CN105612162A - 作为nmda受体活性的调节剂的噻唑并嘧啶酮类 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于调节NMDA受体活性的某些噻唑并嘧啶酮化合物、包含这样的化合物的药物组合物和治疗神经和精神病症的方法。

Description

作为NMDA受体活性的调节剂的噻唑并嘧啶酮类
发明领域
本发明涉及某些噻唑并嘧啶酮化合物、包含这样的化合物的药物组合物、以及利用这样的化合物和药物组合物治疗神经和精神病症、及其他疾病和医学病症的方法。本发明还涉及某些噻唑并嘧啶酮化合物，其用于调节NMDA受体活性。
发明背景
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体在多种中枢神经系统功能如突触传递和突触可塑性以及潜在功能如调节长时程增强、长时程抑郁和体验、依赖性突触细化中起重要作用。Costa等，“ANovelFamilyofNegativeandPositiveAllostericModulatorsofNMDAReceptors(NMDA受体的负向和正向变构调节剂的新家族)”J.Pharmacol.Exp.Ther.2010,335,614-621,在614。这些受体中的兴奋性神经传递通过神经递质、L-谷氨酸和激动剂NMDA调节。PCT国际公开号WO2007/006175，第2-3段。NMDA受体是包括七个亚单位的配体门控离子通道：GluN1、GluN2A-D和GluN3A-B。Costa在615。NR2A和NR2B亚单位已牵涉到结合至该受体的谷氨酸，而NR1单位可以在受体共激动剂甘氨酸的结合中起作用。NMDA受体的谷氨酸和甘氨酸结合口袋的三维结构已被表征，允许用于设计更多的亚型特异性调节剂。
这些受体的调节引起学习和记忆的变化，并且NMDA受体活性的调节剂被认为是用于神经和精神病症，包括疼痛(pain)、神经性疼痛(neuropathicpain)、炎性疼痛(inflammatorypain)、外周神经病(peripheralneuropathy)、卒中(stroke)、癫痫(epilepsy)、神经变性(neurodegeneration)、精神分裂症(schizophrenia)、药物依赖(drugaddiction)、情绪障碍(mooddisorders)、创伤后应激障碍(post-traumaticstressdisorder)、发作(seizures)、抽搐(convulsions)、年龄相关性记忆障碍(age-associatedmemoryimpairment)和抑郁(depression)的潜在治疗。Costa在614。NMDA受体活性的调节与神经保护作用、与在卒中、创伤性脑损伤(traumaticbraininjury)、缺血(ischemia)和神经退行性疾病如阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、帕金森病(Parkinson’sdisease)、亨廷顿病(Huntington’sdisease)、肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)和克雅病(Creutzfeldt-Jakobdisease)的治疗中的应用相关。Costa在614-615。
对于在NMDA受体家族成员之间展示亚型选择性的NMDA受体调节剂存在特别需要。选择性试剂将允许在减少的有害副作用可能性的情况下的最佳治疗活性。Costa在615。
对于具有所需药物性质的有效NMDA受体调节剂仍然存在需要。在本发明内容中已发现某些噻唑并嘧啶酮衍生物具有NMDA受体调节活性。
发明概述
在一个方面，本发明涉及式II的化合物：
其中
Ra是C1-6烷基或C2-6烯基，其各自任选地被一个或多个Rb取代基取代；C2-6炔基；卤素；-C(O)Rc；-NRdRe；–C(O)NRdRe；-C(S)NRdRe；-C(＝N-OH)-C1-4烷基；-OC1-4烷基；-OC1-4卤代烷基；-SC1-4烷基；-SO2C1-4烷基；氰基；任选地被一个或多个Rf取代基取代的C3-6环烷基；或苯基、单环杂芳基或杂环烷基环，各个环任选地被一个或多个Rg取代基取代；
其中各个Rb取代基独立地选自由以下组成的组：–OH、–C1-4烷氧基、-NRdRe、-C(O)NRdRe、-SC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、氰基、卤素、C3-6环烷基和单环杂芳基；
Rc是C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、C3-6环烷基或单环、碳连接的杂环烷基；
Rd是H或C1-4烷基；
Re是H；任选地被–CN、-CF3、-OH或单环杂环烷基取代的C1-4烷基；C3-6环烷基；-OH；或–OC1-4烷氧基；
或者Rd和Re与它们连接的氮一起形成杂环烷基，其任选地被C1-4烷基或-OH取代；
各个Rf取代基独立地选自由以下组成的组：任选地被–OH、氰基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；-OH；卤素；C1-4卤代烷基；-CONH2；和氰基；并且
各个Rg取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基、-CF3、卤素、-NH2、-OCH3、氰基和–OH；
R1选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、-OC1-4烷基、-OC1-4卤代烷基、氰基和–C(O)C1-4烷基；或者Ra和R1与它们连接的碳一起形成5至7元环，其任选地含有O或NH，并且任选地被一个或多个Rh取代基取代；
其中各个Rh取代基独立地是–C(O)NRiRj、氰基，或者是任选地被–OH、-OCH3、氰基或–C(O)NRiRj取代的C1-4烷基；或者连接至同一个碳的两个Rh基团和与它们连接的碳一起形成羰基或C3-6环烷基；
其中Ri和Rj各自独立地是H或C1-4烷基；
R2是-Rm、–ORm或-NRmRn；
其中Rm是芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个Rs取代基取代；
其中各个Rs取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基、C2-4烯基(任选地被卤素取代)、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-OH、C1-4卤代烷氧基、卤素、氰基、C3-6环烷基(任选地被–OH或卤素取代)、单环杂芳基、-NH2、-NO2、-NHSO2C1-4烷基和-SO2C1-4烷基；
Rn是H、C1-4卤代烷基或任选地被–OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
或者Rm和Rn与它们连接的氮一起形成吡咯烷或哌啶环，其任选地被C1-4烷基取代并且任选地稠合至苯基，其中所述苯基任选地被卤素取代；
R3是H或甲基；并且
R4是H或氟；
或其药用盐。
在一个方面，本发明涉及式I的化合物：
其中
Ra是任选地被一个或多个Rb取代基取代的C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；卤素；-C(O)Rc；-NRdRe；–C(O)NRdRe；-C(S)NRdRe；-C(＝N-OH)-C1-4烷基；-SO2C1-4烷基；氰基；任选地被一个或多个Rf取代基取代的C3-6环烷基；或苯基、单环杂芳基或杂环烷基环，各个环任选地被一个或多个Rg取代基取代；
其中各个Rb取代基独立地选自由以下组成的组：–OH、–C1-4烷氧基、-NRdRe、-C(O)NRdRe、-SC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、氰基、卤素和单环杂芳基；
Rc是C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、C3-6环烷基或单环、碳连接的杂环烷基；
Rd是H或C1-4烷基；
Re是H；任选地被–CN、-CF3、-OH或单环杂环烷基取代的C1-4烷基；C3-6环烷基；-OH；或–OC1-4烷氧基；
或者Rd和Re与它们连接的氮一起形成杂环烷基，其任选地被C1-4烷基或-OH取代；
各个Rf取代基独立地选自由以下组成的组：任选地被–OH、氰基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；-CONH2；和氰基；并且
各个Rg取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基、-CF3、卤素、-NH2、-OCH3、氰基和–OH；
R1选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基；或者Ra和R1与它们连接的碳一起形成5至7元环，其任选地含有O或NH，并且任选地被一个或多个Rh取代基取代；
其中各个Rh取代基独立地是–C(O)NRiRj、氰基，或者是任选地被–OH、-OCH3、氰基或–C(O)NRiRj取代的C1-4烷基；或者连接至同一个碳的两个Rh基团和与它们连接的碳一起形成羰基或C3-6环烷基；
其中Ri和Rj各自独立地是H或C1-4烷基；
R2是-Rm、–ORm或-NRmRn；
其中Rm是芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个Rs取代基取代；
其中各个Rs取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-OH、C1-4卤代烷氧基、卤素、氰基、C3-6环烷基、-NHSO2C1-4烷基和-SO2C1-4烷基；
Rn是H、C1-4卤代烷基或任选地被–OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
或者Rm和Rn与它们连接的氮一起形成吡咯烷或哌啶环，其任选地被C1-4烷基取代并且任选地稠合至苯基，其中所述苯基任选地被卤素取代；
R3是H或甲基；并且
R4是H或氟；
或其药用盐。
在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其各自包含有效量的至少一种式I或II的化合物或者式I或II的化合物的药用盐。根据本发明的药物组合物还可以包含至少一种药用赋形剂。
在另一个方面，本发明涉及治疗患有通过NMDA受体活性介导的疾病或医学病症的受试者的方法，包括向需要这样的治疗的受试者施用有效量的至少一种式I或II的化合物或者式I或II的化合物的药用盐，或者包括向需要这样的治疗的受试者施用有效量的包含有效量的至少一种式I或II的化合物或者式I或II的化合物的药用盐的药物组合物。
本发明的一个方面涉及式I或II的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除通过NMDA受体活性介导的疾病或医学病症。
本发明的一个方面涉及式I或II的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除通过NMDA受体活性介导的疾病或医学病症。
在另一个方面，式I或II的化合物、及其药用盐可用作NMDA受体调节剂。因此，本发明涉及用于调节NMDA受体活性的方法，包括当NMDA受体在受试者中时，包括将所述NMDA受体暴露于有效量的至少一种式I或II的化合物、或者式I或II的化合物的药用盐。
在另一方面，本发明涉及制备式I或II的化合物及其药用盐的方法。
在本发明的化合物、药物组合物和方法的某些实施方案中，式I或II的化合物是选自在以下详述中描述或例举的那些物质，或这样的化合物的药用盐。
根据以下详述和通过实施本发明，本发明的另外的实施方案、特征和优势将是明显的。
详述和优选实施方案
为简洁起见，在本说明书中引用的出版物(包括专利和专利申请)的公开内容以其整体通过引用结合于此。
大多数化学名称在本文中利用IUPAC命名法生成。一些化学名称利用本领域已知的不同命名法或备选的或商业名称生成。在名称和结构之间相冲突的情况下，以结构为主。
通用定义
如上文使用的，并且在整个此公开内容中，除非另有指明，以下术语应理解为具有以下含义。如果定义缺失，则对照本领域技术人员已知的常规定义。如果本文中提供的定义与任何所引述出版物中的定义冲突或不同，则以本文中提供的定义为准。
如本文中使用的，术语“包括(including)”、“含有(containing)”和“包含(comprising)”以其开放式、非限制性意义使用。
如本文中使用的，除非另有明确指明，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包括复数指代。
为了提供更简洁描述，本文中给出的数量表达中的一些不是利用术语“约”定量。应理解，无论术语“约”是否明确地使用与否，本文中给出的每个量意味着是指实际给出的值，并且还意味着是指将会基于本领域普通知识合理推出的这样的给出值的近似值，包括由于用于这样的给出值的实验和/或测量条件所致的等同替换或近似值。无论何时收率作为百分比给出时，这样的收率是指相对于该同一实体可以在特定化学计量条件下可以获得的最大量对其给出收率的实体的质量。除非不同地指明，作为百分比给出的浓度是指质量比。
除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属的技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文中描述的那些类似或等同的任何方法和材料也可以在本发明的实施或测试中使用，但是现在将描述优选的方法和材料。本文中提及的所有出版物通过引用结合于此以公开和描述关于所引述出版物的方法和/或材料。
除非另有指明，本发明实施方案的方法和技术通常根据本领域熟知的常规方法并且如在本说明书通篇中引用和讨论的各种通常且更具体参考文献中所述进行。参见，例如，Loudon,OrganicChemistry(有机化学)，第4版，NewYork:OxfordUniversityPress,2002,pp.360-361,1084-1085；Smith和March,March'sAdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure(March高等有机化学：反应、机制和结构),第5版，Wiley-Interscience,2001。
化学定义
如本文中使用的，“烷基”是指具有1至10个碳原子的饱和的、直链或支链烃基。代表性烷基基团包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等，和更长的烷基基团如庚基、辛基等。如本文中使用的，“低级烷基”意指具有1至6个碳原子的烷基。
术语“烯基”是指具有2至6个碳原子且优选2至4个碳原子并且具有至少1个且优选1至2个双键不饱和位置的直链或支链烃基。该术语包括例如丁二烯(bi-vinyl)、烯丙基和丁-3-烯1-基。该术语内包括顺式和反式异构体或这些混合物的混合物。
术语“炔基”是指具有2至6个碳原子且优选2至3个碳原子并且具有至少1个且优选1至2个三键不饱和位置的直链或支链一价烃基。这样的炔基基团的实例包括乙炔基(-C≡CH)和丙炔基(-CH2C≡CH)。
如本文使用的，术语“烷氧基”包括-O-(烷基)，其中烷基在上文定义。
“芳基”是指单环、二环或三环芳族基团，其中该基团的所有环是芳族的并且所有环原子是碳原子。对于二环或三环系统，个体芳族环彼此稠合。芳基基团的实例是6和10元芳基。芳基基团的另外实例包括但不限于苯基、萘和蒽。
如本文使用的，术语“氰基”是指具有通过三键结合至氮原子的碳原子的取代基。
如本文使用的，术语“氘”是指具有一个质子和一个中子的氢的稳定同位素。
术语“卤代(halo)”表示氯、氟、溴或碘。在一些实施方案中，卤素是氯、氟、或溴。如本文使用的，术语“卤素(halogen)”是指氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”表示被一个、两个、三个或更多个卤素原子取代的烷基基团。卤代烷基基团的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、三氟乙基和三氟丙基。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“氧代”是指＝O基团并且可以连接至碳原子或硫原子。
术语“N-氧化物”是指氮原子的氧化形式。
如本文中使用的，术语“环烷基”是指具有3至15个碳环原子的饱和或部分饱和的、单环的、稠合多环的、桥接多环的或螺接多环的碳环。环烷基基团的非限制性类别是具有3至6个碳原子的饱和或部分饱和的、单环的碳环。环烷基基团的示例性实例包括但不限于以下结构部分：
如本文中使用的，“杂环烷基"是指饱和或部分饱和的且具有选自碳原子和至多三个的选自氮、氧和硫的杂原子的三至12个环原子的单环的、或稠合的、桥接的或螺接的多环的环结构。所述环结构可以任选地含有在碳或硫环成员上的多至两个氧代基团或N-氧化物。示例性杂环烷基实体包括但不限于：
杂环烷基基团可以是碳连接的，意味着它们经由碳原子连接至分子的剩余部分，或者是氮连接的，意味着它们经由氮原子连接至分子的剩余部分。
如本文中使用的，术语“杂芳基”是指具有选自碳、氧、氮和硫的三至15个环原子的单环的或稠合多环的、芳族杂环。合适的杂芳基基团不包括必须带电荷而成为芳族的环系统如吡喃鎓。合适的5元杂芳基环(作为单环杂芳基或作为多环杂芳基的部分)具有一个氧、硫或氮环原子，或者一个氮加上一个氧或硫，或者2、3或4个氮环原子。合适的6元杂芳基环(作为单环杂芳基或作为多环杂芳基的部分)具有1、2或3个氮环原子。杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基(thienyl)、异唑基、噻唑基、唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、哌啶基(pteridinyl)、嘌呤基、二唑基、三唑基、噻二唑基、呋咱基(furazanyl)、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基(furopyridyl)。
本领域技术人员将认识到，以上列出或例示的杂芳基、环烷基和杂环烷基基团的个体不是穷举的，并且还可以选择在这些定义的术语范围内的另外的个体。
如本文中使用的，术语“取代的”意味着，指定的基团或结构部分带有一个或多个合适的取代基。如本文中使用的，术语“未取代的”意味着指定的基团不带有取代基。如本文中使用的，术语“任选取代的”意味着指定的基团是未取代的或被指定数量的取代基取代。在术语“取代的”用来描述结构系统的情况下，取代意味着在该系统的任何价键允许的位置处发生。
如本文中使用的，表述“一个或多个取代基”表示可以系统上的任何价键允许位置处发生的一个至最大可能数量的取代。在某个实施方案中，一个或多个取代基是指1、2、3、4或5个取代基。在另一个实施方案中，一个或多个取代基是指1、2或3个取代基。
具有未满足价键的本文中表示的任何原子认为是具有足够数量的氢原子来满足原子的价键。
当任何变量(例如，烷基或Ra)在本文中提供任何式或描述中的多于一个地方出现时，在每一次出现时该变量的定义独立于其在每一次其他出现时的定义。
如本文中使用的，数值范围意图包括序列整数。例如，表示为“0至4”或“0-4”的范围包括0、1、2、3和4。
当示出多官能部分时，与该式的剩余部分的连接点可以在该多官能部分上的任何点处。在一些实施方案中，连接点通过线或连字符指明。例如，芳基氧基-是指其中氧原子是与核心分子的连接点而芳基连接至氧原子。
本文中用来命名主题化合物的命名法在本文的实施例中例示。这种命名法通常使用商业上可获得的LexiChemTK软件(OpenEye,SantaFe,NewMexico)得到。
本文中给出的任何式意图表示具有通过结构式以及某些变体或形式描绘的结构的化合物。例如，本文给出的任何式的化合物可以具有不对称或手性中心并且因此以不同立体异构体形式存在。通式的化合物的所有立体异构体，包括光学异构体、对映异构体和非对映异构体，及其混合物被认为落入该式的范围内。此外，某些结构可以作为几何异构体(即，顺式和反式异构体)、作为互变异构体或作为阻转异构体存在。所有这样的异构体形式及其混合物在本文中被考虑作为本发明的一部分。因此，本文给出的任何式意图表示外消旋物、一种或多种对映异构体形式、一种或多种非对映异构体形式、一种或多种互变异构体或阻转异构体形式、及其混合物。
本文中描述的化合物包括式I或II的化合物的药用盐形式。“药用盐”是指无毒的、生理上耐受的、与其配制的药物组合物相容的并且其他方面适用于制剂和/或施用至受试者的式I或II的化合物的游离酸或碱的盐形式。除非另有指明，本文中对化合物的提及理解为包括对所述化合物的提及。
化合物盐包括与无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱性盐。另外，在给出的化合物含有碱性部分如但不限于吡啶或咪唑和酸性部分如但不限于羧酸二者的情况下，本领域技术人员将认识到，化合物可以作为两性离子(“内盐”)存在；这样的盐包括在如本文使用的术语“盐”内。本发明的化合物的盐可以例如通过将化合物与一定量的合适酸或碱如等量在介质中如盐在其中沉淀或在含水介质中反应接着冻干制备。
示例性酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐)等。
示例性碱性盐包括铵盐、碱金属盐如钠、锂和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，与有机碱(例如，有机胺)如二环己基胺、叔丁基胺的盐，以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。
另外，讨论了通常认为适合于从药物化合物形成药学上有用的盐的酸和碱，例如由P.Stahl等,CamilleG.(eds.)HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUse(药学盐手册：性质、选择和用途)。(2002)Zurich:Wiley-VCH；S.Berge等,J.Pharm.Sci.(1977)66(1)1-19。这些公开内容通过引用结合于此。
另外，本文中描述的任何化合物意图还指这样的化合物的未溶剂化的形式、或水合物或溶剂化物，及其混合物，即使这样的形式没有明确列出。“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理联合。这种物理联合涉及不同程度的离子和共价键接，包括氢键结合。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如当一个或多个溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时。“溶剂化合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物二者。合适的溶剂化物包括与药用溶剂如水、乙醇等形成的那些。在一些实施方案中，溶剂是水并且溶剂化合物是水合物。式I或II的化合物，包括任何水合物或溶剂化物形式，可以为多晶型、非晶固体的形式或非固体形式。
本发明还涉及式I或II的化合物的药用前药，以及采用这样的药用前药的治疗方法。术语“前药”意指指定化合物的前体，其在施用至受试者后，经由化学或生理过程如溶剂分解或酶促裂解或者在生理条件下在体内生成所述化合物(例如，处于生理pH时前药转化为式I或II的化合物)。“药用前药”是无毒的、生物学耐受的并且其他方面适合于配制和/或施用至受试者的前药。用于选择和制备合适前药衍生物的例示程序描述于例如“DesignofProdrugs(前药设计)”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。前药包括但不限于酯、酰胺、磺酸酯和磷酸酯。
本发明还涉及式I或II的化合物的药学活性代谢物，以及这样的代谢物在本发明的方法中的用途。“药学活性代谢物”意指式I或II的化合物或其盐在身体中的代谢的药学活性产物。化合物的前药和活性代谢物可以利用本领域已知或可用的常规技术确定。参见，例如Bertolini等,J.Med.Chem.1997,40,2011-2016；Shan等,J.Pharm.Sci.1997,86(7),765-767；Bagshawe,DrugDev.Res.1995,34,220-230；Bodor,Adv.DrugRes.1984,13,255-331；Bundgaard,DesignofProdrugs(前药设计)(ElsevierPress,1985)；和Larsen,DesignandApplicationofProdrugs(前药的设计和应用),DrugDesignandDevelopment(药物设计与开发)(Krogsgaard-Larsen等,eds.,HarwoodAcademicPublishers,1991)。
本文给出的任何式还意图表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有通过本文给出的式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子代替。可以结合到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。这样的同位素标记的化合物可用于代谢研究(例如利用14C)、反应动力学研究(利用例如2H或3H)、检测或成像技术[如正电子发射层描记术(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)]，包括药物和底物组织分布测定或用于患者的放射性治疗。特别地，18F或11C标记的化合物可以特别适用于PET或SPECT研究。此外，利用较重同位素如氘(即，2H)取代可以提供由于更大代谢稳定性所致的某些治疗优势，例如增大的体内半衰期或减少的剂量需求。同位素标记的本发明化合物及其前药通常可以通过对非同位素标记的试剂取代易于或得到同位素标记的试剂，通过实施在以下描述的方案或实施例和制备中公开的程序制备。此外，利用较重同位素如氘(即，2H)取代可以提供由于更大代谢稳定性所致的某些治疗优势，例如增大的体内半衰期或减少的剂量需求。同位素标记的本发明化合物及其前药通常可以通过对非同位素标记的试剂取代易于或得到同位素标记的试剂，通过实施在以下描述的方案或实施例和制备中公开的程序制备。
关于本文描述的化合物，术语“盐”、“溶剂化物”、“多晶型”、“前药”等的使用意图同等地应用于本发明化合物的对映异构体、立体立体异构体、旋转异构体、互变异构体、阻转异构体和外消旋物的盐、溶剂化物、多晶型和前药形式。
本文还考虑了合成式I或II的化合物的方法。
本发明的化合物
在(a)式I或(b)式II的一些实施方案中，Ra是任选地被一个或多个Rb取代基取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Ra是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或异戊基，其各自任选地被一个或多个Rb取代基取代。在一些实施方案中，Ra是任选地被一个或多个Rb取代基取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，各个Rb独立地是–OH、甲氧基、乙氧基、-NRdRe、-C(O)NRdRe、硫代甲基、硫代乙基、甲磺酰基、乙磺酰基、氰基、氟、氯、溴、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、四唑基、唑基或噻唑基。在其他实施方案中，各个Rb独立地是–OH、-C(O)NHCH3、-CF3、甲氧基、乙氧基、氟、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、-N(CH3)2、甲磺酰基、硫代甲基、氰基、吡唑基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-基、氮杂环丁烷基、3-羟基氮杂环丁烷基、吡咯烷基或羟基乙基氨基。
在其他实施方案中，Ra是C1-6烯基或C1-6炔基。在一些实施方案中，Ra是乙烯基、异丙烯基或丙炔基。
在一些实施方案中，Ra是卤素。在一些实施方案中，Ra是溴、氯、氟或碘。
在其他实施方案中，Ra是-C(O)Rc；-NRdRe；–C(O)NRdRe；-C(S)NRdRe；-C(＝N-OH)-C1-4烷基；或-SO2C1-4烷基。在其他实施方案中，Ra是–C(O)NRdRe。
在一些实施方案中，Rc是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。在其他实施方案中，Rc是乙基、环丙基、甲基、氧杂环丁烷基或三氟甲基。
在一些实施方案中，Rd是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。在一些实施方案中，Re是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、氰基甲基、三氟乙基、羟基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、羟基丙基、环丙基、羟基、甲氧基或氧杂环丁烷基甲基。在其他实施方案中，Rd和Re与它们连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-基，其各自任选地被C1-4烷基或–OH取代。
在其他实施方案中，Ra是氰基。
在其他实施方案中，Ra是任选地被一个或多个Rf取代基取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，Ra是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自任选地被一个或多个Rf取代基取代。在其他实施方案中，Ra是环丙基，其任选地被一个或多个Rf取代基取代。
在一些实施方案中，各个Rf独立地是：甲基、乙基、丙基或异丙基，其各自任选地被–OH、氰基、甲氧基或乙氧基取代；C1-4氟烷基；-CONH2；或氰基。在其他实施方案中，各个Rf独立地是羟基甲基、甲基、氰基、三氟甲基、氰基甲基、甲氧基甲基、氟甲基、羟基甲基、1-羟基-1-甲基-乙基或-CONH2。
在一些实施方案中，Ra是苯基、单环杂芳基或杂环烷基环，各个环任选地被一个或多个Rg取代基取代。在其他实施方案中，Ra是苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其各自任选地被一个或多个Rg取代基取代。在一些实施方案中，Ra是任选地被一个或两个Rg取代基取代。在一些实施方案中，各个Rg独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、-CF3、氟、氯、-NH2、-OCH3、氰基或–OH。在其他实施方案中，各个Rg独立地是氟、甲基、-NH2、-CF3、氯、甲氧基或氰基。
在一些实施方案中，Ra和R1与它们连接的碳一起形成5至7元环，其任选地含有O或NH，并且任选地被一个或多个Rh取代基取代。在其他实施方案中，Ra和R1与它们连接的碳一起形成环戊烯基、环己烯基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡咯基或四氢吡啶，其各自任选地被一个或多个Rh取代基取代。在一些实施方案中，各个Rh独立地是：甲基、乙基或丙基，其各自任选地被羟基、氰基、甲氧基或–C(O)N(CH3)2取代；–C(O)NRiRj；或氰基。在其他实施方案中，各个Rh独立地是羟基丙基、羟基乙基、羟基甲基、甲基、氰基、甲氧基甲基、-C(O)NH2或–CH2C(O)N(CH3)2。备选地，连接至同一个碳的两个Rh基团与它们连接的碳一起形成环戊基或羰基。
在一些实施方案中，R1是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、氟甲基、氟甲基、三氟甲基、氟乙基、三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在其他实施方案中，R1是H、甲基、异丙基、三氟甲基或环丙基。
在一些实施方案中，R2是Rm。在其他实施方案中，R2是–ORm。在其他实施方案中，R2是-NRmRn。在一些实施方案中，Rm是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、三唑基、咪唑基、呋喃基、唑基、异唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基或异喹啉基，其各自任选地被一个或多个Rs取代基取代。在其他实施方案中，Rm是苯基、萘基、吡啶基、吲唑基或异喹啉基，其各自任选地被一个或多个Rs取代基取代。在其他实施方案中，Rm是吡唑基，其任选地被一个或多个Rs取代基取代。在其他实施方案中，Rm是苯基，其任选地被一个或多个Rs取代基取代。在其他实施方案中，Rm是任选地被一个或两个Rs取代基取代。在一些实施方案中，各个Rs独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基甲基、羟基乙基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、碘、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-NHSO2C1-2烷基或-SO2C1-2烷基。在其他实施方案中，各个Rs独立地是氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、甲氧基、环丙基、-NHSO2CH3、氟乙基、乙基、丙基、二氟甲基、羟基甲基、氟甲基或甲磺酰基。
在其他实施方案中，R2是Rm并且Rm是
其中X1、X2和X3中的至少一个是N，并且另外两个独立地是N、NRr、O、S或C-Rr；
Rp和Rr各自独立地是H；C1-4卤代烷基；任选地被–OH取代的C1-4烷基；卤素；氰基；或C3-6环烷基；并且
Rq是H或氟；
或者Rq和Rr与它们连接的碳一起形成苯基，其任选地被卤素取代。
在一些实施方案中，X1和X2各自是N并且X3是C-Rr。在其他实施方案中，X2是N并且X1和X3各自独立地是C-Rr。在其他实施方案中，X1、X2和X3各自是N。
在一些实施方案中，Rp和Rr各自独立地是H、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、三氟乙基、甲基、乙基、羟基甲基、羟基乙基、氯、氰基、环丙基、环丁基或环戊基。在其他实施方案中，Rp是三氟甲基、氯、甲基、羟基乙基、环丙基、氰基、二氟甲基或乙基。在其他实施方案中，Rr是乙基、三氟甲基、甲基、氯、H、羟基乙基、环丙基或氰基。
在一些实施方案中，Rq是H或氟。在其他实施方案中，Rq和Rr与它们连接的碳一起形成苯基，其任选地被氟取代。
在一些实施方案中，Rn是H、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基或三氟乙基，或者是任选地被–OH、甲氧基或乙氧基取代的甲基或乙基。在其他实施方案中，Rn是H、甲基、乙基、氟乙基、二氟乙基或三氟乙基。
在一些实施方案中，Rm和Rn与它们连接的氮一起形成二氢吲哚，其任选地被甲基或氟取代。
在一些实施方案中，R3是H。在其他实施方案中，R3是甲基。
在一些实施方案中，R4是H。在其他实施方案中，R4是氟。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-A)的化合物：
其中
Ra是–C(O)NRdRe；
其中Rd是H或C1-4烷基；
Re是H；任选地被–CN、-CF3、-OH或单环杂环烷基取代的C1-4烷基；C3-6环烷基；-OH；或–OC1-4烷氧基；
或者Rd和Re与它们连接的氮一起形成杂环烷基，其任选地被C1-4烷基或-OH取代；
R1选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基；
R2是-Rm、–ORm、或-NRmRn；
其中Rm是芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个Rs取代基取代；
其中各个Rs取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-OH、C1-4卤代烷氧基、卤素、氰基、C3-6环烷基、-NHSO2C1-4烷基和-SO2C1-4烷基；
Rn是H、C1-4卤代烷基或任选地被–OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
或者Rm和Rn与它们连接的氮一起形成吡咯烷或哌啶环，其任选地被C1-4烷基取代并且任选地稠合至苯基，其中所述苯基任选地被卤素取代；
R3是H或甲基；并且
R4是H或氟；
或其药用盐。
在式(I-A)的化合物的一些实施方案中，Rd是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。在一些实施方案中，Re是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、氰基甲基、三氟乙基、羟基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、羟基丙基、环丙基、羟基、甲氧基或氧杂环丁烷基甲基。在其他实施方案中，Rd和Re与它们连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-基，其各自任选地被C1-4烷基或–OH取代。
在一些实施方案中，R1是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、氟甲基、氟甲基、三氟甲基、氟乙基、三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在其他实施方案中，R1是H、甲基、异丙基、三氟甲基或环丙基。
在一些实施方案中，R2是Rm。在其他实施方案中，R2是–ORm。在其他实施方案中，R2是-NRmRn。在一些实施方案中，Rm是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、三唑基、咪唑基、呋喃基、唑基、异唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基或异喹啉基，其各自任选地被一个或多个Rs取代基取代。在其他实施方案中，Rm是苯基、萘基、吡啶基、吲唑基或异喹啉基，其各自任选地被一个或多个Rs取代基取代。在其他实施方案中，Rm是吡唑基，其任选地被一个或多个Rs取代基取代。在其他实施方案中，Rm是苯基，其任选地被一个或多个Rs取代基取代。在其他实施方案中，Rm是任选地被一个或两个Rs取代基取代。在一些实施方案中，各个Rs独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基甲基、羟基乙基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、碘、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-NHSO2C1-2烷基或-SO2C1-2烷基。在其他实施方案中，各个Rs独立地是氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、甲氧基、环丙基、-NHSO2CH3、氟乙基、乙基、丙基、二氟甲基、羟基甲基、氟甲基或甲磺酰基。
在其他实施方案中，R2是Rm并且Rm是
其中X1、X2和X3中的至少一个是N，并且另外两个独立地是N、NRr、O、S或C-Rr；
Rp和Rr各自独立地是H；C1-4卤代烷基；任选地被-OH取代的C1-4烷基；卤素；氰基；或C3-6环烷基；并且
Rq是H或氟；
或者Rq和Rr与它们连接的碳一起形成苯基，其任选地被卤素取代。
在一些实施方案中，X1和X2各自是N并且X3是C-Rr。在其他实施方案中，X2是N并且X1和X3各自独立地是C-Rr。在其他实施方案中，X1、X2和X3各自是N。
在一些实施方案中，Rp和Rr各自独立地是H、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、三氟乙基、甲基、乙基、羟基甲基、羟基乙基、氯、氰基、环丙基、环丁基或环戊基。在其他实施方案中，Rp是三氟甲基、氯、甲基、羟基乙基、环丙基、氰基、二氟甲基或乙基。在其他实施方案中，Rr是乙基、三氟甲基、甲基、氯、H、羟基乙基、环丙基或氰基。
在一些实施方案中，Rq是H或氟。在其他实施方案中，Rq和Rr与它们连接的碳一起形成苯基，其任选地被氟取代。
在一些实施方案中，Rn是H、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基或三氟乙基，或者是任选地被–OH、甲氧基或乙氧基取代的甲基或乙基。在其他实施方案中，Rn是H、甲基、乙基、氟乙基、二氟乙基或三氟乙基。
在一些实施方案中，Rm和Rn与它们连接的氮一起形成二氢吲哚，其任选地被甲基或氟取代。
在一些实施方案中，R3是H。在其他实施方案中，R3是甲基。
在一些实施方案中，R4是H。在其他实施方案中，R4是氟。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-B)的化合物：
其中
Ra是环丙基，其任选地被一个或多个Rf取代基取代；
各个Rf取代基独立地选自由以下组成的组：任选地被–OH、氰基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；-CONH2；和氰基；并且
R1选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基；
R2是-Rm、–ORm或-NRmRn；
其中Rm是芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个Rs取代基取代；
其中各个Rs取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-OH、C1-4卤代烷氧基、卤素、氰基、C3-6环烷基、-NHSO2C1-4烷基和-SO2C1-4烷基；
Rn是H、C1-4卤代烷基或任选地被–OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
或者Rm和Rn与它们连接的氮一起形成吡咯烷或哌啶环，其任选地被C1-4烷基取代并且任选地稠合至苯基，其中所述苯基任选地被卤素取代；
R3是H或甲基；并且
R4是H或氟；
或其药用盐。
在式(I-B)的一些实施方案中，各个Rf独立地是：甲基、乙基、丙基或异丙基，其各自任选地被–OH、氰基、甲氧基或乙氧基取代；C1-4氟烷基；-CONH2；或氰基。在其他实施方案中，各个Rf独立地是羟基甲基、甲基、氰基、三氟甲基、氰基甲基、甲氧基甲基、氟甲基、羟基甲基、1-羟基-1-甲基-乙基或-CONH2。在一些实施方案中，Ra是环丙基，其任选地被一个或两个Rf取代基取代。
在一些实施方案中，R1是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、氟甲基、氟甲基、三氟甲基、氟乙基、三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在其他实施方案中，R1是H、甲基、异丙基、三氟甲基或环丙基。
在一些实施方案中，R2是Rm。在其他实施方案中，R2是–ORm。在其他实施方案中，R2是-NRmRn。在一些实施方案中，Rm是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、三唑基、咪唑基、呋喃基、唑基、异唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基或异喹啉基，其各自任选地被一个或多个Rs取代基取代。在其他实施方案中，Rm是苯基、萘基、吡啶基、吲唑基或异喹啉基，其各自任选地被一个或多个Rs取代基取代。在其他实施方案中，Rm是吡唑基，其任选地被一个或多个Rs取代基取代。在其他实施方案中，Rm是苯基，其任选地被一个或多个Rs取代基取代。在其他实施方案中，Rm是任选地被一个或两个Rs取代基取代。在一些实施方案中，各个Rs独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基甲基、羟基乙基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、碘、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-NHSO2C1-2烷基或-SO2C1-2烷基。在其他实施方案中，各个Rs独立地是氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、甲氧基、环丙基、-NHSO2CH3、氟乙基、乙基、丙基、二氟甲基、羟基甲基、氟甲基或甲磺酰基。
在其他实施方案中，R2是Rm并且Rm是
其中X1、X2和X3中的至少一个是N，并且另外两个独立地是N、NRr、O、S或C-Rr；
Rp和Rr各自独立地是H；C1-4卤代烷基；任选地被-OH取代的C1-4烷基；卤素；氰基；或C3-6环烷基；并且
Rq是H或氟；
或者Rq和Rr与它们连接的碳一起形成苯基，其任选地被卤素取代。
在一些实施方案中，X1和X2各自是N并且X3是C-Rr。在其他实施方案中，X2是N并且X1和X3各自独立地是C-Rr。在其他实施方案中，X1、X2和X3各自是N。
在一些实施方案中，Rp和Rr各自独立地是H、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、三氟乙基、甲基、乙基、羟基甲基、羟基乙基、氯、氰基、环丙基、环丁基或环戊基。在其他实施方案中，Rp是三氟甲基、氯、甲基、羟基乙基、环丙基、氰基、二氟甲基或乙基。在其他实施方案中，Rr是乙基、三氟甲基、甲基、氯、H、羟基乙基、环丙基或氰基。
在一些实施方案中，Rq是H或氟。在其他实施方案中，Rq和Rr与它们连接的碳一起形成苯基，其任选地被氟取代。
在一些实施方案中，Rn是H、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基或三氟乙基，或者是任选地被–OH、甲氧基或乙氧基取代的甲基或乙基。在其他实施方案中，Rn是H、甲基、乙基、氟乙基、二氟乙基或三氟乙基。
在一些实施方案中，Rm和Rn与它们连接的氮一起形成二氢吲哚，其任选地被甲基或氟取代。
在一些实施方案中，R3是H。在其他实施方案中，R3是甲基。
在一些实施方案中，R4是H。在其他实施方案中，R4是氟。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-C)的化合物：
Ra是单环杂芳基环、任选地被一个或多个Rg取代基取代；
各个Rg取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基、-CF3、卤素、-NH2、-OCH3、氰基和–OH；
R1选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基；
R2是-Rm、–ORm或-NRmRn；
其中Rm是芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个Rs取代基取代；
其中各个Rs取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-OH、C1-4卤代烷氧基、卤素、氰基、C3-6环烷基、-NHSO2C1-4烷基和-SO2C1-4烷基；
Rn是H、C1-4卤代烷基或任选地被–OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
或者Rm和Rn与它们连接的氮一起形成吡咯烷或哌啶环，其任选地被C1-4烷基取代并且任选地稠合至苯基，其中所述苯基任选地被卤素取代；
R3是H或甲基；并且
R4是H或氟；
或其药用盐。
在式(I-C)的一些实施方案中、Ra是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其各自任选地被一个或多个Rg取代基取代。在一些实施方案中，Ra是任选地被一个或两个Rg取代基取代。在一些实施方案中，各个Rg独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、-CF3、氟、氯、-NH2、-OCH3、氰基或–OH。在其他实施方案中，各个Rg独立地是氟、甲基、-NH2、-CF3、氯、甲氧基或氰基。
在一些实施方案中，R1是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、氟甲基、氟甲基、三氟甲基、氟乙基、三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在其他实施方案中，R1是H、甲基、异丙基、三氟甲基或环丙基。
在一些实施方案中，R2是Rm。在其他实施方案中，R2是–ORm。在其他实施方案中，R2是-NRmRn。在一些实施方案中，Rm是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、三唑基、咪唑基、呋喃基、唑基、异唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基或异喹啉基，其各自任选地被一个或多个Rs取代基取代。在其他实施方案中，Rm是苯基、萘基、吡啶基、吲唑基或异喹啉基，其各自任选地被一个或多个Rs取代基取代。在其他实施方案中，Rm是吡唑基，其任选地被一个或多个Rs取代基取代。在其他实施方案中，Rm是苯基，其任选地被一个或多个Rs取代基取代。在其他实施方案中，Rm是任选地被一个或两个Rs取代基取代。在一些实施方案中，各个Rs独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基甲基、羟基乙基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、碘、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-NHSO2C1-2烷基或-SO2C1-2烷基。在其他实施方案中，各个Rs独立地是氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、甲氧基、环丙基、-NHSO2CH3、氟乙基、乙基、丙基、二氟甲基、羟基甲基、氟甲基或甲磺酰基。
在其他实施方案中，R2是Rm并且Rm是
其中X1、X2和X3中的至少一个是N，并且另外两个独立地是N、NRr、O、S或C-Rr；
Rp和Rr各自独立地是H；C1-4卤代烷基；任选地被-OH取代的C1-4烷基；卤素；氰基；或C3-6环烷基；并且
Rq是H或氟；
或者Rq和Rr与它们连接的碳一起形成苯基，其任选地被卤素取代。
在一些实施方案中，X1和X2各自是N并且X3是C-Rr。在其他实施方案中，X2是N并且X1和X3各自独立地是C-Rr。在其他实施方案中，X1、X2和X3各自是N。
在一些实施方案中，Rp和Rr各自独立地是H、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、三氟乙基、甲基、乙基、羟基甲基、羟基乙基、氯、氰基、环丙基、环丁基或环戊基。在其他实施方案中，Rp是三氟甲基、氯、甲基、羟基乙基、环丙基、氰基、二氟甲基或乙基。在其他实施方案中，Rr是乙基、三氟甲基、甲基、氯、H、羟基乙基、环丙基或氰基。
在一些实施方案中，Rq是H或氟。在其他实施方案中，Rq和Rr与它们连接的碳一起形成苯基，其任选地被氟取代。
在一些实施方案中，Rn是H、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基或三氟乙基，或者是任选地被–OH、甲氧基或乙氧基取代的甲基或乙基。在其他实施方案中，Rn是H、甲基、乙基、氟乙基、二氟乙基或三氟乙基。
在一些实施方案中，Rm和Rn与它们连接的氮一起形成二氢吲哚，其任选地被甲基或氟取代。
在一些实施方案中，R3是H。在其他实施方案中，R3是甲基。
在一些实施方案中，R4是H。在其他实施方案中，R4是氟。
在一些实施方案中，本文描述的化合物是式II的化合物或其药用盐。式II的化合物包括其中各个变量独立地如本文对于式I、I-A、I-B或I-C描述的定义或所述定义的组合的那些。式II的另外的实施方案包括其中Ra是–SCH3、-CH2-环丙基、二氟环丙基、羟基环丙基、-OCH2CF3、-CH＝CH-CN或-CH＝CH-CONH2的化合物。式II的另外的实施方案包括其中R1是氯、甲氧基、氰基、乙氧基、三氟乙氧基或乙酰基的化合物。式II的另外的实施方案包括其中Rs是氟-异丙烯基、乙炔基、羟基环丙基、氟环丙基、-NH2、-NO2或噻唑基的化合物。
在其他实施方案中为式III的化合物：
其中:
R10是C1-4烷基、C1-4卤代烷基或氰基，或任选地被-C1-4烷基-OH取代的C3-6环烷基，
R11是C1-4烷基；或R10和R11与它们连接的碳一起形成C5-6环烷基；
R12是–H或卤素；并且
R13是苯基，其任选地被一个或多个选自由卤素、C1-4卤代烷基和氰基组成的组中的取代基取代；
及其药用盐。
另外的实施方案包括包含至少一种式III的化合物或其药用盐和药用赋形剂的药物组合物，以及治疗经受由NMDA受体活性介导的疾病或医学病症的受试者的方法，包括向需要这样的治疗的受试者施用有效量的至少一种式III的化合物或其药用盐。
本发明的实施方案还包括其中各个变量如以上所述独立地定义的化合物。
在某些实施方案中，式I或II的化合物是选自由表1中的化合物及其药用盐组成的组中的化合物：
表1
在某些实施方案中，式I或II的化合物是选自由表2中的化合物及其药用盐组成的组中的化合物：
表2
在某些实施方案中，式III的化合物是选自由表3中的化合物及其药用盐组成的组中的化合物：
表3
药物描述
如本文中使用的，术语“受试者”涵盖哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物类的任何成员：人类；非人脊椎动物如黑猩猩，以及其他猿和猴物种；农场动物如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物如兔、狗和猫；以及实验室动物，包括啮齿动物如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类、鱼等。在本发明的一个实施方案中，哺乳动物是人。
“患者”涵盖人或动物受试者。
术语“抑制剂”是指阻断或其他方式干扰特定生物活性的分子如化合物、药物、酶活化剂或激素。
术语“调节剂”是指增大或降低或者其他方式影响所给出的酶或蛋白的活性的分子，如本发明的化合物。
如本文中使用的，术语“处理”或“治疗”涵盖“预防性”和“治愈性”治疗。“预防性”治疗意指表示延缓疾病的发展、疾病的症状或医学病症，抑制可能出现的症状、或者降低疾病或症状的发展或复发的风险。“治愈性”治疗包括降低已有疾病、症状或病症的严重度或抑制其恶化。因此，治疗包括减轻或防止现有疾病症状的恶化、防止另外的症状发生、减轻或防止症状的潜在代谢病因、抑制障碍或疾病，例如阻止障碍或疾病的发展、缓解障碍或疾病、引起障碍或疾病的消退、缓解由疾病或障碍引起的病症、或者终止疾病或障碍的症状。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指用来提供所需生物学结果的试剂的量。该结果可以是疾病或医学病症的病征、症状或病因的减少和/或缓解，或者生物学系统的任何其他所需的变化。例如，对于治疗用途的“有效”量是提供疾病状态、症状或医学病症的临床相关改变所需的化合物的量或包含该化合物的组合物的量。在任何个体病例中的适当“有效”量可以由本领域普通技术人员使用常规实验确定。因此，表述“有效量”通常是指活性物质具有治疗上所需效果的量。实施方案的化合物的有效量或记录可以通过常规方法，如建模、剂量逐步增大或临床试验确定，考虑常规因素，例如施用或药物递送的模式或途径、药剂的药物动力学、感染的严重度和过程、患者的健康状态、状况和体重、以及治疗医师的判断。示例性剂量在约1μg至2mg的活性药剂/千克受试者体重/天的范围内，优选约0.05至100mg/kg/天，或约1至35mg/kg/天，或约0.1至10mg/kg/天。总剂量可以以单个或分开的剂量单位(例如BID，TID，QID)给出。
一旦已经出现患者疾病的改善，则对于预防性或维持治疗可以调整剂量。例如，施用的剂量或频率或这二者可以作为症状的函数降低至维持所需治疗或预防效果的水平。当然，如果症状已被缓解至适当水平，则治疗可以停止。然而，在任何症状复发后，在长期的基础上，患者可以要求间歇疗法。患者也可以在长期基础上要求慢性治疗。
根据本发明的药物组合物包含式(I)的至少一种化合物或其药用盐。药物组合物可以还包含一种或多种药用赋形剂。药用赋形剂是无毒的并且其他方面生物学适用于施用至受试者的物质。这样的赋形剂由于本文描述的化合物的施用并且与活性成分相容。药用赋形剂的实例包括稳定剂、润滑剂、防结块剂(anti-cakingagent)、助流剂(glidant)、表面活性剂、稀释剂、抗氧化剂、粘合剂、螯合剂、包衣剂、着色剂、填充剂(bulkingagent)、乳化剂、缓冲剂、pH调节剂或调味剂。在优选实施方案中，根据实施方案的药物组合物是无菌组合物。无菌组合物包括符合管理这样的组合物的国家和当地法规的组合物。药物组合物可以使用已知的复合技术或对于本领域可用的技术制备。
本文描述的药物组合物和化合物可以根据用于制备各种剂型的本领域已知的常规方法配制为溶液、乳液、混悬液、分散液，或者在合适药物溶剂或载体中的包合物如环糊精，或者作为丸剂、片剂、锭剂、栓剂、香囊、糖衣丸(dragee)、粒剂、粉剂、重建用粉剂或胶囊连同固体载体。实施方案的药物组合物可以通过合适的递送途径如经口、胃肠外、直肠、经鼻、局部或眼部途径或通过吸入施用。优选地，组合物配制用于静脉内或经口施用。
本发明的另一个实施方案是制备药物制剂的方法，包括将本发明的至少一种化合物和任选的一种或多种药用赋形剂混合。
在某些方面，本发明涉及治疗通过NMDA受体的激活或失活介导的疾病或病症、或其通常由NMDA受体活性介导的疾病或病症的方法。这样的疾病或病症选自由以下组成的组中的一种或多种：疼痛(pain)，神经性疼痛(neuropathicpain)，炎性疼痛(inflammatorypain)，外周神经病(peripheralneuropathy)，卒中(stroke)，癫痫(epilepsy)，神经退行性病变(neurodegeneration)，精神分裂症(schizophrenia)，药物依赖(drugaddiction)，心境障碍(mooddisorders)，创伤后应激障碍(post-traumaticstressdisorder)，痉挛(seizures)，抽搐(convulsions)，年龄相关记忆障碍(age-associatedmemoryimpairment)，抑郁(depression)，卒中(stroke)，外伤性脑损伤(traumaticbraininjury)，局部缺血(ischemia)，阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)，帕金森病(Parkinson’sdisease)，亨廷顿病(Huntington’sdisease)，肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)或克-雅病(Creutzfeldt-Jakobdisease)。特别地，所述疾病或病症是精神分裂症。
本发明的又一个方面提供通过施用治疗有效量的本公开内容的至少一种化合物来调节、激活或抑制NMDA受体活性用于治疗、预防、抑制或消除患者之中的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自由以下组成的组：疼痛(pain)，神经性疼痛(neuropathicpain)，炎性疼痛(inflammatorypain)，外周神经病(peripheralneuropathy)，卒中(stroke)，癫痫(epilepsy)，神经退行性病变(neurodegeneration)，精神分裂症(schizophrenia)，药物依赖(drugaddiction)，心境障碍(mooddisorders)，创伤后应激障碍(post-traumaticstressdisorder)，痉挛(seizures)，抽搐(convulsions)，年龄相关记忆障碍(age-associatedmemoryimpairment)，抑郁(depression)，卒中(stroke)，外伤性脑损伤(traumaticbraininjury)，局部缺血(ischemia)，阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)，帕金森病(Parkinson’sdisease)，亨廷顿病(Huntington’sdisease)，肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)或克-雅病(Creutzfeldt-Jakobdisease)。
本发明的又一个方面是如本文描述的化合物作为NMDA受体的正变构调节剂(PAM)的用途。本发明包括通过使在变构结合位点处的受体与如本文描述的至少一种化合物或包含这样的化合物的药物组合物接触来调节和/或扩增NMDA受体的活性的方法。此外，本发明的化合物对于含NR2A的NMDA受体是用作亚型选择性的。本发明还涉及通过使受体与本发明的至少一种化合物或包含这样的化合物的药物组合物接触来调节含NR2A的NMDA受体的方法。
本文描述的药物组合物和化合物可以根据用于制备各种剂型的本领域已知的常规方法配制为溶液、乳液、混悬液、分散液，或者在合适药物溶剂或载体中的包合物如环糊精，或者作为丸剂、片剂、锭剂、栓剂、香囊、糖衣丸(dragee)、粒剂、粉剂、重建用粉剂或胶囊连同固体载体。实施方案的药物组合物可以通过核实的递送途径如经口、胃肠外、直肠、经鼻、局部或眼部途径或通过吸入施用。优选地，组合物配制用于静脉内或经口施用。
对于经口施用，实施方案的化合物可以以固体形式如片剂或胶囊，或作为溶液、乳液或混悬液提供。为了制备经口组合物，实施方案的化合物可以配制以得到例如每日约0.01至约50mg/kg、或每日约0.05至约20mg/kg、或每日约0.1至约10mg/kg的剂量。口服片剂可以包括与相容的药用赋形剂如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂混合的活性成分。合适的惰性填料包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨糖醇等。示例性液体口服赋形剂包括乙醇甘油、水等。淀粉、聚乙烯基-吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素，并且海藻酸是示例性崩解剂。粘合剂可以包括淀粉和明胶。如果存在，润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。如果需要，片剂可以用材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯包衣以延迟在胃肠道中的吸收，或者可以用肠包衣进行包衣。
用于经口施用的胶囊包括硬和软明胶胶囊。为了制备硬明胶胶囊，活性成分可以与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊可以通过将活性成分与水、油如花生油或橄榄油、液体石蜡、短链脂肪酸的甘油一酯和甘油二酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合而制备。
用于经口施用的液体可以为混悬液、溶液、乳液或糖浆的形式，或者可以冻干或呈现为用于在使用前用水或其他合适媒介物重建的干产品。这样的液体组合物可以任选地含有：药用赋形剂如悬浮剂(例如，山梨糖醇，甲基纤维素，藻酸钠，明胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶等)；非水媒介物，例如，油(例如杏仁油或分馏椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或抗坏血酸)；润湿剂如卵磷脂；并且如果需要，调味剂或着色剂。
本发明的组合物可以配制作为栓剂用于直肠施用。对于肠胃外使用，包括静脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内或皮下途径，实施方案的药剂可以提供在缓冲至适当pH和等张性的无菌水溶液或悬浮液中，或在胃肠外可接受的油中。合适的水性媒介物包括林格溶液(Ringer’ssolution)和等张氯化钠。这样的形式可以呈现为单位剂量形式如安剖或一次性注射装置、多剂量形式如可以自其抽吸适当量的小瓶、或固体形式或可以用来制备可注射制剂的预浓缩物(pre-concentrate)。示例性输注剂量的范围为在几分钟至几天范围的时间期内约1至1000μg/kg/分钟的与药物载体混合的药剂。
对于经鼻、吸入或经口施用，本发明的药物组合物可以使用例如还含有合适载体的喷雾制剂施用。
对于局部应用，本实施方案的化合物优选配制为霜剂或软膏剂或适用于局部施用的类似赋形剂。对于局部施用，本发明化合物可以以相对于媒介物约0.1％至约10％的药物的浓度与药物载体混合。施用实施方案的药剂的另一方式可以利用贴剂制剂以实现透皮递送。
取决于患者的需要和被治疗的病症的严重度，采用的实际剂量可以变化。对于特定情形的合适剂量方案的确定在本领域技术范围内。为了方便，总的日剂量可以分开并且在所需天期间分部分施用。
本发明化合物和/或其药用盐的施用的量和频率将在考虑这样的因素如患者的年龄、病症和尺寸以及被治疗症状的严重度下，根据参与医师的判断进行调节。对于经口施用的典型推荐日剂量方案的范围可以为约1mg/天至约500mg/天，优选1mg/天至200mg/天，在二至四个分开的剂量中。
本发明的另一实施方案是药物组合物，其包含至少一种式I或II的化合物或其药用盐，和药用赋形剂，并且还包含一种或多种辅助活性剂。如本文中描述的治疗方法包括其中本发明的化合物和至少一种辅助活性剂同时或相继施用的方案。
表述“辅助活性剂”通常是指作为主要治疗剂的靶向相同或不同疾病、症状或医学病症的药剂。辅助活性剂可以治疗、减轻、缓解或改善由施用主要治疗剂引起的副作用。
实施例
现在将通过参考随后的具体实施例描述可用于制备本发明化合物的示例性、非限制性的化学实体和方法。本领域技术人员将理解，可以使用其他合成路线来合成根据本发明的化合物。尽管在本文中描述和讨论了具体起始材料和试剂，但是其他起始材料和试剂可以容易地替换以提供各种各样的衍生物和/或反应条件。此外，通过所述方法制备的许多示例性化合物可以使用本领域技术人员熟知的常规化学根据本公开内容进一步改性。
技术人员将认识到，为了获得本文中的多种化合物，起始材料可以合适地选择以使最终所需的取代基在根据需要有或没有保护的情况下通过反应方案携带，从而得到所需产物。备选地，可能需要或期望替代最终所需的取代基采用合适基团，其可以通过反应方案携带并且根据需要被所需取代基替代。反应方案中描述的每一个反应优选在约0℃至所使用溶剂的回流温度的温度下进行。
在制备根据本发明的方法中，可能有利的是将反应产物彼此分离和/或从起始材料分离。每个步骤或系列步骤的所需产物可以通过本领域常用的技术在所需的同质程度进行分离和/或纯化。典型地，这样的分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物结晶、蒸馏、升华或色谱。色谱可以涉及任何数量的方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高、中和低压液相色谱方法和设备；小规模分析；模拟移动床(SMB)和制备型薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和急骤色谱的技术。
非对映异构体混合物可以通过本领域技术人员熟知的方法如例如通过色谱和/或分级结晶，基于它们的物理化学差异被分离成它们的个体非对映异构体。对映异构体可以通过以下方式分离：与适当光学活性化合物(例如，手性助剂，如手性醇或Mosher's酰氯，或形成非对映异构体盐的混合物，例如与酒石酸或手性胺)反应将对映异构体混合物分离成非对映异构体混合物，通过例如分级结晶或色谱分离该非对映异构体，以及将个体非对映异构体转化(例如，水解或脱盐)为相应的纯对映异构体。对映异构体也可以通过使用手性HPLC柱分离或者通过手性合成直接制备。本发明化合物的手性中心可以标记为如IUPAC1974推荐定义的“R”或“S”。富集或纯化的对映异构体可以通过用来区分具有不对称碳原子的其他手性分子的方法如旋光性和圆二色性进行区分。
通用实验条件
除非另有指明，1HNMR谱在环境温度使用具有三重共振5mm探针的VarianUnityInova(400MHz)光谱仪记录。化学位移以相对于四甲基硅烷的ppm表示。使用了以下缩写：br＝宽信号，s＝单峰，d＝双峰，dd＝双二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰。
微波试验使用CEMDiscover,SmithSynthesiser或BiotageInitiator60TM(其利用单一模式共振器和动力场调谐，二者给出再现性和对照)进行。可以获得40-250℃的温度并且可以达到多至30巴的压力。
使用高压液相色谱-质谱(LCMS)实验来监测相关质量离子。光谱仪具有以正负离子模式运行的电喷射源。另外的检测使用Sedex85蒸发光散射检测器实现。
以下实施例举例说明本发明代表性化合物的制备。除非另有说明，所有试剂和溶剂为标准商业级并且未经进一步纯化下使用。本领域技术人员将认识到，实施例中描述的起始材料、试剂和条件可以变化并且可以材料另外的步骤来制备由本发明涵盖的化合物。
方法1：
实施例1.1：N-(氰基甲基)-7-((4-氟苯氧基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并 [3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
步骤1：3-溴-2-氧代丁酸甲酯。
在室温搅拌的情况下，向2-氧代丁酸甲酯(1.00g,8.61mmol)在氯仿(20mL)中的溶液中逐滴加入在乙酸(40％,1mL)中的溴化氢和溴(1.40g,8.76mmol)。反应混合物在70℃搅拌1h。在冷却至室温后，所得溶液在真空浓缩，得到3-溴-2-氧代丁酸甲酯，为黄色油状物(1.60g,95％)。无LCMS信号。
步骤2：2-氨基-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
在搅拌的情况下，向3-溴-2-氧代丁酸甲酯(1.60g,8.20mmol)在1,4-二烷(30mL)中的溶液中加入硫脲(625mg，8.21mmol)。所得溶液在油浴中回流3h。在冷却至室温后，固体通过过滤收集并在真空干燥，得到2-氨基-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯，为灰色固体(900mg，64％)。LCMS(ESI):M+H+＝173。
步骤3：7-(氯甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酸甲酯。
向2-氨基-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(200mg，1.16mmol)和4-氯-3-氧代丁酸乙酯(390mg，2.32mmol)的混合物中加入多磷酸(5mL)。反应混合物在110℃搅拌1h。然后反应用水(20mL)猝灭。溶液的pH值用氢氧化钠(aq.,10mol/L)调节至pH8并用二氯甲烷(2x100mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的色谱法纯化，得到7-(氯甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酸甲酯，为浅黄色固体(120mg，38％)。LCMS(ESI):M+H+＝273。
步骤4：7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲 酸甲酯。
向7-(氯甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(200mg，0.73mmol)、碘化钾(60mg，0.37mmol)和碳酸钾(200mg，1.45mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中加入4-氟苯酚(125mg，1.12mmol)。在85℃搅拌2h之后，反应混合物冷却至室温并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的色谱法纯化，得到7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酸甲酯，为白色固体(220mg，86％)。LCMS(ESI):M+H+＝349；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.02-6.92(m,2H),6.91-6.86(m,2H),6.48(s,1H),4.92(s,2H),3.98(s,3H),2.45(s,3H)。
步骤5：7-((4-氟苯氧基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酸。
向7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(5.00g,14.3mmol)在四氢呋喃(400mL)和水(200mL)中的溶液中加入氢氧化锂(7.00g,167mmol)。所得溶液在25℃搅拌30h。在起始材料被消耗(通过TLC)之后，溶液的pH利用2N氯化氢调节至7。然后溶液在真空浓缩直至固体沉淀。将固体过滤并用四氢呋喃洗涤，得到7-((4-氟苯氧基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酸，为白色固体(1.70g,36％)。LCMS(ESI):M+H+＝335。
步骤6：N-(氰基甲基)-7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3, 2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
在搅拌的情况下，向7-((4-氟苯氧基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.30mmol)、2-氨基乙腈盐酸盐(56mg，0.61mmol)、三乙胺(90mg，0.90mmol)、4-二甲基氨基吡啶(4mg，0.03mmol)和1-羟基苯并三唑(80mg，0.60mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(115mg，0.6mmol)。所得溶液搅拌过夜并在真空浓缩。残余物在利用二氯甲烷/甲醇(30:1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到N-(氰基甲基)-7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺，为白色固体(22.7mg，20％)。LCMS(ESI):M+H+＝373；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.22(m,1H),7.18-7.03(m,4H),6.30(s,1H),5.02(s,2H),4.36-4.31(m,2H),2.34(s,3H)。
以下实施例以类似于实施例1.1的方式制备：
以下另外的化合物使用上述方法制备。
方法2:
实施例2.1：7-((4-氟苯氧基)甲基)-2-甲基-3-丙酰基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶- 5-酮。
向7-((4-氟苯氧基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(来自实施例1.1，步骤4；100mg，0.29mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入乙基镁化溴(0.14mL,0.32mmol)。反应混合物在室温搅拌1h。反应然后通过加入水猝灭，用二氯甲烷(3x30mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物在利用乙酸乙酯/石油醚(1:3)的硅胶柱上纯化，得到7-((4-氟苯氧基)甲基)-2-甲基-3-丙酰基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为白色固体(91.9mg，92％)。LCMS(ESI):M+H+＝347.0。
实施例2.2：7-((4-氟苯氧基)甲基)-3-(1-羟基丙基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a] 嘧啶-5-酮。
向7-((4-氟苯氧基)甲基)-2-甲基-3-丙酰基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例2.1；20.0mg，0.060mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入硼氢化钠(4.70mg，0.13mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。然后反应通过饱和氯化铵水溶液(20mL)猝灭，用二氯甲烷(3x30mL)萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(50:1)的色谱纯化，得到7-((4-氟苯氧基)甲基)-3-(1-羟基丙基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为白色固体(4.50mg，21％)。LCMS(ESI):M+H+＝349.0；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.05-7.03(m,4H),6.50(s,1H),5.11-5.01(m,1H),4.89(s,2H),2.51(s,3H),1.96-1.83(m,2H),0.97-0.92(m,3H)。
以下实施例以类似于实施例2.1和2.2的方式制备：
实施例2.6：2-(7-((4-氟苯氧基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶- 3-基)-N-甲基乙酰胺。
步骤1：7-((4-氟苯氧基)甲基)-3-(羟基甲基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶- 5-酮。
在氮气下向25-mL圆底烧瓶中加入7-((4-氟苯氧基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(来自实施例1.1，步骤5)(200mg，0.57mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液和二异丁基氢化铝在甲苯中的溶液(1.1mol/L,1mL)。所得溶液在室温搅拌过夜。反应用水(30mL)猝灭，用二氯甲烷(3x50mL)萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(50:1)的硅胶色谱纯化，得到7-((4-氟苯氧基)甲基)-3-(羟基甲基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为灰白色固体(150mg，77％)。LCMS(ESI)：M+H+＝321.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.02-6.87(m,4H),6.48(s,1H),4.93(s,2H),4.76(s,2H),2.44(s,3H)。
步骤2：3-(氯甲基)-7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶- 5-酮。
向7-(4-氟苯氧基甲基)-3-(羟基甲基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(200mg，0.62mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入硫酰氯(0.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mg，0.14mmol)。所得溶液在室温搅拌过夜然后在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/乙酸乙酯(50/1)的色谱纯化，得到3-(氯甲基)-7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为白色固体(150mg，71％)。LCMS(ESI)：M+H+＝339.0；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.01-6.96(m,2H),6.92-6.89(m,2H),6.47(s,1H),5.26(s,2H),4.91(s,2H),2.45(s,3H)。
步骤3：2-[7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶- 3-基]乙酸甲酯。
向3-(氯甲基)-7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(200mg，0.59mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(60mg，0.08mmol)、碳酸钾(163mg，1.18mmol)。反应混合物在一氧化碳(5atm)气氛下在25℃搅拌3h。在过滤之后，将滤液在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/乙酸乙酯(50/1)的色谱纯化，得到2-[7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基]乙酸甲酯，为白色固体(120mg，56％)。LCMS(ESI)：M+H+＝363.2；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.01-6.95(m,2H),6.91-6.86(m,2H),6.37(s,1H),4.89(s,2H),4.19(s,2H),3.75(s,3H),2.33(s,3H)。
步骤4：2-[7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶- 3-基]-N-甲基乙酰胺。
将2-[7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基]乙酸甲酯(70mg，0.19mmol)和甲基胺在乙醇溶液(30％,5mL)加入到25-mL圆底烧瓶中。所得溶液在40℃搅拌30min然后在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/乙酸乙酯(10/1)的色谱纯化，得到2-[7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基]-N-甲基乙酰胺，为白色固体(38mg，54％)。LCMS(ESI)：M+H+＝362.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.02-6.87(m,5H),6.44(s,1H),4.92(s,2H),4.12(s,2H),2.78-2.76(m,3H),2.51(s,3H)。
以下实施例使用与上述那些类似的方法制备：
方法3：
实施例3.1：2-环丙基-N-乙基-7-((4-氟苯氧基)甲基)-5-氧代-5H-噻唑并[3,2- a]嘧啶-3-甲酰胺。
步骤1：7-(氯甲基)-2-环丙基-N-乙基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰 胺。
向2-氨基-5-环丙基-N-乙基噻唑-4-甲酰胺(2.53g,12.8mmol)在多磷酸(16.0g)中的溶液中加入4-氯-3-氧代丁酸乙酯(4.20g,25.5mmol)。所得溶液在110℃搅拌1h。然后反应通过水(80mL)猝灭并且溶液的pH值利用氢氧化钠溶液(1mol/L)调节至pH7。反应混合物用二氯甲烷(3x50mL)萃取，用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/乙酸乙酯(5/1)的色谱纯化，得到7-(氯甲基)-2-环丙基-N-乙基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺，为褐色固体(905mg，24％)。LCMS(ESI)：M+H+＝312.0。
步骤2：2-环丙基-N-乙基-7-((4-氟苯氧基)甲基)-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧 啶-3-甲酰胺。
将7-(氯甲基)-2-环丙基-N-乙基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg，0.32mmol)在乙腈(10mL)中的溶液用碘化钾(27.0mg，0.16mmol)、碳酸钾(88.0mg，0.64mmol)和4-氟苯酚(72.0mg，0.64mmol)处理。然后将反应混合物在80℃搅拌过夜。在冷却至室温后，反应混合物在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(50/1)的色谱纯化，得到2-环丙基-N-乙基-7-(4-氟苯氧基甲基)-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺，为白色固体(36.4mg，29％)。LCMS(ESI)：M+H+＝388.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.00-6.95(m,2H),6.90-6.84(m,2H),6.44(s,1H),5.91(s,1H),4.90(s,2H),3.57-3.53(m,2H),2.19-2.09(m,1H),1.32-1.27(m,3H),1.22-1.08(m,2H),0.90-0.83(m,2H)。
以下实施例以类似于实施例3.1的方式制备：
以下实施例使用与上文描述的那些类似的方法制备。
方法4：
实施例4.1：7-(4-氟苯氧基甲基)-3-[反式-2-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基-5H- [1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
实施例4.2：7-(4-氟苯氧基甲基)-3-[反式-2-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基-5H- [1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(对映异构体1)。
实施例4.3：7-(4-氟苯氧基甲基)-3-[反式-2-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基-5H- [1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(对映异构体2)。
步骤1：叔丁基二甲基((2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)环丙基) 甲氧基)硅烷。
在氮气下将二乙基锌(1.0M，在己烷中)(200mL,200mmol)加入到新蒸馏的二氯甲烷(200mL)。然后在0℃逐滴加入三氟乙酸(15.4mL,200mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。在搅拌30min后，在0℃加入二碘甲烷(16.1mL,200mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。在搅拌另外的30min之后，在0℃加入(E)-叔丁基二甲基(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)烯丙基氧基)硅烷(30.0g,100mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。所得溶液在室温搅拌2h，然后用水猝灭。反应用二氯甲烷(1000mLx2)萃取，用盐水洗涤，然后有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到叔丁基二甲基((2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)环丙基)甲氧基)硅烷，为无色油状物(30g,96％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.58-3.53(m,1H),3.44-3.38(m,1H),1.17(s,12H),0.87(s,9H),0.66-0.63(m,1H),0.54-0.49(m,1H),0.06(s,6H),-0.35至-0.25(m,2H)。
步骤2：反式-2-(羟基甲基)环丙基三氟硼酸钾。
在0℃，向叔丁基二甲基((2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)环丙基)甲氧基)硅烷(30.0g,100mmol)在甲醇(300mL)中的溶液中逐滴加入二氟化钾(32.0g,400mmol)在水(100mL)中的溶液。在室温搅拌1.5h后，反应混合物在减压下浓缩。将所得固体悬浮在丙酮(1L)中并回流20min。然后将非均匀混合物过滤以除去二氟化钾并将滤液浓缩。对于过滤的固体重复萃取。将合并的滤液浓缩并溶解在最少丙酮中，接着缓慢加入乙醚直至溶液变浑浊。将混合物过滤并收集固体，得到反式-2-(羟基甲基)环丙基三氟硼酸钾(7.00g,40％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.01-3.97(m,1H),3.44-3.37(m,1H),2.83-2.75(m,1H),0.58-0.48(m,1H),0.01至-0.03(m,1H),-0.21至-0.25(m,1H),-0.94至-0.97(m,1H)。
步骤3：2-(5-甲基噻唑-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮。
将5-甲基噻唑-2-胺(200g,1.75mol)和邻苯二甲酸酐(272.4g,1.84mol)悬浮在二烷(2.5L)中并在110℃加热过夜。TLC(DCM/MeOH＝20:1)显示反应完成。将混合物浓缩，并且残余物经由硅胶上的柱色谱(DCM/MeOH＝50:1～20:1)纯化，得到2-(5-甲基噻唑-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(240g,56％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝245.1；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01-7.99(m,2H),7.84-7.82(m,2H),7.46(s,1H),2.51(s,3H)。
步骤4：2-(4-溴-5-甲基噻唑-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮。
在室温，向2-(5-甲基噻唑-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(250g,0.819mol)在THF(2L)中的混合物中分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(330g,1.85mol)。然后混合物在30℃搅拌过夜。LCMS显示反应完成。混合物用水和乙酸乙酯稀释。将混合物过滤并将滤饼干燥，得到2-(4-溴-5-甲基噻唑-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(210g,75％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝323.1,325.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03-8.00(m,2H),7.95-7.93(s,2H),2.41(s,3H)。
步骤5：4-溴-5-甲基噻唑-2-胺。
将2-(4-溴-5-甲基噻唑-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(152g,0.471mol)和一水合肼(29.5g,0.495mol)在EtOH(1.5L)中的混合物在20℃搅拌过夜。TLC(100％DCM)显示反应完成。然后将混合物浓缩并且残余物经由二氧化硅上的柱色谱(100％DCM)纯化，得到4-溴-5-甲基噻唑-2-胺(67g,73％)，为白色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝193.1；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(br,1H),5.11(br,1H),2.23(s,1H)。
步骤6：3-溴-7-(氯甲基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
将4-溴-5-甲基噻唑-2-胺(60g,0.31mol)和4-氯-3-氧代-丁酸酯(62g,0.37mol)在PPA(500g)中的混合物在110℃搅拌2h。LCMS显示反应完成。水层用DCM(300mLx3)萃取。合并的有机层用水(200mLx3)和盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。残余物经由在硅胶(DCM/MeOH＝100:1～50:1)上的色谱纯化，得到3-溴-7-(氯甲基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(50g,55％)，为褐色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝293.1,295.1；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.39(s,1H),4.39(s,2H),2.38(s,3H)。
步骤7：3-溴-7-((4-氟苯氧基)甲基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向3-溴-7-(氯甲基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(20g,0.068mmol)在乙腈(300ml)中的溶液中加入4-氟苯酚(9.20g,0.082mmol)、碘化钾(5.68g,0.034mmol)和碳酸钾(26.1g,0.136mmol)。将混合物在80℃搅拌3h，然后冷却至室温。在过滤和浓缩之后，残余物通过乙酸乙酯/石油醚(1/1)的色谱纯化，得到3-溴-7-((4-氟苯氧基)甲基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(20g,80％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝369.1,371.1；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.01-6.95(m,2H),6.92-6.86(m,2H),6.44(s,1H),4.88(s,2H),2.36(s,3H)。
步骤8：7-(4-氟苯氧基甲基)-3-[反式-2-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基-5H-[1,3] 噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮和7-(4-氟苯氧基甲基)-3-[反式-2-(羟基甲基)环丙基]-2-甲 基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(对映异构体1和对映异构体2)。
将3-溴-7-((4-氟苯氧基)甲基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(500mg，1.36mmol)、碳酸钠(430mg，4.07mmol)、1,1’-二(二苯基膦基)-二茂铁二氯化钯(200mg，0.27mmol)、有机三氟硼酸钾(500mg，2.80mmol)、1,4-二烷(12mL)和水(3mL)放入30-mL密封管中。反应在微波辐照下在120℃搅拌1.5h。然后反应用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/乙酸乙酯(2/1)的色谱纯化，得到7-(4-氟苯氧基甲基)-3-[反式-2-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(实施例4.1)，为浅黄色固体(3.00g,30％)。LCMS(ESI)：M+H+＝361.1；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.04-6.98(m,2H),6.93-6.89(m,2H),6.48(s,1H),4.92(s,2H),4.09-4.05(m,1H),3.16-3.09(m,1H),2.41(s,3H),2.36-2.28(m,1H),1.31-1.28(m,1H),1.07-1.00(m,2H)。
实施例4.1通过利用以下条件的Chiral-Prep-HPLC(Prep-SFC80)纯化：柱,ChiralpakIC,2*25cm,5um；流动相CO2和EtOH(0.2％DEA)(保持65％CO2，在13mins)；检测器，UV220nm，得到两种对映异构体。
峰(9.93min)：对映异构体1(1.09g,10％)。LCMS(ESI)：M+H+＝361.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.03-6.87(m,4H),6.46(s,1H),4.91(s,2H),4.08-4.03(m,1H),3.16-3.08(m,1H),2.40(s,3H),2.31-2.23(m,1H),1.32-1.26(m,1H),1.07-0.96(m,2H)。
峰(11.06min)：对映异构体2(0.96g,10％)。LCMS(ESI)：M+H+＝361.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.02-6.89(m,4H),6.47(s,1H),4.91(s,2H),4.08-4.03(m,1H),3.16-3.09(m,1H),2.40(s,3H),2.30-2.28(m,1H),1.30-1.25(m,1H),1.07-1.01(m,2H)。
以下实施例以类似于实施例4.1、4.2和4.3的方式制备：
实施例4.18：顺式-2-[7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3, 2-a]嘧啶-3-基]环丙烷-1-甲腈
和
实施例4.18A：反式-2-[7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并 [3,2-a]嘧啶-3-基]环丙烷-1-甲腈。
步骤1：2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)环丙烷甲酸乙酯。
在室温持续10min，向2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(10.0g,4.38mmol)和乙酸钯(166mg，0.44mmol)在乙醚(50mL)中的溶液中逐滴加入在乙醚(20mL)中的2-重氮乙酸乙酯(6.60g,5.47mmol)。将在乙醚(20mL)中的乙酸钯(166mg，0.44mmol)和2-重氮乙酸乙酯(6.60g,5.47mmol)再次逐滴加入持续另外的10min。然后将所得溶液在室温搅拌1h。在通过活性氧化铝过滤之后，将滤液在真空浓缩，得到2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯，为黄色油状物(24.0g)。粗制产物未经进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤2：2-[7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶- 3-基]环丙烷-1-甲酸乙酯。
向3-溴-7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例4.1，步骤7)(500mg，1.35mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(2.25g,6.37mmol)和碳酸钾(697mg，5.20mmol)在5:1乙腈/水(12mL)中的溶液中加入1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(54.7mg，0.06mmol)。所得溶液在20-mL微波管中在120℃搅拌1h。然后使用相同方法将该过程放大至5g(10批次)。在真空浓缩之后，残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/2)的色谱纯化，得到2-[7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基]环丙烷-1-甲酸乙酯，为红色油状物(1.50g,28％)。LCMS(ESI)：M+H+＝403.0。
步骤3：2-[7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶- 3-基]环丙烷-1-甲酸。
向2-[7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基]环丙烷-1-甲酸乙酯(1.50g,3.75mmol)在四氢呋喃/水(100/10mL)中的溶液中加入氢氧化锂(850mg，35.5mmol)并将溶液在室温搅拌过夜。将溶液的pH值利用氯化氢(1mol/L)调节至4-5。所得溶液用乙酸乙酯(2x200mL)萃取并用无水硫酸镁干燥。在过滤之后，将滤液在真空浓缩，得到2-(7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)环丙烷-1-甲酸，为黄色油状物(800mg，57％)。LCMS(ESI)：M+H+＝375.0。
步骤4：2-(7-((4-氟苯氧基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3- 基)环丙烷甲酰胺。
向2-[7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基]环丙烷-1-甲酸(800mg，2.25mmol)、三乙胺(325mg，3.25mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中加入丙烷-2-基氯甲酸酯(325mg，2.75mmol)。将溶液在室温搅拌20min。然后加入氢氧化铵(10mL,2.60mmol)并将溶液在室温搅拌另外的20min。所得溶液用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并在真空浓缩。残余物通过利用在二氯甲烷中的3％甲醇的色谱纯化，得到2-(7-((4-氟苯氧基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)环丙烷甲酰胺，为白色固体(500mg，62％)。
步骤5：2-(7-((4-氟苯氧基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3- 基)环丙烷甲腈。
向2-(7-((4-氟苯氧基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)环丙烷甲酰胺(500mg，1.20mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(100mL)和二氯磷酸乙酯(50mL)。在室温搅拌30min之后，反应用水(50mL)猝灭并用二氯甲烷萃取(3x20mL)并且合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用以下条件的制备型HPLC纯化：(1#-Pre-HPLC-005(Waters))：柱，SunFirePrepC18OBD柱，5um,19*150mm；流动相，水与10mmolNH4HCO3和CH3CN(50.0％CH3CN直至82.0％，在10min内，降低至50.0％，在2min内)；检测器，UV254/220nm，得到顺式(实施例4.18；200mg，42％)和反式(实施例4.18A；60mg，12％)异构体。
实施例4.18：LCMS(ESI)：M+H+＝356.2；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.07-7.01(m,4H),6.40(s,1H),4.97(s,2H),3.10-2.92(m,1H),2.42(s,3H),2.05-1.96(m,1H),1.84-1.77(m,1H),1.62-1.55(m,1H)。
实施例4.19和4.20：外消旋顺式异构体(实例4.18)通过利用以下条件的Chiral-Prep-HPLC纯化(Prep-HPLC-032)：柱，ChiralpakIA,2*25cm,5um；流动相，Hex(1％TEA)/EtOH(保持50.0％EtOH，在12min内)，流速，1.0mL/min；检测器，UV254nm，得到两种对映异构体。
实施例4.19(顺式对映异构体1)：作为白色固体获得(58.6mg，16％)。Chrial-Prep-HPLC保留时间，6.48min；LCMS(ESI)：M+H+＝356.2；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.03-7.00(m,2H),6.92-6.89(m,2H),6.46(s,1H),4.90(s,2H),3.02-3.01(m,1H),2.42(s,3H),1.88-1.83(m,1H),1.74-1.69(m,1H),1.48-1.42(m,1H)。
实施例4.20(顺式对映异构体2)：作为白色固体获得(67.8mg，19％)。Chrial-Prep-HPLC保留时间，8.80min；LCMS(ESI)：M+H+＝356.2；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.08-7.01(m,4H),6.40(s,1H),4.96(s,2H),2.98-2.94(m,1H),2.42(s,3H),2.05-1.96(m,1H),1.84-1.77(m,1H),1.62-1.55(m,1H)。
实施例4.21和4.22：外消旋反式异构体(实例4.18A)通过利用以下条件的Chiral-Prep-HPLC纯化(Prep-HPLC-032)：柱，ChiralpakIA,2*25cm,5um；流动相，Hex(1％TEA)/IPA(保持50.0％IPA，在8min内)，流速，1.0mL/min；检测器，UV254nm，得到两种对映异构体。
实施例4.21(反式对映异构体1)：作为白色固体获得(7.1mg，1％)。Chrial-Prep-HPLC保留时间，2.28min；LCMS(ESI)：M+H+＝356.2；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.05-6.91(m,4H),6.47(s,1H),4.92(s,2H),3.01-2.95(m,1H),2.43(s,3H),2.06-2.00(m,1H),1.86-1.70(m,1H),1.62-1.57(m,1H)。
实施例4.22(反式对映异构体2)：获得(4.4mg，0.5％)。Chrial-Prep-HPLC保留时间，3.97min；LCMS(ESI)：M+H+＝356.2；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.05-6.93(m,2H),6.95-6.91(m,2H),6.47(s,1H),4.92(s,2H),3.01-2.95(m,1H),2.43(s,3H),2.06-2.66(m,1H),1.86-1.80(m,1H),1.60-1.52(m,1H)。
实施例4.23：7-(4-氟苯氧基甲基)-3-[顺式-2-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基-5H- [1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
步骤1：叔丁基二甲基[[3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)丙-2-炔-1-基]氧 基]硅烷。
在-78℃，向叔丁基二甲基(丙-2-炔-1-基氧基)硅烷(200mg，1.17mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液中逐滴加入2.5M正丁基锂(0.57mL,1.42mmol)。所得溶液在-78℃搅拌0.5h。然后在-78℃逐滴加入4,4,5,5-四甲基-2-(丙烷-2-基氧基)-1,3,2-二氧杂硼戊烷(230mg，1.24mmol)。允许所得溶液反应另外的4h同时将温度保持在-78℃。然后将反应通过在乙醚中的氯化氢(1mol/L)猝灭。在真空浓缩之后，将残余物用乙醚(20mL)稀释并将固体过滤掉。将滤液浓缩，得到叔丁基二甲基[[3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)丙-2-炔-1-基]氧基]硅烷，为浅黄色液体(260mg，75％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.35(s,2H),1.27(s,12H),0.90(s,9H),0.12(s,6H)。
步骤2：叔丁基二甲基[[(2Z)-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)丙-2-烯-1- 基]氧基]硅烷。
在室温搅拌的情况下，向双(环戊二烯基)氯氢化锆(230mg，0.88mmol)在四氢呋喃(5mL)中的悬浮液中逐滴加入在四氢呋喃(2mL)中的叔丁基二甲基[[3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)丙-2-炔-1-基]氧基]硅烷(260mg，0.88mmol)。所得溶液在室温搅拌过夜，然后通过水(5mL)猝灭。将所得混合物在室温搅拌另外的1h并用二氯甲烷(2x20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/50)的硅胶色谱纯化，得到叔丁基二甲基[[(2Z)-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)丙-2-烯-1-基]氧基]硅烷，为无色油状物(200mg，76％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.58-6.47(m,1H),5.35-5.30(m,1H),4.34-4.33(m,2H),1.27(s,12H),0.90(s,9H),0.12(s,6H)。
步骤3：叔丁基二甲基[[2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)环丙基]甲氧基] 硅烷。
在氮气下，将二乙基锌(1.0M，在己烷中)(4mL,4mmol)加入到新蒸馏的二氯甲烷(4mL)。然后在0℃，逐滴加入在二氯甲烷(2mL)中的三氟乙酸(0.31mL,4.00mmol)。在搅拌20min后，在0℃在二氯甲烷(2mL)中加入二乙基锌在己烷(0.32mL,4.00mmol)中的溶液。在搅拌另外的20min之后，在0℃加入叔丁基二甲基[[(2Z)-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)丙-2-烯-1-基]氧基]硅烷(600mg，2.01mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。然后所得溶液在室温搅拌1h并用水猝灭。反应用二氯甲烷(100mLx2)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到叔丁基二甲基((2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)环丙基)甲氧基)硅烷，为无色油状物(600mg，96％)。
步骤4：顺式-2-(羟基甲基)环丙基三氟硼酸钾。
在0℃，向叔丁基二甲基((2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)环丙基)甲氧基)硅烷(600mg，2.00mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中逐滴加入在水(2mL)中的二氟化钾(630mg，8mmol)。在室温搅拌1.5h之后，反应混合物在真空浓缩。将所得固体悬浮在丙酮(20mL)中并回流20min。然后将非均质混合物过滤以除去二氟化钾并将滤液浓缩。对于过滤的固体重复该萃取过程。将合并的滤液浓缩并溶解在最少丙酮中，接着缓慢加入乙醚直至溶液变浑浊。固体通过过滤收集并干燥，得到标题化合物，为白色固体(150mg，43％)。
步骤5：7-(4-氟苯氧基甲基)-3-[顺式-2-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基-5H-[1,3] 噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
将3-溴-7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例4.1，步骤7)(100mg，0.27mmol)、1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(20.0mg，0.03mmol)、碳酸钠(60.0mg，0.57mmol)、顺式-2-(羟基甲基)环丙基三氟硼酸钾(100mg，0.56mmol)、乙腈(3mL)和水(0.5mL)放入10-mL密封管中。最终反应混合物在微波反应器中在120℃加热1.5h。混合物用二氯甲烷(20mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(2:1)的色谱纯化，得到7-(4-氟苯氧基甲基)-3-[2-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为白色固体(23.5mg，24％)。LCMS(ESI)：M+H+＝361.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.02-6.88(m,4H),6.45(s,1H),4.90(s,2H),3.69-3.64(m,1H),3.17-3.11(m,1H),2.55-2.47(m,1H),2.42(s,3H),1.68-1.59(m,1H),1.47-1.40(m,1H),0.83-0.77(m,1H)。
实施例4.24：反式-7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-3-[2-(三氟甲基)环丙基]-5H- [1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
步骤1：2-重氮基-1,1,1-三氟乙烷。
向2,2,2-三氟乙烷-1-胺盐酸盐(3.24g,23.9mmol)在水(5mL)和乙醚(10mL)中的溶液中逐滴加入亚硝酸钠(1.84g,26.7mmol)在水(2mL)中的溶液。所得溶液在室温搅拌3h。将固体滤出，得到2-重氮基-1,1,1-三氟乙烷，为浅黄色液体(1.32g,51％)。无LCMS信号。
步骤2：4,4,5,5-四甲基-2-[2-(三氟甲基)环丙基]-1,3,2-二氧杂硼戊烷。
向2-重氮基-1,1,1-三氟乙烷(530mg，4.82mmol)在乙醚(100mL)中的溶液中加入乙酸钯(50.0mg，0.22mmol)。然后在20min内在搅拌的情况下，加入2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(0.66g,4.29mmol)和乙酸钯(50.0mg，0.22mmol)。在将所得溶液在室温搅拌1h之后，将固体滤掉。所得溶液在真空浓缩，得到4,4,5,5-四甲基-2-[2-(三氟甲基)环丙基]-1,3,2-二氧杂硼戊烷，为深绿色油状物(580mg，51％)。
步骤3：反式-7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-3-[2-(三氟甲基)环丙基]-5H-[1,3] 噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向4,4,5,5-四甲基-2-[2-(三氟甲基)环丙基]-1,3,2-二氧杂硼戊烷(384mg，1.63mmol)在乙腈(3mL)和水(1mL)中的溶液中加入3-溴-7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(300mg，0.81mmol)、1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(59mg，0.08mmol)和碳酸钠(12mg)。在氮气氛下将所得溶液在120℃搅拌1.5h，然后用水(5mL)稀释。在利用二氯甲烷(3x30mL)萃取之后，合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩。粗制产物通过Prep-HPLC纯化(条件：(Prep-HPLC-005)：柱，XbridgePrepC18OBD柱，5um,19x150mm；流动相，水与10mmol碳酸氢铵和乙腈(35.0％乙腈上升至59.0％，在10min内)；检测器，UV254/220nm)，得到7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-3-[2-(三氟甲基)环丙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为白色固体(4.40mg，1％)。LCMS(ESI)：M+H+＝399.2；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.02-6.96(m,2H),6.92-6.87(m,1H),6.42(s,1H),4.90(s,2H),2.81-2.76(m,1H),2.42(s,3H),1.98-1.87(m,1H),1.55-1.48(m,1H),1.18-1.10(m,1H)。
实施例4.25：7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-3-(2-甲基环丙基)-5H-[1,3]噻唑并 [3,2-a]嘧啶-5-酮。
步骤1：4,4,5,5–四甲基-2-(2-甲基环丙基)-1,3,2-二氧杂硼戊烷。
向1M二乙基锌在己烷(0.36mL,0.36mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入三氟乙酸(408mg，3.58mmol)在二氯甲烷(4.0mL)中的溶液，接着在氮气下加入二碘甲烷(957mg，3.57mmol)在二氯甲烷(4.0mL)中的溶液，并将反应溶液在0℃搅拌40min。然后加入4,4,5,5-四甲基-2-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-1,3,2-二氧杂硼戊烷(300mg，1.79mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液并将反应混合物在室温搅拌另外的50min。反应通过饱和氯化铵溶液(10mL)猝灭，用石油醚(3x20mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩，得到4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基环丙基)-1,3,2-二氧杂硼戊烷，为黄色固体(300mg)。粗制产物未经进一步纯化下用于下一步骤。LCMS(ESI)：M+H+＝376.1；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ1.21(s,12H),1.08-1.06(m,3H),0.95-0.91(m,1H),0.69-0.65(m,1H),0.38–0.32(m,1H),-0.42至-0.47(m,1H)。
步骤2：7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-3-(2-甲基环丙基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2- a]嘧啶-5-酮。
向3-溴-7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例4.1，步骤7)(100mg，0.27mmol)在乙腈/水(1.5/0.5mL)中的溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基环丙基)-1,3,2-二氧杂硼戊烷(100mg，0.55mmol)、1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(20.3mg，0.03mmol)和碳酸钠(57.0mg，0.54mmol)。反应混合物在120℃在微波辐照(yridinera)下加热90min。然后反应在真空下浓缩并将所得残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(50/1)的色谱纯化，得到7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-3-(2-甲基环丙基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为灰白色固体(17.6mg，18％)。LCMS(ESI)：M+H+＝345.1；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.01-6.95(m,2H),6.91-6.86(m,2H),6.38(s,1H),4.88(s,2H),2.36(s,3H),1.94-1.90(m,1H),1.24-1.22(m,3H),1.03-0.95(m,1H),0.93-0.85(m,2H)。
实施例4.26：反式-2-[2-[7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并 [3,2-a]嘧啶-3-基]环丙基]乙腈。
步骤1：[2-[7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶- 3-基]环丙基]甲基甲磺酸酯。
向7-((3-氟苯氧基)甲基)-3-(反式-2-(羟基甲基)环丙基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例4.1，步骤8)(40.0mg，0.11mmol)在二氯甲烷(51mL)中的溶液中加入三乙胺(34.0mg，0.34mmol)和甲磺酰氯(38.0mg)。在室温搅拌1h之后，所得混合物在真空浓缩。残余物通过利用在二氯甲烷中的2％甲醇的硅胶色谱纯化，得到[2-[7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基]环丙基]甲基甲磺酸酯，为灰白色固体(40.0mg，82％)。LCMS(ESI)：M+H+＝439；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.03-6.89(m,4H),6.41(s,1H),4.95(s,2H),4.65-4.59(s,2H),2.43(s,3H),2.42-2.21(m,1H),1.56-1.02(m,3H)。
步骤2：反式-2-[2-[7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2- a]嘧啶-3-基]环丙基]乙腈。
向[2-[7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基]环丙基]甲基甲磺酸酯(50.0mg，0.11mmol)在二甲亚砜(5mL)中的溶液中加入氰化钠(50.0mg)。所得溶液在90℃搅拌1h。在冷却至室温后，反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，用水(4x5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化(条件：柱，SunFirePrepC18OBD柱，5um,19*150mm；流动相，水与10mmol碳酸氢铵和乙腈(18.0％乙腈上升至28.0％，在10min内，上升至95.0％，在2min内，降低至18.0％，在2min内)；检测器，UV254/220nm)，得到2-[2-[7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基]环丙基]乙腈，为白色固体(8.90mg，21％)。LCMS(ESI)：M+H+＝370.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.04-6.89(m,4H),6.41(s,1H),4.94(s,2H),3.02-2.95(m,1H),2.56-2.45(m,1H),2.42(s,3H),2.06-1.96(m,1H),1.32-1.23(m,2H),1.20-1.09(m,1H)。
以下实施例以类似于实施例4.26的方式制备：
实施例4.29：6-氟-7-((4-氟苯氧基)甲基)-3-(反式-2-(羟基甲基)环丙基)-2-甲 基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
步骤1：3-溴-7-(氯甲基)-6-氟-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向利用氮气吹扫并保持的30-mL密封管中加入3-溴-7-(氯甲基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例4.1，步骤6)(500mg，1.70mmol)在乙腈(20mL)和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓阳离子二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)(；600mg，1.69mmol)中的溶液。所得溶液在75℃搅拌3h。在冷却至室温后，反应混合物在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷的硅胶色谱纯化，得到3-溴-7-(氯甲基)-6-氟-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为灰白色固体(250mg，40％)。LCMS(ESI)：M+H+＝311.0,313.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.55(s,2H),2.41(s,3H)。
步骤2：3-溴-6-氟-7-((4-氟苯氧基)甲基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5- 酮。
向3-溴-7-(氯甲基)-6-氟-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(300mg，0.96mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入碘化钾(83.0mg，0.48mmol)、碳酸钾(276mg，2.00mmol)和4-氟苯酚(224mg，2.00mmol)。反应混合物在80℃搅拌过夜。在冷却至室温后，反应混合物在真空浓缩。残余物在利用乙酸乙酯/石油醚(1/2)的硅胶柱上纯化，得到3-溴-6-氟-7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为灰白色固体(50.0mg，11％)。LCMS(ESI)：M+H＝387.0,389.0。
步骤3：6-氟-7-((4-氟苯氧基)甲基)-3-(2-(羟基甲基)环丙基)-2-甲基-5H-噻唑 并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向利用氮气吹扫并保持的10-mL密封管中加入3-溴-6-氟-7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(150mg，0.39mmol)在乙腈/水(3/1mL)中的溶液、1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(29.0mg，0.04mmol)、碳酸钠(82.0mg，0.77mmol)和反式-2-(羟基甲基)环丙基三氟硼酸钾(来自实施例4.1，步骤2)(138mg,0.78mmol)。反应混合物在120℃搅拌1.5h。在冷却至室温后，反应混合物在真空浓缩。残余物在利用二氯甲烷/甲醇(100/1)的硅胶柱上纯化，得到6-氟-7-((4-氟苯氧基)甲基)-3-(反式-2-(羟基甲基)环丙基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为灰白色固体(26.1mg，18％)。LCMS(ESI)：M+H+＝379.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.98-6.91(m,4H),5.02(s,2H),4.06-4.01(m,1H),3.25-3.18(m,1H),2.39(s,3H),2.33-2.27(m,1H),1.30-1.25(m,1H),1.08-0.99(m,2H)。
实施例4.30：7-(4-氟苯氧基甲基)-3-(3-羟基丙基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮。
步骤1：(E)-3-(7-((4-氟苯氧基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶- 3-基)丙烯酸乙酯。
向3-溴-7-((3-氟苯氧基)甲基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例4.1，步骤7)(205mg，0.56mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入丙-2-烯酸乙酯(110mg，1.10mmol)、三甲苯基膦(25mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(33.0mg，0.04mmol)和三乙胺(110mg，1.09mmol)。反应混合物在氮气氛下在90℃搅拌过夜。在冷却至室温后，反应混合物在真空浓缩并将残余物通过利用在石油醚中的3％乙酸乙酯的色谱纯化，得到(E)-3-(7-((4-氟苯氧基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)丙烯酸乙酯，为灰白色固体(58.0mg，27％)。LCMS(ESI)：M+H+＝389.0。
步骤2：3-(7-((4-氟苯氧基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3- 基)丙酸乙酯。
向(E)-乙基3-(7-((4-氟苯氧基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)丙烯酸乙酯(58.0mg，0.15mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入碳载钯(50.0mg)。反应混合物在氮气氛(1.5atm)下在室温搅拌过夜。在将固体滤掉之后，所得混合物在真空浓缩，得到3-(7-((4-氟苯氧基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)丙烯酸乙酯(52.0mg，89％)，为白色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝391.0。
步骤3：7-(4-氟苯氧基甲基)-3-(3-羟基丙基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a] 嘧啶-5-酮。
向3-[7-(4-氟苯氧基甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基]丙烯酸乙酯(42.0mg，0.11mmol)在四氢呋喃(4mL)和甲醇(1mL)中的溶液中加入硼氢化锂(23.0mg)。反应混合物在室温搅拌过夜。然后反应用水(5mL)猝灭，用二氯甲烷(3x10mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩。参与通过利用在二氯甲烷中的3％甲醇的硅胶色谱纯化，得到7-(4-氟苯氧基甲基)-3-(3-羟基丙基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为白色固体(6.3mg，1.7％)。LCMS(ESI)：M+H+＝349.1；1HNMR(300MHz,CDCl3,)δ7.02-6.91(m,4H),6.46(s,1H),4.92(s,2H),3.70-3.65(m,2H),3.36-3.32(m,2H),2.36(s,3H),1.96-1.89(m,2H)。
以下化合物使用与以上描述的那些类似的方法制备：
方法5：
实施例5.1：7-[(N-乙基-4-氟-苯胺基)甲基]-2-甲基-3-嘧啶-5-基-噻唑并[3,2- a]嘧啶-5-酮。
步骤1：3-溴-7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶- 5-酮。
将3-溴-7-(氯甲基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例4.1，步骤6)(30g,0.1mol)、N-乙基-4-氟苯胺(18.5g,0.13mol)、碳酸钾(28.2g,0.2mol)和碘化钾(7.66g,0.05mol)在乙腈中的混合物在80℃加热过夜。然后将混合物冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液(300mL)稀释并用二氯甲烷萃取(200mLx3)。合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物用二氯甲烷研磨，得到3-溴-7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(21g,54％)，为灰白色固体。
步骤2：7-[(N-乙基-4-氟-苯胺基)甲基]-2-甲基-3-嘧啶-5-基-噻唑并[3,2-a]嘧 啶-5-酮。
向3-溴-7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(50mg，0.13mmol)在乙腈/H2O(1.3/0.5mL)中的溶液中加入(嘧啶-5-基)硼酸(20.3mg，0.16mmol)、碳酸钠(40.5mg，0.379mmol)和[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(9.7mg，0.013mmol)。反应混合物在微波照射下在120℃加热20min。在冷却至室温之后，所得混合物在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(95/5)的硅胶色谱纯化，得到7-[(N-乙基-4-氟-苯胺基)甲基]-2-甲基-3-嘧啶-5-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(14.8mg，30.0％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝396.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.83(s,2H),6.98(t,J＝8.8Hz,2H),6.62(dd,J＝9.2,4.4Hz,2H),5.85(s,1H),4.36(s,2H),3.47(q,J＝7.0Hz,2H),2.22(s,3H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H)。
以下实施例以类似于实施例5.1的方式制备：
实施例5.38：7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)-5H-噻唑并 [3,2-a]嘧啶-5-酮。
向3-溴-7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例5.1，步骤1)(200mg，0.50mmol)在N-甲基-吡咯烷酮(5mL)中的溶液中加入碘化铜(I)(12mg，0.06mmol)和2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(146mg，0.76mmol)。反应溶液在120℃搅拌8h。所得混合物在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/2)的色谱纯化，得到7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-3-(三氟甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(21.1mg，11％)，为白色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝385.8；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.94-6.88(m,2H),6.59-6.54(m,2H),6.24(s,1H),4.28(s,2H),3.46-3.43(m,2H),2.60-2.51(m,3H),1.24-1.22(m,3H)。
实施例5.39：7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-3-(反式-2-(氟甲基)环丙基)-2- 甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
步骤1：(2-(7-((乙基(4-氟环己-2,4-二烯基)氨基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻 唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)环丙基)甲基甲磺酸酯。
向7-((乙基(4-氟环己-2,4-二烯基)氨基)甲基)-3-(2-(羟基甲基)环丙基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例5.17)(50mg，0.13mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(22mg，0.19mmol)和三乙胺(26mg，0.26mmol)。反应混合物在室温搅拌30min。反应溶液在真空浓缩，得到(2-(7-((乙基(4-氟环己-2,4-二烯基)氨基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)环丙基)甲基甲磺酸酯(60mg，粗产物)。粗制产物未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-3-(反式-2-(氟甲基)环丙基)-2-甲基- 5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向[2-(7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)环丙基]甲基甲磺酸酯(60mg，0.13mmol)在丙-2-醇(0.5mL)中的溶液中加入氟化铯(45.6mg，0.30mmol)。反应混合物在80℃搅拌90min然后在真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化，得到7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-3-[反式-2-(氟甲基)环丙基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为黄色固体(3.1mg，6.0％)。LCMS(ESI)：M+H+＝390.1；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.95-6.89(m,2H),6.72-6.65(m,2H),6.12(s,1H),4.72-4.26(m,2H),3.52-3.45(m,2H),2.41(s,3H),2.28-2.22(m,1H),1.71-1.58(m,1H),1.26-1.15(m,4H),1.08-1.01(m,1H)。
实施例5.40：3-乙基-7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2- a]嘧啶-5-酮。
向3-乙烯基-7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(经由类似于实施例5.1的方法制备)(75.0mg，0.22mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中加入碳载钯(100mg)。反应混合物在氢气氛下在室温搅拌过夜。在过滤之后，将滤液在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/5)的色谱纯化，得到3-乙基-7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为黄色固体(50mg，60％)。LCMS(ESI)：M+H+＝346.1；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.96-6.90(m,2H),6.73-6.67(m,2H),6.14(s,1H),4.30(s,2H),3.54-3.47(m,2H),3.19-3.14(m,2H),2.32(s,3H),1.38-1.24(m,6H)。
以下化合物使用类似于实施例5.40的方法制备：
以下化合物使用与以上描述的那些类似的方法制备：
方法6：
实施例6.1：7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-2-甲基-3-吗啉代-5H-噻唑并[3,2- a]嘧啶-5-酮。
向3-溴-7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(250mg，0.63mmol)(来自实施例5.1，步骤1)在二甲亚砜(3mL)中的溶液中加入磷酸钾(268mg，1.26mmol)、L-脯氨酸(22.0mg，0.19mmol)、吗啉(165mg，1.89mmol)和碘化亚铜(18.0mg，0.09mmol)。反应混合物在90℃搅拌过夜。所得混合物用水(50mL)猝灭，用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/2)的色谱纯化，得到7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-3-(吗啉-4-基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为白色固体(29.5mg，12％)。LCMS(ESI)：M+H+＝403.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.93-6.87(m,2H),6.61-6.57(m,2H),6.15(s,1H),3.91-3.87(m,2H),3.76-3.59(m,4H),3.50-3.43(m,2H),2.64-2.60(m,2H),2.40(s,3H),1.25-1.20(m,3H)。
以下实施例以类似于实施例6.1的方式制备：
方法7：
实施例7.1：7-(((3,4-二氟苯基)(乙基)氨基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并 [3,2-a]嘧啶-3-甲腈。
向3-溴-7-[[(3,4-二氟苯基)(乙基)氨基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(经由实施例5.1，步骤1的方法制备)(100mg，0.24mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入氰化亚铜(43.0mg，0.48mmol)。反应溶液在100℃搅拌1.5h。反应溶液通过水(50mL)猝灭，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并在真空浓缩。残余物通过二氯甲烷/甲醇(20/1)的色谱纯化，得到7-[[(3,4-二氟苯基)(乙基)氨基]甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲腈(43.1mg，47％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝361.0；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.08-7.01(m,1H),6.59-6.53(m,1H),6.430-6.40(m,1H),6.16(s,1H),4.41(s,2H),3.56-3.51(m,2H),2.67(s,3H),1.31-1.21(m,3H)。
以下实施例以类似于实施例7.1的方式制备：
以下化合物使用与以上描述的那些类似的方法制备：
方法8：
实施例8.1：6-[(N-乙基-4-氟-苯胺基)甲基]-2,3-二氢-1H-环戊二烯并[3,4]噻 唑并[1,4-a]嘧啶-8-酮。
步骤1：2-溴环戊烷-1-酮。
向环己酮(5.00g,50.9mmol)在二甲亚砜(30mL)中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(11.1g,62.4mmol)。反应混合物在室温搅拌20min然后用水(300mL)猝灭。反应混合物用二氯甲烷(100mLx2)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩，得到2-溴环戊烷-1-酮，为浅黄色油状物(5.6g,58％)。粗制产物未经进一步纯化下用于下一步骤。无LCMS信号。
步骤2：4H,5H,6H-环戊二烯并[d][1,3]噻唑-2-胺。
向2-溴环戊烷-1-酮(5.50g,33.7mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中加入硫脲(3.30g,43.4mmol)和碳酸氢钠(4.80g,57.1mmol)。反应混合物在回流下搅拌过夜。在冷却至室温之后，反应用水(200mL)猝灭，用二氯甲烷(100mLx3)猝灭，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩，得到4H,5H,6H-环戊二烯并[d][1,3]噻唑-2-胺，为褐色固体(2.0g,42％)。LCMS(ESI)：M+H+＝141.1。
步骤3：10-(氯甲基)-7-硫杂-1,9-二氮杂三环[6.4.0.0’[2,6]]十二-2(6),8,10- 三烯-12-酮。
将4H,5H,6H-环戊二烯并[d][1,3]噻唑-2-胺(2.00g,14.3mmol)和4-氯-3-氧代丁酸乙酯(3.50g,21.3mmol)在多磷酸(15mL)中的混合物在110℃搅拌1h。反应混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释并在80℃搅拌1h。在冷却至室温之后，反应通过水(200mL)猝灭，并且溶液的pH利用碳酸钾调节至pH8-9，用二氯甲烷(100mLx3)猝灭，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用在石油醚中的20％乙酸乙酯的色谱纯化，得到10-(氯甲基)-7-硫杂-1,9-二氮杂三环[6.4.0.0’[2,6]]十二-2(6),8,10-三烯-12-酮，为褐色固体(150mg，4.0％)。LCMS(ESI)：M+H+＝241.1。
步骤4：6-[(N-乙基-4-氟-苯胺基)甲基]-2,3-二氢-1H-环戊二烯并[3,4]噻唑并 [1,4-a]嘧啶-8-酮。
向10-(氯甲基)-7-硫杂-1,9-二氮杂三环[6.4.0.0’[2,6]]十二-2(6),8,10-三烯-12-酮(150mg，0.62mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入N-乙基-4-氟苯胺(105mg，0.75mmol)、碳酸钾(150mg，0.62mmol)和碘化钾(52mg，0.31mmol)。反应混合物在60℃搅拌过夜。在冷却至室温之后，反应用水(100mL)猝灭，用二氯甲烷(50mLx3)萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用在石油醚中的33％乙酸乙酯的色谱纯化，得到6-[(N-乙基-4-氟-苯胺基)甲基]-2,3-二氢-1H-环戊二烯并[3,4]噻唑并[1,4-a]嘧啶-8-酮，为褐色固体(47.8mg，22％)。LCMS(ESI)：M+H+＝343.7；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.00-6.94(m,2H),6.61-6.58(m,2H),5.87(s,1H),4.32(s,2H),3.50-3.43(m,2H),3.19-3.13(m,2H),2.85-2.72(m,2H),3.37-2.30(m,2H),1.16-1.09(m,3H)。
以下实施例以类似于实施例的方式制备8.1：
实施例8.3：6-[(N-乙基-4-氟-苯胺基)甲基]-1-(羟基甲基)-2,3-二氢-1H-环戊 二烯并[3,4]噻唑并[1,4-a]嘧啶-8-酮。
步骤1：3-溴-2-氧代环戊烷甲酸乙酯。
在搅拌的情况下，向3-溴-2-氧代环戊烷甲酸乙酯(780mg，5.00mmol)在氯仿(15mL)中的溶液中逐滴加入溴(800mg，5.01mmol)。所得溶液在室温搅拌2h。所得混合物在真空浓缩，得到3-溴-2-氧代环戊烷甲酸乙酯，为浅黄色油状物(1.30g)。粗制产物未经进一步纯化的情况下用于下一步骤。无LCMS信号。
步骤2：2-氨基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-4-甲酸乙酯。
向3-溴-2-氧代环戊烷甲酸乙酯(1.30g,5.53mmol)在1,4-二烷(20mL)中的溶液中加入硫脲(420mg，5.52mmol)。所得溶液回流12h。在冷却至室温之后，反应混合物在真空浓缩。残余物通过二氯甲烷/甲醇(20/1)的色谱纯化，得到2-氨基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-4-甲酸乙酯，为浅黄色固体(600mg，51％)。LCMS(ESI)：M+H+＝213；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.90(br,2H),4.12-4.08(m,2H),3.68-3.63(m,1H),2.82-2.40(m,4H),1.29-1.25(m,3H)。
步骤3：6-(氯甲基)-8-氧代-2,3-二氢-1H-环戊二烯并[3,4]噻唑并[1,4-a]嘧啶- 1-甲酸乙酯。
向2-氨基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-4-甲酸乙酯(1.00g,4.70mmol)和4-甲基苯磺酸(170mg，1.00mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中加入4-氯-3-氧代丁酸甲酯(1.40g,9.40mmol)。反应混合物利用Dean-Stark设备在125℃搅拌12h以分离水。在冷却至室温之后，反应混合物在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的色谱纯化，得到6-(氯甲基)-8-氧代-2,3-二氢-1H-环戊二烯并[3,4]噻唑并[1,4-a]嘧啶-1-甲酸乙酯，为浅黄色固体(150mg，10％)。LCMS(ESI)：M+H+＝313.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.30(s,1H),4.46-4.40(m,1H),4.33(s,2H),4.22-4.18(m,2H),3.03-2.87(m,3H),2.62-2.54(m,1H),1.29-1.25(m,3H)。
步骤4：2-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢环戊二烯并[4,5] 噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-甲酸乙酯。
向10-(氯甲基)-12-氧代-7-硫杂-1,9-二氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二-2(6),8,10-三烯-3-甲酸乙酯(50.0mg，0.16mmol)、碘化钾(14mg，0.08mmol)和碳酸钾(45mg，0.33mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入N-乙基-4-氟苯胺(33.0mg，0.24mmol)。反应混合物在80℃搅拌过夜。在过滤和真空下浓缩之后，残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/2)的色谱纯化，得到10-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-12-氧代-7-硫杂-1,9-二氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二-2(6),8,10-三烯-3-甲酸乙酯，为浅黄色半固体(17.2mg，26％)。LCMS(ESI)：M+H+＝416.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.92-6.87(m,2H),6.60-6.55(m,2H),6.14(s,1H),4.50-4.45(m,1H),4.30(s,2H),4.22-4.17(m,2H),3.48-3.41(m,2H),3.02-2.85(m,3H),2.60-2.55(m,1H),1.29-1.19(m,6H)。
步骤5：10-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-12-氧代-7-硫杂-1,9-二氮杂三环 [6.4.0.0^[2,6]]十二-2(6),8,10-三烯-3-甲酸。
向10-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-12-氧代-7-硫杂-1,9-二氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二-2(6),8,10-三烯-3-甲酸乙酯(40mg，0.10mmol),四氢呋喃(2mL)和水(2mL)中的溶液中加入氢氧化锂(12mg，0.50mmol)。所得溶液在室温搅拌过夜。溶液的pH值利用盐酸(1mol/L)调节至pH2并用二氯甲烷萃取(2x20mL)。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩，得到10-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-12-氧代-7-硫杂-1,9-二氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二-2(6),8,10-三烯-3-甲酸(30mg，80％)，为浅黄色固体。粗制产物未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤6：6-[(N-乙基-4-氟-苯胺基)甲基]-1-(羟基甲基)-2,3-二氢-1H-环戊二烯 并[3,4]噻唑并[1,4-a]嘧啶-8-酮。
向10-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-12-氧代-7-硫杂-1,9-二氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二-2(6),8,10-三烯-3-甲酸(110mg，0.28mmol)和三乙胺(60mg，0.57mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入氯(丙烷-2-基氧基)甲酮(70mg，0.57mmol)并将反应混合物在室温搅拌0.5h。然后加入在水(0.5mL)中的硼氢化钠(22mg，0.58mmol)。所得溶液在室温搅拌另外的1h。反应用饱和氯化铵水溶液猝灭并用二氯甲烷萃取(3x20mL)。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/1)的色谱纯化，得到6-[(N-乙基-4-氟-苯胺基)甲基]-1-(羟基甲基)-2,3-二氢-1H-环戊二烯并[3,4]噻唑并[1,4-a]嘧啶-8-酮(51.2mg，48％)，为白色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝374.0；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.94-6.90(m,2H),6.60-6.57(m,2H),6.27(s,1H),4.35(s,2H),3.98-3.91(m,2H),3.75-3.70(m,2H),3.49-3.47(m,2H),3.01-2.95(m,1H),2.88-2.82(m,1H),2.74-2.68(m,1H),2.27-2.22(m,1H),1.26-1.23(m,3H)。
实施例8.4和8.5：6-[(N-乙基-4-氟-苯胺基)甲基]-1-(羟基甲基)-2,3-二氢-1H- 环戊二烯并[3,4]噻唑并[1,4-a]嘧啶-8-酮(对映异构体1和2)。
实施例8.3的产物通过在利用流速为70mL/min在100巴的25％甲醇(0.1％NH4OH)/CO2洗脱的ChiralpakAD(2X15cm)柱上的手性SFC进一步纯化。分离的峰在120巴利用25％甲醇(0.1％NH4OH)/CO2(流速5mL/min,220nm)洗脱的ChiralpakAD(50X0.46cm)柱上分析。从这种分离，分离两种异构体。
实施例8.4(峰2；对映异构体2)：保留时间＝1.45min；LCMS(ESI)：M+H+＝374.0；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.94-6.90(m,2H),6.60-6.57(m,2H),6.27(s,1H),4.35(s,2H),3.98-3.91(m,2H),3.75-3.70(m,2H),3.49-3.47(m,2H),3.01-2.95(m,1H),2.88-2.82(m,1H),2.74-2.68(m,1H),2.27-2.22(m,1H),1.26-1.23(m,3H)。
实施例8.5(峰1,对映异构体1)：保留时间＝0.59min；LCMS(ESI)：M+H+＝374.01HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.94-6.90(m,2H),6.60-6.57(m,2H),6.27(s,1H),4.35(s,2H),3.98-3.91(m,2H),3.75-3.70(m,2H),3.49-3.47(m,2H),3.01-2.95(m,1H),2.88-2.82(m,1H),2.74-2.68(m,1H),2.27-2.22(m,1H),1.26-1.23(m,3H)。
以下化合物使用与以上描述的那些类似的方法制备：
方法9：
实施例9.1：3-环己基-7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并 [3,2-a]嘧啶-5-酮。
步骤1：4-(环己-1-烯-1-基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-胺。
向4-溴-5-甲基-1,3-噻唑-2-胺(来自实施例4.1，步骤5)(130mg，0.67mmol)在1,4-二烷(2mL)中的溶液中加入2-(环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(140mg，0.67mmol)、磷酸钾(171mg，0.81mmol)和四(三苯基膦)钯(78mg，0.070mmol)。反应混合物在90℃搅拌2h并在真空浓缩。残余物通过利用在二氯甲烷中的3.3％甲醇的硅胶色谱纯化，得到4-(环己-1-烯-1-基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-胺，为黄色固体(140mg)。粗制产物未经进一步纯化下用于下一步骤。LCMS(ESI)：M+H+＝194.8。
步骤2：4-环己基-5-甲基-1,3-噻唑-2-胺。
向4-(环己-1-烯-1-基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-胺(140mg，0.72mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入Pd/C(100mg)和氯化氢(0.1mL,12mol/L)。反应混合物在氢气氛(5atm)下在40℃搅拌过夜，然后过滤并在真空浓缩，得到4-环己基-5-甲基-1,3-噻唑-2-胺，为黄色固体(130mg)。粗制产物未经进一步纯化下用于下一步骤。LCMS(ESI)：M+H+＝197.1。
步骤3：7-(氯甲基)-3-环己基-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向4-环己基-5-甲基-1,3-噻唑-2-胺(130mg，0.66mmol)在多磷酸(10mL)中的溶液中加入4-氯-3-氧代丁酸乙酯(164mg，1.00mmol)。反应混合物在100℃搅拌1h然后通过水(100mL)猝灭。pH值利用氢氧化钠溶液(1M)调节至pH8-9。所得溶液利用二氯甲烷(50mLx3)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/1)的色谱纯化，得到7-(氯甲基)-3-环己基-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为白色固体(49mg，25％)。LCMS(ESI)：M+H+＝297.1。
步骤4：3-环己基-7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮。
向7-(氯甲基)-3-环己基-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(49mg，0.17mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入碳酸钾(46mg，0.33mmol),碘化钾(14mg，0.08mmol)和N-乙基-4-氟苯胺(28mg，0.20mmol)。反应混合物在60℃搅拌过夜然后通过水(100mL)猝灭。反应混合物用二氯甲烷(50mLx3)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/2)的色谱纯化，得到3-环己基-7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为灰色固体(8.8mg，13％)。LCMS(ESI)：M+H+＝399.9；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.94-6.85(m,2H),6.58-6.54(m,2H),6.07(s,1H),4.25(s,2H),3.48-3.41(m,2H),2.41(s,3H),1.87-1.71(m,6H),1.41-1.30(m,4H),1.25-1.20(m,3H)。
以下实施例以类似于实施例9.1的方式制备：
以下化合物使用与以上描述的那些类似的方法制备：
方法10：
实施例10.1：3-环丁基-7-[(N-乙基-4-氟-苯胺基)甲基]-2-甲基-噻唑并[3,2-a] 嘧啶-5-酮。
步骤1：2-溴-1-环丁基丙烷-1-酮。
在氮气氛下，向1-环丁基丙烷-1-酮(2.50g,22.3mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入溴(3.87g,24.2mmol)。反应溶液在室温搅拌过夜然后在真空浓缩，得到2-溴-1-环丁基丙烷-1-酮，为黄色油状物(3.5g)。粗制产物未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：4-环丁基-5-甲基-1,3-噻唑-2-胺。
向2-溴-1-环丁基丙烷-1-酮(3.50g,31.3mmol)在乙醇(30mL)中的溶液中加入硫脲(1.5g,19.71mmol)。反应溶液加热至回流达1h然后在真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中并将固体过滤掉。所得溶液在真空浓缩，得到4-环丁基-5-甲基-1,3-噻唑-2-胺，为黄色固体(600mg，18％)。LCMS(ESI)：M+H+＝169.0。
步骤3：6-(氯甲基)-3-环丁基-2-甲基-3aH,4H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4-酮。
向4-环丁基-5-甲基-1,3-噻唑-2-胺(335mg，1.99mmol)中的溶液中加入多磷酸(5mL)和4-氯-3-氧代丁酸乙酯(492mg，2.99mmol)。反应溶液在110℃搅拌1h。将溶液的pH值利用氢氧化钠水溶液(2M)调节至pH9-10。反应混合物用二氯甲烷(5x100mL)萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空浓缩，得到6-(氯甲基)-3-环丁基-2-甲基-3aH,4H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4-酮，为褐色固体(300mg)。粗制产物未经进一步纯化下用于下一步骤。LCMS(ESI)：M+H+＝269.0。
步骤4：3-环丁基-7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮。
向7-(氯甲基)-3-环丁基-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(300mg，1.12mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入碘化钾(93mg，0.56mmol)、碳酸钾(309mg，2.24mmol)和N-乙基-4-氟苯胺(311mg，2.23mmol)。所得溶液在70℃搅拌5h。在真空浓缩之后，粗制产物通过利用以下条件的Prep-HPLC纯化(Agilent1200：柱，X-BrigdeC18；流动相，0.05％NH4HCO3，在水和CH3CN(CH3CN20％，上升至60％，在15min内)；检测器，UV254)，得到3-环丁基-7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为黄色固体(36.1mg，8％)。LCMS(ESI)：M+H+＝371.8；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ6.93-6.86(m,2H),6.69-6.62(m,2H),6.01(s,1H),4.44-4.35(m,1H),4.31(s,2H),3.53-3.49(m,2H),2.48(s,3H),2.45-2.35(m,2H),1.89-1.80(m,1H),2.06-1.94(m,1H),1.22-1.19(m,3H)。
以下实施例以类似于实施例10.1的方式制备：
实施例10.5：7-[(N-乙基-4-氟-苯胺基)甲基]-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲 基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向3-乙酰基-7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例10.3)(70mg，0.19mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中加入在四氢呋喃中的甲基镁化溴(1mol/L,0.42mL)。反应在室温搅拌48h然后通过饱和氯化铵水溶液(20mL)猝灭。所得混合物用二氯甲烷(3x30mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(50/1)的色谱纯化，得到7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-3-(2-羟基丙烷-2-基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为黄色固体(40mg，52％)。LCMS(ESI)：M+H+＝376.1；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ6.95-6.89(m,2H),6.70-6.65(m,2H),6.24(s,1H),4.39(s,2H),3.56-3.50(m,2H),2.58(s,3H),1.73(s,6H),1.24-1.21(m,3H)。
实施例10.6：7-[(N-乙基-4-氟-苯胺基)甲基]-3-(1-羟基乙基)-2-甲基-噻唑并 [3,2-a]嘧啶-5-酮。
步骤1：7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧 啶-3-甲醛。
在-78℃，向3-溴-7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例5.1，步骤1)(200mg，0.51mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入正丁基锂(0.3ml,2.5mol/L)，然后在室温搅拌30min。在-78℃，将甲酸乙酯(75.8mg，1.02mmol)加入到反应混合物中并允许温热至室温达1小时。所得反应通过水(20mL)猝灭，用二氯甲烷(30mLx3)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空浓缩。残余物通过利用在石油醚中的20％乙酸乙酯的色谱纯化，得到7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲醛。LCMS(ESI)：M+H+＝345.1。
步骤2：7-[(N-乙基-4-氟-苯胺基)甲基]-3-(1-羟基乙基)-2-甲基-噻唑并[3,2- a]嘧啶-5-酮。
向7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲醛(200mg，0.58mmol)(来自实施例11.4)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中加入甲基镁化溴(1.3mL,0.5mol/L)。所得溶液在室温搅拌过夜。然后反应通过氯化铵(sat.,20mL)猝灭，用二氯甲烷(3x30mL)萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/2)的色谱纯化，得到7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-3-(1-羟基乙基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为灰白色固体(67.5mg，31％)。LCMS(ESI)：M+H+＝362.1；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ6.95-6.88(m,2H),6.71-6.65(m,2H),6.20(s,1H),5.43-5.36(m,1H),4.39(s,2H),3.56-3.51(m,2H),2.50(s,3H),1.54-1.51(m,3H),1.24-1.21(m,3H)。
实施例10.7：3-[(二甲基氨基)甲基]-7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基- 5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲醛(来自实施例10.6，步骤1)(100mg，0.29mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入二甲基胺盐酸盐(118mg，1.45mmol)、三乙胺(161mg，1.59mmol)和氰基硼氢化钠(55mg，0.88mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜然后通过水(50mL)猝灭。反应混合物用二氯甲烷(30mLx3)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空浓缩。残余物通过利用在石油醚中的25％乙酸乙酯的色谱纯化，得到3-[(二甲基氨基)甲基]-7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为浅黄色固体(11.1mg，10％)。LCMS[M+H]+＝374.85；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.92-6.84(m,2H),6.58-6.54(m,2H),6.14(s,1H),4.28(s,2H),4.05(bs,2H),3.48-3.41(m,2H),2.44-2.39(m,9H),1.26-1.19(m,3H)。
以下实施例以类似于实施例10.7的方式制备：
实施例10.11：7-[(N-乙基-4-氟-苯胺基)甲基]-2-甲基-3-(2,2,2-三氟-1-羟基- 乙基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向四丁基氟化铵(113mg，0.43mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入4-分子筛(200mg)然后在-20℃搅拌0.5h。加入7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲醛(来自实施例10.6，步骤1)(300mg，0.87mmol)、三甲基(三氟甲基)硅烷(617mg，4.35mmol)和4分子筛(100mg)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。反应混合物在-30℃搅拌另外的3h。反应用水(50mL)猝灭，用二氯甲烷(3x50mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(50/1)的硅胶色谱纯化，得到7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为灰白色固体(32.4mg，9.0％)。LCMS(ESI)：M+H+＝416.0；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ6.95-6.89(m,2H),6.69-6.64(m,2H),6.12(s,1H),4.87(s,1H),4.37(s,2H),3.55-3.50(m,2H),2.63(s,3H),1.24-1.20(m,3H)。
实施例10.12：7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-3-(羟基甲基)-2-甲基-5H-噻唑 并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲醛(来自实施例10.6，步骤1)(100mg，0.29mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入水(2mL)和硼氢化钠(33mg，0.87mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜然后用水(50mL)猝灭。所得溶液用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空浓缩。残余物通过利用在石油醚中的50％乙酸乙酯的色谱纯化，得到7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-3-(羟基甲基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为灰白色固体(60mg，60％)。LCMS(ESI)：M+H+＝347.9；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.93-6.86(m,2H),6.59-6.54(m,2H),6.26(s,1H),4.75-4.73(m,2H),4.49-4.45(m,1H),4.32(s,2H),3.52-3.44(m,2H),2.44(s,3H),1.25-1.19(m,3H)。
实施例10.13：7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-3-(甲氧基甲基)-2-甲基-5H-[1, 3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-3-(羟基甲基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(60mg，0.17mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入氢化钠(11mg，0.28mmol)和碘甲烷(30mg，0.21mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜然后通过水(100mL)猝灭。所得溶液利用二氯甲烷(50mLx3)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空浓缩。残余物通过利用在石油醚中的50％乙酸乙酯的色谱纯化，得到7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-3-(甲氧基甲基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为浅黄色半固体(1.4mg，2.0％)。LCMS(ESI)：M+H+＝362.1；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.93-6.87(m,2H),6.61-6.60(m,2H),6.16(s,1H),4.93(s,2H),4.28(s,2H),3.45-3.42(m,5H),2.45(s,3H),1.33-1.21(m,3H)。
实施例10.14：7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)- 5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-3-(羟基甲基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例10.12)(100mg，0.29mmol)、1H-吡唑(39.2mg，0.58mmol)和三苯基膦(135mg，0.52mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(105mg，0.52mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。在真空浓缩之后，粗制产物通过利用二氯甲烷/甲醇(100/1)的硅胶色谱纯化，得到7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为灰白色固体(10.0mg，8.0％)。LCMS(ESI)：M+H+＝398.1；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.76(s,1H),7.45(s,1H),6.93-6.87(m,2H),6.68-6.62(m,2H),6.25(s,1H),6.05(s,1H),5.90(s,2H),4.34(s,2H),3.53-3.47(m,2H),2.58(s,3H),1.22-1.19(m,3H)。
实施例10.15：7-[(N-乙基-4-氟-苯胺基)甲基]-2-甲基-3-(甲基磺酰基甲基)噻 唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
步骤1：(7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2- a]嘧啶-3-基)甲基甲磺酸酯。
在0℃，向7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-3-(羟基甲基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例10.12)(100mg，0.28mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入三乙胺(58mg，0.58mmol)和甲磺酰氯(50mg，0.44mmol)。反应混合物在0℃搅拌30min然后在真空下浓缩。该粗制产物直接用于下一步骤。
步骤2：7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-3-(甲磺酰基甲基)-2-甲基-5H-[1,3]噻 唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向(7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)甲基甲磺酸酯(120mg，0.28mmol)在乙醇(30mL)中的溶液中加入甲烷亚磺酸钠(202mg，1.98mmol)。反应混合物在80℃在回流下搅拌2h然后在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(30/1)的硅胶色谱纯化，得到7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-3-(甲磺酰基甲基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为灰白色固体(2.8mg，2％)。LCMS(ESI)：M+H+＝409.9；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.94-6.88(m,2H),6.57-6.52(m,2H),5.84(s,1H),5.28(s,2H),4.27(s,2H),3.41-3.36(m,2H),2.93(s,3H),2.39(s,3H),1.08-1.03(m,3H)和3-(乙氧基甲基)-7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为灰白色固体(22.1mg，21％)。LCMS(ESI)：M+H+＝409.9；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.94-6.88(m,2H),6.57-6.52(m,2H),5.84(s,1H),5.28(s,2H),4.27(s,2H),3.41-3.36(m,2H),2.93(s,3H),2.39(s,3H),1.08-1.03(m,3H)。
以下实施例以类似于实施例10.15的方式制备：
以下化合物使用与以上描述的那些类似的方法制备：
方法11
实施例11.1：3-氯-7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮。
在-80℃，向3-溴-7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例5.1，步骤1)(100mg，0.25mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中逐滴加入正丁基锂(0.12mL,2.5mol/L)。反应溶液在-80℃搅拌30min。在-80℃，向反应中加入N-氯代琥珀酰亚胺(40mg，0.30mmol)。将反应缓慢地温热至室温达30min。然后反应通过加入100mL的水猝灭，用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空浓缩。残余物通过利用在石油醚中的33％乙酸乙酯的色谱纯化，得到3-氯-7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为黄色固体(16.4mg，18％)。LCMS(ESI)：M+H+＝351.9；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.94-6.88(m,2H),6.61-6.57(m,2H),6.16(s,1H),4.27(s,2H),4.50-4.43(m,2H),2.36(s,3H),1.26-1.20(m,3H)。
以下实施例以类似于实施例11.1的方式制备：
以下化合物使用与以上描述的那些类似的方法制备：
方法12：
实施例12.1：3-(1,3-二羟基丙基)-7-[(N-乙基-4-氟-苯胺基)甲基]-2-甲基-噻 唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
步骤1：3-[3-(苄基氧基)-1-羟基丙基]-7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲 基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
在-80℃，向3-溴-7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例5.1，步骤1)(600mg，1.51mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入在四氢呋喃中的正丁基锂(2.4M,3mL,7.2mmol)。在-80℃搅拌0.5h之后，将3-(苄基氧基)丙醛(500mg，3.05mmol)加入反应中。所得溶液在-80℃搅拌1.5h。然后反应通过水(50mL)猝灭，用二氯甲烷(3x50mL)萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空浓缩，得到3-[3-(苄基氧基)-1-羟基丙基]-7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为黄色固体(500mg)。该粗制产物未经纯化用于下一步骤。LCMS(ESI)：M+H+＝482.0。
步骤2：3-(1,3-二羟基丙基)-7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-2-甲基-5H-噻唑 并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
在–20℃，向3-[3-(苄基氧基)-1-羟基丙基]-7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(500mg，1.04mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入三氯化硼(10mL,1mol/L)在二氯甲烷(10mL)中溶液。反应混合物在室温搅拌过夜。三反应通过饱和氯化铵水溶液(50mL)猝灭，用二氯甲烷(3x50mL)萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/1)的色谱纯化，得到3-(1,3-二羟基丙基)-7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为灰白色固体(136.4mg，32％)。LCMS(ESI)：M+H+＝392.1；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ6.95-6.88(m,2H),6.70-6.65(m,2H),6.22(s,1H),5.32-5.27(m,1H),4.40(s,2H),3.75-3.67(m,1H),3.57-3.49(m,3H),2.51(s,3H),2.22-2.10(m,1H),2.00-1.94(m,1H),1.24-1.22(m,3H)。
实施例12.2：7-[(N-乙基-4-氟-苯胺基)甲基]-3-(1-氟-3-羟基-丙基)-2-甲基- 噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
步骤1：3-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-氟丙基)-7-((乙基(4-氟苯基)氨 基)甲基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
在-78℃，向3-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-羟基丙基]-7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(经由如实施例12.1，步骤1的类似方法制备)(120mg，0.24mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中逐滴加入二乙基氨基三氟化硫(57.4mg，0.36mmol)。所得溶液是室温搅拌过夜。然后反应通过饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)猝灭，用二氯甲烷(3x20mL)萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空浓缩，得到3-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-氟丙基]-7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为黄色油状物(100mg)。LCMS(ESI)：M+H+＝508.1。
步骤2：7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-3-(1-氟-3-羟基丙基)-2-甲基-5H-[1, 3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
在搅拌的情况下，向3-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-氟丙基]-7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(50mg，0.10mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中逐滴加入氯化氢(1M,2.5mL)。所得溶液在室温搅拌3h。然后反应通过饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)猝灭，用二氯甲烷(3x30mL)萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(30/1)的色谱纯化，得到7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-3-(1-氟-3-羟基丙基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为浅黄色固体(12.2mg，30％)。LCMS(ESI)：M+H+＝394.1；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ6.94-6.76(m,3H),6.68-6.64(m,2H),6.07(s,1H),4.35(s,2H),3.79-3.71(m,2H),3.55-3.48(m,2H),2.52(s,3H),2.40-2.52(m,2H),1.23-1.20(m,3H)。
实施例12.3和12.4：3-(1,3-二羟基丙基)-7-[(N-乙基-4-氟-苯胺基)甲基]-2-甲 基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(对映异构体1和2)。
将实施例12.1的产物通过在利用流速为70mL/min在100巴的25％甲醇(0.1％NH4OH)/CO2洗脱的ChiralpakAD(2X15cm)柱上的手性SFC进一步纯化。分离的峰在120巴(流速5mL/min,220nm)在利用25％甲醇(0.1％NH4OH)/CO2洗脱的ChiralpakAD(50X0.46cm)柱上分析。从这种分离，分离了两种异构体。
实施例12.3(峰1；对映异构体1)：保留时间＝1.54min；LCMS(ESI)：M+H+＝392.1；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ6.95-6.88(m,2H),6.70-6.65(m,2H),6.22(s,1H),5.32-5.27(m,1H),4.40(s,2H),3.75-3.67(m,1H),3.57-3.49(m,3H),2.51(s,3H),2.22-2.10(m,1H),2.00-1.94(m,1H),1.24-1.22(m,3H)。
实施例12.4(峰2，对映异构体2)：保留时间＝1.63min；LCMS(ESI)：M+H+＝392.1；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ6.95-6.88(m,2H),6.70-6.65(m,2H),6.22(s,1H),5.32-5.27(m,1H),4.40(s,2H),3.75-3.67(m,1H),3.57-3.49(m,3H),2.51(s,3H),2.22-2.10(m,1H),2.00-1.94(m,1H),1.24-1.22(m,3H)。
以下实施例以类似于实施例12.1的方式制备：
方法13：
实施例13.1：7-[(N-乙基-4-氟-苯胺基)甲基]-3-(3-羟基丙基)-2-甲基-噻唑并 [3,2-a]嘧啶-5-酮。
步骤1：(E)-3-(7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-3-基)丙酸乙酯。
向3-溴-7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例5.1，步骤1)(400mg，1.01mmol)、三(邻甲苯基)膦(60mg，0.20mmol)、三乙胺(200mg，1.98mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg，0.05mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入乙酸乙酯(200mg，2.00mmol)。反应混合物在90℃搅拌3h然后在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/2)的色谱纯化，得到(E)-3-(7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)丙酸乙酯，为浅黄色固体(280mg，67％)。LCMS(ESI)：M+H+＝416.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.26-8.20(m,1H),6.94-6.90(m,2H),6.62-6.59(m,2H),6.20(s,1H),6.02-5.98(m,1H),4.31-4.27(m,4H),3.50-3.47(m,2H),2.48(s,3H),1.37-1.22(m,6H)。
步骤2：3-(7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a] 嘧啶-3-基)丙酸乙酯。
向(E)-3-(7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)丙酸乙酯在甲醇(10mL)中的溶液中加入10％碳载钯并将反应溶液在氢气氛(1.5atm)下在室温搅拌12h。在过滤后，所得溶液在真空浓缩，得到3-(7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)丙酸乙酯，为浅黄色固体(180mg，90％)。LCMS(ESI)：M+H+＝418.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.94-6.88(m,2H),6.62-6.58(m,2H),6.12(s,1H),4.28(s,2H),4.13-4.10(m,2H),3.51-3.41(m,4H),2.74-2.71(m,2H),2.37(s,3H),1.26-1.20(m,6H)。
步骤3：7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-3-(3-羟基丙基)-2-甲基-5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮。
在0℃，向3-(7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)丙酸乙酯(180mg，0.43mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入硼氢化锂(20mg，0.91mmol)。所得溶液在室温搅拌5h。然后反应通过饱和氯化铵水溶液(20mL)猝灭，用二氯甲烷(3x50mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(30/1)的硅胶色谱纯化，得到7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-3-(3-羟基丙基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为浅黄色固体(100mg，62％)。LCMS(ESI)：M+H+＝376.0；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.94-6.90(m,2H),6.63-6.59(m,2H),6.15(s,1H),4.31(s,2H),3.68-3.66(m,2H),3.50-3.47(m,2H),3.35-3.32(m,2H),2.36(s,3H),1.95-1.90(m,2H),1.22-1.19(m,3H)。
实施例13.2：7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-3-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-5H-噻 唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-3-(3-羟基丙基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(50mg，0.13mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入氢化钠(7.0mg，60％,0.29mmol)并在室温搅拌1h。然后将碘甲烷(100mg，0.70mmol)加入反应中并将所得溶液在室温搅拌12h。反应通过水/冰(10mL)猝灭，用二氯甲烷(3x30mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/3)的色谱纯化，得到7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-3-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为浅黄色半固体(7.9mg，15％)。LCMS(ESI)：M+H+＝390.1；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.91-6.82(m,2H),6.56-6.52(m,2H),6.07(s,1H),4.24(s,2H),3.46-3.33(m,4H),3.30(s,3H),3.21-3.18(m,2H),2.29(s,3H),1.93-1.85(m,2H),1.22-1.19(m,3H)。
以下实施例以类似于实施例13.1和13.2的方式制备：
实施例13.4：7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-3-(2-羟基乙基)-2-甲基-5H-噻唑 并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
步骤1：3-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-7-[(N-乙基-4-氟苯胺基)甲基]-2-甲基-噻唑 并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向3-溴-7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例5.1，步骤1)(50mg，0.13mmol)在1,4-二烷/水(0.6/0.2mL)中的溶液中加入2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(40mg，0.20mmol)、磷酸钾(80mg，0.38mmol)和四(三苯基膦)钯(20mg，0.02mmol)。所得溶液在氮气下在90℃搅拌3h。在冷却至室温后，反应混合物在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/5)的色谱纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(16.9mg，35％)。LCMS(ESI)：M+H+＝388.0；1HNMR：(300MHz,CDCl3)：δ6.93-6.85(m,2H),6.60-6.51(m,2H),6.52-5.48(m,1H),6.34-6.19(m,1H),6.10(s,1H),4.27(s,2H),3.99-3.92(m,2H),3.53-3.42(m,2H),2.38(s,3H),1.38-1.35(m,3H),2.23-2.19(m,3H)。
步骤2：2-(7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a] 嘧啶-3-基)乙醛。
向(E)-3-(2-乙氧基乙烯基)-7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮在丙酮中的溶液中加入3N氯化氢(15mL)。所得溶液在油浴中回流3h。将溶液的pH值利用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH8。混合物用二氯甲烷(3x50mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩，得到2-(7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)乙醛，为浅黄色油状物(180mg)。粗制产物未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤3：7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-3-(2-羟基乙基)-2-甲基-5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮。
在0℃，向2-(7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)乙醛(180mg，0.50mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入硼氢化钠(40mg，1.06mmol)。在室温搅拌过夜之后，反应通过饱和氯化铵水溶液(20mL)猝灭。所得溶液利用二氯甲烷(3x50mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(30/1)的色谱纯化，得到7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-3-(2-羟基乙基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为白色固体(90mg，50％)。LCMS(ESI)：M+H+＝362.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.90-6.84(m,2H),6.55-6.50(m,2H),6.14(s,1H),4.26(s,2H),3.89-3.87(m,2H),3.47-3.39(m,4H),2.32(s,3H),1.21-1.18(m,3H)。
实施例13.5：7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-5H- [1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
在0℃，向7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-3-(2-羟基乙基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(50mg，0.14mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入氢化钠(11mg，0.46mmol)。在室温搅拌0.5h之后，将碘甲烷(11mg，0.08mmol)加入到反应中。在室温搅拌3h之后，反应利用水/冰(20mL)猝灭，用二氯甲烷(3x30mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/3)的色谱纯化，得到7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为灰色半固体(11.5mg，22％)。LCMS(ESI)：M+H+＝376.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.94-6.85(m,2H),6.60-6.54(m,2H),6.10(s,1H),4.28(s,2H),3.69-3.66(m,2H),3.49-3.39(m,4H),3.31(s,3H),2.33(s,3H),1.23-1.21(m,3H)。
实施例13.6：3-(7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑 并[3,2-a]嘧啶-3-基)丙酰胺。
向3-(7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)丙酸乙酯(来自实施例13.1，步骤2)(50mg，0.12mmol)在10mL密封管中的溶液中加入在甲醇中的1M氨水(3mL,3mmol)。将反应密封并在80℃搅拌过夜，然后在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(20/1)的硅胶色谱纯化，得到3-(7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)丙酰胺，为灰白色固体(10mg，21％)。LCMS(ESI)：M+H+＝389.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.97-6.92(m,2H),6.74-6.72(m,2H),6.19(s,1H),4.32(s,2H),3.54-3.43(m,4H),2.60-2.57(m,2H),2.38(s,3H),1.27-1.24(m,3H)。
实施例13.7：3-[7-[(N-乙基-4-氟-苯胺基)甲基]-2-甲基-5-氧代-噻唑并[3,2- a]嘧啶-3-基]丙腈。
在0℃，向3-(7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)丙酰胺(50mg，0.13mmol)和三乙胺(30mg，0.30mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入(三氟甲烷)磺酰基三氟甲磺酸酯(40mg，0.14mmol)，然后在室温搅拌2h。反应通过饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，用二氯甲烷(3x30mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/1)的色谱纯化，得到3-(7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)丙腈，为灰白色固体(14mg，29％)。LCMS(ESI)：M+H+＝370.9；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.92-6.86(m,2H),6.65-6.60(m,2H),6.13(s,1H),4.27(s,2H),3.49-3.41(m,4H),2.87-2.86(m,2H),2.42(s,3H),1.22-1.19(m,3H)。
以下化合物使用与以上描述的那些类似的方法制备：
方法14：
实施例14.1：2-[7-[(N-乙基-4-氟-苯胺基)甲基]-2-甲基-5-氧代-噻唑并[3,2- a]嘧啶-3-基]环丙烷甲酰胺。
步骤1：2-(7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a] 嘧啶-3-基)环丙烷甲酸乙酯。
向具有3-溴-7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例5.1，步骤1)(200mg，0.51mmol)在乙腈/水(5/1mL)中的溶液的微波管中加入2-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(来自实施例4.8，步骤1)(900mg，2.55mmol)、碳酸钾(279mg，2.04mmol)和[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(19mg，0.025mmol)。所得溶液在120℃搅拌1h。所得混合物在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/2)的色谱纯化，得到2-(7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(80mg，37％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：M+H+＝430.1。
步骤2：2-(7-((乙基(4-氟苯基)氨基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a] 嘧啶-3-基)环丙烷甲酸。
向2-(7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(80mg，0.18mmol)在四氢呋喃/水(20/3mL)中的溶液中加入氢氧化锂(22mg，0.90mmol)。在室温搅拌过夜之后，将溶液的pH值利用1NHCl调节至oH4-5。反应混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在真空浓缩，得到2-(7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)环丙烷-1-甲酸，为黄色油状物(80mg)。粗制产物未经进一步纯化下用于下一步骤。LCMS(ESI)：M+H+＝402.1。
步骤3：2-[7-[(N-乙基-4-氟-苯胺基)甲基]-2-甲基-5-氧代-噻唑并[3,2-a]嘧 啶-3-基]环丙烷甲酰胺。
向2-(7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)环丙烷-1-甲酸(50mg，0.12mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入三乙胺(25mg，0.24mmol)、氯(丙烷-2-基氧基)甲酮(22.8mg，0.19mmol)。反应溶液在室温搅拌10min。向反应中加入在甲醇中的1M氨水(1mL，1mmol)。反应溶液在室温搅拌另外的20min。所得混合物在真空浓缩。残余物通过二氯甲烷/甲醇(20/1)的色谱纯化，得到2-(7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺，为黄色固体(35mg，70％)。LCMS(ESI)：M+H+＝400.9；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ6.86-6.83(m,2H),6.67-6.59(m,2H),6.01(s,1H),4.28(s,2H),3.54-3.41(m,2H),2.63-2.61(m,1H),2.38(s,3H),1.87-1.81(m,1H),1.58-1.52(m,1H),1.28-1.15(m,4H)。
实施例14.2：2-[7-[(N-乙基-4-氟-苯胺基)甲基]-2-甲基-5-氧代-噻唑并[3,2- a]嘧啶-3-基]环丙烷甲酰胺。
向2-(7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(40mg，0.10mmol)在四氢呋喃(10mL)的溶液中，加入四氟乙酸酐(105mg，0.50mmol)和三乙胺(60.6mg，0.60mmol)。然后反应溶液在室温搅拌过夜。然后反应用水(20mL)猝灭并用乙酸乙酯(100ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并在真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化，得到2-(7-[[乙基(4-氟苯基)氨基]甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)环丙烷-1-甲腈，为灰白色固体(5.4mg，14％)。LCMS(ESI)：M+H+＝383.0；1HNMR(400MHz,CD3OD)6.94-6.90(m,2H),6.69-6.56(m,2H),6.11(s,1H),4.34(s,2H),3.56-3.51(m,2H),2.94-2.90(m,1H),1.99-1.94(m,1H),1.80-1.76(m,1H),1.60-1.55(m,1H),1.25-1.21(m,3H)
方法15：
实施例15.1：7-((5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-(2-(羟基甲基) 环丙基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
步骤1：1,1,1-三氟己烷-2,4-二酮
向2,2,2-三氟乙酸乙酯(4.20g,29.6mmol)在四氢呋喃(120mL)中的溶液中加入(叔丁氧基)钾(2.70g,24.1mmol)、丁烷-2-酮(1.44g,20.0mmol)。所得溶液在室温搅拌12h。反应通过水猝灭，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并在真空下浓缩，得到1,1,1-三氟己烷-2,4-二酮(600mg，18％)，为黄色固体。粗制产物未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑。
向1,1,1-三氟己烷-2,4-二酮(350mg，2.08mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入一水合肼(135mg，2.19mmol)。所得溶液在油浴中在80℃搅拌12h。所得混合物在真空下浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(100:1)的色谱纯化，得到5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(140mg，41％)，为灰白色固体。
步骤3：3-溴-7-((5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-甲基-5H-噻唑 并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向3-溴-7-(氯甲基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例4.1，步骤6)(165mg，0.56mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液中加入碘化钾(46mg，0.28mmol)、碳酸钾(155mg，1.12mmol)和5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(110mg，0.67mmol)。所得溶液在油浴中在80℃搅拌12h。所得混合物用水(10mL)猝灭，用二氯甲烷(3x20mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:2.5)的硅胶色谱纯化，得到3-溴-7-[[5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(150mg，63％)，为浅黄色固体。
步骤4：2-(7-((5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H- 噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)环丙烷甲酸乙酯。
向3-溴-7-[[5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例4.8，步骤1)(160mg，0.38mmol)在CH3CN(2mL)中的溶液中加入碳酸钾(166mg，1.20mmol)、[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(30mg，0.04mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(184mg，0.76mmol)和水(0.6mL)。反应混合物在120℃在微波中辐照1h。所得混合物用水(10mL)猝灭，用二氯甲烷(3x20mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的色谱纯化，得到2-(7-[[5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)环丙烷-1-甲酸酯(50mg，29％)，为灰白色固体。
步骤5：2-(7-((5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-甲基-5-氧代-5H- 噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)环丙烷甲酸。
向2-(7-[[5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)环丙烷-1-甲酸酯(50mg，0.11mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中加入氢氧化锂(8mg，0.33mmol)在水(1mL)中的溶液。所得溶液在室温搅拌12h。将溶液的pH值利用盐酸水溶液调节至pH5。所得溶液用3x20mL的乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在真空下浓缩，得到2-(7-[[5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)环丙烷-1-甲酸(40mg，粗品)，为淡红色固体。
步骤6：7-((5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-(2-(羟基甲基)环丙 基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向2-(7-[[5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)环丙烷-1-甲酸(30mg，0.07mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入三乙胺(14mg，0.14mmol)和氯(丙烷-2-基氧基)甲酮(17mg，0.14mmol)。所得溶液在室温搅拌2h。然后加入硼氢化钠(8mg，0.21mmol)在水(0.5mL)中的溶液。所得溶液在室温搅拌12h。然后反应通过加入饱和氯化铵水溶液猝灭，用二氯甲烷(3x20mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:1.5)的色谱纯化，得到7-[[5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-3-[2-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(9.4mg，32％)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)：[M+1]+413.1；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ6.51(s,1H),5.67(s,1H),5.25(s,2H),3.64-3.54(m,2H),2.77-2.69(m,2H),2.42(s,3H),2.15-2.11(m,1H),1.45-1.29(m,4H),1.27-1.12(m,2H)。
以下实施例以类似于实施例15.1的方式制备：
实施例15.7和15.8：7-((5-(2-羟基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)- 3-(反式-2-(羟基甲基)环丙基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮和7-((3-(2-羟基乙 基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-(反式-2-(羟基甲基)环丙基)-2-甲基-5H-噻 唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
步骤1：((丁-3-炔基氧基)甲基)苯。
将丁-3-炔-1-醇(3.0g,42.8mmol)、氢化钠(3.0g,125.0mmol)、(溴甲基)苯(7.2g,42.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜。所得混合物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用盐水洗涤并在真空下浓缩，得到粗品[(丁-3-炔-1-基氧基)甲基]苯(2.6g,38％)，为黄色油状物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.30-7.27(m,5H),4.81(s,2H),3.64-3.59(m,2H),2.55-2.49(m,2H),2.02-2.00(m,1H)。
步骤2：6-(苄基氧基)-1,1,1-三氟己-3-炔-2-酮。
在-78℃，向[(丁-3-炔-1-基氧基)甲基]苯(1.00g,6.24mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中逐滴加入丁基锂(2.5M，在己烷中；3.0mL,7.50mmol)。所得溶液在-78℃搅拌0.5h并将2,2,2-三氟乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.47g,7.50mmol)、三氟硼烷醚合物(1.15g,7.50mmol)加入到反应混合物中并在-78℃进一步搅拌3h。所得混合物用盐水洗涤，用二氯甲烷(3x100mL)萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:100)的柱色谱(yridineraphy)纯化，得到6-(苄基氧基)-1,1,1-三氟己-3-炔-2-酮(0.6g,38％)，为黄色油状物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.40-7.27(m,5H),4.58(s,2H),3.72-3.68(m,2H),2.83-2.79(m,2H)。
步骤3：5-(2-(苄基氧基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑。
将6-(苄基氧基)-1,1,1-三氟己-3-炔-2-酮(0.6g,2.34mmol)在一水合肼(0.5g,10mmol)和乙醇(10mL)中的混合物在85℃搅拌3h。所得混合物用二氯甲烷(3x100mL)萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到5-[2-(苄基氧基)乙基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(0.6g，95％)，为黄色油状物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.40-7.29(m,5H),6.32(s,1H),4.57(s,2H),3.76-3.72(m,2H),2.96-2.92(m,2H)。
步骤4：2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)乙醇。
将5-[2-(苄基氧基)乙基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(400mg，1.48mmol),碳载钯(150mg)、O-(羟基氯氧基)oxidanol(0.01mL)在甲醇(15mL)和四氢呋喃(4mL)中的混合物在氢气下在室温搅拌70min。将固体过滤掉并将所得混合物在真空下浓缩，得到2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]乙-1-醇(250mg，95％)，为褐色固体。LCMS[M+H]+＝181.0。
步骤5：3-溴-7-((5-(2-羟基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-甲基- 5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮和3-溴-7-((3-(2-羟基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基) 甲基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
将2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)乙-1-醇(480mg，2.66mmol)、3-溴-7-(氯甲基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例4.1，步骤6)(300mg，1.02mmol)、碳酸钾(690mg，4.99mmol)和碘化钾(0.28g,1.70mmol)在CH3CN(15mL)中的混合物在85℃下搅拌2h。所得混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅胶柱色谱纯化，得到3-溴-7-[[5-(2-羟基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮和3-溴-7-((3-(2-羟基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(470mg，40％)的混合物，为浅黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝437.0,439.0。
步骤6：7-((5-(2-羟基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-(2-(羟基甲 基)环丙基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮和7-((3-(2-羟基乙基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-1-基)甲基)-3-(2-(羟基甲基)环丙基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
将3-溴-7-[[5-(2-羟基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(200mg，0.46mmol)、[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(35mg，0.05mmol)、碳酸钠(100mg，0.94mmol)、反式-2-(羟基甲基)环丙基三氟硼酸钾(来自实施例4.1，步骤2)(160mg，0.90mmol)在CH3CN(6mL)和H2O(2mL)中的混合物在密封管中在120℃利用微波辐照照射1.5h。所得混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化(XselectCSHPrepC18OBD柱，5um,19x150mm；流动相，水与0.03％NH3-H2O和MeCN(23.0％MeCN，上升至28.0％，在20min内))，得到7-[[5-(2-羟基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-3-[反式-2-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(19.7mg，10.2％)，为白色固体，和7-((3-(2-羟基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-(反式-2-(羟基甲基)环丙基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(4.3mg，2.2％)。
实施例15.7：7-[[5-(2-羟基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-3-[反 式-2-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。LCMS(ESI)：[M+H]+＝429.1；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.46(s,1H),5.81(s,1H),5.24(s,2H),4.04–3.93(m,1H),3.91-3.89(m,2H),3.13-3.06(m,1H),2.94-2.90(m,4H),2.38(s,3H),2.27-2.21(m,1H),1.27-1.16(m,1H),1.01–0.90(m,2H)。
实施例15.8：7-((3-(2-羟基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-(反 式-2-(羟基甲基)环丙基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。LCMS(ESI)：[M+H]+＝429.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.91(s,1H),5.56(s,1H),5.26(s,2H),4.06-4.01(m,1H),3.96-3.92(m,2H),3.12-3.06(m,1H),2.94-2.89(m,2H),2.38(s,3H),2.21-2.15(m,1H),1.27-1.16(m,1H),1.03–0.90(m,2H)。
实施例15.9和15.10：7-((3-环丙基-4-氟-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)- 3-(反式-2-(羟基甲基)环丙基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮和7-((5-环丙基-4- 氟-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-(反式-2-(羟基甲基)环丙基)-2-甲基-5H-噻唑 并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
步骤1：1-环丙基-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮。
将钠金属(276mg，12.0mmol)和乙醇(20mL)的混合物在室温搅拌20分钟。向反应混合物中加入1-环丙基乙-1-酮(1.42mg，0.0200mmol)和2,2,2-三氟乙酸乙酯(840mg，5.91mmol)，并将所得溶液在室温搅拌2天。反应用水(50mL)猝灭，用二氯甲烷(3x20mL)萃取，用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到1-环丙基-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮(737mg，69％)，为无色油状物。粗制产物未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：3-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑。
向1-环丙基-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮(400mg，2.22mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入一水合肼(132mg，过量)并将所得溶液在80℃搅拌2天。所得混合物在真空下浓缩。残余物通过利用在二氯甲烷中的2％甲醇的色谱纯化，得到3-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(258mg，66％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝177.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.27(s,1H),2.08-1.95(m,1H),2.77-2.64(m,2H),1.11-1.02(m,2H)。
步骤3：5-环丙基-4-氟-3-(三氟甲基)-1H-吡唑。
向利用氮气的惰性气氛保持的5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(500mg，2.84mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中加入(1.0g,2.84mmol)。所得溶液在75℃搅拌12h。然后将所得混合物在真空下浓缩。残余物通过利用在二氯甲烷中的1％甲醇的色谱纯化，得到5-环丙基-4-氟-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(280mg，51％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝195.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.81(m,1H),1.03(m,2H),0.85(m,2H)。
步骤4：3-溴-7-((3-环丙基-4-氟-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-甲基- 5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮和3-溴-7-((5-环丙基-4-氟-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基) 甲基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向3-溴-7-(氯甲基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例4.1，步骤6)(250mg，0.85mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液中加入5-环丙基-4-氟-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(200mg，1.03mmol)、碘化钾(80mg，0.42mmol)、碳酸钾(250mg，1.81mmol)。所得溶液在80℃搅拌12h。所得混合物在真空下浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:3)的色谱纯化，得到3-溴-7-[[3-环丙基-4-氟-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(100mg，20％)，为浅黄色固体(LCMS(ESI)：[M+H]+＝452.2)和3-溴-7-[[5-环丙基-4-氟-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(200mg,50％)，为浅黄色固体(LCMS(ESI)：[M+1]+＝452.0)。
步骤5：7-((3-环丙基-4-氟-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-(反式-2-(羟 基甲基)环丙基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(实施例15.9)。
在氮气下，向3-溴-7-[[3-环丙基-4-氟-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(90mg，0.20mmol)在CH3CN(2mL)中的溶液中加入碳酸钠(43mg，0.41mmol)、[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(30mg，0.04mmol)、反式-2-(羟基甲基)环丙基三氟硼酸钾(来自实施例4.1，步骤2)(140mg，0.79mmol)和水(0.6mL)。反应混合物在120℃在微波照射下加热90min。然后将反应混合物用水(10mL)猝灭，用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并在真空浓缩。残余物在利用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上纯化，得到7-[[3-环丙基-4-氟-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-3-[反式-2-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(10.5mg，12％)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝442.9；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ5.65(s,1H),5.18(s,1H),5.21(s,2H),3.59(m,2H),2.48(s,3H),2.18(m,1H),1.90(m,1H),1.34(m,2H),0.98(m,3H),0.84(m,2H)。
步骤6：7-((5-环丙基-4-氟-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-(反式-2-(羟 基甲基)环丙基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(实施例15.10)。
向利用氮气的惰性气氛吹扫和保持的10-mL密封管中放入3-溴-7-[[5-环丙基-4-氟-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(100mg，0.22mmol)、乙腈(2mL)、[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(34mg，0.05mmol)、碳酸钠(48mg，0.45mmol)、反式-2-(羟基甲基)环丙基三氟硼酸钾(来自实施例4.1，步骤2)(153mg，0.86mmol)和水(0.6mL)。反应混合物在120℃利用微波辐照照射90min。所得溶液用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的色谱纯化，得到7-[[5-环丙基-4-氟-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-3-[反式-2-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(18.5mg，19％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝443.0；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ5.85(s,1H),5.38(s,2H),3.65(m,2H),2.43(s,3H),2.12(m,1H),1.80(m,1H),1.32(m,2H),0.99(m,4H),0.85(m,2H)。
以下实施例以类似于实施例15.7-15.10的方式制备：
实施例15.13、15.14、15.15和15.16：7-[(5-环丙基-3-甲基-吡唑-1-基)甲基]-3- [2-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(对映异构体1和2)和7-[(3-环 丙基-5-甲基-吡唑-1-基)甲基]-3-[2-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基-噻唑并[3,2-a]嘧啶- 5-酮(对映异构体1和2)。
实施例15.13、15.14、15.15和15.16以与15.7类似的方式制备，其中在步骤5中2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]乙-1-醇被5-环丙基-3-甲基-1H-吡唑替代。在步骤6中的交叉偶联程序后，粗制产物通过Prep-HPLC纯化(柱，XBridgePrepC18OBD柱，19*150mm,5um；流动相，CH3CN和水与0.5％NH3H2O(35％CH3CN，上升至45％，在10min内)；检测器，UV254/220nm)，得到外消旋的7-[(5-环丙基-3-甲基-吡唑-1-基)甲基]-3-[2-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮和外消旋的7-[(3-环丙基-5-甲基-吡唑-1-基)甲基]-3-[2-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(60mg，70％)的混合物，为白色固体。此材料通过Chiral-HPLC纯化(柱，CHIRALCEL,OJ-H(2x25cm,5um)；流动相，Hex:EtOH＝85:15，25min，流速，20ml/min；检测器，UV254/220nm)，得到四种异构体：
实施例15.13：7-[(5-环丙基-3-甲基-吡唑-1-基)甲基]-3-[2-(羟基甲基)环丙 基]-2-甲基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(峰1,对映异构体1)。保留时间＝8.2min；收率＝4.2mg，5.0％；LCMS(ESI)：M+H+＝271.1；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.75(s,1H),5.68(s,1H),5.31(s,2H),4.06-3.98(m,2H),3.15-3.03(m,1H),2.37(s,3H),2.28-2.20(m,4H),1.63-1.57(m,1H),1.23-1.13(m,1H),1.02-0.83(m,4H),0.70-0.61(m,2H)。
实施例15.14：7-[(5-环丙基-3-甲基-吡唑-1-基)甲基]-3-[2-(羟基甲基)环丙 基]-2-甲基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(峰2,对映异构体2)。保留时间＝10min；收率＝2.8mg，3.3％；LCMS(ESI)：M+H+＝271.1；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.75(s,1H),5.68(s,1H),5.31(s,2H),4.06-3.98(m,2H),3.15-3.03(m,1H),2.37(s,3H),2.28-2.20(m,4H),1.63-1.57(m,1H),1.23-1.13(m,1H),1.02-0.83(m,4H),0.70-0.61(m,2H)。
实施例15.15：7-[(3-环丙基-5-甲基-吡唑-1-基)甲基]-3-[2-(羟基甲基)环丙 基]-2-甲基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(峰3,对映异构体1)。保留时间＝14.8min；收率＝6.9mg，8.2％；LCMS(ESI)：M+H+＝271.1；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.75(s,1H),5.57(s,1H),5.08(s,2H),4.04-4.00(m,2H),3.12-3.05(m,1H),2.37(s,3H),2.28-2.19(m,4H),1.94-1.86(m,1H),1.23-1.11(m,1H),1.02-0.86(m,4H),0.71-0.63(m,2H)。
实施例15.16：7-[(3-环丙基-5-甲基-吡唑-1-基)甲基]-3-[2-(羟基甲基)环丙 基]-2-甲基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(峰4,对映异构体2)。保留时间＝17.6min；收率＝14.6mg，17.4％；LCMS(ESI)：M+H+＝271.1；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.75(s,1H),5.57(s,1H),5.08(s,2H),4.04-4.00(m,2H),3.12-3.05(m,1H),2.37(s,3H),2.28-2.19(m,4H),1.94-1.86(m,1H),1.23-1.11(m,1H),1.02-0.86(m,4H),0.71-0.63(m,2H)。
以下实施例以类似于前述实施例的方式制备：
实施例15.27：5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-甲基-3-(嘧啶-5- 基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
在氮气下，向3-溴-7-[[5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例15.1，步骤3)(80mg，0.19mmol),1,4-二烷(2mL)、磷酸钾(80mg，0.38mmol)、四(三苯基膦)钯(22mg，0.02mmol)和水(0.2mL)在1,4-二烷(2mL)中的溶液中加入(嘧啶-5-基)硼酸(47mg，0.38mmol)。所得溶液在油浴中在90℃搅拌3h。所得混合物通过水(10mL)猝灭，并用二氯甲烷(3x30mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的色谱法纯化，得到7-[[5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-2-甲基-3-(嘧啶-5-基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(18.9mg，24％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝462.0；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.18(s,1H),8.82(s,2H),6.52(s,1H),5.70(s,1H),5.31(s,2H),2.80-2.72(m,2H),2.30(s,3H),1.34-1.29(m,3H)。
实施例15.28和15.29：7-((3-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-甲 基-3-(嘧啶-5-基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮和7-((5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡 唑-1-基)甲基)-2-甲基-3-(嘧啶-5-基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
步骤1：3-溴-7-((3-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-甲基-5H-噻 唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮和3-溴-7-((5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-甲 基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向3-溴-7-(氯甲基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例4.1，步骤6)(373mg，1.27mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中加入3-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(来自实施例15.9，步骤2)(450mg，2.55mmol)、碳酸铯(223mg，0.68mmol)和碘化钾(160mg)。所得溶液在80℃搅拌过夜。将固体过滤掉并将所得混合物在真空下浓缩。粗制产物通过Prep-HPLC纯化(XbridgeShieldRP18OBD柱，5um,19x150mm；流动相，水与0.03％NH3.H2O和CH3CN(10.0％CH3CN，上升至32.0％，在10min内，上升至100.0％，在1min内，保持100.0％在1min内，下降至10.0％，在2min内)；检测器，uv254nm)，得到3-溴-7-[[3-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(18mg，3％)，为白色固体(LCMS(ESI)：[M+H]+＝434.9；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.36(s,1H),5.54(s,1H),5.21(s,2H),2.35(s,3H),1.90-2.01(m,1H),0.94-1.00(m,2H),0.71-0.79(m,2H))和3-溴-7-[[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(54mg，10％)，为白色固体(LCMS(ESI)：[M+H]+＝434.9；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.18(s,1H),5.66(s,1H),5.30(s,2H),2.36(s,3H),1.72-1.65(m,1H),1.03-0.98(m,2H),0.76-0.71(m,2H))。
步骤4：7-((3-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-甲基-3-(嘧啶-5- 基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(实施例15.28)。
向3-溴-7-[[3-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(12mg，0.03mmol)在CH3CN(1.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入(嘧啶-5-基)硼酸(7mg，0.060mmol)、磷酸钾(12mg，0.06mmol)和四(三苯基膦)钯(2.0mg，10mmol％)。在氮气氛下在100℃搅拌1h之后，所得混合物在真空下浓缩。残余物通过利用在二氯甲烷中的1％甲醇的硅胶色谱纯化。粗制产物通过Prep-HPLC纯化(SunFirePrepC18OBD柱，5um,19x150mm；流动相，水与10mmolNH4HCO3和CH3CN(30.0％CH3CN，上升至60.0％在8min内，上升至95.0％在2min内，下降至30.0％在2min内)；检测器，UV254/220nm)，得到7-[[3-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-2-甲基-3-(嘧啶-5-基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(6.1mg，51％)，为白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝433.2；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.26(s,1H),8.70(s,2H),6.35(s,1H),5.49(s,1H),5.26(s,2H),2.29(s,3H),1.98–1.88(m,1H),0.99–0.93(m,2H),0.76–0.74(m,2H)。
步骤5：7-((5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-甲基-3-(嘧啶-5- 基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(实施例15.29)。
向3-溴-7-[[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(33mg，0.08mmol)在CH3CN(1.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入(嘧啶-5-基)硼酸(21mg，0.17mmol)、磷酸钾(35mg，0.16mmol)和四(三苯基膦)钯(6mg，0.01mmol)。在氮气氛下在100℃搅拌1h之后，所得混合物在真空下浓缩。残余物通过利用在二氯甲烷中的1％甲醇的色谱纯化。粗制产物通过Prep-HPLC纯化(SunFirePrepC18OBD柱，5um,19x150mm；流动相，水与10mmolNH4HCO3和CH3CN(30.0％CH3CN上升至60.0％在8min内，上升至95.0％在2min内，下降至30.0％在2min内)；检测器，UV254/220nm)，得到7-[[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-2-甲基-3-(嘧啶-5-基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(29.2mg，89％)，为白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝433.2；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.26(s,1H),8.70(s,2H),6.18(s,1H),5.64(s,1H),5.35(s,2H),2.29(s,3H),1.77-1.68(m,1H),1.04-0.98(m,2H),0.75-0.70(m,2H)。
以下实施例以类似于实施例15.27、15.28和15.29的方式制备：
以下化合物使用与以上描述的那些类似的方法制备：
方法16：
实施例16.1和16.2：7-((5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-N,2-二 甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺和7-((3-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑- 1-基)甲基)-N,2-二甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
步骤1：2-氧代丁酸乙酯。
向利用氮气的惰性气氛吹扫和保持的10L4-颈圆底烧瓶中放入草酸二乙酯(300g,2.05mol,1.00当量)和四氢呋喃(4.4L)，接着在-10℃在2h内逐滴加入乙基镁化溴(740mL,1.08当量)。将所得溶液在-10℃搅拌30min并通过加入500mL3M氯化氢猝灭。将溶液的pH值利用氯化氢(3mol/L)调节至pH4并将所得溶液用2x1L的二氯甲烷萃取。合并的有机层用1x2L的氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到200g(粗品)的2-氧代丁酸乙酯，为黄色油状物。
步骤2：3-溴-2-氧代丁酸乙酯。
向10-L4-颈圆底烧瓶中放入2-氧代丁酸乙酯(265g,2.04mol,1.00当量)、氯仿(5L)、HBr在AcOH(500mL)中的溶液和Br2(325g,2.03mol,1.00当量)。所得溶液在70℃搅拌2h，冷却至室温并在真空下浓缩，得到392.9g(92％)的3-溴-2-氧代丁酸乙酯，为褐色油状物。
步骤3：2-氨基-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯。
向10-L圆底烧瓶中放入3-溴-2-氧代丁酸乙酯(392.9g,1.88mol,1.00当量)、1,4-二烷(3.5L)和硫脲(143.8g,1.89mol,1.01当量)。所得溶液在100℃搅拌过夜并冷却至室温。然后通过过滤收集固体，用Et2O洗涤并在真空下干燥，得到310g(89％)的2-氨基-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯，为浅褐色固体。
步骤4：2-氨基-N,5-二甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺。
向1-L压力罐式反应器中放入2-氨基-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(140g,751.75mmol,1.00当量)和在EtOH(500mL)中的30％甲基胺。所得溶液在85℃搅拌过夜并在真空浓缩。残余物在利用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到80g(62％)的2-氨基-N,5-二甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺，为黄色固体。
步骤5：7-(氯甲基)-N,2-二甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰 胺。
向3-L3-颈圆底烧瓶中放入2-氨基-N,5-二甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(80g,467.24mmol,1.00当量)、4-氯-3-氧代丁酸乙酯(154g,935.68mmol,2.00当量)和多磷酸(PPA)(800g)。所得溶液在110℃搅拌2h，冷却至80℃并通过加入100mL水猝灭。将溶液的pH值利用氢氧化钠(10％aq.)调节至pH8。将固体过滤掉并且滤液利用二氯甲烷(5L×5)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥并在真空浓缩。残余物在利用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到80g(63％)的7-(氯甲基)-N,2-二甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺，为黄褐色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝272；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.38(q,J＝4.8Hz,1H),6.39(s,1H),4.60(s,2H),2.74(d,J＝4.8Hz,3H),2.30(s,3H)。
步骤6：7-((5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-N,2-二甲基-5-氧代- 5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(实施例16.1)和7-((3-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑- 1-基)甲基)-N,2-二甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(实施例16.2)。
向7-(氯甲基)-N,2-二甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg，0.37mmol)、碘化钾(30mg，0.19mmol)和碳酸钾(100mg，0.74mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中加入5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(来自实施例15.9，步骤2)(80mg，0.45mmol)。反应混合物在油浴中在85℃搅拌3h。在过滤以除去固体并在真空下浓缩之后，残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(2:1)的硅胶色谱纯化，得到7-[[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-N,2-二甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(50.4mg，33％)，为白色固体(LCMS(ESI)：[M+H]+＝412.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.27(bs,1H),6.19(s,1H),5.64(s,1H),5.32(s,2H),3.03(m,3H),2.40(s,3H),1.71-1.65(m,1H),1.03-0.97(m,2H),0.76-0.66(m,2H))和7-[[3-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-N,2-二甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(20.7mg，14％)，为白色固体(LCMS(ESI)：[M+H]+＝411.9；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.36(s,1H),5.94(br,1H),5.56(s,1H),5.24(s,2H),3.03(m,3H),2.42(s,3H),1.98-1.89(m,1H),0.99-0.91(m,2H),0.76-0.66(m,2H))。
实施例16.3和16.4：7-((5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-乙基- 5-氧代-2-(三氟甲基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺和7-((3-环丙基-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-1-基)甲基)-N-乙基-5-氧代-2-(三氟甲基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
步骤1：2-氨基-5-碘噻唑-4-甲酸甲酯。
向2-氨基-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(20g,0.13mol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中分批加入N-碘代琥珀酰亚胺(34g,0.15mol)。所得溶液在室温搅拌过夜。然后反应混合物用饱和Na2SO3水溶液(3x150mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥。在过滤之后，将滤液浓缩，得到2-氨基-5-碘-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(21g,58％)，为淡红色固体。
步骤2：5-碘噻唑-4-甲酸甲酯。
向2-氨基-5-碘-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(21g,0.074mol)在四氢呋喃(400mL)中的溶液中加入亚硝酸叔丁酯(11.5g,0.11mol)。所得溶液在油浴中在50℃搅拌1h。在冷却至室温之后，反应混合物在真空下浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的色谱纯化，得到5-碘-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(8g,40％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝269.9；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),3.97(s,3H)。
步骤3：5-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸甲酯。
向5-碘-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(8.00g,29.7mmol)和碘化铜(8.70g,45.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液中加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(8.70g,45.3mmol)。所得溶液在油浴中在80℃搅拌过夜。在过滤除去固体并在真空下浓缩之后，残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的色谱纯化，得到5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(4g,64％)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝212.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),4.00(s,3H)。
步骤4：N-乙基-5-(三氟甲基)噻唑-4-甲酰胺。
将5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(1g,4.74mmol)和乙基胺在乙醇(10mL)中的混合物放入30-mL密封管中。所得溶液在油浴中在50℃搅拌过夜。在真空下浓缩之后，残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的色谱纯化，得到N-乙基-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(400mg，38％)，为浅黄色油状物。LCMS(ESI)：[M+H]+＝225.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),7.42(br,1H),3.55-3.46(m,2H),1.27(m,3H)。
步骤5：2-溴-N-乙基-5-(三氟甲基)噻唑-4-甲酰胺。
在-78℃在搅拌的情况下，向N-乙基-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(200mg，0.89mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中逐滴加入正丁基锂(2.5M，在己烷中；1.1mL,2.70mmol)。所得溶液在-78℃搅拌30min。然后在-78℃在搅拌的情况下逐滴加入在四氢呋喃(5mL)中的四溴化碳(900mg，2.70mmol)。在-78℃搅拌1h之后，反应利用水/冰猝灭，用二氯甲烷(2x30mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的色谱纯化，得到2-溴-N-乙基-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(40mg，15％)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝302.8,304.8；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.53-3.44(m,2H),1.27(m,3H)。
步骤6：2-氨基-N-乙基-5-(三氟甲基)噻唑-4-甲酰胺。
将2-溴-N-乙基-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(500mg，1.65mmol)、1,4-二烷(5mL)和氨水(5mL)的混合物放入30-mL密封管中。所得溶液在油浴中在70℃搅拌过夜。所得混合物用CH2Cl2(20mLx2)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的色谱法纯化，得到2-氨基-N-乙基-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(250mg，63％)，为浅黄色半固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝240.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.15(br,1H),5.24(br,2H),3.48-3.39(m,2H),1.22(m,3H)。
步骤7：7-(氯甲基)-N-乙基-5-氧代-2-(三氟甲基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲 酰胺。
向2-氨基-N-乙基-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(250mg，1.05mmol)和4-氯-3-氧代丁酸乙酯(350mg，2.13mmol)的混合物中加入多磷酸(5g,过量)。所得混合物在油浴中在110℃搅拌1.5h。然后反应通过加入水猝灭并将溶液的pH值利用氢氧化钠水溶液调节至pH8。所得混合物用二氯甲烷(100mLx2)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/乙酸乙酯(10:1)的硅胶色谱纯化，得到7-(氯甲基)-N-乙基-5-氧代-2-(三氟甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(200mg，56％)，为白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝339.9；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.49(s,1H),5.90(br,1H),4.41(s,2H),3.60-3.51(m,2H),1.22(m,3H)。
步骤8：7-((5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-乙基-5-氧代-2- (三氟甲基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(实施例16.3)和7-((3-环丙基-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-乙基-5-氧代-2-(三氟甲基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰 胺(实施例16.4)。
向7-(氯甲基)-N-乙基-5-氧代-2-(三氟甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg，0.24mmol)和碳酸钾(80mg，2.00当量)在乙腈(8mL)中的溶液中加入5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(来自实施例15.9，步骤2)(50mg，0.28mmol)。所得溶液在油浴中在80℃搅拌3h。在过滤以除去固体并在真空下浓缩之后，残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的色谱纯化，得到7-[[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-N-乙基-5-氧代-2-(三氟甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(26.3mg，23％)，为白色固体(LCMS(ESI)：[M+H]+＝480.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.20(s,1H),5.89(bs,1H),5.77(s,1H),5.35(s,2H),3.59-3.50(m,2H),1.73-1.61(m,1H),1.22(m,3H),1.07-1.00(m,2H),0.76-0.70(m,2H))和7-[[3-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-N-乙基-5-氧代-2-(三氟甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(16.5mg，15％)，为白色固体(LCMS(ESI)：[M+H]+＝480.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.38(s,1H),5.84(bs,1H),5.67(s,1H),5.25(s,2H),3.59-3.50(m,2H),1.98-1.89(m,1H),1.22(m,3H),0.99-0.91(m,2H),0.78-0.73(m,2H))。
以下实施例以类似于实施例16.1、16.2、16.3和16.4的方式制备：
以下化合物使用与以上描述的那些类似的方法制备：
方法17：
实施例17.1：2-甲基-5-氧代-7-((3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-5H-噻唑 并[3,2-a]嘧啶-3-甲腈。
步骤1：3-溴-2-甲基-7-((3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-5H-噻唑并[3,2- a]嘧啶-5-酮。
向3-溴-7-(氯甲基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例4.1，步骤6)(300mg，0.76mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中加入3-(三氟甲基)-1H-吡唑(125mg，0.92mmol)、碳酸钾(316mg，2.29mmol)和碘化钾(63mg，0.38mmol)。所得溶液加热至回流过夜。将固体滤出并将滤液在真空下浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(50/1)的硅胶色谱纯化，得到3-溴-2-甲基-7-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(200mg，67％)，为白色固体。
步骤2：2-甲基-5-氧代-7-((3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-3-甲腈。
向3-溴-2-甲基-7-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(120mg，0.31mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入氰化铜(I)(32mg，0.36mmol)。所得溶液在100℃搅拌1h。然后反应通过加入水猝灭。将固体过滤掉并且滤液利用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/5)的色谱纯化，得到2-甲基-5-氧代-7-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲腈(10.2mg，10％)，为白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝340；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.59(m,1H),6.62(m,1H),5.99(s,1H),5.24(s,2H),2.67(s,3H)。
以下实施例以类似于实施例17.1的方式制备：
方法18：
实施例18.1：3-(1-羟基乙基)-2-甲基-7-((3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)- 5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
步骤1：4-溴戊烷-2,3-二酮。
向戊烷-2,3-二酮(1.00g,9.99mmol)在氯仿(30mL)中的溶液中加入溴(1.60g,10.01mmol)和在乙酸中的溴化氢(33wt％；3滴)。所得溶液在50℃搅拌3h。将所得溶液浓缩，得到4-溴戊烷-2,3-二酮，为固体(1.79g)。粗制产物未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：1-(2-氨基-5-甲基噻唑-4-基)乙酮。
向4-溴戊烷-2,3-二酮(1.79g,10.00mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中加入硫脲(760mg，9.98mmol)。所得溶液在100℃搅拌1h，然后冷却至室温。将混合物过滤，得到1-(2-氨基-5-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙-1-酮，为灰白色固体(1.2g,65％)。LCMS(ESI)：[M+H]+＝157.0。
步骤3：3-乙酰基-7-(氯甲基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向1-(2-氨基-5-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙-1-酮(300mg，1.92mmol)中的溶液中加入4-氯-3-氧代丁酸乙酯(474mg，2.88mmol)和多磷酸(10mL)。所得溶液在110℃搅拌1h，然后冷却至室温。所得溶液用水(20mL)稀释并将溶液的pH值调节至8。将所得溶液萃取并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油(1/1)的色谱纯化，得到3-乙酰基-7-(氯甲基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为浅黄色固体(70.0mg，12％)。LCMS(ESI)：[M+H]+＝257.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.46(s,1H),4.42(s,2H),2.52(s,3H),2.39(s,3H)。
步骤4：3-乙酰基-2-甲基-7-((3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-5H-噻唑并 [3,2-a]嘧啶-5-酮。
向3-乙酰基-7-(氯甲基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(200mg，0.78mmol)在CH3CN(25mL)中的溶液中加入碘化钾(68mg，0.39mmol)、碳酸钾(220mg，1.59mmol)和3-(三氟甲基)-1H-吡唑(160mg，1.18mmol)。所得溶液在油浴中在80℃搅拌12h。所得混合物通过水(10mL)猝灭，用二氯甲烷(3x20mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的色谱纯化，得到3-乙酰基-2-甲基-7-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(195mg，70％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝357.1；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.61(m,1H),6.62(m,1H),5.91(s,1H),5.25(s,2H),2.45(s,3H),2.38(s,3H)。
步骤5：3-(1-羟基乙基)-2-甲基-7-((3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-5H-噻 唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向3-乙酰基-2-甲基-7-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(30mg，0.08mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入硼氢化钠(13mg，0.34mmol)。所得溶液油浴中在室温搅拌12h。然后反应通过氯化铵水溶液(10mL)猝灭，用二氯甲烷(3x20mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的色谱法纯化，得到3-(1-羟基乙基)-2-甲基-7-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(11.7mg，39％)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝359.0；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.94-7.93(m,1H),6.70(m,1H),5.97(s,1H),5.47-5.40(m,1H),5.38(m,2H),2.48(s,3H),1.52(m,3H)。
以下实施例以类似于实施例18.1的方式制备：
以下化合物使用与以上描述的那些类似的方法制备：
方法19：
实施例19.1：7-(1-(5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-(反式-2- (羟基甲基)环丙基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
步骤1：3-(反式-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)环丙基)-7-((5-环丙基- 3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向7-[[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-3-[反式-2-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例15.11)(120mg，0.28mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入氯化叔丁基二甲基甲硅烷基(177mg，1.18mmol)、咪唑(80mg，1.18mmol)和4-二甲基氨基吡啶(5mg，cat.)。所得溶液在50℃搅拌过夜。在冷却至室温后，反应混合物在真空下浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅胶色谱纯化，得到3-(2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]环丙基)-7-[[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(120mg，67％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：[M+H]+＝539.0。粗制产物未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：3-(反式-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)环丙基)-7-(1-(5-环丙 基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向3-(2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]环丙基)-7-[[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(120mg，0.22mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入正丁基锂(1.5mL,85％在己烷中)和甲基碘(158mg，1.11mmol)。所得溶液是室温搅拌过夜。然后反应用水(20mL)猝灭，用二氯甲烷(3x30mL)萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空浓缩。然后残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的色谱纯化，得到3-(反式-2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]环丙基)-7-[1-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(50mg，35％)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝553.0。
步骤3：7-(1-(5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-(反式-2-(羟基 甲基)环丙基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向3-(反式-2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]环丙基)-7-[1-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(50mg，0.09mmol)在乙醇(30mL)中的溶液中加入在乙醇(10mL)中的0.5％氯化氢。所得溶液在室温搅拌2h。在冷却至室温后，反应混合物在真空下浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(100:1)的色谱纯化，得到7-[1-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙基]-3-[反式-2-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(14.3mg，34％)，为白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝439.0；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ6.18(s,2H),6.17(s,1H),5.59-5.54(m,1H),4.05-4.01(m,1H),3.14-3.07(m,1H),2.41(s,3H),2.28-2.22(m,1H),1.96-1.93(m,3H),1.69-1.64(m,1H),1.27-1.23(m,1H),1.03–0.72(m,4H),0.73-0.62(m,2H)。
以下化合物使用与以上描述的那些类似的方法制备：
方法20：
实施例20.1：3-((3-(反式-2-(羟基甲基)环丙基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-7-基)甲基)苯甲腈。
步骤1：3-((3-溴-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)甲基)苯甲腈。
向3-溴-7-(氯甲基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例4.1，步骤6)(500mg，1.70mmol)在1,4-二烷/H2O(3/1mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(198mg，0.17mmol)、磷酸钾(726mg，3.42mmol)和(3-氰基苯基)硼酸(302mg，2.06mmol)。所得溶液在80℃搅拌过夜。在冷却至室温后，所得混合物用二氯甲烷(3x30mL)萃取，用盐水洗涤(1x30mL),用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅胶色谱纯化，得到3-([3-溴-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基]甲基)苯甲腈(102mg，17％)，为褐色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝360.0,362.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.65-7.41(m,4H),6.04(s,1H),3.91(s,2H),2.35(s,3H)。
步骤2：3-((3-(反式-2-(羟基甲基)环丙基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a] 嘧啶-7-基)甲基)苯甲腈。
向3-((3-溴-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)甲基)苯甲腈(80mg，0.22mmol)在CH3CN/H2O(3/1ml)中的溶液中加入[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(16.7mg，0.02mmol)、碳酸钠(47.2mg，0.45mmol)和反式-2-(羟基甲基)环丙基三氟硼酸钾(来自实施例4.1，步骤2)(79.3mg，0.45mmol)。反应混合物在微波中在120℃辐照1.5h。所得混合物用二氯甲烷(3x20mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥。在真空下浓缩之后，残余物在利用二氯甲烷/甲醇(50:1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到3-([3-[反式-2-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基]甲基)苯甲腈(16.6mg，21％)，为白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝352.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.62-7.58(m,3H),7.50-7.44(m,1H),6.02(s,1H),4.04-4.00(m,1H),3.99(s,2H),3.20-3.13(m,1H),2.42(s,3H),2.26-2.25(m,1H),1.28-1.25(m,1H),1.05-1.00(m,2H)。
实施例20.2：3-((6-氟-3-(2-(羟基甲基)环丙基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-7-基)甲基)苯甲腈。
步骤1：3-((3-溴-6-氟-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)甲基)苯甲 腈。
向3-溴-7-(氯甲基)-6-氟-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例4.29，步骤1)(130mg，0.42mmol)在1,4-二烷/H2O(3/1,4mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(48mg，0.04mmol)、磷酸钾(179mg，0.84mmol)和(3-氰基苯基)硼酸(74mg，0.50mmol)。所得溶液在80℃搅拌过夜，然后所得混合物在真空下浓缩并且残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:3)的色谱纯化，得到3-([3-溴-6-氟-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基]甲基)苯甲腈(36mg，23％)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝377.9。
步骤2：3-((6-氟-3-(反式-2-(羟基甲基)环丙基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-7-基)甲基)苯甲腈。
在惰性氮气氛下，向3-([3-溴-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基]甲基)-2-氟苯甲腈(100mg，0.26mmol)在CH3CN/H2O(3/1mL)中的溶液中加入[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(20mg，0.03mmol)、碳酸钠(56.2mg，0.53mmol)和反式-2-(羟基甲基)环丙基三氟硼酸钾(来自实施例4.1，步骤2)(94.4mg，0.53mmol)。所得溶液在120℃搅拌90min。混合物在真空下浓缩，并且残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(50:1)的色谱纯化，得到2-氟-3-([3-[反式2-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基]甲基)苯甲腈，为灰白色固体(9.9mg，10％)。LCMS(ESI)：[M+H]+＝370.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),7.55-7.52(m,2H),7.41-7.40(m,1H),4.06-3.96(m,3H),3.22-3.17(m,1H),2.37(s,3H),2.30-2.10(m,1H),1.34-1.25(m,1H),1.06-0.98(m,2H)。
以下实施例以类似于实施例20.1和20.2的方式制备：
方法21：
实施例21.1：7-(3-氰基苄基)-N,2-二甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲 酰胺。
步骤1：7-(3-氰基苄基)-N,2-二甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
将7-(氯甲基)-N,2-二甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(来自实施例16.1，步骤5)(50mg，0.18mmol)、(3-氰基苯基)硼酸(56mg，0.38mmol)、四(三苯基膦)钯(20mg，0.019mmol)、磷酸钾(80mg，0.38mmol)、1,4-二烷(1.5mL)和水(0.5mL)放入10-mL密封管中。所得溶液在油浴中在80℃搅拌2h。在冷却至室温后，所得混合物用CH2Cl2(20mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(20:1)的色谱纯化，得到7-[(3-氰基苯基)甲基]-N,2-二甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(29.1mg，47％)，为白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝339.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.61-7.40(m,4H),6.08(s,1H),5.96(br,1H),3.90(s,2H),3.05(m,3H),2.41(s,3H)。
以下实施例以类似于实施例21.1的方式制备：
实施例21.18：N-乙基-2-甲基-5-氧代-7-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-5H- 噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
步骤1：双(频哪醇合)二硼。
在氮气下，向2-溴-6-(三氟甲基)吡啶(500mg，2.21mmol)在1,4-二烷(10mL)中的溶液中加入乙酸钾(862mg，8.78mmol)、[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(330mg，0.45mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊烷(609mg，2.40mmol)。所得溶液在90℃搅拌12h。将混合物过滤以除去固体并在真空下浓缩，得到[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]硼酸(500mg，粗品)，为黑色固体。粗制产物未经进一步纯化的情况下用于下一步骤。LCMS(ESI)：[M+H]+＝191.9。
步骤2：N-乙基-2-甲基-5-氧代-7-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-5H-噻唑并 [3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
在氮气下，向7-(氯甲基)-N-乙基-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(以与实施例16.1的类似方式制备，步骤5)(50mg，0.17mmol)在1,4-二烷(2mL)中的溶液中加入碳酸钠(36mg，0.34mmol)、[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]硼酸(50mg，0.26mmol)、[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(13mg，0.02mmol和水(0.2mL)。反应混合物在120℃利用微波辐照照射20min。然后所得溶液用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(20:1)的色谱纯化，得到N-乙基-2-甲基-5-氧代-7-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(22.8mg，33％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝397.1；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(m,1H),7.60(m,1H),7.53(m,1H),6.26(s,1H),5.89(s,1H),4.15(s,2H),3.51(m,2H),2.41(s,3H),1.28(m,3H)。
实施例21.19：N-乙基-7-(2-乙基-4,5-二氟苄基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
步骤1：1-(苄基氧基)-2-溴-4,5-二氟苯。
向2-溴-4,5-二氟苯酚(500mg，2.39mmol,1.00当量)和碳酸钾(800mg，5.80mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物中加入(溴甲基)苯(610mg，3.57mmol)。所得溶液在油浴中在80℃搅拌3h。在过滤以除去固体并浓缩之后，残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:30)的色谱纯化，得到1-(苄基氧基)-2-溴-4,5-二氟苯(600mg，84％)，为无色油状物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.46-7.32(m,5H),6.82-6.76(m,1H),5.10(s,2H)。
步骤2：1-(苄基氧基)-4,5-二氟-2-乙烯基苯。
将1-(苄基氧基)-2-溴-4,5-二氟苯(560mg，1.87mmol)、四(三苯基膦)钯(200mg，0.19mmol)、磷酸钾(800mg，3.78mmol)、1,4-二烷(10mL)、水(1mL)和2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(580mg，3.77mmol)放入30-mL密封管中。反应混合物在油浴中在80℃搅拌5h。在过滤以除去固体并浓缩之后，残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的色谱纯化，得到1-(苄基氧基)-2-乙烯基-4,5-二氟苯(350mg，76％)，为浅黄色油状物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.69-7.29(m,6H),7.07-6.95(m,1H),6.81-6.71(m,1H),5.69-5.63(m,1H),5.29-5.25(m,1H),5.04(s,2H)。
步骤3：2-乙基-4,5-二氟苯酚。
向1-(苄基氧基)-2-乙烯基-4,5-二氟苯(350mg，1.42mmol)在甲醇(10mL)中的混合物中加入碳载钯(20mg)。所得反应在氢气氛(1atm)下在室温搅拌过夜。在过滤以除去催化剂之后，将滤液在真空下浓缩，得到2-乙基-4,5-二氟苯酚(200mg，89％)，为浅黄色油状物。粗制产物未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤4：2-乙基-4,5-二氟苯基三氟甲磺酸酯。
在0℃在搅拌的情况下，向2-乙基-4,5-二氟苯酚(200mg，1.26mmol)和三乙胺(260mg，2.58mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中逐滴加入三氟乙酸酐(680mg，2.42mmol)。所得溶液在0℃搅拌30min。然后反应通过加入水猝灭，用二氯甲烷(10mLx2)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩，得到2-乙基-4,5-二氟苯基三氟甲磺酸酯(180mg，50％)，为浅黄色油状物。粗制产物未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤5：2-(2-乙基-4,5-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷。
向2-乙基-4,5-二氟苯基三氟甲磺酸酯(180mg，0.62mmol)、[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(50mg，0.07mmol)、乙酸钾(120mg，1.23mmol)在1,4-二烷(5mL)中的混合物中加入4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊烷(240mg，0.93mmol)。所得混合物在氮气氛下在油浴中在90℃搅拌过夜。在过滤以除去固体并浓缩之后，残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的色谱纯化，得到2-(2-乙基-4,5-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(140mg，84％)，为浅黄色油状物。粗制产物未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤6：N-乙基-7-(2-乙基-4,5-二氟苄基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧 啶-3-甲酰胺。
将7-(氯甲基)-N-乙基-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(以类似于实施例16.1，步骤5的方式制备)(100mg，0.35mmol,1.00当量)、2-(2-乙基-4,5-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(140mg，0.52mmol,1.50当量)、[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(30mg，0.10当量)、碳酸钠(75mg，2.00当量)、1,4-二烷(3mL)和水(0.3mL)放入10mL密封管中。反应混合物在120℃利用微波辐照照射30min。所得溶液用30mL的二氯甲烷稀释，用2x10mL的盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(40:1)的硅胶色谱纯化，得到N-乙基-7-[(2-乙基-4,5-二氟苯基)甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(17.9mg，13％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝392.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.04-6.91(m,2H),5.88(s,1H),5.82(br,1H),3.84(s,2H),3.58-3.48(m,2H),2.59-2.52(m,2H),2.42(s,3H),1.28(m,3H),1.17(m,3H)。
实施例21.20：7-[[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]甲基]-N-乙基-2-甲基-5-氧代-噻 唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
步骤1：3-溴-2-氟苯甲醛。
向(3-溴-2-氟-苯基)甲醇(2.750g,13.413mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入二氧化锰(9.32g,107.31mmol)并且将所得混合物在45℃搅拌过夜。在完成之后，反应通过硅藻土过滤并用二氯甲烷洗涤，获得3-溴-2-氟-苯甲醛，为白色固体(2.24g,83％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(dt,J＝1.3,0.7Hz,1H),8.05(tdd,J＝6.8,3.1,1.5Hz,1H),7.85(ddt,J＝7.9,6.4,1.5Hz,1H),7.37(tdt,J＝7.8,1.6,0.8Hz,1H)。
步骤2：1-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯。
在0℃，在惰性气氛下，向3-溴-2-氟苯甲醛(1980mg，9.5581mmol)在二氯甲烷(30mL,468.0mmol)中的溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(2.53mL,19.116mmol)，并将混合物在0℃搅拌1h。将混合物温热至室温并搅拌1h。反应小心地利用饱和碳酸氢钠溶液猝灭。然后反应混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释并且有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后浓缩至干冰通过色谱(0-50％乙酸乙酯在庚烷中，在20分钟内)纯化，得到1-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯(1.35g,61％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(ddq,J＝7.9,6.8,1.2Hz,1H),7.66(ddq,J＝7.6,6.4,1.2Hz,1H),7.33(td,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.24(t,J＝54.1Hz,1H)。
步骤3：2-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷。
将1-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯(1.18g,5.09mmol)和双(频哪醇合)二硼(2.59g,10.2mmol)1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(280mg，0.382mmol)和乙酸钾(1.50g,15.3mmol)在1,4-二烷(15mL)中的混合物在100℃加热过夜。反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩。粗制材料通过色谱(0-50％乙酸乙酯，在庚烷中)纯化，获得2-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷，为浅黄色固体(1.11g,80％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86-7.73(m,2H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.18(t,J＝54.4Hz,1H),1.31(s,12H)。
步骤4：7-[[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]甲基]-N-乙基-2-甲基-5-氧代-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
将7-(氯甲基)-N-乙基-2-甲基-5-氧代-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(以与实施例16.1，步骤5的类似方式制备)(75mg，0.262mmol)、2-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(214mg，0.787mmol)、1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(14.4mg，0.0197mmol)和碳酸钾(110mg，0.787mmol)在乙腈(3mL)和水(0.75mL)中的混合物在微波中在120℃加热40分钟。反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩。粗制材料通过色谱(0-100％乙酸乙酯，在庚烷中)纯化，获得7-[[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]甲基]-N-乙基-2-甲基-5-氧代-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(49.6mg，47％)。LCMS(ESI)：[M+H]+＝396.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(t,J＝5.7Hz,1H),7.55(q,J＝8.0Hz,2H),7.38-7.02(m,2H),6.08(s,1H),3.97(s,2H),3.27-3.16(m,2H),2.29(s,3H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H)。
以下实施例以类似于实施例21.18、21.19和21.20的方式制备：
实施例21.25：7-(3-环丙基-2-氟苄基)-N-乙基-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2- a]嘧啶-3-甲酰胺。
向7-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-N-乙基-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(以与实施例21.14的类似方式制备)(70mg，0.18mmol)在二烷(2mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入环丙基硼酸(35mg，0.41mmol)、乙酸钯(28mg，0.12mmol)和三环己基膦(21mg)。在氮气氛下在90℃搅拌过夜之后，所得混合物在真空下浓缩。残余物通过利用在二氯甲烷中的2％甲醇的色谱纯化。粗制产物通过Prep-HPLC纯化(SunFirePrepC18OBD柱，5um,19x150mm；流动相A,水与10mmolNH4HCO3和流动相B,CH3CN；50.0％CH3CN上升至82.0％在10min内，下降至50.0％在2min内；检测器，UV254/220nm)，得到7-[(3-环丙基-2-氟苯基)甲基]-N-乙基-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(16.8mg，24％)，为白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝386.10；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.26-6.96(m,2H),6.96-6.78(m,1H),6.05(s,1H),5.85(br,1H),3.95(s,2H),3.58-3.42(m,2H),2.42(s,3H),2.10-2.02(m,1H),1.28(m,3H),1.00-0.94(m,2H),0.73-0.68(m,2H)。
实施例21.26：7-(3-氰基-2-氟苄基)-N-乙基-6-氟-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]嘧 啶-3-甲酰胺。
步骤1：7-(3-氰基-2-氟苄基)-N-乙基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰 胺。
向7-(氯甲基)-N-乙基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(以与实施例16.1，步骤5的类似方式制备)(100mg，0.37mmol)在1,4-二烷/水(2mL/0.5mL)中的溶液中加入(3-氰基-2-氟苯基)硼酸(121mg，0.73mmol)、[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(28mg，0.04mmol)和碳酸钠(78mg，0.74mmol)。反应混合物在100℃利用微波辐照照射45min。所得混合物在真空下浓缩并通过利用二氯甲烷/甲醇(30:1)的色谱纯化，得到7-[(3-氰基-2-氟苯基)甲基]-N-乙基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(69mg，53％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝357.0。
步骤2：7-(3-氰基-2-氟苄基)-N-乙基-6-氟-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3- 甲酰胺。
向7-[(3-氰基-2-氟苯基)甲基]-N-乙基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(30mg，0.08mmol)在CH3CN(3mL)中的溶液中加入(30mg，0.24mmol)。所得溶液在75℃搅拌1.5h。将所得混合物冷却至室温并在真空下浓缩，并且残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(30:1)的色谱纯化，得到7-[(3-氰基-2-氟苯基)甲基]-N-乙基-6-氟-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(8mg，25％)，为白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝375.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.73-7.65(m,2H),7.58(s,1H),7.36-7.31(m,1H),4.20(s,2H),3.33-3.31(m,2H),1.29-1.10(m,3H)。
实施例21.27：7-(3-氰基-2-氟苄基)-6-氟-N,N-二甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2- a]嘧啶-3-甲酰胺。
步骤1：7-(氯甲基)-6-氟-N,N-二甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰 胺。
向7-(氯甲基)-N,2-二甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(来自实施例16.1，步骤5)(500mg，1.84mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中加入(980mg，2.76mmol)并且所得溶液在75℃搅拌4h。所得混合物在真空下浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/乙酸乙酯(5:1)的色谱纯化，得到7-(氯甲基)-6-氟-N,2-二甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(110mg，21％)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝290.0.
步骤2：7-(3-氰基-2-氟苄基)-6-氟-N,N-二甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧 啶-3-甲酰胺。
在氮气下，向7-(氯甲基)-6-氟-N,2-二甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg，0.35mmol)在1,4-二烷(2mL)中的溶液中加入(3-氰基-2-氟苯基)硼酸(86mg，0.52mmol)、碳酸钠(74mg，0.70mmol)、[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(26mg，0.04mmol)和水(0.2mL)。反应混合物在120℃利用微波辐照照射20min。所得溶液用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/乙酸乙酯(2:3)的色谱纯化，得到7-[(3-氰基-2-氟苯基)甲基]-6-氟-N,N-二甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(18mg，14％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝374.9；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(m,2H),7.21(m,1H),5.97(s,1H),4.09(m,2H),3.05(m,3H),2.41(s,3H)。
以下实施例以类似于实施例21.26和21.27的方式制备：
方法22：
实施例22.1：N-乙基-7-(1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-5-氧代-5H- 噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
步骤1：N-乙基-7-(1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑 并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
向N-乙基-7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(来自实施例21.12)(200mg，0.48mmol)在四氢呋喃(20mL)中的-78℃溶液中加入正丁基锂(2.5M，在己烷中；1mL)。在-78℃30min之后，加入碘甲烷(235mg，1.66mmol)。所得溶液在室温搅拌3h。然后反应通过水(20mL)猝灭，用二氯甲烷(3x30mL)萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(50:1)的色谱纯化，得到N-乙基-7-[1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(52.7mg，25％)，为白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝428.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.60-7.48(m,2H),7.20-7.19(m,1H),6.13(s,1H),5.92(m,1H),4.42-4.34(m,2H),3.56-3.48(m,2H),2.40(s,3H),1.64-1.62(m,3H),1.30-1.25(m,3H)。
以下化合物使用与以上描述的那些类似的方法制备：
方法23：
实施例23.1：3-((3-(2-氰基环丙基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-7- 基)甲基)苯甲腈。
步骤1：3-((3-溴-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)甲基)苯甲腈。
向3-溴-7-(氯甲基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例4.1，步骤6)(500mg，1.70mmol)在1,4-二烷/H2O(3/1mL)中的溶液中加入(3-氰基苯基)硼酸(300mg，2.04mmol)、四(三苯基膦)钯(197mg，0.17mmol)和磷酸钾(730mg，3.44mmo)。所得溶液在80℃搅拌过夜。在冷却至室温后，所得混合物用盐水(30mL)洗涤，用二氯甲烷(3x20mL)萃取，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅胶色谱纯化，得到3-([3-溴-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基]甲基)苯甲腈，为浅褐色固体(522mg，85％)。LCMS[M+H]+＝360.0,362.0。
步骤2：2-(7-(3-氰基苄基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)环丙 烷甲酸乙酯。
向3-([3-溴-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基]甲基)苯甲腈(200mg，0.56mmol)在CH3CN/H2O(3/1mL)中的溶液中加入2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(来自实施例4.18，步骤1)(267mg，1.11mmol)、[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(42mg，0.06mmol)和碳酸钾(154mg，1.11mmol)。反应混合物在120℃在微波照射下在加热1.5h。所得混合物用盐水(20mL)洗涤，用二氯甲烷(3x20mL)萃取，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(50:1)的色谱纯化，得到7-[(3-氰基苯基)甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(68mg35％)，为褐色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝394.0.
步骤3：2-(7-(3-氰基苄基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)环丙 烷甲酸。
向7-[(3-氰基苯基)甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基]环丙烷-1-甲酸酯(68mg，0.17mmol)在THF/H2O(2/1mL)中的溶液中加入氢氧化锂(73mg，1.7mmol)。所得溶液在室温搅拌过夜。溶液的pH利用盐酸溶液(aq.)调节至pH7并且所得混合物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到2-[7-[(3-氰基苯基)甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基]环丙烷-1-甲酸(80mg，粗品)，为褐色固体。粗制产物未经进一步纯化下用于下一步骤。LCMS(ESI)：[M+H]+＝366.0。
步骤4：2-(7-(3-氰基苄基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)环丙 烷甲酰胺。
向2-[7-[(3-氰基苯基)甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基]环丙烷-1-甲酸(80mg，0.22mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入氯甲酸丙烷-2-基酯(40.4mg，0.33mmol)、三乙胺(44mg，0.43mmol)和氨水(2mL,25重量％，在水中)。所得溶液在室温搅拌1h并在真空下浓缩，并且残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(30:1)的色谱纯化，得到2-[7-[(3-氰基苯基)甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基]环丙烷-1-甲酰胺(21mg，26％)，为褐色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝364.9。
步骤5：3-((3-(2-氰基环丙基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)甲 基)苯甲腈。
向2-[7-[(3-氰基苯基)甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基]环丙烷-1-甲酰胺(17mg，0.05mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.25mL)和二氯乙氧基膦(0.25mL)。所得溶液在室温搅拌1h。然后反应通过水(30mL)猝灭，用二氯甲烷(3x20mL)萃取，用盐水洗涤，并在真空浓缩。残余物在利用二氯甲烷/甲醇(50:1)洗脱的硅胶柱上纯化，得到3-[[3-(2-氰基环丙基)-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基]甲基]苯甲腈(12.6mg，78％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝347.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.69-7.60(m,3H),7.53-7.47(m,1H),6.16(s,1H),3.94(s,2H),2.92-2.88(m,1H),2.39(s,3H),1.96-1.92(m,1H),1.81-1.74(m,1H),1.59-1.52(m,1H)。
实施例23.2：3-((3-(2-氰基环丙基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-7- 基)甲基)-2-氟苯甲腈。
步骤1：3-((3-溴-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)甲基)-2-氟苯甲 腈。
将3-溴-7-(氯甲基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(来自实施例4.1，步骤6)(500mg，1.70mmol)、磷酸钾(733mg，3.45mmol)、四(三苯基膦)钯(198mg，0.17mmol)、(3-氰基-2-氟苯基)硼酸(339mg，2.06mmol)、1,4-二烷(6mL)和水(1mL)的混合物在30-mL密封管中在80℃搅拌过夜。所得混合物用盐水稀释并用3x30mL的二氯甲烷萃取，并且合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(80:1)的硅胶色谱纯化，得到3-([3-溴-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基]甲基)-2-氟苯甲腈(70mg，11％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝378。
步骤2：3-((3-(2-氰基环丙基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)甲 基)-2-氟苯甲腈。
向3-([3-溴-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基]甲基)-2-氟苯甲腈(100mg，0.26mmol)在1,4-二烷/H2O(2mL/0.5mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(31mg，0.03mmol)、磷酸钾(112mg，0.53mmol)和反式-2-氰基环丙基三氟硼酸钾(以类似于实施例4.1，步骤2的方式制备)(92mg，0.53mmol)。所得溶液在80℃搅拌3h。在过滤以除去固体之后，将滤液在真空下浓缩并通过利用二氯甲烷/甲醇(100:1)的色谱纯化，得到3-[[3-(2-氰基环丙基)-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基]甲基]-2-氟苯甲腈(16mg，17％)，为白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝364.9；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.60-7.54(m,2H),7.28-7.21(m,1H),6.03(s,1H),3.94(s,2H),3.00-2.94(m,1H),2.43(s,3H),1.90-1.80(m,1H),1.79-1.70(m,1H),1.45-1.35(m,1H)。
以下实施例以类似于实施例23.1和23.2的方式制备：
以下化合物使用与以上描述的那些类似的方法制备：
方法24：
实施例24.1：2-甲基-3-(嘧啶-5-基)-7-(3-(三氟甲基)苄基)-5H-噻唑并[3,2-a] 嘧啶-5-酮
向3-溴-2-甲基-7-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(以类似于实施例21.1，步骤1的方式制备)(60mg，0.15mmol)在1,4-二烷(2mL)中的溶液中加入(嘧啶-5-基)硼酸(37mg，0.30mmol)、磷酸钾(64mg，0.30mmol)、四(三苯基膦)钯(17mg，0.01mmol)和水(0.2mL)。所得溶液在油浴中在90℃搅拌3h。所得溶液利用水(10mL)猝灭，用二氯甲烷(3x20mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩。然后残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:2.5)的色谱纯化，得到2-甲基-3-(嘧啶-5-基)-7-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(27.7mg，46％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：[M+H+41]+444.1；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.18(s,1H),8.82(s,2H),7.65-7.55(m,4H),6.11(s,1H),4.03(s,2H),2.28(s,3H)。
以下实施例以类似于实施例24.1的方式制备：
以下化合物使用与以上描述的那些类似的方法制备：
方法25：
实施例25.1：7-(3-氰基-2-氟苄基)-2-甲基-5-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-5H-噻 唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
步骤1：7-(3-氰基-2-氟苄基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酸乙 酯。
向7-(氯甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(500mg，1.74mmol)在二烷(2mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入(3-氰基-2-氟苯基)硼酸(375mg，2.27mmol)、碳酸钠(370mg，3.49mmol)和[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(77mg，0.11mmol)。在氮气氛下在120℃搅拌20分钟之后，所得混合物在真空下浓缩。残余物通过利用在二氯甲烷的10％乙酸乙酯的色谱纯化，得到7-[(3-氰基-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(23.1mg，18％)，为白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝372.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.72-7.66(m,2H),7.36-7.31(m,1H),6.19(s,1H),4.44-4.37(m,2H),4.06(s,2H),2.43(s,3H),1.36(m,3H)。
步骤2：7-(3-氰基-2-氟苄基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酸。
向7-[(3-氰基-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(以类似于实施例21.1的方式制备)(100mg，0.27mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入在水(3mL)中的氢氧化锂(64mg，2.67mmol)。所得溶液在室温搅拌3天。反应混合物用二氯甲烷(20mL)和水(5mL)稀释。水层的pH值利用氯化氢调节至pH6。所得溶液利用二氯甲烷(3x10mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到7-[(3-氰基-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酸(22mg，24％)，为褐色固体。粗制产物未经进一步纯化下用于下一步骤。LCMS(ESI)：[M+H]+＝344.0。
步骤3：7-(3-氰基-2-氟苄基)-2-甲基-5-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-5H-噻唑并 [3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
向7-[(3-氰基-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酸(60mg，0.17mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(9mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙-1-胺(36mg，0.36mmol)、N-羟基苯并三唑(36mg，0.27mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(66mg，0.51mmol)和1,1′-硫代羰基二咪唑(48mg，0.27mmol)。在室温搅拌5h之后，混合物利用水(5mL)稀释。所得溶液利用二氯甲烷(20mLx3)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩。残余物通过利用在二氯甲烷中的1％甲醇的色谱纯化。粗制产物通过Prep-HPLC纯化(SunFirePrepC18OBD柱，5um,19x150mm；流动相，水与10mmolNH4HCO3和CH3CN(50.0％CH3CN上升至82.0％在10min内，下降至50.0％在2min内)；检测器，UV254/220nm)，得到7-[(3-氰基-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-5-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(20.8mg，28％)，为白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+424.95；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.72-7.66(m,2H),7.36-7.31(m,1H),6.19(s,1H),4.15-4.06(m,4H),2.40(s,3H)。
以下实施例以类似于实施例25.1的方式制备：
方法26：
实施例26.1：7-(3-氰基苄基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲腈。
步骤1：7-(3-氰基苄基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲腈。
在惰性气氛下，向3-([3-溴-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基]甲基)苯甲腈(来自实施例21.1，步骤1)(100mg，0.28mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入氰化铜(49mg，0.55mmol)。所得溶液在100℃搅拌1h。在冷却至室温之后，反应混合物在真空下浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(50:1)的色谱纯化，得到7-[(3-氰基苯基)甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲腈(8.4mg，10％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝306.9；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.60-7.56(m,2H),7.51-7.41(m,2H),6.17(s,1H),3.91(s,2H),2.65(s,3H)。
以下实施例以类似于实施例26.1的方式制备：
以下化合物使用与本文描述的那些类似的方法制备。
实施例12：3-[2-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基-7-[3-(三氟甲基)苯氧基]噻唑并 [3,2-a]嘧啶-5-酮
步骤1：7-羟基-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向5-甲基-1,3-噻唑-2-胺(10g,87.6mmol)在二甲苯(300mL)中的溶液中加入丙二酸1,3-二甲酯(23g,174mmol)，并在150℃搅拌过夜。所得混合物在真空浓缩，得到7-羟基-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(14.6g,91％)，为浅褐色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝183.0；
步骤2：7-氯-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
将7-羟基-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(30g,165mmol)在氧氯化磷(250mL,2.68mol)中的溶液在110℃搅拌。所得溶液在真空浓缩。残余物在利用二氯甲烷/乙酸乙酯(30/1)洗脱的硅胶上的色谱纯化，得到7-氯-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(2.34g,7％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝201.0.
步骤3：2-甲基-7-(3-(三氟甲基)苯氧基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向7-氯-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(500mg，2.50mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入3-(三氟甲基)苯酚(808mg，5mmol)和碳酸钾(1.03g,7.5mmol)。所得溶液在100℃搅拌过夜然后在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(50/1)洗脱的硅胶上的色谱纯化，得到2-甲基-7-(3-(三氟甲基)苯氧基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(500mg，61％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝327.0。
步骤4：3-溴-2-甲基-7-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5- 酮。
在氮气的惰性气氛下，在-78℃向2-甲基-7-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(500mg，1.53mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中逐滴加入正丁基锂(1.5mL,2.5mol/L)，并且反应在-78℃搅拌30min。在-78℃加入1-溴吡咯烷酮-2,5-二酮(300mg，1.69mmol)并且所得溶液缓慢升至室温。反应通过30mL的水猝灭，然萃取并在真空浓缩。残余物在利用二氯甲烷/石油醚(10/1)洗脱的硅胶上的色谱纯化，得到3-溴-2-甲基-7-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(100mg，13％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝405.0。
步骤5：3-[2-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基-7-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5H-[1,3]噻 唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向3-溴-2-甲基-7-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(30mg，0.07mmol)在乙腈/水(2mL/0.5mL)中的溶液中加入双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(6mg，0.01mmol)、碳酸钠(16mg，0.15mmol)和反式-2-(羟基甲基)环丙基三氟硼酸钾(26mg，0.15mmol)。反应混合物在120℃利用微波辐照照射90min，然后在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(50/1)洗脱的硅胶上的色谱纯化，得到3-[2-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基-7-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(1.2mg，4％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝396.9；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.57-7.52(m,2H),7.40(s,1H),7.35-7.31(m,1H),5.58(s,1H),4.08-4.05(m,1H),3.12-3.07(m,1H),2.38(s,3H),2.29-2.26(m,1H),1.28-1.26(m,1H),1.06-0.99(m,2H)。
实施例24：3-[2-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基-7-[[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]甲 基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
步骤1：2-[3-溴-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基]乙酸甲酯
向3-溴-7-(氯甲基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(19.4g,66.1mmol)在甲醇(200mL)中的溶液中加入[1,1”-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(5.0g,6.83mmol)和三乙胺(20g,197mmol)，并且反应在5atm的CO(g)的气氛下放置。所得溶液在室温搅拌12h并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱的硅胶上的急骤色谱纯化，得到2-[3-溴-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基]乙酸甲酯(12.4g,59％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝317.0。
步骤2：2-[3-溴-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基]乙酰胺。
向2-[3-溴-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基]乙酸甲酯(3g,9.46mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入在甲醇中的NH3(40mL,5mol/L)。将反应罐密封并且所得溶液在60℃搅拌6h，然后在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(5/1)洗脱的硅胶上的色谱纯化，得到2-[3-溴-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基]乙酰胺(689mg，24％)，为褐色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝302.0。
步骤3：2-[3-溴-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基]乙烷硫酰 胺。
向2-[3-溴-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基]乙酰胺(689mg，2.28mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入2,4-二(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二二磷杂环丁烷-2,4-二硫醚(2.8g,6.92mmol)。所得溶液在65℃搅拌1h然后在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱的硅胶上的色谱纯化，得到2-[3-溴-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基]乙烷硫酰胺(334mg，46％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝318.0。
步骤4：3-溴-2-甲基-7-[[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]甲基]-5H-[1,3]噻唑并 [3,2-a]嘧啶-5-酮。
向2-[3-溴-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基]乙烷硫酰胺(200mg，0.63mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入3-溴-1,1,1-三氟丙烷-2-酮(180mg，0.94mmol)。所得溶液在100℃搅拌1h，并且所得混合物在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/乙酸乙酯(40/1)洗脱的硅胶上的色谱纯化，得到3-溴-2-甲基-7-[[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]甲基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(164mg，64％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝410.0。
步骤5：3-[2-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基-7-[[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]甲 基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向3-溴-2-甲基-7-[[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]甲基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(164mg，0.40mmol)在乙腈/水(2mL/0.5mL)中的溶液中加入反式-2-(羟基甲基)环丙基三氟硼酸钾(143mg，0.80mmol)、[1,1”-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(30mg，0.04mmol)和碳酸钠(85mg，0.80mmol)。反应混合物在120℃利用微波辐照照射1.5h，并且所得混合物在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(50/1)洗脱的硅胶上的色谱纯化，得到3-[2-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基-7-[[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]甲基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(7.7mg，5％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝402.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),6.22(s,1H),4.30(s,2H),4.08-4.04(m,1H),3.16-3.09(m,1H),2.39(s,3H),2.30-2.22(m,1H),1.28-1.07(m,1H),1.05-1.03(m,2H)。
实施例28：7-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-N-乙基-2-甲基-5-氧 代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
步骤1：3-溴-2-氧代丁酸乙酯。
向利用氮气的惰性气氛吹扫和保持的两个3000-mL3-颈圆底烧瓶中的每一个放入二氯甲烷(1500mL)和2-氧代丁酸乙酯(286g,2.20mol,1.00当量)，接着在0-5℃搅拌下逐滴加入二硼烷(dibromane)(352g,2.20mol,1.00当量)。所得溶液在25℃搅拌过夜。合并的反应通过加入3000mL的饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。所得溶液用2x500mL的二氯甲烷萃取并且合并的有机层用无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到780g(85％)的3-溴-2-氧代丁酸乙酯，为黄色油状物。
步骤2：2-氨基-5-甲基噻唑-4-甲酸乙酯氢溴酸盐。
向三个3000-mL圆底烧瓶中的每一个中放入乙醇(2100mL)、硫脲(101.5g,1.33mol,1.03当量)和3-溴-2-氧代丁酸乙酯(270g,1.29mol,1.00当量)。所得溶液在油浴中在85℃搅拌过夜。合并的反应混合物冷却至室温并过滤，得到840g(粗品)2-氨基-5-甲基噻唑-4-甲酸乙酯氢溴酸盐，为浅黄色固体。
步骤3：2-氨基-N-乙基-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺。
向50000-mL压力罐式反应器中放入乙胺在乙醇(3500mL)和2-氨基-5-甲基噻唑-4-甲酸乙酯氢溴酸盐(400g,2.15mol,1.00当量)中的溶液。所得溶液在120℃搅拌64h。此反应重复一次。合并的所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到利用二氯甲烷/甲醇(20:1)洗脱的硅胶柱上，得到300g(38％)的2-氨基-N-乙基-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺，为黄色固体。
步骤4：7-(氯甲基)-N-乙基-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲 酰胺。
在两个3000-mL3-颈圆底烧瓶中的每一个中放入PPA(1500g)、4-氯-3-氧代丁酸乙酯(603g,3.66mol,4.50当量)和2-氨基-N-乙基-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(150g,809.73mmol,1.00当量)。所得溶液在110℃搅拌2h。合并的反应混合物冷却至80℃并通过加入450mL的水小心地猝灭。溶液的pH利用饱和碳酸钠水溶液调节至8。固体通过过滤收集并且用DCM洗涤，得到260g(56％)的7-(氯甲基)-N-乙基-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺，为黄色固体。
步骤5：7-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-N-乙基-2-甲基-5-氧代- 5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
向利用氮气的惰性气氛吹扫和保持的两个3000-mL圆底烧瓶中的每一个中放入CH3CN(1500mL)、碳酸钾(126g,911.66mmol,2.00当量)、KI(38g,0.50当量)、5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(160g,938.31mmol,2.00当量)和7-(氯甲基)-N-乙基-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(130g,454.94mmol,1.00当量)。所得溶液在80℃搅拌4h。合并的反应混合物冷却至室温，在真空下浓缩，并溶解在8L的乙酸乙酯中。将固体滤出。所得滤液在真空下浓缩。粗制产物从EtOAc重结晶。将残余物施加到利用石油醚/EtOAc/DCM(1:1:1)洗脱的硅胶柱上。粗制产物通过HPLC纯化(柱：SO230330-2,C18,330g,20-45um,100A；254nm,220nm；CH3CN：0.05％TFA/H2O＝40％-65％，20min)纯化，得到50g(13％)的7-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-N-乙基-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺，为白色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝420；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.58(s,1H),5.93(s,1H),5.72(s,1H),3.47-3.56(m,2H),2.42(s,3H),1.25-1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例39：3-[[3-(2,2-二氟环丙基)-2-甲基-5-氧代-噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基] 甲基]-2-氟-苯甲腈。
步骤1：3-((3-溴-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)甲基)-2-氟苯甲 腈。
在密封管中，向3-溴-7-(氯甲基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(500mg，1.70mmol)在1,4-二烷/水(10mL/1mL)中的溶液中加入(3-氰基-2-氟苯基)硼酸(420mg，2.55mmol)、双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(125mg，0.17mmol)和碳酸钠(370mg，3.49mmol)。所得溶液在80℃搅拌12h，然后在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/乙酸乙酯(80/1)洗脱的硅胶上的色谱纯化，得到3-((3-溴-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)甲基)-2-氟苯甲腈(150mg，23％)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]＝378.0。
步骤2：3-([3-乙烯基-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基]甲 基)-2-氟苯甲腈。
向2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(244mg，1.58mmol)在1,4-二烷/水(1.5mL/0.5mL)中的溶液中加入3-([3-溴-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基]甲基)-2-氟苯甲腈(300mg，0.79mmol),碳酸钠(168mg，1.59mmol)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(50mg，0.07mmol)。所得溶液在90℃搅拌2h。反应通过水猝灭，然后用二氯甲烷萃取并在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(40/1)洗脱的硅胶上的色谱纯化，得到2-氟-3-([2-甲基-5-氧代-3-[2-(三氟甲基)环丙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基]甲基)苯甲腈(178mg，69％)，为白色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝326.0。
步骤3：3-[[3-(2,2-二氟环丙基)-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶- 7-基]甲基]-2-氟苯甲腈。
向3-([3-乙烯基-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基]甲基)-2-氟苯甲腈(80mg，0.25mmol)在四氢呋喃(8mL)中的溶液中加入碘化钾(72mg，0.48mmol)和三甲基(三氟甲基)硅烷(176mg，1.29mmol)。所得溶液在65℃搅拌2h。反应通过水猝灭，然后用二氯甲烷萃取并在真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(柱，XBridgePrepC18OBD柱，5um,19x150mm；流动相，水与10mmol碳酸氢钠和乙腈(24.0％乙腈上升至46.0％在10min内)；检测器，UV254/220nm)，得到3-[[3-(2,2-二氟环丙基)-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基]甲基]-2-氟苯甲腈，为白色固体(15.4mg，17％)。LCMS(ESI)：M+H+＝376.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.61-7.53(m,2H),7.26-7.20(m,1H),5.99(s,1H),3.93(s,2H),2.80-2.74(m,1H),2.40(s,3H),1.98-1.84(m,1H),1.60-1.46(m,1H)。
实施例47：7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基-噻唑 并[3,2-a]嘧啶-5-酮水合物)
步骤1：7-(氯甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酸甲酯。
向2-氨基-5-甲基噻唑-4-甲酸甲酯(5g,26.8mmol)在PPA(30mL)中的溶液中加入4-氯-3-氧代丁酸乙酯(8.82g,53.6mmol)并在110℃搅拌1h。将混合物通过水猝灭，并且将溶液的pH值利用氢氧化钠(1mol/L)调节至7。所得溶液利用二氯甲烷萃取并在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/乙酸乙酯(10/1)洗脱的硅胶上的色谱纯化，得到7-(氯甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(3.2g,45％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝273.0。
步骤2：7-(2-氟-3-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3- 甲酸甲酯。
向7-(氯甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(900mg，3.14mmol)在1,4-二烷/水(10mL/0.5mL)中的溶液中加入2-氟-3-(三氟甲基)苯基硼酸(982mg，4.72mmol)、双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(150mg，0.21mmol)和碳酸钾(869mg，6.29mmol)。所得溶液在90℃搅拌14h，然后在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱的硅胶上的急骤色谱纯化，得到7-(2-氟-3-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(800mg，62％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝401.0。
步骤3：7-(2-氟-3-(三氟甲基)苄基)-3-(羟基甲基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a] 嘧啶-5-酮。
在-78℃，向7-(2-氟-3-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(300mg，0.72mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入DIBAL-H(2mL,1mol/L在甲苯中)。反应溶液在室温搅拌2h，然后通过水猝灭。所得溶液利用二氯甲烷萃取并在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/乙酸乙酯(2/1)洗脱的硅胶上的色谱纯化，得到7-(2-氟-3-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲醛(136mg，50％)，为白色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝373.0。
步骤4：7-(2-氟-3-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3- 甲醛。
向7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(羟基甲基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(50mg，0.13mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入1,1-二(乙酰基氧基)-3-氧代-3H-11^[5],2-benziodaoxol-1-基乙酸酯(85mg，0.20mmol)。所得溶液在室温搅拌过夜。在反应用水猝灭之后，然后用二氯甲烷萃取并在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(40/1)洗脱的硅胶上的色谱纯化，得到7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲醛(38mg，76％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝326.0。
步骤5：7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基-噻唑并 [3，2-a]嘧啶-5-酮水合物。
向7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲醛(38mg，0.10mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中加入氨水(0.2mL,5.71mmol)和乙二醛(200mg，3.45mmol)。所得溶液在室温搅拌过夜。在反应用水猝灭之后，然后用二氯甲烷萃取并在真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(柱，XBridgePrepC18OBD柱，5um,19x150mm；流动相，水与10mmol碳酸氢钠和乙腈(24.0％乙腈上升至46.0％在10min内)；检测器，UV254/220nm)，得到7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮一水合物，为灰白色固体(4.5mg，10％)。LCMS[M+H]+371.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.82(br,1H),7.56-7.48(m,2H),7.25-7.17(m,3H),6.03(s,1H),5.02(br,2H),3.98(s,2H),2.56(s,3H)。
实施例91：N-乙基-7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲氧基-5-氧代-噻唑 并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
步骤1：2-氨基-N-乙基-5-甲氧基-1,3-噻唑-4-甲酰胺。
向2-氨基-5-氯-N-乙基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(1.00g,4.86mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入甲醇钠(1.05g,19.4mmol)。所得溶液在50℃搅拌2h然后用水猝灭。所得溶液利用二氯甲烷萃取并在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱的硅胶上的色谱纯化，得到2-氨基-N-乙基-5-甲氧基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(300mg，31％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝202.0。
步骤2：7-(氯甲基)-N-乙基-2-甲氧基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰 胺。
向2-氨基-N-乙基-5-甲氧基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(2.50g,12.4mmol)在多磷酸(30mL)中的溶液中加入4-氯-3-氧代丁酸乙酯(4.09g,24.8mmol)。所得溶液在60℃搅拌3h。反应混合物用甲醇(50mL)稀释并且将溶液的pH值用三乙胺调节至7。混合物加入水(200mL)，并且所得溶液利用二氯甲烷萃取并在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(50/1)洗脱的硅胶上的色谱纯化，得到7-(氯甲基)-N-乙基-2-甲氧基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(190mg，5％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝302.0。
步骤3：N-乙基-7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲氧基-5-氧代-5H-[1,3] 噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
向7-(氯甲基)-N-乙基-2-甲氧基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(280mg，0.93mmol)在1,4-二烷/水(1.5mL/0.5mL)中的溶液中加入[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]硼酸(400mg，1.92mmol)、三环己基膦烷(260mg，0.93mmol)、二乙酰氧基钯(100mg，0.45mmol)和磷酸钾(400mg，1.88mmol)。所得溶液在90℃搅拌过夜，然后在真空浓缩。残余物通过利用以下条件的制备型HPLC纯化(1#-Pre-HPLC-005(Waters))：柱，SunFirePrepC18OBD柱，5um,19*150mm；流动相，水与10mmol碳酸氢钠和乙腈(50.0％乙腈上升至82.0％在10min内，下降至50.0％在2min内)；检测器，UV254/220nm，得到N-乙基-7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲氧基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(31.6mg，8％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝430.1；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.68-7.61(m,2H),7.36-7.32(m,1H),6.19(s,1H),4.08(s,5H),3.41-3.32(m,2H),1.25-1.21(m,3H)。
实施例105：2-氰基-N-乙基-7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-氧代-噻唑并 [3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
步骤1：2-氨基-N-乙基噻唑-4-甲酰胺。
将2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(11.5g,72.7mmol)在乙胺/乙醇(100mL,30％)中的溶液在密封管中在110℃搅拌2h，并且将所得溶液在真空浓缩，得到2-氨基-N-乙基噻唑-4-甲酰胺(12.3g,99％)。LCMS(ESI)：M+H+＝172.0。
步骤2：2-氨基-5-氯-N-乙基噻唑-4-甲酰胺。
向2-氨基-N-乙基噻唑-4-甲酰胺(12.3g,71.8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(N,N-dimethylmethyformaide)(100ml)中的溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(10.5g,79.0mmol)。所得溶液在50℃搅拌过夜并在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/乙酸乙酯(8/1)洗脱的硅胶上的色谱纯化，得到2-氨基-5-氯-N-乙基噻唑-4-甲酰胺(7.6g,51％)，为褐色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝206.0。
步骤3：2-氯-7-(氯甲基)-N-乙基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
向2-氨基-5-氯-N-乙基噻唑-4-甲酰胺(12.4g,60.3mmol)在多磷酸(30mL)中的溶液中加入4-氯-3-氧代丁酸乙酯(20g,121mmol)。反应混合物在110℃搅拌1h。反应通过水/冰猝灭，并且溶液的pH利用氢氧化钠(1mol/L)调节至7。所得溶液利用二氯甲烷萃取并在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(50/1)洗脱的硅胶上的色谱纯化，得到2-氯-7-(氯甲基)-N-乙基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(4.7g,25％)，为褐色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝305.0,307.0。
步骤4：2-氯-N-乙基-7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑 并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
向2-氯-7-(氯甲基)-N-乙基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg，0.33mmol)在1,4-二烷/水(1.5mL/0.5mL)中的溶液中加入2-氟-3-(三氟甲基)苯基]硼酸(100mg，0.48mmol)、碳酸钾(90mg，0.65mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(50mg，0.07mmol)。所得溶液在90℃搅拌过夜，然后在真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(柱，XBridgePrepC18OBD柱，5um,19x150mm；流动相，水与10mmol碳酸氢钠和乙腈(24.0％乙腈上升至46.0％在10min内)；检测器，UV254/220nm)，得到2-氯-N-乙基-7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(13.4mg，9％)，为白色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝434.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.61-7.44(m,2H),7.31-7.19(m,1H),6.10(s,1H),5.84(br,1H),3.96(s,2H),3.59-3.50(m,2H),1.32-1.20(m,3H)。
步骤5：3-(乙基氨基甲酰基)-7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-氧代-5H- [1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-甲酸甲酯。
向2-氯-N-乙基-7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(500mg，1.15mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入三乙胺(233mg，2.30mmol)和[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(85mg，0.12mmol)。所得溶液在约10atm的一氧化碳气氛下在50℃搅拌6h，然后在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱的硅胶上的色谱纯化，得到3-(乙基氨基甲酰基)-7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(350mg，66％)，为褐色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝458.0。
步骤6：3-(乙基氨基甲酰基)-7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-氧代-5H- [1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-甲酸。
向3-(乙基氨基甲酰基)-7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(170mg，0.37mmol)在四氢呋喃/水(6mL/2mL)中的溶液中加入氢氧化锂(110mg，4.59mmol)。反应混合物在室温搅拌1h。溶液的pH利用HCl水溶液(1mol/L)调节至6。所得溶液利用二氯甲烷萃取并在真空浓缩，得到3-(乙基氨基甲酰基)-7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-甲酸(110mg，67％)，为褐色固体。LCMS(ESI)：M-H-＝442.0。
步骤7：3-N-乙基-7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并 [3,2-a]嘧啶-2,3-二甲酰胺。
在0℃，向3-(乙基氨基甲酰基)-7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-甲酸(300mg，0.68mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三乙胺(200mg，1.98mmol)和氯(丙烷-2-基氧基)甲酮(166mg，1.35mmol)。将混合物在室温搅拌20min，然后加入氢氧化铵(0.5mL,30％)。所得溶液在室温搅拌2h，然后在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/甲醇(50/1)洗脱的硅胶上的色谱纯化，得到3-N-乙基-7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-2,3-二甲酰胺(152mg，51％)，为褐色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝443.0。
步骤8：2-氰基-N-乙基-7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-氧代-5H-[1,3]噻 唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
向3-N-乙基-7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-2,3-二甲酰胺(152mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.5mL)和三氟乙酸酐(0.2mL,0.93mmol)。所得溶液在室温搅拌30min并在真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(柱，SunFirePrepC18OBD柱，5um,19*150mm；流动相，水与10mmol碳酸氢钠和乙腈(50.0％乙腈上升至82.0％在10min内，下降至50.0％在2min内)；检测器，UV254/220nm)，得到2-氰基-N-乙基-7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(7.4mg，5％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝424.9；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.61-7.54(m,1H),7.50-7.46(m,1H),7.26-7.21(m,1H),6.55(br,1H),6.18(s,1H),3.99(s,2H),3.61-3.52(m,2H),1.33-1.26(m,3H)。
实施例153：7-[(5-环丙基三唑-1-基)甲基]-3-[2-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基- 噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
步骤1：7-(叠氮基甲基)-3-溴-2-甲基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
将在水(0.85mL)中的叠氮化钠(134mg，2.04mmol)加入到3-溴-7-(氯甲基)-2-甲基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(200mg，0.68mmol)在乙腈(3.4mL,0.2M)中的溶液中。将混合物在室温搅拌20h并在50℃再搅拌20h。加入水(10mL)并且将产物通过过滤回收。固体利用冷水和庚烷洗涤，并且在真空下干燥，得到7-(叠氮基甲基)-3-溴-2-甲基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为米黄色固体(167mg，82％)。LCMS(ESI)：M+H+＝300.1,302.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.21(d,J＝0.8Hz,1H),4.35(s,2H),2.33(s,3H)。
步骤2：3-溴-7-[(5-环丙基三唑-1-基)甲基]-2-甲基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
在N2的情况下将氯(五甲基环戊二烯基)双(三苯基膦)钌(II)(12mg，0.01mmol)在1,4-二烷(1.5mL)中的脱气溶液加入到在N2下的7-(叠氮基甲基)-3-溴-2-甲基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(89mg，0.29mmol)和乙炔基环丙烷(59mg，0.89mmol)在1,4-二烷(1.5mL)中的溶液。将混合物封闭并在60℃搅拌20h。将粗制混合物吸附在硅藻土上并通过急骤色谱(0-5％MeOH/DCM梯度)纯化，得到3-溴-7-[(5-环丙基三唑-1-基)甲基]-2-甲基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为米黄色固体(90mg，83％)。LCMS(ESI)：M+H+＝366.1,368.1；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.35(s,1H),5.78(s,1H),5.45(s,2H),2.36(s,3H),1.71–1.65(m,1H),1.07–0.97(m,2H),0.76–0.67(m,2H)。
步骤3：7-[(5-环丙基三唑-1-基)甲基]-3-[2-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基-噻唑 并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
在微波容器中在N2下，将Pd[dppf]Cl2(18mg，0.02mmol)加入到3-溴-7-[(5-环丙基三唑-1-基)甲基]-2-甲基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(90mg，0.24mmol)、三氟-[2-(羟基甲基)环丙基]硼烷钾(65mg，0.37mmol)和K2CO3(68mg，0.49mmol)在1,4-二烷/水(1.5mL,10:1)中的溶液中。将小瓶封闭并在微波中在120℃加热45min。将粗制反应通过硅藻土垫过滤，并将滤液浓缩至干。粗制产物通过急骤色谱(0-10％MeOH/DCM梯度)纯化，得到7-[(5-环丙基三唑-1-基)甲基]-3-[2-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为白色固体(16mg，18％)。LCMS(ESI)：M+H+＝358.2；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44(s,1H),5.73(s,1H),5.51(s,2H),4.54(t,J＝5.5Hz,1H),3.46(t,J＝5.7Hz,2H),2.37(s,3H),2.06–1.95(m,1H),1.93–1.82(m,1H),1.34–1.21(m,1H),0.99–0.91(m,2H),0.90–0.78(m,2H),0.71–0.60(m,2H)。
实施例206：3-(氮杂环丁烷-1-基)-7-[[5-氯-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2- (三氟甲基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
将3-溴-7-[[5-氯-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-(三氟甲基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(50mg，0.10mmol)、氮杂环丁烷盐酸盐(12mg，0.12mmol)和K2CO3(36mg，0.26mmol)在乙腈(0.5mL)中的混合物在80℃搅拌3h并在室温搅拌20h。将混合物过滤以除去盐并吸附在硅藻土上。粗制产物通过急骤色谱(10％EtOAc/庚烷)纯化，接着通过制备型HPLC第二次纯化，得到3-(氮杂环丁烷-1-基)-7-[[5-氯-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-(三氟甲基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为黄色冻干固体(11mg，24％)。LCMS(ESI)：M+H+＝458.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.14(s,1H),5.86(s,1H),5.37(s,2H),4.20(td,J＝7.6,7.1,1.8Hz,4H),2.24(p,J＝7.7Hz,2H)。
实施例207和208：2-(7-((5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-(三氟甲 基)-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)环丙烷甲腈(对映异构体)。
步骤1：N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-磺酰胺。
向利用氮气的惰性气氛吹扫和保持的20-L4-颈圆底烧瓶中放入3-(三氟甲基)-1H-吡唑(1000g,7.35mol,1.00当量)、CH3CN(10L)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(990g,8.83mol,1.20当量)，接着在0℃在搅拌下，逐滴加入N,N-二甲基氨磺酰氯(1156g,8.05mol,1.10当量)。所得溶液在室温搅拌3h，在真空下浓缩，用10L的H2O稀释，并用3x5L的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用2x5L的盐水稀释，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩。将残余物施加到利用二氯甲烷洗脱的硅胶柱上，得到1700g(95％)的N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-磺酰胺，为无色油状物。
步骤2：5-氯-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-磺酰胺。
向用氮气的惰性气氛吹扫和保持的20-L4-颈圆底烧瓶中放入N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-磺酰胺(1200g,4.93mol,1.00当量)和四氢呋喃(10L)，接着在-78℃在搅拌下逐滴加入n-BuLi(2.5M，在己烷中)(2.37L,1.20当量)。混合物在-70至-80℃搅拌1h。在-70℃在搅拌的情况下，向其中逐滴加入C2Cl6(1605g,1.40当量)在四氢呋喃(2.5L)中的溶液。所得溶液在-70℃搅拌3h，通过加入1000mL的饱和NH4Cl水溶液猝灭，并用2x1L的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用2x3L的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩。将残余物施加到利用乙酸乙酯/石油醚(1:30)洗脱的硅胶柱上，得到1120g(82％)的5-氯-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-磺酰胺，为浅黄色油状物。
步骤3：5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑。
向10-L4-颈圆底烧瓶中放入5-氯-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-磺酰胺(2200g,7.92mol,1.00当量)和二氯甲烷(2000mL)，接着在0℃在搅拌的情况下，逐滴加入三氟乙酸(1500mL,3.00当量)。所得溶液在室温搅拌5h，在真空下浓缩，并用6L的H2O稀释。溶液的pH利用碳酸氢钠调节至8-9。所得溶液用3x4L的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空浓缩。粗制产物通过在减压(15mmHg)下蒸馏纯化并且馏分在52-65℃收集。粗制产物从DCM/正己烷(1:50)重结晶，得到520g(38％)的5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，为白色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝171。
步骤4：2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)环丙烷-1-甲腈。
向利用氮气的惰性气氛吹扫和保持的30-mL密封管中，在环丙烷甲腈(1.0g,14.9mmol)在四氢呋喃(12.2mL)中的溶液中加入[Ir(COD)OMe]2(320mg，0.25mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.59g,12.5mmol)和2,9-二甲基菲咯啉(50.5mg，0.49mmol)。反应混合物在90℃搅拌18h并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:4)的色谱纯化，得到2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)环丙烷-1-甲腈，为浅黄色油状物(1g,粗品)。
步骤5：2-(氰基)环丙基三氟硼酸钾。
向2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)环丙烷-1-甲腈(180g,粗品)在甲醇(4.5L)中的溶液中加入在H2O(2L)中的二荧烷钾(9.98g,129mmol)。所得反应混合物在室温搅拌12h并在真空浓缩。残余物用丙烷-2-酮(6x1.5L)洗涤。滤液在真空浓缩，用水(5L)溶解，并用DCM(3x3L)和EtOAc(3x3L)洗涤。水层冷冻干燥，得到2-(三氟-λ4-硼烷基)环丙烷-1-甲腈钾，为白色固体(151.9g，约30％，在两个步骤中)。
步骤6：5-溴-1,3-噻唑-2-胺。
向碳酸氢钠(5.8kg,69.04mol,3.00当量)在水(30L)和二氯甲烷(20L)中的混合物中分批加入5-溴-1,3-噻唑-2-胺氢溴酸盐(6kg,23.08mol,1.00当量)。所得混合物在室温搅拌4h并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到5-溴-1,3-噻唑-2-胺，为灰色固体(2.9kg,70％)。
步骤7：5-溴-2-氯-1,3-噻唑。
向5-溴-1,3-噻唑-2-胺(1kg,5.59mol,1.00当量)在CH3CN(7L)中的溶液中加入CuCl(0.83kg,8.4mol,1.5当量)，接着在搅拌下逐滴加入t-BuONO(1.15kg,11.2mol,2.00当量)。反应混合物在70℃搅拌过夜，冷却至室温，用水猝灭，并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过利用乙醚/石油醚(1/20)洗脱的色谱纯化，得到5-溴-2-氯-1,3-噻唑，为黄色固体(0.4kg,36％)。
步骤8：4-溴-2-氯-5-碘-1,3-噻唑。
在氮气氛下在-70℃在搅拌下，向5-溴-2-氯-1,3-噻唑(500g,2.52mol,1.00当量)在四氢呋喃(8L)中的溶液中逐滴加入LDA(1517mL,2mol/L,3mmol,1.20当量)。所得溶液在-70℃搅拌2h。在-70℃在搅拌下，向此混合物中逐滴加入I2(967g,3.81mol,1.50当量)在四氢呋喃(3L)中的溶液。反应混合物在室温搅拌过夜，用水猝灭，并且用二氯甲烷萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到残余物，将其通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:50)洗脱的色谱纯化，得到4-溴-2-氯-5-碘-1,3-噻唑(500g,61％)，为灰色固体。
步骤9：4-溴-2-氯-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑。
向4-溴-2-氯-5-碘-1,3-噻唑(500g,1.54mol,1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(5L)的混合物中加入CuI(440g,2.31mol,1.50当量)和2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(593g,3.09mol,2.00当量)。反应混合物在氮气氛下在80℃搅拌过夜，冷却至室温，并过滤。滤液用水稀释并用乙醚萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到残余物，将其通过利用二乙醚/石油醚(1/20)洗脱的色谱纯化，得到4-溴-2-氯-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑，为浅黄色油状物(300g,粗品)，其未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤10：4-溴-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-胺。
向4-溴-2-氯-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑(300g,1.13mol,1.00当量)在1,4-二烷(2L)中的溶液中加入NH3/H2O(28％,2L)。所得溶液在50℃搅拌过夜。所得溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到残余物，将其通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:8)洗脱的色谱纯化，得到4-溴-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-胺，为浅黄色固体(160g,42％，在2个步骤中)。
步骤11：3-溴-7-(氯甲基)-2-(三氟甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向4-溴-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-胺(320g,1.30mol,1.00当量)在PPA(3200g)中的混合物中加入4-氯-3-氧代丁酸乙酯(1068g,6.49mol,5.00当量)。所得混合物在130℃搅拌2h，通过加入水猝灭，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到残余物，将其通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱的色谱纯化，得到3-溴-7-(氯甲基)-2-(三氟甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为浅黄色固体(306g,68％)。LCMS(ESI)：M+H+＝348.9。
步骤12：3-溴-7-((5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)-5H- 噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向3-溴-7-(氯甲基)-2-(三氟甲基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(1g,2.88mmol)在乙腈(10mL)中的混合物中加入碳酸钠(610mg，5.75mmol)和5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(590mg，3.45mmol)。所得混合物在80℃搅拌过夜。在同样规模30次重复之后，合并混合物，然后过滤并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脱的硅胶上的色谱纯化，得到3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(13.5g,40％)，为浅黄色固体，和3-溴-7-((3-氯-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(6.0g,15％)，浅黄色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝480.9。
步骤13：2-(7-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-5-氧代-2-(三氟甲 基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)环丙烷-1-甲腈(顺式对映异构体)。
向3-溴-7-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-2-(三氟甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(500mg，1.03mmol)在1,4-二烷/水(10mL/1mL)中的混合物中加入[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(171mg，0.23mmol)、碳酸钠(500mg，4.68mmol)和2-(三氟-λ4-硼烷基)环丙烷-1-甲腈钾(500mg，2.87mmol)。所得混合物在85℃搅拌过夜。反应在同样规模上重复20次并合并。所得混合物用二氯甲烷萃取并在真空浓缩。剩余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/2)洗脱的硅胶上的急骤色谱纯化，得到外消旋产物(4.5g,46％)。然后外消旋产物利用超临界流体色谱分离(柱：PhenomenexLux5uCellulose-4,250*50mm；流动相：CO2:MeOH＝50:50；流速：160mL/min；检测器：220nm)，得到两种对映异构体。对映异构体1(峰1,1.88g,20％,白色固体)：保留时间：4.43min；LCMS(ESI)：M+H+＝468.0；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.60(s,1H),5.81(s,1H),5.27(s,2H),3.11-3.00(m,1H),1.91-1.80(m,2H),1.65-1.62(m,1H)。峰2(对映异构体2,1.89g,20％,白色固体)：保留时间：5.59min；LCMS(ESI)：M+H+＝468.0；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.63(s,1H),5.84(s,1H),5.29(s,2H),3.15-3.07(m,1H),1.95-1.86(m,2H),1.68-1.59(m,1H)。
实施例220：2-[7-[(N-乙基-4-氟-苯胺基)甲基]-5-氧代-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3- 基]-1-(羟基甲基)环丙烷甲腈。
步骤1：7-(氯甲基)-3-(羟基甲基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
在1min内，在室温向在4mL甲醇中的7-(氯甲基)-5-氧代-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(0.2g,0.77mmol)中加入硼氢化钠(0.11g,2.9mmol)，导致放热。在5min之后，加入另外的NaBH4(50mg)，导致气体溢出。在1h之后，将混合物分配在CH2Cl2和1NHCl(aq)之间。分离各个相并且水相用CH2Cl2萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥并且在硅胶上浓缩，用于使用(12g柱，0至80％EtOAc在CH2Cl2中，15min)纯化，得到36mg(20％)的7-(氯甲基)-3-(羟基甲基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为黄褐色固体。
步骤2：7-(氯甲基)-5-氧代-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲醛。
向在5mLCH2Cl2中的7-(氯甲基)-3-(羟基甲基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(36mg，0.16mmol)中加入氧化铝(0.34g,3.3mmol)然后加入氯铬酸吡啶鎓(0.17g,0.78mmol)。混合物搅拌过夜，然后通过硅藻土过滤并且在硅胶上浓缩，使用(4g柱，0至80％EtOAc在CH2Cl2中，15min)纯化，得到28mg(78％)的7-(氯甲基)-5-氧代-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲醛，为无色固体。
步骤3：(E)-3-[7-(氯甲基)-5-氧代-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基]-2-氰基-丙-2-烯 酸酯。
向7-(氯甲基)-5-氧代-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲醛(80mg，0.35mmol)和氰基乙酸乙酯(40mg，0.35mmol)在5mLCH2Cl2中的溶液中加入1滴哌啶，导致浅黄色颜色。在2h之后，混合物在硅胶上浓缩，用于使用(4g柱，0至40％EtOAc在CH2Cl2中，15min)纯化，得到66mg(58％)的(E)-3-[7-(氯甲基)-5-氧代-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基]-2-氰基-丙-2-烯酸乙酯，为黄色固体。
步骤4：2-[7-(氯甲基)-5-氧代-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基]-1-氰基-环丙烷甲酸 乙酯。
在室温，向碘化三甲基亚砜(69mg，0.31mmol)在1mLDMSO中的溶液中加入氢化钠(60％分散液，在石蜡液体中，12mg，0.31mmol)。将混合物搅拌5min，期间快速地逐滴加入在1mLDMSO中的(E)-3-[7-(氯甲基)-5-氧代-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基]-2-氰基-丙-2-烯酸乙酯(66mg，0.20mmol)，导致深橙色颜色。将混合物搅拌1h，然后分配在EtOAc和水之间。分离各个相并且水相用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在二氧化硅上浓缩，用于使用(12g柱，0至80％EtOAc在CH2Cl2中，15min)纯化，得到14mg(20％)的2-[7-(氯甲基)-5-氧代-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基]-1-氰基-环丙烷甲酸乙酯，为单个非对映异构体。
步骤5：2-[7-(氯甲基)-5-氧代-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基]-1-(羟基甲基)环丙烷 甲腈。
在0℃，向2-[7-(氯甲基)-5-氧代-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基]-1-氰基-环丙烷甲酸乙酯(14mg，0.04mmol)在2mLMeOH中的溶液中分批加入硼氢化钠(22mg，0.58mmol)。将混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物浓缩，然后分配在CH2Cl2和1NHCl(aq)之间。分离各个相，并且水相用CH2Cl2萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。重复上述过程(3mLMeOH和40mgNaBH4在室温加入)以实现完全转化。如之前处理并在硅胶上浓缩，用于使用(4g柱，0至100％EtOAc在CH2Cl2中，15min)纯化，得到11mg(90％)的2-[7-(氯甲基)-5-氧代-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基]-1-(羟基甲基)环丙烷甲腈，为无色固体。
步骤6：2-[7-[(N-乙基-4-氟-苯胺基)甲基]-5-氧代-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基]- 1-(羟基甲基)环丙烷甲腈。
将N-乙基-4-氟-苯胺(8mg，0.06mmol)和2-[7-(氯甲基)-5-氧代-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基]-1-(羟基甲基)环丙烷甲腈(11mg，0.04mmol)在2mL乙腈中的混合物搅拌3天。混合物在二氧化硅上浓缩，用于使用(4g柱，0至100％EtOAc在CH2Cl2中，15min)纯化，得到7mg(47％)的2-[7-[(N-乙基-4-氟-苯胺基)甲基]-5-氧代-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基]-1-(羟基甲基)环丙烷甲腈，为无色固体。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ6.93(m,2H),6.7(s,1H),6.61(m,2H),6.25(s,1H),4.33(s,2H),4.16(m,2H),3.48(m,2H),3.32(d,J＝11.2Hz,1H),3.25(ddd,J＝8.5,7.1,1.5Hz,1H),1.76(m,1H),1.55(dd,J＝8.3,6.3Hz,1H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)。MSm/z399.13(M+H)。
实施例222：7-[[5-氯-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-3-(2-羟基-1-甲基-乙 基)-2-甲基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
步骤1：2-甲基-3-氧代戊酸甲酯。
向3-氧代戊酸甲酯(10g,76.8mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入碳酸钾(21g,152mmol)和碘甲烷(12g,84.5mmol)。所得混合物在70℃搅拌5h，然后冷却至室温。混合物在真空浓缩，得到2-甲基-3-氧代戊酸甲酯，为黄色油状物(12g,粗品)。
步骤2：4-溴-2-甲基-3-氧代戊酸甲酯。
向2-甲基-3-氧代戊酸甲酯(9.00g,62.4mmol)在氯仿(25mL,310mmol)中的溶液中加入Br2(12g,75.1mmol)。所得溶液在25℃搅拌12h，然后在真空浓缩，得到4-溴-2-甲基-3-氧代戊酸甲酯(13g,93％)，为黄色油状物。
步骤3：2-(2-氨基-5-甲基-1,3-噻唑-4-基)戊酸乙酯。
向4-溴-2-甲基-3-氧代戊酸甲酯(10g,44.8mmol)在乙醇(100mL,1.72mol)中的溶液中加入硫脲(4.8g,63.1mmol)。所得溶液在110℃搅拌12h。反应混合物冷却至室温然后在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱的硅胶上的急骤色谱纯化，得到2-(2-氨基-5-甲基-1,3-噻唑-4-基)戊酸乙酯(8g,83％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：M+H+＝215.1.
步骤4：2-[7-(氯甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基]丙酸 乙酯。
向2-(2-氨基-5-甲基-1,3-噻唑-4-基)丙酸乙酯(10g,46.7mmol)在多磷酸(54g,469mmol)中的溶液中加入4-氯-3-氧代丁酸乙酯(6.6g,40.1mmol)。所得溶液在110℃搅拌1h然后冷却至室温。溶液的pH利用碳酸钠(5％)调节至7。所得溶液用乙酸乙酯萃取并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱的硅胶上的急骤色谱纯化，得到2-[7-(氯甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基]丙酸乙酯，为褐色固体(13g,88％)。LCMS(ESI)：M+H+＝315.0。
步骤5：2-(7-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-2-甲基-5-氧代-5H[1, 3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)丙酸乙酯。
向2-[7-(氯甲基)-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基]丙酸乙酯(2g,6.35mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中加入5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(1.1g,6.45mmol)、碘化钾(1.06g,6.39mmol)和碳酸钾(2.2g,15.9mmol)。所得混合物在90℃搅拌2h，冷却至室温并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/4)洗脱的硅胶上的色谱纯化，得到2-(7-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)丙酸乙酯(2.9g,粗品)，为褐色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝449.0。
步骤6：7-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-3-(1-羟基丙烷-2-基)-2- 甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
在0℃向2-(7-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)丙酸甲酯(60mg，0.14mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中加入DIBAL-H(40mg，0.28mmol)。所得溶液在25℃搅拌12h，然后反应通过水猝灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取并在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/乙酸乙酯(2/1)洗脱的硅胶上的色谱纯化，得到7-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-3-(1-羟基丙烷-2-基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(28.7mg，51％)，为浅黄色油状物。LCMS(ESI)：M+H+＝407.1；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.60(s,1H),5.68(s,1H),5.27(s,2H),3.94-3.90(m,2H),2.43(s,3H),1.74(m,1H),1.38-1.37(m,3H)。
实施例240：7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-5- 基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
步骤1.7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧 啶-3-甲酸甲酯。
在N2下，将Pd[dppf]Cl2(108mg，0.15mmol)加入到7-(氯甲基)-2-甲基-5-氧代-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(400mg，1.47mmol)、[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]硼酸(457mg，2.20mmol)和K2CO3(405mg，2.93mmol)在1,4-二烷/水(9mL,10:1)中的溶液中。将混合物在90℃搅拌20h。反应混合物通过硅藻土过滤并用EtOAc洗涤。粗制产物吸附在硅藻土上并通过急骤色(0-60％EtOAc/庚烷梯度)纯化，得到7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-5-氧代-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酸甲酯，为橙色固体(409mg，70％)。LCMS(ESI)：M+H+＝401.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(q,J＝8.1Hz,2H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),6.18(s,1H),4.03(s,2H),3.84(s,3H),2.38(s,3H)。
步骤2.7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-5-氧代-噻唑并[3,2-a]嘧 啶-3-甲酸。
将7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-5-氧代-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(365mg，0.91mmol)溶解在THF(9mL)中并加入LiOH2M(4.5mL,9.12mmol)。将混合物在60℃搅拌6h。混合物用DCM(3x20mL)萃取。水层用1NHCl酸化并用DCM(4x20mL)萃取。有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-5-氧代-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酸，为粗制米黄色固体(186mg，53％)。LCMS(ESI)：M+H+＝387.1。
步骤3.7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-5-氧代-噻唑并[3,2-a]嘧 啶-3-甲酰胺。
在0℃将草酰氯(42μL,0.47mmol)加入到7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-5-氧代-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酸(90mg，0.23mmol)和DMF(2μL,0.02mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中。混合物在室温搅拌30min，然后反应混合物浓缩至干。将溶剂变换为THF(0.6mL)并在0℃加入氨水在1,4-二烷(0.5mol/L,4mL,1.86mmol)中的溶液。混合物在室温搅拌30min。反应分配在水/DCM之中并用DCM(3x10mL)萃取。有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-5-氧代-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺，为粗制浅黄色固体(73mg，81％)。LCMS(ESI)：M+H+＝386.2。
步骤4.7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)噻 唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
将在N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(1.9mL,14.2mmol)中的7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-5-氧代-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(73mg，0.19mmol)在100℃搅拌4h。将混合物浓缩，用乙酸(1.9mL,32.7mmol)和肼(120μL,3.78mmol)处理，并在100℃搅拌2h。反应混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，并冻干，得到7-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为米黄色固体(19mg，25％)。LCMS(ESI)：M+H+＝410.1；1HNMR(～2:1三唑互变异构体比率，*表示较小的互变异构体峰，400MHz,DMSO-d6)δ14.19(s,1H),8.52(s,1H),7.79–7.65(m,2H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),6.13*(s,0.3H),6.04(s,0.7H),4.02(s,2H),2.33*(s,1H),2.18(s,2H)。
实施例244：3-乙酰基-7-[[5-氯-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-甲氧基-噻唑 并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
步骤1：5-甲氧基噻唑-2-胺。
在0℃向5-溴-1,3-噻唑-2-胺氢溴酸盐(26g,100mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中逐滴加入在40mL甲醇中的甲醇钠(12g,222mmol)。所得溶液在室温搅拌1h并且反应用乙酸乙酯稀释。将固体滤出并且将滤液在真空浓缩，得到5-甲氧基-1,3-噻唑-2-胺(6.5g,粗品)，为黄褐色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝131.0。
步骤2：2-(5-甲氧基噻唑-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮。
向5-甲氧基-1,3-噻唑-2-胺(6.50g,粗品)在乙腈(100mL)中的溶液中加入1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸乙酯(10.9g,49.9mmol)。所得溶液在50℃搅拌过夜，然后在真空浓缩。残余物通过利用二氯甲烷/石油醚(3/1)洗脱的硅胶上的色谱纯化，得到2-(5-甲氧基-1,3-噻唑-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(5g,38％)，为浅褐色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝261.0。
步骤3：2-(4-氯-5-甲氧基噻唑-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮。
将2-(5-甲氧基-1,3-噻唑-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(4.00g,15.4mmol)在乙腈(100mL)中的溶液用N-氯代琥珀酰亚胺(2.16g,16.2mmol)处理，然后在90℃搅拌2h。所得混合物在真空浓缩，得到2-(4-氯-5-甲氧基-1,3-噻唑-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(4.6g,粗品)，为橙色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝295.0。
步骤4：4-氯-5-甲氧基噻唑-2-胺。
向2-(4-氯-5-甲氧基-1,3-噻唑-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(4.6g,15.6mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入NH2NH2·H2O(15mL,308mmol)。所得溶液在室温搅拌4h。将固体滤出并将滤液在真空浓缩，得到4-氯-5-甲氧基-1,3-噻唑-2-胺(2g,78％)，为浅褐色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝165.0。
步骤5：3-氯-7-(氯甲基)-2-甲氧基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向4-氯-5-甲氧基-1,3-噻唑-2-胺(2.00g,12.1mmol)在PPA(30g,260mmol)中的溶液中加入4-氯-3-氧代丁酸乙酯(6.00g,36.4mmol)。所得溶液在60℃搅拌2h然后用水/冰猝灭。所得溶液利用二氯甲烷萃取并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱的硅胶上的急骤色谱纯化，得到3-氯-7-(氯甲基)-2-甲氧基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(1.5g,47％)，为浅褐色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝265.0。
步骤6：3-氯-7-((5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-甲氧基-5H-噻唑 并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向3-氯-7-(氯甲基)-2-甲氧基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(100mg，0.38mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中加入5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(78mg，0.46mmol)和碳酸钾(104mg，0.75mmol)。所得溶液在80℃搅拌2h，然后在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/2)的制备型TLC纯化，得到3-氯-7-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-2-甲氧基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(24.4mg，16％)，为白色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝399.9；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.58(s,1H),5.73(s,1H),5.23(s,2H),4.02(s,3H)。
步骤7：7-((5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-(1-乙氧基乙烯基)-2- 甲氧基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向3-氯-7-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-2-甲氧基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(300mg，0.752mmol)在1,4-二烷(8mL)中的溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(543mg，1.504mmol),DIEA(194mg，1.50mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(106mg，0.151mmol)。所得溶液在80℃搅拌过夜然后在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的制备型TLC纯化，得到7-((5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲氧基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(180mg，55％)，为浅黄色油状物。LCMS(ESI)：M+H+＝435.0。
步骤8：3-乙酰基-7-((5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-甲氧基-5H- 噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向7-((5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲氧基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(180mg，0.414mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入氯化氢在1,4-二烷(0.5mL,饱和)中的溶液。所得溶液在室温搅拌30分钟然后在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/1)的制备型TLC纯化，得到3-乙酰基-7-((5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-甲氧基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(64.7mg，38％)，为白色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝407.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.58(s,1H),5.81(s,1H),5.27(s,2H),4.05(s,3H),2.50(s,3H)。
实施例250：7-[[5-氯-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-3-丙酰基-2-(三氟甲基) 噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
步骤1：2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯。
向2-氨基-1,3-噻唑-4-甲酸酯(20g,126mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.54g,12.6mmol)在二氯甲烷/四氢呋喃(200mL/200mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(33g,151mmol)。所得溶液在室温搅拌12h，然后在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/2)的色谱纯化，得到2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(28g,86％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝259.0。
步骤2：2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸。
向2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(28g,108mmol)在四氢呋喃(300mL)中的溶液中加入氢氧化锂(10.4g,433mmol)在水(150mL)中的溶液。所得混合物在室温搅拌12h。溶液的pH利用盐酸(2mol/L)调节至4。固体通过过滤收集，得到2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸(20g,76％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝245.0。
步骤3：N-[4-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯。
向2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸(20.0g,81.9mmol)在二氯甲烷(400mL)中的混合物中加入甲氧基(甲基)胺盐酸盐(16.0g,164mmol)、HATU(37.4g,98.3mmol)和三乙胺(16.6g,164mmol)。所得混合物在室温搅拌4h。反应通过水猝灭，然后用乙酸乙酯萃取并在真空浓缩，得到N-[4-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯(20g,85％)，为浅红色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝288.0。
步骤4：N-(4-丙酰基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯。
在-70℃向N-[4-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯(5.00g,17.4mmol)在四氢呋喃(100mL,1.23mol)中的溶液中加入溴(乙基)镁(4.59mL,34.8mmol)。所得溶液在室温搅拌12h。反应用饱和NH4Cl水溶液(30mL)稀释，用乙酸乙酯萃取，并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱的硅胶上的急骤色谱纯化，得到N-(4-丙酰基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g,29％)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝257.0。
步骤5：1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)丙烷-1-酮。
向N-(4-丙酰基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g,5.07mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入三氟乙酸(24mL)。所得溶液在0℃搅拌2h，然后在真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中然后用碳酸氢钠(1mol/L)洗涤。有机层在真空浓缩，得到1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)丙烷-1-酮(750mg，90％)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝157.0。
步骤6：1-(2-氨基-5-碘-1,3-噻唑-4-基)丙烷-1-酮。
向1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)丙烷-1-酮(850mg，5.44mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入N-碘代-琥珀酰亚胺(1.35g,5.99mmol)。所得混合物在室温搅拌12h，然后在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱的硅胶上的急骤色谱纯化，得到1-(2-氨基-5-碘-1,3-噻唑-4-基)丙烷-1-酮(1g,65％)，为褐色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝283.0。
步骤7：2-(5-碘-4-丙酰基-1,3-噻唑-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮。
向1-(2-氨基-5-碘-1,3-噻唑-4-基)丙烷-1-酮(500mg，1.77mmol)和三乙胺(89.7mg，0.89mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸乙酯(777mg，3.54mmol)。所得混合物在40℃搅拌12h，并在真空浓缩。剩余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/2)洗脱的硅胶上的急骤色谱纯化，得到2-(5-碘-4-丙酰基-1,3-噻唑-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(450mg，62％)，为浅红色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝413.0。
步骤8：2-(5-碘-4-丙酰基-1,3-噻唑-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮。
向2-(5-碘-4-丙酰基-1,3-噻唑-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(450mg，1.09mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸乙酯(450mg，2.18mmol)和碘化铜(I)(416mg，2.18mmol)。所得混合物在80℃搅拌2h，然后在真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，并将固体滤出。所得溶液在真空浓缩，得到2-[4-丙酰基-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(230mg，59％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝355.0。
步骤9：1-[2-氨基-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-基]丙烷-1-酮。
向2-[4-丙酰基-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(230mg，0.65mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入一水合肼(0.31mL,6.38mmol)。所得溶液在室温搅拌30min。在浓缩之后，残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱的硅胶上的急骤色谱纯化，得到1-[2-氨基-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-基]丙烷-1-酮(60mg，41％)，为浅黄色油状物。LCMS(ESI)：M+H+＝225.0。
步骤10：7-(氯甲基)-3-丙酰基-2-(三氟甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5- 酮。
向1-[2-氨基-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-基]丙烷-1-酮(60mg，0.27mmol)在多磷酸(1g,8.69mmol)中的混合物中加入4-氯-3-氧代丁酸乙酯(220mg，1.34mmol)。所得混合物在130℃搅拌12h。然后反应通过水(25mL)猝灭，用乙酸乙酯萃取并在真空浓缩。剩余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/2)洗脱的硅胶上的急骤色谱纯化，得到7-(氯甲基)-3-丙酰基-2-(三氟甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(15mg，17％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝325.0。
步骤11：7-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-3-丙酰基-2-(三氟甲 基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向7-(氯甲基)-3-丙酰基-2-(三氟甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(15mg，0.05mmol)在乙腈(3mL,57.1mmol)中的混合物中加入碳酸钾(13mg，0.09mmol)和5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(10mg，0.06mmol)。所得混合物在80℃搅拌2h。在过滤和浓缩之后，残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/3)的色谱纯化，得到7-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-3-丙酰基-2-(三氟甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(4.5mg，21％)，为浅褐色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝459.0；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.60(s,1H),5.83(s,1H),5.31(s,2H),2.97-2.83(m,2H),1.29-1.25(m,3H)。
实施例251：2-[7-[(3,5-二氯吡唑-1-基)甲基]-2-甲基-5-氧代-噻唑并[3,2-a] 嘧啶-3-基]环丙烷甲腈。
步骤1：N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺。
在0℃将1H-吡唑(30g,440mmol)在四氢呋喃(500mL)中的溶液用氢化钠(26g,648mmol,60％)处理，然后在0℃搅拌1h。在0℃，逐滴加入N,N-二甲基氨磺酰氯(95g,661mmol)。所得溶液在室温搅拌另外的2h，然后通过水猝灭。所得溶液利用二氯甲烷萃取并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/6)洗脱的硅胶上的色谱纯化，得到N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺(58g,75％)，为无色油状物。LCMS(ESI)：M+H+＝175.0。
步骤2：5-氯-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺。
在-78℃，向N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺(37.2g,212mmol)在四氢呋喃(600mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(127mL,2.5mmol/L)。所得溶液在-78℃搅拌1h。在-78℃逐滴加入在四氢呋喃(400mL)中的六氯乙烷(75.4g,318mmol)。反应混合物允许温热至室温并在室温搅拌过夜。反应通过水猝灭，然后用二氯甲烷萃取并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/6)洗脱的硅胶上的色谱纯化，得到5-氯-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺，为红色油状物(39.5g,89％)。LCMS(ESI)：M+H+＝209.0。
步骤3：5-氯-1H-吡唑。
向5-氯-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺(30g,143mmol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液中加入三氟乙酸(45.7g,401mmol)。反应混合物在室温搅拌2h并通过水猝灭。溶液的pH利用饱和碳酸氢钠调节至8。所得溶液利用二氯甲烷萃取并在真空浓缩，得到5-氯-1H-吡唑，为淡红色固体(14g,95％)。LCMS(ESI)：M+H+＝103.0。
步骤4：5-氯-1-硝基-1H-吡唑
向5-氯-1H-吡唑(14g,136mmol)在乙酸/乙酸酐(36mL/92mL)中的溶液中加入发烟硝酸(36mL)。所得溶液在室温搅拌过夜，然后用水(500mL)稀释。固体通过过滤收集，得到5-氯-1-硝基-1H-吡唑，为黄色固体(7g,35％)。
步骤5：5-氯-3-硝基-1H-吡唑。
将5-氯-1-硝基-1H-吡唑(3g,20.3mmol)在茴香醚(53.6mL)中的溶液在130℃搅拌过夜。所得溶液用H2O:石油醚(1:1)稀释，然后用氢氧化钠(10％)萃取并且将水层合并。溶液的pH利用盐酸(3mol/L)调节至2。所得溶液用乙酸乙酯萃取并在真空浓缩，得到5-氯-3-硝基-1H-吡唑，为黄色固体(2.7g,90％)。
步骤6：3-溴-7-[(5-氯-3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并 [3,2-a]嘧啶-5-酮。
向3-溴-7-(氯甲基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(400mg，1.36mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中加入5-氯-3-硝基-1H-吡唑(211mg，1.43mmol)、KI(113mg，0.68mmol)和碳酸钾(565mg，4.09mmol)。所得溶液在80℃搅拌2h，冷却，用二氯甲烷萃取，然后在真空浓缩，得到3-溴-7-[(5-氯-3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为灰色固体(20mg，4％)。LCMS(ESI)：M+H+＝405.0。
步骤7：7-((3-氨基-5-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-溴-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a] 嘧啶-5-酮。
向3-溴-7-((5-氯-3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(30mg，0.066mmol)在乙醇/水(5mL/1mL)中的溶液中加入铁粉(29mg，0.52mmol)和氯化铵(35mg，0.660mmol)。反应混合物在80℃搅拌2h，冷却并用二氯甲烷萃取。合并的有机相在真空浓缩，得到7-((3-氨基-5-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-溴-2-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为灰色固体(10mg，4％)。LCMS(ESI)：M+H+＝375.0。
步骤8：3-溴-7-[(3,5-二氯-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2- a]嘧啶-5-酮。
向7-[(5-氨基-3-氯-1H-吡唑-1-基)甲基]-3-溴-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(1g,2.67mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入亚硝酸叔丁酯(495mg，4.80mmol)和氯化铜(I)(715mg，5.32mmol)。所得混合物在25℃搅拌1h，然后在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱的硅胶上的急骤色谱纯化，得到3-溴-7-[(3,5-二氯-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(200mg，19％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝395.0。
步骤9：2-[7-[(3,5-二氯-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并 [3,2-a]嘧啶-3-基]环丙烷-1-甲腈。
向3-溴-7-[(3,5-二氯-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(150mg，0.38mmol)在乙腈/水(4ml/0.4ml)中的溶液中加入2-(三氟-λ4-硼烷基)环丙烷-1-甲腈钾(263mg，1.52mmol)、碳酸钠(80mg，0.75mmol)和[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(27mg，0.037mmol)。所得溶液在90℃搅拌14h，然后在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱的硅胶上的急骤色谱纯化，得到外消旋产物(45mg，31％)。外消旋产物通过利用以下条件的手性HPLC分离(柱：Chiralpakic0.46*25cm，5um；流动相：100％MeOH-HPLC；流速：1mL/min；检测器：254nm)，得到标题化合物，为白色固体(13.3mg，9％)。保留时间：9.18min；LCMS(ESI)：M+H+＝381.0；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.25(s,1H),5.71(s,1H),5.14(s,2H),2.99-2.94(m,1H),2.39(s,3H),1.84-1.79(m,1H),1.69-1.66(m,1H),1.45-1.35(m1H)。
实施例258：7-[[5-氯-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-(二氟甲基)-N-乙基-5- 氧代-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
步骤1：2-氯-7-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-N-乙基-5-氧代-5H- [1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
向2-氯-7-(氯甲基)-N-乙基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(2g,6.53mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(872mg，5.11mmol),碘化钾(542mg，3.26mmol)和碳酸钾(1.8g,13mmol)。所得混合物在80℃搅拌1h并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱的硅胶上的急骤色谱纯化，得到2-氯-7-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-N-乙基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(1.1g,38％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝441.0。
步骤2：7-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-2-乙烯基-N-乙基-5-氧 代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
向2-氯-7-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-N-乙基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(500mg，1.14mmol)在1,4-二烷/水(15mL/1mL)中的溶液中加入2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(349mg，2.27mmol)、碳酸钠(238mg，2.25mmol)和[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(83mg，0.11mmol)。所得溶液在90℃搅拌14h然后在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱的硅胶上的急骤色谱纯化，得到7-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-2-乙烯基-N-乙基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺，为黄色固体(200mg，41％)。LCMS(ESI)：M+H+＝432.0。
步骤3：7-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-N-乙基-2-甲酰基-5-氧 代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
向7-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-2-乙烯基-N-乙基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(175mg，0.41mmol)在1,4-二烷/水(5mL/3mL)中的溶液中加入四氧化锇(1.03mg，0.004mmol)、N-甲基吗啉-N-氧化物(94.83mg，0.811mmol)和高碘酸钠(173mg，0.81mmol)。所得溶液在25℃搅拌14h并浓缩。剩余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/2)洗脱的硅胶上的急骤色谱纯化，得到7-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-N-乙基-2-甲酰基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg28％)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝456.0。
步骤4：7-((5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-(二氟甲基)-N-乙基-5- 氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
在0℃，向7-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-N-乙基-2-甲酰基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg，0.23mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(510mg，2.31mmol)。所得溶液在25℃搅拌14h，然后通过水猝灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取并在真空浓缩，得到7-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-2-(二氟甲基)-N-乙基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-甲酰胺，为白色固体(21.2mg，20％)。LCMS(ESI)：M+H+＝456.0；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.10-6.83(m,1H),6.59(s,1H),6.37(s,1H),5.80(s,1H),5.30(s,2H),3.54-3.47(m,2H),1.28-1.25(m,3H)。
实施例266和267：2-[2-氯-7-[[5-氯-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-5-氧代-噻 唑并[3,2-a]嘧啶-3-基]环丙烷甲腈(顺式对映异构体)。
步骤1：N-(4-溴-5-氯-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃，向N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5g,17.9mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中逐滴加入LDA(29.4ml,2mol/L)，并将所得混合物在-78℃搅拌1h。然后在-78℃将混合物加入到六氯乙烷(14g,59.1mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中。反应在室温搅拌另外的15h。反应通过水猝灭，然后用二氯甲烷萃取并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/9)洗脱的硅胶上的急骤色谱纯化，得到N-(4-溴-5-氯-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4.07g,72％)，为褐色油状物。LCMS(ESI)：M+H+＝313.0。
步骤2：4-溴-5-氯-1,3-噻唑-2-胺。
向N-(4-溴-5-氯-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4.07g,13.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(29.7g,260mmol)，并将反应在室温搅拌15h。溶液的pH用饱和碳酸氢钠调节至7，然后用二氯甲烷萃取并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱的硅胶上的急骤色谱纯化，得到4-溴-5-氯-1,3-噻唑-2-胺(1.02g,37％)，为褐色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝213.0。
步骤3：3-溴-2-氯-7-(氯甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
向4-溴-5-氯-1,3-噻唑-2-胺(700mg，3.28mmol)在多磷酸(2.81g,24.4mmol)中的溶液中加入4-氯-3-氧代丁酸乙酯(1.08g,6.56mmol)。反应混合物在110℃搅拌1h并冷却至室温。然后反应通过水猝灭并且溶液的pH利用氢氧化钠(1mol/L)调节至7。所得溶液利用二氯甲烷萃取并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱的硅胶上的急骤色谱纯化，得到3-溴-2-氯-7-(氯甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(900mg，87％)，为褐色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝313.0。
步骤4：3-溴-2-氯-7-((5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮。
向3-溴-2-氯-7-(氯甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(500mg，1.59mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(327mg，1.92mmol)、碘化钾(133mg，0.80mmol)和碳酸钾(442mg，3.20mmol)。所得溶液在80℃搅拌2h并冷却。将固体滤掉并且将滤液在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/9)洗脱的硅胶上的急骤色谱纯化，得到3-溴-2-氯-7-(氯甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，为褐色固体(300mg，60％)。LCMS(ESI)：M+H+＝448.0。
步骤5：2-(2-氯-7-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-5-氧代-5H-[1, 3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-基)环丙烷-1-甲腈(对映异构体1)。
向3-溴-2-氯-7-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(100mg，0.22mmol)在1,4-二烷/水(3mL/0.3mL)中的溶液中加入2-(氰基)环丙基三氟硼酸钾(77.2mg，0.45mmol)、[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(16.3mg，0.022mmol)和磷酸钾(94.8mg，0.45mmol)。所得溶液在85℃搅拌14h并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱的硅胶上的急骤色谱纯化，得到外消旋产物(40mg，41％)。然后，外消旋产物在以下条件下利用手性HPLC分离(柱：PhenomenexLux5uCellulose-4,AXIA填充的250*21.2mm,5um；流动相：100％MeOH；流速：20mL/min；检测器：254nm/220nm)，得到两个对映异构体。对映异构体1(峰1,白色固体，7.5mg，8％)：保留时间：1.54min；LCMS(ESI)：M+H+＝434.0；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.59(s,1H),5.74(s,1H),5.24(s,2H),2.98-2.93(m,1H),1.88-1.82(m,2H),1.66-1.61(m,1H)。对映异构体2(峰2,6.1mg，6％)：保留时间：2.06min；LCMS(ESI)：M+H+＝434.0；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.59(s,1H),5.75(s,1H),5.24(s,2H),2.99-2.89(m,1H),1.88-1.82(m,2H),1.66-1.61(m,1H)。
以下实施例使用在恰当参考方法或实施例(参考方法或实施例)栏中描述的那些类似的方法制备。对于每个化合物获得满意的分析数据。
以下化合物使用与本文描述的那些类似的方法制备。对每一个化合物获得满意的分析数据。
应理解，本领域技术人员将能够使用本领域已知的方法连同本文描述的合成的通用方法制备本发明的化合物。
测定1：基于细胞的测定
将用四环素可诱导的hNR1和hNR2A稳定转染的HEK细胞接种到在包含7.5μgmL-1多西环素和500μM(+)-克他命的最低必需培养基(MEM；无L-)中的透明底部384孔多-D-赖氨酸包被板(2.5×104个细胞/孔)。将细胞在37℃在5％CO2中温育24h。为了测量胞质钙的变化，去除接种培养基并利用在Hanks平衡盐溶液(HBSS；w/o镁，包含1.8mM钙、0.65mgml-1丙磺舒和10μM(+)-克他命，pH7.15)中的1XBectonDickinson钙测定试剂盒试剂将细胞在37℃温育60min，然后允许在室温平衡30min。对于正变构调节剂(PAM)的浓度-效应曲线，通过向在HBSS中的不同孔中添加不同浓度(具有30μM甘氨酸和300nML-谷氨酸(EC30))构建。在10秒基线读数之后加入化合物并在5min时间期内测量相对荧光单位(RFU)的最大水平。相对于100μML-谷氨酸最大响应(100％)和0μML-谷氨酸(0％)缩放响应。对于达到最大响应平台的化合物提供EC50值，并且如果没有达到平台，则仅有max％(EC50(--))。
将四参数Hill方程拟合至个体浓度-效应曲线：
其中Y、S0、Sinf、AC50、n和c分别是效应、下渐近线(lower-asymptote)、上渐近线(upper-asymptote)、中点位置(mid-pointlocation)、斜率参数和浓度。
对于在此测定中测试的化合物的数据以下显示在表2中。
表2
对于此测定中测试的化合物的另外的数据显示在表3中。
表3
尽管本发明已经结合上文陈述的实施方案进行了描述，但是本发明的许多备选方案、改变和其他变形对于本领域普通技术人员来说将会是明显的。所有这样的备选方案、改变和变形意图落在本发明的实质和范围内。

Claims (64)

1.一种式(II)的化合物：
其中
Ra是C1-6烷基或C2-6烯基，其各自任选地被一个或多个Rb取代基取代；C2-6炔基；卤素；-C(O)Rc；-NRdRe；–C(O)NRdRe；-C(S)NRdRe；-C(＝N-OH)-C1-4烷基；-OC1-4烷基；-OC1-4卤代烷基；-SC1-4烷基；-SO2C1-4烷基；氰基；任选地被一个或多个Rf取代基取代的C3-6环烷基；或者苯基、单环杂芳基或杂环烷基环，各个环任选地被一个或多个Rg取代基取代；
其中各个Rb取代基独立地选自由以下组成的组：–OH、–C1-4烷氧基、-NRdRe、-C(O)NRdRe、-SC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、氰基、卤素、C3-6环烷基和单环杂芳基；
Rc是C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、C3-6环烷基或单环、碳连接的杂环烷基；
Rd是H或C1-4烷基；
Re是H；任选地被–CN、-CF3、-OH或单环杂环烷基取代的C1-4烷基；C3-6环烷基；-OH；或–OC1-4烷氧基；
或者Rd和Re与它们连接的氮一起形成杂环烷基，其任选地被C1-4烷基或-OH取代；
各个Rf取代基独立地选自由以下组成的组：任选地被–OH、氰基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；-OH；卤素；C1-4卤代烷基；-CONH2；和氰基；并且
各个Rg取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基、-CF3、卤素、-NH2、-OCH3、氰基和–OH；
R1选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、-OC1-4烷基、-OC1-4卤代烷基、氰基和–C(O)C1-4烷基；或者Ra和R1与它们连接的碳一起形成5至7元环，其任选地含有O或NH，并且任选地被一个或多个Rh取代基取代；
其中各个Rh取代基独立地是–C(O)NRiRj、氰基，或者是任选地被–OH、-OCH3、氰基或–C(O)NRiRj取代的C1-4烷基；或者连接至同一个碳的两个Rh基团和与它们连接的碳一起形成羰基或C3-6环烷基；
其中Ri和Rj各自独立地是H或C1-4烷基；
R2是-Rm、–ORm或-NRmRn；
其中Rm是芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个Rs取代基取代；
其中各个Rs取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基、C2-4烯基(任选地被卤素取代)、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-OH、C1-4卤代烷氧基、卤素、氰基、C3-6环烷基(任选地被–OH或卤素取代)、单环杂芳基、-NH2、-NO2、-NHSO2C1-4烷基和-SO2C1-4烷基；
Rn是H、C1-4卤代烷基或任选地被–OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
或者Rm和Rn与它们连接的氮一起形成吡咯烷或哌啶环，其任选地被C1-4烷基取代并且任选地稠合至苯基，其中所述苯基任选地被卤素取代；
R3是H或甲基；并且
R4是H或氟；
或其药用盐。
2.一种式(I)的化合物：
其中
Ra是任选地被一个或多个Rb取代基取代的C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；卤素；-C(O)Rc；-NRdRe；–C(O)NRdRe；-C(S)NRdRe；-C(＝N-OH)-C1-4烷基；-SO2C1-4烷基；氰基；任选地被一个或多个Rf取代基取代的C3-6环烷基；或苯基、单环杂芳基或杂环烷基环，各个环任选地被一个或多个Rg取代基取代；
其中各个Rb取代基独立地选自由以下组成的组：–OH、–C1-4烷氧基、-NRdRe、-C(O)NRdRe、-SC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、氰基、卤素和单环杂芳基；
Rc是C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、C3-6环烷基或单环、碳连接的杂环烷基；
Rd是H或C1-4烷基；
Re是H；任选地被–CN、-CF3、-OH或单环杂环烷基取代的C1-4烷基；C3-6环烷基；-OH；或–OC1-4烷氧基；
或者Rd和Re与它们连接的氮一起形成杂环烷基，其任选地被C1-4烷基或-OH取代；
各个Rf取代基独立地选自由以下组成的组：任选地被–OH、氰基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；-CONH2；和氰基；并且
各个Rg取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基、-CF3、卤素、-NH2、-OCH3、氰基和–OH；
R1选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基；或者Ra和R1与它们连接的碳一起形成5至7元环，其任选地含有O或NH，并且任选地被一个或多个Rh取代基取代；
其中各个Rh取代基独立地是–C(O)NRiRj、氰基，或者是任选地被–OH、-OCH3、氰基或–C(O)NRiRj取代的C1-4烷基；或者连接至同一个碳的两个Rh基团和与它们连接的碳一起形成羰基或C3-6环烷基；
其中Ri和Rj各自独立地是H或C1-4烷基；
R2是或-Rm、–ORm或-NRmRn；
其中Rm是芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个Rs取代基取代；
其中各个Rs取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-OH、C1-4卤代烷氧基、卤素、氰基、C3-6环烷基、-NHSO2C1-4烷基和-SO2C1-4烷基；
Rn是H、C1-4卤代烷基或任选地被–OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
或者Rm和Rn与它们连接的氮一起形成吡咯烷或哌啶环，其任选地被C1-4烷基取代并且任选地稠合至苯基，其中所述苯基任选地被卤素取代；
R3是H或甲基；并且
R4是H或氟；
或其药用盐。
3.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中Ra是任选地被一个或多个Rb取代基取代的C1-6烷基。
4.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Ra是任选地被一个或两个Rb取代基取代的C1-6烷基。
5.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Ra是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或异戊基，其各自任选地被一个或多个Rb取代基取代。
6.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中各个Rb独立地是–OH、甲氧基、乙氧基、-NRdRe、-C(O)NRdRe、硫代甲基、硫代乙基、甲磺酰基、乙磺酰基、氰基、氟、氯、溴、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、四唑基、唑基或噻唑基。
7.权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中各个Rb独立地是–OH、-C(O)NHCH3、-CF3、甲氧基、乙氧基、氟、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、-N(CH3)2、甲磺酰基、硫代甲基、氰基、吡唑基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-基、氮杂环丁烷基、3-羟基氮杂环丁烷基、吡咯烷基或羟基乙基氨基。
8.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中Ra是C1-6烯基或C1-6炔基。
9.权利要求1、2或8中任一项所述的化合物，其中Ra是乙烯基、异丙烯基或丙炔基。
10.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中Ra是卤素。
11.权利要求1、2或10中任一项所述的化合物，其中Ra是溴、氯、氟或碘。
12.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中Ra是-C(O)Rc；-NRdRe；–C(O)NRdRe；-C(S)NRdRe；-C(＝N-OH)-C1-4烷基；或-SO2C1-4烷基。
13.权利要求1或12中任一项所述的化合物，其中Rc是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。
14.权利要求1、2、12或13中任一项所述的化合物，其中Rc是乙基、环丙基、甲基、氧杂环丁烷基或三氟甲基。
15.权利要求1、2或12-14中任一项所述的化合物，其中Rd是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
16.权利要求1、2或12-15中任一项所述的化合物，其中Re是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、氰基甲基、三氟乙基、羟基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、羟基丙基、环丙基、羟基、甲氧基或氧杂环丁烷基甲基。
17.权利要求1、2或12-14中任一项所述的化合物，其中Rd和Re与它们连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-基，其各自任选地被C1-4烷基或–OH取代。
18.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中Ra是氰基。
19.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中Ra是任选地被一个或多个Rf取代基取代的C3-6环烷基。
20.权利要求1、2或19中任一项所述的化合物，其中Ra是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自任选地被一个或多个Rf取代基取代。
21.权利要求1、2、19或20中任一项所述的化合物，其中Ra是环丙基，其任选地被一个或多个Rf取代基取代。
22.权利要求1、2或19-21中任一项所述的化合物，其中各个Rf独立地是：甲基、乙基、丙基或异丙基，其各自任选地被–OH、氰基、甲氧基或乙氧基取代；C1-4氟烷基；-CONH2；或氰基。
23.权利要求1、2或19-22中任一项所述的化合物，其中各个Rf独立地是羟基甲基、甲基、氰基、三氟甲基、氰基甲基、甲氧基甲基、氟甲基、羟基甲基、1-羟基-1-甲基-乙基或-CONH2。
24.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中Ra是苯基、单环杂芳基或杂环烷基环，各个环任选地被一个或多个Rg取代基取代。
25.权利要求1、2或24中任一项所述的化合物，其中Ra是苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其各自任选地被一个或多个Rg取代基取代。
26.权利要求1、2或24-25中任一项所述的化合物，其中Ra任选地被一个或两个Rg取代基取代。
27.权利要求1、2或24-26中任一项所述的化合物，其中各个Rg独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、-CF3、氟、氯、-NH2、-OCH3、氰基或–OH。
28.权利要求1、2或24-27中任一项所述的化合物，其中各个Rg独立地是氟、甲基、-NH2、-CF3、氯、甲氧基或氰基。
29.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中Ra和R1与它们连接的碳一起形成5至7元环，其任选地含有O或NH，并且任选地被一个或多个Rh取代基取代。
30.权利要求1、2或29中任一项所述的化合物，其中Ra和R1与它们连接的碳一起形成环戊烯基、环己烯基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡咯基或四氢吡啶，其各自任选地被一个或多个Rh取代基取代。
31.权利要求1、2或29-30中任一项所述的化合物，其中各个Rh独立地是：甲基、乙基或丙基，其各自任选地被羟基、氰基、甲氧基或–C(O)N(CH3)2取代；-C(O)NRiRj；或氰基。
32.权利要求1、2或29-31中任一项所述的化合物，其中各个Rh独立地是羟基丙基、羟基乙基、羟基甲基、甲基、氰基、甲氧基甲基、-C(O)NH2或-CH2C(O)N(CH3)2。
33.权利要求1、2或29-30中任一项所述的化合物，其中连接至同一个碳的两个Rh基团与它们连接的碳一起形成环戊基或羰基。
34.权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中R1是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、氟甲基、氟甲基、三氟甲基、氟乙基、三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
35.权利要求1-28或34中任一项所述的化合物，其中R1是H、甲基、异丙基、三氟甲基或环丙基。
36.权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中R2是Rm。
37.权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中R2是–ORm。
38.权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中R2是-NRmRn。
39.权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中Rm是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、三唑基、咪唑基、呋喃基、唑基、异唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基或异喹啉基，其各自任选地被一个或多个Rs取代基取代。
40.权利要求1-39中任一项所述的化合物，其中Rm是苯基、萘基、吡啶基、吲唑基或异喹啉基，其各自任选地被一个或多个Rs取代基取代。
41.权利要求1-39中任一项所述的化合物，其中Rm是吡唑基，其任选地被一个或多个Rs取代基取代。
42.权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中Rm是苯基，其任选地被一个或多个Rs取代基取代。
43.权利要求1-42中任一项所述的化合物，其中Rm任选地被一个或两个Rs取代基取代。
44.权利要求1-43中任一项所述的化合物，其中各个Rs独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基甲基、羟基乙基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、碘、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-NHSO2C1-2烷基或-SO2C1-2烷基。
45.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中各个Rs独立地是氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、甲氧基、环丙基、-NHSO2CH3、氟乙基、乙基、丙基、二氟甲基、羟基甲基、氟甲基或甲磺酰基。
46.权利要求1-36或41中任一项所述的化合物，其中R2是Rm并且Rm是
其中X1、X2和X3中的至少一个是N，并且另外两个独立地是N、NRr、O、S或C-Rr；
Rp和Rr各自独立地是H；C1-4卤代烷基；任选地被-OH取代的C1-4烷基；卤素；氰基；或C3-6环烷基；并且
Rq是H或氟；
或者Rq和Rr与它们连接的碳一起形成苯基，其任选地被卤素取代。
47.权利要求46所述的化合物，其中X1和X2各自是N并且X3是C-Rr。
48.权利要求46所述的化合物，其中X2是N并且X1和X3各自独立地是C-Rr。
49.权利要求46所述的化合物，其中X1、X2和X3各自是N。
50.权利要求46-48中任一项所述的化合物，其中Rp和Rr各自独立地是H、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、三氟乙基、甲基、乙基、羟基甲基、羟基乙基、氯、氰基、环丙基、环丁基或环戊基。
51.权利要求46-50中任一项所述的化合物，其中Rp是三氟甲基、氯、甲基、羟基乙基、环丙基、氰基、二氟甲基或乙基。
52.权利要求46-48或50-51中任一项所述的化合物，其中Rr是乙基、三氟甲基、甲基、氯、H、羟基乙基、环丙基或氰基。
53.权利要求46-52中任一项所述的化合物，其中Rq是H或氟。
54.权利要求46-48或51中任一项所述的化合物，其中Rq和Rr与它们连接的碳一起形成苯基，其任选地被氟取代。
55.权利要求1-35或38-45中任一项(b)所述的化合物，其中Rn是H、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基或三氟乙基，或者是任选地被–OH、甲氧基或乙氧基取代的甲基或乙基。
56.权利要求1-35、38-45或55中任一项所述的化合物，其中Rn是H、甲基、乙基、氟乙基、二氟乙基或三氟乙基。
57.权利要求1-35或38-45中任一项所述的化合物，其中Rm和Rn与它们连接的氮一起形成二氢吲哚，其任选地被甲基或氟取代。
58.权利要求1-57中任一项所述的化合物，其中R3是H。
59.权利要求1-57中任一项所述的化合物，其中R3是甲基。
60.权利要求1-59中任一项所述的化合物，其中R4是H。
61.权利要求1-59中任一项所述的化合物，其中R4是氟。
62.选自由(a)表1或(b)表2中的化合物组成的组的化合物及其药用盐。
63.一种药物组合物，所述药物组合物包含：(a)有效量的至少一种权利要求1-62中任一项所述的化合物；和(b)药用载体。
64.一种治疗患有或被诊断有通过N2RA活性介导的疾病或医学病症的受试者的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的受试者施用有效量的至少一种权利要求1-62中任一项所述的化合物或权利要求63所述的药物组合物。
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