RU2679914C9

RU2679914C9 - Конденсированные трициклические производные имидазола в качестве модуляторов активности tnf

Info

Publication number: RU2679914C9
Application number: RU2016126974A
Authority: RU
Inventors: Рикки Питер Александер; Гарет Нил БРЕЙС; Джулиен Алистэр Браун; Марк Даниель КАЛМИАНО; Прафул Тулши ЧОВАТИЯ; Михаэль ДЕЛИНЬИ; Эллен Оливия Галлимор; Яг Паул ХЕР; Виктория Элизабет Джексон; Борис Кроплин; Малколм МАК-КОСС; Джоанна Рейчел Куинси; Йогеш Анил Сабнис; Доминик Луи Леон СВИННЕН; Чжаонин ЧЖУ; Уве ХАЙНЕЛЬТ; Фолькмар Венер
Original assignee: Юсб Байофарма Спрл
Priority date: 2013-12-09
Filing date: 2014-12-08
Publication date: 2019-03-19
Also published as: EP3080113B1; GB201321729D0; WO2015086526A1; JP6445560B2; US10087179B2; EP3080113A1; CA2931758C; BR112016012990A2; CA2931758A1; CN105814049A; JP2016539963A; RU2679914C1; RU2016126974A; ES2755335T3; US20160376268A1; CN105814049B

Abstract

Настоящее изобретение относится к новому конденсированному трициклическому производному имидазола формулы (IIA) или к его фармацевтически приемлемой соли, к фармацевтической композиции, содержащей данные соединения, к применению данных соединений и к способу лечения и/или предупреждения болезни Крона или ревматоидного артрита.В формуле (IIA) значения R, R, R, R, Y, Z такие, как определены в формуле изобретения. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 271 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к классу конденсированных трициклических производных имидазола и к их применению в терапии. Точнее, настоящее изобретение относится к фармакологически активным замещенным конденсированным производным имидазопиридина. В частности, настоящее изобретение относится к производным дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридина.

Эти соединения являются модуляторами передачи сигнала TNFα и поэтому полезны для применения в качестве фармацевтических средств, в особенности для лечения неблагоприятных воспалительных и аутоиммунных нарушений, неврологических и нейродегенеративных нарушений, боли и ноцицептивных нарушений, сердечно-сосудистых нарушений, метаболических нарушений, офтальмологических нарушений и онкологических нарушений.

TNFα является прототипическим представителем надсемейства белков фактора некроза опухоли (TNF), которые обладают общей основной функцией, регулированием жизнеспособности клеток и гибели клеток. Одной особенностью структуры, общей для всех известных представителей надсемейства TNF, является образование тримерных комплексов, которые связываются с конкретными рецепторами надсемейства TNF и активируют их. Например, TNFα существует в растворимой и трансмембранной формах и передает сигнал через два рецептора, известные как TNFR1 и TNFR2, в разные функциональные конечные точки.

В продаже уже имеются различные продукты, обеспечивающие модулирование активности TNFα. Все они утверждены к применению для лечения воспалительных и аутоиммунных нарушений, таких как ревматоидный артрит и болезнь Крона. Все в настоящее время утвержденные к применению продукты являются макромолекулярными и действуют путем ингибирования связывания TNFα человека с его рецептором. Типичные макромолекулярные ингибиторы TNFα включают антитела к TNFα и растворимые белки слияния рецептора TNFα. Примеры имеющихся в продаже антител к TNFα включают полные антитела человека, такие как адалимумаб (гумира®) и голимумаб (симпони®), химерные антитела, такие как инфликсимаб (ремикаде®), и пэгилированные фрагменты Fab', такие как цертолизумабпегол (цимзия®). Примером имеющегося в продаже растворимого белка слияния рецептора TNFα является этанерцепт (энбрел®).

Представители надсемейства TNF, включая сам TNFα, участвуют в различных физиологических и патологических функциях, которые предположительно играют роль в ряде патологических состояний, имеющих важное значение в медицине (см., например, M.G. Tansey & D.E. Szymkowski, Drug Discovery Today, 2009, 14, 1082-1088; и F.S. Carneiro et al., J. Sexual Medicine, 2010, 7, 3823-3834).

Поэтому соединения, предлагаемые настоящем изобретении, являющиеся активными модуляторами активности TNFα человека, полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечно-сосудистые нарушения; метаболические нарушения; офтальмологические нарушения; и онкологические нарушения.

Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть полезны для использования в качестве фармакологических стандартов при разработке новых биологических тестов и при поиске новых фармакологических средств. Так, в одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в качестве радиолигандов при анализах, предназначенных для обнаружения фармакологически активных соединений. В альтернативном варианте осуществления некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для присоединения к флуорофору с получением флуоресцентных конъюгатов, которые можно использовать при анализах (например, в исследование поляризации флуоресценции) для обнаружения фармакологически активных соединений.

В находящихся одновременно на рассмотрении заявках на международные патенты WO 2013/186229 (опубликована 19 декабря 2013 г.), WO 2014/009295 (опубликована 16 января 2014 г.) и WO 2014/009296 (также опубликована 16 января 2014 г.) описаны конденсированные производные имидазола, которые являются модуляторами активности TNFα человека.

Однако ни в одном документе предшествующего уровня техники, имеющемся в настоящее время, не раскрыт и не предложен именно такой структурный класс конденсированных производных имидазопиридина и их аналогов, как предлагаемый в настоящем изобретении.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно подавляют связывание флуоресцирующего конъюгата с TNFα при исследовании с помощью анализа поляризации флуоресценции, описанного в настоящем изобретении. В действительности, при исследовании с помощью этого, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают значением IC₅₀, равным 50 мкМ или менее, обычно равным 20 мкМ или менее, чаще равным 5 мкМ или менее, чаще равным 1 мкМ или менее, предпочтительно равным 500 нМ или менее, в идеальном случае равным 100 нМ или менее и более предпочтительно равным 20 нМ или менее (специалист в данной области техники должен понимать, что меньшее значение IC₅₀ характеризует более активное соединение).

Некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно подавляют активность TNFα в имеющихся в продаже полученных из HEK-293 клетках репортерной линии, известной как HEK-Blue™ CD40L. Клетки этой линии являются стабильными трансфектантами, экспрессирующими SEAP (секретируемая эмбриональная щелочная фосфатаза) при регулировании минимальным промотором IFNβ, слитым с 5 связывающими центрами NF-κВ. Секреция SEAP этими клетками с помощью TNFα стимулируется зависимым от концентрации образом. По данным биологического исследования HEK-293, также называющегося в настоящем изобретении исследованием репортерного гена, некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значением IC₅₀, равным 50 мкМ или менее, обычно равным 20 мкМ или менее, чаще равным 5 мкМ или менее, чаще равным 1 мкМ или менее, предпочтительно равным 500 нМ или менее, в идеальном случае равным 100 нМ или менее и более предпочтительно равным 20 нМ или менее (как и выше, специалист в данной области техники должен понимать, что меньшее значение IC₅₀ характеризует более активное соединение).

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или его глюкуронидному производному, или его совместному кристаллу:

в которой

Y обозначает С₃-С₇-циклоалкил, арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;

Z обозначает гетероатом, карбонил; -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)(N-R^d), -NC(O)R^d, -N(CO)-OR^d, -NS(O)₂R^d или -N(R^d); или необязательно замещенную линейную или разветвленную С₁-С₄-алкиленовую цепь;

R¹ и R² независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, -OR^a, -SR^a, -SOR^a, -SO₂R^a, -SF₅, -NR^bR^c, -NR^cCOR^d, -NR^cCO₂R^d, -NHCONR^bR^c, -NR^cSO₂R^e, -N(SO₂R^e)₂, -NHSO₂NR^bR^c, -COR^d, -CO₂R^d, -CONR^bR^c, -CON(OR^a)R^b, -SO₂NR^bR^c или -S(O)(N-R^d)R^a; или C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₃-С₇-циклоалкил, С₄-С₇-циклоалкенил, С₃-С₇-циклоалкил(C₁-С₆)алкил, арил, арил(C₁-С₆)алкил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкил(C₁-С₆)-алкил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил, С₄-С₉-гетеробициклоалкил, гетероарил, гетероарил(C₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(C₁-С₆)алкиларил-, гетероарил(С₃-С₇)гетероциклоалкил-, (С₃-С₇)циклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)-циклоалкил(C₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₄-С₇)циклоалкенилгетероарил-, (C₄-C₉)-бициклоалкилгетероарил-, (С₄-С₉)бициклоалкенилгетероарил-, (С₃-С₇)-гетероциклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(C₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)гетеробициклоалкилгетероарил-или (С₄-С₉)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;

R³ и R⁴ независимо обозначает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или -OR^a; или C₁-С₆-алкил, необязательно содержащий один или более заместителей; и

R^5a и R^5b независимо обозначают водород, гидроксигруппу, галоген, трифторметил, цианогруппу; или -NR^bR^c, -NR^cC(O)R^d, -(CO)NR^cR^d, -NHS(O)₂R^e, -S-R^a, -(SO)-R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)(N-R^d), -S(O)₂(N-R^d), -OR^a, -C(O)-OR^d, -O(CO)-R^d; C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкинил, гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или R^5a и R^5b, если они взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил, тиокарбонил или -C=N-OH; и R⁶ обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, трифторметил, цианогруппу; или -NR^bR^c, -NR^cC(O)R^d, -(CO)NR^cR^d, -NHS(O)₂R^e, -S-R^a, -(SO)-R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)(N-R^d), -S(O)₂(N-R^d), -OR^a, -C(O)-OR^d или -O(CO)-R^d; C₁-C₆-алкил, С₂-С₆-алкинил, гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или R⁶ и Y вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С₃-С₇-циклоалкил или С₃-С₇-гетероциклоалкил, необязательно содержащий один или более заместителей; и

R^a обозначает C₁-C₆-алкил, арил, арил(C₁-C₆)алкил, С₃-С₇-циклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, гетероарил или гетероарил(C₁-C₆)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;

R^b и R^c независимо обозначают водород или трифторметил; или C₁-C₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, С₃-С₇-циклоалкил(C₁-С₆)алкил, арил, арил(C₁-C₆)-алкил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкил(C₁-С₆)алкил, гетероарил или гетероарил(C₁-С₆)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или

R^b и R^c вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, обозначают азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил, гомопиперазин-1-ил, (имино)(оксо)тиазинан-4-ил, (оксо)тиазинан-4-ил или (диоксо)тиазинан-4-ил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;

R^d обозначает водород; или C₁-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; и

R^e обозначает C₁-С₆-алкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), определенному выше, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или его глюкуронидному производному, или его совместному кристаллу, предназначенному для применения в терапии.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), определенному выше, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или его глюкуронидному производному, или его совместному кристаллу, предназначенному для применения для лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFα.

Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (I), определенного выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, применимого для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, офтальмологического нарушения или онкологического нарушения.

Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), определенное выше, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл, предназначенное для применения для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, офтальмологического нарушения или онкологического нарушения.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFα, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I), определенного выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или его глюкуронидного производного, или его совместного кристалла, в эффективном количестве.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, офтальмологического нарушения или онкологического нарушения, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I), определенного выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или его глюкуронидного производного, или его совместного кристалла, в эффективном количестве.

Если для любой группы, содержащейся в соединениях формулы (I), приведенной выше, указано, что она является необязательно замещенной, то эта группа может являться незамещенной или содержать один или более заместителей. Обычно такие группы являются незамещенными или содержат один или два заместителя.

Для применения в медицине соли соединений формулы (I) должны быть фармацевтически приемлемыми солями. Однако для получения соединений, применимых в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемых солей можно использовать другие соли. Стандартные принципы, лежащие в основе выбора и получения фармацевтически приемлемых солей описаны, например, в публикации Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed. P.H. Stahl & C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений, предназначенных для применения в настоящем изобретении, включают соли присоединения с кислотами, которые, например, можно приготовить путем смешивания раствора соединения, предназначенного для применения в настоящем изобретении, с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, если соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, содержат кислотный фрагмент, например, карбоксигруппу, то их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или магния; соли аммония; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например, четвертичные аммониевые соли, и соли меглумина.

В объем настоящего изобретения входят сольваты соединений формулы (I), приведенной выше. Такие сольваты можно получить с обычными органическими растворителями, например, углеводородными растворителями, такими как бензол или толуол; хлорированными растворителями, такими как хлороформ или дихлорметан; спиртовыми растворителями, такими как метанол, этанол или изопропанол; простыми эфирными растворителями, такими как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран; или сложноэфирными растворителями, такими как этилацетат. Альтернативно, сольваты соединений формулы (I) можно получить с водой и в этом случае они будут являться гидратами.

В объем настоящего изобретения также входят совместные кристаллы. Технический термин "совместный кристалл" используют для описания случая, когда нейтральные молекулярные компоненты содержатся в кристаллическом соединении при определенном стехиометрическом соотношении. Получение фармацевтических совместных кристаллов позволяет модифицировать кристаллическую форму активного фармацевтического ингредиента, что, в свою очередь, может изменить его физико-химические характеристики без ухудшения его необходимой биологической активности (см. публикацию Pharmaceutical Salts and Co-crystals, ed. J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012). Типичные примеры веществ, образующих совместные кристаллы, которые могут содержаться в совместном кристалле вместе с активным фармацевтическим ингредиентом, включают L-аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, глутаровую кислоту, мочевину и никотинамид.

В объем настоящего изобретения входят пролекарства соединений формулы (I), приведенной выше. Обычно такие пролекарства являются функциональными производными соединений формулы (I), которые in vivo легко превращаются в необходимое соединение формулы (I). Обычные методики выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в публикации Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Подходящие алкильные группы, которые могут содержаться в соединениях, применимых в настоящем изобретении, включают обладающие линейной и разветвленной цепью С₁-С₆-алкильные группы, например, C₁-С₄-алкильные группы. Типичные примеры включают метильную и этильную группы и обладающие линейной или разветвленной цепью пропильную, бутильную и пентильную группы. Предпочтительные алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, 2,2-диметилпропил и 3-метилбутил. Являющиеся производными выражения, такие как "C₁-С₆-алкоксигруппа", "C₁-С₆-алкилтиогруппа", "C₁-C₆-алкилсульфонил" и "С₁-С₆-алкиламиногруппа", образуются соответствующим образом.

Выражение "С₁-С₄-алкиленовая цепь" означает двухвалентную линейную или разветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры включают метилен, этилен, метилметилен, этилметилен и диметилметилен.

Подходящие С₂-С₆-алкенильные группы включают винил и аллил.

Подходящие С₂-С₆-алкинильные группы включают этинил, пропаргил и бутинил.

Термин "С₃-С₇-циклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, образованные из насыщенного моноциклического углеводорода, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие С₃-С₇-циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, бензоциклобутенил, циклопентил, инданил, циклогексил и циклогептил.

Термин "С₄-С₇-циклоалкенил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 4 до 7 атомов углерода, образованные из частично ненасыщенного моноциклического углеводорода. Подходящие С₄-С₇-циклоалкенильные группы включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил.

Термин "С₄-С₉-бициклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 4 до 9 атомов углерода, образованные из насыщенного бициклического углеводорода. Типичные бициклоалкильные группы включают бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[4.1.0]гептанил и бицикло[2.2.2]октанил.

Типичные (С₄-С₉)бициклоалкенильные группы включают бицикло[3.1.0]гексенил.

Термин "арил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные карбоциклические ароматические группы, образованные из одного ароматического кольца или нескольких конденсированных ароматических колец. Подходящие арильные группы включают фенил и нафтил, предпочтительно фенил.

Подходящие арил(С₁-С₆)алкильные группы включают бензил, фенилэтил, фенилпропил и нафтилметил.

Термин "С₃-С₇-гетероциклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает насыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие гетероциклоалкильные группы включают оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, пирролидинил, индолинил, изоиндолинил, оксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, имидазолидинил, тетрагидропиранил, хроманил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, гомопиперазинил, морфолинил, бензоксазинил, тиоморфолинил, азепанил, оксазепанил, диазепанил, тиадиазепанил и азоканил.

Термин "С₃-С₇-гетероциклоалкенил" при использовании в настоящем изобретении означает мононенасыщенные или полиненасыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие гетероциклоалкенильные группы включают тиазолинил, изотиазолинил, имидазолинил, дигидропиранил, дигидротиопиранил и 1,2,3,6-тетрагидропиридинил.

Термин "С₄-С₉-гетеробициклоалкил" при использовании в настоящем изобретении соответствует С₄-С₉-бициклоалкилу, в котором один или большее количество атомов углерода заменены одним или большим количеством гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота. Типичные гетеробициклоалкильные группы включают 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 6-азабицикло[3.2.0]гептанил, 3-азабицикло[3.1.1]-гептанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанил, хинуклидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло-[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил и 3,9-диазабицикло-[4.2.1]нонанил.

Термин "С₄-С₉-спирогетероциклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает насыщенные бициклические кольцевые системы, содержащие от 4 до 9 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, в которых два цикла соединены общим атомом. Подходящие спирогетероциклоалкильные группы включают 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]гептанил, 2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанил, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро-[3.5]нонанил и 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил.

Термин "гетероарил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные ароматические группы, содержащие по меньшей мере 5 атомов, образованные из одного кольца или множества конденсированных колец, в которых один или большее количество атомов углерода заменены одним или большим количеством гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота. Подходящие гетероарильные группы включают фурильную, бензофурильную, дибензофурильную, тиенильную, бензотиенильную, тиено[2,3-с]пиразолильную, тиено[3,4-b][1,4]диоксинильную, дибензотиенильную, пирролильную, индолильную, пирроло[2,3-b]пиридинильную, пирроло[3,2-с]пиридинильную, пирроло[3,4-b]пиридинильную, пиразолильную, пиразоло[1,5-а]пиридинильную, пиразоло[3,4-d]пиримидинильную, индазолильную, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолильную, оксазолильную, бензоксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, бензотиазолильную, изотиазолильную, имидазолильную, бензимидазолильную, имидазо[2,1-b]тиазолильную, имидазо[1,2-а]пиридинильную, имидазо[4,5-b]пиридинильную, пуринильную, имидазо[1,2-а]пиримидинильную, имидазо[1,2-а]пиразинильную, оксадиазолильную, тиадиазолильную, триазолильную, [1,2,4]триазоло[1,5-а]-пиримидинильную, бензотриазолильную, тетразолильную, пиридинильную, хинолинильную, изохинолинильную, нафтиридинильную, пиридазинильную, циннолинильную, фталазинильную, пиримидинильную, хиназолинильную, пиразинильную, хиноксалинильную, птеридинильную, триазинильную и хроменильную группы.

Термин "галоген" при использовании в настоящем изобретении включает атомы фтора, хлора, брома и йода, обычно фтора, хлора или брома.

Если соединения формулы (I) содержат один или большее количество асимметрических центров, то они могут существовать в виде соответствующих энантиомеров. Если соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, содержат два или большее количество асимметрических центров, то они также могут существовать в виде диастереоизомеров. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все такие энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси в любом соотношении, включая рацематы.

Формула (I) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные стереоизомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное. Кроме того, соединения формулы (I) могут существовать в виде таутомеров, например, таутомеров кетон (СН₂С=O)↔енол (СН=СНОН) или таутомеров амид (NHC=O)↔гидроксиимин (N=COH). Формула (I) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные таутомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное.

Следует понимать, что каждый отдельный атом, содержащийся в формуле (I), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, в действительности может содержаться в форме любого из его изотопов, встречающихся в природе, причем наиболее часто встречающийся изотоп (изотопы) является предпочтительным. Так, например, каждый отдельный атом водорода, содержащийся в формуле (I), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде атома ¹Н, ²Н (дейтерий) или ³Н (тритий), предпочтительно в виде ¹Н. Аналогичным образом, например, каждый отдельный атом углерода, содержащийся в формуле (I), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде атома ¹²С, ¹³С или ¹⁴С, предпочтительно в виде ¹²С.

Обычно Y обозначает С₃-С₇-циклоалкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Обычно Y обозначает арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

В первом варианте осуществления Y обозначает необязательно замещенный С₃-С₇-циклоалкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Y обозначает незамещенный С₃-С₇-циклоалкил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает монозамещенный С₃-С₇-циклоалкил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает дизамещенный С₃-С₇-циклоалкил.

Во втором варианте осуществления Y обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления Y обозначает незамещенный арил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает монозамещенный арил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает дизамещенный арил.

В третьем варианте осуществления Y обозначает необязательно замещенный С₃-С₇-гетероциклоалкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Y обозначает незамещенный С₃-С₇-гетероциклоалкил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает монозамещенный С₃-С₇-гетероциклоалкил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает дизамещенный С₃-С₇-гетероциклоалкил.

В четвертом варианте осуществления Y обозначает необязательно замещенный гетероарил. В одном воплощении этого варианта осуществления Y обозначает незамещенный гетероарил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает монозамещенный гетероарил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает дизамещенный гетероарил.

Предпочтительно, если Y обозначает бензоциклобутенил, фенил, тиенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил или пиразолил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Предпочтительно, если Y обозначает фенил, тиенил или тиазолил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Предпочтительно, если Y обозначает фенил, который необязательно может содержать один или более заместителей.

Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться во фрагменте Y, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C₁-С₆-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, С₁-С₆-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, C₁-С₆-алкилтиогруппу, C₁-С₆-алкилсульфинил, C₁-С₆-алкилсульфонил, (C₁-С₆)алкилсульфонилоксигруппу, аминогруппу, C₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(C₁-C₆)алкиламиногруппу, ариламиногруппу, С₂-С₆-алкилкарбониламиногруппу, C₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, формил, С₂-С₆-алкилкарбонил, С₃-С₆-циклоалкилкарбонил, С₃-С₆-гетероциклоалкилкарбонил, карбоксигруппу, С₂-С₆-алкоксикарбонил, аминокарбонил, C₁-С₆-алкиламинокарбонил, ди(C₁-C₆)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, С₁-С₆-алкиламиносульфонил и ди(C₁-С₆)алкиламиносульфонил.

Примеры предпочтительных заместителей для фрагмента Y включают фтор, хлор, бром, цианогруппу, нитрогруппу, метил, изопропил, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, метилсульфонил-оксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, фениламиногруппу, ацетиламиногруппу, метил-сульфониламиногруппу, формил, ацетил, циклопропилкарбонил, азетидинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинилкарбонил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.

Типичные примеры предпочтительных заместителей для фрагмента Y включают хлор, фтор, цианогруппу, метоксигруппу, метилсульфонил, трифторметоксигруппу и дифторметоксигруппу.

Типичные значения Y включают бензоциклобутенил, фенил, (метилсульфонил)фенил (включая 4-метилсульфонилфенил), бензонитрил (включая 2-бензонитрил, 3-бензонитрил и 4-бензонитрил), фторфенил (включая 2-фторфенил, 3-фторфенил и 4-фторфенил), хлорфенил (включая 2-хлорфенил, 3-хлорфенил и 4-хлорфенил), дифторфенил (включая 2,6-дифторфенил), (хлор)(фтор)фенил (включая 5-хлор-2-фторфенил и 2-хлор-5-фторфенил), дихлорфенил (включая 2,5-дихлорфенил и 2,6-дихлорфенил), метилфенил (включая 4-метилфенил), диметилфенил (включая 2,5-диметилфенил и 2,6-диметилфенил), (трифторметил)фенил [включая 2-(трифторметил)фенил], (хлор)(трифторметил)фенил [включая 5-хлор-2-(трифторметил)фенил], (метил-(трифторметил)фенил [включая 2-метил-5-(трифторметил)фенил], бис(трифторметил)фенил [включая 2,5-бис(трифторметил)фенил], метоксифенил (включая 2-метоксифенил), (дифторметокси)фенил [включая 2-(дифторметокси)фенил, 3-(дифторметокси)фенил и 4-(дифторметокси)фенил], (бис-(дифторметокси))фенил [включая 2,5-(бис-(дифторметокси))-фенил и включая 2,6-(бис-(дифторметокси))-фенил], (дифторметокси)(фтор)фенил [включая 2-(дифторметокси)-5-фторфенил, 2-(дифторметокси)-3-фторфенил, 2-(дифторметокси)-6-фторфенил 5-(дифторметокси)-2-фторфенил, 2-(дифторметокси)-4-фторфенил и 2-(дифторметокси)-5-фторфенил], (дифторметокси)(дифтор)фенил [(включая 2-дифторметокси-3,5-дифторфенил и 2-дифторметокси-4,5-дифторфенил)], (хлор)(дифторметокси)фенил [включая 2-хлор-5-(дифторметокси)фенил, 5-хлор-2-(дифторметокси)фенил, 5-хлор-3-(дифторметокси)фенил и 6-хлор-2-(дифторметокси)фенил], (циано)-(дифторметокси) [включая 6-циано-2-(дифторметокси)фенил] (трифторметокси)фенил [включая 2-(трифторметокси)фенил], метилсульфонилоксифенил], (хлор)(трифторметокси)фенил, [включая 3-хлор-6-трифторметоксифенил)], (амино)(хлор)фенил [включая 5-амино-2-хлорфенил)], метилтиенил [включая 3-метилтиен-2-ил], метилтиазолил [включая 2-метил-1,3-тиазол-4-ил и 4-метил-1,3-тиазол-4-ил], (хлор)тиазолил (включая 4-хлор-1,3-тиазолил), (хлор)(метил)тиазолил [включая 5-хлор-2-метил-1,3-тиазол-4-ил], диметилтиазолил [включая 2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил[, пиридинил [включая пиридин-3-ил и пиридин-4-ил], (метил)(трифторметил)тиазолил [включая 2-метил-4-трифторметил-1,3-тиазолил], (диметокси)пиримидинил [включая 4,6-диметоксипиридин-5-ил] и метокси)пиразинил (включая 5-метоксипиразинил).

Выбранные значения Y включают фенил, (метилсульфонил)фенил, бензонитрилхлорфенил, (хлор)(фтор)фенил, дихлорфенил, диметилфенил, (трифторметил)фенил, (дифторметокси)фенил, (бис-(дифторметокси))фенил (дифторметокси)(фтор)фенил, (дифторметокси)(циано)фенил, (дифторметокси)-(дифтор)фенил, (хлор)(дифторметокси)фенил, (хлор)(трифторметокси)фенил, (хлор)(метил)тиазолил, (хлор)тиазолил, (метил)(трифторметил)тиазолил, (диметокси)пиримидинил и (метокси)пиразинил. Дополнительное значение Y включает (метокси)фенил.

Наиболее предпочтительные значения Y включают (дифторметокси)фенил, (дифторметокси)(фтор)фенил, (хлор)(дифторметокси)фенил и (дифторметокси)-(циано)фенил, (метокси)фенил, (дифторметокси)(дифтор)фенил и (хлор)фенил.

Предпочтительные значения Y включают (дифторметокси)фенил, (дифторметокси)(фтор)фенил, (хлор)(дифторметокси)фенил и (дифторметокси)-(циано)фенил.

Иллюстративные значения Y включают 2-дифторметоксифенил, 2-дифторметокси-5-хлорфенил, 2-дифторметокси-6-хлорфенил, 2-дифторметокси-6-фторфенил и 2-дифторметокси-6-цианофенил, 2-метоксифенил, 3-хлорфенил, 2-дифторметокси-4,5-дифторфенил, 2-дифторметокси-5-фторфенил и 2)дифторметокси-4-фторфенил.

Конкретные значения Y включают 2-дифторметоксифенил, 2-дифторметокси-5-хлорфенил, 2-дифторметокси-6-хлорфенил, 2-дифторметокси-6-фторфенил и 2-дифторметокси-6-цианофенил.

В предпочтительном варианте осуществления Y обозначает 2-(дифторметокси)-фенил.

В другом предпочтительном варианте осуществления Y обозначает 2-дифторметокси-5-хлорфенил.

Обычно Z обозначает гетероатом; -S(O), -S(O)₂, -S(O)(N-R^d), -NC(O)R^d, -N(CO)-OR^d, -NS(O)₂R^d или -N(R^d); или необязательно замещенную линейную или разветвленную С₁-С₄-алкиленовую цепь.

Предпочтительно, если Z обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C₁-С₄-алкиленовую цепь.

В первом варианте осуществления Z обозначает гетероатом. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает кислород. Во втором воплощении этого варианта осуществления Z обозначает серу. Во втором варианте осуществления Z обозначает -S(O). В третьем варианте осуществления Z обозначает -S(O)₂. В четвертом варианте осуществления Z обозначает S(O)(N-R^d). В пятом варианте осуществления Z обозначает -NC(O)R^d. В шестом варианте осуществления Z обозначает -N(CO)-OR^d. В седьмом варианте осуществления Z обозначает -NS(O)₂R^d. В восьмом варианте осуществления Z обозначает -N(R^d).

В девятом варианте осуществления Z обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C₁-С₄-алкиленовую цепь. Типичные значения Z в этом варианте осуществления включают метилен (-СН₂-), (метил)метилен, этилен (-СН₂СН₂-), (этил)метилен, (диметил)-метилен, (метил)этилен, пропилен (-СН₂СН₂СН₂-), (пропил)метилен и (диметил)этилен и любая из этих цепей необязательно может содержать один или более заместителей. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает незамещенную линейную или разветвленную С₁-С₄-алкиленовую цепь. Во втором воплощении этого варианта осуществления Z обозначает монозамещенную линейную или разветвленную C₁-С₄-алкиленовую цепь. В третьем воплощении этого варианта осуществления Z обозначает дизамещенную линейную или разветвленную C₁-С₄-алкиленовую цепь.

В десятом варианте осуществления Z обозначает карбонил.

Примеры типичных заместителей алкиленовой цепи, которые могут содержаться в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, включают галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, C₁-С₆-алкоксигруппу, арил, -C(O)R^d, -CO₂R^d, -CONR^bR^c -S(O)(N-R^d)R^a и -SO₂NR^bR^c.

Предпочтительным значением Z является метилен.

Предпочтительно, если R¹ и R² независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, трифторметил; -S(O)₂(N-R^d), или -CO₂R^d; или С₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкинил, арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(C₁-С₆)алкиларил-, гетероарил-(С₃-С₇)-гетероциклоалкил-, (С₃-С₇)циклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)циклоалкил(C₁-С₆)-алкилгетероарил-, (С₄-С₇)циклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)-бициклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)-гетероциклоалкил(C₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С₄-С₉)-спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Обычно R² обозначает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или -OR^a; или С₁-С₆-алкил, необязательно содержащий один или более заместителей.

Обычно R³ обозначает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу; -OR^a, -SR^a, -SOR^a или -SO₂R^a; или C₁-С₆-алкил, необязательно содержащий один или более заместителей.

Обычно R³ обозначает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или -OR^a; или C₁-С₆-алкил, необязательно содержащий один или более заместителей.

Обычно R⁴ обозначает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу; -OR^a, -SR^a, -SOR^a или -SO₂R^a; или С₁-С₆-алкил, необязательно содержащий один или более заместителей.

Обычно R⁴ обозначает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или -OR^a; или C₁-C₆-алкил, необязательно содержащий один или более заместителей.

Обычно R^5a обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, цианогруппу, трифторметил; -NR^bR^c, -NR^cC(O)R^d, -(CO)NR^cR^d, -NHS(O)₂R^e, -S-R^a, -(SO)-R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)(N-R^d), -S(O)₂(N-R^d), -OR^a, -C(O)2R^d или -O(CO)-R^d -; или C₁-C₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Обычно R^5b обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, цианогруппу, трифторметил; -NR^bR^c, -NR^cC(O)R^d, -(CO)NR^cR^d, -NHS(O)₂R^e, -S-R^a, -(SO)-R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)(N-R^d), -S(O)₂(N-R^d), -OR^a, -C(O)₂R^d или -O(CO)-R^d -; или C₁-C₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Предпочтительно, если R^5a обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, цианогруппу, трифторметил; -NR^bR^c, -NR^cC(O)R^d, -(CO)NR^cR^d, -NHS(O)₂R^e, -S-R^a, -(SO)-R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)(N-R^d), -S(O)₂(N-R^d), -OR^a, -C(O)2R^d или -O(CO)-R^d-; или C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, арил, гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

R^5b обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, цианогруппу, или трифторметил; или C₁-С₆-алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Альтернативно, R^5a и R^5b, если они взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил, тиокарбонил, или -C=N-OH.

Обычно R⁶ обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, цианогруппу, трифторметил; -NR^bR^c, -NR^cC(O)R^d, -(CO)NR^cR^d, -NHS(O)₂R^e, -S-R^a, -(SO)-R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)(N-R^d), -S(O)₂(N-R^d), -OR^a, -C(O)2R^d или -O(CO)-R^d -; или C₁-С₆алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, арил, гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R¹, R², R³, R⁴ R^5a, R^5b и R⁶, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген-(C₁-С₆)алкил, цианогруппу, циано(C₁-С₆)алкил, нитрогруппу, нитро(C₁-С₆)алкил, C₁-C₆-алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, С₂-С₆-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(C₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкилоксигруппу, C₁-С₃-алкилендиоксигруппу, C₁-С₆-алкокси(C₁-С₆)алкил, C₁-C₆-алкилтиогруппу, C₁-С₆-алкилсульфинил, C₁-С₆-алкилсульфонил, (C₁-С₆)алкилсульфонил(C₁-С₆)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(C₁-С₆)-алкиламиногруппу, гидрокси(C₁-С₆)алкиламиногруппу, С₁-С₆-алкоксиаминогруппу, (С₁-С₆)алкокси-(С₁-С₆)алкиламиногруппу, [(С₁-С₆)-алкокси](гидрокси)(С₁-С₆)алкиламиногруппу, [(С₁-С₆)алкилтио](гидрокси)(С₁-С₆)алкиламиногруппу, N-[(C₁-С₆)алкил]-N-[гидрокси(C₁-С₆)алкил]аминогруппу, ди(С₁-С₆)алкиламино-(С₁-С₆)алкиламиногруппу, N-[ди(С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкил]-N-[гидрокси(C₁-С₆)алкил]аминогруппу, гидрокси(C₁-С₆)алкил(С₃-С₇)-циклоалкиламиногруппу, (гидрокси)[(С₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₆)-алкил]аминогруппу, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(C₁-С₆)алкиламиногруппу, оксо(С₃-С₇)гетероциклоалкил(C₁-С₆)алкиламиногруппу, (C₁-C₆)-алкилгетероариламиногруппу, гетероарил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, (С₁-С₆)-алкилгетероарил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, С₂-С₆-алкилкарбониламиногруппу, N-[(C₁-C₆)алкил]-N-[(С₂-С₆)алкилкарбонил]аминогруппу, (С₂-С₆)-алкилкарбониламино(C₁-С₆)алкил, С₃-С₆-алкенилкарбониламиногруппу, бис[(С₃-С₆)алкенилкарбонил]аминогруппу, N-[(C₁-С₆)алкил]-N-[(С₃-C₇)-циклоалкилкарбонил]аминогруппу, С₂-С₆-алкоксикарбониламиногруппу, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, С₁-С₆-алкиламинокарбониламиногруппу, C₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, N-[(C₁-С₆)алкил]-N-[(С₁-С₆)алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(C₁-С₆)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(C₁-С₆)алкил]-N-[карбокси(C₁-С₆)алкил]аминогруппу, карбокси(С₃-C₇)-циклоалкиламиногруппу, карбокси-(С₃-C₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, формил, С₂-С₆-алкилкарбонил, (С₃-С₇)циклоалкилкарбонил, фенилкарбонил, (С₂-С₆)алкилкарбонилокси(С₁-С₆)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил, морфолинил(С₁-С₆)алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, -(C₁-С₆)алкил-Ω, аминокарбонил, С₁-С₆-алкиламинокарбонил, гидрокси(С₁-С₆)алкиламинокарбонил, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил, аминокарбонил(C₁-С₆)алкил, аминосульфонил, ди(C₁-С₆)алкиламиносульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфоксиминил, [(С₁-С₆)алкил] [N-(C₁-С₆)алкил]-сульфоксиминил и гетероарил. Дополнительный пример заместителя включает С₃-C₇-циклоалкилсульфонил.

Выражение "изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент" означает любую функциональную группу, структура которой отличается от структуры фрагмента карбоновой кислоты, которую биологическая система распознает, как сходную с фрагментом карбоновой кислоты, и, таким образом, она способна имитировать фрагмент карбоновой кислоты или легко преобразовываться биологической системой во фрагмент карбоновой кислоты in vivo. Краткий обзор некоторых обычных изостеров карбоновых кислот приведен в публикации N.A. Meanwell в J. Med. Chem., 2011, 54, 2529-2591 (в частности, см. фиг. 25 и 26). Альтернативный изостер карбоновой кислоты описан в публикации N Pemberton et al. in ACS Med. Chem. Lett., 2012, 3, 574-578. Типичные примеры подходящих изостеров карбоновых кислот или пролекарственных фрагментов, представленных с помощью Ω, включают функциональные группы формул (i)-(xliii):

в которой

знак звездочки (*) обозначает положение присоединения к остальной части молекулы;

n равно 0, 1 или 2;

X обозначает кислород или серу;

R^f обозначает водород, C₁-С₆-алкил или -CH₂CH(OH)СН₂ОН;

R^g обозначает С₁-С₆-алкил, трифторметил, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃ или -CF₂CF₃;

R^h обозначает водород, цианогруппу или -CO₂R^d, где R^d является таким, как определено выше; и

R^j обозначает водород или галоген.

В одном варианте осуществления n равно 0. В другом варианте осуществления n равно 1. В другом варианте осуществления n равно 2.

В одном варианте осуществления X обозначает кислород. В другом варианте осуществления X обозначает серу.

В одном варианте осуществления R^f обозначает водород. В другом варианте осуществления R^f обозначает C₁-С₆-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R^f обозначает -СН₂СН(ОН)CH₂OH.

В одном варианте осуществления R^g обозначает C₁-С₆-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R^g обозначает трифторметил, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃ или -CF₂CF₃. В первом воплощении этого варианта осуществления R^g обозначает трифторметил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R^g обозначает -CH₂CH₂F. В третьем воплощении этого варианта осуществления R^g обозначает -CH₂CHF₂. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R^g обозначает -CH₂CF₃. В пятом воплощении этого варианта осуществления R^g обозначает -CF₂CF₃.

В одном варианте осуществления R^h обозначает водород. В другом варианте осуществления R^h обозначает цианогруппу. В другом варианте осуществления R^h обозначает -CO₂R^d, предпочтительно метоксикарбонил.

В одном варианте осуществления R^j обозначает водород. В другом варианте осуществления R^j обозначает галоген, предпочтительно хлор.

В выбранном варианте осуществления Ω обозначает тетразолил, предпочтительно присоединенный через атом С тетразолильный фрагмент формулы (xxiv) или (xxv), представленной выше, предпочтительно группу формулы (xxiv), представленной выше.

В другом варианте осуществления Ω обозначает C₁-С₆-алкилсульфониламинокарбонил, т.е. фрагмент формулы (iii), представленной выше, в которой R^g обозначает C₁-С₆-алкил.

В другом варианте осуществления Ω обозначает C₁-С₆-алкиламиносульфонил, т.е. фрагмент формулы (х), представленной выше, в которой R^g обозначает C₁-С₆-алкил.

В другом варианте осуществления Ω обозначает (C₁-С₆)алкилкарбониламиносульфонил, т.е. фрагмент формулы (v), представленной выше, в которой R^g обозначает C₁-С₆-алкил.

Примеры предпочтительных заместителей для R¹, R², R³, R⁴ R^5a, R^5b и R⁶ включают фтор, хлор, бром, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрогруппу, нитрометил, метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу, метоксиметил, метоксиэтил, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, гидроксиэтиламиногруппу, гидроксипропиламиногруппу, (гидрокси)(метил)пропиламиногруппу, метоксиаминогруппу, метоксиэтиламиногруппу, (гидрокси)(метокси)-(метил)пропиламиногруппу, (гидрокси)(метилтио)бутиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, диметиламиноэтиламиногруппу, (диметиламино)(метил)пропиламиногруппу, N-(диметиламиноэтил)-N-(гидроксиэтил)аминогруппу, гидроксиметилциклопентиламиногруппу, гидроксициклобутилметиламиногруппу, (циклопропил)(гидрокси)-пропиламиногруппу, морфолинилэтиламиногруппу, оксопирролидинилметиламиногруппу, этилоксадиазолиламиногруппу, метилтиадиазолиламиногруппу, тиазолилметиламиногруппу, тиазолилэтиламиногруппу, пиримидинилметиламиногруппу, метилпиразолилметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, N-ацетил-N-метиламиногруппу, N-изопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, ацетиламинометил, этиленкарбониламиногруппу, бис(этиленкарбонил)аминогруппу, N-циклопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метоксикарбонилэтиламиногруппу, этиламинокарбониламиногруппу, бутиламинокарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиметил)-N-метиламиногруппу, N-(карбоксиэтил)-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, изопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, фенилкарбонил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, гидроксиэтиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминокарбонилметил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метилсульфоксиминил, (метил)(N-метил)сульфоксиминил и триазолил. Дополнительные примеры предпочтительных заместителей включают циклопропилсульфонил и трет-бутоксигруппу.

Подходящие примеры предпочтительных заместителей для R¹, R², R³, R⁴ R^5a, R^5b и R⁶ включают фтор, гидроксигруппу, метилсульфонил, метил, трифторметил, изопропил, циклопропил, метоксигруппу, этоксикарбонил, метилсульфоксиминил, оксогруппу, карбоксигруппу, ацетил, хлор, гидроксиизопропил, фторизопропил, аминоизопропил, метилсульфонил, метилсульфинил, циклопропилсульфонил и трет-бутоксигруппу.

Типичные примеры предпочтительных заместителей для R¹, R², R³, R⁴ R^5a, R^5b и R⁶ включают фтор, гидроксигруппу, метилсульфонил, метил, трифторметил, изопропил, циклопропил, метоксигруппу, этоксикарбонил, метилсульфоксиминил, оксогруппу, карбоксигруппу и ацетил.

Обычно R¹ обозначает водород, галоген, цианогруппу или -CO₂R^d; или С₁-C₆-алкил, С₂-С₆-алкинил, арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, C₃-C₇-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(C₁-С₆)алкиларил-, гетероарил(С₃-С₇)гетероциклоалкил-, (С₃-С₇)циклоалкилгетероарил-, (C₃-C₇)-циклоалкил(C₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₄-С₉)циклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)-бициклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)-гетероциклоалкил(C₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С₄-С₉)-спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Предпочтительно, если R¹ обозначает галоген, цианогруппу или -CO₂R^d; или C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкинил, арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, C₃-C₇-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С₃-C₇)гетероциклоалкил-(C₁-С₆)алкиларил-, гетероарил(С₃-C₇)гетероциклоалкил-, (С₃-С₇)циклоалкилгетероарил-, (C₃-C₇)-циклоалкил(C₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₄-С₇)циклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)-бициклоалкилгетероарил-, (С₃-C₇)гетероциклоалкилгетероарил-, (C₃-C₇)-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С₄-С₉)-спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Обычно R¹ обозначает галоген или цианогруппу; или C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкинил, арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-C₇-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С₃-C₇)гетероциклоалкил(C₁-С₆)алкиларил-, гетероарил(С₃-C₇)-гетероциклоалкил-, (С₃-C₇)циклоалкилгетероарил-, (С₃-C₇)циклоалкил-(C₁-С₆)-алкилгетероарил-, (С₄-С₇)циклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)бициклоалкилгетероарил-, (С₃-C₇)гетероциклоалкилгетероарил-, (С₃-C₇)гетероциклоалкил(C₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₃-C₇)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)-гетеробициклоалкилгетероарил- или (С₄-С₉)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Чаще R¹ обозначает арил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С₃-С₇)-гетероциклоалкилгетероарил-, (С₄-С₉)гетеробициклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)-циклоалкилгетероарил-, или (С₄-С₉)бициклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Предпочтительно, если R¹ обозначает арил, гетероарил или (C₃-C₇)-гетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

В первом варианте осуществления R¹ обозначает водород.

Во втором варианте осуществления R¹ обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает бром.

В третьем варианте осуществления R¹ обозначает цианогруппу.

В четвертом варианте осуществления R¹ обозначает -CO₂R^d.

В пятом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный С₁-С₆-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный этил.

В шестом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный С₂-С₆-алкинил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный бутинил.

В седьмом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный фенил.

В восьмом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный С₃-С₇-гетероциклоалкил.

В девятом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный С₃-C₇-гетероциклоалкенил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пиридин-2(1Н)-он.

В десятом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный гетероарил. В некоторых воплощениях этого варианта осуществления R¹ обозначает бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей. В первом предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пиримидинил. Во втором предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пиридинил.

В одиннадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-С₇)-гетероциклоалкил(C₁-С₆)алкиларил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пирролидинилметилфенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пиперазинилметилфенил-.

В двенадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный гетероарил(С₃-С₇)-гетероциклоалкил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пиридинилпиперазинил-.

В тринадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-С₇)циклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразолил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклогексилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклопропилпиримидинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклобутилпиримидинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклопентилпиримидинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклогексилпиримидинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразинил-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклопропилпиридинил. В четырнадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₄-С₇)-циклоалкенилгетероарил-.

В пятнадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-С₇)-гетероциклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиридинил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиридинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиридинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный морфолинилпиридинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиридинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный диазепанилпиридинил-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный оксетанилпиримидинил-. В девятом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный азетидинилпиримидинил-. В десятом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный тетрагидрофуранилпиримидинил-. В одиннадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиримидинил-. В двенадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиримидинил-. В тринадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиримидинил-. В четырнадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиримидинил-. В пятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный морфолинилпиримидинил-. В шестнадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиримидинил-. В семнадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный азепанилпиримидинил-. В восемнадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный оксазепанилпиримидинил-. В девятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный диазепанилпиримидинил-. В двадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный тиадиазепанилпиримидинил-. В двадцать первом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный оксетанилпиридинил-. В двадцать втором воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиразинил-. В двадцать третьем воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиридинил. В двадцать четвертом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает тетрагидротиопиранилпиримидинил. В двадцать пятом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает (имино)(оксо)тиазинанилпиримидинил. В двадцать шестом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает (оксо)тиазинанилпиримидинил. В двадцать седьмом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает (диоксо)тиазинанилпиримидинил.

В шестнадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-С₇)-гетероциклоалкил(C₁-С₆)алкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный морфолинилметилтиенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный морфолинилэтилпиразолил-.

В семнадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-С₇)-гетероциклоалкенилгетероарил-.

В восемнадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₄-С₉)-гетеробициклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный 3-окса-8-азабицикло-[3.2.1]октанилпиримидинил. В третьем воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанилдиолпиримидинил. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанилдиолпиримидинил.

В девятнадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₄-С₉)-спирогетероциклоалкилгетероарил-.

В двадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-C₇)циклоалкил-(C₁-С₆)алкилгетероарил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклогексилметилпиримидинил-.

В двадцать первом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₄-С₉)-бициклоалкилгетероарил-. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный бицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил.

В двадцать втором варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₄-С₉)-бициклоалкенилгетероарил-.

Предпочтительно, если R¹ обозначает водород, бром, цианогруппу или -CO₂R^d; или этил, бутинил, фенил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 3,6-дигидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, циклогексилпиразолил, циклогексилпиридинил, циклопропилпиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклопентилпиримидинил, циклогексилпиримидинил, циклогексилпиразинил, циклогексилметилпиримидинил, циклогексенил пиридинил, циклопропилпиридинил, циклогексенилпиримидинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, бицикло[3.1.0]гексенилпиримидинил бицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, бицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, тетрагидропиранилпиридинил, тетрагидротиопиранилпиримидинил, пиперидинилпиридинил, пиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, диазепанилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, пирролидинилпиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, азепанилпиримидинил, оксазепанилпиримидинил, диазепанилпиримидинил, тиадиазепанилпиримидинил, оксетанилпиридинил, пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, 3-азабицикло[3.1.0]-гексанилпиридинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридазинил, 3-азабицикло-[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиридинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, 2-оксабицикло[2.2.2]-октанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]-нонанилпиримидинил, 5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, 5-азаспиро[2.4]-гептанилпиримидинил, 2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканилпиримидинил, 3,6-эпиминофуро[3.2-b]фуранилпиримидинил, (имино)(оксо)тиазинанилпиримидинил, (оксо)тиазинанилпиримидинил или (диоксо)тиазинанилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей. Кроме того, R¹ обозначает 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил или пиридин-2(1Н)-он и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Наиболее предпочтительно, если R¹ обозначает бром, цианогруппу, фенил, пиридинил, дигидропиридинил, пиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклопропилпиридинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, бицикло[3.1.0]гексенилпиримидинил, пиримидинил, тетрагидропиранилпиридинил, тетрагидротиопиранилпиримидинил, пиперазинилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, эпиминофуро[3.2-b]фуранилпиримидинил, (имино)(оксо)тиазинанилпиримидинил, (оксо)тиазинанил-пиримидинил, (диоксо)тиазинанилпиримидинил, циклопропилпиримидинил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил или пиридин-2(1Н)-он и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей. Предпочтительно, если R¹ обозначает бром, цианогруппу, фенил, пиридинил, дигидропиридинил, пиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклопропилпиридинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, бицикло[3.1.0]гексенилпиримидинил, пиримидинил, тетрагидропиранилпиридинил, тетрагидротиопиранилпиримидинил, пиперазинилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]-гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]-нонанилпиримидинил, эпиминофуро[3.2-b]фуранилпиримидинил, (имино)(оксо)-тиазинанилпиримидинил, (оксо)тиазинанилпиримидинил, (диоксо)тиазинанилпиримидинил или циклопропилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей. Кроме того, R¹ обозначает 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил или пиридин-2(1Н)-он и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Предпочтительно, если R¹ обозначает фенил, пиридинил, дигидропиридинил, пиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклопропилпиридинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, бицикло[3.1.0]-гексенилпиримидинил, пиримидинил, тетрагидропиранилпиридинил, тетрагидротиопиранилпиримидинил, пиперазинилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]-гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, эпиминофуро[3.2-b]фуранилпиримидинил, 2,5-диазабицикло-[2.2.1]гептанилпиримидинил или пиридин-2(1Н)-он и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Иллюстративно R¹ обозначает фенил, пиридинил, дигидропиридинил, пиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклопропилпиридинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, бицикло[3.1.0]гексенилпиримидинил, пиримидинил, тетрагидропиранилпиридинил, тетрагидротиопиранилпиримидинил, пиперазинилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]-октанилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, или эпиминофуро[3.2-b]фуранилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Типичные примеры необязательных заместителей для R¹ включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген(C₁-С₆)алкил, цианогруппу, циано(C₁-С₆)алкил, нитро(C₁-C₆)-алкил, C₁-С₆-алкил, трифторметил, трифторэтил, С₂-С₆-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(C₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкилоксигруппу, C₁-С₆-алкилтиогруппу, С₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил(С₁-С₆)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино-(C₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(C₁-C₆)алкиламиногруппу, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкиламиногруппу, N-[(С₁-С₆)-алкил]-N-[гидрокси(C₁-С₆)алкил]аминогруппу, (С₂-С₆)алкилкарбониламино(C₁-С₆)алкил, С₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[(С₁-С₆)-алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(C₁-С₆)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(C₁-С₆)алкил]-N-[карбокси(C₁-С₆)алкил]аминогруппу, карбокси(С₃-С₇)-циклоалкиламиногруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкил(C₁-С₆)алкиламиногруппу, формил, С₂-С₆-алкилкарбонил, (С₂-С₆)алкилкарбонилокси(С₁-С₆)алкил, карбоксигруппу, карбокси(C₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил, морфолинил(С₁-С₆)алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонилметилиденил, аминокарбонил, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфоксиминил, [(С₁-С₆)алкил][N-(С₁-С₆)-алкил]сульфоксиминил и гетероарил. Дополнительные примеры необязательных заместителей для R¹ включают дифторметил, C₁-С₆-алкилсульфинил и (С₃-С₇)-циклоалкилсульфонил.

Подходящие примеры необязательных заместителей для R¹ включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, трифторметил, C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу, С₂-С₆-алкилкарбонил, С₂-С₆-алкилоксикарбонил, (гидрокси)C₁-С₆-алкил, (С₃-С₇)-циклоалкил, С₁-С₆-алкилсульфонил, (C₁-С₆)алкилсульфонил(C₁-С₆)алкил, ди(C₁-С₆)алкиламинокарбонил, (C₁-С₆)алкилсульфоксиминил, оксогруппу, карбоксигруппу, дифторметил, C₁-С₆-алкилсульфинил и (С₃-С₇)-циклоалкилсульфонил. Подходящие примеры необязательных заместителей для R¹ включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, трифторметил, C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу, С₂-С₆-алкилкарбонил, С₂-С₆-алкилоксикарбонил, (гидрокси)C₁-С₆-алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, C₁-С₆-алкилсульфонил, (C₁-С₆)алкилсульфонил-(С₁-С₆)алкил, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил, (С₁-С₆)алкилсульфоксиминил, оксогруппу и карбоксигруппу.

Типичные примеры предпочтительных заместителей для R¹ включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, хлор, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрометил, метил, этил, изопропил, циклопропил, циклобутил, изопропилметил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилметил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, Н-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)-аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, аминосульфонил, метил-сульфоксиминил, (метил)(N-метил)сульфоксиминил и триазолил.

Подходящие конкретные примеры заместителей для R¹ включают хлор, фтор, метил, трифторметил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, метилсульфонил, оксогруппу, аминогруппу, ацетил, метоксикарбонил, метилсульфоксиминил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, фторизопропил, аминоизопропил дифторметил, метилсульфинил, трет-бутоксигруппу и циклопропилсульфонил.

Конкретные примеры заместителей для R¹ включают хлор, фтор, метил, трифторметил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, метилсульфонил, оксогруппу, аминогруппу, ацетил, метоксикарбонил, метилсульфоксиминил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.

В предпочтительном варианте осуществления R¹ замещен группой гидрокси(С₁-С₆)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ замещен группой гидроксиизопропил, предпочтительно 2-гидроксипроп-2-ил.

Во втором предпочтительном варианте осуществления R¹ замещен группой C₁-С₆-алкилсульфонил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ замещен группой метилсульфонил.

В третьем предпочтительном варианте осуществления, R¹ замещен группой (C₁-С₆)алкилсульфоксиминил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ замещен группой метилсульфоксиминил.

Выбранные значения R¹ включают водород, бром, цианогруппу, -CO₂R^d, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, гидроксибутинил, хлорфенил, гидроксифенил, метилсульфонилфенил, (метилсульфонил)метилфенил, (метилсульфонил)этилфенил, аминометилфенил, аминоизопропилфенил, ацетиламинометилфенил, ацетилфенил, метоксикарбонилфенил, аминокарбонилфенил, аминосульфонилфенил, ацетиламиносульфонилфенил, (ди-(трифторметил))(гидрокси)фенил, (метоксикарбонил)(метил)пирролидинил, хлорпиридинил, оксопиперидинил, этоксикарбонилпиперидинил, метилсульфонилпиперазинил, морфолинил, метилсульфонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, трет-бутоксикарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, метоксикарбонилметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, метилпиразолил, диметилпиразолил, (метил)[N-метил-N-(метилсульфонил)-амино]пиразолил, метилиндазолил, диметилизоксазолил, гидроксиизопропилтиазолил, метилимидазолил, диметилимидазолил, пиридинил, тетрагидропиранилпиридинил, фторпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (циано)(метил)пиридинил, диметилпиридинил, циклопропилпиридинил, трифторметилпиридинил, этенилпиридинил, гидроксиизопропилпиридинил, гидроксиметилпиридинил, метоксипиридинил, (метокси)(метил)пиридинил, изопропоксипиридинил, трифторэтоксипиридинил, (метил(трифторэтокси)пиридинил, метилсульфонилпиридинил, метилсульфонилметилпиридинил, оксопиридинил, (метил)(оксо) пиридинил, (диметил)(оксо)пиридинил, аминопиридинил, метиламинопиридинил, диметиламинопиридинил, метоксиэтиламинопиридинил, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминопиридинил, метилсульфониламинопиридинил, [бис-(метилсульфонил)амино]пиридинил, карбоксипиридинил, хинолинил, гидроксипиридазинил, пиримидинил, изопропилпиримидинил, фторизопропилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, метоксипиримидинил, карбоксициклобутилоксипиримидинил, метилтиопиримидинил, метилсульфонилпиримидинил, оксопиримидинил, аминопиримидинил, диметиламинопиримидинил, метоксиэтиламино-пиримидинил, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминопиримидинил, карбоксициклопентиламинопиримидинил, карбоксициклопропилметиламинопиримидинил, ацетоксиизопропилпиримидинил, этоксикарбонилэтилпиримидинил, гидроксипиразинил, гидроксиизопропилпиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, карбоксициклогексилпиразолил, карбоксициклогексилпиридинил, фторметилциклопропилпиримидинил, ацетиламинометилциклопропилпиримидинил, гидроксиметилпиримидинил, гидроксциклобутилпиримидинил, карбоксициклопентилпиримидинил, карбоксициклогексилпиримидинил, (карбокси)(метил)циклогексилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)циклогексилпиримидинил, карбоксиметилциклогексилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)циклогексилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)циклогексилпиримидинил, карбоксициклогексилпиразинил, карбоксициклогексилметилпиримидинил, карбоксициклогексенилпиридинил, карбоксициклогексенилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексенилпиримидинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексенилпиридинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонилбицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, карбоксибицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, карбоксибицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, гидроксипирролидинилпиридинил, гидрокситетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, ацетилпиперидинилпиридинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиридинил, [(карбокси)(метил)пиперидинил](фтор)пиридинил, [(карбокси)(метил)-пиперидинил](хлор)пиридинил, пиперазинилпиридинил, (метил)(пиперазинил)-пиридинил, цианоэтилпиперазинилпиридинил, трифторэтилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилэтилпиперазинилпиридинил, оксопиперазинилпиридинил, ацетилпиперазинилпиридинил, (трет-бутоксикарбонилпиперазинил)(метил)пиридинил, метилпиперазинилпиридил, карбоксиметилпиперазинилпиридинил, карбоксиэтилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилметилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилэтилпиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, (трет-бутоксикарбонил)-3,6-дигидропиридин, оксотиоморфолинилпиридинил, диоксотиоморфолинилпиридинил, оксодиазепанилпиридинил, фтороксетанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиримидинил, гидроксиазетидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)азетидинилпиримидинил, (гидрокси)(трифторметил)азетидинилпиримидинил, карбоксиазетидинилпиримидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)-азетидинилпиримидинил, тетразолилазетидинилпиримидинил, гидрокситетрагидрофуранилпиримидинил, гидроксипирролидинилпиримидинил, карбоксипирролидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пирролидинилпиримидинил, карбоксиметилпирролидинилпиримидинил, этоксикарбонилпирролидинилпиримидинил, фтортетрагидропиранилпиримидинил, гидрокситетрагидропиранилпиримидинил, (гидрокси)диоксидотетрагидротиопиранил)пиримидинил, пиперидинилпиримидинил, дифторпиперидинилпиримидинил, (циано)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(нитрометил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)-пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (гидроксиметил)(метил)пиперидинилпиримидинил, метилсульфонилпиперидинилпиримидинил, оксопиперидинилпиримидинил, (формил)(метил)пиперидинилпиримидинил, карбоксипиперидинилпиримидинил, (карбокси)(фтор)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(этил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)-(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метокси)пиперидинилпиримидинил, (амино)(карбокси)пиперидинилпиримидинил, карбоксиметилпиперидинилпиримидинил, метоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, этоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(фтор)пиперидинилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)-пиперидинилпиримидинил, (этил)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (изопропил)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)-(метил)пиперидинилпиримидинил, (н-бутоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (метокси)-(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метоксикарбонил)-пиперидинилпиримидинил, (метил-(морфолинилэтоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, этоксикарбонилметилпиперидинилпиримидинил, метилсульфониламинокарбонилпиперидинилпиримидинил, ацетилпиперидинилпиримидинил, ацетиламиносульфонилпиперидинилпиримидинил, метоксиаминокарбонилпиперидинилпиримидинил, тетразолилпиперидинилпиримидинил, гидроксиоксадиазолилпиперидинилпиримидинил, аминосульфонилпиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, метилсульфонилпиперазинилпиримидинил, оксопиперазинилпиримидинил, карбоксипиперазинилпиримидинил, карбоксиэтилпиперазинилпиримидинил, трет-бетоксикарбонилпиперазинилпиримидинил, тетразолилметилпиперазинилпиримидинил, триоксогексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, диметилморфолинилпиримидинил, гидроксиметилморфолинилпиримидинил, карбоксиморфолинилпиримидинил, (карбокси)(метил)морфолинилпиримидинил, карбоксиметилморфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, оксотиоморфолинилпиримидинил, диоксотиоморфолинилпиримидинил, карбоксиазепанилпиримидинил, карбоксиоксазепанилпиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил, (оксодиазепанил)(трифторметил)пиримидинил, (оксодиазепанил)(метокси)пиримидинил, (метил)(оксо)диазепанилпиримидинил, диоксотиадиазепанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиразинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиразинил, (этоксикарбонил)(метил)-пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, изопропилметилпиразолил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридазинил, карбокси-3-азабицикло-[3.1.0]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-2-окса-5-азабицикло-[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло-[4.1.0]гептанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло-[4.1.0]гептанилпиримидинил, (гидрокси)(метил)(оксо)-2-оксабицикло[2.2.2]-октанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, этоксикарбонилметилиденил-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло-[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-карбокси-8-азабицикло-[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-(диметиламинокарбонил)-8-азабицикло-[3.2.1]октанилпиримидинил,оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, карбокси-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]-нонанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.4]гептанилпиримидинил, карбокси-2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, (диоксо)(метил)-2,4,8-триазаспиро-[4.5]деканилпиримидинил, 3,6-эпиминофуро[3.2-b]фуранилпиримидинил метилсульфоксиминилфенил, (метил)циклобутилдиолпиримидинил, (имино)(оксо)тиазинанилпиримидинил, (оксо)тиазинанилпиримидинил и (диоксо)тиазинанилпиримидинил. Дополнительные значения R¹ включают дифторциклобутанилпиримидинил, дифторметилпиримидинил, циклопропилпиримидинил, аминоизопропилпиримидинил, (гидрокси)-циклопропилпиримидинил, (дифтор)(гидрокси)циклобутилпиримидинил, (метил)циклобутандиол, (гидрокси)(метил)циклогексилпиримидинил, (метил)циклогександиол, (хлор)(метокси)пиридинил, метилсульфинилфенил, циклопропилсульфонилфенил, трет-бутоксипиридинил, метилсульфоксиминилпиридинил, пиперазинил-2-он-пиримидинил, (метил)пиридин-2(1Н)-он, (фтор)пиридин-2(1Н)-он, (хлор)пиридин-2(1Н)-он, метилкарбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил и 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил.

Подходящие значения R¹ включают бром, цианогруппу, (метилсульфонил)метилфенил, (метилсульфонил)этилфенил, (ди-(трифторметил))-(гидрокси)фенил, хлорпиридинил, тетрагидропиранилпиридинил, гидроксиизопропилпиридинил, гидроксиметилпиридинил, метоксипиридинил, изопропоксипиридинил, изопропилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, гидроксиметилпиримидинил, гидроксциклобутилпиримидинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексенилпиридинил, пиперазинилпиридинил, (трет-бутоксикарбонил)-3,6-дигидропиридин, гидроксиоксетанилпиримидинил, гидроксиазетидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)азетидинилпиримидинил, (гидрокси)(трифторметил)азетидинилпиримидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)азетидинилпиримидинил, гидрокситетрагидрофуранилпиримидинил, - гидрокситетрагидропиранилпиримидинил, (гидрокси)диоксидотетрагидротиопиранил)пиримидинил, пиперидинилпиримидинил, (циано)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, ацетилпиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, карбоксипиперазинилпиримидинил, трет-бетоксикарбонилпиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, оксотиоморфолинилпиримидинил, диоксотиоморфолинилпиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-8-азабицикло[3.2.1]-октанилпиримидинил, 3-карбокси-8-азабицикло-[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-(диметиламинокарбонил)-8-азабицикло-[3.2.1]октанилпиримидинил,оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 3,6-эпиминофуро[3.2-b]фуранилпиримидинил, метилсульфоксиминилфенил, (метил)циклобутилдиолпиримидинил, (имино)(оксо)тиазинанилпиримидинил, (оксо)тиазинанилпиримидинил, (диоксо)тиазинанилпиримидинил, дифторциклобутанилпиримидинил, дифторметилпиримидинил, циклопропилпиримидинил, аминоизопропилпиримидинил, (гидрокси)циклопропилпиримидинил, (дифтор)(гидрокси)-циклобутилпиримидинил, (метил)циклобутандиол, (гидрокси)(метил)-циклогексилпиримидинил, (метил)циклогександиол, (хлор)(метокси)пиридинил, метилсульфинилфенил, циклопропилсульфонилфенил, трет-бутоксипиридинил, метилсульфоксиминилпиридинил, пиперазинил-2-он-пиримидинил, (метил)пиридин-2(1Н)-он, (фтор)пиридин-2(1Н)-он, (хлор)пиридин-2(1Н)-он, метилкарбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил и 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил.

Иллюстративные значения R¹ включают бром, цианогруппу, (метилсульфонил)метилфенил, (метилсульфонил)этилфенил, (ди-(трифторметил))(гидрокси)фенил, хлорпиридинил, тетрагидропиранилпиридинил, гидроксиизопропилпиридинил, гидроксиметилпиридинил, метоксипиридинил, изопропоксипиридинил, изопропилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, гидроксиметилпиримидинил, гидроксциклобутилпиримидинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексенилпиридинил, пиперазинилпиридинил, (трет-бутоксикарбонил)-3,6-дигидропиридин, гидроксиоксетанилпиримидинил, гидроксиазетидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)азетидинилпиримидинил, (гидрокси)(трифторметил)-азетидинилпиримидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)азетидинилпиримидинил, гидрокситетрагидрофуранилпиримидинил, гидрокситетрагидропиранилпиримидинил, (гидрокси)диоксидотетрагидротиопиранил)-пиримидинил, пиперидинилпиримидинил, (циано)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)-(метил)пиперидинилпиримидинил, ацетилпиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, карбоксипиперазинилпиримидинил, трет-бетоксикарбонилпиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, оксотиоморфолинилпиримидинил, диоксотиоморфолинилпиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанил-пиримидинил, оксо-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-карбокси-8-азабицикло-[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-(диметиламинокарбонил)-8-азабицикло-[3.2.1]октанилпиримидинил,оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 3,6-эпиминофуро[3.2-b]фуранилпиримидинил, метилсульфоксиминилфенил, (метил)циклобутилдиол-пиримидинил, (имино)(оксо)тиазинанилпиримидинил, (оксо)тиазинанилпиримидинил и (диоксо)тиазинанилпиримидинил.

Обычно R² обозначает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу; или -OR^a; или необязательно замещенный C₁-С₆-алкил.

Типичные примеры необязательных заместителей для R² включают С₂-С₆-алкоксикарбонил.

Типичные примеры конкретных заместителей для R² включают этоксикарбонил.

В первом варианте осуществления R² обозначает водород. Во втором варианте осуществления R² обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R² обозначает фтор. В другом воплощении этого варианта осуществления R² обозначает хлор. В третьем варианте осуществления R² обозначает цианогруппу. В четвертом варианте осуществления R² обозначает нитрогруппу. В пятом варианте осуществления R² обозначает гидроксигруппу. В шестом варианте осуществления R² обозначает трифторметил. В седьмом варианте осуществления R² обозначает трифторметоксигруппу. В восьмом варианте осуществления R² обозначает -OR^a. В девятом варианте осуществления R² обозначает необязательно замещенный C₁-С₆-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R² обозначает незамещенный метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R² обозначает незамещенный этил. В другом воплощении этого варианта осуществления R² обозначает монозамещенный метил или монозамещенный этил.

Типичные значения R² включают водород, фтор, хлор, трифторметил, трифторметоксигруппу, -OR^a, метил и этоксикарбонилэтил.

Предпочтительные значения R² включают водород и фтор.

Обычно R³ обозначает водород, галоген или C₁-С₆-алкил.

В первом варианте осуществления R³ обозначает водород. Во втором варианте осуществления R³ обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R³ обозначает фтор.

В третьем варианте осуществления R³ обозначает C₁-С₆-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R³ обозначает незамещенный С₁-С₆-алкил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R³ обозначает замещенный C₁-С₆-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R³ обозначает метил. В другом предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R³ обозначает этил.

В предпочтительном варианте осуществления R³ обозначает водород.

Обычно R⁴ обозначает водород, галоген или C₁-С₆-алкил.

В первом варианте осуществления R⁴ обозначает водород. Во втором варианте осуществления R⁴ обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R⁴ обозначает фтор. В третьем варианте осуществления R⁴ обозначает C₁-С₆-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R⁴ обозначает незамещенный C₁-С₆-алкил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R⁴ обозначает замещенный C₁-С₆-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R⁴ обозначает метил. В другом предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R⁴ обозначает этил.

В предпочтительном варианте осуществления R⁴ обозначает водород.

Предпочтительно, если R^5a обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, трифторметил; -NR^bR^c, S(O)₂R^a, -OR^a, -O(CO)-R^d или -NR^cC(O)R^d; или C₁-C₆-алкил и любая из этих групп необязательно может быть замещенной. Обычно R^5a обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, трифторметил; -NR^bR^c, S(O)₂R, -OR^a или -O(CO)-R^d; или С₁-С₆-алкил и любая из этих групп необязательно может быть замещенной.

Подходящие примеры необязательных заместителей для R^5a включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, трифторметил, C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу, С₂-С₆-алкилкарбонил, С₂-С₆-алкилоксикарбонил, (гидрокси)C₁-С₆-алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, С₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил(С₁-С₆)алкил, ди(C₁-С₆)алкиламинокарбонил, оксогруппу и карбоксигруппу.

Типичные примеры предпочтительных заместителей для R^5a включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, хлор, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрометил, метил, этил, изопропил, изопропилметил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилметил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.

В первом варианте осуществления R^5a обозначает водород. Во втором варианте осуществления R^5a обозначает гидроксигруппу. В третьем варианте осуществления R^5a обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R^5a обозначает фтор. В четвертом варианте осуществления R^5a обозначает трифторметил. В пятом варианте осуществления R^5a обозначает -NR^bR^c. В одном воплощении этого варианта осуществления R^5a обозначает -NH₂. В шестом варианте осуществления R^5a обозначает -NR^cC(O)R^d. В седьмом варианте осуществления R^5a обозначает -C(O)-NR^cR^d. В восьмом варианте осуществления R^5a обозначает -NHS(O)₂R^e. В девятом варианте осуществления R^5a обозначает -S-R^a. В десятом варианте осуществления R^5a обозначает -S(O)-R^a. В одиннадцатом варианте осуществления R^5a обозначает -S(O)₂R^a. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R^5a обозначает -S(O)₂-CH3. В двенадцатом варианте осуществления R^5a обозначает -S(O)(N-R^d)R^a. В тринадцатом варианте осуществления R^5a обозначает -S(O)₂(N-R^d). В четырнадцатом варианте осуществления R^5a обозначает -OR^a. В одном воплощении этого варианта осуществления R^a обозначает C₁-С₆-алкил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R^a обозначает арил. В третьем воплощении этого варианта осуществления R^a обозначает гетероарил. В пятнадцатом варианте осуществления R^5a обозначает -O-(CO)-R^d. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R^5a обозначает -O-(СО)-СН₃. В шестнадцатом варианте осуществления R^5a обозначает -С(О)-OR^d. В семнадцатом варианте осуществления R^5a обозначает необязательно замещенный C₁-С₆-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R^5a обозначает замещенный C₁-С₆-алкил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R^5a обозначает незамещенный C₁-С₆-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R^5a обозначает метил. В восемнадцатом варианте осуществления R^5a обозначает необязательно замещенный С₂-С₆-алкинил. В девятнадцатом варианте осуществления R^5a обозначает необязательно замещенный гетероарил.

В двадцатом варианте осуществления R^5a обозначает необязательно замещенный арил. В двадцать первом варианте осуществления R^5a обозначает необязательно замещенный С₂-С₆-алкенил.

В двадцать втором варианте осуществления R^5a обозначает цианогруппу.

Обычно R^5b обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, цианогруппу, трифторметил -NR^bR^c, -NR^cC(O)R^d, -(CO)NR^cR^d, -NHS(O)₂R^e, -S-R^a, -(SO)-R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)(N-R^d), -S(O)₂(N-R^d), -OR^a, -C(O)₂R^d или -O(CO)-R^d -; или C₁-С₆алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Обычно R^5b обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, трифторметил -NR^bR^c, S(O)₂R^a, -OR^a или -O(CO)-R^d; или C₁-C₆-алкил и любая из этих групп необязательно может быть замещенной.

Подходящие примеры необязательных заместителей для R^5b, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, трифторметил, C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу, С₂-С₆-алкилкарбонил, С₂-С₆-алкилоксикарбонил, (гидрокси)C₁-С₆-алкил, (С₃-С₇)-циклоалкил, C₁-С₆-алкилсульфонил, (C₁-С₆)алкилсульфонил(C₁-С₆)алкил, ди(C₁-С₆)алкиламинокарбонил, оксогруппу и карбоксигруппу.

Типичные примеры предпочтительных заместителей для R^5b, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, хлор, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрометил, метил, этил, изопропил, изопропилметил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилметил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.

В первом варианте осуществления R^5b обозначает водород. Во втором варианте осуществления R^5b обозначает гидроксигруппу. В третьем варианте осуществления R^5b обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R^5b обозначает фтор. В четвертом варианте осуществления R^5b обозначает трифторметил. В пятом варианте осуществления R^5b обозначает -NR^bR^c. В одном воплощении этого варианта осуществления R^5b обозначает -NH₂. В шестом варианте осуществления R^5b обозначает -NR^cC(O)R^d. В седьмом варианте осуществления R^5b обозначает -C(O)-NR^cR^d. В восьмом варианте осуществления R^5b обозначает -NHS(O)₂R^e. В девятом варианте осуществления R^5a обозначает -S-R^a. В десятом варианте осуществления R^5b обозначает -S(O)-R^a. В одиннадцатом варианте осуществления R^5b обозначает -S(O)₂R^a. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R^5b обозначает -S(O)₂-CH3. В двенадцатом варианте осуществления R^5b обозначает -S(O)(N-R^d)R^a. В тринадцатом варианте осуществления R^5b обозначает -S(O)₂(N-R^d). В четырнадцатом варианте осуществления R^5b обозначает -OR^a. В одном воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает C₁-С₆-алкил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R^a обозначает арил. В третьем воплощении этого варианта осуществления R^a обозначает гетероарил. В пятнадцатом варианте осуществления R^5b обозначает -O-(CO)-R^d. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R^5a обозначает -O-(СО)-СН₃. В шестнадцатом варианте осуществления -C(O)-OR^d. В семнадцатом варианте осуществления R^5b обозначает необязательно замещенный C₁-С₆-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R^5b обозначает замещенный C₁-С₆-алкил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R^5b обозначает незамещенный C₁-С₆-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R^5b обозначает метил. В восемнадцатом варианте осуществления R^5b обозначает необязательно замещенный С₂-С₆-алкинил. В девятнадцатом варианте осуществления R^5b обозначает необязательно замещенный гетероарил. В двадцатом варианте осуществления R^5b обозначает необязательно замещенный арил. В двадцать первом варианте осуществления R^5b обозначает необязательно замещенный С₂-С₆-алкенил. В двадцать втором варианте осуществления R^5b обозначает цианогруппу.

Предпочтительно, если R^5b обозначает водород или метил.

В альтернативном варианте осуществления R^5a и R^5b, если они взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил, тиокарбонил или -C=N-OH.

В одном воплощении этого альтернативного варианта осуществления R^5a и R^5b, если они взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил.

Во втором воплощении этого альтернативного варианта осуществления R^5a и R^5b, если они взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют тиокарбонил.

В другом воплощении этого альтернативного варианта осуществления R^5a и R^5b, если они взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -C=N-OH.

Иллюстративные значения R^5a включают водород, гидроксигруппу, фтор, трифторметил, -N(CH₃)₂, -NH(CO)CH₃, -SO₂-CH₃, -O-(СО)-СН₃, метил, метоксигруппу, пиридинметилокси-, бензилоксигруппу, (метоксикарбонил)-метилокси-, (этоксикарбонил)метилокси-, (трет-бутоксикарбонил)метилокси-, (гидроксикарбонил)метилоксигруппу и цианометилоксигруппу.

Выбранные значения R^5a включают водород, гидроксигруппу, фтор, трифторметил, -N(CH₃)₂, -NH(CO)CH₃, -SO₂-CH₃, -O-(СО)-СН₃, метил и метоксигруппу.

Выбранные значения R^5b включают водород, гидроксигруппу, фтор, трифторметил, -N(CH₃)₂, -NH(CO)CH₃, -SO₂-CH₃, -O-(СО)-СН₃, метил и метоксигруппу.

В предпочтительном варианте осуществления R^5a является таким, как определено выше и R^5b обозначает водород. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R^5a обозначает гидроксигруппу.

В другом предпочтительном варианте осуществления R^5a является таким, как определено выше и R^5b обозначает С₁-С₄-алкил, предпочтительно метил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R^5a обозначает гидроксигруппу.

Обычно R⁶ обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, трифторметил, -NR^bR^c, -NR^cC(O)R^d, -NHS(O)₂R^e, -S(O)₂R^a, -S(O)(N-R^d)R^a или -O(CO)-R^d; или C₁-С₆-алкоксигруппу, C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкинил, гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Обычно R⁶ обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, или трифторметил.

В предпочтительном варианте осуществления R⁶ обозначает водород.

В альтернативном варианте осуществления R⁶ и Y вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С₃-С₇-циклоалкил.

В другом альтернативном варианте осуществления R⁶ и Y вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С₃-С₇-гетероциклоалкил. В одном предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R⁶ и Y вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют дигидробензофуран. Во втором предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R⁶ и Y вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3Н-бензофуранон. В третьем предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R⁶ и Y вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют дигидроизоиндол. В четвертом предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R⁶ и Y вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют дигидроизоиндолон.

Типичные примеры подходящих заместителей для R^a, R^b, R^c, R^d или R^e, или гетероциклического фрагмента -NR^bR^c, включают галоген, C₁-С₆-алкил, C₁-C₆-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, С₁-С₆-алкокси(C₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкилтиогруппу, C₁-С₆-алкилсульфинил, C₁-C₆-алкилсульфонил, гидроксигруппу, гидрокси(C₁-C₆)алкил, амино(C₁-C₆)алкил, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, С₂-С₆-алкилкарбонил, карбоксигруппу, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкилкарбонилоксигруппу, аминогруппу, C₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(C₁-С₆)алкиламиногруппу, фениламиногруппу, пиридиниламиногруппу, С₂-С₆-алкилкарбониламиногруппу, С₂-С₆-алкилкарбониламино(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбониламиногруппу, С₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, аминокарбонил, C₁-С₆-алкиламинокарбонил и ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил.

Типичные примеры конкретных заместителей для R^a, R^b, R^c, R^d или R^e, или гетероциклического фрагмента -NR^bR^c, включают фтор, хлор, бром, метил, этил, изопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метоксиметил, метилтиогруппу, этилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиэтил, аминометил, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, ацэтоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, фениламиногруппу, пиридиниламиногруппу, ацетиламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, аминокарбонил, метиламинокарбонил и диметиламинокарбонил.

Предпочтительно, если R^a обозначает C₁-С₆-алкил, арил(C₁-С₆)алкил или гетероарил(C₁-С₆)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные значения R^a включают метил, этил, бензил и изоиндолилпропил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Иллюстративные примеры подходящих заместителей для R^a включают С₁-С₆-алкоксигруппу, оксогруппу, цианогруппу и С₂-С₆-алкоксикарбонил.

Выбранные примеры подходящих заместителей для R^a включают C₁-С₆-алкоксигруппу и оксогруппу.

Выбранные примеры конкретных заместителей для R^a включают метоксигруппу и оксогруппу.

В одном варианте осуществления R^a обозначает необязательно замещенный C₁-С₆-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R^a в идеальном случае обозначает незамещенный C₁-С₆-алкил, предпочтительно метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R^a в идеальном случае обозначает замещенный C₁-С₆-алкил. В первом предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R^a обозначает метоксиэтил. Во втором предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R^a обозначает метоксикарбонил. В третьем воплощении этого варианта осуществления R^a обозначает этоксикарбонил. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R^a обозначает трет-бутоксикарбонил. В пятом воплощении этого варианта осуществления R^a обозначает карбоксиметил. В другом варианте осуществления R^a обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R^a обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления R^a обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом варианте осуществления R^a обозначает необязательно замещенный арил(C₁-С₆)алкил, в идеальном случае незамещенный арил(C₁-С₆)-алкил, предпочтительно бензил. В другом варианте осуществления R^a обозначает необязательно замещенный гетероарил. В другом варианте осуществления R^a обозначает необязательно замещенный гетероарил(C₁-С₆)-алкил, например, диоксоизоиндолилпропил или пиридинилметил. В другом варианте осуществления R^a обозначает С₃-С₇-циклоалкил. В еще одном варианте осуществления R^a обозначает С₃-С₇-гетероциклоалкил.

Иллюстративные значения R^a включают метил, метоксиэтил, бензил, диоксоизоиндолилпропил, пиридинилметил, метоксикарбонилметил, карбоксиметил, этоксикарбонилметил и трет-бутоксикарбонилметил.

Конкретные значения R^a включают метил, метоксиэтил, бензил и диоксоизоиндолилпропил.

В предпочтительном варианте осуществления R^b обозначает водород или трифторметил; или C₁-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, С₃-С₇-циклоалкил(C₁-С₆)-алкил, арил, арил(C₁-С₆)алкил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкил(C₁-С₆)алкил, гетероарил или гетероарил(C₁-С₆)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные значения R^b включают водород; или C₁-C₆-алкил, арил(C₁-С₆)-алкил, С₃-С₇-гетероциклоалкил или С₃-С₇-гетероциклоалкил(C₁-С₆)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Типичные значения R^b включают водород и C₁-С₆-алкил.

Иллюстративно R^b обозначает водород или трифторметил; или метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 2-метилпропил, трет-бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, фенил, бензил, фенилэтил, азетидинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, морфолинил, азетидинилметил, тетрагидрофурилметил, пирролидинилметил, пирролидинилэтил, пирролидинилпропил, тиазолидинилметил имидазолидинилэтил, пиперидинилметил, пиперидинилэтил, тетрагидрохинолинилметил, пиперазинилпропил, морфолинилметил, морфолинилэтил, морфолинилпропил, пиридинил, индолилметил, пиразолилметил, пиразолилэтил, имидазолилметил имидазолилэтил, бензимидазолилметил, триазолилметил, пиридинилметил или пиридинилэтил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Типичные значения R^b включают водород; или метил, этил, н-пропил, бензил, пирролидинил или морфолинилпропил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные примеры подходящих заместителей для R^b включают С₁-С₆-алкоксигруппу, C₁-С₆-алкилтиогруппу, C₁-С₆-алкилсульфинил, С₁-С₆-алкилсульфонил, гидроксигруппу, цианогруппу, С₂-С₆-алкоксикарбонил, ди-(С₁-С₆)алкиламиногруппу и С₂-С₆-алкоксикарбониламиногруппу.

Выбранные примеры конкретных заместителей для R^b включают метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, гидроксигруппу, цианогруппу, трет-бутоксикарбонил, диметиламиногруппу и трет-бутоксикарбониламиногруппу.

Конкретные значения R^b включают водород, метил, метоксиэтил, метилтиоэтил, метилсульфинилэтил, метилсульфонилэтил, гидроксиэтил, цианоэтил, диметиламиноэтил, трет-бутоксикарбониламиноэтил, дигидроксипропил, бензил, пирролидинил, трет-бутоксикарбонилпирролидинил и морфолинилпропил.

В одном варианте осуществления R^b обозначает водород. В другом варианте осуществления R^b обозначает C₁-С₆-алкил, предпочтительно метил.

Выбранные значения R^c включают водород; или C₁-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил или С₃-С₇-гетероциклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

В предпочтительном варианте осуществления R^c обозначает водород, C₁-С₆-алкил или С₃-С₇-циклоалкил.

Типичные значения R^c включают водород; или метил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиранил и пиперидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные примеры подходящих заместителей для R^c включают С₂-С₆-алкилкарбонил и С₂-С₆-алкоксикарбонил.

Выбранные примеры конкретных заместителей для R^c включают ацетил и трет-бутоксикарбонил.

Конкретные значения R^c включают водород, метил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиранил, ацетилпиперидинил и трет-бутоксикарбонилпиперидинил.

Предпочтительно, если R^c обозначает водород или C₁-С₆-алкил. В одном варианте осуществления R^c обозначает водород. В другом варианте осуществления R^c обозначает C₁-С₆-алкил, предпочтительно метил или этил, более предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R^c обозначает С₃-С₇-циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Альтернативно, фрагмент -NR^bR^c предпочтительно может обозначать азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил, гомопиперазин-1-ил, (имино)(оксо)тиазинан-4-ил, (оксо)тиазинан-4-ил или (диоксо)тиазинан-4-ил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные примеры подходящих заместителей для гетероциклического фрагмента -NR^bR^c включают C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алкилсульфонил, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, амино(C₁-С₆)алкил, цианогруппу, оксогруппу, С₂-С₆-алкилкарбонил, карбоксигруппу, С₂-С₆-алкоксикарбонил, аминогруппу, С₂-С₆-алкилкарбониламиногруппу, С₂-С₆-алкилкарбониламино(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбониламиногруппу, С₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу и аминокарбонил.

Выбранные примеры конкретных заместителей для гетероциклического фрагмента -NR^bR^c включают метил, метилсульфонил, гидроксигруппу, гидроксиметил, аминометил, цианогруппу, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу, этоксикарбонил, аминогруппу, ацетиламиногруппу, ацетиламинометил, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу и аминокарбонил.

Конкретные значения гетероциклического фрагмента -NR^bR^c включают азетидин-1-ил, гидроксиазетидин-1-ил, гидроксиметилазетидин-1-ил, (гидрокси)(гидроксиметил)азетидин-1-ил, аминометилазетидин-1-ил, цианоазетидин-1-ил, карбоксиазетидин-1-ил, аминоазетидин-1-ил, аминокарбонилазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, аминометилпирролидин-1-ил, оксопирролидин-1-ил, ацетиламинометилпирролидин-1-ил, трет-бутоксикарбониламинопирролидин-1-ил, оксооксазолидин-3-ил, гидроксиизоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, оксотиазолидин-3-ил, диоксоизотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, гидроксипиперидин-1-ил, гидроксиметилпиперидин-1-ил, аминопиперидин-1-ил, ацетиламинопиперидин-1-ил, трет-бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил, метилсульфонил-аминопиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, метилпиперазин-1-ил, метилсульфонилпиперазин-1-ил, оксопиперазин-1-ил, ацетилпиперазин-1-ил, этоксикарбонилпиперазин-1-ил, оксогомопиперазин-1-ил, (имино)(оксо)-тиазинан-4-ил, (оксо)тиазинан-4-ил и (диоксо)тиазинан-4-ил.

Предпочтительно, если R^d обозначает водород; или C₁-С₆-алкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные примеры подходящих значений для R^d включают водород, метил, этил, изопропил, 2-метилпропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, фенил, тиазолидинил, тиенил, имидазолил и тиазолил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные примеры подходящих заместителей для R^d включают галоген, C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу, оксогруппу, С₂-С₆-алкилкарбонилоксигруппу и ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу.

Выбранные примеры предпочтительных заместителей для R^d включают фтор, метил, метоксигруппу, оксогруппу, ацэтоксигруппу и диметиламиногруппу.

В одном варианте осуществления R^d обозначает водород. В другом варианте осуществления R^d обозначает необязательно замещенный C₁-С₆-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R^d в идеальном случае обозначает незамещенный C₁-С₆-алкил, например, метил, этил, изопропил, 2-метилпропил или трет-бутил, предпочтительно метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R^d в идеальном случае обозначает замещенный C₁-С₆-алкил, например, замещенный метил или замещенный этил, включая ацетоксиметил, диметиламинометил и трифторэтил.

В другом варианте осуществления R^d обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R^d обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления R^d обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом воплощении этого варианта осуществления R^d обозначает дизамещенный арил, например, диметоксифенил.

В другом варианте осуществления R^d обозначает необязательно замещенный гетероарил, например, тиенил, хлортиенил, метилтиенил, метилимидазолил или тиазолил. В другом варианте осуществления R^d обозначает необязательно замещенный С₃-С₇-циклоалкил, например, циклопропил или циклобутил.

В другом варианте осуществления R^d обозначает необязательно замещенный С₃-С₇-гетероциклоалкил, например, тиазолидинил или оксотиазолидинил.

Выбранные примеры конкретных значений для R^d включают водород, метил, ацэтоксиметил, диметиламинометил, этил, трифторэтил, изопропил, 2-метилпропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, фенил, диметоксифенил, тиазолидинил, оксотиазолидинил, тиенил, хлортиенил, метилтиенил, метилимидазолил и тиазолил.

Конкретные примеры выбранных значений для R^d включают водород и метил.

Предпочтительно, если R^e обозначает C₁-С₆-алкил или арил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные примеры подходящих заместителей для R^e включают C₁-С₆-алкил, предпочтительно метил.

В одном варианте осуществления R^e обозначает необязательно замещенный C₁-С₆-алкил, в идеальном случае незамещенный C₁-С₆-алкил, например, метил или пропил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R^e обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R^e обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления R^e обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом варианте осуществления R^e обозначает необязательно замещенный гетероарил.

Выбранные значения R^e включают метил, пропил и метилфенил.

Один подкласс соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, представлен соединениями формулы (IIA), и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:

в которой

R¹ обозначает галоген или цианогруппу; или C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкинил, арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С₃-С₇)-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкиларил-, гетероарил(С₃-С₇)гетероциклоалкил-, (С₃-С₇)циклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₄-С₇)-циклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)бициклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)-гетероциклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)гетеробициклоалкилгетероарил-или (С₄-С₉)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

R² обозначает водород, галоген, трифторметил или цианогруппу; или необязательно замещенный C₁-С₆-алкил.

Z обозначает атом кислорода или атом серы; или -S(O), -N(R^d); или необязательно замещенную линейную или разветвленную С₁-С₄-алкиленовую цепь.

R^5a обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, цианогруппу, или трифторметил; или -NR^bR^c, -NR^cC(O)R^d, -(CO)NR^cR^d, -NHS(O)₂R^e, -S-R^a, -(SO)-R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)(N-R^d), -S(O)₂(N-R^d), -OR^a, -C(O)₂R^d, -O(CO)-R^d; С₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; и

R^5b обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, цианогруппу, трифторметил; или C₁-С₆-алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;

или R^5a и R^5b, если они взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил, тиокарбонил, или -C=N-OH; и

Y, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, являются такими, как определено выше для соединений формулы (I).

Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R¹, R², R^5a и R^5b, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген-(С₁-С₆)алкил, цианогруппу, циано(С₁-С₆)алкил, нитрогруппу, нитро(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, С₂-С₆-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкилоксигруппу, С₁-С₃-алкилендиоксигруппу, C₁-С₆-алкокси(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкилтиогруппу, C₁-С₆-алкилсульфинил, C₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил(С₁-С₆)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)-алкиламиногруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкиламиногруппу, C₁-С₆-алкоксиаминогруппу, (С₁-С₆)алкокси-(С₁-С₆)алкиламиногруппу, [(С₁-С₆)-алкокси](гидрокси)(С₁-С₆)алкиламиногруппу, [(С₁-С₆)алкилтио](гидрокси)(С₁-С₆)алкиламиногруппу, N-[(C₁-С₆)алкил]-N-[гидрокси(C₁-С₆)алкил]аминогруппу, ди(С₁-С₆)алкиламино-(С₁-С₆)алкиламиногруппу, N-[ди(С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкил]-N-[гидрокси(C₁-С₆)алкил]аминогруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил(С₃-С₇)-циклоалкиламиногруппу, (гидрокси)[(С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)-алкил]аминогруппу, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, оксо(С₃-С₇)гетероциклоалкил(C₁-С₆)алкиламиногруппу, (С₁-С₆)-алкилгетероариламиногруппу, гетероарил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, (С₁-С₆)-алкилгетероарил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, С₂-С₆-алкилкарбониламиногруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[(С₂-С₆)алкилкарбонил]аминогруппу, (С₂-С₆)-алкилкарбониламино(С₁-С₆)алкил, С₃-С₆-алкенилкарбониламиногруппу, бис[(С₃-С₆)алкенилкарбонил]аминогруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[(С₃-С₇)-циклоалкилкарбонил]аминогруппу, С₂-С₆-алкоксикарбониламиногруппу, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, C₁-С₆-алкиламинокарбониламиногруппу, C₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, N-[(C₁-С₆)алкил]-N-[(C₁-С₆)алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(С₁-С₆)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[карбокси(C₁-C₆)алкил]аминогруппу, карбокси(С₃-С₇)-циклоалкиламиногруппу, карбокси-(С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, формил, С₂-С₆-алкилкарбонил, (С₃-С₇)циклоалкилкарбонил, фенилкарбонил, (С₂-С₆)алкилкарбонилокси(С₁-С₆)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил, морфолинил(С₁-С₆)алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, -(С₁-С₆)алкил-Ω, аминокарбонил, С₁-С₆-алкиламинокарбонил, гидрокси(С₁-С₆)алкиламинокарбонил, ди(С₁-С₆)-алкиламинокарбонил, аминокарбонил(С₁-С₆)алкил, аминосульфонил, ди(С₁-С₆)-алкиламиносульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфоксиминил, [(С₁-С₆)алкил][N-(C₁-С₆)-алкил]сульфоксиминил и гетероарил. Дополнительный пример заместителя включает С₃-С₇-циклоалкилсульфонил.

Примеры предпочтительных заместителей для R¹, R², R^5a и R^5b включают фтор, хлор, бром, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрогруппу, нитрометил, метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу, метоксиметил, метоксиэтил, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, гидроксиэтиламиногруппу, гидроксипропиламиногруппу, (гидрокси)(метил)пропиламиногруппу, метоксиаминогруппу, метоксиэтиламиногруппу, (гидрокси)(метокси)(метил)-пропиламиногруппу, (гидрокси)(метилтио)бутиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, диметиламиноэтиламиногруппу, (диметиламино)(метил)пропиламиногруппу, N-(диметиламиноэтил)-N-(гидроксиэтил)аминогруппу, гидроксиметилциклопентиламиногруппу, гидроксициклобутилметиламиногруппу, (циклопропил)(гидрокси)-пропиламиногруппу, морфолинилэтиламиногруппу, оксопирролидинилметиламиногруппу, этилоксадиазолиламиногруппу, метилтиадиазолиламиногруппу, тиазолилметиламиногруппу, тиазолилэтиламиногруппу, пиримидинилметиламиногруппу, метилпиразолилметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, N-ацетил-N-метиламиногруппу, N-изопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, ацетиламинометил, этиленкарбониламиногруппу, бис(этиленкарбонил)аминогруппу, N-циклопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метоксикарбонилэтиламиногруппу, этиламинокарбониламиногруппу, бутиламинокарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиметил)-N-метиламиногруппу, N-(карбоксиэтил)-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, изопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, фенилкарбонил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, гидроксиэтиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминокарбонилметил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил. Дополнительные примеры предпочтительных заместителей включают циклопропилсульфонил и трет-бутоксигруппу.

Подходящие примеры предпочтительных заместителей для R¹, R², R^5b и R⁶ включают фтор, гидроксигруппу, метилсульфонил, метил, трифторметил, изопропил, циклопропил, метоксигруппу, этоксикарбонил, метилсульфоксиминил, оксогруппу, карбоксигруппу, ацетил, хлор, гидроксиизопропил, фторизопропил, аминоизопропил, метилсульфонил, метилсульфинил, циклопропилсульфонил и трет-бутоксигруппу.

Обычно R¹ обозначает C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкинил, арил, C₃-C₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил, гетероарил, (C₃-C₇)-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкиларил-, гетероарил(С₃-С₇)гетероциклоалкил-, (C₃-С₇)циклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₄-С₇)-циклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)бициклоалкилгетероарил-, (C₃-C₇)-гетероциклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С₄-С₉)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Предпочтительно, если R¹ обозначает арил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С₃-С₇)гетероциклоалкилгетероарил-, (С₄-С₉)-гетеробициклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)циклоалкилгетероарил-, или (С₄-С₉)-бициклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Обычно R¹ обозначает арил, гетероарил, (С₃-С₇)циклоалкилгетероарил или (С₃-С₇)гетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

В первом варианте осуществления R¹ обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает бром. Во втором варианте осуществления R¹ обозначает цианогруппу. В третьем варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный C₁-С₆-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный этил. В четвертом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный С₂-С₆-алкинил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный бутинил. В пятом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный фенил. В шестом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный С₃-С₇-гетероциклоалкил. В седьмом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный С₃-С₇-гетероциклоалкенил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пиридин-2(1Н)-он.

В восьмом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный гетероарил. В некоторых воплощениях этого варианта осуществления R¹ обозначает бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей. В первом предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пиримидинил. Во втором предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пиридинил.

В девятом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-С₇)-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкиларил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пирролидинилметилфенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пиперазинилметилфенил-.

В десятом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный гетероарил(С₃-С₇)-гетероциклоалкил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пиридинилпиперазинил-.

В одиннадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-С₇)циклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразолил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклогексилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклопропилпиримидинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклобутилпиримидинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклопентилпиримидинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклогексилпиримидинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразинил-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклопропилпиридинил.

В двенадцатом варианте осуществления R¹ обозначает (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкилгетероарил-.

В тринадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₄-С₇)-циклоалкенилгетероарил-.

В четырнадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₄-С₉)-бициклоалкилгетероарил-.

В шестнадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-С₇)-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный морфолинилметилтиенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный морфолинилэтилпиразолил-.

В двадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₄-С₉)-бициклоалкилгетероарил-. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный бицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил.

Предпочтительно, если R¹ обозначает бром, цианогруппу; или этил, бутинил, фенил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 3,6-дигидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, циклогексилпиразолил, циклогексилпиридинил, циклопропилпиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклопентилпиримидинил, циклогексилпиримидинил, циклогексилпиразинил, циклогексилметилпиримидинил, циклогексенилпиридинил, циклопропил-пиридинил, циклогексенилпиримидинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, бицикло[3.1.0]гексенилпиримидинил бицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, бицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, тетрагидропиранилпиридинил, тетрагидротиопиранилпиримидинил, пиперидинилпиридинил, пиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, диазепанилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, пирролидинилпиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, азепанилпиримидинил, оксазепанилпиримидинил, диазепанилпиримидинил, тиадиазепанилпиримидинил, оксетанилпиридинил, пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, 3-азабицикло[3.1.0]-гексанилпиридинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридазинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[4.1.0]-гептанилпиридинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, 2-оксабицикло-[2.2.2]октанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, 5-азаспиро[2.4]гептанилпиримидинил, 2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]-гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканилпиримидинил, 3,6-эпиминофуро-[3.2-b]фуранилпиримидинил, (имино)(оксо)тиазинанилпиримидинил, (оксо)тиазинанилпиримидинил или (диоксо)тиазинанилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей. Кроме того, R¹ обозначает 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил или пиридин-2(1Н)-он, который необязательно может содержать один или более заместителей.

Наиболее предпочтительно, если R¹ обозначает бром, цианогруппу, фенил, пиридинил, дигидропиридинил, пиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклопропилпиридинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, бицикло[3.1.0]-гексенилпиримидинил, пиримидинил, тетрагидропиранилпиридинил, тетрагидротиопиранилпиримидинил, пиперазинилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]-гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, эпиминофуро[3.2-b]фуранилпиримидинил, (имино)(оксо)-тиазинанилпиримидинил, (оксо)тиазинанилпиримидинил, (диоксо)тиазинанилпиримидинил, циклопропилпиримидинил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил или пиридин-2(1Н)-он и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей. Предпочтительно, если R¹ обозначает бром, цианогруппу, фенил, пиридинил, дигидропиридинил, пиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклопропилпиридинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, бицикло[3.1.0]гексенилпиримидинил, пиримидинил, тетрагидропиранилпиридинил, тетрагидротиопиранилпиримидинил, пиперазинилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, эпиминофуро[3.2-b]фуранилпиримидинил, (имино)(оксо)тиазинанилпиримидинил, (оксо)тиазинанилпиримидинил, (диоксо)тиазинанилпиримидинил или циклопропилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей. Кроме того, R¹ обозначает 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил или пиридин-2(1Н)-он и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Предпочтительно, если R¹ обозначает фенил, пиридинил, дигидропиридинил, пиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклопропилпиридинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, бицикло[3.1.0]гексенилпиримидинил, пиримидинил, тетрагидропиранилпиридинил, тетрагидротиопиранилпиримидинил, пиперазинилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]-гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, эпиминофуро[3.2-b]фуранилпиримидинил, (имино)(оксо)-тиазинанилпиримидинил, (оксо)тиазинанилпиримидинил, (диоксо)-тиазинанилпиримидинил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил или пиридин-2(1Н)-он и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей. Иллюстративно R¹ обозначает фенил, пиридинил, дигидропиридинил, пиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклопропилпиридинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, бицикло[3.1.0]гексенилпиримидинил, пиримидинил, тетрагидропиранилпиридинил, тетрагидротиопиранилпиримидинил, пиперазинилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]-гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, эпиминофуро[3.2-b]фуранилпиримидинил, (имино)(оксо)-тиазинанилпиримидинил, (оксо)тиазинанилпиримидинил или (диоксо)-тиазинанилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Типичные примеры необязательных заместителей для R¹ включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген(C₁-С₆)алкил, цианогруппу, циано(С₁-С₆)алкил, нитро(С₁-С₆)-алкил, C₁-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, трифторметил, трифторэтил, С₂-С₆-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкилоксигруппу, C₁-С₆-алкилтиогруппу, С₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил(С₁-С₆)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино-(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкиламиногруппу, N-[(С₁-С₆)-алкил]-N-[гидрокси(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, (С₂-С₆)алкилкарбониламино(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[(С₁-С₆)алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(С₁-С₆)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[карбокси(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, карбокси(С₃-С₇)-циклоалкиламиногруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкил(C₁-C₆)алкиламиногруппу, формил, С₁-С₆-алкилкарбонил, (С₂-С₆)алкилкарбонилокси(С₁-С₆)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил, морфолинил(С₁-С₆)алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонилметилиденил, (С₁-С₆)алкилсульфоксиминил и [(С₁-С₆)алкил][N-(С₁-С₆)алкил]сульфоксиминил. Дополнительные примеры необязательных заместителей для R¹ включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей дифторметил, C₁-С₆-алкилсульфинил и (С₃-С₇)циклоалкилсульфонил.

Подходящие примеры необязательных заместителей для R¹ включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, трифторметил, C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу, С₂-С₆-алкилкарбонил, С₂-С₆-алкилоксикарбонил, (гидрокси)С₁-С₆-алкил, (С₃-С₇)-циклоалкил, C₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил(С₁-С₆)алкил, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил, (С₁-С₆)алкилсульфоксиминил, оксогруппу, карбоксигруппу, дифторметил, C₁-С₆-алкилсульфинил и (С₃-С₇)-циклоалкилсульфонил.

Подходящие примеры необязательных заместителей для R¹ включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу, C₁-С₆-алкилкарбонил, (гидрокси)С₁-С₆-алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, C₁-C₆--алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил(C₁-C₆)алкил, (C₁-С₆)-алкилсульфоксиминил, оксогруппу и карбоксигруппу.

Типичные примеры предпочтительных заместителей для R¹ включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, хлор, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрометил, метил, этил, изопропил, циклопропил, изопропилметил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилметил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)-аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)-аминогруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.

Подходящие конкретные примеры заместителей для R¹ включают хлор, фтор, метил, трифторметил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, метилсульфонил, оксогруппу, аминогруппу, ацетил, метоксикарбонил, метилсульфоксиминил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, фторизопропил, аминоизопропил, дифторметил, метилсульфинил, трет-бутоксигруппу и циклопропилсульфонил. Конкретные примеры заместителей для R¹ включают хлор, фтор, метил, трифторметил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, метилсульфонил, метилсульфоксиминил, оксогруппу, аминогруппу, ацетил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.

В предпочтительном варианте осуществления R¹ замещен группой гидрокси(C₁-C₆)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ замещен группой гидроксиизопропил, предпочтительно 2-гидроксипроп-2-ил.

В третьем предпочтительном варианте осуществления R¹ замещен галогеном. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ замещен фтором.

В четвертом предпочтительном варианте осуществления R¹ замещен группой (С₁-С₆)алкилсульфоксиминил. В одном воплощении этого предпочтительного варианта осуществления R замещен группой метилсульфоксиминил.

Выбранные значения R¹ включают бром, цианогруппу, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, гидроксибутинил, хлорфенил, гидроксифенил, метилсульфонилфенил, (метилсульфонил)метилфенил, (метилсульфонил)этилфенил, аминометилфенил, аминоизопропилфенил, ацетиламинометилфенил, ацетилфенил, метоксикарбонилфенил, аминокарбонилфенил, аминосульфонилфенил, ацетиламиносульфонилфенил, (ди(трифторметил))(гидрокси)фенил, (метоксикарбонил)(метил)пирролидинил, хлорпиридинил, оксопиперидинил, этоксикарбонилпиперидинил, метилсульфонилпиперазинил, морфолинил, метилсульфонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, трет-бутоксикарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, метоксикарбонилметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, метилпиразолил, диметилпиразолил, (метил)[N-метил-N-(метилсульфонил)-амино]пиразолил, метилиндазолил, диметилизоксазолил, гидроксиизопропилтиазолил, метилимидазолил, диметилимидазолил, пиридинил, тетрагидропиранилпиридинил, фторпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (циано)(метил)пиридинил, диметилпиридинил, циклопропилпиридинил, трифторметилпиридинил, этенилпиридинил, гидроксиизопропилпиридинил, гидроксиметилпиридинил, метоксипиридинил, (метокси)(метил)пиридинил, изопропоксипиридинил, трифторэтоксипиридинил, (метил-(трифторэтокси)пиридинил, метилсульфонилпиридинил, метилсульфонилметилпиридинил, оксопиридинил, (метил)(оксо)-пиридинил, (диметил)(оксо)пиридинил, аминопиридинил, метиламинопиридинил, диметиламинопиридинил, метоксиэтиламинопиридинил, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминопиридинил, метилсульфониламинопиридинил, [бис(метилсульфонил)амино]пиридинил, карбоксипиридинил, хинолинил, гидроксипиридазинил, пиримидинил, изопропилпиримидинил, фторизопропилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, метоксипиримидинил, карбоксициклобутилоксипиримидинил, метилтиопиримидинил, метилсульфонилпиримидинил, оксопиримидинил, аминопиримидинил, диметиламинопиримидинил, метоксиэтиламинопиримидинил, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминопиримидинил, карбоксициклопентиламинопиримидинил, карбоксициклопропилметиламинопиримидинил, ацетоксиизопропилпиримидинил, этоксикарбонилэтилпиримидинил, гидроксипиразинил, гидроксиизопропилпиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, карбоксициклогексилпиразолил, карбоксициклогексилпиридинил, фторметилциклопропилпиримидинил, ацетиламинометилциклопропилпиримидинил, гидроксиметилпиримидинил, гидроксциклобутилпиримидинил, карбоксициклопентилпиримидинил, карбоксициклогексилпиримидинил, (карбокси)(метил)циклогексилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)циклогексилпиримидинил, карбоксиметилциклогексилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)циклогексилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)циклогексилпиримидинил, карбоксициклогексилпиразинил, карбоксициклогексилметилпиримидинил, карбоксициклогексенилпиридинил, карбоксициклогексенилпиримидинил, зтоксикарбонилциклогексенилпиримидинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексенилпиридинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонилбицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, карбоксибицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, карбоксибицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, гидроксипирролидинилпиридинил, гидрокситетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, ацетилпиперидинилпиридинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиридинил, [(карбокси)(метил)пиперидинил](фтор)пиридинил, [(карбокси)(метил)-пиперидинил](хлор)пиридинил, пиперазинилпиридинил, (метил)(пиперазинил)-пиридинил, цианоэтилпиперазинилпиридинил, трифторэтилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилэтилпиперазинилпиридинил, оксопиперазинилпиридинил, ацетилпиперазинилпиридинил, (трет-бутоксикарбонилпиперазинил)(метил)пиридинил, метилпиперазинилпиридил, карбоксиметилпиперазинилпиридинил, карбоксиэтилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилметилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилэтилпиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, (трет-бутоксикарбонил)-3,6-дигидропиридин, оксотиоморфолинилпиридинил, диоксотиоморфолинилпиридинил, оксодиазепанилпиридинил, фтороксетанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиримидинил, гидроксиазетидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)-азетидинилпиримидинил, (гидрокси)(трифторметил)азетидинилпиримидинил, карбоксиазетидинилпиримидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)-азетидинилпиримидинил, тетразолилазетидинилпиримидинил, гидрокситетрагидрофуранилпиримидинил, гидроксипирролидинилпиримидинил, карбоксипирролидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пирролидинилпиримидинил, карбоксиметилпирролидинилпиримидинил, этоксикарбонилпирролидинилпиримидинил, фтортетрагидропиранилпиримидинил, гидрокситетрагидропиранилпиримидинил, (гидрокси)диоксидотетрагидротиопиранил)пиримидинил, пиперидинилпиримидинил, дифторпиперидинилпиримидинил, (циано)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(нитрометил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)-пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (гидроксиметил)(метил)пиперидинилпиримидинил, метилсульфонилпиперидинилпиримидинил, оксопиперидинилпиримидинил, (формил)(метил)пиперидинилпиримидинил, карбоксипиперидинилпиримидинил, (карбокси)(фтор)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(этил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)-(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метокси)пиперидинилпиримидинил, (амино)(карбокси)пиперидинилпиримидинил, карбоксиметилпиперидинилпиримидинил, метоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, этоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(фтор)пиперидинилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)-пиперидинилпиримидинил, (этил)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (изопропил)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)-(метил)пиперидинилпиримидинил, (н-бутоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (метокси)-(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метоксикарбонил)-пиперидинилпиримидинил, (метил-(морфолинилэтоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, этоксикарбонилметилпиперидинилпиримидинил, метилсульфониламинокарбонилпиперидинилпиримидинил, ацетилпиперидинилпиримидинил, ацетиламиносульфонилпиперидинилпиримидинил, метоксиаминокарбонилпиперидинилпиримидинил, тетразолилпиперидинилпиримидинил, гидроксиоксадиазолилпиперидинилпиримидинил, аминосульфонилпиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, метилсульфонилпиперазинилпиримидинил, оксопиперазинилпиримидинил, карбоксипиперазинилпиримидинил, карбоксиэтилпиперазинилпиримидинил, трет-бетоксикарбонилпиперазинилпиримидинил, тетразолилметилпиперазинилпиримидинил, триоксогексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, диметилморфолинилпиримидинил, гидроксиметилморфолинилпиримидинил, карбоксиморфолинилпиримидинил, (карбокси)(метил)морфолинилпиримидинил, карбоксиметилморфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, оксотиоморфолинилпиримидинил, диоксотиоморфолинилпиримидинил, карбоксиазепанилпиримидинил, карбоксиоксазепанилпиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил, (оксодиазепанил)(трифторметил)пиримидинил, (оксодиазепанил)(метокси)-пиримидинил, (метил)(оксо)диазепанилпиримидинил, диоксотиадиазепанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиразинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиразинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, изопропилметилпиразолил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]-гексанилпиридазинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]-гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-2-окса-5-азабицикло-[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[4.1,0]гептанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло-[4.1.0]гептанилпиримидинил, (гидрокси)(метил)(оксо)-2-оксабицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, этоксикарбонилметилиденил-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло-[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-карбокси-8-азабицикло-[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-(диметиламинокарбонил)-8-азабицикло-[3.2.1]октанилпиримидинил,оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]-нонанилпиримидинил, карбокси-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.4]гептанилпиримидинил, карбокси-2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, (диоксо)(метил)-2,4,8-триазаспиро-[4.5]деканилпиримидинил, 3,6-эпиминофуро[3.2-b]фуранилпиримидинил, (метил)циклобутандиолпиримидинил, метилсульфоксиминилфенил, (имино)(оксо)тиазинанилпиримидинил, (оксо)тиазинанилпиримидинил и (диоксо)тиазинанилпиримидинил. Дополнительные значения R¹ включают дифторциклобутанилпиримидинил, дифторметилпиримидинил, циклопропилпиримидинил, аминоизопропилпиримидинил, (гидрокси)-циклопропилпиримидинил, (дифтор)(гидрокси)циклобутилпиримидинил, ((метил)циклобутандиол)пиримидинил, (гидрокси)(метил)циклогексилпиримидинил, ((метил)циклогександиол)пиримидинил, (хлор)(метокси)-пиридинил, метилсульфинилфенил, циклопропилсульфонилфенил, трет-бутоксипиридинил, метилсульфоксиминилпиридинил, пиперазинил-2-он-пиримидинил, (метил)пиридин-2(1Н)-он, (фтор)пиридин-2(1Н)-он, (хлор)пиридин-2(1Н)-он, метилкарбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил и 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил.

Подходящие значения R¹ включают бром, цианогруппу, (метилсульфонил)метилфенил, (метилсульфонил)этилфенил, (ди-(трифторметил))(гидрокси)фенил, хлорпиридинил, тетрагидропиранилпиридинил, гидроксиизопропилпиридинил, гидроксиметилпиридинил, метоксипиридинил, изопропоксипиридинил, изопропилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, гидроксиметилпиримидинил, гидроксциклобутилпиримидинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексенилпиридинил, пиперазинилпиридинил, (трет-бутоксикарбонил)-3,6-дигидропиридин, гидроксиоксетанилпиримидинил, гидроксиазетидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)азетидинилпиримидинил, (гидрокси)(трифторметил)азетидинилпиримидинил, (трет-бутоксикарбонил)-(гидрокси)азетидинилпиримидинил, гидрокситетрагидрофуранилпиримидинил, -гидрокситетрагидропиранилпиримидинил, (гидрокси)диоксидотетрагидротиопиранил)пиримидинил, пиперидинилпиримидинил, (циано)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, ацетилпиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, карбоксипиперазинилпиримидинил, трет-бетоксикарбонилпиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, оксотиоморфолинилпиримидинил, диоксотиоморфолинилпиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-8-азабицикло-[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-карбокси-8-азабицикло-[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-(диметиламинокарбонил)-8-азабицикло-[3.2.1]октанил-пиримидинил,оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 3,6-эпиминофуро[3.2-b]фуранилпиримидинил, метилсульфоксиминилфенил, (метил)циклобутилдиолпиримидинил, (имино)(оксо)тиазинанилпиримидинил, (оксо)тиазинанилпиримидинил, (диоксо)тиазинанилпиримидинил, дифторциклобутанилпиримидинил, дифторметилпиримидинил, циклопропилпиримидинил, аминоизопропилпиримидинил, (гидрокси)циклопропилпиримидинил, (дифтор)(гидрокси)циклобутилпиримидинил, ((метил)циклобутандиол)-пиримидинил, (гидрокси)(метил)циклогексилпиримидинил, ((метил)-циклогександиол)пиримидинил, (хлор)(метокси)пиридинил, метилсульфинилфенил, циклопропилсульфонилфенил, трет-бутоксипиридинил, метилсульфоксиминилпиридинил, пиперазинил-2-он-пиримидинил, (метил)пиридин-2(1Н)-он, (фтор)пиридин-2(1Н)-он, (хлор)пиридин-2(1Н)-он, метилкарбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил и 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил.

Иллюстративные значения R¹ включают бром, цианогруппу, (метилсульфонил)метилфенил, (метилсульфонил)этилфенил, (ди-(трифторметил))(гидрокси)фенил, хлорпиридинил, тетрагидропиранилпиридинил, гидроксиизопропилпиридинил, гидроксиметилпиридинил, метоксипиридинил, изопропоксипиридинил, изопропилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, гидроксиметилпиримидинил, гидроксициклобутилпиримидинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексенилпиридинил, пиперазинилпиридинил, (трет-бутоксикарбонил)-3,6-дигидропиридин, гидроксиоксетанилпиримидинил, гидроксиазетидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)азетидинилпиримидинил, (гидрокси)(трифторметил)азетидинилпиримидинил, (трет-бутоксикарбонил)-(гидрокси)азетидинилпиримидинил, гидрокситетрагидрофуранилпиримидинил, -гидрокситетрагидропиранилпиримидинил, (гидрокси)диоксидотетрагидротиопиранил)пиримидинил, пиперидинилпиримидинил, (циано)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, ацетилпиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, карбоксипиперазинилпиримидинил, трет-бетоксикарбонилпиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, оксотиоморфолинилпиримидинил, диоксотиоморфолинилпиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-8-азабицикло[3.2.1]-октанилпиримидинил, 3-карбокси-8-азабицикло-[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-(диметиламинокарбонил)-8-азабицикло-[3.2.1]октанилпиримидинил,оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]-нонанилпиримидинил, 3,6-эпиминофуро[3.2-b]фуранилпиримидинил, метилсульфоксиминилфенил, (имино)(оксо)тиазинанилпиримидинил, (оксо)тиазинанилпиримидинил и (диоксо)тиазинанилпиримидинил.

В первом варианте осуществления R² обозначает водород. Во втором варианте осуществления R² обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R² обозначает фтор. В другом воплощении этого варианта осуществления R² обозначает хлор. В третьем варианте осуществления R² обозначает трифторметил. В четвертом варианте осуществления R² обозначает необязательно замещенный C₁-С₆-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R² обозначает незамещенный метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R² обозначает незамещенный этил. В другом воплощении этого варианта осуществления R² обозначает монозамещенный метил или монозамещенный этил. В пятом варианте осуществления R² обозначает цианогруппу.

Типичные значения R² включают водород, фтор, хлор, трифторметил, метил и этоксикарбонилэтил.

В первом варианте осуществления Z обозначает атом кислорода. Во втором варианте осуществления Z обозначает атом серы. В третьем варианте осуществления Z обозначает -S(O). В четвертом варианте осуществления Z обозначает -N(R^d). В одном воплощении этого варианта осуществления X обозначает -NH.

В пятом варианте осуществления Z обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С₁-С₄-алкиленовую цепь. Типичные значения Z в этом варианте осуществления включают метилен (-СН₂-), (метил)метилен, этилен (-СН₂СН₂-), (этил)метилен, (диметил)-метилен, (метил)этилен, пропилен (-СН₂СН₂СН₂-), (пропил)метилен и (диметил)этилен и любая из этих цепей необязательно может содержать один или более заместителей. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает незамещенную линейную или разветвленную С₁-С₄-алкиленовую цепь. Во втором воплощении этого варианта осуществления Z обозначает монозамещенную линейную или разветвленную С₁-С₄-алкиленовую цепь. В третьем воплощении этого варианта осуществления Z обозначает дизамещенную линейную или разветвленную С₁-С₄-алкиленовую цепь. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает незамещенный метилен.

Примеры типичных заместителей алкиленовой цепи, которые могут содержаться в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, включают галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, C₁-С₆-алкоксигруппу, арил, -C(O)R^d, -CO₂R^d, -CONR^bR^c -S(O)(N-R^d)R^a или -SO₂NR^bR^c.

Предпочтительные значения Z включают метилен, -S(O), кислород и серу.

В предпочтительном варианте осуществления Z обозначает метилен.

Предпочтительно, если R^5a обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, трифторметил; -NR^bR^c, S(O)₂R^a, -OR^a, O-(CO)_-R^d или -NR^cC(O)R^d; или C₁-C₆-алкил и любая из этих групп необязательно может быть замещенной.

Обычно R^5a обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, или трифторметил; или -NR^bR^c, S(O)₂R^a, -OR^a, или O-(CO)_-R^d; или C₁-C₆-алкил и любая из этих групп необязательно может быть замещенной.

Подходящие примеры необязательных заместителей для R^5a включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, трифторметил, C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу, С₂-С₆-алкилкарбонил, С₂-С₆-алкилоксикарбонил, (гидрокси)С₁-С₆-алкил, (С₃-С₇)-циклоалкил, C₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил(С₁-С₆)алкил, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил, оксогруппу и карбоксигруппу.

Типичные примеры предпочтительных заместителей для R^5a включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, хлор, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрометил, метил, этил, изопропил, изопропилметил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилметил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонил-метил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.

В первом варианте осуществления R^5a обозначает водород. Во втором варианте осуществления R^5a обозначает гидроксигруппу. В третьем варианте осуществления R^5a обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R^5a обозначает фтор. В четвертом варианте осуществления R^5a обозначает трифторметил. В пятом варианте осуществления R^5a обозначает -NR^bR^c. В одном воплощении этого варианта осуществления R^5a обозначает -NH₂. В шестом варианте осуществления R^5a обозначает -NR^cC(O)R^d. В седьмом варианте осуществления R^5a обозначает -C(O)-NR^cR^d. В восьмом варианте осуществления R^5a обозначает -NHS(O)₂R^e. В девятом варианте осуществления R^5a обозначает -S-R^a. В десятом варианте осуществления R^5a обозначает -S(O)-Ra. В одиннадцатом варианте осуществления R^5a обозначает -S(O)₂R^a. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R^5a обозначает -S(O)₂-CH₃. В двенадцатом варианте осуществления R^5a обозначает -S(O)(N-R^d)R^a. В тринадцатом варианте осуществления R^5a обозначает -S(O)₂(N-R^d). В четырнадцатом варианте осуществления R^5a обозначает -OR^a. В одном воплощении этого варианта осуществления R^a обозначает C₁-С₆-алкил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R^a обозначает арил. В третьем воплощении этого варианта осуществления R^a обозначает гетероарил. В пятнадцатом варианте осуществления R^5a обозначает -O-(CO)-R^d. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R^5a обозначает -O-(СО)-СН₃. В шестнадцатом варианте осуществления -C(O)-OR^d. В семнадцатом варианте осуществления R^5a обозначает необязательно замещенный C₁-С₆-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R^5a обозначает замещенный C₁-С₆-алкил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R^5a обозначает незамещенный C₁-С₆-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R^5a обозначает метил. В восемнадцатом варианте осуществления R^5a обозначает необязательно замещенный С₂-С₆-алкинил. В девятнадцатом варианте осуществления R^5a обозначает необязательно замещенный гетероарил.

Обычно R^5b обозначает водород, гидроксигруппу; или необязательно замещенный C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу и любая из этих групп необязательно может быть замещенной.

В первом варианте осуществления R^5b обозначает водород. Во втором варианте осуществления R^5b обозначает гидроксигруппу. В третьем варианте осуществления R^5b обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R^5a обозначает фтор. В четвертом варианте осуществления R^5b обозначает трифторметил. В пятом варианте осуществления R^5b обозначает замещенный или незамещенный C₁-С₆-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R^5b обозначает метил. В шестом варианте осуществления R^5b обозначает цианогруппу.

Предпочтительные значения R^5b включают водород и метил.

В предпочтительном альтернативном варианте осуществления R^5a и R^5b, если они взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил.

Во втором предпочтительном альтернативном варианте осуществления R^5a и R^5b, если они взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют тиокарбонил.

В третьем предпочтительном альтернативном варианте осуществления R^5a и R^5b, если они взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -C=N-OH.

Выбранные значения R^5a включают водород, гидроксигруппу, фтор, трифторметил, -N(CH₃)₂, -NH(CO)CH₃, -SO₂-CH₃, -CO₂-СН₃, метил и метоксигруппу.

Выбранные значения R^5b включают водород, гидроксигруппу, фтор, трифторметил и метил.

Предпочтительная подгруппа соединений формулы (IIA), приведенной выше, представлена соединениями формулы (IIB), и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:

в которой

V обозначает C-R¹² или N;

R⁹ обозначает водород, галоген, галоген(С₁-С₆)алкил, цианогруппу, циано(С₁-С₆)алкил, нитро(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкил, трифторметил, трифторэтил, С₂-С₆-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкилоксигруппу, С₁-С₆-алкилтиогруппу, С₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил(С₁-С₆)-алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино-(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкиламиногруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[гидрокси(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, (С₂-С₆)алкилкарбониламино-(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, N-[(C₁-С₆)алкил]-N-[(C₁-С₆)алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(C₁-C₆)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[карбокси(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, карбокси(С₃-С₇)-циклоалкиламиногруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, формил, С₂-С₆-алкилкарбонил, (С₂-С₆)алкилкарбонилокси(С₁-С₆)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил, морфолинил(С₁-С₆)алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонилметилиденил, аминокарбонил, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфоксиминил или [(С₁-С₆)алкил][N-(С₁-С₆)-алкил]сульфоксиминил; или R⁹ обозначает (С₃-С₇)циклоалкил, (C₃-C₇)-циклоалкил(С₁-С₆)алкил, (С₄-С₇)циклоалкенил, (С₄-С₉)бициклоалкил, (С₄-С₉)-бициклоалкилен, (С₃-С₇)гетероциклоалкил, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₇)гетероциклоалкенил, (С₄-С₉)гетеробициклоалкил, (С₄-С₉)-спирогетероциклоалкил, или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или R⁹ обозначает C₁-С₆-алкилсульфинил, (С₃-С₇)циклоалкилсульфонил или дифторметил.

R¹⁰ и R¹¹ независимо обозначает водород, галоген, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу; или -NR^bR^c, -OR^a; C₁-С₆-алкил, или C₁-С₆-алкилсульфонил.

R¹² обозначает водород, галоген или C₁-С₆-алкил; и

Z, Y, R², R^5a и R^5b являются такими, как определено выше.

В одном варианте осуществления V обозначает C-R¹². В другом варианте осуществления V обозначает N.

Обычно R⁹ обозначает водород, галоген, галоген(С₁-С₆)алкил, цианогруппу, C₁-С₆-алкил, трифторметил, С₂-С₆-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкилоксигруппу, С₁-С₆-алкилтиогруппу, С₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил(С₁-С₆)алкил, аминогруппу, С₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)-алкиламиногруппу, N-[(C₁-С₆)алкил]-N-[гидрокси(С₁-С₆)алкил]-аминогруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[карбокси(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, карбокси(С₃-С₇)-циклоалкиламиногруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, С₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, (С₂-С₆)алкилкарбонилокси(С₁-С₆)алкил, карбоксигруппу, морфолинил(С₁-С₆)алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил,С₂-С₆-алкоксикарбонилметилиденил, ди(С₁-С₆)-алкиламинокарбонил; или R⁹ обозначает (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкил, (С₄-С₇)циклоалкенил, (С₄-С₉)бициклоалкил, (C₃-C₇)-гетероциклоалкил, (С₄-С₉)гетеробициклоалкил (С₄-С₉)спирогетероциклоалкил, (С₄-С₉)бициклоалкилен или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или R⁹ обозначает аминогруппу сульфонил, C₁-С₆-алкилсульфинил, (С₃-С₇)циклоалкилсульфонил или дифторметил.

Обычно R⁹ обозначает галоген, гидрокси(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил(С₁-С₆)алкил, ди(С₁-С₆)-алкиламинокарбонил; или R⁹ обозначает (С₃-С₇)циклоалкил, (С₄-С₇)-циклоалкенил, (С₄-С₉)бициклоалкил, (С₃-С₇)гетероциклоалкил, (С₄-С₉)-гетеробициклоалкил или (С₄-С₉)бициклоалкилен и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или R⁹ обозначает C₁-С₆-алкоксигруппу, аминосульфонил, C₁-С₆-алкилсульфинил, (C₃-C₇)-циклоалкилсульфонил или дифторметил. Предпочтительно, если R⁹ обозначает галоген, гидрокси(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил-(С₁-С₆)алкил, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил; или R⁹ обозначает (C₃-C₇)-циклоалкил, (С₄-С₇)циклоалкенил, (С₄-С₉)бициклоалкил, (С₃-С₇)-гетероциклоалкил, (С₄-С₉)гетеробициклоалкил или (С₄-С₉)бициклоалкилен и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Если R⁹ обозначает необязательно замещенную (С₃-С₇)циклоалкильную группу, то типичные значения включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Если R⁹ обозначает необязательно замещенную (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)-алкильную группу, то типичным значением является циклогексилметил и эта группа необязательно может содержать один или более заместителей.

Если R⁹ обозначает необязательно замещенную (С₄-С₇)циклоалкенильную группу, то типичные значения включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Если R⁹ обозначает необязательно замещенную (С₄-С₉)бициклоалкильную группу, то типичные значения включают бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[4.1.0]гептанил и бицикло[2.2.2]октанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Если R⁹ обозначает необязательно замещенную (С₄-С₉)бициклоалкенильную группу, то типичным значением является бицикло[3.1.0]гексенил.

Если R⁹ обозначает необязательно замещенную (C₃-C₇)-гетероциклоалкильную группу, то типичные значения включают оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, оксазепанил, диазепанил, тиадиазепанил, (имино)(оксо)тиазинанил, (оксо)тиазинанил или (диоксо)-тиазинанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Если R⁹ обозначает необязательно замещенную (C₃-C₇)-гетероциклоалкенильную группу, то типичным значением является необязательно замещенный 1,2,3,6-тетрагидропиридинил или 3,6-дигидропиридин.

Если R⁹ обозначает необязательно замещенную (С₄-С₉)-гетеробициклоалкильную группу, то типичные значения включают 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 3-азабицикло-[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанил, хинуклидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло-[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил, 3,9-диазабицикло-[4.2.1]нонанил, 3,6-эпимино[3,2b]-фуранил, 3,7-диокса- 9-диазабицикло-[3.3.1]нонанилгептанил и 2,5-диазабицикло-[2.2.1]гептанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Если R⁹ обозначает необязательно замещенную (С₄-С₉)-спирогетероциклоалкильную группу, то типичные значения включают 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]гептанил, 2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро-[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил и 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Если R⁹ обозначает необязательно замещенный гетероарил, то типичные значения включают триазолил и (метил)триазолил.

Если R⁹ обозначает C₁-С₆-алкилсульфинил, то типичные значения включают метилсульфинил.

Если R⁹ обозначает (С₃-С₇)циклоалкилсульфонил, то типичные значения включают циклопропилсульфонил. Иллюстративно R⁹ обозначает водород, изопропил, изопропилметил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилметил, метиламиногруппу, N-[карбоксиэтил]-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу или этоксикарбонилэтил; или R⁹ обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, циклогексенил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[3.1.0]гексенил бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил-пиримидинил, пиперидинил, пиперазинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, оксазепанил, диазепанил, тиадиазепанил, 3-азабицикло[3.1.0]-гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]-гептанил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло-[4.1.0]гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло[3.2.1]-октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил, 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]-гептанил, 2-азаспиро-[3.3]гептанил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанил, эпиминофуро[3.2-b]фуранил, (имино)(оксо)тиазинанил, (оксо)тиазинанил или (диоксо)тиазинанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей. Кроме того, R⁹ обозначает дифторметил, фторизопропил, аминоизопропил, аминосульфонил, трет-бутоксигруппу, циклопропилсульфонил, метилсульфинил, или метилсульфоксиминил; или необязательно замещенный 2,5-диазабицикло-[2.2.1]гептанил.

Предпочтительно, если R⁹ обозначает водород, циклопропил, циклобутил, циклогексил, метоксигруппу, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[3.1.0]гексенил, тетрагидропиранил, тиопиранил, пиперазинил, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло-[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанил, эпиминофуро[3.2-b]фуранил; или R⁹ обозначает дифторметил, гидроксиизопропил, фторизопропил, аминоизопропил, аминосульфонил, трет-бутоксигруппу, метилсульфонил, циклопропилметилсульфонил, метилсульфинил, или метилсульфоксиминил; или необязательно замещенный 2,5-диазабицикло-[2.2.1] гептанил.

Предпочтительно, если R⁹ обозначает водород, циклопропил, циклобутил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[3.1.0]гексенил, тетрагидропиранил, тиопиранил, пиперазинил, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]-гептанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил-пиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанил, или эпиминофуро[3.2-b]фуранил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R⁹, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген(C₁-С₆)алкил, цианогруппу, циано-(С₁-С₆)алкил, нитрогруппу, нитро(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, трифторметил, трифторэтил, С₂-С₆-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, C₁-С₆-алкилтиогруппу, C₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)-алкилсульфонил(С₁-С₆)алкил, оксогруппу, аминогруппу, С₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу, С₂-С₆-алкилкарбониламиногруппу, (С₂-С₆)алкилкарбониламино-(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбониламиногруппу, C₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, формил, C₁-С₆-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, морфолинил(С₁-С₆)алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(C₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонилметилиденил, аминокарбонил, С₁-С₆-алкиламинокарбонил, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, ди(С₁-С₆)алкиламиносульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфоксиминил и [(С₁-С₆)алкил][N-(C₁-С₆)алкил]-сульфоксиминил.

Выбранные примеры необязательных заместителей для R⁹ включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, C₁-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил,С₁-С₆-алкоксигруппу, C₁-С₆-алкилсульфонил, C₁-С₆-алкилсульфоксиминил, C₁-С₆-алкилкарбонил, C₁-С₆-алкоксикарбонил оксогруппу и карбоксигруппу.

Подходящие примеры предпочтительных заместителей для R⁹ включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, фторметил, хлор, бром, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, нитрогруппу, нитрометил, метил, этил, изопропил, циклопропил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксигруппу, этоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилметил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, ацетиламинометил, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, морфолинилэтоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, этоксикарбонилметилиденил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, метилсульфониламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.

Выбранные примеры предпочтительных заместителей для R⁹ включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей хлор, гидроксигруппу, метил, изопропил, трифторметил, трет-бутоксикарбонил, ацетил, оксогруппу и карбоксигруппу. Дополнительный пример предпочтительного заместителя для R⁹ включает фтор.

Обычно R⁹ обозначает водород, фтор, фторизопропил, цианогруппу, метил, изопропил, трифторметил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилметил, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, N-[карбоксиэтил]-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, этоксикарбонилэтил, циклопропил, фторметилциклопропил, ацетиламинометилциклопропил, гидроксициклобутил, карбоксициклопентил, карбоксициклогексил, (карбокси)(метил)циклогексил, (карбокси)(гидрокси)циклогексил, карбоксиметилциклогексил, этоксикарбонилциклогексил, (метоксикарбонил)(метил)циклогексил, (этоксикарбонил)(метил)циклогексил, карбоксициклогексилметил, карбоксициклогексенил, этоксикарбонилциклогексенил, карбоксибицикло-[3.1.0]гексанил, этоксикарбонилбицикло[3.1.0]гексанил, карбоксибицикло-[4.1.0]гептанил, карбоксибицикло-[2.2.2]октанил, фтороксетанил, гидроксиоксетанил, гидроксиазетидинил, (гидрокси)(метил)азетидинил, карбоксиазетидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)азетидинил, тетразолилазетидинил, гидрокситетрагидрофуранил, пирролидинил, гидроксипирролидинил, карбоксипирролидинил, (карбокси)(метил)-пирролидинил, карбоксиметилпирролидинил, этоксикарбонилпирролидинил, фтортетрагидропиранил, гидрокситетрагидропиранил, пиперидинил, дифторпиперидинил, (циано)(метил)пиперидинил, (гидрокси)(нитрометил)-пиперидинил, (гидрокси)(метил)пиперидинил, (гидрокси)(трифторметил)-пиперидинил, (гидроксиметил)(метил)пиперидинил, метилсульфонилпиперидинил, оксопиперидинил, (формил)(метил)пиперидинил, ацетилпиперидинил, карбоксипиперидинил, (карбокси)(фтор)пиперидинил, (карбокси)(метил)пиперидинил, (карбокси)(этил)пиперидинил, (карбокси)-(трифторметил)пиперидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинил, (карбокси)-(гидроксиметил)пиперидинил, (карбокси)(метокси)пиперидинил, (амино)-(карбокси)пиперидинил, карбоксиметилпиперидинил, метоксикарбонилпиперидинил, (метоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (этил)(метоксикарбонил)-пиперидинил, (изопропил)(метоксикарбонил)пиперидинил, (метокси)-(метоксикарбонил)пиперидинил, (карбокси)(метоксикарбонил)пиперидинил, этоксикарбонилпиперидинил, (этоксикарбонил(фтор)пиперидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (этоксикарбонил)(трифторметил)-пиперидинил, (этоксикарбонил)(гидроксиметил)пиперидинил, (н-бутоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (метил)(морфолинилэтоксикарбонил)-пиперидинил, этоксикарбонилметилпиперидинил, метилсульфониламинокарбонилпиперидинил, ацетиламиносульфонилпиперидинил, метоксиаминокарбонилпиперидинил, тетразолилпиперидинил, гидроксиоксадиазолилпиперидинил, аминосульфонилпиперидинил, пиперазинил, метилпиперазинил, цианоэтилпиперазинил, трифторэтилпиперазинил, метилсульфонилпиперазинил, метилсульфонилэтилпиперазинил, оксопиперазинил, ацетилпиперазинил, карбоксипиперазинил, трет-бутоксикарбонилпиперазинил, карбоксиметилпиперазинил, карбоксиэтилпиперазинил, этоксикарбонилметилпиперазинил, этоксикарбонилэтилпиперазинил, тетразолилметилпиперазинил, триоксогексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, морфолинил, диметилморфолинил, гидроксиметилморфолинил, карбоксиморфолинил, (карбокси)(метил)морфолинил, карбоксиметилморфолинил, тиоморфолинил, оксотиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, карбоксиазепанил, карбоксиоксазепанил, оксодиазепанил, (метил)(оксо)диазепанил, диоксотиадиазепанил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, (карбокси)(метил)-3-азабицикло-[3.1.0]гексанил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, этоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, карбокси-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, карбокси-3-азабицикло[3.1.1]гептанил, карбокси-3-азабицикло-[4.1.0]гептанил, метоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]-гептанил, этоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептанил, (гидрокси)(метил)-(оксо)-2-оксабицикло[2.2.2]октанил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанил, оксо-8-азабицикло[3.2.1]октанил, этоксикарбонилметилиденил-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло-[3.2.1]октанил, оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, карбокси-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанил, карбокси-5-азаспиро[2.3]гексанил, (карбокси)(метил)-5-азаспиро-[2.3]гексанил, карбокси-5-азаспиро[2.4]гептанил, карбокси-2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]-нонанил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил, (диоксо)(метил)-2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил, 3,6-эпиминофуро[3.2-b]фуранилпиримидинил, (метил)циклобутилдиол, (имино)(оксо)тиазинанил, (оксо)тиазинанил или (диоксо)тиазинанил. Кроме того, R⁹ обозначает дифторциклобутанил, дифторметил, трет-бутоксигруппу, аминоизопропил, гидроксициклопропил, (дифтор)(гидрокси)циклобутил, (метил)циклобутандиол, (гидрокси)(метил)-циклогексил, (метил)циклогександиол, трет-бутоксигруппу, аминосульфонил, метилсульфинил, метилсульфоксиминил, циклопропилсульфонил.2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил и метилкарбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанил.

Подходящие значения R⁹ включают хлор, тетрагидропиранил, гидроксиизопропил, гидроксиметил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, изопропил, гидроксициклобутил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанил, карбоксибицикло[3.1.0]гексенил, пиперазинил, гидроксиоксетанил, гидроксиазетидинил, (гидрокси)(метил)азетидинил, (гидрокси)(трифторметил)-азетидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)азетидинил, гидрокситетрагидрофуранил, гидрокситетрагидропиранил, (гидрокси)диоксидотетрагидротиопиранил), пиперидинил, (циано)(метил)пиперидинил, (гидрокси)(метил)пиперидинил, (карбокси)(метил)пиперидинил, ацетилпиперидинил, карбоксипиперазинилпиримидинил, трет-бутоксикарбонилпиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксотиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, оксодиазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанил, оксо-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-карбокси-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-(диметиламинокарбонил)-8-азабицикло[3.2.1]октанил, оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанил и 3,6-эпиминофуро[3.2-b]фуранил; или дифторциклобутанил, дифторметил, трет-бутоксигруппу, аминоизопропил, гидроксициклопропил, (дифтор)(гидрокси)циклобутил, (метил)циклобутандиол, (гидрокси)(метил)циклогексил, (метил)циклогександиол, аминосульфонил, метилсульфинил, метилсульфоксиминил, циклопропилсульфонил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил и метилкарбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанил.

Иллюстративные значения R⁹ включают хлор, тетрагидропиранил, гидроксиизопропил, гидроксиметил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, изопропил, гидроксициклобутил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанил, карбоксибицикло-[3.1.0]гексенил, пиперазинил, гидроксиоксетанил, гидроксиазетидинил, (гидрокси)(метил)азетидинил, (гидрокси)(трифторметил)азетидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)азетидинил, гидрокситетрагидрофуранил, гидрокситетрагидропиранил, (гидрокси)диоксидотетрагидротиопиранил), пиперидинил, (циано)(метил)пиперидинил, (гидрокси)(метил)пиперидинил, (карбокси)(метил)пиперидинил, ацетилпиперидинил, карбоксипиперазинилпиримидинил, трет-бутоксикарбонилпиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксотиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, оксодиазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанил, оксо-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-карбокси-8-азабицикло-[3.2.1]октанил, 3-(диметиламинокарбонил)-8-азабицикло-[3.2.1]октанил, оксо-3,6-диазабицикло-[3.2.2]нонанил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанил и 3,6-эпиминофуро[3.2-b]фуранил.

В одном варианте осуществления R¹⁰ обозначает водород. Во втором варианте осуществления R¹⁰ обозначает галоген. В третьем варианте осуществления R¹⁰ обозначает цианогруппу. В четвертом варианте осуществления R¹⁰ обозначает трифторметил. В пятом варианте осуществления R¹⁰ обозначает гидроксигруппу. В шестом варианте осуществления R¹⁰ обозначает -NR^bR^c. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹⁰ обозначает -NH₂. В седьмом варианте осуществления R¹⁰ обозначает -OR^a. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹⁰ обозначает метоксигруппу. В восьмом варианте осуществления R¹⁰ обозначает C₁-С₆-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹⁰ обозначает метил. В девятом варианте осуществления R¹⁰ обозначает C₁-С₆-алкилсульфонил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹⁰ обозначает метилсульфонил.

В одном варианте осуществления R¹¹ обозначает водород. Во втором варианте осуществления R¹¹ обозначает галоген. В третьем варианте осуществления R¹¹ обозначает цианогруппу. В четвертом варианте осуществления R¹¹ обозначает трифторметил. В пятом варианте осуществления R¹¹ обозначает гидроксигруппу. В шестом варианте осуществления R¹¹ обозначает -NR^bR^c. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает -NH₂. В седьмом варианте осуществления R¹¹ обозначает -OR^a. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает метоксигруппу. В восьмом варианте осуществления R¹¹ обозначает C₁-С₆-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает метил. В девятом варианте осуществления R¹¹ обозначает C₁-С₆-алкилсульфонил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает метилсульфонил.

Предпочтительные значения R¹⁰ и R¹¹ включают водород, метил и метилсульфонил.

Предпочтительные подгруппы соединений формулы (IIB), приведенной выше, представлены соединениями (IIC), (IID), (IIE), (IIF), (IIG), (IIH), (IIJ), (IIK), (IIL), (IIM) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:

в которой

Т обозначает -СН₂- или -СН₂СН₂;

U обозначает С(О) или S(O)₂;

W обозначает О, S, S(O), S(O)₂, N(R¹⁴), S(O)(N-R^d) или C(R¹⁵)(R¹⁶);

-M- обозначает -СН₂-, -СН₂СН₂- или -CH₂-W-CH₂-;

Q обозначает C(R¹⁵)(R¹⁶);

R¹³ обозначает водород, галоген, цианогруппу, галоген(С₁-С₆)алкил, гидроксигруппу, C₁-С₆-алкоксигруппу, C₁-С₆-алкилтиогруппу, C₁-С₆-алкилсульфинил, С₁-С₆-алкилсульфонил, аминогруппу, C₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу, (С₂-С₆)-алкилкарбониламиногруппу, (С₂-С₆)алкилкарбониламино(С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)-алкилсульфониламиногруппу или (С₁-С₆)алкилсульфониламино(С₁-С₆)алкил;

R¹⁴ обозначает водород, циано(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкил, трифторметил, трифторэтил, С₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил(С₁-С₆)алкил, формил, С₂-С₆-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, -(С₁-С₆)алкил-Ω, аминокарбонил, C₁-С₆-алкиламинокарбонил, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил, аминосульфонил или ди(С₁-С₆)-алкиламиносульфонил;

R¹⁵ обозначает водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆-алкилсульфонил, формил, С₂-С₆-алкилкарбонил, ди(С₁-С₆-алкил)аминокарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил, аминосульфонил, (C₁-С₆)алкилсульфоксиминил, [(С₁-С₆)алкил][N-(С₁-С₆)алкил]сульфоксиминил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, или -(С₁-С₆)алкил-Ω;

R¹⁶ обозначает водород, галоген, C₁-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, трифторметил, гидроксигруппу, гидрокси-(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу, аминогруппу или карбоксигруппу; и

V, Y, Z, R², R^5a, R^5b, R¹⁰ и R¹¹ являются такими, как определено выше.

В одном варианте осуществления Т обозначает -СН₂-. Во втором варианте осуществления Т обозначает -СН₂СН₂;

В одном варианте осуществления U обозначает С(О). В другом варианте осуществления U обозначает S(O)₂.

Обычно W обозначает О, S(O)₂, S(O)(N-R^d), N(R¹⁴) или C(R¹⁵)(R¹⁶).

Обычно W обозначает О, N(R¹⁴) или C(R¹⁵)(R¹⁶).

В первом варианте осуществления W обозначает О. Во втором варианте осуществления W обозначает S. В третьем варианте осуществления W обозначает S(O). В четвертом варианте осуществления W обозначает S(O)₂. В пятом варианте осуществления W обозначает N(R¹⁴). В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления W обозначает -NH. В шестом варианте осуществления W обозначает C(R¹⁵)(R¹⁶). В седьмом варианте осуществления W обозначает S(O)(N-R^d). В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления W обозначает S(O)(NH).

В одном варианте осуществления -M- обозначает -СН₂-. Во втором варианте осуществления -M- обозначает -СН₂СН₂-. В третьем варианте осуществления М обозначает CH₂-W-CH₂. В одном воплощении этого варианта осуществления М обозначает СН₂-О-СН₂. Во втором воплощении этого варианта осуществления М обозначает CH₂-S(O)(N-R^d)-CH₂. В третьем воплощении этого варианта осуществления М обозначает CH₂-S-CH₂. В четвертом воплощении этого варианта осуществления М обозначает CH₂-S(O)-CH₂. В пятом воплощении этого варианта осуществления М обозначает CH₂-S(O)₂-CH₂. В шестом воплощении этого варианта осуществления М обозначает CH₂-N(R¹⁴)-СН₂. В седьмом воплощении этого варианта осуществления М обозначает СН₂-C(R¹⁵)(R¹⁶)-CH₂.

В первом варианте осуществления R¹³ обозначает водород. Во втором варианте осуществления R¹³ обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹³ обозначает фтор. В третьем варианте осуществления R¹³ обозначает галоген(C₁-C₆)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹³ обозначает фторметил. В другом воплощении этого варианта осуществления R¹³ обозначает трифторметил. В четвертом варианте осуществления R¹³ обозначает гидроксигруппу. В пятом варианте осуществления R¹³ обозначает C₁-С₆-алкоксигруппу. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R¹³ обозначает метоксигруппу. В шестом варианте осуществления R¹³ обозначает C₁-С₆-алкилтиогруппу. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R¹³ обозначает метилтиогруппу. В седьмом варианте осуществления R¹³ обозначает C₁-С₆-алкилсульфинил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R¹³ обозначает метилсульфинил. В восьмом варианте осуществления R¹³ обозначает С₁-С₆-алкилсульфонил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R¹³ обозначает метилсульфонил. В девятом варианте осуществления R¹³ обозначает аминогруппу. В десятом варианте осуществления R¹³ обозначает C₁-С₆-алкиламиногруппу. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R¹³ обозначает метиламиногруппу. В одиннадцатом варианте осуществления R¹³ обозначает ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R¹³ обозначает диметиламиногруппу. В двенадцатом варианте осуществления R¹³ обозначает (С₂-С₆)алкилкарбониламиногруппу. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R¹³ обозначает ацетиламиногруппу. В тринадцатом варианте осуществления R¹³ обозначает (С₂-С₆)алкилкарбониламино(С₁-С₆)алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R¹³ обозначает ацетиламинометил. В четырнадцатом варианте осуществления R¹³ обозначает (C₁-С₆)алкилсульфониламиногруппу. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R¹³ обозначает метилсульфониламиногруппу. В пятнадцатом варианте осуществления R¹³ обозначает (С₁-С₆)алкилсульфониламино(С₁-С₆)алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R¹³ обозначает метилсульфониламинометил. В шестнадцатом варианте осуществления R¹³ обозначает цианогруппу.

Обычно R¹³ обозначает водород, галоген, галоген(С₁-С₆)алкил, гидроксигруппу или (С₂-С₆)алкилкарбониламино(С₁-С₆)алкил.

Выбранные значения R¹³ включают водород, фтор, фторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу и ацетиламинометил.

Предпочтительные значения R¹³ включают водород, фтор, фторметил, гидроксигруппу и ацетиламинометил.

Предпочтительно, если R¹³ обозначает водород, гидроксигруппу или фтор.

Обычно R¹⁴ обозначает водород, циано(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкил, трифторметил, трифторэтил, C₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил(С₁-С₆)алкил, формил, С₂-С₆-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)-алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил-(С₁-С₆)алкил, тетразолил(С₁-С₆)алкил, аминокарбонил, C₁-С₆-алкиламинокарбонил, ди(С₁-С₆)-алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C₁-C₆-алкиламиносульфонил или ди(С₁-С₆)алкиламиносульфонил.

Предпочтительно, если R¹⁴ обозначает водород, С₁-С₆-алкил или С₂-С₆-алкилкарбонил.

Типичные значения R¹⁴ включают водород, цианоэтил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, формил, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, этокси-карбонилметил, этоксикарбонилэтил, тетразолилметил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.

Предпочтительные значения R¹⁴ включают водород, метил и ацетил.

В предпочтительном варианте осуществления R¹⁴ обозначает водород.

В выбранном варианте осуществления R¹⁴ обозначает C₁-С₆-алкил.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления R¹⁴ обозначает С₂-С₆-алкилкарбонил.

Обычно R¹⁵ обозначает галоген, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, ди(С₁-С₆-алкил)аминокарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, или -(С₁-С₆)алкил-Ω.

Обычно R¹⁵ обозначает водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆-алкилсульфонил, формил, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)-алкил, аминосульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфоксиминил, [(С₁-С₆)алкил][N-(C₁-C₆)алкил]сульфоксиминил, (С₁-С₆)алкилсульфониламинокарбонил, (С₂-С₆)-алкилкарбониламиносульфонил, (С₁-С₆)алкоксиаминокарбонил, тетразолил или гидроксиоксадиазолил.

Типичные значения R¹⁵ включают водород, фтор, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксиметил, метилсульфонил, формил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил, (метил)(N-метил)сульфоксиминил, метилсульфониламинокарбонил, диметиламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил и гидроксиоксадиазолил.

В выбранном варианте осуществления R¹⁵ обозначает карбоксигруппу.

Обычно R¹⁶ обозначает водород, галоген, С₃-С₇-циклоалкил или C₁-С₆-алкил.

Предпочтительно, если R¹⁶ обозначает водород или C₁-С₆-алкил.

Выбранные значения R¹⁶ включают, фтор, метил, этил, изопропил, циклопропил, трифторметил, гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксигруппу, аминогруппу и карбоксигруппу.

Конкретные значения R¹⁶ включают водород и метил.

В первом варианте осуществления R¹⁶ обозначает водород.

Во втором варианте осуществления R¹⁶ обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹⁶ обозначает фтор. В третьем варианте осуществления R¹⁶ обозначает C₁-С₆-алкил. В первом воплощении этого варианта осуществления R¹⁶ обозначает метил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R¹⁶ обозначает этил. В третьем воплощении этого варианта осуществления R¹⁶ обозначает изопропил. В четвертом варианте осуществления R¹⁶ обозначает трифторметил. В пятом варианте осуществления R¹⁶ обозначает гидроксигруппу. В шестом варианте осуществления R¹⁶ обозначает гидрокси(С₁-С₆)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹⁶ обозначает гидроксиметил. В седьмом варианте осуществления R¹⁶ обозначает C₁-С₆-алкоксигруппу. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹⁶ обозначает метоксигруппу. В восьмом варианте осуществления R¹⁶ обозначает аминогруппу. В девятом варианте осуществления R¹⁶ обозначает карбоксигруппу. В десятом варианте осуществления R¹⁶ обозначает С₃-С₇-циклоалкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹⁶ обозначает циклопропил.

Альтернативный подкласс соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, представлен соединениями формулы (IIN) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:

Z, R², R^5a, R^5b, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ являются такими, как определено выше.

В предпочтительном варианте осуществления соединений формулы (IIN), Z обозначает метилен.

В предпочтительном варианте осуществления соединений формулы (IIN), Y обозначает 2-дифторметокси-фенил. В другом предпочтительном варианте осуществления соединений формулы (IIN), Y обозначает 2-дифторметокси-5-хлорфенил.

В предпочтительном варианте осуществления соединений формулы (IIN), R² обозначает водород. В предпочтительном варианте осуществления соединений формулы (IIN), R² обозначает фтор.

В предпочтительном варианте осуществления соединений формулы (IIN), R^5a обозначает гидроксигруппу.

В предпочтительном варианте осуществления соединений формулы (IIN), R^5b обозначает водород.

В предпочтительном варианте осуществления соединений формулы (IIN), R⁹ обозначает С₁-С₄-алкилсульфонил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R⁹ обозначает метилсульфонил. В другом предпочтительном варианте осуществления соединений формулы (IIN), R⁹ обозначает С₃-С₇-циклоалкилсульфонил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R⁹ обозначает циклопропилсульфонил. В другом предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (IIN), R⁹ обозначает аминосульфонил. В другом предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (IIN), R⁹ обозначает метилсульфоксиминил.

В предпочтительном варианте осуществления соединений формулы (IIN), R¹⁰ обозначает водород.

В предпочтительном варианте осуществления соединений формулы (IIN), R¹¹ обозначает водород.

Альтернативный подкласс соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, представлен соединениями формулы (IIP) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:

W, Z, R², R^5a, R^5b и R⁹ являются такими, как определено выше.

Предпочтительные новые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают все соединения, получение которых описано в прилагающихся примерах, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, и их совместные кристаллы.

Соединения, предлагаемые настоящем изобретении, полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечнососудистые нарушения; метаболические нарушения; офтальмологические нарушения и онкологические нарушения.

Воспалительные и аутоиммунные нарушения включают системные аутоиммунные нарушения, аутоиммунные эндокринные нарушения и органоспецифические аутоиммунные нарушения. Системные аутоиммунные нарушения включают системную красную волчанку (SLE), псориаз, псориатическую артропатию, васкулит, полимиозит, склеродермию, рассеянный склероз, системный склероз, анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, неспецифический воспалительный артрит, ювенильный воспалительный артрит, ювенильный идиопатический артрит (включая его олигосуставный и полисуставный типы), анемию при хроническом заболевании (ACD), болезнь Стилла (возникающую в юношестве и/или у взрослых), болезнь Бехчета и синдром Шегрена. Аутоиммунные эндокринные нарушения включают тиреоидит. Органоспецифические аутоиммунные нарушения включают болезнь Аддисона, гемолитическую или злокачественную анемию, острое повреждение почек (AKI; включая индуцированную цисплатином AKI), диабетическую нефропатию (DN), обструктивную уропатию (включая индуцированную цисплатином обструктивную уропатию), гломерулонефрит (включая синдром Гудпасчера, опосредуемый иммунным комплексом гломерулонефрит и ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA) гломерулонефрит), волчаночный нефрит (LN), болезнь минимальных изменений, болезнь Грейвса, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, воспалительную болезнь кишечника (включая болезнь Крона, язвенный колит, колит неопределенной этиологии и воспаление тонкокишечного резервуара), пузырчатку, атопический дерматит, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный пневмонит, аутоиммунный кардит, злокачественную миастению, самопроизвольное бесплодие, остеопороз, остеопению, эрозивное заболевание кости, хондрит, дистрофию и/или разрушение хрящей, фиброзные нарушения (включая различные типы фиброза печени и легких), астму, ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), респираторный дистресс-синдром, сепсис, лихорадку, мышечную дистрофию (включая мышечную дистрофию Дюшенна) и отторжение трансплантата органа (включая отторжение аллотрансплантата почки).

Неврологические и нейродегенеративные нарушения включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, ишемию, удар, боковой амиотрофический склероз, повреждение спинного мозга, травму головы, припадки и эпилепсию.

Сердечно-сосудистые нарушения включают тромбоз, гипертрофию сердца, гипертензию, нерегулярные сердечные сокращения (например, при сердечной недостаточности) и сексуальные нарушения (включая эректильную дисфункцию и женскую половую дисфункцию). Модуляторы функции TNFα также можно применять для лечения и/или предупреждения инфаркта миокарда (см. J.J. Wu et ah, JAMA, 2013, 309, 2043-2044).

Метаболические нарушения включают диабет (включая инсулино-зависимый сахарный диабет и юношеский диабет), дислипидемию и метаболический синдром.

Офтальмологические нарушения включают ретинопатию (включая диабетическую ретинопатию, пролиферативную ретинопатию, непролиферативную ретинопатию и ретролетальную фиброплазию), отек желтого пятна (включая диабетический отек желтого пятна), возрастную дегенерацию желтого пятна (ARMD), васкуляризацию (включая васкуляризацию роговицы и неоваскуляризацию), окклюзию вены сетчатки и разные типы увеита и кератита.

Онкологические нарушения, которые могут быть острыми или хроническими, включают пролиферативные нарушения, в особенности рак и связанные с раком осложнения (включая осложнения со стороны скелета, кахексию и анемию). Конкретные категории рака включают гематологические злокачественные заболевания (включая лейкоз и лимфому) и негематологические злокачественные заболевания (включая солидные опухоли, саркому, менингирму, мультиформную глиобластому, нейробластому, меланому, карциному желудка и почечноклеточную карциному). Хронический лейкоз может быть миелоидным или лимфоидным. Целый ряд лейкозов включает лимфобластный Т-клеточный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз (CML), хронический лимфоцитарный/лимфоидный лейкоз (CLL), волосатоклеточный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелогенный лейкоз (AML), миелодиспластический синдром, хронический нейтрофильный лейкоз, острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз, плазмоцитому, иммунобластный крупноклеточный лейкоз, лейкоз из клеток зоны мантии, множественную миелому, острый мегакариобластный лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз и эритролейкоз. Целый ряд лимфом включает злокачественную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфобластную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, фолликулярную лимфому, MALT 1-лимфому и лимфому краевой зоны. Целый ряд негематологических злокачественных заболеваний включает рак предстательной железы, легких, молочной железы, прямой кишки, толстой кишки, лимфатических узлов, мочевого пузыря, почек, предстательной железы, печени, яичников, матки, шейки матки, головного мозга, кожи, кости, желудка и мышц. Модуляторы функции TNFα также можно использовать для повышения безопасности активного противоракового воздействия TNF (см. F.V. Hauwermeiren et al., J. Clin. Invest., 2013, 123, 2590-2603).

Настоящее изобретение также относится фармацевтической композиции, которая содержит соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, определенное выше, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут находиться в форме, пригодной для перорального, трансбуккального, парентерального, назального, местного, глазного или ректального введения, или в форме, пригодной для введения путем ингаляции или вдувания.

Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме таблеток, лепешек или капсул, приготовленных по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, таких как связующие (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натриевая соль гликолята крахмала); или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки можно нанести покрытия по методикам, хорошо известным в данной области техники. Жидкие препараты, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме растворов, сиропов или суспензий или они могут представлять собой сухой препарат, предназначенный для проводимого перед использованием восстановления водой или другим подходящим разбавителем. Такие жидкие препараты можно приготовить по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные растворители или консерванты. Эти препараты также могут содержать соли, оказывающее буферное воздействие, вкусовые добавки, красители или подсластители, если это является целесообразным.

Препараты, предназначенные для перорального введения, можно готовить в таком виде, чтобы обеспечить регулируемое высвобождение активного соединения.

Композиции, предназначенные для трансбуккального введения, могут находиться, например, в форме таблеток или лепешек, приготовленных обычным образом.

Соединения формулы (I) можно приготовить для парентерального введения путем инъекции, например инъекции ударной дозы вещества или путем вливания. Препараты для инъекции могут поставляться в разовой дозированной форме, например, в стеклянных ампулах или содержащих множество доз контейнерах, например, в стеклянных флаконах. Композиции для инъекции могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масле или водных разбавителях и могут содержать применяющиеся для приготовления препаратов средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие, консервирующие и/или диспергирующие средства. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в порошкообразной форме для проводимого перед применением восстановления с помощью подходящего разбавителя, например, стерильной апирогенной воды.

В дополнение к препаратам, описанным выше, соединения формулы (I) также можно приготовить в виде препаратов-депо. Такие препараты пролонгированного действия можно вводить путем имплантации или внутримышечной инъекции.

В случае назального введения или введения путем ингаляции соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде материалов для распыления с использованием в упаковках под давлением или устройствах типа небулайзер с применением подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, фтортрихлорметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа или смеси газов.

При необходимости композиции можно использовать в упаковке или дозирующем устройстве, которое может включать одну или большее количество разовых дозированных форм, содержащих активный ингредиент. К упаковке или дозирующему устройству могут прилагаться инструкции по введению.

В случае местного введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, жидкие нефтепродукты, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующийся воск и воду. Альтернативно, соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, можно приготовить в виде подходящего лосьона, содержащего активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск на основе цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, бензиловый спирт, 2-октилдодеканол и воду.

В случае введения в глаза соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде тонкоизмельченных суспензий в изотоническом, обладающем необходимым значением рН стерильном физиологическом растворе, без добавления или с добавлением консерванта, такого как бактерицидное или фунгицидное средство, например, фенилмеркурнитрат, бензилалконийхлорид или хлоргексидинацетат. Альтернативно, в случае введения в глаза соединения можно приготовить в виде мази, такой как на основе вазелинового масла.

В случае ректального введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде суппозиториев. Их можно приготовить путем смешивания активного компонента с подходящим, не оказывающим раздражающего воздействия инертным наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и поэтому плавится в прямой кишке с высвобождением активного компонента. Такие вещества включают, например, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

Количество соединения, предназначенного для применения в настоящем изобретении, необходимое для профилактики или лечения конкретного патологического состояния, будет меняться в зависимости от выбранного соединения и состояния подвергающегося лечению пациента. Однако обычно суточные дозы могут составлять примерно от 10 нг/кг до 1000 мг/кг, обычно от 100 нг/кг до 100 мг/кг, например, примерно от 0,01 до 40 мг/(кг массы тела) при пероральном или трансбуккальном введении, от примерно 10 нг/кг до 50 мг/(кг массы тела) при парентеральном введении, и от примерно 0,05 до примерно 1000 мг, например, от примерно 0,5 до примерно 1000 мг, при назальном введении или введении путем ингаляции или вдувания.

При необходимости соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить совместно с другим фармацевтически активным средством, например, противовоспалительным средством, таким как метотрексат или преднизолон.

Специалист в данной области техники должен понимать, что существуют разные пути синтеза, которые могут привести к получению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Приведенные ниже методики предназначены для иллюстрации некоторых из этих путей синтеза, но их никоим образом не следует рассматривать, как налагающие ограничение на то, как следует получать соединения, предлагаемые в настоящем изобретении.

Соединения формулы (I), приведенной выше, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы (III) с соединением формулы (IV) с получением соединения формулы (VI):

в которой Y, R^d, R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше. L¹ обозначает подходящую отщепляющуюся группу. Е обозначает -СН₂-Y или водород.

Отщепляющаяся группа L¹ обычно представляет собой атом галогена, например, брома.

Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, С₁-С₄-алканоле, таком как этанол, или простом эфире, таком как 1,4-диоксан или диметоксиэтан, и в присутствии сульфата магния.

Альтернативно, промежуточные продукты формулы (V), определенной выше в настоящем изобретении, можно получить в соответствии с методикой, которая включает реакцию промежуточного продукта формулы (VII), в которой R^d, R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше, с соединением формулы H-(CO)-Y, в которой Y является таким, как определено выше, в присутствии кислоты Мельдрума.

Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, в присутствии L-пролина и сульфата магния при повышенной температуре, например, при 80°С.

Промежуточные продукты формулы (VII), в которой R¹ обозначает галоген, можно получить из промежуточных продуктов формулы (VIII), в которой R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено для промежуточного продукта формулы (VII), приведенной выше, по реакции с промежуточным продуктом формулы (IX), в которой L¹ и R^d являются такими, как определено для промежуточного продукта формулы (IV), приведенной выше.

Условия проведения реакции аналогичны условиям, описанным выше в настоящем изобретении для реакции промежуточного продукта (III) с промежуточным продуктом (IV). Соединение формулы (V), в которой Е обозначает водород, т.е. промежуточный продукт (VII), можно дополнительно превратить в соединения формулы (V), в которой Е обозначает -(СО)-Н, например, путем обработки фосфорилхлоридом в подходящем растворителе, например, диметилформамиде.

Эту реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, диметилформамиде.

Соединение формулы (V), в которой Е обозначает -(СО)-Н, можно превратить в соединение формулы (V), в которой Е обозначает -CH(OH)-Y, например, путем обработки с помощью Y-MgX в подходящем растворителе, например, в THF. X обычно обозначает галоген, например, бром или хлор.

Соединение формулы (V), в которой Е обозначает -CH(OH)-Y, можно превратить, например, в соединение формулы (V), в которой Е обозначает -CH(Cl)-Y, по реакции с сульфонилхлоридом в подходящем растворителе, например, дихлорметане.

Соединение формулы (V), в которой Е обозначает -CH(Cl)-Y, можно превратить в соединение формулы (VI), в которой Y, Q¹, R^d, R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше, например, по трехстадийной методике, включающей (i) реакцию с Q¹-СН₂-L², где Q¹ обозначает, например, С₂-С₆-алкоксикарбонил, и L² обозначает подходящую отщепляющуюся группу, например, С₂-С₆-алкоксикарбонил, в присутствии основания, например, гидрида натрия, в подходящем растворителе, например, в THF, (ii) декарбоксилирование путем обработки кислотой, например, HCl, при повышенной температуре и (iii) последующую реакцию с сульфонилхлоридом в подходящем растворителе, таком как С₁-С₄-алканол, предпочтительно, метанол.

Альтернативно, соединение формулы (V), в которой Е обозначает водород, т.е. промежуточный продукт (VII), можно превратить в соединение формулы (V), в которой Е обозначает галоген, например, йод или бром, например, путем обработки соответствующим N-галогенсукцинимидом, N-бром- или N-йодсукцинимидом, в присутствии кислоты, например, уксусной кислоты.

Соединение формулы (V), в которой Е обозначает галоген, можно дополнительно превратить в соединение формулы (V), в которой Е обозначает -CH(OH)-Y, например, по реакции с Y-(CO)H в присутствии алкилмагниевой соли, например, изопропилмагнийхлорида, в подходящем растворителе, например, в THF.

Соединение формулы (V), приведенной выше, в которой Е обозначает -CH₂-Y, можно превратить в соединение формулы (VI), приведенной выше, по реакции с Q¹-CH₂-L³. Q¹ обозначает С₂-С₆-алкоксикарбонил и L³ обозначает подходящую отщепляющуюся группу.

L³ обычно обозначает галоген, например, бром.

Q¹ обычно обозначает метоксикарбонил или этилкарбонил.

Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, например, в THF, в присутствии бис(триметилсилил)амида калия.

Соединение формулы (VI) можно дополнительно циклизовать и получить соединение формулы (I), в которой R^5a и R^5b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил и Z обозначает CH-Q¹, и Q¹ является таким, как определено выше. Такую реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, например, в THF, в присутствии основания, например, трет-бутоксида калия.

Соединение формулы (I), в которой Z обозначает CH-Q¹, можно превратить в соединение формулы (I), в которой Z обозначает -СН₂-, например, путем обработки кислотой, например, HCl, при повышенной температуре.

Если они не имеются в продаже, то соединения формулы (III) и (IV) и другие исходные вещества, описанные выше в настоящем изобретении, можно получить по методикам, аналогичным описанным в примерах, или по другим методикам, известным специалистам в данной области техники.

Следует понимать, что любое соединение формулы (I), вначале полученное по любой из приведенных выше методик, если это целесообразно, затем можно превратить в другое соединение формулы (I) по методикам, известным в данной области техники.

Указание на соединение формулы (I), приведенное ниже в настоящем изобретении, следует понимать, как включающее указание на все возможные подклассы и подгруппы, описанные выше в настоящем изобретении.

Соединение формулы (I), которое содержит карбонильную группу, в частности, соединение формулы (I), в которой R^5a и R^5b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R^5a обозначает гидроксигруппу и R^5b обозначает водород, с использованием, например, три-втор-бутил-борогидрида лития или борогидрида натрия, в подходящем растворителе, например, в THF.

Соединение формулы (I), которое содержит карбонильную группу, в частности, соединение формулы (I), в которой R^5a и R^5b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R^5a обозначает трифторметил и R^5b обозначает гидроксигруппу, путем обработки трифторметилсиланом при комнатной температуре в подходящем растворителе, например, диметоксиэтане.

Соединение формулы (I), которое содержит карбонильную группу, в частности, соединение формулы (I), в которой R^5a и R^5b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R^5a обозначает (С₁-С₆-алкил)сульфониларилоксигруппу и R^5b обозначает водород, путем обработки (С₁-С₆-алкил)сульфонилфенолом в присутствии диизопропил-(Е)-1,2-диазендикарбоксилата в подходящем растворителе, например, в THF.

Соединение формулы (I), которое содержит карбонильную группу, в частности, соединение формулы (I), в которой R^5a и R^5b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R^5a и R^5b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -C=N-OH, путем обработки, например, гидроксиламинхлоридом в присутствии пиридина и в присутствии подходящего растворителя, такого как этанол.

Соединение формулы (I), которое содержит гидроксигруппу, в частности, соединение формулы (I), в которой R^5a обозначает гидроксигруппу и R^5b обозначает водород, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R^5a и R^5b обозначают водород, например, путем обработки йодтриметилсиланом в подходящем растворителе, например, ацетонитриле.

Соединение формулы (I), которое содержит гидроксигруппу, в частности, соединение формулы (I), в которой R^5a обозначает гидроксигруппу и R^5b обозначает водород, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R^5a обозначает -NH₂ и R^5b обозначает водород, по двустадийной методике, например, путем (i) обработки дифенилфосфорилазидом и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном. Эту реакцию обычно проводят при 0°С в THF; (ii) последующей аза-реакции Виттига с использованием PPh₃ в подходящем растворителе, например, в смеси воды и толуола.

Соединение формулы (I), которое содержит гидроксигруппу, в частности, соединение формулы (I), в которой R^5a обозначает гидроксигруппу и R^5b обозначает водород, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R^5a обозначает -F и R^5b обозначает водород, путем обработки диэтиламинотрифторидом серы в подходящем растворителе, например, в THF.

Соединение формулы (I), которое содержит гидроксигруппу, в частности, соединение формулы (I), в которой R^5a обозначает гидроксигруппу и R^5b обозначает водород, можно превратить в соответствующее соединение формулы (I), в которой R^5a обозначает С₁-С₄-алкил, например, метил, и R^5b обозначает водород, путем обработки, например, алкилмагнийбромидом в подходящем растворителе, например, диэтиловом эфире.

Соединение формулы (I), которое содержит гидроксигруппу, в частности, соединение формулы (I), в которой R^5a обозначает гидроксигруппу и R^5b обозначает водород, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R^5a обозначает С₁-С₄-алкоксигруппу, например, метоксигруппу, и R^5b обозначает водород, путем обработки основанием, например, гидридом натрия, в подходящем растворителе, например, в THF, в присутствии подходящего алкилирующего реагента, такого как алкилгалогенид, например, метилйодид.

Соединение формулы (I), в которой R^5a обозначает гидроксигруппу можно превратить в соответствующее соединение формулы (I), в которой R^5a обозначает OR^5a и R^5a обозначает алкил, замещенный алкоксикарбонильной группой, путем обработки основанием, например, гидридом натрия, и добавлением соответствующего алкоксикарбонилалкилгалогенида в подходящем растворителе, например, тетрагидрофуране. Следует понимать, что аналогичную реакцию можно провести для превращения соединения формулы (I), в которой R^5a обозначает гидроксигруппу, в соответствующее соединение формулы (I), в которой R^5a обозначает OR^5a и R^5a обозначает бензильную или гетероарилалкильную группу.

Соединение формулы (I), которое содержит гидроксигруппу, можно алкилировать путем обработки подходящим алкилгалогенидом в присутствии основания, например, гидрида натрия или оксида серебра. Соединение формулы (I), которое содержит гидроксигруппу, можно превратить в соответствующее фторзамещенное соединение путем обработки диэтиламинотрифторидом серы (DAST) или бис(2-метоксиэтил)аминотрифторидом серы (BAST). Соединение формулы (I), которое содержит гидроксигруппу, можно превратить в соответствующее дифторзамещенное соединение по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку окислительным реагентом, например, диоксидом марганца; и (ii) обработку полученного таким образом карбонилсодержащего соединения с помощью DAST.

Соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, можно алкилировать путем обработки подходящим алкилгалогенидом, обычно при повышенной температуре в органическом растворителе, таком как ацетонитрил; или при температуре окружающей среды в присутствии основания, например, карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, например, дипольном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид. Альтернативно, соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, можно алкилировать путем обработки подходящим алкилтозилатом в присутствии основания, например, неорганического основания, такого как гидрид натрия, или органического основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU).

Соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, можно метилировать путем обработки формальдегидом в присутствии восстановительного реагента, например, триацетоксиборогидрида натрия.

Соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, можно ацилировать путем обработки подходящим хлорангидридом кислоты, например, ацетилхлоридом, или подходящим ангидридом карбоновой кислоты, например, уксусным ангидридом, обычно при температуре окружающей среды в присутствии основания, например, органического основания, такого как триэтиламин.

Соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, можно превратить в соответствующее соединение, в котором атом азота замещен С₁-С₆-алкилсульфонильной группой, например, метилсульфонильной группой, путем обработки подходящим С₁-С₆-алкилсульфонилхлоридом, например, метансульфонилхлоридом, или подходящим ангидридом С₁-С₆-алкилсульфоновой кислоты, например, ангидридом метансульфоновой кислоты, обычно при температуре окружающей среды в присутствии основания, например, органического основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропил этиламин.

Соединение формулы (I), замещенное аминогруппой (-NH₂), можно превратить в соответствующее соединение, замещенное С₁-С₆-алкилсульфониламиногруппой, например, метилсульфониламиногруппой или бис[(С₁-С₆)алкилсульфонил]аминогруппой, например, бис(метилсульфонил)-аминогруппой, путем обработки подходящим С₁-С₆-алкилсульфонилгалогенидом, например, С₁-С₆-алкилсульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид. Аналогичным образом, соединение формулы (I), замещенное гидроксигруппой (-ОН), можно превратить в соответствующее соединение, замещенное С₁-С₆-алкилсульфонилоксигруппой, например, метилсульфонилоксигруппой, путем обработки подходящим С₁-С₆-алкилсульфонилгалогенидом, например, С₁-С₆-алкилсульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид.

Соединение формулы (I), содержащее фрагмент -S-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)-, путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой. Аналогичным образом, соединение формулы (I), содержащее фрагмент -S(O)-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)₂-, путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой. Альтернативно, соединение формулы (I), содержащее фрагмент -S-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)₂-, путем обработки оксоном® (пероксимоносульфат калия).

Соединение формулы (I), содержащее ароматический атом азота, можно превратить в соответствующее N-оксидное производное путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой.

Соединение формулы (I), которое содержит карбонил, можно превратить в соответствующий спирт путем обработки подходящим борогидридом, например, три-втор-бутил-борогидридом лития или борогидридом натрия, в подходящем растворителе, например, в THF.

Бромфенильное производное формулы (I) можно превратить в соответствующее необязательно замещенное 2-оксопирролидин-1-илфенильное или 2-оксооксазилидин-3-илфенильное производное путем обработки пирролидин-2-оном или оксазолидин-2-оном, или его надлежащим образом замещенным аналогом. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в присутствии йодида меди(1), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина и неорганического основания, такого как карбонат калия.

Соединение формулы (I), в которой R¹ обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R¹ обозначает необязательно замещенный арильный или гетероарильный фрагмент, путем обработки подходящим образом замещенной арил- или гетероарилбороновой кислотой или ее циклическим эфиром, полученным с органическим диолом, например, пинаколом, 1,3-пропандиолом или неопентилгликолем. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), или комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил] железо-дихлорпалладий-дихлорметан, и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия, или фосфат калия. Эту реакцию обычно можно провести в 1,4-диоксане с использованием или без использования микроволнового излучения.

Соединение формулы (I), в которой R¹ обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R¹ обозначает необязательно замещенный арильный, гетероарильный или гетероциклоалкенильный фрагмент, по двустадийной методике, которая включает: (i) реакцию с бис(пинаколято)дибором или бис(неопентилгликолято) дибором; и (ii) реакцию полученного таким образом соединения с соответствующим образом функционализированным галоген- или тозилоксизамещенным арильным, гетероарильным или гетероциклоалкенильным производным. Стадию (i) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) или комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан. Стадию (ii) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) или комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)-циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан, и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия.

Соединение формулы (I), в которой R¹ обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R¹ обозначает необязательно замещенный пиридин-2(1Н)-он, по двустадийной методике, которая включает: (i) реакцию с соответствующим необязательно замещенным 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином в подходящем растворителе, например, 1,4-диоксане, в присутствии неорганического основания, например, карбоната натрия, и (ii) добавление (трис)-(бензилиденацетон)дипалладия(0) и три-трет-бутилфосфонийтетрафторбората. Реакцию обычно проводят при высокой температуре с использованием микроволнового излучения.

Соединение формулы (I), в которой R¹ обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R¹ обозначает необязательно замещенный С₂-С₆-алкинильный фрагмент, путем обработки соответствующим образом замещенным алкиновым производным, например, 2-гидроксибут-3-ином. Реакцию обычно проводят с использованием катализатора на основе переходного металла, например, тетракис(трифенилфосфин) палладия(0), обычно в присутствии йодида меди(I) и основания, например, органического основания, такого как триэтиламин.

Соединение формулы (I), в которой R¹ обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R¹ обозначает необязательно замещенный имидазол-1-ильный фрагмент, путем обработки подходящим образом замещенным производным имидазола, обычно в присутствии ацетата меди(II) и органического основания, такого как N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (TMEDA).

Соединение формулы (I), в которой R¹ обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R¹ обозначает 2-(метоксикарбонил)этил, по двустадийной методике, которая включает: (i) реакцию с метил акрил атом; и (ii) каталитическое гидрирование полученного таким образом алкенильного производного, обычно путем обработки катализатором гидрирования, например, палладием на древесном угле, в атмосфере водорода. Стадию (i) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, ацетата палладия(II) или бис(дибензилиденацетон)палладия(0), и реагента, такого как три(орто-толил)фосфин.

Обычно соединение формулы (I), содержащее группу -С=С-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее группу -СН-СН-, с помощью каталитического гидрирования, обычно путем обработки катализатором гидрирования, например, палладием на древесном угле, в атмосфере водорода, необязательно в присутствии основания, например, гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия.

Соединение формулы (I), в которой R¹ обозначает 6-метоксипиридин-3-ил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R¹ обозначает 2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил, путем обработки пиридингидрохлоридом; или путем нагревания с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота. Путем использования аналогичной методики соединение формулы (I), в которой R¹ обозначает 6-метокси-4-метилпиридин-3-ил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R¹ обозначает 4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил; и соединение формулы (I), в которой R¹ обозначает 6-метокси-5-метилпиридин-3-ил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R¹ обозначает 3-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил.

Соединение формулы (I), в которой R¹ обозначает 2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R¹ обозначает 2-оксопиперидин-5-ил, путем каталитического гидрирования, обычно путем обработки водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как оксид платины(IV).

Соединение формулы (I), в которой R¹ обозначает 2-метокси-3-метилпиридин-ил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R¹ обозначает 3-метилпиридин-2(Н)-он, путем обработки йодидом натрия и этилэфиратом трифторида бора в ацетонитриле.

Соединение формулы (I), содержащее сложноэфирный фрагмент, например, С₂-С₆-алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил или этоксикарбонил, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксигруппу (-CO₂H), путем обработки кислотой, например, неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота.

Соединение формулы (I), содержащее N-(трет-бутоксикарбонильный) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент N-H, путем обработки кислотой, например, неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, или органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота. Соединение формулы (I), содержащее сложноэфирный фрагмент, например, С₂-С₆-алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил или этоксикарбонил, альтернативно можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксигруппу (-СО₂Н), путем обработки основанием, например, гидроксидом щелочного металла, выбранным из группы, включающей гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; или органическим основанием, таким как метоксид натрия или этоксид натрия.

Соединение формулы (I), содержащее карбоксигруппу (-СО₂Н), можно превратить в соответствующее соединение, содержащее амидный фрагмент, путем обработки подходящим амином в присутствии конденсирующего реагента, такого как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид.

Соединение формулы (I), содержащее карбонильный (С=O) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -С(СН₃)(ОН)-, путем обработки метилмагнийбромидом. Аналогичным образом, соединение формулы (I), содержащее карбонильный (С=O) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -С(CF₃)(ОН)-, путем обработки (трифторметил)триметилсиланом и фторидом цезия. Соединение формулы (I), содержащее карбонильный (С=O) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -C(CH₂NO₂)(OH)-, путем обработки нитрометаном.

Соединение формулы (I), содержащее гидроксиметильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее формильный (-СНО) фрагмент, путем обработки окислительным реагентом, таким как перйодинан Десса-Мартина. Соединение формулы (I), содержащее гидроксиметильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксигруппу, путем обработки окислительным реагентом, таким как тетрапропиламмонийперрутенат.

Соединение формулы (I), в которой R¹ обозначает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота, такой что заместитель связан с остальной частью молекулы через атом азота, можно получить по реакции соединения формулы (I), в которой R¹ обозначает галоген, например, бром, с соответствующим соединением формулы R¹-H [например, 1-(пиридин-3-ил)пиперазином или морфолином]. Реакцию обычно проводят с использованием катализатора на основе переходного металла, например, трис(дибензилиденацетон) дипалладия(0), в присутствии лиганда для аминирования, такого как 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (XPhos) или 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (BINAP), и основания, например, неорганического основания, такого как трет-бутоксид натрия. Альтернативно, реакцию можно провести с использованием диацетата палладия, в присутствии реагента, такого как [2',6'-бис(пропан-2-илокси)бифенил-2-ил](дициклогексил)фосфан, и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат цезия.

Соединение формулы (I), содержащее оксогруппу, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее этоксикарбонилметилиденовый фрагмент, путем обработки триэтилфосфоноацетатом в присутствии основания, такого как гидрид натрия.

Соединения формулы (IIB), (IIN), или (IIP), в которой R⁹ обозначает этенил можно получить по реакции соединения формулы (IIB), (IIN), или (IIP), в которой R обозначает галоген, например, хлор, с винилтрифторборатом калия. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II), и основания, например, органического основания, такого как триэтиламин.

Соединения формулы (IIB), (IIN), или (IIP), в которой R⁹ обозначает галоген, например, хлор, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R⁹ обозначает необязательно замещенный С₄-С₇-циклоалкенильный фрагмент путем обработки подходящим образом замещенной циклоалкенилбороновой кислотой или ее циклическим эфиром, образованным с органическим диолом, например, пинаколом, 1,3-пропандиолом или неопентилгликолем. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан, и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат калия.

Соединения формулы (IIB), (IIN), или (IIP), в которой R⁹ обозначает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота, где этот заместитель присоединен к остальной части молекулы через атом азота, можно получить по реакции соединения формулы (IIB), (IIN), или (IIP), в которой R⁹ обозначает галоген, например, хлор, с соответствующим соединением формулы R⁹-Н [например, 2-метоксиэтиламином, N-метил-L-аланином, 2-аминоциклопентанкарбоновой кислотой, 3-аминоциклопентанкарбоновой кислотой, 1-(аминометил)циклопропанкарбоновой кислотой, метилазетидин-3-карбоксилатом, пирролидин-3-олом, пирролидин-3-карбоновой кислотой, пиперидин-2-карбоновой кислотой, пиперидин-3-карбоновой кислотой, 4-(1Н-тетразол-5-ил)пиперидином, пиперазином, 1-(метилсульфонил)пиперазином, пиперазин-2-оном, 2-(пиперазин-1-ил)пропановой кислотой, морфолином, морфолин-2-карбоновой кислотой, тиоморфолином, тиоморфолин-1,1-диоксидом, 1,4-диазепан-5-оном, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептаном или соответствующим образом замещенным азаспироалканом], необязательно в присутствии основания, например, органического основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, и/или 1-метил-2-пирролидинон, или пиридин, или неорганического основания, такого как карбонат калия.

Специалист в данной области техники должен понимать, что синтез соединений формулы (I), содержащих конкретные группы R¹ и R⁹ или конкретные заместители, который подробно не описан выше в настоящем изобретении, можно провести в соответствии с конкретными методиками, описанными ниже в настоящем изобретении в примерах.

Если при использовании любой из описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь продуктов, то искомый продукт можно из нее выделить на подходящей стадии с помощью обычных методик, таких как препаративная ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) или колоночная хроматография с использованием, например, диоксида кремния и/или оксида алюминия вместе с подходящей системой растворителей.

Если при использовании описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь стереоизомеров, то эти изомеры можно разделить по обычным методикам. В частности, когда необходимо получить конкретный энантиомер соединения формулы (I), то его можно получить из соответствующей смеси энантиомеров по любой обычной методике разделения энантиомеров. Так, например, диастереоизомерные производные, например, соли можно получить по реакции смеси энантиомеров формулы (I), например, рацемата с соответствующим хиральным соединением, например, хиральным основанием. Затем диастереоизомеры можно разделить по любым обычным методикам, например, путем кристаллизации и выделить необходимый энантиомер, например, путем обработки кислотой, если диастереоизомер является солью. В другой методике разделения рацемат формулы (I) можно разделить с помощью хиральной ВЭЖХ. Кроме того, при необходимости конкретный энантиомер можно получить путем использования подходящего хирального промежуточного продукта в одной из методик, описанных выше. Альтернативно, конкретный энантиомер можно получить путем проведения энантиомерно специфического биологического превращения, например, гидролиза сложного эфира с использованием эстеразы с последующей очисткой только энантиомерно чистой образовавшейся вследствие гидролиза кислоты от непрореагировавшего антипода - сложного эфира. Если необходимо получить конкретный геометрический изомер, предлагаемый в настоящем изобретении, то для промежуточных продуктов или конечных продуктов можно использовать хроматографию, перекристаллизацию и другие обычные методики разделения.

В ходе проведения любой из указанных выше последовательностей синтеза может оказаться необходимой и/или желательной защита чувствительных или реакционноспособных групп в любой из участвующих в реакциях молекул. Это можно выполнить с помощью обычных защитных групп, таких как описанные в публикациях Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3^rd edition, 1999. Защитные группы можно удалить на любой подходящей последующей стадии по методикам, известным в данной области техники.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.

По данным описанного ниже исследования с помощью анализа поляризации флуоресценции, описанного ниже, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, активно ингибируют связывание флуоресцирующего конъюгата с TNFα. Кроме того, некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, активно ингибируют индуцированную с помощью TNFα активацию NF-κВ при исследовании репортерного гена, описанном ниже.

Анализ поляризации флуоресценции

Получение соединения (А)

1-(2,5-Диметилбензил)-6-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]-2-(пиридин-4-илметил)-1Н-бензимидазол - ниже в настоящем изобретении называющееся "соединением (А)" - можно получить по методике, описанной в примере 499 в WO 2013/186229 (опубликована 19 декабря 2013 г.); или по аналогичной методике.

Получение флуоресцирующего конъюгата

Соединение (А) (27,02 мг, 0,0538 ммоля) растворяли в DMSO (2 мл). 5-(-6)-Карбоксифлуоресцеинсукциниловый эфир (24,16 мг, 0,0510 ммоля) (Invitrogen catalogue number: С1311) растворяли в DMSO (1 мл) и получали ярко-желтый раствор. Эти два раствора смешивали при комнатной температуре, смесь приобретала красный цвет. Смесь перемешивали при комнатной температуре. Вскоре после смешивания отбирали аликвоту объемом 20 мкл и разбавляли в 80:20 смеси АсОН:Н₂О для анализа с помощью ЖХ-МС с использованием системы 1200RR-6140 ЖХ-МС. На хроматограмме обнаружены 2 близких по времени элюирования пика при временах удерживания, равных 1,42 и 1,50 мин, оба отвечающих массе (М+Н)⁺=860,8 ат. ед. массы, соответствующие двум продуктам, образовавшимся с 5- и 6-замещенными карбоксифлуоресцеиновой группой. Другой пик при времени удерживания, равном 2,21 мин, соответствовал массе (М+Н)⁺=502,8 ат. ед. массы, соответствующему соединению (А). Не обнаружены пики непрореагировавшего 5(-6)карбокси-флуоресцеинсукцинилового эфира. Площади пиков составляли 22,0%, 39,6% и 31,4% для трех сигналов, что указывало на равную 61,6% степень превращения этих двух изомеров искомого флуоресцирующего конъюгата в этот момент времени. Дополнительные аликвоты объемом 20 мкл отбирали через несколько часов и затем после перемешивания в течение ночи, разбавляли, как и выше, и анализировали с помощью ЖХ-МС. В эти моменты времени степень превращения была найдена равной 79,8% и 88,6% соответственно. Смесь очищали с помощью препаративной системы ВЭЖХ с УФ-детектированием. Объединенные очищенные фракции сушили вымораживанием для удаления избытка растворителя. После сушки вымораживанием выделяли оранжевое твердое вещество (23,3 мг), эквивалентное 0,027 ммоля флуоресцирующего конъюгата, что соответствовало полному выходу реакции и очистки с помощью препаративной ВЭЖХ, равному 53%.

Ингибирование связывания флуоресцирующего конъюгата с TNFα

Соединения исследовали при 10 концентрациях, начиная с 25 мкМ, при конечной концентрации DMSO при анализе, равной 5%, путем предварительного инкубирования с TNFα в течение 60 мин при температуре окружающей среды в 20 мМ Tris (Tris - трис(гидроксиметиламинометан)), 150 мМ NaCl, 0,05% Tween 20, затем добавляли флуоресцирующий конъюгат и дополнительно инкубировали в течение 20 ч при температуре окружающей среды. Конечные концентрации TNFα и флуоресцирующего конъюгата равнялись 10 нМ и 10 нМ соответственно при полном объеме исследуемого раствора, равном 25 мкл. Планшеты считывали в считывающем устройстве для планшетов, способном регистрировать поляризацию флуоресценции (например, в считывающем устройстве Analyst НТ; или в считывающем устройстве Envision). Значение IC₅₀ рассчитывали с помощью XLfit™ (4-параметрическая логистическая модель) с использованием программного обеспечения ActivityBase.

По данным исследования с помощью анализа поляризации флуоресценции все соединения прилагаемых примеров обладали значениями IC₅₀, равными 50 мкМ или менее.

Исследование репортерного гена

Ингибирование индуцированной с помощью TNFα активации NF-κB

Стимулирование клеток HEK-293 с помощью TNFα приводит к активации пути NF-κB. Линию репортерных клеток, использующуюся для определения активности TNFα, приобретали у фирмы InvivoGen. HEK-Blue™ CD40L является линией стабильных трансфицированных клеток HEK-293, экспрессирующих SEAP (секретированная эмбриональная щелочная фосфатаза) под контролем IFNP минимального промотора, слитого с пятью связывающими центрами NF-κB. Секретирование SEAP этими клетками стимулируется зависимым от концентрации образом с помощью TNFα при ЕС₅₀, равной 0,5 нг/мл для TNFα человека. Разведения соединений готовили из 10 мМ исходных растворов в DMSO (конечная концентрация DMSO при анализе равна 0,3%) с и получали построенную по 10 точкам зависимость для 3-кратных серийных разведений (например, конечные концентрации, равные от 30000 нМ до 2 нМ). Разведенное соединение предварительно инкубировали с TNFα в течение 60 мин и затем помещали в 384-луночный планшет для микротитрования и инкубировали в течение 18 ч. Конечная концентрация TNFα в планшете для анализа равнялась 0,5 нг/мл. Активность SEAP определяли в надосадочной жидкости с использованием субстрата для колориметрического исследования, например, QUANTI-Blue™ или HEK-Blue™ Detection media (InvivoGen). Ингибирование в процентах для разведений соединения рассчитывали в диапазоне от контрольного DMSO и максимального ингибирования (при избытке контрольного соединения) и значения IC₅₀ рассчитывали с помощью XLfit™ (4-параметрическая логистическая модель) с использованием программного обеспечения ActivityBase.

При исследовании по методике анализа репортерного гена установлено, что некоторые соединения, приведенные в прилагающихся примерах, обладают значениями IC₅₀, равными 50 мкМ или менее.

ПРИМЕРЫ

Номенклатура

Названия соединений получены с помощью программного обеспечения ACD/Name Batch (Network) ver. 12.0 или Accelyrs Draw 4.0

Аббревиатуры

DCM:	дихлорметан
EtOAc:	этилацетат
DMF:	N,N-диметилформамид
MeOH:	метанол
DMSO:	диметилсульфоксид
SiO₂:	диоксид кремния
Et₂O:	диэтиловый эфир
ч:	час(ы)
THF:	тетрагидрофуран
АсОН:	уксусная кислота
KT:	комнатная температура
ВУ:	время удерживания
br.:	широкий
М:	масса
Рассол:	насыщенный водный раствор хлорида натрия
ВЭЖХ:	высокоэффективная жидкостная хроматография
ЖХМС:	жидкостная хроматография - масс-спектрометрия
ЭР+:	ионизация электрораспылением в режиме положительных ионов
TEA:	триэтиламин
DEA:	диэтиламин
DIPEA:	N,N-диизопропилэтиламин
DIAD:	диизопропил-(Е)-1,2-диазендикарбоксилат
bs.:	широкий синглет
Boc₂O:	ди-трет-бутилдикарбонат
DME:	диметоксиэтан
ТСХ:	тонкослойная хроматография
KHMDS:	бис(триметилсилил)амид калия
TBAF:	тетра-н-бутиламмонийфторид
MeCN:	ацетонитрил
Dppf:	1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен
EtOH:	этанол
НЖХ:	надкритическая жидкостная хроматография
IPA:	изопропиловый спирт
BAST:	бис(2-метоксиэтил)аминотрифторид серы
DAST:	диэтиламинотрифторид серы

Метанольный раствор аммиака получали путем смешивания 100 мл водного раствора NH₄OH (37% мас./мас.) и 900 мл МеОН.

Все реакции, в которых использовали реагенты, чувствительные к воздействию воздуха или влаги, проводили в атмосфере азота с использованием высушенных растворителей и стеклянной посуды.

Условия проведения анализа

Все спектры ЯМР (ядерный магнитный резонанс) снимали при 300 МГц или при 400 МГц.

Методика 1:

Колонка: Waters Acquity-SQD, Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1×50 мм, 1,7 мкм

Подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония + 0,1% аммиака

Подвижная фаза В: 95% MeCN + 5% H₂O + 0,1% аммиака

Программа градиентного режима (скорость потока: 1,0 мл/мин, температура колонки: 40°С):

Методика 1b:

Колонка: Waters Acquity-SDS, Waters Acquity ВЕН С18, 2,1×50 мм, 1,7 мкм

Подвижная фаза А: вода + 0,5% муравьиной кислоты

Подвижная фаза В: MeCN + 0,035% муравьиной кислоты

Программа градиентного режима (скорость потока: 0,9 мл/мин, температура колонки: 55°С):

Методика 2:

Препаративную ВЭЖХ всех соединений, для которых это было необходимо, проводили при значении рН, равном 2,5, с использованием колонки Luna С18, 21,2 мм, 5 мм.

Подвижная фаза А: 99,92% воды и 0,08% муравьиной кислоты.

Подвижная фаза В: 99,92% MeCN и 0,08% муравьиной кислоты.

Программа градиентного режима (скорость потока: 25 мл/мин, температура колонки: температура окружающей среды): переменный градиентный режим.

Методика 2b:

Колонка: Merck Purosphere® STAR-RP18; 25 мм × 250 мм, 10 мкм, при температуре окружающей среды

Элюент: АЦН (ацетонитрил):Н₂О + 0,05% ТФК (трифторуксусная кислота) (скорость потока 25 мл/мин)

Градиентный режим: 5:95 (0 мин)

95:5 (45 мин)

Методика 2с:

Колонка: Agilent Prep С-18, 21,2 мм × 250 мм, 10 мкм, при температуре окружающей среды

Элюент: АЦН:H₂O (скорость потока 40 мл/мин)

Градиентный режим: 3:97 (0 мин)

90:10 (12,5 мин)

90:10 (15 мин)

Методика 2d:

Колонка: Agilent Prep С-18, 30 мм × 250 мм, 10 мкм, при температуре окружающей среды

Элюент: АЦН:Н₂О (скорость потока 75 мл/мин)

Градиентный режим: 10:90 (0 мин)

90:10 (12,5 мин)

90:10 (15 мин)

Методика 2е:

Элюент: АЦН:Н₂О + 0,05% ТФК (скорость потока 25 мл/мин)

Градиентный режим: 10:90 (0 мин)

90:10 (45 мин)

Методика 2f:

Элюент: АЦН:Н₂О (скорость потока 40 мл/мин)

Градиентный режим: 10:90 (0 мин)

90:10 (12,5 мин)

90:10 (15 мин)

Специалист в данной области техники должен понимать, что при использовании разных условий анализа с помощью ЖХМС можно получить разные значения времен удерживания (ВУ).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 1

(Е)-Этил-4-[2-(дифторметокси)фенил]-2-оксобут-3-еноат

Суспензию 2-(дифторметокси)бензальдегида (295 г, 1714 ммоля) и этил-(трифенилфосфоранилиден)пирувата (279,1 г, 742 ммоля) нагревали при 100°С. Темно-красный альдегид сразу обесцвечивался и образовывалась желтая суспензия, которая медленно превращалась в темно-коричневый раствор. К реакционной смеси добавляли 2-(дифторметокси)бензальдегид (52,5 г, 305 ммолей). Оставшийся альдегид отделяли от реакционной смеси путем перегонки. Полученную смесь перемешивали в гептане (500 мл) и диэтиловом эфире (500 мл). Коричневый твердый осадок отфильтровывали и промывали смесью гептана и диэтилового эфира состава 1:1 (3×250 мл). Фильтрат концентрировали и получали коричневое масло (218,5 г). Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 2-20% EtOAc в гептане) давала искомое соединение (91 г) в виде желтого масла. ¹Н (CDCl₃, 300 МГц) δ 8,13 (d, J 16,3 Гц, 1Н), 7,75 (dt, J 7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,46 (dt, J 7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,38 (d, J 16,3 Гц, 1H), 7,28 (br t, J 7,6 Гц, 1H), 7,20 (dd, J 7,3, 1,0 Гц, 1H), 6,59 (t, J 72,9 Гц, 1H), 4,40 (q, J 7,1 Гц, 2Н), 1,42 (t, J 7,1 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) 271 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 2

Этил-4-[2-(дифторметокси)фенил]-2-[(триэтилсилил)окси]бут-2-еноат

К продуваемому азотом раствору промежуточного продукта 8 (50 г, 185 ммолей) в дихлорметане (500 мл) добавляли димер ацетата родия(II) (0,818 г, 1.85 ммоля) и триэтилсилан (35,5 мл, 25,8 г, 222 ммоля). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником. Через 4 ч добавляли дополнительные количества триэтилсилана (10 мл, 7,28 г, 62,6 ммоля) и димера ацетата родия(II) (0,2 г, 0,453 ммоля). Кипячение с обратным холодильником продолжали в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и фильтровали через плотный слой кизельгура. Полученное вещество промывали с помощью DCM и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (61 г) в виде прозрачного желтого масла, которое использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки. Смесь E/Z-изомеров состава 4:1. Главный изомер: ¹H (CDCl₃, 300 МГц) δ 7,33-7,02 (m, 4Н), 6,51 (t, J 74,1 Гц, 1H), 6,11 (t, J 7,4 Гц, 1H), 4,21 (q, J 7,1 Гц, 2Н), 3,57 (d, J 7,4 Гц, 2Н), 1,30 (t, J 7,1 Гц, 3Н), 1,07-0,91 (m, 9Н), 0,83-0,64 (m, 6Н). Второстепенный изомер: ¹Н (CDCl₃, 300 МГц) δ 7,33-7,02 (m, 4Н), 6,51 (t, J 74,1 Гц, 1Н), 5,58 (t, J 8,0 Гц, 1H), 4,25 (q, J 7,1 Гц, 2Н), 3.86 (d, J 8,0 Гц, 2Н), 1,30 (t, J 7,1 Гц, 3Н), 1,07-0,91 (m, 9Н), 0,83-0,64 (m, 6Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 3

Этил-3-бром-4-[2-(дифторметокси)фенил]-2-оксобутаноат

При перемешивании к раствору промежуточного продукта 2 (69 г, 179 ммолей) в THF (700 мл) при КТ добавляли N-бромсукцинимид (35,0 г, 196 ммолей). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали до КТ. Реакционную смесь концентрировали до объема, равного примерно одной трети исходного. Добавляли DCM (500 мл) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (700 мл), затем экстрагировали с помощью DCM (250 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенное желтое масло (97 г). После выдерживания в атмосфере азота при КТ в течение ночи продукт частично затвердевал. Полученное вещество растирали с диизопропиловым эфиром (300 мл) при КТ в течение 1 ч. Осадок удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали прозрачное желто-коричневое масло (88 г). Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, 2-20% EtOAc в гептане) давала искомое соединение (58,3 г) в виде светло-коричневого масла. ¹Н (CDCl₃, 300 МГц) δ 7,33-7,26 (m, 2Н). 7,19-7,09 (m, 2Н), 6,58 (t, J 73,5 Гц, 1H), 5,37 (dd, J 7,8, 7,1 Гц, 1H), 4,36 (q, J 7,1 Гц, 2Н), 3,55 (dd, J 14,5, 7,1 Гц, 1H), 3,32 (dd, J 14,5, 7,8 Гц, 1Н), 1,38 (t, J 7,1 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) 271 (М-Br)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 4

Этил-6-бром-3-[[2-(дифторметокси)фенил]метил]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат

5-Бромпиридин-2-амин (43,5 г, 251,0 ммоля), промежуточный продукт 3 (40,0 г, 140 ммолей) и сульфат магния (50,0 г, 419,0 ммоля) суспендировали в 1,4-диоксане (1 л) и нагревали при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и твердые вещества отфильтровывали и промывали с помощью EtOAc. Фильтрат концентрировали, повторно растворяли в EtOAc и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали коричневое масло. Масло растирали с Et₂O в течение 1 ч фильтровали и сушили в вакууме и получали искомое соединение (27,16 г, 44,9%). δ Н (CDCl₃, 300 МГц) 8,07 (dd, J 1,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,58 (dd, J 9,6, 0,9 Гц, 1H), 7,32-7,21 (m, 2Н), 7,19-7,12 (m, 1Н), 7,07 (td, J 7,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,00 (dd, J 7,7, 1,6 Гц, 1Н), 6,66 (t, J 73,6 Гц, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,47 (q, J 7,1 Гц, 2H), 1,44 (t, J 7,1 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 3,10 мин, 271 (М-Br)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 5

Этил-6-бром-3-[1-[2-(дифторметокси)фенил]-3-этокси-3-оксопропил]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат

Промежуточный продукт 4 (13,0 г, 30,6 ммоля) растворяли в THF (600 мл) и смесь охлаждали до -100°С. По каплям добавляли 1М раствор KHMDS в THF (34 мл, 34,0 ммоля) и полученную смесь перемешивали при -95°С в течение 15 мин. Добавляли этил-2-бромацетат (7,55 г, 45,2 ммоля) и полученную смесь перемешивали при -95°С в течение 30 мин. Добавляли EtOAc и смесь промывали водой, органические вещества промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали желтое масло. Остаток растирали с Et₂O и фильтровали и получали искомое соединение в виде бежевого твердого вещества (10,8 г, 54%). δ Н (CDCl₃, 300 МГц) 8,56 (s, 1Н), 7,73 (dd, J 7,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,53 (dd, J 9,6, 0,8 Гц, 1Н), 7,29 (dd, J 9,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,26-7,15 (m, 2Н), 7,01-6,94 (m, 1Н), 6,37 (t, J 73,5 Гц, 1Н), 5,39 (dd, J 9,8, 5,8 Гц, 1H), 4,38 (qd, J 7,1, 0,8 Гц, 2Н), 4,01 (qd, J 7,1, 3,4 Гц, 2Н), 3,82 (dd, J 16,8, 9,8 Гц, 1Н), 3,34 (dd, J 16,8, 5,8 Гц, 1Н), 1,38 (t, J 7,1 Гц, 3Н), 1,11 (t, J 7,1 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,13 мин, 511,0/513,0 (М-Br)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 6

Этиловый эфир 7-бром-1-(2-дифторметоксифенил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты

В атмосфере аргона, промежуточный продукт 5 (4,0 г, 7,7 ммоля) растворяли в сухом THF (150 мл). Добавляли трет-бутоксид калия (1,6 г, 14,26 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Добавляли EtOAc и реакционную смесь подвергали распределению с использованием воды. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2×). Объединенные органические слои промывали рассолом (×2), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали черное масло. Остаток растирали со смесью диизопропиловый эфир/DCM состава 7:3 и твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (792 мг, 22,7%). Смесь диастереоизомеров состава 15:1, главный изомер: δ Н (CDCl₃, 300 МГц) 7,76 (dd, J 1,8, 1,0 Гц, 1H), 7,63 (dd, J 9,8, 1,0 Гц, 1Н), 7,43-7,33 (m, 2Н), 7,30-7,22 (m, 1H), 7,16 (td, J 7,5, 1,2 Гц, 1Н), 6,85-6,78 (m, 1H), 6,58 (t, J 70,0 Гц, 1Н), 5,48 (d, J 2,6 Гц, 1Н), 4,27 (q, J 7,1 Гц, 2Н), 3,88 (d, J 2,6 Гц, 1Н), 1,31 (t, J 7,1 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,07 мин, 465,0/467,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 7

7-Бром-6-фтор-1-фенил-1,2-дигидроциклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-он

Стадия 1: Получение 2-амино-4-фтор-5-бромпиридина

К раствору 2-амино-4-фторпиридина (75,0 г, 0,67 моля) в сухом MeCN (700 мл) при перемешивании и при охлаждении в бане из воды со льдом порциями добавляли N-бромсукцинимид (122,8 г, 0,69 моля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. После выпаривания при пониженном давлении остаток тщательно промывали водой (3×300 мл), переносили в MeCN и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (124 г, 97%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 0,79 мин, 19,0/193,0 (М+Н)⁺.

Стадия 2: Получение этил-6-бром-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата

К раствору 2-амино-4-фтор-5-бромпиридина (87,6 г, 0,459 моля) в DME (750 мл) добавляли этилбромпируват (116,3 г, 0,596 моля, 1,3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи и полученный белый осадок отфильтровывали, промывали с помощью DME (150 мл), Et₂O (150 мл) и сушили на воздухе при КТ. Суспензию полученного белого твердого вещества в i-PrOH (1000 мл) перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, остаток перемешивали с раствором KHCO₃ (75,0 г, 0,75 моля) в воде (500 мл) при КТ в течение 1 ч. Осадок отфильтровывали, промывали водой (3×500 мл), выпаривали с MeCN и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (108 г, 82%). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,08 (d, J 7,1 Гц, 1Н), 8,45 (s, 1Н), 7,75 (d, J 9,8 Гц, 1Н), 4,31 (q, J 7,1 Гц, 2Н), 1,32 (t, J 7,1 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,44 мин, 287,0/289,0 (М+Н)⁺.

Стадия 3: Получение этил-6-бром-7-фтор-3-формилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата

К суспензии этил-6-бром-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (50,0 г, 0,174 моля) в сухом DMF (101,6 г, 1,39 моля, 8,0 экв.) при энергичном перемешивании и нагревании при 75-85°С в течение 30-40 мин по каплям добавляли фосфорилхлорид (213,0 г, 1,39 моля, 8,0 экв.). Полученный темно-красный раствор перемешивали при 85°С в течение 4,5 ч, охлаждали до КТ и затем осторожно выливали в баню из воды со льдом и перемешивали в течение 20 мин. Осадок отфильтровывали, тщательно промывали водой и суспендировали в воде (500 мл). Медленно добавляли 5 М водный раствор гидроксида натрия до обеспечения рН~7-8, осадок отфильтровывали, промывали водой и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (34,9 г, 63%). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,42 (s, 1H), 9,71 (d, J 6,8 Гц, 1H), 8,15 (d, J 9,0 Гц, 1H), 4,43 (q, J 7,1 Гц, 2H), 1,38 (t, J 7,1 Гц, 3H), ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,71 мин, 315,0/317,0 (М+Н)⁺.

Стадия 4: Получение этил-6-бром-7-фтор-3-[гидрокси(фенил)метил]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата

К суспензии этил-6-бром-7-фтор-3-формилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (46,4 г, 0,147 моля) в THF (3000 мл) в атмосфере аргона при -45°С по каплям добавляли фенилмагнийбромид (170 мл 1 М раствора в THF, 0,17 моля, 1,15 экв.). После этого добавления температуру повышали в течение 1 ч до -25°С и затем в течение 2 ч до КТ. Реакцию останавливали путем добавления насыщенного раствора хлорида аммония (150 мл) и рассола (150 мл). Смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли с помощью EtOAc (1000 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (500 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (3×500 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 5-10% EtOAc в CHCl₃) и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (42,1 г, 73%). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,62 (d, J 6,9 Гц, 1Н), 7,82 (d, J 9,3 Гц, 1Н), 7,32-7,43 (m, 4Н), 7,27 (m, 1Н), 6,98 (d, J 4,4 Гц, 1Н), 6,75 (d, J 4,4 Гц, 1Н), 4,37 (q, J 7,1 Гц, 2Н), 1,33 (t, J 7,1 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,76 мин, 393,0/395,0 (М+Н)⁺.

Стадия 5: Получение этил-6-бром-3-[хлор(фенил)метил]-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата

К раствору этил-6-бром-7-фтор-3-[гидрокси(фенил)метил]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (18,0 г, 41,2 ммоля) в DCM (400 мл) при перемешивании добавляли раствор SOCl₂ (31,3 г, 263 ммоля, 6,4 экв.) в DCM (60 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Растворитель выпаривали, затем остаток солюбилизировали и бензол выпаривали (2×200 мл). Остаток подвергали распределению между DCM (400 мл) и 10% водным раствором KHCO₃ (100 мл). После перемешивания при КТ в течение 30 мин органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM (150 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали этил-6-бром-3-[хлор(фенил)метил]-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат (15,8 г, 92%), который использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

Стадия 6: Получение диэтил-2-[(6-бром-2-этоксикарбонил-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-фенилметил]пропандиоата

К суспензии NaH (1,63 г 60% суспензии в минеральном масле, 40,3 ммоля) в THF (250 мл) в атмосфере аргона при охлаждении в бане из воды со льдом по каплям добавляли диэтилмалонат (6,46 г, 40,3 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. К полученному прозрачному раствору при перемешивании быстро добавляли раствор неочищенного этил-6-бром-3-[хлор(фенил)метил]-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата в THF (400 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали распределению между EtOAc (500 мл) и 10% водным раствором KHCO₃ (100 мл); органический слой отделяли, промывали рассолом (2×150 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0-7% EtOAc в DCM) и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (14,3 г, 69% за 2 стадии из этил-6-бром-3-[хлор(фенил)метил]-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,20 (br. s, 1Н), 7,78 (d, J 9,3 Гц, 1H), 7,56 (m, 2Н), 7,30 (m, 2Н), 7,21 (m, 1Н), 5,90 (br s, 1H), 5,47 (d, J 12,2 Гц, 1H), 4,37 (q, J 7,1 Гц, 2H), 4,07 (q, J 7,1 Гц, 2H), 3,82 (q, J 7,1 Гц, 2H), 1,34 (t, J 7,1 Гц, 3H), 1,05 (t, J 7,1 Гц, 3H), 0,78 (t, J 7,1 Гц, 3H), ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,04 мин, 535,0/537,0 (М+Н)⁺.

Стадия 7: Получение метил-6-бром-7-фтор-3-(2-метокси-2-оксо-1-фенилэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата

Смесь диэтил-2-[(6-бром-2-этоксикарбонил-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-фенилметил]пропандиоата (14,26 г, 26,6 ммоля) и 6 М водного раствора HCl (330 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток (вязкое масло) последовательно переносили в растворители и выпаривали с MeCN (2×200 мл) и бензолом (2×200 мл), концентрировали в вакууме и получали 6-бром-7-фтор-3-(3-гидрокси-3-оксо-1-фенилпропил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновую кислоту (13,4 г), которую использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки

К МеОН (220 мл) при перемешивании и охлаждении в бане из воды со льдом по каплям добавляли SOCl₂ (88,2 г, 0,74 моля). Полученный раствор перемешивали при ~5°С в течение 30 мин и выливали в неочищенную 6-бром-7-фтор-3-(3-гидрокси-3-оксо-1-фенилпропил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновую кислоту. Реакционную смесь помещали в стеклянный сосуд высокого давления и перемешивали при 50°С в течение 16 ч. После охлаждения до КТ растворитель выпаривали, остаток повторно трижды выпаривали с бензолом и концентрировали в вакууме при 40-50°С. Остаток растворяли в CHCl₃ (250 мл); промывали 10% водным раствором KHCO₃ (85 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0-20% EtOAc в DCM) и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (9,9 г, 64%). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,88 (d, J 6,4 Гц, 1Н), 7,73 (d, J 9,1 Гц, 1Н), 7,20-7,35 (m, 5Н), 5,70 (t, J 8,1 Гц, 1Н), 3,80 (s, 3Н), 3,52 (d, J 8,1 Гц, 2Н), 3,50 (s, 3Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,84 мин, 435,0/437,0 (М+Н)⁺.

Стадия 8: Получение метилового эфира 7-бром-6-фтор-3-оксо-1-фенил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты

К раствору метил-6-бром-7-фтор-3-(2-метокси-2-оксо-1-фенилэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (9,90 г, 22,7 ммоля) в толуоле (1000 мл) в атмосфере аргона при перемешивании и охлаждении до -10°С в течении 10-15 мин добавляли раствор трет-пентаоксида калия (25% раствор в толуоле, 21 мл, 40,9 ммоля, 1,8 экв.). Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 1 ч и реакцию останавливали путем добавления АсОН (2,5 мл). После нагревания до КТ добавляли 10% водный раствор KHCO₃ (95 мл); органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0-5% МеОН в DCM) и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (5,1 г, 55%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 6,75 (d, J 6,4 Гц, 1Н), 7,43 (d, J 8,8 Гц, 1Н), 7,43-7,37 (m, 3Н), 7,12-7,18 (m, 2Н), 5,17 (d, J 2,7 Гц, 1Н), 3,98 (d, J 2,7 Гц, 1Н), 3,84 (s, 3Н), ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,68 мин, 403,0/405,0 (М+Н)⁺.

Стадия 9: Получение 7-бром-6-фтор-1-фенил-1,2-дигидроциклопента[4,5]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-она

Смесь метилового эфира 7-бром-6-фтор-3-оксо-1-фенил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (5,06 г, 12,5 ммоля) и 6 М водного раствора HCl (100 мл) перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Полученный прозрачный раствор выпаривали при пониженном давлении; остаток подвергали распределению между CHCl₃ (200 мл) и 10% водным раствором KHCO₃ (50 мл). Водный слой экстрагировали с помощью CHCl₃ (100 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в CHCl₃ (40 мл); суспензию перемешивали при КТ в течение ~15 мин и фильтровали. Полученный осадок промывали с помощью CHCl₃ (5 мл), Et₂O (5 мл) и концентрировали в вакууме (1-2 мм рт.ст.) и получали 2,60 г искомого соединения в виде почти белого твердого вещества. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении; остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0-5% МеОН в CHCl₃) и дополнительно получали 0,85 г почти белого твердого вещества. Две порции объединяли и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (3,45 г, 80%). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,42 (d, J 6,4 Гц, 1Н), 7,87 (d, J 9,8 Гц, 1Н), 7,38-7,26 (m, 3Н), 7,18 (m, 2Н), 4,93 (dd, J 18,3 Гц, J 2,0 Гц, 1Н), 3,64 (dd, J 18,3 Гц, J 7,1 Гц, 1Н), 2,76 (dd, J₁ 18,3 Гц, J₂ 2,0 Гц, 1Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,71 мин, 345,0/347,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 8 и 9

(R)-7-Бром-6-фтор-1-фенил-1,2-дигидроциклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-он и (S)-7-бром-6-фтор-1-фенил-1,2-дигидроциклопента[4,5]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-он

Искомые соединения выделяли путем хирального разделения промежуточного продукта 7 (1,1 г) при условиях проведения ЖХ с использованием колонки LUX cell-4 (76×265 мм×мм, скорость потока: 200 мл/мин, 30°С, 100% МеОН, инжектировали 382 мл раствора при концентрации, равной 1,1 г/л). Энантиомер, элюировавшийся первым (ВУ 6,09 мин), собирали и фракции выпаривали и получали 460 мг (S)-7-бром-6-фтор-1-фенил-1,2-дигидроциклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-она (промежуточный продукт 9). Энантиомер, элюировавшийся вторым (ВУ 8,35 мин), собирали и фракции выпаривали и получали 485 мг (R)-7-бром-6-фтор-1-фенил-1,2-дигидроциклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-она (промежуточный продукт 8).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 10

Этил-6-бром-3-[[2-(дифторметокси)фенил]метил]-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат

5-Бром-4-фторпиридин-2-амин (125 г, 654,0 ммоля), промежуточный продукт 3 (121,0 г, 344,0 ммоля) и сульфат магния (124,0 г, 1033,0 ммоля) суспендировали в 1,4-диоксане (2,5 л) и нагревали при 80°С в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждали и твердые вещества отфильтровывали и промывали с помощью EtOAc. Реакционную смесь фильтровали и промывали с помощью EtOAc. Фильтрат разбавляли 1 н. раствором гидроксида натрия и с помощью EtOAc и слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2×). Органические слои объединяли и промывали 2 н. раствором HCl (2×). Кислый водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (×2). Все органические слои объединяли и промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с Et₂O, отфильтровывали и промывали с помощью Et₂O и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (111 г, 71%). δ Н (CDCl₃, 300 МГц) 8,16 (d, J 6,3 Гц, 1Н), 7,40 (d, J 8,4 Гц, 1Н), 7,30-7,21 (m, 1H), 7,15 (br d, J 8,0 Гц, 1Н), 7,11-7,02 (m, 2H), 6,66 (t, J 73,5 Гц, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,47 (q, J 7,1 Гц, 2H), 1,43 (t, J 7,1 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,13 мин, 443,0/445,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 11

Этил-6-бром-3-[1-[2-(дифторметокси)фенил]-3-этокси-3-оксопропил]-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат

Промежуточный продукт 10 (30,0,0 г, 67,7 ммоля) растворяли в THF (400 мл) и смесь охлаждали до -100°С.По каплям добавляли 1М раствор KHMDS в THF (75,0 мл, 75,0 ммоля) и полученную смесь перемешивали при -95°С в течение 15 мин. Добавляли этил-2-бромацетат (11,3 мл, 102 ммоля) и полученную смесь перемешивали при -95°С в течение 30 мин. Добавляли EtOAc и смесь промывали водой и органические вещества промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали черное масло. Остаток растирали с Et₂O и фильтровали и получали искомое соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (26,5 г, 71%). δ Н (CDCl₃, 300 МГц) 8,67 (d, J 6,4 Гц, 1Н), 7,74 (dd, J 7,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,33 (dd, J 8,3, 0,5 Гц, 1Н), 7,29-7,16 (m, 2Н), 6,99-6,93 (m, 1Н), 6,37 (t, J 73,5 Гц, 1H), 5,32 (dd, J 10,1, 5,4 Гц, 1H), 4,37 (q, J 7,1 Гц, 2Н), 4,09-3,95 (m, 2Н), 3,89 (dd, J 16,9, 10,1 Гц, 1Н), 3,31 (dd, J 16,9, 5,3 Гц, 1Н), 1,37 (t, J 7,1 Гц, 3Н), 1,14 (t, J 7,1 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,16 мин, 529,0/531,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 12

Этиловый эфир 7-бром-1-(2-дифторметоксифенил)-6-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты

В атмосфере аргона промежуточный продукт 11 (15,0 г, 28,3 ммоля) растворяли в сухом THF (1 л). Добавляли трет-бутоксид калия (7,95 г, 70,8 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором хлорида аммония, энергично перемешивали в течение 1 мин и затем разбавляли с помощью DCM. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали коричневое масло. Остаток кристаллизовали из горячего толуола (250 мл). Кристаллы отфильтровывали, промывали с помощью Et₂O и получали искомое соединение в виде светло-коричневых кристаллов (6,8 г, 50%). δ Н (CDCl₃, 300 МГц) 7,83 (d, J 6,3 Гц, 1H), 7,46-7,35 (m, 2Н), 7,32-7,24 (m, 1H), 7,18 (td, J 7,5, 1,1 Гц, 1H), 6,83 (s, 1Н), 6,58 (t, J 69,3 Гц, 1Н), 5,47 (d, J 2,5 Гц, 1Н), 4,28 (q, J 7,0 Гц, 2Н), 3,89 (d, J 2,5 Гц, 1Н), 1,32 (t, J 7,2 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,09 мин, 483,0/485,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 13

[2-[(1R,5S)-8-Метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]пиримидин-5-ил]бороновая кислота

(1R,5S)-3-трет-Бутоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновую кислоту (9,0 г, 35,3 ммоля) суспендировали в растворе HCl (2,25 М в МеОН) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционной смеси давали охладиться до КТ и затем ее концентрировали в вакууме и получали белое твердое вещество. Добавляли (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (5,58 г, 35,2 ммоля) и смесь суспендировали в EtOH (130 мл). Добавляли TEA (9,90 мл, 70,5 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 5 ч. Реакционной смеси давали охладиться до КТ и затем добавляли воду (30 мл). Реакционную смесь концентрировали до объема, примерно равного 1/3 исходного, и затем добавляли дополнительное количество воды (100 мл). Осаждалось почти белое твердое вещество, которое отфильтровывали и промывали водой (2×30 мл) и получали искомое соединение (8,9 г, выход 86%) в виде почти белого порошкообразного вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ част./млн 8,59 (s, 2Н), 8,02 (s, 2Н), 4,45 (dd, J 13,1, 3,4Н, 2Н), 3,62 (s, 3Н), 2,98 (br d, J 12,4 Гц, 2Н), 2,77 (s, 1Н), 2,59 (br s, 2H), 1,66-1,63 (m, 2H), 1,38-1,33 (m, 2H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 0,97 мин, 292,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 14 и 15

(R)-7-Бром-6-фтор-1-(2-трифторметоксифенил)-1,2-дигидроциклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-он и (S)-7-бром-6-фтор-1-(2-трифторметоксифенил)-1,2-дигидроциклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-он

Стадия 1: Получение этил-6-бром-7-фтор-3-йодимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата

К раствору этил-6-бром-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (промежуточный продукт 7, стадия 2, 10,3 г, 35,9 ммоля, 1 экв.) в АсОН (80 мл) добавляли N-йодсукцинимид (8,5 г, 37,6 ммоля, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и получали густую белую суспензию. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток повторно выпаривали с CHCl₃ и растворяли в CHCl₃ (400 мл). Полученный желтый раствор промывали 10% водным раствором тиосульфата натрия (2×200 мл), рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток промывали с помощью Et₂O (50 мл) и сушили в вакууме, и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (14,0 г, 94%). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,71 (d, J 6,6 Гц, 1H). 7,82 (d, J 9,1 Гц, 1H), 4,32 (q, J 7,1 Гц, 2H), 1,34 (t, J 7,1 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,69 мин, 413,0/415,0 (М+Н)⁺.

Стадия 2: Получение этил-6-бром-7-фтор-3-{гидрокси[2-(трифторметокси)-фенил]метил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата

К суспензии этил-6-бром-7-фтор-3-йодимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (29,57 г, 71,6 ммоля, 1 экв.) в THF (1 л) в атмосфере аргона при перемешивании при -60°С (внутренняя температура) в течение ~ 3 мин по каплям добавляли раствор изопропилмагнийхлорида (36,0 мл, 2 М раствор в THF, 72,0 ммоля, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при -60°С в течение 15 мин, затем в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 2-(трифторметокси)бензальдегида (13,68 г, 72,0 ммоля, 1 экв.) в THF (50 мл). Перемешивание продолжали в течение 2 ч при самопроизвольном нагревании до -5°С. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония (250 мл), смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин и экстрагировали с помощью EtOAc (2×300 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, 5-20% EtOAc в CHCl₃) и получали искомое соединение (17,38 г, 52%). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,61 (d, J 6,6 Гц, 1H). 7,78-7,85 (m, 2H), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,29-7,32 (m, 1H), 7,16 (d, J 4,2 Гц, 1H), 6,85 (d, J 4,4 Гц, 1H), 4,31 (q, J 7,1 Гц, 2H), 1,30 (t, J 7,1 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,94 мин, 477,0/479,0 (М+Н)⁺.

Стадия 3: Получение этил-6-бром-7-фтор-3-{хлор[2-(трифторметокси)-фенил]метил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата

К суспензии 6-бром-7-фтор-3-{гидрокси[2-(трифторметокси)фенил]метил}-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (18,27 г, 38,3 ммоля, 1 экв.) в DCM (440 мл) добавляли раствор SOCl₂ (39,0 г, 328 ммолей, 8,6 экв.) в DCM (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч и концентрировали в вакууме. Остаток повторно выпаривали с абсолютным бензолом (200 мл) и растворяли в DCM (300 мл). Полученный раствор при 5-10°С промывали 10% водным раствором KHCO₃ (2×100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток повторно выпаривали с бензолом (200 мл) и концентрировали в вакууме при КТ и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (18,9 г).

Стадия 4: Получение диэтил-{[6-бром-2-(этоксикарбонил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил][2-(трифторметокси)фенил]метил}-пропандиоата

К суспензии NaH (1,60 г, 60% в минеральном масле, 40,0 ммоля, 1 экв.) в абсолютном THF (40 мл) при перемешивании и при охлаждении в бане из воды со льдом по каплям добавляли раствор диэтилмалонат (6,40 г, 40,0 ммоля, 1 экв.) в THF (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. К прозрачному раствору при перемешивании и при охлаждении в бане из воды со льдом быстро добавляли раствор этил-6-бром-7-фтор-3-{хлор[2-(трифторметокси)фенил]метил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата в THF (200 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали распределению между EtOAc (500 мл) и водой (250 мл); органический слой промывали 10% водным раствором KHCO₃ (200 мл), рассолом (200 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0-5% EtOAc в DCM) и получали искомое соединение (16,4 г, чистота 80% по данным ¹H ЯМР). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,93 (br. s, 1Н,), 7,97 (br. s, 1H), 7,77 (d, J 7,0 Гц, 1H), 7,56-7,66 (m, 1H), 7,37-7,41 (m, 2H), 7,37-7,41 (m, 2H), 7,25-7,28 (m, 1H), 5,43-5,50 (m, 1H), 4,25-4,32 (m, 2H), 4,15-4,08 (m, 2H), 3,81-3,71 (m, 2H), 1,30-1,26 (m, 2H), 1,00 (t, J 6,7 Гц, 3Н), 0,75 (t, J 6,6 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,21 мин, 619,0/621,0 (М+Н)⁺.

Стадия 5: Получение 6-бром-3-{2-карбокси-1-[2-(трифторметокси)фенил]-этил}-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты

Смесь диэтил-{[6-бром-2-(этоксикарбонил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил][2-(трифторметокси)фенил]метил}пропандиоата (16,4 г) и 6М водного раствора HCl (200 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток повторно выпаривали с MeCN (2×150 мл), бензолом (150 мл) и сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде коричневого стеклообразного вещества (12,6 г).

Стадия 6: Получение метил-6-бром-7-фтор-3-{3-метокси-3-оксо-1-[2-(трифторметокси)фенил]пропил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата

К МеОН (170 мл) при перемешивании и при охлаждении в бане из воды со льдом по каплям добавляли SOCl₂ (64,3 г, 0,54 моля, 2,1 экв.) и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. К полученному раствору HCl в МеОН добавляли раствор 6-бром-3-{2-карбокси-1-[2-(трифторметокси)фенил]этил}-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (12,6 г, 25,7 ммоля, 1 экв.) в небольшом количестве МеОН. Раствор помещали в стеклянный сосуд высокого давления и перемешивали при 50-60°С в течение 16 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток повторно выпаривали с бензолом (3×100 мл). Остаток растворяли в CHCl₃ (450 мл); промывали 10% водным раствором KHCO₃ (2×200 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, 0-5% EtOAc в CHCl₃) и получали искомое соединение в виде светло-желтого твердого вещества (6,21 г, 31% за 4 стадии). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,01 (d, J 6,6 Гц, 1Н), 7,76-7,78 (m, 1H), 7,72 (d, J 9,0 Гц, 1H), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,20-7,23 (m, 1H), 5,69 (t, J 19,6 Гц, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,51-3,57 (m, 2H), 3,51 (s, 3Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,90 мин, 519,0/521,0 (М+Н)+.

Стадия 7: Получение метилового эфира 7-бром-6-фтор-3-оксо-1-(2-трифторметоксифенил)-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты

При -10°С раствор трет-пентаоксида калия (11,0 мл 25% раствора в толуоле, 18,8 ммоля, 1,6 экв.) по каплям медленно добавляли к раствору метил-6-бром-7-фтор-3-{3-метокси-3-оксо-1-[2-(трифторметокси)фенил]пропил}-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (6,20 г, 11,9 ммоля, 1 экв.) в толуоле (700 мл). Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 30 мин, реакцию останавливали путем добавления АсОН (1,5 мл) и смесь нагревали до КТ. Органический слой отделяли, промывали 10% водным раствором KHCO₃ (100 мл) и растворители выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0-15% EtOAc в CHCl₃) и получали искомое соединение в виде светло-желтого твердого вещества (3,30 г, 62%). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,61 (d, J 6,9 Гц, 1Н), 7,93 (d, J 9,8 Гц, 1H), 7,42-7,52 (m, 2H), 7,25-7,33 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 1H), 5,42 (br. s, 1H), 3,94 (d, J 2,4 Гц, 1H), 3,72 (s, 3Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,91 мин, 487,0/489,0 (М+Н)⁺.

Стадия 8: Получение 7-бром-6-фтор-1-(2-трифторметоксифенил)-1,2-дигидроциклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-она

Раствор метилового эфира 7-бром-6-фтор-3-оксо-1-(2-трифторметокси-фенил)-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (3,30 г, 6,78 ммоля, 1 экв.) в водном растворе HCl (60 мл, 6 М) перемешивали при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до КТ растворитель выпаривали в вакууме. Остаток подвергали распределению между EtOAc (300 мл) и 10% водным раствором KHCO₃ (100 мл). Органический слой промывали рассолом (150 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали через тонкий слой SiO₂ и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (2,32 г, 80%). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,53 (d, J 6,6 Гц, 1Н) 7,88 (d, J 9,8 Гц, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 1H), 5,15 (dd, J₁ 7,1 Гц, J₂ 1,9 Гц, 1H), 3,62 (dd, J₁ 18,0 Гц, J₂ 7,1 Гц, 1H), 2,70 (dd, J, 18,0, Гц, J2 1,9 Гц, 1H) ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,91 мин, 429,0/431,0 (М+Н)⁺.

Стадия 9: Получение (R)-7-бром-6-фтор-1-(2-трифторметоксифенил)-1,2-дигидроциклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-она и (S)-7-бром-6-фтор-1-(2-трифторметоксифенил)-1,2-дигидроциклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-она

Искомые соединения выделяли путем хиральной очистки промежуточного продукта 13 при условиях проведения НЖХ (надкритическая жидкостная хроматография) с использованием колонки Lux-Cell-4 (50×291 мм×мм, скорость потока: 360 мл/мин, 25°С, 30% МеОН ->10 мин, 50% МеОН ->14 мин, инжектировали 10 мл раствора при концентрации, равной 30 г/л). Энантиомер, элюировавшийся первым (ВУ 7,5 мин), собирали и фракции выпаривали и получали 335 мг промежуточного продукта 14. Энантиомер, элюировавшийся вторым (ВУ 12,9 мин), собирали и фракции выпаривали и получали 357 мг промежуточного продукта 15.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 16 и 17

(1R)-7-Бром-1-(2-хлорфенил)-6-фтор-1,2-дигидро-3Н-циклопента[4,5]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-он или (1S)-7-бром-1-(2-хлорфенил)-6-фтор-1,2-дигидро-3Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-он

7-Бром-1-(2-хлорфенил)-6-фтор-1,2-дигидро-3H-циклопента[4,5]имидазо-[1,2-а]пиридин-3-он получали из этил-6-бром-7-фтор-3-формилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (30,0 г, 95,0 ммоля, 1 экв.) и 2-хлорфенилмагний хлорида (117 ммолей, 1,2 экв.) по многостадийной методике, описанной для получения промежуточного продукта 7 (3,70 г, полный выход за 6 стадий 7,1%).

Искомые соединения выделяли путем хиральной очистки 7-бром-1-(2-хлорфенил)-6-фтор-1,2-дигидро-3H-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-она при условиях проведения НЖХ с использованием колонки Whelko-O1 (R,R) (50×227 мм×мм, скорость потока: 360 мл/мин, 25°С, CO₂ + 20% i-PrOH, инжектировали 18 мл раствора при концентрации, равной 7,35 г/л). Энантиомер, элюировавшийся первым (ВУ 10,4 мин), собирали и фракции выпаривали и получали промежуточный продукт 16. Энантиомер, элюировавшийся вторым (ВУ 12,8 мин), собирали и фракции выпаривали и получали промежуточный продукт 17. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,67 (d, J 6,4 Гц, 1H), 7,90 (d, J 9,9 Гц, 1H), 7,56 (d, J 7,3 Гц, 1H), 7,34 (td, J 7,7 Гц, J 1,5 Гц, 1H), 7,22 (t, J 7,3 Гц, 1H), 6,71 (br. s, 1H), 5,21 (dd, J 7,1 Гц, J 2,0 Гц, 1H), 3,71 (dd, J 18,2 Гц, J 7,2 Гц, 1H), 2,65 (d, J 18,1 Гц, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,83 мин, 379,0/381,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 18

(R)-7-Бром-1-(2-хлорфенил)-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 16 (250 мг, 0,659 ммоля, 1 экв.) и борогидрида натрия (25,2 мг, 0,659 ммоля 1 экв.) по методике С (250 мг, 99%). По данным ЖХМС с УФ детектированием отношение количеств цис-/транс-изомеров составляло 85/15. ЖХМС (ЭР+) ВУ 4,56 и 4,64 мин, 381,1/383,1 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 19

(S)-7-Бром-1-(2-хлорфенил)-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 17 (250 мг, 0,659 ммоля, 1 экв.) и борогидрида натрия (25,2 мг, 0,659 ммоля 1 экв.) по методике С (250 мг, 99%). По данным ЖХМС с УФ детектированием отношение количеств цис-/транс-изомеров составляло 85/15. ЖХМС (ЭР+) ВУ 4,56 и 4,64 мин, 381,1/383,1 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 20 - МЕТОДИКА D

(R)-7-Бром-1-(2-хлорфенил)-3,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]-имидазо[1,2-а]пиридин

Промежуточный продукт 18 (250 мг, 655 ммолей, 1 экв.) суспендировали в 5 мл DCM и при -30°С по каплям добавляли диэтиламинотрифторид серы (127 мг, 0,788 ммоля, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при -30°С в течение 30 мин, затем осторожно добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл). Неочищенную смесь экстрагировали при КТ с помощью DCM (2×30 мл). Органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 100% EtOAc) и получали искомое соединение в виде бесцветного масла (147 мг, 67%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 5,12 и 5,14 мин, 383,1/385,1 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 21 и 22

(1R,3R)-7-Бром-1-(2-хлорфенил)-3,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента-[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин и (1R,3S)-7-бром-1-(2-хлорфенил)-3,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин

Искомые соединения выделяли путем хиральной очистки промежуточного продукта 20 при условиях проведения НЖХ с использованием колонки Whelko-O1 (R,R) (50×227 мм×мм, скорость потока: 360 мл/мин, 25°С, CO₂ + 20% i-PrOH, инжектировали 18 мл раствора при концентрации, равной 7,35 г/л). Энантиомер, элюировавшийся первым (ВУ 10,4 мин), собирали и фракции выпаривали и получали 50 мг (1R,3R)-7-бром-1-(2-хлорфенил)-3,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридина. Энантиомер, элюировавшийся вторым (ВУ 12,8 мин), собирали и фракции выпаривали и получали 48 мг (1R,3S)-7-бром-1-(2-хлорфенил)-3,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридина.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 23

(S)-7-Бром-1-(2-хлорфенил)-3,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]-имидазо[1,2-а]пиридин

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 19 (250 мг, 655 ммолей, 1 экв.) и диэтиламинотрифторида серы (127 мг, 0,788 ммоля, 1,2 экв.) по методике D (255 мг, 99%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 5,10 и 5,12 мин, 383,1/385,1 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 24 и 25

(1S,3R)-7-Бром-1-(2-хлорфенил)-3,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента-[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин и (1S,3S)-7-бром-1-(2-хлорфенил)-3,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин.

Искомые соединения выделяли путем хиральной очистки промежуточного продукта 23 при условиях проведения НЖХ с использованием колонки Whelko-O1 (R,R) (50×227 мм×мм, скорость потока: 360 мл/мин, 25°С, CO₂ + 20% i^-PrOH, инжектировали 18 мл раствора при концентрации, равной 6,4 г/л). Энантиомер, элюировавшийся первым (ВУ 9 мин), собирали и фракции выпаривали и получали 45 мг (1S,3R)-7-бром-1-(2-хлорфенил)-3,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридина. Энантиомер, элюировавшийся вторым (ВУ 17 мин), собирали и фракции выпаривали и получали 37 мг (1S,3S)-7-Бром-1-(2-хлорфенил)-3,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридина.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 26

(1R,3S)-7-Бром-1-(2-дифторметоксифенил)-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из соединения примера 13 (4,64 г, 11,3 ммоля, 1 экв.) и борогидрида натрия (0,431 г, 1 экв.) по методике С; получали 7-бром-1 -(2-дифторметоксифенил)-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол. Искомые соединения выделяли путем хиральной очистки 7-бром-1-(2-дифторметоксифенил)-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ола при условиях проведения НЖХ с использованием колонки Lux-Cell-4 (50×291 мм×мм, скорость потока: 360 мл/мин, 25°С, CO₂ + 20% МеОН, инжектировали 6,8 мл раствора при концентрации, равной 100 г/л). Диастереоизомер, элюировавшийся первым (ВУ 4,61 мин), собирали и фракции выпаривали и получали (1R,3R)-7-Бром-1-(2-дифторметоксифенил)-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол (2,08 г, 44,6%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 4,02 мин, 413,0/415,0 (М+Н)⁺. Диастереоизомер, элюировавшийся вторым (ВУ 8,74 мин), собирали и фракции выпаривали и получали искомое соединение (0,425 г, 9,1%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 3,98 мин, 413,0/415,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 27

(1R,3R)-3-Азидо-7-бром-1-(2-дифторметоксифенил)-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин

Промежуточный продукт 26 (0,100 г, 1,0 экв.) растворяли в 0,5 мл толуола. При 0°С по каплям добавляли дифенилфосфорилазид (1,3 экв.), затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1,4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при КТ в течение 16 ч. Смесь переносили в EtOAc и промывали водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 110 мг (100%) искомого соединения в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ЭР+) ВУ 5,12 мин, 438,0/440,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 28

(1R,3R)-7-Бром-1-(2-дифторметоксифенил)-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-иламин

Промежуточный продукт 27 (110 мг, 1,0 экв.) растворяли в 1,5 мл смеси толуол : вода (2:1). Добавляли трифенилфосфиновую смолу (1,5 экв., 3 ммоль/г) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 48 ч. Смесь фильтровали, промывали с помощью EtOAc и экстрагировали 1 н. раствором HCl. Водную фазу нейтрализовывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали с помощью EtOAc, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме и получали 30 мг (29%) искомого соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ЭР+) ВУ 3,40 мин, 412,0/414,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 29 - МЕТОДИКА Е

(2-Тиоморфолинопиримидин-5-ил)бороновая кислота

2-Хлорпиримидин-5-бороновую кислоту (52,3 ммоля, 8,53 г), тиоморфолин (52,3 ммоля, 5,3 мл) и TEA (52,3 ммоля, 7,3 мл) растворяли в EtOH (100 мл) и нагревали при 80°С в течение 4 ч. Растворитель удаляли в вакууме и полученное твердое вещество растирали с Et₂O и получали искомое соединение (8,64 г, 74%). δ Н (300 МГц, DMSO-d₆) 8,63 (s, 2Н); 8,06 (s, 2Н); 4,08 (m, 4Н); 2,59 (m, 4Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 0,21 мин, 226,8 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 30

Триэтиламмонийхлорид [2-[(1R,5S)-7-оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонан-3-ил]пиримидин-5-ил]бороновой кислоты

Искомое соединение получали из 2-хлорпиримидин-5-бороновой кислоты (1,13 г, 7,14 ммоля) и (1S,5R)-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонан-7-она (1,00 г, 7,13 ммоля) по методике Е (2,70 г, 94,7%). Это вещество использовали неочищенным в последующих реакциях сочетания, не было необходимости удаления соли присоединения с TEA. δ Н (300 МГц, DMSO-d₆) 8,62 (s, 2Н), 8,35 (d, 1Н, J 4,7 Гц, NH), 8,08 (s, 2H), 4,88-4,75 (m, 2H). 3,63 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,25-3,10 (m, 1H), 3,05 (q, 6H, J 7,1 Гц, TEA), 2,57 (m, 1H), 1,75-1,55 (m, 4H), 1,18 (t, 9H, J 7,1 Гц, триэтиламин).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 31

4-[5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пиперазин-2-он

Искомое соединение получали из 2-хлор-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина (3,5 г, 14,5 ммоля) и пиперазин-2-она (1,6 г, 16,0 ммоля) по методике Е (2,0 г, 45%). δ Н (250 МГц, CDCl₃) 8,57 (s, 2Н), 6,64 (s, 1Н), 4,42 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 1,26 (s, 12H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,12 мин, 305,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 32

(1S,4S)-5-[5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан

Искомое соединение получали из (1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептангидрохлорида (1:1) (406 мг, 2,99 ммоля) и 2-хлор-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина (650 мг, 2,70 ммоля) по методике Е (580 мг, 70%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,59 (s, 2Н), 5,11 (s, 1Н), 4,71 (s, 1H), 3,92-3,83 (m, 2Н), 3,66-3,53 (m, 2Н), 2,02-1,89 (m, 2Н), 1,32 (s, 12Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 33 - МЕТОДИКА F

4-(5-Бромпиримидин-2-ил)тетрагидропиран-4-ол

5-Бром-2-йодпиримидин (2 г, 7,02 ммоля) растворяли в сухом толуоле (30 мл) и охлаждали в атмосфере азота до -78°С. По каплям добавляли 2,5М раствор n-BuLi в гексане (2,95 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем по каплям добавляли тетрагидро-4Н-пиран-4-он (0,77 г, 7,72 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем ей давали нагреться до КТ. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении и получали 1,91 г неочищенного продукта в виде оранжевого масла. Неочищенное оранжевое масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 10-100% EtOAc в гептане) и получали 762 мг (42%) искомого соединения в виде желтого масла. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,79 (s, 2Н), 4,24 (s, 1Н), 3,99-3,89 (m, 4Н), 2,37 (td, J 12,3, 11,6, 6,3 Гц, 2Н), 1,54 (dd, J 13,6, 2,0 Гц, 2Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 34 - МЕТОДИКА G

[4-(5-Бромпиримидин-2-ил)тетрагидропиран-4-ил]окситриметилсилан

Триметилсилилхлорид (277 мг, 2,55 ммоля) при перемешивании добавляли к раствору промежуточного продукта 33 (85%, 740 мг, 2,43 ммоля) и имидазола (198 мг, 2,91 ммоля) в DCM (15 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли дополнительные количества триметилсилилхлорида (66 мг, 0,61 ммоля) и имидазола (40 мг, 0,61 ммоля) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали водой (2×15 мл) и водную фазу повторно экстрагировали с помощью DCM (20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, полученное желтое масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0-15% EtOAc в гептане) и получали 623 мг (77%) искомого соединения в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при выдерживании. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,80 (s, 2Н), 3,90 (td, J 11,0, 2,5 Гц, 2Н), 3,74 (dt, J 11,4, 4,1 Гц, 2Н), 2,26 (ddd, J 14,1, 10,4, 4,4 Гц, 2Н), 1,99 (dt, J 11,6, 2,1 Гц, 2Н), 0,00 (s, 9Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 35 - МЕТОДИКА Н

Триметил-[4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]тетрагидропиран-4-ил]оксисилан

Раствор промежуточного продукта 34 (623 мг, 1,88 ммоля) в 1,4-диоксане (25 мл) обрабатывали бис(пинаколято)дибором (573 мг, 2,26 ммоля) и ацетатом калия (0,35 мл, 5,64 ммоля). Смесь дегазировали азотом в течение 10 мин, затем добавляли аддукт Pd(dppf)Cl₂⋅DCM (77 мг, 0,09 ммоля) и затем смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в EtOAc (30 мл) и промывали 10% мае./об. раствором лимонной кислоты в воде (30 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество коричневое масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 10-40% EtOAc в гептане). Искомые фракции объединяли и получали 228 мг (25%) искомого соединения в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при выдерживании. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 9,01 (s, 2Н), 3,91 (t, J 9,9 Гц, 2Н), 3,79-3,69 (m, 2Н), 2,38-2,23 (m, 2Н), 1,98 (d, J 13,2 Гц, 2Н), 1,36 (s, 12Н), 0,00 (s, 9Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 36 и 37

Приведенные ниже промежуточные продукты получали по методике Е из 2-хлор-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина с использованием соответствующего амина.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 38-43

Приведенные ниже промежуточные продукты получали по методике F из 5-бром-2-йодпиримидина с использованием соответствующего замещенного кетона.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 44-48

Приведенные ниже промежуточные продукты получали по методике G из соответствующих предшественников, промежуточных продуктов 38-43.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 49-53

Приведенные ниже промежуточные продукты можно синтезировать из соответствующих предшественников, промежуточных продуктов 44-48, по методике Н.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 54

(R)-7-Бром-1-(2-дифторметоксифенил)-6-фтор-3-метилсульфанил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин

Соединение примера 19 (80 мг, 0,19 ммоля) в атмосфере азота растворяли в DCM (2 мл). Затем смесь охлаждали до 0°С и добавляли TEA (32 мкл, 0,23 ммоля), затем метансульфонилхлорид (18 мкл, 0,32 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 0°С, разбавляли с помощью DCM (5 мл) и затем добавляли воду (5 мл). Органическую фазу промывали водой (2×5 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 95 мг неочищенного мезилата в виде коричневого остатка. Неочищенный остаток в атмосфере азота растворяли в THF (1 мл). Затем смесь охлаждали до 0°С и добавляли тиометоксид натрия (27 мг, 0,39 ммоля). Реакционной смеси давали нагреться до КТ и ее перемешивали в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли 15-краун-5 (42 мг, 0,19 ммоля) и перемешивали при КТ в течение 24 ч. Дополнительно добавляли тиометоксид натрия (27 мг, 0,39 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч. Смесь разбавляли водой (2 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×3 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (5 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0-100% EtOAc в гептане) и получали 46 мг (47%) искомого соединения в виде бледно-оранжевого масла. ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,99 мин, 443,0/445,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 55

2-{5-[(R)-1-(2-Дифторметоксифенил)-6-фтор-3-метилсульфанил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 54 (45 мг, 0,10 ммоля) и боронатного эфира 2-пиримидин-2-илпропан-2-ола (40 мг, 0,15 ммоля) по методике А; искомое соединение (10 мг, 19%) получали в виде палевого кристаллизующегося масла. ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,81 мин, 501,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 56

4-(5-Бромпиридин-2-ил)оксан-4-ол

Искомое соединение получали из 2,5-дибромпиридина (5 г, 21,11 ммоля) и тетрагидро-4Н-пиран-4-она (2,92 мл, 0,03 моля) по методике F (2,11 г, 39%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,53 мин, 258,0/260,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 57

[4-(5-Бром-2-пиридил)тетрагидропиран-4-ил]окситриметилсилан

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 56 (2,11 г, 8,17 ммоля) и триметилсилилхлорида (1,35 мл, 10,63 ммоля) по методике G (2,55 г, 91%). ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,60 (d, J 2,0 Гц, 1Н), 7,81 (dd, J 8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,44-7,38 (m, 1Н), 3,95-3,76 (m, 4Н), 2,18 (ddd, J 14,7, 11,0, 4,8 Гц, 2Н), 1,89 (dd, J 14,2, 2,5 Гц, 2Н), 0,00 (s, 9Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 58

Триметил-[4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]тетрагидропиран-4-ил]оксисилан

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 57(1 г, 3,03 ммоля) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (923 мг, 3,63 ммоля) по методике Н, (1,78 г, количественный выход). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,89 (s, 1H), 8,05 (dd, J 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,48 (d, J 7,9 Гц, 1H), 3,90 (td, J 11,1, 2,2 Гц, 2Н), 3,82 (dt, J 11,3, 4,0 Гц, 2Н), 2,22 (ddd, J 15,1, 11,3, 4,7 Гц, 2Н), 1,91 (d, J 11,9 Гц, 2Н), 1,35 (s, 12Н), 0,00 (s, 9Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 59

4-(5-Бромпиримидин-2-ил)-1,1-диоксотиан-4-ол

Перйодат натрия (10,53 г, 49,23 ммоля) при 0°С добавляли к раствору промежуточного продукта 42 (3,46 г, 12,31 ммоля) в смеси воды (54 мл) и МеОН (40 мл). Реакционную смесь перемешивали и постепенно нагревали в течение 3 ч, затем нагревали при 70°С в течение 18 ч. Реакционной смеси давали охладиться до КТ, ее разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали ярко-желтое твердое вещество, которое суспендировали в горячем EtOAc (5 мл) и затем разбавляли гептаном (15 мл). Смесь выдерживали в течение 15 мин и полученное твердое вещество отфильтровывали и концентрировали в вакууме и получали 2,54 г (67%) искомого соединения в виде почти белого твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,82 (s, 2Н), 4,48 (s, 1Н), 3,60 (td, J 13,9, 3,6 Гц, 2Н), 3,10-2,97 (m, 2Н), 2,89 (td, J 14,2, 3,5 Гц, 2Н), 2,08-1,99 (m, 2Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 60

[4-(5-Бромпиримидин-2-ил)-1,1-диоксотиан-4-ил]окситриметилсилан

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 59 (2,54 г, 8,27 ммоля) и триметилсилилхлорида (1,18 мл, 9,21 ммоля) по методике G (2,7 г, 86%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,81 (s, 2Н), 3,44 (td, J 13,5, 3,6 Гц, 2Н), 3,04-2,90 (m, 2Н), 2,75-2,53 (m, 4Н), 0,00 (s, 9Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,03 мин, 379,0/381,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 61

[1,1-Диоксо-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]тиан-4-ил]окситриметилсилан

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 60 (2,7 г, 7,12 ммоля) и бис(пинаколято)дибора (2,16 г, 8,51 ммоля) по методике Н (1,93 г, 59%). ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8,99 (s, 2Н), 3,28-3,20 (m, 2Н), 3,14-3,05 (m, 2Н), 2,62-2,52 (m, 2Н), 2,43-2,33 (m, 2Н), 1,32 (s, 12Н), 0,00 (s, 9Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 62

4-[5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]-1,4-тиазинан-1,1-диоксид

Искомое соединение получали из тиоморфолиндиоксида (562 мг, 4,16 ммоля) и 2-хлор-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина (1 г, 4,16 ммоля) по методике Е (1,38 г, 85%). ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8,55 (s, 2Н), 4,33-4,16 (m, 4Н), 3,25-3,12 (m, 4Н), 1,28 (s, 12Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 63

трет-Бутилциклопент-3-ен-1-илоксидиметилсилан

Циклопент-3-ен-1-ол (10 г, 118,9 ммоля) при 0°С растворяли в DMF (100 мл), затем добавляли 1Н-имидазол (17,29 мл, 261,5 ммоля), затем трет-бутил(хлор)диметилсилан (21,5 г, 142,7 ммоля) и нагревали до КТ. Смесь перемешивали при КТ в течение 14 ч, разбавляли с помощью EtOAc (300 мл) и промывали 5% раствором LiCl (2×100 мл), рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0-10% EtOAc в гексанах) и получали 17,2 г (73%) искомого продукта в виде бесцветной прозрачной жидкости. ¹H ЯМР (250 МГц, CDCl₃) δ част./млн 5,66 (s, 2Н), 4,53 (tt, J 7,0, 3,6 Гц, 1Н), 2,57 (dd, J 15,2, 6,8 Гц, 2Н), 2,27 (dd, J 15,3, 3,6 Гц, 2Н), 0,89 (s, 9Н), 0,06 (s, 6Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 64

Этил-3-[трет-бутил(диметил)силил]оксибицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат

1-(2-Этокси-2-оксоэтилиден)диазений (6,07 мл, 48,4 ммоля) в DCM (4 мл) при перемешивании в атмосфере азота при КТ в течение 6 ч шприцевым насосом медленно добавляли к раствору промежуточного продукта 63 (8 г, 40,3 ммоля) и ацетата родия(II) (178,24 мг, 0,4 ммоля) в DCM (150 мл). Смесь перемешивали в течение 14 ч при КТ, затем фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении и получали светло-коричневое масло. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 5-30% EtOAc в гептане) и получали 7,15 г (59%) искомого соединения, представляющего собой смесь изомеров (экзо : эндо; 2,5:1), в виде бесцветного прозрачного масла. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 4,12-4,03 (m, 2Н), 2,13 (dd, J 13,0, 7,2 Гц, 1Н), 2,05 (ddd, J 13,2, 5,8, 3,4 Гц, 1H), 1,88-1,69 (m, 4Н), 1,51 (d, J 14,7 Гц, 1H), 1,28-1,19 (m, 4Н), 0,88-0,82 (m, 9Н), 0,04-0,03 (m, 6Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 65

Этил-3-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат

1М раствор TBAF (68,13 мл) при перемешивании при КТ по каплям добавляли к раствору промежуточного продукта 64 (чистота 95%, 10,2 г, 34,06 ммоля) в THF (100 мл), затем смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до КТ и концентрировали при пониженном давлении и получали светло-коричневое масло. Остаток разбавляли с помощью EtOAc (300 мл) и промывали водой (2×100 мл), рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении и получали 9,4 г (неочищенного) искомого соединения в виде светло-красного масла. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 4,15-4,05 (m, 2Н), 2,26 (dd, J 13,1, 7,1 Гц, 1Н), 2,20-2,11 (m, 1Н), 1,99-1,93 (m, 1H), 1,92-1,84 (m, 4H), 1,84-1,75 (m, 1H), 1,64-1,53 (m, 1H), 1,30-1,20 (m, 3H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 66

Этил-(1S,5R)-3-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат

Промежуточный продукт 65 (чистота 60%, 9,4 г, 33,14 ммоля) растворяли в DCM(100 мл). Добавляли перйодинан Десса-Мартина (28,11 г, 0,07 моля) в виде твердого вещества и смесь перемешивали при КТ в течение 15 ч. Смесь разбавляли с помощью DCM (200 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2×100 мл), водой (100 мл), рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали почти белое твердое вещество. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 30-100% EtOAc в гептане) и получали 3,15 г (56%) искомого соединения в виде светло-коричневого масла. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 4,15 (q, J 7,1 Гц, 2Н), 2,66 (ddt, J 18,5, 3,9, 1,6 Гц, 2Н), 2,31 (d, J 1,8 Гц, 1Н), 2,27 (d, J 1,7 Гц, 2Н), 2,18 (td, J 3,4, 1,6 Гц, 2Н), 1,31-1,23 (m, 3Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 67

Этил-(1S,5S,6R)-3-(трифторметансульфонилокси)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилат

Промежуточный продукт 66 (3 г, 17,84 ммоля) растворяли в сухом толуоле (60 мл), добавляли DIPEA (12,5 мл, 71,35 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 45°С. Добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (12 мл, 71,35 ммоля), температура повышалась до 70°С и реакционную смесь охлаждали с помощью бани со льдом. Смесь перемешивали при 45°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (200 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2×100 мл). Водные промывочные растворы экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл), органические экстракты объединяли, промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0-20% EtOAc в гептане) и получали 2,73 г (51%) искомого продукта. ¹Н ЯМР (250 МГц, CDCl₃) δ част./млн 5,87 (d, J 1,9 Гц, 1Н), 4,14 (q, J 7,1 Гц, 2H), 3,00 (dd, J 17,2, 6,2 Гц, 1H), 2,75-2,60 (m, 1H), 2,46-2,31 (m, 1H), 2,23-2,11 (m, 1H), 1,39-1,32 (m, 1H), 1,32-1,16 (m, 3H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 68

Этил-(1S,5S,6R)-3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилат

Промежуточный продукт 67 (2,73 г, 9,09 ммоля) растворяли в 1,4-диоксане (60 мл) и дегазировали азотом в течение 5 мин. Добавляли бис(пинаколято)диборан (3,46 г, 13,64 ммоля), ацетат калия (2,68 г, 27,28 ммоля), 1,1'-бис(дифенилфосфанил)ферроцен (0,15 г, 0,27 ммоля) и аддукт Pd(dppf)Cl₂⋅DCM (0,22 г, 0,27 ммоля) и реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ разбавляли с помощью EtOAc (200 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбонат натрия (2×100 мл). Водные промывочные растворы повторно экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Органические экстракты объединяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0-40% EtOAc в гептане) и получали 2,0 г (59%) искомого соединения. ¹Н ЯМР (250 МГц, CDCl₃) δ част./млн 6,66 (d, J 1,9 Гц, 1Н), 4,11 (q, J 7,1 Гц, 2Н), 2,88-2,73 (m, 1Н), 2,66-2,44 (m, 2Н), 2,33-2,22 (m, 1Н), 1,34-1,18 (m, 16Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 69

2-[4-(5,5-Диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)фенил]-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол

2-(4-Бромфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанол (0,93 ммоля, 300 мг), бис(неопентилгликолято)дибор (1,91 ммоля, 450 мг) и ацетат калия (2,88 ммоля, 285 мг) растворяли в DMSO (5 мл). Смесь дегазировали, проводя 3 цикла вакуумирование/продувка азотом, затем добавляли Pd(dppf)Cl₂ (5 мол. %). Затем реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. После того, как смеси давали охладиться до КТ раствор фильтровали через целит и подвергали распределению между EtOAc и водой. Значение рН водного слоя 10% раствором гидроксида натрия доводили до равного 10 и промывали с помощью EtOAc. Затем значение рН полученного основного водного слоя 2М раствором HCl уменьшали до равного 5 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (255 мг, 77%). δ Н (300 МГц, DMSO-d₆) 8,71 (s, 1Н); 7,82 (d, J 8,5 Гц, 2H); 7,67 (d, J 8,0 Гц, 2H); 3,77 (s, 4H); 0,96 (s, 6H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,49 мин, 287,0 (М-[СН₂-С(СН₃)₂-СН₂]+3Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 70

(1R,3R)-6-Фтор-7-[4-(1-метансульфонилэтил)-фенил]-1-фенил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из соединения примера 75 (0,2 г, 0,5794 ммоля, 1,0 экв.) и три-втор-бутилборогидрида лития (0,8691 мл, 0,8691 ммоля, 1,5 экв.) по методике В (0,2 г). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,45 мин, 451,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 71

9-[5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]-3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан

Искомое соединение получали из 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонана (2,04 г, 15,8 ммоля) и 2-хлор-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина (3,8 г, 15,8 ммоля) по методике Е (2,0 г, 76%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,80 мин, 334,0 (М+Н)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 72

(1R,3S)-7-Бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из соединения примера 2 (0,50 г, 1,2 ммоля) и борогидрида натрия (0,05 г, 1,4 ммоля) по методике С; получали (R)-7-Бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол. Искомое соединение выделяли путем хиральной очистки (R)-7-бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ола при условиях проведения НЖХ с использованием колонки Lux-Cell-4 (50×291 мм×мм, скорость потока: 360 мл/мин, 25°С, CO₂ + 20% МеОН, инжектировали 6,8 мл раствора при концентрации, равной 100 г/л). Диастереоизомер, элюировавшийся первым (ВУ 4,61 мин), собирали и фракции выпаривали и получали (1R,3R)-7-бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол. Диастереоизомер, элюировавшийся вторым (ВУ 8,74 мин), собирали и фракции выпаривали и получали искомое соединение. ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,43 мин, 395,0/397,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 73

N-[(4-Бромфенил)(метил)оксо-λ⁶-сульфанилиден]-2,2,2-трифторацетамид

К суспензии 1-бром-4-метансульфинилбензола (5 г, 22,8 ммоля), MgO (3,68 г, 91,3 ммоля), тетракис(ацетато-κО)диродия(Rh-Rh) (0,25 г, 0,570 ммоля) и 2,2,2-трифторацетамида (5,16 г, 45,6 ммоля) в безводном DCM (150 мл) при комнатной температуре добавляли бис(ацетилокси)(фенил)-лямбда~3~йодан (11,03 г, 34,2 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали с помощью DCM (30 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, 0-100% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение в виде светло-желтого масла (5,7 г, 97%). ¹Н ЯМР (250 МГц, CDCl₃) δ част./млн 7,92-7,75 (m, 4Н), 3,45 (s, 3Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,27 мин, 330,0/332,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 74

(4-Бромфенил)иминометилоксо-λ⁶-сульфан

К раствору промежуточного продукта 73 (5,7 г, 17,1 ммоля) в МеОН (100 мл) добавляли карбонат калия (11,6 г, 83,7 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме, затем разбавляли водой (50 мл). Продукт экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фракцию сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде желтого масла (4,00 г, 96%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 7,89-7,83 (m, 2Н), 7,70-7,65 (m, 2Н), 3,09 (s, 3Н), 2,65 (s, 1Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 0,81 мин, 234,0/236,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 75

Иминометилоксо-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-λ-6-сульфан

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 74 (4 г, 15,4 ммоля) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (4,69 г, 18,5 ммоля) по методике Н (3,05 г, 60%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,02-7,98 (m, 4Н), 3,09 (s, 3Н), 1,36 (s, 12Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 76

4-(5-Бромпиримидин-2-ил)-1,4-тиазинан-1-оксид

Искомое соединение получали из 5-бром-2-йодпиримидина (1,98 г, 6,95 ммоля) и тиоморфолин-1-оксида (1,3 г, 8,34 ммоля) по методике Е (1,63 г, 85%). ¹Н ЯМР (250 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,34 (s, 2Н), 4,64-4,39 (m, 2Н), 4,28-4,00 (m, 2Н), 2,94-2,63 (m, 4Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,13 мин, 276/278 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 77

N-[4-(5-Бромпиримидин-2-ил)-1-оксо-1,4-тиазинан-1-илиден]-2,2,2-трифторацетамид

К суспензии промежуточного продукта 76 (600 мг, 2,17 ммоля), MgO (350 мг, 8,69 ммоля), тетракис(ацетато-κО)диродия(Rh-Rh) (24 мг, 0,05 ммоля) и 2,2,2-трифторацетамида (491 мг, 4,35 ммоля) добавляли бис(ацетилокси)(фенил)-лямбда~3~йодан (1,05 г, 3,26 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, 0-100% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (706 мг, 83%). ¹Н ЯМР (250 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,41 (s, 2Н), 4,76-4,50 (m, 2Н), 4,21-4,01 (m, 2Н), 3,83-3,66 (m, 2Н), 3,44-3,22 (m, 2Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,32 мин, 387/389 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 78

4-(5-Бромпиримидин-2-ил)-1-имино-1,4-тиазинан-1-оксид

Промежуточный продукт 77 (706 мг, 1,81 ммоля) растворяли в МеОН (15 мл) и добавляли K₂CO₃ (1,25 г, 9,03 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, 0-100% EtOAc в гептане, затем 0-10% МеОН в DCM) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (452 мг, 83%). ¹Н ЯМР (250 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,36 (s, 2Н), 4,47-4,36 (m, 2Н), 4,29-4,18 (m, 2Н), 3,08 (t, J 5,3 Гц, 4Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 0,91 мин, 291,0/293,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 79

1-Имино-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]-1,4-тиазинан-1-оксид

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 78 (0,46 г, 1,57 ммоля), и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (0,48 г, 1,88 ммоля) по методике Н (0,327 г, 53%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,64 (s, 2Н), 4,62-4,50 (m, 2Н), 4,33-4,21 (m, 2Н), 3,23 (dd, J 12,4, 3,9 Гц, 2Н), 3,11 (ddd, J 12,9, 8,2, 3,0 Гц, 2Н), 1,33 (s, 12Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,13 мин, 339,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 80

[2-(Морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]бороновая кислота

Раствор (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновой кислоты (1 г, 6,32 ммоля), морфолина (2,19 мл, 25,26 ммоля) и триэтиламина (0,9 мл, 6,32 ммоля) в этаноле (25 мл) перемешивали при 20°С в течение 1 ч. К реакционной смеси медленно добавляли воду (50 мл) и образовывался осадок, который собирали фильтрованием, и получали искомое соединение в виде кремового твердого вещества (950 мг, 70%). δ Н (250 МГц, DMSO-d₆) 8,63 (s, 2Н), 8,05 (s, 2Н), 3,68 (ddd, J 23,4, 5,7, 3,9 Гц, 8Н). ЖХМС(ЭР+) 210,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 81

Этил-6-бром-3-[(1Е)-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил]-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат

Этил-6-бром-7-фтор-3-йодимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат (5 г, 11,62 ммоля) растворяли в DMF (100 мл) в атмосфере азота. Добавляли Na₂CO₃ (1,36 г, 12,79 ммоля) в воде (6,4 мл). Добавляли этилпроп-2-еноат (1,36 мл, 12,79 ммоля) и комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорметан-дихлорпалладий (0,47 г, 0,58 ммоля) и смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч.. Реакционную смесь охлаждали и выливали на лед и колбу промывали водой (4×10 мл). Объединенную водную смесь перемешивали в течение 45 мин, нагревая ее до КТ. Суспензию собирали фильтрованием, промывая водой (×3). Твердое вещество сушили в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, 20-35% EtOAc в гептане) и выделяли искомое соединение в виде желтого твердого вещества (1,60 г, 36%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,61 (d, J 6,2 Гц, 1H), 8,33 (d, J 16,6 Гц, 1Н), 7,48 (d, J 8,0 Гц, 1H), 6,76 (d, J 16,6 Гц, 1H), 4,51 (q, J 7,1 Гц, 2Н), 4,33 (q, J 7,1 Гц, 2Н), 1,47 (t, J 7,1 Гц, 3Н), 1,38 (t, J 7,1 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,95 мин, 385,0/387,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 82

Этил-6-бром-3-[3-этокси-1-(2-метоксифенил)-3-оксопропил]-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат

Суспензию (1Z)-циклоокта-1,5-диен - хлорид родия (1:1) (128 мг, 0,26 ммоля) в сухом диоксане (15 мл) и воде (3 мл) обрабатывали ультразвуком в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 5 мин. Полученный желтый раствор перемешивали при КТ в течение 30 мин, затем его в атмосфере азота добавляли к суспензии промежуточного продукта 81 (1 г, 2,60 ммоля) и (2-метоксифенил)бороновой кислоты (986 мг, 6,49 ммоля) в сухом диоксане (15 мл) и K₂CO₃ (502 мг, 3,63 ммоля). Смесь нагревали в микроволновом реакторе (200 Вт, 100°С) в течение 30 мин. Охлажденную реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали с помощью EtOAc (3×50 мл) и объединенные фильтраты концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, 0-100% EtOAc в гептане) и выделяли искомое соединение в виде белого твердого вещества (0,76 г, 53%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,75 (d, J 6,5 Гц, 1Н), 7,62 (dd, J 7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,32 (d, J 8,4 Гц, 1Н), 7,24-7,16 (m, 1H), 6,96 (td, J 7,6, 0,9 Гц, 1Н), 6,82-6,75 (m, 1Н), 5,34 (dd, J 10,5, 5,1 Гц, 1Н), 4,39 (qd, J 7,1, 1,2 Гц, 2H), 4,08-3,89 (m, 3Н), 3,66 (s, 3Н), 3,25 (dd, J 16,9, 5,1 Гц, 1H), 1,38 (td, J 7,1, 2,2 Гц, 3Н), 1,13 (t, J 7,1 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 3,76 мин, 493,0/495,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 83 - МЕТОДИКА L

Этил-7-бром-6-фтор-1-(2-метоксифенил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат

Промежуточный продукт 82 (372 мг, 0,75 ммоля) подвергали азеотропной перегонке с сухим толуолом (2×5 мл) и затем растворяли в сухом толуоле (8 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, к раствору при перемешивании по каплям добавляли трет-пентаоксид калия (0,59 мл, 2М раствор в толуоле, 1,2 ммоля), поддерживая температуру равной 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, добавляли затем дополнительное количество раствора трет-пентаоксида калия (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение еще 10 мин затем реакцию останавливали уксусной кислотой (0,1 мл). Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (15 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, 0-70% EtOAc в гептане) и выделяли искомое соединение в виде желтого масла (0,18 г, 46%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,97 мин, 447,0/449,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 84 - МЕТОДИКА М

7-Бром-6-фтор-1-(2-метоксифенил)-1,2-дигидро-3H-циклопента[4,5]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-он

Через раствор промежуточного продукта 83 (180 мг, 0,4 ммоля) в смеси DMSO/деионизированная вода состава 4:1 (5 мл) пропускали азот в течение 2 мин. Реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при перемешивании при 100°С в течение 36 ч. Добавляли деионизированную воду (1 мл) и повторно нагревали при 100°С в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (3×20 мл), рассолом (1×20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (SiO₂, 0-80% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение в виде оранжевого твердого вещества (53 мг, 35%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,90 (d, J 6,5 Гц, 1H), 7,41 (d, J 8,8 Гц, 1H), 7,31 (td, J 8,3, 1,6 Гц, 1H), 6,98 (d, J 8,2 Гц, 1H), 6,94-6,88 (m, 1H), 6,83 (dd, J 7,5, 1,5 Гц, 1H), 5,08 (dd, J 6,9, 2,1 Гц, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,60 (dd, J 18,4, 7,0 Гц, 1H), 2,98 (dd, J 18,4, 2,2 Гц, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 3,03 мин, 375,0/377,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 85

7-Бром-6-фтор-1-(2-метоксифенил)-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 84 (53 мг, 0,14 ммоля) и 1М раствора три-втор-бутилборогидрида лития в THF (0,09 мл, 0,7 экв.) по методике В (42 мг, 60%). ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,87 (d, J 6,6 Гц, 1Н), 7,33 (dd, J 9,1, 1,5 Гц, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,15 (d, J 7,5 Гц, 1H), 6,96 (d, J 8,2 Гц, 1H), 6,91 (t, J 7,4 Гц, 1Н), 5,38 (dd, J 7,3, 2,9 Гц, 1H), 4,82 (dd, J 8,5, 3,7 Гц, 1Н), 3,95 (s, 3Н), 3,53 (dt, J 14,2, 8,0 Гц, 1H), 2,44 (dt, J 14,1, 3,4 Гц, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,08 мин, 379,0/381,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 86

2-(5-Бромпиримидин-2-ил)пропан-2-ол

Искомое соединение получали из 2,5М раствора n-BuLi в гексане (14,7 мл, 36,9 ммоля), 5-бром-2-йодпиримидина (10 г, 35,1 ммоля), толуола (200 мл) и ацетона (2,83 мл, 38,6 ммоля) по методике F (2,86 г, 37%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,77 (s, 2Н), 4,31 (s, 1Н), 1,59 (s, 6Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,26 мин, 219,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 87

2-(5-Бромпиримидин-2-ил)пропан-2-амин

Промежуточный продукт 86 (1,00 г, 4,61 ммоля) растворяли в ацетонитриле (10 мл) и обрабатывали концентрированной серной кислотой (1,28 мл, 8,53 ммоля). Смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. Добавляли воду (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 15 ч. Смесь охлаждали, выливали в смесь лед/вода (60 мл) и 6М раствором гидроксида натрия в воде значение рН доводили до равного 14. Смесь экстрагировали с помощью DCM (3×30 мл), органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный желтый остаток (0,92 г) растворяли в диоксане (6 мл), раствор помещали в герметизированную пробирку, добавляли воду (4 мл) и концентрированный раствор хлорида водорода (12 М, 5 мл). Пробирку герметизировали и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 15 ч. Смесь охлаждали, выливали в смесь лед/вода (60 мл) и 6М раствором гидроксида натрия в воде значение рН доводили до равного 14. Смесь экстрагировали смесью изопропанол : хлороформ состава 1:1 (3×30 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде коричневого кристаллизующегося масла (621 мг, 46%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,73 (s, 2Н), 1,78 (bs, 2Н), 1,53 (s, 6Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 88

трет-Бутил-N-[2-(5-бромпиримидин-2-ил)пропан-2-ил]карбамат

ди-трет-Бутилдикарбонат (627 мг, 2,87 ммоля) и N-этил-N-(пропан-2-ил)пропан-2-амин (994 мкл, 5,75 ммоля) добавляли к раствору промежуточного продукта 87 (621 мг, 2,87 ммоля) в THF. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (2×15 мл). Водные промывочные растворы объединяли, повторно экстрагировали этилацетатом (2×15 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное оранжевое масло очищали с помощью хроматографии (SiO₂, 0-50% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение в виде бесцветного масла (300 мг, 33%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,73 (s, 2Н), 1,69 (s, 6Н), 1,40 (s, 9Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,35 мин, 219,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 89

трет-Бутил-N-{2-[5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ил}карбамат

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 88 (300 мг, 0,95 ммоля), бис(пинаколято)дибора (361 мг, 1,42 ммоля), ацетата калия (279 мг, 2,85 ммоля) в диоксане (5 мл) и аддукта дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладия с дихлорметаном (39 мг, 0,05 ммоля) по методике Н (149 мг, 36%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,97 (s, 2Н), 6,17 (s, 1Н), 1,72 (s, 6Н), 1,42 (s, 9Н), 1,35 (s, 12Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,38 мин, 282,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 90

(Z)-3,3-Дифтор-N'-гидроксициклобут-1-карбоксимидамид

Раствор 3,3-дифторциклобутан-1-карбонитрила (1 г, 8,54 ммоля) в этаноле (15 мл) обрабатывали гидроксиламином (50% раствор в воде) (5,25 мл, 86,0 ммоля) и перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционной смеси давали охладиться и затем ее концентрировали в вакууме. Остаток подвергали распределению между DCM (10 мл) и водой (10 мл). Органическую фазу отделяли, водную фазу экстрагировали с помощью DCM (3×5 мл). Продукт повторно экстрагировали смесью IPA/CHCl₃ состава 1:1 (3×60 мл), органические вещества отделяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде оранжевого смолообразного вещества (545 мг, 42%). ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 9,07 (s, 1Н), 5,44 (s, 2H), 2,84-2,59 (m, 5H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 0,25 мин, 151,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 91

3,3-Дифторциклобутан-1-карбоксимидамид

Промежуточный продукт 90 (1,1 г, 7,33 ммоля) растворяли в уксусной кислоте (20 мл), добавляли уксусный ангидрид (1,04 мл, 11 ммолей) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 30 мин. Добавляли цинковую пыль (4,8 г, 73,27 ммоля) и реакционную смесь продолжали перемешивать в атмосфере азота при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали уксусной кислотой, растворитель выпаривали в вакууме. Уксусную кислоту подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2×30 мл) и получали смолообразное/твердое вещество. Его обрабатывали ультразвуком в эфире (30 мл) в течение 5 мин и отфильтровывали. Твердое вещество сушили на воздухе в течение 1,5 ч и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (1,41 г, 64%). ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 3,15 (s, 1Н), 2,84 (s, 4H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 0,15 мин, 135,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 92

5-Бром-2-(3,3-дифторциклобутил)пиримидин

Промежуточный продукт 91 (75%, 1 г, 3,86 ммоля) и (2Z)-2-Бром-3-(диметиламино)проп-2-еналь (0,825 г, 4,63 ммоля) растворяли в EtOH (30 мл) и нагревали при 80°С в течение 2,45 ч. Реакционную смесь выдерживали при КТ в течение 18 ч и нагревали при 80°С в течение 2 ч и затем при 90°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 80°С и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и добавляли DCM (50 мл) и воду (25 мл). Органические вещества фильтровали через целит и сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, 0-80% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение в виде прозрачного масла (130 мг, 13%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,74 (s, 2Н), 3,59 (pd, J 8,6, 3,0 Гц, 1H), 2,99 (dt, J 16,6, 8,5 Гц, 4H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,24 мин, 251,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 93

2-(3,3-Дифторциклобутил)-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 92 (174 мг, 0,7 ммоля), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (212,89 мг, 0,84 ммоля), ацетата калия (205,7 мг, 2,1 ммоля), диоксана (2 мл) и Pd(dppf)Cl₂⋅DCM (28,53 мг, 0,03 ммоля) по методике Н (306 мг, 93%). ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,96 (s, 2Н), 3,63 (pd, J 8,7, 3,0 Гц, 1Н), 3,11-2,88 (m, 5H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 0,94 мин, 215,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 94

1-(5-Бромпиримидин-2-ил)этан-1-он

5-Бром-2-йодпиримидин (16 г, 56,16 ммоля) и трибутил(1-этоксиэтенил)станнан (25 г, 69,22 ммоля) растворяли в толуоле (500 мл) и продували с помощью N₂ в течение 10 мин. Добавляли хлорид палладия(2⁺)-трифенилфосфан (1:2:2) (3,5 г, 4,99 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 18 ч. Реакционной смеси давали охладиться до КТ. Добавляли воду (70 мл) и 6М раствор HCl (280 мл) и реакционную смесь энергично перемешивали в течение 4 ч. Значение рН смеси устанавливали равным 7 путем добавления насыщенного водного раствора Na₂CO₃ (примерно 300 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×350 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, 20-100% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение в виде золотисто-желтого твердого вещества (7,9 г, 70%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,97 (s, 2Н); 2,77 (s, 3Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 95

5-Бром-2-(1,1-дифторэтил)пиримидин

BAST (50% раствор в толуоле) (28 мл, 75,94 ммоля) в атмосфере N₂ при перемешивании при 0°С по каплям добавляли к раствору промежуточного продукта 94 (3,9 г, 19,4 ммоля) в безводном DCM (100 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Добавляли BAST (50% раствор в толуоле) (6 мл, 16,27 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч. Реакционную смесь при перемешивании по каплям добавляли к смеси лед/NaHCO₃ (насыщенный водный раствор, 50 мл). Органический слой отделяли и неочищенный продукт дополнительно экстрагировали с помощью DCM (2×75 мл). Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде коричневого раствора в толуоле (5,51 г, 95,5%). ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,90 (s, 2Н), 2,05 (t, J 18,6 Гц, 3Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 96

2-(1,1-Дифторэтил)-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 95 (75%, 5,5 г, 18,5 ммоля), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (5,5 г, 21,66 ммоля), ацетата калия (3,5 мл, 56,04 ммоля), 1,4-диоксана (10 мл), и комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорметан-дихлорпалладий (0,75 г, 0,92 ммоля) по методике Н (3,3 г, 42,9%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 9,09 (d, J 2,9 Гц, 2Н), 2,03 (td, J 18,6, 4,2 Гц, 3Н), 1,35 (d, J 3,9 Гц, 12Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 97

Этил-(1S,5S,6R)-3-(5-{(1R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}пиримидин-2-ил)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилат

Искомое соединение получали из соединения примера 17 (150 мг, 0,38 ммоля), промежуточного продукта 68 (150 мг, 0,38 ммоля), 2М раствора карбонат натрия (0,65 мл), диоксана (3 мл), аддукта дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия с дихлорметаном (31 мг, 0,04 ммоля) по методике А (150 мг, 72%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,67 (d, J 1,4 Гц, 2Н), 7,53 (d, J 7,1 Гц, 1H), 7,39 (d, J 11,1 Гц, 1Н), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,22-7,15 (m, 2Н), 7,11 (t, J 7,5 Гц, 1Н), 6,89 (dd, J 7,7, 1,5 Гц, 1Н), 6,62 (dd, J 74,3, 73,1 Гц, 1Н), 4,95 (dd, J 8,4, 5,3 Гц, 1Н), 4,17-4,12 (m, 2Н), 3,29-3,13 (m, 2Н), 3,13-2,91 (m, 3Н), 2,62 (dq, J 4,8, 2,3 Гц, 1H), 2,43 (dtt, J 13,1, 6,4, 3,9 Гц, 2H), 1,28-1,24 (m, 4H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 3,05 мин, 547,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 98

Этил-(1R,5S,6R)-3-(5-{(1R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}пиримидин-2-ил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 97 (150 мг, 0,28 ммоля), этилацетата (12 мл), триэтиламина (38 мкл, 0,28 ммоля), палладия на угле (10%, 30 мг, 0,024 ммоля) по методике, описанной для получения соединения примера 96; искомое соединение получали в виде палевого масла (105 мг, 70%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,69 (d, J 1,5 Гц, 2Н), 7,55 (d, J 7,1 Гц, 1H), 7,39 (d, J 11,1 Гц, 1Н), 7,30-7,26 (m, 1Н), 7,19 (d, J 7,9 Гц, 1Н), 7,13 (t, J 7,5 Гц, 1Н), 6,89 (dd, J 7,7, 1,6 Гц, 1H), 6,63 (dd, J 74,2, 73,2 Гц, 1Н), 4,96 (dd, J 8,5, 5,1 Гц, 1H), 4,07 (q, J 7,1 Гц, 2Н), 3,77 (tt, J 9,0, 4,3 Гц, 1H), 3,23 (dtd, J 13,3, 8,9, 4,6 Гц, 1H), 3,16-3,03 (m, 1Н), 2,98 (ddd, J 15,5, 8,7, 5,9 Гц, 1Н), 2,54-2,49 (m, 3Н), 2,47-2,37 (m, 1Н), 1,98 (s, 2Н), 1,55 (dd, J 6,7, 3,7 Гц, 2Н), 1,21 (t, J 7,1 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,97 мин, 549,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 99

5-Бром-2-(2-фторпропан-2-ил)пиримидин

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 86 (6 г, 26,8 ммоля) и DAST (5,3 мл, 40,3 ммоля) по методике D. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,81 (s, 2Н), 1,78 (d, J 21,7 Гц, 6Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,89 мин, 293,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 100

2-(2-Фторпропан-2-ил)-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 99 (1,09 г, 4,98 ммоля), бис(пинаколято)дибора (1,9 г, 7,46 ммоля), ацетата калия (1,46 г, 14,93 ммоля), диоксана (10 мл), аддукта дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия с дихлорметаном (203 мг, 0,25 ммоля) по методике Н (945 мг, 22%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 9,03 (s, 2Н), 1,79 (d, J 21,7 Гц, 6Н), 1,36 (s, 12Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,02 мин, 185,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 101

5-Бром-2-{1-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этенил}пиримидин

трет-Бутил(диметил)силилтрифторметансульфонат (16,36 г, 61,88 ммоля) при перемешивании по каплям добавляли к раствору промежуточного продукта 94 (8,65 г, 43,03 ммоля) и при 0°С по каплям добавляли триэтиламин (8,62 мл, 61,88 ммоля) в безводном DCM (300 мл). Через 30 мин смеси давали нагреться до КТ. Реакцию останавливали путем добавления воды (300 мл) и органическую фазу промывали рассолом (200 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, 1-8% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение в виде желтого масла (9,09 г, 84%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,37 мин, 317,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 102

5-Бром-2-{1-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]циклопропил}пиримидин

При перемешивании к раствору t-BuOK (1,21 г, 0,01 моля) в безводном DMSO (25 мл) порциями добавляли триметилсульфоксониййодид (2,51 г, 11,42 ммоля) и смесь нагревали при 50°С в течение 45 мин. Затем к реакционной смеси в течение 10 мин по каплям добавляли раствор промежуточного продукта 101 (0,90 г, 2,86 ммоля) в безводном DMSO (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NH₄Cl (100 мл). Затем добавляли EtOAc (125 мл) и две фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (3×125 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2×125 мл) и рассолом (1×125 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, 5-40% DCM в гептане) и получали искомое соединение в виде светло-желтого масла (0,44 г, 47%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,38 мин, 331,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 103

2-{1-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]циклопропил}-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 102 (0,44 г, 1,32 ммоля), бис(пинаколято)дибора (0,4 г, 1,59 ммоля), ацетата калия (0,39 г, 3,97 ммоля), диоксана (10 мл), аддукта дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия с дихлорметаном (54,06 мг, 0,07 ммоля) по методике Н (720 мг, 96%). ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,88 (s, 2Н), 1,53-1,48 (m, 2Н), 1,35 (s, 12Н), 1,34-1,31 (m, 2Н), 0,91 (s, 9Н), 0,14 (s, 6Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,95 мин, 377,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 104 - МЕТОДИКА N

2-(Дифторметокси)-4-фторбензальдегид

Гидроксид калия (40,04 г, 713,72 ммоля) растворяли в воде (100 мл) и раствору давали охладиться, затем добавляли ацетонитрил (100 мл) и раствор охлаждали до -20°С, при этом он замерзал. По каплям добавляли 4-фтор-2-гидроксибензальдегид (5 г, 35,69 ммоля) затем диэтил[бром(дифтор)метил]фосфонат (12,68 мл, 71,37 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали этил ацетатом (2×100 мл), органический слой промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, 0-40% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение в виде прозрачного масла (3,5 г, 51%). ¹Н ЯМР (250 МГц, DMSO-d₆) δ 10,14 (s, 1Н), 7,88 (dd, J 8,7, 6,7 Гц, 1H), 7,37 (t, J 73 Гц, 1H), 7,35-7,19 (m, 2H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 105

Гидрохлорид 6-бром-3-{2-карбокси-1-[2-(дифторметокси)-4-фторфенил]этил}-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты

Этил-6-бром-7-фтор-3-йодимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат (2 г, 6,97 ммоля), промежуточный продукт 104 (2,65 г, 13,93 ммоля) и L-пролин (80,21 мг, 0,7 ммоля) в ацетонитриле (15 мл) нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 14 ч, затем при 120°С до завершения превращения. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и растирали с 6М раствором NaOH (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл×2). Водный слой подкисляли концентрированной HCl (рН ~3-4) и экстрагировали смесью IPA : CHCl₃ (1:1) (2×50 мл). Органический слой концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде бежевого твердого вещества (3,3 г, 55%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,70 мин, 491,0/493,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 106 - МЕТОДИКА О

Этил-6-бром-3-{1-[2-(дифторметокси)-4-фторфенил]-3-этокси-3-оксопропил}-7-фтор имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат

При перемешивании оксалилдихлорид (1,78 мл, 18,76 ммоля) по каплям добавляли к раствору промежуточного продукта 105 (3,3 г, 3,75 ммоля), N,N-диметилформамида (58,05 мкл, 0,75 ммоля) в DCM (25 мл) и перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме и реакцию останавливали этанолом (10 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь концентрировали в вакууме и получали коричневое масло. Его растворяли в этилацетате (200 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×25 мл). Объединенный органический слой промывали водой (25 мл), рассолом (25 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, 0-50% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (950 мг, 46%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,49 мин, 547,0/549,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 107

Этил-7-бром-1-[2-(дифторметокси)-4-фторфенил]-6-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 106 (900 мг, 1,64 ммоля) и трет-пентаоксида калия (1,48 мл, 2,63 ммоля) по методике L (490 мг, 55%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,00 мин, 501,0/503,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 108

7-Бром-1-[2-(дифторметокси)-4-фторфенил]-6-фтор-1,2-дигидро-3Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-он

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 107 (490 мг, 0,68 ммоля), DMSO (8 мл) и воды (2 мл) по методике М (285 мг, 77%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,96 мин, 429,0/431,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 109

7-Бром-1-[2-(дифторметокси)-4-фторфенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 108 (275 мг, 0,64 ммоля), 1М раствора три-втор-бутилборогидрида лития в THF (0,64 мл) и THF (10 мл) по методике В (165 мг, 56%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,76 мин, 431,0/433,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 110

2-(Дифторметокси)-5-фторбензальдегид

Искомое соединение получали из 5-фтор-2-гидроксибензальдегида (4,42 мл, 35,69 ммоля), гидроксида калия (40,04 г, 713,72 ммоля), воды (100 мл), ацетонитрила (100 мл), диэтил[бром(дифтор)метил]фосфоната (12,68 мл, 71,37 ммоля) по методике N (2,4 г, 35%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 10,33 (d, J 3,0 Гц, 1Н), 7,61 (dd, J 8,0, 3,1 Гц, 1H), 7,33 (ddd, J 9,0, 7,3, 3,2 Гц, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 6,63 (t, J 72,4 Гц, 1H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 111 - МЕТОДИКА P

3-[6-Бром-2-(этоксикарбонил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-3-[2-(дифторметокси)-5-фторфенил]пропановая кислота

Этил-6-бром-7-фтор-3-йодимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат (2 г, 6,97 ммоля), 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (2,01 г, 13,93 ммоля), промежуточный продукт 110 (2,65 г, 13,93 ммоля) и L-пролин (80,21 мг, 0,7 ммоля) в ацетонитриле (15 мл) нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 14 ч, затем при 120°С до завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток промывали этилацетатом (50 мл). Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали вакууме до объема, равного половине исходного, и выдерживали в течение 30 мин. Твердый осадок отфильтровывали и промывали этилацетатом (25 мл) и получали искомое соединение в виде бежевого твердого вещества (1,6 г, 33%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,85 мин, 519,0/521,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 112

Этил-6-бром-3-{1-[2-(дифторметокси)-5-фторфенил]-3-этокси-3-оксопропил}-7-фтор имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат

Искомое соединение получали из оксалилхлорида (1,17 мл, 12,33 ммоля), промежуточного продукта 111 (1,6 г, 2,47 ммоля), N,N-диметилформамида (38,13 мкл, 0,49 ммоля) и DCM (25 мл) по методике О (1,3 г, 96%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,13 мин, 547,0/549,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 113

Этил-7-бром-1-[2-(дифторметокси)-5-фторфенил]-6-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 112 (1,3 г, 2,38 ммоля), толуола (80 мл) и 2-метилбутан-2-олата калия (2,13 мл, 3,8 ммоля) по методике L (380 мг, 25%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,98 мин, 501,0/503,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 114

7-Бром-1-[2-(дифторметокси)-5-фторфенил]-6-фтор-1,2-дигидро-3H-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-он

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 113 (380 мг, 0,61 ммоля), DMSO (8 мл) и воды (2 мл) по методике М (265 мг, 97%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,87 мин, 429,0/431,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 115

7-Бром-1-[2-(дифторметокси)-5-фторфенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 114 (265 мг, 0,62 ммоля), 1М раствора три-втор-бутилборогидрида лития в THF (0,62 мл) и THF (10 мл) по методике В (180 мг, 65%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,73 мин, 431,0/433,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 116

2-(Дифторметокси)-4,5-дифторбензальдегид

Искомое соединение получали из гидроксида калия (67,5 г, 1203 ммоля), воды (100 мл), MeCN (50 мл), 4,5-дифтор-2-гидроксибензальдегида (9,5 г, 60,09 ммоля) и диэтил[бром(дифтор)метил]фосфоната (12,8 мл, 72,10 ммоля) по методике N (3,95 г, 12%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 10,25 (d, J 3,0 Гц, 1H), 7,83-7,65 (m, 1H), 7,17 (dd, J 10,2, 6,1 Гц, 1H), 6,68 (t, J 71,8 Гц, 1H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 117

3-[6-Бром-2-(этоксикарбонил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-3-[2-(дифторметокси)-4,5-дифторфенил]пропановая кислота

Искомое соединение получали из этил-6-бром-7-фтор-3-йодимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (2 г, 6,97 ммоля), 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (2,74 г, 18,98 ммоля), промежуточного продукта 116 (3,95 г, 18,98 ммоля) и L-пролина (80,21 мг, 0,7 ммоля) в ацетонитриле (15 мл) по методике Р (3 г, 56%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,98 мин, 537,0/539,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 118

Этил-6-бром-3-{1-[2-(дифторметокси)-4,5-дифторфенил]-3-этокси-3-оксопропил}-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат

Искомое соединение получали из оксалилхлорида (1,86 мл, 19,54 ммоля), промежуточного продукта 117 (~70%, 3 г, 3,91 ммоля), N,N-диметилформамида (60,47 мкл, 0,78 ммоля) в DCM (25 мл) по методике О (2,0 г, 89%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,16 мин, 565,0/567,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 119

Этил-7-бром-1-[2-(дифторметокси)-4,5-дифторфенил]-6-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 118 (1,96 г, 3,47 ммоля), толуола (70 мл) и 2-метилбутан-2-олата калия (3,11 мл, 5,55 ммоля, 25% мас./мас. в толуоле) по методике L (1,6 г, 58%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,02 мин, 519,0/521,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 120

7-Бром-1-[2-(дифторметокси)-4,5-дифторфенил]-6-фтор-1,2-дигидро-3H-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-он

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 119 (1,6 г, 2 ммоля), DMSO (25 мл) и воды (5 мл) по методике М (512 мг, 51%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,02 мин, 447,0/449,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 121

7-Бром-1-[2-(дифторметокси)-4,5-дифторфенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 120 (512 мг, 1,03 ммоля), 1М раствора три-втор-бутилборогидрида лития в THF (1,03 мл) и THF (15 мл) по методике В (354 мг, 76%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,78 мин, 449,0/451,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 122

3-[6-Бром-2-(этоксикарбонил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-3-[2-(дифторметокси)-6-фторфенил]пропановая кислота

Искомое соединение получали из этил-6-бром-7-фтор-3-йодимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (3,8 г, 13,24 ммоля), 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (3,82 г, 26,47 ммоля), 2-(дифторметокси)-6-фторбензальдегида (5,03 г, 26,47 ммоля) и L-пролина (152,39 мг, 1,32 ммоля) в ацетонитриле (30 мл) по методике Р (3,4 г, 33%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,78 мин, 519,0/521,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 123

Этил-6-бром-3-{1-[2-(дифторметокси)-6-фторфенил]-3-этокси-3-оксопропил}-7-фтор имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат

Искомое соединение получали из оксалилхлорида (2,05 мл, 21,61 ммоля), промежуточного продукта 122 (3,4 г, 4,32 ммоля), N,N-диметилформамида (66,85 мкл, 0,86 ммоля) в DCM (25 мл) по методике О (1,2 г, 44%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,16 мин, 547,0/549,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 124

Этил-7-бром-1-[2-(дифторметокси)-6-фторфенил]-6-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 124 (800 мг, 1,2 ммоля), DMSO (8 мл) и воды (2 мл) по методике М (265 мг, 40%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,24 мин, 429,0/431,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 125

7-Бром-1-[2-(дифторметокси)-6-фторфенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 123 (1,2 г, 2,13 ммоля), толуола (50 мл) и 2-метилбутан-2-олата калия в толуоле (1,91 мл, 3,4 ммоля) по методике L (0,8 г, 56%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,38 мин, 501,0/503,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 126

7-Бром-1-[2-(дифторметокси)-6-фторфенил]-6-фтор-1,2-дигидро-3H-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-он

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 125 (265 мг, 0,48 ммоля), 1М раствора три-втор-бутилборогидрида лития в THF (0,48 мл) и THF (10 мл) по методике В (170 мг, 79%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,68 мин, 431,0/433,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 127

3-[6-Бром-2-(этоксикарбонил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-3-(3-хлорфенил)пропановая кислота

Искомое соединение получали из этил-6-бром-7-фтор-3-йодимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (3 г, 10,45 ммоля), 2,2-диметил-1,3-диоксан- 4,6-диона (3,01 г, 20,9 ммоля), 3-хлорбензальдегида (2,94 г, 20,9 ммоля), L-пролина (60,15 мг, 0,52 ммоля) и MgSO₄ (2 г, 16,62 ммоля) в ацетонитриле (30 мл) по методике Р (4,6 г, 58%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,96 мин, 469,0/471,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 128

Этил-6-бром-3-[1-(3-хлорфенил)-3-этокси-3-оксопропил]-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат

Искомое соединение получали из оксалилхлорида (0,66 мл, 9,11 ммоля), промежуточного продукта 127 (4,6 г, 6,07 ммоля) в EtOH (50 мл) по методике О (2,9 г, 96%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,23 мин, 497,0/499,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 129

Этил-7-бром-1-(3-хлорфенил)-6-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 128 (2,9 г, 5,83 ммоля), толуола (50 мл) и 2-метилбутан-2-олата калия в толуоле (5,23 мл, 9,32 ммоля) по методике L (540 мг, 15%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,38 мин, 451,0/453,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 130

7-Бром-1-(3-хлорфенил)-6-фтор-1,2-дигидро-3H-циклопента[4,5]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-он

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 129 (540 мг, 0,9 ммоля), DMSO (8 мл) и воды (2 мл) по методике М (360 мг, 97%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,29 мин, 379,0/381,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 131

7-Бром-1-(3-хлорфенил)-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 130 (360 мг, 0,87 ммоля), 1М раствора три-втор-бутилборогидрида лития в THF (0,87 мл) и THF (10 мл) по методике В (260 мг, 62%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,64 мин, 381,0/383,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 132

3-[6-Бром-2-(этоксикарбонил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пропановая кислота

Искомое соединение получали из этил-6-бром-7-фтор-3-йодимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (3 г, 10,45 ммоля), 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (3,01 г, 20,9 ммоля), 5-хлор-2-(дифторметокси)бензальдегида (4,96 г, 24,03 ммоля), L-пролина (60,15 мг, 0,52 ммоля) и MgSO₄ (2 г, 16,62 ммоля) в ацетонитриле (30 мл) по методике Р (4,1 г, 53%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,98 мин, 535,0/537,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 133

Этил-6-бром-3-{1-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-3-этокси-3-оксопропил}-7-фтор имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат

Искомое соединение получали из оксалилхлорида (0,6 мл, 8,27 ммоля), промежуточного продукта 132 (4,1 г, 5,51 ммоля) в EtOH (50 мл) по методике О (2,0 г, 65%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,19 мин, 563,0/565,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 134

Этил-7-бром-1-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 133 (2,01 г, 3,57 ммоля), толуола (50 мл) и 2-метилбутан-2-олата калия в толуоле (3,2 мл, 5,7 ммоля) по методике L (450 мг, 16%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,38 мин, 517,0/519,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 135

7-Бром-1-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-1,2-дигидро-3H-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-он

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 134 (450 мг, 0,56 ммоля), DMSO (8 мл) и воды (2 мл) по методике М (275 мг, 99%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,31 мин, 445,0/447,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 136

7-Бром-1-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 135 (275 мг, 0,56 ммоля), 1М раствора три-втор-бутилборогидрида лития в THF (0,56 мл) и THF (10 мл) по методике В (230 мг, 75%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,77 мин, 447,0/449,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 137

Изобутил-[2-(5-{(1R,3R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ил]карбамат

Искомое соединение получали из соединения примера 16 (150 мг, 0,31 ммоля), промежуточного продукта 89 (145 мг, 0,34 ммоля), 2М раствора карбоната натрия (0,46 мл), диоксана (3 мл) и аддукта дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфиноферроцен]палладия с дихлорметаном (25 мг, 0,03 ммоля) по методике А (78 мг, 44%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,73 (d, J 1,4 Гц, 2Н), 7,66 (d, J 7,1 Гц, 1H), 7,42 (d, J 10,9 Гц, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,24-7,14 (m, 3H), 6,66 (dd, J 74,5, 72,9 Гц, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,44 (dt, J 6,9, 3,4 Гц, 1H), 4,89 (dd, J 8,5, 4,0 Гц, 1H), 3,70 (d, J 3,8 Гц, 1H), 3,61 (dt, J 14,2, 8,2 Гц, 1H), 2,42 (dt, J 14,1, 3,6 Гц, 1H), 1,73 (s, 6H), 1,40 (s, 9H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,78 мин, 570,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 138

3-Метил-1-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]азетидин-3-ол

Искомое соединение получали из 2-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина и 3-метилазетидин-3-ола по методике Е. ¹Н (400 МГц, DMSO-d₆) 8,45 (s, 2Н), 5,67 (s, 1H), 3,92 (m, 4H), 1,43 (s, 3Н), 1,28 (s, 12H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 139

3-(Трифторметил)азетидин-3-ол

К раствору 1-boc-3-азетидинона (11,3 г, 58,4 ммоля) и (трифторметил)триметилсилана (9,22 г, 64,3 ммоля) в THF (100 мл), охлажденному до -5°С в бане со смесью лед/рассол, порциями добавляли фторид цезия (9,77 г, 64,3 ммоля). Полученную смесь перемешивали при КТ, через 4 ч анализ с помощью ТСХ указывал на полное израсходование исходного вещества и менее полярного компонента. Реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (100 мл) и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и летучие вещества удаляли в вакууме и получали неочищенное масло. Полученное таким образом масло растворяли в DCM (100 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (40 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом (3×150 мл) и получали трифторацетат искомого соединения в виде коричневого твердого вещества (15 г). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ (част./млн) 9,48 (s, 2H), 7,95 (d, J 0,3 Гц, 1Н), 4,28 (d, J 13,1 Гц, 2Н), 4,06 (m, 2Н). Полученное таким образом соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 140

1-[5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]-3-(трифторметил)азетидин-3-ол

К раствору промежуточного продукта 2 (12 г) в MeCN (150 мл) добавляли триэтиламин (30 мл) и 2-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин (16 г) и реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 18 ч. Растворители удаляли в вакууме и твердый остаток растирали с дистиллированной водой и промывали дистиллированной водой и получали бежевое твердое вещество и его сушили в высоком вакууме и получали искомое соединение в виде бежевого твердого вещества (18,5 г). ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆): δ (част./млн) 8,53 (2Н, s), 7,46 (1Н, s), 4,33-4,31 (2Н, m), 4,10-4,08 (2Н, m), 1,29 (12Н, s). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,14 мин, 346,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 141

1-(5-Бромпиримидин-2-ил)-3,3-дифторциклобутан-1-ол

Искомое соединение получали из 2,5М раствора n-BuLi в гексане (6,08 мл, 15,20 ммоля), 5-бром-2-йодпиримидина (4,24 г, 14,88 ммоля), толуола (45 мл) и 3,3-дифторциклобутанона (1,74 г, 16,37 ммоля) по методике F (329 мг, 8,3%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,83 (s, 2Н), 4,72 (s, 1H), 3,54-3,18 (m, 2Н), 3,16-2,83 (m, 2Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,50 мин, 267,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 142

5-Бром-2-{3,3-дифтор-1-[(триметилсилил)окси]циклобутил}пиримидин

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 141, (0,33 г, 1,24 ммоля), триметилсилилхлорида (0,175 мл, 1,36 ммоля), имидазола (0,101 г, 1,49 ммоля) в дихлорметане (5 мл) по методике G (349 мг, 83%). ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,82 (s, 2Н), 3,47 (ddd, J 14,7, 12,3, 9,3 Гц, 2Н), 2,99 (ddd, J 14,6, 13,6, 12,1 Гц, 2Н), 0,00 (s, 9Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,23 мин, 233,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 143

2-{3,3-Дифтор-1-[(триметилсилил)окси]циклобутил}-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 142 (329 мг, 0,98 ммоля), бис(пинаколято)дибора (372 мг, 1,46 ммоля), ацетата калия (287 мг, 2,93 ммоля) в диоксане (6 мл), аддукта дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия с дихлорметаном (40 мг, 0,05 ммоля) по методике Н (200 мг, 53%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 9,04 (s, 2Н), 3,58-3,47 (m, 2Н), 2,98 (td, J 14,2, 11,7 Гц, 2Н), 1,37 (s, 6Н), 1,26 (s, 16Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,89 мин, 302,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 144

(1R)-7-[2-(1-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-3-гидрокси-3-метилциклобутил)пиримидин-5-ил]-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-3-метил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из соединения примера 20 (0,6 г, 1,4 ммоля), промежуточного продукта 165 (0,65 г, 1,54 ммоля), PdCl₂⋅dppf (0,11 г, 0,14 ммоля), 2М раствора K₂CO₃ в воде (2,11 мл) в 1,4-диоксане (12 мл) по методике А (0,484 г, 54%).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 145

Этил-6-бромимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат

5-Бромпиридин-2-амин (60 г, 347 ммолей) растворяли в 1,4-диоксане (1011 мл) и добавляли сульфат магния (125 г, 1040 ммолей), затем этил-3-бром-2-оксопропаноат (84 г, 386 ммолей, 54 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали КТ и добавляли триэтиламин (43,7 г, 432 ммоля, 60 мл) и полученную суспензию разбавляли 10% раствором EtOH в DCM (500 мл) и энергично перемешивали в течение 10 мин. Осадок отфильтровывали, и промывали 10% раствором EtOH в DCM (500 мл) до тех пор, пока на стеклянном фильтре не оставался только MgSO₄. Фильтрат концентрировали в вакууме и перемешивали в воде (1,5 л) с помощью механической мешалки. Осадок отфильтровывали и тщательно промывали водой и сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде бежевого твердого вещества (90,0 г, 93%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,71 мин, 269,0/271,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 146

3-(6-Бром-2-этоксикарбонилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пропановая кислота

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 145 (76 г, 282 ммоля), 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (81 г, 564 ммоля), 5-хлор-2-(дифторметокси)бензальдегида (131 г, 564 ммоля), L-пролина (1,62 г, 14,11 ммоля) и MgSO₄ (102 г, 847 ммолей) в ацетонитриле (1,0 мл) по методике Р (115 г, 79%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,04 мин, 517,0/519,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 147

Этил-6-бром-3-[1-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-3-этокси-3-оксопропил]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат

Искомое соединение получали из тионилхлорида (50,0 г, 420 ммолей), промежуточного продукта 146 (108,7 г, 210 ммолей) в EtOH (1 л) по методике О (94,5 г, 82%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,20 мин, 545,0/547,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 148

Этил-7-бром-1-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 147 (72 г, 132 ммоля), толуола (860 мл) и трет-бутоксида натрия в толуоле (31,7 г, 330 ммолей) по методике L (31,6 г, 48%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,12 мин, 499,0/501,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 149

5-Бром-2-циклобутилпиримидин-4-карбоновая кислота

При перемешивании к суспензии циклобутанкарбоксимидмамидгидрохлорида (1:1) (2 г, 14,9 ммоля) в этаноле (16 мл) при КТ добавляли 2 М раствор этоксида натрия в этаноле (15 мл, 29,7 ммоля. Суспензию нагревали при 50°С в течение 5 мин, затем при 50°С по каплям добавляли раствор мукобромной кислоты (2,68 г, 10,4 ммоля) в этаноле (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин, дополнительно добавляли 2 М раствор этоксида натрия в этаноле (7,5 мл, 14,9 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение еще 15 мин. Охлажденную реакционную смесь концентрировали в вакууме, полученный остаток растворяли в 2 н. растворе хлористоводородной кислоты (40 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (100 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали распределению между EtOAc (100 мл) и 2 н. раствором гидроксида натрия (50 мл), водную фазу отделяли и промывали с помощью EtOAc (100 мл). Объединенные водные экстракты подкисляли 2 М раствором хлористоводородной кислоты до рН 4 и повторно экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде бледно-оранжевого твердого вещества (830 мг, 19%). ¹Н ЯМР (250 МГц, MeOD) δ част./млн 8,97 (s, 1Н), 3,81 (р, J 8,1 Гц, 1Н), 2,55-2,35 (m, 4Н), 2,18-2,05 (m, 1Н), 2,01-1,86 (m, 1Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 150

5-Бром-2-циклобутилпиримидин

Промежуточный продукт 149 (830 мг, 2,91 ммоля) в п-ксилоле (10 мл) нагревали при 140°С в течение 5 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, 0-100% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение в виде бледно-желтого масла (250 мг, 40%). ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,71 (s, 2Н), 3,78 (р, J 8,8 Гц, 1Н), 2,49-2,34 (m, 4Н), 2,17-2,02 (m, 1Н), 2,00-1,86 (m, 1Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 151

2-Циклобутил-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 150 (250 мг, 1,17 ммоля), бис(пинаколято)дибора (447 мг, 1,76 ммоля), ацетата калия (345 мг, 3,52 ммоля), диоксана (5 мл) и аддукта дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия с дихлорметаном (48 мг, 0,06 ммоля) по методике Н (310 мг, 90%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,95 (s, 2Н), 3,84 (p, J 8,6 Гц, 1H), 2,51-2,43 (m, 2H), 2,40 (q, J 9,8, 8,9 Гц, 2H), 2,09 (h, J 9,2 Гц, 1H), 1,94 (q, J 9,1 Гц, 1H), 1,35 (s, 12H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 152

8-(5-Бромпиримидин-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ол

Искомое соединение получали из 5-бром-2-йодпиримидина (10 г, 34,4 ммоля), толуола (200 мл), 2,5 М раствора н-бутиллития в гексане (16 мл, 40 ммолей) и 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она (6,14 г, 38,2 ммоля) в сухом толуоле (40 мл) по методике F (5,96 г, 38%). ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,77 (s, 2Н), 4,17 (s, 1H), 4,00 (t, J 3,3 Гц, 4Н), 2,43-2,29 (m, 2Н), 2,17-2,06 (m, 2Н), 1,73 (t, J 15,4 Гц, 4Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 153

5-Бром-2-{1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-ил}пиримидин

Промежуточный продукт 152 (2 г, 4,44 ммоля), оксихлорид фосфора (0,58 мл, 6,23 ммоля) и пиридин (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Осторожно добавляли лед, затем 10% водный раствор гидроксида натрия (20 мл) и затем смесь экстрагировали дихлорметаном (3×40 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (40 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (SiO₂, 0-40% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение в виде бледно-желтого масла (1,05 г). ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,69 (s, 2Н), 7,21 (dt, J 4,1, 2,4 Гц, 1H), 4,02 (s, 4Н), 2,81 (ddt, J 6,5, 4,3, 1,9 Гц, 2Н), 2,54 (d, J 3,6 Гц, 2Н), 1,92 (t, J 6,6 Гц, 2Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 154

2-{1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-ил}-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 153 (1,05 г, 3,53 ммоля), бис(пинаколято)дибора (1,35 г, 5,30 ммоля), ацетата калия (1,05 г, 10,06 ммоля), диоксана (10 мл), аддукта дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия с дихлорметаном (145 мг, 0,17 ммоля) по методике Н (1,36 г, 99%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,92 (s, 2Н), 7,27 (d, J 4,2 Гц, 1H), 4,02 (s, 4H), 2,86 (ddt, J 6,5, 4,3, 1,9 Гц, 2H), 2,57 (d, J 3,4 Гц, 2H), 1,93 (t, J 6,6 Гц, 2H), 1,35 (s, 12H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 155

(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-7-[2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-ил)пиримидин-5-ил]-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из соединения примера 16 (300 мг, 0,62 ммоля), промежуточного продукта 154 (286 мг, 0,74 ммоля), 2 М раствора карбоната натрия в воде (0,93 мл, 1,85 ммоля), диоксана (3 мл) и аддукта дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия с дихлорметаном (50 мг, 0,06 ммоля) по методике А (146 мг, 40%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,70 (d, J 1,1 Гц, 2Н), 7,65 (d, J 7,1 Гц, 1Н), 7,41 (d, J 10,9 Гц, 1H), 7,29 (d, J 8,1 Гц, 2Н), 7,25-7,22 (m, 1Н), 7,21-7,12 (m, 2Н), 6,66 (dd, J 74,6, 72,9 Гц, 1Н), 5,44 (d, J 4,6 Гц, 1Н), 4,88 (dd, J 8,5, 3,9 Гц, 1H), 4,03 (s, 4Н), 3,77 (s, 1Н), 3,65-3,53 (m, 1Н), 2,92-2,78 (m, 2Н), 2,57 (s, 2Н), 2,43 (dt, J 14,1, 3,5 Гц, 1Н), 1,94 (t, J 6,5 Гц, 2Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 156

(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-7-[2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)пиримидин-5-ил]-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

0,05 М Раствор промежуточного продукта 155 (120 мг, 0,22 ммоля) в EtOH (4,32 мл) и триэтиламине (30 мкл, 0,22 ммоля) 10 раз пропускали через аппарат H-cube с использованием картриджа с катализатором 10% Pd/C при скорости, равной 1,0 мл/мин, при 50°С и при регулируемом давлении водорода, равном 100 бар. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (SiO₂, 20-100% EtOAc в гептане, затем 1-50% МеОН в EtOAc) и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (38 мг, 23%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,11 мин, 553,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 157

4-(5-{(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-6-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}пиримидин-2-ил)циклогексанон

Промежуточный продукт 156 (70 мг, 0,09 ммоля, чистота 70%), 4 н. раствор хлористоводородной кислоты (0,60 мл) и THF (2,0 мл) помещали в герметизированную пробирку. Смесь нагревали при 50°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором карбоната натрия (5 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (10 мл), затем рассолом (10 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, 20-100% EtOAc в гептане, затем 1-100% МеОН в EtOAc) и получали искомое соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (43 мг, 91%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,72 (d, J 1,4 Гц, 2Н), 7,68 (d, J 7,1 Гц, 1Н), 7,44 (d, J 10,9 Гц, 1Н), 7,31-7,27 (m, 1Н), 7,25 (d, J 1,5 Гц, 1Н), 7,21-7,08 (m, 2Н), 6,67 (dd, J 74,8, 72,6 Гц, 1Н), 5,46 (dd, J 7,3, 3,0 Гц, 1H), 4,89 (dd, J 8,5, 3,9 Гц, 1Н), 4,45 (d, J 23,2 Гц, 1Н), 3,67-3,55 (m, 1Н), 3,41 (tt, J 10,7, 3,6 Гц, 1Н), 2,60-2,47 (m, 4Н), 2,47-2,35 (m, 3Н), 2,21 (ddt, J 16,8, 11,9, 5,3 Гц, 2Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,05 мин, 509,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 158

2,2-Дихлор-3-оксоциклобутил-2,2-диметилпропаноат

При перемешивании на водяной бане к смеси винилпивалата (30 г, 234 ммоля) и цинка (31 г, 474 ммоля) в эфире (250 мл) в течение 2,5 ч по каплям добавляли раствор 2,2,2-трихлорацетилхлорида (34 мл, 304 ммоля) в эфире (250 мл), поддерживая температуру реакционной смеси, равной 15-30°С. Реакционную смесь фильтровали через целит и его промывали этилацетатом (200 мл). Фильтрат промывали водой (200 мл), рассолом (200 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде оранжевой жидкости. (68 г, 97%). ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 5,40 (dd, J 8,4, 6,2 Гц, 1Н), 3,70 (dd, J 18,9, 8,4 Гц, 1H), 3,39 (dd, J 18,9, 6,2 Гц, 1H), 1,28 (s, 9Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 159

3-Оксоциклобутил 2,2-диметилпропаноат

При перемешивании цинк (74 г, 1,1 моля) добавляли к уксусной кислоте (200 мл) и суспензию охлаждали в бане со льдом. В течение 2 ч по каплям добавляли промежуточный продукт 158 (68 г, 228 ммолей) в уксусной кислоте (300 мл). После завершения добавления реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали промывали с помощью DCM (100 мл). Фильтрат разбавляли с помощью EtOAc (800 мл) и последовательно промывали водой (3×250 мл), насыщенным водным раствором NaHCO₃ (3×250 мл) и рассолом (50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, 0-10% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение в виде прозрачного бесцветного масла (11 г, 28%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) 5,26-5,19 (m, 1H), 3,51-3,40 (m, 2H), 3,19-3,07 (m, 2H), 1,22 (s, 9H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 160

3-(5-Бромпиримидин-2-ил)-3-гидроксициклобутил 2,2-диметилпропаноат Искомое соединение получали из 5-бром-2-йодпиримидина (16,7 г, 58,8 ммоля), DCM (200 мл), 2,5 М раствора n-BuLi в гексане (23,5 мл) и промежуточного продукта 159 (10 г, 58,8 ммоля) в DCM (50 мл) по методике F; искомое соединение получали в виде желтого твердого вещества (7,6 г, 35%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) 8,78 (s, 2Н), 5,22-5,14 (m, 1H), 3,03-2,93 (m, 2H), 2,67-2,58 (m, 2H), 1,22 (s, 9H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 161

1-(5-Бромпиримидин-2-ил)циклобутан-1,3-диол

Промежуточный продукт 160 (6 г, 16,4 ммоля) растворяли в МеОН (120 мл) и добавляли K₂CO₃ (11,3 г, 82 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (400 мл) и промывали водой (150 мл). Водную фазу экстрагировали с помощью DCM (200 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (2,94 г, 73%). ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) 8,98 (s, 2Н), 5,63 (s, 1H), 5,08 (d, J 6,2 Гц, 1H), 4,09-3,92 (m, 1H), 2,87-2,79 (m, 2H), 2,28-2,14 (m, 2H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 162

3-(5-Бромпиримидин-2-ил)-3-гидроксициклобутан-1-он

При перемешивании к раствору промежуточного продукта 161 (2 г, 8,1 ммоля) в DCM (200 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (4,1 г, 9,8 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч и полученную суспензию разбавляли с помощью DCM (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (100 мл). Водный слой повторно экстрагировали с помощью DCM (100 мл) и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, 0-30% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (1,37 г, 69%). ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) 9,04 (s, 2Н), 6,41 (s, 1Н), 3,69-3,55 (m, 2H), 3,37-3,21 (m, 2H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 163

3-(5-Бромпиримидин-2-ил)-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]циклобутан-1-он

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 196 (1,37 г, 5,64 ммоля), DMF (20 мл), 1Н-имидазола (1,9 г, 28,18 ммоля) и трет-бутил(хлор)диметилсилана (2,0 г, 13,5 ммоля) по методике G (1,6 г 79%). ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) 9,06 (s, 2Н), 3,78-3,66 (m, 2Н), 3,44-3,34 (m, 2Н), 0,88 (s, 9Н), 0,00 (s, 6Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 164

3-(5-Бромпиримидин-2-ил)-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-1-метилциклобутан-1-ол

Промежуточный продукт 163 (1,35 г, 3,78 ммоля) при перемешивании в атмосфере N₂ растворяли в сухом эфире (40 мл) и охлаждали до 0°С с помощью бани со льдом. По каплям добавляли 3М раствор MeMgBr в диэтиловом эфире (2,52 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NH₄Cl (20 мл) и затем водой (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2×50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, 0-100% DCM в гептане) и получали искомое соединение в виде прозрачного масла (1,19 г, 84%). Главный изомер, содержание ~70%: ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) 8,79 (s, 2Н), 3,10-3,03 (m, 2Н), 2,59-2,51 (m, 2Н), 1,18 (s, 3Н), 0,87 (s, 9Н), -0,14 (s, 6Н). Второстепенный изомер, содержание ~30%: ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) 8,79 (s, 2Н), 2,78-2,63 (m, 4Н), 1,49 (s, 3Н), 0,95 (s, 9Н), 0,04 (s, 6Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 165

3-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]-1-метил-3-[5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]циклобутан-1-ол

Получали из промежуточного продукта 164 по методике Н. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) 9,02 (s, 2Н), 3,15-3,08 (m, 2Н), 2,58-2,50 (m, 2Н), 1,37 (s, 12Н), 1,27 (s, 3Н), 0,87 (s, 9Н), -0,16 (s, 6Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 166

(1R,3R)-7-Бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин

Искомое соединение получали из соединения примера 16 по методике, аналогичной описанной в примере 14.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 167 и 168

(1R)-7-Бром-1-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-1,2-дигидро-3H-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол и (1S)-7-бром-1-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-1,2-дигидро-3H-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомые соединения получали из соединений примеров 213 и 214 соответственно по методике В. ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,77 мин, 447,0/449,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 169

4-(5-Бромпиримидин-2-ил)-4-гидроксициклогексан-1-он

При перемешивании к раствору промежуточного продукта 152 (1,11 г, 2,96 ммоля) в THF (4,5 мл) добавляли 4 н. раствор HCl (1,5 мл). Смесь нагревали в герметизированной пробирке при 50°С в течение 6,5 ч. Охлажденную реакционную смесь добавляли к смеси EtOAc (20 мл) и насыщенного раствора NaHCO₃ (20 мл). Органический слой отделяли и водный слой повторно экстрагировали с помощью EtOAc (2×5 мл). Объединенные органические слои промывали смесью воды и рассола состава 1:1 (4 мл), рассолом (4 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, 0-50% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (537 мг, 64%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,36 мин, 271,0/273,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 170

4-(5-Бромпиримидин-2-ил)-4-[(триметилсилил)окси]циклогексан-1-он

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 169 (2,35 г, 8,06 ммоля), 1Н-имидазола (0,84 г, 12,37 ммоля), сухого DCM (60 мл) и хлор(триметил)силана (1,2 мл, 9,27 ммоля) по методике G (2,68 г, 94%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,28 мин, 343,0/345,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 171

4-(5-Бромпиримидин-2-ил)-1-метил-4 [(триметилсилил)окси]циклогексан-1-ол

При перемешивании к раствору промежуточного продукта 170 (482 мг, 1,33 ммоля) в сухом THF (20 мл) при КТ в течение 5 мин добавляли 1,4М раствор метилмагнийбромида в смеси толуол/THF (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 21 ч и затем реакцию останавливали насыщенным раствором NH₄Cl (1,0 мл). Затем летучие вещества выпаривали в вакууме; затем добавляли EtOAc (10 мл) и воду (10 мл), органический слой отделяли и водный слой повторно экстрагировали с помощью EtOAc (2×5 мл). Объединенные органические слои промывали смесью воды и рассола состава 1:1 (10 мл), рассолом (5 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме и получали искомое соединение (0,48 г, 100%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,20 мин, 269,0/270,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 172 и 173

Изомер А: цис-1-(5-бромпиримидин-2-ил)-4 метилциклогексан-1,4-диол; и изомер В: транс-1-(5-бромпиримидин-2-ил)-4 метилциклогексан-1,4-диол

К раствору промежуточного продукта 171 (27,78 г, 77,31 ммоля) в сухом THF (1 л) в атмосфере азота при КТ в течение 10 мин добавляли 1М раствор N,N,N-трибутилбутан-1-аминийфторида в THF (90 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин и затем летучие вещества выпаривали в вакууме; затем добавляли EtOAc (200 мл), воду (100 мл) и рассол (100 мл). Органический слой отделяли и водный слой повторно экстрагировали с помощью EtOAc (4×100 мл). Затем органические слои объединяли и промывали смесью воды и рассола состава 1:1 (200 мл), рассолом (100 мл), сушили над сульфатом магния (150 мл), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Масло очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, 0-100% EtOAc в гептане): 5,7 г продукта, элюировавшегося первым, растворяли в DCM и адсорбировали на силикагеле (20 г), затем дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, 0-60% EtOAc в гептане) и получали (2,90 г, 13%) искомого соединения, изомера А: промежуточного продукта 172, в виде розового твердого вещества; 4,5 г продукта, элюировавшегося вторым, растворяли в DCM и адсорбировали на силикагеле (21 г), затем дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, 17-100% EtOAc в гептане) и получали (3,23 г, 12%) искомого соединения, изомера В: промежуточного продукта 173. Промежуточный продукт 172: ЖХМС (ЭР+) ВУ 0,95 мин, 287,0/289,0 (М+Н)⁺. Промежуточный продукт 173: ЖХМС (ЭР+) ВУ 3,11 мин, 287,0/289,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 174

Изомер А: 1-метил-4-[5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]циклогексан-1,4-диол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 172 (2,9 г, 10,1 ммоля), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (3,12 г, 12,29 ммоля), ацетата калия (3,20 г, 32,61 ммоля), 1,4-диоксана (120 мл), комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан (0,41 г, 0,51 ммоля) по методике Н (1,06 г, 24%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 0,91 мин, 253,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 175

Изомер В: 1-метил-4-[5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]циклогексан-1,4-диол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 173 (3,23 г, 9 ммолей), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (2,82 г, 11,11 ммоля), ацетата калия (2,84 г, 28,94 ммоля), 1,4-диоксана (130 мл), комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан (0,38 г, 0,47 ммоля) по методике Н (1,12 г, 28%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 0,80 мин, 253,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 176

трет-Бутил-2-(((1R,3R)-7-Бром-1-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)окси)ацетат

Искомое соединение получали из соединения примера 190 (50 мг, 0,116 ммоля), THF (4 мл), гидрида натрия (10 мг, 0,256 ммоля; 60% в масле) и трет-бутилбромацетата (93 мг, 0,466 ммоля) в THF (0,25 мл) по методике Q (42 мг, 66%). ЖХМС [методика 1b] (ЭР+) ВУ 1,94 мин, 543,1 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 177

2-(Дифторметокси)-3-фторбензальдегид

Искомое соединение получали из гидроксида калия (80,09 г, 1427,43 ммоля) в воде (175 мл), MeCN (175 мл), 3-фтор-2-гидроксибензальдегида (10 г, 71,37 ммоля), диэтил[бром(дифтор)метил]фосфоната (13,95 мл, 78,51 ммоля) по методике N (4,55 г, 45%). ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 10,35 (s, 1H), 7,73 (dt, J 7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,45 (ddd, J 10,0, 8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,37 (td, J 8,0, 4,7 Гц, 1Н), 6,90-6,57 (m, 1Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 178

3-[6-Бром-2-(этоксикарбонил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-3-[2-(дифторметокси)-3-фторфенил]пропановая кислота

Искомое соединение получали из этил-6-бром-7-фтор-3-йодимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (3,12 г, 10,88 ммоля), 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (3,14 г, 21,76 ммоля), промежуточного продукта 177 (4,55 г, 21,76 ммоля) и L-пролина (152,39 мг, 1,32 ммоля) в ацетонитриле (45 мл) по методике Р (6,5 г). Вещество использовали на следующей стадии без очистки.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 179

Этил-6-бром-3-[1-[2-(дифторметокси)-3-фторфенил]-3-этокси-3-оксопропил]-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 178 (6,51 г, 7,53 ммоля), EtOH (80 мл) и тионилдихлорида (1,09 мл, 15,0 ммоля) по методике О (2,13 г, 48,1%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,69 (d, J 6,4 Гц, 1H), 7,56 (d, J 8,0 Гц, 1Н), 7,36 (d, J 8,3 Гц, 1Н), 7,22 (td, J 8,2, 5,3 Гц, 1Н), 7,10 (ddd, J 10,0, 8,4, 1,4 Гц, 1Н), 6,68 (dd, J 76,5, 73,7 Гц, 1Н), 5,37 (dd, J 10,3, 5,1 Гц, 1Н), 4,40 (qd, J 7,1, 4,6 Гц, 2Н), 4,10-4,00 (m, 2Н), 3,94 (dd, J 17,0, 10,3 Гц, 1Н), 3,30 (dd, J 17,0, 5,1 Гц, 1Н), 1,40 (t, J 7,1 Гц, 3Н), 1,16 (t, J 7,1 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,42 мин, 547,0/549,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 180

Этил-7-бром-1-[2-(дифторметокси)-3-фторфенил]-6-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 179 (2,13 г, 3,62 ммоля), толуола (40 мл) и 2-метилбутан-2-олата калия (2,74 г, 5,43 ммоля) по методике L (480 мг, 23%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,98 мин, 501,0/503,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 181

7-Бром-1-[2-(дифторметокси)-3-фторфенил]-6-фтор-1,2-дигидро-3H-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-он

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 180 (0,48 г, 0,83 ммоля), DMSO (8 мл) и воды (2 мл) по методике М (267 мг, 75%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,99 мин, 429,0/431,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 182

7-Бром-1-[2-(дифторметокси)-3-фторфенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 181 (0,61 г, 1,27 ммоля), 1М раствора три-втор-бутилборогидрида лития в THF (1,521 мл) и THF (10 мл) по методике В (460 мг, 65%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,17 мин, 431,0/433,0 (М+Н)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 183

[2-[(1S,4S)-2-трет-Бутоксикарбонил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-5-ил]бороновая кислота

Искомое соединение получали из 2-хлорпиримидин-5-бороновой кислоты (1,01 г, 6,38 ммоля), (1S,4S)-2-boc-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана (132 мг, 0,6325 ммоля), этанола (30 мл, 510 ммолей) и триэтиламина (0,9 мл, 6 ммолей) по методике Е (1,22 г, 60%). δ Н (300 МГц, DMSO-d₆) 8,67 (s, 2Н), 4,86-4,97 (m, 2Н), 4,39-4,51 (m, 2Н), 3,12-3,59 (m, 2Н), 1,86-1,97 (m, 2Н), 1,30-1,44 (m, 9Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 184

(1R)-7-{2-[(1S,4S)-2-трет-Бутоксикарбонил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]пиримидин-5-ил}-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3-метил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из соединения примера 15 (501 мг, 1,22 ммоля), промежуточного продукта 183 (520 мг, 1,63 ммоля), 1,4-диоксана (11 мл), 2 М водного раствора карбоната натрия 2 мл) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)дихлорида (47 мг, 0,064 ммоля) по методике А (466 мг, 63%). δ Н (300 МГц, DMSO-d₆) 8,54 (s, 2Н), 7,97 (d, 1Н, J 1,5 Гц), 7,65 (dd, 1Н, J 9,5, 0,8 Гц), 7,50 (dd, 1Н, J 9,4, 1,7 Гц), 7,36 (t, 1Н, J 74,1 Гц), 7,23-7,34 (m, 2Н), 7,10-7,17 (m, 1Н), 6,98 (dd, 1Н, J 7,7, 1,5 Гц), 5,26 (s, 1Н), 4,85-4,91 (m, 1Н), 4,79 (dd, 1Н, J 8,3, 4,3 Гц), 4,41-4,51 (m, 1Н), 3,49-3,58 (m, 1Н), 3,33-3,45 (m, 2Н), 3,09-3,20 (m, 2Н), 2,37 (dd, 1Н, J 13,4, 4,5 Гц), 1,88-1,96 (m, 2Н), 1,55 (s, 3Н), 1,39 (s, 9Н). Отнесение сигналов ЯМР проводили для главного диастереоизомера. Вещество представляло собой смесь двух диастереоизомеров (83:17). ЖХМС (ЭР+) 605 (М+Н)⁺, ВУ 2,34 мин.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 185

5-Бром-2-метансульфинилпиридин

NaIO₄ (9,56 г, 44,69 ммоля) в виде суспензии в воде (10 мл) при перемешивании при КТ добавляли к раствору 5-бром-2-(метилсульфанил)-пиридина (2,4 г, 11,76 ммоля) в уксусной кислоте (40 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем образовывался бесцветный осадок. Смесь обрабатывали водой (50 мл), при этом осадок растворялся. Кислую водную смесь подщелачивали путем добавления насыщенного водного раствора карбоната калия и продукт экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промывали 10% водным раствором тиосульфата натрия (50 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт в виде янтарного стеклообразного вещества (2,52 г), которое затвердевало при выдерживании. Очистка с помощью хроматографии (SiO₂, 0-100% EtOAc в гептане) давала искомое соединение в виде бледно-желтого масла (2,04 г, 79%). δ Н (500 МГц, CDCl₃) 8,68 (d, J 2,0 Гц, 1Н), 8,08 (dd, J 8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,93 (d, J 8,3 Гц, 1H), 2,84 (s, 3H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 186-188

Приведенные ниже промежуточные продукты получали из перечисленных промежуточных продуктов или из имеющихся в продаже исходных веществ по методикам, аналогичным указанным в правом столбце, или по методикам получения промежуточных продуктов, указанных в правом столбце.

ПРИМЕР 1

7-Бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-1,2-дигидро-3H-циклопента[4,5]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-он

Раствор промежуточного продукта 6 (10,0 г, 21,5 ммоля) в DMSO (50 мл) и воде (10 мл) перемешивали при 100°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали и выливали в воду со льдом. Затем осадок отфильтровывали и сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде кремового твердого вещества (8,2 г, 97%). δ Н (DMSO-d₆, 400 МГц) 8,27 (d, J 0,7 Гц, 1Н), 7,73 (d, J 9,8 Гц, 1Н), 7,55 (dd, J 9,8 Гц, J 1,9 Гц, 1Н), 7,40 (m, 1Н), 7,26 (m, 2Н), 7,17 (t, J 7,6 Гц, 1Н), 6,92 (d, J 7,4 Гц, 1Н), 5,14 (dd, J 7,0 Гц, J 1,9 Гц, 1Н), 3,60 (dd, J 18,2 Гц, J 7,1 Гц, 1Н), 2,75 (dd, J 18,2 Гц, J 2,1 Гц, 1Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,42 мин, 393,0/395,0 (М+Н)⁺.

ПРИМЕРЫ 2 и 3

(R)-7-Бром-1-(2-дифторметоксифенил)-1,2-дигидроциклопента[4,5]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-он и (S)-7-Бром-1-(2-дифторметоксифенил)-1,2-дигидроциклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-он

Искомые соединения выделяли путем хирального разделения соединения примера 1 при условиях проведения ЖХ с использованием колонки Chiralpak AD (100×500 мм×мм, скорость потока: 300 мл/мин, 30°С, гептан-EtOH (1:1), инжектировали 84 мл раствора при концентрации, равной 6,2 г/л). Энантиомер, элюировавшийся первым (ВУ 22 мин), собирали и фракции выпаривали и получали соединение примера 2. Энантиомер, элюировавшийся вторым (ВУ 32 мин), собирали и фракции выпаривали и получали соединение примера 3.

ПРИМЕР 4 - МЕТОДИКА А

1-[2-(Дифторметокси)фенил]-7-[2-(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил]-1,2-дигидро-3H-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-он

Смесь соединения примера 1 (74 мг, 0,188 ммоля), [2-(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил]бороновой кислоты (0,06218 г, 0,2635 ммоля), аддукта Pd(dppf)Cl₂⋅DCM (0,00392 г, 0,00470 ммоля) и 2М раствора карбоната натрия (1,5 мл) в 1,4-диоксане (4 мл) дегазировали и перемешивали при 110°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой, водный слой еще один раз экстрагировали с помощью EtOAc, органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Кристаллическое твердое вещество растирали с EtOAc, отфильтровывали, промывали с помощью дополнительного количества EtOAc, затем гексаном и сушили и получали искомое соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (66 мг, 70%). δ Н (DMSO-d₆, 400 МГц) 8,64 (s, 2Н), 8,22 (s, 1Н), 7,84 (m, 1Н), 7,78 (m, 1Н), 7,67 (m, 1Н), 7,38 (m, 1Н), 7,28 (t, J 72, 76 Гц, 1H), 7,15 (m, 1Н), 7,27 (m, 1H), 6,89 (m, 1Н), 5,17 (d, J 5,4 Гц, 1Н), 3,93 (m, 4Н), 3,62 (m, 1Н), 3,29 (m, 2Н), 3,20 (m, 2Н), 2,77 (dd, J 18,2 Гц, J 1,6 Гц, 1Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,25 мин, 505,0 (М+Н)⁺.

ПРИМЕР 5 - МЕТОДИКА В

(1R,3R)-7-Бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

три-втор-Бутилборогидрид лития (0,041 мл, 1 М раствор в THF) при перемешивании в атмосфере аргона при -78°С добавляли к раствору соединения примера 2 (51 мг, 0,13 ммоля) в сухом THF (2 мл). Через 30 мин раствор разбавляли с помощью МеОН и добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия. Раствор экстрагировали с помощью EtOAc, органический слой сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с отбором по массе и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (16 мг, 31%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,72 (d, J 0,5 Гц, 1Н), 7,51 (d, J 9,7 Гц, 1Н), 7,29 (ddd, J 8,6 Гц, J 6,7 Гц, J 2,4 Гц, 1Н), 7,12-7,23 (m, 4Н), 6,67 (dd, J 74,2 Гц, J 73,0 Гц, 1Н), 5,87 (s, 1Н), 5,47 (dd, J 7,2 Гц, J 2,4 Гц, 1Н), 4,84 (dd, J 8,6 Гц, J 4,0 Гц, 1Н), 3,60 (dt, J 14,3 Гц, J 7,8 Гц, 1Н), 2,41 (dt, J 13,9 Гц, J 3,1 Гц, 1Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 3,6 мин, 395,0/397,0 (М+Н)⁺.

ПРИМЕР 6

(3Z)-7-Бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-N-гидрокси-1,2-дигидро-3H-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-имин

К раствору соединения примера 1 (0,1 г, 0,25 ммоля) в EtOH (2 мл) добавляли пиридин (0,2 мл) и гидроксиламингидрохлорид (0,026 г, 0,38 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до КТ, подвергали распределению между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой (10 мл), рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали твердое вещество. Промывка с помощью Et₂O давала искомое соединение в виде бежевого твердого вещества (0,094 г, 91%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,43 мин, 408,0/410,0 (М+Н)⁺.

ПРИМЕР 7 - МЕТОДИКА С

1-(5-{1-[2-(Дифторметокси)фенил]-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-5-он

К суспензии соединения примера 4 (0,055 г, 0,11 ммоля) в МеОН (0,5 мл) при КТ добавляли THF и получали раствор. К нему добавляли борогидрид натрия (0,004 г, 0,11 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли хлорид аммония (2 мл), смесь подвергали распределению с помощью EtOAc (3×5 мл) и органические вещества промывали рассолом (5 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали белое твердое вещество, которое промывали с помощью DCM, и получали искомое соединение (0,039 г, 71%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,62 мин, 507,0 (М+Н)⁺.

ПРИМЕР 8

7-Бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3-метил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Метилмагнийбромид (0,48 мл, 1,44 ммоля) при -78°С добавляли к раствору соединения примера 1 (0,24 г, 0,61 ммоля) в Et₂O (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и подвергали распределению с помощью EtOAc, органические вещества отделяли и сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (9 мг, 3,6%). ¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8,00 (dd, J₁ 1,9 Гц, J₂ 0,7 Гц, 1Н), 7,57 (m, 1Н), 7,31 (m, 4Н), 7,15 (td, J₁ 7,6 Гц, J₂ 1,4 Гц, 1Н), 6,92 (dd, J₁ 7,7 Гц, J₂ 1,6 Гц, 1Н), 5,29 (s, 1Н), 4,76 (dd, J₁ 8,5 Гц, J₂ 4,4 Гц, 1Н), 3,11 (dd, J₁ 13,3 Гц, J₂ 8,5 Гц, 1Н), 2,33 (dd, J₁ 13,4 Гц, J₂ 4,5 Гц, 1Н), 1,53 (s, 3Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,42 мин, 409,0/411,0 (М+Н)⁺.

ПРИМЕР 9

7-Бром-1-(2-дифторметоксифенил)-6-фтор-1,2-дигидроциклопента[4,5]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-он

Раствор промежуточного продукта 12 (8,6 г, 17,7 ммоля) в DMSO (200 мл) и воду (20 мл) перемешивали при 100°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали и выливали в воду со льдом. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде кремового твердого вещества (6,2 г, 76%). δ Н (CDCl₃, 300 МГц) 7,83 (d, J 6,4 Гц, 1Н), 7,44 (d, J 8,6 Гц, 1H), 7,41-7,31 (m, 1Н), 7,29-7,23 (m, 1Н), 7,18 (t, J 7,5 Гц, 1H), 6,86 (dd, J 7,7, 1,3 Гц, 1Н), 6,65 (t, J 73,1 Гц, 1Н), 5,12 (dd, J 7,0, 2,2 Гц, 1H), 3,64 (dd, J 18,4, 7,0 Гц, 1H), 2,92 (dd, J 18,4, 2,3 Гц, 1Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,89 мин, 411,0/413,0 (М+Н)⁺.

ПРИМЕР 10

(1S,3S)-7-Бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из соединения примера 3 (2 г, 5,086 ммоля, 1 экв.) и три-втор-бутилборогидрида лития по методике В (1,68 г, 83%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,72 (s, 1Н), 7,53 (m, J 13,0 Гц, 1Н), 7,22 (m, 5Н), 6,67 (m, 1Н), 5,48 (dd, J 7,3 Гц, J 3,0 Гц, 1Н), 4,84 (dd, J 8,5 Гц, J 4,0 Гц, 1Н), 3,60 (m, 1Н), 2,42 (m, 1Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,43 мин, 395,0/397,0 (М+Н)⁺.

ПРИМЕР 11

7-Бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из соединения примера 1 (0,05 г, 0,12 ммоля) и борогидрида натрия (0,005 г, 0,14 ммоля) по методике С (0,03 г, 64%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,43 мин, 395,0/397,0 (М+Н)⁺.

ПРИМЕР 12 и 13

(S)-7-Бром-1-(2-дифторметоксифенил)-6-фтор-1,2-дигидроциклопента[4,5]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-он; (R)-7-бром-1-(2-дифторметоксифенил)-6-фтор-1,2-дигидроциклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-он

Искомые соединения выделяли путем хирального разделения соединения примера 9 при условиях проведения ЖХ с использованием колонки LUX cell-4 (76×265 мм×мм, скорость потока: 200 мл/мин, 30°С, 100% МеОН, инжектировали 78 мл раствора при концентрации, равной 25 г/л). Энантиомер, элюировавшийся первым (ВУ 9 мин), собирали и фракции выпаривали и получали 880 мг соединения примера 12. Энантиомер, элюировавшийся вторым (ВУ 14 мин), собирали и фракции выпаривали и получали 880 мг соединения примера 13.

ПРИМЕР 14

(1R,3R)-7-Бром-1-(2-дифторметоксифенил)-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин

Соединение примера 5 (1,33 г, 3,36 ммоля) в атмосфере азота растворяли в THF (40 мл). Затем смесь охлаждали до 0°С и добавляли NaH (60% в минеральном масле, 296 мг, 7,40 ммоля) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Затем при 0°С добавляли йодметан (0,84 мл, 13,46 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. При КТ добавляли дополнительное количество йодметана (0,42 мл, 6,73 ммоля) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 20-100% EtOAc в гептане) и получали 1,25 г (90%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 7,79 (s, 1Н), 7,63 (d, J 8,9 Гц, 1Н), 7,31 (td, J 8,0, 7,2, 2,0 Гц, 2Н), 7,24-7,11 (m, 3Н), 6,69 (dd, J 74,2, 73,1 Гц, 1Н), 4,94 (dd, J 7,3, 2,7 Гц, 1Н), 4,85 (dd, J 8,7, 3,5 Гц, 1Н), 3,67 (s, 3Н), 3,57-3,46 (m, 1H), 2,41 (dt, J 14,3, 3,1 Гц, 1Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,90 мин, 409,0/411,0 (М+Н)⁺.

ПРИМЕР 15

(R)-7-Бром-1-(2-дифторметоксифенил)-3-метил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

К раствору соединения примера 2 (500 мг, 1,27 ммоля) в толуоле (25 мл) в атмосфере азота при -78°С в течение 5 мин добавляли метилмагнийбромид (2,7 мл 1,4М раствора в смеси THF/толуол, 3,8 ммоля). Через 1 ч при этой температуре реакционную смесь повторно обрабатывали метилмагнийбромидом (0,7 мл 1,4М раствора в смеси THF/толуол, 1,0 ммоля) и разбавляли с помощью THF (10 мл). Реакционную смесь в течение 1 ч нагревали до 0°С, затем по каплям добавляли МеОН (1 мл). После нагревания реакционной смеси до КТ ее концентрировали при пониженном давлении и остаток повторно суспендировали в EtOAc (30 мл). Суспензию промывали 2М раствором карбоната натрия (10 мл) и органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Фильтрат фильтровали и концентрировали и получали 493 мг (79%) искомого соединения в виде смеси эпимеров состава 78:22, 3R-Стереоизомер содержался в большем количестве. ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,28 мин, 409,0/411,0 (М+Н)⁺.

ПРИМЕР 16

(1R,3R)-7-Бром-1-(2-дифторметоксифенил)-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из соединения примера 13 (400 мг, 0,97 ммоля) и 1М раствора три-втор-бутилборогидрида лития в THF (1,4 мл) по методике В (97 мг, 24%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,52 мин, 413,0/415,0 (М+Н)⁺.

ПРИМЕР 17

(R)-7-Бром-1-(2-дифторметоксифенил)-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин

Соединение примера 16 (165 мг, 0,32 ммоля) в атмосфере азота растворяли в MeCN (8 мл). Затем смесь нагревали до 80°С, по каплям добавляли йод(триметил)силан (0,45 мл, 3,20 ммоля) и смесь перемешивали при 80°С в течение 90 мин. При 80°С по каплям добавляли дополнительное количество йод(триметил)силана (0,45 мл, 3,20 ммоля) и перемешивали в течение 90 мин, затем по каплям добавление последнюю порцию йод(триметил)силана (0,45 мл, 3,20 ммоля) и перемешивали в течение 90 мин. Смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали с помощью DCM (10 мл). Органическую фазу промывали водой (5 мл), затем насыщенным раствором бикарбоната натрия в воде (5 мл), насыщенным раствором тиосульфата натрия в воде (5 мл), рассолом (5 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 20-100% EtOAc в гептане, затем 1-100% МеОН в EtOAc) и получали 32 мг (24%) искомого соединения в виде бледно-желтого масла. ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,68 мин, 397,0/399,0 (М+Н)⁺.

ПРИМЕР 18

(R)-7-Бром-1-(2-дифторметоксифенил)-6-фтор-3-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Триметил(трифторметил)силан (292 мкл, 1,94 ммоля) добавляли к раствору соединения примера 13 (200 мг, 0,49 ммоля) в DME (2 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин, затем добавляли фторид цезия (7,4 мг, 0,05 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 36 ч. Реакцию останавливали 4 М водным раствором HCl (2 мл) и смесь перемешивали в бане со льдом в течение 10 мин, затем ее в течение 4 ч нагревали до КТ. Смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×20 мл), объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0-50% EtOAc в гептане) и получали 55 мг (22%) искомого соединения в виде коричневого смолообразного вещества. ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,95 мин, 481,0/483,0 (М+Н)⁺.

ПРИМЕР 19

(R)-7-Бром-1-(2-дифторметоксифенил)-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Соединение примера 13 (800 мг, 1,95 ммоля) растворяли в THF (20 мл) в атмосфере азота. Затем смесь охлаждали до -78°С и добавляли 4 М раствор борогидрида лития в THF (0,73 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем дополнительно добавляли 4 М раствор борогидрида лития в THF (0,73 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл). Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 50-100% EtOAc в гептане, затем 1-100% МеОН в EtOAc и получали 700 мг (84%) искомого соединения (отношение количеств диастереоизомеров составляло примерно 2:1) в виде бледно-оранжевого кристаллизующегося масла. ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,49 мин, 413,0/415,0 (М+Н)⁺.

ПРИМЕР 20

(R)-7-Бром-1-(2-дифторметоксифенил)-6-фтор-3-метил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Раствор соединения примера 13 (200 мг, 0,48 ммоля) в толуоле (5 мл) при -78°С по каплям добавляли к раствору метилмагнийбромида в смеси THF/толуол (1,4М, 1,04 мл, 1,46 ммоля) в толуоле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч. При -78°С добавляли МеОН (1 мл) и реакционную смесь нагревали до КТ, затем концентрировали в вакууме. Коричневый остаток суспендировали в EtOAc (5 мл) и смесь промывали 2М водным раствором карбоната натрия (3×3 мл). Водные промывочные растворы объединяли и экстрагировали с помощью EtOAc (3×3 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный коричневый остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0-100% EtOAc в гептане) и получали 158 мг (51%) искомого соединения в виде оранжевого стеклообразного вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 7,71 (dd, J 48,8, 6,5 Гц, 1H), 7,41-7,27 (m, 2Н), 7,25-7,10 (m, 3Н), 6,83-6,46 (m, 1H), 4,96 (ddd, J 129,3, 8,2, 4,8 Гц, 1Н), 3,29 (ddd, J 29,0, 13,8, 8,3 Гц, 1Н), 2,54 (ddd, J 73,0, 13,8, 4,8 Гц, 1Н), 1,77 (d, J 4,9 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,68 мин, 427,0 (М+Н)⁺.

ПРИМЕРЫ 21-87

Приведенные ниже соединения примеров получали по методике А из указанных предшественников с использованием соответствующего сложного боронатного эфира или бороновой кислоты.

ПРИМЕР 88 - МЕТОДИКА I

(1S,5R,8R)-3-{5-[(1S,3S)-1-(2-Дифторметоксифенил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]пиримидин-2-ил}-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновая кислота

Соединение примера 24 (140 мг, 0,249 ммоля) растворяли в THF (2 мл). Добавляли воду (2 мл) и моногидрат гидроксида лития (105 мг, 2,47 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. После завершения реакционную смесь промывали с помощью EtOAc. Затем водный слой подкисляли до рН 4 с помощью АсОН и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенную органическую фазу сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Растирание неочищенного вещества с помощью MeCN давало искомое соединение (90 мг, 66%). δ Н (300 МГц, DMSO-d₆) 12,07 (br.s, 1Н), 8,53 (s, 2H), 8,00 (m, 1H), 7,66 (dd, J 9,5 Гц, J 0,8 Гц, 1H), 7,51 (dd, J 9,5 Гц, J 1,8 Гц, 1H), 7,37 (t, J 74,1 Гц, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,95 (dd, J 7,8 Гц, J 1,5 Гц, 1H), 5,48 (d, J 5,2 Гц, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,76 (dd, J 8,3 Гц, J 3,7 Гц, 1H), 4,39 (d, J 12,2 Гц, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,00 (d, J 12,3 Гц, 2H), 2,66 (s, 1H), 2,58 (br.s, 2H), 2,08 (dt, J 13,8 Гц, J 3,7 Гц, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,31 (d, J 8,0 Гц, 2H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,09 мин, 548,8 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 89

трет-Бутиловый эфир 4-{5-[1-(2-дифторметоксифенил)-6-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]пиридин-2-ил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали из соединения примера 30 (0,084 г, 0,14 ммоля) и борогидрида натрия (0,0059 г, 0,16 ммоля) по методике С (0,084 г). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,01 мин, 596,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 90 - МЕТОДИКА J

1-[2-(Дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-[6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Соединение примера 89 (0,084 г, 0,14 ммоля) растворяли в растворе HCl (4 моль/л) в 1,4-диоксане (2,00 мл) и перемешивали при КТ в течение 1 ч. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (0,009 г, 10%). ¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,13 (d, J 1,4 Гц, 1Н), 7,86 (d, J 7,6 Гц, 1Н), 7,58 (m, 2Н), 7,28 (m, 3Н), 7,14 (td, J 7,6 Гц, J 1,4 Гц, 1Н), 6,95 (dd, J 7,7 Гц, J 1,6 Гц, 1Н), 6,86 (d, J 9,0 Гц, 1Н), 5,48 (d, J 5,3 Гц, 1Н), 4,74 (dd, J 8,6 Гц, J 4,0 Гц, 1Н), 3,69 (d, J 4,3 Гц, 1Н), 3,43 (m, 5Н), 2,75 (m, 5Н), 2,06 (m, 1Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,54 мин, 496,8 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 91

1-(5-{1-[2-(Дифторметокси)фенил]-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}пиримидин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота

Искомое соединение получали из соединения примера 23 (0,111 г, 0,19 ммоля) и моногидрата гидроксида лития (0,029 г, 0,39 ммоля) по методике I (0,010 г, 9%). ¹H ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц) δ: 8,53 (m, 2Н), 7,99 (s, 1Н), 7,65 (m, 1Н), 7,51 (m, 1Н), 7,31 (m, 3Н), 7,13 (m, 1Н), 6,95 (dd, J 7,9 Гц, J 1,6 Гц, 1Н), 5,48 (m, 1Н), 5,12 (m, 1Н), 4,76 (dd, J 8,3 Гц, J 3,7 Гц, 1Н), 4,23 (m, 2Н), 3,43 (m, 1Н), 2,27 (m, 2Н), 2,08 (m, 1Н), 1,98 (m, 2Н), 1,28 (m, 2Н), 1,12 (s, 3Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,24 мин, 536,8 (M+H)⁺.

ПРИМЕРЫ 92 и 93

(R)-1-(2-Дифторметоксифенил)-7-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-пиримидин-5-ил]-1,2-дигидроциклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-он и (R)-1-(2-дифторметоксифенил)-7-[2-(1-оксотиоморфолин-4-ил)-пиримидин-5-ил]-1,2-дигидроциклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-он

Соединение примера 29 (2,05 ммоля, 1,01 г) разбавляли с помощью МеОН (20 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли оксон® (3,04 ммоля, 1,87 г) в воде (15 мл) и реакционной смеси в течение 12 ч давали нагреться до КТ. После этого реакционная смесь содержала примерно 25% сульфоксида и 75% сульфона. Растворитель удаляли в вакууме и добавляли EtOAc. Полученное твердое вещество отфильтровывали, затем очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0-20% EtOH в DCM) и получали оба искомых соединения.

Соединение примера 92 (560 мг, 52%): δ Н (300 МГц, DMSO-d₆) 8,71 (s, 2Н); 8,25 (m, 1Н); 7,85 (dd, J 9,7 Гц, J 1,0 Гц, 1H); 7,79 (dd, J 9,7 Гц, J 1,8 Гц, 1H); 7,37 (m, 1H); 7,28 (t, J 73,9 Гц, 1H); 7,27 (m, 1H); 7,14 (td, J 7,5 Гц, J 1,1 Гц, 1H); 6,88 (d, J 7,4 Гц, 1H); 5,17 (dd, J 6,9 Гц, J 1,8 Гц, 1H); 4,24 (m, 4H); 3,63 (dd, J 18,2 Гц, J 7,1 Гц, 1H); 3,17 (m, 4H); 2,77 (dd, J 18,1 Гц, J 2,1 Гц, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,84 мин, 526,6 (M+H)⁺.

Соединение примера 93 (150 мг, 15%):δ Н (300 МГц, DMSO-d₆) 8,68 (s, 2Н); 8,23 (m, 1Н); 7,84 (dd, J 9,7 Гц, J 1,0 Гц, 1H); 7,78 (dd, J 9,7 Гц, J 1,8 Гц, 1H); 7,37 (m, 1H); 7,28 (t, J 73,9 Гц, 1H); 7,27 (m, 1H); 7,14 (td, J 7,5 Гц, J 1,1 Гц, 1H); 6,88 (m, 1H); 5,16 (dd, J 6,8 Гц, J 1,8 Гц, 1H); 4,49 (m, 2H); 3,95 (m, 2H); 3,63 (dd, J 18,2 Гц, J 7,2 Гц, 1H); 2,88 (m, 2H); 2,76 (m, 3H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,64 мин, 510,6 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 94

(1R,5S,8R)-3-{5-[(1R,3R)-1-(2-Дифторметоксифенил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]пиримидин-2-ил}-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновая кислота

Искомое соединение получали из соединения примера 25 (178 мг, 0,32 ммоля) и моногидрата гидроксида лития (53 мг, 1,26 ммоля) по методике I (87 мг, 50%). δ Н (300 МГц, DMSO-d₆) 12,07-12,23 (m, 1Н), 8,47 (s, 2Н), 7,92-7,95 (m, 1Н), 7,59 (dd, J 9,5, 0,8 Гц, 1Н), 7,45 (dd, J 9,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,30 (t, J 74,1 Гц, 1Н), 7,23 (dd, J 6,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,17-7,21 (m, 1Н), 7,06 (td, J 7,8, 1,7 Гц, 1Н), 6,88 (dd, J 7,8, 1,5 Гц, 1Н), 5,41 (d, J 5,2 Гц, 1Н), 5,02-5,09 (m, 1Н), 4,69 (dd, J 8,4, 3,8 Гц, 1Н), 4,29-4,38 (m, 2Н), 3,32-3,44 (m, 1Н),2,88-2,97 (m, 2Н), 2,58 (s, 1Н), 2,48-2,54 (m, 2Н), 2,02 (dt, J 13,7, 3,7 Гц, 1Н), 1,55-1,67 (m, 2Н), 1,24-1,35 (m, 2Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,08 мин, 548 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 95

(1R,3S)-1-(2-Дифторметоксифенил)-7-(6-метансульфонилпиридин-3-ил)-3-метил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали путем очистки неочищенной смеси, полученной в примере 65 с помощью колоночной хроматографии (50-100% EtOAc в гептане, затем 0-50% МеОН в DCM) и с помощью препаративной ВЭЖХ (методика с использованием кислоты) (объединенные фракции нейтрализовывали до рН ~7 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем концентрировали, растворяли в воде (12 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (25 мл)); получали 16,1 мг (4%) искомого соединения в виде бежевого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,75 (d, J 1,7 Гц, 1Н), 8,14 (d, J 8,1 Гц, 1Н), 8,00 (dd, J 8,1, 2,2 Гц, 1Н), 7,91 (d, J 9,4 Гц, 1Н), 7,75 (s, 1Н), 7,52 (dd, J 9,4, 1,7 Гц, 1H), 7,36-7,28 (m, 1Н), 7,24(d, J 8,4 Гц, 1H), 7,15 (td, J 7,6, 1,0 Гц, 1Н), 6,92 (dd, J 7,7, 1,5 Гц, 1Н), 6,81-6,46 (m, 1Н), 5,24 (dd, J 7,9, 5,8 Гц, 1Н), 3,37 (dd, J 13,8, 8,0 Гц, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,56 (dd, J 13,8, 5,8 Гц, 1Н), 1,87(s, 3H), 1,25 (s, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,97 мин, 486,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 96

Этил-(1R,3R,5S,6R)-3-(5-{(1R,3R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}пиримидин-2-ил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат

Соединение примера 31 (37 мг, 68 мкмолей) растворяли в EtOAc (5 мл) и добавляли палладий на угле (10%, 7,5 мг, 10 мол. %) и TEA (10 мкл, 68 мкмолей). Суспензию дегазировали путем проведения цикла вакуумирование/продувка азотом/заполнение водородом и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при температуре и давлении окружающей среды в течение 48 ч, проводя 4 повторные обработки (реакционную смесь фильтровали и/или добавляли дополнительное количество палладиевого катализатора и TEA). Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика D) и получали 5,7 мг (13%) искомого соединения в виде коричневого масла. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,75 (s, 2Н), 7,99-7,78 (m, 2H), 7,59-7,47 (m, 1Н), 7,36-7,29 (m, 1Н), 7,22 (dt, J 21,9, 7,6 Гц, 2Н), 7,09-6,87 (m, 1H), 6,71 (dd, J 74,6, 72,7 Гц, 1Н), 5,53 (dd, J 7,3, 3,2 Гц, 1H), 4,96 (dd, J 8,5, 4,0 Гц, 1H), 4,09 (q, J 7,1 Гц, 2H), 3,80 (ddd, J 13,3, 9,5, 3,7 Гц, 1H), 3,66 (dt, J 14,2, 8,2 Гц, 1H), 3,53 (d, J 21,3 Гц, 1H), 2,94 (s, 1H), 2,61-2,47 (m, 4H), 2,02 (d, J 8,6 Гц, 2H), 1,55 (t, J 2,9 Гц, 1H), 1,24 (t, J 7,1 Гц, 3H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,49 мин, 547,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 97

(1R,3R)-6-Фтор-7-{4-[(метилсульфонил)метил]фенил}-1-фенил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из соединения примера 42 (1 экв., 0,800 ммоля) и три-втор-бутилборогидрида лития (1 М раствор в THF, 1,2 ммоля, 1,5 экв.) по методике В (30 мг, 9%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,50 (d, J 7,3 Гц, 1Н), 7,45 (d, J 7,8 Гц, 1Н), 7,44 (s, 1Н), 7,36-7,39 (m, 3Н), 7,28-7,34 (m, 5Н), 5,45 (m, 1Н), 4,42 (m, 1Н), 4,27 (s, 2Н), 3,59 (m, 1Н), 2,81 (s, 3Н), 2,47 (m, 1Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,25 мин, 437,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 98

(1S,3S)-1-(2-Дифторметоксифенил)-6-фтор-7-(4-метансульфонилфенил)-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из соединения примера 38 (67 мг, 0,14 ммоля) и три-втор-бутилборогидрида лития (1,0М раствор в THF, 0,2 мл, 0,2 ммоля) по методике В (36 мг, 54%). δ Н (300 МГц, DMSO-d₆) 8,06 (d, J 7,5 Гц, 1Н), 8,00 (m, 2H), 7,74 (dd, J 8,6 Гц, J 1,7 Гц, 2H), 7,67 (d, J 11,9 Гц, 1H), 7,33 (t, J 73,9 Гц, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,12 (td, J 7,6, J 1,5 Гц, 1H), 6,92 (dd, J 7,7 Гц, J 1,6 Гц, 1Н), 5,51 (br.s, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,76 (dd, J 8,5 Гц, J 3,8 Гц, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,06 (dt, J 13,6 Гц, J 3,5 Гц, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,94 мин, 489,6 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 99

(1S,5R,8R)-3-{5-[(R)-1-(2-Дифторметоксифенил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]пиримидин-2-ил}-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновая кислота

Искомое соединение получали из соединения примера 40 (191 мг, 0,34 ммоля) и моногидрата гидроксида лития (74 мг, 1,81 ммоля) по методике I (92 мг, 49%). δ Н (300 МГц, DMSO-d₆) 12,13-12,32 (m, 1Н), 8,58 (s, 2Н), 8,20 (t, J 1,1 Гц, 1Н), 7,83 (dd, J 9,6, 0,9 Гц, 1Н), 7,76 (dd, J 9,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,33-7,41 (m, 1Н), 7,24-7,30 (m, 1Н), 7,28 (t, J 73,9 Гц, 1Н), 7,14 (td, J 7,6, 1,1 Гц, 1Н), 6,85-6,92 (m, 1Н), 5,13-5,19 (m, 1Н), 4,38-4,46 (m, 2Н), 3,57-3,67 (m, 1Н), 3,01 (d, 2Н, J 12,2 Гц), 2,72-2,81 (m, 1Н), 2,67 (s, 1Н), 2,56-2,62 (m, 2Н), 1,63-1,74 (m, 2Н), 1,31-1,41 (m, 2Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,31 мин, 546 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 100

Диметиламид (1S,5R,8R)-3-{5-[(R)-1-(2-дифторметоксифенил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]пиримидин-2-ил}-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты

К раствору соединения примера 99 (33 мг, 0,06 ммоля) в THF (5 мл) добавляли DIPEA (0,06 мл, 0,3 ммоля), 1-гидроксибензотриазол гидрат (21 мг, 0,14 ммоля), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (23 мг, 0,12 ммоля) и диметиламин (0,06 мл, 0,1 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде (25 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×25 мл). Объединенные органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0-20% МеОН в EtOAc) и вещество сушили вымораживанием из смеси MeCN/вода и получали искомое соединение (25 мг, 72%) в виде бежевого твердого вещества. δ Н (300 МГц, DMSO-d₆) 8,59 (s, 2Н), 8,20-8,22 (m, 1Н), 7,83 (dd, J 9,7, 1,1 Гц, 1Н), 7,76 (dd, J 9,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,34-7,41 (m, 1Н), 7,24-7,30 (m, 1Н), 7,28 (t, J 73,9 Гц, 1Н), 7,14 (td, J 7,5, 1,1 Гц, 1Н), 6,85-6,92 (m, 1Н), 5,13-5,18 (m, 1Н), 4,36-4,44 (m, 2Н), 3,57-3,68 (m, 1Н), 3,11 (s, 1Н), 3,08 (s, 3Н), 2,94 (s, 1Н), 2,81 (s, 3Н), 2,71-2,81 (m, 2Н), 2,41-2,49 (m, 2Н), 1,76-1,84 (m, 2Н), 1,29-1,38 (m, 2Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,10 мин, 573 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 101

(1S,5R,8R)-3-{5-[(R)-1-(2-Дифторметоксифенил)-3-гидрокси-3-метил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]пиримидин-2-ил}-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновая кислота

Искомое соединение получали из соединения примера 26 (54 мг, 0,09 ммоля) и моногидрата гидроксида лития (19 мг, 0,45 ммоля) по методике I (28 мг, 53%). Вещество представляло собой смесь двух диастереоизомеров состава 79:21, отнесение сигналов проводили для главного диастереоизомера; δ Н (300 МГц, DMSO-d₆) 12,04-12,24 (m, 1Н), 8,46 (s, 2Н), 7,88-7,92 (m, 1Н), 7,58 (dd, J 9,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,44 (dd, J 9,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,29 (t, J 74,1 Гц, 1Н), 7,21-7,25 (m, 1Н), 7,17-7,21 (m, 1Н), 7,03-7,10 (m, 1Н), 6,91 (dd, J 7,7, 1,5 Гц, 1Н), 5,19 (s, 1Н), 4,69-4,75 (m, 1Н), 4,29-4,38 (m, 2Н), 3,01-3,12 (m, 1Н), 2,89-2,96 m, 2Н), 2,58 (s, 1Н), 2,48-2,54 (m, 2Н), 2,30 (dd, J 13,5, 4,4 Гц, 1Н), 1,56-1,65 (m, 2Н), 1,48 (s, 3Н), 1,24-1,33 (m, 2Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,52 мин, 562 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 102

(1S,3S)-6-Фтор-3-метокси-7-{4-[1-(метилсульфонил)этил]фенил}-1-фенил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин

Соединение примера 74 (19,5 мг, 0,0447 ммоля, 1,0 экв.) растворяли в THF (1 мл) и охлаждали до 0°С. Одной порцией добавляли гидроксид натрия (0,00214 г, 0,0536 ммоля, 1,2 экв.). Через 30 мин при перемешивании при 0°С добавляли йодметан (0,00641 г, 0,0447 ммоля, 1 экв.). Через 1 ч добавляли еще 1 экв. йодметана и температура в течение ночи повышалась до КТ. Растворители выпаривали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (8 мг, 38%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,42 мин, 465,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 103

(1S,3S)-6-Фтор-7-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-1-фенил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из соединения примера 82 (344 мг, 1,0 экв.) и три-втор-бутилборогидрида лития (1,5 экв.) по методике В (130 мг, 38%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 3,32 мин, 432 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 104

(1S,3S)-6-Фтор-3-метокси-7-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-1-фенил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин

Соединение примера 103 (46,3 мг, 1,0 экв.) растворяли в THF (9,3 мл/ммоля). При 0°С добавляли NaH (60% в минеральном масле, 1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Добавляли йодметан (1,2 экв.) и смесь нагревали при 60°С в течение 16 ч. Реакцию останавливали хлоридом аммония (насыщенный раствор), смесь экстрагировали с помощью EtOAc, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0-% МеОН в DCM), затем с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой с отбором по массе и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (3 мг, 6%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,45 мин, 446,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 105

(1R,3R)-6-Фтор-7-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-1-фенил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из соединения примера 83 (230 мг, 1,0 экв.) и три-втор-бутилборогидрида лития (1,5 экв.) по методике В (105 мг, 46%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 3,33 мин, 432 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 106

(1R,3R)-6-Фтор-3-метокси-7-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-1-фенил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин

Искомое соединение получали из соединения примера 105 (95 мг, 1,2 экв.), NaH (60% в минеральном масле, 1,3 экв.), йодметана (1,3 экв.) в THF (9,1 мл/ммоля) по методике, описанной в примере 103. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0-4% МеОН в DCM) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (42 мг, 43%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,45 мин, 446,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 107

(1R,3R)-7-Бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3-[3-(метилсульфонил)фенокси]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин

Промежуточный продукт 72 (100 мг, 1,0 экв.) и 3-метансульфонилфенол (1,0 экв.) растворяли в THF (4 мл/ммоля). При 0°С добавляли трифенилфосфиновую смолу (1,1 экв., 1,88 ммоль/г), затем раствор DIAD (1,4 экв.) в THF (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, реакцию останавливали бикарбонатом натрия (насыщенный раствор, 1 мл) и смесь концентрировали в вакууме. Остаток переносили в EtOAc, сушили над сульфатом магния и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 1-5% МеОН в DCM), затем с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой с УФ-детектированием (щелочная среда, градиентный режим 50-80) и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (33 мг, 24%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,59 мин, 550,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 108

(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-3-[3-(метилсульфонил)фенокси]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбонитрил

Соединение примера 107 (56 мг, 1,0 экв.) растворяли в DMF (19,6 мл/ммоля) и раствор дегазировали аргоном. Добавляли цианид цинка (1,1 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,3 экв.) и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 3 ч. Смесь фильтровали через целит, переносили в Et₂O, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой с отбором по массе и получали искомое соединение в виде белого твердого стеклообразного вещества (10 мг, 18%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,51 мин, 496,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 109

(S)-1-(2-Хлорфенил)-6-фтор-7-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из соединения примера 75 (50 мг, 0,114 ммоля, 1 экв.) и борогидрида натрия (4,3 мг, 0,114 ммоля 1 экв.) по методике С (32 мг, 21%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,32 мин, 439,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 110

(R)-1-(2-Хлорфенил)-6-фтор-7-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из соединения примера 76 (50 мг, 0,114 ммоля, 1 экв.) и борогидрида натрия (4,3 мг, 0,114 ммоля 1 экв.) по методике С (11 мг, 10%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,32 мин, 439,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 111

(1R,3R)-6-Фтор-7-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1-[2-(трифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из соединения примера 81 (95,3 мг, 1,0 экв.), МеОН (10,2 мл/ммоля) и борогидрида натрия (1,0 экв.) по методике С. Остаток осаждали из МеОН, отфильтровывали и сушили при пониженном давлении. Искомое соединение выделяли путем хиральной очистки при условиях проведения НЖХ с использованием колонки Chiralpak IA (50×266 мм×мм, скорость потока: 360 мл/мин, 25°С, CO₂ + 20% МеОН, инжектировали 5,33 мл раствора при концентрации, равной 30 г/л). Энантиомер, элюировавшийся первым (ВУ 6,7 мин), собирали и фракции выпаривали и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (9,2 мг, 10%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,38 мин, 489,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 112

(1R,3S)-6-Фтор-7-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1-[2-(трифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Энантиомер, элюировавшийся вторым (ВУ 9,5 мин) при проведении очистки описанной в примере 111, собирали и фракции выпаривали и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (12 мг, 12%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,38 мин, 489,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 113

(1R,3R)-1-(2-Дифторметоксифенил)-7-[2-(1-оксотиоморфолин-4-ил)-пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из соединения примера 93 (0,24 ммоля, 120 мг) и три-втор-бутилборогидрида лития (1,0М раствор в THF, 0,4 ммоля, 0,4 мл) по методике В (76 мг, 62%). δ Н (300 МГц, DMSO-d₆) 8,63 (s, 2Н); 8,03 (m, 1Н); 7,68 (dd, J 9,5 Гц, J 0,9 Гц, 1H); 7,54 (dd, J 9,5 Гц, J 1,8 Гц, 1H); 7,37 (t, J 74,1 Гц, 1H); 7,29 (m, 2H); 7,13 (m, 1H); 6,94 (dd, J 8,0 Гц, J 1,5 Гц, 1H); 5,48 (d, J 5,2 Гц, 1H); 5,13 (m, 1H); 4,77 (m, 1H); 4,48 (m, 2H); 3,95 (m, 2H); 3,45 (m, 1H); 2,88 (m, 2H); 2,73 (m, 2H); 2,08 (m, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,64 мин, 512,8 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 114

(1R,3R)-1-(2-Дифторметоксифенил)-7-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из соединения примера 92 (0,95 ммоля, 500 мг) и три-втор-бутилборогидрида лития (1,0М раствор в THF, 1,0 ммоля, 1,0 мл) по методике В (365 мг, 73%). δ Н (300 МГц, DMSO-d₆) 8,66 (s, 2Н); 8,04 (dd, J 1,4 Гц, J 0,9 Гц, 1Н); 7,69 (dd, J 9,5 Гц, J 0,8 Гц, 1H); 7,55 (dd, J 9,5 Гц, J 1,8 Гц, 1H); 7,37 (t, J 74,1 Гц, 1H); 7,29 (m, 2H); 7,13 (m, 1H); 6,94 (m, 1H); 5,48 (d, J 5,2 Гц, 1H); 5,13 (m, 1H); 4,77 (dd, J 8,5 Гц, J 3,8 Гц, 1H); 4,23 (m, 4H); 3,45 (m, 1H); 3,16 (m, 4H); 2,08 (dt, J 13,4 Гц, J 3,5 Гц, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,80 мин, 528,6 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 115

(R)-1-(2-Дифторметоксифенил)-6-фтор-7-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]-1,2-дигидроциклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-он

Соединение примера 85 (0,32 ммоля, 150 мг) растворяли в THF (10 мл). Добавляли ацетат аммония (0,38 ммоля, 30 мг), АсОН (0,35 ммоля, 20 мкл) и триацетоксиборогидрид натрия (0,45 ммоля, 100 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Реакцию останавливали гидроксидом натрия и смесь экстрагировали дополнительным количеством EtOAc. Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (40 мг, 27%). δ Н (400 МГц, DMSO-d₆) 7,62 (d, J 13,2 Гц, 1Н); 7,57 (d, J 7,7 Гц, 1H); 7,39 (d, J 8,4 Гц, J 1,6 Гц, 1H); 7,28 (m, 1H); 7,27 (t, J 73,9 Гц, 1H); 7,17 (td, J 7,6 Гц, J 1,1 Гц, 1H); 6,94 (m, 1H); 6,76 (s, 1H); 5,13 (dd, J 6,9 Гц, J 2,0 Гц, 1H); 4,16 (m, 1H); 3,99 (m, 1H); 3,58 (dd, J 18,2 Гц, J 7,0 Гц, 1H); 2,77 (dd, J 18,2 Гц, J 2,0 Гц, 1H); 1,26 (s, 6H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,54 мин, 471,6 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 116

(1R,3S)-1-(2-Дифторметоксифенил)-6-фтор-7-(4-метансульфонилфенил)-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-иламин

Соединение примера 46 (0,20 ммоля, 100 мг) растворяли в THF (10 мл) и охлаждали до 0°С.Добавляли дифенилфосфорилазид (0,27 ммоля, 60 мкл) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,27 ммоля, 40 мкл) и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. Затем растворитель удаляли в вакууме, затем очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 40-80% EtOAc в гексанах) и получали (1R,3S)-3-азидо-1-(2-дифторметоксифенил)-6-фтор-7-(4-метансульфонилфенил)-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин (45 мг, 43%). Его растворяли в THF (5 мл) и добавляли трифенилфосфиновую смолу (0,23 ммоля, 150 мг). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 12 ч, затем смолу отфильтровывали. Выпаривание растворителя в вакууме давало искомое соединение (26 мг, 27% за 2 стадии). δ Н (300 МГц, DMSO-d₆) 8,12 (d, J 7,6 Гц, 1H); 8,00 (d, J 8,5 Гц, 2H); 7,74 (dd, J 8,5 Гц, J 1,7 Гц, 2H); 7,64 (d, J 12,0 Гц, 1H); 7,30 (t, J 74,1 Гц, 1H); 7,29 (m, 1H); 7,22 (m, 1H); 7,07 (td, J 7,5 Гц, J 1,3 Гц, 1H); 6,64 (dd, J 7,7 Гц, J 1,5 Гц, 1H); 4,98 (dd, J 8,1 Гц, J 3,5 Гц, 1H); 4,40 (m, 1Н); 3,24 (s, 3H); 2,72 (m, 1H); 2,59 (m, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,66 мин, 488,6 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 117

(8-анти)-3-(5-{(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}пиримидин-2-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновая кислота

Искомое соединение получали из соединения примера 86 (106 мг, 0,18 ммоля) и моногидрата гидроксида лития (31 мг, 0,73 ммоля) по методике I (55 мг, 53%). δ Н (400 МГц, DMSO-d₆) 12,00-12,26 (m, 1Н), 8,55 (s, 2Н), 8,08-8,10 (m, 1Н), 7,70 (dd, J 9,5, 0,8 Гц, 1Н), 7,56 (dd, J 9,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,37 (t, J 74,1 Гц, 1Н), 7,30 (dd, J 6,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,23-7,28 (m, 1Н), 7,11 (td, J 7,6, 1,7 Гц, 1Н), 6,81 (dd, J 7,7, 1,6 Гц, 1Н), 4,77-4,85 (m, 2Н), 4,37-4,45 (m, 2Н), 3,42-3,47 (m, 4 Н), 2,96-3,03 (m, 2Н), 2,66 (d, J 0,4 Гц, 1Н), 2,55-2,61 (m, 2Н), 2,14-2,22 (m, 1Н), 1,64-1,72 (m, 2Н), 1,31-1,41 (m, 2Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,44 мин, 562 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 118

7-Бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-2-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 6 (0,25 г, 0,53 ммоля) и борогидрида натрия (0,022 г, 0,59 ммоля) по методике С (0,036 г, 16% выход). ¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ: 7,93 (m, 1Н), 7,70 (m, 1Н), 7,58 (m, 1Н), 7,32 (m, 3Н), 7,17 (m, 1Н), 6,93 (dd, J 7,7 Гц, J 1,6 Гц, 1Н), 5,51 (d, J 5,7 Гц, 1Н), 5,21 (m, 1Н), 4,98 (dd, J 5,7 Гц, J 3,0 Гц, 1Н), 4,81 (t, J 5,0 Гц, 1Н), 4,55 (d, J 3,8 Гц, 1Н), 3,79 (m, 1Н), 3,62 (m, 1Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,20 мин, 425,0/427,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 119

(1R,3S)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-3-метил-7-{2-[(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил]пиримидин-5-ил}-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из соединения примера 15 (245 мг, 0,60 ммоля) и (1S,4S)-5-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана (272 мг, 0,90 ммоля) по методике А; продукт получали в виде смеси эпимеров состава 4:1. Разделение эпимеров с помощью хиральной ЖХ (колонка Chiralcel OD-H®, элюент: 85:15 гептан/EtOH) давало 23 мг (8%) искомого соединения в виде зеленого твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD-d₄) δ част./млн 8,43 (s, 2Н), 7,79 (s, 1Н), 7,68 (d, J 9,5 Гц, 1H), 7,54 (dd, J 9,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,26 (d, J 8,1 Гц, 1Н), 7,18-7,12 (m, 1Н), 6,95 (t, J 73,9 Гц, 1Н), 6,83 (dd, J 7,7, 1,2 Гц, 1Н), 5,17 (dd, J 7,9, 5,6 Гц, 1Н), 5,02 (s, 1Н), 4,70 (s, 1Н), 3,87 (dd, J 7,4, 1,3 Гц, 1Н), 3,79 (d, J 7,4 Гц, 1Н), 3,55 (dd, J 10,8,1,3 Гц, 1Н), 3,50 (d, J 10,9 Гц, 1H), 3,24 (dd, J 13,6, 8,0 Гц, 1H), 2,51 (dd, J 13,6, 5,6 Гц, 1Н), 1,98 (s, 2Н), 1,71 (s, 3H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,31 мин, 506,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 120

(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-3-метил-7-{2-[(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил]пиримидин-5-ил}-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение, 108 мг (36%), выделяли в виде бледно-зеленого твердого вещества с помощью хиральной ЖХ из смеси эпимеров, разделенных в примере 119. ¹Н ЯМР (500 МГц, MeOD-d₄) δ част./млн 8,43 (s, 2Н), 7,84 (s, 1H), 7,65 (d, J 9,4 Гц, 1Н), 7,51 (d, J 11,2 Гц, 1H), 7,31 (td, J 7,8, 7,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,26 (d, J 8,0 Гц, 1H), 7,17-7,12 (m, 1Н), 7,09 (dd, J 7,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,00 (t, J 73,9 Гц, 1Н), 5,02 (s, 1Н), 4,94 (dd, J 8,4, 4,9 Гц, 1Н), 4,70 (s, 1H), 3,87 (dd, J 7,4, 1,2 Гц, 1H), 3,78 (d, J 7,4 Гц, 1Н), 3,55 (dd, J 10,8, 1,1 Гц, 1H), 3,50 (d, J 10,9 Гц, 1Н), 3,28 (d, J 8,4 Гц, 1Н), 2,52 (dd, J 13,5, 4,9 Гц, 1Н), 1,98 (s, 2Н), 1,69 (s, 3H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,31 мин, 506,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 121 - МЕТОДИКА K

(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-[2-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Соединение примера 16 (95 мг, 0,23 ммоля), промежуточный продукт 35 (чистота 89%, 98 мг, 0,23 ммоля), 2М раствор карбоната натрия в воде (0,35 мл, 0,69 ммоля) и 1,4-диоксан (2 мл) помещали в пробирку для микроволновой печи. Смесь дегазировали азотом, затем добавляли аддукт Pd(dppf)Cl₂⋅DCM (19 мг, 0,02 ммоля). Реакционную смесь герметизировали в атмосфере азота и перемешивали в микроволновой печи при 120°С в течение 1 ч. К охлажденной реакционной смеси добавляли 1М раствор TBAF в THF (1,38 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 3 дней. Смесь разбавляли водой (3 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×5 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (2×5 мл), рассолом (5 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали 35 мг (29%) искомого соединения в виде почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,78 (d, J 1,4 Гц, 2Н), 7,70 (d, J 7,1 Гц, 1H), 7,46 (d, J 10,9 Гц, 1Н), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,26-7,23 (m, 1Н), 7,21-7,14 (m, 2Н), 6,67 (dd, J 74,7, 72,6 Гц, 1Н), 5,46 (dd, J 7,3, 3,1 Гц, 1H), 4,90 (dd, J 8,5, 3,8 Гц, 1H), 4,45 (s, 1Н), 3,97 (m, 4Н), 3,67-3,57 (m, 1H), 2,42 (ddd, J 14,8, 11,6, 6,9 Гц, 3H), 1,57 (d, J 11,8 Гц, 2Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,25 мин, 513,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 122

(1R,3S)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-7-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-3-метил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Смесь соединения примера 15 (245 мг, 0,599 ммоля), 2-[5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола (237 мг, 0,897 ммоля), карбоната натрия (190 мг, 1,795 ммоля) в 1,4-диоксане (5 мл) дегазировали азотом в течение 10 мин, затем добавляли аддукт Pd(dppf)Cl₂⋅DCM (49 мг, 10 мол. %), а также воду (1,5 мл) и реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0-100% EtOAc в гептане, затем 0-100% МеОН в EtOAc), и затем с помощью препаративной ВЭЖХ и получали 8,2 мг (3%) искомого соединения в виде почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,68 (s, 2Н), 7,71 (d, J 9,4 Гц, 1Н), 7,60 (s, 1Н), 7,29 (dd, J 9,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,17 (d, J 8,1 Гц, 1H), 7,09-7,04 (m, 1Н), 6,81 (dd, J 7,7, 1,5 Гц, 1H), 6,75-6,40 (m, 1Н), 5,11 (dd, J 7,8, 5,8 Гц, 1Н), 4,45 (s, 1Н), 3,30 (dd, J 13,7, 8,0 Гц, 1Н), 2,45 (dd, J 13,7, 5,8 Гц, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,54 (s, 6Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,32 мин, 467,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 123

(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-7-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-3-метил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Смесь соединения примера 15 (245 мг, 0,599 ммоля), 2-[5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола (237 мг, 0,897 ммоля), карбоната натрия (190 мг, 1,795 ммоля) в 1,4-диоксане (5 мл) продували азотом в течение 10 мин, затем добавляли аддукт Pd(dppf)Cl₂⋅DCM (49 мг, 10 мол. %) и воду (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали. Полученное неочищенное вещество остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0-100% EtOAc в гептане, затем 0-100% МеОН в EtOAc) и затем с помощью препаративной ВЭЖХ и получали 35 мг (12%) искомого соединения в виде почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,71 (s, 2Н), 7,76 (d, J 9,3 Гц, 2Н), 7,35 (d, J 10,8 Гц, 1Н), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,17 (dd, J 7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,13 (d, J 8,1 Гц, 1Н), 7,10-7,05 (m, 1Н), 6,62 (dd, J 74,7, 72,7 Гц, 1H), 4,88 (dd, J 8,4, 4,1 Гц, 1Н), 4,43 (d, J 26,7 Гц, 1H), 3,25 (dd, J 13,8, 8,5 Гц, 1H), 2,64 (dd, J 13,8, 4,2 Гц, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,55 (s, 6H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,32 мин, 467,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 124

(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-3-метил-7-{2-[(1R,5S)-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиримидин-5-ил}-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Смесь соединения примера 15 (245 мг, 0,587 ммоля), промежуточного продукта 36 (280 мг, 0,883 ммоля), карбоната натрия (190 мг, 1,795 ммоля) в 1,4-диоксане (5 мл) дегазировали азотом, затем добавляли аддукт Pd(dppf)Cl₂⋅DCM (49 мг, 10 мол. %) и воду (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0-100% EtOAc в гептане, затем 0-100% МеОН в EtOAc) и затем с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (85% гептана: 15% EtOH, с использованием колонки Chiralcel OD-H) и получали 12 мг (4%) искомого соединения в виде бледно-зеленого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,38 (s, 2Н), 7,93 (d, J 9,3 Гц, 1Н), 7,62 (s, 1Н), 7,54 (d, J 9,1 Гц, 1Н), 7,39-7,32 (m, 1H), 7,26 (d, J 8,4 Гц, 1Н), 7,18 (t, J 7,5 Гц, 1Н), 6,95 (d, J 7,5 Гц, 1Н), 6,65 (t, J 73,3 Гц, 1H), 5,31-5,19 (m, 1Н), 4,70 (s, 2Н), 3,78 (d, J 10,8 Гц, 2Н), 3,68 (d, J 11,0 Гц, 2Н), 3,41 (dd, J 13,8, 8,0 Гц, 1H), 2,56 (dd, J 13,8, 5,6 Гц, 1Н), 2,14 (q, J 6,3, 5,7 Гц, 3H), 2,07-1,98 (m, 2Н), 1,91 (s, 3H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,44 мин, 520,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 125

4-(5-{(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-3-гидрокси-3-метил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}пиримидин-2-ил)пиперазин-2-он

Смесь соединения примера 15 (245 мг, 0,587 ммоля), промежуточного продукта 31 (270 мг, 0,888 ммоля), карбоната натрия (190 мг, 1,795 ммоля) в 1,4-диоксане (5 мл) дегазировали азотом, затем добавляли аддукт Pd(dppf)Cl₂⋅DCM (49 мг, 10 мол. %) и воду (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0-100% EtOAc в гептане, затем 0-100% МеОН в EtOAc) и затем с помощью препаративной ВЭЖХ и получали 59 мг (19%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,34 (s, 2Н), 7,73 (d, J 9,4 Гц, 1Н), 7,63 (s, 1Н), 7,32 (dd, J 9,4, 1,7 Гц, 1Н), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,17 (dd, J 7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,13 (d, J 8,2 Гц, 1H), 7,08 (t, J 7,5 Гц, 1Н), 6,61 (dd, J 74,7, 72,7 Гц, 1H), 6,25 (s, 1Н), 4,86 (dd, J 8,4, 4,2 Гц, 1H), 4,39 (s, 2Н), 4,08-3,97 (m, 2Н), 3,43 (td, J 5,3, 2,8 Гц, 2Н), 3,23 (dd, J 13,8, 8,5 Гц, 1H), 2,63 (dd, J 13,8, 4,2 Гц, 1H), 1,94 (s, 1Н), 1,77 (s, 3H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,24 мин, 507,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 126

4-(5-{(1R,3S)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-3-гидрокси-3-метил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}пиримидин-2-ил)пиперазин-2-он

Смесь соединения примера 15 (245 мг, 0,587 ммоля), промежуточного продукта 31 (270 мг, 0,888 ммоля), карбоната натрия (190 мг, 1,795 ммоля) в 1,4-диоксане (5 мл) дегазировали азотом, затем добавляли аддукт Pd(dppf)Cl₂⋅DCM (49 мг, 10 мол. %) и воду (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0-100% EtOAc в гептане, затем 0-100% МеОН в EtOAc) и затем с помощью препаративной ВЭЖХ и получали 17 мг (5%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,33 (s, 2Н), 7,89 (d, J 9,4 Гц, 1Н), 7,54 (s, 1H), 7,48 (d, J 9,4 Гц, 1Н), 7,31-7,23 (m, 1Н), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,09 (t, J 7,5 Гц, 1Н), 6,85 (d, J 6,4 Гц, 1H), 6,56 (t, J 73,3 Гц, 1Н), 6,12 (s, 1H), 5,16 (dd, J 7,9, 5,7 Гц, 1Н), 4,39 (s, 2Н), 4,02 (d, J 4,4, 4,0 Гц, 2Н), 3,42 (dq, J 5,2, 2,8 Гц, 2Н), 3,32 (dd, J 13,8, 8,1 Гц, 1Н), 2,48 (dd, J 13,8, 5,7 Гц, 1Н), 1,81 (s, 3H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,24 мин, 507,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 127-132

Приведенные ниже искомые соединения получали из указанных предшественников по методике K

ПРИМЕР 133

трет-Бутил-4-(5-{(1R,3R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Раствор соединения примера 32 (89%, 442 мг, 0,68 ммоля) в EtOAc (15 мл) и TEA (100 мкл, 0,71 ммоля) 14 раз пропускали через 10% палладий на угле в аппарате H-cube (50-100 бар, от КТ до 50°С). Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0-10% МеОН в EtOAc). Получали две порции искомого соединения, одна представляла собой белое твердое вещество, 163 мг (38%, чистота 93%) и другая представляла собой белое твердое вещество, 111 мг (27%, чистота 98%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,74 (s, 2Н), 7,84-7,71 (m, 2Н), 7,37 (dd, J 9,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,25-7,11 (m, 3H), 6,68 (dd, J 74,7, 72,7 Гц, 1Н), 5,49 (dd, J 7,3, 3,2 Гц, 1H), 4,92 (dd, J 8,5, 4,0 Гц, 1H), 4,23 (s, 2Н), 3,68-3,58 (m, 1Н), 3,06 (tt, J 11,6, 3,7 Гц, 1Н), 2,88 (s, 2Н), 2,45 (dt, J 14,1, 3,7 Гц, 1Н), 2,00 (d, J 9,6 Гц, 2Н), 1,82 (qd, J 12,6, 4,3 Гц, 3H), 1,47 (s, 9Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,78 мин, 578,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 134

(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-7-[2-(пиперидин-4-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

6 М Раствор HCl в DCM (640 мкл) добавляли к раствору соединения примера 133 (220 мг, 0,38 ммоля) в DCM (1 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь подщелачивали до рН 10 насыщенным раствором карбоната натрия в воде, осаждалось твердое вещество, которое отфильтровывали и промывали водой (6 мл) и с помощью Et₂O (6 мл), сушили в течение 3 ч и получали 150 мг (80%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ част./млн 8,94 (s, 2Н), 8,23 (s, 1Н), 7,73 (d, J 9,5 Гц, 1Н), 7,63 (dd, J 9,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,53-7,20 (m, 3H), 7,15-7,09 (m, 1H), 6,91 (dd, J 7,7, 1,4 Гц, 1H), 5,51 (s, 1Н), 5,13 (dd, J 7,1, 3,0 Гц, 1Н), 4,77 (dd, J 8,6, 3,8 Гц, 1Н), 3,52-3,40 (m, 1Н), 3,03 (d, J 12,2 Гц, 2Н), 2,91 (tt, J 11,6,3,5 Гц, 1Н), 2,69-2,55 (m, 2Н), 2,08 (dt, J 13,6, 3,5 Гц, 1Н), 1,85 (d, J 11,4 Гц, 2Н), 1,67 (tdd, J 12,3, 8,0, 3,7 Гц, 2Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,78 мин, 478,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 135

(1R,3R)-7-[2-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-пиримидин-5-ил]-1-(2-дифторметоксифенил)-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-иловый эфир уксусной кислоты

К раствору соединения примера 134 (100 мг, 0,21 ммоля) в DCM (2 мл) добавляли TEA (58,22 мкл, 0,42 ммоля) и смесь перемешивали в течение 5 мин, добавляли уксусный ангидрид (22 мкл, 0,23 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (2 мл) и экстрагировали с помощью DCM (2 мл), органический экстракт промывали рассолом (2 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 111 мг (95%) искомого соединения в виде оранжевого смолообразного вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,74 (s, 2Н), 7,86-7,75 (m, 2Н), 7,40 (dd, J 9,4, 1,7 Гц, 1H), 7,33-7,27 (m, 1Н), 7,22 (d, J 8,1 Гц, 1Н), 7,17-7,12 (m, 1Н), 7,06 (dd, J 7,8, 1,6 Гц, 1Н), 6,68 (dd, J 74,3, 72,7 Гц, 1H), 6,25 (dd, J 7,4, 3,2 Гц, 1Н), 4,96 (dd, J 8,5, 3,9 Гц, 1H), 4,71 (d, J 13,4 Гц, 1Н), 3,94 (d, J 13,8 Гц, 1H), 3,82-3,69 (m, 1Н), 3,32-3,04 (m, 3H), 2,83-2,70 (m, 1Н), 2,39 (dt, J 14,6, 3,6 Гц, 1Н), 2,13 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,06 (d, J 15,9 Гц, 1H), 1,90 (qd, J 12,5, 4,1 Гц, 1H), 1,80 (qd, J 12,5, 4,3 Гц, 1Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,80 мин, 562,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 136

(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-[2-(3-гидроксиазетидин-3-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

4М Раствор HCl в 1,4-диоксане (51 мкл, 0,206 ммоля) при КТ добавляли к раствору соединения примера 127 (60 мг, 0,103 ммоля) в 1,4-диоксане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и концентрировали в потоке азота. Остаток растворяли в 1,4-диоксане (2 мл) и при КТ добавляли 4 М раствор HCl в 1,4-диоксане (51 мкл, 0,206 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч и концентрировали в потоке азота. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали 8,6 мг (16%) искомого соединения в виде почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ част./млн 8,97 (s, 2Н), 8,37 (s, 2Н), 8,22 (d, J 7,5 Гц, 1Н), 7,71 (d, J 11,7 Гц, 1H), 7,48-7,17 (m, 3H), 7,12 (t, J 7,5 Гц, 1Н), 6,93-6,90 (m, 1H), 5,54 (s, 1H), 5,12 (dd, J 7,2, 3,0 Гц, 1Н), 4,75 (dd, J 8,5, 3,9 Гц, 1H), 4,14 (s, 2Н), 3,80 (d, J 9,0 Гц, 3H), 2,12-1,98 (m, 2Н). ЖХМС (ЭР+) 1,14 мин, 484,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 137

(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-[2-(3-гидрокси-1-метилазетидин-3-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Трифторуксусную кислоту (135 мкл, 1,77 ммоля) при 0°С добавляли к раствору соединения примера 136 (127 мг, 0,16 ммоля) в DCM (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и получали 130 мг (чистота 64%) масла, которое растворяли в EtOH (5 мл) и при КТ добавляли 37% водный раствор формальдегида (0,047 мл, 0,62 ммоля). Смесь перемешивали в течение 20 мин и одной порцией добавляли триацетоксиборогидрид натрия (74 мг, 0,348 ммоля), затем АсОН (0,1 мл). Всю смесь перемешивали в атмосфере азота при КТ в течение 3,5 ч. При КТ добавляли дополнительное количество 37% водного раствора формальдегида (0,047 мл, 0,62 ммоля) и триацетоксиборогидрида натрия (74 мг, 0,348 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным раствором бикарбоната натрия в воде (~ 3 мл) и смесь экстрагировали с помощью DCM (3×5 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали 24 мг (35%) искомого соединения в виде почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,84 (d, J 1,4 Гц, 2Н), 7,69 (d, J 7,1 Гц, 1Н), 7,44 (d, J 10,9 Гц, 1H), 7,32-7,27 (m, 1Н), 7,26 (s, 1Н), 7,22-7,14 (m, 2Н), 6,67 (dd, J 74,7, 72,7 Гц, 1Н), 5,45 (dd, J 7,3, 3,1 Гц, 1Н), 4,90 (dd, J 8,5, 3,9 Гц, 1Н), 3,98 (d, J 7,9 Гц, 2Н), 3,65-3,57 (m, 1Н), 3,51 (d, J 8,1 Гц, 2Н), 2,56 (s, 3H), 2,44 (dt, J 14,1, 3,6 Гц, 1Н), 1,71 (d, J 8,6 Гц, 2Н). ЖХМС (ЭР+) 1,20 мин, 498,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 138

(1R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-3,6-дифтор-7-[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин

При перемешивании к раствору соединения примера 21 (110 мг, 0,225 ммоля) в THF (3 мл) добавляли диэтиламинотрифторид серы (55 мкл, 0,341 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и значение рН устанавливали равным ~ 8 (с помощью 11 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия), затем ее экстрагировали с помощью DCM (30 мл). Органический слой пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С), затем с помощью колоночной флэш-хроматографии при элюировании с помощью от 0 до 100% EtOAc в гептане и затем с помощью от 0 до 100% МеОН в EtOAc и получали 14 мг (12%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,65 (d, J 24,8 Гц, 1H), 8,09 (d, J 8,1 Гц, 1Н), 7,96 (tt, J 8,4, 1,8 Гц, 1H), 7,74 (d, J 7,1 Гц, 1Н), 7,57-7,36 (m, 1H), 7,31-7,20 (m, 1H), 7,18-7,04 (m, 3H), 6,83-6,38 (m, 1Н), 6,23-5,91 (m, 1Н), 5,24-4,80 (m, 1H), 3,65-3,23 (m, 1Н), 3,19 (d, J 5,5 Гц, 3H), 2,84-2,53 (m, 1H). ЖХМС (ЭР+) 1,46 мин, 492,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 139

1-[4-(5-{(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}пиримидин-2-ил)пиперидин-1-ил]этанон

К раствору соединения примера 135 (110 мг, 0,19 ммоля) в THF (1 мл) и воде (0,5 мл) добавляли 2М водный раствор гидроксида лития (98 мкл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2,5 ч. Смесь разбавляли водой (3 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (6 мл) и смесью i-PrOH/CHCl₃ состава 1:1 (3 мл), объединенные органические экстракты промывали 2М водным раствором карбоната натрия (12 мл) и рассолом (6 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 58 мг (55%) искомого соединения в виде почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ част./млн 8,96 (s, 2Н), 8,24 (s, 1H), 7,73 (d, J 9,4 Гц, 1Н), 7,64 (dd, J 9,5, 1,8 Гц, 1H), 7,53-7,18 (m, 3H), 7,11 (t, J 7,4 Гц, 1Н), 6,90 (d, J 7,2 Гц, 1Н), 5,51 (d, J 5,1 Гц, 1Н), 5,13 (s, 1Н), 4,77 (dd, J 8,6, 3,8 Гц, 1Н), 4,42 (d, J 13,1 Гц, 1Н), 3,88 (d, J 13,6 Гц, 1Н), 3,51 -3,41 (m, 1Н), 3,23-3,14 (m, 1H), 3,11 (tt, J 11,3, 3,6 Гц, 1Н), 2,70 (t, J 11,4 Гц, 1H), 2,12-2,05(m, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,79-1,66 (m, 1H), 1,63-1,52 (m, 1H). ЖХМС (ЭР+) 1,25 мин, 520,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 140

2-{5-[(1R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-6-фтор-3-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол

Промежуточный продукт 55 (10 мг, 0,02 ммоля) растворяли в DCM (1 мл) и добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (9 мг, 0,04 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором карбоната натрия (3 мл) и смесь экстрагировали с помощью DCM (3×3 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (5 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 50-100% EtOAc в гептане) и получали 7,5 мг (70%) искомого соединения (отношение количеств диастереоизомеров составляло примерно 1:1) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,74 (s, 2Н), 7,63-7,45 (m, 2Н), 7,39-7,30 (m, 1Н), 7,26-6,89 (m, 3H), 6,85-6,44 (m, 1Н), 5,26-5,01 (m, 1Н), 4,82-4,68 (m, 1Н), 4,44 (s, 1Н), 3,89-3,56 (m, 1Н), 3,31 (d, J 42,9 Гц, 3H), 3,10-2,76 (m, 1Н), 1,62 (s, 6Н). ЖХМС (ЭР+) 1,35 мин, 533,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 141

(1R,3S)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-3-метил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Соединение примера 20 (158 мг, 0,37 ммоля) и 2-[5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ол (146,53 мг, 0,55 ммоля) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл), затем добавляли 2М водный раствор карбоната натрия (0,55 мл). Смесь дегазировали азотом, затем добавляли аддукт Pd(dppf)Cl₂⋅DCM (30 мг, 0,04 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли с помощью EtOAc (5 мл) и промывали водой (3×3 мл). Водные промывочные растворы объединяли и экстрагировали с помощью EtOAc (3×3 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Полученный коричневый остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0-15% МеОН в DCM). Очистка с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (85% гептана: 15% EtOH с использованием колонки AD Chiral Pak) давала 10 мг (5,5%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,74 (d, J 1,4 Гц, 2Н), 7,54 (d, J 7,1 Гц, 1Н), 7,46 (d, J 10,9 Гц, 1H), 7,35-7,29 (m, 1Н), 7,23 (d, J 8,0 Гц, 1Н), 7,15 (t, J 7,5 Гц, 1Н), 6,87 (dd, J 7,7, 1,4 Гц, 1Н), 6,81-6,45 (m, 1Н), 5,14 (dd, J 7,7, 5,9 Гц, 1Н), 4,48 (s, 1Н), 3,34 (dd, J 13,8, 7,9 Гц, 1Н), 2,51 (dd, J 13,8, 5,7 Гц, 1Н), 2,31 (s, 1Н), 1,83 (s, 3H), 1,62 (s, 6Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,35 мин, 484,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 142

(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-3-метил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение, 43 мг (24%), выделяли в виде бесцветного стеклообразного вещества с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (85% гептана: 15% EtOH, с использованием колонки AD Chiral Pak) из смеси эпимеров, разделенных в примере 141. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,75 (d, J 1,4 Гц, 2Н), 7,67 (d, J 7,1 Гц, 1Н), 7,43 (d, J 10,9 Гц, 1Н), 7,29 (td, J 7,9, 7,3, 1,7 Гц, 1H), 7,22-7,12 (m, 3H), 6,66 (dd, J 74,6, 72,7 Гц, 1H), 4,90 (dd, J 8,4, 4,0 Гц, 1Н), 4,50 (s, 1Н), 3,30 (dd, J 13,8, 8,5 Гц, 1H), 2,88 (s, 1Н), 2,66 (dd, J 13,8, 4,0 Гц, 1Н), 1,81 (s, 3H), 1,62 (s, 6Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,35 мин, 484,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 143

(1R,3S)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-7-[2-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)пиримидин-5-ил]-6-фтор-3-метил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

В пробирке для микроволновой печи соединение примера 20 (130 мг, 0,29 ммоля) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл) и затем добавляли промежуточный продукт 71 (96 мг, 0,29 ммоля). Добавляли карбонат натрия (92 мг, 0,62 ммоля) и смесь дегазировали азотом, затем добавляли аддукт Pd(dppf)Cl₂⋅DCM (24 мг, 0,029 ммоля) и воду (0,6 мл). Реакционную смесь перемешивали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали кремовое твердое вещество, рацемическое соединение очищали с помощью хиральной НЖХ (30% EtOH:70% CO₂, с использованием колонки IC Chiral Pak, 25 см) и получали 10 мг (6%) искомого соединения в виде желтого масла. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,33 (d, J 1,3 Гц, 2Н), 7,43 (d, J 7,1 Гц, 1Н), 7,39 (d, J 10,8 Гц, 1H), 7,32-7,28 (m, 1Н), 7,22 (d, J 8,1 Гц, 1Н), 7,17-7,09 (m, 1Н), 6,86 (dd, J 7,7, 1,4 Гц, 1H), 6,62 (t, J 73,1 Гц, 1Н), 5,12 (dd, J 7,8, 5,8 Гц, 1Н), 4,56 (s, 2Н), 4,13 (d, J 11,2 Гц, 4Н), 3,92 (dd, J 10,9, 2,1 Гц, 4Н), 3,33 (dd, J 13,8, 7,9 Гц, 1Н), 2,48 (dd, J 13,7, 5,7 Гц, 1Н), 1,82 (s, 3H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,36 мин, 554,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 144

(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-7-[2-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]-нон-9-ил)пиримидин-5-ил]-6-фтор-3-метил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение, 48 мг (30%), выделяли в виде белого твердого вещества с помощью хиральной НЖХ (30% EtOH:70% CO₂, с использованием колонки IC Chiral Pak, 25 см) из смеси эпимеров, разделенных в примере 143. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,34 (d, J 1,4 Гц, 2Н), 7,55 (d, J 7,2 Гц, 1H), 7,36 (d, J 10,9 Гц, 1Н), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,21-7,16 (m, 2Н), 7,15-7,11 (m, 1Н), 6,65 (dd, J 74,7, 72,7 Гц, 1H), 4,87 (dd, J 8,4, 4,1 Гц, 1Н), 4,57 (s, 2Н), 4,13 (d, J 11,2 Гц, 4Н), 3,93 (dd, J 10,9, 2,1 Гц, 4Н), 3,28 (dd, J 13,7, 8,5 Гц, 1Н), 2,65 (dd, J 13,8, 4,1 Гц, 1Н), 1,81 (s, 3H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,36 мин, 554,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 145

(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-7-[2-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-6-фтор-3-метил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Соединение примера 20 (130 мг, 0,29 ммоля, 1,0 экв.), промежуточный продукт 62 (98 мг, 0,29 ммоля, 1,0 экв.) и карбонат натрия (92 мг, 0,620 ммоля) перемешивали в 1,4-диоксане (2 мл), смесь дегазировали азотом в течение 10 мин, затем добавляли аддукт Pd(dppf)Cl₂⋅DCM (24 мг, 10 мол. %), а также воду (0,6 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали с помощью EtOAc (3×5 мл) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0-10% МеОН в DCM, затем с помощью препаративной ВЭЖХ и получали 62 мг рацемического соединения. Разделение эпимеров с помощью хиральной НЖХ (30% МеОН : 70% CO₂, с использованием колонки IC Chiral Pak, 25 см) давало 93 мг (64%) искомого соединения в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,37 (s, 2Н), 7,56 (d, J 6,6 Гц, 1Н), 7,35 (d, J 10,6 Гц, 1Н), 7,28-7,22 (m, 2Н), 7,19-7,10 (m, 2Н), 6,66 (t, J 73,7 Гц, 1Н), 5,00-4,77 (m, 1H), 4,39 (s, 4Н), 3,28 (dd, J 13,3, 8,6 Гц, 1H), 3,05 (s, 4Н), 2,67 (d, J 11,7 Гц, 1H), 1,83 (s, 3H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,34 мин, 560,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 146

(1R,3S)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-7-[2-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-6-фтор-3-метил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение, 17 мг (12%), выделяли в виде желтого твердого вещества с помощью хиральной НЖХ (30% МеОН: 70% СО₂, с использованием колонки IC Chiral Pak, 25 см) из смеси эпимеров, разделенных в примере 145. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,37 (d, J 1,2 Гц, 2Н), 7,42 (dd, J 14,5, 9,0 Гц, 2Н), 7,33-7,28 (m, 1Н), 7,22 (d, J 8,1 Гц, 1Н), 7,13 (t, J 7,5 Гц, 1H), 6,86 (dd, J 7,7, 1,3 Гц, 1H), 6,63 (t, J 73,4 Гц, 1Н), 5,13 (dd, J 7,7, 5,8 Гц, 1H), 4,40 (s, 4Н), 3,33 (dd, J 13,8, 7,9 Гц, 1H), 3,12-2,92 (m, 4Н), 2,50 (dd, J 13,8, 5,6 Гц, 1H), 1,83 (s, 3H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,34 мин, 560,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 147

(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-{2-[(3S или R)-3-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]пиримидин-5-ил}-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Соединение примера 16 (235 мг, 0,42 ммоля), промежуточный продукт 53 (372 мг, 0,67 ммоля) и 2 М водный раствор карбоната натрия (0,63 мл) перемешивали в 1,4-диоксане (4 мл) и дегазировали азотом. Добавляли аддукт Pd(dppf)Cl₂⋅DCM (34 мг, 0,04 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и добавляли 1М раствор TBAF (2,52 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (20 мл) и промывали водой (20 мл) и рассолом (30 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали черное смолообразное вещество. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 50-100% EtOAc в гептане, затем 0-15% МеОН в EtOAc) и получали почти белое твердое вещество. Его дополнительно очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (MeCN + 0,1% DEA, с использованием колонки Chiralcel OD-H, 25 см), затем путем растирания с DCM и получали 8 мг (4%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,79 (d, J 1,4 Гц, 2Н), 7,70 (d, J 7,1 Гц, 1Н), 7,45 (d, J 10,9 Гц, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,24 (d, J 1,7 Гц, 1Н), 7,18 (q, J 7,8 Гц, 2Н), 6,67 (dd, J 74,8, 72,6 Гц, 1H), 5,45 (dd, J 7,2, 3,0 Гц, 1Н), 4,96-4,82 (m, 2Н), 4,27-4,17 (m, 3H), 3,99 (d, J 9,0 Гц, 1Н), 3,67-3,56 (m, 1Н), 2,64 (dt, J 12,6, 8,8 Гц, 1H), 2,44 (dt, J 14,1, 3,5 Гц, 1H), 2,26 (dt, J 12,4, 5,2 Гц, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,23 мин, 499,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 148

(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-{2-[(3R или S)-3-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]пиримидин-5-ил}-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение, 31 мг (14%), выделяли в виде почти белого твердого вещества с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (MeCN + 0,1% DEA, с использованием колонки Chiralcel OD-H, 25 см) из смеси эпимеров, разделенных в примере 146. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,79 (d, J 1,3 Гц, 2Н), 7,71 (d, J 6,9 Гц, 1Н), 7,46 (d, J 10,7 Гц, 1Н), 7,32-7,27 (m, 2Н), 7,22-7,14 (m, 2Н), 6,68 (dd, J 74,8, 72,6 Гц, 1Н), 5,47 (d, J 4,4 Гц, 1Н), 4,90 (dd, J 8,4, 3,8 Гц, 1H), 4,28-4,16 (m, 3H), 3,99 (d, J 9,0 Гц, 1Н), 3,68-3,55 (m, 1Н), 2,64 (dt, J 12,6, 8,8 Гц, 1Н), 2,45 (dt, J 14,1, 3,3 Гц, 1Н), 2,26 (dt, J 12,5, 5,1 Гц, 1Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,23 мин, 499,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 149

(R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-7-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-дейтерио-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

К раствору соединения примера 41 (0,11 г, 0,23 ммоля) в МеОН (1 мл) добавляли бородейтерид натрия (0,012 г, 0,25 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между EtOAc (10 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл) Органические вещества отделяли, промывали водой (5 мл), рассолом (5 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, 0-10% МеОН в EtOAc) и выделяли искомое соединение в виде белого твердого вещества (0,048 г, 43%). 'Н ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,20 (s, 1Н), 7,98 (m, 3Н), 7,86 (m, 2Н), 7,74 (m, 1Н), 7,64 (m, 1Н), 7,39 (s, 1Н), 7,30 (m, 3Н), 7,12 (m, 1Н), 6,94 (dd, J 7,7 Гц, J 1,4 Гц, 1Н), 5,48 (s, 1Н), 4,82 (dd, J 8,6 Гц, J 3,8 Гц, 1Н), 3,47 (dd, J 13,7 Гц, J 8,6 Гц, 1Н), 3,32 (s, 1Н), 2,10 (dd, J 13,7 Гц, J 3,9 Гц, 1Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,81 мин, 472,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 150

(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-[4-(S-метилсульфонимидоил)фенил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из соединения примера 16 (210 мг, 0,43 ммоля), промежуточного продукта 75 (171 мг, 0,52 ммоля, чистота 85%) по методике А (128 мг, 60%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,06 (d, J 8,3 Гц, 2Н), 7,71 (d, J 7,1 Гц, 1Н), 7,57 (d, J 7,3 Гц, 2Н), 7,44 (d, J 10,8 Гц, 1Н), 7,30 (t, J 7,8 Гц, 2Н), 7,17 (d, J 7,6 Гц, 2Н), 6,67 (dd, J 74,9, 72,5 Гц, 1Н), 5,48 (d, J 4,9 Гц, 1Н), 4,89 (dd, J 8,4, 3,6 Гц, 1H), 3,62 (dt, J 14,9, 7,9 Гц, 1Н), 3,14 (s, 3H), 2,46 (d, J 14,1 Гц, 1Н).). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,73 мин, 488,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 151

(1R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-6-фтор-3-метил-7-[4-(8-метилсульфонимидоил)фенил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из соединения примера 20 (420 мг, 0,98 ммоля) и промежуточного продукта 75 (390 мг, 1,18 ммоля) по методике А (457 мг, 92%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,06 (d, J 8,3 Гц, 2Н), 7,69 (d, J 7,1 Гц, 1Н), 7,55 (dd, J 13,2, 7,1 Гц, 2Н), 7,42 (d, J 10,1 Гц, 1H), 7,32-7,27 (m, 1Н), 7,17-7,13 (m, 1H), 6,84-6,42 (m, 1H), 4,89 (dd, J 8,4, 3,8 Гц, 1H), 3,29 (dd, J 13,8, 8,5 Гц, 1Н), 3,13 (s, 3H), 2,68 (dd, J 13,8, 3,8 Гц, 1H), 1,81 (s, 3H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,88 мин, 502,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 152

(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-[2-(1-имино-1-оксидо-1-лямбда~4~,4-тиазинан-4-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из соединения примера 16 (100 мг, 0,22 ммоля), промежуточного продукта 79 (97 мг, 0,25 ммоля) по методике А (28 мг, 25%). ¹Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ част./млн 8,46 (d, J 1,3 Гц, 2Н), 7,84 (d, J 7,3 Гц, 1H), 7,44 (d, J 11,0 Гц, 1Н), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,25 (d, J 8,0 Гц, 1H), 7,19-6,82 (m, 3H), 5,29 (dd, J 7,2, 3,6 Гц, 1Н), 4,56 (d, J 14,8 Гц, 2Н), 4,22-4,06 (m, 2Н), 3,66-3,55 (m, 1Н), 3,17 (d, J 3,9 Гц, 4H), 2,24 (dt, J 13,8, 4,0 Гц, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,77 мин, 545,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕРЫ 153-154

Приведенные ниже соединения примеров получали по методике А из 5 указанных исходных веществ с использованием соответствующего сложного боронатного эфира или бороновой кислоты.

ПРИМЕРЫ 155-169

Приведенные ниже соединения примеров получали по методике А из указанных исходных веществ с использованием соответствующего имеющегося в продаже сложного боронатного эфира или бороновой кислоты.

ПРИМЕР 170

(1R,3R)-7-[2-(2-Аминопропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 137 (75 мг, 0,13 ммоля) в диоксане (1,5 мл) и 4 М раствора хлорида водорода в 1,4-диоксане (0,33 мл) по методике J (59 мг, 95%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,72 (d, J 1,4 Гц, 2Н), 7,65 (d, J 7,1 Гц, 1Н), 7,43 (d, J 10,9 Гц, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,23 (dd, J 7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,21-7,14 (m, 2H), 6,66 (dd, J 74,6, 72,8 Гц, 1H), 5,45 (dd, J 7,3, 3,2 Гц, 1H), 4,89 (dd, J 8,5, 4,0 Гц, 1H), 3,65-3,55 (m, 1H), 2,42 (dt, J 14,1, 3,6 Гц, 1H), 1,57 (s, 6H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,25 мин, 470,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 171

(1R,5S,6R)-3-(5-{(1R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}пиримидин-2-ил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 98 (100 мг, 0,18 ммоля) в диоксане (2 мл) и 1М раствора гидроксида калия в воде (0,187 мл) по методике I (97 мг, 95%). ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8,80 (d, J 1,2 Гц, 2Н), 8,22 (d, J 7,5 Гц, 1Н), 7,64 (d, J 11,7 Гц, 1H), 7,46-7,13 (m, 3H), 7,10 (t, J 7,2 Гц, 1H), 6,65 (d, J 6,4 Гц, 1H), 4,88 (dd, J 8,8, 3,5 Гц, 1H), 3,14 (dq, J 14,2, 8,8, 7,2 Гц, 1Н), 3,02-2,77 (m, 3H), 2,28 (tt, J 8,3, 4,1 Гц, 1H), 2,11-1,97 (m, 4H), 1,46 (s, 2H), 1,13 (s, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,23 мин, 521,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 172

(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-[2-(1-гидроксициклопропил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из соединения примера 16 (100 мг, 0,21 ммоля) в диоксане (4 мл), промежуточного продукта 103 (147 мг, 0,33 ммоля), 2М раствора карбоната натрия (310 мкл) и комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан (17 мг, 0,02 ммоля) с последующей обработкой 1М раствором N,N,N-трибутилбутан-1-аминийфторида (3 мл) по методике K (7,6 мг, 7%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ част./млн 8,68 (d, J 1,4 Гц, 2Н), 7,66 (d, J 7,1 Гц, 1H), 7,42 (d, J 10,9 Гц, 1Н), 7,29 (d, J 6,9 Гц, 1Н), 7,23 (dd, J 7,7, 1,6 Гц, 1H), 7,20-7,13 (m, 2Н), 6,67(dd, J 74,7, 72,7 Гц, 1Н), 5,43 (dd, J 7,2, 2,9 Гц, 1Н), 4,89 (dd, J 8,4, 3,8 Гц, 1Н), 4,27 (s, 1Н), 3,66-3,55 (m, 1Н), 3,33 (s, 1Н), 2,43 (dt, J 14,2, 3,4 Гц, 1Н), 1,50-1,40 (m, 4Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,30 мин, 469,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 173

(1S,3S)-1-[2-(Дифторметокси)-4,5-дифторфенил]-6-фтор-7-[2-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 121 (200 мг, 0,45 ммоля) в диоксане (4 мл), промежуточного продукта 138 (142,6 мг, 0,49 ммоля), 2М раствора карбоната натрия (668 мкл) и комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан (18,18 мг, 0,02 ммоля) по методике А. Рацемическую смесь разделяли с помощью хиральной НЖХ (90% гептана: 10% метанола, с использованием колонки ChiralPak AD) и получали искомое соединение в виде бежевого твердого вещества (65 мг, 27%). ¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,40 (d, J 1,3 Гц, 2Н), 7,92 (d, J 7,2 Гц, 1H), 7,42 (d, J 11,0 Гц, 1H), 7,27 (dd, J 10,9, 6,8 Гц, 1H), 7,08 (dd, J 11,2, 8,8 Гц, 1Н), 7,00 (t, J 73,3 Гц, 1Н), 5,25 (dd, J 7,1, 2,8 Гц, 1Н), 4,88-4,85 (m, 1Н), 4,09-3,97 (m, 4Н), 3,66-3,50 (m, 1Н), 2,23 (dt, J 14,0, 3,2 Гц, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,29 (s, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,47 мин, 534,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 174

(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)-4,5-дифторфенил]-6-фтор-7-[2-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 121 (200 мг, 0,45 ммоля) в диоксане (4 мл), промежуточного продукта 138 (142,6 мг, 0,49 ммоля), 2М раствора карбоната натрия (668 мкл) и комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан (18,18 мг, 0,02 ммоля) по методике А. Рацемическую смесь разделяли с помощью хиральной НЖХ (90% гептана: 10% метанола, с использованием колонки ChiralPak AD) и получали искомое соединение в виде бежевого твердого вещества (67 мг, 28%). ¹H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,41 (d, J 1,3 Гц, 2Н), 7,92 (d, J 7,2 Гц, 1Н), 7,43 (d, J 11,0 Гц, 1Н), 7,28 (dd, J 10,9, 6,8 Гц, 1Н), 7,08 (dd, J 11,2, 8,8 Гц, 1H), 7,01 (t, J 73,3 Гц, 1H), 5,25 (dd, J 7,1, 2,8 Гц, 1Н), 4,89-4,86 (m, 1H), 4,09-3,99 (m, 4H), 3,63-3,53 (m, 1H), 2,24 (dt, J 14,0, 3,2 Гц, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,30 (s, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,46 мин, 534,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 175

(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)-5-фторфенил]-6-фтор-7-[2-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 115 (180 мг, 0,42 ммоля) в диоксане (4 мл), промежуточного продукта 138 (133,7 мг, 0,46 ммоля), 2М раствора карбоната натрия (626 мкл) и комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан (17,05 мг, 0,02 ммоля) по методике А. Рацемическую смесь разделяли с помощью хиральной НЖХ (65% CO₂:35% метанола, с использованием колонки Chiralpak IC) и получали искомое соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (25 мг, 12%). ¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,38 (d, J 1,2 Гц, 2Н), 7,89 (d, J 7,2 Гц, 1Н), 7,42 (d, J 11,0 Гц, 1H), 7,28 (dd, J 9,0, 4,6 Гц, 1H), 7,04 (td, J 8,9, 8,4, 3,1 Гц, 1H), 6,95 (t, J 73,8 Гц, 1H), 6,89 (dd, J 9,2, 3,1 Гц, 1H), 5,26 (dd, J 7,2, 3,0 Гц, 1H), 4,91-4,87 (m, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,09-3,97 (m, 4H), 3,64 - 3,52 (m, 1H), 2,25 (dt, J 14,0, 3,4 Гц, 1H), 1,53 (s, 3H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,25 мин, 516,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 176

(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)-4-фторфенил]-6-фтор-7-[2-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 109 (165 мг, 0,38 ммоля) в диоксане (4 мл), промежуточного продукта 138 (122,56 мг, 0,42 ммоля), 2М раствора карбоната натрия (574,01 мкл) и комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан (15,63 мг, 0,02 ммоля) по методике А. Рацемическую смесь разделяли с помощью хиральной НЖХ (65% CO₂:35% метанола, с использованием колонки Chiralpak IC) и получали искомое соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (60 мг, 30%). ¹Н ЯМР (500 МГц, метанолов) δ 8,38 (d, J 1,1 Гц, 2Н), 7,87 (d, J 7,2 Гц, 1Н), 7,42 (d, J 11,0 Гц, 1Н), 7,21-6,86 (m, 4Н), 5,26 (dd, J 7,2, 3,3 Гц, 1H), 4,85-4,83 (m, 2Н), 4,59 (s, 1H), 4,10-3,94 (m, 4Н), 3,66-3,51 (m, 1Н), 2,21 (dt, J 13,9, 3,7 Гц, 1H), 1,53 (s, 3H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,26 мин, 516,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 177

(1S,3S)-1-[2-(Дифторметокси)-4-фторфенил]-6-фтор-7-[2-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 109 (165 мг, 0,38 ммоля) в диоксане (4 мл), промежуточного продукта 138 (122,56 мг, 0,42 ммоля), 2М раствора карбоната натрия (574,01 мкл) и комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан (15,63 мг, 0,02 ммоля) по методике А. Рацемическую смесь разделяли с помощью хиральной НЖХ (65% CO₂:35% метанола, с использованием колонки Chiralpak IC) и получали искомое соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (63 мг, 31%). ¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,40 (d, J 1,0 Гц, 2Н), 7,89 (d, J 7,2 Гц, 1Н), 7,46 (d, J 11,0 Гц, 1H), 7,24-6,86 (m, 4H), 5,28 (dd, J 7,2, 3,3 Гц, 1H), 4,86-4,84 (m, 2H), 4,60 (s, 1H), 4,10-3,97 (m, 4H), 3,68-3,53 (m, 1H), 2,23 (dt, J 13,9, 3,7 Гц, 1H), 1,55 (s, 3H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,26 мин, 516,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 178

(1S,3S)-1-[2-(Дифторметокси)-5-фторфенил]-6-фтор-7-[2-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 115 (180 мг, 0,42 ммоля) в диоксане (4 мл), промежуточного продукта 138 (133,7 мг, 0,46 ммоля), 2М раствора карбоната натрия (626 мкл) и комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан (17,05 мг, 0,02 ммоля) по методике А. Рацемическую смесь разделяли с помощью хиральной НЖХ (65% CO₂:35% метанола, с использованием колонки Chiralpak IC) и получали искомое соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (21 мг, 10%). ¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,44-8,33 (m, 2Н), 7,89 (d, J 7,2 Гц, 1Н), 7,43 (d, J 11,0 Гц, 1H), 7,28 (dd, J 9,0, 4,6 Гц, 1H), 7,04 (td, J 8,9, 8,4, 3,1 Гц, 1H), 6,95 (t, J 73,8 Гц, 1H), 6,89 (dd, J 9,2, 3,1 Гц, 1H), 5,26 (dd, J 7,2, 3,0 Гц, 1H), 4,90-4,87 (m, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,08-3,96 (m, 4H), 3,59 (dt, J 14,2, 8,1 Гц, 1H), 2,25 (dt, J 14,0, 3,4 Гц, 1H), 1,53 (s, 3H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,25 мин, 516,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 179

(1R,3S)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-{2-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]пиримидин-5-ил}-3-метил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из соединения примера 20 (200 мг, 0,47 ммоля), промежуточного продукта 140 (178 мг, 0,52 ммоля), 2М раствора карбоната натрия (0,70 мл), диоксана (4 мл), аддукта дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфиноферроцен]палладия с дихлорметаном (38 мг, 0,05 ммоля) по методике А. Затем проводили хиральную препаративную ВЭЖХ (85% CO₂:15% метанола, с использованием колонки Chiralpak IC) и получали искомое соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (28,0 мг, 21%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,19 (s, 2Н), 7,36-7,27 (m, 2Н), 7,25-7,16 (m, 2Н), 7,12 (t, J 7,4 Гц, 1Н), 6,86 (d, J 7,4 Гц, 1Н), 6,63 (t, J 73,4 Гц, 1H), 5,38 (s, 1Н), 5,11 (t, J 6,6 Гц, 1Н), 4,40 (t, J 9,3 Гц, 2Н), 4,08 (dd, J 18,2, 10,1 Гц, 2Н), 3,32 (dd, J 13,7, 7,9 Гц, 1Н), 3,03 (s, 1H), 2,50 (dd, J 13,7, 5,5 Гц, 1Н), 1,81 (s, 3H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,40 мин, 566,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 180

(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-[2-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-3-метил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из соединения примера 20 (200 мг, 0,47 ммоля), промежуточного продукта 138 (158 мг, 0,53 ммоля), 2М раствора карбоната натрия (0,70 мл), диоксана (4 мл), аддукта дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфиноферроцен]палладия с дихлорметаном (38 мг, 0,05 ммоля) по методике А. Затем проводили хиральную препаративную ВЭЖХ (85% CO₂:15% метанола, с использованием колонки Chiralpak IC) и получали искомое соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (20,0 мг, 13%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,24 (s, 2Н), 7,47 (d, J 7,2 Гц, 1Н), 7,28 (dd, J 5,6, 2,8 Гц, 2Н), 7,21-7,16 (m, 2Н), 7,13 (t, J 7,4 Гц, 1Н), 6,65 (dd, J 74,5, 72,8 Гц, 1H), 4,86 (dd, J 8,4, 4,0 Гц, 1Н), 4,12-4,05 (m, 2Н), 4,05-3,94 (m, 2Н), 3,31-3,24 (m, 1Н), 3,09 (d, J 23,8 Гц, 2Н), 2,64 (dd, J 13,8, 4,0 Гц, 1Н), 1,78 (s, 3H), 1,61 (s, 3H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,27 мин, 512,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 181

(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-7-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]пиримидин-5-ил}-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

К раствору соединения примера 134 (87 мг, 0,16 ммоля) в DMF (2 мл) добавляли N,N-диэтилэтанамин (105 мкл, 0,75 ммоля) и перемешивали в течение 5 мин, добавляли метансульфонилметансульфонат (142 мг, 0,82 ммоля) и нагревали при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, затем охлаждали в бане со льдом, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (25 мл), DCM (25 мл) и смесью IP А/хлороформ состава 1:1 (2×25 мл). Органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (3 мг, 3%). ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ част./млн 8,99 (s, 2Н), 8,26 (s, 1Н), 7,79-7,71 (m, 1H), 7,66 (dd, J 9,5, 1,8 Гц, 1H), 7,55-7,20 (m, 3H), 7,17-7,09 (m, 1H), 6,91 (dd, J 7,7, 1,5 Гц, 1H), 5,51 (d, J 5,0 Гц, 1H), 5,19-5,09 (m, 1H), 4,78 (dd, J 8,5, 3,8 Гц, 1H), 3,70-3,59 (m, 2H), 3,53-3,41 (m, 1H), 3,00 (ddt, J 11,3, 7,1, 3,6 Гц, 1H), 2,94-2,84 (m, 5H), 2,15-2,03 (m, 3H), 1,81 (qd, J 12,7, 4,2 Гц, 2H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,30 мин, 556,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 182

(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-{2-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]пиримидин-5-ил}-3-метил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из соединения примера 20 (200 мг, 0,47 ммоля), промежуточного продукта 140 (178 мг, 0,52 ммоля), 2М раствора карбоната натрия (0,70 мл), диоксана (4 мл), аддукта дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфиноферроцен]палладия с дихлорметаном (38 мг, 0,05 ммоля) по методике А. Затем проводили хиральную препаративную ВЭЖХ (85% CO₂:15% метанола, с использованием колонки Chiralpak IC) и получали искомое соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (28,0 мг, 21%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,20 (s, 2Н), 7,47 (d, J 7,1 Гц, 1H), 7,30-7,26 (m, 1Н), 7,23-7,17 (m, 3H), 7,13 (t, J 7,5 Гц, 1H), 6,66 (dd, J 74,5, 72,7 Гц, 1Н), 5,58 (s, 1Н), 4,87 (dd, J 8,4, 4,1 Гц, 1H), 4,44 (d, J 10,2 Гц, 1H), 4,38 (d, J 10,0 Гц, 1H), 4,13-4,09 (m, 1Н), 4,04 (d, J 10,4 Гц, 1Н), 3,29 (dd, J 13,8, 8,5 Гц, 1H), 3,05 (s, 1H), 2,65 (dd, J 13,8, 4,1 Гц, 1Н), 1,79 (s, 3H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,41 мин, 566,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 183

(1R,3R)-7-[2-(3,3-Дифтор-1-гидроксициклобутил)пиримидин-5-ил]-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из соединения примера 16 (120 мг, 0,25 ммоля), промежуточного продукта 143 (104 мг, 0,27 ммоля), 2М раствора карбоната натрия (0,37 мл, 0,741 ммоля), диоксана (6 мл), комплекса Pd(dppf)Cl₂ с дихлорметаном (20,0 мг, 0,025 ммоля) с последующей обработкой 1 М раствором тетрабутилфторида аммония в THF (0,741 мл, 0,741 ммоля) по методике K; искомое соединение получали в виде белого твердого вещества (8 мг, 6%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,81 (d, J 1,4 Гц, 2Н), 7,70 (d, J 7,1 Гц, 1Н), 7,45 (d, J 11,0 Гц, 1Н), 7,33-7,27 (m, 1Н), 7,24 (dd, J 7,9, 1,8 Гц, 1H), 7,21-7,14 (m, 2Н), 6,67 (dd, J 74,8, 72,6 Гц, 1H), 5,43 (dd, J 6,9, 3,5 Гц, 1H), 4,95 (s, 1Н), 4,89 (dd, J 8,5, 3,8 Гц, 1Н), 3,69-3,53 (m, 1H), 3,40 (td, J 14,4, 11,3 Гц, 2Н), 3,13-2,92 (m, 3H), 2,43 (dt, J 14,2, 3,4 Гц, 1Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,41 мин, 519,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 184

1-(5-{(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-6-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}пиримидин-2-ил)-3-метилциклобутан-1,3-диол

Искомое соединение получали из соединения примера 16 (263 мг, 0,64 ммоля), 1,4-диоксана (8 мл), промежуточного продукта 165 (368 мг, 0,7 ммоля), 2М раствора K₂CO₃ в воде (950 мкл) и PdCl₂⋅dppf (53 мг, 0,06 ммоля) с последующей обработкой 1М раствором TBAF в THF (5,09 мл) по методике K (7,1 мг, 2,1%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,21 мин, 513,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 185

1-(5-{(1R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-6-фтор-3-гидрокси-3-метил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}пиримидин-2-ил)-3-метилциклобутан-1,3-диол

Промежуточный продукт 144 (0,48 г, 0,76 ммоля) в атмосфере N₂ растворяли в безводном THF (10 мл) и обрабатывали 1М раствором TBAF в THF (1,51 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч и разбавляли с помощью EtOAc (30 мл), промывали водой (3×25 мл), рассолом (25 мл) и пропускали через устройство для разделения гидрофобных фаз Biotage, 50 мл. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии (С18, 0-25% MeCN в H₂O с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) и получали искомое соединение в виде желтого кристаллического твердого вещества (0,315 г, 80%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,30 мин, 527,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 186 - МЕТОДИКА Q

(1R,3R)-7-Бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-3-(пиридин-3-илметокси)-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин

Гидрид натрия, 60% дисперсия в минеральном масле (77,44 мг, 1,936 ммоля), при -78°С добавляли к раствору соединения примера 16 (А, 400 мг, 0,9681 ммоля) в THF (10 мл). Добавляли 3-(бромметил)пиридингидробромид (302,9 мг, 1,162 ммоля) и реакционной смеси в течение 18 ч давали нагреться до КТ. Реакционную смесь обрабатывали водой (10 мл) и подвергали распределению с помощью DCM (20 мл), органические вещества отделяли и сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, 0-100% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (171 мг, 35%). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 8,49 (m, 2Н), 8,39 (d, J 6,9 Гц, 1Н), 7,78 (d, J 10,0 Гц, 1Н), 7,69 (dt, J 7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,33 (m, 3Н), 7,25 (m, 1Н), 7,11 (m, 1Н), 6,80 (dd, J 7,7 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 5,02 (m, 1Н), 4,79 (m, 3Н), 4,79 (dd, J 8,7 Гц, 3,1 Гц, 1Н), 3,47 (m, 1Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,55 мин, 504,0/506,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 187

7-Бром-1-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1,2-дигидро-3H-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-он

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 148 (31,1 г, 62,2 ммоля), диоксана (200 мл) и воды (200 мл) по методике М (28,3 г, 91%). ¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8,38 (s, 1Н), 7,73 (m, 1Н), 7,56 (dd, J 9,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,44 (m, 1Н), 7,28 (d, J 8,7 Гц, 1Н), 7,20 (t, J 73,7, Гц, 1Н), 7,09 (s, 1H), 5,11 (dd, J 7,0, 1,9 Гц, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,81 (dd, J 18,2, 2,1 Гц, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,49 мин, 427,0/429,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕРЫ 188 и 189

(1S)-7-Бром-1-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1,2-дигидро-3H-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-он и (1R)-7-бром-1-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1,2-дигидро-3H-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-он

Искомые соединения выделяли путем очистки соединения примера 187 при условиях проведения ЖХ с использованием колонки Lux-Cell-4 (76×265 мм×мм, скорость потока: 200 мл/мин, 30°С, 100% МеОН, инжектировали 27 мл раствора при концентрации, равной 10 г/л). Энантиомер, элюировавшийся первым (ВУ 10 мин), собирали и фракции выпаривали и получали (энантиомер 1) (соединение примера 188). ¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,38 (d, J 0,9 Гц, 1Н), 7,73 (dd, J 9,8 Гц, 0,6 Гц, 1Н), 7,56 (dd, J 9,8 Гц, 1,9 Гц, 1Н), 7,47 (dd, J 8,8 Гц, 2,6 Гц, 1Н), 7,28 (d, J 8,7 Гц, 1Н), 7,20 (t, J 73,5 Гц), 5,10 (dd, J 7,1 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 4,33 (d, J 4,2 Гц, 0 Н), 3,57 (dd, J 18,2 Гц, 7,2 Гц, 1Н), 2,81 (dd, J 18,2 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 1,04 (d, J 6,1 Гц, 2Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,49 мин, 427,0/429,0 (M+H)⁺. Энантиомер, элюировавшийся вторым (ВУ 14 мин), собирали и фракции выпаривали и получали (энантиомер 2) (соединение примера 189). ¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,38 (d, J 0,9 Гц, 1Н), 7,73 (dd, J 9,8 Гц, 0,6 Гц, 1Н), 7,56 (dd, J 9,8 Гц, 1,9 Гц, 1Н), 7,47 (dd, J 8,8 Гц, 2,6 Гц, 1Н), 7,28 (d, J 8,7 Гц, 1Н), 7,20 (t, J 73,5 Гц), 5,10 (dd, J 7,1 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 4,33 (d, J 4,2 Гц, 0Н), 3,57 (dd, J 18,2 Гц, 7,2 Гц, 1Н), 2,81 (dd, J 18,2 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 1,04 (d, J 6,1 Гц, 2Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,49 мин, 427,0/429,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 190

(1R,3R)-7-Бром-1-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из соединения примера 189 (200 мг, 0,47 ммоля), 1М раствора три-втор-бутилборогидрида лития в THF (0,51 мл) и THF (10 мл) по методике В (118 мг, 59%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,46 мин, 429,0/431,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 191

(1S,3S)-7-Бром-1-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из соединения примера 188 (250 мг, 0,58 ммоля), 1М раствора три-втор-бутилборогидрида лития в THF (0,51 мл) и THF (10 мл) по методике В (142 мг, 56,54%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,46 мин, 429,0/431,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕРЫ 192-196

Приведенные ниже соединения примеров синтезировали по методике Q из указанных исходных веществ и с использованием соответствующего имеющегося в продаже алкилбромида.

ПРИМЕР 197

({(1R,3R)-7-Бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}окси)уксусная кислота

К раствору соединения примера 196 (30 мг, 0,06 ммоля) в THF (1 мл) добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (120 мкл, 0,24 ммоля) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток разбавляли водой (5 мл), подкисляли путем добавления 2М водного раствора хлористоводородной кислоты и экстрагировали с помощью DCM (2×5 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде почти белого порошкообразного вещества (26 мг, 90%). ¹Н ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ 7,86 (d, J 6,5 Гц, 1H), 7,71 (d, J 8,5 Гц, 1Н), 7,32 (ddd, J 8,5, 7,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,24-7,17 (m, 3H), 6,70 (dd, J 74,5, 73,0 Гц, 1H), 5,37 (dd, J 7,0, 2,0 Гц, 1Н), 4,85 (dd, J 8,5, 3,0 Гц, 1H), 4,53 (d, J 17,0 Гц, 1H), 4,36 (d, J 17,0 Гц, 1H), 3,62-3,52 (m, 1H), 2,53 (dt, J 14,5, 2,5 Гц, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,27 мин, 471,0/473,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕРЫ 198-200

Приведенные ниже соединения примеров получали из указанных исходных веществ с использованием соответствующего имеющегося в продаже сложного боронатного эфира или бороновой кислоты по методике А.

ПРИМЕР 201

(8-анти)-3-(5-{(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-6-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}пиримидин-2-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновая кислота

Искомое соединение получали из соединения примера 169 (102 мг, 0,18 ммоля), 1,4-Диоксан (1 мл) и 1М раствора гидроксида калия в воде (0,26 мл) по методике I (82 мг, 78%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,13 мин, 566,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 202

(8-анти)-3-(5-{(1R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}пиримидин-2-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат калия

Искомое соединение получали из соединения примера 198 (42 мг, 0,08 ммоля), 1,4-диоксана (2 мл), 1М раствора гидроксида калия (0,08 мл) по методике I (38 мг, 78%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,25 мин, 550,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 203

Метил-(8-анти)-3-(5-{(1R,3R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}пиримидин-2-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 166 (341 мг, 0,78 ммоля), 1,4-диоксана (3 мл), 2{2-[(1R,5S,8R)-8-(метоксикарбонил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]пиримидин-5-ил}бороновой кислоты (341 мг, 1,17 ммоля), 2М раствора карбоната натрия в воде (1,17 мл), комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан (128 мг, 0,16 ммоля) по методике А (70 мг, 17%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,71 мин, 580,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 204

Калиевая соль (8-анти)-3-(5-{(1R,3R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}пиримидин-2-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали из соединения примера 203 (85 мг, 0,14 ммоля), THF (1 мл), 1М раствора гидроксида калия в воде (0,18 мл) по методике I (66 мг, 74%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,25 мин, 580,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕРЫ 205 и 206

(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)-4,5-дифторфенил]-6-фтор-7-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол и (1S,3S)-1-[2-(дифторметокси)-4,5-дифторфенил]-6-фтор-7-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Соединение примера 199 (123 мг, 0,24 ммоля) дополнительно очищали с помощью хиральной НЖХ (25% метанола: 75% CO₂, с использованием колонки Chiralpak IC, 25 см) и получали соединение примера 205 в виде почти белого твердого вещества (42 мг, 27%). ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8,92 (d, J 1,4 Гц, 2Н), 8,29 (d, J 7,4 Гц, 1H), 7,71 (d, J 11,6 Гц, 1H), 7,49 (dd, Jl 1,2, 6,8 Гц, 1H), 7,26 (t, J 73,5 Гц, 1H), 6,97 (dd, J 11,3, 9,0 Гц, 1H), 5,60 (d, J 5,4 Гц, 1H), 5,15 (s, 1H), 5,12-5,04 (m, 1H), 4,71 (dd, J 8,5, 3,1 Гц, 1H), 3,47-3,38 (m, 1H), 2,05 (dt, J 13,7, 3,1 Гц, 1H), 1,51 (s, 6H). Методика НЖХ (25% метанола: 75% CO₂, с использованием колонки Chiralpak IC, 25 см). ЖХМС (ЭР+) ВУ 4,33 мин, 507,0 (M+H)⁺. Путем очистки с помощью хиральной НЖХ также получали соединение примера 206 в виде светло-коричневого твердого вещества (34 мг, 22%). ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8,92 (d, J 1,3 Гц, 2Н), 8,29 (d, J 7,4 Гц, 1Н), 7,71 (d, J 11,6 Гц, 1Н), 7,53-7,45 (m, 1H), 7,26 (t, J 73,5 Гц, 1H), 6,97 (dd, J 11,3, 9,0 Гц, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 5,08 (dd, J 6,8, 2,2 Гц, 1H), 4,71 (dd, J 8,5, 2,9 Гц, 1H), 3,46-3,40 (m, 1H), 2,05 (dt, J 13,7, 3,0 Гц, 1H), 1,51 (s, 6H). Методика НЖХ (25% метанола: 75% CO₂, с использованием колонки Chiralpak IC, 25 см). ЖХМС (ЭР+) ВУ 8,28 мин, 507,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕРЫ 207 и 208

(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)-6-фторфенил]-6-фтор-7-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол и (1S,3S)-1-[2-(дифторметокси)-6-фторфенил]-6-фтор-7-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Соединение примера 161 (119 мг, 0,24 ммоля) дополнительно очищали с помощью хиральной НЖХ (85% CO₂:15% метанола + 0,1% DEA, с использованием колонки Chiralpak IC) и получали соединение примера 207 в виде почти белого твердого вещества (35 мг, 21%) и соединение примера 208 в виде почти белого твердого вещества (30 мг, 18%). Методика НЖХ (85% CO₂:15% метанола + 0,1% DEA, с использованием колонки Chiralpak IC). ЖХМС (ЭР+) ВУ 21,00 мин, 489,0 (M+H)⁺и ЖХМС (ЭР+) ВУ 27,09 мин, 489,0 (M+H)⁺соответственно.

ПРИМЕРЫ 209 и 210

Изомер А: (1R,3R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-[2-(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента-[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол, изомер В: (1R,3R)-1-[2-(дифторметокси)-фенил]-6-фтор-7-[2-(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

При перемешивании к раствору промежуточного продукта 157 (43 мг, 0,09 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) при КТ добавляли 1,4 М раствор метилмагнийбромида в смеси толуол/THF (0,21 мл, 0,30 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. К смеси при КТ добавляли дополнительное количество 1,4 М раствора метилмагнийбромида в смеси толуол/THF (0,21 мл, 0,30 ммоля) и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония (0,5 мл) и подвергали распределению между EtOAc (10 мл) и водой (5 мл). Водный слой повторно экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл). Объединенный органический слой промывали водой (10 мл), рассолом (10 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали соединение примера 209 в виде почти белого твердого вещества (9 мг, 20%) соединение примера 210 в виде почти белого твердого вещества (41 мг, 30%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,28 мин, 525,0 (M+H)⁺и ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,37 мин, 525,0 (M+H)⁺соответственно.

ПРИМЕР 211

Изомер В: транс-1-(5-{(1R,3R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}пиримидин-2-ил)-4-метилциклогексан-1,4-диол

Искомое соединение получали из соединения примера 16 120 мг, 0,25 ммоля), промежуточного продукта 175 (132 мг, 0,30 ммоля), 2 М раствора карбоната натрия в воде (0,37 мл, 0,74 ммоля), 1,4-диоксана (2 мл), аддукта дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия с дихлорметаном (20 мг, 0,025 ммоля) по методике А. ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,29 мин, 541,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 212

Изомер А: цис-1-(5-{(1R,3R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}пиримидин-2-ил)-4-метилциклогексан-1,4-диол

Искомое соединение получали из соединения примера 16 120 мг, 0,25 ммоля), промежуточного продукта 174 (132 мг, 0,30 ммоля), 2 М раствора карбоната натрия в воде (0,37 мл, 0,74 ммоля), 1,4-диоксана (2 мл), аддукта дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия с дихлорметаном (20 мг, 0,025 ммоля) по методике А (41 мг, 30%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,24 мин, 541,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕРЫ 213 и 214

(1R)-7-Бром-1-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-1,2-дигидро-3H-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-он и (1S)-7-бром-1-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-1,2-дигидро-3H-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-он

Искомые соединения выделяли путем очистки промежуточного продукта 135 при условиях проведения НЖХ с использованием колонки Chiralpak AD (50×216 мм×мм, скорость потока: 360 мл/мин, 40°С, CO₂/2-PrOH 75/25, инжектировали 15 мл раствора при концентрации, равной 11,22 г/л).

Энантиомер, элюировавшийся первым (ВУ 2,43 мин), собирали и фракции выпаривали и получали энантиомер 1 (16,26 г, 48,3%, соединение примера 213). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,63 (d, J 6,8 Гц, 1Н), 7,88 (dd, J 9,8, 0,3 Гц, 1Н), 7,46 (dd, J 8,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,28 (d, J 8,8 Гц, 1Н), 7,20 (t, J 73,7 Гц, 1Н), 7,08-7,12 (m, 1Н), 5,08 (dd, J 7,1, 2,1 Гц, 1Н), 3,57 (dd, J 18,2, 7,2 Гц, 1Н), 2,78 (dd, J 18,2, 2,2 Гц, 1Н). Энантиомер, элюировавшийся вторым (ВУ 4,23 мин), собирали и фракции выпаривали и получали энантиомер 2 (15,61 г, 46,4%, соединение примера 214). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,63 (d, 1Н, J 6,8 Гц), 7,88 (d, 1Н, J 9,9 Гц), 7,46 (dd, 1Н, J 8,8, 2,6 Гц), 7,28 (d, 1Н, J 8,8 Гц), 7,20 (t, 1Н, J 73,5 Гц), 7,08-7,13 (m, 1Н), 5,08 (dd, 1Н, J 7,0, 2,1 Гц), 3,57 (dd, 1Н, J 18,2, 7,2 Гц), 2,78 (dd, 1Н, J 18,1, 2,2 Гц).

ПРИМЕР 215

цис-1-(5-{(1R,3R)-1-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}пиримидин-2-ил)-3-метилциклобутан-1,3-диол

Искомое соединение получали из соединения примера 190 и промежуточного продукта 165 по методике K. ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,19 мин, 529,1 (M+H)⁺

ПРИМЕР 216

цис-1-(5-{(1R,3R)-1-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}пиримидин-2-ил)-3-метилциклобутан-1,3-диол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 167 и промежуточного продукта 165 по методике K. ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,23 мин, 547,2 (M+H)⁺

ПРИМЕР 217 - МЕТОДИКА R

(1R,3R)-1-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-7-[4-(метилсульфонил)фенил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

В сосуде для микроволновой печи (20 мл) соединение примера 190 (150 мг, 0,349 ммоля), карбонат натрия (151 мг, 1,40 ммоля), 4-(метилсульфонил)фенилбороновую кислоту (143 мг, 0,698 ммоля) и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)дихлорида с дихлорметаном (57 мг, 70 мкмолей) смешивали с DME (12 мл) и водой (3 мл). После нагревания при 100°С в течение 10 мин и охлаждения до КТ добавляли воду и водную фазу экстрагировали с помощью DCM (3×). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, 0-90% EtOH в DCM) и дополнительно очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ (ОФ -обращенная фаза) (методика 2b). и получали искомое соединение (93 мг, 53%). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ част./млн 8,30 (dd, J 1,6 Гц, 0,9 Гц, 1Н), 7,99 (m, 2Н), 7,88 (m, 2Н), 7,74 (m, 1Н), 7,66 (dd, J 9,5 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 7,40 (t, J 74 Гц, 1Н), 7,38 (m, 1Н), 7,30 (m, 1Н), 6,97 (d, J 2,6 Гц, 1Н), 5,57 (d, J 5,3 Гц, 1Н), 5,12 (m, 1H), 4,80 (dd, J 8,6 Гц, 3,1 Гц, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,24 (3H), 2,11 (dt, J 13,9 Гц, 2,9 Гц, 1Н). ЖХМС [методика 1b] (ЭР+) ВУ 1,40 мин, 505,1 (M+H)⁺.

ПРИМЕРЫ 218-227

Приведенные ниже соединения примеров синтезировали по методике R из указанных исходных веществ и с использованием соответствующего сложного боронатного эфира или бороновой кислоты.

ПРИМЕР 228 - МЕТОДИКА S

(1R,3R)-1-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-7-(6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

В сосуде для микроволновой печи (20 мл) соединение примера 190 (50 мг, 116 мкмолей) растворяли в 1,4-диоксане и раствор продували аргоном. Затем добавляли карбонат натрия (25 мг, 233 мкмоля), 2-метокси-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (36 мг, 140 мкмолей) и воду (1 мл). Эту смесь повторно продували аргоном, затем добавляли комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (11 мг, 12 мкмолей) и три-трет-бутилфосфонийтетрафторборат (1 мг, 3,5 мкмоля). После нагревания в микроволновой печи при 100°С в течение 15 мин и последующего охлаждения до КТ добавляли небольшое количество карбоната натрия, бороновой кислоты, катализатора и бората для завершения реакции, проводимой путем нагревания в микроволновой печи при 100°С в течение 15 мин. После охлаждения до КТ рассолом и EtOAc добавляли и после разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ (методика 2d) и получали искомое соединение (20 мг, 36%). ЖХМС [методика 1b] (ЭР+) ВУ 1,51 мин, 472,2 (M+H)⁺.

ПРИМЕРЫ 229-233

Приведенные ниже соединения примеров синтезировали по методике S из указанных исходных веществ и с использованием соответствующего сложного боронатного эфира или бороновой кислоты.

ПРИМЕР 234

(1R,3R)-1-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-[4-(8-метилсульфонимидоил)фенил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 167 (665 мг, 1,49 ммоля) и промежуточного продукта 75 по методике R (274 мг, 35%). ЖХМС [методика 1b] (ЭР+) ВУ 1,32 мин, 522,1 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 235

5-{(1R,3R)-1-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}пиридин-2(1Н)-онгидрохлорид

Искомое соединение получали из 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ола (252 мг, 1,14 ммоля) и промежуточного продукта 167 (255 мг, 0,57 ммоля) по методике R, но без проведения стадии очистки с использованием силикагеля и с использованием HCl вместо ТФК на стадии очистки с помощью ВЭЖХ; получали гидрохлорид искомого соединения. ЖХМС [методика 1b] (ЭР+) ВУ 1,20 мин, 462,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 236

5-((1R,3R)-1-(5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)пиридин-2(1Н)-онгидрохлорид

Искомое соединение получали в соответствии с методикой, аналогичной описанной для синтеза соединения примера 235 из соединения примера 190. ЖХМС [методика 1b] (ЭР+) ВУ 1,16 мин, 444,1 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 237

(1R,3R)-7-(6-(трет-Бутокси)пиридин-3-ил)-1-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали из 2-(трет-бутокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (194 мг, 0,698 ммоля) и соединения примера 190 (150 мг, 0,349 ммоля), но без проведения стадии очистки с использованием силикагеля и без использования ТФК на стадии очистки с помощью ВЭЖХ; получали гидрохлорид искомого соединения. ЖХМС [методика 1b] (ЭР+) ВУ 1,72 мин, 500,1 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 238

(1R,3R)-1-(5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил)-6-фтор-7-(6-(8-метилсульфонимидоил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

В атмосфере аргона 5-бром-2-(S-метил-N-(2,2,2-трифторацетил)-сульфонилимидоил)пиридин (200 мг, 0,604 ммоля), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (184 мг, 0,725 ммоля) и ацетат калия смешивали с сухим диоксаном. Затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладия(II)дихлорида дихлорметаном (13 мг, 18 мкмолей) и смесь перемешивали при 100°С в течение 100 мин. Для завершения реакции добавляли такие же количества катализатора и карбоната калия, как указанные выше, и перемешивание продолжали при 100°С в течение еще 60 мин. После охлаждения добавляли промежуточный продукт 167 (200 мг, 0,446 ммоля), карбонат натрия (95 мг, 0,894 ммоля), воду (2,5 мл), Pd₂(dba)₃ (12 мг, 13 мкмолей) и три-трет-бутилфосфинийтетрафторборат (13 мг, 45 мкмолей). После перемешивания при 90°С в течение 30 мин нагревание прекращали и добавляли рассол и EtOAc. После разделения фаз водный слой дважды экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки с помощью хроматографии (SiO₂, 0-10% МеОН в DCM) и последующей второй очистки с помощью ОФ-ВЭЖХ (методика 2с) после лиофилизации получали искомое соединение (72 мг, 31%). ЖХМС [методика 1b] (ЭР+) ВУ 1,28 мин, 523,1 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 239

(1R,3R)-1-(5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил)-7-(6-(8-метилсульфонимидоил)-пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомое соединение получали аналогично получению соединения примера 238 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 190 (205 мг, 477 мкмолей) (85 мг, 35%). ЖХМС [методика 1b] (ЭР+) ВУ 1,21 мин, 505,2 (M+H)⁺.

ПРИМЕРЫ 240 и 241

(1R,3R)-1-(5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил)-7-(4-((S)-S-метилсульфонимидоил)фенил)-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол и (1R,3R)-1-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-7-(4-((R)-8-метилсульфонимидоил)фенил)-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомые соединения выделяли путем хирального разделения соединения примера 218 (312 мг) при условиях проведения ВЭЖХ с использованием колонки Chiralcell OJ-H (30×250 мм×мм, 5 мкм, скорость потока: 30 мл/мин, температура окружающей среды, смесь гептан : EtOH : МеОН состава 5:1:1, предварительно кондиционировали диэтиламином). Энантиомер, элюировавшийся первым (ВУ 14,9 мин), собирали, фракции выпаривали и остаток лиофилизировали из смеси MeCN/вода и получали 158 мг соединения примера 240. ЖХМС [методика 1b] (ЭР+) ВУ 1,26 мин, 504,1 (M+H)⁺. Хиральная хроматография (Chiralcell OJ-H 4,6×250 мм×мм, скорость потока: 1 мл/мин, 30°С, смесь гептан : EtOH : МеОН состава 5:1:1 + 0,1% диэтиламина) ВУ 9,24 мин. Энантиомер, элюировавшийся вторым (ВУ 18,2 мин), собирали, фракции выпаривали и лиофилизировали из смеси MeCN/вода и получали 145 мг соединения примера 241. ЖХМС [методика 1b] (ЭР+) ВУ 1,25 мин, 504,1 (M+H)⁺. Хиральная хроматография (Chiralcell OJ-H 4,6×250 мм×мм, скорость потока: 1 мл/мин, 30°С, смесь гептан : EtOH : МеОН состава 5:1:1 + 0,1% диэтиламина) ВУ 11,03 мин.

ПРИМЕРЫ 242 и 243

(1R,3R)-1-(5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил)-6-фтор-7-(4-((S)-S-метилсульфонимидоил)фенил)-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол и (1R,3R)-1-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-6-фтор-7-(4-((R)-S-метилсульфонимидоил)фенил)-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомые соединения выделяли путем хирального разделения соединения примера 234 (260 мг) при условиях проведения ВЭЖХ с использованием колонки Chiralpak IC (30×250 мм×мм, 5 мкм, скорость потока: 30 мл/мин, температура окружающей среды, смесь гептан : EtOH : МеОН состава 1:1:1 + 0,05% диэтиламина). Энантиомер, элюировавшийся первым (ВУ 13,3 мин), собирали, фракции выпаривали и остаток лиофилизировали из смеси MeCN/вода и получали 90 мг соединения примера 242. ЖХМС [методика 1b] (ЭР+) ВУ 1,31 мин, 522,1 (M+H)⁺. Хиральная хроматография (Chiralpak IC 4,6×250 мм×мм, скорость потока: 1 мл/мин, 30°С, смесь EtOH : МеОН состава 1:1 + 0,1% диэтиламин) ВУ 7,27 мин. Энантиомер, элюировавшийся вторым (ВУ 17,3 мин), собирали, фракции выпаривали и лиофилизировали из смеси MeCN/вода и получали 98 мг соединения примера 243. ЖХМС [методика 1b] (ЭР+) ВУ 1,31 мин, 522,1 (M+H)⁺. Хиральная хроматография (Chiralpak IC 4,6×250 мм×мм, скорость потока: 1 мл/мин, 30°С, смесь EtOH : MeOH состава 1:1 + 0,1% диэтиламин) ВУ 8,09 мин.

ПРИМЕР 244

Этил-({(1R,3R)-1-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-7-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}окси)ацетат

Стадия 1: Синтез этил-2-(((1R,3R)-7-бром-1-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)окси)ацетата

Соединение примера 190 (100 мг, 0,233 ммоля) растворяли в THF (7 мл). Раствор охлаждали до 0°С и при перемешивании добавляли гидрид натрия (21 мг, 0,51 ммоля; 60% в масле). После перемешивания в течение 15 мин добавляли этилбромацетат (159 мг, 0,93 ммоля), растворенный в THF (0,2 мл). Баню со льдом удаляли и перемешивание продолжали при КТ в течение 1 ч. Для завершения реакции смесь повторно охлаждали до 0°С и добавляли дополнительное количество гидрида натрия (21 мг, 0,51 ммоля; 60% в масле) и этилбромацетата (159 мг, 0,93 ммоля). Эту процедуру повторяли еще два раза до практически полного израсходования исходного вещества. Добавляли воду и водную фазу трижды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью MeCN и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомого соединения (70 мг, 58%). ЖХМС [методика 1b] (ЭР+) ВУ 1,84 мин, 515,1 (M+H)⁺.

Стадия 2: Синтез этил-2-(((1R,3R)-1-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-7-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)окси)ацетата

Искомое соединение получали из продукта, полученного на стадии 1 (68 мг), по методике R (41 мг, 54%). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ част./млн 9,04 (s, 2Н), 8,44 (m, 1Н), 7,80 (m, 1Н), 7,73 (m, 1Н), 7,40 (m, 1Н), 7,39 (t, 74 Гц, 1Н) 7,31 (m, 1Н), 6,95 (d, J 2,6 Гц, 1Н), 5,09 (s, 1Н), 5,05 (dd, J 7,1 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 4,83 (dd, J 8,6 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 4,47 (d, J 16,3 Гц, 1Н), 4,39 (d, J 16,3 Гц, 1Н), 4,10 (q, J 7,1 Гц, 2Н), 3,49 (m, 1Н), 2,30 (m, 1Н), 1,51 (s, 6 Н), 1,16 (t, J 7,1 Гц, 3Н); ЖХМС [методика 1b] (ЭР+) ВУ 1,68 мин, 573,2 (M+H)⁺.

ПРИМЕРЫ 245 и 246

(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-3-метил-7-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол и (1R,3S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3-метил-7-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомые соединения получали путем проведения препаративной ВЭЖХ соединения примера 154. Соединение примера 245: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,63 (d, J 6,8 Гц, 1Н), 7,88 (d, J 9,9 Гц, 1Н), 7,46 (dd, J 8,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,28 (d, J 8,8 Гц, 1Н), 7,20 (t, J 73,5 Гц, 1Н), 7,08-7,13 (m, 1Н), 5,08 (dd, J 7,0, 2,1 Гц, 1Н), 3,57 (dd, J 18,2, 7,2 Гц, 1Н), 2,78 (dd, J 18,1, 2,2 Гц, 1Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,32 мин, 494,0 (M+H)⁺. Соединение примера 246: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,63 (d, J 6,8 Гц, 1Н), 7,88 (d, J 9,9 Гц, 1Н), 7,46 (dd, J 8,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,28 (d, J 8,8 Гц, 1Н), 7,20 (t, J 73,5 Гц, 1Н), 7,08-7,13 (m, 1Н), 5,08 (dd, J 7,0, 2,1 Гц, 1Н), 3,57 (dd, J 18,2, 7,2 Гц, 1Н), 2,78 (dd, J 18,1, 2,2 Гц, 1Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,35 мин, 494,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕРЫ 247-254

Приведенные ниже соединения примеров получали по методике А из указанных исходных веществ с использованием соответствующего сложного боронатного эфира или бороновой кислоты

ПРИМЕРЫ 255 и 256

(1R,3R)-1-(3-Хлорфенил)-6-фтор-7-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол и (1S,3S)-1-(3-хлорфенил)-6-фтор-7-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Искомые соединения получали из соединения примера 160 с помощью хиральной НЖХ (92% CO₂:8% метанола + 1% DEA, с использованием колонки ChiralCel OJ-H); соединение примера 255 получали в виде почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8,90 (d, J 1,3 Гц, 2Н), 8,30 (d, J 7,5 Гц, 1H), 7,66 (d, J 11,6 Гц, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,26 (dt, J 7,1, 2,1 Гц, 1H), 5,64 (d, J 4,9 Гц, 1H), 5,15-5,06 (m, 2H), 4,49 (dd, J 8,5, 3,1 Гц, 1H), 3,49-3,41 (m, 1H), 2,14 (dt, J 13,8, 2,9 Гц, 1H), 1,52 (s, 6H). Методика (92% CO₂:8% метанола + 1% DEA, с использованием колонки ChiralCel OJ-H) ЖХМС (ЭР+) ВУ 5,75 мин, 439,0 (M+H)⁺. Соединение примера 256 получали в виде почти белого твердого вещества по такой же методике НЖХ. ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8,90 (d, J 1,3 Гц, 2Н), 8,30 (d, J 7,5 Гц, 1Н), 7,66 (d, J 11,6 Гц, 1Н), 7,44 (s, 1H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,26 (dt, J 7,1, 2,0 Гц, 1H), 5,64 (d, J 5,1 Гц, 1H), 5,15-5,08 (m, 2H), 4,49 (dd, J 8,5, 3,1 Гц, 1H), 3,50-3,39 (m, 1H), 2,14 (dt, J 13,8, 2,9 Гц, 1H), 1,52 (s, 6H). Методика: (92% CO₂:8% метанола + 0,1% DEA, с использованием колонки ChiralCel OJ-H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 12,76 мин, 439,0 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 257

трет-Бутил-2-(((1R,3R)-1-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-7-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)окси)ацетат

Искомое соединение (23 мг, 52%) получали из промежуточного продукта 176 по методике R без проведения стадии очистки с использованием силикагеля. ЖХМС [методика 1b] (ЭР+) ВУ 1,80 мин, 601,2 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 258

2-(((1R,3R)-1-(5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил)-7-(4-(метилсульфонил)-фенил)-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота

Соединение примера 224 (25 мг, 40 мкмолей) растворяли в DCM (2,5 мл). Затем при перемешивании медленно добавляли 80% раствор ТФК в воде (0,4 мл). Через 1 ч и через 2 ч дополнительно добавляли 80% раствор ТФК в воде (0,2 мл) и реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и после нейтрализации насыщенным раствором гидрокарбоната натрия концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (методика 2f). Чистые фракции объединяли и лиофилизировали и получали 19 мг (83%) искомого соединения. ЖХМС [методика 1b] (ЭР+) ВУ 1,47 мин, 563,1 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 259

2-(((1R,3R)-1-(5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил)-7-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота

Искомое соединение (8,4 мг; 93%) получали из соединения примера 257 (10 мг, 17 мкмолей) по аналогии с получением соединения примера 254. ЖХМС [методика 1b] (ЭР+) ВУ 1,46 мин, 545,2 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 260 - МЕТОДИКА Т

5-((1R,3R)-1-(5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-3-метилпиридин-2(1Н)-он

Йодид натрия (18 мг, 117 мкмолей) и этилэфират трифторида бора (17 мг, 117 мкмолей) при перемешивании при КТ добавляли к раствору соединения примера 229 (27 мг, 58 мкмоля) в MeCN (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество йодида натрия (18 мг, 117 мкмолей) и этилэфирата трифторида бора (17 мг, 117 мкмолей) и смесь перемешивали в течение еще 2 ч. Добавляли EtOAc и насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и после разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, 0-20% MeOH/DCM), затем проводили вторую очистку с помощью ОФ-ВЭЖХ (методика 2f) и после лиофилизации получали искомое соединение (11 мг, 40%). ЖХМС [методика 1b] (ЭР+) ВУ 1,24 мин, 458,2 (M+H)⁺.

ПРИМЕРЫ 261-262

Приведенные ниже соединения примеров получали с использованием методики Т из указанных исходных веществ и с использованием соответствующего метоксипиридина.

ПРИМЕРЫ 263-265

Приведенные ниже соединения примеров получали с использованием методики R из указанных исходных веществ и с использованием соответствующего сложного боронатного эфира или бороновой кислоты.

ПРИМЕРЫ 265 и 266

(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-7-{2-[(1s,5s)-3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил]пиримидин-5-ил}-3-метил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол и (1R,3S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-7-{2-[(1s,5s)-3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил]пиримидин-5-ил}-3-метил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

Соединения примеров 265 и 266 получали из соединения примера 15 (257 мг, 0,63 ммоля), промежуточного продукта 71 (211 мг, 0,63 ммоля), 1,4-диоксана (10 мл), 2 М раствора карбоната натрия (2 мл) и комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)дихлорида с дихлорметаном (26 мг, 0,032 ммоля) по методике А. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, 0-40% МеОН в EtOAc) и лиофилизировали из смеси ацетонитрил/вода и получали смесь соединений примеров 265 и 266. Соединения примеров 265 и 266 разделяли путем очистки с помощью хиральной НЖХ (25% метанола: 75% CO₂, с использованием колонки Chiralpak IA).

Затем соединение примера 265 дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, 0-50% МеОН в EtOAc) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (46 мг, 14%). δ Н (300 МГц, DMSO-d₆) 8,61 (s, 2Н), 8,01 (dd, 1Н, J 1,7, 1,0 Гц), 7,66 (dd, 1Н, J 9,5, 0,9 Гц), 7,53 (dd, 1Н, J 9,5, 1,8 Гц), 7,36 (t, 1Н, J 74,1 Гц), 7,28-7,34 (m, 1Н), 7,23-7,28 (m, 1Н), 7,10-7,17 (m, 1Н), 6,97 (dd, 1Н, J 7,8, 1,6 Гц), 5,26 (s, 1Н), 4,79 (dd, 1Н, J 8,4, 4,4 Гц), 4,46 (br s, 2Н), 4,02 (br s, 2 H), 3,98 (br s, 2 H), 3,74 (d, 2 H, J 2,4 Гц), 3,70 (d, 2 H, J 2,4 Гц), 3,14 (dd, 1H, J 13,3, 8,5 Гц), 2,36 (dd, 1H, J 13,4, 4,3 Гц), 1,55 (s, 3H). ЖХМС (ЭР+) 536 (M+H)⁺, ВУ 1,84 мин.

Затем соединение примера 266 дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, 0-50% МеОН в EtOAc) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (9 мг, 3%). δ Н (300 МГц, DMSO-d₆) 8,62 (s, 2Н), 8,01 (dd, 1Н, J 1,6, 1,0 Гц), 7,68 (dd, 1Н, J 9,5, 0,9 Гц), 7,52-7,57 (m, 1Н), 7,29-7,34 (m, 1Н), 7,32 (t, 1Н, J 74,3 Гц), 7,23-7,28 (m, 1Н), 7,11 (td, 1Н, J 7,6, 1,3 Гц), 6,63 (dd, 1Н, J 7,6, 1,4 Гц), 5,21 (s, 1Н), 4,97-5,03 (m, 1Н), 4,45 (br s, 2Н), 4,02 (br s, 2 H), 3,98 (br s, 2 H), 3,73 (d, 2 H, J 2,0 Гц), 3,70 (d, 2 H, J 2,2 Гц), 3,10 (dd, 1H, J 13,5, 8,3 Гц), 2,27-2,34 (m, 1H), 1,51 (s, 3H). ЖХМС (ЭР+) 536 (M+H)⁺, ВУ 1,85 мин.

ПРИМЕР 267

7-Бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3-метил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}ацетамид

При перемешивании к раствору соединения примера 15 (99,5 мг, 0,24 ммоля) в ацетонитриле (4 мл) добавляли серную кислоту (68,5 мкл, 1,22 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 50 мин и затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (25 мл), подщелачивали 10% раствором NaOH и экстрагировали с помощью DCM (4×25 мл), объединенные органические вещества пропускали через устройство для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, 20-100% EtOAc в гексане, затем 0-100% МеОН в EtOAc) и вещество сушили вымораживанием из смеси ацетонитрил/вода и получали искомое соединение (52,4 мг, 48%) в виде бежевого твердого вещества. δ Н (300 МГц, DMSO-d₆) 8,11 (s, 1Н), 8,04 (dd, 1Н, J 1,8, 0,7 Гц), 7,52-7,58 (m, 1Н), 7,23-7,36 (m, 2Н), 7,31 (t, 1Н, J 74,1 Гц), 7,11-7,19 (m, 1Н), 6,66 (dd, 1Н, J 7,6, 1,5 Гц), 4,97 (dd, 1Н, J 8,8, 4,4 Гц), 3,45 (dd, 1Н, J 13,4, 9,0 Гц), 2,23 (dd, 1Н, J 13,6, 4,8 Гц), 1,78 (s, 3Н), 1,51 (s, 3Н). Отнесение сигналов ЯМР проводили для главного диастереоизомера. Вещество представляло собой смесь двух диастереоизомеров (11:9). ЖХМС (ЭР+) 450/452 (M+H)⁺, ВУ 2,10 мин.

ПРИМЕР 268

1-[2-(Дифторметокси)фенил]-3-метил-7-[4-(метилсульфонил)фенил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}ацетамид

Искомое соединение получали из соединения примера 267 (48 мг, 0,11 ммоля), 4-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты (30 мг, 0,15 ммоля), 1,4-диоксана (5 мл), 2 М водного раствора карбоната натрия (1 мл) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)дихлорида (4 мг, 0,006 ммоля) по методике А (19,6 мг, 35%). Соединение примера 267 представляло собой смесь диастереоизомеров состава 73:27. δ Н (300 МГц, DMSO-d₆) 8,20 (s, 1Н), 8,06 (s, 1Н), 7,96-7,99 (m, 2Н), 7,83 (d, 1Н, J 8,5 Гц), 7,69-7,74 (m, 1Н), 7,64 (dd, 1Н, J 9,4, 1,7 Гц), 7,36 (t, 1Н, J 74,0 Гц), 7,30-7,35 (m, 1Н), 7,27 (s, 1Н), 7,11-7,14 (m, 1Н), 7,03 (dd, 1Н, J 7,7, 1,5 Гц), 4,92 (dd, 1Н, J 8,3, 5,8 Гц), 3,23 (s, 3Н), 3,10 (dd, 1Н, J 13,1, 8,5 Гц), 2,82 (dd, 1Н, J 13,1, 5,8 Гц), 1,75 (s, 3Н), 1,59 (s, 3Н). Отнесение сигналов ЯМР проводили для главного диастереоизомера. ЖХМС (ЭР+) 526 (M+H)⁺, ВУ 1,91 и 1,95 мин.

ПРИМЕР 269

(1R,3S или R)-7-Бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3-этинил-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол

При перемешивании к раствору соединения примера 2 (1 г, 2,43 ммоля) и LiCl (210 мг, 4,954 ммоля) в 2-метилтетрагидрофуране (5 мл) добавляли этилмагнийбромид (0,5 М раствор в THF) (10,5 мл, 5 ммолей) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором NaHCO₃ (100 мл) и подвергали распределению с помощью EtOAc (100 мл), слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2×100 мл), объединенные органические вещества сушили над MgSO₄ и фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, 50-100% EtOAc/гексан) и получали искомое соединение (686 мг, 64%). ЖХМС (ЭР+) 437,0/439,0 (M+H)⁺, ВУ 1,46 мин

ПРИМЕРЫ 270 и 271

(1R)-7-{2-[(1S,4S)-2,5-Диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]пиримидин-5-ил}-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3-метил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ол и (1R)-7-{2-[(1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]пиримидин-5-ил}-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3-метокси-3-метил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин

Промежуточный продукт 184 (465 мг, 0,77 ммоля) растворяли в 4 М растворе хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (11 мл) и метаноле (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в воде (10 мл) и подщелачивали 10% раствором NaOH (5 мл) и эту смесь экстрагировали с помощью EtOAc (4×25 мл), объединенные органические вещества промывали рассолом (50 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, 0% NH₃/0% МеОН/100% DCM - 2,5% NH₃/22,5% МеОН/75% DCM) и вещество сушили вымораживанием из смеси ацетонитрил/вода и получали смесь соединения примера 270 и соединения примера 271. Это вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали оба искомых соединения, соединение примера 270 (54 мг, 14%) в виде почти белого твердого вещества и соединение примера 271 (19 мг, 5%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Соединение примера 270 представляло собой смесь диастереоизомеров состава 14:11. δ Н (300 МГц, DMSO-d₆) 8,51 (s, 2Н), 7,95 (s, 1Н), 7,64 (dd, 1Н, J 3,6, 0,8 Гц), 7,52 (dd, 1Н, J 4,3, 1,8 Гц), 7,37 (t, 1Н, J 74,1 Гц), 7,24-7,34 (m, 2Н), 7,12 (dd, 1Н, J 7,1, 1,3 Гц), 6,98 (dd, 1Н, J 7,7, 1,5 Гц), 5,29 (s, 1Н), 4,78 (dd, J 8,4, 4,3 Гц), 4,75 (s, 1Н), 3,62-3,67 (m, 1Н), 3,42-3,44 (m, 1Н), 3,05-3,18 (m, 2Н), 2,86-2,93 (m, 1H), 2,71-2,79 (m, 1H), 2,26-2,40 (m, 1H), 1,72-1,79 (m, 1H), 1,62-1,68 (m, 1H), 1,54 (s, 3H). Отнесение сигналов ЯМР проводили для главного диастереоизомера. Вещество представляло собой смесь двух диастереоизомеров (14:11). ЖХМС (ЭР+) 505 (M+H)⁺, ВУ 1,54 и 1,59 мин.

Соединение примера 271: δ H (300 МГц, DMSO-d₆) 8,53 и 8,51 (s, 2Н, диастереоизомерный), 8,06 и 7,95 (s, 1Н, диастереоизомерный), 7,69 (d, 1Н, J 9,5 Гц), 7,51-7,58 (m, 1Н), 7,24-7,36 (2Н, ш), 7,34 (t, 1Н, J 74,1 Гц), 7,09-7,16 (m, 1Н), 6,80 (dd, J 7,8, 1,5 Гц) и 6,66 (dd, J 8,1, 1,5 Гц) (dd, 1Н, диастереоизомерный), 4,99 (dd, J 8,4, 5,0 Гц) и 4,81 (dd, 1Н, J 8,7, 3,9 Гц) (dd, 1Н, диастереоизомерный), 4,74 (s, 1Н), 3,64 (s, 1Н), 3,45-3,48 и 3,42-3,44 (m, 1Н, диастереоизомерный), 3,22 (dd, 1Н, J 14,1, 8,4 Гц), 3,11 и 3,09 (s, 3Н, диастереоизомерный), 2,86-2,92 и 2,71-2,78 (m, 2Н, диастереоизомерный), 2,71-2,78 (m, 1Н), 2,40 (dd, J 14,0, 4,0 Гц) и 2,26 (dd, J 14,0, 5,4 Гц) (dd, 1Н, диастереоизомерный), 1,72-1,78 (m, 1Н), 1,62-4,68 (m, 1Н), 1,57 и 1,54 (s, 3Н, диастереоизомерный). ЖХМС (ЭР+) 519 (M+H)⁺, ВУ 1,19 и 1,89 мин.

Claims

1. Соединение формулы (IIA) или его фармацевтически приемлемая соль:

в которой

R¹ обозначает арил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С₃-С₇)циклоалкилгетероарил-, (С₄-С₉)бициклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)-гетероциклоалкилгетероарил-, (С₄-С₉)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С₄-С₉)спирогетероциклоалкилгетероарил-, любая из этих групп необязательно может содержать один, два или три заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, галоген(С₁-С₆)алкил, цианогруппу, циано(С₁-С₆)алкил, нитро(С₁-С₆)-алкил, C₁-С₆-алкил, трифторметил, трифторэтил, С₂-С₆-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкилоксигруппу, C₁-С₆-алкилтиогруппу, С₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил (С₁-С₆)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино-(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкиламиногруппу, N-[(C₁-C₆)-алкил]-N-[гидрокси(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, (С₂-С₆)алкилкарбониламино(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[(С₁-С₆)-алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(С₁-С₆)алкилсульфонил] аминогруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[карбокси(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, карбокси(С₃-С₇)-циклоалкиламиногруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, формил, С₂-С₆-алкилкарбонил, (С₂-С₆)алкилкарбонилокси(С₁-С₆)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил, морфолинил(С₁-С₆)алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонилметилиденил, аминокарбонил, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфоксиминил, [(С₁-С₆)алкил][N-(С₁-С₆)-алкил]сульфоксиминил, гетероарил, дифторметил, С₁-С₆-алкилсульфинил и (С₃-С₇)-циклоалкилсульфонил;

R² обозначает водород, галоген, трифторметил или цианогруппу; или С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный С₂-С₆-алкоксикарбонилом;

Y обозначает арил или гетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей, выбранных из хлора, фтора, цианогруппы, метоксигруппы, метилсульфонила, трифторметоксигруппы и дифторметоксигруппы;

Z обозначает линейную или разветвленную С₁-С₄-алкиленовую цепь, необязательно замещенную заместителем, выбранным из галогена, гидроксигруппы, оксогруппы, С₁-С₆-алкоксигруппы, арила, -C(O)R^d, -CO₂R^d, -CONR^bR^c, -S(O)(N-R^d)R^a и -SO₂NR^bR^c;

R^5a обозначает водород, гидроксигруппу, галоген или трифторметил; или -NR^bR^o, -NR^cC(O)R^d, -S(O)₂R^a, -OR^a, -O(CO)-R^d - или C₁-С₆-алкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, трифторметил, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкоксигруппу, С₂-С₆-алкилкарбонил, С₂-С₆-алкилоксикарбонил, (гидрокси)С₁-С₆-алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, C₁-С₆-алкилсульфонил, (C₁-С₆)алкилсульфонил(С₁-С₆)алкил, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил, оксогруппу и карбоксигруппу; и

R^5b обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, цианогруппу, трифторметил; или C₁-С₆-алкил, который необязательно может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, трифторметил, С₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу, С₂-С₆-алкилкарбонил, С₂-С₆-алкилоксикарбонил, (гидрокси)С₁-С₆-алкил, (С₃-С₇)-циклоалкил, C₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил(С₁-С₆)алкил, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил, оксогруппу и карбоксигруппу;

или R^5a и R^5b, если они взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил, тиокарбонил или -C=N-OH;

R^a обозначает С₁-С₆-алкил, арил(С₁-С₆)алкил или гетероарил(С₁-С₆)алкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей, выбранных из C₁-С₆-алкоксигруппы, оксогруппы, цианогруппы и С₂-С₆-алкоксикарбонила;

R^b обозначает водород или С₁-С₆-алкил;

R^c обозначает водород, С₁-С₆-алкил или С₃-С₇-циклоалкил; и

R^d обозначает водород; или С₁-С₆-алкил, арил или гетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей, выбранных из галогена, С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-алкоксигруппы, оксогруппы, С₂-С₆-алкилкарбонилоксигруппы и ди(С₁-С₆)алкиламиногруппы.

2. Соединение по п. 1 формулы (IIB) или его фармацевтически приемлемая соль:

в которой

V обозначает C-R¹² или N;

R⁹ обозначает водород, галоген, цианогруппу, дифторметил, трифторметил, трифторэтил или аминогруппу; или галоген(С₁-С₆)алкил, циано(С₁-С₆)алкил, нитро(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкилоксигруппу, С₁-С₆-алкилтиогруппу, C₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил(С₁-С₆)-алкил, оксогруппу, амино-(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкиламиногруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[гидрокси(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, (С₂-С₆)алкилкарбониламино-(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, N-[(C₁-С₆)алкил]-N-[(C₁-С₆)алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(С₁-С₆)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[карбокси(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, карбокси(С₃-С₇)-циклоалкиламиногруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, формил, С₂-С₆-алкилкарбонил, (С₂-С₆)алкилкарбонилокси(С₁-С₆)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил, морфолинил(С₁-С₆)алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонилметилиденил, аминокарбонил, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфоксиминил или [(С₁-С₆)алкил][N-(С₁-С₆)-алкил]сульфоксиминил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)-циклоалкил(С₁-С₆)алкил, (С₄-С₇)циклоалкенил, (С₄-С₉)бициклоалкил, (С₄-С₉)-бициклоалкилен, (С₃-С₇)гетероциклоалкил, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₇)гетероциклоалкенил, (С₄-С₉)гетеробициклоалкил, (С₄-С₉)-спирогетероциклоалкил, C₁-С₆-алкилсульфинил, (С₃-С₇)циклоалкилсульфонил или гетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, С₁-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, С₁-С₆-алкоксигруппу, C₁-С₆-алкилсульфонил, С₁-С₆-алкилсульфоксиминил, С₁-С₆-алкилкарбонил, C₁-С₆-алкоксикарбонил, оксогруппу и карбоксигруппу;

R¹⁰ и R¹¹ независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, трифторметил или гидроксигруппу; или -NR^bR^c, -OR^a; С₁-С₆-алкил или С₁-С₆-алкилсульфонил;

R¹² обозначает водород, галоген или С₁-С₆-алкил; и

Z, Y, R², R^5a, R^5b, R^a, R^b, R^c и R^d являются такими, как определено в п. 1.

3. Соединение по п. 2 формулы (IIC), (IID), (IIE), (IIF), (IIG), (IIH), (IIJ), (IIK), (IIL) или (IIM) или его фармацевтически приемлемая соль:

Т обозначает -СН₂- или -СН₂СН₂;

U обозначает С(О) или S(O)₂;

-М- обозначает -СН₂-, -СН₂СН₂- или -CH₂-W-CH₂-;

Q обозначает C(R¹⁵)(R¹⁶);

R¹³ обозначает водород, галоген, цианогруппу, галоген(С₁-С₆)алкил, гидроксигруппу или (С₂-С₆)алкилкарбониламино(С₁-С₆)алкил;

R¹⁴ обозначает водород, C₁-С₆-алкил или С₂-С₆-алкилкарбонил;

R¹⁵ обозначает водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкилсульфонил, формил, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил, аминосульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфоксиминил, [(С₁-С₆)алкил][N-(С₁-С₆)алкил]сульфоксиминил, (С₁-С₆)алкилсульфониламинокарбонил, (С₂-С₆)-алкилкарбониламиносульфонил, (С₁-С₆)алкоксиаминокарбонил, тетразолил или гидроксиоксадиазолил;

R¹⁶ обозначает водород, галоген, C₁-С₆-алкил или С₃-С₇-циклоалкил;

Y, Z, R², R^5a и R^5b являются такими, как определено в п. 1; и

V, R¹⁰ и R¹¹ являются такими, как определено в п. 2.

4. Соединение по п. 1 формулы (IIN) или его фармацевтически приемлемая соль:

в которой

Z, Y, R², R^5a и R^5b являются такими, как определено в п. 1; и

R⁹, R¹⁰ и R¹¹ являются такими, как определено в п. 2.

5. Соединение по п. 1 формулы (IIP) или его фармацевтически приемлемая соль:

в которой

Z, Y, R², R^5a, и R^5b являются такими, как определено в п. 1;

R⁹ является таким, как определено в п. 2; и

W является таким, как определено в п. 3.

6. Соединение по любому из пп. 2, 4 и 5, в котором R⁹ обозначает хлор, тетрагидропиранил, гидроксиизопропил, гидроксиметил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, изопропил, гидроксициклобутил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанил, карбоксибицикло[3.1.0]гексенил, пиперазинил, гидроксиоксетанил, гидроксиазетидинил, (гидрокси)(метил)азетидинил, (гидрокси)(трифторметил)-азетидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)азетидинил, гидрокси-тетрагидрофуранил, гидрокситетрагидропиранил, (гидрокси)диоксидо-тетрагидротиопиранил), пиперидинил, (циано)(метил)пиперидинил, (гидрокси)(метил)пиперидинил, (карбокси)(метил)пиперидинил, ацетилпиперидинил, карбоксипиперазинилпиримидинил, трет-бутокси-карбонилпиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксотиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, оксодиазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанил, оксо-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-карбокси-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-(диметиламинокарбонил)-8-азабицикло[3.2.1]октанил, оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанил и 3,6-эпиминофуро[3.2-b]фуранил, дифторциклобутанил, дифторметил, трет-бутоксигруппу, аминоизопропил, гидроксициклопропил, (дифтор)(гидрокси)циклобутил, (метил)циклобутандиол, (гидрокси)(метил)циклогексил, (метил)циклогександиол, аминосульфонил, метилсульфинил, метилсульфоксиминил, циклопропилсульфонил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил или метилкарбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанил.

7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором Z обозначает метиленовую группу.

8. Соединение по п. 1, в котором Y обозначает необязательно замещенный арил.

9. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором Y обозначает необязательно замещенный арил или в котором Y обозначает (дифторметокси)фенил, (дифторметокси)(фтор)фенил, (хлор)(дифторметокси)фенил или (дифторметокси)(циано)фенил.

10. Соединение по п. 1, в котором R² обозначает водород или галоген.

11. Соединение по п. 1, в котором R^5a обозначает водород, гидроксигруппу, фтор, трифторметил, -N(CH₃)₂, -NH(CO)CH₃, -SO₂-CH₃, -CO₂-СН₃, метил или метоксигруппу.

12. Соединение по п. 1, в котором R^5b обозначает водород или метил.

13. Соединение формулы (IIA) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения и/или предупреждения болезни Крона или ревматоидного артрита.

14. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения формулы (IIA) по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемым носителем.

15. Применение соединения формулы (IIA) по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения болезни Крона или ревматоидного артрита.

16. Способ лечения и/или предупреждения болезни Крона или ревматоидного артрита, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (IIA) по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.