KR20160068898A - N-메틸-d-아스파르테이트 수용체 활성의 조절자로서의 티아졸로피리미딘온 - Google Patents

N-메틸-d-아스파르테이트 수용체 활성의 조절자로서의 티아졸로피리미딘온 Download PDF

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Abstract

본 발명은 NMDA 수용체를 조절하는데 사용하기 위한 특정한 티아졸로피리미딘온 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 신경학적 및 정신의학적 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 활성의 조절자로서의 티아졸로피리미딘온{THIAZOLOPYRIMIDINONES AS MODULATORS OF NMDA RECEPTOR ACTIVITY}
본 발명은 특정한 티아졸로피리미딘온 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 신경학적 및 정신의학적 질환, 및 다른 질병 및 의학적 질환을 상기 화합물 및 약학 조성물로 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 NMDA 수용체 활성을 조절하는데 사용하기 위한 특정한 티아졸로미리미딘온 화합물에 관한 것이다.
N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체는 다양한 중추신경계 기능, 예컨대 시냅스 전달 및 시냅스 가소성, 및 기본 기능, 예컨대 장기간 상승작용, 장기간 기능감소, 및 경험 의존적 시냅스 개선의 조절에서 중요한 역할을 한다(문헌[Costa et al., "A Novel Family of Negative and Positive Allosteric Modulator of NMDA Receptors", J. Pharmacol . Exp . Ther . 2010, 335, 614-621, at 614]). 이러한 수용체에서 흥분성 신경 전달은 신경 전달 물질, L-글루타메이트, 및 작용제인 NMDA에 의해 조절된다(PCT 국제출원 WO 2007/006175, 단락 2 내지 3). NMDA 수용체는 7개의 하위단위(GluN1, GluN2A 내지 GluN2D, GluN3A 및 GluN3B)를 포함하는 리간드-개폐 이온 채널이다(상기 코스타(Costa) 등의 문헌 참조). NR2A 및 NR2B 하위단위는 수용체에 결합하는 글루타메이트와 관련되어 있는 반면, NR1 하위단위는 수용체 공작용제인 글리신의 결합에서 역할을 할 수 있다. NMDA 수용체의 글루타메이트-결합 포켓 및 글리신-결합 포켓의 3차원 구조는 규명되어 있고, 더욱 하위유형-특이적 조절자의 디자인을 가능하게 한다.
이러한 수용체 효과의 조절은 학습 및 기억에서 변하고, NMDA 수용체 활성의 조절자는 통증, 신경성 통증, 염증성 통증, 말초 신경증, 뇌졸중, 간질, 신경퇴화, 정신분열증, 약물 중독, 기분 장애, 외상후 스트레스 장애, 발작, 경련, 연령-관련된 기억 장애, 및 기능감소를 비롯한 신경학적 및 정신의학적 질환에 대한 잠재적인 치료로서 간주된다(상기 코스타 등의 문헌 참조). NMDA 수용체 활성의 조절은 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 국소 빈혈, 및 신경퇴행성 질병, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 및 크로이츠펠트-야콥병의 치료에 적용시 신경보호 역할과 관련된다(상기 코스타 등의 문헌 참조).
NMDA 수용체 계열의 일원 중 하위유형 선택성을 입증하는 NMDA 수용체 조절자에 대한 특정한 요구가 존재한다. 선택적인 제제는 유해한 부작용에 대하여 감소된 가능성을 갖는 최적의 치료 활성을 고려할 것이다(상기 코스타 등의 문헌 참조).
바람직한 약학 특성을 갖는 강력한 NMDA 수용체 조절자에 대한 요구가 남아있다. 특정한 티아졸로피리미딘온 유도체는 NMDA 수용체-조절 활성을 갖도록 본 발명에서 밝혀졌다.
일 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure pct00001
상기 식에서,
Ra는, 각각 하나 이상의 Rb 치환기로 임의적으로 치환된 C1 - 6알킬 또는 C2 - 6알켄일; C2 - 6알킨일; 할로; -C(O)Rc; -NRdRe; -C(O)NRdRe; -C(S)NRdRe; -C(=N-OH)-C1 -4알킬; -OC1 - 4알킬; -OC1 - 4할로알킬; -SC1 - 4알킬; -SO2C1 - 4알킬; 시아노; 하나 이상의 Rf 치환기로 임의적으로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; 또는 각각 하나 이상의 Rg 치환기로 임의적으로 치환된 페닐, 일환형 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬 고리이고,
Rb 치환기는 각각 독립적으로 -OH, -C1 - 4알콕시, -NRdRe, -C(O)NRdRe, -SC1 - 4알킬, -SO2C1 - 4알킬, 시아노, 할로, C3 - 6사이클로알킬, 및 일환형 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rc는 C1 - 4알킬, -C1 - 4할로알킬, C3 - 6사이클로알킬, 또는 일환형 탄소-연결된 헤테로사이클로알킬이고,
Rd는 H 또는 C1 - 4알킬이고,
Re는 H; -CN, -CF3, -OH, 또는 일환형 헤테로사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C1 - 4알킬; C3 - 6사이클로알킬; -OH; 또는 -OC1 - 4알콕시이거나,
Rd 및 Re는 이들이 부착된 질소와 함께 C1 - 4알킬 또는 -OH로 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
Rf 치환기는 각각 독립적으로 -OH, 시아노, 또는 C1 - 4알콕시로 임의적으로 치환된 C1 - 4알킬; -OH; 할로; C1 - 4할로알킬; -CONH2; 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rg 치환기는 각각 독립적으로 C1 - 4알킬, -CF3, 할로, -NH2, -OCH3, 시아노, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1 - 6알킬, C1 - 4할로알킬, C3 - 6사이클로알킬, 할로, -OC1 - 4알킬, -OC1 - 4할로알킬, 시아노, 및 -C(O)C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
Ra 및 R1은 이들이 부착된 탄소와 함께 O 또는 NH를 임의적으로 함유하고 하나 이상의 Rh 치환기로 임의적으로 치환된 5- 내지 7-원 고리를 형성하고,
Rh 치환기는 각각 독립적으로 -C(O)NRiRj 또는 시아노이거나, -OH, OCH3, 시아노, 또는 -C(O)NRiRj로 임의적으로 치환된 C1 - 4알킬이거나, 동일한 탄소에 부착된 2개의 Rh 기는 이들이 부착된 탄소와 함께 카본일 또는 C3 - 6사이클로알킬을 형성하고,
Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이고;
R2는 -Rm, -ORm, 또는 -NRmRn이되,
Rm은, 각각 하나 이상의 Rs 치환기로 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
Rs 치환기는 각각 독립적으로 C1 - 4알킬, C2 - 4알켄일(할로로 임의적으로 치환됨), C2 - 4알킨일, C1 - 4할로알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬-OH, C1 - 4할로알콕시, 할로, 시아노, C3 -6사이클로알킬(-OH 또는 할로로 임의적으로 치환됨), 일환형 헤테로아릴, -NH2, -NO2, -NHSO2C1 - 4알킬, 및 -SO2C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rn은 H, C1 - 4할로알킬, 또는 -OH 또는 C1 - 4알콕시로 임의적으로 치환된 C1 - 4알킬이거나,
Rm 및 Rn은 이들이 부착된 질소와 함께 C1 - 4알킬로 임의적으로 치환되고 할로로 임의적으로 치환된 페닐에 임의적으로 융합된 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고;
R3은 H 또는 메틸이고;
R4는 H 또는 플루오로이다.
일 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
Ra는 하나 이상의 Rb 치환기로 임의적으로 치환된 C1 - 6알킬; C2 - 6알켄일; C2 - 6알킨일; 할로; -C(O)Rc; -NRdRe; -C(O)NRdRe; -C(S)NRdRe; -C(=N-OH)-C1 - 4알킬; -SO2C1 - 4알킬; 시아노; 하나 이상의 Rf 치환기로 임의적으로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; 또는 각각 하나 이상의 Rg 치환기로 임의적으로 치환된 페닐, 일환형 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬 고리이고,
Rb 치환기는 각각 독립적으로 -OH, -C1 - 4알콕시, -NRdRe, -C(O)NRdRe, -SC1 - 4알킬, -SO2C1 - 4알킬, 시아노, 할로, 및 일환형 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rc는 C1 - 4알킬, -C1 - 4할로알킬, C3 - 6사이클로알킬, 또는 일환형 탄소-연결된 헤테로사이클로알킬이고,
Rd는 H 또는 C1 - 4알킬이고,
Re는 H; -CN, -CF3, -OH, 또는 일환형 헤테로사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C1 - 4알킬; C3 - 6사이클로알킬; -OH; 또는 -OC1 - 4알콕시이거나,
Rd 및 Re는 이들이 부착된 질소와 함께 C1 - 4알킬 또는 -OH로 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
Rf 치환기는 각각 독립적으로 -OH, 시아노, 또는 C1 - 4알콕시로 임의적으로 치환된 C1 - 4알킬; C1 - 4할로알킬; -CONH2; 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rg 치환기는 각각 독립적으로 C1 - 4알킬, -CF3, 할로, -NH2, -OCH3, 시아노, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1 - 6알킬, C1 - 4할로알킬, 및 C3 - 6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
Ra 및 R1은 이들이 부착된 탄소와 함께 O 또는 NH를 임의적으로 함유하고 하나 이상의 Rh 치환기로 임의적으로 치환된 5- 내지 7-원 고리를 형성하고,
Rh 치환기는 각각 독립적으로 -C(O)NRiRj 또는 시아노이거나, -OH, OCH3, 시아노, 또는 -C(O)NRiRj로 임의적으로 치환된 C1 - 4알킬이거나, 동일한 탄소에 부착된 2개의 Rh 기는 이들이 부착된 탄소와 함께 카본일 또는 C3 - 6사이클로알킬을 형성하고,
Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이고;
R2는 -Rm, -ORm, 또는 -NRmRn이되,
Rm은, 각각 하나 이상의 Rs 치환기로 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
Rs 치환기는 각각 독립적으로 C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬-OH, C1-4할로알콕시, 할로, 시아노, C3 - 6사이클로알킬, -NHSO2C1 - 4알킬, 및 -SO2C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rn은 H, C1 - 4할로알킬; 또는 -OH 또는 C1 - 4알콕시로 임의적으로 치환된 C1 - 4알킬이거나,
Rm 및 Rn은 이들이 부착된 질소와 함께 C1 - 4알킬로 임의적으로 치환되고 할로에 임의적으로 치환된 페닐에 임의적으로 융합된 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고;
R3은 H 또는 메틸이고;
R4는 H 또는 플루오로이다.
추가 양상에서, 본 발명은 효과량의 화학식 I 또는 II의 하나 이상의 화합물, 또는 화학식 I 또는 II의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 각각 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 효과량의 화학식 I 또는 II의 하나 이상의 화합물, 또는 화학식 I 또는 II의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 NMDA 수용체 활성에 의해 매개된 질병 또는 의학적 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계, 또는 효과량의 화학식 I 또는 II의 하나 이상의 화합물, 또는 화학식 I 또는 II의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 효과량의 약학 조성물을 상기 질병 또는 의학적 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, NMDA 수용체 활성에 의해 매개된 질병 또는 의학적 질환으로부터 고통을 받고 있는 대상체의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 양상은 NMDA 수용체 활성에 의해 매개된 질병 또는 의학적 질환의 치료, 예방, 억제 또는 제거에 사용된 약제의 제조를 위한, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일 양상은 NMDA 수용체 활성에 의해 매개된 질병 또는 의학적 질환의 치료, 예방, 억제 또는 제거에 사용된 약제의 제조를 위한, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 NMDA 수용체 조절자로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 예컨대, NMDA 수용체가 대상체 내에 존재하는 경우, NMDA 수용체를 효과량의 화학식 I 또는 II의 하나 이상의 화합물, 또는 화학식 I 또는 II의 화합물의 약학적으로 허용되는 염에 노출하는 단계를 포함하는, NMDA 수용체 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다.
또한 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물, 약학 조성물, 및 방법의 특정 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 하기 상세한 설명에 기재되거나 예시된 종으로부터 선택된 화합물이거나, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가 실시양태, 특징, 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 및 본 발명의 실시를 통해 자명할 것이다.
간결하게 하기 위해, 특허 및 특허 출원을 비롯한 본 명세서에서 인용된 문헌의 개시내용은 이의 전체가 참조로서 본원에 혼입된다.
대부분의 화학 명칭은 본원에서 IUPAC 명명법을 사용하여 생성된다. 일부 화학 명칭은 상이한 명명법을 사용하거나 다르게는 당해 분야에 공지된 통상적인 명칭을 사용하여 생성된다. 명칭과 구조가 상충하는 경우, 구조를 우선시하다.
일반적인 정의
상기 사용된 바와 같고 본원을 통틀어, 하기 용어는 달리 나타내지 않는 한 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 정의가 누락된 경우, 당업자에게 공지된 통상적인 정의를 제한한다. 본원에 제공된 정의가 상충하거나 임의의 인용된 문헌에 제공된 정의와 상이한 경우, 본원에 제공된 정의를 제한한다.
본원에 사용된 용어 "비롯하는", "함유하는" 및 "포함하는"은 이의 개방된 비제한적인 의미로 사용된다.
본원에 사용된 단수형은 달리 분명하게 나타내지 않는 한 복수형을 포함한다.
더욱 간결한 설명을 제공하기 위해, 본원에 주어진 일부 정량적인 표현은 용어 "약"으로 한정되지 않는다. 용어 "약"이 분명하게 사용되는지 여부는, 본원에 주어진 모든 양이 실제 주어진 값을 지칭하는 것을 의미하고, 또한 당해 분야의 보통의 기술에 기초하여 합리적으로 추론될 수 있는 상기 주어진 값의 근사치, 예컨대 상기 주어진 값에 대한 실험적 및/또는 측정 조건으로 인한 당량 및 근사치를 지칭하는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 수율이 백분율로서 주어질 때마다, 상기 수율은 특정한 화학량론 조건하에 수득될 수 있는 동일한 실체의 최대 양에 부여되는 실체의 질량을 지칭한다. 백분율로서 주어진 농도는 다르게 언급되지 않는 한 질량 비를 지칭한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동일한 임의의 방법 및 물질이 또한 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될지라도, 바람직한 방법 및 물질이 본원에 기재된다. 본원에 언급된 모든 문헌은 문헌이 인용되는 것과 관련한 방법 및/또는 물질을 개시하고 기재하기 위해 참조로서 본원에 혼입된다.
달리 언급된 경우를 제외하고, 본 실시양태의 방법 및 기술은 일반적으로 당업자에게 널리 공지된 통상적인 방법에 따라 본 명세서를 통틀어 인용되고 논의된 다양한 일반적이고 더욱 특이적인 참조에 기재된 바와 같이 수행된다. 예를 들면, 문헌[Loudon, Organic Chemistry, 4th edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085]; 문헌[Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, Wiley-Interscience, 2001]을 참조한다.
화학적 정의
본원에 사용된 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 대표적인 알킬 기는 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-다이메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-다이메틸-1-부틸, 3,3-다이메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 등, 및 장쇄 알킬 기, 예컨대 헵틸, 옥틸, 등을 포함한다. 본원에 사용된 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다.
용어 "알켄일"은 2 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4 탄소 원자를 갖고 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 이중 결합 불포화 부위를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 하이드로카빌 기를 지칭한다. 이 용어는 예로서, 바이비닐, 알릴 및 부트-3-엔-1-일을 포함한다. 시스 및 트랜스 이성질체, 또는 이러한 이성질체의 혼합물이 이 용어에 포함된다.
용어 "알킨일"은 2 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖고 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 삼중 결합 불포화 부위를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1가 하이드로카빌 기를 지칭한다. 상기 알킨일 기의 예는 아세틸렌일(-C≡CH) 및 프로파길(-CH2C≡CH)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-(알킬)을 포함하고, 여기서 알킬은 상기 정의된다.
"아릴"은 기의 모든 고리가 방향족이고 모든 고리 원자가 탄소 원자인, 일환형, 이환형 또는 삼환형 방향족 기를 의미한다. 이환형 또는 삼환형 시스템에 대하여, 개별적인 방향족 고리는 서로에 융합된다. 아릴 기의 예는 6- 내지 10-원 아릴이다. 아릴 기의 추가 예는 비제한적으로, 페닐, 나프탈렌 및 안트라센을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 삼중 결합에 의해 질소 원자에 결합된 탄소 원자를 갖는 치환기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "중수소"는 1개의 양성자 및 1개의 중성자를 갖는 수소의 안정한 동위원소를 의미한다.
용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모, 또는 요오드를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 할로는 클로로, 플루오로, 또는 브로모이다. 본원에 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 1, 2 또는 3개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬 기의 예는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로에틸, 트라이플루오로에틸, 및 트라이플루오로프로필을 포함한다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 의미한다.
용어 "옥소"는 =O 기를 의미하고, 탄소 원자 또는 황 원자에 부착될 수 있다.
용어 "N-옥사이드"는 질소 원자의 산화된 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 15개의 탄소 고리 원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 포화된, 일환형, 융합된 다환형, 가교된 다환형, 또는 스피로 다환형 카보사이클을 지칭한다. 사이클로알킬 기의 비제한적인 카테고리는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 포화된 일환형 카보사이클이다. 사이클로알킬 기의 예시적인 예는 비제한적으로, 하기 잔기를 포함한다:
Figure pct00003
.
본원에 사용된 "헤테로사이클로알킬"은 포화되거나 부분적으로 포화되고 탄소 원자로부터 선택된 3 내지 12개의 고리 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 3개 이하의 헤테로 원자를 갖는 일환형, 또는 융합된, 가교된, 또는 스피로 다환형 고리 구조를 지칭한다. 상기 고리 구조는 임의적으로 탄소 및 황 고리 일원에 2개 이하의 옥소 기, 또는 N-옥사이드를 함유할 수 있다. 예시적인 헤테로사이클로알킬 개체는 비제한적으로 하기를 포함한다:
Figure pct00004
.
헤테로사이클로알킬 기는 탄소-연결(탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것을 의미한다)될 수 있거나, 질소-연결(질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것을 의미한다)될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 탄소, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 3 내지 15개의 고리 원자를 갖는 일환형, 또는 융합된 다환형, 방향족 헤테로사이클을 지칭한다. 적합한 헤테로아릴 기, 예컨대 피릴륨은 방향족으로 하전되어야 하는 고리 시스템을 포함하지 않는다. 적합한 5-원 헤테로아릴 고리(일환형 헤테로아릴로서 또는 다환형 헤테로아릴의 일부로서)는 1개의 산소, 황, 또는 질소 고리 원자, 또는 1개의 질소 + 1개의 산소 또는 황, 또는 2, 3, 또는 4개의 질소 고리 원자를 갖는다. 적합한 6-원 헤테로아릴 고리(일환형 헤테로아릴로서 또는 다환형 헤테로아릴의 일부로서)는 1, 2, 또는 3개의 질소 고리 원자를 갖는다. 헤테로아릴 기의 예는 비제한적으로, 피리딘일, 이미다졸릴, 이미다조피리딘일, 피리미딘일, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라진일, 테트라졸릴, 푸릴, 티엔일, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸란일, 신놀린일, 인다졸릴, 인돌리진일, 프탈라진일, 피리다진일, 트라이아진일, 이소인돌릴, 프테리딘일, 퓨린일, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 푸라잔일, 벤조푸라잔일, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 나프티리딘일, 및 푸로피리딘일을 포함한다.
당업자는 상기 열거되거나 예시된 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬 기의 종류가 완전하지 않고, 이러한 정의된 용어의 범주 내에서 추가 종류가 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 명시된 기 또는 잔기가 하나 이상의 적합한 치환기를 가짐을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "비치환된"은 명시된 기가 치환기를 갖지 않음을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "임의적으로 치환된"은 명시된 기가 명시된 수의 치환기로 치환되거나 비치환됨을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조적 시스템을 설명하기 위해 사용되는 경우, 치환은 시스템에서 임의의 원자가-허용된 위치에서 발생함을 의미한다.
본원에 사용된 표현 "하나 이상의 치환기"는 시스템에서 임의의 원자가-허용된 위치에서 발생할 수 있는 1 내지 최대 가능한 수의 치환을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 치환기는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기를 의미한다. 다른 실시양태에서, 하나 이상의 치환기는 1, 2, 또는 3개의 치환기를 의미한다.
만족스럽지 않은 원자가를 갖는 본원에 제시된 임의의 원자는 원자의 원자가를 만족시키기에 충분한 수의 수소 원자를 갖는 것으로 추측된다.
임의의 변수(예를 들면, 알킬 또는 Ra)가 본원에 제공된 임의의 화학식 또는 설명 중 하나 초과의 장소에서 나타나는 경우, 각각의 경우에 변수의 정의는 모든 다른 경우에서 이의 정의와 독립적이다.
본원에 사용된 수치 범위는 일련의 전체 수를 포함하는 것으로 간주된다. 예를 들면, "0 내지 4" 또는 "0-4"로서 표현된 범위는 0, 1, 2, 3 및 4를 포함한다.
다작용성 잔기를 나타내는 경우, 화학식의 나머지에 대한 부착점은 다작용성 잔기의 임의의 지점일 수 있다. 일부 실시양태에서, 부착점은 선 또는 하이픈으로 나타낸다. 예를 들면, 아릴옥시-는 산소 원자가 코어 분자의 부착점이지만 아릴은 산소 원자에 부착되는 잔기를 지칭한다.
대상 화합물을 명명하기 위해 본원에 사용된 명명법은 본원의 실시예에 예시된다. 이 명명법은 일반적으로 시판중인 랙시켐(LexiChem) TK 소프트웨어[오픈아이(OpenEye), 미국 뉴멕시코주 산타 페 소재]를 사용하여 유래되었다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 구조식에 의해 도시된 구조뿐만 아니라 특정한 변형 또는 형태를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 예를 들면, 본원에 주어진 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 가질 수 있으므로 상이한 입체이성질체 형태로 존재한다. 화학식의 화합물의 모든 입체이성질체, 예컨대 광학이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물은 화학식의 범주 내에 포함되는 것을 간주된다. 또한, 특정한 구조는 기하이성질체(즉, 시스 및 트랜스 이성질체)로서, 호변이성질체로서, 또는 아트로프이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 상기 이성질체 형태 및 이들의 혼합물은 본 발명의 일부로서 본원에서 간주된다. 따라서, 본원에 주어진 임의의 화학식은 라세믹체, 하나 이상의 거울상이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체이성질체 형태, 하나 이상의 호변이성질체 또는 아트로프이성질체 형태, 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다.
본원에 기재된 화합물은 화학식 I 또는 II의 화합물의 약학적으로 허용되는 염 형태를 포함한다. "약학적으로 허용되는 염"은 무독성이고, 생리적으로 견딜 수 있고, 제형화된 약학 조성물과 호환되고, 그렇지 않으면 대상체에 대한 투여 및/또는 제형에 적합한 화학식 I 또는 II의 화합물의 자유 산 또는 염기의 염 형태를 지칭한다. 본원에서 화합물에 대한 언급은 달리 나타내지 않는 한 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다.
화합물 염은 무기 및/또는 유기 산으로 형성된 산성 염, 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기성 염을 포함한다. 또한, 주어진 화합물이 염기성 잔기, 예컨대, 비제한적으로, 피리딘 또는 이미다졸 둘 다, 및 산성 잔기, 예컨대, 비제한적으로, 카복실산을 함유하는 경우, 당업자는 화합물이 쌍성 이온(내염)으로서 존재할 수 있음을 인식할 것이고; 상기 염은 본원에 사용된 용어 "염"에 포함된다. 본 발명의 화합물의 염은 예를 들면, 화합물을 매질, 예컨대 염 침전물 또는 수성 매질 중 하나에서 상당량, 예컨대 당량의 적합한 산 또는 염기와 반응시킨 후 동결건조하여 제조될 수 있다.
예시적인 산 부가 염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 이소니코티네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(토실레이트로도 공지됨) 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬, 및 칼륨 염, 알칼리 토 금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기(예를 들면, 유기 아민), 예컨대 다이사이클로헥실아민, t-부틸 아민을 갖는 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신을 갖는 염 등을 포함한다.
또한, 일반적으로 약학 화합물로부터 약학적으로 유용한 염의 형성에 적합하게 간주된 산 및 염기는 예를 들면, 문헌[P. Stahl et al ., Camille G.(eds.) Handbook of Pharmacutical Salts: Properties, Selection and Use (2002) Zurich: Wiley-VCH]; 문헌[S. Berge et al ., J. Pharm . Sci .(1977) 66(1) 1-19]에 논의되어 있다. 이러한 개시내용은 본원에 참조로서 혼입된다.
또한, 본원에 기재된 임의의 화합물은 임의의 비용매화된 형태, 또는 상기 화합물의 수화물 또는 용매화물, 및 이들의 혼합물을, 심지어 상기 형태가 분명하게 열거되지 않을지라도, 또한 지칭하는 것으로 의도된다. "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이 물리적 회합은 달라지는 이온도 및 공유 결합, 예컨대 수소 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은, 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액상 및 단리가능한 용매화물을 둘 다 포괄한다. 적합한 용매화물은 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등으로 형성된 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 물이고, 용매화물은 수화물이다. 임의의 수화물 또는 용매화물 형태를 포함하는 화학식 I 또는 II의 화합물은 결정질 다형체, 무정형 고체, 또는 비고체 형태로 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I 또는 II의 화합물의 약학적으로 허용되는 전구약물, 및 상기 약학적으로 허용되는 전구약물을 이용하는 치료 방법에 관한 것이다. 용어 "전구약물"은 대상체에 투여한 후, 화학적 또는 생리적 과정, 예컨대 가용매분해 또는 효소 절단을 통해, 또는 생리적 조건(예를 들면, 생리적 pH에 가해지는 전구약물이 화학식 I 또는 II의 화합물로 전환된다)하에 생체 내에서 화합물을 수득하는 지정된 화합물의 전구체를 의미한다. "약학적으로 허용되는 전구약물"은 무독성이고, 생물학적으로 허용되고, 달리 대상체에 대한 투여 및/또는 제형에 적합한 전구약물이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 예시적인 과정은 예를 들면, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다. 전구약물은 비제한적으로, 에스터, 아미드, 설포네이트, 및 포스페이트 에스터를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I 또는 II의 화합물의 약학적으로 활성인 대사물, 및 본 발명의 방법에 있어서 상기 대사물의 용도에 관한 것이다. "약학적으로 활성인 대사물"은 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 염의 신체 내 물질대사의 약물학적으로 활성인 생성물을 의미한다. 화합물의 전구약물 및 활성 대사물은 당해 분야에게 공지되거나 이용가능한 통상의 기법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들면, 문헌[Bertolini et al ., J. Med . Chem. 1997, 40, 2011-2016]; 문헌[Shan et al ., J. Pharm . Sci. 1997, 86(7), 765-767]; 문헌[Bagshawe, Drug Dev . Res. 1995, 34, 220-230]; 문헌[Bodor, Adv . Drug Res. 1984, 13, 255-331]; 문헌[Bundgaard, Design of Prodrugs(Elsevier Press, 1985)]; 및 문헌[Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development(Krogsgaard Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]을 참조한다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 및 125I를 포함한다. 상기 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구(예를 들면 14C를 사용하여), 반응 동역학 연구(예를 들면 2H 또는 3H를 사용하여), 검출 또는 이미징 기법[예컨대 양전자 방출 단층촬영법(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영법(SPECT)], 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 분석, 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 적합할 수 있다. 또한, 중질 동위원소, 예컨대 중수소(즉, 2H)를 사용한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들면 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 약물 요건으로부터 생성된 특정한 치료 이점을 수득할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 비동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 방법을 수행함으로써 제조될 수 있다.
본원에 기재된 화합물에 대하여 용어 "염", "용매화물", "다형체", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변체, 아트로프이성질체 및 라세믹체의 염, 용매화물, 다형체 및 전구약물 형태와 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.
또한, 화학식 I 또는 II의 화합물의 합성 방법이 본원에 간주된다.
본 발명의 화합물
[화학식 I]
Figure pct00005
(a) 화학식 I 또는 (b) 화학식 II의 일부 실시양태에서, Ra는, 각각 하나 이상의 Rb 치환기로 임의적으로 치환된 C1 - 6알킬이다. 일부 실시양태에서, Ra는, 각각 하나 이상의 Rb 치환기로 임의적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 또는 이소펜틸이다. 일부 실시양태에서, Ra는 1 또는 2개의 Rb 치환기로 임의적으로 치환된 C1 - 6알킬이다.
일부 실시양태에서, Rb는 각각 독립적으로 -OH, 메톡시, 에톡시, -NRdRe, -C(O)NRdRe, 티오메틸, 티오에틸, 메탄설폰일, 에탄설폰일, 시아노, 플루오로, 클로로, 브로모, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸란일, 티오페닐, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴이다. 다른 실시양태에서, Rb는 각각 독립적으로 -OH, -C(O)NHCH3, -CF3, 메톡시, 에톡시, 플루오로, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, -N(CH3)2, 메탄설폰일, 티오메틸, 시아노, 피라졸릴, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일, 아제티딘일, 3-하이드록시아제티딘일, 피롤리딘일, 또는 하이드록시에틸아미노이다.
다른 실시양태에서, Ra는 C1 - 6알켄일 또는 C1 - 6알킨일이다. 일부 실시양태에서, Ra는 에텐일, 이소프로펜일, 또는 프로핀일이다.
일부 실시양태에서, Ra는 할로이다. 일부 실시양태에서, Ra는 브로모, 클로로, 플루오로, 또는 요오드이다.
다른 실시양태에서, Ra는 -C(O)Rc, -NRdRe, -C(O)NRdRe, -C(S)NRdRe, -C(=N-OH)-C1-4알킬, 또는 -SO2C1 - 4알킬이다. 다른 실시양태에서, Ra는 -C(O)NRdRe이다.
일부 실시양태에서, Rc는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일, 또는 테트라하이드로피란일이다. 다른 실시양태에서, Rc는 에틸, 사이클로프로필, 메틸, 옥세탄일, 또는 트라이플루오로메틸이다.
일부 실시양태에서, Rd는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 또는 t-부틸이다. 일부 실시양태에서, Re는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시아노메틸, 트라이플루오로에틸, 하이드록시에틸, 2-하이드록시-1-메틸에틸, 하이드록시프로필, 사이클로프로필, 하이드록시, 메톡시, 또는 옥세탄일메틸이다. 다른 실시양태에서, Rd 및 Re는 이들이 부착된 질소와 함께, 각각 C1 - 4알킬 또는 -OH로 임의적으로 치환된 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 또는 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일을 형성한다.
다른 실시양태에서, Ra는 시아노이다.
다른 실시양태에서, Ra는 하나 이상의 Rf 치환기로 임의적으로 치환된 C3 - 6사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, Ra는, 각각 하나 이상의 Rf 치환기로 임의적으로 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다. 다른 실시양태에서, Ra는 하나 이상의 Rf 치환기로 임의적으로 치환된 사이크롤프로필이다.
일부 실시양태에서, Rf는 각각 독립적으로, 각각 -OH, 시아노, 메톡시, 또는 에톡시로 임의적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필; C1 - 4플루오로알킬; -CONH2; 또는 시아노이다. 다른 실시양태에서, Rf는 각각 독립적으로 하이드록시메틸, 메틸, 시아노, 트라이플루오로메틸, 시아노메틸, 메톡시메틸, 플루오로메틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시-1-메틸-에틸, 또는 -CONH2이다.
일부 실시양태에서, Ra는, 각각 하나 이상의 Rg 치환기로 임의적으로 치환된 페닐, 일환형 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬 고리이다. 다른 실시양태에서, Ra는, 각각 하나 이상의 Rg 치환기로 임의적으로 치환된 페닐, 피롤릴, 푸란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 또는 피리미딘일이다. 일부 실시양태에서, Ra는 1 또는 2개의 Rg 치환기로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, Rg는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CF3, 플루오로, 클로로, -NH2, -OCH3, 시아노, 또는 -OH이다. 다른 실시양태에서, Rg는 각각 독립적으로 플루오로, 메틸, -NH2, -CF3, 클로로, 메톡시, 또는 시아노이다.
일부 실시양태에서, Ra 및 R1은 이들이 부착된 탄소와 함께 O 또는 NH를 임의적으로 함유하고 하나 이상의 Rh 치환기로 임의적으로 치환된 5- 내지 7-원 고리를 형성한다. 다른 실시양태에서, Ra 및 R1은 이들이 부착된 탄소와 함께, 각각 하나 이상의 Rh 치환기로 임의적으로 치환된 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 다이하이드로푸란일, 다이하이드로피란일, 다이하이드로피롤릴, 또는 테트라하이드로피리딘을 형성한다. 일부 실시양태에서, Rh는 각각 독립적으로, 각각 하이드록시, 시아노, 메톡시, 또는 -C(O)N(CH3)2로 임의적으로 치환된 메틸, 에틸, 또는 프로필; -C(O)NRiRj; 또는 시아노이다. 다른 실시양태에서, Rh는 각각 독립적으로 하이드록시프로필, 하이드록시에틸, 하이드록시메틸, 메틸, 시아노, 메톡시메틸, -C(O)NH2, 또는 -CH2C(O)N(CH3)2이다. 다르게는, 동일한 탄소에 부착된 2개의 Rh 기는 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로펜틸 또는 카본일을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 플루오로메틸, 플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로에틸, 트라이플루오로에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다. 다른 실시양태에서, R1은 H, 메틸, 이소프로필, 트라이플루오로메틸, 또는 사이클로프로필이다.
일부 실시양태에서, R2는 Rm이다. 다른 실시양태에서, R2는 -ORm이다. 다른 실시양태에서, R2는 -NRmRn이다. 일부 실시양태에서, Rm은, 각각 하나 이상의 Rs 치환기로 임의적으로 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 피라진일, 피리다진일, 피롤릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 푸란일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀린일, 또는 이소퀴놀린일이다. 다른 실시양태에서, Rm은, 각각 하나 이상의 Rs 치환기로 임의적으로 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 인다졸릴, 또는 이소퀴놀린일이다. 다른 실시양태에서, Rm은 하나 이상의 Rs 치환기로 임의적으로 치환된 피라졸릴이다. 다른 실시양태에서, Rm은 하나 이상의 Rs 치환기로 임의적으로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, Rm은 1 또는 2개의 Rs 치환기로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, Rs는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로에틸, 트라이플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 트라이플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -NHSO2C1 - 2알킬, 또는 -SO2C1 - 2알킬이다. 다른 실시양태에서, Rs는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸, 시아노, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필, -NHSO2CH3, 플루오로에틸, 에틸, 프로필, 다이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 또는 메탄설폰일이다.
다른 실시양태에서, R2는 Rm이고, Rm은
Figure pct00006
이되,
X1, X2 및 X3 중 하나 이상은 N이고, 다른 2개는 독립적으로 N, NRr, O, S, 또는 C-Rr이고,
Rp 및 Rr은 각각 독립적으로 H; C1 - 4할로알킬; -OH로 임의적으로 치환된 C1 - 4알킬; 할로; 시아노; 또는 C3 - 6사이클로알킬이고,
Rq는 H 또는 플루오로이거나,
Rq 및 Rr은 이들이 부착된 탄소와 함께 할로로 임의적으로 치환된 페닐을 형성한다.
일부 실시양태에서, X1 및 X2는 각각 N이고, X3은 C-Rr이다. 다른 실시양태에서, X2는 N이고, X1 및 X3은 각각 독립적으로 C-Rr이다. 다른 실시양태에서, X1, X2 및 X3은 각각 N이다.
일부 실시양태에서, Rp 및 Rr은 각각 독립적으로 H, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로에틸, 트라이플루오로에틸, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 클로로, 시아노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸이다. 다른 실시양태에서, Rp는 트라이플루오로메틸, 클로로, 메틸, 하이드록시에틸, 사이클로프로필, 시아노, 다이플루오로메틸, 또는 에틸이다. 다른 실시양태에서, Rr은 에틸, 트라이플루오로메틸, 메틸, 클로로, H, 하이드록시에틸, 사이클로프로필, 또는 시아노이다.
일부 실시양태에서, Rq는 H 또는 플루오로이다. 다른 실시양태에서, Rq 및 Rr은 이들이 부착된 탄소와 함께 플루오로로 임의적으로 치환된 페닐을 형성한다.
일부 실시양태에서, Rn은 H, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로에틸, 다이플루오로에틸, 또는 트라이플루오로에틸이거나, -OH, 메톡시, 또는 에톡시로 임의적으로 치환된 메틸 또는 에틸이다. 다른 실시양태에서, Rn은 H, 메틸, 에틸, 플루오로에틸, 다이플루오로에틸, 또는 트라이플루오로에틸이다.
일부 실시양태에서, Rm 및 Rn은 이들이 부착된 질소와 함께 메틸 또는 플루오로로 임의적으로 치환된 다이하이드로인돌을 형성한다.
일부 실시양태에서, R3은 H이다. 다른 실시양태에서, R3은 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 H이다. 다른 실시양태에서, R4는 플루오로이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-A]
Figure pct00007
상기 식에서,
Ra는 -C(O)NRdRe이고,
Rd는 H 또는 C1 - 4알킬이고,
Re는 H; -CN, -CF3, -OH, 또는 일환형 헤테로사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C1 - 4알킬; C3 - 6사이클로알킬; -OH; 또는 -OC1 - 4알콕시이거나,
Rd 및 Re는 이들이 부착된 질소와 함께 C1 - 4알킬 또는 -OH로 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R1은 H, C1 - 6알킬, C1 - 4할로알킬, 및 C3 - 6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 -Rm, -ORm, 또는 -NRmRn이되,
Rm은, 각각 하나 이상의 Rs 치환기로 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
Rs 치환기는 각각 독립적으로 C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬-OH, C1-4할로알콕시, 할로, 시아노, C3 - 6사이클로알킬, -NHSO2C1 - 4알킬, 및 -SO2C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rn은 H, C1 - 4할로알킬; 또는 -OH 또는 C1 - 4알콕시로 임의적으로 치환된 C1 - 4알킬이거나,
Rm 및 Rn은 이들이 부착된 질소와 함께 C1 - 4알킬로 임의적으로 치환되고 할로로 임의적으로 치환된 페닐에 임의적으로 융합된 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고;
R3은 H 또는 메틸이고;
R4는 H 또는 플루오로이다.
화학식 I-A의 화합물의 일부 실시양태에서, Rd는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 또는 t-부틸이다. 일부 실시양태에서, Re는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시아노메틸, 트라이플루오로에틸, 하이드록시에틸, 2-하이드록시-1-메틸에틸, 하이드록시프로필, 사이클로프로필, 하이드록시, 메톡시, 또는 옥세탄일메틸이다. 다른 실시양태에서, Rd 및 Re는 이들이 부착된 질소와 함께, 각각 C1 - 4알킬 또는 -OH로 임의적으로 치환된 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 또는 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 플루오로메틸, 플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로에틸, 트라이플루오로에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다. 다른 실시양태에서, R1은 H, 메틸, 이소프로필, 트라이플루오로메틸, 또는 사이클로프로필이다.
일부 실시양태에서, R2는 Rm이다. 다른 실시양태에서, R2는 -ORm이다. 다른 실시양태에서, R2는 -NRmRn이다. 일부 실시양태에서, Rm은, 각각 하나 이상의 Rs 치환기로 임의적으로 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 피라진일, 피리다진일, 피롤릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 푸란일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀린일, 또는 이소퀴놀린일이다. 다른 실시양태에서, Rm은, 각각 하나 이상의 Rs 치환기로 임의적으로 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 인다졸릴, 또는 이소퀴놀린일이다. 다른 실시양태에서, Rm은 하나 이상의 Rs 치환기로 임의적으로 치환된 피라졸릴이다. 다른 실시양태에서, Rm은 하나 이상의 Rs 치환기로 임의적으로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, Rm은 1 또는 2개의 Rs 치환기로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, Rs는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로에틸, 트라이플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 트라이플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -NHSO2C1 - 2알킬, 또는 -SO2C1 - 2알킬이다. 다른 실시양태에서, Rs는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸, 시아노, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필, -NHSO2CH3, 플루오로에틸, 에틸, 프로필, 다이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 또는 메탄설폰일이다.
다른 실시양태에서, R2는 Rm이고, Rm은
Figure pct00008
이되,
X1, X2 및 X3 중 하나 이상은 N이고, 다른 2개는 독립적으로 N, NRr, O, S, 또는 C-Rr이고,
Rp 및 Rr은 각각 독립적으로 H; C1 - 4할로알킬; -OH로 임의적으로 치환된 C1 - 4알킬; 할로; 시아노; 또는 C3 - 6사이클로알킬이고,
Rq는 H 또는 플루오로이거나,
Rq 및 Rr은 이들이 부착된 탄소와 함께 할로로 임의적으로 치환된 페닐을 형성한다.
일부 실시양태에서, X1 및 X2는 각각 N이고, X3은 C-Rr이다. 다른 실시양태에서, X2는 N이고, X1 및 X3은 각각 독립적으로 C-Rr이다. 다른 실시양태에서, X1, X2 및 X3은 각각 N이다.
일부 실시양태에서, Rp 및 Rr은 각각 독립적으로 H, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로에틸, 트라이플루오로에틸, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 클로로, 시아노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸이다. 다른 실시양태에서, Rp는 트라이플루오로메틸, 클로로, 메틸, 하이드록시에틸, 사이클로프로필, 시아노, 다이플루오로메틸, 또는 에틸이다. 다른 실시양태에서, Rr은 에틸, 트라이플루오로메틸, 메틸, 클로로, H, 하이드록시에틸, 사이클로프로필, 또는 시아노이다.
일부 실시양태에서, Rq는 H 또는 플루오로이다. 다른 실시양태에서, Rq 및 Rr은 이들이 부착된 탄소와 함께 플루오로로 임의적으로 치환된 페닐을 형성한다.
일부 실시양태에서, Rn은 H, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로에틸, 다이플루오로에틸, 또는 트라이플루오로에틸이거나, -OH, 메톡시, 또는 에톡시로 임의적으로 치환된 메틸 또는 에틸이다. 다른 실시양태에서, Rn은 H, 메틸, 에틸, 플루오로에틸, 다이플루오로에틸, 또는 트라이플루오로에틸이다.
일부 실시양태에서, Rm 및 Rn은 이들이 부착된 질소와 함께 메틸 또는 플루오로로 임의적으로 치환된 다이하이드로인돌을 형성한다.
일부 실시양태에서, R3은 H이다. 다른 실시양태에서, R3은 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 H이다. 다른 실시양태에서, R4는 플루오로이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-B]
Figure pct00009
상기 식에서,
Ra는 하나 이상의 Rf 치환기로 임의적으로 치환된 사이클로프로필이고,
Rf 치환기는 각각 독립적으로 -OH, 시아노, 또는 C1 - 4알콕시로 임의적으로 치환된 C1 - 4알킬; C1 - 4할로알킬; -CONH2; 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1 - 6알킬, C1 - 4할로알킬, 및 C3 - 6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 -Rm, -ORm, 또는 -NRmRn이되,
Rm은, 각각 하나 이상의 Rs 치환기로 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
Rs 치환기는 각각 독립적으로 C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬-OH, C1-4할로알콕시, 할로, 시아노, C3 - 6사이클로알킬, -NHSO2C1 - 4알킬, 및 -SO2C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rn은 H, C1 - 4할로알킬; 또는 -OH 또는 C1 - 4알콕시로 임의적으로 치환된 C1 - 4알킬이거나,
Rm 및 Rn은 이들이 부착된 질소와 함께 C1 - 4알킬로 임의적으로 치환되고 할로로 임의적으로 치환된 페닐에 임의적으로 융합된 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고;
R3은 H 또는 메틸이고;
R4는 H 또는 플루오로이다.
화학식 I-B의 일부 실시양태에서, Rf는 각각 독립적으로, 각각 -OH, 시아노, 메톡시, 또는 에톡시로 임의적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필; C1-4플루오로알킬; -CONH2; 또는 시아노이다. 다른 실시양태에서, Rf는 각각 독립적으로 하이드록시메틸, 메틸, 시아노, 트라이플루오로메틸, 시아노메틸, 메톡시메틸, 플루오로메틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시-1-메틸-에틸, 또는 -CONH2이다. 일부 실시양태에서, Ra는 1 또는 2개의 Rf 치환기로 임의적으로 치환된 사이클로프로필이다.
일부 실시양태에서, R1은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 플루오로메틸, 플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로에틸, 트라이플루오로에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다. 다른 실시양태에서, R1은 H, 메틸, 이소프로필, 트라이플루오로메틸, 또는 사이클로프로필이다.
일부 실시양태에서, R2는 Rm이다. 다른 실시양태에서, R2는 -ORm이다. 다른 실시양태에서, R2는 -NRmRn이다. 일부 실시양태에서, Rm은, 각각 하나 이상의 Rs 치환기로 임의적으로 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 피라진일, 피리다진일, 피롤릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 푸란일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀린일, 또는 이소퀴놀린일이다. 다른 실시양태에서, Rm은, 각각 하나 이상의 Rs 치환기로 임의적으로 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 인다졸릴, 또는 이소퀴놀린일이다. 다른 실시양태에서, Rm은 하나 이상의 Rs 치환기로 임의적으로 치환된 피라졸릴이다. 다른 실시양태에서, Rm은 하나 이상의 Rs 치환기로 임의적으로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, Rm은 1 또는 2개의 Rs 치환기로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, Rs는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로에틸, 트라이플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 트라이플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -NHSO2C1 - 2알킬, 또는 -SO2C1 - 2알킬이다. 다른 실시양태에서, Rs는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸, 시아노, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필, -NHSO2CH3, 플루오로에틸, 에틸, 프로필, 다이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 또는 메탄설폰일이다.
다른 실시양태에서, R2는 Rm이고, Rm은
Figure pct00010
이되,
X1, X2 및 X3 중 하나 이상은 N이고, 다른 2개는 독립적으로 N, NRr, O, S, 또는 C-Rr이고,
Rp 및 Rr은 각각 독립적으로 H; C1 - 4할로알킬; C1 - 4알킬 -OH로 임의적으로 치환된 C1 - 4알킬; 할로; 시아노; 또는 C3 - 6사이클로알킬이고,
Rq는 H 또는 플루오로이거나,
Rq 및 Rr은 이들이 부착된 탄소와 함께 할로로 임의적으로 치환된 페닐을 형성한다.
일부 실시양태에서, X1 및 X2는 각각 N이고, X3은 C-Rr이다. 다른 실시양태에서, X2는 N이고, X1 및 X3은 각각 독립적으로 C-Rr이다. 다른 실시양태에서, X1, X2 및 X3은 각각 N이다.
일부 실시양태에서, Rp 및 Rr은 각각 독립적으로 H, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로에틸, 트라이플루오로에틸, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 클로로, 시아노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸이다. 다른 실시양태에서, Rp는 트라이플루오로메틸, 클로로, 메틸, 하이드록시에틸, 사이클로프로필, 시아노, 다이플루오로메틸, 또는 에틸이다. 다른 실시양태에서, Rr은 에틸, 트라이플루오로메틸, 메틸, 클로로, H, 하이드록시에틸, 사이클로프로필, 또는 시아노이다.
일부 실시양태에서, Rq는 H 또는 플루오로이다. 다른 실시양태에서, Rq 및 Rr은 이들이 부착된 탄소와 함께 플루오로로 임의적으로 치환된 페닐을 형성한다.
일부 실시양태에서, Rn은 H, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로에틸, 다이플루오로에틸, 또는 트라이플루오로에틸이거나, -OH, 메톡시, 또는 에톡시로 임의적으로 치환된 메틸 또는 에틸이다. 다른 실시양태에서, Rn은 H, 메틸, 에틸, 플루오로에틸, 다이플루오로에틸, 또는 트라이플루오로에틸이다.
일부 실시양태에서, Rm 및 Rn은 이들이 부착된 질소와 함께 메틸 또는 플루오로로 임의적으로 치환된 다이하이드로인돌을 형성한다.
일부 실시양태에서, R3은 H이다. 다른 실시양태에서, R3은 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 H이다. 다른 실시양태에서, R4는 플루오로이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-C]
Figure pct00011
상기 식에서,
Ra는 하나 이상의 Rg 치환기로 임의적으로 치환된 일환형 헤테로아릴 고리이고,
Rg 치환기는 각각 독립적으로 C1 - 4알킬, -CF3, 할로, -NH2, -OCH3, 시아노, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1 - 6알킬, C1 - 4할로알킬, 및 C3 - 6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 -Rm, -ORm, 또는 -NRmRn이되,
Rm은, 각각 하나 이상의 Rs 치환기로 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
Rs 치환기는 각각 독립적으로 C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬-OH, C1-4할로알콕시, 할로, 시아노, C3 - 6사이클로알킬, -NHSO2C1 - 4알킬, 및 -SO2C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rn은 H, C1 - 4할로알킬; 또는 -OH 또는 C1 - 4알콕시로 임의적으로 치환된 C1 - 4알킬이거나,
Rm 및 Rn은 이들이 부착된 질소와 함께 C1 - 4알킬로 임의적으로 치환되고 할로로 임의적으로 치환된 페닐에 임의적으로 융합된 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고;
R3은 H 또는 메틸이고;
R4는 H 또는 플루오로이다.
화학식 I-C의 일부 실시양태에서, Ra는, 각각 하나 이상의 Rg 치환기로 임의적으로 치환된 피롤릴, 푸란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 또는 피리미딘일이다. 일부 실시양태에서, Ra는 1 또는 2개의 Rg 치환기로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, Rg는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CF3, 플루오로, 클로로, -NH2, -OCH3, 시아노, 또는 -OH이다. 다른 실시양태에서, Rg는 각각 독립적으로 플루오로, 메틸, -NH2, -CF3, 클로로, 메톡시, 또는 시아노이다.
일부 실시양태에서, R1은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 플루오로메틸, 플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로에틸, 트라이플루오로에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다. 다른 실시양태에서, R1은 H, 메틸, 이소프로필, 트라이플루오로메틸, 또는 사이클로프로필이다.
일부 실시양태에서, R2는 Rm이다. 다른 실시양태에서, R2는 -ORm이다. 다른 실시양태에서, R2는 -NRmRn이다. 일부 실시양태에서, Rm은, 각각 하나 이상의 Rs 치환기로 임의적으로 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 피라진일, 피리다진일, 피롤릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 푸란일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀린일, 또는 이소퀴놀린일이다. 다른 실시양태에서, Rm은, 각각 하나 이상의 Rs 치환기로 임의적으로 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 인다졸릴, 또는 이소퀴놀린일이다. 다른 실시양태에서, Rm은 하나 이상의 Rs 치환기로 임의적으로 치환된 피라졸릴이다. 다른 실시양태에서, Rm은 하나 이상의 Rs 치환기로 임의적으로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, Rm은 1 또는 2개의 Rs 치환기로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, Rs는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로에틸, 트라이플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 트라이플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -NHSO2C1 - 2알킬, 또는 -SO2C1 - 2알킬이다. 다른 실시양태에서, Rs는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸, 시아노, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필, -NHSO2CH3, 플루오로에틸, 에틸, 프로필, 다이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 또는 메탄설폰일이다.
다른 실시양태에서, R2는 Rm이고, Rm은
Figure pct00012
이되,
X1, X2 및 X3 중 하나 이상은 N이고, 다른 2개는 독립적으로 N, NRr, O, S, 또는 C-Rr이고,
Rp 및 Rr은 각각 독립적으로 H; C1 - 4할로알킬; -OH로 임의적으로 치환된 C1 - 4알킬; 할로; 시아노; 또는 C3 - 6사이클로알킬이고,
Rq는 H 또는 플루오로이거나,
Rq 및 Rr은 이들이 부착된 탄소와 함께 할로로 임의적으로 치환된 페닐을 형성한다.
일부 실시양태에서, X1 및 X2는 각각 N이고, X3은 C-Rr이다. 다른 실시양태에서, X2는 N이고, X1 및 X3은 각각 독립적으로 C-Rr이다. 다른 실시양태에서, X1, X2 및 X3은 각각 N이다.
일부 실시양태에서, Rp 및 Rr은 각각 독립적으로 H, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로에틸, 트라이플루오로에틸, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 클로로, 시아노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸이다. 다른 실시양태에서, Rp는 트라이플루오로메틸, 클로로, 메틸, 하이드록시에틸, 사이클로프로필, 시아노, 다이플루오로메틸, 또는 에틸이다. 다른 실시양태에서, Rr은 에틸, 트라이플루오로메틸, 메틸, 클로로, H, 하이드록시에틸, 사이클로프로필, 또는 시아노이다.
일부 실시양태에서, Rq는 H 또는 플루오로이다. 다른 실시양태에서, Rq 및 Rr은 이들이 부착된 탄소와 함께 플루오로로 임의적으로 치환된 페닐을 형성한다.
일부 실시양태에서, Rn은 H, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로에틸, 다이플루오로에틸, 또는 트라이플루오로에틸이거나, -OH, 메톡시, 또는 에톡시로 임의적으로 치환된 메틸 또는 에틸이다. 다른 실시양태에서, Rn은 H, 메틸, 에틸, 플루오로에틸, 다이플루오로에틸, 또는 트라이플루오로에틸이다.
일부 실시양태에서, Rm 및 Rn은 이들이 부착된 질소와 함께 메틸 또는 플루오로로 임의적으로 치환된 다이하이드로인돌을 형성한다.
일부 실시양태에서, R3은 H이다. 다른 실시양태에서, R3은 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 H이다. 다른 실시양태에서, R4는 플루오로이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 화학식 II의 화합물은 각각의 변수가 독립적으로 화학식 I, I-A, I-B, 또는 I-C에 대하여 본원에 기재된 바와 같이 정의되거나, 상기 정의의 조합인 것을 포함한다. 화학식 II의 추가 실시양태는 Ra가 -SCH3, -CH2-사이클로프로필, 다이플루오로사이클로프로필, 하이드록시사이클로프로필, -OCH2CF3, -CH=CH-CN, 또는 -CH=CH-CONH2인 화합물을 포함한다. 화학식 II의 추가 실시양태는 R1이 클로로, 메톡시, 시아노, 에톡시, 트라이플루오로에톡시, 또는 아세틸인 화합물을 포함한다. 화학식 II의 추가 실시양태는 Rs가 플루오로-이소프로펜일, 에틴일, 하이드록시사이클로프로필, 플루오로사이클로프로필, -NH2, -NO2, 또는 티아졸릴인 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 III]
Figure pct00013
상기 식에서,
R10은 C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬, 또는 시아노; 또는 -C1 - 4알킬-OH로 임의적으로 치환된 C3 - 6사이클로알킬이고,
R11은 C1 - 4알킬이거나,
R10 및 R11은 이들이 부착된 탄소와 함께 C5 - 6사이클로알킬을 형성하고;
R12는 -H 또는 할로이고;
R13은 할로, C1 - 4할로알킬, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐이다.
추가 실시양태는 화학식 III의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물, 및 화학식 III의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 효과량으로 NMDA 수용체 활성에 의해 매개된 질병 또는 의학적 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질병 또는 의학적 질환으로 고통받는 대상체의 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 실시양태는 또한 각각의 변수가 독립적으로 상기 기재된 바와 같이 정의되는 화합물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 하기 표 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
[표 1]
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
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Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
특정 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 하기 표 2의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
[표 2]
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
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Figure pct00053
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Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
특정 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 표 3의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
[표 3]
Figure pct00068
Figure pct00069
약학 설명
본원에 사용된 용어 "대상체"는 포유 동물 및 비포유 동물을 포괄한다. 포유 동물의 예는 비제한적으로, 포유류 부류의 임의의 일원, 즉, 인간; 비인간 영장류, 예컨대 침팬치, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 가축, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 반려 동물, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 및 실험 동물, 예컨대 설취류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니아 피그, 등을 포함한다. 비포유 동물의 예는 비제한적으로, 조류, 어류, 등을 포함하다. 본 발명의 일 실시양태에서, 포유 동물은 인간이다.
"환자"는 인간 또는 동물 대상체를 포괄한다.
용어 "억제제"는 특정한 생물학적 활성을 차단하거나 달리 개입하는 분자, 예컨대 화합물, 약물, 효소 활성체, 또는 호르몬을 지칭한다.
용어 "조절자"는 주어진 효소 또는 단백질의 활성을 증가시키거나 억제하거나, 달리 영향을 미치는 분자, 예컨대 본 발명의 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 "예방적" 및 "치유적" 치료를 둘 다 포괄한다. "예방적" 치료는 나타날 수 있는 증상을 억제하거나, 질병 또는 증상의 발달 위험 및 재발을 감소시키는 질병, 질병의 증상 또는 의학적 질환의 발달의 연기를 나타내는 것을 의미한다. "치유적" 치료는 종래 질병, 증상, 또는 질환의 중증도를 감소시키거나, 이의 악화를 억제하는 것을 포함한다. 따라서, 치료는 종래 질병 증상의 악화를 완화하거나 예방하거나, 재발로부터 추가 증상을 예방하거나, 증상의 근본적인 대사 원인을 완화하거나 억제하거나, 장애 또는 질병을 억제하거나, 예를 들면, 장애 또는 질병의 발달을 저지하거나, 장애 또는 질병을 완화하거나, 장애 또는 질병의 퇴행을 야기하거나, 질병 또는 장애로 인해 야기된 질환을 완화하거나, 질병 또는 장애의 증상을 멈추는 것을 포함한다.
용어 "효과량" 또는 "치료 효과량"은 목적한 생물학적 결과를 제공하기 위한 제제의 충분량을 지칭한다. 그 결과는 질병 또는 의학적 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 목적한 변화일 수 있다. 예를 들면, 치료 용도에 대한 "효과량"은 질병 상태, 증상 또는 의학적 질환에서 임상적으로 관련한 변화를 제공하도록 요구되는 화합물의 양 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별적인 경우에 적합한 "효과량"은 통상의 실험을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 따라서, "효과량"이라는 표현은 일반적으로 활성 물질이 목적한 치료 효과를 갖는 양을 지칭한다. 실시양태의 화합물의 효과량 또는 용량은, 통상의 인자, 예를 들면, 투여 및 약물 전달 방식 또는 경로, 제제의 약동학, 감염의 중증도 및 경로, 대상체의 건강 상태, 조건 및 체중, 및 의사의 판단을 고려하여 통상의 방법, 예컨대 모델링, 용량 증가, 또는 임상 실험에 의해 판명될 수 있다. 예시적인 용량은 약 1 ㎍ 내지 2 mg의 활성제/대상체의 체중 kg/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 mg/kg/일, 또는 약 1 내지 35 mg/kg/일, 또는 약 0.1 내지 10 mg/kg/일의 범위이다. 총 투여량은 단일 투여량 단위 또는 분할 투여량 단위(예를 들면, BID, TID, QID)로 주어질 수 있다.
환자의 질병의 개선이 발생하게 되면, 용량은 예방적 또는 유지 치료를 위해 조절될 수 있다. 예를 들면, 투여 용량 또는 투여 빈도, 또는 둘 다는 목적한 치료적 또는 예방적 효과가 유지되는 수준으로 증상의 함수로서 감소될 수 있다. 물론, 증상이 적절한 수준으로 완화되는 경우, 치료는 중단될 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 임의의 재발시 장기적인 관점에서 장기간 간헐적인 치료를 필요로 할 수 있다. 환자는 또한 장기적인 관점에서 만성 치료를 필요로 할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 부형제는 무독성이고 달리 대상체에 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질이다. 상기 부형제는 본원에 기재된 화합물의 투여를 촉진하고, 활성 성분과 호환된다. 약학적으로 허용되는 부형제의 예는 안정화제, 윤활제, 고결방지제, 활주제, 계면활성제, 희석제, 산화방지제, 결합제, 킬레이트화제, 코팅제, 착색제, 증강제, 유화제, 완충제, pH 조절제, 또는 맛-조절제를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 본 실시양태에 따른 약학 조성물은 멸균 조성물이다. 멸균 조성물은 상기 조성물을 관리하는 국가 및 지역 규정과 일치하는 조성물을 포함한다. 약학 조성물은 당업자에게 공지되거나 이용가능하게 되는 제형화 기법을 사용하여 제조될 수 있다.
본원에 기재된 약학 조성물 및 화합물은 용액, 에멀젼, 현탁액, 분산액 또는, 적합한 약학 용매 또는 담체 중에 포함된 착체, 예컨대 사이클로덱스트린으로서; 또는 다양한 투여 형태의 제조를 위해 당해 분야에 공지된 통상적인 방법에 따라 고체 담체와 함께 알약, 정제, 로젠제, 좌제, 샤쉐, 당의정, 과립, 분말, 재구성을 위한 분말, 또는 캡슐로서 제형화될 수 있다. 본 실시양태의 약학 조성물은 적합한 전달 경로, 예컨대, 경구, 비경구, 직장, 비강, 국소, 또는 안구 경로로, 또는 흡입으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥내 또는 경구 투여를 위해 제형화된다.
본 발명의 추가 실시양태는 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 임의적으로, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는 약학 제형의 제조 방법이다.
특정 양상에서, 본 발명은 NMDA 수용체의 활성화 또는 불활성화에 의해 매개된, 또는 일반적으로 NMDA 수용체 활성에 의해 매개된 질병 또는 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 질병 또는 질환은 통증, 신경성 통증, 염증성 통증, 말초 신경증, 뇌졸중, 간질, 신경퇴화, 정신분열증, 약물 중독, 기분 장애, 외상후 스트레스 장애, 발작, 경련, 연령-관련된 기억 장애, 기능감소, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 국소 빈혈, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 및 크로이츠펠트-야콥병으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된다. 특히, 상기 질병 또는 질환은 정신분열증이다.
본 발명의 또 다른 양상은 본원의 하나 이상의 화합물을 치료 효과량으로 환자에게 투여하여 NMDA 수용체 활성을 조절하거나 활성화하거나 억제함으로써 상기 환자에서 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하거나 억제하거나 제거하는 방법을 제공하고, 상기 질병 또는 질환은 통증, 신경성 통증, 염증성 통증, 말초 신경증, 뇌졸중, 간질, 신경퇴화, 정신분열증, 약물 중독, 기분 장애, 외상후 스트레스 장애, 발작, 경련, 연령-관련된 기억 장애, 기능감소, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 국소 빈혈, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 및 크로이츠펠트-야콥병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양상은 NMDA 수용체의 양성 알로스테릭 조절자(PAM)로서 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 용도이다. 본 발명은 수용체를 알로스테릭 결합 부위에서 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물과 접촉시켜 NMDA 수용체의 활성을 조절하고/하거나 증폭하는 방법을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 NR2A-함유 NMDA 수용체에 대하여 선택적인 하위유형으로서 유용하다. 본 발명은 또한 수용체를 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물과 접촉시켜 NR2A-함유 NMDA 수용체를 조절하는 방법에 관한 것이다.
본원에 기재된 약학 조성물 및 화합물은 용액, 에멀젼, 현탁액, 분산액 또는, 적합한 약학 용매 또는 담체 중에 포함된 착체, 예컨대 사이클로덱스트린으로서; 또는 다양한 투여 형태의 제조를 위해 당해 분야에 공지된 통상적인 방법에 따라 고체 담체와 함께 알약, 정제, 로젠지, 좌제, 샤쉐, 당의정, 과립, 분말, 재구성을 위한 분말, 또는 캡슐로서 제형화될 수 있다. 본 실시양태의 약학 조성물은 적합한 전달 경로, 예컨대, 경구, 비경구, 직장, 비강, 국소, 또는 안구 경로로, 또는 흡입으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥내 또는 경구 투여를 위해 제형화된다.
경구 투여를 위해, 본 실시양태의 화합물은 고체 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐로, 또는 용액, 에멀젼, 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해, 본 실시양태의 화합물은 예를 들면, 약 0.01 내지 약 50 mg/kg/일, 또는 약 0.05 내지 약 20 mg/kg/일, 또는 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/일의 투여량을 수득하기 위해 제형화될 수 있다. 경구 정제는 호환되는 약학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 희석제, 분해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 착향제, 착색제 및 방부제와 혼합된 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 불활성 충전제는 나트륨 및 칼슘 카보네이트, 나트륨 및 칼슘 포스페이트, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 예시적인 액체 경구 부형제는 에탄올, 글리세롤, 물, 등을 포함한다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(PVP), 나트륨 전분 글리콜레이트, 미정질 셀룰로스, 및 알긴산은 예시적인 분해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 윤활제는, 존재하는 경우, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 또는 활석일 수 있다. 필요한 경우, 정제는 위장관에서 흡수를 지연시키기 위해 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 물질로 코팅될 수 있거나, 장용 코팅물로 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 활성 성분을 고체, 반고체 또는 액체 희석제와 혼합할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 활성 성분을 물, 오일, 예컨대 땅콩유 또는 올리브유, 액체 파라핀, 단쇄 지방산의 모노- 및 다이-글리세리드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또는 프로필렌 글리콜과 혼합하여 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼, 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성하기 위한 건조 제품으로서 동결건조되거나 제시될 수 있다. 상기 액체 조성물은 임의적으로 약학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 현탁제(예를 들면, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 젤 등); 비수성 비히클, 예를 들면, 오일(예를 들면, 아몬드유 또는 분별화된 코코넛유), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 보존제(예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예컨대 레시틴; 및 필요한 경우 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 좌제로서 직장 투여를 위해 제형화될 수 있다. 비경구 용도, 예컨대 정맥내, 근육내, 복강내, 비강내, 또는 피하 경로를 위해, 본 실시양태의 약제는 적절한 pH 및 등장성으로 완충된 멸균 수성 용액 또는 현탁액으로, 또는 비경구로 허용되는 오일로 제공될 수 있다. 적합한 수성 비히클은 링거 용액 및 등장성 나트륨 클로라이드를 포함한다. 상기 형태는 단위 투여 형태, 예컨대 앰플 또는 1회용 주사 장치로, 다중 투여 형태, 예컨대 적절한 용량을 철회할 수 있는 것으로부터의 바이알로, 또는 주사가능한 제형을 제조하기 위해 사용될 수 있는 고체 형태 또는 예비-농축물 형태로 제시될 수 있다. 예시적인 투입 용량은 수분 내지 수일의 기간에 걸쳐서 약학 담체와 혼합된 약 1 내지 1000 μg/kg/분의 범위의 약제이다.
비강, 흡입, 또는 경구 투여를 위해, 본 발명의 약학 조성물은 예를 들면, 또한 적합한 담체를 함유하는 분무 제형을 사용하여 투여될 수 있다
국소 적용을 위해, 본 실시양태의 화합물은 바람직하게는 크림 또는 연고로서, 또는 국소 투여에 적합한 유사한 비히클로서 제형화된다. 국소 투여를 위해, 본 발명의 화합물을 비히클에 대한 약물의 약 0.1% 내지 약 10%의 농도에서 약학 담체와 혼합할 수 있다. 실시양태의 약제를 투여하는 또 다른 방식은 경피 전달에 효과적인 패치 제형을 이용할 수 있다.
이용된 실제 투여량은 환자의 요건 및 치료될 질환의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 특정한 상황에 대한 적절한 투여 양생법의 결정은 당업자에 의한다. 편의를 위해, 총 일일 투여량을 나누고 필요한 만큼 하루 동안 나눠서 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 빈도는 환자의 연령, 상태 및 크기뿐만 아니라 치료될 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 의사의 판단에 따라 조절될 것이다. 경구 투여를 위한 전형적으로 권고된 일일 투여 양생법은 2 내지 4번의 분할 용량으로 약 1 mg/일 내지 약 500 mg/일, 바람직하게는 1 mg/일 내지 200 mg/일의 범위일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I 또는 II의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 또한 하나 이상의 보조 활성제를 포함하는 약학 제형이다. 본원에 기재된 바와 같은 치료 방법은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 보조 활성제를 동시에 또는 순차적으로 투여하는 양생법을 포함한다.
"보조 활성제"라는 표현은 일반적으로 1차 치료제로서 동일하거나 상이한 질병, 증상 또는 의학적 질환을 표적하는 약제를 지칭한다. 보조 활성제는 1차 치료제의 투여에 의해 야기된 부작용을 치료하거나 완화하거나 줄이거나 개선할 수 있다.
실시예
본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 비제한적인 화학 개체 및 방법의 예는 이제 하기 특정한 실시예를 참조하여 기재될 것이다. 당업자는 다른 합성 경로가 본 발명의 화합물을 합성하기 위해 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 특정한 출발 물질 및 시약이 본원에 도시되고 논의될지라도, 다른 출발 물질 및 시약은 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하기 위해 용이하게 치환될 수 있다. 또한, 기재된 방법으로 제조된 많은 예시적인 화합물은 당업자에게 널리 공지된 통상의 화학을 사용하여 본원에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
숙련자는 본원에서 다양한 화합물을 수득하기 위해, 궁극적으로 바람직한 치환기가 목적한 생성물을 수득하기에 적절하게 보호하거나 하지 않고 반응식을 통해 수행될 수 있도록 적합하게 선택될 수 있음을 인식할 것이다. 다르게는, 궁극적으로 바람직한 치환기 대신에, 반응식을 통해 전달되고 목적한 치환기로 적합하게 대체될 수 있는 적합한 기를 이용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 반응식에 도시된 각각의 반응은 바람직하게는 사용된 용매의 약 0℃ 내지 환류 온도에서 실행된다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에서, 서로로부터 및/또는 출발 물질로부터 반응 생성물을 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각각의 단계 또는 일련의 단계의 바람직한 생성물은 당해 분야에서 통상의 기법에 의해 바람직한 균질도로 분리되고/되거나 정제될 수 있다. 전형적으로 상기 분리는 다중상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터 결정화, 증류, 승화, 또는 크로마토그래피를 수반한다. 크로마토그래피는 많은 방법, 예를 들면, 역상 및 정상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중압 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석; 가상된 이동층(SMB) 및 제조용 박층 또는 후층 크로마토그래피, 뿐만 아니라 소규모 박층 및 플래시 크로마토그래피의 기법을 수반할 수 있다.
부분입체이성질체 혼합물은 당업자에게 널리 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이들의 물리적 화학적 차이에 기초하여 이들의 개별적인 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는, 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학적으로 활성인 화합물(예를 들면, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알코올 또는 모셔 산 클로라이드, 또는 부분입체이성질체 염, 예를 들면, 타르타르산을 갖는 부분입체이성질체 염의 혼합물 또는 키랄 아민의 형성)과 반응시켜 부분입체이성질체 혼합물로 전환하는 단계; 예를 들면, 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 부분입체이성질체를 분리하는 단계; 및 개별적인 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환하는 단계(예를 들면, 가수분해화 또는 탈염화)에 의해 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리되거나 키랄 합성에 의해 직접 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같이 "R" 또는 "S"로서 나타낼 수 있다. 풍부하거나 정제된 거울상이성질체는 비대칭 탄소 원자를 갖는 다른 키랄 분자를 구별하기 위해 사용된 방법, 예컨대 광학 회전 또는 원형 이색성에 의해 구별될 수 있다.
일반적인 실험 조건
달리 나타내지 않는 한, 1H NMR 스펙트럼은 삼중 공명 5 mm 프로브를 갖는 바리안 유니티 이노바(Varian Unity Inova)(400 MHz) 분광계를 사용하여 주위 온도에서 기록된다. 화학 이동은 테트라메틸실란에 대하여 ppm으로서 나타낸다. 하기 약어를 사용하였다: br = 넓은 신호, s = 일중항, d = 이중항, dd = 이중 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, m = 다중항.
마이크로파 실험을 CEM 디스커버(Discover), 스미쓰 신데사이저(Smith Synthesiser) 또는 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator) 60(상표)을 사용하여 수행하였고, 이들은 재현성 및 제어를 제공하는 단일-모드 공명기 및 동적 필드 조율을 사용한다. 40 내지 250℃의 온도를 달성할 수 있고, 30 bar 이하의 압력에 도달할 수 있다.
고압 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LCMS) 실험을 사용하여 관련된 질량 이온을 검출하였다. 분광계는 양성 및 음성 이온 모드에서 작동하는 전자분무 공급원을 갖는다. 추가 검출은 세덱스(Sedex) 85 증발식 광 산란 검출기를 사용하여 달성하였다.
하기 실시예는 본 발명의 대표적인 화합물의 제조를 예시한다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 시약 및 용매는 표준 상용 등급의 시약 및 용매이고, 추가 정제 없이 사용된다. 당업자는 실시예에 기재된 출발 물질, 시약 및 조건이 달라질 수 있고 본 발명에 의해 포함된 화합물을 생성하기 위해 추가 단계가 이용될 수 있음을 인식할 것이다.
방법 1
실시예 1.1: N-( 시아노메틸 )-7-((4- 플루오로페녹시 ) 메틸 )-2- 메틸 -5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드
Figure pct00070
단계 1: 메틸 3- 브로모 -2- 옥소부탄오에이트
Figure pct00071
클로로포름(20 mL)의 메틸 2-옥소부탄오에이트(1.00 g, 8.61 mmol)의 용액에 아세트산(40%, 1 mL) 및 브롬(1.40 g, 8.76 mmol) 중 수소 브로마이드를 실온에서 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 황색 오일로서 메틸 3-브로모-2-옥소부탄오에이트(1.60 g, 95%)를 수득하였다. LCMS 신호는 없었다.
단계 2: 메틸 2-아미노-5- 메틸 -1,3-티아졸-4- 카복실레이트
Figure pct00072
1,4-다이옥산(30 mL) 중 메틸 3-브로모-2-옥소부탄오에이트(1.60 g, 8.20 mmol)의 용액에 티오우레아(625 mg, 8.21 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 오일 욕에서 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 고체를 여과로 수집하고, 진공에서 건조하여 회색 고체로서 메틸 2-아미노-5-메틸-1,3-티아졸-4-카복실레이트(900 mg, 64%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 173.
단계 3: 메틸 7-( 클로로메틸 )-2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3-카복실레이트
Figure pct00073
메틸 2-아미노-5-메틸-1,3-티아졸-4-카복실레이트(200 mg, 1.16 mmol) 및 에틸 4-클로로-3-옥소부탄오에이트(390 mg, 2.32 mmol)의 혼합물에 다중 인산(5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 110℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물(20 mL)로 급랭하였다. 용액의 pH 값을 나트륨 하이드록사이드(수성, 10 몰/L)로 pH 8로 조정하고, 다이클로로메탄(2 x 100 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)로 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 메틸 7-(클로로메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복실레이트(120 mg, 38%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 273.
단계 4: 메틸 7-(4- 플루오로페녹시메틸 )-2- 메틸 -5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3- 카복실레이트
Figure pct00074
아세토니트릴(15 mL) 중 메틸 7-(클로로메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복실레이트(200 mg, 0.73 mmol), 칼륨 요오다이드(60 mg, 0.37 mmol) 및 칼륨 카보네이트(200 mg, 1.45 mmol)의 용액에 4-플루오로페놀(125 mg, 1.12 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 85℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)로 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 메틸 7-(4-플루오로페녹시메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복실레이트(220 mg, 86%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ =349; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.02-6.92(m, 2H), 6.91-6.86(m, 2H), 6.48(s, 1H), 4.92(s, 2H), 3.98(s, 3H), 2.45(s, 3H).
단계 5: 7-((4- 플루오로페녹시 ) 메틸 )-2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카복실산
Figure pct00075
테트라하이드로푸란(400 mL) 및 물(200 mL) 중 메틸 7-(4-플루오로페녹시메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복실레이트(5.00 g, 14.3 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드(7.00 g, 167 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 30시간 동안 교반하였다. 출발 물질을 소비한 후(TLC에 의해), 용액의 pH를 2 N 수소 클로라이드로 7로 조정하였다. 이어서, 상기 용액을 고체가 침전될 때까지 진공에서 농축하였다. 고체를 여과하고, 테트라하이드로푸란으로 세척하여 백색 고체로서 7-((4-플루오로페녹시)메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복실산(1.70 g, 36%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 335.
단계 6: N -( 시아노메틸 )-7-(4- 플루오로페녹시메틸 )-2- 메틸 -5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3- 카복스아미드
Figure pct00076
N,N-다이메틸포름아미드(8 mL) 중 7-((4-플루오로페녹시)메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복실산(100 mg, 0.30 mmol), 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(56 mg, 0.61 mmol), 트라이에틸아민(90 mg, 0.90 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(4 mg, 0.03 mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(80 mg, 0.60 mmol)의 용액에 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(115 mg, 0.6 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(30:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 정제하여 백색 고체로서 N-(시아노메틸)-7-(4-플루오로페녹시메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(22.7 mg, 20%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 373; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.22(m, 1H), 7.18-7.03(m, 4H), 6.30(s, 1H), 5.02(s, 2H), 4.36-4.31(m, 2H), 2.34(s, 3H).
하기 실시예를 실시예 1.1과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
하기 추가 화합물을 상기 기재된 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
방법 2
실시예 2.1: 7-((4- 플루오로페녹시 ) 메틸 )-2- 메틸 -3- 프로피온일 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00083
테트라하이드로푸란(2 mL) 중 메틸 7-((4-플루오로페녹시)메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a] 피리미딘-3-카복실레이트(실시예 1.1, 단계 4로부터; 100 mg, 0.29 mmol)의 용액에 에틸마그네슘 브로마이드(0.14 mL, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물을 첨가하여 급랭하고, 다이클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)로 실리카 겔 컬럼 정제하여 백색 고체로서 7-((4-플루오로페녹시)메틸)-2-메틸-3-프로피온일-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(91.9 mg, 92%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ =347.0.
실시예 2.2: 7-((4- 플루오로페녹시 ) 메틸 )-3-(1- 하이드록시프로필 )-2- 메틸 -5H-티 아졸로[3,2-a]피리미 딘-5-온
Figure pct00084
메탄올(10 mL) 중 7-((4-플루오로페녹시)메틸)-2-메틸-3-프로피온일-5H-티아졸로[3,2-a] 피리미딘-5-온(실시예 2.1로부터; 20.0 mg, 0.060 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(4.70 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(20 mL)로 급랭하고, 다이클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(50:1)로 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 7-((4-플루오로페녹시)메틸)-3-(1-하이드록시프로필)-2-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(4.50 mg, 21%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 349.0; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 7.05-7.03(m, 4H), 6.50(s, 1H), 5.11-5.01(m, 1H), 4.89(s, 2H), 2.51(s, 3H), 1.96-1.83(m, 2H), 0.97-0.92(m, 3H).
하기 실시예를 실시예 2.1 및 2.2와 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00085
Figure pct00086
실시예 2.6: 2-(7-((4- 플루오로페녹시 ) 메틸 )-2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3-일)-N- 메틸아세트아미드
Figure pct00087
단계 1: 7-((4- 플루오로페녹시 ) 메틸 )-3-( 하이드록시메틸 )-2- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00088
질소하에 25 mL 환저 플라스크 내에 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 메틸 7-((4-플루오로페녹시)메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a] 피리미딘-3-카복실레이트(실시예 1.1, 단계 5로부터)(200 mg, 0.57 mmol)의 용액 및 톨루엔(1.1 몰/L, 1 mL) 중 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 물(30 mL)로 급랭하고, 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(50:1)로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 7-((4-플루오로페녹시)메틸)-3-(하이드록시메틸)-2-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(150 mg, 77%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ =321.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.02-6.87(m, 4H), 6.48(s, 1H), 4.93(s, 2H), 4.76(s, 2H), 2.44(s, 3H).
단계 2: 3-( 클로로메틸 )-7-(4- 플루오로페녹시메틸 )-2- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00089
다이클로로메탄(5 mL) 중 7-(4-플루오로페녹시메틸)-3-(하이드록시메틸)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a] 피리미딘-5-온(200 mg, 0.62 mmol)의 용액에 티온일 클로라이드(0.5 mL) 및 N,N-다이메틸포름아미드(10 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/에틸 아세테이트(50/1)로 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 3-(클로로메틸)-7-(4-플루오로페녹시메틸)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(150 mg, 71%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 339.0; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.01-6.96(m, 2H), 6.92-6.89(m, 2H), 6.47(s, 1H), 5.26(s, 2H), 4.91(s, 2H), 2.45(s, 3H).
단계 3: 메틸 2-[7-(4- 플루오로페녹시메틸 )-2- 메틸 -5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -3-일]아세테이트
Figure pct00090
메탄올(5 mL) 중 3-(클로로메틸)-7-(4-플루오로페녹시메틸)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a] 피리미딘-5-온(200 mg, 0.59 mmol)의 용액에 1,1'-비스(바이페닐포스피노)페로센팔라듐 다이클로라이드(60 mg, 0.08 mmol) 및 칼륨 카보네이트(163 mg, 1.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 일산화탄소(5 atm) 대기하에 교반하였다. 여과한 후, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/에틸 아세테이트(50/1)로 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 메틸 2-[7-(4-플루오로페녹시메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일]아세테이트(120 mg, 56%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ =363.2; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.01-6.95(m, 2H), 6.91-6.86(m, 2H), 6.37(s, 1H), 4.89(s, 2H), 4.19(s, 2H), 3.75(s, 3H), 2.33(s, 3H).
단계 4: 2-[7-(4- 플루오로페녹시메틸 )-2- 메틸 -5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일]-N- 메틸아세트아미드
Figure pct00091
에탄올 용액(30%, 5 mL) 중 메틸 2-[7-(4-플루오로페녹시메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일]아세테이트(70 mg, 0.19 mmol) 및 메틸아민을 25 mL 환저 플라스크 내에 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 40℃에서 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/에틸 아세테이트(10/1)로 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 2-[7-(4-플루오로페녹시메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일]-N-메틸아세트아미드(38 mg, 54%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 362.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.02-6.87(m, 5H), 6.44(s, 1H), 4.92(s, 2H), 4.12(s, 2H), 2.78-2.76(m, 3H), 2.51(s, 3H).
하기 실시예를 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
방법 3
실시예 3.1: 2- 사이클로프로필 -N-에틸-7-((4- 플루오로페녹시 ) 메틸 )-5-옥소-5H-티 아졸로[3,2-a]피리미 딘-3- 카복스아미드
Figure pct00095
단계 1: 7-( 클로로메틸 )-2- 사이클로프로필 -N-에틸-5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00096
다중 인산(16.0 g) 중 2-아미노-5-사이클로프로필-N-에틸티아졸-4-카복스아미드(2.53 g, 12.8 mmol)의 용액에 에틸 4-클로로-3-옥소부탄오에이트(4.20 g, 25.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 110℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물(80 mL)로 급랭하고, 용액의 pH 값을 나트륨 하이드록사이드 용액(1 몰/L)으로 7로 조정하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하고, 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/에틸 아세테이트(5/1)로 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 7-(클로로메틸)-2-사이클로프로필-N-에틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(905 mg, 24%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 312.0.
단계 2: 2- 사이클로프로필 -N-에틸-7-((4- 플루오로페녹시 ) 메틸 )-5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00097
아세토니트릴(10 mL) 중 7-(클로로메틸)-2-사이클로프로필-N-에틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(100 mg, 0.32 mmol)의 용액을 칼륨 요오다이드(27.0 mg, 0.16 mmol), 칼륨 카보네이트(88.0 mg, 0.64 mmol) 및 4-플루오로페놀(72.0 mg, 0.64 mmol)로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(50/1)로 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 2-사이클로프로필-N-에틸-7-(4-플루오로페녹시메틸)-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(36.4 mg, 29%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 388.0; 1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.00-6.95(m, 2H), 6.90-6.84(m, 2H), 6.44(s, 1H), 5.91(s, 1H), 4.90(s, 2H), 3.57-3.53(m, 2H), 2.19-2.09(m, 1H), 1.32-1.27(m, 3H), 1.22-1.08(m, 2H), 0.90-0.83(m, 2H).
하기 실시예를 실시예 3.1과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00098
Figure pct00099
하기 실시예를 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00100
방법 4
실시예 4.1: 7-(4- 플루오로페녹시메틸 )-3-[트랜스-2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 ]-2- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
실시예 4.2: 7-(4- 플루오로페녹시메틸 )-3-[트랜스-2-( 하이드록시메틸 ) 사이클 로프로필]-2- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온( 거울상이성질체 1)
실시예 4.3: 7-(4- 플루오로페녹시메틸 )-3-[트랜스-2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 ]-2- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온( 거울상이성질체 2)
Figure pct00101
단계 1: t-부틸다이메틸((2-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 사이클로프로필 ) 메톡시 ) 실란
Figure pct00102
다이에틸아연(헥산 중 1.0 M)(200 mL, 200 mmol)을 질소하에 새로 증류된 다이클로로메탄(200 mL)에 첨가하였다. 이어서, 다이클로로메탄(100 mL) 중 트라이플루오로아세트산(15.4 mL, 200 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 30분 동안 교반하면서, 다이클로로메탄(100 mL) 중 다이요오드메탄(16.1 mL, 200 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 추가 30분 동안 교반한 후, 다이클로로메탄(100 mL) 중 (E)-t-부틸다이메틸(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)알릴옥시)실란(30.0 g, 100 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반한 후 물로 급랭하였다. 반응 생성물을 다이클로로메탄(1000 mL x 2)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 이어서 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하여 무색 오일로서 t-부틸다이메틸((2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)사이클로프로필)메톡시)실란(30 g, 96%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 3.58-3.53(m, 1H), 3.44-3.38(m, 1H), 1.17(s, 12H), 0.87(s, 9H), 0.66-0.63(m, 1H), 0.54-0.49(m, 1H), 0.06(s, 6H), -0.35 내지 -0.25(m, 2H).
단계 2: 칼륨 트랜스-2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필트라이플루오로보레이트
Figure pct00103
메탄올(300 mL) 중 t-부틸다이메틸((2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)사이클로프로필)메톡시)실란(30.0 g, 100 mmol)의 용액에 물(100 mL) 중 칼륨 다이플루오라이드(32.0 g, 400 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 1.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 아세톤(1 L)에 현탁하고 20분 동안 환류하였다. 이어서, 불균일 혼합물을 여과하여 칼륨 다이플루오라이드를 제거하고, 여액을 농축하였다. 여과된 고체를 반복 추출하였다. 합한 여액을 농축하고, 최소량의 아세톤에 용해한 후 에틸 에터를 용액이 탁해질 때까지 서서히 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 수집하여 칼륨 트랜스-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필트라이플루오로보레이트(7.00 g, 40%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 4.01-3.97(m, 1H), 3.44-3.37(m, 1H), 2.83-2.75(m, 1H), 0.58-0.48(m, 1H), 0.01 내지 -0.03(m, 1H), -0.21 내지 -0.25(m, 1H), -0.94 내지 -0.97(m, 1H).
단계 3: 2-(5- 메틸티아졸 -2-일) 이소인돌린 -1,3- 다이온
Figure pct00104
5-메틸티아졸-2-아민(200 g, 1.75 mol) 및 프탈산 무수물(272.4 g, 1.84 mol)을 다이옥산(2.5 L)에서 현탁하고, 110℃에서 밤새 가열하였다. TLC(DCM/MeOH = 20:1)는 반응이 완료되었음을 보여준다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 50:1 내지 20:1)를 통해 정제하여 회백색 고체로서 2-(5-메틸티아졸-2-일)이소인돌린-1,3-다이온(240 g, 56%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 245.1; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.01-7.99(m, 2H), 7.84-7.82(m, 2H), 7.46(s, 1H), 2.51(s, 3H).
단계 4: 2-(4- 브로모 -5- 메틸티아졸 -2-일) 이소인돌린 -1,3- 다이온
Figure pct00105
THF(2 L) 중 2-(5-메틸티아졸-2-일)이소인돌린-1,3-다이온(250 g, 0.819 mol)의 혼합물에 N-브로모숙신이미드(330 g, 1.85 mol)를 실온에서 나눠서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 30℃에서 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여준다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케익을 건조하여 황색 고체로서 2-(4-브로모-5-메틸티아졸-2-일)이소인돌린-1,3-다이온(210 g, 75%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 323.1, 325.1; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03-8.00(m, 2H), 7.95-7.93(s, 2H), 2.41(s, 3H).
단계 5: 4- 브로모 -5- 메틸티아졸 -2-아민
Figure pct00106
EtOH(1.5 L) 중 2-(4-브로모-5-메틸티아졸-2-일)이소인돌린-1,3-다이온(152 g, 0.471 mol) 및 하이드라진 일수화물(29.5 g, 0.495 mol)의 혼합물을 밤새 20℃에서 교반하였다. TLC(100% DCM)는 반응이 완료되었음을 보여준다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피(100% DCM)를 통해 정제하여 백색 고체로서 4-브로모-5-메틸티아졸-2-아민(67 g, 73%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 193.1; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.52(br, 1H), 5.11(br, 1H), 2.23(s, 1H).
단계 6: 3- 브로모 -7-( 클로로메틸 )-2- 메틸 -5 H - 티아졸로[3,2- a ]피리미딘 -5-온
Figure pct00107
PPA(500 g) 중 4-브로모-5-메틸티아졸-2-아민(60 g, 0.31 mol) 및 4-클로로-3-옥소-부탄오에이트(62 g, 0.37 mol)의 혼합물을 2시간 동안 110℃에서 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여준다. 수층을 DCM(300 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(200 mL x 3) 및 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100:1 내지 50:1)를 통해 정제하여 갈색 고체로서 3-브로모-7-(클로로메틸)-2-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(50 g, 55%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 293.1, 295.1; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.39(s, 1H), 4.39(s, 2H), 2.38(s, 3H).
단계 7: 3- 브로모 -7-((4- 플루오로페녹시 ) 메틸 )-2- 메틸 -5 H - 티아졸로[3,2- a ]피리미딘 -5-온
Figure pct00108
아세토니트릴(300 ml) 중 3-브로모-7-(클로로메틸)-2-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(20 g, 0.068 mmol)의 용액에 4-플루오로페놀(9.20 g, 0.082 mmol), 칼륨 요오다이드(5.68 g, 0.034 mmol), 및 칼륨 카보네이트(26.1 g, 0.136 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 여과 및 농축 후, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/1)로 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 3-브로모-7-((4-플루오로페녹시)메틸)-2-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(20 g, 80%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 369.1, 371.1; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.01-6.95(m, 2H), 6.92-6.86(m, 2H), 6.44(s, 1H), 4.88(s, 2H), 2.36(s, 3H).
단계 8: 7-(4-플루오로페녹시메틸)-3-[트랜스-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필]-2- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 및 7-(4- 플루오로페녹시메틸 )-3-[트랜스-2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 ]-2- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온( 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-브로모-7-((4-플루오로페녹시)메틸)-2-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(500 mg, 1.36 mmol), 나트륨 카보네이트(430 mg, 4.07 mmol), 1,1'-비스(바이페닐포스피노)-페로센팔라듐다이클로라이드(200 mg, 0.27 mmol), 칼륨 유기트라이플루오로보레이트(500 mg, 2.80 mmol), 1,4-다이옥산(12 mL) 및 물(3 mL)을 30 mL 밀봉관 내에 넣었다. 반응 생성물을 120℃에서 1.5시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/에틸 아세테이트(2/1)로 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 7-(4-플루오로페녹시메틸)-3-[트랜스-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 4.1)(3.00 g, 30%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 361.1; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.04-6.98(m, 2H), 6.93-6.89(m, 2H), 6.48(s, 1H), 4.92(s, 2H), 4.09-4.05(m, 1H), 3.16-3.09(m, 1H), 2.41(s, 3H), 2.36-2.28(m, 1H), 1.31-1.28(m, 1H), 1.07-1.00(m, 2H).
실시예 4.1을 하기 조건(제조용-SFC80)을 사용하여 키랄-제조용 HPLC로 정제하여 2개의 거울상이성질체를 수득하였다: 컬럼, 키랄팩 IC, 2 x 25 cm, 5 ㎛; 이동상, CO2 및 EtOH(0.2% DEA)(13분 이내에 65% CO2 보유); 검출기, UV 220.
피크(9.93분): 거울상이성질체 1(1.09 g, 10%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 361.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.03-6.87(m, 4H), 6.46(s, 1H), 4.91(s, 2H), 4.08-4.03(m, 1H), 3.16-3.08(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.31-2.23(m, 1H), 1.32-1.26(m, 1H), 1.07-0.96(m, 2H).
피크(11.06분): 거울상이성질체 2(0.96 g, 10%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 361.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.02-6.89(m, 4H), 6.47(s, 1H), 4.91(s, 2H), 4.08-4.03(m, 1H), 3.16-3.09(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.30-2.28(m, 1H), 1.30-1.25(m, 1H), 1.07-1.01(m, 2H).
하기 실시예를 실시예 4.1, 4.2, 및 4.3과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
실시예 4.18: 시스 -2-[7-(4- 플루오로페녹시메틸 )-2- 메틸 -5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로판-1- 카보니트릴
Figure pct00114
실시예 4.18A: 트랜스-2-[7-(4- 플루오로페녹시메틸 )-2- 메틸 -5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로판-1- 카보니트릴
Figure pct00115
단계 1: 에틸 2-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 사이클로프로판카복실레이트
Figure pct00116
에터(50 mL) 중 2-에텐일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(10.0 g, 4.38 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(166 mg, 0.44 mmol)의 용액에 에터(20 mL) 중 에틸 2-다이아조아세테이트(6.60 g, 5.47 mmol)를 10분 동안 실온에서 적가하였다. 에터(20 mL) 중 팔라듐 아세테이트(166 mg, 0.44 mmol) 및 에틸 2-다이아조아세테이트(6.60 g, 5.47 mmol)를 다시 추가 10분 동안 적가하였다. 이어서, 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 여과 후, 활성 알루미늄 옥사이드를 통해, 여액을 진공에서 농축하여 황색 오일로서 에틸 2-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)사이클로프로판-1-카복실레이트(24.0 g)를 수득하였다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 에틸 2-[7-(4- 플루오로페녹시메틸 )-2- 메틸 -5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로판-1- 카복실레이트
Figure pct00117
아세토니트릴/물(5:1, 12 mL) 중 3-브로모-7-(4-플루오로페녹시메틸)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 4.1, 단계 7로부터)(500 mg, 1.35 mmol), 에틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)사이클로프로판-1-카복실레이트(2.25 g, 6.37 mmol) 및 칼륨 카보네이트(697 mg, 5.20 mmol)의 용액에 1,1'-비스(바이페닐포스피노)페로센팔라듐 다이클로라이드(54.7 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 120℃에서 20 mL 마이크로파 튜브 내에서 교반하였다. 이어서, 상기 과정을 동일한 방법을 사용하여 5 g(10 배취)까지 확대하였다. 진공에서 농축한 후, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/2)로 크로마토그래피로 정제하여 적색 오일로서 에틸 2-[7-(4-플루오로페녹시메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로판-1-카복실레이트(1.50 g, 28%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 403.0.
단계 3: 2-[7-(4- 플루오로페녹시메틸 )-2- 메틸 -5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로판-1- 카복실산
Figure pct00118
테트라하이드로푸란/물(100/10 mL) 중 에틸 2-[7-(4-플루오로페녹시메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로판-1-카복실레이트(1.50 g, 3.75 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드(850 mg, 35.5 mmol)를 첨가하고, 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액의 pH 값을 수소 클로라이드(1 몰/L)로 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 여과한 후, 여액을 진공에서 농축하여 황색 오일로서 2-(7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)사이클로프로판-1-카복실산(800 mg, 57%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 375.0.
단계 4: 2-(7-((4- 플루오로페녹시 ) 메틸 )-2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00119
테트라하이드로푸란(100 mL) 중 2-[7-(4-플루오로페녹시메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로판-1-카복실산(800 mg, 2.25 mmol) 및 트라이에틸아민(325 mg, 3.25 mmol)의 용액에 프로판-2-일클로로포름에이트(325 mg, 2.75 mmol)를 첨가하였다. 용액을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 암모늄 하이드록사이드(10 mL, 2.60 mmol)를 첨가하고, 용액을 추가 20분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄 중 3% 메탄올로 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 2-(7-((4-플루오로페녹시)메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드(500 mg, 62%)를 수득하였다.
단계 5: 2-(7-((4- 플루오로페녹시 ) 메틸 )-2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3-일) 사이클로프로판카보니트릴
Figure pct00120
다이클로로메탄(100 mL) 중 2-(7-((4-플루오로페녹시)메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드(500 mg, 1.20 mmol)의 용액에 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(100 mL) 및 에틸 다이클로로포스페이트(50 mL)를 첨가하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, 반응 생성물을 물(50 mL)로 급랭하고, 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 하기 조건으로 제조용 HPLC로 정제하여 시스 이성질체(실시예 4.18; 200 mg, 42%) 및 트랜스 이성질체(실시예 4.18A; 60 mg, 12%)를 수득하였다: [1#-제조용-HPLC-005(워터스(Waters))]: 컬럼, 선파이어(SunFire) 제조용 C18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19 x 150 mm; 이동상, 물과 함께 10 mmol NH4HCO3 및 CH3CN(10분 이내에 50.0% CH3CN에서 82.0%까지 증가, 2분 이내에 50.0%까지 감소); 검출기, UV 254/220 nm.
실시예 4.18: LCMS(ESI): M+H+ = 356.2; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 7.07-7.01(m, 4H), 6.40(s, 1H), 4.97(s, 2H), 3.10-2.92(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.05-1.96(m, 1H), 1.84-1.77(m, 1H), 1.62-1.55(m, 1H).
실시예 4.19 및 4.20: 라세믹 시스 이성질체(실시예 4.18)를 하기 조건으로 키랄-제조용 HPLC(제조용 HPLC-032)로 정제하여 2개의 거울상이성질체를 수득하였다: 컬럼, 키랄팩 IA, 2 x 25 cm, 5 ㎛; 이동상, Hex(1% TEA)/EtOH(12분 이내에 50.0% EtOH 보유), 유속, 1.0 mL/분; 검출기, UV 254 nm.
실시예 4.19( 시스 거울상이성질체 1): 백색 고체(58.6 mg, 16%)로서 수득하였다. 키랄 제조용 HPLC 체류 시간, 6.48분; LCMS(ESI): M+H+ = 356.2; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.03-7.00(m, 2H), 6.92-6.89(m, 2H), 6.46(s, 1H), 4.90(s, 2H), 3.02-3.01(m, 1H), 2.42(s, 3H), 1.88-1.83(m, 1H), 1.74-1.69(m, 1H), 1.48-1.42(m, 1H).
실시예 4.20( 시스 거울상이성질체 2): 백색 고체(67.8 mg, 19%)로서 수득하였다. 키랄 제조용 HPLC 체류 시간, 8.80분; LCMS(ESI): M+H+ = 356.2; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 7.08-7.01(m, 4H), 6.40(s, 1H), 4.96(s, 2H), 2.98-2.94(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.05-1.96(m, 1H), 1.84-1.77(m, 1H), 1.62-1.55(m, 1H).
실시예 4.21 및 4.22: 라세믹 트랜스 이성질체(실시예 4.18A)를 하기 조건(제조용 HPLC-032)으로 키랄-제조용 HPLC로 정제하여 2개의 거울상이성질체를 수득하였다: 컬럼, 키랄팩 IA, 2 x 25 cm, 5 ㎛; 이동상, Hex(1% TEA)/IPA(8분 이내에 50.0% IPA 보유), 유속, 1.0 mL/분; 검출기, UV 254 nm.
실시예 4.21(트랜스 거울상이성질체 1): 백색 고체(7.1 mg, 1%)로서 수득하였다. 키랄 제조용 HPLC 체류 시간, 2.28분; LCMS(ESI): M+H+ = 356.2; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.05-6.91(m, 4H), 6.47(s, 1H), 4.92(s, 2H), 3.01-2.95(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.06-2.00(m, 1H), 1.86-1.70(m, 1H), 1.62-1.57(m, 1H).
실시예 4.22(트랜스 거울상이성질체 2): 화합물(4.4 mg, 0.5%)을 수득하였다. 키랄 제조용 HPLC 체류 시간, 3.97분; LCMS(ESI): M+H+ = 356.2; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.05-6.93(m, 2H), 6.95-6.91(m, 2H), 6.47(s, 1H), 4.92(s, 2H), 3.01-2.95(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.06-2.66(m, 1H), 1.86-1.80(m, 1H), 1.60-1.52(m, 1H).
실시예 4.23: 7-(4- 플루오로페녹시메틸 )-3-[ 시스 -2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 ]-2- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00121
단계 1: t- 부틸다이메틸[[3-( 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 프로프 -2-인-1-일] 옥시 ] 실란
Figure pct00122
테트라하이드로푸란(6 mL) 중 t-부틸다이메틸(프로프-2-인-1-일옥시)실란(200 mg, 1.17 mmol)의 용액에 2.5 M n-부틸 리튬(0.57 mL, 1.42 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0.5시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로판-2-일옥시)-1,3,2-다이옥사보롤란(230 mg, 1.24 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 추가 4시간 동안 반응하도록 하면서 온도를 -78℃에서 유지하였다. 이어서, 반응 생성물을 에틸 에터(1 몰/L) 중 수소 클로라이드로 급랭하였다. 진공에서 농축한 후, 잔사를 에틸 에터(20 mL)로 희석하고, 고체를 여과 제거하였다. 여액을 농축하여 연황색 액체로서 t-부틸다이메틸[[3-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)프로프-2-인-1-일]옥시]실란(260 mg, 75%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 4.35(s, 2H), 1.27(s, 12H), 0.90(s, 9H), 0.12(s, 6H).
단계 2: t- 부틸다이메틸[[(2Z)-3-( 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 프로프 -2-엔-1-일] 옥시 ] 실란
Figure pct00123
테트라하이드로푸란(5 mL) 중 비스(사이클로펜타다이엔일)지르코늄 클로라이드 하이드라이드(230 mg, 0.88 mmol)의 현탁액에 테트라하이드로푸란(2 mL) 중 t-부틸다이메틸[[3-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)프로프-2-인-1-일]옥시]실란(260 mg, 0.88 mmol)을 실온에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반한 후, 물(5 mL)로 급랭하였다. 생성된 혼합물을 추가 1시간 동안 실온에서 교반하고, 다이클로로메탄(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/50)로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 t-부틸다이메틸[[(2Z)-3-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)프로프-2-엔-1-일]옥시]실란(200 mg, 76%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.58-6.47(m, 1H), 5.35-5.30(m, 1H), 4.34-4.33(m, 2H), 1.27(s, 12H), 0.90(s, 9H), 0.12(s, 6H).
단계 3: t- 부틸다이메틸[[2-( 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 사이클로프로필 ] 메톡시 ] 실란
Figure pct00124
다이에틸아연(헥산 중 1.0 M)(4 mL, 4 mmol)을 질소하에 새로 증류된 다이클로로메탄(4 mL)에 첨가하였다. 이어서, 다이클로로메탄(2 mL) 중 트라이플루오로아세트산(0.31 mL, 4.00 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 20분 동안 교반하고, 다이클로로메탄(2 mL) 중 헥산(0.32 mL, 4.00 mmol) 중 다이에틸아연의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 추가 20분 동안 교반한 후, 다이클로로메탄(2 mL) 중 t-부틸다이메틸[[(2Z)-3-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)프로프-2-엔-1-일]옥시]실란(600 mg, 2.01 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 물로 급랭하였다. 반응 생성물을 다이클로로메탄(100 mL x 2)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하여 무색 오일로서 t-부틸다이메틸((2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)사이클로프로필)메톡시)실란(600 mg, 96%)을 수득하였다.
단계 4: 칼륨 시스 -2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필트라이플루오로보레이트
Figure pct00125
메탄올(4 mL) 중 t-부틸다이메틸((2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)사이클로프로필)메톡시)실란(600 mg, 2.00 mmol)의 용액에 물(2 mL) 중 칼륨 다이플루오라이드(630 mg, 8 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 1.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성된 고체를 아세톤(20 mL)에 현탁하고 20분 동안 환류하였다. 이어서, 불균일 혼합물을 여과하여 칼륨 다이플루오라이드를 제거하고, 여액을 농축하였다. 여과된 고체를 반복 추출하였다. 합한 여액을 농축하고, 최소량의 아세톤에 현탁한 후, 용액이 탁해질 때까지 에틸 에터를 서서히 첨가하였다. 고체를 여과로 수집하고, 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물(150 mg, 43%)을 수득하였다.
단계 5: 7-(4- 플루오로페녹시메틸 )-3-[ 시스 -2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 ]-2- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00126
3-브로모-7-(4-플루오로페녹시메틸)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 4.1, 단계 7로부터)(100 mg, 0.27 mmol), 1,1'-비스(바이페닐포스피노)페로센-팔라듐 다이클로라이드(20.0 mg, 0.03 mmol), 나트륨 카보네이트(60.0 mg, 0.57 mmol), 칼륨 시스-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필트라이플루오로보레이트(100 mg, 0.56 mmol), 아세토니트릴(3 mL) 및 물(0.5 mL)을 10 mL 밀봉관 내에 넣었다. 최종 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 1.5시간 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(20 mL)으로 추출하고, 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(2:1)로 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 7-(4-플루오로페녹시메틸)-3-[2-(하이드록시메틸)사이클로프로필]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(23.5 mg, 24%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 361.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.02-6.88(m, 4H), 6.45(s, 1H), 4.90(s, 2H), 3.69-3.64(m, 1H), 3.17-3.11(m, 1H), 2.55-2.47(m, 1H), 2.42(s, 3H), 1.68-1.59(m, 1H), 1.47-1.40(m, 1H), 0.83-0.77(m, 1H).
실시예 4.24: 트랜스- 7-(4- 플루오로페녹시메틸 )-2- 메틸 -3-[2-( 트라이플루오로메틸 ) 사이클로프로필 ]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00127
단계 1: 2- 다이아조 -1,1,1- 트라이플루오로에탄
Figure pct00128
물(5 mL) 및 에틸 에터(10 mL) 중 2,2,2-트라이플루오로에탄-1-아민 하이드로클로라이드(3.24 g, 23.9 mmol)의 용액에 물(2 mL) 중 나트륨 니트라이트(1.84 g, 26.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하여 연황색 액체로서 2-다이아조-1,1,1-트라이플루오로에탄(1.32 g, 51%)을 수득하였다. LCMS 신호는 없었다.
단계 2: 4,4,5,5- 테트라메틸 -2-[2-( 트라이플루오로메틸 ) 사이클로프로필 ]-1,3,2-다 이옥사 보롤란
Figure pct00129
에터(100 mL) 중 2-다이아조-1,1,1-트라이플루오로에탄(530 mg, 4.82 mmol)의 용액에 팔라듐 아세테이트(50.0 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 2-에텐일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.66 g, 4.29 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(50.0 mg, 0.22 mmol)를 20분간에 걸쳐서 교반하면서 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 고체를 여과 제거하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 진녹색 오일로서 4,4,5,5-테트라메틸-2-[2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1,3,2-다이옥사보롤란(580 mg, 51%)을 수득하였다.
단계 3: 트랜스 - 7-(4- 플루오로페녹시메틸 )-2- 메틸 -3-[2-( 트라이플루오로메틸 ) 사이클로프로필 ]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00130
아세토니트릴(3 mL) 및 물(1 mL) 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-[2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1,3,2-다이옥사보롤란(384 mg, 1.63 mmol)의 용액에 3-브로모-7-(4-플루오로페녹시메틸)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(300 mg, 0.81 mmol), 1,1'-비스(바이페닐포스피노)페로센팔라듐 다이클로라이드(59 mg, 0.08 mmol) 및 나트륨 카보네이트(12 mg)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1.5시간 동안 120℃에서 질소 대기하에 교반한 후, 물(5 mL)로 희석하였다. 다이클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출한 후, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 제조용 HPLC[조건: (제조용 HPLC-005): 컬럼, 엑스브릿지(Xbridge) 제조용 C18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19 x 150 mm; 이동상, 물과 함께 10 mmol 암모늄 다이카보네이트 및 아세토니트릴(10분 이내에 5.0% 아세토니트릴에서 59.0%까지 증가); 검출기, UV 254/220 nm]로 정제하여 백색 고체로서 7-(4-플루오로페녹시메틸)-2-메틸-3-[2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(4.40 mg, 1%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 399.2; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.02-6.96(m, 2H), 6.92-6.87(m, 1H), 6.42(s, 1H), 4.90(s, 2H), 2.81-2.76(m, 1H), 2.42(s, 3H), 1.98-1.87(m, 1H), 1.55-1.48(m, 1H), 1.18-1.10(m, 1H).
실시예 4.25: 7-(4- 플루오로페녹시메틸 )-2- 메틸 -3-(2- 메틸사이클로프로필 )-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00131
단계 1: 4,4,5,5 - 테트라메틸 -2-(2- 메틸사이클로프로필 )-1,3,2- 다이옥사보롤란
Figure pct00132
다이클로로메탄(4 mL) 중 헥산(0.36 mL, 0.36 mmol) 중 1 M 다이에틸아연의 용액을 다이클로로메탄(4.0 mL) 중 트라이플루오로아세트산(408 mg, 3.58 mmol)의 용액에 첨가한 후 질소하에 다이클로로메탄(4.0 mL) 중 다이요오드메탄(957 mg, 3.57 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 용액을 40분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 다이클로로메탄(2 mL) 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-[(1E)-프로프-1-엔-1-일]-1,3,2-다이옥사보롤란(300 mg, 1.79 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 50분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 포화 암모늄 클로라이드 용액(10 mL)으로 급랭하고, 석유 에터(3 x 20 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하여 황색 고체로서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸사이클로프로필)-1,3,2-다이옥사보롤란(300 mg)을 수득하였다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 376.1; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.21(s, 12H), 1.08-1.06(m, 3H), 0.95-0.91(m, 1H), 0.69-0.65(m, 1H), 0.38-0.32(m, 1H), -0.42-0.47(m, 1H).
단계 2: 7-(4- 플루오로페녹시메틸 )-2- 메틸 -3-(2- 메틸사이클로프로필 )-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00133
아세토니트릴/물(1.5/0.5 mL) 중 3-브로모-7-(4-플루오로페녹시메틸)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 4.1, 단계 7로부터)(100 mg, 0.27 mmol)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸사이클로프로필)-1,3,2-다이옥사보롤란(100 mg, 0.55 mmol), 1,1'-비스(바이페닐포스피노)페로센팔라듐 다이클로라이드(20.3 mg, 0.03 mmol) 및 나트륨 카보네이트(57.0 mg, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 90분 동안 120℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 생성물을 진공하에 농축하고, 생성된 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(50/1)로 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 7-(4-플루오로페녹시메틸)-2-메틸-3-(2-메틸사이클로프로필)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(17.6 mg, 18%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 345.1; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.01-6.95(m, 2H), 6.91-6.86(m, 2H), 6.38(s, 1H), 4.88(s, 2H), 2.36(s, 3H), 1.94-1.90(m, 1H),1.24-1.22(m, 3H), 1.03-0.95(m, 1H), 0.93-0.85(m,2H).
실시예 4.26: 트랜스-2-[2-[7-(4- 플루오로페녹시메틸 )-2- 메틸 -5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일] 사이클로프로필 ] 아세토니트릴
Figure pct00134
단계 1: [2-[7-(4- 플루오로페녹시메틸 )-2- 메틸 -5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일] 사이클로프로필 ] 메틸메탄설포네이트
Figure pct00135
다이클로로메탄(51 mL) 중 7-((3-플루오로페녹시)메틸)-3-(트랜스-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-2-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 4.1, 단계 8로부터)(40.0 mg, 0.11 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(34.0 mg, 0.34 mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(38.0 mg)를 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄 중 2% 메탄올로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 [2-[7-(4-플루오로페녹시메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필]메틸 메탄설포네이트(40.0 mg, 82%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 439; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.03-6.89(m, 4H), 6.41(s, 1H), 4.95(s, 2H), 4.65-4.59(s, 2H), 2.43(s, 3H), 2.42-2.21(m, 1H), 1.56-1.02(m, 3H).
단계 2: 트랜스-2-[2-[7-(4- 플루오로페녹시메틸 )-2- 메틸 -5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일] 사이클로프로필 ] 아세토니트릴
Figure pct00136
다이메틸 설폭사이드(5 mL) 중 [2-[7-(4-플루오로페녹시메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로 [3,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필]메틸 메탄설포네이트(50.0 mg, 0.11 mmol)의 용액에 나트륨 시아나이드(50.0 mg)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄(10 mL)으로 희석하고, 물(4 x 5 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 제조용 HPLC[조건: 컬럼, 선파이어 제조용 C18 OBD 컬럼, 5 ㎛,19 x 150 mm; 이동상, 물과 함께 10 mmol 암모늄 바이카보네이트 및 아세토니트릴(10분 이내에 18.0% 아세토니트릴에서 28.0%까지 증가, 2분 이내에 95.0%까지 증가, 2분 이내에 18.0%까지 감소); 검출기, UV 254/220 nm]로 정제하여 백색 고체로서 2-[2-[7-(4-플루오로페녹시메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로필]아세토니트릴(8.90 mg, 21%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 370.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.04-6.89(m, 4H), 6.41(s, 1H), 4.94(s, 2H), 3.02-2.95(m, 1H), 2.56-2.45(m, 1H) , 2.42(s, 3H), 2.06-1.96(m, 1H) , 1.32-1.23(m, 2H), 1.20-1.09(m, 1H).
하기 실시예를 실시예 4.26과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00137
Figure pct00138
실시예 4.29: 6- 플루오로 -7-((4- 플루오로페녹시 ) 메틸 )-3-(트랜스-2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 )-2- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00139
단계 1: 3- 브로모 -7-( 클로로메틸 )-6- 플루오로 -2- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00140
질소로 퍼징되고 유지된 30 mL 밀봉관 내에 아세토니트릴(20 mL) 중 3-브로모-7-(클로로메틸)-2-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 4.1, 단계 6으로부터)(500 mg, 1.70 mmol) 및 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-다이아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(셀렉트플루오르(Selectfluor: 등록상표); 600 mg, 1.69 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 75℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄으로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 3-브로모-7-(클로로메틸)-6-플루오로-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(250 mg, 40%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 311.0, 313.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 4.55(s, 2H), 2.41(s, 3H).
단계 2: 3- 브로모 -6- 플루오로 -7-((4- 플루오로페녹시 ) 메틸 )-2- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00141
아세토니트릴(20 mL) 중 3-브로모-7-(클로로메틸)-6-플루오로-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(300 mg, 0.96 mmol)의 용액에 칼륨 요오다이드(83.0 mg, 0.48 mmol), 칼륨 카보네이트(276 mg, 2.00 mmol) 및 4-플루오로페놀(224 mg, 2.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/2)로 실리카 겔 컬럼 정제하여 회백색 고체로서 3-브로모-6-플루오로-7-(4-플루오로페녹시메틸)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(50.0 mg, 11%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H = 387.0, 389.0.
단계 3: 6- 플루오로 -7-((4- 플루오로페녹시 ) 메틸 )-3-(2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 )-2- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00142
질소로 퍼징되고 유지된 10 mL 밀봉관 내에 아세토니트릴/물(3/1 mL) 중 3-브로모-6-플루오로-7-(4-플루오로페녹시메틸)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(150 mg, 0.39 mmol), 1,1'-비스(바이페닐포스피노)페로센-팔라듐다이클로라이드(29.0 mg, 0.04 mmol), 나트륨 카보네이트(82.0 mg, 0.77 mmol) 및 칼륨 트랜스-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필트라이플루오로보레이트(실시예 4.1, 단계 2로부터)(138 mg, 0.78 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 120℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(100/1)로 실리카 겔 컬럼 정제하여 회백색 고체로서 6-플루오로-7-((4-플루오로페녹시)메틸)-3-(트랜스-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-2-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(26.1 mg, 18%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+=379.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.98-6.91(m, 4H), 5.02(s, 2H), 4.06-4.01(m, 1H), 3.25-3.18(m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.33-2.27(m, 1H), 1.30-1.25(m, 1H), 1.08-0.99(m, 2H).
실시예 4.30: 7-(4- 플루오로페녹시메틸 )-3-(3- 하이드록시프로필 )-2- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00143
단계 1: 에틸 (E)-에틸 3-(7-((4- 플루오로페녹시 ) 메틸 )-2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3-일) 아크릴레이트
Figure pct00144
아세토니트릴(5 mL) 중 3-브로모-7-((3-플루오로페녹시)메틸)-2-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 4.1, 단계 7로부터)(205 mg, 0.56 mmol)의 용액에 에틸 프로프-2-엔오에이트(110 mg, 1.10 mmol), 트라이-톨릴포스핀(25 mg), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(33.0 mg, 0.04 mmol) 및 트라이에틸아민(110 mg, 1.09 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 석유 에터 중 3% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 에틸 (E)-에틸 3-(7-((4-플루오로페녹시)메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)아크릴레이트(58.0 mg, 27%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 389.0.
단계 2: 에틸 3-(7-((4- 플루오로페녹시 ) 메틸 )-2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3-일) 프로판오에이트
Figure pct00145
메탄올(5 mL) 중 에틸 (E)-에틸 3-(7-((4-플루오로페녹시)메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)아크릴레이트(58.0 mg, 0.15 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐(50.0 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 1.5 atm의 수소 대기하에 교반하였다. 고체를 여과 제거한 후, 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 백색 고체로서 에틸 3-(7-((4-플루오로페녹시)메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)프로판오에이트(52.0 mg, 89%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 391.0.
단계 3: 7-(4- 플루오로페녹시메틸 )-3-(3- 하이드록시프로필 )-2- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00146
테트라하이드로푸란(4 mL) 및 메탄올(1 mL) 중 에틸 3-[7-(4-플루오로페녹시메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일]프로판오에이트(42.0 mg, 0.11 mmol)의 용액에 리튬 보로하이드라이드(23.0 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물(5 mL)로 급랭하고, 다이클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄 중 3% 메탄올로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 7-(4-플루오로페녹시메틸)-3-(3-하이드록시프로필)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(6.3 mg, 1.7%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 349.1; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.02-6.91(m, 4H), 6.46(s, 1H), 4.92(s, 2H), 3.70-3.65(m, 2H), 3.36-3.32(m, 2H), 2.36(s, 3H), 1.96-1.89(m, 2H).
하기 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00147
Figure pct00148
방법 5:
실시예 5.1: 7-[(N-에틸-4- 플루오로 - 아니리노 ) 메틸 ]-2- 메틸 -3-피리미딘-5-일-티 아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00149
단계 1: 3- 브로모 -7-(( 에틸(4-플루오로페닐)아미노 ) 메틸 )-2- 메틸 -5 H - 티아졸로[3,2- a ]피리미딘 -5-온
Figure pct00150
아세토니트릴 중 3-브로모-7-(클로로메틸)-2-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 4.1, 단계 6으로부터)(30 g, 0.1 mol), N-에틸-4-플루오로아닐린(18.5 g, 0.13 mol), 칼륨 카보네이트(28.2 g, 0.2 mol) 및 나트륨 요오다이드(7.66 g, 0.05 mol)의 혼합물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 암모늄 클로라이드(300 mL)의 포화 수성 용액으로 희석하고, 다이클로로메탄(200 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄으로 마쇄하여 회백색 고체로서 3-브로모-7-((에틸(4-플루오로페닐)아미노)메틸)-2-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(21 g, 54%)을 수득하였다.
단계 2: 7-[(N-에틸-4- 플루오로 - 아니리노 ) 메틸 ]-2- 메틸 -3-피리미딘-5-일- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00151
아세토니트릴/H2O(1.3/0.5 mL) 중 3-브로모-7-((에틸(4-플루오로페닐)아미노)메틸)-2-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 (피리미딘-5-일) 보론산(20.3 mg, 0.16 mmol), 나트륨 카보네이트(40.5 mg, 0.379 mmol) 및 [1,1'-비스(바이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(9.7 mg, 0.013 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 20분 동안 120℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(95/5)로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 7-[(N-에틸-4-플루오로-아니리노)메틸]-2-메틸-3-피리미딘-5-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(14.8 mg, 30.0%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 396.1; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18(s, 1H), 8.83(s, 2H), 6.98(t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62(dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 2H), 5.85(s, 1H), 4.36(s, 2H), 3.47(q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.22(s, 3H), 1.13(t, J = 7.0 Hz, 3H).
하기 실시예를 실시예 5.1과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
실시예 5.38: 7-(( 에틸(4-플루오로페닐)아미노 ) 메틸 )-2- 메틸 -3-( 트라이플루오로메틸 )-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00165
N-메틸-피롤리돈(5 mL) 중 3-브로모-7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 5.1, 단계 1로부터)(200 mg, 0.50 mmol)의 용액에 구리(I) 요오다이드(12 mg, 0.06 mmol) 및 메틸 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설폰일)아세테이트(146 mg, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 8시간 동안 120℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/2)로 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(21.1 mg, 11%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 385.8; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.88(m, 2H), 6.59-6.54(m, 2H), 6.24(s, 1H), 4.28(s, 2H), 3.46-3.43(m, 2H), 2.60-2.51(m, 3H), 1.24-1.22(m, 3H).
실시예 5.39: 7-(( 에틸(4-플루오로페닐)아미노 ) 메틸 )-3-(트랜스-2-( 플루오로메틸 ) 사이클로프로필 )-2- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00166
단계 1: (2-(7-((에틸(4- 플루오로사이클로헥사 -2,4- 다이엔일 )아미노) 메틸 )-2-메틸-5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3-일) 사이클로프로필 ) 메틸 메탄설포네이트
Figure pct00167
다이클로로메탄(5 mL) 중 7-((에틸(4-플루오로사이클로헥사-2,4-다이엔일)아미노)메틸)-3-(2-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-2-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 5.17로부터)(50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드(22 mg, 0.19 mmol) 및 트라이에틸아민(26 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 농축하여 (2-(7-((에틸(4-플루오로사이클로헥사-2,4-다이엔일)아미노)메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)사이클로프로필)메틸 메탄설포네이트(60 mg, 조질)를 수득하였다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 7-(( 에틸(4-플루오로페닐)아미노 ) 메틸 )-3-(트랜스-2-( 플루오로메틸 )사이클로프로필)-2- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00168
프로판-2-올(0.5 mL) 중 [2-(7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)사이클로프로필]메틸 메탄설포네이트(60 mg, 0.13 mmol)의 용액에 세슘 플루오라이드(45.6 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 80℃에서 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 황색 고체로서 7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-3-[트랜스-2-(플루오로메틸)사이클로프로필]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(3.1 mg, 6.0%)을 수득하였다. LCMS(ESI):M+H+ = 390.1; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.95-6.89(m, 2H), 6.72-6.65(m, 2H), 6.12(s, 1H), 4.72-4.26(m, 2H), 3.52-3.45(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.28-2.22(m, 1H), 1.71-1.58(m, 1H), 1.26-1.15(m, 4H), 1.08-1.01(m, 1H).
실시예 5.40: 3-에틸-7-(( 에틸(4-플루오로페닐)아미노 ) 메틸 )-2- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00169
메탄올(15 mL) 중 3-에텐일-7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 5.1과 유사한 방법을 통해 제조됨)(75.0 mg, 0.22 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐(100 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 수소 대기하에 교반하였다. 여과한 후, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/5)로 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 3-에틸-7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(50 mg, 60%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 346.1; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.96-6.90(m, 2H), 6.73-6.67(m, 2H), 6.14(s, 1H), 4.30(s, 2H), 3.54-3.47(m, 2H), 3.19-3.14(m, 2H), 2.32(s, 3H), 1.38-1.24(m, 6H).
하기 화합물을 실시예 5.40과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00170
하기 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
방법 6
실시예 6.1: 7-(( 에틸(4-플루오로페닐)아미노 ) 메틸 )-2- 메틸 -3- 모폴리노 -5H-티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00176
다이메틸 설폭사이드(3 mL) 중 3-브로모-7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(250 mg, 0.63 mmol)(실시예 5.1, 단계 1로부터)의 용액에 칼륨 포스페이트(268 mg, 1.26 mmol), L-프롤린(22.0 mg, 0.19 mmol), 모폴린(165 mg, 1.89 mmol) 및 제 1 구리 요오다이드(18.0 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 90℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 급랭하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/2)로 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-3-(모폴린-4-일)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(29.5 mg, 12%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 403.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.93-6.87(m, 2H), 6.61-6.57(m, 2H), 6.15(s, 1H), 3.91-3.87(m, 2H), 3.76-3.59(m, 4H), 3.50-3.43(m, 2H), 2.64-2.60(m, 2H), 2.40(s, 3H), 1.25-1.20(m, 3H).
하기 실시예를 실시예 6.1과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00177
방법 7
실시예 7.1: 7-(((3,4- 다이플루오로페닐 )(에틸)아미노) 메틸 )-2- 메틸 -5-옥소-5H-티 아졸로[3,2-a]피리미 딘-3- 카보니트릴
Figure pct00178
N,N-다이메틸포름아미드(5 mL) 중 3-브로모-7-[[(3,4-다이플루오로페닐)(에틸)아미노]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 5.1, 단계 1과 유사한 방법을 통해 제조됨)(100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 제 1 구리 시아나이드(43.0 mg, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 1.5시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 용액을 물(50 mL)로 급랭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공에서 여과하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(20/1)로 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 7-[[(3,4-다이플루오로페닐)(에틸)아미노]메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카보니트릴(43.1 mg, 47%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 361.0; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.08-7.01(m, 1H), 6.59-6.53(m, 1H), 6.430-6.40(m, 1H), 6.16(s, 1H), 4.41(s, 2H), 3.56-3.51(m, 2H), 2.67(s, 3H), 1.31-1.21(m, 3H).
하기 실시예를 실시예 7.1과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00179
Figure pct00180
하기 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
방법 8
실시예 8.1: 6-[(N-에틸-4- 플루오로 - 아니리노 ) 메틸 ]-2,3- 다이하이드로 -1H- 사이클로펜타[3,4]티 아졸로[1,4-a]피리미딘-8-온
Figure pct00184
단계 1: 2- 브로모사이클로펜탄 -1-온
Figure pct00185
다이메틸 설폭사이드(30 mL) 중 사이클로핵산온(5.00 g, 50.9 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(11.1 g, 62.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반한 후, 물(300 mL)로 급랭하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(100 mL x 2)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하여 연황색 오일로서 2-브로모사이클로펜탄-1-온(5.6 g, 58%)을 수득하였다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS 신호는 없었다.
단계 2: 4H,5H,6H- 사이클로펜타[d][1,3]티아졸 -2-아민
Figure pct00186
에탄올(50 mL) 중 2-브로모사이클로펜탄-1-온(5.50 g, 33.7 mmol)의 용액에 티오우레아(3.30 g, 43.4 mmol) 및 나트륨 바이카보네이트(4.80 g, 57.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 생성물을 물(200 mL)로 급랭하고, 다이클로로메탄(100 mL x 3)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하여 갈색 고체로서 4H,5H,6H-사이클로펜타[d][1,3]티아졸-2-아민(2.0 g, 42%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 141.1.
단계 3: 10-( 클로로메틸 )-7- 티아 -1,9-다이아자트라이사이클로[6.4.0.0'[2,6]]도데카-2(6),8,10- 트라이엔 -12-온
Figure pct00187
다중 인산(15 mL) 중 4H,5H,6H-사이클로펜타[d][1,3]티아졸-2-아민(2.00 g, 14.3 mmol) 및 에틸 4-클로로-3-옥소부탄오에이트(3.50 g, 21.3 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(30 mL)로 희석하고, 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 생성물을 물(200 mL)로 급랭하고, 용액의 pH 값을 칼륨 카보네이트로 8 내지 9로 조정하고, 다이클로로메탄(100 mL x 3)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 석유 에터 중 20% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 10-(클로로메틸)-7-티아-1,9-다이아자트라이사이클로[6.4.0.0'[2,6]]도데카-2(6),8,10-트라이엔-12-온(150 mg, 4.0%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ =241.1.
단계 4: 6-[(N-에틸-4- 플루오로 - 아니리노 ) 메틸 ]-2,3- 다이하이드로 -1H- 사이클로펜타[3,4]티 아졸로[1,4-a]피리미딘-8-온
Figure pct00188
아세토니트릴(20 mL) 중 10-(클로로메틸)-7-티아-1,9-다이아자트라이사이클로[6.4.0.0'[2,6]]도데카-2(6),8,10-트라이엔-12-온(150 mg, 0.62 mmol)의 용액에 N-에틸-4-플루오로아닐린(105 mg, 0.75 mmol), 칼륨 카보네이트(150 mg, 0.62 mmol) 및 칼륨 요오다이드(52 mg, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 생성물을 물(100 mL)로 급랭하고, 다이클로로메탄(50 mL x 3)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 석유 에터 중 33% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 6-[(N-에틸-4-플루오로-아니리노)메틸]-2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[3,4]티아졸로[1,4-a]피리미딘-8-온(47.8 mg, 22%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 343.7; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.00-6.94(m, 2H), 6.61-6.58(m, 2H), 5.87(s, 1H), 4.32(s, 2H), 3.50-3.43(m, 2H), 3.19-3.13(m, 2H), 2.85-2.72(m, 2H), 3.37-2.30(m, 2H), 1.16-1.09(m, 3H).
하기 실시예를 실시예 8.1과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00189
실시예 8.3: 6-[(N-에틸-4- 플루오로 - 아니리노 ) 메틸 ]-1-( 하이드록시메틸 )-2,3-다 이하이 드로-1H- 사이클로펜타[3,4]티 아졸로[1,4-a]피리미딘-8-온
Figure pct00190
단계 1: 에틸 3- 브로모 -2- 옥소사이클로펜탄카복실레이트
Figure pct00191
클로로포름(15 mL) 중 에틸 3-브로모-2-옥소사이클로펜탄카복실레이트(780 mg, 5.00 mmol)의 용액에 브롬(800 mg, 5.01 mmol)을 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 연황색 오일로서 에틸 3-브로모-2-옥소사이클로펜탄카복실레이트(1.30 g)를 수득하였다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS 신호는 없었다.
단계 2: 에틸 2-아미노-5,6- 다이하이드로 -4H- 사이클로펜타[d]티아졸 -4- 카복실레이트
Figure pct00192
1,4-다이옥산(20 mL) 중 에틸 3-브로모-2-옥소사이클로펜탄카복실레이트(1.30 g, 5.53 mmol)의 용액에 티오우레아(420 mg, 5.52 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 12시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(20/1)로 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 에틸-2-아미노-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d]티아졸-4-카복실레이트(600 mg, 51%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 213; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.90(br, 2H), 4.12-4.08(m, 2H), 3.68-3.63(m, 1H), 2.82-2.40(m, 4H), 1.29-1.25(m, 3H).
단계 3: 에틸 6-( 클로로메틸 )-8-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 사이클로펜타[3,4]티 아졸로[1,4-a]피리미딘-1- 카복실레이트
Figure pct00193
톨루엔(30 mL) 중 에틸-2-아미노-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d]티아졸-4-카복실레이트(1.00 g, 4.70 mmol) 및 4-메틸벤젠설폰산(170 mg, 1.00 mmol)의 용액에 메틸 4-클로로-3-옥소부탄오에이트(1.40 g, 9.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을, 물을 분리하기 위해 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 사용하여 12시간 동안 125℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/2)로 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 에틸 6-(클로로메틸)-8-옥소-2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[3,4]티아졸로[1,4-a]피리미딘-1-카복실레이트(150 mg, 10%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 313.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.30(s, 1H), 4.46-4.40(m, 1H), 4.33(s, 2H), 4.22-4.18(m, 2H), 3.03-2.87(m, 3H), 2.62-2.54(m, 1H), 1.29-1.25(m, 3H).
단계 4: 에틸 2-(( 에틸(4-플루오로페닐)아미노 ) 메틸 )-4-옥소-4,6,7,8- 테트라하이드로사이클로펜타[4,5]티 아졸로[3,2-a]피리미딘-6- 카복실레이트
Figure pct00194
아세토니트릴(5 mL) 중 에틸 10-(클로로메틸)-12-옥소-7-티아-1,9-다이아자트라이사이클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),8,10-트라이엔-3-카복실레이트(50.0 mg, 0.16 mmol), 칼륨 요오다이드(14 mg, 0.08 mmol) 및 칼륨 카보네이트(45 mg, 0.33 mmol)의 용액에 N-에틸-4-플루오로아닐린(33.0 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 여과하고 진공하에 농축한 후, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/2)로 크로마토그래피로 정제하여 연황색 반고체로서 에틸 10-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-12-옥소-7-티아-1,9-다이아자트라이사이클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),8,10-트라이엔-3-카복실레이트(17.2 mg, 26%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 416.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.92-6.87(m, 2H), 6.60-6.55(m, 2H), 6.14(s, 1H), 4.50-4.45(m, 1H), 4.30(s, 2H), 4.22-4.17(m, 2H), 3.48-3.41(m, 2H), 3.02-2.85(m, 3H), 2.60-2.55(m, 1H), 1.29-1.19(m, 6H).
단계 5: 10-[[에틸(4- 플루오로페닐 )아미노] 메틸 ]-12-옥소-7- 티아 -1,9-다이아자트라이사이클로[ 6.4.0.0^[2,6]]도데카 -2(6),8,10- 트라이엔 -3- 카복실산
Figure pct00195
에틸 10-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-12-옥소-7-티아-1,9-다이아자트라이사이클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),8,10-트라이엔-3-카복실레이트(40 mg, 0.10 mmol), 테트라하이드로푸란(2 mL) 및 물(2 mL)의 용액에 리튬 하이드록사이드(12 mg, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액의 pH 값을 염산(1 몰/L)으로 2로 조정하고, 다이클로로메탄(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하여 연황색 고체로서 10-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-12-옥소-7-티아-1,9-다이아자트라이사이클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),8,10-트라이엔-3-카복실산(30 mg, 80%)을 수득하였다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6: 6-[(N-에틸-4- 플루오로 - 아니리노 ) 메틸 ]-1-( 하이드록시메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 사이클로펜타[3,4]티 아졸로[1,4-a]피리미딘-8-온
Figure pct00196
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 10-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-12-옥소-7-티아-1,9-다이아자트라이사이클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),8,10-트라이엔-3-카복실산(110 mg, 0.28 mmol) 및 트라이에틸아민(60 mg, 0.57 mmol)의 용액에 클로로(프로판-2-일옥시)메탄온(70 mg, 0.57 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 물(0.5 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드(22 mg, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 추가 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 급랭하고, 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/1)로 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 6-[(N-에틸-4-플루오로-아니리노)메틸]-1-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[3,4]티아졸로[1,4-a]피리미딘-8-온(51.2 mg, 48%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 374.0; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.90(m, 2H), 6.60-6.57(m, 2H), 6.27(s, 1H), 4.35(s, 2H), 3.98-3.91(m, 2H), 3.75-3.70(m, 2H), 3.49-3.47(m, 2H), 3.01-2.95(m, 1H), 2.88-2.82(m, 1H), 2.74-2.68(m, 1H), 2.27-2.22(m, 1H), 1.26-1.23(m, 3H).
실시예 8.4 및 8.5: 6-[(N-에틸-4- 플루오로 - 아니리노 ) 메틸 ]-1-( 하이드록시메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 사이클로펜타[3,4]티 아졸로[1,4-a]피리미딘-8-온( 거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00197
실시예 8.3의 생성물을 100 bar(유속 70 mL/분)에서 25% 메탄올(0.1% NH4OH)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD(2 x 15 cm) 컬럼에서 키랄 SFC로 추가 정제하였다. 단리된 피크를 120 bar(유속 5 mL/분, 220 nm)에서 25% 메탄올(0.1% NH4OH)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD(50 x 0.46 cm) 컬럼으로 분석하였다. 이 분리로부터 2개의 이성질체를 단리하였다.
실시예 8.4(피크 2; 거울상이성질체 2): 체류 시간 = 1.45분; LCMS(ESI): M+H+ = 374.0; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.90(m, 2H), 6.60-6.57(m, 2H), 6.27(s, 1H), 4.35(s, 2H), 3.98-3.91(m, 2H), 3.75-3.70(m, 2H), 3.49-3.47(m, 2H), 3.01-2.95(m, 1H), 2.88-2.82(m, 1H), 2.74-2.68(m, 1H), 2.27-2.22(m, 1H), 1.26-1.23(m, 3H).
실시예 8.5(피크 1, 거울상이성질체 1): 체류 시간 = 0.59분; LCMS(ESI): M+H+ = 374.0; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.90(m, 2H), 6.60-6.57(m, 2H), 6.27(s, 1H), 4.35(s, 2H), 3.98-3.91(m, 2H), 3.75-3.70(m, 2H), 3.49-3.47(m, 2H), 3.01-2.95(m, 1H), 2.88-2.82(m, 1H), 2.74-2.68(m, 1H), 2.27-2.22(m, 1H), 1.26-1.23(m, 3H).
하기 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
방법 9
실시예 9.1: 3- 사이클로헥실 -7-[[에틸(4- 루오로페닐 )아미노] 메틸 ]-2- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00203
단계 1: 4-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-5- 메틸 -1,3-티아졸-2-아민
Figure pct00204
1,4-다이옥산(2 mL) 중 4-브로모-5-메틸-1,3-티아졸-2-아민(실시예 4.1, 단계 5로부터)(130 mg, 0.67 mmol)의 용액에 2-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(140 mg, 0.67 mmol), 칼륨 포스페이트(171 mg, 0.81 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(78 mg, 0.070 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄 중 3.3% 메탄올로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 4-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-5-메틸-1,3-티아졸-2-아민(140 mg)을 수득하였다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 194.8.
단계 2: 4- 사이클로헥실 -5- 메틸 -1,3-티아졸-2-아민
Figure pct00205
MeOH(20 mL) 중 4-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-5-메틸-1,3-티아졸-2-아민(140 mg, 0.72 mmol)의 용액에 Pd/C(100 mg) 및 수소 클로라이드(0.1 mL, 12 몰/L)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 40℃에서 5 atm의 수소 대기하에 교반한 후 여과하고, 진공에서 농축하여 황색 고체로서 4-사이클로헥실-5-메틸-1,3-티아졸-2-아민(130 mg)을 수득하였다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 197.1.
단계 3: 7-( 클로로메틸 )-3- 사이클로헥실 -2- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00206
다중 인산(10 mL) 중 4-사이클로헥실-5-메틸-1,3-티아졸-2-아민(130 mg, 0.66 mmol)의 용액에 에틸 4-클로로-3-옥소부탄오에이트(164 mg, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 교반하고, 이어서 물(100 mL)로 급랭하였다. pH 값을 1 M 나트륨 하이드록사이드 용액으로 8 내지 9로 조정하였다. 생성된 용액을 다이클로로메탄(50 mL x 3)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/1)로 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 7-(클로로메틸)-3-사이클로헥실-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(49 mg, 25%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 297.1.
단계 4: 3 - 사이클로헥실 -7-[[ 에틸(4-플루오로페닐)아미노 ] 메틸 ]-2- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00207
아세토니트릴(20 mL) 중 7-(클로로메틸)-3-사이클로헥실-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(49 mg, 0.17 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(46 mg, 0.33 mmol), 칼륨 요오다이드(14 mg, 0.08 mmol) 및 N-에틸-4-플루오로아닐린(28 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 60℃에서 교반한 후, 물(100 mL)로 급랭하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(50 mL x 3)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/2)로 크로마토그래피로 정제하여 회색 고체로서 3-사이클로헥실-7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(8.8 mg, 13%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 399.9; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.85(m, 2H), 6.58-6.54(m, 2H), 6.07(s, 1H), 4.25(s, 2H), 3.48-3.41(m, 2H), 2.41(s, 3H), 1.87-1.71(m, 6H), 1.41-1.30(m, 4H), 1.25-1.20(m, 3H).
하기 실시예를 실시예 9.1과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00208
하기 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00209
방법 10
실시예 10.1: 3- 사이클로부틸 -7-[(N-에틸-4- 플루오로 - 아니리노 ) 메틸 ]-2- 메틸 -티 아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00210
단계 1: 2- 브로모 -1- 사이클로부틸프로판 -1-온
Figure pct00211
메탄올(50 mL) 중 1-사이클로부틸프로판-1-온(2.50 g, 22.3 mmol)의 용액에 브롬(3.87 g, 24.2 mmol)을 질소 대기하에 첨가하였다. 반응 용액을 밤새 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축하여 황색 오일로서 2-브로모-1-사이클로부틸프로판-1-온(3.5 g)을 수득하였다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
단계 2: 4- 사이클로부틸 -5- 메틸 -1,3-티아졸-2-아민
Figure pct00212
에탄올(30 mL) 중 2-브로모-1-사이클로부틸프로판-1-온(3.50 g, 31.3 mmol)의 용액에 티오우레아(1.5 g, 19.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 환류 가열한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄(50 mL)에 용해하고, 고체를 여과 제거하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 황색 고체로서 4-사이클로부틸-5-메틸-1,3-티아졸-2-아민(600 mg, 18%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 169.0.
단계 3: 6-( 클로로메틸 )-3- 사이클로부틸 -2- 메틸 -3 aH ,4H- 티에노[2,3-b]이리딘 -4-온
Figure pct00213
4-사이클로부틸-5-메틸-1,3-티아졸-2-아민(335 mg, 1.99 mmol)의 용액에 다중 인산(5 mL) 및 에틸 4-클로로-3-옥소부탄오에이트(492 mg, 2.99 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 110℃에서 교반하였다. 용액의 pH 값을 2 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액으로 9 내지 10으로 조정하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(5 x 100 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고 진공에서 농축하여 갈색 고체로서 6-(클로로메틸)-3-사이클로부틸-2-메틸-3aH,4H-티에노[2,3-b]이리딘-4-온(300 mg)을 수득하였다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 269.0.
단계 4: 3- 사이클로부틸 -7-[[에틸(4- 플루오로페닐 )아미노] 메틸 ]-2- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00214
아세토니트릴(20 mL) 중 7-(클로로메틸)-3-사이클로부틸-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(300 mg, 1.12 mmol)의 용액에 칼륨 요오다이드(93 mg, 0.56 mmol), 칼륨 카보네이트(309 mg, 2.24 mmol), 및 N-에틸-4-플루오로아닐린(311 mg, 2.23 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 5시간 동안 70℃에서 교반하였다. 진공에서 농축한 후, 조질 생성물을 하기 조건으로 제조용 HPLC[아질런트(Agilent) 1200: 컬럼, 엑스브릿지 C18; 이동상, 물 중 0.05% NH4HCO3 및 CH3CN(15분 이내에 CH3CN 20%에서 60%까지 증가); 검출기, UV 254 nm]로 정제하여 황색 고체로서 3-사이클로부틸-7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(36.1 mg, 8%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 371.8; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 6.93-6.86(m, 2H), 6.69-6.62(m, 2H), 6.01(s, 1H), 4.44-4.35(m, 1H), 4.31(s, 2H), 3.53-3.49(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.45-2.35(m, 2H), 1.89-1.80(m, 1H), 2.06-1.94(m, 1H), 1.22-1.19(m, 3H).
하기 실시예를 실시예 10.1과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00215
실시예 10.5: 7-[(N-에틸-4- 플루오로 - 아니리노 ) 메틸 ]-3-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-2- 메틸 - 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00216
테트라하이드로푸란(15 mL) 중 3-아세틸-7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 10.3으로부터)(70 mg, 0.19 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란(1 몰/L, 0.42 mL) 중 메틸마그네슘 브로마이드를 첨가하였다. 반응 생성물을 48시간 동안 실온에서 교반한 후 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(20 mL)으로 급랭하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(50/1)로 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(40 mg, 52%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 376.1; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 6.95-6.89(m, 2H), 6.70-6.65(m, 2H), 6.24(s, 1H), 4.39(s, 2H), 3.56-3.50(m, 2H), 2.58(s, 3H), 1.73(s, 6H), 1.24-1.21(m, 3H).
실시예 10.6: 7-[(N-에틸-4- 플루오로 - 아니리노 ) 메틸 ]-3-(1-하이드록시에틸)-2-메틸- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00217
단계 1: 7 -(( 에틸(4-플루오로페닐)아미노 ) 메틸 )-2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3-카브알데하이드
Figure pct00218
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 3-브로모-7-((에틸(4-플루오로페닐)아미노)메틸)-2-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 5.1, 단계 1로부터)(200 mg, 0.51 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸 리튬(0.3 ml, 2.5 몰/L)을 첨가한 후 30분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 에틸 포름에이트(75.8 mg, 1.02 mmol)를 반응 혼합물에 -78℃에서 첨가하고 실온으로 1시간 동안 가온하도록 하였다. 생성된 반응 생성물을 물(20 mL)로 급랭하고, 다이클로로메탄(30 mL x 3)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터 중 20% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피로 정제하여 7-((에틸(4-플루오로페닐)아미노)메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카브알데하이드를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 345.1.
단계 2: 7-[(N-에틸-4- 플루오로 - 아니리노 ) 메틸 ]-3-(1-하이드록시에틸)-2- 메틸 - 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00219
테트라하이드로푸란(15 mL) 중 7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카브알데하이드(200 mg, 0.58 mmol)(실시예 11.4로부터)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(1.3 mL, 0.5 몰/L)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 암모늄 클로라이드(포화, 20 mL)로 급랭하고, 다이클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/2)로 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-3-(1-하이드록시에틸)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(67.5 mg, 31%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 362.1; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 6.95-6.88(m, 2H), 6.71-6.65(m, 2H), 6.20(s, 1H), 5.43-5.36(m, 1H), 4.39(s, 2H), 3.56-3.51(m, 2H), 2.50(s, 3H), 1.54-1.51(m, 3H), 1.24-1.21(m, 3H).
실시예 10.7: 3-[( 다이메틸아미노 ) 메틸 ]-7-[[에틸(4- 플루오로페닐 )아미노] 메틸 ]-2- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
메탄올(30 mL) 중 7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카브알데하이드(실시예 10.6, 단계 1로부터)(100 mg, 0.29 mmol)의 용액에 다이메틸아민 하이드로클로라이드(118 mg, 1.45 mmol), 트라이에틸아민(161 mg, 1.59 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(55 mg, 0.88 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 물(50 mL)로 급랭하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(30 mL x 3)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터 중 25% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 3-[(다이메틸아미노)메틸]-7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(11.1 mg, 10%)을 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 374.85; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.92-6.84(m, 2H), 6.58-6.54(m, 2H), 6.14(s, 1H), 4.28(s, 2H), 4.05(bs, 2H), 3.48-3.41(m, 2H), 2.44-2.39(m, 9H), 1.26-1.19(m, 3H).
하기 실시예를 실시예 10.7과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00221
실시예 10.11: 7-[(N-에틸-4- 플루오로 - 아니리노 ) 메틸 ]-2- 메틸 -3-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 하이드록시 -에틸)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00222
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드(113 mg, 0.43 mmol)의 용액에 4Å 분자체(200 mg)를 첨가한 후 0.5시간 동안 -20℃에서 교반하였다. 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카브알데하이드(실시예 10.6, 단계 1로부터)(300 mg, 0.87 mmol), 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실란(617 mg, 4.35 mmol) 및 4Å 분자체(100 mg)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 3시간 동안 -30℃에서 교반하였다. 반응 생성물을 물(50 mL)로 급랭하고, 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(50/1)로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(32.4 mg, 9.0%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 416.0; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 6.95-6.89(m, 2H), 6.69-6.64(m, 2H), 6.12(s, 1H), 4.87(s, 1H), 4.37(s, 2H), 3.55-3.50(m, 2H), 2.63(s, 3H), 1.24-1.20(m, 3H).
실시예 10.12: 7-(( 에틸(4-플루오로페닐)아미노 ) 메틸 )-3-( 하이드록시메틸 )-2-메틸-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00223
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카브알데하이드(실시예 10.6, 단계 1로부터)(100 mg, 0.29 mmol)의 용액에 물(2 mL) 및 나트륨 보로하이드라이드(33 mg, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 물(50 mL)로 급랭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-3-(하이드록시메틸)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(60 mg, 60%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 347.9; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.93-6.86(m, 2H), 6.59-6.54(m, 2H), 6.26(s, 1H), 4.75-4.73(m, 2H), 4.49-4.45(m, 1H), 4.32(s, 2H), 3.52-3.44(m, 2H), 2.44(s, 3H), 1.25-1.19(m, 3H).
실시예 10.13: 7-[[에틸(4- 플루오로페닐 )아미노] 메틸 ]-3-( 메톡시메틸 )-2- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00224
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-3-(하이드록시메틸)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(60 mg, 0.17 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(11 mg, 0.28 mmol) 및 요오드메탄(30 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 물(100 mL)로 급랭하였다. 생성된 용액을 다이클로로메탄(50 mL x 3)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피로 정제하여 황색 반고체로서 7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-3-(메톡시메틸)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(1.4 mg, 2.0%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 362.1; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.93-6.87(m, 2H), 6.61-6.60(m, 2H), 6.16(s, 1H), 4.93(s, 2H), 4.28(s, 2H), 3.45-3.42(m, 5H), 2.45(s, 3H), 1.33-1.21(m, 3H).
실시예 10.14: 7-[[에틸(4- 플루오로페닐 )아미노] 메틸 ]-2- 메틸 -3-(1H- 피라졸 -1-일 메 틸)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00225
테트라하이드로푸란(5 mL) 중 7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-3-(하이드록시메틸)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 10.12로부터)(100 mg, 0.29 mmol), 1H-피라졸(39.2 mg, 0.58 mmol) 및 트라이페닐포스핀(135 mg, 0.52 mmol)의 용액에 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(105 mg, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공에서 농축한 후, 조질 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(100/1)로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-3-(1H-피라졸-1-일메틸)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(10.0 mg, 8.0%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 398.1; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 7.76(s, 1H), 7.45(s, 1H), 6.93-6.87(m, 2H), 6.68-6.62(m, 2H), 6.25(s, 1H), 6.05(s, 1H), 5.90(s, 2H), 4.34(s, 2H), 3.53-3.47(m, 2H), 2.58(s, 3H), 1.22-1.19(m, 3H).
실시예 10.15: 7-[(N-에틸-4- 플루오로 - 아니리노 ) 메틸 ]-2- 메틸 -3-( 메틸설폰일메틸 )티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00226
단계 1: (7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -3-일) 메틸 메탄설포네이트
Figure pct00227
다이클로로메탄(15 mL) 중 7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-3-(하이드록시메틸)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 10.12로부터)(100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(58 mg, 0.58 mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(50 mg, 0.44 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 후, 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 7 -[[ 에틸(4-플루오로페닐)아미노 ] 메틸 ]-3-( 메탄설폰일메틸 )-2- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00228
에탄올(30 mL) 중 (7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)메틸 메탄설포네이트(120 mg, 0.28 mmol)의 용액에 나트륨 메탄설피네이트(202 mg, 1.98 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 2시간 동안 80℃에서 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(30/1)로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-3-(메탄설폰일메틸)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(2.8 mg, 2%){LCMS(ESI): M+H+ = 409.9; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.94-6.88(m, 2H), 6.57-6.52(m, 2H), 5.84(s, 1H), 5.28(s, 2H), 4.27(s, 2H), 3.41-3.36(m, 2H), 2.93(s, 3H), 2.39(s, 3H), 1.08-1.03(m, 3H)} 및 회백색 고체로서 3-(에톡시메틸)-7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(22.1 mg, 21%){LCMS(ESI): M+H+ = 409.9; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.94-6.88(m, 2H), 6.57-6.52(m, 2H), 5.84(s, 1H), 5.28(s, 2H), 4.27(s, 2H), 3.41-3.36(m, 2H), 2.93(s, 3H), 2.39(s, 3H), 1.08-1.03(m, 3H)}을 수득하였다.
하기 실시예를 실시예 10.15와 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00229
하기 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
방법 11
실시예 11.1: 3- 클로로 -7-[[에틸(4- 플루오로페닐 )아미노] 메틸 ]-2- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00233
테트라하이드로푸란(20 mL) 중 3-브로모-7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 5.1, 단계 1로부터)(100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬(0.12 mL, 2.5 몰/L)을 -80℃에서 적가하였다. 반응 용액을 30분 동안 -80℃에서 교반하였다. 반응 생성물에 N-클로로숙신이미드(40 mg, 0.30 mmol)를 -80℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 실온으로 30분 동안 서서히 가온하였다. 이어서, 반응 생성물을 물(100 mL)을 첨가하여 급랭하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 석유 에터 중 33% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 3-클로로-7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(16.4 mg, 18%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 351.9; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.88(m, 2H), 6.61-6.57(m, 2H), 6.16(s, 1H), 4.27(s, 2H), 4.50-4.43(m, 2H), 2.36(s, 3H), 1.26-1.20(m, 3H).
하기 실시예를 실시예 11.1과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00234
하기 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00235
Figure pct00236
방법 12
실시예 12.1: 3-(1,3- 다이하이드록시프로필 )-7-[(N-에틸-4- 플루오로 - 아니리노 ) 메틸 ]-2- 메틸 - 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00237
단계 1: 3-[3-( 벤질옥시 )-1- 하이드록시프로필 ]-7-[[에틸(4- 플루오로페닐 )아미노] 메틸 ]-2- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00238
테트라하이드로푸란(50 mL) 중 3-브로모-7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 5.1, 단계 1로부터)(600 mg, 1.51 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란(2.4 M, 3 mL, 7.2 mmol) 중 n-부틸 리튬을 -80℃에서 첨가하였다. -80℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 3-(벤질옥시)프로파날(500 mg, 3.05 mmol)을 반응 생성물에 첨가하였다. 생성된 용액을 1.5시간 동안 -80℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물(50 mL)로 급랭하고, 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고 진공에서 농축하여 황색 고체로서 3-[3-(벤질옥시)-1-하이드록시프로필]-7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(500 mg)을 수득하였다. 조질 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 482.0.
단계 2: 3-(1,3- 다이하이드록시프로필 )-7-(( 에틸(4-플루오로페닐)아미노 ) 메틸 )-2- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00239
다이클로로메탄(50 mL) 중 3-[3-(벤질옥시)-1-하이드록시프로필]-7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(500 mg, 1.04 mmol)의 용액에 다이클로로메탄(10 mL) 중 보론 트라이클로라이드(10 mL, 1 몰/L)의 용액을 -20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL)으로 급랭하고, 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/1)로 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 3-(1,3-다이하이드록시프로필)-7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(136.4 mg, 32%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 392.1; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 6.95-6.88(m, 2H), 6.70-6.65(m, 2H), 6.22(s, 1H), 5.32-5.27(m, 1H), 4.40(s, 2H), 3.75-3.67(m, 1H), 3.57-3.49(m, 3H), 2.51(s, 3H), 2.22-2.10(m, 1H), 2.00-1.94(m, 1H), 1.24-1.22(m, 3H).
실시예 12.2: 7-[(N-에틸-4- 플루오로 - 아니리노 ) 메틸 ]-3-(1- 플루오로 -3- 하이드록시 -프로필)-2- 메틸 - 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00240
단계 1: 3-(3-(t- 부틸다이메틸실릴옥시 )-1- 플루오로프로필 )-7-((에틸(4- 플루오로페닐 )아미노) 메틸 )-2- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00241
다이클로로메탄(20 mL) 중 3-[3-[(t-부틸다이메틸실릴)옥시]-1-하이드록시프로필]-7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 12.1, 단계 1과 유사한 방법을 통해 제조됨)(120 mg, 0.24 mmol)의 용액에 다이에틸아미노황트라이플루오라이드(57.4 mg, 0.36 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(20 mL)으로 급랭하고, 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고 진공에서 농축하여 황색 오일로서 3-[3-[(t-부틸다이메틸실릴)옥시]-1-플루오로프로필]-7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(100 mg)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 508.1.
단계 2: 7-[[에틸(4- 플루오로페닐 )아미노] 메틸 ]-3-(1- 플루오로 -3- 하이드록시프로필 )-2- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00242
테트라하이드로푸란(15 mL) 중 3-[3-[(t-부틸다이메틸실릴)옥시]-1-플루오로프로필]-7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(50 mg, 0.10 mmol)의 용액에 수소 클로라이드(1 M, 2.5 mL)를 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(20 mL)으로 급랭하고, 다이클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(30/1)로 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-3-(1-플루오로-3-하이드록시프로필)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(12.2 mg, 30%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 394.1; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 6.94-6.76(m, 3H), 6.68-6.64(m, 2H), 6.07(s, 1H), 4.35(s, 2H), 3.79-3.71(m, 2H), 3.55-3.48(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.40-2.52(m, 2H), 1.23-1.20(m, 3H).
실시예 12.3 및 12.4: 3-(1,3- 다이하이드록시프로필 )-7-[(N-에틸-4- 플루오로 -아 니리노 ) 메틸 ]-2- 메틸 - 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온( 거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00243
실시예 12.1의 생성물을 100 bar(유속 70 mL/분)에서 25% 메탄올(0.1% NH4OH)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD(2 x 15 cm) 컬럼으로 키랄 SFC로 추가 정제하였다. 단리된 피크를 120 bar(유속 5 mL/분, 220 nm)에서 25% 메탄올(0.1% NH4OH)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD(50 x 0.46 cm) 컬럼으로 분석하였다. 이 분리로부터 2개의 이성질체를 단리하였다.
실시예 12.3(피크 1; 거울상이성질체 1): 체류 시간 = 1.54분; LCMS(ESI): M+H+ = 392.1; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 6.95-6.88(m, 2H), 6.70-6.65(m, 2H), 6.22(s, 1H), 5.32-5.27(m, 1H), 4.40(s, 2H), 3.75-3.67(m, 1H), 3.57-3.49(m, 3H), 2.51(s, 3H), 2.22-2.10(m, 1H), 2.00-1.94(m, 1H), 1.24-1.22(m, 3H).
실시예 12.4(피크 2, 거울상이성질체 2): 체류 시간 = 1.63분; LCMS(ESI): M+H+ = 392.1; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 6.95-6.88(m, 2H), 6.70-6.65(m, 2H), 6.22(s, 1H), 5.32-5.27(m, 1H), 4.40(s, 2H), 3.75-3.67(m, 1H), 3.57-3.49(m, 3H), 2.51(s, 3H), 2.22-2.10(m, 1H), 2.00-1.94(m, 1H), 1.24-1.22(m, 3H).
하기 실시예를 실시예 12.1과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00244
방법 13
실시예 13.1: 7-[(N-에틸-4- 플루오로 - 아니리노 ) 메틸 ]-3-(3- 하이드록시프로 필)-2- 메틸 - 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00245
단계 1: ( E )-에틸-3-(7-(( 에틸(4-플루오로페닐)아미노 ) 메틸 )-2- 메틸 -5-옥소-5H-티 아졸로[3,2-a]피리미 딘-3-일) 아크릴레이트
Figure pct00246
아세토니트릴(20 mL) 중 3-브로모-7-((에틸(4-플루오로페닐)아미노)메틸)-2-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 5.1, 단계 1로부터)(400 mg, 1.01 mmol), 트라이(o-톨릴)포스핀 (60 mg, 0.20 mmol), 트라이에틸아민(200 mg, 1.98 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(50 mg, 0.05 mmol)의 용액에 에틸 아크릴레이트(200 mg, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/2)로 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 (E)-에틸-3-(7-((에틸(4-플루오로페닐)아미노)메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)아크릴레이트(280 mg, 67%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 416.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.26-8.20(m, 1H), 6.94-6.90(m, 2H), 6.62-6.59(m, 2H), 6.20(s, 1H), 6.02-5.98(m, 1H), 4.31-4.27(m, 4H), 3.50-3.47(m, 2H), 2.48(s, 3H), 1.37-1.22(m, 6H).
단계 2: 에틸-3-(7-(( 에틸(4-플루오로페닐)아미노 ) 메틸 )-2- 메틸 -5-옥소-5H-티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -3-일) 프로판오에이트
Figure pct00247
메탄올(10 mL) 중 (E)-에틸-3-(7-((에틸(4-플루오로페닐)아미노)메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)아크릴레이트의 용액에 10% 탄소상 팔라듐을 첨가하고, 반응 용액을 12시간 동안 실온에서 1.5 atm의 수소 대기하에 교반하였다. 여과 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 연황색 고체로서 에틸-3-(7-((에틸(4-플루오로페닐)아미노)메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)프로판오에이트(180 mg, 90%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 418.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.88(m, 2H), 6.62-6.58(m, 2H), 6.12(s, 1H), 4.28(s, 2H), 4.13-4.10(m, 2H), 3.51-3.41(m, 4H), 2.74-2.71(m, 2H), 2.37(s, 3H), 1.26-1.20(m, 6H).
단계 3: 7-(( 에틸(4-플루오로페닐)아미노 ) 메틸 )-3-(3- 하이드록시프로필 )-2-메틸-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00248
메탄올(10 mL) 중 에틸-3-(7-((에틸(4-플루오로페닐)아미노)메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)프로판오에이트(180 mg, 0.43 mmol)의 용액에 리튬보로하이드라이드(20 mg, 0.91 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(20 mL)으로 급랭하고, 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조한 후, 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(30/1)로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 7-((에틸(4-플루오로페닐)아미노)메틸)-3-(3-하이드록시프로필)-2-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(100 mg, 62%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 376.0; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.90(m, 2H), 6.63-6.59(m, 2H), 6.15(s, 1H), 4.31(s, 2H), 3.68-3.66(m, 2H), 3.50-3.47(m, 2H), 3.35-3.32(m, 2H), 2.36(s, 3H), 1.95-1.90(m, 2H), 1.22-1.19(m, 3H).
실시예 13.2: 7-(( 에틸(4-플루오로페닐)아미노 ) 메틸 )-3-(3- 메톡시프로필 )-2-메틸-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00249
테트라하이드로푸란(5 mL) 중 7-((에틸(4-플루오로페닐)아미노)메틸)-3-(3-하이드록시프로필)-2-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(7.0 mg, 60%, 0.29 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 요오드메탄(100 mg, 0.70 mmol)을 반응 생성물에 첨가하고, 생성된 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 빙수(10 mL)로 급랭하고, 다이클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/3)로 크로마토그래피로 정제하여 연황색 반고체로서 7-((에틸(4-플루오로페닐)아미노)메틸)-3-(3-메톡시프로필)-2-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(7.9 mg, 15%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 390.1; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.91-6.82(m, 2H), 6.56-6.52(m, 2H), 6.07(s, 1H), 4.24(s, 2H), 3.46-3.33(m, 4H), 3.30(s, 3H), 3.21-3.18(m, 2H), 2.29(s, 3H), 1.93-1.85(m, 2H), 1.22-1.19(m, 3H).
하기 실시예를 실시예 13.1 및 13.2와 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00250
실시예 13.4: 7-(( 에틸(4-플루오로페닐)아미노 ) 메틸 )-3-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00251
단계 1: 3-[( E )-2- 에톡시비닐 ]-7-[(N-에틸-4- 플루오로아니리노 ) 메틸 ]-2- 메틸 -티 아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00252
1,4-다이옥산/물(0.6/0.2 mL) 중 3-브로모-7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 5.1, 단계 1로부터)(50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 2-[(E)-2-에톡시에텐일]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(40 mg, 0.20 mmol), 칼륨 포스페이트(80 mg, 0.38 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(20 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 90℃에서 질소하에 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/5)로 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물(16.9 mg, 35%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 388.0; 1H NMR:(300 MHz, CDCl3): δ 6.93-6.85(m, 2H), 6.60-6.51(m, 2H), 6.52-5.48(m, 1H), 6.34-6.19(m, 1H), 6.10(s, 1H), 4.27(s, 2H), 3.99-3.92(m, 2H), 3.53-3.42(m, 2H), 2.38(s, 3H), 1.38-1.35(m, 3H), 2.23-2.19(m, 3H).
단계 2: 2-(7-(( 에틸(4-플루오로페닐)아미노 ) 메틸 )-2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3-일)아세트알데하이드
Figure pct00253
아세톤 중 (E)-3-(2-에톡시비닐)-7-((에틸(4-플루오로페닐)아미노)메틸)-2-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온의 용액에 3 N 수소 클로라이드(15 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 오일 욕에서 환류하였다. 용액의 pH 값을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 8로 조정하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하여 연황색 오일로서 2-(7-((에틸(4-플루오로페닐)아미노)메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)아세트알데하이드(180 mg)를 수득하였다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 7-(( 에틸(4-플루오로페닐)아미노 ) 메틸 )-3-(2-하이드록시에틸)-2- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00254
메탄올(10 mL) 중 2-(7-((에틸(4-플루오로페닐)아미노)메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)아세트알데하이드(180 mg, 0.50 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(40 mg, 1.06 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 반응 생성물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(20 mL)로 급랭하였다. 생성된 용액을 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(30/1)로 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 7-((에틸(4-플루오로페닐)아미노)메틸)-3-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(90 mg, 50%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 362.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.90-6.84(m, 2H), 6.55-6.50(m, 2H), 6.14(s, 1H), 4.26(s, 2H), 3.89-3.87(m, 2H), 3.47-3.39(m, 4H), 2.32(s, 3H), 1.21-1.18(m, 3H).
실시예 13.5: 7-[[에틸(4- 플루오로페닐 )아미노] 메틸 ]-3-(2- 메톡시에틸 )-2- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00255
테트라하이드로푸란(5 mL) 중 7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-3-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(50 mg, 0.14 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(11 mg, 0.46 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 요오드메탄(11 mg, 0.08 mmol)을 반응 생성물에 첨가하였다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 생성물을 빙수(20 mL)로 급랭하고, 다이클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/3)로 크로마토그래피로 정제하여 회색 반고체로서 7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(11.5 mg, 22%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 376.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.85(m, 2H), 6.60-6.54(m, 2H), 6.10(s, 1H), 4.28(s, 2H), 3.69-3.66(m, 2H), 3.49-3.39(m, 4H), 3.31(s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.23-1.21(m, 3H).
실시예 13.6: 3-(7-[[에틸(4- 플루오로페닐 )아미노] 메틸 ]-2- 메틸 -5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일) 프로판아미드
Figure pct00256
밀봉관(10 mL) 중 에틸 3-(7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)프로판오에이트(실시예 13.1, 단계 2로부터)(50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 메탄올(3 mL, 3 mmol) 중 1 M 암모니아를 첨가하였다. 반응 생성물을 밀봉하고, 밤새 80℃에서 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(20/1)로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 3-(7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)프로판아미드(10 mg, 21%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 389.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.97-6.92(m, 2H), 6.74-6.72(m, 2H), 6.19(s, 1H), 4.32(s, 2H), 3.54-3.43(m, 4H), 2.60-2.57(m, 2H), 2.38(s, 3H), 1.27-1.24(m, 3H).
실시예 13.7: 3-[7-[(N-에틸-4- 플루오로 - 아니리노 ) 메틸 ]-2- 메틸 -5-옥소- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3-일] 프로판니트릴
Figure pct00257
다이클로로메탄(10 mL) 중 3-(7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)프로판아미드(50 mg, 0.13 mmol) 및 트라이에틸아민(30 mg, 0.30 mmol)의 용액에 (트라이플루오로메탄)설폰일 트라이플루오로메탄설포네이트(40 mg, 0.14 mmol)를 0℃에서 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트로 급랭하고, 다이클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/1)로 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 3-(7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)프로판니트릴(14 mg, 29%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 370.9; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.92-6.86(m, 2H), 6.65-6.60(m, 2H), 6.13(s, 1H), 4.27(s, 2H), 3.49-3.41(m, 4H), 2.87-2.86(m, 2H), 2.42(s, 3H), 1.22-1.19(m, 3H).
하기 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00258
Figure pct00259
방법 14
실시예 14.1: 2-[7-[(N-에틸-4- 플루오로 - 아니리노 ) 메틸 ]-2- 메틸 -5-옥소- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3-일] 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00260
단계 1: 에틸 2-(7-(( 에틸(4-플루오로페닐)아미노 ) 메틸 )-2- 메틸 -5-옥소-5H-티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -3-일) 사이클로프로판카복실레이트
Figure pct00261
아세토니트릴/물(5/1 mL) 중 3-브로모-7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 5.1, 단계 1로부터)(200 mg, 0.51 mmol)의 용액이 함유된 마이크로파 튜브에 에틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)사이클로프로판-1-카복실레이트(실시예 4.8, 단계 1로부터)(900 mg, 2.55 mmol), 칼륨 카보네이트(279 mg, 2.04 mmol) 및 [1,1'-비스(바이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(19 mg, 0.025 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 120℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/2)로 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 에틸 2-(7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)사이클로프로판-1-카복실레이트(80 mg, 37%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 430.1.
단계 2: 2-(7-(( 에틸(4-플루오로페닐)아미노 ) 메틸 )-2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3-일) 사이클로프로판카복실산
Figure pct00262
테트라하이드로푸란/물(20/3 mL) 중 에틸 2-(7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)사이클로프로판-1-카복실레이트(80 mg, 0.18 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드(22 mg, 0.90 mmol)를 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 용액의 pH 값을 1 N HCl로 4 내지 5로 조정하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하여 황색 오일로서 2-(7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)사이클로프로판-1-카복실산(80 mg)을 수득하였다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 402.1.
단계 3: 2-[7-[(N-에틸-4- 플루오로 - 아니리노 ) 메틸 ]-2- 메틸 -5-옥소- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3-일] 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00263
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 2-(7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)사이클로프로판-1-카복실산(50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(25 mg, 0.24 mmol) 및 클로로(프로판-2-일옥시)메탄온(22.8 mg, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물에 메탄올(1 mL, 1 mmol) 중 1 M 암모니아를 첨가하였다. 반응 용액을 추가 20분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(20/1)로 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 2-(7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)사이클로프로판-1-카복스아미드(35 mg, 70%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 400.9; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 6.86-6.83(m, 2H),6.67-6.59(m, 2H), 6.01(s, 1H), 4.28(s, 2H), 3.54-3.41(m, 2H), 2.63-2.61(m, 1H), 2.38(s, 3H), 1.87-1.81(m, 1H), 1.58-1.52(m, 1H), 1.28-1.15(m, 4H).
실시예 14.2: 2-[7-[(N-에틸-4- 플루오로 - 아니리노 ) 메틸 ]-2- 메틸 -5-옥소- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3-일] 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00264
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 2-(7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)사이클로프로판-1-카복스아미드(40 mg, 0.10 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(105 mg, 0.50 mmol) 및 트라이에틸아민(60.6 mg, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물(20 mL)로 급랭하고, 에틸 아세테이트(100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 2-(7-[[에틸(4-플루오로페닐)아미노]메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)사이클로프로판-1-카보니트릴(5.4 mg, 14%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 383.0; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) 6.94-6.90(m, 2H), 6.69-6.56(m, 2H), 6.11(s, 1H), 4.34(s, 2H), 3.56-3.51(m, 2H), 2.94-2.90(m, 1H), 1.99-1.94(m, 1H), 1.80-1.76(m, 1H), 1.60-1.55(m, 1H), 1.25-1.21(m, 3H).
방법 15
실시예 15.1: 7-((5-에틸-3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-3-(2-(하 이드록시 메틸) 사이클로프로필 )-2- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00265
단계 1: 1 ,1,1- 트라이플루오로헥산 -2,4-다이온
Figure pct00266
테트라하이드로푸란(120 mL) 중 에틸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(4.20 g, 29.6 mmol)의 용액에 (t-부톡시)칼륨(2.70 g, 24.1 mmol) 및 부탄-2-온(1.44 g, 20.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 급랭하고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하여 황색 고체로서 1,1,1-트라이플루오로헥산-2,4-다이온(600 mg, 18%)을 수득하였다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 5-에틸-3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸
Figure pct00267
에탄올(20 mL) 중 1,1,1-트라이플루오로헥산-2,4-다이온(350 mg, 2.08 mmol)의 용액에 하이드라진 일수화물(135 mg, 2.19 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 12시간 동안 80℃에서 오일 욕에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(100:1)로 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 5-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(140 mg, 41%)을 수득하였다.
단계 3: 3- 브로모 -7-((5-에틸-3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-2- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00268
CH3CN(20 mL) 중 3-브로모-7-(클로로메틸)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 4.1, 단계 6으로부터)(165 mg, 0.56 mmol)의 용액에 칼륨 요오다이드(46 mg, 0.28 mmol), 칼륨 카보네이트(155 mg, 1.12 mmol) 및 5-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(110 mg, 0.67 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 12시간 동안 80℃에서 오일 욕에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 급랭하고, 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:2.5)로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 3-브로모-7-[[5-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(150 mg, 63%)을 수득하였다.
단계 4: 에틸 2-(7-((5-에틸-3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-2-메틸-5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3-일) 사이클로프로판카복실레이트
Figure pct00269
CH3CN(2 mL) 중 3-브로모-7-[[5-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 4.8, 단계 1로부터)(160 mg, 0.38 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(166 mg, 1.20 mmol), [1,1'-비스(바이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(30 mg, 0.04 mmol), 에틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)사이클로프로판-1-카복실레이트(184 mg, 0.76 mmol) 및 물(0.6 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 1시간 동안 120℃에서 조사하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 급랭하고, 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/2)로 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 2-(7-[[5-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)사이클로프로판-1-카복실레이트(50 mg, 29%)를 수득하였다.
단계 5: 2-(7-((5-에틸-3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3-일) 사이클로프로판카복실산
Figure pct00270
테트라하이드로푸란(15 mL) 중 2-(7-[[5-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)사이클로프로판-1-카복실레이트(50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 물(1 mL) 중 리튬 하이드록사이드(8 mg, 0.33 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액의 pH 값을 수성 염산으로 5로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하여 적색을 띤 고체로서 2-(7-[[5-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)사이클로프로판-1-카복실산(40 mg, 조질)을 수득하였다.
단계 6: 7-((5-에틸-3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-3-(2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 )-2- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00271
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 2-(7-[[5-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)사이클로프로판-1-카복실산(30 mg, 0.07 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(14 mg, 0.14 mmol) 및 클로로(프로판-2-일옥시)메탄온(17 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 물(0.5 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드(8 mg, 0.21 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 포화 암모늄 클로라이드 수성 용액을 첨가하여 급랭하고, 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1.5)로 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 7-[[5-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-3-[2-(하이드록시메틸)사이클로프로필]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(9.4 mg, 32%)을 수득하였다. LCMS(ESI): [M+1]+ 413.1; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 6.51(s, 1H), 5.67(s, 1H), 5.25(s, 2H), 3.64-3.54(m, 2H), 2.77-2.69(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.15-2.11(m, 1H), 1.45-1.29(m, 4H), 1.27-1.12(m, 2H).
하기 실시예를 실시예 15.1과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00273
실시예 15.7 및 15.8: 7-((5-(2-하이드록시에틸)-3-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일) 메틸 )-3-(트랜스-2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 )-2- 메틸 -5H-티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온 및 7-((3-(2-하이드록시에틸)-5-( 트라이플루오로메 틸)-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-3-(트랜스-2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 )-2- 메틸 -5H-티 아졸로[3,2-a]피리미 딘-5-온
Figure pct00274
단계 1: (( 부트 -3- 인일옥시 ) 메틸 )벤젠
Figure pct00275
N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중 부트-3-인-1-올(3.0 g, 42.8 mmol), 나트륨 하이드라이드(3.0 g, 125.0 mmol) 및 (브로모메틸)벤젠(7.2 g, 42.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, 진공하에 농축하여 황색 오일로서 [(부트-3-인-1-일옥시)메틸]벤젠(2.6 g, 38%, 조질)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.27(m, 5H), 4.81(s, 2H), 3.64-3.59(m, 2H), 2.55-2.49(m, 2H), 2.02-2.00(m, 1H).
단계 2: 6-( 벤질옥시 )-1,1,1- 트라이플루오로헥스 -3-인-2-온
Figure pct00276
테트라하이드로푸란(20 mL) 중 [(부트-3-인-1-일옥시)메틸]벤젠(1.00 g, 6.24 mmol)의 용액에 부틸리튬(헥산 중 2.5 M; 3.0 mL, 7.50 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0.5시간 동안 -78℃에서 교반하고, 2,2,2-트라이플루오로에틸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(1.47 g, 7.50 mmol) 및 트라이플루오로보란 에터레이트(1.15 g, 7.50 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 추가 3시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 염수로 세척하고, 다이클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:100)로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 6-(벤질옥시)-1,1,1-트라이플루오로헥스-3-인-2-온(0.6 g, 38%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.27(m, 5H), 4.58(s, 2H), 3.72-3.68(m, 2H), 2.83-2.79(m, 2H).
단계 3: 5-(2-(b- 벤질옥시 )에틸)-3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸
Figure pct00277
하이드라진 일수화물(0.5 g, 10 mmol) 및 에탄올(10 mL) 중 6-(벤질옥시)-1,1,1-트라이플루오로헥스-3-인-2-온(0.6 g, 2.34 mmol)의 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고 진공하에 농축하여 황색 오일로서 5-[2-(벤질옥시)에틸]-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(0.6 g，95%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.29(m, 5H), 6.32(s, 1H), 4.57(s, 2H), 3.76-3.72(m, 2H), 2.96-2.92(m, 2H).
단계 4: 2-(3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -5-일)에탄올
Figure pct00278
메탄올(15 mL) 및 테트라하이드로푸란(4 mL) 중 5-[2-(벤질옥시)에틸]-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(400 mg, 1.48 mmol), 탄소상 팔라듐(150 mg) 및 O-(하이드록시클로릴)옥시단올(0.01 mL)의 혼합물을 실온에서 70분 동안 수소하에 교반하였다. 고체를 여과 제거하고 생성된 혼합물을 진공하에 농축하여 갈색 고체로서 2-[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]에탄-1-올(250 mg, 95%)을 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 181.0.
단계 5: 3- 브로모 -7-((5-(2-하이드록시에틸)-3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피 라졸-1-일) 메틸 )-2- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온 및 3- 브로모 -7-((3-(2-하이드록시에틸)-5-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-2- 메틸 -5H-티아졸 로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00279
CH3CN(15 mL) 중 2-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)에탄-1-올(480 mg, 2.66 mmol), 3-브로모-7-(클로로메틸)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 4.1, 단계 6으로부터)(300 mg, 1.02 mmol), 칼륨 카보네이트(690 mg, 4.99 mmol), 및 칼륨 요오다이드(0.28 g, 1.70 mmol)의 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:2)로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 3-브로모-7-[[5-(2-하이드록시에틸)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 및 3-브로모-7-((3-(2-하이드록시에틸)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(470 mg, 40%)의 혼합물을 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 437.0, 439.0.
단계 6: 7-((5-(2-하이드록시에틸)-3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)메틸)-3-(2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 )-2- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온 및 7-((3-(2-하이드록시에틸)-5-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-3-(2-(하 이드록 시메틸) 사이클로프로필 )-2- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00280
CH3CN(6 mL) 및 H2O(2 mL) 중 3-브로모-7-[[5-(2-하이드록시에틸)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-2-메틸-5H-[1,3] 티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(200 mg, 0.46 mmol), [1,1'-비스(바이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(35 mg, 0.05 mmol), 나트륨 카보네이트(100 mg, 0.94 mmol) 및 칼륨 트랜스-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필트라이플루오로보레이트(실시예 4.1, 단계 2로부터)(160 mg, 0.90 mmol)의 혼합물을 밀봉관 내에서 마이크로파로 1.5시간 동안 120℃에서 조사하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 제조용 HPLC[엑스셀렉트(Xselect) CSH 제조용 C18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19 x 150 mm; 이동상, 물과 함께 0.03% NH3-H2O 및 MeCN(20분 내에 23.0% MeCN로부터 28.0%까지 증가)]로 정제하여 백색 고체로서 7-[[5-(2-하이드록시에틸)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-3-[트랜스-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(19.7 mg, 10.2%) 및 7-((3-(2-하이드록시에틸)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-(트랜스-2-(하이드록시메틸) 사이클로프로필)-2-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(4.3 mg, 2.2%)을 수득하였다.
실시예 15.7: 7-[[5-(2-하이드록시에틸)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-3-[트랜스-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필]-2-메틸-5H-[1,3] 티아졸로 [3,2-a]피리미딘-5-온: LCMS(ESI): [M+H]+ = 429.1; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.46(s, 1H), 5.81(s, 1H), 5.24(s, 2H), 4.04-3.93(m, 1H), 3.91-3.89(m, 2H), 3.13-3.06(m, 1H), 2.94-2.90(m, 4H), 2.38(s, 3H), 2.27-2.21(m, 1H), 1.27-1.16(m, 1H), 1.01-0.90(m, 2H).
실시예 15.8: 7-((3-(2-하이드록시에틸)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일) 메틸 )-3-(트랜스-2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 )-2- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온: LCMS(ESI): [M+H]+ = 429.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3 ) δ 6.91(s, 1H), 5.56(s, 1H), 5.26(s, 2H), 4.06-4.01(m, 1H), 3.96-3.92(m, 2H), 3.12-3.06(m, 1H), 2.94-2.89(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.21-2.15(m, 1H), 1.27-1.16(m, 1H), 1.03-0.90(m, 2H).
실시예 15.9 및 15.10: 7-((3- 사이클로프로필 -4- 플루오로 -5-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-3-(트랜스-2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 )-2- 메틸 -5H-티 아졸로[3,2-a]피리 미딘-5-온 및 7-((5- 사이클로프로필 -4- 플루오로 -3-( 트라이 플루오로메틸)-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-3-(트랜스-2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 )-2- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00281
단계 1: 1- 사이클로프로필 -4,4,4- 트라이플루오로부탄 -1,3- 다이온
Figure pct00282
나트륨 금속(276 mg, 12.0 mmol) 및 에탄올(20 mL)의 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 1-사이클로프로필에탄-1-온(1.42 mg, 0.0200 mmol) 및 에틸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(840 mg, 5.91 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 2일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 물(50 mL)로 급랭하고, 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하여 무색 오일로서 1-사이클로프로필-4,4,4-트라이플루오로부탄-1,3-다이온(737 mg, 69%)을 수득하였다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 3- 사이클로프로필 -5-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸
Figure pct00283
에탄올(20 mL) 중 1-사이클로프로필-4,4,4-트라이플루오로부탄-1,3-다이온(400 mg, 2.22 mmol)의 용액에 하이드라진 일수화물(132 mg, 과잉)을 첨가하고, 생성된 용액을 2일 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄 중 2% 메탄올로 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 3-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(258 mg, 66%)을 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 177.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.27(s, 1H), 2.08-1.95(m, 1H), 2.77-2.64(m, 2H), 1.11-1.02(m, 2H).
단계 3: 5- 사이클로프로필 -4- 플루오로 -3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸
Figure pct00284
질소의 불활성 대기로 유지된 CH3CN(10 mL) 중 5-사이클로프로필-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(500 mg, 2.84 mmol)의 용액에 셀렉트플루오르(등록상표)(1.0 g, 2.84 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 12시간 동안 75℃에서 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄 중 1% 메탄올로 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 5-사이클로프로필-4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(280 mg, 51%)을 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 195.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.81(m, 1H), 1.03(m, 2H), 0.85(m, 2H).
단계 4: 3-브로모-7-((3-사이클로프로필-4-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-2- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온 및 3- 브로모 -7-((5-사 이클로 프로필-4- 플루오로 -3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-2-메틸-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00285
CH3CN(20 mL) 중 3-브로모-7-(클로로메틸)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 4.1, 단계 6으로부터)(250 mg, 0.85 mmol)의 용액에 5-사이클로프로필-4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(200 mg, 1.03 mmol), 칼륨 요오다이드(80 mg, 0.42 mmol), 칼륨 카보네이트(250 mg, 1.81 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 12시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)로 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 3-브로모-7-[[3-사이클로프로필-4-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(100 mg, 20%){LCMS(ESI): [M+H]+ = 452.2} 및 연황색 고체로서 3-브로모-7-[[5-사이클로프로필-4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(200 mg, 50%){LCMS(ESI): [M+1]+ = 452.0}을 수득하였다.
단계 5: 7-((3-사이클로프로필-4-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-(트랜스-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-2-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온( 실시예 15.9)
Figure pct00286
질소하에 CH3CN(2 mL) 중 3-브로모-7-[[3-사이클로프로필-4-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(90 mg, 0.20 mmol)의 용액에 나트륨 카보네이트(43 mg, 0.41 mmol), [1,1'-비스(바이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(30 mg, 0.04 mmol), 칼륨 트랜스-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필트라이플루오로보레이트(실시예 4.1, 단계 2로부터)(140 mg, 0.79 mmol) 및 물(0.6 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 90분 동안 120℃에 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 급랭하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)로 실리카 겔 컬럼 정제하여 연황색 고체로서 7-[[3-사이클로프로필-4-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-3-[트랜스-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(10.5 mg, 12%)을 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 442.9; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 5.65(s, 1H), 5.18(s, 1H), 5.21(s, 2H), 3.59(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.18(m,1H), 1.90(m, 1H), 1.34(m, 2H), 0.98(m, 3H), 0.84(m, 2H).
단계 6: 7-((5-사이클로프로필-4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-(트랜스-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-2-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온( 실시예 15.10)
Figure pct00287
질소의 불활성 대기로 퍼징되고 유지된 10 mL 밀봉관 내에, 3-브로모-7-[[5-사이클로프로필-4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(100 mg, 0.22 mmol), 아세토니트릴(2 mL), [1,1'-비스(바이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(34 mg, 0.05 mmol), 나트륨 카보네이트(48 mg, 0.45 mmol), 칼륨 트랜스-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필트라이플루오로보레이트(실시예 4.1, 단계 2로부터)(153 mg, 0.86 mmol) 및 물(0.6 mL)을 넣었다. 반응 혼합물을 마이크로파로 90분 동안 120℃에 조사하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)로 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 7-[[5-사이클로프로필-4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-3-[트랜스-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(18.5 mg, 19%)을 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 443.0; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 5.85(s, 1H), 5.38(s, 2H), 3.65(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.12(m, 1H), 1.80(m, 1H), 1.32(m, 2H), 0.99(m, 4H), 0.85(m, 2H).
하기 실시예를 실시예 15.7 내지 15.10과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00288
실시예 15.13, 15.14, 15.15 및 15.16: 7-[(5- 사이클로프로필 -3- 메틸 - 피라졸 -1-일) 메틸 ]-3-[2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 ]-2- 메틸 - 티아졸로[3,2-a]피리미 딘-5-온( 거울상이성질체 1 및 2) 및 7-[(3- 사이클로프로필 -5- 메틸 - 피라졸 -1-일) 메틸 ]-3-[2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 ]-2- 메틸 - 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온(거 울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00289
실시예 15.13, 15.14, 15.15 및 15.16을 15.7과 유사한 방법으로 제조하고, 여기서 2-[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]에탄-1-올을 단계 5의 5-사이클로프로필-3-메틸-1H-피라졸로 대체하였다. 단계 6에서 교차-커플링 과정 후, 조질 생성물을 제조용 HPLC[컬럼, 엑스브릿지 제조용 C18 OBD 컬럼, 19 x 150 mm, 5 ㎛; 이동상, CH3CN 및 물과 함께 0.5% NH3H2O(10분 이내에 35% CH3CN에서 45%까지); 검출기, UV 254/220 nm]로 정제하여 백색 고체로서 세라믹 7-[(5-사이클로프로필-3-메틸-피라졸-1-일)메틸]-3-[2-(하이드록시메틸)사이클로프로필]-2-메틸-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 및 세라믹 7-[(3-사이클로프로필-5-메틸-피라졸-1-일)메틸]-3-[2-(하이드록시메틸)사이클로프로필]-2-메틸-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(60 mg, 70%)의 혼합물을 수득하였다. 이 물질을 키랄-HPLC[컬럼, 키랄셀, OJ-H(2 x 25 cm, 5 ㎛); 이동상, Hex:EtOH = 85:15, 25분, 유속, 20 mL/분; 검출기, UV 254/220 nm]로 정제하여 4개의 이성질체를 수득하였다.
실시예 15.13: 7-[(5-사이클로프로필-3-메틸-피라졸-1-일)메틸]-3-[2-(하이드록시메틸)사이클로프로필]-2-메틸-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(피크 1, 거울상이성질체 1): 체류 시간 = 8.2분; 수율 = 4.2 mg, 5.0%; LCMS(ESI): M+H+ = 271.1; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 5.75(s, 1H), 5.68(s, 1H), 5.31(s, 2H), 4.06-3.98(m, 2H), 3.15-3.03(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.28-2.20(m, 4H), 1.63-1.57(m, 1H), 1.23-1.13(m, 1H), 1.02-0.83(m, 4H), 0.70-0.61(m, 2H).
실시예 15.14: 7-[(5-사이클로프로필-3-메틸-피라졸-1-일)메틸]-3-[2-(하이드록시메틸)사이클로프로필]-2-메틸-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(피크 2, 거울상이성질체 2): 체류 시간 = 10분; 수율 = 2.8 mg, 3.3%; LCMS(ESI): M+H+ = 271.1; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 5.75(s, 1H), 5.68(s, 1H), 5.31(s, 2H), 4.06-3.98(m, 2H), 3.15-3.03(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.28-2.20(m, 4H), 1.63-1.57(m, 1H), 1.23-1.13(m, 1H), 1.02-0.83(m, 4H), 0.70-0.61(m, 2H).
실시예 15.15: 7-[(3-사이클로프로필-5-메틸-피라졸-1-일)메틸]-3-[2-(하이드록시메틸)사이클로프로필]-2-메틸-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (피크 3, 거울상이성질체 1): 체류 시간 = 14.8분; 수율 = 6.9 mg, 8.2%; LCMS(ESI): M+H+ = 271.1; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 5.75(s, 1H), 5.57(s, 1H), 5.08(s, 2H), 4.04-4.00(m, 2H), 3.12-3.05(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.28-2.19(m, 4H), 1.94-1.86(m, 1H), 1.23-1.11(m, 1H), 1.02-0.86(m, 4H), 0.71-0.63(m, 2H).
실시예 15.16: 7-[(3- 사이클로프로필 -5- 메틸 - 피라졸 -1-일) 메틸 ]-3-[2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 ]-2- 메틸 - 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온 (피크 4, 거울상이성질체 2): 체류 시간 = 17.6분; 수율 = 14.6 mg, 17.4%; LCMS(ESI): M+H+ = 271.1; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 5.75(s, 1H), 5.57(s, 1H), 5.08(s, 2H), 4.04-4.00(m, 2H), 3.12-3.05(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.28-2.19(m, 4H), 1.94-1.86(m, 1H), 1.23-1.11(m, 1H), 1.02-0.86(m, 4H), 0.71-0.63(m, 2H).
하기 실시예를 이전 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
.
실시예 15.27: 5-에틸-3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-2- 메틸 -3-(피리미딘-5-일)-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00294
질소하에 1,4-다이옥산(2 mL) 중 3-브로모-7-[[5-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 15.1, 단계 3으로부터)(80 mg, 0.19 mmol), 1,4-다이옥산(2 mL), 칼륨 포스페이트(80 mg, 0.38 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(22 mg, 0.02 mmol) 및 물(0.2 mL)의 용액에 (피리미딘-5-일)보론산(47 mg, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 90℃에서 오일 욕에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 급랭하고, 다이클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)로 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 7-[[5-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-2-메틸-3-(피리미딘-5-일)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(18.9 mg, 24%)을 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 462.0; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 9.18(s, 1H), 8.82(s, 2H), 6.52(s, 1H), 5.70(s, 1H), 5.31(s, 2H), 2.80-2.72(m, 2H), 2.30(s, 3H), 1.34-1.29(m, 3H).
실시예 15.28 및 15.29: 7-((3- 사이클로프로필 -5-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일) 메틸 )-2- 메틸 -3-(피리미딘-5-일)-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온 및 7-((5-사 이클로 프로필-3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-2- 메틸 -3-(피리미딘-5-일)-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00295
단계 1: 3-브로모-7-((3-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일) 메틸 )-2- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온 및 3- 브로모 -7-((5- 사이클로 프로필-3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-2- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00296
CH3CN(10 mL) 중 3-브로모-7-(클로로메틸)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 4.1, 단계 6으로부터)(373 mg, 1.27 mmol)의 용액에 3-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(실시예 15.9, 단계 2로부터)(450 mg, 2.55 mmol), 세슘 카보네이트(223 mg, 0.68 mmol) 및 칼륨 요오다이드(160 mg)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하고 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 제조용 HPLC[엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19 x 150 mm; 이동상, 물과 함께 0.03% NH3.H2O 및 CH3CN(10분 이내에 10.0% CH3CN에서 32.0%까지 증가, 1분 이내에 100.0%까지 증가, 1분 이내에 100.0% 보유, 2분 이내에 10.0%로 감소); 검출기, UV 254 nm]로 정제하여 백색 고체로서 3-브로모-7-[[3-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(18 mg, 3%){LCMS(ESI): [M+H]+ = 434.9; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.36(s, 1H), 5.54(s, 1H), 5.21(s, 2H), 2.35(s, 3H), 1.90-2.01(m, 1H), 0.94-1.00(m, 2H), 0.71-0.79(m, 2H)} 및 백색 고체로서 3-브로모-7-[[5-사이클로프로필-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(54 mg, 10%){LCMS(ESI): [M+H]+ = 434.9; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.18(s, 1H), 5.66(s, 1H), 5.30(s, 2H), 2.36(s, 3H), 1.72-1.65(m, 1H), 1.03-0.98(m, 2H), 0.76-0.71(m, 2H)}을 수득하였다.
단계 4: 7-((3- 사이클로프로필 -5-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-2- 메틸 -3-(피리미딘-5-일)-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온( 실시예 15.28)
Figure pct00297
CH3CN(1.5 mL) 및 물(0.5 mL) 중 3-브로모-7-[[3-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(12 mg, 0.03 mmol)의 용액에 (피리미딘-5-일)보론산(7 mg, 0.060 mmol), 칼륨 포스페이트(12 mg, 0.06 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(2.0 mg, 10 mmol%)를 첨가하였다. 1시간 동안 100℃에서 질소 대기하에 교반한 후, 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄 중 1% 메탄올로 실리카 겔 크로마토그래피 정제하였다. 조질 생성물을 제조용 HPLC[선파이어 제조용 C18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19 x 150 mm; 이동상, 물과 함께 10 mmol NH4HCO3 및 CH3CN(8분 이내에 30.0% CH3CN에서 60.0%까지 증가, 2분 이내에 95.0%까지 증가, 2분 이내에 30.0%까지 감소); 검출기, UV 254/220 nm]로 정제하여 백색 고체로서 7-[[3-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-2-메틸-3-(피리미딘-5-일)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(6.1 mg, 51%)을 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 433.2; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.26(s, 1H), 8.70(s, 2H), 6.35(s, 1H), 5.49(s, 1H), 5.26(s, 2H), 2.29(s, 3H), 1.98-1.88(m, 1H), 0.99-0.93(m, 2H), 0.76-0.74(m, 2H).
단계 5: 7-((5- 사이클로프로필 -3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메 틸)-2- 메틸 -3-(피리미딘-5-일)-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온( 실시예 15.29)
Figure pct00298
CH3CN(1.5 mL) 및 물(0.5 mL) 중 3-브로모-7-[[5-사이클로프로필-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(33 mg, 0.08 mmol)의 용액에 (피리미딘-5-일)보론산(21 mg, 0.17 mmol), 칼륨 포스페이트(35 mg, 0.16 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(6 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 100℃에서 질소 대기하에 교반한 후, 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄 중 1% 메탄올로 크로마토그래피로 정제하였다. 조질 생성물을 제조용 HPLC[선파이어 제조용 C18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19 x 150 mm; 이동상, 물과 함께 10 mmol NH4HCO3 및 CH3CN(8분 이내에 30.0% CH3CN에서 60.0%까지 증가, 2분 이내에 95.0%까지 증가, 2분 이내에 30.0%까지 감소); 검출기, UV 254/220 nm]로 정제하여 백색 고체로서 7-[[5-사이클로프로필-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-2-메틸-3-(피리미딘-5-일)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(29.2 mg, 89%)을 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 433.2; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.26(s, 1H), 8.70(s, 2H), 6.18(s, 1H), 5.64(s, 1H), 5.35(s, 2H), 2.29(s, 3H), 1.77-1.68(m, 1H), 1.04-0.98(m, 2H), 0.75-0.70(m, 2H).
하기 실시예를 실시예 15.27, 15.28 및 15.29와 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00299
하기 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00300
방법 16:
실시예 16.1 및 16.2: 7-((5- 사이클로프로필 -3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피 라졸-1-일) 메틸 )-N,2- 다이메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카복스아미드 및 7-((3- 사이클로프로필 -5-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-N,2- 다이메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00301
단계 1: 에틸 2- 옥소부탄오에이트
Figure pct00302
질소의 불활성 대기로 퍼징되고 유지된 10 L 4-목 환저 플라스크 내에, 다이에틸 옥살레이트(300 g, 2.05 mol, 1.00 당량) 및 테트라하이드로푸란(4.4 L)을 넣은 후, -10℃에서 2시간에 걸쳐서 교반하면서 에틸 마그네슘 브로마이드(740 mL, 1.08 당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 -10℃에서 30분 동안 교반하고, 3 M 수소 클로라이드(500 mL)를 첨가하여 급랭하였다. 용액의 pH 값을 수소 클로라이드(3 몰/L)로 4로 조정하고, 생성된 용액을 다이클로로메탄(2 x 1 L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 클로라이드(1 x 2 L)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하여 황색 오일로서 에틸 2-옥소부탄오에이트(200 g, 조질)를 수득하였다.
단계 2: 에틸 3- 브로모 -2- 옥소부탄오에이트
Figure pct00303
10 L 4-목 환저 플라스크 내에, 에틸 2-옥소부탄오에이트(265 g, 2.04 mol, 1.00 당량), 클로로포름(5 L), AcOH(500 mL) 중 HBr의 용액 및 Br2(325 g, 2.03 mol, 1.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축하여 갈색 오일로서 에틸 3-브로모-2-옥소부탄오에이트(392.9 g, 92%)를 수득하였다.
단계 3: 에틸 2-아미노-5- 메틸 -1,3-티아졸-4- 카복실레이트
Figure pct00304
10 L 환저 플라스크 내에, 에틸 3-브로모-2-옥소부탄오에이트(392.9 g, 1.88 mol, 1.00 당량), 1,4-다이옥산(3.5 L), 및 티오우레아(143.8 g, 1.89 mol, 1.01 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 밤새 100℃에서 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 이어서, 고체를 여과로 수집하고, Et2O로 세척하고, 진공하에 건조하여 연갈색 고체로서 에틸 2-아미노-5-메틸-1,3-티아졸-4-카복실레이트(310 g, 89%)를 수득하였다.
단계 4: 2-아미노- N ,5- 다이메틸 -1,3-티아졸-4- 카복스아미드
Figure pct00305
1 L 압력 탱크 반응기 내에, 에틸 2-아미노-5-메틸-1,3-티아졸-4-카복실레이트(140 g, 751.75 mmol, 1.00 당량) 및 EtOH(500 mL) 중 30% 메틸아민을 넣었다. 생성된 용액을 밤새 85℃에서 교반하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(20/1)로 실리카 겔 컬럼 정제하여 황색 고체로서 2-아미노-N,5-다이메틸-1,3-티아졸-4-카복스아미드(80 g, 62%)를 수득하였다.
단계 5: 7-( 클로로메틸 )- N ,2- 다이메틸 -5-옥소-5 H -[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3- 카복스아미드
Figure pct00306
3 L 3-목 환저 플라스크 내에, 2-아미노-N,5-다이메틸-1,3-티아졸-4-카복스아미드(80 g, 467.24 mmol, 1.00 당량), 에틸 4-클로로-3-옥소부탄오에이트(154 g, 935.68 mmol, 2.00 당량) 및 다중 인산(PPA)(800 g)을 넣었다. 생성된 용액을 110℃에서 2시간 동안 교반하고, 80℃로 냉각하고, 물(100 mL)을 첨가하여 급랭하였다. 용액의 pH 값을 나트륨 하이드록사이드(10% 수성)로 8로 조정하였다. 고체를 여과 제거하고 여액을 다이클로로메탄(5 L x 5)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(20/1)로 실리카 겔 컬럼 정제하여 황갈색 고체로서 7-(클로로메틸)-N,2-다이메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(80 g, 63%)를 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 272; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.38(q, J = 4.8 Hz, 1H), 6.39(s, 1 H), 4.60(s, 2H), 2.74(d, J = 4.8 Hz, 3 H), 2.30(s, 3H).
단계 6: 7-((5-사이클로프로필-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)-N,2-다이메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(실시예 16.1) 및 7-((3- 사이클로프로필 -5-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-N,2-다 이 메틸-5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카복스아미드 ( 실시예 16.2)
Figure pct00307
CH3CN(10 mL) 중 7-(클로로메틸)-N,2-다이메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(100 mg, 0.37 mmol), 칼륨 요오다이드(30 mg, 0.19 mmol) 및 칼륨 카보네이트(100 mg, 0.74 mmol)의 용액에 5-사이클로프로필-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(실시예 15.9, 단계 2로부터)(80 mg, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 85℃에서 오일 욕에서 교반하였다. 여과 후, 고체를 제거하고 진공하에 농축하기 위해, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(2:1)로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 7-[[5-사이클로프로필-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-N,2-다이메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(50.4 mg, 33%){LCMS(ESI): [M+H]+ = 412.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.27(bs, 1H), 6.19(s, 1H), 5.64(s, 1H), 5.32(s, 2H), 3.03(m, 3H), 2.40(s, 3H), 1.71-1.65(m, 1H), 1.03-0.97(m, 2H), 0.76-0.66(m, 2H)} 및 백색 고체로서 7-[[3-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-N,2-다이메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(20.7 mg, 14%){LCMS(ESI): [M+H]+ = 411.9; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.36(s, 1H), 5.94(br, 1H), 5.56(s, 1H), 5.24(s, 2H), 3.03(m, 3H), 2.42(s, 3H), 1.98-1.89(m, 1H), 0.99-0.91(m, 2H), 0.76-0.66(m, 2H)}를 수득하였다.
실시예 16.3 및 16.4: 7-((5- 사이클로프로필 -3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-N-에틸-5-옥소-2-( 트라이플루오로메틸 )-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미 딘-3- 카복스아미드 및 7-((3- 사이클로프로필 -5-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-N-에틸-5-옥소-2-( 트라이플루오로메틸 )-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00308
단계 1: 메틸 2-아미노-5- 요오드티아졸 -4- 카복실레이트
Figure pct00309
다이클로로메탄(300 mL) 중 메틸 2-아미노-1,3-티아졸-4-카복실레이트(20 g, 0.13 mol)의 용액에 N-요오드숙신이미드(34 g, 0.15 mol)를 나눠서 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 Na2SO3(3 x 150 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하였다. 여과한 후, 여액을 농축하여 적색을 띤 고체로서 메틸 2-아미노-5-요오드-1,3-티아졸-4-카복실레이트(21 g, 58%)를 수득하였다.
단계 2: 메틸 5- 요오드티아졸 -4- 카복실레이트
Figure pct00310
테트라하이드로푸란(400 mL) 중 메틸 2-아미노-5-요오드-1,3-티아졸-4-카복실레이트(21 g, 0.074 mol)의 용액에 t-부틸니트라이트(11.5 g, 0.11 mol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 50℃에서 오일 욕에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 메틸 5-요오드-1,3-티아졸-4-카복실레이트(8 g, 40%)를 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 269.9; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.95(s, 1H), 3.97(s, 3H).
단계 3: 메틸 5-( 트라이플루오로메틸 )티아졸-4- 카복실레이트
Figure pct00311
N,N-다이메틸포름아미드(200 mL) 중 메틸 5-요오드-1,3-티아졸-4-카복실레이트(8.00 g, 29.7 mmol) 및 구리 요오다이드(8.70 g, 45.7 mmol)의 용액에 메틸 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설폰일)아세테이트(8.70 g, 45.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 80℃에서 오일 욕에서 교반하였다. 여과 후, 고체를 제거하고 진공하에 농축하기 위해, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 메틸 5-(트라이플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-카복실레이트(4 g, 64%)를 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 212.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.91(s, 1H), 4.00(s, 3H).
단계 4: N-에틸-5-( 트라이플루오로메틸 )티아졸-4- 카복스아미드
Figure pct00312
에탄올(10 mL) 중 메틸 5-(트라이플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-카복실레이트(1 g, 4.74 mmol) 및 에틸아민의 혼합물을 30 mL 밀봉관 내에 넣었다. 생성된 용액을 밤새 50℃에서 오일 욕에서 교반하였다. 진공하에 농축한 후, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 N-에틸-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-카복스아미드(400 mg, 38%)를 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 225.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.79(s, 1H), 7.42(br, 1H), 3.55-3.46(m, 2H), 1.27(m, 3H).
단계 5: 2- 브로모 -N-에틸-5-( 트라이플루오로메틸 )티아졸-4- 카복스아미드
Figure pct00313
테트라하이드로푸란(3 mL) 중 N-에틸-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-카복스아미드(200 mg, 0.89 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M; 1.1 mL, 2.70 mmol)을 -78℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 탄소 테트라브로마이드(900 mg, 2.70 mmol)를 -78℃에서 교반하면서 적가하였다. 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 반응 생성물을 빙수로 급랭하고, 다이클로로메탄(2 x 30 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)로 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 2-브로모-N-에틸-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-카복스아미드(40 mg, 15%)를 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 302.8, 304.8; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 3.53-3.44(m, 2H), 1.27(m, 3H).
단계 6: 2-아미노-N-에틸-5-( 트라이플루오로메틸 )티아졸-4- 카복스아미드
Figure pct00314
2-브로모-N-에틸-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-카복스아미드(500 mg, 1.65 mmol), 1,4-다이옥산(5 mL) 및 암모니아(5 mL)의 혼합물을 30 mL 밀봉관 내에 넣었다. 생성된 용액을 밤새 70℃에서 오일 욕에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(20 mL x 2)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)로 크로마토그래피로 정제하여 연황색 반고체로서 2-아미노-N-에틸-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-카복스아미드(250 mg, 63%)를 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 240.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.15(br, 1H), 5.24(br, 2H), 3.48-3.39(m, 2H), 1.22(m, 3H).
단계 7: 7-( 클로로메틸 )-N-에틸-5-옥소-2-( 트라이플루오로메틸 )-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00315
2-아미노-N-에틸-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-카복스아미드(250 mg, 1.05 mmol) 및 에틸 4-클로로-3-옥소부탄오에이트(350 mg, 2.13 mmol)의 혼합물에 다중 인산(5 g, 과잉)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 110℃에서 오일 욕에서 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물을 첨가하여 급랭하고, 용액의 pH 값을 수성 나트륨 하이드록사이드로 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(100 mL x 2)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/에틸 아세테이트(10:1)로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 7-(클로로메틸)-N-에틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(200 mg, 56%)를 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 339.9; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.49(s, 1H), 5.90(br, 1H), 4.41(s, 2H), 3.60-3.51(m, 2H), 1.22(m, 3H).
단계 8: 7-((5-사이클로프로필-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)-N-에틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드( 실시예 16.3) 및 7-((3- 사이클로프로필 -5-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-N-에틸-5-옥소-2-( 트라이플루오로메틸 )-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3-카 복스아미 드( 실시예 16.4)
Figure pct00316
아세토니트릴(8 mL) 중 7-(클로로메틸)-N-에틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(80 mg, 0.24 mmol) 및 칼륨 카보네이트(80 mg, 2.00 당량)의 용액에 5-사이클로프로필-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(실시예 15.9, 단계 2로부터)(50 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 80℃에서 오일 욕에서 교반하였다. 여과 후, 고체를 제거하고 진공하에 농축하기 위해, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/2)로 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 7-[[5-사이클로프로필-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-N-에틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(26.3 mg, 23%){LCMS(ESI): [M+H]+ = 480.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.20(s, 1H), 5.89(bs, 1H), 5.77(s, 1H), 5.35(s, 2H), 3.59-3.50(m, 2H), 1.73-1.61(m, 1H), 1.22(m, 3H), 1.07-1.00(m, 2H), 0.76-0.70(m, 2H)} 및 백색 고체로서 7-[[3-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-N-에틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(16.5 mg, 15%){LCMS(ESI): [M+H]+ = 480.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.38(s, 1H), 5.84(bs, 1H), 5.67(s, 1H), 5.25(s, 2H), 3.59-3.50(m, 2H), 1.98-1.89(m, 1H), 1.22(m, 3H), 0.99-0.91(m, 2H), 0.78-0.73(m, 2H)}를 수득하였다.
하기 실시예를 실시예 16.1, 16.2, 16.3, 및 16.4와 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00317
하기 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00318
방법 17
실시예 17.1: 2- 메틸 -5-옥소-7-((3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카보니트릴
Figure pct00319
단계 1: 3- 브로모 -2- 메틸 -7-((3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00320
CH3CN(5 mL) 중 3-브로모-7-(클로로메틸)-2-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 4.1, 단계 6으로부터)(300 mg, 0.76 mmol)의 용액에 3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(125 mg, 0.92 mmol), 칼륨 카보네이트(316 mg, 2.29 mmol) 및 칼륨 요오다이드(63 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 환류 가열하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(50/1)로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 3-브로모-2-메틸-7-[[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(200 mg, 67%)을 수득하였다.
단계 2: 2- 메틸 -5-옥소-7-((3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-5H-티 아졸로[3,2-a]피리미 딘-3- 카보니트릴
Figure pct00321
N,N-다이메틸포름아미드(2 mL) 중 3-브로모-2-메틸-7-[[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(120 mg, 0.31 mmol)의 용액에 구리(I) 시아나이드(32 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하여 반응 생성물을 급랭하였다. 고체를 여과 제거하고 여액을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/5)로 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 2-메틸-5-옥소-7-[[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카보니트릴(10.2 mg, 10%)을 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 340; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.59(m, 1H), 6.62(m, 1H), 5.99(s, 1H), 5.24(s, 2H), 2.67(s, 3H).
하기 실시예를 실시예 17.1과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00322
Figure pct00323
방법 18
실시예 18.1: 3-(1-하이드록시에틸)-2- 메틸 -7-((3-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일) 메틸 )-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00324
단계 1: 4- 브로모펜탄 -2,3- 다이온
Figure pct00325
클로로포름(30 mL) 중 펜탄-2,3-다이온(1.00 g, 9.99 mmol)의 용액에 아세트산(33 중량%; 3 방울) 중 브롬(1.60 g, 10.01 mmol) 및 수소 브로마이드를 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 50℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 농축하여 고체로서 4-브로모펜탄-2,3-다이온(1.79 g)을 수득하였다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 1-(2-아미노-5- 메틸티아졸 -4-일) 에탄온
Figure pct00326
에탄올(50 mL) 중 4-브로모펜탄-2,3-다이온(1.79 g, 10.00 mmol)의 용액에 티오우레아(760 mg, 9.98 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 100℃에서 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 여과하여 회백색 고체로서 1-(2-아미노-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)에탄-1-온(1.2 g, 65%)을 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 157.0.
단계 3: 3-아세틸-7-( 클로로메틸 )-2- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00327
1-(2-아미노-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)에탄-1-온(300 mg, 1.92 mmol)의 용액에 에틸 4-클로로-3-옥소부탄오에이트(474 mg, 2.88 mmol) 및 다중 인산(10 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 110℃에서 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 생성된 용액을 물(20 mL)로 희석하고, 용액의 pH 값을 8로 조정하였다. 생성된 용액을 추출하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유(1/1)로 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 3-아세틸-7-(클로로메틸)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(70.0 mg, 12%)을 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 257.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.46(s, 1H), 4.42(s, 2H), 2.52(s, 3H), 2.39(s, 3H).
단계 4: 3-아세틸-2- 메틸 -7-((3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00328
CH3CN(25 mL) 중 3-아세틸-7-(클로로메틸)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(200 mg, 0.78 mmol)의 용액에 칼륨 요오다이드(68 mg, 0.39 mmol), 칼륨 카보네이트(220 mg, 1.59 mmol) 및 3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(160 mg, 1.18 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 12시간 동안 80℃에서 오일 욕에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 급랭하고, 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/2)로 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 3-아세틸-2-메틸-7-[[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(195 mg, 70%)을 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 357.1; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.61(m, 1H), 6.62(m, 1H), 5.91(s, 1H), 5.25(s, 2H), 2.45(s, 3H), 2.38(s, 3H).
단계 5: 3-(1-하이드록시에틸)-2- 메틸 -7-((3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00329
메탄올(10 mL) 중 3-아세틸-2-메틸-7-[[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(30 mg, 0.08 mmol)의 용액에 나트륨 보론하이드라이드(13 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 12시간 동안 실온에서 오일 욕에서 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 수성 암모늄 클로라이드(10 ml)로 급랭하고, 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)로 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 3-(1-하이드록시에틸)-2-메틸-7-[[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(11.7 mg, 39%)을 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 359.0; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 7.94-7.93(m, 1H), 6.70(m, 1H), 5.97(s, 1H), 5.47-5.40(m, 1H), 5.38(m, 2H), 2.48(s, 3H), 1.52(m, 3H).
하기 실시예를 실시예 18.1과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00330
하기 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00331
방법 19
실시예 19.1: 7-(1-(5- 사이클로프로필 -3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)에틸)-3-(트랜스-2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 )-2- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00332
단계 1: 3-(트랜스-2-((t-부틸다이메틸실릴옥시)메틸)사이클로프로필)-7-((5-사 이클로프 로필-3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-2- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00333
다이클로로메탄(30 mL) 중 7-[[5-사이클로프로필-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-3-[트랜스-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 15.11로부터)(120 mg, 0.28 mmol)의 용액에 t-부틸다이메틸실릴클로라이드(177 mg, 1.18 mmol), 이미다졸(80 mg, 1.18 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(5 mg)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 50℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:2)로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 3-(2-[[(t-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸]사이클로프로필)-7-[[5-사이클로프로필-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(120 mg, 67%)을 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 539.0. 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 3-(트랜스-2-((t-부틸다이메틸실릴옥시)메틸)사이클로프로필)-7-(1-(5-사 이클로프로 필-3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)에틸)-2- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00334
테트라하이드로푸란(20 mL) 중 3-(2-[[(t-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸]사이클로프로필)-7-[[5-사이클로프로필-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(120 mg, 0.22 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(1.5 mL, 헥산 중 85%) 및 메틸 요오다이드(158 mg, 1.11 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물(20 mL)로 급랭하고, 다이클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고 진공하에 농축하였다. 이어서, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/2)로 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 3-(트랜스-2-[[(t-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸]사이클로프로필)-7-[1-[5-사이클로프로필-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]에틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(50 mg, 35%)을 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 553.0.
단계 3: 7-(1-(5-사이클로프로필-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에틸)-3-(트랜스-2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 )-2- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00335
에탄올(30 mL) 중 3-(트랜스-2-[[(t-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸]사이클로프로필)-7-[1-[5-사이클로프로필-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]에틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(50 mg, 0.09 mmol)의 용액에 에탄올(10 mL) 중 0.5% 수소 클로라이드를 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(100:1)로 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 7-[1-[5-사이클로프로필-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]에틸]-3-[트랜스-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(14.3 mg, 34%)을 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 439.0; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 6.18(s, 2H), 6.17(s, 1H), 5.59-5.54(m, 1H), 4.05-4.01(m, 1H), 3.14-3.07(m, 1H), 2.41(s, 3H), 2.28-2.22(m, 1H), 1.96-1.93(m, 3H), 1.69-1.64(m, 1H), 1.27-1.23(m, 1H), 1.03-0.72(m, 4H), 0.73-0.62(m, 2H).
하기 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00336
방법 20
실시예 20.1: 3-((3-(트랜스-2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 )-2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -7-일) 메틸 ) 벤조니트릴
Figure pct00337
단계 1: 3-((3- 브로모 -2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -7-일) 메틸 ) 벤조니트릴
Figure pct00338
1,4-다이옥산/H2O(3/1 mL) 중 3-브로모-7-(클로로메틸)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 4.1, 단계 6으로부터)(500 mg, 1.70 mmol)의 용액에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(198 mg, 0.17 mmol), 칼륨 포스페이트(726 mg, 3.42 mmol) 및 (3-시아노페닐)보론산(302 mg, 2.06 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하고, 염수(1 x 30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:2)로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 3-([3-브로모-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일]메틸)벤조니트릴(102 mg, 17%)을 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 360.0, 362.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.41(m, 4H), 6.04(s, 1H), 3.91(s, 2H), 2.35(s, 3H).
단계 2: 3-((3-(트랜스-2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 )-2- 메틸 -5-옥소-5H-티 아졸로[3,2-a]피리미 딘-7-일) 메틸 ) 벤조니트릴
Figure pct00339
CH3CN/H2O(3/1 ml) 중 3-((3-브로모-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일)메틸)벤조니트릴(80 mg, 0.22 mmol)의 용액에 [1,1'-비스(바이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(16.7 mg, 0.02 mmol), 나트륨 카보네이트(47.2 mg, 0.45 mmol) 및 칼륨 트랜스-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필트라이플루오로보레이트(실시예 4.1, 단계 2로부터)(79.3 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 1.5시간 동안 120℃에서 조사하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 염수(10 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하였다. 진공하에 농축한 후, 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(50:1)로 실리카 겔 컬럼 정제하여 백색 고체로서 3-([3-[트랜스-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일]메틸)벤조니트릴(16.6 mg, 21%)을 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 352.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.58(m, 3H), 7.50-7.44(m, 1H), 6.02(s, 1H), 4.04-4.00(m, 1H), 3.99(s, 2H), 3.20-3.13(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.26-2.25(m, 1H), 1.28-1.25(m, 1H), 1.05-1.00(m, 2H).
실시예 20.2: 3-((6- 플루오로 -3-(2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 )-2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -7-일) 메틸 ) 벤조니트릴
Figure pct00340
단계 1: 3-((3- 브로모 -6- 플루오로 -2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -7-일) 메틸 ) 벤조니트릴
Figure pct00341
1,4-다이옥산/H2O(3/1, 4 mL) 중 3-브로모-7-(클로로메틸)-6-플루오로-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 4.29, 단계 1로부터)(130 mg, 0.42 mmol)의 용액에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(48 mg, 0.04 mmol), 칼륨 포스페이트(179 mg, 0.84 mmol), 및 (3-시아노페닐)보론산(74 mg, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 80℃에서 교반한 후, 생성된 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)로 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 3-([3-브로모-6-플루오로-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일]메틸)벤조니트릴(36 mg, 23%)을 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 377.9.
단계 2: 3-((6- 플루오로 -3-(트랜스-2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 )-2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -7-일) 메틸 ) 벤조니트릴
Figure pct00342
불활성 질소 대기하에 CH3CN/H2O(3/1 mL) 중 3-([3-브로모-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일]메틸)-2-플루오로벤조니트릴(100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 [1,1'-비스(바이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(20 mg, 0.03 mmol), 나트륨 카보네이트(56.2 mg, 0.53 mmol), 및 칼륨 트랜스-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필트라이플루오로보레이트(실시예 4.1, 단계 2로부터)(94.4 mg, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 90분 동안 120℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(50:1)로 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 2-플루오로-3-([3-[트랜스2-(하이드록시메틸)사이클로프로필]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일]메틸)벤조니트릴(9.9 mg, 10%)을 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 370.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.57(s, 1H), 7.55-7.52(m, 2H), 7.41-7.40(m, 1H), 4.06-3.96(m, 3H), 3.22-3.17(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.30-2.10(m, 1H), 1.34-1.25(m, 1H), 1.06-0.98(m, 2H).
하기 실시예를 실시예 20.1 및 20.2와 유사한 방식을 제조하였다:
Figure pct00343
하기 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
방법 21
실시예 21.1: 7-(3- 시아노벤질 )-N,2- 다이메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00347
단계 1: 7-(3- 시아노벤질 )-N,2- 다이메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3-카 복스아미 드
Figure pct00348
7-(클로로메틸)-N,2-다이메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(실시예 16.1, 단계 5로부터)(50 mg, 0.18 mmol), (3-시아노페닐)보론산(56 mg, 0.38 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(20 mg, 0.019 mmol), 칼륨 포스페이트(80 mg, 0.38 mmol), 1,4-다이옥산(1.5 mL) 및 물(0.5 mL)을 10 mL 밀봉관 내에 넣었다. 생성된 용액을 2시간 동안 80℃에서 오일 욕에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 생성된 혼합물을 CH2Cl2(20 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(20:1)로 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 7-[(3-시아노페닐)메틸]-N,2-다이메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(29.1 mg, 47%)를 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 339.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.40(m, 4H), 6.08(s, 1H), 5.96(br, 1H), 3.90(s, 2H), 3.05(m, 3H), 2.41(s, 3H).
하기 실시예를 실시예 21.1과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
실시예 21.18: N-에틸-2- 메틸 -5-옥소-7-((6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일) 메틸 )-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00354
단계 1: 비스 ( 피나콜라토 )다이보론
Figure pct00355
질소하에 1,4-다이옥산(10 mL) 중 2-브로모-6-(트라이플루오로메틸)피리딘(500 mg, 2.21 mmol)의 용액에 칼륨 아세테이트(862 mg, 8.78 mmol), [1,1'-비스(바이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(330 mg, 0.45 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(609 mg, 2.40 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 12시간 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 진공하에 농축하여 흑색 고체로서 [6-(트라이플루오로메틸)이리딘-2-일]보론산(500 mg, 조질)을 수득하였다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 191.9.
단계 2: N-에틸-2- 메틸 -5-옥소-7-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 이리딘 -2-일) 메틸 )-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00356
질소하에 1,4-다이옥산(2 mL) 중 7-(클로로메틸)-N-에틸-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(실시예 16.1, 단계 5와 유사한 방법으로 제조됨)(50 mg, 0.17 mmol)의 용액에 나트륨 카보네이트(36 mg, 0.34 mmol), [6-(트라이플루오로메틸)이리딘-2-일]보론산(50 mg, 0.26 mmol), [1,1'-비스(바이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(13 mg, 0.02 mmol), 및 물(0.2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사로 20분 동안 120℃에서 조사하였다. 이어서, 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(20:1)로 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 N-에틸-2-메틸-5-옥소-7-[[6-(트라이플루오로메틸)이리딘-2-일]메틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(22.8 mg, 33%)를 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ 397.1; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.81(m, 1H), 7.60(m, 1H), 7.53(m, 1H), 6.26(s, 1H), 5.89(s, 1H), 4.15(s, 2H), 3.51(m, 2H), 2.41(s, 3H), 1.28(m, 3H).
실시예 21.19: N-에틸-7-(2-에틸-4,5- 다이플루오로벤질 )-2- 메틸 -5-옥소-5H-티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00357
단계 1: 1-(벤질옥시)-2-브로모-4,5-다이플루오로벤젠
Figure pct00358
CH3CN(10 mL) 중 2-브로모-4,5-다이플루오로페놀(500 mg, 2.39 mmol, 1.00 당량) 및 칼륨 카보네이트(800 mg, 5.80 mmol)의 혼합물에 (브로모메틸)벤젠(610 mg, 3.57 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 80℃에서 오일 욕에서 교반하였다. 여과 후, 고체를 제거하고 농축하기 위해, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:30)로 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 1-(벤질옥시)-2-브로모-4,5-다이플루오로벤젠(600 mg, 84%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.32(m, 5H), 6.82-6.76(m, 1H), 5.10(s, 2H).
단계 2: 1-(벤질옥시)-4,5-다이플루오로-2-비닐벤젠
Figure pct00359
1-(벤질옥시)-2-브로모-4,5-다이플루오로벤젠(560 mg, 1.87 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(200 mg, 0.19 mmol), 칼륨 포스페이트(800 mg, 3.78 mmol), 1,4-다이옥산(10 mL), 물(1 mL) 및 2-에텐일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(580 mg, 3.77 mmol)을 30 mL 밀봉관 내에 넣었다. 반응 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 오일 욕에서 교반하였다. 여과 후, 고체를 제거하고 농축하기 위해, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)로 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 1-(벤질옥시)-2-에텐일-4,5-다이플루오로벤젠(350 mg, 76%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.29(m, 6H), 7.07-6.95(m, 1H), 6.81-6.71(m, 1H), 5.69-5.63(m, 1H), 5.29-5.25(m, 1H), 5.04(s, 2H).
단계 3: 2-에틸-4,5-다이플루오로페놀
Figure pct00360
메탄올(10 mL) 중 1-(벤질옥시)-2-에텐일-4,5-다이플루오로벤젠(350 mg, 1.42 mmol)의 혼합물에 탄소상 팔라듐(20 mg)을 첨가하였다. 생성된 반응 생성물을 밤새 실온에서 1 atm의 수소 대기하에 교반하였다. 촉매를 제거하기 위해 여과 후, 여액을 진공하에 농축하여 연황색 오일로서 2-에틸-4,5-다이플루오로페놀(200 mg, 89%)을 수득하였다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 2-에틸-4,5- 다이플루오로페닐 트라이플루오로메탄설포네이트
Figure pct00361
다이클로로메탄(10 mL) 중 2-에틸-4,5-다이플루오로페놀(200 mg, 1.26 mmol) 및 트라이에틸아민(260 mg, 2.58 mmol)의 혼합물에 트라이플루오로아세트산 무수물(680 mg, 2.42 mmol)을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물을 첨가하여 급랭하고, 다이클로로메탄(10 mL x 2)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하여 연황색 오일로서 2-에틸-4,5-다이플루오로페닐 트라이플루오로메탄설포네이트(180 mg, 50%)를 수득하였다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: 2-(2-에틸-4,5- 다이플루오로페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란
Figure pct00362
1,4-다이옥산(5 mL) 중 2-에틸-4,5-다이플루오로페닐 트라이플루오로메탄설포네이트(180 mg, 0.62 mmol), [1,1'-비스(바이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(50 mg, 0.07 mmol), 칼륨 아세테이트(120 mg, 1.23 mmol)의 혼합물에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(240 mg, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 90℃에서 오일 욕에서 질소 대기하에 교반하였다. 여과 후, 고체를 제거하고 농축하기 위해, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)로 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 2-(2-에틸-4,5-다이플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(140 mg, 84%)을 수득하였다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6: N-에틸-7-(2-에틸-4,5- 다이플루오로벤질 )-2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00363
7-(클로로메틸)-N-에틸-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(실시예 16.1, 단계 5와 유사한 방법으로 제조됨)(100 mg, 0.35 mmol, 1.00 당량), 2-(2-에틸-4,5-다이플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(140 mg, 0.52 mmol, 1.50 당량), [1,1'-비스(바이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(30 mg, 0.10 당량), 나트륨 카보네이트(75 mg, 2.00 당량), 1,4-다이옥산(3 mL) 및 물(0.3 mL)을 밀봉관(10 mL) 내에 넣었다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사로 30분 동안 120℃에서 조사하였다. 생성된 용액을 다이클로로메탄(30 mL)으로 희석하고, 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(40:1)로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 N-에틸-7-[(2-에틸-4,5-다이플루오로페닐)메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(17.9 mg, 13%)를 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 392.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.04-6.91(m, 2H), 5.88(s, 1H), 5.82(br, 1H), 3.84(s, 2H), 3.58-3.48(m, 2H), 2.59-2.52(m, 2H), 2.42(s, 3H), 1.28(m, 3H), 1.17(m, 3H).
실시예 21.20: 7-[[3-( 다이플루오로메틸 )-2- 플루오로 - 페닐 ] 메틸 ]-N-에틸-2-메틸-5-옥소- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00364
단계 1: 3- 브로모 -2- 플루오로벤즈알데하이드
Figure pct00365
다이클로로메탄(50 mL) 중 (3-브로모-2-플루오로-페닐)메탄올(2.750 g, 13.413 mmol)의 용액에 망간 다이옥사이드(9.32 g, 107.31 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 완료되면, 반응 생성물을 규조토를 통해 여과하고, 다이클로로메탄으로 세척하여 백색 고체로서 3-브로모-2-플루오로-벤즈알데하이드(2.24 g, 83%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.19(dt, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 8.05(tdd, J = 6.8, 3.1, 1.5 Hz, 1H), 7.85(ddt, J = 7.9, 6.4, 1.5 Hz, 1H), 7.37(tdt, J = 7.8, 1.6, 0.8 Hz, 1H).
단계 2: 1- 브로모 -3-( 다이플루오로메틸 )-2- 플루오로벤젠
Figure pct00366
불활성 대기하에 다이클로로메탄(30 mL, 468.0 mmol) 중 3-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(1980 mg, 9.5581 mmol)의 용액에 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(2.53 mL, 19.116 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 조심스럽게 급랭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고, 유기 층을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 및 염수로 세척한 후, 건조 농축하고, 크로마토그래피(20분간에 걸쳐서 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-브로모-3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로벤젠(1.35 g, 61%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93(ddq, J = 7.9, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.66(ddq, J = 7.6, 6.4, 1.2 Hz, 1H), 7.33(td, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.24(t, J = 54.1 Hz, 1H).
단계 3: 2-[3-( 다이플루오로메틸 )-2- 플루오로 - 페닐 ]-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-다 이옥사 보롤란
Figure pct00367
1,4-다이옥산(15 mL) 중 1-브로모-3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로벤젠(1.18 g, 5.09 mmol) 및 비스(피나콜라토)다이보론(2.59 g, 10.2 mmol), 1,1'-비스(바이페닐포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드(280 mg, 0.382 mmol) 및 칼륨 아세테이트(1.50 g, 15.3 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 농축하였다. 조질 물질을 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 연황색 고체로서 2-[3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(1.11 g, 80%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86-7.73(m, 2H), 7.36(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18(t, J = 54.4 Hz, 1H), 1.31(s, 12H).
단계 4: 7-[[3-( 다이플루오로메틸 )-2- 플루오로 - 페닐 ] 메틸 ]-N-에틸-2- 메틸 -5-옥소- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00368
아세토니트릴(3 mL) 및 물(0.75 mL) 중 7-(클로로메틸)-N-에틸-2-메틸-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(실시예 16.1, 단계 5와 유사한 방법으로 제조됨)(75 mg, 0.262 mmol), 2-[3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(214 mg, 0.787 mmol), 1,1'-비스(바이페닐포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드(14.4 mg, 0.0197 mmol) 및 칼륨 카보네이트(110 mg, 0.787 mmol)의 혼합물을 120℃에서 마이크로파에서 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 농축하였다. 조질 물질을 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 7-[[3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로-페닐]메틸]-N-에틸-2-메틸-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(49.6 mg, 47%)를 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 396.1; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.37(t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.55(q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38-7.02(m, 2H), 6.08(s, 1H), 3.97(s, 2H), 3.27-3.16(m, 2H), 2.29(s, 3H), 1.09(t, J = 7.2 Hz, 3H).
하기 실시예를 실시예 21.18, 21.19 및 21.20과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00369
Figure pct00370
실시예 21.25: 7-(3- 사이클로프로필 -2- 플루오로벤질 )-N-에틸-2- 메틸 -5-옥소-5H-티 아졸로[3,2-a]피리미 딘-3- 카복스아미드
Figure pct00371
다이옥산(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중 7-[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]-N-에틸-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(실시예 21.14와 유사한 방법으로 제조됨)(70 mg, 0.18 mmol)의 용액에 사이클로프로필보론산(35 mg, 0.41 mmol), 팔라듐 아세테이트(28 mg, 0.12 mmol) 및 트라이사이클로헥실포스핀(21 mg)을 첨가하였다. 밤새 90℃에서 질소 대기하에 교반한 후, 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄 중 2% 메탄올을 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 조질 생성물을 제조용 HPLC[선파이어 제조용 C18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19 x 150 mm; 이동상 A, 물과 함께 10 mmol NH4HCO3 및 이동상 B, CH3CN; 10분 이내에 50.0% CH3CN에서 82.0%까지 증가, 2분 이내에 50.0%까지 감소; 검출기, UV 254/220 nm]로 정제하여 백색 고체로서 7-[(3-사이클로프로필-2-플루오로페닐)메틸]-N-에틸-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(16.8 mg, 24%)를 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 386.10; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.26-6.96(m, 2H), 6.96-6.78(m, 1H), 6.05(s, 1H), 5.85(br, 1H), 3.95(s, 2H), 3.58-3.42(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.10-2.02(m, 1H), 1.28(m, 3H), 1.00-0.94(m, 2H), 0.73-0.68(m, 2H).
실시예 21.26: 7-(3- 시아노 -2- 플루오로벤질 )-N-에틸-6- 플루오로 -5-옥소-5H-티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00372
단계 1: 7-(3- 시아노 -2- 플루오로벤질 )-N-에틸-5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00373
1,4-다이옥산/물(2 mL/0.5 mL) 중 7-(클로로메틸)-N-에틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(실시예 16.1, 단계 5와 유사한 방법으로 제조됨)(100 mg, 0.37 mmol)의 용액에 (3-시아노-2-플루오로페닐)보론산(121 mg, 0.73 mmol), [1,1'-비스(바이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(28 mg, 0.04 mmol), 및 나트륨 카보네이트(78 mg, 0.74 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파로 45분 동안 100℃에서 조사하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하고, 다이클로로메탄/메탄올(30:1)로 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 7-[(3-시아노-2-플루오로페닐)메틸]-N-에틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(69 mg, 53%)를 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 357.0.
단계 2: 7-(3- 시아노 -2- 플루오로벤질 )-N-에틸-6- 플루오로 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00374
CH3CN(3 mL) 중 7-[(3-시아노-2-플루오로페닐)메틸]-N-에틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(30 mg, 0.08 mmol)의 용액에 셀렉트플루오르(등록상표)(30 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1.5시간 동안 75℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축하고, 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(30:1)로 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 7-[(3-시아노-2-플루오로페닐)메틸]-N-에틸-6-플루오로-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(8 mg, 25%)를 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 375.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.65(m, 2H), 7.58(s, 1H), 7.36-7.31(m, 1H), 4.20(s, 2H), 3.33-3.31(m, 2H), 1.29-1.10(m, 3H).
실시예 21.27: 7-(3- 시아노 -2- 플루오로벤질 )-6- 플루오로 -N,N- 다이메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00375
단계 1: 7-( 클로로메틸 )-6- 플루오로 -N,N- 다이메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00376
CH3CN(10 mL) 중 7-(클로로메틸)-N,2-다이메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(실시예 16.1, 단계 5로부터)(500 mg, 1.84 mmol)의 용액에 셀렉트플루오르(등록상표)(980 mg, 2.76 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 4시간 동안 75℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/에틸 아세테이트(5:1)로 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 7-(클로로메틸)-6-플루오로-N,2-다이메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(110 mg, 21%)를 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 290.0.
단계 2: 7-(3- 시아노 -2- 플루오로벤질 )-6- 플루오로 -N,N- 다이메틸 -5-옥소-5H-티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00377
질소하에 1,4-다이옥산(2 mL) 중 7-(클로로메틸)-6-플루오로-N,2-다이메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(100 mg, 0.35 mmol)의 용액에 (3-시아노-2-플루오로페닐)보론산(86 mg, 0.52 mmol), 나트륨 카보네이트(74 mg, 0.70 mmol), [1,1'-비스(바이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(26 mg, 0.04 mmol), 및 물(0.2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파로 20분 동안 120℃에서 조사하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/에틸 아세테이트(2:3)로 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 7-[(3-시아노-2-플루오로페닐)메틸]-6-플루오로-N,N-다이메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(18 mg, 14%)를 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 374.9; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.56(m, 2H), 7.21(m, 1H), 5.97(s, 1H), 4.09(m, 2H), 3.05(m, 3H), 2.41(s, 3H).
하기 실시예를 실시예 21.26 및 21.27과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00378
하기 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00379
Figure pct00380
Figure pct00381
Figure pct00382
Figure pct00383
Figure pct00384
Figure pct00385
Figure pct00386
Figure pct00387
Figure pct00388
Figure pct00389
방법 22
실시예 22.1: N-에틸-7-(1-(2- 플루오로 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )에틸)-2-메틸-5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00390
단계 1: N-에틸-7-(1-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드
Figure pct00391
테트라하이드로푸란(20 mL) 중 N-에틸-7-[[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(실시예 21.12로부터)(200 mg, 0.48 mmol)의 -78℃ 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M; 1 mL)을 첨가하였다. -78℃에서 30분 후, 요오드메탄(235 mg, 1.66 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물(20 mL)로 급랭하고, 다이클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(50:1)로 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 N-에틸-7-[1-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(52.7 mg, 25%)를 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 428.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.48(m, 2H), 7.20-7.19(m, 1H), 6.13(s, 1H), 5.92(m, 1H), 4.42-4.34(m, 2H), 3.56-3.48(m, 2H), 2.40(s, 3H), 1.64-1.62(m, 3H), 1.30-1.25(m, 3H).
하기 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00392
방법 23
실시예 23.1: 3-((3-(2- 시아노사이클로프로필 )-2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -7-일) 메틸 ) 벤조니트릴
Figure pct00393
단계 1: 3-((3- 브로모 -2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -7-일) 메틸 ) 벤조니트릴
Figure pct00394
1,4-다이옥산/H2O(3/1 mL) 중 3-브로모-7-(클로로메틸)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 4.1, 단계 6으로부터)(500 mg, 1.70 mmol)의 용액에 (3-시아노페닐)보론산(300 mg, 2.04 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(197 mg, 0.17 mmol) 및 칼륨 포스페이트(730 mg, 3.44 mmo)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 생성된 혼합물을 염수(30 mL)로 세척하고, 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:2)로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 연갈색 고체로서 3-([3-브로모-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일]메틸)벤조니트릴(522 mg, 85%)을 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 360.0, 362.0.
단계 2: 에틸 2-(7-(3- 시아노벤질 )-2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3-일) 사이클로프로판카복실레이트
Figure pct00395
CH3CN/H2O(3/1 mL) 중 3-([3-브로모-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일]메틸)벤조니트릴(200 mg, 0.56 mmol)의 용액에 에틸 2-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)사이클로프로판-1-카복실레이트(실시예 4.18, 단계 1로부터)(267 mg, 1.11 mmol), [1,1'-비스(바이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(42 mg, 0.06 mmol) 및 칼륨 카보네이트(154 mg, 1.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 1.5시간 동안 120℃에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 염수(20 mL)로 세척하고, 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(50:1)로 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 에틸 7-[(3-시아노페닐)메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복실레이트(68 mg 35%)를 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 394.0.
단계 3: 2-(7-(3- 시아노벤질 )-2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3-일) 사이클로프로판카복실산
Figure pct00396
THF/H2O(2/1 mL) 중 7-[(3-시아노페닐)메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로판-1-카복실레이트(68 mg, 0.17 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드(73 mg, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액의 pH를 염산 용액(수성)으로 7로 조정하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고 진공하에 농축하여 갈색 고체로서 2-[7-[(3-시아노페닐)메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로판-1-카복실산(80 mg, 조질)을 수득하였다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 366.0.
단계 4: 2-(7-(3- 시아노벤질 )-2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3-일) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00397
테트라하이드로푸란(5 mL) 중 2-[7-[(3-시아노페닐)메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로판-1-카복실산(80 mg, 0.22 mmol)의 용액에 프로판-2-일 클로로포름에이트(40.4 mg, 0.33 mmol), 트라이에틸아민(44 mg, 0.43 mmol) 및 암모니아(2 mL, 물 중 25 중량%)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 진공하에 농축하고, 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(30:1)로 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 2-[7-[(3-시아노페닐)메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로판-1-카복스아미드(21 mg, 26%)를 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 364.9.
단계 5: 3-((3-(2- 시아노사이클로프로필 )-2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -7-일) 메틸 ) 벤조니트릴
Figure pct00398
메틸렌 클로라이드(10 mL) 중 2-[7-[(3-시아노페닐)메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로판-1-카복스아미드(17 mg, 0.05 mmol)의 용액에 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.25 mL) 및 에톡시포스폰오일 다이클로라이드(0.25 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물(30 mL)로 급랭하고, 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(50:1)로 실리카 겔 컬럼 정제하여 회백색 고체로서 3-[[3-(2-시아노사이클로프로필)-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일]메틸]벤조니트릴(12.6 mg, 78%)을 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 347.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.60(m, 3H), 7.53-7.47(m, 1H), 6.16(s, 1H), 3.94(s, 2H), 2.92-2.88(m, 1H), 2.39(s, 3H), 1.96-1.92(m, 1H), 1.81-1.74(m, 1H), 1.59-1.52(m, 1H).
실시예 23.2: 3-((3-(2- 시아노사이클로프로필 )-2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -7-일) 메틸 )-2- 플루오로벤조니트릴
Figure pct00399
단계 1: 3-((3- 브로모 -2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -7-일) 메틸 )-2- 플루오로벤조니트릴
Figure pct00400
3-브로모-7-(클로로메틸)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 4.1, 단계 6으로부터)(500 mg, 1.70 mmol), 칼륨 포스페이트(733 mg, 3.45 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(198 mg, 0.17 mmol), (3-시아노-2-플루오로페닐)보론산(339 mg, 2.06 mmol), 1,4-다이옥산(6 mL) 및 물(1 mL)의 혼합물을 밤새 80℃에서 30 mL 밀봉관 내에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 염수로 희석하고, 다이클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(80:1)로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 3-([3-브로모-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일]메틸)-2-플루오로벤조니트릴(70 mg, 11%)을 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 378.
단계 2: 3-((3-(2- 시아노사이클로프로필 )-2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -7-일) 메틸 )-2- 플루오로벤조니트릴
Figure pct00401
1,4-다이옥산/H2O(2 mL/0.5 mL) 중 3-([3-브로모-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일]메틸)-2-플루오로벤조니트릴(100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(31 mg, 0.03 mmol), 칼륨 포스페이트(112 mg, 0.53 mmol), 및 칼륨 트랜스-2-시아노사이클로프로필트라이플루오로보레이트(실시예 4.1, 단계 2와 유사한 방법으로 제조됨)(92 mg, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 제거하기 위해 여과한 후, 여액을 진공하에 농축하고, 다이클로로메탄/메탄올(100:1)로 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 3-[[3-(2-시아노사이클로프로필)-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일]메틸]-2-플루오로벤조니트릴(16 mg, 17%)을 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 364.9; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.54(m, 2H), 7.28-7.21(m, 1H), 6.03(s, 1H), 3.94(s, 2H), 3.00-2.94(m, 1H), 2.43(s, 3H), 1.90-1.80(m, 1H), 1.79-1.70(m, 1H), 1.45-1.35(m, 1H).
하기 실시예를 실시예 23.1 및 23.2와 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00402
하기 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00403
방법 24
실시예 24.1: 2- 메틸 -3-(피리미딘-5-일)-7-(3-( 트라이플루오로메틸 )벤질)-5H-티 아졸로[3,2-a]피리미 딘-5-온
Figure pct00404
1,4-다이옥산(2 mL) 중 3-브로모-2-메틸-7-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 21.1, 단계 1과 유사한 방법으로 제조됨)(60 mg, 0.15 mmol)의 용액에 (피리미딘-5-일)보론산(37 mg, 0.30 mmol), 칼륨 포스페이트(64 mg, 0.30 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(17 mg, 0.01 mmol) 및 물(0.2 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 90℃에서 오일 욕에서 교반하였다. 생성된 용액을 물(10 mL)로 급랭하고, 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 이어서, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:2.5)로 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 2-메틸-3-(피리미딘-5-일)-7-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(27.7 mg, 46%)을 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H+41]+ 444.1; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 9.18(s, 1H), 8.82(s, 2H), 7.65-7.55(m, 4H), 6.11(s, 1H), 4.03(s, 2H), 2.28(s, 3H).
하기 실시예를 실시예 24.1과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00405
하기 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00406
Figure pct00407
방법 25
실시예 25.1: 7-(3- 시아노 -2- 플루오로벤질 )-2- 메틸 -5-옥소-N-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00408
단계 1: 에틸 7-(3- 시아노 -2- 플루오로벤질 )-2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카복실레이트
Figure pct00409
다이옥산(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중 에틸 7-(클로로메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복실레이트(500 mg, 1.74 mmol)의 용액에 (3-시아노-2-플루오로페닐)보론산(375 mg, 2.27 mmol), 나트륨 카보네이트(370 mg, 3.49 mmol) 및 [1,1'-비스(바이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(77 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 20분 동안 120℃에서 질소 대기하에 교반한 후, 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄 중 10% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 에틸 7-[(3-시아노-2-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복실레이트(23.1 mg, 18%)를 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 372.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.66(m, 2H), 7.36-7.31(m, 1H), 6.19(s, 1H), 4.44-4.37(m, 2H), 4.06(s, 2H), 2.43(s, 3H), 1.36(m, 3H).
단계 2: 7-(3- 시아노 -2- 플루오로벤질 )-2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카복실산
Figure pct00410
테트라하이드로푸란(3 mL) 중 에틸 7-[(3-시아노-2-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복실레이트(실시예 21.1과 유사한 방법으로 제조됨)(100 mg, 0.27 mmol)의 용액에 물(3 mL) 중 리튬 하이드록사이드(64 mg, 2.67 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(20 mL) 및 물(5 mL)로 희석하였다. 수층의 pH 값을 수소 클로라이드로 6으로 조정하였다. 생성된 용액을 다이클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하여 갈색 고체로서 7-[(3-시아노-2-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복실산(22 mg, 24%)을 수득하였다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 344.0.
단계 3: 7-(3- 시아노 -2- 플루오로벤질 )-2- 메틸 -5-옥소-N-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00411
N,N-다이메틸포름아미드(9 mL) 중 7-[(3-시아노-2-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복실산(60 mg, 0.17 mmol)의 용액에 2,2,2-트라이플루오로에탄-1-아민(36 mg, 0.36 mmol), N-하이드록시벤조트라이아졸(36 mg, 0.27 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(66 mg, 0.51 mmol) 및 1,1'-티오카본일다이이미다졸(48 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 5시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 물(5 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 다이클로로메탄(20 mL x 3)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄 중 1% 메탄올로 크로마토그래피로 정제하였다. 조질 생성물을 제조용 HPLC[선파이어 제조용 C18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19 x 150 mm; 이동상, 물과 함께 10 mmol NH4HCO3 및 CH3CN(10분 이내에 50.0% CH3CN에서 82.0%까지 증가, 2분 이내에 50.0%까지 감소); 검출기, UV 254/220 nm]로 정제하여 백색 고체로서 7-[(3-시아노-2-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-5-옥소-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(20.8 mg, 28%)를 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ 424.95; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 7.72-7.66(m, 2H), 7.36-7.31(m, 1H), 6.19(s, 1H), 4.15-4.06(m, 4H), 2.40(s, 3H).
하기 실시예를 실시예 25.1과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00412
방법 26
실시예 26.1: 7-(3- 시아노벤질 )-2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3-카 보니트 릴
Figure pct00413
단계 1: 7-(3- 시아노벤질 )-2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카보니트릴
Figure pct00414
불활성 대기하에 N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중 3-([3-브로모-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일]메틸)벤조니트릴(실시예 21.1, 단계 1로부터)(100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 구리 시아나이드(49 mg, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(50:1)로 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 7-[(3-시아노페닐)메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카보니트릴(8.4 mg, 10%)을 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ = 306.9; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.56(m, 2H), 7.51-7.41(m, 2H), 6.17(s, 1H), 3.91(s, 2H), 2.65(s, 3H).
하기 실시예를 실시예 26.1과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00415
하기 화합물을 본원에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00416
Figure pct00417
Figure pct00418
Figure pct00419
Figure pct00420
실시예 12: 3-[2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 ]-2- 메틸 -7-[3-( 트라이플루오로메틸 ) 페녹시 ]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00421
단계 1: 7- 하이드록시 -2- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00422
자일렌(300 mL) 중 5-메틸-1,3-티아졸-2-아민(10 g, 87.6 mmol)의 용액에 1,3-다이메틸 프로판다이오에이트(23 g, 174 mmol)를 첨가하고, 밤새 150℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 연갈색 고체로서 7-하이드록시-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(14.6 g, 91%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 183.0;
단계 2: 7- 클로로 -2- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00423
인 옥시클로라이드(250 mL, 2.68 mol) 중 7-하이드록시-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(30 g, 165 mmol)의 용액을 5시간 동안 110℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/에틸 아세테이트(30/1)로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 7-클로로-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(2.34 g, 7%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 201.0.
단계 3: 2- 메틸 -7-(3-( 트라이플루오로메틸 ) 페녹시 )-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00424
N,N-다이메틸포름아미드(50 mL) 중 7-클로로-2-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(500 mg, 2.50 mmol)의 용액에 3-(트라이플루오로메틸)페놀(808 mg, 5 mmol) 및 칼륨 카보네이트(1.03 g, 7.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 100℃에서 교반하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(50/1)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 2-메틸-7-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(500 mg, 61%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 327.0.
단계 4: 3- 브로모 -2- 메틸 -7-[3-( 트라이플루오로메틸 ) 페녹시 ]-5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00425
테트라하이드로푸란(30 mL) 중 2-메틸-7-[3-(트라이플루오로메틸)페녹시]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(500 mg, 1.53 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(1.5 mL, 2.5 몰/L)을 -78℃에서 질소의 불활성 대기하에 적가하고, 반응 생성물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온(300 mg, 1.69 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 생성된 용액의 온도를 서서히 실온으로 올렸다. 반응 생성물을 물(30 mL)로 급랭한 후 추출하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/석유 에터(10/1)로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 3-브로모-2-메틸-7-[3-(트라이플루오로메틸)페녹시]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(100 mg, 13%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 405.0.
단계 5: 3-[2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 ]-2- 메틸 -7-[3-( 트라이플루오로메틸 ) 페녹시 ]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00426
아세토니트릴/물(2 mL/0.5 mL) 중 3-브로모-2-메틸-7-[3-(트라이플루오로메틸)페녹시]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(30 mg, 0.07 mmol)의 용액에 비스(바이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(6 mg, 0.01 mmol), 나트륨 카보네이트(16 mg, 0.15 mmol), 및 칼륨 트랜스-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필트라이플루오로보레이트(26 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파로 90분 동안 120℃에서 조사한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(50/1)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 3-[2-(하이드록시메틸)사이클로프로필]-2-메틸-7-[3-(트라이플루오로메틸)페녹시]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(1.2 mg, 4%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 396.9; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.52(m, 2H), 7.40(s, 1H), 7.35-7.31(m, 1H), 5.58(s, 1H), 4.08-4.05(m, 1H), 3.12-3.07(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.29-2.26(m, 1H), 1.28-1.26(m, 1H), 1.06-0.99(m, 2H).
실시예 24: 3-[2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 ]-2- 메틸 -7-[[4-( 트라이플루오로메틸 )티아졸-2-일] 메틸 ]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00427
단계 1: 메틸 2-[3- 브로모 -2- 메틸 -5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일]아세테이트
Figure pct00428
메탄올(200 mL) 중 3-브로모-7-(클로로메틸)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(19.4 g, 66.1 mmol)의 용액에 [1,1''-비스(바이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(5.0 g, 6.83 mmol) 및 트라이에틸아민(20 g, 197 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 5 atm의 CO(g)의 대기하에 방치하였다. 생성된 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/3)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 메틸 2-[3-브로모-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일]아세테이트(12.4 g, 59%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 317.0.
단계 2: 2-[3- 브로모 -2- 메틸 -5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일]아세트아미드
Figure pct00429
메탄올(20 mL) 중 메틸 2-[3-브로모-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일]아세테이트(3 g, 9.46 mmol)의 용액에 메탄올(40 mL, 5 몰/L) 중 NH3을 첨가하였다. 반응 튜브를 밀봉하고, 생성된 용액을 6시간 동안 60℃에서 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(5/1)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 2-[3-브로모-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일]아세트아미드(689 mg, 24%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 302.0.
단계 3: 2-[3- 브로모 -2- 메틸 -5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일]에탄티오아미드
Figure pct00430
테트라하이드로푸란(20 mL) 중 2-[3-브로모-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일]아세트아미드(689 mg, 2.28 mmol)의 용액에 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-다이티아-2,4-다이포스페탄-2,4-다이설파이드(2.8 g, 6.92 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 65℃에서 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/에틸 아세테이트(3/1)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 2-[3-브로모-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일]에탄티오아미드(334 mg, 46%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 318.0.
단계 4: 3- 브로모 -2- 메틸 -7-[[4-( 트라이플루오로메틸 )-1,3-티아졸-2-일] 메틸 ]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00431
에탄올(10 mL) 중 2-[3-브로모-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일]에탄티오아미드(200 mg, 0.63 mmol)의 용액에 3-브로모-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-온(180 mg, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 100℃에서 교반하고, 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/에틸 아세테이트(40/1)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 3-브로모-2-메틸-7-[[4-(트라이플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]메틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(164 mg, 64%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 410.0.
단계 5: 3-[2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 ]-2- 메틸 -7-[[4-( 트라이플루오로메틸 )-1,3-티아졸-2-일] 메틸 ]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00432
아세토니트릴/물(2 mL/0.5 mL) 중 3-브로모-2-메틸-7-[[4-(트라이플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]메틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(164 mg, 0.40 mmol)의 용액에 칼륨 트랜스-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필트라이플루오로보레이트(143 mg, 0.80 mmol), [1,1''-비스(바이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(30 mg, 0.04 mmol), 및 나트륨 카보네이트(85 mg, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파로 1.5시간 동안 120℃에서 조사하고, 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(50/1)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 3-[2-(하이드록시메틸)사이클로프로필]-2-메틸-7-[[4-(트라이플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]메틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(7.7 mg, 5%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 402.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.71(s, 1H), 6.22(s, 1H), 4.30(s, 2H), 4.08-4.04(m, 1H), 3.16-3.09(m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.30-2.22(m, 1H), 1.28-1.07(m, 1H), 1.05-1.03(m, 2H).
실시예 28: 7-[[5- 클로로 -3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일] 메틸 ]-N-에틸-2- 메틸 -5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3- 카복스아미드
Figure pct00433
단계 1: 에틸 3- 브로모 -2- 옥소부탄오에이트
Figure pct00434
질소의 불활성 대기로 퍼징되고 유지된 2개의 3000 mL 3-목 환저 플라스크 각각에, 다이클로로메탄(1500 mL) 및 에틸 2-옥소부탄오에이트(286 g, 2.20 mol, 1.00 당량)를 넣은 후 다이브로만(352 g, 2.20 mol, 1.00 당량)을 교반하면서 0 내지 5℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 합한 반응 생성물에 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(3000 mL)를 첨가하여 급랭하였다. 생성된 용액을 다이클로로메탄(2 x 500 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공하에 농축하여 황색 오일로서 에틸 3-브로모-2-옥소부탄오에이트(780 g, 85%)를 수득하였다.
단계 2: 에틸 2-아미노-5- 메틸티아졸 -4- 카복실레이트 하이드로브로마이드
Figure pct00435
3개의 3000 mL 환저 플라스크 각각에, 에탄올(2100 mL), 티오우레아(101.5 g, 1.33 mol, 1.03 당량), 및 에틸 3-브로모-2-옥소부탄오에이트(270 g, 1.29 mol, 1.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 85℃에서 오일 욕에서 밤새 교반하였다. 합한 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하여 연황색 고체로서 에틸 2-아미노-5-메틸티아졸-4-카복실레이트 하이드로브로마이드(840 g, 조질)를 수득하였다.
단계 3: 2-아미노-N-에틸-5- 메틸 -1,3-티아졸-4- 카복스아미드
Figure pct00436
50000 mL 압력 탱크 반응기 내에, 에탄올(3500 mL) 및 에틸 2-아미노-5-메틸티아졸-4-카복실레이트 하이드로브로마이드(400 g, 2.15 mol, 1.00 당량) 중 에탄아민의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 120℃에서 64시간 동안 교반하였다. 이 반응을 1회 반복하였다. 합한 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(20:1)로 실리카 겔 컬럼 적용하여 황색 고체로서 2-아미노-N-에틸-5-메틸-1,3-티아졸-4-카복스아미드(300 g, 38%)를 수득하였다.
단계 4: 7-( 클로로메틸 )-N-에틸-2- 메틸 -5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3- 카복스아미드
Figure pct00437
2개의 3000 mL 3-목 환저 플라스크 각각에, PPA(1500 g), 에틸 4-클로로-3-옥소부탄오에이트(603 g, 3.66 mol, 4.50 당량), 및 2-아미노-N-에틸-5-메틸-1,3-티아졸-4-카복스아미드(150 g, 809.73 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 합한 반응 혼합물을 80℃로 냉각하고, 물(450 mL)을 첨가하여 조심스럽게 급랭하였다. 용액의 pH를 포화 수성 나트륨 카보네이트로 8로 조정하였다. 고체를 여과로 수집하고, DCM으로 세척하여 황색 고체로서 7-(클로로메틸)-N-에틸-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(260 g, 56%)를 수득하였다.
단계 5: 7-[[5- 클로로 -3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일] 메틸 ]-N-에틸-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3- 카복스아미드
Figure pct00438
질소의 불활성 대기로 퍼징되고 유지된 2개의 3000 mL 환저 플라스크 각각에, CH3CN(1500 mL), 칼륨 카보네이트(126 g, 911.66 mmol, 2.00 당량), KI(38 g, 0.50 당량), 5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(160 g, 938.31 mmol, 2.00 당량), 및 7-(클로로메틸)-N-에틸-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(130 g, 454.94 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 합한 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축하고, 에틸 아세테이트(8 L)에 용해하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 여액을 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc로부터 재결정화하였다. 잔사를 석유 에터/EtOAc/DCM(1:1:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 위에 적용하였다. 조질 생성물을 HPLC[컬럼: SO230330-2, C18, 330 g, 20-45 ㎛, 100 A; 254 nm, 220 nm; CH3CN:0.05%TFA/H2O = 40% 내지 65%, 20분]로 정제하여 백색 고체로서 7-[[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-N-에틸-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(50 g, 13%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 420; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.58(s, 1H), 5.93(s, 1H), 5.72(s, 1H), 3.47-3.56(m, 2H), 2.42(s, 3H), 1.25-1.30(t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 39: 3-[[3-(2,2- 다이플루오로사이클로프로필 )-2- 메틸 -5-옥소- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -7-일] 메틸 ]-2- 플루오로 - 벤조니트릴
Figure pct00439
단계 1: 3-((3- 브로모 -2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -7-일) 메틸 )-2- 플루오로벤조니트릴
Figure pct00440
밀봉관 내에서, 1,4-다이옥산/물(10 mL/1 mL) 중 3-브로모-7-(클로로메틸)-2-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(500 mg, 1.70 mmol)의 용액에 (3-시아노-2-플루오로페닐)보론산(420 mg, 2.55 mmol), 비스(바이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(125 mg, 0.17 mmol), 및 나트륨 카보네이트(370 mg, 3.49 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 12시간 동안 80℃에서 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/에틸 아세테이트(80/1)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 3-((3-브로모-2-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일)메틸)-2-플루오로벤조니트릴(150 mg, 23%)을 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H] = 378.0.
단계 2: 3-([3- 에텐일 -2- 메틸 -5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일] 메틸 )-2- 플루오로벤조니트릴
Figure pct00441
1,4-다이옥산/물(1.5 mL/0.5 mL) 중 2-에텐일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(244 mg, 1.58 mmol)의 용액에 3-([3-브로모-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일]메틸)-2-플루오로벤조니트릴(300 mg, 0.79 mmol), 나트륨 카보네이트(168 mg, 1.59 mmol), 및 1,1'-비스(바이페닐포스피노)페로센팔라듐다이클로라이드(50 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 생성물을 물로 급랭하고, 이어서 다이클로로메탄으로 추출하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(40/1)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 2-플루오로-3-([2-메틸-5-옥소-3-[2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일]메틸)벤조니트릴(178 mg, 69%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 326.0.
단계 3: 3-[[3-(2,2- 다이플루오로사이클로프로필 )-2- 메틸 -5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일] 메틸 ]-2- 플루오로벤조니트릴
Figure pct00442
테트라하이드로푸란(8 mL) 중 3-([3-에텐일-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일]메틸)-2-플루오로벤조니트릴(80 mg, 0.25 mmol)의 용액에 나트륨 요오다이드(72 mg, 0.48 mmol) 및 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실란(176 mg, 1.29 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 65℃에서 교반하였다. 반응 생성물을 물로 급랭하고, 이어서 다이클로로메탄으로 추출하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 제조용 HPLC[컬럼, 엑스브릿지 제조용 C18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19 x 150 mm; 이동상, 물과 함께 10 mmol 일나트륨 수소 카보네이트 및 아세토니트릴(10분 이내에 24.0% 아세토니트릴에서 46.0%까지); 검출기, UV 254/220 nm]로 정제하여 백색 고체로서 3-[[3-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-2-메틸-5-옥소-5H- [1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일]메틸]-2-플루오로벤조니트릴(15.4 mg, 17%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 376.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.53(m, 2H), 7.26-7.20(m, 1H), 5.99(s, 1H), 3.93(s, 2H), 2.80-2.74(m, 1H), 2.40(s, 3H), 1.98-1.84(m, 1H), 1.60-1.46(m, 1H).
실시예 47: 7-[[2- 플루오로 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]-3-(1H- 이미다졸 -2-일)-2- 메틸 - 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온 수화물)
Figure pct00443
단계 1: 메틸 7-( 클로로메틸 )-2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3-카복실레이트
Figure pct00444
PPA(30 mL) 중 메틸 2-아미노-5-메틸티아졸-4-카복실레이트(5 g, 26.8 mmol)의 용액에 에틸 4-클로로-3-옥소부탄오에이트(8.82 g, 53.6 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 110℃에서 교반하였다. 혼합물을 물로 급랭하고, 용액의 pH 값을 나트륨 하이드록사이드(1 몰/L)로 7로 조정하였다. 생성된 용액을 다이클로로메탄으로 추출하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/에틸 아세테이트(10/1)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 메틸 7-(클로로메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복실레이트(3.2 g, 45%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 273.0.
단계 2: 메틸 7-(2- 플루오로 -3-( 트라이플루오로메틸 )벤질)-2- 메틸 -5-옥소-5H-티 아졸로[3,2-a]피리미 딘-3- 카복실레이트
Figure pct00445
1,4-다이옥산/물(10 mL/0.5 mL) 중 메틸 7-(클로로메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복실레이트(900 mg, 3.14 mmol)의 용액에 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(982 mg, 4.72 mmol), 비스(바이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(150 mg, 0.21 mmol), 및 칼륨 카보네이트(869 mg, 6.29 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 14시간 동안 90℃에서 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/1)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 메틸 7-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤질)-2-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복실레이트(800 mg, 62%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 401.0.
단계 3: 7-(2- 플루오로 -3-( 트라이플루오로메틸 )벤질)-3-( 하이드록시메틸 )-2-메틸-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00446
다이클로로메탄(10 ml) 중 메틸 7-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤질)-2-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복실레이트(300 mg, 0.72 mmol)의 용액에 DIBAL-H(2 mL, 톨루엔 중 1 몰/L)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 실온에서 교반한 후 물로 급랭하였다. 생성된 용액을 다이클로로메탄으로 추출하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/에틸 아세테이트(2/1)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 7-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤질)-2-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카브알데하이드(136 mg, 50%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 373.0.
단계 4: 7-(2- 플루오로 -3-( 트라이플루오로메틸 )벤질)-2- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카브알데하이드
Figure pct00447
다이클로로메탄(5 mL) 중 7-[[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-3-(하이드록시메틸)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 1,1-비스(아세틸옥시)-3-옥소-3H-1l^[5],2-벤즈요오다옥솔-1-일 아세테이트(85 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 물로 급랭하고, 이어서 다이클로로메탄으로 추출하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(40/1)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 7-[[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카브알데하이드(38 mg, 76%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 326.0.
단계 5: 7-[[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-3-(1H-이미다졸-2-일)-2- 메틸 - 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온 수화물
Figure pct00448
에탄올(2 mL) 중 7-[[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카브알데하이드(38 mg, 0.10 mmol)의 용액에 암모니아(0.2 mL, 5.71 mmol) 및 옥살알데하이드(200 mg, 3.45 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 물로 급랭하고, 이어서 다이클로로메탄으로 추출하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 제조용 HPLC[컬럼, 엑스브릿지 제조용 C18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19 x 150 mm; 이동상, 물과 함께 10 mmol 일나트륨 수소 카보네이트 및 아세토니트릴(10분 이내에 24.0% 아세토니트릴에서 46.0%까지); 검출기, UV 254/220 nm]로 정제하여 회백색 고체로서 7-[[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-3-(1H-이미다졸-2-일)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 일수화물(4.5 mg, 10%)을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 371.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.82(br, 1H), 7.56-7.48(m, 2H), 7.25-7.17(m, 3H), 6.03(s, 1H), 5.02(br, 2H), 3.98(s, 2H), 2.56(s, 3H).
실시예 91: N-에틸-7-[[2- 플루오로 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]-2- 메톡시 -5-옥소- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00449
단계 1: 2-아미노- N -에틸-5- 메톡시 -1,3-티아졸-4- 카복스아미드
Figure pct00450
메탄올(5 mL) 중 2-아미노-5-클로로-N-에틸-1,3-티아졸-4-카복스아미드(1.00 g, 4.86 mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(1.05 g, 19.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 50℃에서 교반한 후 물로 급랭하였다. 생성된 용액을 다이클로로메탄으로 추출하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(20/1)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 2-아미노-N-에틸-5-메톡시-1,3-티아졸-4-카복스아미드(300 mg, 31%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 202.0.
단계 2: 7-( 클로로메틸 )-N-에틸-2- 메톡시 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00451
다중 인산(30 mL) 중 2-아미노-N-에틸-5-메톡시-1,3-티아졸-4-카복스아미드(2.50 g, 12.4 mmol)의 용액에 에틸 4-클로로-3-옥소부탄오에이트(4.09 g, 24.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(50 mL)로 희석하고, 용액의 pH 값을 트라이에틸아민으로 7로 조정하였다. 혼합물에 물(200 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 다이클로로메탄으로 추출하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(50/1)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 7-(클로로메틸)-N-에틸-2-메톡시-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(190 mg, 5%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 302.0.
단계 3: N -에틸-7-[[2- 플루오로 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]-2- 메톡시 -5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3- 카복스아미드
Figure pct00452
1,4-다이옥산/물(1.5 mL/0.5 mL) 중 7-(클로로메틸)-N-에틸-2-메톡시-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(280 mg, 0.93 mmol)의 용액에 [2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]보론산(400 mg, 1.92 mmol), 트라이사이클로헥실포스판(260 mg, 0.93 mmol), 다이아세톡시팔라듐(100 mg, 0.45 mmol), 및 칼륨 포스페이트(400 mg, 1.88 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 90℃에서 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 하기 조건을 사용하여 제조용 HPLC(1#-제조용-HPLC-005(워터스))로 정제하여 회백색 고체로서 N-에틸-7-[[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메톡시-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(31.6 mg, 8%)를 수득하였다: 컬럼, 선파이어 제조용 C18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19 x 150 mm; 이동상, 물과 함께 10 mmol 일나트륨 수소 카보네이트 및 아세토니트릴(10분 이내에 50.0% 아세토니트릴에서 82.0%까지 증가, 2분 이내에 50.0%까지 감소); 검출기, UV 254/220 nm. LCMS(ESI): M+H+ = 430.1; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) d 7.68-7.61(m, 2H), 7.36-7.32(m, 1H), 6.19(s, 1H), 4.08(s, 5 H), 3.41-3.32(m, 2H), 1.25-1.21(m, 3H).
실시예 105: 2- 시아노 -N-에틸-7-[[2- 플루오로 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]메틸]-5-옥소- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00453
단계 1: 2-아미노-N- 에틸티아졸 -4- 카복스아미드
Figure pct00454
에탄아민/에탄올(100 mL, 30%) 중 에틸 2-아미노티아졸-4-카복실레이트(11.5 g, 72.7 mmol)의 용액을 밀봉관 내에 넣고 2시간 동안 110℃에 교반하고, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 2-아미노-N-에틸티아졸-4-카복스아미드(12.3 g, 99%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 172.0.
단계 2: 2-아미노-5- 클로로 -N- 에틸티아졸 -4- 카복스아미드
Figure pct00455
N,N-다이메틸포름아미드(100 ml) 중 2-아미노-N-에틸티아졸-4-카복스아미드(12.3 g, 71.8 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드(10.5 g, 79.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 50℃에서 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/에틸 아세테이트(8/1)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 2-아미노-5-클로로-N-에틸티아졸-4-카복스아미드(7.6 g, 51%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 206.0.
단계 3: 2- 클로로 -7-( 클로로메틸 )-N-에틸-5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00456
다중 인산(30 mL) 중 2-아미노-5-클로로-N-에틸티아졸-4-카복스아미드(12.4 g, 60.3 mmol)의 용액에 에틸-4-클로로-3-옥소부탄오에이트(20 g, 121 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 생성물을 빙수로 급랭하고, 용액의 pH를 나트륨 하이드록사이드(1 몰/L)로 7로 조정하였다. 생성된 용액을 다이클로로메탄으로 추출하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(50/1)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 2-클로로-7-(클로로메틸)-N-에틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(4.7 g, 25%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 305.0, 307.0.
단계 4: 2- 클로로 - N -에틸-7-[[2- 플루오로 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3- 카복스아미드
Figure pct00457
1,4-다이옥산/물(1.5 mL/0.5 mL) 중 2-클로로-7-(클로로메틸)-N-에틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(100 mg, 0.33 mmol)의 용액에 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]보론산(100 mg, 0.48 mmol), 칼륨 카보네이트(90 mg, 0.65 mmol), 및 [1,1'-비스(바이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(50 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 90℃에서 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 제조용 HPLC[컬럼, 엑스브릿지 제조용 C18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19 x 150 mm; 이동상, 물과 함께 10 mmol 일나트륨 수소 카보네이트 및 아세토니트릴(10분 이내에 24.0% 아세토니트릴에서 46.0%까지); 검출기, UV 254/220 nm]로 정제하여 백색 고체로서 2-클로로-N-에틸-7-[[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(13.4 mg, 9%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 434.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.44(m, 2H), 7.31-7.19(m, 1H), 6.10(s, 1H), 5.84(br, 1H), 3.96(s, 2H), 3.59-3.50(m, 2H), 1.32-1.20(m, 3H).
단계 5: 메틸 3-( 에틸카바모일 )-7-[[2- 플루오로 -3-( 트라이플루오로메틸 )페닐]메틸]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-카복실레이트
Figure pct00458
메탄올(10 mL) 중 2-클로로-N-에틸-7-[[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(500 mg, 1.15 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(233 mg, 2.30 mmol) 및 [1,1'-비스(바이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(85 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 6시간 동안 50℃에서 약 10 atm의 일산화탄소 대기하에 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(20/1)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 메틸 3-(에틸카바모일)-7-[[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-카복실레이트(350 mg, 66%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 458.0.
단계 6: 3-( 에틸카바모일 )-7-[[2- 플루오로 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-2- 카복실산
Figure pct00459
테트라하이드로푸란/물(6 mL/2 mL) 중 메틸 3-(에틸카바모일)-7-[[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-카복실레이트(170 mg, 0.37 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드(110 mg, 4.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액의 pH를 수성 HCl 용액(1 몰/L)으로 6으로 조정하였다. 생성된 용액을 다이클로로메탄으로 추출하고, 진공에서 농축하여 갈색 고체로서 3-(에틸카바모일)-7-[[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-카복실산(110 mg, 67%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M-H- = 442.0.
단계 7: 3- N -에틸-7-[[2- 플루오로 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-2,3- 다이카복스아미드
Figure pct00460
다이클로로메탄(5 mL) 중 3-(에틸카바모일)-7-[[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-카복실산(300 mg, 0.68 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(200 mg, 1.98 mmol) 및 클로로(프로판-2-일옥시)메탄온(166 mg, 1.35 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반한 후, 암모늄 하이드록사이드(0.5 mL, 30%)를 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(50/1)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 3-N-에틸-7-[[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-2,3-다이카복스아미드(152 mg, 51%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 443.0.
단계 8: 2- 시아노 - N -에틸-7-[[2- 플루오로 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3- 카복스아미드
Figure pct00461
다이클로로메탄(5 mL) 중 3-N-에틸-7-[[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-2,3-다이카복스아미드(152 mg)의 용액에 트라이에틸아민(0.5 mL) 및 트라이플루오로아세틱 무수물(0.2 mL, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 실온에서 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 제조용 HPLC[컬럼, 선파이어 제조용 C18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19 x 150 mm; 이동상, 물과 함께 10 mmol 일나트륨 수소 카보네이트 및 아세토니트릴(10분 이내에 50.0% 아세토니트릴에서 82.0%까지 증가, 2분 이내에 50.0%까지 감소); 검출기, UV 254/220 nm]로 정제하여 회백색 고체로서 2-시아노-N-에틸-7-[[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(7.4 mg, 5%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 424.9; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.54(m, 1H), 7.50-7.46(m, 1H), 7.26-7.21(m, 1H), 6.55(br, 1H), 6.18(s, 1H), 3.99(s, 2H), 3.61-3.52(m, 2H), 1.33-1.26(m, 3H).
실시예 153: 7-[(5- 사이클로프로필트라이아졸 -1-일) 메틸 ]-3-[2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 ]-2- 메틸 - 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00462
단계 1: 7-( 아지도메틸 )-3- 브로모 -2- 메틸 - 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00463
물(0.85 mL) 중 나트륨 아지드(134 mg, 2.04 mmol)를 아세토니트릴(3.4 mL, 0.2 M) 중 3-브로모-7-(클로로메틸)-2-메틸-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(200 mg, 0.68 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 및 50℃에서 추가 20시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 생성물을 여과로 회수하였다. 고체를 냉수 및 헵탄으로 세척하고, 진공하에 건조하여 베이지색 고체로서 7-(아지도메틸)-3-브로모-2-메틸-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(167 mg, 82%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 300.1, 302.1; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 6.21(d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.35(s, 2H), 2.33(s, 3H).
단계 2: 3- 브로모 -7-[(5- 사이클로프로필트라이아졸 -1-일) 메틸 ]-2- 메틸 - 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00464
N2를 사용하여, 1,4-다이옥산(1.5 mL) 중 클로로(펜타메틸사이클로펜타다이엔일)비스(트라이페닐포스핀)루테늄(II)(12 mg, 0.01 mmol)의 탈기된 용액을 1,4-다이옥산(1.5 mL) 중 7-(아지도메틸)-3-브로모-2-메틸-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(89 mg, 0.29 mmol) 및 에틴일사이클로프로판(59 mg, 0.89 mmol)의 용액에 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 캡핑하고, 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 규조토에 흡착시키고, 플래시 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/DCM 구배)로 정제하여 베이지색 고체로서 3-브로모-7-[(5-사이클로프로필트라이아졸-1-일)메틸]-2-메틸-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(90 mg, 83%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 366.1, 368.1; 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.35(s, 1H), 5.78(s, 1H), 5.45(s, 2H), 2.36(s, 3H), 1.71-1.65(m, 1H), 1.07-0.97(m, 2H), 0.76-0.67(m, 2H).
단계 3: 7-[(5- 사이클로프로필트라이아졸 -1-일) 메틸 ]-3-[2-( 하이드록시메틸 )사이클로프로필]-2- 메틸 - 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00465
Pd[dppf]Cl2(18 mg, 0.02 mmol)를 마이크로파 용기 내에서 N2 하에 1,4-다이옥산/물(1.5 mL, 10:1) 중 3-브로모-7-[(5-사이클로프로필트라이아졸-1-일)메틸]-2-메틸-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(90 mg, 0.24 mmol), 칼륨 트라이플루오로-[2-(하이드록시메틸)사이클로프로필]보란(65 mg, 0.37 mmol), 및 K2CO3(68 mg, 0.49 mmol)의 용액에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고 120℃에서 45분 동안 마이크로파로 가열하였다. 조질 반응 생성물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여액을 건조 농축하였다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM 구배)로 정제하여 백색 고체로서 7-[(5-사이클로프로필트라이아졸-1-일)메틸]-3-[2-(하이드록시메틸)사이클로프로필]-2-메틸-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(16 mg, 18%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 358.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44(s, 1H), 5.73(s, 1H), 5.51(s, 2H), 4.54(t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.46(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.37(s, 3H), 2.06-1.95(m, 1H), 1.93-1.82(m, 1H), 1.34-1.21(m, 1H), 0.99-0.91(m, 2H), 0.90-0.78(m, 2H), 0.71-0.60(m, 2H).
실시예 206: 3-( 아제틴 -1-일)-7-[[5- 클로로 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 피라졸 -1-일] 메틸 ]-2-( 트라이플루오로메틸 )티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00466
아세토니트릴(0.5 mL) 중 3-브로모-7-[[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-(트라이플루오로메틸)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(50 mg, 0.10 mmol), 아제틴 하이드로클로라이드(12 mg, 0.12 mmol), 및 K2CO3(36 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 및 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 염을 제거하고 규조토에 흡착시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(10% EtOAc/헵탄)로 정제한 후 제조용 HPLC로 2차 정제하여 동결건조된 황색 고체로서 3-(아제틴-1-일)-7-[[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-(트라이플루오로메틸)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(11 mg, 24%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 458.0; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14(s, 1H), 5.86(s, 1H), 5.37(s, 2H), 4.20(td, J = 7.6, 7.1, 1.8 Hz, 4H), 2.24(p, J = 7.7 Hz, 2H).
실시예 207 및 208: 2-(7-((5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)사이클로프로판카보니트릴(거울상이성질체)
Figure pct00467
단계 1: N,N- 다이메틸 -3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-설폰아미드
Figure pct00468
질소의 불활성 대기로 퍼징되고 유지된 20 L 4-목 환저 플라스크 내에, 3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(1000 g, 7.35 mol, 1.00 당량), CH3CN(10 L), 및 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(990 g, 8.83 mol, 1.20 당량)을 넣은 후 N,N-다이메틸설파모일 클로라이드(1156 g, 8.05 mol, 1.10 당량)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하고, H2O(10 L)로 희석하고, 에틸 아세테이트(5 L x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(5 L x 2)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄으로 실리카 겔 컬럼 위에 적용하여 무색 오일로서 N,N-다이메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-설폰아미드(1700 g, 95%)를 수득하였다.
단계 2: 5- 클로로 -N,N- 다이메틸 -3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1- 설폰아미드
Figure pct00469
질소의 불활성 대기로 퍼징되고 유지 20 L 4-목 환저 플라스크 내에, N,N-다이메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-설폰아미드(1200 g, 4.93 mol, 1.00 당량) 및 테트라하이드로푸란(10 L)을 넣은 후 n-BuLi(헥산 중 2.5 M)(2.37 L, 1.20 당량)를 -78℃에서 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 -70 내지 -80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이에 테트라하이드로푸란(2.5 L) 중 C2Cl6(1605 g, 1.40 당량)의 용액을 -70℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 -70℃에서 3시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl(1000 mL)을 첨가하여 급랭하고, 에틸 아세테이트(1 L x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(3 L x 2)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:30)로 실리카 겔 컬럼 위에 적용하여 연황색 오일로서 5-클로로-N,N-다이메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-설폰아미드(1120 g, 82%)를 수득하였다.
단계 3: 5- 클로로 -3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸
Figure pct00470
10 L 4-목 환저 플라스크 내에, 5-클로로-N,N-다이메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-설폰아미드(2200 g, 7.92 mol, 1.00 당량) 및 다이클로로메탄(2000 mL)을 넣은 후 트라이플루오로아세트산(1500 mL, 3.00 당량)을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하고, H2O(6 L)로 희석하였다. 용액의 pH를 나트륨 바이카보네이트로 8 내지 9로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(4 L x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 감압하에(15 mm Hg) 증류로 정제하고, 분획을 52 내지 65℃에서 수집하였다. 조질 생성물을 DCM/n-헥산(1:50)으로부터 재결정화하여 백색 고체로서 5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(520 g, 38%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 171.
단계 4: 2-( 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)사이클로프로판-1- 카보니트릴
Figure pct00471
질소의 불활성 대기로 퍼징되고 유지된 30 mL 밀봉관 내에서, 테트라하이드로푸란(12.2 mL) 중 사이클로프로판카보니트릴(1.0 g, 14.9 mmol)의 용액을 [Ir(COD)OMe]2(320 mg, 0.25 mmol), 비스(피나콜라토) 다이보론(1.59 g, 12.5 mmol) 및 2,9-다이메틸페난트롤린(50.5 mg, 0.49 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:4)로 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 2-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)사이클로프로판-1-카보니트릴(1 g, 조질)을 수득하였다.
단계 5: 칼륨 2-( 시아노 ) 사이클로프로필트라이플루오로보레이트
Figure pct00472
메탄올(4.5 L) 중 2-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)사이클로프로판-1-카보니트릴(180 g, 조질)의 용액에 H2O(2 L) 중 다이플루오란 칼륨(9.98 g, 129 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 프로판-2-온(1.5 L x 6)으로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하고, 물(5 L)로 용해하고, DCM(3 L x 3) 및 EtOAc(3 L x 3)로 세척하였다. 수층을 동결 건조하여 백색 고체로서 2-(트라이플루오로-λ4-보란일)사이클로프로판-1-카보니트릴 칼륨(151.9 g, 2 단계에서 약 30%)을 수득하였다.
단계 6: 5- 브로모 -1,3-티아졸-2-아민
Figure pct00473
물(30 L) 및 다이클로로메탄(20 L) 중 나트륨 바이카보네이트(5.8 kg, 69.04 mol, 3.00 당량)의 혼합물에 5-브로모-1,3-티아졸-2-아민 하이드로브로마이드(6 kg, 23.08 mol, 1.00 당량)를 배취로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하여 회색 고체로서 5-브로모-1,3-티아졸-2-아민(2.9 kg, 70%)을 수득하였다.
단계 7: 5- 브로모 -2- 클로로 -1,3-티아졸
Figure pct00474
CH3CN(7 L) 중 5-브로모-1,3-티아졸-2-아민(1 kg, 5.59 mol, 1.00 당량)의 용액에 CuCl(0.83 kg, 8.4 mol, 1.5 당량)을 첨가한 후 t-BuONO(1.15 kg, 11.2 mol, 2.00 당량)를 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물로 급랭하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔사를 다이에틸 에터/석유 에터(1/20)로 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 5-브로모-2-클로로-1,3-티아졸(0.4 kg, 36%)을 수득하였다.
단계 8: 4- 브로모 -2- 클로로 -5- 요오드 -1,3-티아졸
Figure pct00475
테트라하이드로푸란(8 L) 중 5-브로모-2-클로로-1,3-티아졸(500 g, 2.52 mol, 1.00 당량)의 용액에 LDA(1517 mL, 2 몰/L, 3 mmol, 1.20 당량)를 -70℃에서 질소 대기하에 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 -70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 테트라하이드로푸란(3 L) 중 I2(967 g, 3.81 mol, 1.50 당량)의 용액을 -70℃에서 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 급랭하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:50)로 크로마토그래피로 정제하여 회색 고체로서 4-브로모-2-클로로-5-요오드-1,3-티아졸(500 g, 61%)을 수득하였다.
단계 9: 4- 브로모 -2- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸 )-1,3-티아졸
Figure pct00476
N,N-다이메틸포름아미드(5 L) 중 4-브로모-2-클로로-5-요오드-1,3-티아졸(500 g, 1.54 mol, 1.00 당량)의 혼합물에 CuI(440 g, 2.31 mol, 1.50 당량) 및 메틸 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설폰일)아세테이트(593 g, 3.09 mol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 질소 대기하에 교반하고, 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 여액을 물로 희석하고 에터로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 다이에틸 에터/석유 에터(1/20)로 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 4-브로모-2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-티아졸(300 g, 조질)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 10: 4- 브로모 -5-( 트라이플루오로메틸 )-1,3-티아졸-2-아민
Figure pct00477
1,4-다이옥산(2 L) 중 4-브로모-2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-티아졸(300 g, 1.13 mol, 1.00 당량)의 용액에 NH3/H2O(28%, 2 L)를 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:8)로 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 4-브로모-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-아민(160 g, 2 단계에서 42%)을 수득하였다.
단계 11: 3- 브로모 -7-( 클로로메틸 )-2-( 트라이플루오로메틸 )-5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00478
PPA(3200 g) 중 4-브로모-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-아민(320 g, 1.30 mol, 1.00 당량)의 혼합물에 에틸 4-클로로-3-옥소부탄오에이트(1068 g, 6.49 mol, 5.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반하고, 물을 첨가하여 급랭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/10)로 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 3-브로모-7-(클로로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(306 g, 68%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 348.9.
단계 12: 3- 브로모 -7-((5- 클로로 -3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-2-( 트라이플루오로메틸 )-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00479
아세토니트릴(10 mL) 중 3-브로모-7-(클로로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(1 g, 2.88 mmol)의 혼합물에 나트륨 카보네이트(610 mg, 5.75 mmol) 및 5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(590 mg, 3.45 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 동일한 규모로 30회 반복한 후, 혼합물을 합하고, 이어서 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:20)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(13.5 g, 40%) 및 연황색 고체로서 3-브로모-7-((3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(6.0 g, 15%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 480.9.
단계 13: 2-(7-[[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)사이클로프로판-1-카보니트릴( 시스 거울상이성질체 )
Figure pct00480
1,4-다이옥산/물(10 mL/1 mL) 중 3-브로모-7-[[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-2-(트라이플루오로메틸)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(500 mg, 1.03 mmol)의 혼합물에 [비스(바이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(171 mg, 0.23 mmol), 나트륨 카보네이트(500 mg, 4.68 mmol), 및 2-(트라이플루오로-λ4-보란일)사이클로프로판-1-카보니트릴 칼륨(500 mg, 2.87 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 85℃에서 교반하였다. 상기 반응을 동일한 규모에서 20회 반복하고 합하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/2)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 세라믹 생성물(4.5 g, 46%)을 수득하였다. 이어서, 세라믹 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피[컬럼: 페노메넥스 룩스(Phenomenex Lux) 5u 셀룰로스-4, 250 x 50 mm; 이동상: CO2:MeOH = 50:50; 유속: 160 mL/분; 검출기: 220 nm]로 분리하여 2개의 거울상이성질체를 수득하였다. 거울상이성질체 1(피크 1, 1.88 g, 20%, 백색 고체): 체류 시간: 4.43분; LCMS(ESI): M+H+ = 468.0; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.60(s, 1H), 5.81(s, 1H), 5.27(s, 2H), 3.11-3.00(m, 1H), 1.91-1.80(m, 2H), 1.65-1.62(m, 1H). 피크 2(거울상이성질체 2, 1.89 g, 20%, 백색 고체): 체류 시간: 5.59분; LCMS(ESI): M+H+ = 468.0; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.63(s, 1H), 5.84(s, 1H), 5.29(s, 2H), 3.15-3.07(m, 1H), 1.95-1.86(m, 2H), 1.68-1.59(m, 1H).
실시예 220: 2-[7-[(N-에틸-4- 플루오로 - 아니리노 ) 메틸 ]-5-옥소- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3-일]-1-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로판카보니트릴
Figure pct00481
단계 1: 7-( 클로로메틸 )-3-( 하이드록시메틸 )티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00482
실온에서 메탄올(4 mL) 중 메틸 7-(클로로메틸)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복실레이트(0.2 g, 0.77 mmol)에 나트륨 보로하이드라이드(0.11 g, 2.9 mmol)를 1분에 걸쳐서 첨가하여 발열을 야기하였다. 5분 후, 추가 NaBH4(50 mg)를 첨가하여, 가스 방출을 야기하였다. 1시간 후, 혼합물을 CH2Cl2와 1 N HCl(수성) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 정제하기 위해 콤비플래시(등록상표)(12 g 컬럼, CH2Cl2 중 0 내지 80% EtOAc, 15분)를 사용하여 실리카 겔에 농축하여 황갈색 고체로서 7-(클로로메틸)-3-(하이드록시메틸)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(36 mg, 20%)을 수득하였다.
단계 2: 7-( 클로로메틸 )-5-옥소- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카브알데하이드
Figure pct00483
CH2Cl2(5 mL) 중 7-(클로로메틸)-3-(하이드록시메틸)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(36 mg, 0.16 mmol)에 알루미나(0.34 g, 3.3 mmol), 이어서 피리디늄 클로로크로메이트(0.17 g, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후 규조토를 통해 여과하고, 정제하기 위해 콤비플래시(등록상표)(4 g 컬럼, CH2Cl2 중 0 내지 80% EtOAc, 15분)를 사용하여 실리카 겔에 농축하여 무색 고체로서 7-(클로로메틸)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카브알데하이드(28 mg, 78%)를 수득하였다.
단계 3: (E)-3-[7-( 클로로메틸 )-5-옥소- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3-일]-2- 시아노 - 프로프 -2- 엔오에이트
Figure pct00484
CH2Cl2(5 mL) 중 7-(클로로메틸)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카브알데하이드(80 mg, 0.35 mmol) 및 에틸 시아노아세테이트(40 mg, 0.35 mmol)의 용액에 피페리딘(1 방울)을 첨가하여 밝은 황색 컬러를 생성하였다. 2시간 후, 혼합물을 정제하기 위해 콤비플래시(등록상표)(4 g 컬럼, CH2Cl2 중 0 내지 40% EtOAc, 15분)를 사용하여 실리카 겔 위에 농축하여 황색 고체로서 에틸 (E)-3-[7-(클로로메틸)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일]-2-시아노-프로프-2-엔오에이트(66 mg, 58%)를 수득하였다.
단계 4: 에틸 2-[7-( 클로로메틸 )-5-옥소- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3-일]-1-시아노- 사이클로프로판카복실레이트
Figure pct00485
실온에서 DMSO(1 mL) 중 트라이메틸설폭소늄 요오다이드(69 mg, 0.31 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(파라핀 액체 중 60% 분산, 12 mg, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이 시점에 DMSO(1 mL) 중 에틸 (E)-3-[7-(클로로메틸)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일]-2-시아노-프로프-2-엔오에이트(66 mg, 0.20 mmol)를 신속하게 적가하여 짙은 주황색을 생성하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 정제하기 위해 콤비플래시(등록상표)(12 g 컬럼, CH2Cl2 중 0 내지 80% EtOAc, 15분)를 사용하여 실리카에 농축하여 단일 부분입체이성질체로서 에틸 2-[7-(클로로메틸)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일]-1-시아노-사이클로프로판카복실레이트(14 mg, 20%)를 수득하였다.
단계 5: 2-[7-( 클로로메틸 )-5-옥소- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3-일]-1-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로판카보니트릴
Figure pct00486
0℃에서 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-[7-(클로로메틸)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일]-1-시아노-사이클로프로판카복실레이트(14 mg, 0.04 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(22 mg, 0.58 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축한 후 CH2Cl2와 1 N HCl(수성) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 상기 과정을 반복하여[MeOH(3 mL) 및 NaBH4(40 mg)를 실온에서 첨가함] 완전히 변환시켰다. 앞서와 같이 검사하고, 정제하기 위해 콤비플래시(등록상표)(4 g 컬럼, CH2Cl2 중 0 내지 100% EtOAc, 15분)를 사용하여 실리카 겔 위에 농축하여 무색 고체로서 2-[7-(클로로메틸)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일]-1-(하이드록시메틸)사이클로프로판카보니트릴(11 mg, 90%)을 수득하였다.
단계 6: 2-[7-[(N-에틸-4- 플루오로 - 아니리노 ) 메틸 ]-5-옥소- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3-일]-1-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로판카보니트릴
Figure pct00487
아세토니트릴(2 mL) 중 N-에틸-4-플루오로-아닐린(8 mg, 0.06 mmol) 및 2-[7-(클로로메틸)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일]-1-(하이드록시메틸)사이클로프로판카보니트릴(11 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 정제하기 위해 콤비플래시(등록상표)(4 g 컬럼, CH2Cl2 중 0 내지 100% EtOAc, 15분)를 사용하여 실리카에 농축하여 무색 고체로서 2-[7-[(N-에틸-4-플루오로-아니리노)메틸]-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일]-1-(하이드록시메틸)사이클로프로판카보니트릴(7 mg, 47%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.93(m, 2H), 6.7(s, 1H), 6.61(m, 2H), 6.25(s, 1H), 4.33(s, 2H), 4.16(m, 2H), 3.48(m, 2H), 3.32(d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.25(ddd, J = 8.5, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 1.76(m, 1H), 1.55(dd, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 1.24(t, J = 7.1 Hz, 3H). MS m/z 399.13(M+H).
실시예 222: 7-[[5- 클로로 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 피라졸 -1-일] 메틸 ]-3-(2-하이드록시-1- 메틸 -에틸)-2- 메틸 - 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00488
단계 1: 메틸 2- 메틸 -3- 옥소펜타노에이트
Figure pct00489
테트라하이드로푸란(20 mL) 중 메틸 3-옥소펜타노에이트(10 g, 76.8 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(21 g, 152 mmol) 및 요오드메탄(12 g, 84.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 70℃에서 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 황색 오일로서 메틸 2-메틸-3-옥소펜타노에이트(12 g, 조질)를 수득하였다.
단계 2: 메틸 4- 브로모 -2- 메틸 -3- 옥소펜타노에이트
Figure pct00490
클로로포름(25 mL, 310 mmol) 중 메틸 2-메틸-3-옥소펜타노에이트(9.00 g, 62.4 mmol)의 용액에 Br2(12 g, 75.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 12시간 동안 25℃에서 교반하고, 이어서 진공에서 농축하여 황색 오일로서 메틸 4-브로모-2-메틸-3-옥소펜타노에이트(13 g, 93%)를 수득하였다.
단계 3: 에틸 2-(2-아미노-5- 메틸 -1,3-티아졸-4-일) 프로판오에이트
Figure pct00491
에탄올(100 mL, 1.72 mol) 중 메틸 4-브로모-2-메틸-3-옥소펜타노에이트(10 g, 44.8 mmol)의 용액에 티오우레아(4.8 g, 63.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 12시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/3)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 에틸 2-(2-아미노-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)프로판오에이트(8 g, 83%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 215.1.
단계 4: 에틸 2-[7-( 클로로메틸 )-2- 메틸 -5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일] 프로판오에이트
Figure pct00492
다중 인산(54 g, 469 mmol) 중 에틸 2-(2-아미노-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)프로판오에이트(10 g, 46.7 mmol)의 용액에 에틸 4-클로로-3-옥소부탄오에이트(6.6 g, 40.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 110℃에서 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 용액의 pH를 나트륨 카보네이트(5%)로 7로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/3)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 에틸 2-[7-(클로로메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일]프로판오에이트(13 g, 88%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 315.0.
단계 5: 에틸2-(7-[[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-2- 메틸 -5-옥소-5H [1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일) 프로판오에이트
Figure pct00493
아세토니트릴(30 mL) 중 에틸 2-[7-(클로로메틸)-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일]프로판오에이트(2 g, 6.35 mmol)의 용액에 5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(1.1 g, 6.45 mmol), 칼륨 요오다이드(1.06 g, 6.39 mmol), 및 칼륨 카보네이트(2.2 g, 15.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 교반하고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/4)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 에틸 2-(7-[[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)프로판오에이트(2.9 g, 조질)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 449.0.
단계 6: 7-[[5- 클로로 -3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일] 메틸 ]-3-(1-하이드록시프로판-2-일)-2- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00494
다이클로로메탄(6 mL) 중 메틸 2-(7-[[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)프로판오에이트(60 mg, 0.14 mmol)의 용액에 DIBAL-H(40 mg, 0.28 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 12시간 동안 25℃에서 교반하고, 이어서 반응 생성물을 물로 급랭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/에틸 아세테이트(2/1)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 7-[[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-3-(1-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(28.7 mg, 51%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 407.1; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.60(s, 1H), 5.68(s, 1H), 5.27(s, 2H), 3.94-3.90(m, 2H), 2.43(s, 3H), 1.74(m, 1H), 1.38-1.37(m, 3H).
실시예 240: 7-[[2- 플루오로 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]-2- 메틸 -3-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00495
단계 1: 메틸 7-[[2- 플루오로 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]-2- 메틸 -5-옥소- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카복실레이트
Figure pct00496
Pd[dppf]Cl2(108 mg, 0.15 mmol)를 1,4-다이옥산/물(9 mL, 10:1) 중 메틸 7-(클로로메틸)-2-메틸-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복실레이트(400 mg, 1.47 mmol), [2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]보론산(457 mg, 2.20 mmol), 및 K2CO3(405 mg, 2.93 mmol)의 용액에 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 조질 생성물을 규조토에 흡착시키고 플래시 크로마토그래피(0 내지 60% EtOAc/헵탄 구배)로 정제하여 주황색 고체로서 메틸 7-[[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복실레이트(409 mg, 70%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 401.0; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70(q, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 4.03(s, 2H), 3.84(s, 3H), 2.38(s, 3H).
단계 2: 7-[[2- 플루오로 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]-2- 메틸 -5-옥소-티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -3- 카복실산
Figure pct00497
메틸 7-[[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복실레이트(365 mg, 0.91 mmol)를 THF(9 mL)에 용해하고, 2 M LiOH(4.5 mL, 9.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 수층을 1 N HCl로 산성화하고 DCM(4 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 베이지색 고체로서 7-[[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복실산(186 mg, 53%, 조질)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 387.1.
단계 3: 7-[[2- 플루오로 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]-2- 메틸 -5-옥소-티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00498
옥살릴 클로라이드(42 ㎕, 0.47 mmol)를 DCM(1.5 mL) 중 7-[[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복실산(90 mg, 0.23 mmol) 및 DMF(2 ㎕, 0.02 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 건조 농축하였다. 용매를 THF(0.6 mL)로 전환하고, 1,4-다이옥산(0.5 몰/L, 4 mL, 1.86 mmol) 중 암모니아 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물과 DCM 사이에 분배하고, DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 담황색 고체로서 7-[[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(73 mg, 81%, 조질)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 386.2.
단계 4: 7-[[2- 플루오로 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]-2- 메틸 -3-(1H-1,2,4-트 라 이아졸-5-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00499
N,N-다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈(1.9 mL, 14.2 mmol) 중 7-[[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(73 mg, 0.19 mmol)를 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 아세트산(1.9 mL, 32.7 mmol) 및 하이드라진(120 ㎕, 3.78 mmol)으로 처리하고, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 제조용 HPLC로 정제하고 동결건조하여 베이지색 고체로서 7-[[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-3-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(19 mg, 25%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 410.1; 1H NMR(약 2:1 트라이아졸 호변이성질체 비, *는 부수적인 호변이성질체 피크를 나타낸다, 400 MHz, DMSO-d6) δ 14.19(s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.79-7.65(m, 2H), 7.39(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.13*(s, 0.3H), 6.04(s, 0.7H), 4.02(s, 2H), 2.33*(s, 1H), 2.18(s, 2H).
실시예 244: 3-아세틸-7-[[5- 클로로 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 피라졸 -1-일] 메틸 ]-2- 메톡시 - 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00500
단계 1: 5- 메톡시티아졸 -2-아민
Figure pct00501
메탄올(100 mL) 중 5-브로모-1,3-티아졸-2-아민 하이드로브로마이드(26 g, 100 mmol)의 용액에 메탄올(400 mL) 중 나트륨 메톡사이드(12 g, 222 mmol)를 메탄올 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공에서 농축하여 황갈색 고체로서 5-메톡시-1,3-티아졸-2-아민(6.5 g, 조질)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 131.0.
단계 2: 2-(5- 메톡시티아졸 -2-일) 이소인돌린 -1,3- 다이온
Figure pct00502
아세토니트릴(100 mL) 중 5-메톡시-1,3-티아졸-2-아민(6.50 g, 조질)의 용액에 에틸 1,3-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-2-카복실레이트(10.9 g, 49.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 50℃에서 교반하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/석유 에터(3/1)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 연갈색 고체로서 2-(5-메톡시-1, 3-티아졸-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(5 g, 38%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 261.0.
단계 3: 2-(4- 클로로 -5- 메톡시티아졸 -2-일) 이소인돌린 -1,3- 다이온
Figure pct00503
아세토니트릴(100 mL) 중 2-(5-메톡시-1,3-티아졸-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(4.00 g, 15.4 mmol)의 용액을 N-클로로숙신이미드(2.16 g, 16.2 mmol)로 처리한 후 2시간 동안 90℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 주황색 고체로서 2-(4-클로로-5-메톡시-1,3-티아졸-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(4.6 g, 조질)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 295.0.
단계 4: 4- 클로로 -5- 메톡시티아졸 -2-아민
Figure pct00504
메탄올(50 mL) 중 2-(4-클로로-5-메톡시-1,3-티아졸-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(4.6 g, 15.6 mmol)의 용액에 NH2NH2-H2O(15 mL, 308 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공에서 농축하여 연갈색 고체로서 4-클로로-5-메톡시-1,3-티아졸-2-아민(2 g, 78%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 165.0.
단계 5: 3- 클로로 -7-( 클로로메틸 )-2- 메톡시 -5 H - 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00505
PPA(30 g, 260 mmol) 중 4-클로로-5-메톡시-1,3-티아졸-2-아민(2.00 g, 12.1 mmol)의 용액에 에틸 4-클로로-3-옥소부탄오에이트(6.00 g, 36.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반한 후 빙수로 급랭하였다. 생성된 용액을 다이클로로메탄으로 추출하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/3)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 연갈색 고체로서 3-클로로-7-(클로로메틸)-2-메톡시-5H-티아졸로 [3,2-a]피리미딘-5-온(1.5 g, 47%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 265.0.
단계 6: 3- 클로로 -7-((5- 클로로 -3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-2- 메톡시 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00506
아세토니트릴(2 mL) 중 3-클로로-7-(클로로메틸)-2-메톡시-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(100 mg, 0.38 mmol)의 용액에 5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(78 mg, 0.46 mmol) 및 칼륨 카보네이트(104 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/2)로 제조용 TLC로 정제하여 백색 고체로서 3-클로로-7-[[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-2-메톡시-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(24.4 mg, 16%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 399.9; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.58(s, 1H), 5.73(s, 1H), 5.23(s, 2H), 4.02(s, 3H).
단계 7: 7-((5- 클로로 -3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-3-(1-에톡시비닐)-2- 메톡시 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00507
1,4-다이옥산(8 mL) 중 3-클로로-7-[[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-2-메톡시-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(300 mg, 0.752 mmol)의 용액에 트라이부틸(1-에톡시에텐일)스탄난(543 mg, 1.504 mmol), DIEA(194 mg, 1.50 mmol), 및 비스(바이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(106 mg, 0.151 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 80℃에서 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:2)로 제조용 TLC로 정제하여 연황색 오일로서 7-((5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-(1-에톡시비닐)-2-메톡시-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(180 mg, 55%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 435.0.
단계 8: 3-아세틸-7-((5- 클로로 -3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-2- 메톡시 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00508
다이클로로메탄(10 mL) 중 7-((5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-(1-에톡시비닐)-2-메톡시-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(180 mg, 0.414 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산(0.5 mL, 포화됨) 중 수소 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 실온에서 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/1)로 제조용 TLC로 정제하여 백색 고체로서 3-아세틸-7-((5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-메톡시-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(64.7 mg, 38%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 407.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.58(s, 1H), 5.81(s, 1H), 5.27(s, 2H), 4.05(s, 3H), 2.50(s, 3H).
실시예 250: 7-[[5- 클로로 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 피라졸 -1-일] 메틸 ]-3-프로판오일-2-( 트라이플루오로메틸 )티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00509
단계 1: 메틸 2-[[( t- 부톡 시 )카본일]아미노]-1,3-티아졸-4- 카복실레이트
Figure pct00510
다이클로로메탄/테트라하이드로푸란(200 mL/200 mL) 중 2-아미노-1,3-티아졸-4-카복실레이트(20 g, 126 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(1.54 g, 12.6 mmol)의 용액에 다이-t-부틸 다이카보네이트(33 g, 151 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 12시간 동안 실온에서 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/2)로 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 메틸 2-[[(t-부톡시)카본일]아미노]-1,3-티아졸-4-카복실레이트(28 g, 86%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 259.0.
단계 2: 2-[[( t- 부톡시 )카본일]아미노]-1,3-티아졸-4- 카복실산
Figure pct00511
테트라하이드로푸란(300 mL) 중 메틸 2-[[(t-부톡시)카본일]아미노]-1,3-티아졸-4-카복실레이트(28 g, 108 mmol)의 용액에 물(150 mL) 중 리튬 하이드록사이드(10.4 g, 433 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액의 pH를 염산(2 몰/L)으로 4로 조정하였다. 고체를 여과로 수집하여 회백색 고체로서 2-[[(t-부톡시)카본일]아미노]-1,3-티아졸-4-카복실산(20 g, 76%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 245.0.
단계 3: t- 부틸 N -[4-[메톡시( 메틸 ) 카바모일 ]-1,3-티아졸-2-일] 카바메이트
Figure pct00512
다이클로로메탄(400 mL) 중 2-[[(t-부톡시)카본일]아미노]-1,3-티아졸-4-카복실산(20.0 g, 81.9 mmol)의 혼합물에 메톡시(메틸)아민 하이드로클로라이드(16.0 g, 164 mmol), HATU(37.4 g, 98.3 mmol), 및 트라이에틸아민(16.6 g, 164 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 급랭한 후 에틸 아세테이트로 추출하고 진공에서 농축하여 연적색 고체로서 t-부틸 N-[4-[메톡시(메틸)카바모일]-1,3-티아졸-2-일]카바메이트(20 g, 85%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 288.0.
단계 4: t-부틸 N -(4-프로판오일-1,3-티아졸-2-일) 카바메이트
Figure pct00513
테트라하이드로푸란(100 mL, 1.23 mol) 중 t-부틸 N-[4-[메톡시(메틸)카바모일]-1,3-티아졸-2-일]카바메이트(5.00 g, 17.4 mmol)의 용액에 브로모(에틸)마그네슘(4.59 mL, 34.8 mmol)을 -70℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 포화 수성 NH4Cl(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/3)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 t-부틸 N-(4-프로판오일-1,3-티아졸-2-일)카바메이트(1.3 g, 29%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 257.0.
단계 5: 1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)프로판-1-온
Figure pct00514
다이클로로메탄(15 mL) 중 t-부틸 N-(4-프로판오일-1,3-티아졸-2-일)카바메이트(1.3 g, 5.07 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(24 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄에 용해하고, 이어서 나트륨 바이카보네이트(1 몰/L)로 세척하였다. 유기 층을 진공에서 농축하여 연황색 고체로서 1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)프로판-1-온(750 mg, 90%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 157.0.
단계 6: 1-(2-아미노-5- 요오드 -1,3-티아졸-4-일)프로판-1-온
Figure pct00515
다이클로로메탄(20 mL) 중 1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)프로판-1-온(850 mg, 5.44 mmol)의 용액에 N-요오드-숙신이미드(1.35 g, 5.99 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/3)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 1-(2-아미노-5-요오드-1,3-티아졸-4-일)프로판-1-온(1 g, 65%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 283.0.
단계 7: 2-(5- 요오드 -4-프로판오일-1,3-티아졸-2-일)-2,3- 다이하이드로 -1H-이소인돌-1,3- 다이온
Figure pct00516
다이클로로메탄(30 mL) 중 1-(2-아미노-5-요오드-1,3-티아졸-4-일)프로판-1-온(500 mg, 1.77 mmol) 및 트라이에틸아민(89.7 mg, 0.89 mmol)의 용액에 에틸 1,3-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-2-카복실레이트(777 mg, 3.54 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 40℃에서 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/2)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 연적색 고체로서 2-(5-요오드-4-프로판오일-1,3-티아졸-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(450 mg, 62%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 413.0.
단계 8: 2-(5- 요오드 -4-프로판오일-1,3-티아졸-2-일)-2,3- 다이하이드로 -1H-이소인돌-1,3- 다이온
Figure pct00517
N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중 2-(5-요오드-4-프로판오일-1,3-티아졸-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(450 mg, 1.09 mmol)의 용액에 에틸 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설폰일)아세테이트(450 mg, 2.18 mmol) 및 구리(I) 요오다이드(416 mg, 2.18 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄(20 mL)에 용해하고, 고체를 여과 제거하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 황색 고체로서 2-[4-프로판오일-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(230 mg, 59%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 355.0.
단계 9: 1-[2-아미노-5-( 트라이플루오로메틸 )-1,3-티아졸-4-일]프로판-1-온
Figure pct00518
아세토니트릴(10 mL) 중 2-[4-프로판오일-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(230 mg, 0.65 mmol)의 용액에 하이드라진 일수화물(0.31 mL, 6.38 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 농축한 후, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/1)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 1-[2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-일]프로판-1-온(60 mg, 41%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 225.0.
단계 10: 7-( 클로로메틸 )-3-프로판오일-2-( 트라이플루오로메틸 )-5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00519
다중 인산(1 g, 8.69 mmol) 중 1-[2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-일]프로판-1-온(60 mg, 0.27 mmol)의 혼합물에 에틸 4-클로로-3-옥소부탄오에이트(220 mg, 1.34 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 130℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물(25 mL)로 급랭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/2)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 7-(클로로메틸)-3-프로판오일-2-(트라이플루오로메틸)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(15 mg, 17%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 325.0.
단계 11: 7-[[5- 클로로 -3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일] 메틸 ]-3-프로판오일-2-( 트라이플루오로메틸 )-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00520
아세토니트릴(3 mL, 57.1 mmol) 중 7-(클로로메틸)-3-프로판오일-2-(트라이플루오로메틸)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(15 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에 칼륨 카보네이트(13 mg, 0.09 mmol) 및 5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(10 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 여과 및 농축 후, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/3)로 크로마토그래피로 정제하여 연갈색 고체로서 7-[[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-3-프로판오일-2-(트라이플루오로메틸)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(4.5 mg, 21%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 459.0; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.60(s, 1H), 5.83(s, 1H), 5.31(s, 2H), 2.97-2.83(m, 2H), 1.29-1.25(m, 3H).
실시예 251: 2-[7-[(3,5- 다이클로로피라졸 -1-일) 메틸 ]-2- 메틸 -5-옥소- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3-일] 사이클로프로판카보니트릴
Figure pct00521
단계 1: N,N- 다이메틸 -1H- 피라졸 -1- 설폰아미드
Figure pct00522
테트라하이드로푸란(500 mL) 중 1H-피라졸(30 g, 440 mmol)의 용액을 나트륨 하이드라이드(26 g, 648 mmol, 60%)로 0℃에서 처리하고, 이어서 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. N,N-다이메틸설파모일 클로라이드(95 g, 661 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 추가 2시간 동안 실온에서 교반한 후 물로 급랭하였다. 생성된 용액을 다이클로로메탄으로 추출하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/6)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 N,N-다이메틸-1H-피라졸-1-설폰아미드(58 g, 75%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 175.0.
단계 2: 5- 클로로 -N,N- 다이메틸 -1H- 피라졸 -1- 설폰아미드
Figure pct00523
테트라하이드로푸란(600 mL) 중 N,N-다이메틸-1H-피라졸-1-설폰아미드(37.2 g, 212 mmol)의 용액에 n-BuLi(127 mL, 2.5 m몰/L)를 -78℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 테트라하이드로푸란(400 mL) 중 헥사클로로에탄(75.4 g, 318 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하도록 하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 급랭하고, 이어서 다이클로로메탄으로 추출하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/6)로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 적색 오일로서 5-클로로-N,N-다이메틸-1H-피라졸-1-설폰아미드(39.5 g, 89%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 209.0.
단계 3: 5- 클로로 -1H- 피라졸
Figure pct00524
다이클로로메탄(500 mL) 중 5-클로로-N,N-다이메틸-1H-피라졸-1-설폰아미드(30 g, 143 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(45.7 g, 401 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 물로 급랭하였다. 용액의 pH를 포화 나트륨 바이카보네이트로 8로 조정하였다. 생성된 용액을 다이클로로메탄으로 추출하고, 진공에서 농축하여 적색을 띤 고체로서 5-클로로-1H-피라졸(14 g, 95%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 103.0.
단계 4: 5-클로로-1-니트로-1H-피라졸
Figure pct00525
아세트산/아세틱 무수물(36 mL/92 mL) 중 5-클로로-1H-피라졸(14 g, 136 mmol)의 용액에 발연 질산(36 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반한 후, 물(500 mL)로 희석하였다. 고체를 여과로 수집하여 황색 고체로서 5-클로로-1-니트로-1H-피라졸(7 g, 35%)을 수득하였다.
단계 5: 5- 클로로 -3-니트로-1H- 피라졸
Figure pct00526
아니솔(53.6 mL) 중 5-클로로-1-니트로-1H-피라졸(3 g, 20.3 mmol)의 용액을 밤새 130℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 H2O:석유 에터(1:1)로 희석한 후 나트륨 하이드록사이드(10%)로 추출하고, 수성 층을 합하였다. 용액의 pH를 염산(3 몰/L)을 사용하여 2로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공에서 농축하여 황색 고체로서 5-클로로-3-니트로-1H-피라졸(2.7 g, 90%)을 수득하였다.
단계 6: 3- 브로모 -7-[(5- 클로로 -3-니트로-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 ]-2- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00527
아세토니트릴(50 mL) 중 3-브로모-7-(클로로메틸)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(400 mg, 1.36 mmol)의 용액에 5-클로로-3-니트로-1H-피라졸(211 mg, 1.43 mmol), KI(113 mg, 0.68 mmol), 및 칼륨 카보네이트(565 mg, 4.09 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하고, 냉각하고, 다이클로로메탄으로 추출한 후 진공에서 농축하여 회색 고체로서 3-브로모-7-[(5-클로로-3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(20 mg, 4%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 405.0.
단계 7: 7-((3-아미노-5- 클로로 -1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-3- 브로모 -2- 메틸 -5H-티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00528
에탄올/물(5 mL/1 mL) 중 3-브로모-7-((5-클로로-3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(30 mg, 0.066 mmol)의 용액에 철 분말(29 mg, 0.52 mmol) 및 암모늄 클로라이드(35 mg, 0.660 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하고, 냉각하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공에서 농축하여 회색 고체로서 7-((3-아미노-5-클로로-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-브로모-2-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(10 mg, 4%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 375.0.
단계 8: 3- 브로모 -7-[(3,5- 다이클로로 -1H- 피라졸 -1-일) 메틸 ]-2- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00529
아세토니트릴(10 mL) 중 7-[(5-아미노-3-클로로-1H-피라졸-1-일)메틸]-3-브로모-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(1 g, 2.67 mmol)의 용액에 t-부틸 니트라이트(495 mg, 4.80 mmol) 및 구리(I) 클로라이드(715 mg, 5.32 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/1)로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 3-브로모-7-[(3,5-다이클로로-1H-피라졸-1-일)메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(200 mg, 19%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 395.0.
단계 9: 2-[7-[(3,5- 다이클로로 -1H- 피라졸 -1-일) 메틸 ]-2- 메틸 -5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일]사이클로프로판-1- 카보니트릴
Figure pct00530
아세토니트릴/물(4 ml/0.4 ml) 중 3-브로모-7-[(3,5-다이클로로-1H-피라졸-1-일)메틸]-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(150 mg, 0.38 mmol)의 용액에 2-(트라이플루오로-λ4-보란일)사이클로프로판-1-카보니트릴 칼륨(263 mg, 1.52 mmol), 나트륨 카보네이트(80 mg, 0.75 mmol), 및 [비스(바이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(27 mg, 0.037 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 14시간 동안 90℃에서 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/1)로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 세라믹 생성물(45 mg, 31%)을 수득하였다. 세라믹 생성물을 하기 조건을 사용하여 키랄 HPLC로 분리하여 백색 고체로서 표제 화합물(13.3 mg, 9%)을 수득하였다: 컬럼: 키랄팩 0.46 x 25 cm, 5 ㎛; 이동상: 100% MeOH-HPLC; 유속: 1 mL/분; 검출기: 254 nm. 체류 시간: 9.18분; LCMS(ESI): M+H+ = 381.0; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.25(s, 1H), 5.71(s, 1H), 5.14(s, 2H), 2.99-2.94(m, 1H), 2.39(s, 3H), 1.84-1.79(m, 1H), 1.69-1.66(m, 1H), 1.45-1.35(m 1H).
실시예 258: 7-[[5- 클로로 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 피라졸 -1-일] 메틸 ]-2-( 다이플루오로메틸 )-N-에틸-5-옥소- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00531
단계 1: 2- 클로로 -7-[[5- 클로로 -3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일] 메틸 ]-N-에틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3- 카복스아미드
Figure pct00532
아세토니트릴(10 mL) 중 2-클로로-7-(클로로메틸)-N-에틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(2 g, 6.53 mmol)의 용액에 5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(872 mg, 5.11 mmol), 칼륨 요오다이드(542 mg, 3.26 mmol), 및 칼륨 카보네이트(1.8 g, 13 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/1)로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 2-클로로-7-[[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-N-에틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(1.1 g, 38%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H + = 441.0.
단계 2: 7 -[[5- 클로로 -3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일] 메틸 ]-2- 에텐일 -N-에틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드
Figure pct00533
1,4-다이옥산/물(15 mL/1 mL) 중 2-클로로-7-[[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-N-에틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(500 mg, 1.14 mmol)의 용액에 2-에텐일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(349 mg, 2.27 mmol), 나트륨 카보네이트, (238 mg, 2.25 mmol) 및 [비스(바이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(83 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 14시간 동안 90℃에서 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/1)로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 7-[[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-2-에텐일-N-에틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(200 mg, 41%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 432.0.
단계 3: 7-[[5- 클로로 -3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일] 메틸 ]-N-에틸-2-포름일-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3- 카복스아미드
Figure pct00534
1,4-다이옥산/물(5 mL/3 mL) 중 7-[[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-2-에텐일-N-에틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(175 mg, 0.41 mmol)의 용액에 오스뮴 테트라옥사이드(1.03 mg, 0.004 mmol), N-메틸모폴린-N-옥사이드(94.83 mg, 0.811 mmol), 및 나트륨 페리오데이트(173 mg, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 14시간 동안 25℃에서 교반하고 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/2)로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 7-[[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-N-에틸-2-포름일-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(50 mg 28%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 456.0.
단계 4: 7-((5- 클로로 -3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-2-( 다이플루오로메틸 )-N-에틸-5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00535
다이클로로메탄(20 mL) 중 7-[[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-N-에틸-2-포름일-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(100 mg, 0.23 mmol)의 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노]황 트라이플루오라이드(510 mg, 2.31 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 14시간 동안 25℃에서 교반한 후 물로 급랭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공에서 농축하여 백색 고체로서 7-[[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-2-(다이플루오로메틸)-N-에틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카복스아미드(21.2 mg, 20%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 456.0; 1H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 7.10-6.83(m, 1H), 6.59(s, 1H), 6.37(s, 1H), 5.80(s, 1H), 5.30(s, 2H), 3.54-3.47(m, 2H), 1.28-1.25(m, 3H)
실시예 266 및 267: 2-[2- 클로로 -7-[[5- 클로로 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 피라졸 -1-일] 메틸 ]-5-옥소- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3-일] 사이클로프로판카보니트릴 (시스 거울상이성질체 )
Figure pct00536
단계 1: t-부틸 N-(4- 브로모 -5- 클로로 -1,3-티아졸-2-일) 카바메이트
Figure pct00537
테트라하이드로푸란(100 ml) 중 t-부틸 N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바메이트(5 g, 17.9 mmol)의 용액에 LDA(29.4 ml, 2 몰/L)를 -78℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 테트라하이드로푸란(50 ml) 중 헥사클로로에탄(14 g, 59.1 mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 반응 생성물을 추가 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 물로 급랭하고, 이어서 다이클로로메탄으로 추출하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/9)로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 t-부틸 N-(4-브로모-5-클로로-1,3-티아졸-2-일)카바메이트(4.07 g , 72%)를 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 313.0.
단계 2: 4- 브로모 -5- 클로로 -1,3-티아졸-2-아민
Figure pct00538
다이클로로메탄(20 mL) 중 t-부틸 N-(4-브로모-5-클로로-1,3-티아졸-2-일)카바메이트(4.07 g, 13.0 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(29.7 g, 260 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액의 pH를 포화 나트륨 바이카보네이트로 7로 조정하고, 이어서 다이클로로메탄으로 추출하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/5)로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 4-브로모-5-클로로-1,3-티아졸-2-아민(1.02 g, 37%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 213.0.
단계 3: 3- 브로모 -2- 클로로 -7-( 클로로메틸 )-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00539
다중 인산(2.81 g, 24.4 mmol) 중 4-브로모-5-클로로-1,3-티아졸-2-아민(700 mg, 3.28 mmol)의 용액에 에틸 4-클로로-3-옥소부탄오에이트(1.08 g, 6.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 110℃에서 교반하고 실온으로 냉각하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 급랭하고 용액의 pH를 나트륨 하이드록사이드(1 몰/L)로 7로 조정하였다. 생성된 용액을 다이클로로메탄으로 추출하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/3)로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 3-브로모-2-클로로-7-(클로로메틸)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(900 mg, 87%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 313.0.
단계 4: 3- 브로모 -2- 클로로 -7-((5- 클로로 -3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00540
아세토니트릴(10 mL) 중 3-브로모-2-클로로-7-(클로로메틸)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(500 mg, 1.59 mmol)의 용액에 5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(327 mg, 1.92 mmol), 칼륨 요오다이드(133 mg, 0.80 mmol), 및 칼륨 카보네이트(442 mg, 3.20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하고 냉각하였다. 고체를 여과 제거하고 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/9)로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 3-브로모-2-클로로-7-(클로로메틸)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(300 mg, 60%)을 수득하였다. LCMS(ESI): M+H+ = 448.0.
단계 5: 2-(2-클로로-7-[[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-일)사이클로프로판-1-카보니트릴( 거울상이성질체 1)
Figure pct00541
1,4-다이옥산/물(3 mL/0.3 mL) 중 3-브로모-2-클로로-7-[[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 칼륨 2-(시아노)사이클로프로필트라이플루오로보레이트(77.2 mg, 0.45 mmol), [비스(바이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(16.3 mg, 0.022 mmol), 및 칼륨 포스페이트(94.8 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 14시간 동안 85℃에서 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/1)로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 세라믹 생성물(40 mg, 41%)을 수득하였다. 이어서, 세라믹 생성물을 하기 조건에 따라 키랄 HPLC로 분리하여 2개의 거울상이성질체를 수득하였다: 컬럼: 페노메넥스 룩스 5u 셀룰로스-4, AXIA 팩트 250 x 21.2 mm, 5 ㎛; 이동상: 100% MeOH; 유속: 20 mL/분; 검출기: 254 nm/220 nm. 거울상이성질체 1(피크 1, 백색 고체, 7.5 mg, 8%): 체류 시간: 1.54분; LCMS(ESI): M+H+ = 434.0; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.59(s, 1H), 5.74(s, 1H), 5.24(s, 2H), 2.98-2.93(m, 1H), 1.88-1.82(m, 2H), 1.66-1.61(m, 1H). 거울상이성질체 2(피크 2, 6.1 mg, 6%): 체류 시간: 2.06분; LCMS(ESI): M+H+ = 434.0; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.59(s, 1H), 5.75(s, 1H), 5.24(s, 2H), 2.99-2.89(m, 1H), 1.88-1.82(m, 2H), 1.66-1.61(m, 1H).
하기 실시예를 적합한 참조 방법 또는 실시예 문단에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 만족스러운 분석 데이타를 각각의 화합물에 대하여 수득하였다.
Figure pct00542
Figure pct00543
Figure pct00544
Figure pct00545
Figure pct00546
Figure pct00547
Figure pct00548
Figure pct00549
Figure pct00550
Figure pct00551
Figure pct00552
Figure pct00553
Figure pct00554
Figure pct00555
Figure pct00556
Figure pct00557
Figure pct00558
Figure pct00559
Figure pct00560
Figure pct00561
Figure pct00562
Figure pct00563
Figure pct00564
Figure pct00565
Figure pct00566
Figure pct00567
Figure pct00568
Figure pct00569
Figure pct00570
Figure pct00571
Figure pct00572
Figure pct00573
Figure pct00574
Figure pct00575
Figure pct00576
Figure pct00577
Figure pct00578
Figure pct00579
Figure pct00580
Figure pct00581
하기 화합물을 본원에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: 만족스러운 분석 데이타를 각각의 화합물에 대하여 수득하였다.
Figure pct00582
Figure pct00583
Figure pct00584
Figure pct00585
Figure pct00586
Figure pct00587
Figure pct00588
Figure pct00589
Figure pct00590
Figure pct00591
Figure pct00592
Figure pct00593
Figure pct00594
Figure pct00595
당업자는 본원에 기재된 합성의 일반적인 방법에 따라 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있음을 이해한다.
분석 1: 세포계 분석
테트라사이클린 유도성 hNR1 및 hNR2A로 안정하게 형질감염된 HEK 세포를 7.5 μg/mL- 1독시사이클린 및 500 μM (+)-케타민을 함유하는 최소 필수 매질((MEM; L-을 함유하지 않음)이 포함된 투명한 바닥 384-웰 폴리-D-리신 코팅된 플레이트(2.5 x 104 세포/웰)에 시딩하였다. 상기 세포를 37℃에서 5% CO2 중에서 24시간 동안 항온처리하였다. 세포질 칼슘에서의 변화를 측정하기 위해, 시딩 매질을 제거하고, 세포를 37℃에서 60분 동안 행크스 균형 염 용액(HBSS; 마그네슘을 함유하지 않음, 1.8 mM 칼슘, 0.65 mg/ml- 1프로베네시드 및 10 μM (+)-케타민을 함유함, pH 7.15) 중에 1X 벡톤 딕킨스(Becton Dickinson) 칼슘 분석 키트 시약과 함께 항온처리한 후 실온으로 30분 동안 평형을 유지하도록 하였다. HBSS를 함유하는 상이한 웰에 상이한 농도(30 μM 글리신 및 300 nM L-글루타메이트(EC30)를 함유)를 첨가하여 양성 알로스테릭 조절자(PAM)에 대한 집중-효과 곡선을 구축하였다. 화합물을 10초 기저선 판독 후 첨가하고, 상대 형광 단위(RFU)의 최대 수준을 5분간에 걸쳐서 측정하였다. 응답을 100 μM L-글루타메이트 최대 응답(100%) 및 0 μM L-글루타메이트(0%)에 관하여 확대하였다. EC50 값은 최대 응답 플래토를 달성하는 화합물에 대하여 제공되고, 최대%(EC50(--))는 오직 플래토가 없는 경우에 달성되었다.
4-파라미터 힐 방정식을 개별적인 집중-효과 곡선에 맞췄다:
Figure pct00596
상기 식에서,
Y, S0, Sinf, AC50, n 및 c는 각각 효과, 하위-점근선, 상위-점근선, 중간-점 위치, 경사 파라미터, 및 농도이다.
이 분석에서 시험된 화합물에 대한 대이타를 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure pct00597
Figure pct00598
Figure pct00599
Figure pct00600
Figure pct00601
Figure pct00602
Figure pct00603
Figure pct00604
이 분석에서 시험된 화합물에 대한 추가 데이타를 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure pct00605
Figure pct00606
Figure pct00607
Figure pct00608
Figure pct00609
Figure pct00610
Figure pct00611
Figure pct00612
본 발명은 상기 제시된 특정한 실시양태와 함께 기재되는 반면, 많은 대안, 변형 및 이의 다른 변화가 당업자에게 자명할 것이다. 모든 상기 대안, 변형 및 변화는 본 발명의 취지 및 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (64)

  1. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 II]
    Figure pct00613

    상기 식에서,
    Ra는, 각각 하나 이상의 Rb 치환기로 임의적으로 치환된 C1 - 6알킬 또는 C2 - 6알켄일; C2 - 6알킨일; 할로; -C(O)Rc; -NRdRe; -C(O)NRdRe; -C(S)NRdRe; -C(=N-OH)-C1 -4알킬; -OC1-4알킬; -OC1 - 4할로알킬; -SC1 - 4알킬; -SO2C1 - 4알킬; 시아노; 하나 이상의 Rf 치환기로 임의적으로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; 또는 각각 하나 이상의 Rg 치환기로 임의적으로 치환된 페닐, 일환형 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬 고리이고,
    Rb 치환기는 각각 독립적으로 -OH, -C1 - 4알콕시, -NRdRe, -C(O)NRdRe, -SC1 - 4알킬, -SO2C1 - 4알킬, 시아노, 할로, C3 - 6사이클로알킬, 및 일환형 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Rc는 C1 - 4알킬, -C1 - 4할로알킬, C3 - 6사이클로알킬, 또는 일환형 탄소-연결된 헤테로사이클로알킬이고,
    Rd는 H 또는 C1 - 4알킬이고,
    Re는 H; -CN, -CF3, -OH, 또는 일환형 헤테로사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C1 - 4알킬; C3 - 6사이클로알킬; -OH; 또는 -OC1 - 4알콕시이거나,
    Rd 및 Re는 이들이 부착된 질소와 함께 C1 - 4알킬 또는 -OH로 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
    Rf 치환기는 각각 독립적으로 -OH, 시아노, 또는 C1 - 4알콕시로 임의적으로 치환된 C1 - 4알킬; -OH; 할로; C1 - 4할로알킬; -CONH2; 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Rg 치환기는 각각 독립적으로 C1 - 4알킬, -CF3, 할로, -NH2, -OCH3, 시아노, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 H, C1 - 6알킬, C1 - 4할로알킬, C3 - 6사이클로알킬, 할로, -OC1 - 4알킬, -OC1 - 4할로알킬, 시아노, 및 -C(O)C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    Ra 및 R1은 이들이 부착된 탄소와 함께 O 또는 NH를 임의적으로 함유하고 하나 이상의 Rh 치환기로 임의적으로 치환된 5- 내지 7-원 고리를 형성하고,
    Rh 치환기는 각각 독립적으로 -C(O)NRiRj 또는 시아노이거나, -OH, OCH3, 시아노, 또는 -C(O)NRiRj로 임의적으로 치환된 C1 - 4알킬이거나, 동일한 탄소에 부착된 2개의 Rh 기는 이들이 부착된 탄소와 함께 카본일 또는 C3 - 6사이클로알킬을 형성하고,
    Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이고;
    R2는 -Rm, -ORm, 또는 -NRmRn이되,
    Rm은, 각각 하나 이상의 Rs 치환기로 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    Rs 치환기는 각각 독립적으로 C1 - 4알킬; 할로로 임의적으로 치환된 C2 - 4알켄일; C2 - 4알킨일; C1 - 4할로알킬; C1 - 4알콕시; C1 - 4알킬-OH; C1 - 4할로알콕시; 할로; 시아노; -OH 또는 할로로 임의적으로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; 일환형 헤테로아릴; -NH2; -NO2; -NHSO2C1 - 4알킬; 및 -SO2C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Rn은 H, C1 - 4할로알킬, 또는 -OH 또는 C1 - 4알콕시로 임의적으로 치환된 C1 - 4알킬이거나,
    Rm 및 Rn은 이들이 부착된 질소와 함께 C1 - 4알킬로 임의적으로 치환되고 할로로 임의적으로 치환된 페닐에 임의적으로 융합된 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고;
    R3은 H 또는 메틸이고;
    R4는 H 또는 플루오로이다.
  2. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00614

    상기 식에서,
    Ra는 하나 이상의 Rb 치환기로 임의적으로 치환된 C1 - 6알킬; C2 - 6알켄일; C2 - 6알킨일; 할로; -C(O)Rc; -NRdRe; -C(O)NRdRe; -C(S)NRdRe; -C(=N-OH)-C1 - 4알킬; -SO2C1 - 4알킬; 시아노; 하나 이상의 Rf 치환기로 임의적으로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; 또는 각각 하나 이상의 Rg 치환기로 임의적으로 치환된 페닐, 일환형 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬 고리이고,
    Rb 치환기는 각각 독립적으로 -OH, -C1 - 4알콕시, -NRdRe, -C(O)NRdRe, -SC1 - 4알킬, -SO2C1 - 4알킬, 시아노, 할로, 및 일환형 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Rc는 C1 - 4알킬, -C1 - 4할로알킬, C3 - 6사이클로알킬, 또는 일환형 탄소-연결된 헤테로사이클로알킬이고,
    Rd는 H 또는 C1 - 4알킬이고,
    Re는 H; -CN, -CF3, -OH, 또는 일환형 헤테로사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C1 - 4알킬; C3 - 6사이클로알킬; -OH; 또는 -OC1 - 4알콕시이거나,
    Rd 및 Re는 이들이 부착된 질소와 함께 C1 - 4알킬 또는 -OH로 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
    Rf 치환기는 각각 독립적으로 -OH, 시아노, 또는 C1 - 4알콕시로 임의적으로 치환된 C1 - 4알킬; C1 - 4할로알킬; -CONH2; 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Rg 치환기는 각각 독립적으로 C1 - 4알킬, -CF3, 할로, -NH2, -OCH3, 시아노, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 H, C1 - 6알킬, C1 - 4할로알킬, 및 C3 - 6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    Ra 및 R1은 이들이 부착된 탄소와 함께 O 또는 NH를 임의적으로 함유하고 하나 이상의 Rh 치환기로 임의적으로 치환된 5- 내지 7-원 고리를 형성하고,
    Rh 치환기는 각각 독립적으로 -C(O)NRiRj 또는 시아노이거나, -OH, OCH3, 시아노, 또는 -C(O)NRiRj로 임의적으로 치환된 C1 - 4알킬이거나, 동일한 탄소에 부착된 2개의 Rh 기는 이들이 부착된 탄소와 함께 카본일 또는 C3 - 6사이클로알킬을 형성하고,
    Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이고;
    R2는 -Rm, -ORm, 또는 -NRmRn이되,
    Rm은, 각각 하나 이상의 Rs 치환기로 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    Rs 치환기는 각각 독립적으로 C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬-OH, C1-4할로알콕시, 할로, 시아노, C3 - 6사이클로알킬, -NHSO2C1 - 4알킬, 및 -SO2C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Rn은 H, C1 - 4할로알킬, 또는 -OH 또는 C1 - 4알콕시로 임의적으로 치환된 C1 - 4알킬이거나,
    Rm 및 Rn은 이들이 부착된 질소와 함께 C1 - 4알킬로 임의적으로 치환되고 할로로 임의적으로 치환된 페닐에 임의적으로 융합된 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고;
    R3은 H 또는 메틸이고;
    R4는 H 또는 플루오로이다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Ra가 하나 이상의 Rb 치환기로 임의적으로 치환된 C1 - 6알킬인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra가 1 또는 2개의 Rb 치환기로 임의적으로 치환된 C1 - 6알킬인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra가, 각각 하나 이상의 Rb 치환기로 임의적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 또는 이소펜틸인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rb가 각각 독립적으로 -OH, 메톡시, 에톡시, -NRdRe, -C(O)NRdRe, 티오메틸, 티오에틸, 메탄설폰일, 에탄설폰일, 시아노, 플루오로, 클로로, 브로모, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸란일, 티오페닐, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rb가 각각 독립적으로 -OH, -C(O)NHCH3, -CF3, 메톡시, 에톡시, 플루오로, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, -N(CH3)2, 메탄설폰일, 티오메틸, 시아노, 피라졸릴, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일, 아제티딘일, 3-하이드록시아제티딘일, 피롤리딘일, 또는 하이드록시에틸아미노인 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Ra가 C1 - 6알켄일 또는 C1 - 6알킨일인 화합물.
  9. 제 1 항, 제 2 항 및 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra가 에텐일, 이소프로펜일, 또는 프로핀일인 화합물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Ra가 할로인 화합물.
  11. 제 1 항, 제 2 항 및 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra가 브로모, 클로로, 플루오로, 또는 요오드인 화합물.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Ra가 -C(O)Rc; -NRdRe; -C(O)NRdRe; -C(S)NRdRe; -C(=N-OH)-C1 - 4알킬; 또는 -SO2C1-4알킬인 화합물.
  13. 제 1 항 또는 제 12 항에 있어서,
    Rc가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일, 또는 테트라하이드로피란일인 화합물.
  14. 제 1 항, 제 2 항, 제 12 항 및 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rc가 에틸, 사이클로프로필, 메틸, 옥세탄일, 또는 트라이플루오로메틸인 화합물.
  15. 제 1 항, 제 2 항 및 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rd가 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 또는 t-부틸인 화합물.
  16. 제 1 항, 제 2 항 및 제 12 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Re가 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시아노메틸, 트라이플루오로에틸, 하이드록시에틸, 2-하이드록시-1-메틸에틸, 하이드록시프로필, 사이클로프로필, 하이드록시, 메톡시, 또는 옥세탄일메틸인 화합물.
  17. 제 1 항, 제 2 항 및 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rd 및 Re가 이들이 부착된 질소와 함께, 각각 C1 - 4알킬 또는 -OH로 임의적으로 치환된 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 또는 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일을 형성하는 화합물.
  18. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Ra가 시아노인 화합물.
  19. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Ra가 하나 이상의 Rf 치환기로 임의적으로 치환된 C3 - 6사이클로알킬인 화합물.
  20. 제 1 항, 제 2 항 및 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra가, 각각 하나 이상의 Rf 치환기로 임의적으로 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실인 화합물.
  21. 제 1 항, 제 2 항, 제 19 항 및 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra가 하나 이상의 Rf 치환기로 임의적으로 치환된 사이클로프로필인 화합물.
  22. 제 1 항, 제 2 항, 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rf가 각각 독립적으로, 각각 -OH, 시아노, 메톡시, 또는 에톡시로 임의적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필; C1 - 4플루오로알킬; -CONH2; 또는 시아노인 화합물.
  23. 제 1 항, 제 2 항, 제 19 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rf가 각각 독립적으로 하이드록시메틸, 메틸, 시아노, 트라이플루오로메틸, 시아노메틸, 메톡시메틸, 플루오로메틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시-1-메틸-에틸, 또는 -CONH2인 화합물.
  24. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Ra가, 각각 하나 이상의 Rg 치환기로 임의적으로 치환된 페닐, 일환형 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬 고리인 화합물.
  25. 제 1 항, 제 2 항 및 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra가, 각각 하나 이상의 Rg 치환기로 임의적으로 치환된 페닐, 피롤릴, 푸란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 또는 피리미딘일인 화합물.
  26. 제 1 항, 제 2 항, 제 24 항 및 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra가 1 또는 2개의 Rg 치환기로 임의적으로 치환된 화합물.
  27. 제 1 항, 제 2 항 및 제 24 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rg가 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CF3, 플루오로, 클로로, -NH2, -OCH3, 시아노, 또는 -OH인 화합물.
  28. 제 1 항, 제 2 항 및 제 24 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rg가 각각 독립적으로 플루오로, 메틸, -NH2, -CF3, 클로로, 메톡시, 또는 시아노인 화합물.
  29. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Ra 및 R1이 이들이 부착된 탄소와 함께 O 또는 NH를 임의적으로 함유하고 하나 이상의 Rh 치환기로 임의적으로 치환된 5- 내지 7-원 고리를 형성하는 화합물.
  30. 제 1 항, 제 2 항 및 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra 및 R1이 이들이 부착된 탄소와 함께, 각각 하나 이상의 Rh 치환기로 임의적으로 치환된 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 다이하이드로푸란일, 다이하이드로피란일, 다이하이드로피롤릴, 또는 테트라하이드로피리딘을 형성하는 화합물.
  31. 제 1 항, 제 2 항, 제 29 항 및 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rh가 각각 독립적으로, 각각 하이드록시, 시아노, 메톡시, 또는 -C(O)N(CH3)2로 임의적으로 치환된 메틸, 에틸, 또는 프로필; -C(O)NRiRj; 또는 시아노인 화합물.
  32. 제 1 항, 제 2 항 및 제 29 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rh가 각각 독립적으로 하이드록시프로필, 하이드록시에틸, 하이드록시메틸, 메틸, 시아노, 메톡시메틸, -C(O)NH2, 또는 -CH2C(O)N(CH3)2인 화합물.
  33. 제 1 항, 제 2 항, 제 29 항 및 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    동일한 탄소에 부착된 2개의 Rh 기가 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로펜틸 또는 카본일을 형성하는 화합물.
  34. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로에틸, 트라이플루오로에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실인 화합물.
  35. 제 1 항 내지 제 28 항 및 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 H, 메틸, 이소프로필, 트라이플루오로메틸, 또는 사이클로프로필인 화합물.
  36. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 Rm인 화합물.
  37. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 -ORm인 화합물.
  38. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 -NRmRn인 화합물.
  39. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rm이, 각각 하나 이상의 Rs 치환기로 임의적으로 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 피라진일, 피리다진일, 피롤릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 푸란일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀린일, 또는 이소퀴놀린일인 화합물.
  40. 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rm이, 각각 하나 이상의 Rs 치환기로 임의적으로 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 인다졸릴, 또는 이소퀴놀린일인 화합물.
  41. 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rm이 하나 이상의 Rs 치환기로 임의적으로 치환된 피라졸릴인 화합물.
  42. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rm이 하나 이상의 Rs 치환기로 임의적으로 치환된 페닐인 화합물.
  43. 제 1 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rm이 1 또는 2개의 Rs 치환기로 임의적으로 치환된 화합물.
  44. 제 1 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rs가 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로에틸, 트라이플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 트라이플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -NHSO2C1 - 2알킬, 또는 -SO2C1 - 2알킬인 화합물.
  45. 제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rs가 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸, 시아노, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필, -NHSO2CH3, 플루오로에틸, 에틸, 프로필, 다이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 또는 메탄설폰일인 화합물.
  46. 제 1 항 내지 제 36 항 및 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 Rm이고, Rm이
    Figure pct00615
    이되,
    X1, X2 및 X3 중 하나 이상이 N이고, 다른 2개가 독립적으로 N, NRr, O, S, 또는 C-Rr이고;
    Rp 및 Rr이 각각 독립적으로 H; C1 - 4할로알킬; -OH로 임의적으로 치환된 C1 - 4알킬; 할로; 시아노; 또는 C3 - 6사이클로알킬이고,
    Rq가 H 또는 플루오로이거나,
    Rq 및 Rr이 이들이 부착된 탄소와 함께 할로로 임의적으로 치환된 페닐을 형성하는, 화합물.
  47. 제 46 항에 있어서,
    X1 및 X2가 각각 N이고, X3이 C-Rr인 화합물.
  48. 제 46 항에 있어서,
    X2가 N이고, X1 및 X3이 각각 독립적으로 C-Rr인 화합물.
  49. 제 46 항에 있어서,
    X1, X2 및 X3이 각각 N인 화합물.
  50. 제 46 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rp 및 Rr이 각각 독립적으로 H, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로에틸, 트라이플루오로에틸, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 클로로, 시아노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸인 화합물.
  51. 제 46 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rp가 트라이플루오로메틸, 클로로, 메틸, 하이드록시에틸, 사이클로프로필, 시아노, 다이플루오로메틸, 또는 에틸인 화합물.
  52. 제 46 항 내지 제 48 항, 제 50 항 및 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rr이 에틸, 트라이플루오로메틸, 메틸, 클로로, H, 하이드록시에틸, 사이클로프로필, 또는 시아노인 화합물.
  53. 제 46 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rq가 H 또는 플루오로인 화합물.
  54. 제 46 항 내지 제 48 항 및 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rq 및 Rr이 이들이 부착된 탄소와 함께 플루오로로 임의적으로 치환된 페닐을 형성하는 화합물.
  55. 제 1 항 내지 제 35 항 및 제 38 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rn이 H, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로에틸, 다이플루오로에틸, 또는 트라이플루오로에틸이거나, -OH, 메톡시, 또는 에톡시로 임의적으로 치환된 메틸 또는 에틸인 화합물.
  56. 제 1 항 내지 제 35 항, 제 38 항 내지 제 45 항 및 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rn이 H, 메틸, 에틸, 플루오로에틸, 다이플루오로에틸, 또는 트라이플루오로에틸인 화합물.
  57. 제 1 항 내지 제 35 항 및 제 38 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rm 및 Rn이 이들이 부착된 질소와 함께 메틸 또는 플루오로로 임의적으로 치환된 다이하이드로인돌을 형성하는 화합물.
  58. 제 1 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 H인 화합물.
  59. 제 1 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 메틸인 화합물.
  60. 제 1 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 H인 화합물.
  61. 제 1 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 플루오로인 화합물.
  62. (a) 표 1 또는 (b) 표 2에서의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  63. (a) 제 1 항 내지 제 62 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 효과량; 및
    (b) 약학적으로 허용되는 담체
    를 포함하는 약학 조성물.
  64. 제 1 항 내지 제 62 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 효과량, 또는 제 63 항의 약학 조성물을 N2RA 활성에 의해 매개된 질병 또는 의학적 질환에 대한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질병 또는 의학적 질환으로부터 고통을 받거나 이로 진단된 대상체의 치료 방법.
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