência de drogas, distúrbios de humor, distúrbios de estresse pós-traumático, crises epiléticas, convulsões, comprometimento de memória associada com a idade, depressão, dano cerebral traumático, isquemia, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, mal de Huntington, esclerose amiotrófica lateral, ou mal de Creutzfeldt Jakob.
    41. Invenção, caracterizada pelo fato de ser em qualquer uma de suas concretizações ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente revelada no presente pedido de patente ou em seus exemplos.
BR112016007563-3A 2013-10-11 2014-10-08 Tiazolopirimidinonas, seus usos, e composição farmacêutica BR112016007563B1 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2013/085031 2013-10-11
CN2013085031 2013-10-11
CN2014085959 2014-09-05
CNPCT/CN2014/085959 2014-09-05
PCT/EP2014/071522 WO2015052226A1 (en) 2013-10-11 2014-10-08 Thiazolopyrimidinones as modulators of nmda receptor activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112016007563A2 true BR112016007563A2 (pt) 2020-04-28
BR112016007563B1 BR112016007563B1 (pt) 2022-12-20

Family

ID=51688060

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112016007563-3A BR112016007563B1 (pt) 2013-10-11 2014-10-08 Tiazolopirimidinonas, seus usos, e composição farmacêutica

Country Status (20)

Country Link
US (2) US9988400B2 (pt)
EP (2) EP3415519A1 (pt)
JP (2) JP6419800B2 (pt)
KR (1) KR102361108B1 (pt)
CN (2) CN108929336A (pt)
BR (1) BR112016007563B1 (pt)
CA (1) CA2926830C (pt)
DK (1) DK3055315T3 (pt)
ES (1) ES2690355T3 (pt)
HK (1) HK1220202A1 (pt)
HR (1) HRP20181596T1 (pt)
HU (1) HUE040651T2 (pt)
LT (1) LT3055315T (pt)
MX (1) MX2016004540A (pt)
PL (1) PL3055315T3 (pt)
PT (1) PT3055315T (pt)
RS (1) RS58047B1 (pt)
RU (1) RU2703273C2 (pt)
SI (1) SI3055315T1 (pt)
WO (1) WO2015052226A1 (pt)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20180316A1 (es) * 2015-04-15 2018-02-09 Hoffmann La Roche Compuestos piridopirimidinona y su uso como moduladores del receptor de nmda
EP4006038A1 (en) 2015-12-09 2022-06-01 Cadent Therapeutics, Inc. Thienopyrimidinone nmda receptor modulators and uses thereof
ES2821010T3 (es) 2015-12-09 2021-04-23 Cadent Therapeutics Inc Moduladores heteroaromáticos del receptor NMDA y usos de los mismos
WO2017109709A2 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Novartis Ag A high-throughput assay method for identifying allosteric nmda receptor modulators
JP7332472B2 (ja) * 2016-12-22 2023-08-23 ノバルティス アーゲー Ｎｍｄａ受容体モジュレーターおよびその使用
PE20210948A1 (es) 2018-08-03 2021-05-24 Cadent Therapeutics Inc Moduladores del receptor nmda heteroaromatico y usos de los mismos
CN111840296B (zh) * 2020-07-22 2021-05-04 华中农业大学 一种5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类化合物在制备单胺氧化酶抑制剂中的用途
EP4032896A1 (en) * 2021-01-20 2022-07-27 Fundación del Sector Público Estatal Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Thiazolopyrimidones as inhibitors of ddr1/2 and therapeutic uses thereof
CN112724157B (zh) * 2021-01-23 2022-04-19 中国科学院新疆理化技术研究所 二氢噁唑并[5,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-9(5H)-酮类衍生物及用途
WO2023009836A1 (en) * 2021-07-30 2023-02-02 The Regents Of The University Of California Slc26a3 inhibitors and use thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3888983A (en) * 1970-08-14 1975-06-10 Seperic Derivatives of thiazolino-pyrimidin-6-ones, in inducing analgesia
US5902815A (en) * 1996-09-03 1999-05-11 Washington University Use of 5HT-2A serotonin agonists to prevent adverse effects of NMDA receptor hypofunction
DK0891978T3 (da) 1997-07-18 2002-07-01 Hoffmann La Roche 5H-Thiazol(3,2-a)pyrimidinderivativer
US7148226B2 (en) * 2003-02-21 2006-12-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase, and compositions and treatments using the same
WO2007006175A1 (fr) 2005-07-11 2007-01-18 Zte Corporation Procede de mise en oeuvre de la prevention des defaillances facile prise en charge par la protection annulaire partagee des canaux
NL2000397C2 (nl) * 2006-01-05 2007-10-30 Pfizer Prod Inc Bicyclische heteroarylverbindingen als PDE10 inhibitoren.
CN105308039B (zh) 2013-06-19 2019-06-28 豪夫迈·罗氏有限公司 吲哚满-2-酮或吡咯并-吡啶/嘧啶-2-酮衍生物
PE20180316A1 (es) 2015-04-15 2018-02-09 Hoffmann La Roche Compuestos piridopirimidinona y su uso como moduladores del receptor de nmda

Also Published As

Publication number Publication date
RU2703273C2 (ru) 2019-10-16
EP3055315A1 (en) 2016-08-17
CA2926830C (en) 2023-08-01
CA2926830A1 (en) 2015-04-16
ES2690355T3 (es) 2018-11-20
RU2016115487A (ru) 2017-11-16
SI3055315T1 (sl) 2018-11-30
BR112016007563B1 (pt) 2022-12-20
PL3055315T3 (pl) 2018-12-31
LT3055315T (lt) 2018-10-25
KR102361108B1 (ko) 2022-02-10
RU2016115487A3 (pt) 2018-06-21
US20180244694A1 (en) 2018-08-30
US9988400B2 (en) 2018-06-05
HK1220202A1 (zh) 2017-04-28
PT3055315T (pt) 2018-10-25
DK3055315T3 (en) 2018-10-22
CN108929336A (zh) 2018-12-04
KR20160068898A (ko) 2016-06-15
JP2016532669A (ja) 2016-10-20
CN105612162A (zh) 2016-05-25
MX2016004540A (es) 2016-07-21
EP3055315B1 (en) 2018-07-25
JP2019023217A (ja) 2019-02-14
EP3415519A1 (en) 2018-12-19
HRP20181596T1 (hr) 2018-12-14
JP6419800B2 (ja) 2018-11-07
WO2015052226A1 (en) 2015-04-16
CN105612162B (zh) 2018-08-21
RS58047B1 (sr) 2019-02-28
US10647731B2 (en) 2020-05-12
US20160222033A1 (en) 2016-08-04
HUE040651T2 (hu) 2019-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220002313A1 (en) Hpk1 inhibitors and methods of using same
BR112016007563A2 (pt) tiazolopirimidinonas como moduladores de atividade de nmda
JP7299837B2 (ja) 化合物、組成物、および使用方法
RU2632870C2 (ru) Трициклические гетероциклические соединения и ингибиторы jak
JP6964576B2 (ja) 置換４−アザインドール及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用
JP6139789B2 (ja) 縮合複素環化合物、その調製方法、医薬組成物及びその使用
CA2969090A1 (en) Triazolopyrimidine compounds and uses thereof
KR20210019489A (ko) B형 간염 캡시드 조립 조절제
JP2023515095A (ja) 置換アリール系化合物
AU2016351424A1 (en) Pyranodipyridine compound
EP4019521A1 (en) Azaheteroaryl compound and application thereof
EP3450436B1 (en) Condensed heterocyclic compound
CA3072989A1 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
CN117120435A (zh) Abhd6拮抗剂
CN117881683A (zh) PI3Kα抑制剂及其使用方法
CN114656473B (zh) 吡咯并嘧啶类化合物、异构体或盐及其制备方法和用途
WO2022058896A1 (en) Inhibitors of low molecular weight protein tyrosine phosphatase for management of metabolic disorder
CA3213703A1 (en) Pkc-theta modulators
CA3195511A1 (en) Heteroaromatic compounds and uses thereof
TW202227447A (zh) 嘧啶酮類化合物及其用途
NZ624021A (en) Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds as inhibitors of btk activity

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B06I Publication of requirement cancelled [chapter 6.9 patent gazette]

Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 6.21 NA RPI NO 2558 DE 14/01/2020 POR TER SIDO INDEVIDA.

B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 08/10/2014, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS