JP6445560B2 - Tnf活性のモジュレーターとしての縮合三環式イミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
(式中、
Yは、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも1つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Zは、ヘテロ原子、カルボニル、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)(N−Rd)、−NC(O)Rd、−N(CO)−ORd、−NS(O)2Rd、若しくは−N(Rd)、又は場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状C1〜4アルキレン鎖を表し、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−SF5、−NRbRc、−NRcCORd、−NRcCO2Rd、−NHCONRbRc、−NRcSO2Re、−N(SO2Re)2、−NHSO2NRbRc、−CORd、−CO2Rd、−CONRbRc、−CON(ORa)Rb、−SO2NRbRc、又は−S(O)(N−Rd)Ra;又はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、C3〜7シクロアルキル、(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル、C4〜9ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−アリール−、ヘテロアリール(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−、(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を独立に表し、それらの基のいずれも1つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
R3及びR4は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくは−ORa、又は1つ又は複数の置換基により場合によって置換されたC1〜6アルキルを独立に表し、
R5a及びR5bは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ;又は−NRbRc、−NRcC(O)Rd、−(CO)NRcRd、−NHS(O)2Re、−S−Ra、−(SO)−Ra、−S(O)2Ra、−S(O)(N−Rd)、−S(O)2(N−Rd)、−ORa、−C(O)−ORd、−O(CO)−Rd−;C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、ヘテロアリールを独立に表し、それらの基のいずれも1つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、或いはR5a及びR5bは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、カルボニル、チオカルボニル又は−C=N−OHを表し、R6は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ;又は−NRbRc、−NRcC(O)Rd、−(CO)NRcRd、−NHS(O)2Re、−S−Ra、−(SO)−Ra、−S(O)2Ra、−S(O)(N−Rd)、−S(O)2(N−Rd)、−ORa、−C(O)−ORd、又は−O(CO)−Rd−;C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、ヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも1つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、或いはR6及びYは、それらが結合している炭素と一緒になって、1つ又は複数の置換基により場合によって置換された、C3〜7シクロアルキル又はC3〜7ヘテロシクロアルキルを形成し、
Raは、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、それらの基のいずれも1つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Rb及びRcは、水素若しくはトリフルオロメチル、又はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを独立に表し、それらの基のいずれも1つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、或いは
Rb及びRcは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になったとき、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、オキサゾリジン−3−イル、イソオキサゾリジン−2−イル、チアゾリジン−3−イル、イソチアゾリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル、ホモモルホリン−4−イル、ホモピペラジン−1−イル、(イミノ)(オキソ)チアジナン−4−イル、(オキソ)チアジナン−4−イル又は(ジオキソ)チアジナン−4−イルを表し、それらの基のいずれも1つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Rdは、水素、又はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも1つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Reは、C1〜6アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも1つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。)
(式中、
アスタリスク(*)は、分子の残りの部分への結合部位を表し、
nは、ゼロ、1又は2であり、
Xは、酸素又は硫黄を表し、
Rfは、水素、C1〜6アルキル又は−CH2CH(OH)CH2OHを表し、
Rgは、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、−CH2CH2F、−CH2CHF2、−CH2CF3又は−CF2CF3を表し、
Rhは、水素、シアノ又は−CO2Rdを表し、Rdは、上で定義した通りであり、
Rjは、水素又はハロゲンを表す)。
(オキソ)−ピリジニル、(ジメチル)(オキソ)ピリジニル、アミノピリジニル、メチルアミノピリジニル、ジメチル−アミノピリジニル、メトキシエチルアミノピリジニル、N−(ヒドロキシエチル)−N−(メチル)アミノ−ピリジニル、メチルスルホニルアミノピリジニル、[ビス(メチルスルホニル)アミノ]ピリジニル、カルボキシピリジニル、キノリニル、ヒドロキシピリダジニル、ピリミジニル、イソプロピルピリミジニル、フルオロイソプロピル−ピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、メトキシピリミジニル、カルボキシシクロブチルオキシ−ピリミジニル、メチルチオピリミジニル、メチルスルホニルピリミジニル、オキソピリミジニル、アミノピリミジニル、ジメチルアミノピリミジニル、メトキシエチルアミノピリミジニル、N−(カルボキシエチル)−N−(メチル)アミノピリミジニル、カルボキシシクロペンチルアミノピリミジニル、カルボキシシクロプロピルメチルアミノピリミジニル、アセトキシイソプロピルピリミジニル、エトキシカルボニルエチルピリミジニル、ヒドロキシピラジニル、ヒドロキシイソプロピルピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、カルボキシ−シクロヘキシルピラゾリル、カルボキシシクロヘキシルピリジニル、フルオロメチルシクロプロピルピリミジニル、アセチルアミノメチルシクロプロピルピリミジニル、ヒドロキシメチルピリミジニル、ヒドロキシシクロブチルピリミジニル、カルボキシ−シクロペンチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキシルピリミジニル、(カルボキシ)(メチル)シクロヘキシル−ピリミジニル、(カルボキシ)(ヒドロキシ)シクロヘキシルピリミジニル、カルボキシメチルシクロヘキシル−ピリミジニル、
エトキシカルボニルシクロヘキシルピリミジニル、(メトキシカルボニル)(メチル)−シクロヘキシルピリミジニル、(エトキシカルボニル)(メチル)シクロヘキシルピリミジニル、カルボキシ−シクロヘキシルピラジニル、カルボキシシクロヘキシルメチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキセニル−ピリジニル、カルボキシシクロヘキセニルピリミジニル、エトキシカルボニルシクロヘキセニルピリミジニル、カルボキシビシクロ[3.1.0]ヘキサニルピリジニル、カルボキシビシクロ[3.1.0]ヘキセニルピリジニルカルボキシビシクロ[3.1.0]ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニルビシクロ[3.1.0]ヘキサニルピリミジニル、カルボキシビシクロ[4.1.0]ヘプタニル−ピリミジニル、カルボキシビシクロ[2.2.2]オクタニルピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、ヒドロキシピロリジニルピリジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、アセチルピペリジニルピリジニル、(カルボキシ)(メチル)ピペリジニルピリジニル、[(カルボキシ)(メチル)−ピペリジニル](フルオロ)ピリジニル、[(カルボキシ)(メチル)ピペリジニル](クロロ)ピリジニル、ピペラジニルピリジニル、(メチル)(ピペラジニル)ピリジニル、シアノエチルピペラジニルピリジニル、トリフルオロエチルピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリジニル、メチル−スルホニルエチルピペラジニルピリジニル、オキソピペラジニルピリジニル、アセチルピペラジニルピリジニル、(tert−ブトキシカルボニルピペラジニル)(メチル)ピリジニル、メチルピペラジニルピリジニル、カルボキシメチルピペラジニルピリジニル、カルボキシエチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルメチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルエチルピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニル−ピリジニル、(tert−ブトキシカルボニル)−3,6−ジヒドロピリジン、オキソチオモルホリニルピリジニル、ジオキソチオモルホリニルピリジニル、オキソジアゼパニル−ピリジニル、フルオロオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシアゼチジニル−ピリミジニル、(ヒドロキシ)(メチル)アゼチジニルピリミジニル、(ヒドロキシ)
(トリフルオロメチル)アゼチジニルピリミジニル、カルボキシアゼチジニルピリミジニル、(tert−ブトキシカルボニル)(ヒドロキシ)アゼチジニルピリミジニル、テトラゾリルアゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニルピリミジニル、ヒドロキシピロリジニルピリミジニル、カルボキシ−ピロリジニルピリミジニル、(カルボキシ)(メチル)ピロリジニルピリミジニル、カルボキシメチル−ピロリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルピロリジニルピリミジニル、フルオロ−テトラヒドロピラニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリミジニル、(ヒドロキシ)ジオキシドテトラヒドロチオピラニル)ピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ジフルオロピペリジニル−ピリミジニル、(シアノ)(メチル)ピペリジニルピリミジニル、(ヒドロキシ)(ニトロメチル)ピペリジニル−ピリミジニル、(ヒドロキシ)(メチル)ピペリジニルピリミジニル、(ヒドロキシ)(トリフルオロメチル)−ピペリジニルピリミジニル、(ヒドロキシメチル)(メチル)ピペリジニルピリミジニル、メチル−スルホニルピペリジニルピリミジニル、オキソピペリジニルピリミジニル、(ホルミル)(メチル)−ピペリジニルピリミジニル、カルボキシピペリジニルピリミジニル、(カルボキシ)(フルオロ)ピペリジニル−ピリミジニル、(カルボキシ)(メチル)ピペリジニルピリミジニル、(カルボキシ)(エチル)ピペリジニル−ピリミジニル、(カルボキシ)(トリフルオロメチル)ピペリジニルピリミジニル、(カルボキシ)(ヒドロキシ)−ピペリジニルピリミジニル、(カルボキシ)(ヒドロキシメチル)ピペリジニルピリミジニル、(カルボキシ)−(メトキシ)ピペリジニルピリミジニル、(アミノ)(カルボキシ)ピペリジニルピリミジニル、カルボキシ−メチルピペリジニルピリミジニル、メトキシカルボニルピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニル−ピペリジニルピリミジニル、(エトキシカルボニル)(フルオロ)ピペリジニルピリミジニル、(メトキシ−カルボニル)(メチル)ピペリジニルピリミジニル、(エチル)(メトキシカルボニル)ピペリジニル−ピリミジニル、(イソプロピル)(メトキシカルボニル)ピペリジニルピリミジニル、
(エトキシカルボニル)−(メチル)ピペリジニルピリミジニル、(n−ブトキシカルボニル)(メチル)ピペリジニルピリミジニル、(エトキシカルボニル)(トリフルオロメチル)ピペリジニルピリミジニル、(エトキシカルボニル)−(ヒドロキシメチル)ピペリジニルピリミジニル、(メトキシ)(メトキシカルボニル)ピペリジニル−ピリミジニル、(カルボキシ)(メトキシカルボニル)ピペリジニルピリミジニル、(メチル)−(モルホリニルエトキシカルボニル)ピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチルピペリジニル−ピリミジニル、メチルスルホニルアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、アセチルピペリジニルピリミジニル、アセチルアミノ−スルホニルピペリジニルピリミジニル、メトキシアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、テトラゾリルピペリジニルピリミジニル、ヒドロキシオキサジアゾリルピペリジニルピリミジニル、アミノ−スルホニルピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、メチルスルホニルピペラジニル−ピリミジニル、オキソピペラジニルピリミジニル、カルボキシピペラジニルピリミジニル、カルボキシエチル−ピペラジニルピリミジニル、tert−ブトキシカルボニルピペラジニルピリミジニル、テトラゾリルメチル−ピペラジニルピリミジニル、トリオキソヘキサヒドロ−[1,2,5]チアジアゾロ[2,3−a]ピラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジメチルモルホリニルピリミジニル、ヒドロキシメチルモルホリニル−ピリミジニル、カルボキシモルホリニルピリミジニル、(カルボキシ)(メチル)モルホリニルピリミジニル、カルボキシメチルモルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、オキソ−チオモルホリニルピリミジニル、ジオキソ−チオモルホリニルピリミジニル、カルボキシアゼパニルピリミジニル、カルボキシオキサゼパニル−ピリミジニル、オキソジアゼパニルピリミジニル、(オキソジアゼパニル)(トリフルオロメチル)ピリミジニル、(オキソジアゼパニル)(メトキシ)ピリミジニル、
(メチル)(オキソ)ジアゼパニルピリミジニル、ジオキソ−チアジアゼパニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピラジニル、(カルボキシ)(メチル)ピペリジニル−ピラジニル、(エトキシカルボニル)(メチル)ピペリジニルピラジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、イソプロピルメチルピラゾリル、カルボキシ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルピリジニル、カルボキシ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルピリダジニル、カルボキシ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルピリミジニル、(カルボキシ)(メチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルピリミジニル、メトキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル−ピリミジニル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−2−オキサ−5−アザビシクロ−[2.2.1]ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニルピリジニル、カルボキシ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニルピリミジニル、エトキシカルボニル−3−アザビシクロ−[4.1.0]ヘプタニルピリミジニル、(ヒドロキシ)(メチル)(オキソ)−2−オキサビシクロ[2.2.2]オクタニル−ピリミジニル、カルボキシ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルピリミジニル、オキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチリデニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルピリミジニル、3−オキサ−8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタニルピリミジニル、3−カルボキシ−8−アザビシクロ−[3.2.1]−オクタニルピリミジニル、3−(ジメチルアミノカルボニル)−8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタニルピリミジニル、オキソ−3,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナニルピリミジニル、3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]−ノナニルピリミジニル、カルボキシ−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナニルピリミジニル、カルボキシ−5−アザスピロ[2.3]ヘキサニルピリミジニル、(カルボキシ)(メチル)−5−アザスピロ[2.3]ヘキサニルピリミジニル、カルボキシ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタニル−ピリミジニル、カルボキシ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタニルピリミジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニル−ピリミジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタニルピリミジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.5]ノナニル−ピリミジニル、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニルピリミジニル、(ジオキソ)(メチル)−2,4,8−トリアザスピロ[4.5]デカニルピリミジニル、3,6−エピミノフロ[3.2−b]フラニル−ピリミジニルメチルスルホキシミニルフェニル、(メチル)シクロブチルジオール−ピリミジニル、(イミノ)(オキソ)チアジナニル−ピリミジニル、(オキソ)チアジナニル−ピリミジニル及び(ジオキソ)チアジナニル−ピリミジニルを含む。R1の追加の意味は、ジフルオロシクロブタニル−ピリミジニル、ジフルオロメチル−ピリミジニル、シクロプロピル−ピリミジニル、アミノイソプロピル−ピリミジニル、(ヒドロキシ)シクロプロピル−ピリミジニル、(ジフルオロ)(ヒドロキシ)シクロブチル−ピリミジニル、(メチル)シクロブタン−ジオール、(ヒドロキシ)(メチル)シクロヘキシル−ピリミジニル、(メチル)シクロヘキサン−ジオール、(クロロ)(メトキシ)ピリジニル、メチルスルフィニル−フェニル、シクロプロピルスルホニル−フェニル、tert−ブトキシ−ピリジニル、メチルスルホキシミニルピリジニル、ピペラジニル−2−オン−ピリミジニル、(メチル)ピリジン−2(1H)−オン、(フルオロ)ピリジン−2(1H)−オン、(クロロ)ピリジン−2(1H)−オン、メチルカルボキシ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルピリミジニル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルピリミジニル、及び2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘタニルピリミジニルを含む。
(式中、
R1は、ハロゲン又はシアノ;又はC1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−アリール−、ヘテロアリール(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−、(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル−(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれも1つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
R2は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル若しくはシアノ、又は場合によって置換されたC1〜6アルキルを表し、
Zは、酸素原子若しくは硫黄原子、又は−S(O)、−N(Rd)、又は場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状C1〜4アルキレン鎖を表し、
R5aは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、又はトリフルオロメチル;又は−NRbRc、−NRcC(O)Rd、−(CO)NRcRd、−NHS(O)2Re、−S−Ra、−(SO)−Ra、−S(O)2Ra、−S(O)(N−Rd)、−S(O)2(N−Rd)、−ORa、−C(O)2Rd、−O(CO)−Rd−;C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも1つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
R5bは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、又はC1〜6アルキルを表し、それらの基のいずれも1つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
或いはR5a及びR5bは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、カルボニル、チオカルボニル又は−C=N−OHを表し、
Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Reは、式(I)の化合物について上で定義した通りである)。
から独立に選択される1つ、2つ又は3つの置換基などがある。置換基の追加の例としては、C3〜7シクロアルキルスルホニルなどがある。
ジメチル−アミノピリジニル、メトキシエチルアミノピリジニル、N−(ヒドロキシエチル)−N−(メチル)アミノ−ピリジニル、メチルスルホニルアミノピリジニル、[ビス(メチルスルホニル)アミノ]ピリジニル、カルボキシピリジニル、キノリニル、ヒドロキシピリダジニル、ピリミジニル、イソプロピルピリミジニル、フルオロイソプロピル−ピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、メトキシピリミジニル、カルボキシシクロブチルオキシ−ピリミジニル、メチルチオピリミジニル、メチルスルホニルピリミジニル、オキソピリミジニル、アミノピリミジニル、ジメチルアミノピリミジニル、メトキシエチルアミノピリミジニル、N−(カルボキシエチル)−N−(メチル)アミノピリミジニル、カルボキシシクロペンチルアミノピリミジニル、カルボキシシクロプロピルメチルアミノピリミジニル、アセトキシイソプロピルピリミジニル、エトキシカルボニルエチルピリミジニル、ヒドロキシピラジニル、ヒドロキシイソプロピルピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、カルボキシ−シクロヘキシルピラゾリル、カルボキシシクロヘキシルピリジニル、フルオロメチルシクロプロピルピリミジニル、アセチルアミノメチルシクロプロピルピリミジニル、
ヒドロキシメチルピリミジニル、ヒドロキシシクロブチルピリミジニル、カルボキシ−シクロペンチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキシルピリミジニル、(カルボキシ)(メチル)シクロヘキシル−ピリミジニル、(カルボキシ)(ヒドロキシ)シクロヘキシルピリミジニル、カルボキシメチルシクロヘキシル−ピリミジニル、エトキシカルボニルシクロヘキシルピリミジニル、(メトキシカルボニル)(メチル)−シクロヘキシルピリミジニル、(エトキシカルボニル)(メチル)シクロヘキシルピリミジニル、カルボキシ−シクロヘキシルピラジニル、カルボキシシクロヘキシルメチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキセニル−ピリジニル、カルボキシシクロヘキセニルピリミジニル、エトキシカルボニルシクロヘキセニルピリミジニル、カルボキシビシクロ[3.1.0]ヘキサニルピリジニル、カルボキシビシクロ[3.1.0]ヘキセニルピリジニルカルボキシビシクロ[3.1.0]ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニルビシクロ[3.1.0]ヘキサニルピリミジニル、カルボキシビシクロ[4.1.0]ヘプタニル−ピリミジニル、カルボキシビシクロ[2.2.2]オクタニルピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、ヒドロキシピロリジニルピリジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、アセチルピペリジニルピリジニル、(カルボキシ)(メチル)ピペリジニルピリジニル、[(カルボキシ)(メチル)−ピペリジニル](フルオロ)ピリジニル、[(カルボキシ)(メチル)ピペリジニル](クロロ)ピリジニル、ピペラジニルピリジニル、(メチル)(ピペラジニル)ピリジニル、シアノエチルピペラジニルピリジニル、トリフルオロエチルピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリジニル、メチル−スルホニルエチルピペラジニルピリジニル、オキソピペラジニルピリジニル、アセチルピペラジニルピリジニル、(tert−ブトキシカルボニルピペラジニル)(メチル)ピリジニル、メチルピペラジニルピリジニル、カルボキシメチルピペラジニルピリジニル、カルボキシエチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルメチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルエチルピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニル−ピリジニル、(tert−ブトキシカルボニル)−3,6−ジヒドロピリジン、オキソチオモルホリニルピリジニル、ジオキソチオモルホリニルピリジニル、オキソジアゼパニル−ピリジニル、フルオロオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシアゼチジニル−ピリミジニル、(ヒドロキシ)(メチル)アゼチジニルピリミジニル、(ヒドロキシ)(トリフルオロメチル)アゼチジニルピリミジニル、カルボキシアゼチジニルピリミジニル、(tert−ブトキシカルボニル)(ヒドロキシ)アゼチジニルピリミジニル、テトラゾリルアゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニルピリミジニル、ヒドロキシピロリジニルピリミジニル、カルボキシ−ピロリジニルピリミジニル、(カルボキシ)(メチル)ピロリジニルピリミジニル、カルボキシメチル−ピロリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルピロリジニルピリミジニル、フルオロ−テトラヒドロピラニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリミジニル、(ヒドロキシ)ジオキシドテトラヒドロチオピラニル)ピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ジフルオロピペリジニル−ピリミジニル、(シアノ)(メチル)ピペリジニルピリミジニル、(ヒドロキシ)(ニトロメチル)ピペリジニル−ピリミジニル、(ヒドロキシ)(メチル)ピペリジニルピリミジニル、
(ヒドロキシ)(トリフルオロメチル)−ピペリジニルピリミジニル、(ヒドロキシメチル)(メチル)ピペリジニルピリミジニル、メチル−スルホニルピペリジニルピリミジニル、オキソピペリジニルピリミジニル、(ホルミル)(メチル)−ピペリジニルピリミジニル、カルボキシピペリジニルピリミジニル、(カルボキシ)(フルオロ)ピペリジニル−ピリミジニル、(カルボキシ)(メチル)ピペリジニルピリミジニル、(カルボキシ)(エチル)ピペリジニル−ピリミジニル、(カルボキシ)(トリフルオロメチル)ピペリジニルピリミジニル、(カルボキシ)(ヒドロキシ)−ピペリジニルピリミジニル、(カルボキシ)(ヒドロキシメチル)ピペリジニルピリミジニル、(カルボキシ)−(メトキシ)ピペリジニルピリミジニル、(アミノ)(カルボキシ)ピペリジニルピリミジニル、
カルボキシ−メチルピペリジニルピリミジニル、メトキシカルボニルピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニル−ピペリジニルピリミジニル、(エトキシカルボニル)(フルオロ)ピペリジニルピリミジニル、(メトキシ−カルボニル)(メチル)ピペリジニルピリミジニル、(エチル)(メトキシカルボニル)ピペリジニル−ピリミジニル、(イソプロピル)(メトキシカルボニル)ピペリジニルピリミジニル、(エトキシカルボニル)−(メチル)ピペリジニルピリミジニル、(n−ブトキシカルボニル)(メチル)ピペリジニルピリミジニル、(エトキシカルボニル)(トリフルオロメチル)ピペリジニルピリミジニル、(エトキシカルボニル)−(ヒドロキシメチル)ピペリジニルピリミジニル、(メトキシ)(メトキシカルボニル)ピペリジニル−ピリミジニル、(カルボキシ)(メトキシカルボニル)ピペリジニルピリミジニル、(メチル)−(モルホリニルエトキシカルボニル)ピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチルピペリジニル−ピリミジニル、メチルスルホニルアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、アセチルピペリジニルピリミジニル、アセチルアミノ−スルホニルピペリジニルピリミジニル、メトキシアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、テトラゾリルピペリジニルピリミジニル、
ヒドロキシオキサジアゾリルピペリジニルピリミジニル、アミノ−スルホニルピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、メチルスルホニルピペラジニル−ピリミジニル、オキソピペラジニルピリミジニル、カルボキシピペラジニルピリミジニル、カルボキシエチル−ピペラジニルピリミジニル、tert−ブトキシカルボニルピペラジニルピリミジニル、テトラゾリルメチル−ピペラジニルピリミジニル、トリオキソヘキサヒドロ−[1,2,5]チアジアゾロ[2,3−a]ピラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジメチルモルホリニルピリミジニル、ヒドロキシメチルモルホリニル−ピリミジニル、カルボキシモルホリニルピリミジニル、(カルボキシ)(メチル)モルホリニルピリミジニル、カルボキシメチルモルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、オキソ−チオモルホリニルピリミジニル、ジオキソ−チオモルホリニルピリミジニル、カルボキシアゼパニルピリミジニル、カルボキシオキサゼパニル−ピリミジニル、オキソジアゼパニルピリミジニル、(オキソジアゼパニル)(トリフルオロメチル)ピリミジニル、(オキソジアゼパニル)(メトキシ)ピリミジニル、(メチル)(オキソ)ジアゼパニルピリミジニル、ジオキソ−チアジアゼパニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピラジニル、(カルボキシ)(メチル)ピペリジニル−ピラジニル、(エトキシカルボニル)(メチル)ピペリジニルピラジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、イソプロピルメチルピラゾリル、カルボキシ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルピリジニル、カルボキシ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルピリダジニル、カルボキシ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルピリミジニル、(カルボキシ)(メチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルピリミジニル、メトキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル−ピリミジニル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−2−オキサ−5−アザビシクロ−[2.2.1]ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニルピリジニル、カルボキシ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニルピリミジニル、エトキシカルボニル−3−アザビシクロ−[4.1.0]ヘプタニルピリミジニル、(ヒドロキシ)(メチル)(オキソ)−2−オキサビシクロ[2.2.2]オクタニル−ピリミジニル、カルボキシ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルピリミジニル、オキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチリデニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルピリミジニル、3−オキサ−8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタニルピリミジニル、3−カルボキシ−8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタニルピリミジニル、3−(ジメチルアミノカルボニル)−8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタニルピリミジニル、オキソ−3,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナニルピリミジニル、3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]−ノナニルピリミジニル、カルボキシ−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナニルピリミジニル、カルボキシ−5−アザスピロ[2.3]ヘキサニルピリミジニル、(カルボキシ)(メチル)−5−アザスピロ[2.3]ヘキサニルピリミジニル、カルボキシ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタニル−ピリミジニル、カルボキシ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタニルピリミジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニル−ピリミジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタニルピリミジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.5]ノナニル−ピリミジニル、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニルピリミジニル、(ジオキソ)(メチル)−2,4,8−トリアザスピロ[4.5]デカニルピリミジニル、3,6−エピミノフロ[3.2−b]フラニル−ピリミジニル、(メチル)シクロブチルジオール−ピリミジニル、メチルスルホキシミニルフェニル、(イミノ)(オキソ)チアジナニル−ピリミジニル、(オキソ)チアジナニル−ピリミジニル及び(ジオキソ)チアジナニル−ピリミジニルを含む。R1の追加の意味は、ジフルオロシクロブタニル−ピリミジニル、ジフルオロメチル−ピリミジニル、シクロプロピル−ピリミジニル、アミノイソプロピル−ピリミジニル、
(ヒドロキシ)シクロプロピル−ピリミジニル、(ジフルオロ)(ヒドロキシ)シクロブチル−ピリミジニル、((メチル)シクロブタン−ジオール)−ピリミジニル、(ヒドロキシ)(メチル)シクロヘキシル−ピリミジニル、((メチル)シクロヘキサン−ジオール)−ピリミジニル、(クロロ)(メトキシ)ピリジニル、メチルスルフィニル−フェニル、シクロプロピルスルホニル−フェニル、tert−ブトキシ−ピリジニル、メチルスルホキシミニルピリジニル、ピペラジニル−2−オン−ピリミジニル、(メチル)ピリジン−2(1H)−オン、(フルオロ)ピリジン−2(1H)−オン、(クロロ)ピリジン−2(1H)−オン、メチルカルボキシ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルピリミジニル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルピリミジニル、及び2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘタニルピリミジニルを含む。
(式中、
Vは、C−R12又はNを表し、
R9は、水素、ハロゲン、ハロ(C1〜6)アルキル、シアノ、シアノ(C1〜6)アルキル、ニトロ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ(C3〜7)シクロアルキルオキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホニル(C1〜6)アルキル、オキソ、アミノ、アミノ−(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、(C1〜6)アルコキシ(C1〜6)アルキルアミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[ヒドロキシ(C1〜6)アルキル]アミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[(C1〜6)アルキルスルホニル]アミノ、ビス[(C1〜6)アルキル−スルホニル]アミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[カルボキシ(C1〜6)アルキル]アミノ、カルボキシ(C3〜7)シクロアルキル−アミノ、カルボキシ(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキルアミノ、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、(C2〜6)アルキル−カルボニルオキシ(C1〜6)アルキル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、モルホリニル(C1〜6)アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル−メチリデニル、アミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホキシミニル又は[(C1〜6)アルキル][N−(C1〜6)アルキル]スルホキシミニルを表す、又はR9は、(C3〜7)シクロアルキル、(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル、(C4〜7)シクロアルケニル、(C4〜9)ビシクロアルキル、(C4〜9)ビシクロアルキレン、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル、(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールを表し、
R10及びR11は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、又は−NRbRc、−ORa、C1〜6アルキル若しくはC1〜6アルキルスルホニルを独立に表し、
R12は、水素、ハロゲン又はC1〜6アルキルを表し、
Z、Y、R2、R5a及びR5bは、上で定義した通りである)。
(式中、
Tは、−CH2−又は−CH2CH2を表し、
Uは、C(O)又はS(O)2を表し、
Wは、O、S、S(O)、S(O)2、N(R14)、S(O)(N−Rd)又はC(R15)(R16)を表し、
−M−は、−CH2−、−CH2CH2−又は−CH2−W−CH2−を表し、
Qは、C(R15)(R16)を表し、
R13は、水素、ハロゲン、シアノ、ハロ(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキル−アミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ(C1〜6)アルキル、(C1〜6)アルキル−スルホニルアミノ又は(C1〜6)アルキルスルホニルアミノ(C1〜6)アルキルを表し、
R14は、水素、シアノ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロ−エチル、C1〜6アルキルスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホニル(C1〜6)アルキル、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、本明細書で定義したカルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−(C1〜6)アルキル−Ω、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル又はジ(C1〜6)アルキルアミノ−スルホニルを表し、
R15は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、ジ(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、アミノスルホニル、(C1〜6)アルキル−スルホキシミニル、[(C1〜6)アルキル][N−(C1〜6)アルキル]スルホキシミニル、本明細書で定義したカルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、又は−(C1〜6)アルキル−Ωを表し、
R16は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、アミノ又はカルボキシを表し、
V、Y、Z、R2、R5a、R5b、R10及びR11は、上で定義した通りである)。
(Z、R2、R5a、R5b、R9、R10及びR11は、上で定義した通りである)。
(W、Z、R2、R5a、R5b及びR9は、上で定義した通りである)。
(式中、Y、Rd、R1、R2、R3及びR4は、上で定義した通りである。L1は、適切な脱離基である。Eは、−CH2−Y又は水素を表す)。
化合物(A)の製造
下文で「化合物(A)」と呼ぶ1−(2,5−ジメチルベンジル)−6−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−2−(ピリジン−4−イル−メチル)−1H−ベンゾイミダゾールは、国際公開第2013/186229号(2013年12月19日公開)の例499に記載されている手順又はそれと同様の手順により製造することができる。
化合物(A)(27.02mg、0.0538mmol)をDMSO(2mL)に溶解した。5(−6)カルボキシ−フルオレセインスクシンイミルエステル(24.16mg、0.0510mmol)(Invitrogenカタログ番号:C1311)をDMSO(1mL)に溶解して、鮮黄色の溶液を得た。2つの溶液を室温で混合したところ、混合物が赤色になった。混合物を室温で撹拌した。混合直後に20μLのアリコートを除去し、1200RR−6140 LC−MSシステムによるLC−MS分析のためにAcOH:H2Oの80:20混合物で希釈した。クロマトグラムは、両方が5−及び6−置換カルボキシフルオレセイン基を有する、形成された2つの生成物に対応する、質量(M+H)−=860.8amuを有する、1.42及び1.50分の保持時間の2つの近接して溶出したピークを示した。2.21分の保持時間のさらなるピークは、化合物(A)に対応する、(M+H)+=502.8amuの質量を有していた。未反応の5(−6)カルボキシフルオレセインスクシンイミルエステルについてはピークは観察されなかった。ピーク面積は、3つのシグナルについて22.0%、39.6%及び31.4%であり、その時点における所望の蛍光コンジュゲートの2つの異性体への変換が61.6%であったことがわかる。さらなる20μLのアリコートを数時間後に、次いで一夜撹拌した後に抜き出し、前のように希釈し、LC−MS分析にかけた。変換百分率は、これらの時点にそれぞれ79.8%及び88.6%と測定された。混合物は、UV指向性分取HPLCシステムにより精製した。プールした精製画分を凍結乾燥して、過剰の溶媒を除去した。凍結乾燥後、0.027mmolの蛍光コンジュゲートに相当し、反応及び分取HPLC精製の53%の総収率に対応する、橙色固体(23.3mg)が回収された。
化合物は、蛍光コンジュゲートの添加及び室温での20時間のさらなるインキュベーションの前に、20mM トリス、150mM NaCl、0.05% Tween 20中で室温で60分間TNFαとともにプレインキュベートすることにより、25μMから始まる5%DMSOの最終アッセイ濃度での10種の濃度で試験した。TNFα及び蛍光コンジュゲートの最終濃度は、25μLの総アッセイ容積でそれぞれ10nM及び10nMであった。プレートは、蛍光偏光を検出することができるプレートリーダー(例えば、Analyst HTプレートリーダー又はEnvisionプレートリーダー)で読み取った。IC50値は、ActivityBaseでXLfit(商標)(4パラメーターロジスティックモデル)を用いて計算した。
TNFα誘導性NF−κB活性化の阻害
TNFαによるHEK−293細胞の刺激は、NF−κB経路の活性化をもたらす。TNFα活性を測定するために用いたレポーター細胞系は、InvivoGenから購入した。HEK−Blue(商標)CD40Lは、5つのNF−κB結合部位に融合させたIFNβ最小プロモーターの制御下でSEAP(分泌胚アルカリホスファターゼ)を発現する安定なHEK−293トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるSEAPの分泌は、TNFαにより用量依存的に刺激され、ヒトTNFαのEC50は、0.5ng/mLである。化合物を10mM DMSO保存液から希釈して(最終アッセイ濃度0.3%DMSO)、10ポイント3倍連続希釈曲線(例えば、30000nM〜2nM最終濃度)を得た。希釈化合物は、384ウエルマイクロタイタープレートに加え、18時間インキュベートする前に、TNFαとともに60分間プレインキュベートした。アッセイプレートにおける最終TNFα濃度は、0.5ng/mLであった。SEAP活性は、比色基質QUANTI−Blue(商標)又はHEK−Blue(商標)検出媒体(InvivoGen)を用いて上清において測定した。化合物希釈物の阻害百分率は、DMSO対照と最大阻害(過剰の対照化合物による)とから計算し、IC50値は、ActivityBaseでXLfit(商標)(4パラメーターロジスティックモデル)を用いて計算した。
ACD/Name Batch(Network)バージョン12.0又はAccelyrs Draw 4.0を用いて化合物を命名した。
DCM:ジクロロメタン
EtOAc:酢酸エチル
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
MeOH:メタノール
DMSO:ジメチルスルホキシド
SiO2:シリカ
Et2O:ジエチルエーテル
h:時間
THF:テトラヒドロフラン
AcOH:酢酸
r.t.:室温
RT:保持時間
br.:幅広
M:質量
ブライン:飽和塩化ナトリウム水溶液
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
ES+:エレクトロスプレー陽イオン化
TEA:トリエチルアミン
DEA:ジエチルアミン
DIPEA:N,N−ジ−イソ−プロピルエチルアミン
DIAD:ジイソプロピル(E)−1,2−ジアゼンジカルボキシラート
bs.:幅広一重線
Boc2O:二炭酸ジ−tertブチル
DME ジメトキシエタン
TLC 薄層クロマトグラフィー
sat. 飽和
aq. 水性
KHMDS:カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
TBAF:テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
MeCN:アセトニトリル
Dppf:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EtOH:エタノール
SFC:超臨界流体クロマトグラフィー
IPA イソプロピルアルコール
BAST:ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(BAST)。
DAST:ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
メタノール性アンモニア溶液は、100mLの37重量/重量%のNH4OHの水溶液を900mLのMeOH中で混合することにより作製する。
空気感受性又は水分感受性の試薬を伴う全ての反応は、乾燥させた溶媒及びガラス器具を用いて窒素雰囲気下で実施した。
全てのNMRは、300MHz又は400MHzのいずれかで得た。
方法1:
Waters Acquity−SQD、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μmカラム
移動相A:10mMギ酸アンモニウム+0.1%アンモニア
移動相B:95%MeCN+5%H2O+0.1%アンモニア
勾配プログラム(流速1.0mL/分、カラム温度40℃):
時間 A% B%
0.00 95 5
0.50 95 5
1.75 5 95
2.00 5 95
2.25 95 5
方法1b:
Waters Acquity−SDS、Waters Acquity BEH C18、2.1×50mm、1.7μmカラム
移動相A:水+0.5%ギ酸
移動相B:MeCN+0.035%ギ酸
勾配プログラム(流速0.9mL/分、カラム温度55℃):
時間 A% B%
0.00 95 5
2.00 5 95
2.60 5 95
2.70 95 5
3.00 95 5
方法2:Luna C18、21.2mm、5mmカラムを用いてpH2.5で実施することが必要であった全ての化合物の分取HPLC。
移動相A:99.92%水及び0.08%ギ酸。
移動相B:99.92%MeCN及び0.08%ギ酸。
勾配プログラム(流速25mL/分)、カラム温度:周囲温度、可変勾配。
方法2b:
カラム:周囲温度のMerck Purosphere(登録商標)STAR−RP18;25mm×250mm、10μ
溶離液:ACN:H2O+0.05%TFA(流速25ml/分)
勾配:5:95(0分)→95:5(45分)、
方法2c:
カラム:周囲温度のAgilent Prep C−18、21.2mm×250mm、10μ
溶離液:ACN:H2O(流速40ml/分)
勾配:3:97(0分)→90:10(12.5分)→90:10(15分)
方法2d:
カラム:周囲温度のAgilent Prep C−18、30mm×250mm、10μ
溶離液:ACN:H2O(流速75ml/分)
勾配:10:90(0分)→90:10(12.5分)→90:10(15分)
方法2e:
カラム:周囲温度のMerck Purosphere(登録商標)STAR−RP18;25mm×250mm、10μ
溶離液:ACN:H2O+0.05%TFA(流速25ml/分)
勾配:10:90(0分)→90:10(45分)、
方法2f:
カラム:周囲温度のAgilent Prep C−18、21.2mm×250mm、10μ
溶離液:ACN:H2O(流速40ml/分)
勾配:10:90(0分)→90:10(12.5分)→90:10(15分)
使用する分析条件が異なる場合、LCMSについて異なる保持時間(RT)を得る可能性があることは、当業者には明らかであろう。
(E)−エチル4−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−オキソブタ−3−エノアート
2−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(295g、1714mmol)及びエチル(トリフェニルホスホラニリデン)ピルバート(279.1g、742mmol)の懸濁液を、100℃で加熱した。暗赤色アルデヒドが直ちに脱色して、黄色懸濁液を得、これはゆっくりと暗褐色溶液に変化した。2−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(52.5g、305mmol)を反応混合物に添加した。残留アルデヒドを蒸留により反応混合物から分離した。得られた混合物をヘプタン(500mL)及びEt2O(500mL)中で撹拌した。褐色固体沈殿物を濾別し、ヘプタン及びEt2Oの1:1混合物(3×250mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、褐色油状物(218.5g)を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中2〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(91g)を黄色油状物として得た。1H (CDCl3, 300 MHz)δ8.13 (d, J 16.3 Hz, 1H), 7.75 (dt, J 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dt, J 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J 16.3 Hz, 1H), 7.28 (br t, J 7.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J 7.3, 1.0 Hz, 1H), 6.59 (t, J 72.9 Hz, 1H), 4.40 (q, J 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) 271 (M+H)+.
エチル4−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−[(トリエチルシリル)オキシ]ブタ−2−エノアート
DCM(500mL)中の中間体1(50g、185mmol)の窒素フラッシュした溶液に、酢酸ロジウム(II)二量体(0.818g、1.85mmol)及びトリエチルシラン(35.5mL、25.8g、222mmol)を添加した。得られた混合物を撹拌還流した。追加のトリエチルシラン(10mL、7.28g、62.6mmol)及び酢酸ロジウム(II)二量体(0.2g、0.453mmol)を4時間後に添加した。加熱還流を15時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、kieselguhrのタイトなパッド越しに濾過した。得られた物質をDCMですすぎ、真空中で濃縮して、表題化合物(61g)を透明黄色油状物として得、これをさらに精製することなくその後のステップにおいて使用した。E/Z−異性体の4:1混合物。主異性体:1H(CDCl3, 300 MHz)δ7.33 - 7.02 (m, 4H), 6.51 (t, J 74.1 Hz, 1H), 6.11 (t, J 7.4 Hz, 1H), 4.21 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.57 (d, J 7.4 Hz, 2H), 1.30 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.07 - 0.91 (m, 9H), 0.83 - 0.64 (m, 6H). 副異性体: 1H(CDCl3, 300 MHz)δ7.33 - 7.02 (m, 4H), 6.51 (t, J 74.1 Hz, 1H), 5.58 (t, J 8.0 Hz, 1H), 4.25 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.86 (d, J 8.0 Hz, 2H), 1.30 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.07 - 0.91 (m, 9H), 0.83 - 0.64 (m, 6H).
エチル3−ブロモ−4−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−オキソブタノアート
室温のTHF(700mL)中の中間体2(69g、179mmol)の撹拌溶液に、N−ブロモスクシミド(35.0g、196mmol)を添加した。得られた混合物を2時間撹拌還流した後、室温に冷却した。反応混合物を元の容量の約1/3にまで濃縮した。DCM(500mL)を添加し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(700mL)で洗浄し、次いでDCM(250mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、粗製の黄色油状物(97g)を得た。窒素下室温で終夜保存した後、生成物は部分的に固化した。得られた物質を、室温にて1時間、ジイソプロピルエーテル(300mL)中ですり混ぜた。沈殿物を濾過により除去した。濾液を真空中で濃縮して、透明黄褐色油状物(88g)を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中2〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(58.3g)を薄褐色油状物として得た。1H(CDCl3, 300 MHz)δ7.33-7.26 (m, 2H). 7.19-7.09 (m, 2H), 6.58 (t, J 73.5 Hz, 1H), 5.37 (dd, J 7.8, 7.1 Hz, 1H), 4.36 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.55 (dd, J 14.5, 7.1 Hz, 1H), 3.32 (dd, J 14.5, 7.8 Hz, 1H), 1.38 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) 271 (M-Br)+.
エチル6−ブロモ−3−[[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート
5−ブロモピリジン−2−アミン(43.5g、251.0mmol)、中間体3(40.0g、140mmol)及び硫酸マグネシウム(50.0g、419.0mmol)を1,4−ジオキサン(1L)中に懸濁させ、60℃で18時間加熱した。反応物を冷却し、固体を濾別し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、EtOAcに再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、褐色油状物を得た。油状物をEt2Oと1時間すり混ぜ、濾別し、真空中で乾燥させて、表題化合物(27.16g、44.9%)を得た。δH (CDCl3, 300 MHz) 8.07 (dd, J 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J 9.6, 0.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.07 (td, J 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J 7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.66 (t, J 73.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.47 (q, J 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) RT 3.10分, 271 (M-Br)+.
エチル6−ブロモ−3−[1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−エトキシ−3−オキソ−プロピル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート
中間体4(13.0g、30.6mmol)をTHF(600ml)に溶解し、混合物を−100℃に冷却した。THF中1M KHMDS(34mL、34.0mmol)を滴下添加し、得られた混合物を−95℃で15分間撹拌した。エチル2−ブロモアセタート(7.55g、45.2mmol)を添加し、得られた混合物を−95℃で30分間撹拌した。EtOAcを添加し、混合物を水で洗浄し、有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色油状物を得た。残渣をEt2Oとすり混ぜ、濾過して、表題化合物をベージュ色固体(10.8g、54%)として得た。δH (CDCl3, 300 MHz) 8.56 (s, 1H), 7.73 (dd, J 7.2, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J 9.6, 0.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J 9.6, 1.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.37 (t, J 73.5 Hz, 1H), 5.39 (dd, J 9.8, 5.8 Hz, 1H), 4.38 (qd, J 7.1, 0.8 Hz, 2H), 4.01 (qd, J 7.1, 3.4 Hz, 2H), 3.82 (dd, J 16.8, 9.8 Hz, 1H), 3.34 (dd, J 16.8, 5.8 Hz, 1H), 1.38 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.11 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) RT 2.13分, 511.0/513.0 (M-Br)+.
7−ブロモ−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1Hシクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル
アルゴン雰囲気下、中間体5(4.0g、7.7mmol)を乾燥THF(150mL)に溶解した。カリウムtert−ブトキシド(1.6g、14.26mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。EtOAcを添加し、反応物を水で分配した。水性層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をブライン(×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、黒色油状物を得た。残渣をジイソプロピルエーテル/DCM 7:3とすり混ぜ、固体を濾別した。濾液を真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製して、表題化合物を黄色固体(792mg、22.7%)として得た。ジアステレオ異性体の15:1混合物、主異性体:δH (CDCl3, 300 MHz) 7.76 (dd, J 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J 9.8, 1.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.16 (td, J 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 6.58 (t, J 70.0 Hz, 1H), 5.48 (d, J 2.6 Hz, 1H), 4.27 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.88 (d, J 2.6 Hz, 1H), 1.31 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) RT 2.07分, 465.0/467.0 (M+H)+.
7−ブロモ−6−フルオロ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン
ステップ1:2−アミノ−4−フルオロ−5−ブロモピリジンの調製
乾燥MeCN(700mL)中の2−アミノ−4−フルオロピリジン(75.0g、0.67mol)の溶液に、氷水浴中での撹拌及び冷却を行いながら、N−ブロモスクシンイミド(122.8g、0.69mol)を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。減圧下で蒸発させた後、残渣を水(3×300mL)で十分に洗浄し、MeCNにより溶かし、真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体(124g、97%)として得た。LCMS (ES+) RT 0.79分, 19.0/193.0 (M+H)+.
ステップ2:エチル6−ブロモ−7−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラートの調製
DME(750mL)中の2−アミノ−4−フルオロ−5−ブロモピリジン(87.6g、0.459mol)の溶液に、ブロモピルビン酸エチル(116.3g、0.596mol、1.3当量)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、得られた白色沈殿物を濾過し、DME(150mL)、Et2O(150mL)で洗浄し、室温で空気乾燥した。i−PrOH(1000mL)中の得られた白色固体の懸濁液を、90℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を水(500mL)中のKHCO3(75.0g、0.75mol)の溶液とともに室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水(3×500mL)で洗浄し、MeCNとともに蒸発させ、真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体(108g、82%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.08 (d, J 7.1 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.75 (d, J 9.8 Hz, 1 H), 4.31 (q, J 7.1 Hz, 2 H), 1.32 (t, J 7.1 Hz, 3 H). LCMS (ES+) RT 1.44分, 287.0/ 289.0 (M+H)+.
ステップ3:エチル6−ブロモ−7−フルオロ−3−ホルミル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラートの調製
乾燥DMF(101.6g、1.39mol、8.0当量)中のエチル6−ブロモ−7−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート(50.0g、0.174mol)の懸濁液に、塩化ホスホリル(213.0g、1.39mol、8.0当量)を、激しく撹拌して75〜85℃に加熱しながら、30〜40分間かけて滴下添加した。得られた暗赤色溶液を85℃で4.5時間撹拌し、室温に冷却し、次いで慎重に氷水浴に注ぎ入れ、20分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で十分に洗浄し、水(500mL)中に懸濁させた。pH約7〜8になるまで水酸化ナトリウムの5M水溶液をゆっくりと添加し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体(34.9g、63%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.42 (s, 1H), 9.71 (d, J 6.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J 9.0 Hz, 1 H), 4.43 (q, J 7.1 Hz, 2 H), 1.38 (t, J 7.1 Hz, 3 H), LCMS (ES+) RT 1.71分, 315.0/ 317.0 (M+H)+.
ステップ4:エチル6−ブロモ−7−フルオロ−3−[ヒドロキシ(フェニル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラートの調製
THF(3000mL)中のエチル6−ブロモ−7−フルオロ−3−ホルミル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート(46.4g、0.147mol)の懸濁液に、フェニルマゲンシウムブロミド(170mL、THF中1M溶液、0.17mol、1.15当量)を、アルゴン雰囲気下−45℃で滴下添加した。この添加の後、温度を1時間−25℃に上昇させ、次いで2時間室温に上昇させた。反応物を、塩化アンモニウムの飽和溶液(150mL)及びブライン(150mL)の添加によりクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc(1000mL)で希釈した。有機層を分離し、水性層をEtOAc(500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×500mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3中5〜10%EtOAc)により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(42.1g、73%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.62 (d, J 6.9 Hz, 1 H), 7.82 (d, J 9.3 Hz, 1 H), 7.32-7.43 (m, 4 H), 7.27 (m, 1 H), 6.98 (d, J 4.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J 4.4 Hz, 1 H), 4.37 (q, J 7.1 Hz, 2 H), 1.33 (t, J 7.1 Hz, 3 H). LCMS (ES+) RT 1.76分, 393.0/ 395.0 (M+H)+.
ステップ5:エチル6−ブロモ−3−[クロロ(フェニル)メチル]−7−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラートの調製
DCM(400mL)中のエチル6−ブロモ−7−フルオロ−3−[ヒドロキシ(フェニル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート(18.0g、41.2mmol)の溶液に、DCM(60mL)中のSOCl2(31.3g、263mmol、6.4当量)の溶液を撹拌しながら添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、ベンゼン(2×200mL)の可溶化及び蒸発を連続的に行った。残渣をDCM(400mL)と10%KHCO3水溶液(100mL)との間で分配した。室温で30分間撹拌した後、有機層を分離し、水性層をDCM(150mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、エチル6−ブロモ−3−[クロロ(フェニル)メチル]−7−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート(15.8g、92%)を得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
ステップ6:ジエチル2−[(6−ブロモ−2−エトキシカルボニル−7−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−フェニル−メチル]プロパンジオアートの調製
アルゴン雰囲気下、THF(250mL)中のNaH(1.63gの鉱油中60%懸濁液、40.3mmol)の懸濁液に、氷水浴中で冷却しながら、マロン酸ジエチル(6.46g、40.3mmol)を滴下添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。得られた透明溶液に、THF(400mL)中の粗製のエチル6−ブロモ−3−[クロロ(フェニル)メチル]−7−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラートの溶液を撹拌しながら素早く添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(500mL)と10%KHCO3水溶液(100mL)との間で分配し;有機層を分離し、ブライン(2×150mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0〜7%EtOAc)により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(エチル6−ブロモ−3−[クロロ(フェニル)メチル]−7−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラートから2ステップで14.3g、69%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.20 (br. s, 1 H), 7.78 (d, J 9.3 Hz, 1 H), 7.56 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.21 (m, 1 H), 5.90 (br s, 1 H), 5.47 (d, J 12.2 Hz, 1 H), 4.37 (q, J 7.1 Hz, 2 H), 4.07 (q, J 7.1 Hz, 2 H), 3.82 (q, J 7.1 Hz, 2 H), 1.34 (t, J 7.1 Hz, 3 H), 1.05 (t, J 7.1 Hz, 3 H), 0.78 (t, J 7.1 Hz, 3 H), LCMS (ES+) RT 2.04分, 535.0/ 537.0 (M+H)+.
ステップ7:メチル6−ブロモ−7−フルオロ−3−(2−メトキシ−2−オキソ−1−フェニル−エチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラートの調製
ジエチル2−[(6−ブロモ−2−エトキシカルボニル−7−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−フェニル−メチル]プロパンジオアート(14.26g、26.6mmol)及び6M HCl水溶液(330mL)の混合物を、100℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣(粘性油状物)をMeCN(2×200mL)及びベンゼン(2×200mL)で順次溶かして溶媒を蒸発させ、真空中で濃縮して、6−ブロモ−7−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−3−オキソ−1−フェニル−プロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(13.4g)を得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
MeOH(220mL)に、氷水浴中での撹拌及び冷却を行いながら、SOCl2(88.2g、0.74mol)を滴下添加した。得られた溶液を約5℃で30分間撹拌し、粗製の6−ブロモ−7−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−3−オキソ−1−フェニル−プロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸上に注いだ。反応混合物をガラス製高圧容器に入れ、50℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残渣をベンゼンとともに3回再蒸発させ、真空中40〜50℃で濃縮した。残渣をCHCl3(250mL)に溶解し;10%KHCO3水溶液(85mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(9.9g、64%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.88 (d, J 6.4 Hz, 1 H), 7.73 (d, J 9.1 Hz, 1 H), 7.20-7.35 (m, 5 H), 5.70 (t, J 8.1 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.52 (d, J 8.1 Hz, 2 H), 3.50 (s, 3 H). LCMS (ES+) RT 1.84分, 435.0/ 437.0 (M+H)+.
ステップ8:7−ブロモ−6−フルオロ−3−オキソ−1−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルの調製
アルゴン雰囲気下、トルエン(1000mL)中のメチル6−ブロモ−7−フルオロ−3−(2−メトキシ−2−オキソ−1−フェニル−エチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート(9.90g、22.7mmol)の溶液に、カリウムtert−ペントキシドの溶液(トルエン中25%溶液、21mL、40.9mmol、1.8当量)を、撹拌して−10℃に冷却しながら10〜15分間で添加した。反応混合物を−10℃で1時間撹拌し、AcOH(2.5mL)の添加によりクエンチした。室温まで加温した後、10%KHCO3水溶液(95mL)を添加し;有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0〜5%MeOH)により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(5.1g、55%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 6.75 (d, J 6.4 Hz, 1 H), 7.43 (d, J 8.8 Hz, 1 H), 7.43-7.37 (m, 3 H), 7.12-7.18 (m, 2 H), 5.17 (d, J 2.7 Hz, 1 H), 3.98 (d, J 2.7 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), LCMS (ES+) RT 1.68分, 403.0/ 405.0 (M+H)+.
ステップ8:7−ブロモ−6−フルオロ−1−フェニル−1、2−ジヒドロ−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オンの調製
7−ブロモ−6−フルオロ−3−オキソ−1−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(5.06g、12.5mmol)及び6M HCl水溶液(100mL)の混合物を、100℃で3時間撹拌した。得られた透明溶液を減圧下で蒸発させ;残渣をCHCl3(200mL)と10%KHCO3水溶液(50mL)との間で分配した。水性層をCHCl3(100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をCHCl3(40mL)中に懸濁させ;懸濁液を室温で約15分間撹拌し、濾過した。得られた沈殿物をCHCl3(5mL)、Et2O(5mL)で洗浄し、真空(1〜2mmHg)中で濃縮して、2.60gの表題化合物をオフホワイトの固体として得た。濾液を減圧下で濃縮し;残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3中0〜5%MeOH)により精製して、追加の0.85gをオフホワイトの固体として得た。2つのバッチを一緒にプールして、表題化合物をオフホワイトの固体(3.45g、80%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.42 (d, J 6.4 Hz, 1 H), 7.87 (d, J 9.8 Hz, 1 H), 7.38-7.26 (m, 3 H), 7.18 (m, 2 H), 4.93 (dd, J 18.3 Hz, J 2.0 Hz, 1 H), 3.64 (dd, J 18.3 Hz, J 7.1 Hz, 1 H), 2.76 (dd, J1 18.3 Hz, J2 2.0 Hz, 1 H). LCMS (ES+) RT 1.71分, 345.0/ 347.0 (M+H)+.
(R)−7−ブロモ−6−フルオロ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン及び(S)−7−ブロモ−6−フルオロ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン
LC条件下におけるLUX cell−4(76×265 mm×mm、流速200mL/分、30℃、MeOH 100%、1.1g/Lの濃度の382mL溶液の注入)上での中間体7(1.1g)のキラル分離により、表題化合物を単離した。第1溶出エナンチオマー(RT6.09分)を収集し、画分を蒸発させて、460mgの(S)−7−ブロモ−6−フルオロ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン(中間体9)を得た。第2溶出エナンチオマー(RT8.35分)を収集し、画分を蒸発させて、485mgの(R)−7−ブロモ−6−フルオロ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン(中間体8)を得た。
エチル6−ブロモ−3−[[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル]−7−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート
5−ブロモ−4−フルオロピリジン−2−アミン(125g、654.0mmol)、中間体3(121.0g、344.0mmol)及び硫酸マグネシウム(124.0g、1033.0mmol)を1,4−ジオキサン(2.5L)中に懸濁させ、80℃で72時間加熱した。反応物を冷却し、固体を濾別し、EtOAcで洗浄した。反応混合物を濾過し、EtOAcですすいだ。濾液を1N水酸化ナトリウム及びEtOAcで希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(2×)で抽出した。有機層を合わせ、2N HCl(2×)で洗浄した。酸性の水性層をEtOAc(×2)で抽出した。全ての有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をEt2Oとすり混ぜ、濾別し、Et2Oですすいで、表題化合物を黄色固体(111g、71%)として得た。δH (CDCl3, 300 MHz) 8.16 (d, J 6.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.15 (br d, J 8.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.66 (t, J 73.5 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.47 (q, J 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) RT 2.13分, 443.0/445.0 (M+H)+.
エチル6−ブロモ−3−[1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−エトキシ−3−オキソ−プロピル]−7−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート
中間体10(30.0g、67.7mmol)をTHF(400ml)に溶解し、混合物を−100℃に冷却した。THF中1M KHMDS(75.0mL、75.0mmol)を滴下添加し、得られた混合物を−95℃で15分間撹拌した。エチル2−ブロモアセタート(11.3mL、102mmol)を添加し、得られた混合物を−95℃で30分間撹拌した。EtOAcを添加し、混合物を水で洗浄し、有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、黒色油状物を得た。残渣をEt2Oとすり混ぜ、濾過して、表題化合物を薄褐色固体(26.5g、71%)として得た。δH (CDCl3, 300 MHz) 8.67 (d, J 6.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J 7.3, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J 8.3, 0.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.37 (t, J 73.5 Hz, 1H), 5.32 (dd, J 10.1, 5.4 Hz, 1H), 4.37 (q, J 7.1 Hz, 2H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.89 (dd, J 16.9, 10.1 Hz, 1H), 3.31 (dd, J 16.9, 5.3 Hz, 1H), 1.37 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.14 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) RT 2.16分, 529.0/531.0 (M+H)+.
7−ブロモ−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−6−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル
アルゴン雰囲気下、中間体11(15.0g、28.3mmol)を乾燥THF(1L)に溶解した。カリウムtert−ブトキシド(7.95g、70.8mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムで希釈し、1分間激しく撹拌し、次いでDCMで希釈した。層を分離し、水性層をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色油状物を得た。残渣を熱トルエン(250ml)から結晶化させた。結晶を濾別し、Et2Oで洗浄して、表題化合物を薄褐色結晶(6.8g、50%)として得た。δH (CDCl3, 300 MHz) 7.83 (d, J 6.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.18 (td, J 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.58 (t, J 69.3 Hz, 1H), 5.47 (d, J 2.5 Hz, 1H), 4.28 (q, J 7.0 Hz, 2H), 3.89 (d, J 2.5 Hz, 1H), 1.32 (t, J 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES+) RT 2.09分, 483.0/485.0 (M+H)+.
[2−[(1R,5S)−8−メトキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]ピリミジン−5−イル]ボロン酸
(1R,5S)−3−tert−ブトキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸(9.0g、35.3mmol)をHCl溶液(MeOH中2.25M)中に懸濁させ、反応物を4時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、次いで真空中で濃縮して、白色固体を得た。(2−クロロピリミジン−5−イル)ボロン酸(5.58g、35.2mmol)を添加し、混合物をEtOH(130mL)中に懸濁させた。TEA(9.90mL、70.5mmol)を添加し、反応物を80℃で5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで水を添加した(30mL)。反応混合物を約1/3の容量にまで濃縮し、次いでさらなる水を添加した(100mL)。オフホワイトの固体が析出し、これを濾過し、水(2×30mL)で洗浄して、表題化合物(8.9g、収率86%)をオフホワイトの粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 8.59 (s, 2H), 8.02 (s, 2H), 4.45 (dd, J 13.1, 3.4 H, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.98 (br d, J 12.4 Hz, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.59 (br s, 2H), 1.66-1.63 (m, 2H), 1.38-1.33 (m, 2H). LCMS (ES+) RT 0.97分, 292.0 (M+H)+.
(R)−7−ブロモ−6−フルオロ−1−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン及び(S)−7−ブロモ−6−フルオロ−1−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン
ステップ1:エチル6−ブロモ−7−フルオロ−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラートの調製
AcOH(80mL)中のエチル6−ブロモ−7−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート(中間体7、ステップ2、10.3g、35.9mmol、1当量)の溶液に、N−ヨードスクシンイミド(8.5g、37.6mmol、1.1当量)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌して、白色濃厚懸濁液を得た。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をCHCl3とともに再蒸発させ、CHCl3(400mL)に溶解した。得られた黄色溶液を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(2×200mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をEt2O(50mL)で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物を白色固体(14.0g、94%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.71 (d, J 6.6 Hz, 1H). 7.82 (d, J 9.1 Hz, 1H), 4.32 (q, J 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) RT 1.69分, 413.0/ 415.0 (M+H)+.
ステップ2:エチル6−ブロモ−7−フルオロ−3−{ヒドロキシ[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラートの調製
アルゴン雰囲気下、THF(1L)中のエチル6−ブロモ−7−フルオロ−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート(29.57g、71.6mmol、1当量)の懸濁液に、i−プロピルマグネシウムクロリド溶液(36.0mL、THF中2M、72.0mmol、1当量)を、−60℃(内部温度計)で撹拌しながら約3分間かけて滴下添加した。反応混合物を−60℃で15分間撹拌し、次いでTHF(50mL)中の2−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(13.68g、72.0mmol、1当量)の溶液を5分間かけて滴下添加した。−5℃に自然加熱しながら、撹拌を2時間続けた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(250mL)でクエンチし、室温で15分間撹拌し、EtOAc(2×300mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3中5〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(17.38g、52%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.61 (d, J 6.6 Hz, 1H). 7.78-7.85 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.16 (d, J 4.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J 4.4 Hz, 1H), 4.31 (q, J 7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) RT 1.94分, 477.0/ 479.0 (M+H)+.
ステップ3:エチル6−ブロモ−7−フルオロ−3−{クロロ[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラートの調製
DCM(440mL)中の6−ブロモ−7−フルオロ−3−{ヒドロキシ[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート(18.27g、38.3mmol、1当量)の懸濁液に、DCM(50mL)中のSOCl2(39.0g、328mmol、8.6当量)の溶液を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を無水ベンゼン(200mL)とともに再蒸発させ、DCM(300mL)に溶解した。得られた溶液を5〜10℃の10%KHCO3水溶液(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をベンゼン(200mL)とともに再蒸発させ、真空中室温で濃縮して、表題化合物を黄色固体(18.9g)として得た。
ステップ4:ジエチル{[6−ブロモ−2−(エトキシカルボニル)−7−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル][2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}プロパンジオアートの調製
無水THF(40mL)中のNaH(1.60gの鉱油中60%、40.0mmol、1当量)の懸濁液に、氷水浴中での撹拌及び冷却を行いながら、THF(40mL)中のマロン酸ジエチル(6.40g、40.0mmol、1当量)の溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。透明溶液に、THF(200mL)中のエチル6−ブロモ−7−フルオロ−3−{クロロ[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラートの溶液を、冷水浴中での撹拌及び冷却により素早く添加した。混合物を室温で6時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(500mL)と水(250mL)との間で分配し;有機層を10%KHCO3水溶液(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0〜5%EtOAc)により精製して、表題化合物(16.4g、1H NMRによれば純度80%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.93 (br. s, 1H,), 7.97 (br. s, 1H), 7.77 (d, J 7.0 Hz, 1H), 7.56-7.66 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 1H), 5.43-5.50 (m, 1H), 4.25-4.32 (m, 2H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.81-3.71 (m, 2H), 1.30-1.26 (m, 2H), 1.00 (t, J 6.7 Hz, 3H), 0.75 (t, J 6.6 Hz, 3H). LCMS (ES+) RT 2.21分, 619.0/ 621.0 (M+H)+.
ステップ5:6−ブロモ−3−{2−カルボキシ−1−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}−7−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸の調製
ジエチル{[6−ブロモ−2−(エトキシカルボニル)−7−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル][2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}プロパンジオアート(16.4g)及び6M HCl水溶液(200mL)の混合物を、100℃で16時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をMeCN(2×150mL)、ベンゼン(150mL)とともに再蒸発させ、真空中で乾燥させて、表題化合物を褐色ガラス状固体(12.6g)として得た。
ステップ6:メチル6−ブロモ−7−フルオロ−3−{3−メトキシ−3−オキソ−1−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロピル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラートの調製
MeOH(170mL)に、氷水浴中での撹拌及び冷却を行いながら、SOCl2(64.3g、0.54mol、2.1当量)を滴下添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。得られたMeOH中HClの溶液に、少量のMeOH中の6−ブロモ−3−{2−カルボキシ−1−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}−7−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(12.6g、25.7mmol、1当量)の溶液を添加した。溶液をガラス製高圧容器に入れ、50〜60℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をベンゼン(3×100mL)とともに再蒸発させた。残渣をCHCl3(450mL)に溶解し;10%KHCO3水溶液(2×200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3中0〜5%EtOAc)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(4ステップにわたって6.21g、31%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.01 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.72 (d, J 9.0 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.20-7.23(m, 1H), 5.69 (t, J 19.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.51-3.57 (m, 2H), 3.51 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.90分, 519.0/ 521.0(M+H)+.
ステップ7:7−ブロモ−6−フルオロ−3−オキソ−1−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルの調製
−10℃で、カリウムtert−ペントキシドの溶液(11.0mLのトルエン中25%、18.8mmol、1.6当量)を、トルエン(700mL)中のメチル6−ブロモ−7−フルオロ−3−{3−メトキシ−3−オキソ−1−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロピル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート(6.20g、11.9mmol、1当量)の溶液にゆっくりと滴下添加した。反応混合物を−10℃で30分間撹拌し、AcOH(1.5mL)の添加によりクエンチし、室温まで加温した。有機層を分離し、10%KHCO3水溶液(100mL)で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3中0〜15%EtOAc)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(3.30g、62%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.61 (d, J 6.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J 9.8 Hz, 1H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.25-7.33 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 5.42 (br. s, 1H), 3.94 (d, J 2.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.91分, 487.0/ 489.0 (M+H)+.
ステップ8:7−ブロモ−6−フルオロ−1−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オンの調製
HCl水溶液(60mL、6M)中の7−ブロモ−6−フルオロ−3−オキソ−1−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(3.30g、6.78mmol、1当量)の溶液を、100℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をEtOAc(300mL)と10%KHCO3水溶液(100mL)との間で分配した。有機層をブライン(150mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、SiO2の短いパッドに通して濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体(2.32g、80%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.53 (d, J 6.6 Hz, 1H) 7.88 (d, J 9.8 Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 5.15 (dd, J1 7.1 Hz, J2 1.9 Hz, 1H), 3.62 (dd, J1 18.0 Hz, J2 7.1 Hz, 1H), 2.70 (dd, J1 18.0, Hz, J2 1.9 Hz, 1H) LCMS (ES+) RT 1.91分, 429.0/ 431.0 (M+H)+.
ステップ9:(R)−7−ブロモ−6−フルオロ−1−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン及び(S)−7−ブロモ−6−フルオロ−1−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オンの調製
SFC条件下におけるLux−Cell−4(50×291 mm×mm、流速360mL/分、25℃、MeOH30%→10分 MeOH50%→14分、30g/Lの濃度の10mL溶液の注入)上での中間体13のキラル精製により、表題化合物を単離した。第1溶出エナンチオマー(RT7.5分)を収集し、画分を蒸発させて、335mgの中間体14を得た。第2溶出エナンチオマー(RT12.9分)を収集し、画分を蒸発させて、357mgの中間体15を得た。
(1R)−7−ブロモ−1−(2−クロロフェニル)−6−フルオロ−1,2−ジヒドロ−3H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン又は(1S)−7−ブロモ−1−(2−クロロフェニル)−6−フルオロ−1,2−ジヒドロ−3H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン
7−ブロモ−1−(2−クロロフェニル)−6−フルオロ−1,2−ジヒドロ−3H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オンを、エチル6−ブロモ−7−フルオロ−3−ホルミル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート(30.0g、95.0mmol、1当量)及び2−クロロフェニルマグネシウムクロリド(117mmol、1.2当量)から、中間体7について記載した段階的手順により調製した(6ステップにわたって3.70g、全収率7.1%)。
SFC条件下におけるWhelko−O1(R,R)(50×227 mm×mm、流速360mL/分、25℃、CO2+20%i−PrOH、7.35g/Lの濃度の18mL溶液の注入)上での7−ブロモ−1−(2−クロロフェニル)−6−フルオロ−1,2−ジヒドロ−3H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オンのキラル精製により、表題化合物を単離した。第1溶出エナンチオマー(RT10.4分)を収集し、画分を蒸発させて、中間体16を得た。第2溶出エナンチオマー(RT12.8分)を収集し、画分を蒸発させて、中間体17を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.67 (d, J 6.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J 9.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.34 (td, J 7.7 Hz, J 1.5 Hz, 1H), 7.22 (t, J 7.3 Hz, 1H), 6.71 (br. s, 1H) , 5.21 (dd, J 7.1 Hz, J 2.0 Hz, 1H), 3.71 (dd, J 18.2 Hz, J 7.2 Hz, 1H), 2.65 (d , J 18.1 Hz, 1H). LCMS (ES+) RT 1.83分, 379.0/ 381.0 (M+H)+.
(R)−7−ブロモ−1−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、中間体16(250mg、0.659mmol、1当量)及び水素化ホウ素ナトリウム(25.2mg、0.659mmol、1当量)から、方法Cにより調製した(250mg、99%)。シス/トランス異性体の比率は、UV LCMSに基づけば85/15であった。LCMS (ES+) RT 4.56及び4.64分, 381.1 / 383.1 (M+H)+
(S)−7−ブロモ−1−(2−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、中間体17(250mg、0.659mmol、1当量)及び水素化ホウ素ナトリウム(25.2mg、0.659mmol、1当量)から、方法Cにより調製した(250mg、99%)。シス/トランス異性体の比率は、UV LCMSに基づけば85/15であった。LCMS (ES+) RT 4.56及び4.64分, 381.1 / 383.1 (M+H)+
(R)−7−ブロモ−1−(2−クロロ−フェニル)−3,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
中間体18(250mg、655mmol、1当量)を5mlのDCM中に懸濁させ、−30℃で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(127mg、0.788mmol、1.2当量)を滴下添加した。反応混合物を−30℃で30分間撹拌した後、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(10mL)を慎重に添加した。室温にて、粗混合物をDCM(2×30mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100%EtOAc)により精製して、表題化合物を無色油状物(147mg、67%)として得た。LCMS (ES+) RT 5.12及び5.14分, 383.1 / 385.1 (M+H)+
(1R,3R)−7−ブロモ−1−(2−クロロフェニル)−3,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン及び(1R,3S)−7−ブロモ−1−(2−クロロフェニル)−3,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
SFC条件下におけるWhelko−O1(R,R)(50×227 mm×mm、流速360mL/分、25℃、CO2+20%i−PrOH、7.35g/Lの濃度の18mL溶液の注入)上での中間体20のキラル精製により、表題化合物を単離した。第1溶出エナンチオマー(RT10.4分)を収集し、画分を蒸発させて、50mgの(1R,3R)−7−ブロモ−1−(2−クロロフェニル)−3,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジンを得た。第2溶出エナンチオマー(RT12.8分)を収集し、画分を蒸発させて、48mgの(1R,3S)−7−ブロモ−1−(2−クロロフェニル)−3,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジンを得た。
(S)−7−ブロモ−1−(2−クロロ−フェニル)−3,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
表題化合物は、中間体19(250mg、655mmol、1当量)及びジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(127mg、0.788mmol、1.2当量)から、方法Dにより調製した(255mg、99%)。LCMS (ES+) RT 5.10及び5.12分, 383.1 / 385.1(M+H)+
(1S、3R)−7−ブロモ−1−(2−クロロフェニル)−3,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン及び(1S.3S)−7−ブロモ−1−(2−クロロフェニル)−3,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
SFC条件下におけるWhelko−O1(R,R)(50×227 mm×mm、流速360mL/分、25℃、CO2+20%i−PrOH、6.4g/Lの濃度の18mL溶液の注入)上での中間体23のキラル精製により、表題化合物を単離した。第1溶出エナンチオマー(RT9分)を収集し、画分を蒸発させて、45mgの(1S、3R)−7−ブロモ−1−(2−クロロフェニル)−3,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジンを得た。第2溶出エナンチオマー(RT17分)を収集し、画分を蒸発させて、37mgの(1S,3S)−7−ブロモ−1−(2−クロロフェニル)−3,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジンを得た。
(1R,3S)−7−ブロモ−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物を、例13(4.64g、11.3mmol、1当量)及び水素化ホウ素ナトリウム(0.431g、1当量)から、方法Cにより調製して、7−ブロモ−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オールを得た。SFC条件下におけるLux−Cell−4(50×291 mm×mm、流速360mL/分、25℃、CO2+20%MeOH、100g/Lの濃度の6.8mL溶液の注入)上での7−ブロモ−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オールのキラル精製により、表題化合物を単離した。第1溶出ジアステレオマー(RT4.61分)を収集し、画分を蒸発させて、(1R,3R)−7−ブロモ−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール(2.08g、44.6%)を得た。LCMS (ES+) RT 4.02分, 413.0/415.0 (M+H)+.第2溶出ジアステレオマー(RT8.74分)を収集し、画分を蒸発させて、表題化合物(0.425g、9.1%)を得た。LCMS (ES+) RT 3.98分, 413.0/415.0 (M+H)+.
(1R,3R)−3−アジド−7−ブロモ−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
中間体26(0.100g、1.0当量)を0.5mLのトルエンに溶解した。0℃で、ジフェニルホスホリルアジド(1.3当量)、続いて1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(1.4当量)を滴下添加した。反応混合物を、0℃で1時間、室温で16時間撹拌する。混合物をEtOAcに溶かし、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、110mg(100%)の表題化合物を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS (ES+) RT 5.12分, 438.0/440.0 (M+H)+.
(1R,3R)−7−ブロモ−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルアミン
中間体27(110mg、1.0当量)を、1.5mLのトルエン:水の(2:1)混合物に溶解した。トリフェニルホスフィン樹脂(1.5当量、3mmol/g)を添加し、反応混合物を室温で48時間撹拌した。混合物を濾過し、EtOAcで洗浄し、1N HClで抽出した。水性相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、EtOAcで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮して、30mg(29%)の表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS (ES+) RT 3.40分, 412.0/414.0 (M+H)+.
(2−チオモルホリノピリミジン−5−イル)ボロン酸
2−クロロピリミジン−5−ボロン酸(52.3mmol、8.53g)、チオモルホリン(52.3mmol、5.3ml)及びTEA(52.3mmol、7.3ml)をEtOH(100ml)に溶解し、80℃で4時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた固体をEt2Oとすり混ぜて、表題化合物(8.64g、74%)を得た。δH (300MHz, DMSO-d6) 8.63 (s, 2H); 8.06 (s, 2H); 4.08 (m, 4H); 2.59 (m, 4H). LCMS (ES+) RT 0.21分 226.8 (M+H)+.
[2−[(1R,5S)−7−オキソ−3,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル]ピリミジン−5−イル]ボロン酸;トリエチルアンモニウムクロリド
表題化合物は、2−クロロピリミジン−5−ボロン酸(1.13g、7.14mmol)及び(1S,5R)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−7−オン(1.00g、7.13mmol)から、方法Eにより調製した(2.70g、94.7%)。この物質は、関連するTEA塩の除去又は分離を必要とせず、その後のカップリング反応において粗製のまま使用した。δH (300MHz, DMSO-d6) 8.62 (s, 2H), 8.35 (d, 1H, J 4.7Hz, NH), 8.08 (s, 2H), 4.88-4.75 (m, 2H). 3.63 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.25-3.10 (m, 1H), 3.05 (q, 6H, J 7.1Hz, TEA), 2.57 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 4H), 1.18 (t, 9H, J 7.1Hz, トリエチルアミン).
4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]ピペラジン−2−オン
表題化合物は、2−クロロ−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン(3.5g、14.5mmol)及びピペラジン−2−オン(1.6g、16.0mmol)から、方法Eにより調製した(2.0g、45%)。δH (250 MHz, CDCl3) 8.57 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 1.26 (s, 12H). LCMS (ES+) RT 1.12分, 305.0 (M+H)+.
(1S.4S)−5−[5−(4,4,5.5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
表題化合物は、(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(1:1)(406mg、2.99mmol)及び2−クロロ−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン(650mg、2.70mmol)から、方法Eにより調製した(580mg、70%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.59 (s, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.32 (s, 12H).
4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)テトラヒドロピラン−4−オール
5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(2g、7.02mmol)を乾燥トルエン(30mL)に溶解し、窒素下で−78℃に冷却した。ヘキサン中のn−BuLiの2.5M溶液(2.95mL)を滴下添加し、反応物を15分間撹拌した後、テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(0.77g、7.72mmol)を滴下添加した。反応物を−78℃で30分間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去して、1.91gの粗生成物を橙色油状物として得た。粗製の橙色油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中10〜100%EtOAc)により精製して、762mg(42%)の表題化合物を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.79 (s, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 4H), 2.37 (td, J 12.3, 11.6, 6.3 Hz, 2H), 1.54 (dd, J 13.6, 2.0 Hz, 2H).
[4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)テトラヒドロピラン−4−イル]オキシ−トリメチル−シラン
トリメチルシリルクロリド(277mg、2.55mmol)を、DCM(15mL)中の中間体33(85%、740mg、2.43mmol)及びイミダゾール(198mg、2.91mmol)の撹拌溶液に添加し、反応物を1時間撹拌した。追加のトリメチルシリルクロリド(66mg、0.61mmol)及びイミダゾール(40mg、0.61mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。反応物を水(2×15mL)で洗浄し、水性相をDCM(20mL)で再抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮し、得られた黄色油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中0〜15%EtOAc)により精製して、623mg(77%)の表題化合物を黄色油状物として得、これは静置すると結晶化した。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.80 (s, 2H), 3.90 (td, J 11.0, 2.5 Hz, 2H), 3.74 (dt, J 11.4, 4.1 Hz, 2H), 2.26 (ddd, J 14.1, 10.4, 4.4 Hz, 2H), 1.99 (dt, J 11.6, 2.1 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
トリメチル−[4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]テトラヒドロピラン−4−イル]オキシ−シラン
1,4−ジオキサン(25mL)中の中間体34(623mg、1.88mmol)の溶液を、ビス−ピナコラトジボロン(573mg、2.26mmol)及び酢酸カリウム(0.35mL、5.64mmol)で処理した。混合物を窒素で10分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2DCM付加物(77mg、0.09mmol)を添加し、次いで80℃で1時間撹拌した。反応物を濃縮し、EtOAc(30mL)に再溶解し、水中10重量/容量%クエン酸溶液(30mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製の褐色油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中10〜40%EtOAc)により精製した。関連画分を合わせて、228mg(25%)の表題化合物を黄色油状物として得、これは静置すると結晶化した。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 9.01 (s, 2H), 3.91 (t, J 9.9 Hz, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 1.98 (d, J 13.2 Hz, 2H), 1.36 (s, 12H), 0.00 (s, 9H).
以下の中間体は、適切なアミンを使用して、2−クロロ−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジンから、方法Eにより調製した。
以下の中間体は、適切な置換ケトンを使用して、5−ブロモ−2−ヨードピリミジンから、方法Fにより調製した。
以下の中間体は、対応する前駆体である中間体38〜43から、方法Gにより調製した。
以下の中間体は、対応する前駆体である中間体44〜48から、方法Hにより合成することができる。
(R)−7−ブロモ−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−6−フルオロ−3−メチルスルファニル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
例19(80mg、0.19mmol)を窒素下でDCM(2mL)に溶解した。次いで、混合物を0℃に冷却し、TEA(32μL、0.23mmol)、続いてメタンスルホニルクロリド(18μL、0.32mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、DCM(5mL)で希釈し、次いで水(5mL)を添加した。有機相を水(2×5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、95mgの粗製メシラートを褐色残渣として得た。粗残渣を窒素下でTHF(1mL)に溶解した。次いで、混合物を0℃に冷却し、ナトリウムチオメトキシド(27mg、0.39mmol)を添加した。反応混合物を室温に加温し、24時間撹拌した。15−クラウン−5(42mg、0.19mmol)を反応混合物に添加し、室温で24時間撹拌した。さらなるナトリウムチオメトキシド(27mg、0.39mmol)を添加し、反応混合物を50℃で5時間撹拌した。混合物を水(2mL)で希釈し、EtOAc(3×3mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中0〜100%EtOAc)により精製して、46mg(47%)の表題化合物を淡橙色油状物として得た。LCMS (ES+) RT 1.99分, 443.0/445.0 (M+H)+.
2−{5−[(R)−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−6−フルオロ−3−メチルスルファニル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−ピリミジン−2−イル}−プロパン−2−オール
表題化合物を、中間体54(45mg、0.10mmol)及び2−ピリミジン−2−イルプロパン−2−オールボロン酸エステル(40mg、0.15mmol)から、方法Aにより調製して、(10mg,19%)の表題化合物を淡色結晶化油状物として得た。LCMS (ES+) RT 1.81分, 501.0 (M+H)+.
4−(5−ブロモピリジン−2−イル)オキサン−4−オール
表題化合物は、2,5ジブロモピリジン(5g、21.11mmol)及びテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(2.92mL、0.03mol)から、方法Fにより調製した(2.11g、39%)。LCMS (ES+) RT 1.53分, 258.0/260.0 (M+H)+.
[4−(5−ブロモ−2−ピリジル)テトラヒドロピラン−4−イル]オキシ−トリメチル−シラン
表題化合物は、中間体56(2.11g、8.17mmol)及びトリメチルシリルクロリド(1.35ml、10.63mmol)から、方法Gにより調製した(2.55g、91%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.60 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 3.95 - 3.76 (m, 4H), 2.18 (ddd, J 14.7, 11.0, 4.8 Hz, 2H), 1.89 (dd, J 14.2, 2.5 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
トリメチル−[4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−ピリジル]テトラヒドロピラン−4−イル]オキシ−シラン
表題化合物は、中間体57(1g、3.03mmol)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(923mg、3.63mmol)から、方法Hにより調製した(1.78g、定量的収率)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.89 (s, 1H), 8.05 (dd, J 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J 7.9 Hz, 1H), 3.90 (td, J 11.1, 2.2 Hz, 2H), 3.82 (dt, J 11.3, 4.0 Hz, 2H), 2.22 (ddd, J 15.1, 11.3, 4.7 Hz, 2H), 1.91 (d, J 11.9 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H), 0.00 (s, 9H).
4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−1,1−ジオキソ−チアン−4−オール
過ヨウ素酸ナトリウム(10.53g、49.23mmol)を、水(54mL)及びMeOH(40mL)の混合物中の中間体42(3.46g、12.31mmol)の溶液に0℃で添加した。反応混合物を撹拌し、3時間徐々に加温した後、70℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、明黄色固体を得、これを熱EtOAc(5mL)中に懸濁させ、次いでヘプタン(15mL)で希釈した。混合物を15分間静置し、得られた固体を濾過し、真空中で濃縮して、2.54g(67%)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.82 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 3.60 (td, J 13.9, 3.6 Hz, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.89 (td, J 14.2, 3.5 Hz, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 2H).
[4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−1,1−ジオキソ−チアン−4−イル]オキシ−トリメチル−シラン
表題化合物は、中間体59(2.54g、8.27mmol)、トリメチルシリルクロリド(1.18ml、9.21mmol)から、方法Gにより調製した(2.7g、86%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.81 (s, 2H), 3.44 (td, J 13.5, 3.6 Hz, 2H), 3.04 - 2.90 (m, 2H), 2.75 - 2.53 (m, 4H), 0.00 (s, 9H). LCMS (ES+) RT 2.03分, 379.0/381.0 (M+H)+.
[1,1−ジオキソ−4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]チアン−4−イル]オキシ−トリメチル−シラン
表題化合物は、中間体60(2.7g、7.12mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(2.16g、8.51mmol)から、方法Hにより調製した(1.93g、59%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ8.99 (s, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.14 - 3.05 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 1.32 (s, 12H), 0.00 (s, 9H).
4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]−1,4−チアジナン1,1−ジオキシド
表題化合物は、チオモルホリンジオキシド(562mg、4.16mmol)及び2−クロロ−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン(1g、4.16mmol)から、方法Eにより調製した(1.38g、85%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ8.55 (s, 2H), 4.33 - 4.16 (m, 4H), 3.25 - 3.12 (m, 4H), 1.28 (s, 12H).
tert−ブチル−シクロペンタ−3−エン−1−イルオキシ−ジメチル−シラン
シクロペンタ−3−エン−1−オール(10g、118.9mmol)を0℃のDMF(100mL)に溶解し、次いで、1H−イミダゾール(17.29mL、261.5mmol)、続いてtert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン(21.5g、142.7mmol)を添加し、室温まで加温した。混合物を室温で14時間撹拌し、EtOAc(300mL)で希釈し、5%LiCl(2×100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中0〜10%EtOAc)により精製して、17.2g(73%)の表題生成物を無色透明液体として得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3)δppm 5.66 (s, 2H), 4.53 (tt, J 7.0, 3.6 Hz, 1H), 2.57 (dd, J 15.2, 6.8 Hz, 2H), 2.27 (dd, J 15.3, 3.6 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
エチル3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシラート
DCM(4mL)中の1−(2−エトキシ−2−オキソエチリデン)ジアゼニウム(6.07mL、48.4mmol)を、窒素下室温で、DCM(150mL)中の中間体63(8g、40.3mmol)及び酢酸ロジウム(II)(178.24mg、0.4mmol)の撹拌溶液に、シリンジポンプにより6時間かけてゆっくりと添加した。混合物を室温で14時間撹拌し、次いでセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、薄褐色油状物を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中5〜30%EtOAc)により精製して、異性体の混合物(エキソ:エンド;2.5:1)としての7.15g(59%)の表題化合物を、無色透明油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 4.12 - 4.03 (m, 2H), 2.13 (dd, J 13.0, 7.2 Hz, 1H), 2.05 (ddd, J 13.2, 5.8, 3.4 Hz, 1H), 1.88 - 1.69 (m, 4H), 1.51 (d, J 14.7 Hz, 1H), 1.28 - 1.19 (m, 4H), 0.88 - 0.82 (m,9H), 0.04 -0.03 (m, 6H).
エチル3−ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシラート
1M TBAF(68.13mL)を、THF(100mL)中の中間体64(純度95%、10.2g、34.06mmol)の撹拌溶液に室温で滴下添加し、次いで混合物を50℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、薄褐色がかった油状物を得た。残渣をEtOAc(300mL)で希釈し、水(2×100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮して、9.4g(粗製)の表題化合物を薄赤色がかった油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 4.15 - 4.05 (m, 2H), 2.26 (dd, J 13.1, 7.1 Hz, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 4H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 3H).
エチル(1S,5R)−3−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシラート
中間体65(純度60%、9.4g、33.14mmol)をDCM(100mL)に溶解した。デス−マーチンペルヨージナン(28.11g、0.07mol)を固体として添加し、混合物を室温で15時間撹拌した。混合物をDCM(200mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(2×100mL)、水(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中30〜100%EtOAc)により精製して、3.15g(56%)の表題化合物を薄褐色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 4.15 (q, J 7.1 Hz, 2H), 2.66 (ddt, J 18.5, 3.9, 1.6 Hz, 2H), 2.31 (d, J 1.8 Hz, 1H), 2.27 (d, J 1.7 Hz, 2H), 2.18 (td, J 3.4, 1.6 Hz, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 3H).
エチル(1S,5S,6R)−3−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−エン−6−カルボキシラート
中間体66(3g、17.84mmol)を乾燥トルエン(60mL)に溶解し、DIPEA(12.5mL、71.35mmol)を添加し、反応混合物を45℃に加熱した。トリフル酸無水物(12mL、71.35mmol)を添加し、温度を70℃に上昇させ、氷浴を用いて反応物を冷却し戻した。混合物を45℃で1.5時間撹拌した。反応物をEtOAc(200mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(2×100mL)で洗浄した。水性洗液をEtOAc(200mL)で抽出し、有機抽出物を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中0〜20%EtOAc)により精製して、2.73g(51%)の表題生成物を得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3)δppm 5.87 (d, J 1.9 Hz, 1H), 4.14 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.00 (dd, J 17.2, 6.2 Hz, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 1H), 2.46 - 2.31 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 1.32 - 1.16 (m, 3H).
エチル(1S,5S,6R)−3−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−エン−6−カルボキシラート
中間体67(2.73g、9.09mmol)を1,4−ジオキサン(60mL)に溶解し、窒素を用いて5分間脱気した。ビス(ピナコラト)ジボラン(3.46g、13.64mmol)、酢酸カリウム(2.68g、27.28mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスファニル)フェロセン(0.15g、0.27mmol)及びPd(dppf)Cl2DCM付加物(0.22g、0.27mmol)を添加し、反応物を窒素下90℃で18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAc(200mL)で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(2×100mL)で洗浄した。水性洗液をEtOAc(50mL)で再抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中0〜40%EtOAc)により精製して、2.0g(59%)の表題化合物を得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3)δppm 6.66 (d, J 1.9 Hz, 1H), 4.11 (q, J 7.1 Hz, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 2.66 - 2.44 (m, 2H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 1.34 - 1.18 (m, 16H).
2−[4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)フェニル]−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロパン−2−オール
2−(4−ブロモフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール(0.93mmol、300mg)、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(1.91mmol、450mg)及び酢酸カリウム(2.88mmol、285mg)を、DMSO(5mL)に溶解した。これを真空及び窒素の3サイクルで脱気した後、Pd(dppf)Cl2(5mol%)を添加した。次いで、反応物を100℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、溶液をセライトに通して濾過し、EtOAcと水との間で分配した。水性層を10%水酸化ナトリウム溶液でpH10にし、EtOAcで洗浄した。次いで、得られた塩基性水性層を、2M HClを用いてpH5に下げ、EtOAcで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(255mg、77%)を得た。δH (300MHz, DMSO-d6) 8.71 (s, 1H); 7.82 (d, J 8.5 Hz, 2H); 7.67 (d, J 8.0 Hz, 2H); 3.77 (s, 4H); 0.96 (s, 6H). LCMS (ES+) RT 1.49分 287.0 (M-[CH2-C(CH3)2-CH2]+3H)+.
(1R,3R)−6−フルオロ−7−[4−(1−メタンスルホニル−エチル)−フェニル]−1−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、例75(0.2g、0.5794mmol、1.0当量)及びリチウムトリ−sec−ブチルボロヒドリド(0.8691mL、0.8691mmol、1.5当量)から、方法Bにより調製した(0.2g)。LCMS (ES+) RT 1.45分, 451.0 (M+H)+.
9−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]−3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン
表題化合物は、3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン(2.04g、15.8mmol)及び2−クロロ−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン(3.8g、15.8mmol)から、方法Eにより調製した(2.0g、76%)。LCMS (ES+) RT 1.80分, 334.0 (M+H)+.
(1R,3S)−7−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物を、例2(0.50g、1.2mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(0.05g、1.4mmol)から、方法Cにより調製して、(R)−7−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オールを得た。SFC条件下におけるLux−Cell−4(50×291 mm×mm、流速360mL/分、25℃、CO2+20%MeOH、100g/Lの濃度の6.8mL溶液の注入)上での(R)−7−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オールのキラル精製により、表題化合物を単離した。第1溶出ジアステレオマー(RT4.61分)を収集し、画分を蒸発させて、(1R,3R)−7−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オールを得た。第2溶出ジアステレオマー(RT8.74分)を収集し、画分を蒸発させて、表題化合物を得た。LCMS (ES+) RT 1.43分, 395.0/397.0 (M+H)+.
N−[(4−ブロモフェニル)(メチル)オキソ−λ6−スルファニリデン]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
無水DCM(150mL)中の1−ブロモ−4−メタンスルフィニルベンゼン(5g、22.8mmol)、MgO(3.68g、91.3mmol)、テトラキス(アセタト−κO)ジロジウム(Rh−Rh)(0.25g、0.570mmol)及び2,2,2−トリフルオロアセトアミド(5.16g、45.6mmol)の懸濁液に、ビス(アセチルオキシ)(フェニル)−λ3−ヨーダン(11.03g、34.2mmol)を室温で添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をセライト越しに濾過し、濾過ケーキをDCM(30mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中0〜100%EtOAc)により精製して、表題化合物を薄黄色油状物(5.7g、97%)として得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3)δppm 7.92 - 7.75 (m, 4H), 3.45 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.27分, 330.0 / 332.0 (M+H)+.
(4−ブロモフェニル)−イミノ−メチル−オキソ−λ6−スルファン
MeOH(100mL)中の中間体73(5.7g、17.1mmol)の溶液に、炭酸カリウム(11.6g、83.7mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。混合物を真空中で減量し、次いで水(50mL)で希釈した。生成物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ(MgSO4)、真空中で減量して、表題化合物を黄色油状物(4.00g、96%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.65 (s, 1H). LCMS (ES+) RT 0.81分, 234.0 / 236.0 (M+H)+.
イミノ−メチル−オキソ−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−λ− 6 −スルファン
表題化合物は、中間体74(4g、15.4mmol)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(4.69g、18.5mmol)から、方法Hにより調製した(3.05g、60%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.02 - 7.98 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−1,4−チアジナン1−オキシド
表題化合物は、5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(1.98g、6.95mmol)及びチオモルホリン1−オキシド(1.3g、8.34mmol)から、方法Eにより調製した(1.63g、85%)。1H NMR (250 MHz, CDCl3)δppm 8.34 (s, 2H), 4.64 - 4.39 (m, 2H), 4.28 - 4.00 (m, 2H), 2.94 - 2.63 (m, 4H). LCMS (ES+) RT 1.13分,276 / 278 (M+H)+.
N−[4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−1−オキソ−1,4−チアジナン−1−イリデン]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
中間体76(600mg、2.17mmol)、MgO(350mg、8.69mmol)、テトラキス(アセタト−κO)ジロジウム(Rh−Rh)(24mg、0.05mmol)及び2,2,2−トリフルオロアセトアミド(491mg、4.35mmol)の懸濁液に、ビス(アセチルオキシ)(フェニル)−λ3−ヨーダン(1.05g、3.26mmol)を添加した。反応物を室温で5時間撹拌した。反応混合物をセライト越しに濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中0〜100%EtOAc)により精製して、表題化合物を白色固体(706mg、83%)として得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3)δppm 8.41 (s, 2H), 4.76 - 4.50 (m, 2H), 4.21 - 4.01 (m, 2H), 3.83 - 3.66 (m, 2H), 3.44 - 3.22 (m, 2H). LCMS (ES+) RT 1.32分 387 / 389 (M+H)+.
4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−1−イミノ−1,4−チアジナン−1−オキシド
中間体77(706mg、1.81mmol)をMeOH(15mL)に溶解し、K2CO3(1.25g、9.03mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中0〜100%EtOAc、続いてDCM中0〜10%MeOH)により精製して、表題化合物を白色固体(452mg、83%)として得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3)δppm 8.36 (s, 2H), 4.47 - 4.36 (m, 2H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 3.08 (t, J 5.3 Hz, 4H). LCMS (ES+) RT 0.91分, 291.0 / 293.0 (M+H)+.
1−イミノ−4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]−1,4−チアジナン1−オキシド
表題化合物は、中間体78(0.46g、1.57mmol)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(0.48g、1.88mmol)から、方法Hにより調製した(0.327g、53%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.64 (s, 2H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 4.33 - 4.21 (m, 2H), 3.23 (dd, J 12.4, 3.9 Hz, 2H), 3.11 (ddd, J 12.9, 8.2, 3.0 Hz, 2H), 1.33 (s, 12H). LCMS (ES+) RT 1.13分, 339.0 (M+H)+.
[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]ボロン酸
エタノール(25mL)中の(2−クロロピリミジン−5−イル)ボロン酸(1g、6.32mmol)、モルホリン(2.19mL、25.26mmol)及びトリエチルアミン(0.9mL、6.32mmol)の溶液を、20℃で1時間撹拌した。水(50mL)を反応混合物にゆっくりと添加すると、沈殿物が形成され、これを濾過により収集して、表題化合物をクリーム色固体(950mg、70%)として得た。δH (250 MHz, DMSO-d6) 8.63 (s, 2H), 8.05 (s, 2H), 3.68 (ddd, J 23.4, 5.7, 3.9 Hz, 8H). LCMS(ES+) 210.0 (M+H)+.
エチル6−ブロモ−3−[(1E)−3−エトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル]−7−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート
エチル6−ブロモ−7−フルオロ−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート(5g、11.62mmol)を、窒素雰囲気下でDMF(100mL)に溶解した。水(6.4ml)中のNa2CO3(1.36g、12.79mmol)を添加した。エチルプロパ−2−エノアート(1.36ml、12.79mmol)及びビス[3−(ジフェニルホスファニル)シクロペンタ−2,4−ジエン−1−イル]鉄;ジクロロメタン;ジクロロパラジウム(0.47g、0.58mmol)を添加し、混合物を100℃に2時間加温した。反応混合物を冷却し、氷上に注ぎ、フラスコを水(4×10mL)で洗浄した。合わせた水性混合物を、室温に加温しながら45分間撹拌した。懸濁液を、水(×3)で洗浄しながら濾過により収集した。固体を真空下で乾燥させた。粗残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中20〜35%EtOAc)により精製して、表題化合物を黄色固体(1.60g、36%)として単離した。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.61 (d, J 6.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J 16.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J 16.6 Hz, 1H), 4.51 (q, J 7.1 Hz, 2H), 4.33 (q, J 7.1 Hz, 2H), 1.47 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.38 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) RT 1.95分, 385.0/387.0 (M+H)+.
エチル6−ブロモ−3−[3−エトキシ−1−(2−メトキシフェニル)−3−オキソプロピル]−7−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート
乾燥ジオキサン(15mL)及び水(3mL)中の(1Z)−シクロオクタ−1,5−ジエン−クロロロジウム(1:1)(128mg、0.26mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下、室温で5分間超音波処理した。得られた黄色溶液を室温で30分間撹拌した後、窒素雰囲気下で、乾燥ジオキサン(15mL)及びK2CO3(502mg、3.63mmol)中の中間体81(1g、2.60mmol)及び(2−メトキシフェニル)ボロン酸(986mg、6.49mmol)の懸濁液に添加した。混合物をマイクロ波反応器(200W、100℃)内で30分間加熱した。冷却した反応物をセライトのパッドに通して濾過し、EtOAc(3×50mL)で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中0〜100%EtOAc)により精製して、表題化合物を白色固体(0.76g、53%)として単離した。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.75 (d, J 6.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.96 (td, J 7.6, 0.9 Hz, 1H), 6.82 - 6.75 (m,1H), 5.34 (dd, J 10.5, 5.1 Hz, 1H), 4.39 (qd, J 7.1, 1.2 Hz, 2H), 4.08 - 3.89 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.25 (dd, J 16.9, 5.1 Hz, 1H), 1.38 (td, J 7.1, 2.2 Hz, 3H), 1.13 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) RT 3.76分, 493.0/495.0 (M+H)+.
エチル7−ブロモ−6−フルオロ−1−(2−メトキシフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート
中間体82(372mg、0.75mmol)を乾燥トルエン(2×5mL)と共沸させ、次いで窒素下で乾燥トルエン(8mL)に溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、カリウムtert−ペントキシド(0.59mL、トルエン中2M溶液、1.2mmol)を、温度を0℃に維持しながら撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで追加のカリウムtert−ペントキシド溶液(0.2mL)を添加した。反応混合物を0℃でさらに10分間撹拌し、次いで酢酸(0.1mL)でクエンチした。反応物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中0〜70%EtOAc)により精製して、表題化合物を黄色油状物(0.18g、46%)として単離した。LCMS (ES+) RT 1.97分, 447.0/449.0 (M+H)+.
7−ブロモ−6−フルオロ−1−(2−メトキシフェニル)−1,2−ジヒドロ−3H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン
DMSO/脱イオン水 4:1(5mL)中の中間体83(180mg、0.4mmol)の溶液に、窒素を2分間吹き込んだ。反応混合物を窒素雰囲気下で撹拌しながら100℃に36時間加熱した。脱イオン水(1mL)を添加し、100℃に14時間再加熱した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(3×20mL)、ブライン(1×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中0〜80%EtOAc)により精製して、表題化合物を橙色固体(53mg、35%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.90 (d, J 6.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J 8.8 Hz, 1H), 7.31 (td, J 8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J 8.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 6.83 (dd, J 7.5, 1.5Hz, 1H), 5.08 (dd, J 6.9, 2.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (dd, J 18.4, 7.0 Hz, 1H), 2.98 (dd, J 18.4, 2.2 Hz, 1H). LCMS (ES+) RT 3.03分, 375.0/377.0 (M+H)+.
7−ブロモ−6−フルオロ−1−(2−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、中間体84(53mg、0.14mmol)及びTHF中1Mリチウムトリ−sec−ブチルボロヒドリド溶液(0.09mL、0.7当量)から、方法Bにより調製した(42mg、60%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.87 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J 9.1, 1.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.15 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J 8.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J 7.4 Hz,1H), 5.38 (dd, J 7.3, 2.9 Hz, 1H), 4.82 (dd, J 8.5, 3.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.53 (dt, J 14.2, 8.0 Hz, 1H), 2.44 (dt, J 14.1, 3.4 Hz, 1H). LCMS (ES+) RT 1.08分, 379.0/381.0 (M+H)+.
2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
表題化合物は、ヘキサン中2.5M n−BuLi(14.7mL、36.9mmol)、5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(10g、35.1mmol)、トルエン(200mL)及びアセトン(2.83mL、38.6mmol)から、方法Fにより調製した(2.86g,37%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.77 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 1.59 (s, 6H). LCMS (ES+) RT 1.26分 , 219.0 (M+H)+.
2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)プロパン−2−アミン
中間体86(1.00g、4.61mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、濃硫酸(1.28mL、8.53mmol)で処理した。混合物を60℃に3時間加温した。水を添加し(1mL)、反応混合物を60℃で15時間撹拌した。混合物を冷却し、氷/水(60mL)に注ぎ入れ、水中の水酸化ナトリウムの6M溶液を用いてpHを14に調整した。混合物をDCM(3×30mL)で抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた黄色残渣(0.92g)をジオキサン(6mL)に溶解し、溶液を圧力管に入れ、水(4mL)及び濃塩化水素溶液(12M、5mL)を添加した。反応混合物を密封し、100℃で15時間撹拌した。混合物を冷却し、氷/水(60mL)に注ぎ入れ、水中の水酸化ナトリウムの6M溶液を用いてpHを14に調整した。混合物を1:1のイソプロパノール:クロロホルム混合物(3×30mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色結晶化油状物(621mg、46%)として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.73 (s, 2H), 1.78 (bs, 2H), 1.53 (s, 6H).
tert−ブチルN−[2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)プロパン−2−イル]カルバマート
二炭酸ジ−tert−ブチル(627mg、2.87mmol)及びN−エチル−N−(プロパン−2−イル)プロパン−2−アミン(994μl、5.75mmol)を、THF中の中間体87(621mg、2.87mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(2×15mL)で洗浄した。水性洗液を合わせ、酢酸エチル(2×15mL)で再抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた橙色油状物をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物を無色油状物(300mg、33%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.73 (s, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.40 (s, 9H). LCMS (ES+) RT 1.35分, 219.0 (M+H)+.
tert−ブチルN−{2−[5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−イル}カルバマート
表題化合物は、ジオキサン(5mL)中の中間体88(300mg、0.95mmol)、ジボロンピナコールエステル(361mg、1.42mmol)及び酢酸カリウム(279mg、2.85mmol)、並びにジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスピノフェロセン]−パラジウムジクロロメタン付加物(39mg、0.05mmol)から、方法Hにより調製した(149mg、36%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.97 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 1.72 (s, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.35 (s, 12H). LCMS (ES+) RT 1.38分, 282.0 (M+H)+.
(Z)−3,3−ジフルオロ−N’−ヒドロキシシクロブタ−1−カルボキシイミドアミド
エタノール(15mL)中の3,3−ジフルオロシクロブタン−1−カルボニトリル(1g、8.54mmol)の溶液をヒドロキシルアミン(水中50%)(5.25mL、86.0mmol)で処理し、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで真空中で濃縮した。残渣をDCM(10mL)と水(10mL)との間で分配した。有機相を分離し、水性相をDCM(3×5mL)で抽出した。生成物を1:1 IPA/CHCl3(3×60mL)で再抽出し、有機物を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物を橙色ガム状物(545mg,42%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.07 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.84 - 2.59 (m, 5H). LCMS (ES+) RT 0.25分, 151.0 (M+H)+.
3,3−ジフルオロシクロブタン−1−カルボキシイミドアミド
中間体90(1.1g、7.33mmol)を酢酸(20mL)に溶解し、無水酢酸(1.04mL、11mmol)を添加し、反応物を窒素下で30分間撹拌した。亜鉛末(4.8g、73.27mmol)を添加し、反応物を窒素下室温で18時間撹拌し続けた。反応物をセライトに通して濾過し、酢酸で洗浄し、溶媒を真空中で濃縮した。酢酸をトルエン(2×30mL)と共沸させて、ガム状物/固体を得た。これをエーテル(30mL)中で5分間超音波処理し、濾過した。固体を1.5時間空気乾燥して、表題化合物をオフホワイトの固体(1.41g、64%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ3.15 (s, 1H), 2.84 (s, 4H). LCMS (ES+) RT 0.15分, 135.0 (M+H)+.
5−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロシクロブチル)ピリミジン
中間体91(75%、1g、3.86mmol)及び(2Z)−2−ブロモ−3−(ジメチルアミノ)プロパ−2−エナール(0.825g、4.63mmol)をEtOH(30mL)に溶解し、80℃に2.45時間加熱した。反応混合物を室温で18時間静置し、80℃に2時間、次いで90℃で2.5時間加熱した。反応物を80℃に冷却し、18時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、DCM(50mL)及び水(25mL)を添加した。有機物をセライトに通して濾過し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中0〜80%EtOAc)により精製して、表題化合物を透明油状物(130mg、13%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.74 (s, 2H), 3.59 (pd, J 8.6, 3.0 Hz, 1H), 2.99 (dt, J 16.6, 8.5 Hz, 4H). LCMS (ES+) RT 1.24分, 251.0 (M+H)+.
2−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン
表題化合物は、中間体92(174mg、0.7mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(212.89mg、0.84mmol)、酢酸カリウム(205.7mg、2.1mmol)、ジオキサン(2mL)及びPd(dppf)Cl2.DCM(28.53mg、0.03mmol)から、方法Hにより調製した(306mg、93%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.96 (s, 2H), 3.63 (pd, J 8.7, 3.0 Hz, 1H), 3.11 - 2.88 (m, 5H). LCMS (ES+) RT 0.94分, 215.0 (M+H)+.
1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)エタン−1−オン
5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(16g、56.16mmol)及びトリブチル(1−エトキシエテニル)スタンナン(25g、69.22mmol)をトルエン(500mL)に溶解し、N2で10分間パージした。パラジウム(2+)クロリド−トリフェニルホスファン(1:2:2)(3.5g、4.99mmol)を添加し、反応混合物を130℃で18時間加熱した。反応物を室温に冷却した。水(70ml)及び6M HCl(280ml)を添加し、反応混合物を4時間激しく撹拌した。混合物のpHを飽和Na2CO3水溶液(約300mL)の添加によりpH7に調整し、混合物をEtOAc(3×350mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中20〜100%EtOAc)により精製して、表題化合物を黄金色固体(7.9g,70%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.97 (s, 2H), 2.77 (s, 3H).
5−ブロモ−2−(1,1−ジフルオロエチル)ピリミジン
BAST(トルエン中50%)(28ml、75.94mmol)を、N2雰囲気下0℃で、無水DCM(100mL)中の中間体94(3.9g、19.4mmol)の撹拌溶液に滴下添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。BAST(トルエン中50%)(6ml、16.27mmol)を添加し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を、氷/NaHCO3(飽和、水溶液、50mL)を撹拌しているところに滴下添加した。有機層を分離し、粗生成物をDCM(2×75mL)でさらに抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物をトルエン中褐色溶液(5.51g、95.5%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.90 (s, 2H), 2.05 (t, J 18.6 Hz, 3H).
2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン
表題化合物は、中間体95(75%、5.5g、18.5mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(5.5g、21.66mmol)、酢酸カリウム(3.5ml、56.04mmol)、1,4−ジオキサン(10mL)及びビス[3−(ジフェニルホスファニル)シクロペンタ−2,4−ジエン−1−イル]鉄;ジクロロメタン;ジクロロパラジウム(0.75g、0.92mmol)から、方法Hにより調製した(3.3g、42.9%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ9.09 (d, J 2.9 Hz, 2H), 2.03 (td, J 18.6, 4.2 Hz, 3H), 1.35 (d, J 3.9 Hz, 12H).
エチル(1S,5S,6R)−3−(5−{(1R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル}ピリミジン−2−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−エン−6−カルボキシラート
表題化合物は、例17(150mg、0.38mmol)、中間体68(150mg、0.38mmol)、2M炭酸ナトリウム(0.65mL)、ジオキサン(3mL)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン]−パラジウムジクロロメタン付加物(31mg、0.04mmol)から、方法Aにより調製した(150mg、72%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.67 (d, J 1.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J 11.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.11 (t, J 7.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J 74.3, 73.1 Hz, 1H), 4.95 (dd, J 8.4, 5.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 2H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 3.13 - 2.91 (m, 3H), 2.62 (dq, J 4.8, 2.3 Hz, 1H), 2.43 (dtt, J 13.1, 6.4, 3.9 Hz, 2H), 1.28 - 1.24 (m, 4H). LCMS (ES+) RT 3.05分, 547.0 (M+H)+.
エチル(1R,5S.6R)−3−(5−{(1R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル}ピリミジン−2−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシラート
表題化合物を、中間体97(150mg、0.28mmol)、酢酸エチル(12mL)、トリエチルアミン(38μL、0.28mmol)、炭素上パラジウム(10%、30mg、0.024mmol)から、例96について記載した手順により調製して、表題化合物を淡色油状物(105mg、70%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.69 (d, J 1.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J 11.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.19 (d, J 7.9 Hz, 1H), 7.13 (t, J 7.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J 7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J 74.2, 73.2 Hz, 1H), 4.96 (dd, J 8.5, 5.1 Hz, 1H), 4.07 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.77 (tt, J 9.0, 4.3 Hz, 1H), 3.23 (dtd, J 13.3, 8.9, 4.6 Hz, 1H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 2.98 (ddd, J 15.5, 8.7, 5.9 Hz, 1H), 2.54 - 2.49 (m, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.55 (dd, J 6.7, 3.7 Hz, 2H), 1.21 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) RT 2.97分, 549.0 (M+H)+.
5−ブロモ−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)ピリミジン
表題化合物は、中間体86(6g、26.8mmol)及びDAST(5.3mL、40.3mmol)から、方法Dにより調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.81 (s, 2H), 1.78 (d, J 21.7 Hz, 6H). LCMS (ES+) RT 1.89分, 293.0 (M+H)+.
2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン
表題化合物は、中間体99(1.09g、4.98mmol)、ジボロンピナコールエステル(1.9g、7.46mmol)、酢酸カリウム(1.46g、14.93mmol)、ジオキサン(10mL)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスピノフェロセン]−パラジウムジクロロメタン付加物(203mg、0.25mmol)から、方法Hにより調製した(945mg、22%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ9.03 (s, 2H), 1.79 (d, J 21.7 Hz, 6H), 1.36 (s, 12H). LCMS (ES+) RT 1.02分, 185.0 (M+H)+.
5−ブロモ−2−{1−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]エテニル}ピリミジン
tert−ブチル(ジメチル)シリルトリフルオロメタンスルホナート(16.36g、61.88mmol)を、無水DCM(300mL)中の中間体94(8.65g、43.03mmol)及び滴下添加されたトリエチルアミン(8.62ml、61.88mmol)の撹拌溶液に、0℃で滴下添加した。30分後、混合物を室温まで加温した。反応物を水(300mL)の添加によりクエンチし、有機相をブライン(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中1〜8%EtOAc)により精製して、表題化合物を黄色油状物(9.09g、84%)として得た。LCMS (ES+) RT 2.37分, 317.0 (M+H)+.
5−ブロモ−2−{1−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロプロピル}ピリミジン
無水DMSO(25mL)中のtBuOK(1.21g、0.01mol)の撹拌溶液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド(2.51g、11.42mmol)を少量ずつ添加し、混合物を50℃に45分間加熱した。次いで、無水DMSO(25mL)中の中間体101(0.90g、2.86mmol)の溶液を、反応混合物に10分間かけて滴下添加した。反応物を50℃で2時間撹拌した。反応物をNH4Clの飽和水溶液(100mL)で処理した。次いで、EtOAc(125mL)を添加し、二相に分離した。水性相をEtOAc(3×125mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×125mL)及びブライン(1×125mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中5〜40%DCM)により精製して、表題化合物を薄黄色油状物(0.44g、47%)として得た。LCMS (ES+) RT 2.38分, 331.0 (M+H)+.
2−{1−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロプロピル}−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン
表題化合物は、中間体102(0.44g、1.32mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.4g、1.59mmol)、酢酸カリウム(0.39g、3.97mmol)、ジオキサン(10mL)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスピノフェロセン]−パラジウムジクロロメタン付加物(54.06mg、0.07mmol)から、方法Hにより調製した(720mg、96%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.88 (s, 2H), 1.53 - 1.48 (m, 2H), 1.35 (s, 12H), 1.34 - 1.31 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.14 (s, 6H). LCMS (ES+) RT 1.95分, 377.0 (M+H)+.
2−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロベンズアルデヒド
水酸化カリウム(40.04g、713.72mmol)を水(100mL)に溶解し、冷却し、次いでアセトニトリル(100mL)を添加し、溶液を−20℃に冷却すると、そこで溶液が凍結した。4−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(5g、35.69mmol)を添加し、続いてジエチル[ブロモ(ジフルオロ)メチル]ホスホナート(12.68ml、71.37mmol)を滴下添加し、反応物を−20℃で30分間撹拌した。反応物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー、(SiO2、ヘプタン中0〜40%EtOAc)により精製して、表題化合物を透明油状物(3.5g、51%)として得た。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δ10.14 (s, 1H), 7.88 (dd, J 8.7, 6.7 Hz, 1H), 7.37 (t, J 73 Hz, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 2H).
6−ブロモ−3−{2−カルボキシ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル]エチル}−7−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩
アセトニトリル(15mL)中のエチル6−ブロモ−7−フルオロ−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート(2g、6.97mmol)、中間体104(2.65g、13.93mmol)及びL−プロリン(80.21mg、0.7mmol)を、密封管内、80℃で14時間、続いて120℃で完全な変換まで加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、6M NaOH(50mL)とすり混ぜ、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。水性層を濃HCl(pH約3〜4)で酸性化し、IPA:CHCl3(1:1)(2×50mL)で抽出した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物をベージュ色固体(3.3g、55%)として得た。LCMS (ES+) RT 1.70分, 491.0/493.0 (M+H)+.
エチル−6−ブロモ−3−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル]−3−エトキシ−3−オキソプロピル}−7−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート
二塩化オキサリル(1.78ml、18.76mmol)を、DCM(25mL)中の中間体105(3.3g、3.75mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(58.05μl、0.75mmol)の撹拌溶液に滴下添加し、室温で2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、エタノール(10mL)でクエンチし、30分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、褐色油状物を得た。これを酢酸エチル(200mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×25mL)で洗浄した。合わせた有機層を水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物を薄褐色固体(950mg、46%)として得た。LCMS (ES+) RT 1.49分, 547.0/549.0 (M+H)+.
エチル7−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル]−6−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート
表題化合物は、中間体106(900mg、1.64mmol)及びカリウムtert−ペントキシド(1.48ml、2.63mmol)から、方法Lにより調製した(490mg、55%)。LCMS (ES+) RT 2.00分, 501.0/503.0 (M+H)+.
7−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル]−6−フルオロ−1,2−ジヒドロ−3H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン
表題化合物は、中間体107(490mg、0.68mmol)、DMSO(8mL)及び水(2mL)から、方法Mにより調製した(285mg、77%)。LCMS (ES+) RT 1.96分, 429.0/431.0 (M+H)+.
7−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル]−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、中間体108(275mg、0.64mmol)、THF中1Mリチウムトリ−sec−ブチルボロヒドリド(0.64ml)及びTHF(10mL)から、方法Bにより調製した(165mg、56%)。LCMS (ES+) RT 1.76分, 431.0/433.0 (M+H)+.
2−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロベンズアルデヒド
表題化合物は、5−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(4.42ml、35.69mmol、水酸化カリウム(40.04g、713.72mmol)、水(100mL)、アセトニトリル(100mL)、ジエチル[ブロモ(ジフルオロ)メチル]ホスホナート(12.68ml、71.37mmol)から、方法Nにより調製した(2.4g、35%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ10.33 (d, J 3.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J 8.0, 3.1 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J 9.0, 7.3, 3.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 6.63 (t, J 72.4 Hz, 1H).
3−[6−ブロモ−2−(エトキシカルボニル)−7−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−3−[2−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロフェニル]プロパン酸
アセトニトリル(15mL)中のエチル6−ブロモ−7−フルオロ−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート(2g、6.97mmol)、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(2.01g、13.93mmol)、中間体110(2.65g、13.93mmol)及びL−プロリン(80.21mg、0.7mmol)を、密封管内、80℃で14時間、続いて120℃で完全な変換まで加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)で洗浄した。固体を濾別し、濾液を真空中で半分の容量にし、30分間静置した。固体沈殿物を濾過し、酢酸エチル(25mL)で洗浄して、表題化合物をベージュ色固体(1.6g、33%)として得た。LCMS (ES+) RT 1.85分, 519.0/521.0 (M+H)+.
エチル−6−ブロモ−3−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロフェニル]−3−エトキシ−3−オキソプロピル}−7−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート
表題化合物は、塩化オキサリル(1.17ml、12.33mmol)、中間体111(1.6g、2.47mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(38.13μl、0.49mmol)及びDCM(25mL)から、方法Oにより調製した(1.3g、96%)。LCMS (ES+) RT 2.13分, 547.0/549.0 (M+H)+.
エチル7−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロフェニル]−6−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート
表題化合物は、中間体112(1.3g、2.38mmol)、トルエン(80mL)及びカリウム2−メチルブタン−2−オラート(2.13ml、3.8mmol)から、方法Lにより調製した(380mg、25%)。LCMS (ES+) RT 1.98分, 501.0/503.0 (M+H)+.
7−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロフェニル]−6−フルオロ−1,2−ジヒドロ−3H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン
表題化合物は、中間体113(380mg、0.61mmol)、DMSO(8mL)及び水(2mL)から、方法Mにより調製した(265mg、97%)。LCMS (ES+) RT 1.87分, 429.0/431.0 (M+H)+.
7−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロフェニル]−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、中間体114(265mg、0.62mmol)、THF中1Mリチウムトリ−sec−ブチルボロヒドリド(0.62ml)及びTHF(10mL)から、方法Bにより調製した(180mg、65%)。LCMS (ES+) RT 1.73分, 431.0/433.0 (M+H)+.
2−(ジフルオロメトキシ)−4,5−ジフルオロベンズアルデヒド
表題化合物は、水酸化カリウム(67.5g、1203mmol)、水(100mL)、MeCN(50mL)、4,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(9.5g、60.09mmol)及びジエチル[ブロモ(ジフルオロ)メチル]ホスホナート(12.8mL、72.10mmol)から、方法Nに従って調製した(3.95g、12%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ10.25 (d, J 3.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.65 (m, 1H), 7.17 (dd, J 10.2, 6.1 Hz, 1H), 6.68 (t, J 71.8 Hz, 1H).
3−[6−ブロモ−2−(エトキシカルボニル)−7−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−3−[2−(ジフルオロメトキシ)−4,5−ジフルオロフェニル]プロパン酸
表題化合物は、アセトニトリル(15mL)中のエチル6−ブロモ−7−フルオロ−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート(2g、6.97mmol)、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(2.74g、18.98mmol)、中間体116(3.95g、18.98mmol)及びL−プロリン(80.21mg、0.7mmol)から、方法Pにより調製した(3g、56%)。LCMS (ES+) RT 1.98分, 537.0/539.0 (M+H)+.
エチル−6−ブロモ−3−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)−4,5−ジフルオロフェニル]−3−エトキシ−3−オキソプロピル}−7−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート
表題化合物は、DCM(25mL)中の塩化オキサリル(1.86ml、19.54mmol)、中間体117(約70%、3g、3.91mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(60.47μl、0.78mmol)から、方法Oにより調製した(2.0g、89%)。LCMS (ES+) RT 2.16分, 565.0/567.0 (M+H)+.
エチル7−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)−4,5−ジフルオロフェニル]−6−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート
表題化合物は、中間体118(1.96g、3.47mmol)、トルエン(70mL)及びカリウム2−メチルブタン−2−オラート(3.11ml、5.55mmol、トルエン中25重量/重量%)から、方法Lにより調製した(1.6g、58%)。LCMS (ES+) RT 2.02分, 519.0/521.0 (M+H)+.
7−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)−4,5−ジフルオロフェニル]−6−フルオロ−1,2−ジヒドロ−3H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン
表題化合物は、中間体119(1.6g、2mmol)、DMSO(25mL)及び水(5mL)から、方法Mにより調製した(512mg、51%)。LCMS (ES+) RT 2.02分, 447.0/449.0 (M+H)+.
7−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)−4,5−ジフルオロフェニル]−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、THF(15mL)中の中間体120(512mg、1.03mmol)、THF中1Mリチウムトリ−sec−ブチルボロヒドリド(1.03ml)から、方法Bにより調製した(354mg、76%)。LCMS (ES+) RT 1.78分, 449.0/451.0 (M+H)+.
3−[6−ブロモ−2−(エトキシカルボニル)−7−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−3−[2−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロフェニル]プロパン酸
表題化合物は、アセトニトリル(30mL)中のエチル6−ブロモ−7−フルオロ−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート(3.8g、13.24mmol)、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(3.82g、26.47mmol)、2−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロベンズアルデヒド(5.03g、26.47mmol)及びL−プロリン(152.39mg、1.32mmol)から、方法Pにより調製した(3.4g、33%)。LCMS (ES+) RT 1.78分, 519.0/521.0 (M+H)+.
エチル−6−ブロモ−3−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロフェニル]−3−エトキシ−3−オキソプロピル}−7−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート
表題化合物は、DCM(25mL)中の塩化オキサリル(2.05ml、21.61mmol)、中間体122(3.4g、4.32mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(66.85μl、0.86mmol)から、方法Oにより調製した(1.2g、44%)。LCMS (ES+) RT 2.16分, 547.0/549.0 (M+H)+.
エチル7−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロフェニル]−6−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート
表題化合物は、中間体123(1.2g、2.13mmol)、トルエン(50mL)及びトルエン中カリウム2−メチルブタン−2−オラート(1.91ml、3.4mmol)から、方法Lにより調製した(0.8g、56%)。LCMS (ES+) RT 1.38分, 501.0/503.0 (M+H)+.
7−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロフェニル]−6−フルオロ−1,2−ジヒドロ−3H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン
表題化合物は、中間体124(800mg、1.2mmol)、DMSO(8mL)及び水(2mL)から、方法Mにより調製した(265mg、40%)。LCMS (ES+) RT 1.24分, 429.0/431.0 (M+H)+.
7−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロフェニル]−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、中間体125(265mg、0.48mmol)、THF中1Mリチウムトリ−sec−ブチルボロヒドリド(0.48ml)及びTHF(10mL)から、方法Bにより調製した(170mg、79%)。LCMS (ES+) RT 1.68分, 431.0/433.0 (M+H)+.
3−[6−ブロモ−2−(エトキシカルボニル)−7−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−3−(3−クロロフェニル)プロパン酸
表題化合物は、アセトニトリル(30mL)中のエチル6−ブロモ−7−フルオロ−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート(3g、10.45mmol)、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(3.01g、20.9mmol)、3−クロロベンズアルデヒド(2.94g、20.9mmol)及びL−プロリン(60.15mg、0.52mmol)及びMgSO4(2g、16.62mmol)から、方法Pにより調製した(4.6g、58%)。LCMS (ES+) RT 1.96分, 469.0/471.0 (M+H)+.
エチル6−ブロモ−3−[1−(3−クロロフェニル)−3−エトキシ−3−オキソプロピル]−7−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート
表題化合物は、EtOH(50mL)中の塩化オキサリル(0.66ml、9.11mmol)、中間体127(4.6g、6.07mmol)から、方法Oにより調製した(2.9g、96%)。LCMS (ES+) RT 2.23分, 497.0/499.0 (M+H)+.
エチル7−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)−6−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート
表題化合物は、中間体128(2.9g、5.83mmol)、トルエン(50mL)及びトルエン中カリウム2−メチルブタン−2−オラート(5.23ml、9.32mmol)から、方法Lにより調製した(540mg、15%)。LCMS (ES+) RT 1.38分, 451.0/453.0 (M+H)+.
7−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)−6−フルオロ−1,2−ジヒドロ−3H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン
表題化合物は、中間体129(540mg、0.9mmol)、DMSO(8mL)及び水(2mL)から、方法Mにより調製した(360mg、97%)。LCMS (ES+) RT 1.29分, 379.0/381.0 (M+H)+.
7−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、中間体130(360mg、0.87mmol)、THF中1Mリチウムトリ−sec−ブチルボロヒドリド(0.87ml)及びTHF(10mL)から、方法Bにより調製した(260mg、62%)。LCMS (ES+) RT 1.64分, 381.0/383.0 (M+H)+.
3−[6−ブロモ−2−(エトキシカルボニル)−7−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]プロパン酸
表題化合物は、アセトニトリル(30mL)中のエチル6−ブロモ−7−フルオロ−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート(3g、10.45mmol)、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(3.01g、20.9mmol)、5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(4.96g、24.03mmol)及びL−プロリン(60.15mg、0.52mmol)及びMgSO4(2g、16.62mmol)から、方法Pにより調製した(4.1g、53%)。LCMS (ES+) RT 1.98分, 535.0/537.0 (M+H)+.
エチル−6−ブロモ−3−{1−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−エトキシ−3−オキソプロピル}−7−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート
表題化合物は、EtOH(50mL)中の塩化オキサリル(0.6mL、8.27mmol)、中間体132(4.1g、5.51mmol)から、方法Oにより調製した(2.0g、65%)。LCMS (ES+) RT 2.19分, 563.0/565.0 (M+H)+.
エチル7−ブロモ−1−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート
表題化合物は、中間体133(2.01g、3.57mmol)、トルエン(50mL)及びトルエン中カリウム2−メチルブタン−2−オラート(3.2ml、5.7mmol)から、方法Lにより調製した(450mg、16%)。LCMS (ES+) RT 1.38分, 517.0/519.0 (M+H)+.
7−ブロモ−1−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−1,2−ジヒドロ−3H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン
表題化合物は、中間体134(450mg、0.56mmol)、DMSO(8mL)及び水(2mL)から、方法Mにより調製した(275mg、99%)。LCMS (ES+) RT 1.31分, 445.0/447.0 (M+H)+.
7−ブロモ−1−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、中間体135(275mg、0.56mmol)、THF中1Mリチウムトリ−sec−ブチルボロヒドリド(0.56ml)及びTHF(10mL)から、方法Bにより調製した(230mg、75%)。LCMS (ES+) RT 1.77分, 447.0/449.0 (M+H)+.
I−ブチル[2−(5−{(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル}ピリミジン−2−イル)プロパン−2−イル]カルバマート
表題化合物は、例16(150mg、0.31mmol)、中間体89(145mg、0.34mmol)、2M炭酸ナトリウム(0.46mL)、ジオキサン(3mL)及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン]−パラジウムジクロロメタン付加物(25mg、0.03mmol)から、方法Aにより調製した(78mg、44%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.73 (d, J 1.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J 10.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 6.66 (dd, J 74.5, 72.9 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.44 (dt, J 6.9, 3.4 Hz, 1H), 4.89 (dd, J 8.5, 4.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J 3.8 Hz, 1H), 3.61 (dt, J 14.2, 8.2 Hz, 1H), 2.42 (dt, J 14.1, 3.6 Hz, 1H), 1.73 (s, 6H), 1.40 (s, 9H). LCMS (ES+) RT 1.78分, 570.0 (M+H)+.
3−メチル−1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]アゼチジン−3−オール
表題化合物は、2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン及び3−メチルアゼチジン−3−オールから、方法Eにより調製する。1H (400 MHz, DMSO-d6) 8.45 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 3.92 (m, 4H), 1.43 (s, 3H), 1.28 (s, 12H).
3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−3−オール
氷/ブライン浴上で約−5℃に冷却したTHF(100mL)中の1−boc−3−アゼチジノン(11.3g、58.4mmol)及び(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(9.22g、64.3mmol)の溶液に、フッ化セシウム(9.77g、64.3mmol)を少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で撹拌し、4時間後のTLC分析は、出発物質の完全な消費及びより極性の低い成分を示した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)の添加によりクエンチし、水性相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、揮発物を真空中で除去して、粗油状物を得た。このようにして得られた油状物をDCM(100mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(40mL)を添加した。混合物を周囲温度で4時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、残渣をトルエン(3×150mL)と共沸させて、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を褐色固体(15g)として得た。1H NMR (400 MHz, d6 DMSO): δ/ppm 9.48 (s, 2 H), 7.95 (d, J 0.3 Hz, 1 H), 4.28 (d, J13.1 Hz, 2 H), 4.06 (m, 2 H).
このようにして得られた化合物は、さらに精製することなくその後の反応において使用した。
1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−3−オール
MeCN(150mL)中の中間体2(12g)の溶液に、トリエチルアミン(30mL)及び2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン(16g)を添加し、反応物を65℃で18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、固体残渣を蒸留水とすり混ぜて洗浄してベージュ色固体を得、高真空下で乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体(18.5g)として得た。1H NMR (300 MHz, d6 DMSO):δ/ppm 8.53 (2H, s), 7.46 (1H, s), 4.33-4.31 (2H, m), 4.10-4.08 (2H, m), 1.29 (12H, s). LCMS (ES+) RT 1.14分, 346.0 (M+H)+.
1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3,3−ジフルオロシクロブタン−1−オール
表題化合物は、ヘキサン中2.5M n−BuLi(6.08mL、15.20mmol)、5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(4.24g、14.88mmol)、トルエン(45mL)及び3,3−ジフルオロシクロブタノン(1.74g、16.37mmol)から、方法Fにより調製した(329mg、8.3%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.83 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 3.54 - 3.18 (m, 2H), 3.16 - 2.83 (m, 2H). LCMS (ES+) RT 1.50分, 267.0 (M+H)+.
5−ブロモ−2−{3,3−ジフルオロ−1−[(トリメチルシリル)オキシ]シクロブチル}ピリミジン
表題化合物は、ジクロロメタン(5mL)中の中間体141(0.33g、1.24mmol)、トリメチルシリルクロリド(0.175ml、1.36mmol)、イミダゾール(0.101g、1.49mmol)から、方法Gにより調製した(349mg、83%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.82 (s, 2H), 3.47 (ddd, J 14.7, 12.3, 9.3 Hz, 2H), 2.99 (ddd, J 14.6, 13.6, 12.1 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H). LCMS (ES+) RT 2.23分, 233.0 (M+H)+.
2−{3,3−ジフルオロ−1−[(トリメチルシリル)オキシ]シクロブチル}−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン
表題化合物は、ジオキサン(6mL)中の中間体142(329mg、0.98mmol)、ジボロンピナコールエステル(372mg、1.46mmol)、酢酸カリウム(287mg、2.93mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスピノフェロセン]−パラジウムジクロロメタン付加物(40mg、0.05mmol)から、方法Hにより調製した(200mg、53%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ9.04 (s, 2H), 3.58 - 3.47 (m, 2H), 2.98 (td, J 14.2, 11.7 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.26 (s, 16H). LCMS (ES+) RT 1.89分, 302.0 (M+H)+.
(1R)−7−[2−(1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)ピリミジン−5−イル]−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、1,4−ジオキサン(12mL)中の例20(0.6g、1.4mmol)、中間体165(0.65g、1.54mmol)、PdCl2.dppf(0.11g、0.14mmol)、水中2M K2CO3(2.11mL)から、方法Aにより調製した(0.484g、54%)。
エチル6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート
5−ブロモピリジン−2−アミン(60g、347mmol)を1,4−ジオキサン(1011ml)に溶解し、硫酸マグネシウム(125g、1040mmol)、続いてエチル3−ブロモ−2−オキソプロパノアート(84g、386mmol、54mL)を添加した。反応混合物を80℃に18時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミン(43.7g、432mmol、60mL)を添加し、得られたスラリーをDCM中10%EtOHの混合物(500mL)で希釈し、10分間激しく撹拌した。沈殿物を濾別し、ガラスフィルター上に残っているものがMgSO4だけになるまで、DCM中10%EtOH(500ml)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、機械式撹拌機を用いて水(1.5l)中で撹拌した。沈殿物を濾別し、水で十分に洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体(90.0g、93%)として得た。LCMS (ES+) RT 1.71分, 269.0/271.0 (M+H)+.
3−(6−ブロモ−2−エトキシカルボニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]プロパン酸
表題化合物は、アセトニトリル(1.0mL)中の中間体145(76g、282mmol)、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(81g、564mmol)、5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(131g、564mmol)及びL−プロリン(1.62g、14.11mmol)及びMgSO4(102g、847mmol)から、方法Pにより調製した(115g、79%)。LCMS (ES+) RT 2.04分, 517.0/519.0 (M+H)+.
エチル6−ブロモ−3−[1−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−エトキシ−3−オキソ−プロピル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート
表題化合物は、EtOH(1L)中の塩化チオニル(50.0g、420mmol)、中間体146(108.7g、210mmol)から、方法Oにより調製した(94.5g、82%)。LCMS (ES+) RT 2.20分, 545.0/547.0 (M+H)+.
エチル7−ブロモ−1−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート
表題化合物は、中間体147(72g、132mmol)、トルエン(860mL)及びトルエン中ナトリウムtert−ブトキシド(31.7g、330mmol)から、方法Lにより調製した(31.6g、48%)。LCMS (ES+) RT 2.12分, 499.0/501.0 (M+H)+.
5−ブロモ−2−シクロブチルピリミジン−4−カルボン酸
エタノール(16mL)中のシクロブタンカルボキシイミドアミド塩酸塩(1:1)(2g、14.9mmol)の撹拌懸濁液に、エタノール中2Mナトリウムエトキシド(15mL、29.7mmol)を室温で添加した。懸濁液を50℃で5分間加熱した後、エタノール(8mL)中のムコブロム酸(2.68g、10.4mmol)の溶液を50℃で滴下添加した。反応混合物を50℃で30分間撹拌し、さらなるエタノール中2Mナトリウムエトキシド(7.5mL、14.9mmol)を添加し、反応物を50℃でさらに15分間撹拌した。冷却した反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を2N塩酸(40mL)に溶解し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で減量した。残渣をEtOAc(100mL)と2N水酸化ナトリウム溶液(50mL)との間で分配し、水性相を分離し、EtOAc(100mL)で洗浄した。合わせた水性抽出物を、2M塩酸を用いてpH4に酸性化し、ジクロロメタン(3×100mL)中に再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で減量して、表題化合物を淡橙色固体(830mg、19%)として得た。1H NMR (250 MHz, MeOD)δppm 8.97 (s, 1H), 3.81 (p, J 8.1 Hz, 1H), 2.55 - 2.35 (m, 4H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 1H).
5−ブロモ−2−シクロブチルピリミジン
p−キシレン(10mL)中の中間体149(830mg、2.91mmol)を140℃で5時間加熱した。冷却した反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中0〜100%EtOAc)により精製して、表題化合物を淡黄色油状物(250mg、40%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.71 (s, 2H), 3.78 (p, J 8.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.34 (m, 4H), 2.17 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 1H).
2−シクロブチル−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン
表題化合物は、中間体150(250mg、1.17mmol)、ジボロンピナコールエステル(447mg、1.76mmol)、酢酸カリウム(345mg、3.52mmol)及びジオキサン(5mL)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスピノフェロセン]−パラジウムジクロロメタン付加物(48mg、0.06mmol)から、方法Hにより調製した(310mg、90%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.95 (s, 2H), 3.84 (p, J 8.6 Hz, 1H), 2.51 - 2.43 (m, 2H), 2.40 (q, J 9.8, 8.9 Hz, 2H), 2.09 (h, J 9.2 Hz, 1H), 1.94 (q, J 9.1 Hz, 1H), 1.35 (s, 12H).
8−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オール
表題化合物は、乾燥トルエン(40mL)中の5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(10g、34.4mmol)、トルエン(200mL)、ヘキサン中2.5M n−ブチルリチウム(16mL、40mmol)及び1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(6.14g、38.2mmol)から、方法Fにより調製した(5.96g、38%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.77 (s, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.00 (t, J 3.3 Hz, 4H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.73 (t, J 15.4 Hz, 4H).
5−ブロモ−2−{1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル}ピリミジン
中間体152(2g、4.44mmol)、オキシ塩化リン(0.58mL、6.23mmol)及びピリジン(10mL)を室温で4時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。氷、続いて10%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を慎重に添加し、次いでジクロロメタン(3×40mL)中に抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中0〜40%EtOAc)により精製して、表題化合物を淡黄色油状物(1.05g)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.69 (s, 2H), 7.21 (dt, J 4.1, 2.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 4H), 2.81 (ddt, J 6.5, 4.3, 1.9 Hz, 2H), 2.54 (d, J 3.6 Hz, 2H), 1.92 (t, J 6.6 Hz, 2H).
2−{1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル}−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン
表題化合物は、中間体153(1.05g、3.53mmol)、ジボロンピナコールエステル(1.35g、5.30mmol)、酢酸カリウム(1.05g、10.06mmol)、ジオキサン(10mL)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスピノフェロセン]−パラジウムジクロロメタン付加物(145mg、0.17mmol)から、方法Hにより調製した(1.36g、99%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.92 (s, 2H), 7.27 (d, J 4.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 4H), 2.86 (ddt, J 6.5, 4.3, 1.9 Hz, 2H), 2.57 (d, J 3.4 Hz, 2H), 1.93 (t, J 6.6 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H).
(1R.3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−[2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)ピリミジン−5−イル]−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、例16(300mg、0.62mmol)、中間体154(286mg、0.74mmol)、水中炭酸ナトリウムの2M溶液(0.93mL、1.85mmol)、ジオキサン(3mL)及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスピノフェロセン]−パラジウムジクロロメタン付加物(50mg、0.06mmol)から、方法Aにより調製した(146mg、40%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.70 (d, J 1.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J 10.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J 8.1 Hz, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.66 (dd, J 74.6, 72.9 Hz, 1H), 5.44 (d, J 4.6 Hz, 1H), 4.88 (dd, J 8.5, 3.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 4H), 3.77 (s, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.43 (dt, J 14.1, 3.5 Hz, 1H), 1.94 (t, J 6.5 Hz, 2H).
(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−[2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)ピリミジン−5−イル]−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
EtOH(4.32mL)及びトリエチルアミン(30μL、0.22mmol)中の中間体155(120mg、0.22mmol)の0.05M溶液を、制御された水素下、1.0mL/分、50℃及び圧力100barで10%Pd/C Cat−cartを使用してH−cubeに10回通過させた。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中20〜100%EtOAc、続いてEtOAc中1〜50%MeOH)により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(38mg、23%)として得た。LCMS (ES+) RT 1.11分, 553.0 (M+H)+.
4−(5−{(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル}ピリミジン−2−イル)シクロヘキサノン
中間体156(70mg、0.09mmol、純度70%)、4N塩酸(0.60mL)及びTHF(2.0mL)を密封管内に入れた。混合物を50℃で4時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液(5mL)で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を水(10mL)、続いてブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で減量した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中20〜100%EtOAc、続いてEtOAc中1〜100%MeOH)により精製して、表題化合物を淡黄色固体(43mg、91%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.72 (d, J 1.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J 10.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.25 (d, J 1.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 6.67 (dd, J 74.8, 72.6 Hz, 1H), 5.46 (dd, J 7.3, 3.0 Hz, 1H), 4.89 (dd, J 8.5, 3.9 Hz, 1H), 4.45 (d, J 23.2 Hz, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 3.41 (tt, J 10.7, 3.6 Hz, 1H), 2.60 - 2.47 (m, 4H), 2.47 - 2.35 (m, 3H), 2.21 (ddt, J 16.8, 11.9, 5.3 Hz, 2H). LCMS (ES+) RT 1.05分, 509.0 (M+H)+.
2,2−ジクロロ−3−オキソシクロブチル2,2−ジメチルプロパノアート
エーテル(250mL)中のピバル酸ビニル(30g、234mmol)及び亜鉛(31g、474mmol)の撹拌混合物に、エーテル(250mL)中の2,2,2−トリクロロアセチルクロリド(34mL、304mmol)の溶液を、水浴中で反応温度を15〜30℃の間に維持しながら2.5時間かけて滴下添加した。反応物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル(200mL)でよく洗浄した。濾液を水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、表題化合物を橙色液体(68g、97%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 5.40 (dd, J 8.4, 6.2 Hz, 1H), 3.70 (dd, J 18.9, 8.4 Hz, 1H), 3.39 (dd, J 18.9, 6.2 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H).
3−オキソシクロブチル2,2−ジメチルプロパノアート
亜鉛(74g、1.1mol)を酢酸(200mL)に撹拌しながら添加し、懸濁液を氷浴中で冷却した。酢酸(300mL)中の中間体158(68g、228mmol)を2時間かけて滴下添加した。添加が完了したら、反応物を室温に加温し、1.5時間撹拌した。反応物を濾過し、DCM(100mL)で洗浄した。濾液をEtOAc(800mL)で希釈し、水(3×250mL)、飽和NaHCO3水溶液(3×250mL)及びブライン(50mL)で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中0〜10%EtOAc)により精製して、表題化合物を透明無色油状物(11g、28%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 5.26 - 5.19 (m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 1.22 (s, 9H).
3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−ヒドロキシシクロブチル2,2−ジメチルプロパノアート
表題化合物は、DCM(50mL)中の5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(16.7g、58.8mmol)、DCM(200mL)、ヘキサン中ヘキサン中2.5M n−BuLi(23.5mL)、中間体159(10g、58.8mmol)から、方法Fにより調製して、表題化合物を黄色固体(7.6g、35%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.78 (s, 2H), 5.22 - 5.14 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 1.22 (s, 9H).
1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)シクロブタン−1,3−ジオール
中間体160(6g、16.4mmol)をMeOH(120mL)に溶解し、K2CO3(11.3g、82mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物をDCM(400mL)で希釈し、水(150mL)で洗浄した。水性相をDCM(200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体(2.94g、73%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.98 (s, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.08 (d, J 6.2 Hz, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 2H).
3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−ヒドロキシシクロブタン−1−オン
DCM(200mL)中の中間体161(2g、8.1mmol)の撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(4.1g、9.8mmol)を添加した。反応物を18時間撹拌し、得られた懸濁液をDCM(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で洗浄した。水性層をDCM(100mL)で再抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中0〜30%EtOAc)により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(1.37g、69%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.04 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 3.37 - 3.21 (m, 2H).
3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロブタン−1−オン
表題化合物は、中間体196(1.37g、5.64mmol)、DMF(20mL)、1H−イミダゾール(1.9g、28.18mmol)及びtert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン(2.0g、13.5mmol)から、方法Gにより調製した(1.6g、79%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.06 (s, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−1−メチルシクロブタン−1−オール
中間体163(1.35g、3.78mmol)を、N2下、撹拌しながら乾燥エーテル(40mL)に溶解し、氷浴を用いて0℃に冷却した。ジエチルエーテル中3M MeMgBr(2.52mL)を滴下添加し、反応物を0℃で30分間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)、次いで水(20mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中0〜100%DCM)により精製して、表題化合物を透明油状物(1.19g、84%)として得た。主異性体、存在率約70%:1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.79 (s, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), -0.14 (s, 6H).
副異性体、存在率約30%:1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.79 (s, 2H), 2.78 - 2.63 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−1−メチル−3−[5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]シクロブタン−1−オール
中間体164から、方法Hにより調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 9.02 (s, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 1.37 (s, 12H), 1.27 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), -0.16 (s, 6H).
(1R,3R)−7−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−3−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
表題化合物は、例14と同様の手順により例16から調製した。
(1R)−7−ブロモ−1−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−1,2−ジヒドロ−3H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール及び(1S)−7−ブロモ−1−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−1,2−ジヒドロ−3H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、それぞれ例213及び214から、方法Bにより調製した。LCMS (ES+) RT 1.77分, 447.0/449.0 (M+H)+.
4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−オン
THF(4.5mL)中の中間体152(1.11g、2.96mmol)の撹拌溶液に、4N HCl(1.5mL)を添加した。混合物を圧力管内で50℃に6.5時間加熱した。冷却した反応混合物を、EtOAc(20mL)及び飽和NaHCO3(20mL)の混合物に添加した。有機層を分離し、水性層をEtOAc(2×5mL)で再抽出した。合わせた有機層を水及びブラインの1:1混合物(4mL)、ブライン(4mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物を淡黄色固体(537mg、64%)として得た。LCMS (ES+) RT 1.36分, 271.0/273.0 (M+H)+.
4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−4−[(トリメチルシリル)オキシ]シクロヘキサン−1−オン
表題化合物は、中間体169(2.35g、8.06mmol)、1H−イミダゾール(0.84g、12.37mmol)、乾燥DCM(60mL)及びクロロ(トリメチル)シラン(1.2mL、9.27mmol)から、方法Gにより調製する(2.68g、94%)。LCMS (ES+) RT 2.28分, 343.0/345.0 (M+H)+.
4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−1−メチル−4[(トリメチルシリル)オキシ]シクロヘキサン−1−オール
乾燥THF(20mL)中の中間体170(482mg、1.33mmol)の撹拌溶液に、トルエン/THF中1.4Mブロモ(メチル)マグネシウム(1.5mL)を室温で5分間かけて添加した。反応混合物を21時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl(1.0mL)でクエンチした。次いで、揮発物を真空中で濃縮し;次いでEtOAc(10mL)及び水(10mL)を添加し、有機層を分離し、水性層をEtOAc(2×5mL)で再抽出した。合わせた有機層を水及びブラインの1:1混合物(10mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空中で濃縮して、表題化合物(0.48g、100%)を得た。LCMS (ES+) RT 2.20分, 269.0/270.0 (M+H)+.
異性体A:cis−1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−4メチルシクロヘキサン−1,4−ジオール及び異性体B:trans−1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−4メチルシクロヘキサン−1,4−ジオール
乾燥THF(1L)中の中間体171(27.78g、77.31mmol)の溶液に、THF中1M N,N,N−トリブチルブタン−1−アミニウムフルオリド(90mL)を、窒素ガス下室温で10分間かけて添加した。反応物を90分間撹拌し、次いで揮発物を真空中で濃縮し;次いでEtOAc(200mL)、水(100mL)及びブライン(100mL)を添加した。有機層を分離し、水性層をEtOAc(4×100mL)で再抽出した。次いで、有機層を合わせ、水及びブラインの1:1混合物(200mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム(150mL)で脱水し、濾過し、溶媒を真空中で濃縮した。油状物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中0〜100%EtOAc)により精製した:5.7gの第1溶出生成物をDCMに溶解し、シリカゲル(20g)に吸着させ、次いでカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中0〜60%EtOAc)によりさらに精製して、(2.90g、13%)の表題化合物、異性体A:中間体172を桃色固体として得た;4.5gの第2溶出生成物をDCMに溶解し、シリカゲル(21g)に吸着させ、次いでカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中17〜100%EtOAc)によりさらに精製して、(3.23g、12%)の表題化合物、異性体B:中間体173を得た。中間体172:LCMS (ES+) RT 0.95分, 287.0/289.0 (M+H)+.中間体173:LCMS (ES+) RT 3.11分, 287.0/289.0 (M+H)+.
異性体A:1−メチル−4−[5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]シクロヘキサン−1,4−ジオール
表題化合物は、中間体172(2.9g、10.1mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(3.12g、12.29mmol)、酢酸カリウム(3.20g、32.61mmol)、1,4−ジオキサン(120mL)、ビス[3−(ジフェニルホスファニル)シクロペンタ−2,4−ジエン−1−イル]鉄;ジクロロメタン;ジクロロパラジウム(0.41g、0.51mmol)から、方法Hにより調製した(1.06g、24%)。LCMS (ES+) RT 0.91分, 253.0 (M+H)+.
異性体B:1−メチル−4−[5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]シクロヘキサン−1,4−ジオール
表題化合物は、中間体173(3.23g、9mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(2.82g、11.11mmol)、酢酸カリウム(2.84g、28.94mmol)、1,4−ジオキサン(130mL)、ビス[3−(ジフェニルホスファニル)シクロペンタ−2,4−ジエン−1−イル]鉄;ジクロロメタン;ジクロロパラジウム(0.38g、0.47mmol)から、方法Hにより調製した(1.12g、28%)。LCMS (ES+) RT 0.80分, 253.0 (M+H)+.
tert−ブチル−2−(((1R,3R)−7−ブロモ−1−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)オキシ)アセタート
表題化合物は、例190(50mg、0,116mmol)、THF(4ml)、水素化ナトリウム(10mg、0.256mmol;油中60%)及びTHF(0.25ml)中のブロモ酢酸tert−ブチル(93mg、0.466mmol)から、方法Qにより調製した(42mg、66%)。LCMS [M 1b] (ES+) RT 1.94分, 543.1 (M+H)+.
2−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロベンズアルデヒド
表題化合物は、水(175mL)中水酸化カリウム(80.09g、1427.43mmol)、MeCN(175mL)、3−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(10g、71.37mmol)、ジエチル[ブロモ(ジフルオロ)メチル]ホスホナート(13.95ml、78.51mmol)から、方法Nにより調製した(4.55g、45%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 10.35 (s, 1H), 7.73 (dt, J 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J 10.0, 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (td, J 8.0, 4.7 Hz, 1H), 6.90 - 6.57 (m, 1H).
3−[6−ブロモ−2−(エトキシカルボニル)−7−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−3−[2−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]プロパン酸
表題化合物は、アセトニトリル(45mL)中のエチル6−ブロモ−7−フルオロ−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート(3.12g、10.88mmol)、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(3.14g、21.76mmol)、中間体177(4.55g、21.76mmol)及びL−プロリン(152.39mg、1.32mmol)から、方法Pにより調製した(6.5g)。物質を精製することなく次のステップに持ち込んだ。
エチル6−ブロモ−3−[1−[2−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−3−エトキシ−3−オキソ−プロピル]−7−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート
表題化合物は、中間体178(6.51g、7.53mmol)、EtOH(80mL)及び二塩化チオニル(1.09ml、15.0mmol)から、方法Oにより調製した(2.13g、48.1%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.69 (d, J 6.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.22 (td, J 8.2, 5.3 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J 10.0, 8.4, 1.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J 76.5, 73.7 Hz, 1H), 5.37 (dd, J 10.3, 5.1 Hz, 1H), 4.40 (qd, J 7.1, 4.6 Hz, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.94 (dd, J 17.0, 10.3 Hz, 1H), 3.30 (dd, J 17.0, 5.1 Hz, 1H), 1.40 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.16 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) RT 1.42分, 547.0/549.0 (M+H)+.
エチル7−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−6−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート
表題化合物は、中間体179(2.13g、3.62mmol)、トルエン(40mL)及びカリウム2−メチルブタン−2−オラート(2.74g、5.43mmol)から、方法Lにより調製した(480mg、23%)。LCMS (ES+) RT 1.98分, 501.0/503.0 (M+H)+.
7−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−6−フルオロ−1,2−ジヒドロ−3H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン
表題化合物は、中間体180(0.48g、0.83mmol)、DMSO(8mL)及び水(2mL)から、方法Mにより調製した(267mg、75%)。LCMS (ES+) RT 1.99分, 429.0/431.0 (M+H)+.
7−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、中間体181(0.61g、1.27mmol)、THF中1Mリチウムトリ−sec−ブチルボロヒドリド(1.521mL)及びTHF(10mL)から、方法Bにより調製した(460mg、65%)。LCMS (ES+) RT 1.17分, 431.0/433.0 (M+H)+.
[2−[(1S,4S)−2−tert−ブトキシカルボニル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]ピリミジン−5−イル]ボロン酸
表題化合物は、2−クロロピリミジン−5−ボロン酸(1.01g、6.38mmol)、(1S,4S)−2−boc−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(132mg、0.6325mmol)、エタノール(30mL、510mmol)及びトリエチルアミン(0.9mL、6mmol)から、方法Eにより調製した(1.22g、60%)。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.67 (s, 2 H), 4.86-4.97 (m, 2 H), 4.39-4.51 (m, 2 H), 3.12-3.59 (m, 2 H), 1.86-1.97 (m, 2 H), 1.30-1.44 (m, 9 H).
(1R)−7−{2−[(1S,4S)−2−tert−ブトキシカルボニル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]ピリミジン−5−イル}−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、例15(501mg、1.22mmol)、中間体183(520mg、1.63mmol)、1,4−ジオキサン(11mL)、2M炭酸ナトリウム水溶液(2mL)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(47mg、0.064mmol)から、方法Aにより調製した(466mg、63%)。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.54 (s, 2 H), 7.97 (d, 1 H, J 1.5 Hz), 7.65 (dd, 1 H, J 9.5, 0.8 Hz), 7.50 (dd, 1 H, J 9.4, 1.7 Hz), 7.36 (t, 1 H, J 74.1 Hz), 7.23-7.34 (m, 2 H), 7.10-7.17 (m, 1 H), 6.98 (dd, 1 H, J 7.7, 1.5 Hz), 5.26 (s, 1 H), 4.85-4.91 (m, 1 H), 4.79 (dd, 1 H, J 8.3, 4.3 Hz), 4.41-4.51 (m, 1 H), 3.49-3.58 (m, 1 H), 3.33-3.45 (m, 2 H), 3.09-3.20 (m, 2 H), 2.37 (dd, 1 H, J 13.4, 4.5 Hz), 1.88-1.96 (m, 2 H), 1.55 (s, 3 H), 1.39 (s, 9 H).主ジアステレオ異性体のNMR帰属。物質は2つのジアステレオ異性体の混合物(83:17)である。LCMS (ES+) 605 (M+H)+, RT 2.34分.
5−ブロモ−2−メタンスルフィニルピリジン
NaIO4(9.56g、44.69mmol)を、水中スラリー(10mL)として、酢酸(40mL)中の5−ブロモ−2−(メチルスルファニル)ピリジン(2.4g、11.76mmol)の撹拌溶液に室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。この後、無色の沈殿物が形成されていた。混合物を水(50mL)で処理し、そこで沈殿物が溶解した。水性酸性混合物を飽和炭酸カリウム水溶液の添加により塩基性化し、生成物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で減量して、粗生成物を琥珀色ガラス状物(2.52g)として得、これは静置すると固化した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中0〜100%EtOAc)により精製して、表題化合物を淡黄色油状物(2.04g、79%)として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.68 (d, J 2.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J 8.3 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H).
以下の中間体は、列挙した中間体から又は市販の出発物質から、右側カラムに記載した方法と同様の方法又は右側カラムの中間体のための方法を用いて調製した。
7−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1,2−ジヒドロ−3H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン
DMSO(50mL)及び水(10mL)中の中間体6(10.0g、21.5mmol)の溶液を、100℃で48時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷水上に注いだ。次いで、沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させて、表題化合物をクリーム色固体(8.2g、97%)として得た。δH (DMSO-d6, 400 MHz) 8.27 (d, J 0.7 Hz, 1 H), 7.73 (d, J 9.8 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J 9.8 Hz, J 1.9 Hz, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.26 (m, 2 H), 7.17 (t, J 7.6 Hz, 1 H), 6.92 (d, J 7.4 Hz, 1 H), 5.14 (dd, J 7.0 Hz, J 1.9 Hz, 1 H), 3.60 (dd, J 18.2 Hz, J 7.1 Hz, 1 H), 2.75 (dd, J 18.2 Hz, J 2.1 Hz, 1 H). LCMS (ES+) RT 1.42分, 393.0/395.0 (M+H)+.
(R)−7−ブロモ−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン及び(S)−7−ブロモ−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン
LC条件下におけるChiralpak AD(100×500 mm×mm、流速300mL/分、30℃、ヘプタン−EtOH(1:1)、6.2g/Lの濃度の84mL溶液の注入)上での例1のキラル分離により、表題化合物を単離した。第1溶出エナンチオマー(RT22分)を収集し、画分を蒸発させて、例2を得た。第2溶出エナンチオマー(RT32分)を収集し、画分を蒸発させて、例3を得た。
1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−[2−(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン
1,4−ジオキサン(4mL)中の例1(74mg、0.188mmol)、[2−(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−5−イル]ボロン酸(0.06218g、0.2635mmol)、Pd(dppf)Cl2DCM付加物(0.00392g、0.00470mmol)及び2M炭酸ナトリウム(1.5mL)の混合物を脱気し、110℃で2.5時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、水性層を、EtOAcを用いてもう一度抽出し、有機抽出物を(硫酸マグネシウム)で脱水し、真空中で濃縮した。結晶性固体をEtOAc中ですり混ぜ、濾過し、さらなるEtOAc、次いでヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を淡黄色固体(66mg、70%)として得た。δH (DMSO-d6, 400 MHz) 8.64 (s, 2 H), 8.22 (s, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.28 (t, J 72, 76 Hz, 1H), 7.15 (m, 1 H), 7.27 (m, 1H), 6.89 (m, 1 H), 5.17 (d, J 5.4 Hz, 1 H), 3.93 (m, 4H), 3.62 (m, 1 H), 3.29 (m, 2H), 3.20 (m, 2 H), 2.77 (dd, J 18.2 Hz, J 1.6 Hz, 1 H). LCMS (ES+) RT 1.25分, 505.0 (M+H)+.
(1R,3R)−7−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
リチウムトリ−sec−ブチルボロヒドリド(0.041mL、THF中1M)を、アルゴン下−78℃で、乾燥THF(2mL)中の例2(51mg、0.13mmol)の撹拌溶液に添加した。30分後、溶液をMeOHで希釈し、水酸化ナトリウムの1M水溶液を添加した。溶液をEtOAcで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮し、得られた残渣を質量指向分取HPLCにより精製して、表題化合物を白色固体(16mg、31%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.72 (d, J 0.5 Hz, 1 H), 7.51 (d, J 9.7 Hz, 1 H), 7.29 (ddd, J 8.6 Hz, J 6.7 Hz, J 2.4 Hz, 1 H), 7.12-7.23 (m, 4 H), 6.67 (dd, J 74.2 Hz, J 73.0 Hz, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 5.47 (dd, J 7.2 Hz, J 2.4 Hz, 1 H), 4.84 (dd, J 8.6 Hz, J 4.0 Hz, 1 H), 3.60 (dt, J 14.3 Hz, J 7.8 Hz, 1 H), 2.41 (dt, J 13.9 Hz, J 3.1 Hz, 1 H). LCMS (ES+) RT 3.6分, 395.0/397.0 (M+H)+.
(3Z)−7−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−N−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−3H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イミン
EtOH(2mL)中の例1(0.1g、0.25mmol)の溶液に、ピリジン(0.2mL)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(0.026g、0.38mmol)を添加し、反応混合物を65℃に30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(50mL)と水(50mL)との間で分配した。有機相を分離し、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、(硫酸ナトリウム)で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、固体を得た。Et2Oで洗浄して、表題化合物をベージュ色固体(0.094g、91%)として得た。LCMS (ES+) RT 1.43分, 408.0/410.0 (M+H)+.
1−(5−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル}ピリミジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−5−オン
室温のMeOH(0.5mL)中の例4(0.055g、0.11mmol)の懸濁液にTHFを添加して、溶液を得た。これに水素化ホウ素ナトリウム(0.004g、0.11mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。塩化アンモニウム(2mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×5mL)中に分離し、有機物をブライン(5mL)で洗浄し、(硫酸ナトリウム)で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体を得、これをDCMで洗浄して、表題化合物(0.039g、71%)を得た。LCMS (ES+) RT 1.62分, 507.0 (M+H)+.
7−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
メチルマグネシウムブロミド(0.48mL、1.44mmol)を、Et2O(5mL)中の例1(0.24g、0.61mmol)の溶液に−78℃で添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で処理し、EtOAcで分配し、有機物を抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物を白色固体(9mg、3.6%)として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ8.00 (dd, J1 1.9 Hz, J2 0.7 Hz, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.31 (m, 4 H), 7.15 (td, J1 7.6 Hz, J2 1.4 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J1 7.7 Hz, J2 1.6 Hz, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 4.76 (dd, J1 8.5 Hz, J2 4.4 Hz, 1 H), 3.11 (dd, J1 13.3 Hz, J2 8.5 Hz, 1 H), 2.33 (dd, J1 13.4 Hz, J2 4.5 Hz, 1 H), 1.53 (s, 3 H). LCMS (ES+) RT 1.42分, 409.0/411.0 (M+H)+.
7−ブロモ−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−6−フルオロ−1,2−ジヒドロ−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン
DMSO(200mL)及び水(20mL)中の中間体12(8.6g、17.7mmol)の溶液を、100℃で48時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷水上に注いだ。沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させて、表題化合物をクリーム色固体(6.2g、76%)として得た。δH (CDCl3, 300 MHz) 7.83 (d, J 6.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.18 (t, J 7.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.65 (t, J 73.1 Hz, 1H), 5.12 (dd, J 7.0, 2.2 Hz, 1H), 3.64 (dd, J 18.4, 7.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J 18.4, 2.3 Hz, 1H). LCMS (ES+) RT 2.89分, 411.0/413.0 (M+H)+.
(1S,3S)−7−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、例3(2g、5.086mmol、1当量)及びリチウムトリ−sec−ブチルボロヒドリドから、方法Bにより調製した(1.68g、83%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.72 (s, 1 H), 7.53 (m, J 13.0 Hz, 1 H), 7.22 (m, 5 H), 6.67 (m, 1 H), 5.48 (dd, J 7.3 Hz, J 3.0 Hz, 1 H), 4.84 (dd, J 8.5 Hz, J 4.0 Hz, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H). LCMS (ES+) RT 1.43分, 395.0 / 397.0 (M+H)+.
7−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、例1(0.05g、0.12mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(0.005g、0.14mmol)から、方法Cにより調製した(0.03g、64%)。LCMS (ES+) RT 1.43分, 395.0/397.0 (M+H)+.
(S)−7−ブロモ−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−6−フルオロ−1,2−ジヒドロ−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン;(R)−7−ブロモ−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−6−フルオロ−1,2−ジヒドロ−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン
LC条件下におけるLUX cell−4(76×265 mm×mm、流速200mL/分、30℃、MeOH 100%、25g/Lの濃度の78mL溶液の注入)上での例9のキラル分離により、表題化合物を単離した。第1溶出エナンチオマー(RT9分)を収集し、画分を蒸発させて、880mgの例12を得た。第2溶出エナンチオマー(RT14分)を収集し、画分を蒸発させて、880mgの例13を得た。
(1R,3R)−7−ブロモ−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−3−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
例5(1.33g、3.36mmol)を窒素下でTHF(40mL)に溶解した。次いで、混合物を0℃に冷却し、NaH(鉱油中60%、296mg、7.40mmol)を添加し、混合物を20分間撹拌した。次いで、ヨードメタン(0.84mL、13.46mmol)を0℃で添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。さらなるヨードメタン(0.42mL、6.73mmol)を室温で添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中20〜100%EtOAc)により精製して、1.25g(90%)の表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 7.79 (s, 1H), 7.63 (d, J 8.9 Hz, 1H), 7.31 (td, J 8.0, 7.2, 2.0 Hz, 2H), 7.24 - 7.11 (m, 3H), 6.69 (dd, J 74.2, 73.1 Hz, 1H), 4.94 (dd, J 7.3, 2.7 Hz, 1H), 4.85 (dd, J 8.7, 3.5 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 2.41 (dt, J 14.3, 3.1 Hz, 1H). LCMS (ES+) RT 1.90分, 409.0/411.0 (M+H)+.
(R)−7−ブロモ−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
窒素雰囲気下−78℃のトルエン(25mL)中の例2(500mg、1.27mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(2.7mLのTHF/トルエン中1.4M溶液、3.8mmol)を5分間かけて導入した。この温度で1時間後、反応混合物をメチルマグネシウムブロミド(0.7mLのTHF/トルエン中1.4M溶液、1.0mmol)で再処理し、THF(10mL)で希釈した。反応混合物を1時間にわたって0℃に加温し、そこでMeOH(1ml)を滴下導入した。反応混合物を室温に加温したら、これを減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(30mL)中に再懸濁させた。懸濁液を2M炭酸ナトリウム(10mL)で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。濾液を濾過し、濃縮して、493mg(79%)の表題化合物を、3R−立体異性体が優位なエピマーの78:22混合物として得た。LCMS (ES+) RT 2.28分, 409.0/411.0 (M+H)+.
(1R,3R)−7−ブロモ−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、例13(400mg、0.97mmol)及びTHF中1Mリチウムトリ−sec−ブチルボロヒドリド溶液(1.4mL)から、方法Bにより調製した(97mg、24%)。LCMS (ES+) RT 2.52分, 413.0/415.0 (M+H)+.
(R)−7−ブロモ−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
例16(165mg、0.32mmol)を窒素下でMeCN(8mL)に溶解した。次いで、混合物を80℃に加熱し、ヨード(トリメチル)シラン(0.45mL、3.20mmol)を滴下添加し、混合物を80℃で90分間撹拌した。さらなるヨード(トリメチル)シラン(0.45mL、3.20mmol)を80℃で滴下添加し、90分間撹拌した後、最終分のヨード(トリメチル)シラン(0.45mL、3.20mmol)を滴下添加し、90分間撹拌した。混合物を水(5mL)で希釈し、DCM(10mL)で抽出した。有機相を水(5mL)、続いて水中飽和重炭酸ナトリウム溶液(5mL)、水中飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中20〜100%EtOAc、次いでEtOAc中1〜100%MeOH)により精製して、32mg(24%)の表題化合物を淡黄色油状物として得た。LCMS (ES+) RT 1.68分, 397.0/399.0 (M+H)+.
(R)−7−ブロモ−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−6−フルオロ−3−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(292μL、1.94mmol)を、DME(2mL)中の例13(200mg、0.49mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、次いでフッ化セシウム(7.4mg、0.05mmol)を添加し、反応混合物を室温で36時間撹拌した。反応混合物を水性HClの4M溶液(2mL)でクエンチし、氷浴中で10分間撹拌した後、室温に4時間加温した。混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中0〜50%EtOAc)により精製して、55mg(22%)の表題化合物を褐色ガム状物として得た。LCMS (ES+) RT 1.95分, 481.0/483.0 (M+H)+.
(R)−7−ブロモ−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
例13(800mg、1.95mmol)を窒素下でTHF(20mL)に溶解した。次いで、混合物を−78℃に冷却し、THF中の水素化ホウ素リチウムの4M溶液(0.73mL)を添加した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌した後、THF中の水素化ホウ素リチウムの4M溶液(0.73mL)をさらに添加した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中50〜100%EtOAc、次いでEtOAc中1〜100%MeOH)により精製して、700mg(84%)の表題化合物(比率が約2:1のジアステレオ異性体)を淡橙色結晶化油状物として得た。LCMS (ES+) RT 2.49分, 413.0/415.0 (M+H)+.
(R)−7−ブロモ−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−6−フルオロ−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
トルエン(5mL)中の例13(200mg、0.48mmol)の溶液を、トルエン(5mL)中のTHF/トルエン中メチルマグネシウムブロミド(1.4M、1.04mL、1.46mmol)の溶液に−78℃で滴下添加した。反応混合物を−78℃で3時間撹拌した。MeOH(1mL)を−78℃で添加し、反応混合物を室温に加温した後、真空中で濃縮した。褐色残渣をEtOAc(5mL)中に懸濁させ、混合物を炭酸ナトリウムの2M水溶液(3×3mL)で洗浄した。水性洗液を合わせ、EtOAc(3×3mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗製の褐色残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中0〜100%EtOAc)により精製して、158mg(51%)の表題化合物を橙色ガラス状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 7.71 (dd, J 48.8, 6.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.10 (m, 3H), 6.83 - 6.46 (m, 1H), 4.96 (ddd, J 129.3, 8.2, 4.8 Hz, 1H), 3.29 (ddd, J 29.0, 13.8, 8.3 Hz, 1H), 2.54 (ddd, J 73.0, 13.8, 4.8 Hz, 1H), 1.77 (d, J 4.9 Hz, 3H). LCMS (ES+) RT 2.68分, 427.0 (M+H)+.
以下の例は、適切なボロン酸エステル又はボロン酸を使用して、所与の前駆体から、方法Aにより調製した。
(1S,5R,8R)−3−{5−[(1S,3S)−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−ピリミジン−2−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸
例24(140mg、0.249mmol)をTHF(2mL)に溶解した。水(2mL)及び水酸化リチウム一水和物(105mg、2.47mmol)を添加し、反応物を5時間撹拌した。完了したら、反応混合物をEtOAcで洗浄した。次いで、水性層をAcOHでpH4に酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、真空中で減量した。粗物質をMeCNとすり混ぜて、表題化合物(90mg、66%)を得た。δH (300MHz, DMSO-d6) 12.07 (br.s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.00 (m, 1H), 7.66 (dd, J 9.5 Hz, J 0.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J 9.5 Hz, J 1.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J 74.1 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.95 (dd, J 7.8 Hz, J 1.5 Hz, 1H), 5.48 (d, J 5.2 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.76 (dd, J 8.3 Hz, J 3.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J 12.2 Hz, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.00 (d, J 12.3 Hz, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.58 (br.s, 2H), 2.08 (dt, J 13.8 Hz, J 3.7 Hz, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.31 (d, J 8.0 Hz, 2H). LCMS (ES+) RT 1.09分 548.8 (M+H)+.
4−{5−[1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
表題化合物は、例30(0.084g、0.14mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(0.0059g、0.16mmol)から、方法Cにより調製した(0.084g)。LCMS (ES+) RT 2.01分, 596.0 (M+H)+.
1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−7−[6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
例89(0.084g、0.14mmol)を1,4−ジオキサン(2.00mL)中HCl(4mol/L)に溶解し、室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させた。固体を分取HPLCにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(0.009g、10%)として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.13 (d, J 1.4 Hz, 1 H), 7.86 (d, J 7.6 Hz, 1 H), 7.58 (m, 2 H), 7.28 (m, 3 H), 7.14 (td, J 7.6 Hz, J 1.4 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J 7.7 Hz, J 1.6 Hz, 1 H), 6.86 (d, J 9.0 Hz, 1 H), 5.48 (d, J 5.3 Hz, 1 H), 4.74 (dd, J 8.6 Hz, J 4.0 Hz, 1 H), 3.69 (d, J 4.3 Hz, 1 H), 3.43 (m, 5 H), 2.75 (m, 5 H), 2.06 (m, 1 H). LCMS (ES+) RT 1.54分, 496.8 (M+H)+.
1−(5−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル}ピリミジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸
表題化合物は、例23(0.111g、0.19mmol)及び水酸化リチウム一水和物(0.029g、0.39mmol)から、方法Iにより調製した(0.010g、9%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.53 (m, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.31 (m, 3 H), 7.13 (m, 1 H), 6.95 (dd, J 7.9 Hz, J 1.6 Hz, 1 H), 5.48 (m, 1 H), 5.12 (m, 1 H), 4.76 (dd, J 8.3 Hz, J 3.7 Hz, 1 H), 4.23 (m, 2 H), 3.43 (m, 1 H), 2.27 (m, 2 H), 2.08 (m, 1 H), 1.98 (m, 2 H), 1.28 (m, 2 H), 1.12 (s, 3 H). LCMS (ES+) RT 1.24分, 536.8 (M+H)+.
(R)−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−7−[2−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−ピリミジン−5−イル]−1,2−ジヒドロ−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン及び(R)−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−7−[2−(1−オキソ−チオモルホリン−4−イル)−ピリミジン−5−イル]−1,2−ジヒドロ−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン
例29(2.05mmol、1.01g)をMeOH(20mL)で希釈し、0℃に冷却した。水(15mL)中のOxone(登録商標)(3.04mmol、1.87g)を添加し、反応物を12時間かけて室温に加温した。この時点で、反応混合物はおよそ25%のスルホキシド及び75%のスルホンを含有していた。溶媒を真空中で除去し、EtOAcを添加した。得られた固体を濾別した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0〜20%EtOH)により精製して、両表題化合物を得た。例92(560mg、52%):δH (300MHz, DMSO-d6) 8.71 (s, 2H); 8.25 (m, 1H); 7.85 (dd, J 9.7 Hz, J 1.0 Hz, 1H); 7.79 (dd, J 9.7 Hz, J 1.8 Hz, 1H); 7.37 (m, 1H); 7.28 (t, J 73.9 Hz, 1H); 7.27 (m, 1H); 7.14 (td, J7.5 Hz, J 1.1 Hz, 1H); 6.88 (d, J 7.4 Hz, 1H); 5.17 (dd, J 6.9 Hz, J 1.8 Hz, 1H); 4.24 (m, 4H); 3.63 (dd, J 18.2 Hz, J 7.1 Hz, 1H); 3.17 (m, 4H); 2.77 (dd, J 18.1 Hz, J 2.1 Hz, 1H). LCMS (ES+) RT 1.84分 526.6 (M+H)+.例93(150mg、15%):δH (300MHz, DMSO-d6) 8.68 (s, 2H); 8.23 (m, 1H); 7.84 (dd, J 9.7 Hz, J 1.0 Hz, 1H); 7.78 (dd, J 9.7 Hz, J 1.8 Hz, 1H); 7.37 (m, 1H); 7.28 (t, J 73.9 Hz, 1H); 7.27 (m, 1H); 7.14 (td, J 7.5 Hz, J 1.1 Hz, 1H); 6.88 (m, 1H); 5.16 (dd, J 6.8 Hz, J 1.8 Hz, 1H); 4.49 (m, 2H); 3.95 (m, 2H); 3.63 (dd, J18.2 Hz, J 7.2 Hz, 1H); 2.88 (m, 2H); 2.76 (m, 3 H). LCMS (ES+) RT 1.64分 510.6 (M+H)+.
(1R,5S,8R)−3−{5−[(1R,3R)−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−ピリミジン−2−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸
表題化合物は、例25(178mg、0.32mmol)及び水酸化リチウム一水和物(53mg、1.26mmol)から、方法Iにより調製した(87mg、50%)。δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.07-12.23 (m, 1 H), 8.47 (s, 2 H), 7.92-7.95 (m, 1 H), 7.59 (dd, J 9.5, 0.8 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J 9.5, 1.8 Hz, 1 H), 7.30 (t, J 74.1 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J 6.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.17-7.21 (m, 1 H), 7.06 (td, J 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 5.41 (d, J 5.2 Hz, 1 H), 5.02-5.09 (m, 1 H), 4.69 (dd, J 8.4, 3.8 Hz, 1 H), 4.29-4.38 (m, 2 H), 3.32-3.44 (m, 1 H),2.88-2.97 (m, 2 H), 2.58 (s, 1 H), 2.48-2.54 (m, 2 H), 2.02 (dt, J 13.7, 3.7 Hz, 1 H), 1.55-1.67 (m, 2 H), 1.24-1.35 (m, 2 H). LCMS (ES+) RT 1.08分, 548 (M+H)+.
(1R,3S)−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−7−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中50〜100%EtOAc、続いてDCM中0〜50%MeOH)による、及び分取HPLC(酸性方法)による、例65のために得た粗混合物(合わせた画分を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でpH約7に中和した後、濃縮し、水(12mL)中に溶解し、EtOAc(25mL)で抽出した)の精製により表題化合物を得て、16.1mg(4%)の表題化合物をベージュ色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.75 (d, J 1.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J 8.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J 9.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (dd, J 9.4, 1.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.24(d, J 8.4 Hz, 1H), 7.15 (td, J 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.81 - 6.46 (m, 1H), 5.24 (dd, J 7.9, 5.8 Hz, 1H), 3.37 (dd, J 13.8, 8.0 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.56 (dd, J 13.8, 5.8 Hz, 1H), 1.87(s, 3H), 1.25 (s, 1H). LCMS (ES+) RT 1.97分 486.0 (M+H)+.
エチル(1R,3R,5S,6r)−3−(5−{(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル}ピリミジン−2−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシラート
例31(37mg、68μmol)をEtOAc(5mL)に溶解し、炭素上パラジウム(10%、7.5mg、10mol%)及びTEA(10μL、68μmol)を添加した。懸濁液を、真空/窒素/水素を使用して脱気し、反応物を、4つの再処理(反応混合物を濾過、並びに/又は余分のパラジウム触媒及びTEAの添加)を行いながら、水素下に周囲温度及び周囲圧力で48時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(方法D)により精製して、5.7mg(13%)の表題化合物を褐色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.75 (s, 2H), 7.99 - 7.78 (m, 2H), 7.59 - 7.47 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.22 (dt, J 21.9, 7.6 Hz, 2H), 7.09 - 6.87 (m, 1H), 6.71 (dd, J 74.6, 72.7 Hz, 1H), 5.53 (dd, J 7.3, 3.2 Hz, 1H), 4.96 (dd, J 8.5, 4.0 Hz, 1H), 4.09 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.80 (ddd, J 13.3, 9.5, 3.7 Hz, 1H), 3.66 (dt, J 14.2, 8.2 Hz, 1H), 3.53 (d, J 21.3 Hz, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 4H), 2.02 (d, J 8.6 Hz, 2H), 1.55 (t, J 2.9 Hz, 1H), 1.24 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) RT 1.49分, 547.0 (M+H)+.
(1R,3R)−6−フルオロ−7−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}−1−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、例42(1当量、0.800mmol)及びリチウムトリ−sec−ブチルボロヒドリド(THF中1M、1.2mmol、1.5当量)から、方法Bにより調製した(30mg、9%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.50 (d, J 7.3 Hz, 1 H), 7.45 (d, J 7.8 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.36-7.39 (m, 3 H), 7.28-7.34 (m, 5 H), 5.45 (m, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 4.27 (s, 2 H), 3.59 (m, 1 H), 2.81 (s, 3 H), 2.47 (m, 1 H). LCMS (ES+) RT 1.25分, 437.0 (M+H)+.
(1S,3S)−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−6−フルオロ−7−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、例38(67mg、0.14mmol)及びリチウムトリ−sec−ブチルボロヒドリド(THF中1.0M、0.2mL、0.2mmol)から、方法Bにより調製した(36mg、54%)。δH (300MHz, DMSO-d6) 8.06 (d, J 7.5 Hz, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.74 (dd, J 8.6 Hz, J 1.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J 11.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J 73.9 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.12 (td, J 7.6, J 1.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J 7.7 Hz, J 1.6 Hz, 1H), 5.51 (br.s, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.76 (dd, J 8.5 Hz, J 3.8 Hz, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.06 (dt, J 13.6 Hz, J 3.5 Hz, 1H). LCMS (ES+) RT 1.94分 489.6 (M+H)+.
(1S,5R,8R)−3−{5−[(R)−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−ピリミジン−2−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸
表題化合物は、例40(191mg、0.34mmol)及び水酸化リチウム一水和物(74mg、1.81mmol)から、方法Iにより調製した(92mg、49%)。δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.13-12.32 (m, 1 H), 8.58 (s, 2 H), 8.20 (t, J 1.1 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J 9.6, 0.9 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J 9.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.33-7.41 (m, 1 H), 7.24-7.30 (m, 1 H), 7.28 (t, J 73.9 Hz, 1 H), 7.14 (td, J 7.6, 1.1 Hz, 1 H), 6.85-6.92 (m, 1 H), 5.13-5.19 (m, 1 H), 4.38-4.46 (m, 2 H), 3.57-3.67 (m, 1 H), 3.01 (d, 2 H, J 12.2 Hz), 2.72-2.81 (m, 1 H), 2.67 (s, 1 H), 2.56-2.62 (m, 2 H), 1.63-1.74 (m, 2 H), 1.31-1.41 (m, 2 H). LCMS (ES+) RT 1.31分, 546 (M+H)+.
(1S,5R,8R)−3−{5−[(R)−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−ピリミジン−2−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸ジメチルアミド
THF(5mL)中の例99(33mg、0.06mmol)の溶液に、DIPEA(0.06mL、0.3mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(21mg、0.14mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボイイミド塩酸塩(23mg、0.12mmol)及びジメチルアミン(0.06mL、0.1mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水(25mL)に溶解し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機物を(硫酸ナトリウム)で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc中0〜20%MeOH)により精製し、物質をMeCN/水から凍結乾燥して、表題化合物(25mg、72%)をベージュ色固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.59 (s, 2 H), 8.20-8.22 (m, 1 H), 7.83 (dd, J 9.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J 9.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.34-7.41 (m, 1 H), 7.24-7.30 (m, 1 H), 7.28 (t, J 73.9 Hz, 1 H), 7.14 (td, J 7.5, 1.1 Hz, 1 H), 6.85-6.92 (m, 1 H), 5.13-5.18 (m, 1 H), 4.36-4.44 (m, 2 H), 3.57-3.68 (m, 1 H), 3.11 (s, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 2.94 (s, 1 H), 2.81 (s, 3 H), 2.71-2.81 (m, 2 H), 2.41-2.49 (m, 2 H), 1.76-1.84 (m, 2 H), 1.29-1.38 (m, 2 H). LCMS (ES+) RT 2.10分, 573 (M+H)+.
(1S,5R,8R)−3−{5−[(R)−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−ピリミジン−2−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸
表題化合物は、例26(54mg、0.09mmol)及び水酸化リチウム一水和物(19mg、0.45mmol)から、方法Iにより調製した(28mg、53%)。物質は2つのジアステレオ異性体の79:21混合物であり、帰属は主ジアステレオ異性体について示す;δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.04-12.24 (m, 1 H), 8.46 (s, 2 H), 7.88-7.92 (m, 1 H), 7.58 (dd, J 9.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J 9.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.29 (t, J 74.1 Hz, 1 H), 7.21-7.25 (m, 1 H), 7.17-7.21 (m, 1 H), 7.03-7.10 (m, 1 H), 6.91 (dd, J 7.7, 1.5 Hz, 1 H), 5.19 (s, 1 H), 4.69-4.75 (m, 1 H), 4.29-4.38 (m, 2 H), 3.01-3.12 (m, 1 H), 2.89-2.96 m, 2 H), 2.58 (s, 1 H), 2.48-2.54 (m, 2 H), 2.30 (dd, J 13.5, 4.4 Hz, 1 H), 1.56-1.65 (m, 2 H), 1.48 (s, 3 H), 1.24-1.33 (m, 2 H). LCMS (ES+) RT 1.52分, 562 (M+H)+.
(1S,3S)−6−フルオロ−3−メトキシ−7−{4−[1−(メチルスルホニル)エチル]フェニル}−1−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
例74(19.5mg、0.0447mmol、1.0当量)をTHF(1mL)に溶解し、0℃まで冷却した。水酸化ナトリウム(0.00214g、0.0536mmol、1.2当量)を一度に添加した。30分後、0℃での撹拌下、ヨードメタン(0.00641g、0.0447mmol、1当量)を添加した。1時間後、2当量目のヨードメタンを添加し、温度を終夜室温に上昇させた。溶媒を蒸発させ、残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(8mg、38%)として得た。LCMS (ES+) RT 1.42分, 465.0 (M+H)+.
(1S,3S)−6−フルオロ−7−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]−1−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、例82(344mg、1.0当量)及びリチウムトリ−sec−ブチルボロヒドリド(1.5当量)から、方法Bにより調製した(130mg、38%)。LCMS ( ES+) RT 3.32分, 432 (M+H)+.
(1S,3S)−6−フルオロ−3−メトキシ−7−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]−1−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
例103(46.3mg、1.0当量)をTHF(9.3mL/mmol)に溶解した。0℃で、NaH(鉱油中60%、1.2当量)を添加し、反応混合物を0℃で10分間撹拌した。ヨードメタン(1.2当量)を添加し、混合物を60℃で16時間加熱した。反応物を塩化アンモニウム(飽和溶液)でクエンチし、EtOAcで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0%〜のMeOH)、続いてMS指向分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体(3mg、6%)として得た。LCMS (ES+) RT 1.45分, 446.0 (M+H)+.
(1R,3R)−6−フルオロ−7−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]−1−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、例83(230mg、1.0当量)及びリチウムトリ−sec−ブチルボロヒドリド(1.5当量)から、方法Bにより調製した(105mg、46%)。LCMS (ES+) RT 3.33分, 432 (M+H)+.
(1R,3R)−6−フルオロ−3−メトキシ−7−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]−1−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
表題化合物は、THF(9.1mL/mmol)中の例105(95mg、1.2当量)、NaH(鉱油中60%、1.3当量)、ヨードメタン(1.3当量)から、例103に記載した方法により調製した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0〜4%MeOH)により精製して、表題化合物を黄色固体(42mg、43%)として得た。LCMS (ES+) RT 1.45分, 446.0 (M+H)+.
(1R,3R)−7−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
中間体72(100mg、1.0当量)及び3−メタンスルホニル−フェノール(1.0当量)をTHF(4mL/mmol)に溶解した。0℃のトリフェニルホスフィン樹脂(1.1当量、1.88mmol/g)、続いてTHF(0.5mL)中のDIAD(1.4当量)の溶液。反応混合物を室温で16時間撹拌し、重炭酸ナトリウム(飽和溶液、1mL)でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をEtOAcにより溶かし、硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中1〜5%MeOH)、続いてUV指向分取逆相クロマトグラフィー(塩基性勾配50〜80)により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(33mg、24%)として得た。LCMS (ES+) RT 1.59分, 550.0 (M+H)+.
(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボニトリル
例107(56mg、1.0当量)をDMF(19.6mL/mmol)に溶解し、溶液をアルゴンで脱気した。シアン化亜鉛(1.1当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.3当量)を添加し、反応混合物を120℃で3時間加熱した。混合物をセライト上で濾過し、Et2Oにより溶かし、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣をMS指向分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体ガラス状物(10mg、18%)として得た。LCMS (ES+) RT 1.51分, 496.0 (M+H)+.
(S)−1−(2−クロロフェニル)−6−フルオロ−7−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、例75(50mg、0.114mmol、1当量)及び水素化ホウ素ナトリウム(4.3mg、0.114mmol、1当量)から、方法Cにより調製した(32mg、21%)。LCMS (ES+) RT 1.32分, 439.0 (M+H)+.
(R)−1−(2−クロロフェニル)−6−フルオロ−7−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、例76(50mg、0.114mmol、1当量)及び水素化ホウ素ナトリウム(4.3mg、0.114mmol、1当量)から、方法Cにより調製した(11mg、10%)。LCMS (ES+) RT 1.32分, 439.0 (M+H)+.
(1R,3R)−6−フルオロ−7−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、例81(95.3mg、1.0当量)、MeOH(10.2mL/mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(1.0当量)から、方法Cにより調製した。残渣をMeOH中に析出させ、濾過し、減圧下で乾燥させた。SFC条件下におけるChiralpak IA(50×266 mm×mm、流速360mL/分、25℃、CO2+20%MeOH、30g/Lの濃度の5.33mL溶液の注入)上でのキラル精製により、表題化合物を単離した。第1溶出エナンチオマー(RT6.7分)を収集し、画分を蒸発させて、表題化合物を白色固体(9.2mg、10%)として得た。LCMS (ES+) RT 1.38分, 489.0 (M+H)+.
(1R,3S)−6−フルオロ−7−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
例111に記載した精製からの第2溶出エナンチオマー(RT9.5分)を収集し、画分を蒸発させて、表題化合物を白色固体(12mg、12%)として得た。LCMS (ES+) RT 1.38分, 489.0 (M+H)+.
(1R,3R)−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−7−[2−(1−オキソ−チオモルホリン−4−イル)−ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、例93(0.24mmol、120mg)及びリチウムトリ−sec−ブチルボロヒドリド(THF中1.0M、0.4mmol、0.4mL)から、方法Bにより調製した(76mg、62%)。δH (300MHz, DMSO-d6) 8.63 (s, 2H); 8.03 (m, 1H); 7.68 (dd, J 9.5 Hz, J 0.9Hz, 1H); 7.54 (dd, J 9.5 Hz, J 1.8 Hz, 1H); 7.37 (t, J 74.1 Hz, 1H); 7.29 (m, 2H); 7.13 (m, 1H); 6.94 (dd, J8.0 Hz, J 1.5 Hz, 1H); 5.48 (d, J 5.2 Hz, 1H); 5.13 (m, 1H); 4.77 (m, 1H); 4.48 (m, 2H); 3.95 (m, 2H); 3.45 (m, 1H); 2.88 (m, 2H); 2.73 (m, 2H); 2.08 (m, 1H). LCMS (ES+) RT 1.64分 512.8 (M+H)+.
(1R,3R)−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−7−[2−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、例92(0.95mmol、500mg)及びリチウムトリ−sec−ブチルボロヒドリド(THF中1.0M、1.0mmol、1.0mL)から、方法Bにより調製した(365mg、73%)。δH (300MHz, DMSO-d6) 8.66 (s, 2H); 8.04 (dd, J 1.4 Hz, J 0.9 Hz, 1H); 7.69 (dd, J 9.5 Hz, J 0.8 Hz, 1H); 7.55 (dd, J 9.5 Hz, J 1.8 Hz, 1H); 7.37 (t, J 74.1 Hz, 1H); 7.29 (m, 2H); 7.13 (m, 1H); 6.94 (m, 1H); 5.48 (d, J 5.2 Hz, 1H); 5.13 (m, 1H); 4.77 (dd, J 8.5 Hz, J 3.8 Hz, 1H); 4.23 (m, 4H); 3.45 (m, 1H); 3.16 (m, 4H); 2.08 (dt, J 13.4Hz, J 3.5 Hz, 1H). LCMS (ES+) RT 1.80分 528.6 (M+H)+.
(R)−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−6−フルオロ−7−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−5−イル]−1,2−ジヒドロ−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン
例85(0.32mmol、150mg)をTHF(10ml)に溶解した。酢酸アンモニウム(0.38mmol、30mg)、AcOH(0.35mmol、20μl)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.45mmol、100mg)を添加し、反応物を室温で12時間撹拌した。反応物を水酸化ナトリウムでクエンチし、さらなるEtOAcで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した後、分取HPLCにより精製して、表題化合物(40mg、27%)を得た。δH (400MHz, DMSO-d6) 7.62 (d, J 13.2 Hz, 1H); 7.57 (d, J 7.7 Hz, 1H); 7.39 (d, J 8.4 Hz, J 1.6 Hz, 1H); 7.28 (m, 1H); 7.27 (t, J 73.9 Hz, 1H); 7.17 (td, J 7.6 Hz, J 1.1 Hz, 1H); 6.94 (m, 1H); 6.76 (s, 1H); 5.13 (dd, J 6.9 Hz, J 2.0 Hz, 1H); 4.16 (m, 1H); 3.99 (m, 1H); 3.58 (dd, J 18.2 Hz, J 7.0 Hz, 1H); 2.77 (dd, J18.2 Hz, J 2.0 Hz, 1H); 1.26 (s, 6H). LCMS (ES+) RT 1.54分 471.6 (M+H)+.
(1R,3S)−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−6−フルオロ−7−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルアミン
例46(0.20mmol、100mg)をTHF(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。ジフェニルホスホリルアジド(0.27mmol、60uL)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.27mmol、40μL)を添加し、反応物を12時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中40〜80%EtOAc)により精製して、(1R,3S)−3−アジド−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−6−フルオロ−7−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン(45mg、43%)を得た。これをTHF(5ml)に溶解し、トリフェニルホスフィン樹脂(0.23mmol、150mg)を添加した。反応物を60℃に12時間加熱した後、樹脂を濾過した。溶媒を真空中で濃縮して、表題化合物(2ステップにわたって26mg、27%)を得た。δH (300MHz, DMSO-d6) 8.12 (d, J 7.6 Hz, 1H); 8.00 (d, J 8.5 Hz, 2H); 7.74 (dd, J 8.5 Hz, J 1.7 Hz, 2H); 7.64 (d, J 12.0 Hz, 1H); 7.30 (t, J 74.1 Hz, 1H); 7.29 (m, 1H); 7.22 (m, 1H); 7.07 (td, J 7.5 Hz, J 1.3 Hz, 1H); 6.64 (dd, J 7.7 Hz, J 1.5 Hz, 1H); 4.98 (dd, J 8.1 Hz, J 3.5 Hz, 1H); 4.40 (m, 1H); 3.24 (s, 3H); 2.72 (m, 1H); 2.59 (m, 1H). LCMS (ES+) RT 1.66分 488.6 (M+H)+.
(8−anti)−3−(5−{(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル}ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸
表題化合物は、例86(106mg、0.18mmol)及び水酸化リチウム一水和物(31mg、0.73mmol)から、方法Iにより調製した(55mg、53%)。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.00-12.26 (m, 1 H), 8.55 (s, 2 H), 8.08-8.10 (m, 1 H), 7.70 (dd, J 9.5, 0.8 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J 9.5, 1.8 Hz, 1 H), 7.37 (t, J 74.1 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J 6.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.23-7.28 (m, 1 H), 7.11 (td, J 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J 7.7, 1.6 Hz, 1 H), 4.77-4.85 (m, 2 H), 4.37-4.45 (m, 2 H), 3.42-3.47 (m, 4 H), 2.96-3.03 (m, 2 H), 2.66 (d, J 0.4 Hz, 1 H), 2.55-2.61 (m, 2 H), 2.14-2.22 (m, 1 H), 1.64-1.72 (m, 2 H), 1.31-1.41 (m, 2 H). LCMS (ES+) RT 1.44分, 562 (M+H)+.
7−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、中間体6(0.25g、0.53mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(0.022g、0.59mmol)から、方法Cにより調製した(0.036g、収率16%)。1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.93 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.32 (m, 3 H), 7.17 (m, 1 H), 6.93 (dd, J 7.7 Hz, J 1.6 Hz, 1 H), 5.51 (d, J 5.7 Hz, 1 H), 5.21 (m, 1 H), 4.98 (dd, J 5.7 Hz, J 3.0 Hz, 1 H), 4.81 (t, J 5.0 Hz, 1 H), 4.55 (d, J 3.8 Hz, 1 H), 3.79 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H). LCMS (ES+) RT 1.20分 425.0/427.0 (M+H)+.
(1R,3S)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−メチル−7−{2−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]ピリミジン−5−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、例15(245mg、0.60mmol)及び(1S,4S)−5−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(272mg、0.90mmol)から、方法Aにより調製して、生成物を4:1のエピマー混合物として得た。キラル−LCクロマトグラフィー(Chiralcel OD−H(登録商標)カラム、85:15のヘプタン/EtOH溶離液)によるエピマーの分離により、23mg(8%)の表題化合物を緑色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4)δppm 8.43 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (d, J 9.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J 9.5, 1.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.26 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.95 (t, J 73.9 Hz, 1H), 6.83 (dd, J 7.7, 1.2 Hz, 1H), 5.17 (dd, J 7.9, 5.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.87 (dd, J 7.4, 1.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J 7.4 Hz, 1H), 3.55 (dd, J 10.8,1.3 Hz, 1H), 3.50 (d, J 10.9 Hz, 1H), 3.24 (dd, J 13.6, 8.0 Hz, 1H), 2.51 (dd, J 13.6, 5.6 Hz, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.71 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.31分 506.0 (M+H)+.
(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−メチル−7−{2−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]ピリミジン−5−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
例119において分離したエピマーの混合物から、キラル−LCクロマトグラフィーにより、表題化合物、108mg(36%)を淡緑色固体として単離した。
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4)δppm 8.43 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.65 (d, J 9.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J 11.2 Hz, 1H), 7.31 (td, J 7.8, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.09 (dd, J 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.00 (t, J 73.9 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.94 (dd, J 8.4, 4.9 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.87 (dd, J 7.4, 1.2 Hz, 1H), 3.78 (d, J 7.4 Hz, 1H), 3.55 (dd, J 10.8, 1.1 Hz, 1H), 3.50 (d, J 10.9 Hz, 1H), 3.28 (d, J 8.4 Hz, 1H), 2.52 (dd, J 13.5, 4.9 Hz, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.69 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.31分 506.0 (M+H)+.
(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−7−[2−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
例16(95mg、0.23mmol)、中間体35(純度89%、98mg、0.23mmol)、水中炭酸ナトリウムの2M溶液(0.35mL、0.69mmol)及び1,4−ジオキサン(2mL)を、マイクロ波管に入れた。混合物を窒素で脱気した後、Pd(dppf)Cl2DCM付加物(19mg、0.02mmol)を添加した。反応物を窒素下で密封し、マイクロ波中120℃で1時間撹拌した。THF中のTBAFの1M溶液(1.38mL)を、冷却した反応物に添加し、混合物を室温で3日間撹拌した。混合物を水(3mL)で希釈し、EtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2×5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取HPLC(方法C)により精製して、35mg(29%)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.78 (d, J 1.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J 10.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.67 (dd, J 74.7, 72.6 Hz, 1H), 5.46 (dd, J 7.3, 3.1 Hz, 1H), 4.90 (dd, J 8.5, 3.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.97 (m, 4H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 2.42 (ddd, J 14.8, 11.6, 6.9 Hz, 3H), 1.57 (d, J 11.8 Hz, 2H). LCMS (ES+) RT 1.25分 513.0 (M+H)+.
(1R,3S)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
1,4−ジオキサン(5mL)中の例15(245mg、0.599mmol)、2−[5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(237mg、0.897mmol)、炭酸ナトリウム(190mg、1.795mmol)の混合物を、窒素で10分間脱気し、次いでPd(dppf)Cl2DCM付加物(49mg、10mol%)及び水(1.5mL)を添加し、反応混合物をマイクロ波反応器内120℃で1時間加熱した。反応混合物を疎水性フリットに通過させ、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中0〜100%EtOAc、次いでEtOAc中0〜100%MeOH)により、次いで分取HPLCにより精製して、8.2mg(3%)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.68 (s, 2H), 7.71 (d, J 9.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.29 (dd, J 9.4, 1.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.17 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.81 (dd, J 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.75 - 6.40 (m, 1H), 5.11 (dd, J 7.8, 5.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.30 (dd, J 13.7, 8.0 Hz, 1H), 2.45 (dd, J 13.7, 5.8 Hz, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.54 (s, 6H). LCMS (ES+) RT 1.32分467.0 (M+H)+.
(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
1,4−ジオキサン(5mL)中の例15(245mg、0.599mmol)、2−[5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(237mg、0.897mmol)、炭酸ナトリウム(190mg、1.795mmol)の混合物を、窒素で10分間パージアウトし、次いでPd(dppf)Cl2DCM付加物(49mg、10mol%)及び水(1.5mL)を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器内120℃で1時間加熱した。反応混合物を疎水性フリットに通過させ、濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中0〜100%EtOAc、次いでEtOAc中0〜100%MeOH)により、次いで分取HPLCにより精製して、35mg(12%)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.71 (s, 2H), 7.76 (d, J 9.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J 10.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.17 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.62 (dd, J 74.7, 72.7 Hz, 1H), 4.88 (dd, J 8.4, 4.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J 26.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J 13.8, 8.5 Hz, 1H), 2.64 (dd, J 13.8, 4.2 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.55 (s, 6H). LCMS (ES+) RT 1.32分 467.0 (M+H)+.
(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−メチル−7−{2−[(1R,5S)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]ピリミジン−5−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
1,4−ジオキサン(5mL)中の例15(245mg、0.587mmol)、中間体36(280mg、0.883mmol)、炭酸ナトリウム(190mg、1.795mmol)の混合物を窒素で脱気し、次いでPd(dppf)Cl2DCM付加物(49mg、10mol%)及び水(1.5mL)を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器内120℃で1時間加熱した。反応混合物を疎水性フリットに通過させ、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中0〜100%EtOAc、次いでEtOAc中0〜100%MeOH)により、次いでキラル分取HPLC(chiralcel OD−Hカラム上で85%ヘプタン:15%EtOH)により精製して、12mg(4%)の表題化合物を淡緑色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.38 (s, 2H), 7.93 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (d, J 9.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.26 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J 7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.65 (t, J 73.3 Hz, 1H), 5.31 - 5.19 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.78 (d, J 10.8 Hz, 2H), 3.68 (d, J 11.0 Hz, 2H), 3.41 (dd, J 13.8, 8.0 Hz, 1H), 2.56 (dd, J 13.8, 5.6 Hz, 1H), 2.14 (q, J 6.3, 5.7 Hz, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.91 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.44分 520.0 (M+H)+.
4−(5−{(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル}ピリミジン−2−イル)ピペラジン−2−オン
1,4−ジオキサン(5mL)中の例15(245mg、0.587mmol)、中間体31(270mg、0.888mmol)、炭酸ナトリウム(190mg、1.795mmol)の混合物を窒素で脱気し、次いでPd(dppf)Cl2DCM付加物(49mg、10mol%)及び水(1.5mL)を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器内120℃で1時間加熱した。反応混合物を疎水性フリットに通過させ、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中0〜100%EtOAc、次いでEtOAc中0〜100%MeOH)により、次いで分取HPLCにより精製して、59mg(19%)の表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.34 (s, 2H), 7.73 (d, J 9.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.32 (dd, J 9.4, 1.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.17 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J 7.5 Hz, 1H), 6.61 (dd, J 74.7, 72.7 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.86 (dd, J 8.4, 4.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.43 (td, J 5.3, 2.8 Hz, 2H), 3.23 (dd, J 13.8, 8.5 Hz, 1H), 2.63 (dd, J 13.8, 4.2 Hz, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.77 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.24分 507.0 (M+H)+.
4−(5−{(1R,3S)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル}ピリミジン−2−イル)ピペラジン−2−オン
1,4−ジオキサン(5mL)中の例15(245mg、0.587mmol)、中間体31(270mg、0.888mmol)、炭酸ナトリウム(190mg、1.795mmol)の混合物を窒素で脱気し、次いでPd(dppf)Cl2DCM付加物(49mg、10mol%)及び水(1.5mL)を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器内120℃で1時間加熱した。反応混合物を疎水性フリットに通過させ、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中0〜100%EtOAc、次いでEtOAc中0〜100%MeOH)により、次いで分取HPLCにより精製して、17mg(5%)の表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.33 (s, 2H), 7.89 (d, J 9.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, J 9.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.09 (t, J 7.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J 6.4 Hz, 1H), 6.56 (t, J 73.3 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.16 (dd, J 7.9, 5.7 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.02 (d, J 4.4, 4.0 Hz, 2H), 3.42 (dq, J 5.2, 2.8 Hz, 2H), 3.32 (dd, J 13.8, 8.1 Hz, 1H), 2.48 (dd, J 13.8, 5.7 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.24分 507.0 (M+H)+.
以下の表題化合物は、指定した前駆体から方法Kにより調製した。
tert−ブチル4−(5−{(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
EtOAc(15mL)及びTEA(100μl、0.71mmol)中の例32(89%、442mg、0.68mmol)の溶液を、H−cube(50〜100bar、室温から50℃)上の炭素上10%パラジウム上に14回通過させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc中0〜10%MeOH)により精製した。表題化合物の2つのバッチを得、一方では白色固体、163mg(38%、純度93%)を得、他方では白色固体、111mg(27%、純度98%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.74 (s, 2H), 7.84 - 7.71 (m, 2H), 7.37 (dd, J 9.4, 1.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 3H), 6.68 (dd, J 74.7, 72.7 Hz, 1H), 5.49 (dd, J 7.3, 3.2 Hz, 1H), 4.92 (dd, J 8.5, 4.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.06 (tt, J 11.6, 3.7 Hz, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.45 (dt, J 14.1, 3.7 Hz, 1H), 2.00 (d, J 9.6 Hz, 2H), 1.82 (qd, J 12.6, 4.3 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H). LCMS (ES+) RT 1.78分578.0 (M+H)+.
(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−[2−(ピペリジン−4−イル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
DCM中のHClの6M溶液(640μl)を、DCM(1mL)中の例133(220mg、0.38mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、水中炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いてpH10に塩基性化すると、固体が析出し、これを濾過し、水(6mL)及びEt2O(6mL)で洗浄し、3時間乾燥させて、150mg(80%)の表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 8.94 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.73 (d, J 9.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J 9.5, 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.20 (m, 3H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 6.91 (dd, J 7.7, 1.4 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.13 (dd, J 7.1, 3.0 Hz, 1H), 4.77 (dd, J 8.6, 3.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 3.03 (d, J 12.2 Hz, 2H), 2.91 (tt, J 11.6, 3.5 Hz, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.08 (dt, J 13.6, 3.5 Hz, 1H), 1.85 (d, J 11.4 Hz, 2H), 1.67 (tdd, J 12.3, 8.0, 3.7 Hz, 2H). LCMS (ES+) RT 1.78分 478.0 (M+H)+.
酢酸(1R,3R)−7−[2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−ピリミジン−5−イル]−1−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエステル
DCM(2mL)中の例134(100mg、0.21mmol)の溶液にTEA(58.22μl、0.42mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌し、無水酢酸(22μl、0.23mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(2mL)で希釈し、DCM(2mL)で抽出し、有機抽出物をブライン(2mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、111mg(95%)の表題化合物を橙色ガム状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.74 (s, 2H), 7.86 - 7.75 (m, 2H), 7.40 (dd, J 9.4, 1.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.22 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.06 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J 74.3, 72.7 Hz, 1H), 6.25 (dd, J 7.4, 3.2 Hz, 1H), 4.96 (dd, J 8.5, 3.9 Hz, 1H), 4.71 (d, J 13.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J 13.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 1H), 3.32 - 3.04 (m, 3H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.39 (dt, J 14.6, 3.6 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (d, J 15.9 Hz, 1H), 1.90 (qd, J 12.5, 4.1 Hz, 1H), 1.80 (qd, J 12.5, 4.3 Hz, 1H). LCMS (ES+) RT 1.80分 562.0 (M+H)+.
(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−7−[2−(3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
1,4−ジオキサン中のHClの4M溶液(51μL、0.206mmol)を、1,4−ジオキサン(2mL)中の例127(60mg、0.103mmol)の溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、窒素流下で濃縮した。残渣を1,4−ジオキサン(2mL)に溶解し、1,4−ジオキサン中のHClの4M溶液(51μL、0.206mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、窒素流下で濃縮した。得られた残渣を分取HPLCにより精製して、8.6mg(16%)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 8.97 (s, 2H), 8.37 (s, 2H), 8.22 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J 11.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.17 (m, 3H), 7.12 (t, J 7.5 Hz, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.12 (dd, J 7.2, 3.0 Hz, 1H), 4.75 (dd, J 8.5, 3.9 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.80 (d, J 9.0 Hz, 3H), 2.12 - 1.98 (m, 2H). LCMS (ES+) 1.14分, 484.0 (M+H)+.
(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−7−[2−(3−ヒドロキシ−1−メチルアゼチジン−3−イル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
トリフルオロ酢酸(135μl、1.77mmol)を、DCM(2mL)中の例136(127mg、0.16mmol)の溶液に0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間、室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、130mg(純度64%)の油状物を得、これをEtOH(5mL)に溶解し、37%ホルムアルデヒド水溶液(0.047ml、0.62mmol)を室温で添加した。混合物を20分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(74mg、0.348mmol)を一度に添加し、続いてAcOH(0.1mL)を添加した。混合物全体を窒素下室温で3.5時間撹拌した。追加の37%ホルムアルデヒド水溶液(0.047ml、0.62mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(74mg、0.348mmol)を室温で添加し、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を水中の重炭酸ナトリウムの飽和溶液(約3mL)でクエンチし、混合物をDCM(3×5mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取HPLCにより精製して、24mg(35%)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.84 (d, J 1.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J 10.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.67 (dd, J 74.7, 72.7 Hz, 1H), 5.45 (dd, J 7.3, 3.1 Hz, 1H), 4.90 (dd, J 8.5, 3.9 Hz, 1H), 3.98 (d, J 7.9 Hz, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.51 (d, J 8.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.44 (dt, J 14.1, 3.6 Hz, 1H), 1.71 (d, J 8.6 Hz, 2H). LCMS (ES+) 1.20分, 498.0 (M+H)+.
(1R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3,6−ジフルオロ−7−[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
THF(3mL)中の例21(110mg、0.225mmol)の撹拌溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(55μL、0.341mmol)を添加した。反応混合物を窒素下室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(15mL)で希釈し、pH約8に調整(11mLの重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を用いて)した後、DCM(30mL)で抽出した。有機層を疎水性フリットに通過させ、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を、分取HPLC(方法C)、続いて、ヘプタン中0から100%EtOAc、次いでEtOAc中0から100%MeOHで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、14mg(12%)の表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.65 (d, J 24.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.96 (tt, J 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.36 (m, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 3H), 6.83 - 6.38 (m, 1H), 6.23 - 5.91 (m, 1H), 5.24 - 4.80 (m, 1H), 3.65 - 3.23 (m, 1H), 3.19 (d, J 5.5 Hz, 3H), 2.84 - 2.53 (m, 1H). LCMS (ES+) 1.46分, 492.0 (M+H)+.
1−[4−(5−{(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]エタノン
THF(1mL)及び水(0.5mL)中の例135(110mg、0.19mmol)の溶液に、2M水酸化リチウム水溶液(98μL)を添加した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物を水(3mL)で希釈し、EtOAc(6mL)及び1:1 i−PrOH/CHCl3(3mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を2M炭酸ナトリウム水溶液(12mL)及びブライン(6mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、58mg(55%)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 8.96 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.73 (d, J 9.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J 9.5, 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.18 (m, 3H), 7.11 (t, J 7.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J 7.2 Hz, 1H), 5.51 (d, J 5.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.77 (dd, J 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J 13.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J 13.6 Hz, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 3.11 (tt, J 11.3, 3.6 Hz, 1H), 2.70 (t, J 11.4 Hz, 1H), 2.12 - 2.05(m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 1H). LCMS (ES+) 1.25分, 520.0 (M+H)+.
2−{5−[(1R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−3−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール
中間体55(10mg、0.02mmol)をDCM(1mL)に溶解し、3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(9mg、0.04mmol)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を炭酸ナトリウムの飽和水溶液(3mL)でクエンチし、DCM(3×3mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中50〜100%EtOAc)により精製して、7.5mg(70%)の表題化合物(比率が約1:1のジアステレオ異性体)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.74 (s, 2H), 7.63 - 7.45 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.26 - 6.89 (m, 3H), 6.85 - 6.44 (m, 1H), 5.26 - 5.01 (m, 1H), 4.82 - 4.68 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.89 - 3.56 (m, 1H), 3.31 (d, J 42.9 Hz, 3H), 3.10 - 2.76 (m, 1H), 1.62 (s, 6H). LCMS (ES+) 1.35分, 533.0 (M+H)+.
(1R,3S)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−7−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
例20(158mg、0.37mmol)及び2−[5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(146.53mg、0.55mmol)を1,4−ジオキサン(5mL)に溶解した後、炭酸ナトリウムの2M水溶液(0.55ml)を添加した。混合物を窒素で脱気した後、Pd(dppf)Cl2DCM付加物(30mg、0.04mmol)を添加し、反応混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(5mL)で希釈し、水(3×3mL)で洗浄した。水性洗液を合わせ、EtOAc(3×3mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。得られた褐色残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0〜15%MeOH)により精製した。キラル分取HPLC(AD Chiral Pakカラム上で85%ヘプタン:15%EtOH)により精製して、10mg(5.5%)の表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.74 (d, J 1.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J 10.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.23 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J 7.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.81 - 6.45 (m, 1H), 5.14 (dd, J 7.7, 5.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.34 (dd, J 13.8, 7.9 Hz, 1H), 2.51 (dd, J 13.8, 5.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.62 (s, 6H). LCMS (ES+) RT 1.35分 484.0 (M+H)+.
(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−7−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
例141において分離したエピマーの混合物から、キラル分取HPLC(AD Chiral Pakカラム上で85%ヘプタン:15%EtOH)により、表題化合物、43mg(24%)を無色のガラス状物として単離した。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.75 (d, J 1.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J 10.9 Hz, 1H), 7.29 (td, J 7.9, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 6.66 (dd, J 74.6, 72.7 Hz, 1H), 4.90 (dd, J 8.4, 4.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.30 (dd, J 13.8, 8.5 Hz, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.66 (dd, J 13.8, 4.0 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.62 (s, 6H). LCMS (ES+) RT 1.35分 484.0 (M+H)+.
(1R,3S)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−[2−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル)ピリミジン−5−イル]−6−フルオロ−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
例20(130mg、0.29mmol)をマイクロ波管内の1,4−ジオキサン(2mL)に溶解し、次いで中間体71(96mg、0.29mmol)を添加した。炭酸ナトリウム(92mg、0.62mmol)を添加し、混合物を窒素で脱気した後、Pd(dppf)Cl2 DCM付加物(24mg、0.029mmol)及び水(0.6mL)を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器内120℃で1時間撹拌した。反応混合物を疎水性フリットに通過させ、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、分取HPLCを用いて精製して、クリーム色固体を得た。ラセミ化合物をキラルSFC(IC Chiral Pak 25cmカラム上で30%EtOH:70%CO2)により精製して、10mg(6%)の表題化合物を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.33 (d, J 1.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J 10.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.22 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 6.86 (dd, J 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.62 (t, J 73.1 Hz, 1H), 5.12 (dd, J 7.8, 5.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.13 (d, J 11.2 Hz, 4H), 3.92 (dd, J 10.9, 2.1 Hz, 4H), 3.33 (dd, J 13.8, 7.9 Hz, 1H), 2.48 (dd, J 13.7, 5.7 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.36分 554.0 (M+H)+.
(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−[2−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル)ピリミジン−5−イル]−6−フルオロ−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
例143において分離したエピマーの混合物から、キラルSFC(IC Chiral Pak 25cmカラム上で30%EtOH:70%CO2)により、表題化合物、48mg(30%)を白色固体として単離した。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.34 (d, J 1.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J 10.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.65 (dd, J 74.7, 72.7 Hz, 1H), 4.87 (dd, J 8.4, 4.1 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.13 (d, J 11.2 Hz, 4H), 3.93 (dd, J 10.9, 2.1 Hz, 4H), 3.28 (dd, J 13.7, 8.5 Hz, 1H), 2.65 (dd, J 13.8, 4.1 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.36分 554.0 (M+H)+.
(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−[2−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]−6−フルオロ−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
例20(130mg、0.29mmol、1.0当量)及び中間体62(98mg、0.29mmol、1.0当量)及び炭酸ナトリウム(92mg、0.620mmol)を1,4−ジオキサン(2mL)中で撹拌し、混合物を窒素で10分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2 DCM付加物(24mg、10mol%)及び水(0.6mL)を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器内120℃で1時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、EtOAc(3×5mL)で洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0〜10%MeOH)、続いて分取HPLCにより精製して、62mgのラセミ化合物を得た。キラルSFC(IC Chiral Pak 25cmカラム上で30%MeOH:70%CO2)によるエピマーの分離により、93mg(64%)の表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.37 (s, 2H), 7.56 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J 10.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 6.66 (t, J 73.7 Hz, 1H), 5.00 - 4.77 (m, 1H), 4.39 (s, 4H), 3.28 (dd, J 13.3, 8.6 Hz, 1H), 3.05 (s, 4H), 2.67 (d, J 11.7 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.34分 560.0 (M+H)+.
(1R,3S)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−[2−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]−6−フルオロ−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
例145において分離したエピマーの混合物から、キラルSFC(IC Chiral Pak 25cmカラム上で30%MeOH:70%CO2)により、表題化合物、17mg(12%)を黄色固体として単離した。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.37 (d, J 1.2 Hz, 2H), 7.42 (dd, J 14.5, 9.0 Hz, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.22 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.13 (t, J 7.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.63 (t, J 73.4 Hz, 1H), 5.13 (dd, J 7.7, 5.8 Hz, 1H), 4.40 (s, 4H), 3.33 (dd, J 13.8, 7.9 Hz, 1H), 3.12 - 2.92 (m, 4H), 2.50 (dd, J 13.8, 5.6 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.34分, 560.0 (M+H)+.
(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−7−{2−[(3S又はR)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル]ピリミジン−5−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
例16(235mg、0.42mmol)、中間体53(372mg、0.67mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(0.63mL)を1,4−ジオキサン(4mL)中で撹拌し、窒素で脱気した。Pd(dppf)Cl2 DCM付加物(34mg、0.04mmol)を添加し、反応混合物を100℃に1.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、1M TBAF(2.52mL)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(20mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、黒色ガム状物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中50〜100%EtOAc、次いでEtOAc中0〜15%MeOH)により精製して、オフホワイトの固体を得た。これを、キラル分取HPLC(Chiralcel OD−H 25cmカラムでMeCN+0.1%DEA)を用いてさらに精製し、続いてDCMを用いてすり混ぜて、8mg(4%)の表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.79 (d, J 1.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J 10.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.24 (d, J 1.7 Hz, 1H), 7.18 (q, J 7.8 Hz, 2H), 6.67 (dd, J 74.8, 72.6 Hz, 1H), 5.45 (dd, J 7.2, 3.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.82 (m, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 3H), 3.99 (d, J 9.0 Hz, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 2.64 (dt, J 12.6, 8.8 Hz, 1H), 2.44 (dt, J 14.1, 3.5 Hz, 1H), 2.26 (dt, J 12.4, 5.2 Hz, 1H). LCMS (ES+) RT 1.23分 499.0 (M+H)+.
(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−7−{2−[(3R又はS)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル]ピリミジン−5−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
例146において分離したエピマーの混合物から、キラル分取HPLC(Chiralcel OD−H 25cmカラムでMeCN+0.1%DEA)により、表題化合物、31mg(14%)をオフホワイトの固体として単離した。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.79 (d, J 1.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J 6.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J 10.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.68 (dd, J 74.8, 72.6 Hz, 1H), 5.47 (d, J 4.4 Hz, 1H), 4.90 (dd, J 8.4, 3.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 3H), 3.99 (d, J 9.0 Hz, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 1H), 2.64 (dt, J 12.6, 8.8 Hz, 1H), 2.45 (dt, J 14.1, 3.3 Hz, 1H), 2.26 (dt, J 12.5, 5.1 Hz, 1H). LCMS (ES+) RT 1.23分 499.0 (M+H)+.
(R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ジュウテリオ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
MeOH(1mL)中の例41(0.11g、0.23mmol)の溶液に重水素化ホウ素ナトリウム(0.012g、0.25mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(10mL)と塩化アンモニウム飽和水溶液(10mL)との間で分配した。有機物を分離し、水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc中0〜10%MeOH)により精製して、表題化合物を白色固体(0.048g、43%)として単離した。1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.20 (s, 1 H), 7.98 (m, 3 H), 7.86 (m, 2 H), 7.74 (m, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.30 (m, 3 H), 7.12 (m, 1 H), 6.94 (dd, J 7.7 Hz, J 1.4 Hz, 1 H), 5.48 (s, 1 H), 4.82 (dd, J 8.6 Hz, J 3.8 Hz, 1 H), 3.47 (dd, J 13.7 Hz, J 8.6 Hz, 1 H), 3.32 (s, 1 H), 2.10 (dd, J 13.7 Hz, J 3.9 Hz, 1 H). LCMS (ES+) RT 1.81分, 472.0 (M+H)+.
(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−7−[4−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、例16(210mg、0.43mmol)、中間体75(171mg、0.52mmol、純度85%)から、方法Aにより調製した(128mg、60%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.06 (d, J 8.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J 7.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J 10.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J 7.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J 7.6 Hz, 2H), 6.67 (dd, J 74.9, 72.5 Hz, 1H), 5.48 (d, J 4.9 Hz, 1H), 4.89 (dd, J 8.4, 3.6 Hz, 1H), 3.62 (dt, J 14.9, 7.9 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.46 (d, J 14.1 Hz, 1H). ). LCMS (ES+) RT 1.73分, 488.0 (M+H)+.
(1R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−3−メチル−7−[4−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、例20(420mg、0.98mmol)及び中間体75(390mg、1.18mmol)から、方法Aにより調製した(457mg、92%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.06 (d, J 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J 13.2, 7.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J 10.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 6.84 - 6.42 (m, 1H), 4.89 (dd, J 8.4, 3.8 Hz, 1H), 3.29 (dd, J 13.8, 8.5 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.68 (dd, J 13.8, 3.8 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.88分, 502.0 (M+H)+.
(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−7−[2−(1−イミノ−1−オキシド−1λ 4 ,4−チアジナン−4−イル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、例16(100mg、0.22mmol)、中間体79(97mg、0.25mmol)から、方法Aにより調製した(28mg、25%)。1H NMR (500 MHz, MeOD)δppm 8.46 (d, J 1.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J 11.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.25 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 6.82 (m, 3H), 5.29 (dd, J 7.2, 3.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J 14.8 Hz, 2H), 4.22 - 4.06 (m, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.17 (d, J 3.9 Hz, 4H), 2.24 (dt, J 13.8, 4.0 Hz, 1H). LCMS (ES+) RT 1.77分, 545.0 (M+H)+.
以下の例は、適切なボロン酸エステル又はボロン酸を使用して、所与の出発物質から、方法Aにより調製した。
以下の例は、適切な市販又は合成のボロン酸エステル又はボロン酸を使用して、所与の出発物質から、方法Aにより調製した。
(1R,3R)−7−[2−(2−アミノプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、ジオキサン(1.5mL)中の中間体137(75mg、0.13mmol)、及び1,4−ジオキサン中4M塩化水素(0.33mL)から、方法Jにより調製した(59mg、95%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.72 (d, J 1.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J 10.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.23 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.66 (dd, J 74.6, 72.8 Hz, 1H), 5.45 (dd, J 7.3, 3.2 Hz, 1H), 4.89 (dd, J 8.5, 4.0 Hz, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 2.42 (dt, J 14.1, 3.6 Hz, 1H), 1.57 (s, 6H). LCMS (ES+) RT 1.25分, 470.0 (M+H)+.
(1R,5S,6r)−3−(5−{(1R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル}ピリミジン−2−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸
表題化合物は、ジオキサン(2mL)中の中間体98(100mg、0.18mmol)、及び水中1M水酸化カリウム(0.187mL)から、方法Iにより調製した(97mg、95%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ8.80 (d, J 1.2 Hz, 2H), 8.22 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J 11.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.13 (m, 3H), 7.10 (t, J 7.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J 6.4 Hz, 1H), 4.88 (dd, J 8.8, 3.5 Hz, 1H), 3.14 (dq, J 14.2, 8.8, 7.2 Hz, 1H), 3.02 - 2.77 (m, 3H), 2.28 (tt, J 8.3, 4.1 Hz, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 4H), 1.46 (s, 2H), 1.13 (s, 1H). LCMS (ES+) RT 1.23分, 521.0 (M+H)+.
(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−7−[2−(1−ヒドロキシシクロプロピル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、ジオキサン(4mL)中例16(100mg、0.21mmol)、中間体103(147mg、0.33mmol)、2M炭酸ナトリウム(310μL)及びビス[3−(ジフェニルホスファニル)シクロペンタ−2,4−ジエン−1−イル]鉄;ジクロロメタン;ジクロロパラジウム(17mg、0.02mmol)、続いて1M N,N,N−トリブチルブタン−1−アミニウムフルオリド(3mL)から、方法Κに従って調製した(7.6mg、7%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.68 (d, J 1.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J 10.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J 6.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 6.67(dd, J 74.7, 72.7 Hz, 1H), 5.43 (dd, J 7.2, 2.9 Hz, 1H), 4.89 (dd, J 8.4, 3.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.33 (s, 1H), 2.43 (dt, J 14.2, 3.4 Hz, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 4H). LCMS (ES+) RT 1.30分, 469.0 (M+H)+.
(1S,3S)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)−4,5−ジフルオロフェニル]−6−フルオロ−7−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、ジオキサン(4mL)中中間体121(200mg、0.45mmol)、中間体138(142.6mg、0.49mmol)、2M炭酸ナトリウム(668μL)及びビス[3−(ジフェニルホスファニル)シクロペンタ−2,4−ジエン−1−イル]鉄;ジクロロメタン;ジクロロパラジウム(18.18mg、0.02mmol)から、方法Aにより調製した。ラセミ混合物をキラルSFC(ChiralPak ADカラム上で90%ヘプタン:10%エタノール)により分離して、表題化合物をベージュ色固体(65mg、27%)として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ8.40 (d, J 1.3 Hz, 2H), 7.92 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J 11.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J 10.9, 6.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J 11.2, 8.8 Hz, 1H), 7.00 (t, J 73.3 Hz, 1H), 5.25 (dd, J 7.1, 2.8 Hz, 1H), 4.88 - 4.85 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 4H), 3.66 - 3.50 (m, 1H), 2.23 (dt, J 14.0, 3.2 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.29 (s, 1H). LCMS (ES+) RT 1.47分, 534.0 (M+H)+.
(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)−4,5−ジフルオロフェニル]−6−フルオロ−7−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、ジオキサン(4mL)中中間体121(200mg、0.45mmol)、中間体138(142.6mg、0.49mmol)、2M炭酸ナトリウム(668μL)及びビス[3−(ジフェニルホスファニル)シクロペンタ−2,4−ジエン−1−イル]鉄;ジクロロメタン;ジクロロパラジウム(18.18mg、0.02mmol)から、方法Aにより調製した。ラセミ混合物をキラルSFC(ChiralPak ADカラム上で90%ヘプタン:10%エタノール)により分離して、表題化合物をベージュ色固体(67mg、28%)として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ8.41 (d, J 1.3 Hz, 2H), 7.92 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J 11.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J 10.9, 6.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J 11.2, 8.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J 73.3 Hz, 1H), 5.25 (dd, J 7.1, 2.8 Hz, 1H), 4.89 - 4.86 (m, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 4H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 2.24 (dt, J 14.0, 3.2 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.30 (s, 1H). LCMS (ES+) RT 1.46分, 534.0 (M+H)+.
(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロフェニル]−6−フルオロ−7−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、ジオキサン(4mL)中中間体115(180mg、0.42mmol)、中間体138(133.7mg、0.46mmol)、2M炭酸ナトリウム(626μl)及びビス[3−(ジフェニルホスファニル)シクロペンタ−2,4−ジエン−1−イル]鉄;ジクロロメタン;ジクロロパラジウム(17.05mg、0.02mmol)から、方法Aにより調製した。ラセミ混合物をキラルSFC(Chiralpak ICカラム上で65%CO2:35%メタノール)により分離して、表題化合物を薄褐色固体(25mg、12%)として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ8.38 (d, J 1.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J 11.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.04 (td, J 8.9, 8.4, 3.1 Hz, 1H), 6.95 (t, J 73.8 Hz, 1H), 6.89 (dd,J 9.2, 3.1 Hz, 1H), 5.26 (dd, J 7.2, 3.0 Hz, 1H), 4.91-4.87 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 4H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 2.25 (dt, J 14.0, 3.4 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.25分, 516.0 (M+H)+.
(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル]−6−フルオロ−7−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、ジオキサン(4mL)中中間体109(165mg、0.38mmol)、中間体138(122.56mg、0.42mmol)、2M炭酸ナトリウム(574.01μl)及びビス[3−(ジフェニルホスファニル)シクロペンタ−2,4−ジエン−1−イル]鉄;ジクロロメタン;ジクロロパラジウム(15.63mg、0.02mmol)から、方法Aにより調製した。ラセミ混合物をキラルSFC(Chiralpak ICカラム上で65%CO2:35%メタノール)により分離して、表題化合物を薄褐色固体(60mg、30%)として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ8.38 (d, J 1.1 Hz, 2H), 7.87 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J 11.0 Hz, 1H), 7.21 - 6.86 (m, 4H), 5.26 (dd, J 7.2, 3.3 Hz, 1H), 4.85 - 4.83 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.10 - 3.94 (m,4H), 3.66 - 3.51 (m, 1H), 2.21 (dt, J 13.9, 3.7 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.26分, 516.0 (M+H)+.
(1S,3S)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル]−6−フルオロ−7−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、ジオキサン(4mL)中中間体109(165mg、0.38mmol)、中間体138(122.56mg、0.42mmol)、2M炭酸ナトリウム(574.01μl)及びビス[3−(ジフェニルホスファニル)シクロペンタ−2,4−ジエン−1−イル]鉄;ジクロロメタン;ジクロロパラジウム(15.63mg、0.02mmol)から、方法Aにより調製した。ラセミ混合物をキラルSFC(Chiralpak ICカラム上で65%CO2:35%メタノール)により分離して、表題化合物を薄褐色固体(63mg、31%)として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ8.40 (d, J 1.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J 11.0 Hz, 1H), 7.24 - 6.86 (m, 4H), 5.28 (dd, J 7.2, 3.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.84 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.10 - 3.97 (m,4H), 3.68 - 3.53 (m, 1H), 2.23 (dt, J 13.9, 3.7 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.26分, 516.0 (M+H)+.
(1S,3S)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロフェニル]−6−フルオロ−7−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、ジオキサン(4mL)中中間体115(180mg、0.42mmol)、中間体138(133.7mg、0.46mmol)、2M炭酸ナトリウム(626μl)及びビス[3−(ジフェニルホスファニル)シクロペンタ−2,4−ジエン−1−イル]鉄;ジクロロメタン;ジクロロパラジウム(17.05mg、0.02mmol)から、方法Aにより調製した。ラセミ混合物をキラルSFC(Chiralpak ICカラム上で65%CO2:35%メタノール)により分離して、表題化合物を薄褐色固体(21mg、10%)として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ8.44-8.33 (m, 2H), 7.89 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J 11.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.04 (td, J 8.9, 8.4, 3.1 Hz, 1H), 6.95 (t, J 73.8 Hz, 1H), 6.89 (dd,J 9.2, 3.1 Hz, 1H), 5.26 (dd, J 7.2, 3.0 Hz, 1H), 4.90-4.87 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 4H), 3.59 (dt, J 14.2, 8.1 Hz, 1H), 2.25 (dt, J 14.0, 3.4 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.25分, 516.0 (M+H)+.
(1R,3S)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−7−{2−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、例20(200mg、0.47mmol)、中間体140(178mg、0.52mmol)、2M炭酸ナトリウム(0.70mL)、ジオキサン(4mL)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン]−パラジウムジクロロメタン付加物(38mg、0.05mmol)から、方法Aにより調製した。続いて、キラル分取HPLC(Chiralpak ICカラム上で85%CO2:15%メタノール)により、表題化合物を淡褐色固体(28.0mg、21%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.19 (s, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 7.12 (t, J 7.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J 7.4 Hz, 1H), 6.63 (t, J 73.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.11 (t, J 6.6 Hz, 1H), 4.40 (t, J 9.3 Hz, 2H), 4.08 (dd, J 18.2, 10.1 Hz, 2H), 3.32 (dd, J 13.7, 7.9 Hz, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.50 (dd, J 13.7, 5.5 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.40分, 566.0 (M+H)+.
(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−7−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、例20(200mg、0.47mmol)、中間体138(158mg、0.53mmol)、2M炭酸ナトリウム(0.70mL)、ジオキサン(4mL)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン]−パラジウムジクロロメタン付加物(38mg、0.05mmol)から、方法Aにより調製した。続いて、キラル分取HPLC(Chiralpak ICカラム上で85%CO2:15%メタノール)により、表題化合物を淡褐色固体(20.0mg、13%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.24 (s, 2H), 7.47 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J 5.6, 2.8 Hz, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.13 (t, J 7.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J 74.5, 72.8 Hz, 1H), 4.86 (dd, J 8.4, 4.0 Hz, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.09 (d, J 23.8 Hz, 2H), 2.64 (dd, J 13.8, 4.0 Hz, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.61 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.27分, 512.0 (M+H)+.
(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−{2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]ピリミジン−5−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
DMF(2mL)中の例134(87mg、0.16mmol)の溶液に、N,N−ジエチルエタンアミン(105μL、0.75mmol)を添加し、5分間撹拌し、メタンスルホニルメタンスルホナート(142mg、0.82mmol)を添加し、60℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷浴中でさらに冷却し、水(20mL)で希釈し、EtOAc(25mL)、DCM(25mL)及び1:1 IPA/クロロホルム(2×25mL)で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(3mg、3%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 8.99 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.66 (dd, J 9.5, 1.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.20 (m, 3H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 6.91 (dd, J 7.7, 1.5 Hz, 1H), 5.51 (d, J 5.0 Hz, 1H), 5.19 - 5.09 (m, 1H), 4.78 (dd, J 8.5, 3.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.00 (ddt, J 11.3, 7.1, 3.6 Hz, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 5H), 2.15 - 2.03 (m, 3H), 1.81 (qd, J 12.7, 4.2 Hz, 2H). LCMS (ES+) RT 1.30分, 556.0 (M+H)+.
(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−7−{2−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、例20(200mg、0.47mmol)、中間体140(178mg、0.52mmol)、2M炭酸ナトリウム(0.70mL)、ジオキサン(4mL)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン]−パラジウムジクロロメタン付加物(38mg、0.05mmol)から、方法Aにより調製した。続いて、キラル分取HPLC(Chiralpak ICカラム上で85%CO2:15%メタノール)により、表題化合物を淡褐色固体(28.0mg、21%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.20 (s, 2H), 7.47 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 3H), 7.13 (t, J 7.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J 74.5, 72.7 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.87 (dd, J 8.4, 4.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J 10.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J 10.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 4.04 (d, J 10.4 Hz, 1H), 3.29 (dd, J 13.8, 8.5 Hz, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.65 (dd, J 13.8, 4.1 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.41分, 566.0 (M+H)+.
(1R,3R)−7−[2−(3,3−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロブチル)ピリミジン−5−イル]−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、例16(120mg、0.25mmol)、中間体143(104mg、0.27mmol)、2M炭酸ナトリウム(0.37mL、0.741mmol)、ジオキサン(6mL)、Pd(dppf)Cl2のジクロロメタンとの錯体(20.0mg、0.025mmol)及びその後のTHF中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの1M溶液(0.741mL、0.741mmol)から、方法Kにより調製して、表題化合物を白色固体(8mg、6%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.81 (d, J 1.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J 11.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.24 (dd, J 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.67 (dd, J 74.8, 72.6 Hz, 1H), 5.43 (dd, J 6.9, 3.5 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.89 (dd, J 8.5, 3.8 Hz, 1H), 3.69 - 3.53 (m, 1H), 3.40 (td, J 14.4, 11.3 Hz, 2H), 3.13 - 2.92 (m, 3H), 2.43 (dt, J 14.2, 3.4 Hz, 1H). LCMS (ES+) RT 1.41分, 519.0 (M+H)+.
1−(5−{(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル}ピリミジン−2−イル)−3−メチルシクロブタン−1,3−ジオール
表題化合物は、例16(263mg、0.64mmol)、1,4−ジオキサン(8mL)、中間体165(368mg、0.7mmol)、水中2M K2CO3(950μL)及びPdCl2.dppf(53mg、0.06mmol)、続いてTHF中1M TBAF(5.09mL)から、方法Kにより調製した(7.1mg、2.1%)。LCMS (ES+) RT 1.21分, 513.0 (M+H)+.
1−(5−{(1R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル}ピリミジン−2−イル)−3−メチルシクロブタン−1,3−ジオール
中間体144(0.48g、0.76mmol)をN2(g)雰囲気下で無水THF(10mL)に溶解し、THF中1M TBAF(1.51mL)で処理した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、EtOAc(30mL)で希釈し、水(3×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、50mLのBiotage疎水性相分離器上に通過させた。濾液を真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(C18、0.1%ギ酸含有H2O中0〜25%MeCN)により精製して、表題化合物を黄色結晶性固体(0.315g、80%)として得た。LCMS (ES+) RT 1.30分, 527.0 (M+H)+.
(1R,3R)−7−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−3−(ピリジン−3−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
水素化ナトリウム、鉱油中60%分散(77.44mg、1.936mmol)を、THF(10mL)中の例16(A、400mg、0.9681mmol)の溶液に−78℃で添加した。3−(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(302.9mg、1.162mmol)を添加し、反応物を室温に18時間加温した。反応混合物を水(10mL)で処理し、DCM(20mL)で分配し、有機物を抽出し、MgSO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中0〜100%EtOAc)により精製して、表題化合物を黄色固体(171mg、35%)として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.49 (m, 2 H), 8.39 (d, J 6.9 Hz, 1 H), 7.78 (d, J 10.0 Hz, 1 H), 7.69 (dt, J 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.33 (m, 3 H), 7.25 (m, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 6.80 (dd, J 7.7 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 5.02 (m, 1 H), 4.79 (m, 3 H), 4.79 (dd, J 8.7 Hz, 3.1 Hz, 1 H), 3.47 (m, 1 H). LCMS (ES+) RT 1.55分, 504.0/506.0 (M+H)+.
7−ブロモ−1−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1,2−ジヒドロ−3H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン
表題化合物は、中間体148(31.1g、62.2mmol)、ジオキサン(200mL)及び水(200mL)から、方法Mにより調製した(28.3g、91%)。1H NMR (DMSO-d6)δ8.38 (s, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.56 (dd, J 9.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.28 (d, J 8.7 Hz, 1 H), 7.20 (t, J 73.7, Hz, 1H), 7.09 (s, 1 H), 5.11 (dd, J 7.0, 1.9 Hz, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 2.81 (dd, J 18.2, 2.1 Hz, 1 H). LCMS (ES+) RT 1.49分, 427.0/429.0 (M+H)+.
(1S)−7−ブロモ−1−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1,2−ジヒドロ−3H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン及び(1R)−7−ブロモ−1−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1,2−ジヒドロ−3H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン
LC条件下におけるLux−Cell−4(76×265 mm×mm、流速200mL/分、30℃、MeOH 100%、10g/Lの濃度の27mL溶液の注入)上での例187の精製により、表題化合物を単離した。
第1溶出エナンチオマー(RT10分)を収集し、画分を蒸発させて、(エナンチオマー1)(例188)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.38 (d, J 0.9 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J 9.8 Hz, 0.6 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J 9.8 Hz, 1.9 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J 8.8 Hz, 2.6 Hz, 1 H), 7.28 (d, J 8.7 Hz, 1 H), 7.20 (t, J 73.5 Hz), 5.10 (dd, J 7.1 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 4.33 (d, J 4.2 Hz, 0 H), 3.57 (dd, J 18.2 Hz, 7.2 Hz, 1 H), 2.81 (dd, J 18.2 Hz, 2.2 Hz, 1 H), 1.04 (d, J 6.1 Hz, 2 H). LCMS (ES+) RT 1.49分, 427.0/429.0 (M+H)+.
第2溶出エナンチオマー(RT14分)を収集し、画分を蒸発させて、(エナンチオマー2)(例189)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.38 (d, J 0.9 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J 9.8 Hz, 0.6 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J 9.8 Hz, 1.9 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J 8.8 Hz, 2.6 Hz, 1 H), 7.28 (d, J 8.7 Hz, 1 H), 7.20 (t, J 73.5 Hz), 5.10 (dd, J 7.1 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 4.33 (d, J 4.2 Hz, 0 H), 3.57 (dd, J 18.2 Hz, 7.2 Hz, 1 H), 2.81 (dd, J 18.2 Hz, 2.2 Hz, 1 H), 1.04 (d, J 6.1 Hz, 2 H)LCMS (ES+) RT 1.49分, 427.0/429.0 (M+H)+.
(1R,3R)−7−ブロモ−1−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、例189(200mg、0.47mmol)、THF中1Mリチウムトリ−sec−ブチルボロヒドリド(0.51mL)及びTHF(10mL)から、方法Bにより調製した(118mg、59%)。LCMS (ES+) RT 1.46分, 429.0/431.0 (M+H)+.
(1S,3S)−7−ブロモ−1−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、例188(250mg、0.58mmol)、THF中1Mリチウムトリ−sec−ブチルボロヒドリド(0.51mL)及びTHF(10mL)から、方法Bにより調製した(142mg、56.54%)。LCMS (ES+) RT 1.46分, 429.0/431.0 (M+H)+.
以下の例は、適切な市販の臭化アルキルを使用して、所与の出発物質から、方法Qに従って合成した。
({(1R,3R)−7−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}オキシ)酢酸
THF(1mL)中の例196(30mg、0.06mmol)の溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(120μL、0.24mmol)を添加し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。得られた残渣を水(5mL)で希釈し、2M塩酸水溶液の添加により酸性化し、DCM(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの粉末(26mg、90%)として得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz)δ7.86 (d, J 6.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J 8.5, 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 3H), 6.70 (dd, J 74.5, 73.0 Hz, 1H), 5.37 (dd, J 7.0, 2.0 Hz, 1H), 4.85 (dd, J 8.5, 3.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J 17.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J 17.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 2.53 (dt, J 14.5, 2.5 Hz, 1H). LCMS (ES+) RT 1.27分, 471.0/473.0 (M+H)+.
以下の例は、適切な市販又は合成のボロン酸エステル又はボロン酸を使用して、所与の出発物質から、方法Aにより調製した。
(8−anti)−3−(5−{(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル}ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸
表題化合物は、例169(102mg、0.18mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び水中1M水酸化カリウム(0.26ml)から、方法Iにより調製した(82mg、78%)。LCMS (ES+) RT 1.13分 566.0 (M+H)+.
カリウム(8−anti)−3−(5−{(1R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル}ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシラート
表題化合物は、例198(42mg、0.08mmol)、1,4−ジオキサン(2mL)、1M水酸化カリウム(0.08mL)から、方法Iにより調製した(38mg、78%)。LCMS (ES+) RT 1.25分 550.0 (M+H)+.
メチル(8−anti)−3−(5−{(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−3−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル}ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシラート
表題化合物は、中間体166(341mg、0.78mmol)、1,4−ジオキサン(3mL)、2{2−[(1R,5S,8R)−8−(メトキシカルボニル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]ピリミジン−5−イル}ボロン酸(341mg、1.17mmol)、水中2M炭酸ナトリウム(1.17mL)、ビス[3−(ジフェニルホスファニル)シクロペンタ−2,4−ジエン−1−イル]鉄;ジクロロメタン;ジクロロパラジウム(128mg、0.16mmol)から、方法Aにより調製した(70mg、17%)。LCMS (ES+) RT 1.71分 580.0 (M+H)+.
カリウム(8−anti)−3−(5−{(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−3−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル}ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸
表題化合物は、例203(85mg、0.14mmol)、THF(1mL)、水中1M水酸化カリウム(0.18mL)から、方法Iにより調製した(66mg、74%)。LCMS (ES+) RT 1.25分, 580.0 (M+H)+.
(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)−4,5−ジフルオロフェニル]−6−フルオロ−7−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール及び(1S,3S)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)−4,5−ジフルオロフェニル]−6−フルオロ−7−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
例199(123mg、0.24mmol)をキラルSFC(Chiralpak IC 25cmで25%メタノール:75%CO2)によりさらに精製して、例205をオフホワイトの固体(42mg、27%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ8.92 (d, J 1.4 Hz, 2H), 8.29 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J 11.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J 11.2, 6.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J 73.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J 11.3, 9.0 Hz, 1H), 5.60 (d, J 5.4Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.12 - 5.04 (m, 1H), 4.71 (dd, J 8.5, 3.1 Hz, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 2.05 (dt, J 13.7, 3.1 Hz, 1H), 1.51 (s, 6H). 方法SFC (Chiralpak IC 25cmで25%メタノール: 75% CO2) LCMS (ES+) RT 4.33分, 507.0 (M+H)+.キラルSFCにより、例206も薄褐色固体(34mg、22%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ8.92 (d, J 1.3 Hz, 2H), 8.29 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J 11.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.26 (t, J 73.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J 11.3, 9.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.15 (s, 1H),5.08 (dd, J 6.8, 2.2 Hz, 1H), 4.71 (dd, J 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 2.05 (dt, J 13.7, 3.0 Hz, 1H), 1.51 (s, 6H). 方法SFC (Chiralpak IC 25cmで25%メタノール: 75% CO2). LCMS (ES+) RT 8.28分, 507.0 (M+H)+.
(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロフェニル]−6−フルオロ−7−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール及び(1S,3S)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロフェニル]−6−フルオロ−7−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
例161(119mg、0.24mmol)をキラルSFC(Chiralpak ICカラム上で85%CO2:15%メタノール+0.1%DEA)によりさらに精製して、例207をオフホワイトの固体(35mg、21%)として、例208をオフホワイトの固体(30mg、18%)として得た。方法SFC (Chiralpak ICカラム上で85% CO2: 15% メタノール + 0.1% DEA) それぞれLCMS (ES+) RT 21.00分, 489.0 (M+H)+及びLCMS (ES+) RT 27.09分, 489.0 (M+H)+.
異性体A (1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−7−[2−(trans−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール、異性体B(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−7−[2−(cis−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
無水テトラヒドロフラン(2mL)中の中間体157(43mg、0.09mmol)の撹拌溶液に、トルエン/THF中1.4Mメチルマグネシウムブロミド(0.21mL、0.30mmol)を室温で添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。さらなるトルエン/THF中1.4Mメチルマグネシウムブロミド(0.21mL、0.30mmol)を混合物に室温で添加し、2時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム(0.5mL)でクエンチし、EtOAc(10mL)と水(5mL)との間で分配した。水性層をEtOAc(10mL)中に再抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、例209をオフホワイトの固体(9mg、20%)として、例210をオフホワイトの固体(41mg、30%)として得た。それぞれLCMS (ES+) RT 1.28分, 525.0 (M+H)+ 及びLCMS (ES+) RT 1.37分, 525.0 (M+H)+.
異性体B:trans−1−(5−{(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル}ピリミジン−2−イル)−4−メチルシクロヘキサン−1,4−ジオール
表題化合物は、例16(120mg、0.25mmol)、中間体175(132mg、0.30mmol)、水中の炭酸ナトリウムの2M溶液(0.37mL、0.74mmol)、1,4−ジオキサン(2mL)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスピノフェロセン]−パラジウムジクロロメタン付加物(20mg、0.025mmol)から、方法Aにより調製した。LCMS (ES+) RT 1.29分, 541.0 (M+H)+.
異性体A:cis−1−(5−{(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル}ピリミジン−2−イル)−4−メチルシクロヘキサン−1,4−ジオール
表題化合物は、例16(120mg、0.25mmol)、中間体174(132mg、0.30mmol)、水中の炭酸ナトリウムの2M溶液(0.37mL、0.74mmol)、1,4−ジオキサン(2mL)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスピノフェロセン]−パラジウムジクロロメタン付加物(20mg、0.025mmol)から、方法Aにより調製した(41mg、30%)。LCMS (ES+) RT 1.24分, 541.0 (M+H)+.
(1R)−7−ブロモ−1−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−1,2−ジヒドロ−3H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン及び(1S)−7−ブロモ−1−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−1,2−ジヒドロ−3H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン
SFC条件下におけるChiralpak AD(50×216 mm×mm、流速360mL/分、40℃、CO2/2−PrOH 75/25、11.22g/Lの濃度の15mL溶液の注入)上での中間体135の精製により、表題化合物を単離した。
第1溶出エナンチオマー(RT2.43分)を収集し、画分を蒸発させて、(エナンチオマー1)(16.26g、48.3%、例213)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.63 (d, J 6.8 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J 9.8, 0.3 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J 8.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.28 (d, J 8.8 Hz, 1 H), 7.20 (t, J 73.7 Hz, 1 H), 7.08-7.12 (m, 1 H), 5.08 (dd, J 7.1, 2.1 Hz, 1 H), 3.57 (dd, J 18.2, 7.2 Hz, 1 H), 2.78 (dd, J 18.2, 2.2 Hz, 1 H).
第2溶出エナンチオマー(RT4.23分)を収集し、画分を蒸発させて、(エナンチオマー2)(15.61g、46.4%、例214)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.63 (d, 1 H, J 6.8 Hz), 7.88 (d, 1 H, J 9.9 Hz), 7.46 (dd, 1 H, J 8.8, 2.6 Hz), 7.28 (d, 1 H, J 8.8 Hz), 7.20 (t, 1 H, J 73.5 Hz), 7.08-7.13 (m, 1 H), 5.08 (dd, 1 H, J 7.0, 2.1 Hz), 3.57 (dd, 1 H, J 18.2, 7.2 Hz), 2.78 (dd, 1 H, J 18.1, 2.2 Hz).
Cis−1−(5−{(1R,3R)−1−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル}ピリミジン−2−イル)−3−メチルシクロブタン−1,3−ジオール
表題化合物は、例190及び中間体165から、方法Kにより調製した。LCMS (ES+) RT 1.19分, 529.1 (M+H)+
Cis−1−(5−{(1R,3R)−1−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル}ピリミジン−2−イル)−3−メチルシクロブタン−1,3−ジオール
表題化合物は、中間体167及び中間体165から、方法Kにより調製した。LCMS (ES+) RT 1.23分, 547.2 (M+H)+
(1R,3R)−1−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
マイクロ波容器(20ml)内で、例190(150mg、0.349mmol)、炭酸ナトリウム(151mg、1.40mmol)、4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸(143mg、0.698mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(57mg、70μmol)を、DME(12ml)及び水(3ml)と混合した。100℃で10分間加熱し、室温に冷却した後、水を添加し、水性相をDCM(3×)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0〜90%EtOH)により精製し、分取RP−HPLC(M2b)によりさらに精製して、表題化合物(93mg、53%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.30 (dd, J 1.6 Hz, 0.9 Hz, 1 H), 7.99 (m, 2 H), 7.88 (m, 2 H), 7.74 (m, 1 H), 7.66 (dd, J 9.5 Hz, 1.8 Hz, 1 H), 7.40 (t, J 74 Hz, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 6.97 (d, J 2.6 Hz, 1 H), 5.57 (d, J 5.3 Hz, 1 H), 5.12 (m, 1H), 4.80 (dd, J 8.6 Hz, 3.1 Hz, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.24 (3 H), 2.11 (dt, J 13.9 Hz, 2.9 Hz, 1 H). LCMS [M 1b] (ES+) RT 1.40分, 505.1 (M+H)+.
以下の例は、適切なボロン酸エステル又はボロン酸を使用して、所与の出発物質から、方法Rに従って合成した。
(1R,3R)−1−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
マイクロ波容器(20ml)内で、例190(50mg、116μmol)を1,4−ジオキサンに溶解し、溶液をアルゴンでパージした。次いで、炭酸ナトリウム(25mg、233μmol)、2−メトキシ−4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(36mg、140μmol)及び水(1ml)を添加した。この混合物をアルゴンで再度パージした後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)錯体(11mg、12μmol)及びトリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート(1mg、3.5μmol)を添加した。マイクロ波オーブン内100℃で15分間加熱し、次いで室温に冷却した後、同じ量の炭酸ナトリウム、ボロン酸、触媒及びボラートを添加して、マイクロ波オーブン内100℃で15分間加熱することにより反応を完了させた。室温に冷却した後、ブライン及びEtOAcを添加し、相分離後、水性相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取RP−HPLC(M2d)により精製して、表題化合物(20mg、36%)を得た。LCMS [M 1b] (ES+) RT 1.51分, 472.2 (M+H)+.
以下の例は、適切なボロン酸エステル又はボロン酸を使用して、所与の出発物質から、方法Sにより合成した。
(1R,3R)−1−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−7−[4−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、中間体167(665mg、1.49mmol)及び中間体75から、方法Rに従って調製した(274mg、35%)。LCMS [M 1b] (ES+) RT 1.32分, 522.1 (M+H)+.
5−{(1R,3R)−1−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル}ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩
表題化合物は、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−オール(252mg、1.14mmol)及び中間体167(255mg、0,57mmol)から、方法Rに従って調製したが、シリカゲル精製ステップなしで、HPLC精製ステップにおいてTFAの代わりにHClを使用して、表題化合物の塩酸塩を得た。LCMS [M 1b] (ES+) RT 1.20分, 462.0 (M+H)+.
5−((1R,3R)−1−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩
表題化合物は、例235の合成について記載した方法と同様の方法に従って、例190から調製した。
LCMS [M 1b] (ES+) RT 1.16分, 444.1 (M+H)+.
(1R,3R)−7−(6−(tert−ブトキシ)ピリジン−3−イル)−1−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、2−(tert−ブトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(194mg、0.698mmol)及び例190(150mg、0.349mmol)から、方法Rに従って調製したが、シリカゲル精製ステップなしで、HPLC精製ステップにおいてTFAは使用せずに、表題化合物の塩酸塩を得た。LCMS [M 1b] (ES+) RT 1.72分, 500.1 (M+H)+.
(1R,3R)−1−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−6−フルオロ−7−(6−(S−メチルスルホンイミドイル)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
アルゴン下で、5−ブロモ−2−(S−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)スルホニルイミドイル)−ピリジン(200mg、0.604mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(184mg、0.725mmol)及び酢酸カリウムを、乾燥ジオキサンと混合した。次いで、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(13mg、18μmol)を添加し、混合物を100℃で100分間撹拌した。反応を完了させるため、上記と同じ量の触媒及び炭酸カリウムを添加し、100℃でさらに60分間撹拌を続けた。
中間体167(200mg、0.446mmol)を冷却した後、炭酸ナトリウム(95mg、0.894mmol)、水(2.5ml)、Pd2(dba)3(12mg、13μΜ)及びトリ−tert−ブチルホスフィニウムテトラフルオロボラート(13mg、45μΜ)を添加した。90℃で30分間撹拌した後、加熱を止め、ブライン及びEtOAcを添加した。相分離後、水性層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、DCM中0〜10%MeOH)による精製、続いてRP−HPLC(M2c)による第2の精製により、凍結乾燥後に表題化合物を得た(72mg、31%)。LCMS [M 1b] (ES+) RT 1.28分, 523.1 (M+H)+.
(1R,3R)−1−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−7−(6−(S−メチルスルホンイミドイル)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、例190(205mg、477μmol)から出発して、例238と同様に調製した(85mg、35%)。LCMS [M 1b] (ES+) RT 1.21分, 505.2 (M+H)+.
(1R,3R)−1−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−7−(4−((S)−S−メチルスルホンイミドイル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール及び(1R,3R)−1−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−7−(4−((R)−S−メチルスルホンイミドイル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
HPLC条件下におけるChiralcell OJ−H(30×250 mm×mm、5μ、流速30ml/分、周囲温度、ヘプタン:EtOH:MeOH 5:1:1、ジエチルアミンで予め調整)上での例218(312mg)のキラル分離により、表題化合物を単離した。第1溶出エナンチオマー(RT14.9分)を収集し、画分を蒸発させ、残渣をMeCN/水から凍結乾燥して、158mgの例240を得た。
LCMS [M 1b] (ES+) RT 1.26分, 504.1 (M+H)+.キラルクロマトグラフィー(Chiralcell OJ−H 4.6×250 mm×mm、流速1ml/分、30℃、ヘプタン:EtOH:MeOH 5:1:1+0.1%ジエチルアミン)RT9.24分
第2溶出エナンチオマー(RT18.2分)を収集し、画分を蒸発させ、MeCN/水から凍結乾燥して、145mgの例241を得た。LCMS [M 1b] (ES+) RT 1.25分, 504.1 (M+H)+.キラルクロマトグラフィー(Chiralcell OJ−H 4.6×250 mm×mm、流速1ml/分、30℃、Hep:EtOH:MeOH 5:1:1+0.1%ジエチルアミン)RT11.03分
(1R,3R)−1−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−6−フルオロ−7−(4−((S)−S−メチルスルホンイミドイル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール及び(1R,3R)−1−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−6−フルオロ−7−(4−((R)−S−メチルスルホンイミドイル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
HPLC条件下におけるChiralpak IC(30×250 mm×mm、5μ、流速30ml/分、周囲温度、ヘプタン:EtOH:MeOH 1:1:1+0.05%ジエチルアミン)上での例234(260mg)のキラル分離により、表題化合物を単離した。第1溶出エナンチオマー(RT13.3分)を収集し、画分を蒸発させ、残渣をMeCN/水から凍結乾燥して、90mgの例242を得た。
LCMS [M 1b] (ES+) RT 1.31分, 522.1 (M+H)+.キラルクロマトグラフィー(Chiralpak IC(4.6×250 mm×mm、流速1ml/分、30℃、EtOH:MeOH 1:1+0.1%ジエチルアミン)RT7.27分。
第2溶出エナンチオマー(RT17.3分)を収集し、画分を蒸発させ、MeCN/水から凍結乾燥して、98mgの例243を得た。
LCMS [M 1b] (ES+) RT 1.31分, 522.1 (M+H)+.キラルクロマトグラフィー(Chiralpak IC(4.6×250 mm×mm、流速1ml/分、30℃、EtOH:MeOH 1:1+0.1%ジエチルアミン)RT8.09分。
エチル({(1R,3R)−1−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}オキシ)アセタート
ステップ1:エチル2−(((1R,3R)−7−ブロモ−1−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)オキシ)アセタートの合成
例190(100mg、0,233mmol)をTHF(7ml)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(21mg、0,51mmol;油中60%)を撹拌しながら添加した。15分間撹拌した後、THF(0.2ml)に溶解したブロモ酢酸エチル(159mg、0.93mmol)を添加した。氷浴を除去し、室温で1時間撹拌を続けた。反応を完了させるため、混合物を再度0℃に冷却し、さらなる水素化ナトリウム(21mg、0,51mmol;油中60%)及びブロモ酢酸エチル(159mg、0.93mmol)を添加した。ほとんど全ての出発物質が無くなるまで、この手順をさらに2回繰り返した。水を添加し、水性相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をMeCNで希釈し、分取HPLCにより精製して、表題化合物(70mg、58%)を得た。LCMS [M 1b] (ES+) RT 1.84分, 515.1 (M+H)+.
ステップ2:エチル2−(((1R,3R)−1−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−7−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)オキシ)アセタートの合成
表題化合物は、ステップ1で得られた生成物(68mg)から、方法Rに従って調製した(41mg、54%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.04 (s, 2 H), 8.44 (m, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.39 (t, 74 Hz, 1 H) 7.31 (m, 1 H), 6.95 (d, J 2.6 Hz, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 5.05 (dd, J 7.1 Hz, 1.8 Hz, 1 H), 4.83 (dd, J 8.6 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 4.47 (d, J 16.3 Hz, 1 H), 4.39 (d, J 16.3 Hz, 1 H), 4.10 (q, J 7.1 Hz, 2 H), 3.49 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 1.51 (s, 6 H), 1.16 (t, J 7.1 Hz, 3 H); LCMS [M 1b] (ES+) RT 1.68分, 573.2 (M+H)+.
(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−メチル−7−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール及び(1R,3S)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−メチル−7−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
表題化合物は、例154の分取HPLCから調製した。例245:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.63 (d, J 6.8 Hz, 1 H), 7.88 (d, J 9.9 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J 8.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.28 (d, J 8.8 Hz, 1 H), 7.20 (t, J 73.5 Hz, 1 H), 7.08-7.13 (m, 1 H), 5.08 (dd, J 7.0, 2.1 Hz, 1 H), 3.57 (dd, J 18.2, 7.2 Hz, 1 H), 2.78 (dd, J 18.1, 2.2 Hz, 1 H). LCMS (ES+) RT 1.32分 494.0 (M+H)+.例246:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.63 (d, J 6.8 Hz, 1 H), 7.88 (d, J 9.9 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J 8.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.28 (d, J 8.8 Hz, 1 H), 7.20 (t, J 73.5 Hz, 1 H), 7.08-7.13 (m, 1 H), 5.08 (dd, J 7.0, 2.1 Hz, 1 H), 3.57 (dd, J 18.2, 7.2 Hz, 1 H), 2.78 (dd, J 18.1, 2.2 Hz, 1 H). LCMS (ES+) RT 1.35分494.0 (M+H)+.
以下の例は、適切なボロン酸エステル又はボロン酸を使用して、所与の出発物質から、方法Aにより調製した。
(1R,3R)−1−(3−クロロフェニル)−6−フルオロ−7−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール及び(1S,3S)−1−(3−クロロフェニル)−6−フルオロ−7−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
例160から、キラルSFC(ChiralCel OJ−Hカラム上で92%CO2:8%メタノール+1%DEA)により表題化合物を得て、例255をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ8.90 (d, J 1.3 Hz, 2H), 8.30 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J 11.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (dt, J 7.1, 2.1 Hz, 1H), 5.64 (d, J 4.9 Hz, 1H), 5.15 - 5.06 (m,2H), 4.49 (dd, J 8.5, 3.1 Hz, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 2.14 (dt, J 13.8, 2.9 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H). 方法(ChiralCel OJ-Hカラム上で92% CO2: 8% メタノール+ 1 % DEA) LCMS (ES+) RT 5.75分, 439.0 (M+H)+.同じSFC方法により、例256をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ8.90 (d, J 1.3 Hz, 2H), 8.30 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J 11.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (dt, J 7.1, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (d, J 5.1 Hz, 1H), 5.15 - 5.08 (m,2H), 4.49 (dd, J 8.5, 3.1 Hz, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 2.14 (dt, J 13.8, 2.9 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H). 方法(92% CO2 :8%メタノール+01.%DEA on ChiralCel OJ-H column) LCMS (ES+) RT 12.76分, 439.0 (M+H)+.
tert−ブチル2−(((1R,3R)−1−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−7−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)オキシ)アセタート
中間体176から、シリカゲル精製ステップなしで方法Rに従って、表題化合物(23mg、52%)を調製した。LCMS [M 1b] (ES+) RT 1.80分, 601.2 (M+H)+.
2−(((1R,3R)−1−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)オキシ)酢酸
例224(25mg、40μΜ)をDCM(2.5ml)に溶解した。次いで、水中80%TFA(0.4ml)を撹拌しながらゆっくりと添加し、1時間及び2時間後に追加の水中80%TFA(0.2ml)を添加し、反応混合物を40℃に6時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した後、濃縮乾固した。残渣をRP−HPLC(M2f)により精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、19mg(83%)の表題化合物を得た。LCMS [M 1b] (ES+) RT 1.47分, 563.1 (M+H)+.
2−(((1R,3R)−1−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−7−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)オキシ)酢酸
例257(10mg、17μmol)から出発し、例254と同様にして、表題化合物(8.4mg;93%)を得た。LCMS [M 1b] (ES+) RT 1.46分, 545.2 (M+H)+.
5−((1R,3R)−1−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−3−メチルピリジン−2(1H)−オン
ヨウ化ナトリウム(18mg、117μmol)及び三フッ化ホウ素エチルエーテラート(17mg、117μmol)を、MeCN(1mL)中の例229(27mg、58μΜ)の撹拌溶液に室温で添加した。反応物を2時間撹拌した。さらなる量のヨウ化ナトリウム(18mg、117μmol)及び三フッ化ホウ素エチルエーテラート(17mg、117μmol)を添加し、混合物をさらに2時間撹拌した。EtOAc及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、相分離後、水性相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、0〜20%MeOH/DCM)により精製し、続いてRP−HPLC(M2f)による第2の精製を行って、凍結乾燥後に表題化合物を得た(11mg、40%)。LCMS [M 1b] (ES+) RT 1.24分, 458.2 (M+H)+.
以下の例は、所与の出発物質から方法Tを適用し、適切なメトキシピリジンを使用することにより調製した。
以下の例は、所与の出発物質から方法Rを適用し、適切なボロン酸エステル又はボロン酸を使用することにより調製した。
(1R,3R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−{2−[(1s,5s)−3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル]ピリミジン−5−イル}−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール及び(1R,3S)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−{2−[(1s,5s)−3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル]ピリミジン−5−イル}−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
例265及び266は、例15(257mg、0.63mmol)、中間体71(211mg、0.63mmol)、1,4−ジオキサン(10mL)、2M炭酸ナトリウム(2mL)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(26mg、0.032mmol)から、方法Aにより調製した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc中0〜40%MeOH)により精製し、アセトニトリル/水から凍結乾燥して、例265及び266の混合物を得た。例265及び266をキラルSFC精製(Chiralpak IAで25%メタノール:75%CO2)により分離した。
次いで、例265をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc中0〜50%MeOH)によりさらに精製して、表題化合物を白色固体(46mg、14%)として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.61 (s, 2 H), 8.01 (dd, 1 H, J 1.7, 1.0 Hz), 7.66 (dd, 1 H, J 9.5, 0.9 Hz), 7.53 (dd, 1 H, J 9.5, 1.8 Hz), 7.36 (t, 1 H, J 74.1 Hz), 7.28-7.34 (m, 1 H), 7.23-7.28 (m, 1 H), 7.10-7.17 (m, 1 H), 6.97 (dd, 1 H, J 7.8, 1.6 Hz), 5.26 (s, 1 H), 4.79 (dd, 1 H, J 8.4, 4.4 Hz), 4.46 (br s, 2 H), 4.02 (br s, 2 H), 3.98 (br s, 2 H), 3.74 (d, 2 H, J 2.4 Hz), 3.70 (d, 2 H, J 2.4 Hz), 3.14 (dd, 1 H, J 13.3, 8.5 Hz), 2.36 (dd, 1 H, J 13.4, 4.3 Hz), 1.55 (s, 3 H). LCMS (ES+) 536 (M+H)+, RT 1.84分.
次いで、例266をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc中0〜50%MeOH)によりさらに精製して、表題化合物を白色固体(9mg、3%)として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.62 (s, 2 H), 8.01 (dd, 1 H, J 1.6, 1.0 Hz), 7.68 (dd, 1 H, J 9.5, 0.9 Hz), 7.52-7.57 (m, 1 H), 7.29-7.34 (m, 1 H), 7.32 (t, 1 H, J 74.3 Hz), 7.23-7.28 (m, 1 H), 7.11 (td, 1 H, J 7.6, 1.3 Hz), 6.63 (dd, 1 H, J 7.6, 1.4 Hz), 5.21 (s, 1 H), 4.97-5.03 (m, 1 H), 4.45 (br s, 2 H), 4.02 (br s, 2 H), 3.98 (br s, 2 H), 3.73 (d, 2 H, J 2.0 Hz), 3.70 (d, 2 H, J 2.2 Hz), 3.10 (dd, 1 H, J 13.5, 8.3 Hz), 2.27-2.34 (m, 1 H), 1.51 (s, 3 H). LCMS (ES+) 536 (M+H)+, RT 1.85分.
7−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}アセトアミド
アセトニトリル(4mL)中の例15(99.5mg、0.24mmol)の撹拌溶液に硫酸(68.5μL、1.22mmol)を添加し、反応混合物を60℃に50分間加熱し、その後、反応混合物を室温に冷却し、水(25mL)で希釈し、10%NaOHで塩基性化し、DCM(4×25mL)で抽出し、合わせた有機物を相分離器に通し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中20〜100%EtOAc、続いてEtOAc中0〜100%MeOH)により精製し、物質をアセトニトリル/水から凍結乾燥して、表題化合物(52.4mg、48%)をベージュ色固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.11 (s, 1 H), 8.04 (dd, 1 H, J 1.8, 0.7 Hz), 7.52-7.58 (m, 1 H), 7.23-7.36 (m, 2 H), 7.31 (t, 1 H, J 74.1 Hz), 7.11-7.19 (m, 1 H), 6.66 (dd, 1 H, J 7.6, 1.5 Hz), 4.97 (dd, 1 H, J 8.8, 4.4 Hz), 3.45 (dd, 1 H, J 13.4, 9.0 Hz), 2.23 (dd, 1 H, J 13.6, 4.8 Hz), 1.78 (s, 3 H), 1.51 (s, 3 H).主ジアステレオ異性体のNMR帰属。物質は2つのジアステレオ異性体の混合物(11:9)である。LCMS (ES+) 450/452 (M+H)+, RT 2.10分.
1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−メチル−7−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}アセトアミド
表題化合物は、例267(48mg、0.11mmol)、4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸(30mg、0.15mmol)、1,4−ジオキサン(5mL)、2M炭酸ナトリウム水溶液(1mL)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(4mg、0.006mmol)から、方法Aにより調製した(19.6mg、35%)。
例267はジアステレオ異性体の73:27混合物を含有する。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.20 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.96-7.99 (m, 2 H), 7.83 (d, 1 H, J 8.5 Hz), 7.69-7.74 (m, 1 H), 7.64 (dd, 1 H, J 9.4, 1.7 Hz), 7.36 (t, 1 H, J 74.0 Hz), 7.30-7.35 (m, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.11-7.14 (m, 1 H), 7.03 (dd, 1 H, J 7.7, 1.5 Hz), 4.92 (dd, 1 H, J 8.3, 5.8 Hz), 3.23 (s, 3 H), 3.10 (dd, 1 H, J 13.1, 8.5 Hz), 2.82 (dd, 1 H, J 13.1, 5.8 Hz), 1.75 (s, 3 H), 1.59 (s, 3 H).−主ジアステレオ異性体のNMR帰属。LCMS (ES+) 526 (M+H)+, RT 1.91及び1.95分
(1R,3S又はR)−7−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−エチニル−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール
2−メチルテトラヒドロフラン(5mL)中の例2(1g、2.43mmol)及びLiCl(210mg、4.954mmol)の撹拌溶液に、エチニルマグネシウムブロミド(THF中0.5M)(10.5mL、5mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(100mL)で処理し、EtOAc(100mL)で分配し、層を分離し、水性物をEtOAc(2×100mL)で抽出し、合わせた有機物をMgSO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、50〜100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(686mg、64%)を得た。LCMS (ES+) 437.0/439.0 (M+H)+, RT 1.46分
(1R)−7−{2−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]ピリミジン−5−イル}−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オール及び(1R)−7−{2−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]ピリミジン−5−イル}−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−メトキシ−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
中間体184(465mg、0.77mmol)を1,4−ジオキサン中4M塩酸(11mL)及びメタノール(3mL)に溶解し、反応物を室温で1.5時間撹拌した。その後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水(10mL)に溶解し、10%NaOH(5mL)で塩基性化し、これをEtOAc(4×25mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0%NH3/0%MeOH/100%DCM〜2.5%NH3/22.5%MeOH/75%DCM)により精製し、物質をアセトニトリル/水から凍結乾燥して、例270及び例271の両方の混合物を得た。この物質を分取HPLCによりさらに精製して、両表題化合物を、例270(54mg、14%)をオフホワイトの固体として、例271(19mg、5%)を淡黄色固体として得た。
例270はジアステレオ異性体の14:11混合物を含有する。
δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.51 (s, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 7.64 (dd, 1 H, J 3.6, 0.8 Hz), 7.52 (dd, 1 H, J 4.3, 1.8 Hz), 7.37 (t, 1 H, J 74.1 Hz), 7.24-7.34 (m, 2 H), 7.12 (dd, 1 H, J 7.1, 1.3 Hz), 6.98 (dd, 1 H, J 7.7, 1.5 Hz), 5.29 (s, 1 H), 4.78 (dd, J 8.4, 4.3 Hz), 4.75 (s, 1 H), 3.62-3.67 (m, 1 H), 3.42-3.44 (m, 1 H), 3.05-3.18 (m, 2 H), 2.86-2.93 (m, 1 H), 2.71-2.79 (m, 1 H), 2.26-2.40 (m, 1 H), 1.72-1.79 (m, 1 H), 1.62-1.68 (m, 1 H), 1.54 (s, 3 H).主ジアステレオ異性体のNMR帰属。物質は2つのジアステレオ異性体の混合物(14:11)である。LCMS (ES+) 505 (M+H)+, RT 1.54及び1.59分
例271
δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.53及び8.51 (s, 2 H, ジアステレオ異性体), 8.06及び7.95 (s, 1H, ジアステレオ異性体), 7.69 (d, 1 H, J 9.5 Hz), 7.51-7.58 (m, 1 H), 7.24-7.36 (2 H, m), 7.34 (t, 1 H, J 74.1 Hz), 7.09-7.16 (m, 1 H), 6.80 (dd, J 7.8, 1.5 Hz)及び6.66 (dd, J 8.1, 1.5 Hz) (dd, 1 H, ジアステレオ異性体), 4.99 (dd, J 8.4, 5.0 Hz)及び4.81 (dd, 1 H, J 8.7, 3.9 Hz) (dd, 1 H, ジアステレオ異性体), 4.74 (s, 1 H), 3.64 (s, 1 H), 3.45-3.48及び3.42-3.44 (m, 1 H, ジアステレオ異性体), 3.22 (dd, 1 H, J 14.1, 8.4 Hz), 3.11及び3.09 (s, 3 H, ジアステレオ異性体), 2.86-2.92及び2.71-2.78 (m, 2 H, ジアステレオ異性体), 2.71-2.78 (m, 1 H), 2.40 (dd, J 14.0, 4.0 Hz)及び2.26 (dd, J 14.0, 5.4 Hz) (dd, 1 H, ジアステレオ異性体), 1.72-1.78 (m, 1 H), 1.62-4.68 (m, 1 H), 1.57及び1.54 (s, 3 H, ジアステレオ異性体). LCMS (ES+) 519 (M+H)+, RT 1.19及び1.89分.
Claims (18)
- 以下の式(IIA)により表される、請求項1に記載の化合物、若しくはそのN−オキシド、又はその薬学的に許容される塩:
(式中、
R1は、アリール、C 3〜7 ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、(C 3〜7 )シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C 4〜9 )ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C 3〜7 )ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C 4〜9 )ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は
(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれも1つ、2つ又は3つの置換基により場合によって置換されていてもよく、該置換基は以下から選択され:
ハロ(C 1〜6 )アルキル、シアノ、シアノ(C 1〜6 )アルキル、ニトロ(C 1〜6 )アルキル、C 1〜6 アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、C 2〜6 アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C 1〜6 )アルキル、C 1〜6 アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ(C 3〜7 )シクロアルキルオキシ、C 1〜6 アルキルチオ、C 1〜6 アルキルスルホニル、(C 1〜6 )アルキルスルホニル(C 1〜6 )アルキル、オキソ、アミノ、アミノ−(C 1〜6 )アルキル、C 1〜6 アルキルアミノ、ジ(C 1〜6 )アルキルアミノ、(C 1〜6 )アルコキシ(C 1〜6 )アルキルアミノ、N−[(C 1〜6 )アルキル]−N−[ヒドロキシ(C 1〜6 )アルキル]アミノ、(C 2〜6 )アルキルカルボニルアミノ(C 1〜6 )アルキル、C 1〜6 アルキルスルホニルアミノ、N−[(C 1〜6 )アルキル]−N−[(C 1〜6 )アルキルスルホニル]アミノ、ビス[(C 1〜6 )アルキル−スルホニル]アミノ、N−[(C 1〜6 )アルキル]−N−[カルボキシ(C 1〜6 )アルキル]アミノ、カルボキシ(C 3〜7 )シクロアルキル−アミノ、カルボキシ(C 3〜7 )シクロアルキル(C 1〜6 )アルキルアミノ、ホルミル、C 2〜6 アルキルカルボニル、(C 2〜6 )アルキル−カルボニルオキシ(C 1〜6 )アルキル、カルボキシ、カルボキシ(C 1〜6 )アルキル、C 2〜6 アルコキシカルボニル、C 2〜6 アルコキシカルボニル(C 1〜6 )アルキル、モルホリニル(C 1〜6 )アルコキシカルボニル、C 2〜6 アルコキシカルボニル−メチリデニル、アミノカルボニル、ジ(C 1〜6 )アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、(C 1〜6 )アルキルスルホキシミニル、[(C 1〜6 )アルキル][N−(C 1〜6 )アルキル]スルホキシミニル、ヘテロアリール、ジフルオロメチル、C 1〜6 アルキルスルフィニル、及び(C 3〜7 )シクロアルキルスルホニル;
R2は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル若しくはシアノ、又は場合によってC 2〜6 アルコキシカルボニルにより置換されたC1〜6アルキルを表し、
Yはアリール又はヘテロアリールを表しこれらの基はいずれもクロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、メチルスルホニル、トリフルオロメトキシ、及びジフルオロメトキシから選択される1つ又は複数の置換基により置換されていてよく; Zは、場合によってハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C 1〜6 アルコキシ、アリール、−C(O)R d 、−CO 2 R d 、−CONR b R c −S(O)(N−R d )R a 、及び−SO 2 NR b Rから選択される置換基により置換された直鎖状若しくは分枝状C1〜4アルキレン鎖を表し、
R5aは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、又はトリフルオロメチル;又は−NRbRc、−NRcC(O)Rd 、−S(O)2Ra 、−ORa、−O(CO)−Rd−、又はC1〜6アルキルを表し、それらの基のいずれも1つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、該置換基はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ、C 2〜6 アルキルカルボニル、C 2〜6 アルキルオキシカルボニル、(ヒドロキシ)C 1〜6 アルキル、(C 3〜7 )シクロアルキル、C 1〜6 アルキルスルホニル、(C 1〜6 )アルキルスルホニル(C 1〜6 )アルキル、ジ(C 1〜6 )アルキルアミノカルボニル、オキソ、及びカルボキシから選択され;
R5bは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、又はC1〜6アルキルを表し、それらの基は1つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、該置換基はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ、C 2〜6 アルキルカルボニル、C 2〜6 アルキルオキシカルボニル、(ヒドロキシ)C 1〜6 アルキル、(C 3〜7 )シクロアルキルC 1〜6 アルキルスルホニル、(C 1〜6 )アルキルスルホニル(C 1〜6 )アルキル、ジ(C 1〜6 )アルキルアミノカルボニル、オキソ、及びカルボキシから選択され;
或いはR5a及びR5bは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、カルボニル、チオカルボニル又は−C=N−OHを表し、
R a はC 1〜6 アルキル、アリール(C 1〜6 )アルキル、又はヘテロアリール(C 1〜6 )アルキルを表し、該基は場合によりいずれもC 1〜6 アルコキシ、オキソ、シアノ及びC 2〜6 アルコキシカルボニルから選択される1つ又は複数の置換基により置換されていてよく;
R b は水素、又はC 1〜6 アルキルを表し;
R c は水素、C 1〜6 アルキル、又はC 3〜7 シクロアルキルを表し;そして
R d は水素を表すか、又はC 1〜6 アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールを表し、該基は場合によりいずれもハロゲン、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ、オキソ、C 2〜6 アルキルカルボニルオキシ、及びジ(C 1〜6 )アルキルアミノから選択される1つ又は複数の置換基により置換されていてよい
)。 - 以下の式(IIB)により表される、請求項1に記載の化合物、若しくはそのN−オキシド、又はその薬学的に許容される塩
(式中、
Vは、C−R12又はNを表し、
R9は、水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルもしくはアミノ;又はハロ(C1〜6)アルキル、シアノ(C1〜6)アルキル、ニトロ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキル、C 2〜6アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ(C3〜7)シクロアルキルオキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホニル(C1〜6)アルキル、オキソ、アミノ−(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、(C1〜6)アルコキシ(C1〜6)アルキルアミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[ヒドロキシ(C1〜6)アルキル]アミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[(C1〜6)アルキルスルホニル]アミノ、ビス[(C1〜6)アルキル−スルホニル]アミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[カルボキシ(C1〜6)アルキル]アミノ、カルボキシ(C3〜7)シクロアルキル−アミノ、カルボキシ(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキルアミノ、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、(C2〜6)アルキル−カルボニルオキシ(C1〜6)アルキル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、モルホリニル(C1〜6)アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル−メチリデニル、アミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホキシミニル又は[(C1〜6)アルキル][N−(C1〜6)アルキル]スルホキシミニル、(C3〜7)シクロアルキル、(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル、(C4〜7)シクロアルケニル、(C4〜9)ビシクロアルキル、(C4〜9)ビシクロアルキレン、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル、(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル、C 1〜6 アルキルスルフィニル、(C 3〜7 )シクロアルキルスルホニル、又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも1つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、該置換基はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C 1〜6 アルキル、C 3〜7 シクロアルキル,C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 アルキルスルホニル、C 1〜6 アルキルスルホキシミニル、C 1〜6 アルキルカルボニル、C 1〜6 アルコキシカルボニルオキソ、及びカルボキシから選択され、
R10及びR11は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、若しくはヒドロキシ、又は−NRbRc、−ORa、C1〜6アルキル若しくは、C1〜6アルキルスルホニルを独立に表し、
R12は、水素、ハロゲン又はC1〜6アルキルを表し、
Z、Y、R2、R5a 、R5b 、R a 、R b 、R c 、及びR d は、請求項1に記載されている通りである)。 - 以下の式(IIC)、(IID)、(IIE)、(IIF)、(IIG)、(IIH)、(IIJ)、(IIK)若しくは(IIM)により表される請求項2に記載の化合物、若しくはそのN−オキシド、又はその薬学的に許容される塩
(式中、
Tは、−CH2−又は−CH2CH2を表し、
Uは、C(O)又はS(O)2を表し、
Wは、O、S、S(O)、S(O)2、N(R14)、S(=O)(=N−Rd)又はC(R15)(R16)を表し、
−M−は、−CH2−、−CH2CH2−又は−CH2−W−CH2−を表し、
Qは、C(R15)(R16)を表し、
R13は、水素、ハロゲン、シアノ、ハロ(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ、又は(C 2〜6 )アルキルカルボニルアミノ(C1〜6)アルキルを表し、
R14は、水素、C1〜6アルキル、又はC 2〜6アルキルカルボニルを表し、
R15は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、ホルミル、カルボキシ,カルボキシ(C 1〜6 )アルキル、C 2〜6 アルコキシカルボニル、C 2〜6 アルコキシカルボニル(C 1〜6 )アルキル,アミノスルホニル、(C 1〜6 )アルキルスルホキシミニル、[(C 1〜6 )アルキル][N−(C 1〜6 )アルキル]スルホキシミニル、(C 1〜6 )アルキルスルホニルアミノカルボニル、(C 2〜6 )アルキルカルボニルアミノ−スルホニル、(C 1〜6 )アルコキシアミノカルボニル、テトラゾリル、又はヒドロキシオキサジアゾリルを表し、
R16は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、又はC3〜7シクロアルキルを表し、
X、Z、R2、R5a及びR5bは、請求項1に記載されている通りであり、
V、R10及びR11は、請求項2に記載されている通りである)。 - 以下の式(IIN)により表される請求項1に記載の化合物、若しくはそのN−オキシド、又はその薬学的に許容される塩
(式中、
Z、Y、R2、R5a及びR5bは、請求項1に記載されている通りであり、
R9、R10及びR11は、請求項2に記載されている通りである)。 - 以下の式(IIP)により表される請求項1に記載の化合物、若しくはそのN−オキシド、又はその薬学的に許容される塩
(式中、
Z、Y、R2、R5a及びR5bは、請求項1に記載されている通りであり、
R9は、請求項2に記載されている通りであり、
Wは、請求項3に記載されている通りである)。 - R9がクロロ、テトラヒドロピラニル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシ、イソプロポキシ、イソプロピル、ヒドロキシシクロブチル、カルボキシビシクロ[3.1.0]ヘキサニル,カルボキシビシクロ[3.1.0]ヘキセニル、ピペラジニル、ヒドロキシオキセタニル、ヒドロキシアゼチジニル、(ヒドロキシ)(メチル)アゼチジニル、(ヒドロキシ)(トリフルオロメチル)アゼチジニル、(tert−ブトキシカルボニル)(ヒドロキシ)アゼチジニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニル、(ヒドロキシ)ジオキシドテトラヒドロチオピラニル)、ピペリジニル、(シアノ)(メチル)ピペリジニル、(ヒドロキシ)(メチル)ピペリジニル、(カルボキシ)(メチル)ピペリジニル、アセチルピペリジニル、カルボキシピペラジニルピリミジニル、tert−ブトキシカルボニルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキソ−チオモルホリニル、ジオキソ−チオモルホリニル、オキソジアゼパニル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル,カルボキシ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、オキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3−カルボキシ−8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタニル、3−(ジメチルアミノカルボニル)−8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタニル,オキソ−3,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナニル、3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]−ノナニル、及び3,6−エピミノフロ[3.2−b]フラニル、ジフルオロシクロブタニル、ジフルオロメチル、tert−ブトキシ、アミノイソプロピル、ヒドロキシシクロプロピル、(ジフルオロ)(ヒドロキシ)シクロブチル、(メチル)シクロブタンジオール、(ヒドロキシル)(メチル)シクロヘキシル、(メチル)シクロヘキサンジオール,アミノスルホニル、メチルスルフィニル、メチルスルホキシミニル、シクロプロピルスルホニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、又はメチルカルボキシ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルを表す、請求項2、4及び5のいずれか一項に記載の化合物。
- Zがメチレン基を表す、請求項1から6までのいずれか一項に記載の化合物。
- Yが場合によって置換されたアリールを表す、請求項1から7までのいずれか一項に記載の化合物。
- Yが(ジフルオロメトキシ)フェニル、(ジフルオロメトキシ)(フルオロ)フェニル、(クロロ)(ジフルオロメトキシ)フェニル又は(ジフルオロメトキシ)(シアノ)フェニルを表す、請求項1から8までのいずれか一項に記載の化合物。
- R2が水素又はハロゲンを表す、請求項1から9までのいずれか一項に記載の化合物。
- R5aが水素、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、−N(CH 3 ) 2 、−NH(CO)CH 3、 −SO 2 −CH 3 、−CO 2 −CH 3 、メチル、又はメトキシを表す、請求項1から10までのいずれか一項に記載の化合物。
- R5bが水素又はメチルを表す、請求項1から11までのいずれか一項に記載の化合物。
- 治療における使用のための請求項1に記載の化合物、若しくはそのN−オキシド、又はその薬学的に許容される塩を含む、TNFαモジュレーター。
- TNFα機能のモジュレーターの投与の適応となる障害の処置及び/又は予防における使用のための請求項1に記載の式(I)の化合物、若しくはそのN−オキシド、又はその薬学的に許容される塩を含む、TNFαモジュレーター。
- 炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び/又は予防における使用のための請求項1に記載の式(I)の化合物若しくはそのN−オキシド、又はその薬学的に許容される塩を含む、TNFαモジュレーター。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物若しくはそのN−オキシド、又はその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物。
- TNFα機能のモジュレーターの投与の適応となる障害の処置及び/又は予防用の医薬品の製造のための請求項1に記載の式(I)の化合物若しくはそのN−オキシド、又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び/又は予防用の医薬品の製造のための請求項1に記載の式(I)の化合物若しくはそのN−オキシド、又はその薬学的に許容される塩の使用。
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