ES2885432T3 - Derivados de imidazol pentacíclicos condensados - Google Patents

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Michael Deligny
Jag Paul Heer
Joanna Rachel Quincey
Mengyang Xuan
Zhaoning Zhu
Daniel Christopher Brookings
Mark Daniel Calmiano
Yves Evrard
Martin Clive Hutchings
James Andrew Johnson
Sophie Jadot
Jean Keyaerts
Coss Malcolm Mac
Matthew Duncan Selby
Michael Alan Shaw
Dominique Louis Léon Swinnen
Laurent Schio
Yann Foricher
Bruno Filoche-Romme
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en donde -X-Q- representa -O-, -O-C(O)-, -O-C(CH-CN)-, -S-, -SO-, -SO2-; o -N(Rg)-, - N(Rf)-CO-, -N(Rf)-SO2-, -O-CH2-, - CH2-S-, -CH2-SO-, -CH2-SO2-, -N(Rg)-CH2-, -N(Rf)-C(S)-, -N=S(O)(CH3)-, -O-C(=CH2)- o -S(=N-CN)-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo (C1-6), carboxi, trifluorometilo, alquilcarbonilo (C2-6), alcoxicarbonilo (C2-6) e hidroxialquilo (C1-6); Z representa metileno; E representa un sistema de anillo heteroaromático condensado seleccionado entre los grupos de fórmula (Ea) y (Eb), en donde el asterisco (*) representa el sitio de unión de E al resto de la molécula; R1 representa halógeno o ciano; o arilo, heteroarilo, cicloalquil (C3-7)-heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroarilo, heterocicloalquilo (C3-7), heterocicloalquenilo (C3-7) o heterocicloalquenil (C3- 7)-arilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, cianoalquilo (C1-6), alquilo C1-6, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, (hidroxi)alquilo (C1-6), amino, (amino)alquilo (C1-6), alcoxi C1-6, alcoxi (C1-6)alquilo (C1-6), alquilcarbonilo C2-6, alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil (C2-6)-amino-alquilo C1-6, fosfatoalquilo (C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, oxo, alquilsulfoximinilo (C1-6), alquilsulfinil (C1-6)-amino-, dialquilamino (C1-6)alquilo (C1-6), alquilcarbonilamino (C2- 6)-alquilo (C1-6), dialquenilamino (C1-6)alquilo (C1-6), alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alquilsulfonil C1-6- amino-alquilo C1-6, tetrahidrofuranilo, sulfatoalquilo (C1-6) y carboxi-alquil (C1-6)-carboniloxi-alquilo (C1-6); R2 representa hidrógeno o halógeno; R3 representa hidrógeno o trifluorometilo; R4 representa hidrógeno o trifluorometilo; R5 representa halógeno, -ORa, difluorometoxi o trifluorometoxi; R6 representa hidrógeno, halógeno o trifluorometilo; R7 representa hidrógeno o trifluorometilo; R8 representa hidrógeno, halógeno o trifluorometilo; R12 representa hidrógeno o alquilo C1-6; Ra representa alquilo C1-6; Rf representa hidrógeno; o alquilo C1-6, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre trifluorometilo, carboxi e hidroxi; y Rg representa hidrógeno; o alquilo C1-6, -CO-alquilo (C1-6), -SO2-alquilo (C1-6), -CO-heterocicloalquilo (C3-7), -SO2- cicloalquilo (C3-7), -SO2-arilo, -SO2-heteroarilo, heteroarilo o alcoxicarbonilo (C2-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, trifluorometilo, heterobicicloalquilo C4-9, (alquil C1-6)-sulfonilo, tri(alquil C1-6)sililoxi, hidroxi y alcoxi (C1-6).

Description

DES
Derivados de imidazol pentacíclicos condensados
La presente invención se refiere a clases de derivados Más particularmente, esta invención se refiere a deriva farmacológicamente activos y análogos de los mismos.
6,7-dihidro-7,14-metanobenzoimidazo[1,2-b][2,5]benzod
Estos compuestos son moduladores de la señalización farmacéuticos, especialmente en el tratamiento de tras neurológicos y neurodegenerativos, trastornos del do metabólicos, trastornos oculares y trastornos oncológico
TNFa es el miembro prototípico de la superfamilia del f una función primaria de regulación de la supervivencia a todos los miembros conocidos de la superfamilia de T y activan, receptores de la superfamilia de TNF específ transmembrana y señaliza a través de dos receptores, funcionales distintos.
Ya están disponibles en el mercado diversos product aprobados para el tratamiento de trastornos inflamat enfermedad de Crohn. Todos los productos aprobados unión de TNFa humano con su receptor. Los inhibidores TNFa; y proteínas de fusión de receptores de TNFa sol el mercado incluyen anticuerpos completamente hu (Simponi®), anticuerpos quiméricos tales como inflixi certolizumab pegol (Cimzia®). Un ejemplo de una proteí es etanercept (Enbrel®).
Miembros de la superfamilia de TNF, incluyendo TNFa fisiológicas y patológicas que se cree que desempeñan significativa (véase, por ejemplo, M.G. Tansey y D.E. Szy Carneiro et al., J. Sexual Medicine, 2010, 7, 3823-3834).
Los compuestos de acuerdo con la presente invención, por lo tanto beneficiosos en el tratamiento y/o la prev trastornos autoinmunitarios e inflamatorios; trastornos nociceptivos; trastornos cardiovasculares; trastornos me
Además, los compuestos de acuerdo con la pres farmacológicos para su uso en el desarrollo de nuevo farmacológicos. Por tanto, en una realización, los co radioligandos en ensayos para detectar compuestos f determinados compuestos de la presente invención pue conjugados fluorescentes que pueden utilizarse en ensa para detectar compuestos farmacológicamente activos.
Las solicitudes de patente internacional WO2013/18622 derivados de imidazol condensados que son modulador
Las solicitudes de patente internacional WO2015/0865 refieren a derivados de imidazol tricíclicos condensados
Ninguna de las técnicas anteriores disponibles hasta l concreta de los derivados de imidazol pentacíclicos con
La presente invención proporciona un compuesto de fór aceptable del mismo,
CIÓN
idazol pentacíclicos condensados y a su uso en terapia. de bencimidazol pentacíclicos condensados sustituidos articular, la presente invención se refiere a derivados de in-5(14H)-ona y análogos de los mismos.
NFa y son en consecuencia beneficiosos como agentes s inflamatorios y autoinmunitarios adversos, trastornos nociceptivos, trastornos cardiovasculares, trastornos
de necrosis tumoral (TNF) de proteínas que comparten r y muerte celular. Una característica estructural común s la formación de complejos triméricos que se unen con, A modo de ejemplo, TNFa existe en formas solubles y idos como TNFR1 y TNFR2, con criterios de valoración
paces de modular la actividad de TNFa. Todos están y autoinmunitarios tales como artritis reumatoide y actualidad son macromoleculares y actúan inhibiendo la NFa macromoleculares típicos incluyen anticuerpos anti-. Los ejemplos de anticuerpos anti-TNFa disponibles en s, tales como adalimumab (Humira®) y golimumab (Remicade®) y fragmentos Fab' pegilados tales como e fusión del receptor de TNFa disponible en el mercado
mismo, están implicados en una diversidad de funciones apel en una serie de afecciones de importancia médica wski, Drug Discovery Today, 2009, 14, 1082-1088; y F.S.
son potentes moduladores de la actividad de TNFa, son n de diversas enfermedades humanas. Estas incluyen rológicos y neurodegenerativos; trastornos del dolor y licos; trastornos oculares; y trastornos oncológicos.
invención pueden ser beneficiosos como patrones sayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes stos de la presente invención pueden ser útiles como cológicamente activos. En una realización alternativa, er útiles para acoplar con un fluoróforo para proporcionar por ejemplo un ensayo de polarización de fluorescencia)
WO2014/009295A1 y WO2014/009296A1 se refieren a la señalización de TNFa.
WO2015/086526 publicadas el 18 de junio de 2015 se son moduladores de la señalización de TNFa.
ha, sin embargo, desvela o sugiere la clase estructural ados proporcionados por la presente invención.
(I) o un W-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente
Figure imgf000004_0001
en donde
-X-Q- representa -O-, -O-C(O)-, -O-C(CH-CN)-, -S-, -S-, -CH2-SO-, -CH2-SO2-, -N(Rg)-CH2-, -N(Rf)-C(S)-, -grupos puede estar opcionalmente sustituido con un (C1-6), carboxi, trifluorometilo, alquilcarbonilo (C2-6), a
Z representa metileno;
E representa un sistema de anillo heteroaromático c (Eb),
-SO2-; o -N(Rg)-, -N(Rf)-CO-, -N(Rf)-SO2-, -O-CH2-, -CH2-(O)(CHa)-, -O-C(=CH2)- o -S(=N-CN)-, cualquiera de tales más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo icarbonilo (C2-6) e hidroxialquilo (C1-6);
ensado seleccionado entre los grupos de fórmula (Ea) y
Figure imgf000004_0002
en donde el asterisco (*) representa el sitio de unión R1 representa halógeno o ciano; o arilo, heteroarilo, ci heterobicicloalquil (C4-9)-heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7), cualquiera de tales grupos puede estar o seleccionados entre halógeno, ciano, cianoalquilo (hidroxi)alquilo (C1-6), amino, (amino)alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonilamino (C2-6)-alquil oxo, alquilsulfoximinilo (C1-6), alquilsulfinil (C1-6)-amin 6)-alquilo (C1-6), dialquenilamino (C1-6)alquilo (C1-6), amino-alquilo C1-6, tetrahidrofuranilo, sulfatoalquilo ( R2 representa hidrógeno o halógeno;
R3 representa hidrógeno o trifluorometilo;
R4 representa hidrógeno o trifluorometilo;
R5 representa halógeno, -ORa, difluorometoxi o triflu R6 representa hidrógeno, halógeno o trifluorometilo; R7 representa hidrógeno o trifluorometilo;
R8 representa hidrógeno, halógeno o trifluorometilo; R12 representa hidrógeno o alquilo C1-6;
al resto de la molécula;
lquil (C3-7)-heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo, 3-7), heterocicloalquenilo (C3-7) o heterocicloalquenilarilo almente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes 1-6), alquilo C1-6, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, oxi C1-6, alcoxi (C1-6)alquilo (C1-6), alquilcarbonilo C2-6, 1-6, fosfatoalquilo (C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, dialquilamino (C1-6)alquilo (C1-6), alquilcarbonilamino (C2-uilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alquilsulfonil C1-6-y carboxi-alquil (C1-6)-carboniloxi-alquilo (C1-6);
etoxi;
Ra representa alquilo Ci-a;
Rf representa hidrógeno; o alquilo C1-6, grupo que pued sustituyentes seleccionados entre trifluorometilo, carboxi e hi Rg representa hidrógeno; o alquilo C1-6, -CO-alquilo (C1-6), -cicloalquilo (C3-7), -SO2-arilo, -SO2-heteroarilo, heteroarilo o al estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alcoxicarbonilo C1-6, trifluorometilo, heterobicicloalquilo C4-9 alcoxi (C1-6).
También se describe en el presente documento un compuest farmacéuticamente aceptable del mismo:
estar opcionalmente sustituido con uno o más xi; y
2-alquilo (C1-6), -CO-heterocicloalquilo (C3-7), -SO2-xicarbonilo (C2-6), cualquiera de tales grupos puede leccionados entre halógeno, alquilo C1-6, carboxi, lquil C1-6)-sulfonilo, tri(alquil C ^s ililox i, hidroxi y
e fórmula (I') o un W-óxido del mismo o una sal
Figure imgf000005_0001
en donde
-X-Q- representa -O-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(CH-CN)-, -S-SO2-, -SO2-N(Rf)-, -S(O)(NRf)-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-CH2-SO2-, -N(Rg)-CH2-, -CH2-N(Rg)-, -S(O)(NRf)-CH2-, -CH2-o -S(=N-CN)-, cualquiera de tales grupos puede estar opcion Z representa metileno;
E representa un sistema de anillo heteroaromático conden (Eb) y (Ec),
O-, -SO2-, -N(Rg)-, -N(Rf)-CO-, -CO-N(Rf)-, -N(Rf)--CH2-, -SO-CH2-, -SO2-CH2-, CH2-S-, -CH2-SO-, -)(NRf)-, -N(Rf)-C(S)-, -N=S(O)(CH3)- - O-C(=CH2)-ente sustituido con uno o más sustituyentes.
o seleccionado entre los grupos de fórmula (Ea),
Figure imgf000005_0002
en donde el asterisco (*) representa el sitio de unión de E al
R1 representa hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, tri NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -NRcSO2Re,
alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo, aril-alq C3-7, heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterocicloalquil cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, cicloalquenil heterocicloalquilheteroaril (C3-7)-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril- o espirohet grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más 7)-aril-, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con
R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, t opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
to de la molécula;
orometoxi, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRbRc, --CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -SO2NRbRc o -S(O)(N (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo
3-7)-alquil (C ^-a ril-, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-,
4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C4-9)-heteroaril-,
uil (C1-6)-heteroaril-, heterocicloalquenil (C3-7)-cicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cualquiera de tales
tituyentes; o R1 representa heterocicloalquenil (C3-o más sustituyentes;
uorometilo, trifluorometoxi u -ORa; o alquilo C1 -6
R3 y R4 representa independientemente hidrógeno sustituido con uno o más sustituyentes;
R5 y R8 representan independientemente hidrógen trifluorometoxi, -ORa o alquilsulfonilo C1-6; o alquilo C R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, R12 representa hidrógeno o alquilo C1-6;
Ra representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicl alquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar Rb y Rc representan independientemente hidrógeno 7-alquilo (C1-6), arilo, aril-alquilo (C1-6), heterocicloal heteroaril-alquilo (C1-6), cualquiera de tales grupo sustituyentes; o
Rb y Rc, cuando se toman junto con el átomo de heterocíclico seleccionado entre azetidin-1-ilo, pirro isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomor 4-ilo, homopiperazin-1-ilo, (imino)(oxo)tiazinan-4-ilo, grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno Rd representa hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo tales grupos puede estar opcionalmente sustituido co Re representa alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquie uno o más sustituyentes;
Rf representa hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo C estar opcionalmente sustituido con uno o más sustitu Rg representa hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opc representa -CO-heterocicloalquilo (C3-7), -SO2-cicloal heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar representa heteroarilo o alcoxicarbonilo (C2-6), cualq con uno o más sustituyentes.
La presente invención también proporciona un compues óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable En particular, puede proporcionarse un compuesto de fór mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mi trastornos para los que se indica la administración de un En otro aspecto, la presente invención proporciona un c un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente prevención de un trastorno inflamatorio y o autoinmunitar trastorno nociceptivo, un trastorno cardiovascular, un oncológico.
Donde se indica que cualquiera de los grupos en los sustituido, este grupo puede estar sin sustituir o sustitui estarán sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituy describen adicionalmente sustituyentes adecuados par fórmula (I).
La presente invención incluye dentro de su alcance sales medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) ser sin embargo, ser útiles en la preparación de los c farmacéuticamente aceptables. Se describen los principi sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en H Use, ed. P.H. Stahl & C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002.
alógeno o trifluorometilo; o alquilo Ci -6, opcionalmente
halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, difluorometoxi, pcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
ógeno, trifluorometilo, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;
lquilo C3-7, arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo o heteroarilcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
ifluorometilo; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-lo C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), heteroarilo o uede estar opcionalmente sustituido con uno o más
ógeno al que ambos están unidos, representa un resto n-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, n-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homomorfolino)tiazinan-4-ilo y (dioxo)tiazinan-4-ilo, cualquiera de tales más sustituyentes;
, arilo, heterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de no o más sustituyentes;
de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con
heterocicloalquilo C3-7, cualquiera de tales grupos puede tes; y
, heterocicloalquilo C3-7, -CO-alquilo (C1-6) o -SO2-alquilo almente sustituido con uno o más sustituyentes; o Rg lo (C3-7), -SO2-heterocicloalquilo (C3-7), -SO2-arilo o -SO2-ionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Rg ra de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido
de fórmula (I) como se ha definido anteriormente o un N-l mismo, para su uso en terapia.
la (I) como se ha definido anteriormente o un N-óxido del o, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de dulador de la función de TNFa.
uesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente o ptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o la un trastorno neurológico o neurodegenerativo, dolor o un storno metabólico, un trastorno ocular o un trastorno
mpuestos de fórmula (I) anteriores está opcionalmente con uno o más sustituyentes. Normalmente, tales grupos es. En lo sucesivo en la presente memoria descriptiva se ada uno de los grupos particulares de compuestos de
los compuestos de fórmula (I) anteriores. Para su uso en sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales pueden, uestos para el uso en la invención o de sus sales habituales que subyacen a la selección y preparación de dbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and La presente invención incluye dentro de su alcance s solvatos pueden formarse con disolventes orgánicos co
La presente invención también incluye dentro de su alc El término técnico "cocristal" se usa para describir la neutros dentro de un compuesto cristalino en una propo farmacéuticos hace posible que se hagan modificacion que a su vez puede alterar sus propiedades fisicoquím Pharmaceutical Salts y Co-crystals, ed. J. Wouters & L.
La presente invención incluye dentro de su alcance particulares de N-óxidos de acuerdo con la presente in como se ilustra en los Ejemplos. El término "alquilo", co hidrocarburos alifáticos que pueden ser lineales o ramifi cadena, adecuadamente de 1 a 15 átomos de carbon carbono en la cadena. Los grupos alquilo adecuados q invención incluyen grupos alquilo C1-6 de cadena lineal alquilo ilustrativos incluyen grupos metilo y etilo, y pro lineal o ramificados. Los grupos alquilo adecuados inclu tales como "alcoxi C1-6", "alquiltio C1-6", "alquilsulfonilo C
La expresión "cicloalquilo C3-7", como se usa en el pres átomos de carbono derivados de un hidrocarburo mo pueden comprender análogos benzocondensados de l ciclopropilo, ciclobutilo, benzociclobutenilo, ciclopentilo,
La expresión "bicicloalquilo C4-9", como se usa en el pre átomos de carbono derivados de un hidrocarburo bicícli en el presente documento, se refiere a grupos monovale monocíclico parcialmente insaturado. Los grupos cicloal ciclohexenilo y cicloheptenilo.
El término "arilo", tal como se usa en el presente docum de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por naftilo). Los grupos arilo ilustrativos incluyen fenilo.
Los grupos aril (C1-6) alquilo ilustrativos incluyen bencilo,
La expresión "heterocicloalquilo C3-7", como se usa e saturados que contienen de 3 a 7 átomos de carbono y y nitrógeno, y puede comprender análogos benzoc ilustrativos incluyen oxetanilo,Illustrative heterocicloalq dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, pirrolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidropi tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, homopiperazinilo, morf diazepanilo, tiadiazepanilo, azocanilo, (imino)(oxo)tiazi (oxo)tetrahidrotiofenilo, (dioxo)tetrahidrotiofenilo y (oxo)t
La expresión "heterocicloalquenilo C3-7", como se usa monoinsaturados o poliinsaturados que contienen de seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y puede grupos heterocicloalquenilo ilustrativos incluyen tiazoli tetrahidropiridinilo, 1,2-dihidropiridinilo y 1,2-dihidropirim en el presente documento, se refiere a un bicicloalquilo o más de los átomos de carbono han sido reemplazado azufre y nitrógeno. Los grupos heterobicicloalquilo azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, oxabiciclo[2.2.2]octanilo, quinuclidinilo, 2-oxa-5-a azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2. diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]n heterobicicloalquilo ilustrativos incluyen adicionalmente
La expresión "espiroheterocicloalquilo C4-9", como se u bicíclicos saturados que contienen de 4 a 9 átomos de ca tos de los compuestos de fórmula (I) anteriores. Dichos es o agua.
cocristales de los compuestos de fórmula (I) anteriores. ación donde están presentes componentes moleculares n estequiométrica definida. La preparación de cocristales n la forma cristalina de un principio activo farmacéutico, sin comprometer su actividad biológica prevista (véase re, RSC Publishing, 2012).
xidos de compuestos de fórmula (I) anterior. Ejemplos ción incluyen N-óxido de pirimidina y N-óxido de piridina se usa en el presente documento, se refiere a grupos de os y pueden comprender 1 a 20 átomos de carbono en la la cadena, más adecuadamente de 1 a 10 átomos de pueden estar presentes en los compuestos de uso en la ramificados, por ejemplo grupos alquilo C1-4. Los grupos de cadena lineal o ramificada, butilo y pentilo de cadena metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Expresiones derivadas y "alquilamino C1-6" deben interpretarse en consecuencia.
e documento, se refiere a grupos monovalentes de 3 a 7 íclico saturado. Los grupos cicloalquilo C3-7 adecuados mismos. Los grupos cicloalquilo C3-7 ilustrativos incluyen nilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
te documento, se refiere a grupos monovalentes de 4 a 9 saturado. La expresión "cicloalquenilo C4-7", como se usa de 4 a 7 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo nilo C4-7 ilustrativos incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo,
o, se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado mplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo,
iletilo y fenilpropilo.
l presente documento, se refiere a anillos monocíclicos enos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre nsados de los mismos. Los grupos heterocicloalquilo groups incluyen oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, dolinilo, dihidroisoindolinilo, isoindolinilo, oxazolidinilo, lo, cromanilo, tetrahidro-tiopiranilo, piperidinilo, 1,2,3,4-perazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, hexahidroilo, benzoxazinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, ilo, (oxo)tiazinanilo, (dioxo)tiazinanilo, tetrahidrotiofenilo, orfolinilo.
el presente documento, se refiere a anillos monocíclicos a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo prender análogos benzocondensados de los mismos. Los , imidazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotiopiranilo, 1,2,3,6-ilo. La expresión "heterobicicloalquilo C4-9 ", como se usa como se define en el presente documento, en donde uno or uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, strativos incluyen 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-zabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 2-iciclo-[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-tanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,6-nilo y 3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonanilo. Los grupos dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]non-9-ilo.
n el presente documento, se refiere a sistemas de anillos o y al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en el que los dos anillos están unid ilustrativos incluyen 5-azaespiro[2.3]hexanilo, 5-az azaespiro[3,3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro-[3,4]o azaespiro[3,5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3,5]nonanilo
El término "heteroarilo" como se usa en el presente doc átomos de carbono que tienen un solo anillo o múltiples de carbono han sido reemplazados por uno o más hete grupos heteroarilo ilustrativos incluyen furilo, benzofu tieno[3,4-6][1,4]dioxinilo, dibenzotienilo, pirrolilo, indolilo c]piridinilo, pirrolo[3,4-6]piridinilo, pirazolilo, pirazolo[1 tetrahidroindazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isox benzoimidazolilo, imidazo[2,1-6]tiazolilo, imidazo[1,2 a]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, oxadiazolilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinol quinazolinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, pteridinilo, triazinil
El término "halógeno" como se usa en el presente docu átomos de flúor, cloro o bromo.
Cuando los compuestos de fórmula (I) tienen uno o má enantiómeros. Cuando los compuestos de uso en la inv pueden existir como diastereómeros. Debe entende enantiómeros y diastereómeros y a mezclas de los mism (I) y las fórmulas representadas a partir de ahora e estereoisómeros individuales y todas las posibles mezcl Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) pued (CH2C=O)^enol (CH=CHOH) o tautómeros amida (N representadas a partir de ahora en el presente docume todas las posibles mezclas de los mismos, salvo que se
Un ejemplo ilustrativo de un tautómero de acuerdo c tautómero de 2-hidroxi-piridinilo.
Otro ejemplo ilustrativo de un tautómero de acuerdo co tautómero de 2-hidroxi-pirimidinilo.
Una subclase particular de compuestos descritos en el (IA), o un W-óxido del mismo o una sal farmacéuticamen r un átomo común. Los grupos espiroheterocicloalquilo ro-[2,4]heptanilo, 2-azaespiro[3,3]heptanilo, 2-oxa-6-, 2-oxa-6-azaespiro[3,5]nonanilo, 7-oxa-2-8-triazaespiro[4,5]decanilo.
o representa grupos carbocíclicos aromáticos de 5 a 14 s condensados, en donde uno o más de dichos átomos mos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, tieno[2,3-c]pirazolilo, dihidro-1 H-isoindolilo, pirrolo[2,3-6]piridinilo, pirrolo[3,2-iridinilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, indazolilo, 4,5,6,7-, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, dinilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, purinilo, imidazo[1,2-iazolilo, triazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo, naftiridinilo, piridazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, pirimidinilo, menilo.
pretende incluir flúor, cloro, bromo y yodo, normalmente
tros asimétricos, pueden existir en consecuencia como poseen dos o más centros asimétricos, adicionalmente ue la invención se extiende al uso de todos estos cualquier proporción, incluyendo racematos. La fórmula presente documento pretenden representar todos los los mismos, salvo que se indique o muestre lo contrario. istir como tautómeros, por ejemplo, tautómeros ceto )^hidroxiimina (N=COH). La fórmula (I) y las fórmulas etenden representar todos los tautómeros individuales y ue o muestre lo contrario.
presente invención, es 2-oxo-(1H)-piridinilo que es un
resente invención, es 2-oxo-(1H)-pirimidinilo que es un
te documento es la subclase de compuestos de fórmula eptable del mismo,
Figure imgf000008_0001
en donde E, Z, -X-Q-, R5, R6, R7 R8 y R12 son como se Debe entenderse que, cada átomo individual presente ahora en el presente documento, puede estar presente, natural, prefiriéndose el isótopo o isótopos más abundant individual presente en la fórmula (I) o en las fórmulas rep estar presente como un átomo de 1H, 2H (deuterio) o ejemplo, cada átomo de carbono individual presente en l en el presente documento, puede estar presente como A continuación se exponen diversas realizaciones y asp En general, -X-Q- representa -O-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, finido anteriormente.
fórmula (I) o en las fórmulas representadas a partir de echo, en forma de cualquiera de sus isótopos de origen or lo tanto, a modo de ejemplo, cada átomo de hidrógeno tadas a partir de ahora en el presente documento, puede itio), preferentemente 1H. De forma similar, a modo de ula (I) o en las fórmulas representadas a partir de ahora mo de 12C, 13C o 14C, preferentemente 12C.
de la fórmula (I') descritos anteriormente.
-CN)-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rg)-, -N(Rf)-CO-, -CO-N(Rf)-, -N(Rf)-SO2-, -SO2-N(Rf)-, -S(O)(NRf)-, -CH2-CH2-, -O-C SO-, -CH2-SO2-, -N(Rg)-CH2-, -CH2-N(Rg)-, -S(O)(NRf) C(=CH2)- o -S(=N-CN)-, cualquiera de los grupos puede De forma más general, -X -Q - representa -O-, -O-C(O)-, -, -CO -N (Rf)-, -N(Rf)-SO2-, -SO2-N(Rf)-, -S(O)(NRf)-,-CH2-C S-, -CH2-SO-, -CH2-SO2-, -N(Rg)-CH2-, -CH2-N(Rg)-, -S(O Normalmente, -X -Q - representa -O-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, N(Rf)-, -N(Rf)-SO2-, -SO2-N(Rf)-, -S(O)(NRf)-, -CH2-CH2-, CH2-SO-, -CH2-SO2-, -N(Rg)-CH2-, -CH2-N(Rg)-, -S(O)(NR En una primera realización, -X -Q - representa -O-. En u tercera realización, -X -Q - representa -C(O)-O-. En una quinta realización, -X -Q - representa-S-. En una sexta rea -X -Q - representa -SO2-. En una octava realización, -X -representa -N(Rf)-CO-. En una décima realización, -X -Q -representa -N(Rf)-SO2-. En una duodécima realizació realización, -X -Q - representa -S(O)(NRf)-. En una opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realiz realización, -X -Q - representa -O-CH2- opcionalmente sust O-CH2-. En una decimosexta realización, -X -Q - represen realización, -X -Q - representa -CH2-O-. En una decimosé sustituido. En un aspecto de esa realización, X -Q - re representa -SO -CH 2- opcionalmente sustituido. En un asp decimonovena realización, -X -Q - representa -SO2-CH2- o X -Q - representa -SO2-CH2-. En una vigésima realización, aspecto de esa realización, X -Q - representa -CH 2-S- opci X -Q - representa -CH 2-SO - opcionalmente sustituido. En En una vigésimo segunda realización, -X -Q - representa realización, -X -Q - representa -CH2-SO2-. En una vig opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realizac realización, -X -Q - representa -CH2-N(Rg)- opcionalme representa -CH2-N(Rg)-. En una vigésimo quinta reali sustituido. En un aspecto de esa realización, -X -Q - repre X -Q - representa -CH2-S(O)(NRf)- opcionalmente sustituid S(O)(NRf)-. En una vigésimo séptima realización, -X -Q - r -X -Q - representa-N=S(O)(CH3). En una vigésimo novena realización, -X -Q - representa -S(=N-CN)-. Los sustituyent Sustituyentes adicionales en -X -Q - incluyen trifluorometilo (C2-6), alcoxicarbonilo (C2-6) e hidroxialquilo (C1-6).
Ejemplos particulares de sustituyentes en -X -Q - incluye deuterado, etoxicarbonilo, hidroxiisopropilo e hidroximetil Sustituyentes adecuados en -X -Q - incluyen flúor, metilo y Adecuadamente, -X -Q - representa -O-, -O-C(O)-, -O -C(C O-CH2-, -, CH2-S-, -CH2-SO-, -CH2-SO2-, -N(Rg)-CH2-, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente susti Particularmente, -X -Q - representa -O-, -O-C(O)-, -O -C(CH N(Rf)-C(S)-, cualquiera de los grupos puede estar opcion De manera adecuada, -X -Q - representa -O-, -O-C(O)-, -O
Normalmente, -X -Q - representa -N(Rf)-C(O)-, -O-C(O)- o Adecuadamente, -X -Q - representa -N(Rf)-C(O)-.
En general, Z representa metileno.
En general, E representa un sistema de anillo heteroaro heteroaromático condensado de fórmula (Eb).
-CH2-O-, -S-CH2-, -SO-CH2-, -SO2-CH2-, CH2-S-, -CH2-2-, -CH2-S(O)(NRf)-, -N(Rf)-C(S)-, -N=S(O)(CHa)-, -O -ituirse por uno o más sustituyentes.
-O-, -O -C(CH-CN )-, -S -,-SO -, -SO2-, -N(Rg)-, -N(Rf)-CO -, -O-CH2-, -CH2-O-, -S-CH2-, -SO-CH2-, -SO2-CH2-, CH2-f)-CH2-, -CH2-S(O)(NRf)- o -N(Rf)-C(S)-.
-C(CH-CN )-, -S-, -SO -, -SO2-, -N(Rg)-, -N(Rf)-CO-, -C O -H2-, -CH2-O-, -S-CH2-, -SO-CH2-, -SO2-CH2-, CH2-S-, -H2- o -CH2-S(O)(NRf)-.
egunda realización, -X -Q - representa -O-C(O)-. En una ta realización, -X -Q - representa -O -C(CH-CN )-. En una ión, -X -Q - representa -SO-. En una séptima realización, representa -N(Rg)-. En una novena realización, -X -Q -resenta-CO-N(Rf)-. En una undécima realización, -X -Q --X -Q - representa -SO2-N(Rf)-. En una decimotercera imocuarta realización, -X -Q - representa -CH2-CH2-n, -X -Q - representa -CH2-CH2-. En una decimoquinta o. En un aspecto de esa realización, -X -Q - representa -CH2-O- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa a realización, -X -Q - representa -S-CH 2- opcionalmente enta -S-CH2-. En una decimoctava realización, -X -Q -de esa realización, -X -Q - representa -SO-CH2-. En una nalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, --Q - representa -CH 2-S- opcionalmente sustituido. En un lmente sustituido. En una vigésimo primera realización, -aspecto de esa realización, -X -Q - representa -CH2-SO-.
2-SO2- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa o tercera realización, -X -Q - representa -N(Rg)-CH2--X -Q - representa -N(Rg)-CH2-. En una vigésimo cuarta sustituido. En un aspecto de esa realización, -X -Q -ión, -X -Q - representa -S(O)(NRf)-CH2- opcionalmente a -S(O)(NRf)-CH2-. En una vigésimo sexta realización, -n un aspecto de esa realización, -X -Q - representa -CH2-senta -N(Rf)-C(S)-. En una vigésimo octava realización, ización, -X -Q - representa -O-C(=CH2)-. En una trigésima picos en -X -Q - incluyen halógeno, alquilo (C1-6) y carboxi. stituyentes adicionales en -X -Q - incluyen alquilcarbonilo
or, metilo, carboxi, trifluorometilo, metilcarbonilo, metilo
boxi.
N )-, -S-, -SO-, -SO2-; o -N(Rg)-, -N(Rf)-CO-, -N(Rf)-SO2-, (Rf)-C(S)-, -N=S(O)(CH3)-, -O-C(=CH2)- o -S(=N-CN)-, o.
)-, -S -, -SO-, -SO2-, -N(Rg)-, -N(Rf)-CO-, -N(Rg)-CH2- o -nte sustituido.
H-CN )-, -N(Rg)-, -N(Rf)-CO-, -N(Rg)-CH2- o -N(Rf)-C(S)-
(CH-CN )-.
ico condensado de fórmula (Ea) o un sistema de anillo En una primera realización, E representa un sistema de En una segunda realización, E representa un sistema d En una tercera realización, E representa un sistema de Subclases particulares de compuestos descritos en el pr e (ID).
llo condensado de fórmula (Ea).
illo condensado de fórmula (Eb).
lo condensado de fórmula (Ec).
nte documento incluyen compuestos de fórmula (IB), (IC)
Figure imgf000010_0001
en donde -X-Q-, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R12 s Subclases particulares de compuestos descritos en el (IC), en donde -X-Q-, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y Una subclase particular de compuestos descritos en el p (IB) , en donde -X-Q-, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y Otra subclase particular de compuestos descritos en el p (IC) , en donde -X-Q-, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y En general, R1 representa hidrógeno, halógeno, o ciano heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo, biciclo espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heterocicloalqu grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o Normalmente, R1 representa hidrógeno, halógeno, cicloalquilheteroarilo (C3-7), heterocicloalquil (C3-7)-heter heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cu con uno o más sustituyentes.
Más normalmente, R1 representa halógeno o ciano; o a (C3-7)-heteroarilo, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroarilo heterocicloalquenil (C3-7)-arilo, cualquiera de tales gru sustituyentes.
omo se han definido anteriormente.
sente documento incluyen compuestos de fórmula (IB) e son como se han definido anteriormente.
ente documento es la subclase de compuestos de fórmula son como se han definido anteriormente.
ente documento es la subclase de compuestos de fórmula son como se han definido anteriormente.
arilo, heterocicloalquilo C3-7, heteroarilo, cicloalquil (C3-7)-il (C4-9)-heteroarilo, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, (C3-7) o heterocicloalquenil (C3-7)-aril-, cualquiera de tales s sustituyentes.
ciano; o arilo, heterocicloalquilo C3-7, heteroarilo, lo, bicicloalquil (C4-9)-heteroarilo, heterobicicloalquil (C4-9)-iera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido
heteroarilo, cicloalquil (C3-7)-heteroarilo, heterocicloalquil heterocicloalquilo (C3-7), heterocicloalquenilo (C3-7) o puede estar opcionalmente sustituido con uno o más Incluso más típicamente, R1 representa halógeno o heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo o heterobicicloalquil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Particularmente, R1 representa hidrógeno, halógeno o c cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente su
Más particularmente, R1 representa halógeno o ciano; o tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con u
De manera adecuada, R1 representa hidrógeno; o R1 rep estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyent
Adecuadamente, R1 representa arilo o heteroarilo, cualq con uno o más sustituyentes.
Más adecuadamente, R1 representa heteroarilo, cualquie uno o más sustituyentes. En una primera realización, R1 r
En una segunda realización, R1 representa halógeno. En aspecto de esa realización, R1 representa cloro.
En una tercera realización, R1 representa ciano.
En una cuarta realización, R1 representa arilo opcion representa fenilo opcionalmente sustituido.
En una quinta realización, R1 representa heterocicloalq realización, R1 representa azetidinilo.
En una sexta realización, R1 representa heteroarilo opci representa pirimidinilo opcionalmente sustituido. En o opcionalmente sustituido.
En una séptima realización, R1 representa cicloalquil (C3-de esa realización, R1 representa ciclohexilpirazolil- o realización, R1 representa ciclohexilpiridinil- opcionalme representa ciclopropilpirimidinil- opcionalmente sustituid ciclobutilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un ciclopentilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En u ciclohexilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un sé pirazinil- opcionalmente sustituido. En un octavo aspe opcionalmente sustituido.
En una octava realización, R1 representa heterocicloalq aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilpiridi realización, R1 representa tetrahidropiranilpiridinil- opcion R1 representa piperidinilpiridinil- opcionalmente sustituid piperazinil piridinil- opcionalmente sustituido. En un quinto opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa re sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R1 un octavo aspecto de esa realización, R1 representa aspecto de esa realización, R1 representa azetidinilpirimid realización, R1 representa tetrahidrofuranil pirimidinil- o realización, R1 representa pirrolidinilpirimidinil- opcionalm R1 representa tetrahidropiranil-pirimidinil- opcionalmente representa piperidinilpirimidinil- opcionalmente sustituid representa piperazinilpirimidinil- opcionalmente sustitui representa morfolinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. tiomorfolinil-pirimidinil- opcionalmente sustituido. En un azepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un
oxazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un diazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un vigé pirimidinil- opcionalmente sustituido. En un vigésimo prim opcionalmente sustituido. En un vigésimo segundo as iano; o arilo, heteroarilo, cicloalquil (C3-7)-heteroarilo, 4-9)-heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar
o; o arilo, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo, uido con uno o más sustituyentes.
, heteroarilo o cicloalquil (C3-7)-heteroarilo, cualquiera de más sustituyentes.
enta arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede
ra de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido
de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con resenta hidrógeno.
aspecto de esa realización, R1 representa bromo. En otro
ente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1
C3-7 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa
lmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 aspecto de esa realización, R1 representa piridinilo
eteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto onalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R1 En un cuarto aspecto de esa realización, R1 representa uinto aspecto de esa realización, R1 representa sexto aspecto de esa realización, R1 representa o aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilde esa realización, R1 representa ciclopropilpiridinilo
(C3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa ente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, En un cuarto aspecto de esa realización, R1 representa pecto de esa realización, R1 representa morfolinil piridinilación, R1 representa tiomorfolinil-piridinil- opcionalmente presenta diazepanilpiridinil- opcionalmente sustituido. En tanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un noveno l- opcionalmente sustituido. En un décimo aspecto de esa onalmente sustituido. En un undécimo aspecto de esa e sustituido. En un duodécimo aspecto de esa realización, tituido. En un decimotercer aspecto de esa realización, R1 En un decimocuarto aspecto de esa realización, R1 En un decimoquinto aspecto de esa realización, R1 un decimosexto aspecto de esa realización, R1 representa cimoséptimo aspecto de esa realización, R1 representa imoctavo aspecto de esa realización, R1 representa imonoveno aspecto de esa realización, R1 representa o aspecto de esa realización, R1 representa tiadiazepanilspecto de esa realización, R1 representa oxetanilpirazinilto de esa realización, R1 representa piperidinilpirazinil-opcionalmente sustituido. En un vigésimo tercer aspec opcionalmente sustituido. En un vigésimo tercer aspe pirimidinil-. En un vigésimo cuarto aspecto de esa realiza quinto aspecto de esa realización, R1 representa (diox realización, R1 representa (dioxo)tetrahidrotiofenil-piri realización, R1 representa tetrahidrotiofenil-pirimidinil- s R1 representa (dioxo)tiomorfolinil-pirimidinil- sustituido. representa azetidinil-pirazolilo sustituido. En un t (oxo)tetrahidrotiofenil-pirimidinilo sustituido. En un tri sustituido.
En una novena realización, R1 representa bicicloalquil (
En una décima realización, R1 representa heterobicicloal de esa realización, R1 representa (3,7-dioxa-9-azabicic segundo aspecto de esta realización, R1 representa sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto, opcionalmente sustituido.
En una undécima realización, R1 representa espiroheter
En una duodécima realización, R1 representa heterocicl esa realización, R1 representa 1,2-dihidropiridinilo o realización, R1 representa 1,2-dihidropirimidinilo opciona
En una decimotercera realización, R1 representa het aspecto de esa realización, R1 representa imidazolil-feni
Normalmente, R1 representa cloro o ciano; o fenilo, p ciclobutil-piridinil-, ciclohexilpirimidinil-, (3,7-dioxaazetidinil-piridinilo, pirrolidinil-piridinil-, pirrolidinil-fenil-,
pirimidinil-, tiomorfolinil-pirimidinil-, (dioxo)tiomorfolinil oxetanil-pirimidinil-, imidazolilfenilo, diazepanil-pirimidini pirimidinil-, tetrahidrotiofenil-pirimidinil azetidinil-pirazol azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-pirimidinil-, (3,6-diazabiciclo[3.2.
1,2-dihidropiridinilo o 1,2-dihidropirimidinilo, cualquiera d o más sustituyentes.
Particularmente, R1 representa hidrógeno, cloro o cian puede estar opcionalmente sustituido con uno o más su
De manera ilustrativa, R1 representa pirimidinilo, que sustituyentes.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en independientemente entre halógeno, haloalquilo C1-6, fosfatoalquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), trifluorometilo, tri C1-6, alcoxi (C1-6)alquilo (C1-6), trifluoroetoxi, carboxiciclo (C1-6)-alquilo (C1-6), oxo, amino, aminoalquilo (C1-6), alq 6), N-[alquil (C1-6)]-N-[hidroxialquil (C1-6)]amino, alquilc [alquil (C1-6)]-N-[alquilsulfonil (C1-6)]amino, bis[alquil (C1-carboxicicloalquilamino (C3-7), carboxicicloalquil (C3-7)-al (C2-6)alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), morfolinilalcoxicarbonilo (C1-6), alcoxicarbonil C2-6-metili 6) y [alquil (C1-6)][N-alquil (C1-6)]sulfoximinilo. Ejemplo alquilfosfato C1-6-alquilo C1-6, sulfato-alquilo C1-6, carboxi 6. Un ejemplo adicional adicional de sustituyente opcio sustituyentes opcionales adicionales en R1 incluyen 6)alquilo (C1-6), dialquenilamino (C1-e)alquilo (C1-6), alquil
Ejemplos ilustrativos de sustituyentes opcionales en independientemente entre halógeno, ciano, cianoalqui (hidroxi)alquilo (C1-6), amino, (amino)alquilo (C1-6),
alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonilamino (C2-e)-alquilo C alquilsulfoximinilo (C1-6), alquilsulfinil (C1-6)-amino-, dialq esa realización, R1 representa tetrahidropiranilpiridinile esa realización, R1 representa (imino)(oxo)tiazinanil-R1 representa (oxo)tiazinanil-pirimidinil-. En un vigésimo inanil-pirimidinil-. En un vigésimo sexto aspecto de esa l- sustituido. En un vigésimo séptimo aspecto de esa ido. En un vigésimo octavo aspecto de esa realización, un vigésimo noveno aspecto de esa realización, R1 imo aspecto de esa realización, R1 representa o primer aspecto, R1 representa (oxo)tiomorfolinilo
heteroaril- opcionalmente sustituido.
C4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un aspecto 3.1]non-9-il)-pirimidinil- opcionalmente sustituido. En un xa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanil)-pirimidinil- opcionalmente representa (3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-pirimidinilrepresenta (3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanil)-pirimidinil-
alquil (C4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
enilo (C3-7) opcionalmente sustituido. En un aspecto de almente sustituido. En un segundo aspecto de esa te sustituido.
loalquenil (C3-7)-arilo opcionalmente sustituido. En un cionalmente sustituido.
ilo, pirimidinilo, ciclopropil-piridinil-, ciclobutilpirimidinilo, biciclo[3.3.1]non-9-il)-pirimidinil-, azetidinilpirimidinil-, zinil-piridinil-, piperazinil-pirimidinil-, pirazolil-, morfolinilidinil-, (oxo)tiomorfolinil-pirimidinil-, oxetanil-piridinil-, oxo)tetrahidrotiofenil-pirimidinil-, (dioxo)tetrahidrotiofenil-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanil)-pirimidinil-, (3-oxa-8-nanil)-pirimidinil-, tetrahidropiranil-pirimidinilo, azetidinilo, es grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno
enilo, piridinilo o pirimidinilo, cualquiera de tales grupos entes.
den estar opcionalmente sustituidos con uno o más
incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados o, cianoalquilo (C1-6), nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, oetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi iloxi (C3-7), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil ino C1-6, dialquilamino C1-6, alcoxi (C1-6)-alquilamino (C1-ilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alquilsulfonilamino C1-6, N-fonil]amino, N-[alquil (C1-6)]-N-[carboxialquil (C1-6)]amino, mino (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, alquil-carboniloxi xicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), , aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C1-icionales de sustituyentes opcionales en R1 incluyen l (C1-6)-carboniloxi-alquilo C1-6 y fosfatometoxi-alquilo C1-n R1 incluye alcoxicarbonilamino (C2-6)-alquilo C1-6. Los rometilo, alquil (C1-6)-sulfinil-amino-, dialquilamino (C1-nil C1-6-amino-alquilo C1-6 y tetrahidrofuranoílo.
incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados 1-6), alquilo C1-6, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, C1-6, alcoxi (C1-e)alquilo (C1-6), alquilcarbonilo C2-6, sfatoalquilo (C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, oxo, ino (C1-6)alquilo (C1-6), alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (Ci-6), dialquenilamino (C1-6)alquilo (Ci-6), alquilcarbonila tetrahidrofuranilo, sulfatoalquilo (Ci-6) y carboxi-alquil (Ci
Los ejemplos particulares de sustituyentes opcionales independientemente entre alquilo C1-6, trifluorometilo, hi alcoxi (C1-6)alquilo (C1-6), alcoxicarbonil (C2-6)-amino-alq (C1-6)sulfoximinilo.
Ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en independientemente entre alquilo C1-6, hidroxi, (hidroxi)al (C1-6), alquilsulfonilo C1-6, oxo y alquil (C1-6)sulfoximinilo.
Los ejemplos particulares de sustituyentes opcionales independientemente entre (hidroxi)alquilo (C1-6) y alcoxi
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en independientemente entre flúor, cloro, fluorometilo, fl isopropilo, fosfatoisopropilo, isopropilmetilo, ciclopropil hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi,
metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, o dimetilamino, metoxietilamino, N-(hidroxietil)-N-(metil) (metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino,
carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, acetoxiiso etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, metilsulfoximinilo y (metil)(N-metil)sulfoximinilo. Ejempl incluyen fosfato de etilo-isopropilo, sulfato-isopropilo, car ejemplo típico adicional de sustituyentes en R1 incluye adicionales de sustituyentes en R1 incluye dimetilaminoisopropilo, (ferc-butil)sulfinil-amino,
metilcarbonilamino-isopropilo, cianoisopropilo, difluor hidroxiisobutilo.
Ejemplos apropiados de sustituyentes opcionales en independientemente entre metilo, difluorometilo, trifluor fosfatoisopropilo, (ferc-butoxicarbonil)amino-isopropilo, metilsulfoximinilo, oxo, ferc-butoxicarbonilo, (metoxicarb (ferc-butil)sulfonil-amino, metilsulfonilamino-isopropilo, tetrahidrofuranilo, di(propenil)aminoisopropilo, sulfato-iso
Ejemplos ilustrativos de sustituyentes opcionales en independientemente entre metilo, trifluorometilo, hidroxi, (ferc-butoxicarbonil)amino-isopropilo, aminoisopropilo, m
Ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en independientemente entre metilo, hidroxi, hidroxiisopropi y metilsulfoximinilo.
Los ejemplos particulares de sustituyentes en R1 independientemente entre hidroxiisopropilo y metoxiisop
En una realización, particular, R1 está sustituido con hi sustituido con hidroxiisopropilo. En un aspecto particular
En otra realización, particular, R1 está sustituido con alc está sustituido con metoxiisopropilo. En un aspecto parti 2-ilo.
Los valores ilustrativos de R1 incluyen cl (dihidroxi)(metil)ciclobutilpirimidinilo, hidro (metil)(hidroxiisopropil)pirimidinilo, fosfato-isopropilpirim piridin-(1H)-ilo, ('ferc-butoxicarbonil)aminoisopropil-p azabiciclo[3.3.1]non-9-il)-pirimidinilo, (hidroxi)(triflu (metil)(hidroxiisopropil)piridinilo, [(hidroxi)(trifluoro (dimetil)(hidroxiisopropil)pirimidinilo, (hidroxiisopropil)(trif (C2-6)-alquilo (Ci-6), alquilsulfonil C1-6-amino-alquilo Ci-6, arboniloxi-alquilo (Ci-6).
1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados , (hidroxi)alquilo (C1-6), (amino)alquilo (C1-6), alcoxi C1-6, 1-6, fosfatoalquilo (C1-6), alquilsulfonilo C1-6, oxo y alquil
incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados (C1-6), alcoxi C1-6, alcoxi (C1-e)alquilo (C1-6), fosfatoalquilo
1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados )alquilo (C1-6).
incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados isopropilo, ciano, cianoetilo, nitrometilo, metilo, etilo, iclobutilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, iisopropilo, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, o, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, N-metil-N-rboxietil)-N-(metil)amino, carboxiciclopentilamino, lo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, xicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, idroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, ípicos adicionales de sustituyentes opcionales en R1 etil-carboniloxi-isopropilo y fosfatometoxi-isopropilo. Otro -butoxicarbonil)amino-isopropilo. Otros ejemplos típicos (ferc-butil)carbonilo, metoxicarbonilaminoisopropilo, rc-butil)sulfonilamino, metilsulfonilaminoisopropilo, ilo, tetrahidrofuranilo, di(propenil)aminoisopropilo y
incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados tilo, hidroxi, hidroxiisopropilo, metoxi, metoxiisopropilo, inoisopropilo, dimetilaminoisopropilo, metilsulfonilo, minoisopropilo, metiltio, (ferc-butil)sulfinil-amino, amino, carbonilamino-isopropilo, flúor, ciano, cianoisopropilo, ilo, carboxi-etil-carboniloxi-isopropilo e (hidroxi)isobutilo.
ncluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados xiisopropilo, metoxi, metoxiisopropilo, fosfato-isopropilo, ulfonilo y metilsulfoximinilo.
incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados etoxi, metoxiisopropilo, fosfato-isopropilo, metil-sulfonilo
uyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados .
lquilo (C1-6). En un aspecto de esa realización, R1 está sa realización, R1 está sustituido con 2-hidroxiprop-2-ilo.
C1-6)alquilo (C1-6). En un aspecto de esa realización, R1 de esta realización, R1 está sustituido con 2-metoxiprop-
ciano, metilsulfonilfenilo, metilsulfoximinil-fenilo, propilpiridinilo, hidroxiisopropilpirimidinilo, o, metoxipiridinilo, metoxiisopropilpirimidinilo, 2-oxoinilo, aminoisopropilpirimidinilo, (3,7-dioxa-9-etil)azetidinil-pirimidinilo, (metilsulfonil)(metil)fenilo, azetidinil](metil)pirimidinilmetilsulfonilciclopropilpiridinilo, metil)pirimidinilo, (ferc-butoxicarbonil)(hidroxi)pirrolidin-piridinilo, (hidroxi)pirrolidin-piridinilo, (metoxic (metilsulfonil)piperazinil-piridinilo, (dimetilamino)isopropil (metiltio)(metil)fenilo, morfolinil pirimidinilo, ((terc-butil)sul butil)sulfinilamino)oxetanilpiridinilo, (amino)oxetan pirrolidinilpiridinilo, (dimetil)imidazolilfeni metilcarbonilaminoisopropilpirimidinilo, pirrolidinil-fenilo, ( tiomorfolinilpirimidinilo, (oxo)tiomorfolinil (difluoro)(hidroxi)ciclohexilpirimidinilo, (hidroxi)(oxo)tetr pirimidinilo, (hidroxi)tetrahidrotiofenil-pirimidinilo, (hidro (oxo)(metil)-1,2-dihidropiridinilo, (oxo)-1,2-dihidr cianoisopropilpirimidinilo, (ciano)(metil)azetidinilpirimidini azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-pirimidinil-, (oxo)(3,6-diazabici (difluoro)azetidinilpirimidinilo, tetrahidro (difluorometil)(hidroxiisopropil)pirimidinilo, (tetrahidrofura pirimidinilo, sulfatoisopropilpirimidinilo, carboxi-etil-carbo valores específicos de R1 incluyen
(dihidroxi)(metil)ciclobutilpirimidinilo, hidro (metil)(hidroxiisopropil)pirimidinilo, fosfato-isopropilpirimi piridin-(1H)-ilo, (terc-butoxicarbonil)aminoisopropil-pi azabiciclo[3.3.1]non-9-il)-pirimidinilo, (hidroxi)(trifluoro (metil)(hidroxiisopropil)piridinilo.
Los valores particulares de R1 incluyen metilsulfonil-fenilo, hidroxiisopropilpiridinilo, hidroxiisopropilpirimidinilo, (m metoxipiridinilo, metoxiisopropilpirimidinilo y 2-oxo-piridin-
Valores seleccionados de R1 incluyen hidroxiisopropilpiri ilo; metoxiisopropilpirimidinilo, particularmente 2-(2-m particularmente 2-(2-amino-propan-2-il)-pirimidin-5-ilo;
propano-2-il)-pirimidin-5-ilo.
En una realización, R1 representa 2-(2-hidroxi-propan-2 amino-propan-2-il)-pirimidin-5-ilo. En una realización adici
Calores ilustrativos de R1 incluyen hidroxiisopropilpirimidi metoxiisopropilpirimidinilo, particularmente 2-(2-metoxi-pr
Normalmente, R2 representa hidrógeno, halógeno, trifluor sustituido con uno o más sustituyentes.
De manera adecuada, R2 representa hidrógeno o halóge
En una primera realización, R2 representa hidrógeno. E aspecto de esa realización, R2 representa flúor. En otro as realización, R2 representa ciano. En una cuarta realiz representa hidroxi. En una sexta realización, R2 represen trifluorometoxi. En una octava realización, R2 representa opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa re de esta realización, R2 representa metilo. En otro aspec segundo aspecto de esa realización, R2 representa metil
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R2 i
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R2 i
Los valores típicos de R2 incluyen hidrógeno, flú etoxicarboniletilo.
Valores específicos de R2 incluyen hidrógeno, bromo y fl
Los valores particulares de R2 incluyen hidrógeno y flúor.
En general, R3 representa hidrógeno, halógeno, trifluoro
Normalmente, R3 representa hidrógeno, halógeno o alqui onil)aminoisopropil-pirimidinilo, piperazinilpiridinilo, imidinilo, (oxo)piperazinilpirimidinilo, (N-metil)pirazolilo, lamino)ciclobutilpiridinilo, (amino)ciclobutilpiridinilo, ((terciridinilo, ((terc-butil)sulfonilamino)oxetanilpiridinilo, (metilsulfonil)aminoisopropilpirimidinilo, )diazepanilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)azetidinilpirimidinilo, imidinilo, (dioxo)tiomorfolinilpirimidinilo, idrotiofenil-pirimidinilo, (hidroxiXdioxo)tetrahidrotiofeniloxetanilpirimidinilo, (metilsulfonil)azetidinil-2,5-pirazolilo, irimidinilo, (dihidroxi)(metil)ciclohexilpirimidinilo, (2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanil)-pirimidinil-, (3-oxa-8-[3.2.2]nonanil)-pirimidinil-, (hidroxiisopropil)azetidinilo, nilpirimidinilo, metilsulfoximinilpiridinilo, il)(hidroxiisopropil)pirimidinilo, di(propenil)aminoisopropil xi-isopropil-pirimidinilo e (hidroxi)isobutilpirimidinilo. Los cloro, metilsulfonilfenilo, metilsulfoximinil-fenilo, opropilpiridinilo, hidroxiisopropilpirimidinilo, ilo, metoxipiridinilo, metoxiisopropilpirimidinilo, 2-oxoidinilo, aminoisopropilpirimidinilo, (3,7-dioxa-9-til)azetidinil-pirimidinilo, (metilsulfonil)(metil)fenilo y
etilsulfoximinil-fenilo, (dihidroxi)(metil)ciclobutilpirimidinilo, )(hidroxiisopropil)pirimidinilo; fosfato-isopropilpirimidinilo, H)-ilo.
inilo, particularmente 2-(2-hidroxi-propan-2-il)-pirimidin-5-xi-propan-2-il)-pirimidin-5-ilo; aminoisopropilpirimidinilo, osfato-isopropilpirimidinilo, particularmente 2-(2-fosfato-
-pirimidin-5-ilo. En otra realización, R1 representa 2-(2-al, R1 representa 2-(2-fosfato-propano-2-il)-pirimidin-5-ilo.
, particularmente 2-(2-hidroxi-propan-2-il)-pirimidin-5-ilo y an-2-il)-pirimidin-5-ilo.
etilo, trifluorometoxi u -ORa; o alquilo C1-6 opcionalmente
na segunda realización, R2 representa halógeno. En un cto de esa realización, R2 representa cloro. En una tercera ón, R2 representa nitro. En una quinta realización, R2 trifluorometilo. En una séptima realización, R2 representa Ra. En una novena realización, R2 representa alquilo C1-6 ación, R2 representa alquilo C1-6. En un aspecto particular particular de esta realización, R2 representa etilo. En un onosustituido o etilo monosustituido.
yen alcoxicarbonilo C2-6.
yen etoxicarbonilo.
cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -ORa, metilo y
.
ilo o alquilo C1-6.
C1-6.
En una primera realización, R3 representa hidrógeno. E aspecto de esa realización, R3 representa flúor. En una t sustituido. En un aspecto de esa realización, R3 represen R3 representa metilo. En otro aspecto particular de esta r representa trifluorometilo.
De manera ilustrativa, R3 representa hidrógeno o trifluoro En una realización, particular, R3 representa hidrógeno.
En general, R4 representa hidrógeno, halógeno, trifluoro Normalmente, R4 representa hidrógeno, halógeno o alquil En una primera realización, R4 representa hidrógeno. E aspecto de esa realización, R4 representa flúor. En una t sustituido. En un aspecto de esa realización, R4 represen R4 representa metilo. En otro aspecto particular de esta r representa trifluorometilo.
De manera ilustrativa, R4 representa hidrógeno o trifluoro En una realización, particular, R4 representa hidrógeno.
Normalmente, R5 representa halógeno, ciano, difluoromet opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En general, R5 representa halógeno, -ORa, difluorometoxi En una primera realización, R5 representa hidrógeno. E aspecto de esa realización, R5 representa cloro. En un s una tercera realización, R5 representa ciano. En una realización, R5 representa trifluorometilo. En una sexta realización, R5 representa trifluorometoxi. En una octav realización, R5 representa metoxi. En una novena realizac realización, R5 representa metilsulfonilo. En una déci sustituido. En un aspecto de esa realización, R5 represen R5 representa metilo. En otro aspecto particular de esta r De manera adecuada, R5 representa flúor, metoxi, difluor Adecuadamente, R5 representa flúor, metoxi o difluorome De manera adecuada, R5 representa difluorometoxi.
En general, R6 representa hidrógeno, halógeno o trifluoro En una primera realización, R6 representa hidrógeno. E aspecto de esa realización, R6 representa cloro. En un s un tercer aspecto de esa realización, R6 representa bro En una cuarta realización, R6 representa alquilo C1-6. En C1-4. En un segundo aspecto de esa realización,R6 repres representa alquilo C1-2. En un aspecto particular de esta de esta realización, R6 representa etilo. En una quinta re de esa realización, R6 representa metoxi.
Particularmente, R6 representa hidrógeno, bromo o trifluo De manera ilustrativa, R6 representa hidrógeno o bromo. De manera adecuada, R6 representa hidrógeno.
En una primera realización, R7 representa hidrógeno. E aspecto de esa realización, R7 representa cloro. En un s una tercera realización, R7 representa trifluorometilo. En u aspecto de esa realización, R7 representa alquilo C1-4. En na segunda realización, R3 representa halógeno. En un era realización, R3 representa alquilo C1-6 opcionalmente alquilo C1-6. En un aspecto particular de esta realización, ización, R3 representa etilo. En una cuarta realización, R3
tilo.
lo o alquilo C1-6.
1-6.
na segunda realización, R4 representa halógeno. En un era realización, R4 representa alquilo C1-6 opcionalmente alquilo C1-6. En un aspecto particular de esta realización, ización, R4 representa etilo. En una cuarta realización, R4
tilo.
i, trifluorometoxi, -ORa o alquilsulfonilo C1-6; o alquilo C1-6
trifluorometoxi.
na segunda realización, R5 representa halógeno. En un undo aspecto de esa realización, R5 representa flúor. En arta realización, R5 representa hidroxi. En una quinta lización, R5 representa difluorometoxi. En una séptima realización, R5 representa -ORa. En un aspecto de esa , R5 representa alquilsulfonilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R5 representa alquilo C1-6 opcionalmente alquilo C1-6. En un aspecto particular de esta realización, ización, R5 representa etilo.
etoxi o trifluorometoxi.
i.
tilo.
na segunda realización, R6 representa halógeno. En un undo aspecto de esa realización, R6 representa flúor. En En una tercera realización, R6 representa trifluorometilo. primer aspecto de esa realización, R6 representa alquilo a alquilo C1-3. En un tercer aspecto de esa realización, R6 lización, R6 representa metilo. En otro aspecto particular ación, R6 representa alcoxi C1-6. En un aspecto particular
etilo.
na segunda realización, R7 representa halógeno. En un undo aspecto de esa realización, R7 representa flúor. En cuarta realización, R7 representa alquilo C1-6. En un primer segundo aspecto de esa realización,R7 representa alquilo Ci -3. En un tercer aspecto de esa realización, R7 represe R7 representa metilo. En otro aspecto particular de esta r representa alcoxi C1-6. En un aspecto particular de esa re De manera ilustrativa, R7 representa hidrógeno o trifluoro De manera adecuada, R7 representa hidrógeno.
En general, R8 representa hidrógeno, halógeno o trifluoro En una primera realización, R8 representa hidrógeno. E aspecto de esa realización, R8 representa cloro. En un s una tercera realización, R8 representa ciano. En una realización, R8 representa trifluorometilo. En una sexta realización, R8 representa trifluorometoxi. En una octav realización, R8 representa metoxi. En una novena realizac realización, R8 representa metilsulfonilo. En una déci sustituido. En un aspecto de esa realización, R8 represen R8 representa metilo. En otro aspecto particular de esta r realización, R8 representa trifluorometilo.
Particularmente, R8 representa hidrógeno, cloro o trifluoro De manera ilustrativa, R8 representa hidrógeno o cloro.
De manera adecuada, R8 representa hidrógeno.
En general, R12 representa hidrógeno o alquilo C1-6.
De manera adecuada, R12 representa hidrógeno o metilo. Oportunamente, R12 representa hidrógeno.
En general, Ra representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heteroaril-alquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede En general, Rb y Rc representan independientemente cicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-6), cualquiera de tales sustituyentes; o
Rb y Rc, cuando se toman junto con el átomo de nitróg pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazol tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, hom ilo, (oxo)tiazinan-4-ilo o (dioxo)tiazinan-4-ilo, cualquiera d o más sustituyentes.
En general, Rd representa hidrógeno; o alquilo C1-6, c cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente su En general, Re representa alquilo C1-6, arilo o heteroari sustituido con uno o más sustituyentes.
Ejemplos típicos de sustituyentes adecuados que pued heterocíclico -NRbRc, incluyen halógeno, alquilo C1-6, alc 6), alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6 trifluorometilo, oxo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxic dialquilamino C1-6, fenilamino, piridinilamino, alquilca alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminoc (C1-6).
Ejemplos típicos de sustituyentes específicos que pued heterocíclico -NRbRc, incluyen flúor, cloro, bromo, m trifluorometoxi, metoximetilo, metiltio, etiltio, metilsu aminometilo, ciano, trifluorometilo, oxo, acetilo, carboxi,
amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, fenilami alquilo C1-2. En un aspecto particular de esta realización, ización, R7 representa etilo. En una quinta realización, R7 ación, R7 representa metoxi.
tilo.
tilo.
na segunda realización, R8 representa halógeno. En un undo aspecto de esa realización, R8 representa flúor. En arta realización, R8 representa hidroxi. En una quinta lización, R8 representa difluorometoxi. En una séptima realización, R8 representa -ORa. En un aspecto de esa , R8 representa alquilsulfonilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R8 representa alquilo C1-6 opcionalmente alquilo C1-6. En un aspecto particular de esta realización, ización, R8 representa etilo sin sustituir. En una undécima
tilo.
terocicloalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo o tar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
rógeno o trifluorometilo; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, erocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), pos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
al que ambos están unidos, representan azetidin-1-ilo, n-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, orfolin-4-ilo, homopiperazin-1-ilo, (imino)(oxo)tiazinan-4-los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno
alquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo, uido con uno o más sustituyentes.
cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente
estar presente en Ra, Rb, Rc, Rd o Re, o sobre el resto C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi C1-6alquilo (C1-idroxi, hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), ciano, onilo C2-6, alquilcarboniloxi C2-6, amino, alquilamino C1-6, nilamino C2-6, alquilcarbonilamino C2-6-alquilo (C1-6), onilo, alquilaminocarbonilo C1-6 y dialquilaminocarbonilo
estar presentes en Ra, Rb, Rc, Rd o Re, o en el resto o, etilo, isopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, ilo, metilsulfonilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo, oxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, acetoxi, piridinilamino, acetilamino, ferc-butoxicarbonilamino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, aminocarbonilo, m De manera adecuada, Ra representa alquilo Ci -6, arilalqui puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sus En una primera realización, Ra representa alquilo C1-realización, Ra representa alquilo C1-6. En un aspecto segundo aspecto de esa realización, Ra representa alquil Ra representa metoxietilo. En una segunda realización, aspecto de esta realización, Ra representa arilo. En un a un segundo aspecto de esa realización, Ra represent realización, Ra representa metilfenilo. En una tercera sustituido. En un aspecto de esa realización, Ra repr realización, Ra representa bencilo. En una cuarta realiza un aspecto de esta realización, Ra representa heteroaril (C1-6) opcionalmente sustituido. En un aspecto particular una sexta realización, Ra representa cicloalquilo C3-7. En 7.
Adecuadamente, Ra representa alquilo C1-6. De manera i Normalmente, Rb representa hidrógeno; o alquilo C1-6, a 7-alquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar o De manera adecuada, Rb representa hidrógeno o alquilo En una primera realización, Rb representa hidrógeno. E aspecto particular de esa realización, Rb representa metil Normalmente Rc representa hidrógeno; o alquilo C1-6, c grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o De manera adecuada, Rc representa hidrógeno o alquilo En una primera realización, Rc es hidrógeno. En una se de esa realización, Rc representa metilo. En otro aspecto Adecuadamente, Rc representa hidrógeno o etilo.
Como alternativa, el resto -NRbRc puede representar a isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, pip homopiperidin-1-ilo, homomorfolin-4-ilo u homopiper (dioxo)tiazinan-4-ilo, cualquiera de tales grupos puede e Los valores específicos del resto heterocíclico -NRbRc inc 1-ilo, (hidroxi)(hidroximetil)azetidin-1-ilo, aminometilaminoazetidin-1-ilo, aminocarbonilazetidin-1-ilo, pirr acetilaminometilpirrolidin-1-ilo, ferc-butoxicarbonilamino tiazolidin-3-ilo, oxotiazolidin-3-ilo, dioxo-isotiazolidin-2-ilo, ilo, aminopiperidin-1-ilo, acetilaminopiperidin-1-ilo, terc-b 1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, metilpiperazin-1-ilo,
1-ilo, etoxicarbonilpiperazin-1-ilo, oxohomopiperazin (dioxo)tiazinan-4-ilo.
Normalmente, Rd representa hidrógeno; o alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuad alquilcarboniloxi C2-6 y dialquilamino (C1-6).
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes particul dimetilamino.
De manera adecuada, Rd representa hidrógeno o alquilo En una primera realización, Rd representa hidrógeno.
minocarbonilo y dimetilaminocarbonilo.
Ci -6) o heteroariloalquilo (Ci -6), cualquiera de tales grupos entes.
cionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa ticular de esta realización, Ra representa metilo. En un -6 sustituido. En un aspecto particular de esta realización, representa arilo opcionalmente sustituido. En un primer to particular de esta realización, Ra representa fenilo. En rilo monosustituido. En un aspecto particular de esta lización, Ra representa arilalquilo (C1-6) opcionalmente nta arilalquilo (C1-6). En un aspecto particular de esta , Ra representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En n una quinta realización, Ra representa heteroarilalquilo esta realización, Ra representa dioxoisoindolilpropilo. En séptima realización, Ra representa heterocicloalquilo C3-
rativa, Ra representa metilo.
lquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7 o heterocicloalquil C3-nalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
6.
a segunda realización, Rb representa alquilo C1-6. En un
alquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7, cualquiera de tales sustituyentes.
.
da realización, Rc representa alquilo C1-6. En un aspecto esa realización, Rc representa etilo.
uadamente azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, in-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, -1-ilo, (imino)(oxo)tiazinan-4-ilo, (oxo)tiazinan-4-ilo o opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
n azetidin-1-ilo, hidroxiazetidin-1-ilo, hidroximetilazetidintidin-1-ilo, cianoazetidin-1-ilo, carboxiazetidin-1-ilo, in-1-ilo, aminometilpirrolidin-1-ilo, oxopirrolidin-1-ilo, lidin-1-ilo, oxo-oxazolidin-3-ilo, hidroxiisoxazolidin-2-ilo, peridin-1-ilo, hidroxipiperidin-1-ilo, hidroximetilpiperidin-1-icarbonilaminopiperidin-1-ilo, metilsulfonilaminopiperidinlsulfonilpiperazin-1-ilo, oxopiperazin-1-ilo, acetilpiperazinlo, (imino)(oxo)tiazinan-4-ilo, (oxo)tiazinan-4-ilo y
o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar
en Rd incluyen halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, oxo,
en Rd incluyen flúor, metilo, metoxi, oxo, acetoxi y
6.
una segunda realización, Rd representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realizaci representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspect realización, Rd representa heteroarilo opcionalmente susti Adecuadamente, Rd representa hidrógeno o metilo.
Normalmente, Re representa arilo o alquilo C1-6, cualquier uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados En una primera realización, Re representa alquilo C1-6 realización, Re representa alquilo C1-6. En un aspecto p segunda realización, Re representa arilo opcionalmente fenilo. En otro aspecto de esa realización, Re representa De manera adecuada, Re representa metilo, propilo o me En general, Rf representa hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloal puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sust De manera adecuada, Rf representa hidrógeno; o alquil uno o más sustituyentes.
En general, Rg representa hidrógeno; o alquilo C1-6, -CO-7), -SO2-cicloalquilo (C3-7), -SO2-heterocicloalquilo (C3-7), -6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente De forma más general, Rg representa hidrógeno; o heterocicloalquilo (C3-7), -SO2-cicloalquilo (C3-7), -SO2-a cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente su Normalmente, Rg representa hidrógeno; o alquilo C1-6, -(C3-7), -SO2-cicloalquilo (C3-7), -SO2-heterocicloalquilo (C3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sust De manera interesante, Rg representa hidrógeno; o alqui (C1-6) o -SO2-alquilo (C1-6), cualquiera de tales grupo sustituyentes.
De manera adecuada, Rg representa hidrógeno, alquilo C (C1-6).
Normalmente, los sustituyentes en g incluyen independie 6. Los sustituyentes adicionales en Rg incluyen trifluorom C1-6)sililoxi, hidroxi y alcoxi (C1-6).
Adecuadamente, los sustituyentes en Rf y Rg incluyen ind Ejemplos particulares de sustituyentes en Rg incluyen in dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]non-9-ilo, metilsulfonilo, (ferc-buti Ejemplos particulares del sustituyente en Rf incluyen triflu En una primera realización, Rf representa hidrógeno. opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realizac esta realización, Rf representa metilo. En otro aspecto par particular adicional de esta realización, Rf representa is metilo deuterado. En un aspecto adicional de esa realiz realización, Rf representa cicloalquilo C3-6 opcionalmente cicloalquilo C3-6.
Valores particulares de Rf incluyen hidrógeno, metil (hidroxiisopropil)metilo y metilo deuterado.
Valores ilustrativos de Rf incluyen hidrógeno, metilo, etilo Rd representa alquilo Ci -6. En una tercera realización, Rd de esa realización, Rd representa fenilo. En una cuarta do.
e tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con
Re incluyen alquilo C1-6, especialmente metilo.
ionalmente sustituido. En un aspecto particular de esa icular de esta realización, especialmente metilo. En una tituido. En un aspecto de esa realización, Re representa o monosustituido.
nilo.
lo C3-6 o heterocicloalquilo C4-6, cualquiera de tales grupos yentes.
1-6, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con
uilo (C1-6), -SO2-alquilo (C1-6). -CO-heterocicloalquilo (C3-2-arilo, -SO2-heteroarilo, heteroarilo o alcoxicarbonilo (C2-stituido con uno o más sustituyentes.
uilo C1-6, -CO-alquilo (C1-6), -SO2-alquilo (C1-6). -CO-, -SO2-heteroarilo, heteroarilo o alcoxicarbonilo (C2-6), uido con uno o más sustituyentes.
-alquilo (C1-6), -SO2-alquilo (C1-6). -CO-heterocicloalquilo -SO2-arilo o -SO2-heteroarilo, cualquiera de tales grupos yentes.
C1-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C4-6, -CO-alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
pcionalmente sustituido, -CO-alquilo (C1-6) o -SO2-alquilo
ente halógeno, alquilo C1-6, carboxi y alcoxicarbonilo C1-o, heterobicicloalquilo C4-9, (alquil C1-6)-sulfonilo, tri(alquil
endientemente halógeno y alquilo C1-6.
endientemente metilo, trifluorometilo, etoxicarbonilo, 3,7-i-metil)sililoxietilo, hidroxi y metoxi.
metilo, carboxi e hidroxi.
n una segunda realización, Rf representa alquilo C1-6 , Rf representa alquilo C1-6. En un aspecto particular de lar de esta realización, Rf representa etilo. En un aspecto opilo. En otro aspecto de esa realización, Rf representa ón, Rf representa alquilo C1-6 sustituido. En una tercera stituido. En un aspecto de esa realización, Rf representa
etilo, isopropilo, (carboxi)metilo, (trifluorometil)metilo,
sopropilo.
En una primera realización, Rg representa hidrógeno. opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realiza esta realización, Rg representa metilo. En otro aspecto pa particular adicional de esta realización, Rg representa iso C3-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Rg representa -CO-alquilo (C1-6) opcionalmen -CO-alquilo (C1-6). En un aspecto particular de esta reali representa -SO2-alquilo (C1-6) sustituido opcionalmente. (C1-6). En un aspecto particular de esta realización, Rg r -CO-heterocicloalquilo (C3-7) opcionalmente sustituido.
CO-azetidinilo. En una séptima realización, Rg represe aspecto particular de esa realización, Rg representa -SO heterocicloalquilo (C3-7) opcionalmente sustituido. En un -SO2-arilo. En un aspecto particular de esa realización, décima realización, Rg representa -SO2-heteroarilo o realización, Rg representa -SO2-piridinilo opcionalment heteroarilo opcionalmente sustituido. En un aspecto opcionalmente sustituido. En una duodécima realiza sustituido. En un aspecto particular de esa realización,
Valores ilustrativos de Rg incluyen hidrógeno, metilo, ca (3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]non-9-il)metilcarbonilo,
piridinilsulfonilo, ciclopropilsulfonilo, (ferc-butil)(dimetil)si (piridin-2(1 H)-ona)sulfonilo, pirimidinilo y etoxicarbonilo.
Valores seleccionados de Rg incluyen hidrógeno, metilsulfonilo, (3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]non-9-il)metil piridinilsulfonilo, ciclopropilsulfonilo, (ferc-butil)(dimetil)sili
Valores particulares de Rg incluyen hidrógeno, metilo, car
Valores específicos de Rg incluyen hidrógeno y metilo.
Valores ilustrativos de -X-Q- incluyen -O-,-O-CO-, -O-C( -N(CH2-CO-O-CH2-CHa)-, -N[(CO-CH2-(3,7-dioxa-9-az (metilsulfonil)azetidin-3-il)]-, -N(CH2-COOH), -N[(fer ciclopropil)-, -N(CH3)-CH2-, -N(CH2-CH2-OH)-, -N(SO2-fe N(CH2CHa)-CO-, -N(CH(CHa)2)-CO-, -N(CH2-COOH)-C(OH)(CHa)2)-CO-, -N(CH2-COOH)-CO-, -NH-CH2-N(C N(CO-CH3)-CH(CH3)-, -N(SO2-CH3)-CH2-, -N(CO-CH3)-CH2-S(O)-, -CH2-S(O)2-, -CH(C(OH)(CH3)2)-S-, -CH(C S(O)2-, -N(pirimidinil)-, -N(COOC2H3)-, -S(=N-CN)-, -N(S
La presente invención proporciona compuestos de fór describe en el presente documento un compuesto de fór aceptable del mismo,
n una segunda realización, Rg representa alquilo Ci -6 , Rg representa alquilo C1-6. En un aspecto particular de ular de esta realización, Rg representa etilo. En un aspecto pilo. En una tercera realización, Rg representa cicloalquilo lización, Rg representa cicloalquilo C3-6. En una cuarta ustituido. En un aspecto de esa realización, Rg representa ón, Rg representa -CO-CH3. En una quinta realización, Rg un aspecto de esa realización, Rg representa -SO2-alquilo senta -SO2-CH3. En una sexta realización, Rg representa un aspecto particular de esa realización, Rg representa --SO2-cicloalquilo (C3-7) opcionalmente sustituido. En un lopropilo. En una octava realización, Rg representa -SO2-vena realización, Rg representa opcionalmente sustituido representa opcionalmente sustituido -SO2-fenilo. En una nalmente sustituido. En un aspecto particular de esa ustituido. En una undécima realización, Rg representa rticular de esa realización, Rg representa pirimidinilo , Rg representa alcoxicarbonilo (C2-6) opcionalmente presenta etoxicarbonilo.
imetilo, etoxicarbonilmetilo, metilcarbonilo, metilsulfonilo, zetidinilcarbonilo, (metilsulfonil)azetidinilcarbonilo, ietilo, hidroxietilo, fenilsulfonilo, (metoxi)piridinilsulfonilo,
tilo, carboximetilo, etoxicarbonilmetilo, metilcarbonilo, onilo, azetidinilcarbonilo, (metilsulfonil)azetidinilcarbonilo, ietilo, hidroxietilo, fenilsulfonilo y (metoxi)piridinilsulfonilo.
imetilo, etoxicarbonilmetilo, metilcarbonilo y metilsulfonilo.
CN)-, -S-, -SO-, SO2-, -NH-, -N(CO-CHa)-, -N(SO2-CHa)-, iclo[3.3.1]non-9-il)]-, -N[CO-(azetidin-3-il)]-, -N[CO-til)(dimetil)sililoxietil]-, -N(SO2-piridin-3-il)-, -N-(SO2-, -N[SO2-(6-metoxi-piridin-3-il)]-, -NH-CO-, -N(CH3)-CO-, --, -N(CH2-CFa)-CO-, -N(CH2-CH2-OH)-CO-, -N(CH2-OOH)-CH2-, -NH-CH(CF3)-, -NH-CH(CH3)-, -NH-C(S)-, -CH3)-, -N=S(O)(CH3)-, O-CH(CF3)-, -CH(COOC2H5)-S-, -H)-S-, -O-C(=CH2)-, -N[S(O)2-(piridin-1 H-2-ona)], -NH-CH3)- y -N(C2Ha)-CO-.
la (I) como se han definido anteriormente. También se (I') o un W-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente
Figure imgf000019_0001
en donde X-Q- representa -O-, -O-CO-, -O-C(CH-CN)-, CO-O-CH2-CH3)-, -N[(CO-CH2-(3,7-dioxa-9-azabici (metilsulfonil)azetidin-3-il)]-, -N(CH2-COOH), -N[(fer , -SO-, SO2-, -NH-, -N(CO-CH3)-, -N(SO2-CH3)-, -N(CH2-.3.1]non-9-il)]-, -N[CO-(azetidin-3-il)]-, -N[CO-til)(dimetil)sililoxietil]-, -N(SO2-piridin-3-il)-, -N-(SO2- ciclopropil)-, -N(CHa)-CH2-, -N(CH2-CH2-OH)-, -N(SO2-fen N(CH2CHa)-CO-, -N(CH(CHs)2)-CO-, -N(CH2-COOH)-C(OH)(CHs)2)-CO-, -N(CDa)-CO-, -NH-CH2-, -N(CH2-CO CHa)-CH(CHa)-, -N(SO2-CHa)-CH2-, -N(CO-CHa)-CH(CH S(O)-, -CH2-S(O)2-, -CH(C(OH)(CHa)2)-S-, -CH(CH2OH)-N(pirimidinil)-, -N(COOC2Ha)-, -S(=N-CN)-,-N(SO2-CHa)-R1 representa cloro, ciano, metilsulfonilfenilo,
hidroxiisopropilpiridinilo, hidroxiisopropilpirimidinilo, (m metoxipiridinilo, metoxiisopropilpirimidinilo, 2-oxo-pirid aminoisopropilpirimidinilo, (3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3 pirimidinilo, (metilsulfonil)(metií)fe [(hidroxi)(trifluorometil)azetidinil](metil)pirimidinilmetilsulfo (hidroxiisopropil)(trifluorometil)pirimidinilo, (terc-butoxicar (metoxicarbonil)aminoisopropil-pirimidinilo, pip (dimetilamino)isopropilpirimidinilo, (oxo)piperazinilpir morfolinilpirimidinilo, ((terc-butil)sulfinilamino)ciclob butil)sulfinilamino)oxetanilpiridinilo, (amino)oxetan pirrolidinilpiridinilo, (dimetil)imidazolilfeni metilcarbonilaminoisopropilpirimidinilo, pirrolidinil-fenil pirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, (oxo)ti (difluoro)(hidroxi)ciclohexilpirimidinilo, (hidroxi)(oxo)tetr pirimidinilo, (hidroxi)tetrahidrotiofenil-pirimidinilo, (hidro (oxo)(metil)-1,2-dihidropiridinilo, (oxo)-1,2-dihidr cianoisopropilpirimidinilo, (ciano)(metil)azetidinilpirimidinil azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-pirimidinil-, (oxo)(3,6-diazabici (difluoro)azetidinilpirimidinilo, tetrahidro (difluorometil)(hidroxiisopropil)pirimidinilo,
di(propenil)aminoisopropilpirimidinilo, sulfato-isopropil
(hidroxi)isobutilpirimidinilo;
R2 representa hidrógeno, bromo o flúor;
Ra representa hidrógeno o trifluorometilo;
R4 representa hidrógeno o trifluorometilo;
R5 representa halógeno, metoxi, difluorometoxi o trifluoro R6 representa hidrógeno, bromo, cloro o trifluorometilo;
R7 representa hidrógeno o trifluorometilo;
R8 representa hidrógeno, cloro y trifluorometilo;
R12 representa hidrógeno o metilo;
Rf representa hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, (carboxi deuterado;
Rg representa hidrógeno, metilo, carboximetilo, etoxi azabiciclo[a.a.1]non-9-il)metilcarbonilo, azetidinilcarbo ciclopropilsulfonilo, (terc-butil)(dimetil)sililoxietilo, hidroxi ona)sulfonilo, pirimidinilo o etoxicarbonilo; y
Z y E son como se han definido anteriormente.
Un subgrupo particular de los compuestos de fórmula (IB (IIB) y W-óxidos de los mismos, y sus sales farmacéutica , -N[SO2-(6-metoxi-piridin-3-il)]-, -NH-CO-, -N(CHa)-CO-, --, -N(CH2-CFs)-CO-, -N(CH2-CH2-OH)-CO-, -N(CH2-)-CH2-, -NH-CH(CFa)-, -NH-CH(CHa)-, -NH-C(S)-, -N(CO--N=S(O)(CHa)-, O-CH(CFa)-, -CH(COOC2H5)-S-, -CH2--O-C(=CH2)-, -N[S(O)2-(piridin-1H-2-ona)], -NH-S(O)2-, -(C2Ha)-CO-;
ilsulfoximinil-fenilo, (dihidroxi)(metil)ciclobutilpirimidinilo, (hidroxiisopropil)pirimidinilo, fosfato-isopropilpirimidinilo, (1 H)-ilo, (terc-butoxicarbonil)aminoisopropil-pirimidinilo, non-9-il)-pirimidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)azetidinil-, (metil)(hidroxiisopropil)piridinilo, iclopropilpiridinilo, (dimetil)(hidroxiisopropil)pirimidinilo, nil)(hidroxi)pirrolidin-piridinilo, (hidroxi)pirrolidin-piridinilo, zinilpiridinilo, (metilsulfonil)piperazinil-piridinilo, idinilo, (N-metil)pirazolilo, (metiltio)(metil)fenilo, lpiridinilo, (amino)ciclobutilpiridinilo, ((tercridinilo, ((terc-butil)sulfonilamino)oxetanilpiridinilo, (metilsulfonil)aminoisopropilpirimidinilo, (oxo)diazepanilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)azetidinilorfolinilpirimidinilo, (dioxo)tiomorfolinilpirimidinilo, idrotiofenil-pirimidinilo, (hidroxi)(dioxo)tetrahidrotiofeniloxetanilpirimidinilo, (metilsulfonil)azetidinil-2,5-pirazolilo, irimidinilo, (dihidroxi)(metil)ciclohexilpirimidinilo, (2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanil)-pirimidinil-, (3-oxa-8-[3.2.2]nonanil)-pirimidinil-, (hidroxiisopropil)azetidinilo, nilpirimidinilo, metilsulfoximinilpiridinilo, (tetrahidrofuranoil)(hidroxiisopropil)pirimidinilo, imidinilo, carboxi-etil-carboniloxi-isopropil-pirimidinilo e
toxi;
tilo, (trifluorometil)metilo, (hidroxiisopropil)metilo o metilo
bonilmetilo, metilcarbonilo, metilsulfonilo, (a,7-dioxa-9-, (metilsulfonil)azetidinilcarbonilo, piridinilsulfonilo, o, fenilsulfonilo, (metoxi)piridinilsulfonilo, (piridin-2(1H)-
nterior está representado por los compuestos de fórmula te aceptables:
Figure imgf000020_0001
en donde R1, R2, Ra, R4, R5, R6, R7, R8 y Rf son como se definido anteriormente.
Un subgrupo particular de compuestos de fórmula (IIB) a A) y W-óxidos de los mismos, y sus sales farmacéuticam rior está representado por los compuestos de fórmula (IIB-e aceptables:
Figure imgf000021_0001
en donde R1, R2, R5 y Rf son como se han definido anter Un subgrupo particular de compuestos de fórmula (IIB-(IIB-AB) y W-óxidos de los mismos, y sus sales farmacé ente.
nterior está representado por los compuestos de fórmula amente , aceptables:
Figure imgf000021_0002
en donde,
W representa N o C-H;
R9 representa hidroxialquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)alquilo (C R10 representa hidrógeno o alquilo C1-6; y
R2, R5 y Rf son como se han definido anteriormente.
En una realización, W representa N. En otra realización, De manera adecuada, R9 representa hidroxialquilo (C1-6 De manera ilustrativa, R9 representa hidroxiisopropilo o Valores particulares de R9 incluyen 2-hidroxi-prop-2-ilo y En una realización, R9 representa hidroxiisopropilo. En hidroxi-prop-2-ilo.
En otra realización, R9 representa metoxiisopropilo. En metoxi-prop-2-ilo.
En una realización adicional, R9 representa aminoisoprop 2-amino-prop-2-ilo.
En otra realización, R9 representa fosfatoalquilo (C1-6). fosfato-prop-2-ilo.
En una realización, R10 representa hidrógeno. En otra re de esta realización, R10 representa metilo.
De manera ilustrativa, R10 representa hidrógeno o metilo Particularmente, R10 representa hidrógeno.
, aminoalquilo (C1-6) o fosfatoalquilo (C1-6);
representa C-H.
alcoxi (C1-6)alquilo (C1-6).
toxiisopropilo.
metoxi-prop-2-ilo.
aspecto particular de esa realización, R9 representa 2-
aspecto particular de esa realización, R9 representa 2-
En un aspecto particular de esa realización, R9 representa
un aspecto particular de esa realización, R9 representa 2-
ación, R10 representa alquilo C1-6. En un aspecto particular Un subgrupo particular de compuestos de fórmula (IIB-AB) (IIB-AB-A) y W-óxidos de los mismos, y sus sales farmacé rior está representado por los compuestos de fórmula ente, aceptables:
Figure imgf000022_0001
en donde W, Rf, R2, R5, R9 y R10 son como se han definido Otro subgrupo particular de los compuestos de fórmula (IB (IIC) y W-óxidos de los mismos, y sus sales farmacéuticam riormente.
rior está representado por los compuestos de fórmula aceptables:
Figure imgf000022_0002
en donde R1,
Figure imgf000022_0003
Los nuevos compuestos específicos de acuerdo con la pre preparación se describe en los Ejemplos adjuntos, y sales cocristales de los mismos.
Por tanto, en un aspecto particular, la presente invención entre el grupo que consiste en (7R,14R)-1-(difluorome dihidro-7,14-metanobenzoimidazo[1,2-b][2,5]benzodiazoci [2-(2-metoxipropan-2-il)pirimidin-5-il]-6-metil-6,7-dihidro-7, ona; (7R, 14R)-1-(difluorometoxi)-11-[2-(2 metanobenzoimidazo[1,2-b][2,5]benzodiazocin-5(14H)-ona il)pirimidin-5-il]-6-metiI-6,7-dihidro-7,14-metanobenzoimida (difluorometoxi)-6-etil-11-[2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidinb][2,5]benzodiazocin-5(14H)-ona; (7R,14R)-1-(difluorom il)-6,7-dihidro-7,14-metanobenzoimidazo[1,2-b][2,5]benzod fluoro-11-[2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-5-il]-7H-7,14-me (2Z)-[(7R,14R)-1-(difluorometoxi)-10-fluoro-11-[2-(2-hidroxi metanobenzoimidazo[2,1-d][2,5]benzoxazocin-5(14H)-ilide 11-[2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-5-il]-7H-7,14-metanob ilideno]acetonitrilo; (7R,14R) y (7S, 14S) metanopirido[1',2':1,2]imidazo[4,5-d][2]benzazocin-5(6H)-o dihidro-7,14-metanobenzoimidazo[1,2-b][2,5]benzodiazoci dihidro-7,14-metanobenzoimidazo[1,2-b][2,5]benzodiazoci 5,6,7,14-tetrahidro-7,14-metanobenzoimidazo[1,2-b][2,5]be hidroxipropan-2-il)pirimidin-5-il]-5,14-dihidro-7,14-metanob (7R,14R)-1-(difluorometoxi)-11-[2-(2-hidroxipropan-2-il)piri b][2,5]benzodiazocin-5(14H)-tiona; (7R,14R)-11
Figure imgf000022_0003
R8 y Rg son como se han definido anteriormente.
invención incluyen cada uno de los compuestos cuya
lvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos y
fiere a compuestos de fórmula (I) que se seleccionan
10-fluoro-11-[2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-5-il]-6,7-4H)-ona; (7R, 14R)-1-(difluorometoxi )-10-fluoro-11-etanobenzoimidazo[1,2-b][2,5]benzodiazocin-5(14H)-oxipropan-2-il)pirimidin-5-y l]-6,7-dihidro-7,14-R, 14R)-1-(difluorometoxi)-11-[2-(2-hidroxipropan-2-2-b][2,5]benzodiazocin-5(14H)-ona; (7R,14R)-1-,7-dihidro-7,14-metanobenzoimidazo[1,2--11-[2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-5-il]-6-(propan-2-in-5(14H)-ona; (7R, 14R)-1-(difluorometoxi)-10-enzoimidazo[2,1-d][2,5]benzoxazocin-5(14H)-ona;
an-2-il)pirimidin-5-il]-7H-7,14-etonitrilo; (2E)-[(7R,14R)-1-(difluorometoxi)-10-fluoromidazo[2,1- d][2,5]benzoxazocin-5(14H)-2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-5-il]-7,14-dihidro-7,14-(7R,14R)-11-cloro-1-(difluorometoxi)-10-fluoro-6,7-4H)-ona; (7R,14R)-11-cloro-1-(difluorometoxi)-6,7-4H)-ona; (7R,14R)-11-cloro-1-(difluorometoxi)-iazocina; ácido [(7R,14R)-1-(difluorometoxi)-11-[2-(2-imidazo[1,2-b][2,5]benzodiazocin-6(7H)-il]acético;
-5-il]-6,7-dihidro-7,14-metanobenzoimidazo[1,2-o-1-(difluorometoxi)-10-fluoro-5,6,7,14-tetrahidro-7,14-metanobenzoimidazo[1,2-b][2,5]benzodiazocina; 2-{5-[(7 metanobenzo¡m¡dazo[1,2-bj[2,5]benzod¡azodn-11-¡l]p¡nm¡ h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-1-metox¡-6,7-d¡h¡dro-7,14 (7R,14R)-1,10-d¡fluoro-11-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡rim¡d b] [2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona;
metanobenzo¡m¡dazo[2,1-c][1,4]benzod¡azep¡na;
metanobenzo¡m¡dazo[2,1-c][l,4]benzod¡azep¡n-2-¡l]p¡r¡m¡d 6H-6,12-metanobenzo¡m¡dazo[2,1-c][1,4]benzod¡azep¡n-7 h¡drox¡propan-2-¡l)p¡rim¡d¡n-5-¡l]-6H-6,12-metanobenzo¡m¡ 2-cloro-11-(d¡fluorometox¡)-7-(met¡lsulfon¡l)-7,12-d¡h¡dro-6 {5-[(6R,12R)-11-(d¡fluorometox¡)-7-(met¡lsulfoml)-7,12-d¡h c] [1,4]benzod¡azep¡n-2-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol;
metanobenzo¡m¡dazo[2,1-c][1,4]benzoxazep¡na;
metanobenzo¡m¡dazo[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2-¡l]p¡r¡m¡d¡ 5,6,7,14-tetrah¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-b][2,5]b 11-[4-(met¡lsulfoml)feml]-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m (d¡fluorometox¡)-11-(6-metox¡pmdm-3-¡l)-6,7-d¡h¡dro-7,14-(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-(6-oxo-1,6-d¡h¡dropmdm-3 b] [2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona; (7R,14R)-1-(d¡fluoro d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-b][2,5]benzod¡azoc h¡drox¡propan-2-¡l)-6-met¡l-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-6,7-d¡h¡dro-7,14-(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-11-[2-(2-h¡drox¡prop metanobenzo¡m¡dazo[1,2-b] [2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-¡l)pmdm-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-b (d¡fluorometox¡)-11-[4-(S-met¡lsulfon¡m¡do¡l)fen¡l]-6,7-d¡h¡d 5(14H)-ona; clorh¡drato de (1R,11R)-18-(d¡fluorome triazapentaddo[9.8.1.0210 038 01419 ]¡cosa-2(10),4,6,8,14 [2-(c¡s-1,3-d¡h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-6,7-d¡h 5(14H)-ona; [(6R,12R)-11-(d¡fluorometo metanobenzo¡m¡dazo[2,1-c] [1,4]benzod¡azep¡n-7(12H)-¡l] [2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-6-met¡l-6,7-d¡h¡dro-7 ona; (2-{5-[(6R,12R)-11-(d¡fluorometox¡)-7-( c] [1,4]benzod¡azep¡n-2-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-¡l)carba (met¡lsulfoml)-7,12-d¡h¡dro-6H-6,12-metanobenzo¡m¡dazo[ azet¡dm-3-¡l[(6R,12R)-2-doro-11-(d¡fluorometox¡)-6H-6,12 ¡l]metanona; [(6R,12R)-11-(d¡fluorometo metanobenzo¡m¡dazo[2,1-c][1,4]benzod¡azep¡n-7(12H)-¡l][ (d¡fluorometox¡)-3-fluoro-7,12-d¡h¡dro-6H-6,12-metanoben ¡l}propan-2-ol; azet¡d¡n-3 -¡l[(6R,12R)-2-c][1,4]benzod¡azep¡n-7(12H)-¡l]metanona; c/s-1-{5-[(6 6.12- metanobenzo¡m¡dazo[2,1 -c][1,4]benzod¡azep¡n-2-¡l (d¡fluorometox¡)-2-{2-[(1s,5s)-3,7-d¡oxa-9-azab¡ddo[3.3.1] metanobenzo¡m¡dazo[2,1-c][1,4]benzod¡azep¡na; ác¡do [( 2-¡l)p¡rim¡d¡n-5-¡l]-6H-6,12-metanobenzo¡m¡dazo[2,1-c][1,4 (d¡fluorometox¡)-3-fluoro-7-(p¡nd¡n-3-¡lsulfon¡l)-7,12-d¡h¡dr ¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol; 1-{5-[(6R,12R)-11-c][1,4]benz {5-[(6R,12R)-11-(d¡fluorometox¡)-3-fluoro-7-(met¡lsulfoml)-c][1,4]benzod¡azep¡n-2-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol; 2-{5-7.12- d¡h¡dro-6H-6,12-metanobenzo¡m¡dazo[2,1-c][1,4]ben (2-{[ferc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡}et¡l)-11-(d¡fluorometox¡)-3-flu c][1,4]benzod¡azep¡n-2-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol; 2-{5-d¡h¡dro-6H-6,12-metanobenzo¡m¡dazo[2,1-c][1,4]benzod¡a (d¡fluorometox¡)-3 -fluoro-7-(femlsulfoml)-7,12-d¡h¡dr ¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol; 2-(5-{(6R,12R)-11-(d¡fluoro 6H-6,12-metanobenzo¡m¡dazo[2,1-c][1,4]benzod¡azep¡n-2 (d¡fluorometox¡ )-3 -fluoro-7-(femlsulfoml)-7,12-d¡h¡dr ¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol; 2-(5-{(6R,12R)-11-(d¡fluorom 6H-6,12-metanobenzo¡m¡dazo[2,1-c] [1,4]benzod¡aze (d¡fluorometox¡)-11-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-6][2,5]benzod¡azodn-6(7H)-¡l]acét¡co; (7R,14R)-1-(d¡flu trifluoroet¡l)-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][ 6-(2-h¡drox¡et¡l)-11-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-6 6][2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona; (7R,14R)-1-(d¡fluor ¡l)pmm¡d¡n-5-¡l]-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2 am¡nopropan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-1-(d¡fluorometox¡)-6-(tr¡de 6][2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona; (7R,14R)-1-(d¡fl )-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-5,6,7,14-tetrah¡dro-7,14--¡l}propan-2-ol; (7R,14R)-10-fluoro-11-[2-(2-nobenzo¡m¡dazo[1,2-b][2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona;
]-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-12R)-2-doro-11-(d¡fluorometox¡)-7,12-d¡h¡dro-6H-6,12-{5-[(6R,12R)-11-(d¡fluorometox¡)-7,12-d¡h¡dro-6H-6,12-l}propan-2-ol; 1-[(6R,12R)-2-cloro-11-(d¡fluorometox¡)-)-¡l]etanona; 1-[(6R,12R)-11-(d¡fluorometox¡)-2-[2-(2-2,1-c][1,4]benzod¡azep¡n-7(12H)-¡l]etanona; (6r ,12R)-2-metanobenzo¡m¡dazo[2,1-c] [1,4]benzod¡azep¡na; 2-H-6,12-metanobenzo¡m¡dazo[2,1-(6R,12R)-2-doro-11-(d¡fluorometox¡)-6H,12H-6,12-2-{5-[(6R,12R)-11-(d¡fluorometox¡)-6H,12H-6,12-}propan-2-ol; (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-5-oxod¡azoc¡n-11-carbon¡tr¡lo; (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-[1,2-b][2,5]benzod¡azodn-5(14H)-ona; (7R,14R)-1-nobenzo¡m¡dazo[1,2-b][2,5]benzod¡azodn-5(14H)-ona;
7-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-¡)-10-fluoro-11-[6-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)pmd¡n-3-¡l]-6,7-4H)-ona; (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[2-(2-obenzo¡m¡dazo[1,2-b][2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona;
¡l)-6-met¡l-p¡nm¡d¡n-5-¡l]-6,7-d¡h¡dro-7,14-(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[6-(2-h¡drox¡propan-2-enzod¡azodn-5(14H)-ona; (7R,14R)-1-4-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-b] [2,5]benzod¡azoc¡n-6-fluoro-5-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)pmm¡d¡n-5-¡l]-3,9,12-5,17-heptaen-13-ona; (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-b][2,5]benzod¡azoc¡nfluoro-2-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡rim¡dm-5-¡l]-6H-6,12-to de et¡lo; (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡ )-10-fluoro-11-etanobenzo¡m¡dazo[1,2-b][2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-ulfon¡l)-7,12-d¡h¡dro-6w-6,12-metanobenzo¡m¡dazo[2,1-de ferc-but¡lo; 2-{5-[(6R,12R)-11-(d¡fluorometox¡)-7-][1,4]benzod¡azepm-2-¡l]p¡nm¡d¡n-2-¡l}propan-2-am¡na;
nobenzo¡m¡dazo[2,1-c][1,4]benzod¡azep¡n-7(12H)-fluoro-2-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡rim¡dm-5-¡l]-6H-6,12-t¡lsulfoml)azet¡d¡n-3-¡l]metanona; 2-{5-[(6R,12R)-11-dazo[2,1-c][1,4]benzod¡azep¡n-2-¡l]pmm¡d¡n-2-1-(d¡fluorometox¡)-6H-6,12-metanobenzo¡m¡dazo[2,1 -)-11-(d¡fluorometox¡)-7-(met¡lsulfoml)-7,12-d¡h¡dro-6H-¡d¡n-2-¡l}-3-met¡lc¡clobutano-1,3-d¡ol; (6R,12R)-11--¡l]pmm¡dm-5-¡l}-7-(met¡lsulfoml)-7,12-d¡h¡dro-6H-6,12-2R)-11-(d¡fluorometox¡)-3 -fluoro-2-[2-(2-h¡drox¡propanod¡azep¡n-7(12H)-¡l]acét¡co; 2-{5-[(6R,12R)-11-6,12-metanobenzo¡m¡dazo[2,1-c][1,4]benzod¡azep¡n-2-ep¡n-2-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-3-ol; 2-d¡h¡dro-6H-6,12-metanobenzo¡m¡dazo[2,1-12R)-7-(ddoprop¡lsulfoml)-11-(d¡fluorometox¡)-3-fluorozep¡n-2-¡l]p¡nm¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol; 2-{5-[(6R,12R)-7-12-d¡h¡dro-6H-6,12-metanobenzo¡m¡dazo[2,1-2R)-11-(d¡fluorometox¡)-3-fluoro-7-(2-h¡drox¡et¡l)-7,12--2-¡l]p¡rim¡dm-2-¡l}propan-2-ol; 2-{5-[(6R,12R)-11-6,12-metanobenzo¡m¡dazo[2,1-c][1,4]benzod¡azepm-2-¡)-3-fluoro-7-[(6-metox¡p¡nd¡n-3-¡l)sulfon¡l]-7,12-d¡h¡drop¡r¡ m¡d¡n-2-¡l)propan-2-ol; 2-{5-[(6R,12R)-11-6,12-metanobenzo¡m¡dazo[2,1-c][1,4]benzod¡azepm-2--3 -fluoro-7-[(6-metox¡pmdm-3-¡l)sulfoml]-7,12-d¡h¡dro-¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propan-2-ol; ác¡do [(7R,14R)-1--5,14-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-tox¡)-11-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)pmm¡d¡n-5-¡l]-6-(2,2,2-nzod¡azodn-5(14H)-ona; (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-x¡)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-11-[2-(2-h¡drox¡propan-2-5]benzod¡azodn-5(14H)-ona; (7R,14R)-11-[2-(2-met¡l-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-etox¡)-11-{6-[3-h¡drox¡-3-(trifluoromet¡l)azet¡dm-1-¡l]-4-met¡lp¡ndm-3-¡l}-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[ 2-doro-11-(d¡fluorometox¡)-7-(met¡lsulfon¡l)-7,12-d¡h¡dro-(6R,12R)-2,8,10-tridoro-11-(d¡fluorometox¡)-7,12-d¡h¡dro (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-11-[2-(2-h¡drox¡pro metanopmdo[1',2':1,2]¡m¡dazo[4,5-d][2]benzazodn-5(6H (tnfluoromet¡l)azet¡dm-1-¡l]p¡nm¡d¡n-5-¡l}-6,7-d¡h¡dro-7,14 (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-1l-{2-[3-h¡drox¡-3-( metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-S(14H)-azab¡ddo[3.3.1]non-9-¡l]pmm¡d¡n-5-¡l}-10-fluoro-6,7-d¡h¡ 5(14H)-ona; (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[2-met¡l-4-6][2,5]benzod¡azodn-5(l4H)-ona; (7R,14R)-1-(d¡flu d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡az ¡l)p¡rim¡d¡n-5-¡l]-1-(d¡fluorometox¡)-6,7-d¡h¡dro-7,14-meta (7R,14R)-11-[2-(2-ammopropan-2-¡l)p¡nm¡d¡n-5-¡l]-1-(d¡fl metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-5(14H)-o tetrah¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡ 1- (d¡fluorometox¡)-5-met¡l-5,6,7,14-tetrah¡dro-7,l4-met ¡l}propan-2-ol; 2-{5-[(5R o 5S,7R, 14R)-1-(d¡fluoromet b][2,5]benzod¡azoc¡n-11-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol;
¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-5-met¡l-5,l4-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡ [(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l) b] [2,5]benzod¡azodn-6(7H)-¡l]etanona; 2-{5-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-11-¡l]p¡n fluoro-6-(met¡lsulfoml)-5,6,7,14-tetrah¡dro-7,14-metanob ¡l}propan-2-ol; 2-{5-[(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-5-(tr¡f 6][2,5]benzod¡azodn-1l-¡l]p¡nm¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol; 2 tetrah¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡ (d¡fluorometox¡)-5-(tnfluoromet¡l)-5,6,7,14-tetrah¡dro-7,1 ¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol; 2-{5-[(5R,7R,14R metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-11-¡l]p¡n (tnfluoromet¡l)-5,6,7,14-tetrah¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡ (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-11-[2-(2-h¡drox¡pro metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-5(14H)-o (tnfluoromet¡l)azet¡dm-1-¡l]-4-met¡lpmm¡d¡n-5-¡l}-6,7-d¡h¡ 5(14H)-ona; (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-11-{ 6.7- d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzo h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-¡l]-2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l}-6 6][2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona; (6R,12R)-2-clor c] [1,4]benzot¡azep¡na; 2-{5-[(6R,12R c][l,4]benzot¡azep¡n-2-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol; 7-ox¡ metanobenzo¡m¡dazo[2,1-c][1,4]benzot¡azep¡na; 7-óx¡d metanobenzo¡m¡dazo[2,1-c][l,4]benzot¡azep¡na;
metanobenzo¡m¡dazo[2,1-c][l,4]benzot¡azep¡n-2-¡l]p¡nm¡ ox¡do-6H,12H-6,12-metanobenzo¡m¡dazo[2,1-c][1,4]benz (6R,12R)-2-doro-11-(d¡fluorometox¡)-6H,12H-6,12-meta 11-(d¡fluorometox¡)-7,7-d¡ox¡do-6H,12H-6,12-metanoben 2- ol; 1-[(5R,7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[2 metanobenzo¡m¡dazo[1,2-b][2,5]benzod¡azodn-6(7H)-¡l] h¡drox¡propan-2-¡l)pmm¡d¡n-5-¡l]-5-met¡l-5,14-d¡h¡dro-7,1 ¡l]etanona; 1-[(5R,7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[ metanobenzo¡m¡dazo[1,2-b][2,5]benzod¡azoc¡n-6(7H)-¡l] h¡drox¡propan-2-¡l)pmm¡d¡n-5-¡l]-5-met¡l-5,14-d¡h¡dro-7,1 ¡l]etanona; (7R,14R)-10-fluoro-1-h¡dr metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-5(14H)-o d¡h¡dro-7,14-metano-5A-4-benzo¡m¡dazo[2,1-d][1,2,5]be (d¡fluorometox¡)-11-{6-[1-(met¡lsulfon¡l)c¡doprop¡l]p¡r¡d¡n-¿>][2,5]benzod¡azodn-5(l4H)-ona; (7R,14R)-1-(d¡fluor 6.7- d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzo h¡drox¡propan-2-¡l)pmm¡d¡n-5-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-7,14 (7R,14R)-11-[2-(2-ammopropan-2-¡l)p¡nm¡d¡n-5-¡l]-1-(d¡fl metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-5(14H)-o h¡drox¡propan-2-¡l)-4,6-d¡met¡lp¡nm¡dm-5-¡l]-6,7-d¡h¡droona; 2-{5-[(5R,7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-5-(t dj[2,5]benzoxazoc¡n-11-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol;
d¡h¡dro-7H-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[2,1-d][2,5]benzox (d¡fluorometox¡)-10-fluoro-11-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)pm 2,5]benzod¡azodn-5(14H)-ona; (6R,12R)-3,10-d¡ bromo-12-metanobenzo¡m¡dazo[2,1-c][1,4]benzod¡azep¡na;
,12-metanobenzo¡m¡dazo [2,1-c][1,4]benzod¡azep¡na; -¡l)-4-met¡lp¡rim¡dm-5-¡l]-7,14-d¡h¡dro-7,14-(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-{2-[3-h¡drox¡-3-nobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-5(14H)-ona; romet¡l)azet¡d¡n-1-¡l]p¡nm¡dm-5-¡l}-6,7-d¡h¡dro-7,14-(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-{2-[(1s,5s)-3,7-d¡oxa-9-4-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodnsulfoml)feml]-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-tox¡)-11-[6-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-4-met¡lpmdm-3-¡l]-6,7-(14H)-ona; (7R,14R)-11-[2-(2-am¡nopropan-2-zo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-5(14H)-ona;
etox¡)-10-fluoro-6,7-d¡h¡dro-7,14-2-{5-[(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-5-met¡l-5,6,7,14--11-¡l]p¡rim¡dm-2-¡l}propan-2-ol; 2-{5-[(5R o 5S,7R,14R)-nzo¡m¡dazo[1,2-b][2,5]benzod¡azoc¡n-11-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-met¡l-5,6,7,14-tetrah¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-1-[(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[2-(2-h¡drox¡propan-2-[1,2-6][2,5]benzod¡azoc¡n-6(7H)-¡ljetanona; 1-d¡n-5-¡l]-5,14-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-4R)-1-(d¡fluorometox¡)-6-met¡l-5,6,7,14-tetrah¡dro-7,14-2-¡l}propan-2-ol; 2-{5-[(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-10-¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-11-¡l]p¡nm¡d¡n-2-et¡l)-5,6,7,l4-tetrah¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-R,7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-5-(trifluoromet¡l)-5,6,7,14--11-¡l]p¡rim¡dm-2-¡l}propan-2-ol; 2-{5-[(5S,7R,14R)-1-anobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-11-¡fluorometox¡)-5-(trifluoromet¡l)-5,6,7,14-tetrah¡dro-7,14-2-¡l}propan-2-ol; 2-{5-[(5S,7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-5-,2-¿][2,5]benzod¡azodn-11-¡l]pmm¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol; -¡l)-1-ox¡dop¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-6,7-d¡h¡dro-7,14-(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-{2-[3-h¡drox¡-3-14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-¡l]-4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-n-5(14H)-ona; (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-{6-[3-¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-d¡fluorometox¡)-6H,12H-6,12-metanobenzo¡m¡dazo[2,1-d¡fluorometox¡)-6H,12H-6,12-metanobenzo¡m¡dazo[2,1-(6R,7R,12S)-2-cloro-11-(d¡fluorometox¡)-6H,12H-6,12-(6R,7S,12S)-2-doro-11-(d¡fluorometox¡)-6H,12H-6,12-[(6R,7R,12S)-11-(d¡fluorometox¡)-7-ox¡do-6H,12H-6,12-¡l}propan-2-ol; 2-{5-[(6R,7S,12S)-11-(d¡fluorometox¡)-7-p¡n-2-¡l]p¡nm¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol; 7,7-d¡óx¡do de zo¡m¡dazo[2,1-c][1,4]benzot¡azep¡na; 2-{5-[(6R,12R)-dazo[2,1-c][1,4]benzot¡azepm-2-¡l]pmm¡d¡n-2-¡l}propandrox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-5-met¡l-5,14-d¡h¡dro-7,14-a; 1-[(5S,7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[2-(2-anobenzo¡m¡dazo[1,2-b][2,5]benzod¡azodn-6(7H)-drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-5-met¡l-5,14-d¡h¡dro-7,14-a; 1-[(5S,7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[2-(2-anobenzo¡m¡dazo[1,2-b][2,5]benzod¡azodn-6(7H)--[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡nm¡dm-5-¡l]-6,7-d¡h¡dro-7,14-2-{5-[(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-5-met¡l-5-ox¡do-7,14-d¡azodn-11-¡l]pmm¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol; (7R,14R)-1-,7-d¡h¡dro-7,l4-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-x¡)-11-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡rim¡d¡n-5-¡l]-6,7-d¡met¡ln-5(14H)-ona; (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[2-(2-nobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-5(14H)-ona;
etox¡)-6,7-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-7,14-(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-11-[2-(2-etanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-5(14H)-omet¡l)-5,14-d¡h¡dro-7H-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[2,1--[(5S,7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-5-(trifluoromet¡l)-5,14--1l-¡l]p¡rim¡dm-2-¡l}propan-2-ol; (7R,14R)-1--5-¡l]-l2-(trifluoromet¡l)-6,7-d¡h¡dro-7,14-
metanobenzo¡m¡dazo[1,2-d][2,5]benzod¡azodn-5(14H)-on h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-4-(tr¡fluoromet¡l)-6,7-d¡h¡d 5(14H)-ona; (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-1 d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-d][2,5]benzod¡azo (2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-2-(tr¡fluoromet¡l)-6,7-d¡ 5(14H)-ona; (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-1 d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo [1,2-b][2,5]benzod¡azo (2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-3-(tr¡fluoromet¡l)-6,7-d¡ 5(14H)-ona; 2-{5-[(6R,12R)-11-(d¡fluorometox¡)-3-flu c][1]benzazep¡n-2-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol;
met¡lddobut¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-6-tr¡deutero-met¡l-6,7-d¡h¡droona; (7R,14S)-11-doro-1-(d¡fluorometox¡)-6,7-d¡h¡dro carbox¡lato de et¡lo; (7R, 14S)-1-(d¡fluorometox¡)-11 metanobenzo¡m¡dazo[2,1-d][1,5]benzot¡azoc¡n-6-carbox¡la 6.7- d¡h¡dro-14H-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[2,1-d][1,5]b (d¡fluorometox¡)-5,5-d¡ox¡do-6,7-d¡h¡dro-14H-7,14-metano ¡l}propan-2-ol 2-{5-[(6R,7R,14S)-1-(d¡ metanobenzo¡m¡dazo[2,1-d][1,5]benzot¡azoc¡n-11-¡l]p¡r¡m¡ (h¡drox¡met¡l)-6,7-d¡h¡dro-14H-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[ [(6R,7R,14S)-1-(d¡fluorometox¡)-6-(h¡drox¡met¡l)-6,7-d¡h¡dr 11-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol; (7R,14R)-1-(d¡fluoromet 6.7- d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-b][2,5]benzod¡a h¡drox¡propan-2-¡l)-1-ox¡dop¡r¡d¡n-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-7,14-me (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[6-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-b][2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-on metanobenzo¡m¡dazo[2,1-c][1,4]benzot¡azep¡n-2-¡l]p¡r¡m¡d¡ (d¡fluorometox¡)-6-tr¡deuteromet¡l-5-oxo-5,6,7,14-tetrah¡dr ¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}-3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but ¡l)p¡r¡dm-3-¡l]-6-tr¡deuteromet¡l-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobe d¡clorh¡drato; (2-{5-[(7R,14R)-1-(d¡fl metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-11-¡l]p¡r¡m¡ (d¡fluorometox¡)-11-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-4-met¡lp¡r¡m¡d metanobenzo¡m¡dazo[1,2-b][2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-on d¡h¡dro-7H-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[2,1-d][2,5]benzoxa (tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-¡l]-4-met¡l p¡r¡m¡dm-5-¡l}-6-tr¡de benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona; (7R,14R)-1-(d¡flu metanobenzo¡m¡dazo[1,2-b][2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-on (p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡ (d¡fluorometox¡)-6-tr¡deutero-met¡l-11-{6-[4-(met¡lsulfon¡l)p¡ metanobenzo¡m¡dazo[1,2-b][2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-on ammo)propan-2-¡l]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanob (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[2-(3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡ b] [2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona; 1-[(6R, metanobenzo¡m¡dazo[2,1-c][1,4]benzod¡azep¡n-7(12H)-¡l]-2-doro-11-(d¡fluorometox¡)-7-[(6-metox¡pmdm-3-¡l)sulfoml] c] [1,4]benzod¡azep¡na; 5-{[(6R,12R)-2-c][l,4]benzod¡azep¡n-7(12H)-¡l]sulfon¡l}p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;
l4H-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[2,1-d][1,2,5]benzot¡ad¡azo (d¡fluorometox¡)-11-[2-met¡l-4-(met¡lsulfaml)fen¡l]-6,7-d¡h¡d 5(14H)-ona; (7R,l4R)-1-(d¡fluorometox¡)-1l-[2-(morfol¡n-4 b][2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona; (6R,l2R)-2-doro metanobenzo¡m¡dazo[2,1-c][1,4]benzod¡azep¡na;
metanobenzo¡m¡dazo[2,1-c] [1,4]benzod¡azep¡n-7(12 h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-6H-6,12-metanobenzo¡m¡ [(7R, l4R)-1-(d¡fluorometox¡)-6-tr¡deuteromet¡l-5-oxo-5,6, 6][2,5]benzod¡azodn-11-¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}ddobut¡l)-2-met¡lprop am¡noc¡clobut¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-1-(d¡fluorometox¡)-6-tr¡deutero b][2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona; N-(3-{5-[(7R,14R)-1 7.14- metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-11-(7R,14R)-11-[6-(3-am¡nooxetan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-1-(d¡fluoro metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-5(14H)-on 5.6.7.14- tetrah¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2, sulf¡nam¡da; N-(3-{5-[(7R,14R)-1-(d¡fluorometo 6][2,5]benzod¡azodn-11-¡l]-1-ox¡dop¡r¡dm-2-¡l}oxetan-3-¡l)-11 -[4-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l]-b][2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona; (7R,14R)(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-11-[2-(2-4-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn--h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-9-(tr¡fluoromet¡l)-6,7-4H)-ona; (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-11-[2--7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn--h¡drox¡propan-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡dm-5-¡l]-6,7-14H)-ona; (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-11-[2--7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-12-d¡h¡dro-6H-6,12-metanop¡r¡do[1',2':1,2]¡m¡dazo[4,5-(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[2-(cis-1,3-d¡h¡drox¡-3-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-5(14H)--7,14-metanobenzo¡m¡dazo[2,1-d][1,5]benzot¡azodn-6--h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-6,7-d¡h¡dro-14H-7,14-e et¡lo; 2-{5-[(5R,7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-5-ox¡do-¡azodn-11-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol; 2-{5-[(7R,14R)-1-¡m¡dazo[2,1-d/[1,5]benzot¡azoc¡n-11-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-metox¡)-6-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-6,7-d¡h¡dro-14H-7,14-¡l}propan-2-ol; 2-{5-[(6S,7R,14S)-1-(d¡fluorometox¡)-6-][1,5]benzot¡azodn-11-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol; 2-{5--7,14-metanobenzo¡m¡dazo[2,1-d][1,5]benzot¡azodn-1-[6-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡dm-3-¡l]-6-tr¡deuteromet¡l--5(14H)-ona; (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[6-(2-enzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-5(14H)-ona;
p¡r¡dm-3-¡l]-6-tr¡deuteromet¡l-6,7-d¡h¡dro-7,14-2-{5-[(6R,12R)-11-(d¡fluorometox¡)-6H,12H-6,12-}propan-2-am¡na, sal d¡clorh¡drato; 3-{5-[(7R,14R)-1--metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-11-(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[6-(3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-3-¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-5(14H)-ona, sal
etox¡)-6-tr¡deuteromet¡l-5-oxo-5,6,7,l4-tetrah¡dro-7,14--¡l}propan-2-¡l)carbamato de met¡lo; (7R,14R)-1-l]-6-tr¡deutero-met¡l-6,7-d¡h¡dro-7,14-7R, 14R)-11-doro-1-(d¡fluorometox¡)-5-met¡l¡deno-5,14-; (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-{2-[3-h¡drox¡-3--met¡l-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]
tox¡)-11-[6-(p¡perazm-1-¡l)p¡r¡dm-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-7,14-(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-6-tr¡deutero-met¡l-11-[6-o[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-5(14H)-ona; (7R,14R)-1-¡n-1 ¡l]p¡r¡d¡n-3-¡l}-6,7-d¡h¡dro-7,14-(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-{2-[2-(d¡met¡l ¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-5(14H)-ona;
-5-¡l]-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-11-(d¡fluorometox¡)-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6H-6,12--d¡oxa-9-azab¡c¡clo[3.3.1]non-9-¡l)etanona; (6R,12R)--d¡h¡dro-6H-6,12-metanobenzo¡m¡dazo[2,1-1-(d¡fluorometox¡)-6H-6,12-metanobenzo¡m¡dazo[2,1-5-[(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-5,5-d¡ox¡do-6,7-d¡h¡dro--¡l]p¡r¡m¡dm-2-¡l}propan-2-ol; (7R,14R)-1-14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-¡m¡d¡n-5-¡l]-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-d¡fluorometox¡)-7-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-7,12-d¡h¡dro-6H-6,12-et¡l-(6R,12R)-2-cloro-11-(d¡fluorometox¡)-6H-6,12-box¡lato; et¡l-(6R,12R)-11-(d¡fluorometox¡)-2-[2-(2-2,1-c][1,4]benzod¡azep¡n-7(12H)-carbox¡lato; N-(1-{5-7,14-tetrah¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-2-sulf¡nam¡da; (7R,14R)-11-[6-(1-,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-orometox¡)-6-tr¡deuteromet¡l-5-oxo-5,6,7,14-tetrah¡drod¡n-2-¡l}oxetan-3-¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da;
¡)-6-tr¡deuteromet¡l-6,7-d¡h¡dro-7,14-N-(3-{5-[(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-6-met¡l-5-oxozod¡azodn-1l-¡l]p¡r¡dm-2-¡l}oxetan-3-¡l)-2-met¡lpropano-2-oxo-5,6,7,14-tetrah¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-¡lpropano-2-sulfonam¡da; (7R, 14R)-1-(difluorometoxi)-euteromet¡l-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-uorometox¡)-11-[4-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l]-6- tr¡deuteromet¡l-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2 (d¡fluorometox¡)-11-[4-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)feml]-b] [2,5]benzod¡azodn-5(14H)-ona; [(6R,7E,12R)-2-dor c] [1,4]benzot¡azep¡n-7(12H)-¡l¡deno]danam¡da; N-(2-{5 7.14- metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-11-¡l [(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-6-met¡l-5-oxo-5,6,7,14-tetra 11-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-¡l)acetam¡da; (7R,14R)-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-b] [2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡dm-5-¡l]-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanob 1-(d¡fluorometox¡)-6-met¡l-11-[2-(5-oxo-1,4-d¡azepan-1-¡l) b][2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona; (7R, 14R)-11 -[4-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-b][2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-o met¡lazet¡dm-1-¡l)-4-met¡lp¡r¡m¡dm-5-¡l]-6,7-d¡h¡dro-7,14-(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-6-tr¡deutero-met¡l metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-5(14H)-o ¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1, d¡fluoro-1-h¡drox¡c¡clohex¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-1-(d¡fluorometox b][2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona; (7R, 14R)-1-( ¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1, (d¡fluorometox¡ )-5-oxo-5,6,7,14-tetrah¡dro-7,14-metano h¡drox¡tetrah¡drot¡ofen¡o-1-olato; (3S)-3-{5 metanobenzo¡m¡dazo[1,2-b][2,5]benzod¡azoc¡n-11-¡l]p¡r¡m (d¡fluorometox¡)-11-[2-(3-h¡drox¡oxetan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-b][2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona; (7R, 14R)-1-(d¡fluorom d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-b][2,5]benzod¡azo h¡drox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡da (d¡fluorometox¡)-11-[2-(1,4-d¡h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)p¡r¡ b][2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona; 2-{5 metanobenzo¡m¡dazo[1,2-b][2,5]benzod¡azoc¡n-11-¡l]p¡r¡m (d¡fluorometox¡)-5-oxo-5,6,7,14-tetrah¡dro-7,14-metanobe met¡lazet¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo; (7R, 14R)-1-(d¡fluorometox¡ ¡l}-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-b][2,5]benz (t¡omorfol¡n-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobe 1-(d¡fluorometox¡)-11-{2-[3-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)azet¡d¡nb][2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona; (7R, i 4r )-11-[2 d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-b][2,5]benzod¡azo azab¡c¡do[3.2.1]oct-8-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-6,7-d¡h¡dro-7,14-me (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[2-(7-oxo-3,6-d¡azab¡c¡clo metanobenzo¡m¡dazo[1,2-b][2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-o 4- ¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡daz (d¡fluorometox¡)-11-(1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)-[2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona; (7R,14R)-1-(d¡fluorome 7.14- metanobenzo¡m¡dazo[1,2-b][2,5]benzod¡azoc¡n-5( 1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-6-tr¡deutero met¡l-6,7-d¡h¡dro ona; (7R,14R)-10-fluoro-11-[2-(2-h¡drox¡ metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-5(14H)-o h¡drox¡propan-2-¡l)azet¡d¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-7,14-metano (7R,14R)-11-((2-am¡nopropan-2-¡l)fen¡l)-10-fluoro-1-(tr¡flu b][2,5]benzod¡azoc¡n-5(l4H)-ona; (7R,14R)-11-((2-a 7.14- metanobenzo¡m¡dazo[1,2-b][2,5]benzod¡azodn-5( h¡drox¡propan-2-¡l)-4-(tetrah¡drofurano-3
6][2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona; (7R,14R)-1-(d¡fluorom ¡l]-10-íluoro-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6] 6-et¡l-11-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-7-met¡l-6,7 6][2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona; (7R,14R)-11-[2-(2-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azo h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-7,14-(7R,14R)-11-[2-(2-am¡nopropan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l 1-(d¡flu b][2,5]benzod¡azodn-5(14H)-ona; (7R,14R)-1-(d¡fluoro 5- ¡l)-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-£>][2,5]b tr¡deuteromet¡l-11-[6-(S-met¡lsulfomm¡do¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-6,7 5(14H)-ona; (7R,14R)-1-(d¡fluorom metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-5(14H)-o ¡l)ammo]propan-2-¡l}p¡r¡m¡dm-5-¡l)-6,7-d¡h¡dro-7,14-metan (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-11-(2-((2R*)-h¡drox¡ metanobenzo[f]benzo[4,5]¡m¡dazo[1,2-a][1,4]d¡azodn-5(1 5]benzod¡azocm-5(14H)-ona; (7R,14R)-1-h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-d¡fluorometox¡)-6H-6,12-metano-7A-4-benzo¡m¡dazo[2,1-14R)-1-(d¡fluorometox¡)-6-met¡l-5-oxo-5,6,7,14-tetrah¡dro-¡d¡n-2-¡l}propan-2-¡l)metanosulfonam¡da; N-(2-{5-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodnluorometox¡)-11-[4-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)feml]-6,7-d¡h¡dro-7,14-(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-6-tr¡deutero-met¡l-11-[2-(3-m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-5(14H)-ona; (7R,14R)-d¡n-5-¡l]-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-¡nopropan-2-¡l)fen¡l]-1-(d¡fluorometox¡)-6,7-d¡h¡dro-7,14-(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[2-(3-h¡drox¡-3-benzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-5(14H)-ona;
1-[2-(3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-6,7-d¡h¡dro-7,14-(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[2-(1-ox¡dot¡omorfol¡n-4-,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona; (7R,14R)-11-[2-(4,4--d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-rometox¡)-11-[2-(3-h¡drox¡-1,1-d¡ox¡dotetrah¡drot¡ofen-3-,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona; (3R)-3-{5-[(7R,14R)-1-¡m¡dazo[1,2-b][2,5]benzod¡azoc¡n-11-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}-3-,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-5-oxo-5,6,7,14-tetrah¡dro-7,14--¡l}-3-h¡drox¡tetrah¡drot¡ofen¡o-1-olato; (7R,14R)-1-h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2--11-{1-[1-(met¡lsulfoml)azet¡d¡n-3-¡l]-1H-p¡razol-4-¡l}-6,7-(l4H)-ona; (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-(2--b][2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona; (7R,14R)-1-5-¡l]-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-5-oxo-5,6,7,14-tetrah¡dro-7,14--¡l}-2-met¡lpropanon¡tr¡lo; 1-{5-[(7R,14R)-1-¡dazo[1,2-b][2,5]benzod¡azoc¡n-11-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}-3-2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azab¡ddo[2.2.1]hept-5-¡l]p¡r¡m¡dm-5-c¡n-5(14H)-ona; (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[2-¡dazo[1,2-b][2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona; (7R,14R)-r¡m¡d¡n-5-¡l}-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-d¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-1-(d¡fluorometox¡)-6,7-14H)-ona; (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[2-(3-oxa-8-enzo¡m¡dazo[1,2-b][2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona;
]non-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-6,7-d¡h¡dro-7,14-R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[2-(1,1-d¡ox¡dot¡omorfolmb][2,5]benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona; (7R,14R)-1-h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-b]
11-[2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡r¡m¡dm-5-¡l]-6,7-d¡h¡dro-)-ona; (7R,14R)-11-[2-(2-am¡nopropan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]--metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-5(14H)-n-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-1-(tr¡fluorometox¡)-6,7-d¡h¡dro-7,14-(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-11-(3-(2-¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-5(14H)-ona;
etox¡)-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-ropan-2-¡l)fen¡l)-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-6,7-d¡h¡droona; (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-11-[2-(2-¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2--11-[4-(d¡fluoromet¡l)-2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-enzod¡azodn-5(14H)-ona; (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-ro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-1-(d¡fluorometox¡)-7-met¡l-6,7-14H)-ona; (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-6-et¡l-11-[2-(2-obenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-5(14H)-ona;
tox¡)-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-)-11-(2-{2-[d¡(prop-2-en-1-¡l)am¡no]propan-2-¡l}p¡r¡m¡d¡nd¡azodn-5(14H)-ona; (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-6-ro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6][2,5]benzod¡azodn-11-[6-(S-met¡lsulfon¡m¡do¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-6,7-d¡h¡dro-7,14-(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-(2-{2-[d¡(prop-2-en-1-o¡m¡dazo[1,2-£>][2,5]benzod¡azodn-5(14H)-ona;
-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-6,7-d¡h¡dro-7,14-na; (7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-11-(2-((2S*)-h¡drox¡butan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-6,7-d¡h¡dro-7,14-metanobe fosfato de 2-{5-[(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluor 6][2,5]benzod¡azoc¡n-11-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-¡lo, sal fluoro-6-met¡l-5-oxo-5,6,7,l4-tetrah¡dro-7,14-metanobenzo¡ ¡l}propan-2-¡lo, sal d¡sód¡ca; amon¡o 2-(5-((7R,14R) metanobenzo[f]benzo[4,5]¡m¡dazo[1,2-a][1,4]d¡azoc¡n-11-¡l 1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-5-oxo-5,6,7,l4-tetrah¡dro-7,14 ¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propan-2-¡l)ox¡)-4-oxobutano¡co.
Los compuestos de acuerdo con la presente ¡nvenc¡ón son enfermedades humanas. Estas ¡ncluyen trastornos au neurodegenerat¡vos; trastornos del dolor y noc¡cept¡v trastornos oculares; y trastornos oncológ¡cos.
Los trastornos ¡nflamator¡os y auto¡nmun¡tar¡os ¡ncluyen tr auto¡nmun¡tar¡os y trastornos auto¡nmun¡tar¡os específ¡c ¡ncluyen lupus er¡tematoso s¡stém¡co (LES), psor¡as¡s (¡ncluyendo pol¡m¡os¡t¡s, dermatom¡os¡t¡s, m¡os¡t¡s por c escleros¡s s¡stém¡ca, espond¡l¡t¡s anqu¡losante, artr¡t¡s reu juven¡l, artr¡t¡s ¡d¡opát¡ca juven¡l (¡ncluyendo formas ol¡g enfermedad crón¡ca (AEC), enfermedad de St¡ll (¡n¡c¡o ju Sjogren. Los trastornos endocr¡nos auto¡nmun¡tar¡os ¡nclu órgano ¡ncluyen enfermedad de Add¡son, anem¡a hemolít¡ ¡nduc¡da por c¡splat¡no), nefropatía d¡abét¡ca (ND), uropat c¡splat¡no), glomerulonefr¡t¡s (¡ncluyendo síndrome de ¡nmun¡tar¡o y glomerulonefr¡t¡s asoc¡ada a ant¡cuerpos c enfermedad de camb¡o mín¡mo, enfermedad de Graves, p ¡ntest¡nal (¡ncluyendo enfermedad de Crohn, col¡t¡s ulcero atóp¡ca, hepat¡t¡s auto¡nmun¡tar¡a, c¡rros¡s b¡l¡ar pr¡ma m¡asten¡a grave, ¡nfert¡l¡dad espontánea, osteoporos¡s, ost y/o destrucc¡ón de cartílago, trastornos f¡brosantes (¡ncluye r¡n¡t¡s, enfermedad pulmonar obstruct¡va crón¡ca (EPOC), muscular (¡ncluyendo d¡strof¡a muscular de Duchenne) y alo¡njerto de r¡ñón).
Los trastornos ¡nflamator¡os y auto¡nmun¡tar¡os ad¡c¡onale de células g¡gantes, h¡draden¡t¡s supurat¡va, p¡oderma gan ax¡al. Los trastornos neurológ¡cos y neurodegenerativos ¡n enfermedad de Hunt¡ngton, ¡squem¡a, ¡ctus, escleros¡s la craneal, ataques y ep¡leps¡a.
Los trastornos card¡ovasculares ¡ncluyen trombos¡s, h¡p corazón (por ejemplo, durante ¡nsuf¡c¡enc¡a cardíaca) y tra sexual femen¡na). Los moduladores de la func¡ón de prevenc¡ón del ¡nfarto de m¡ocard¡o (véase J.J. Wu et al.,
Los trastornos metaból¡cos ¡ncluyen d¡abetes (¡ncluyend d¡sl¡p¡dem¡a y síndrome metaból¡co.
Los trastornos oculares ¡ncluyen ret¡nopatía (¡ncluyendo r prol¡ferat¡va y ret¡nopatía del prematuro), edema macular (¡ relac¡onada con la edad (DMRE), vascular¡zac¡ón (¡nc oclus¡ón de la vena ret¡n¡ana y d¡versas formas de uveít¡s
Los trastornos oncológ¡cos, que pueden ser agudos o cáncer y compl¡cac¡ones asoc¡adas con el cáncer (¡ncluy categorías part¡culares del cáncer ¡ncluyen tumor mal¡gno no hemát¡co (¡ncluyendo cáncer de tumor sól¡do, sarco melanoma, carc¡noma gástr¡co y carc¡noma de células ren var¡edades de leucem¡a ¡ncluyen leucem¡a de l¡nfoc¡tos T l¡nfocít¡ca/l¡nfo¡de crón¡ca (LLC), leucem¡a por tr¡coleucoc¡t aguda (LMA), síndrome de m¡elod¡splas¡a, leucem¡a neu plasmac¡toma, leucem¡a ¡nmunoblást¡ca de células gra leucem¡a megacar¡oblást¡ca aguda, leucem¡a megacar¡o var¡edades de l¡nfoma ¡ncluyen l¡nfoma mal¡gno, l¡nfoma l¡nfoc¡tos T, l¡nfoma de Burk¡tt, l¡nfoma fol¡cular, l¡nfoma M [/]benzo[4,5]¡m¡dazo[1,2-a][1,4]d¡azoc¡n-5(14H)-ona;
-oxo-5,6,7,14-tetrah¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-ódica; fosfato de 2-{5-[(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-10-dazo[1,2-b][2,5]benzod¡azoc¡n-11-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-5-oxo-5,6,7,14-tetrah¡dro-7,14-r¡m¡d¡n-2-¡l)propan-2-¡l sulfato; y ác¡do 4-((2-(5-((7R,14R)-tanobenzo[f]benzo[4,5]¡m¡dazo[1,2-a][1,4]d¡azoc¡n-11-
nef¡c¡osos en el tratamiento y/o la prevenc¡ón de d¡versas nmun¡tar¡os e ¡nflamator¡os; trastornos neurológ¡cos y trastornos card¡ovasculares; trastornos metaból¡cos;
ornos auto¡nmun¡tar¡os s¡stém¡cos, trastornos endocr¡nos de órgano. Los trastornos auto¡nmun¡tar¡os s¡stém¡cos artropatía psor¡ás¡ca, vascul¡t¡s, m¡opatía ¡nflamator¡a rpos de ¡nclus¡ón), escleroderm¡a, escleros¡s múlt¡ple, o¡de, artr¡t¡s ¡nflamator¡a no específica, artr¡t¡s ¡nflamator¡a rt¡culares y pol¡art¡culares de las m¡smas), anem¡a de ¡l y/o en adulto), enfermedad de Behget y síndrome de t¡ro¡d¡t¡s. Los trastornos auto¡nmun¡tar¡os específ¡cos de o pern¡c¡osa, les¡ón de r¡ñón aguda (LRA; ¡ncluyendo LRA obstruct¡va (¡ncluyendo uropatía obstruct¡va ¡nduc¡da por oodpasture, glomerulonefr¡t¡s med¡ada por complejo lasmát¡cos ant¡neutróf¡los (ANCA)), nefr¡t¡s lúp¡ca (NL), ura tromboc¡topén¡ca ¡d¡opát¡ca, enfermedad ¡nflamator¡a , col¡t¡s ¡ndeterm¡nada y reservor¡t¡s), pénf¡go, dermat¡t¡s neumon¡t¡s auto¡nmun¡tar¡a, card¡t¡s auto¡nmun¡tar¡a, pen¡a, enfermedad ósea eros¡va, condr¡t¡s, degenerac¡ón o d¡versas formas de f¡bros¡s hepát¡ca y pulmonar), asma, ndrome de d¡f¡cultad resp¡rator¡a, seps¡s, f¡ebre, d¡strof¡a chazo de trasplante de órganos (¡ncluyendo rechazo de
cluyen escler¡t¡s, arter¡t¡s de Takayasu, escler¡t¡s arter¡t¡s noso, sarco¡dos¡s, pol¡m¡alg¡a reumát¡ca, espond¡loartr¡t¡s yen enfermedad de Alzhe¡mer, enfermedad de Park¡nson, al am¡otróf¡ca, les¡ón de la médula esp¡nal, traumat¡smo
rof¡a cardíaca, h¡pertens¡ón, contract¡l¡dad ¡rregular del rnos sexuales (¡ncluyendo d¡sfunc¡ón eréct¡l y d¡sfunc¡ón a tamb¡én pueden ser út¡les en el tratam¡ento y/o la A, 2013, 309, 2043-2044).
¡abetes mell¡tus ¡nsul¡nodepend¡ente y d¡abetes juven¡l),
nopatía d¡abét¡ca, ret¡nopatía prol¡ferat¡va, ret¡nopatía no uyendo edema macular d¡abét¡co), degenerac¡ón macular endo vascular¡zac¡ón corneana y neovascular¡zac¡ón), cluyendo ¡r¡t¡s) y querat¡t¡s.
n¡cos, ¡ncluyen trastornos prol¡ferat¡vos, espec¡almente o compl¡cac¡ones esquelét¡cas, caquex¡a y anem¡a). Las mát¡co (¡ncluyendo leucem¡a y l¡nfoma) y tumor mal¡gno , men¡ng¡oma, gl¡oblastoma mult¡forme, neuroblastoma, s). La leucem¡a crón¡ca puede ser m¡elo¡de o l¡nfo¡de. Las foblást¡cos, leucem¡a m¡elógena crón¡ca (LMC), leucem¡a leucem¡a l¡nfoblást¡ca aguda (LLA), leucem¡a m¡elógena ¡la crón¡ca, leucem¡a l¡nfoblást¡ca aguda de l¡nfoc¡tos T, s, leucem¡a de células del manto, m¡eloma múlt¡ple, a aguda, leucem¡a prom¡elocít¡ca y er¡troleucem¡a. Las e Hodgk¡n, l¡nfoma no Hodgk¡n, l¡nfoma l¡nfoblást¡co de T1 y l¡nfoma de zona marg¡nal. Las var¡edades de tumor maligno no hemático incluyen cáncer de la próstata, en e páncreas, hígado, ovario, útero, cuello del útero, cerebro moduladores de la función de TNFa para aumentar la se Hauwermeiren et al., J. Clin. Invest., 2013, 123, 2590-26
Los compuestos de acuerdo con la presente invención de la artritis reumatoide, psoriasis, artropatía psoriásica, de Crohn, colitis ulcerosa, uveítis, enfermedad de Behge
La presente invención también proporciona una composi con la invención como se ha descrito anteriormente, o u en asociación con uno o más vehículos farmacéuticame
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la inve oral, bucal, parenteral, nasal, tópica, oftálmica o rectal, o insuflación.
Para administración oral, las composiciones farmacéuti grageas o cápsulas preparados por medios convencional agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pre cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o h de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos p técnica. Las preparaciones líquidas para administració jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquida farmacéuticamente aceptables tales como agentes de s conservantes. Las preparaciones también pueden con colorantes o agentes edulcorantes, según sea adecuado.
Las preparaciones para administración oral pueden for controlada del compuesto activo.
Para la administración bucal, las composiciones puede forma convencional.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formularse para a inyección de embolada o infusión. Las formulaciones p unitaria, por ejemplo, en ampollas de vidrio o recipie composiciones para inyección pueden adoptar formas tal oleosos o acuosos y pueden comprender agentes de for conservantes y/o dispersantes. Como alternativa, el princ con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril apir
Además de las formulaciones descritas previamente, los una preparación de depósito. Dichas formulaciones de a mediante inyección intramuscular.
Para la administración nasal o la administración por inhal administrar convenientemente en forma de una presenta un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuad diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas o
Las composiciones pueden, si se desea, presentarse en o más formas de dosificación unitarias que contienen el estar acompañado de instrucciones para administración.
Para administración tópica los compuestos de uso en la una pomada adecuada que contiene el componente farmacéuticamente aceptables. Los vehículos particula propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emuls la presente invención pueden formularse en una loción disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente a aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbat bencílico, 2-octildodecanol y agua.
ulmón, mama, rectal, colon, ganglio linfático, vejiga, riñón, iel, hueso, estómago y músculo. También pueden usarse idad del efecto antineoplásico potente de TNF (véase F.V. .
den ser particularmente beneficiosos para el tratamiento pondiloartritis axial, artritis idiopática juvenil, enfermedad y arteritis de Takayasu.
n farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, aceptables.
ón pueden tomar una forma adecuada para administración a forma adecuada para la administración por inhalación o
s pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos, con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como latinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); ógeno fosfato cálcico); lubricantes (por ejemplo, estearato idón de patata o glicolato sódico); o agentes humectantes den recubrirse mediante métodos bien conocidos en la ral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, ducto seco para su constitución con agua u otro vehículo ueden prepararse por medios convencionales con aditivos pensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos o er sales tamponantes, agentes aromatizantes, agentes
rse de manera adecuada para proporcionar la liberación
omar la forma de comprimidos o grageas formulados de
inistración parenteral por inyección, por ejemplo mediante inyección pueden presentarse en forma de dosificación s de múltiples dosis, por ejemplo viales de vidrio. Las como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos lación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes, activo puede estar en forma de polvo para la constitución ena, antes de su uso.
mpuestos de fórmula (I) también pueden formularse como ón prolongada pueden administrarse mediante implante o
n, los compuestos según la presente invención se pueden n de pulverización en aerosol en envases presurizados o por ejemplo diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, zcla de gases adecuados.
envase o dispositivo dispensador que puede contener una incipio activo. El envase o dispositivo dispensador puede
sente invención pueden formularse convenientemente en ctivo suspendido o disuelto en uno o más vehículos incluyen, por ejemplo, aceite mineral, petróleo líquido, ante y agua. Como alternativa, los compuestos de uso en ecuada que contiene el componente activo suspendido o tables. Los vehículos particulares incluyen, por ejemplo, 0, ésteres cetílicos de cera, alcohol cetearílico, alcohol Para administración oftálmica los compuestos de uso en como suspensiones micronizadas en solución salina est como un agente bactericida o fungicida, por ejemplo ni clorhexidina. Como alternativa, para la administración oft como vaselina.
Para administración rectal los compuestos de uso en la como supositorios. Estos pueden prepararse mezclando e que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a te liberar el componente activo. Dichos materiales inclu polietilenglicoles.
La cantidad de un compuesto de uso en la invención r particular variará dependiendo del compuesto elegido y l embargo, las dosificaciones diarias pueden variar de a 100 ng/kg a 100 mg/kg, por ejemplo, de aproximada administración oral o bucal, de aproximadamente 10 ng/kg y de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente aproximadamente 1000 mg para administración nasal o a Si se desea, un compuesto de acuerdo con la pre farmacéuticamente activo, por ejemplo, una molécula anti Será evidente para el experto en la materia que exist compuestos fórmula (I'), incluyendo los compuestos de ac objetivo ilustrar algunas de estas vías de síntesis, pero no de cómo se deben preparar los compuestos de acuerdo c También será evidente para el experto en la materia que de las subclases de compuestos de fórmula (I').
Los compuestos de fórmula (I') anterior, se pueden pr intramolecular o incluye la reacción de un intermedio de f resente invención pueden formularse convenientemente de pH ajustado, isotónica, con o sin un conservante tal o fenilmercúrico, cloruro de bencilalconio o acetato de ica pueden formularse compuestos en una pomada, tal
esente invención pueden formularse convenientemente mponente activo con un excipiente no irritante adecuado ratura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para , por ejemplo, manteca de cacao, cera de abeja y
rida para la profilaxis o el tratamiento de una afección fección del paciente que ha de tratarse. En general, sin ximadamente 10 ng/kg a 1000 mg/kg, normalmente de nte 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal, para 0 mg/kg de peso corporal para administración parenteral 00 mg, por ejemplo de aproximadamente 0,5 mg a inistración por inhalación o insuflación.
te invención puede coadministrarse con otro agente matoria.
diversas vías de síntesis que pueden conducir a los do con la invención. Los siguientes procesos tienen como en interpretarse de ninguna manera como una limitación la invención.
de haber variaciones en las rutas sintéticas dependiendo
rar mediante un proceso que comprende la ciclación ula (III),
Figure imgf000029_0001
en donde E, Z, R5, R6, R7,R8 y R12 son como se han defin X1 representa hidroxi, -SH, CH2-OH, -CO2H, -NHRf, -NHR Q1 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, amino, -SRi, Y representa un grupo saliente adecuado;
Rf y Rg son como se han definido anteriormente,
R1 representa hidrógeno, metilo, -CH-C(O)-O-C2H5 o -(C Rj representa hidrógeno o metilo.
De manera adecuada, Y representa halógeno o alquilsulf
Adecuadamente, Y representa bromo o metilsulfonato.
De manera adecuada, Rf y Rg representa hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (I') en donde R12 representa hi un proceso que comprende ciclación intramolecular de hidrógeno, X1 representa un grupo saliente Y, por ejemplo en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico o c anteriormente;
C(O)-NHRf Y o - CH2-Y;
2H, -CH2-Y, -CO-Rj o -CH(OH)-CF3
-C(O)-O-CH2-CH (CH2CH3) [(CH2)3CH3]; y
to (C1-6).
geno y -X-Q- representa -O- pueden prepararse mediante intermedio de fórmula (III) en donde R12 representa lógeno, preferentemente bromo, y Q1 representa hidroxi, onato de plata.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I') en don prepararse mediante un proceso que comprende cidació R12 representa hidrógeno, X1 representa hidroxi y Q1 preferentemente bromo, en presencia de una base, por yoduro de cobre, a temperatura elevada.
Los compuestos de fórmula (I') en donde R12 repres prepararse mediante un proceso que comprende ciclació R12 representa hidrógeno,X1 representa hidroxi y Q1 repre
Tal ciclación intramolecular se realiza convenientement ejemplo, tolueno.
Los compuestos de fórmula (I') en donde R12 representa mediante el mismo proceso como se ha descrito anteri representa hidrógeno y -X-Q- representa -O-C(CH-CN)-, potásico.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I') en do pueden prepararse mediante un proceso que comprende donde R12 representa hidrógeno, X1 representa hidroxi y un ácido mineral, en un disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula (I') en donde R12 representa mediante un proceso que comprende ciclación intramolec hidrógeno, X1 representa -CO2H y Q1 representa -OH, e un reactivo de acoplamiento adecuado, de acuerdo con
Los compuestos de fórmula (I') en donde R12 representa proceso que comprende ciclación intramolecular de un i representa halógeno, en presencia de un catalizador met se ha descrito en Stambuli J. et al, J. Org. Chem., 2009,
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I') en don prepararse por un proceso que comprende hacer reacci hidrógeno, X1 representa -OH y Q1 representa metanosulfonilcloruro en presencia de una base, por ejem ejemplo, tetrahidrofurano, para proporcionar el compuest seguido de reacción con una solución de etóxido sódico.
Los compuestos de fórmula (I') en donde R12 representa un proceso que comprende ciclación intramolecular d hidrógeno, X1 representa -NHRg y Q1 representa halóg adecuado, de acuerdo con métodos conocidos para el ex
La ciclación intramolecular se puede efectuar convenien bis(difenilfosfino)1,1'-binaftilo, en presencia de una base, disolvente adecuado, por ejemplo, tolueno, a temperatur
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I') en don representa hidrógeno, pueden prepararse por un proces de fórmula (III) en donde R12 representa hidrógeno, X representa amino. La reacción se efectúa convenienteme protector adecuado, por ejemplo ferc-butoxi carbonilo, de seguido de la posterior adición de una base adecuada, ejemplo dimetil formamida.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I') en don representa -CO-heterocicloalquilo (C3-7), pueden prepara de un intermedio de fórmula (III) en donde R12 represent ha definido anteriormente y Q1 representa halógeno. La r una base adecuada, por ejemplo acetato de cesio y dimetilsulfóxido, a temperatura elevada. Los compuesto representa -N(Rg)- y Rg representa respectivamente al pueden prepararse a través de un método análogo al de R12 representa hidrógeno y -X-Q- representa -O- pueden ntramolecular de un intermedio de fórmula (III) en donde presenta un grupo saliente Y, por ejemplo, halógeno, plo una base inorgánica, tal como carbonato de cesio y
hidrógeno y -X-Q- representa -O-C(CH-CN)- pueden ntramolecular de un intermedio de fórmula (III) en donde ta -CO2H, en presencia de cianometilenotributilfosforano.
temperatura elevada en un disolvente adecuado, por
drógeno y -X-Q- representa -O-C(O)- pueden prepararse ente para los compuestos de fórmula (I') en donde R12 uido de tratamiento con una base, por ejemplo, hidróxido
R12 representa hidrógeno y -X-Q- representa -O-C(O)-lación intramolecular de un intermedio de fórmula (III) en representa -CO2H, en presencia de un ácido, por ejemplo
drógeno y -X-Q- representa -C(O)-O- pueden prepararse r de un intermedio de fórmula (III) en donde R12 representa esencia de cloruro de tionilo, o como alternativa, usando odos conocidos para el experto en la materia.
rógeno y -X-Q- representa -S-, pueden preparase por un rmedio de fórmula (III) en donde X1 representa -SH y Q1 o de transición, de acuerdo con un método análogo al que 4005-4008.
R12 representa hidrógeno y -X-Q- representa -S-, pueden r un intermedio de fórmula (III) en donde R12 representa -(CH2)2-C(O)-O-CH2-CH (CH2CH3) [(CH2)aCHa], con N,N-diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado, por rrespondiente en donde X1 representa un resto mesilato,
ógeno y -X-Q- representa -N(Rg)-, pueden prepararse por n intermedio de fórmula (III) en donde R12 representa , en presencia de un catalizador de metal de transición to en la materia.
ente en presencia de acetato de paladio (II) y (+/-)-2,2'-ejemplo, carbonato potásico o carbonato de cesio, en un evada.
12 representa hidrógeno y -X-Q- representa -N(Rg)- y Rg ue comprende ciclación intramolecular de un intermedio s un grupo saliente Y, por ejemplo metilsulfonato y Q1 protegiendo primero el grupo amino de Q1 con un grupo erdo con métodos conocidos por el experto en la materia, ejemplo hidruro sódico en un disolvente adecuado, por
R12 representa hidrógeno,-X-Q- representa -N(Rg)- y Rg por un proceso que comprende ciclación intramolecular idrógeno,X1 representa -NHRg, en donde Rg es como se ción se efectúa convenientemente mediante la adición de uro cuproso en un disolvente adecuado, por ejemplo e fórmula (I') en donde R12 representa hidrógeno,-X-Q-icarbonilo (C2-6), heteroaril-SO2-heteroarilo o -SO2-arilo to en el presente documento anteriormente para Rg, que representa -CO-heterocicloalquilo (C3-7).
Los compuestos de fórmula (I') en donde R12 representa prepararse por un proceso que comprende ciclación int representa hidrógeno o metilo, X1 representa -NHRf y monóxido de carbono y un catalizador metálico de transic
La reacción se lleva a cabo convenientemente a temper elevada de monóxido de carbono, en un disolvente ade dimetilsulfóxido o dimetilacetamida.
El catalizador metálico de transición de uso en la dicloro[bis(diciclohexilfosfino)propano]paladio (II), [bis tetraciclohexil-1A5, 3A5 palladaciclohexano.
Como alternativa, se puede usar una solución de acetato un disolvente adecuado.
Se puede realizar una reacción análoga usando hexacar carbono.
Tal ciclación intramolecular se realiza convenientemente tal como el carbonato sódico o mediante activación medi
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I') en dond proceso que comprende ciclación intramolecular de un i representa hidrógeno y Q1 es -COOH, en presencia de oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolinocarbenio (C acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (I') en donde R12 representa h por un proceso que comprende ciclación intramolecular hidrógeno , X1 es -C(O)-NH(Rf) y Q1 es halógeno, acoplamiento adecuado, de acuerdo con métodos conoci
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I') en dond Rf representa hidrógeno, pueden prepararse por un proce de fórmula (III) en donde R12 representa hidrógeno, X1 rep efectuar convenientemente con un agente de dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), de acuerdo con
Los compuestos de fórmula (I') en donde R12 representa por un proceso que comprende ciclación intramolecular hidrógeno, X1 representa -NHRf y Q1 representa -SH, en acuerdo con un método análogo al que se ha descrito p 2009, 74, 9287-9291.
La reacción se realiza convenientemente a temperatu disolvente apolar como el acetonitrilo y en presencia de
Los compuestos de fórmula (I') en donde R12 represent hidrógeno, pueden prepararse por un proceso análogo SO2-, a partir de un intermedio de fórmula (III) en donde amino. La reacción se efectúa convenientemente prote protector adecuado de acuerdo con métodos conocidos
Los compuestos de fórmula (I') en donde R12 representa por un proceso que comprende ciclación intramolecular hidrógeno , X1 representa -CH2-CO2H y Q1 representa hi de Friedel Crafts, en presencia de ácido polifosfórico. El i se reduce posteriormente de acuerdo con métodos cono
Los compuestos de fórmula (I') en donde -X-Q- represent un proceso que comprende ciclación intramolecular d hidrógeno, X1 representa hidroxi y Q1 representa -CH2-preferentemente bromo, en presencia de una base adec rógeno o metilo, -X-Q- representa -N(Rf)-C(O)-, pueden lecular de un intermedio de fórmula (III) en donde R12 es halógeno, preferentemente cloro, en presencia de
elevada, por ejemplo 100 °C o 150 °C, y a una presión o, por ejemplo, un éter cíclico, tal como 1,4-dioxano o
cción anterior se selecciona adecuadamente entre nilfosfino)xanteno]paladio (II) y 2,2-dicloro-1,1,3,3-
paladio (II) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno en
o de molibdeno como fuente alternativa de monóxido de
resencia de una base, por ejemplo una base inorgánica, tamices moleculares.
-Q- representa -N(Rf)-C(O)-, pueden prepararse por un edio de fórmula (III) en donde, X1 representa -NHRf, Rf etilmorfolina y hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-). La reacción se efectúa convenientemente en
geno y -X-Q- representa -C(O)-N(Rf)- pueden prepararse un intermedio de fórmula (III) en donde R12 representa rentemente bromo, en presencia de un reactivo de para el experto en la materia.
2 representa hidrógeno, -X-Q- representa -C(O)-N(Rf)- y ue comprende ciclación intramolecular de un intermedio nta -CO2H y Q1 representa amino. La reacción se puede oplamiento adecuado, por ejemplo, 1-etil-3-(3-dos conocidos para el experto en la materia.
geno y -X-Q- representa -N(Rf)-SO2- pueden prepararse un intermedio de fórmula (III) en donde R12 representa sencia de peróxido de hidrógeno y cloruro de tionilo de Bahrami, M. M. Khodaei, M. Soheilizad, J. Org. Chem.,
mbiente en un disolvente adecuado, por ejemplo un ase orgánica, por ejemplo, piridina.
rógeno, -X-Q- representa - SO2-N(Rf)- y Rf representa scrito anteriormente para -X-Q- que representa -N(Rf)-epresenta hidrógeno, X1 representa -SH y Q1 representa o en primer lugar el grupo amino de Q1 con un grupo l experto en la materia.
ógeno, -X-Q- representa - CH2-CH2- pueden prepararse un intermedio de fórmula (III) en donde R12 representa eno, por ejemplo, aplicando las condiciones de reacción edio resultante, en donde -X-Q- representa -CH2-C(O)-por el experto en la materia.
2 representa hidrógeno y -O-CH2- pueden prepararse por intermedio de fórmula (III) en donde R12 representa donde Y es un grupo saliente, por ejemplo, halógeno, , de acuerdo con métodos conocidos para el experto en la materia.
Los compuestos de fórmula (I') en donde R12 representa un proceso que comprende ciclación intramolecular d hidrógeno, X1 representa -CH2-OH y Q1 representa ha convenientemente en presencia de un catalizador metálic (II) o cobre (II), de acuerdo con métodos conocidos para
Los compuestos de fórmula (I') en donde R12 representa un proceso análogo al proceso de preparación de com partiendo de intermedios de fórmula (III) en donde R12 rep Y.
Los compuestos de fórmula (I') en donde R12 representa un proceso que comprende ciclación intramolecular d hidrógeno, X1 es -CH2-Y, Y es un grupo saliente adecuad de una base adecuada según métodos conocidos por el
Los compuestos de fórmula (I') en donde R12 representa hidrógeno, pueden prepararse por un proceso que comp (III) en donde R12 representa hidrógeno , X1 es -CH2-Y, metilsulfonato y Q1 representa amino. La reacción se efe de Q1 con un grupo protector adecuado, por ejemplo terc experto en la materia, seguido de la posterior adición disolvente adecuado, por ejemplo dimetil formamida.
Los compuestos de fórmula (I') en donde R12 represent hidrógeno, pueden prepararse por un proceso que implic fórmula (III) en donde R12 representa hidrógeno, X1 repre se efectúa convenientemente mediante (i) reacción con adecuado, por ejemplo diclorometano y (ii) reducción del agente reductor apropiado, por ejemplo, cianoborohidruro en un disolvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano
Los compuestos de fórmula (I') en donde R12 representa h hidrógeno, pueden prepararse de acuerdo con un mé anteriormente para compuestos de fórmula (I') en donde -fórmula (III) en donde Q1 representa acetilo.
Los compuestos de fórmula (I') en donde R12 representa h hidrógeno, pueden prepararse de acuerdo con un método para compuestos de fórmula (I') en donde R12 repres reaccionar el compuesto obtenido como un resultado de ácido trifluoroacético e hidrogenofluoruro potásico, en un
Los compuestos de fórmula (I') en donde R12 repres prepararse por un proceso que implica ciclación intram donde, X1 representa -NH(Rg), Rg representa hidrógeno convenientemente (i) añadiendo bromo en diclorometa cloroperbenzoico.
Los compuestos de fórmula (I') en donde R12 representa h por un proceso que implica ciclación intramolecular del representa -hidroxi y en donde Q1 representa -CH(O cianometilentributilfosforano, en un disolvente adecuado, ejemplo, del 100 °C.
Los compuestos de fórmula (I') en donde R12 representa h por un proceso que implica ciclación intramolecular del representa halógeno, por ejemplo bromo, y en donde Q1 r convenientemente en presencia de hidruro sódico en un temperatura.
Los intermedios de fórmula (III) en donde E representa (Ea pueden prepararse por un proceso que comprende la cicla (IV) ,
ógeno y -X-Q- representa -CH2-O-pueden prepararse por n intermedio de fórmula (III) en donde R12 representa eno, preferentemente bromo. Esta reacción se efectúa e transición adecuado, por ejemplo, catalizador de paladio xperto en la materia.
rógeno y -X-Q- representa -S-CH2 pueden prepararse por stos de fórmula (I') en donde -X-Q- representa -O-CH2-enta hidrógeno, X1 representa -SH y Q1 representa -CH2-
rógeno y -X-Q- representa -CH2-S-pueden prepararse por n intermedio de fórmula (III) en donde R12 representa por ejemplo halógeno y Q1 representa -SH, en presencia erto en la materia.
idrógeno , -X-Q- representa -CH2-N(Rg)- y Rg representa de ciclación intramolecular de un intermedio de fórmula n donde Y es un grupo saliente adecuado, por ejemplo a convenientemente protegiendo primero el grupo amino toxi carbonilo, de acuerdo con métodos conocidos por el una base adecuada, por ejemplo hidruro sódico en un
idrógeno, -X-Q- representa -N(Rg)-CH2- y Rg representa iclación intramolecular del compuesto correspondiente de ta -NH(Rg) y en donde Q1 representa formilo. La reacción cido, por ejemplo ácido trifluoroacético, en un disolvente mpuesto obtenido como resultado de la etapa (i) con un portado en polímero o complejo de borano-dimetilsulfuro, una mezcla de tetrahidrofurano y etanol.
ógeno, -X-Q- representa -N(Rg)-CH(CH3)- y Rg representa o análogo con el descrito en el presente documento Q- representa -N(Rg)-CH2-, pero a partir del intermedio de
ógeno, -X-Q- representa -N(Rg)-CH(CF3)- y Rg representa álogo al descrito en el presente documento anteriormente a hidrógeno y -X-Q- representa -N(Rg)-CH2-, haciendo tapa (i) con (trifluorometil)trimetil silano, en presencia de olvente adecuado, por ejemplo, dimetilformamida.
a hidrógeno, -X-Q- representa -N=S(O)(CH3)- pueden cular del compuesto correspondiente de fórmula (III) en en donde Q1 representa -SCH3. La reacción se efectúa seguido de (ii) oxidación, por ejemplo, con ácido m-
ógeno, -X-Q- representa - O-CH(CF3)- pueden prepararse mpuesto correspondiente de fórmula (III) en donde, X1 F3. La reacción se efectúa convenientemente usando or ejemplo, tetrahidrofurano, a temperatura elevada, por
ógeno, -X-Q- representa - O-C(=CH2)- pueden prepararse mpuesto correspondiente de fórmula (III) en donde, X1 esenta -CO-Rj y Rj representa CH3. La reacción se efectúa solvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano, a baja
omo se ha definido anteriormente, y X1 representa hidroxi, n y desililación intramolecular de un intermedio de fórmula
Figure imgf000033_0001
en donde Z, R1, R2, R5, R6, R7, R8 y Q1 son como se han La reacción se realiza adecuadamente en presencia de c polar, por ejemplo, etanol.
El intermedio (IV) como se define anteriormente se pu reaccionar el intermedio (V),
finido anteriormente.
uro de estaño (II) a temperatura elevada en un disolvente e preparar mediante un proceso que comprende hacer
Figure imgf000033_0002
en donde Q2 representa -C(O)-H, y R1, R2, R5, R6, R7, R8 cinc y cianuro de trietilsililo en presencia de una base, po
Normalmente, el intermedio de fórmula (V) en donde Q2 correspondiente en donde Q2 representa -C O 2 Rh y Rh reducción concenvional, por ejemplo un hidruro metálico,
El intermedio de fórmula (V) en donde Q2 representa reaccionar un intermedio de fórmula (VI) con un intermedi 1 son como se han definido anteriormente; con yoduro de jemplo trietilamina.
resenta -C(O)-H puede prepararse a partir del intermedio presenta alquilo C 1 -6 , por reducción con un agente de como hidruro de diisobutil-aluminio (DIBAL-H).
O 2 Rh obtenerse por un proceso que comprende hacer de fórmula (VII),
Figure imgf000033_0003
en donde R1, R2, R5, R6, R7, R8, Z, Q1 y Q2 son como se ha por ejemplo un átomo de halógeno, por ejemplo bromo. La reacción se realiza convenientemente en presencia carbonato de potasio, en un disolvente adecuado, por eje elevada.
Los intermedios de fórmula (VII) pueden prepararse medi efinido anteriormente; y L1 es un grupo saliente adecuado,
una base, por ejemplo una base inorgánica, tal como o un disolvente apolar, tal como acetonitrilo, a temperatura
e un proceso de múltiples etapas a partir de un intermedio de fórmula (VIII)
Figure imgf000034_0001
en donde R5, R6, R7, R8 y Q1 son como se han definido a
(i) Reacción del intermedio (VIII) con (S)-f-butilsul adecuado, por ejemplo THF;
(ii) Hacer reaccionar el compuesto obtenido en la et Q2 son como se han definido anteriormente y L2 es bromo, y polvo de cinc metálico activado preparado Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56(10), 3980 ejemplo, cloruro de cobre a temperatura elevada;
(iii) Reacción posterior con un ácido mineral fuerte, p
Los intermedios de fórmula (VIII) en donde R5 represen correspondiente intermedio de fórmula (VIII) en dond comprende (i) reacción con hidróxido potásico, dietil(bromodifluorometil)fosfonato, a baja temperatura.
Los intermedios de fórmula (III) en donde E representa NH(Rg) y Rg representa hidrógeno, pueden preparars desulfinación intramolecular de un intermedio de fórmula riormente; proceso que comprende las siguientes etapas: mida en presencia de K3 PO4/KHPO4 en un disolvente (i) con un compuesto de fórmula L2-Z-Q2 , en donde Z y grupo saliente adecuado, por ejemplo, halógeno, tal como acuerdo con las condiciones descritas en Hilpert, H. et al, 95, en presencia de una sal metálica de transición, por ejemplo cloruro de hidrógeno.
halógeno, por ejemplo cloro, pueden transformarse en el R5 representa difluorometoxi mediante un proceso que n agua a baja temperatura y (ii) reacción con
a) como se ha definido anteriormente, y -X1 representa -or un proceso que comprende la reducción, ciclación y a),
Figure imgf000034_0002
en donde Z, R1, R2, R5, R6, R7, R8 y Q1 son como se han La reacción se realiza adecuadamente en presencia de c por ejemplo cloruro de hidrógeno, a temperatura elevada Como alternativa, la reducción y ciclación se puede re hidrógeno a presión, en presencia de bromo de cinc y de por ejemplo cloruro de hidrógeno, a temperatura elevada Los intermedios de fórmula (IVa), pueden prepararse por correspondientes (IVb),
finido anteriormente.
uro de estaño (II), seguido de la adición de un ácido fuerte, un disolvente polar, por ejemplo, etanol.
ar mediante un proceso que implica (i) reducción usando atino sobre carbón vegetal y (ii) adición de un ácido fuerte, un disolvente polar, por ejemplo, etanol.
proceso de múltiples etapas partiendo de los intermedios
Figure imgf000035_0001
en donde Z, R1, R2, R5, R6, R7, R8 y Q1 son como se han de comprende:
(i) Reacción del intermedio (IVb) con peryodato sódico, 2,6-dimetilpiridina, seguido de la adición de tiosulfato de fórmula (IVb) en donde V representa CH=O;
(ii) Reacción de intermedios de fórmula (IVb) en donde en presencia de un catalizador metálico de transición, adecuado, por ejemplo diclorometano, para proporcion V representa CH=N-(SO)-ferc-butilo;
(iii) Reacción adicional con cianuro sódico, en presen ejemplo, tetrahidrofurano, para proporcionar los interm Los intermedios de fórmula (IVb) en donde Z, R1, R2, R5, representa CH=CH2 , pueden prepararse por un proceso q (VIIa),
ido anteriormente y V representa CH=CH2 , cuyo proceso
presencia de hidrato de dióxido(dioxo)osmio potásico y ico, para proporcionar los intermedios correspondientes
epresenta CH = O con (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida, r ejemplo, isopropóxido de titanio (IV), en un disolvente el intermedio correspondiente de fórmula (IVb) en donde
de triflato de escandio, en un disolvente adecuado, por os de fórmula (IVa).
R7, R8 y Q1 son como se han definido anteriormente y V comprende hacer reaccionar los intermedios de fórmula
Figure imgf000035_0002
en donde Z, V, R5, R6, R7, R8 y Q1 son como se han defini un intermedio de fórmula (VI) como se ha definido anterio condiciones análogas a las descritas para la preparación Los intermedios de fórmula (VIIa) pueden prepararse po fórmula (VII), pero en donde Q2 se reemplaza por V.
Los intermedios de fórmula (III), en donde E representa (E representa hidroxi pueden prepararse a partir de los inter anteriormente para los intermedios de fórmula (IVb), con ente, en donde L1 es un halógeno, por ejemplo flúor, en intermedios de fórmula (V).
n proceso análogo al descrito para los intermedios de
o (Ec), como se ha definido anteriormente y en donde X1 ios de fórmula (IIIA),
Figure imgf000036_0001
en donde R5, R6, R7, R8, Z y Q1 son como se han definido con métodos conocidos por el experto en la materia.
Los intermedios de fórmula (III) en donde X1 representa pueden prepararse a partir del intermedio de fórmula (IIIA (i) Reacción del intermedio de fórmula (IIIA) con 2-m titanio (IV), en un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofu (ii) Adición de una solución de bromuro de metilmag ejemplo diclorometano;
(iii) Retirar el resto de terc-butilsulfinilo en presenci adecuado, por ejemplo 1,4-dioxano.
Los Intermedios de fórmula (IIIA) pueden prepararse por intermedio de fórmula (IX),
teriormente; por reducción del resto carbonilo de acuerdo
H(Rf), Rf representa hidrógeno y R12 representa metilo, sando la siguiente secuencia de etapas:
l-2-propanosulfinamida en presencia de isopropóxido de o, a una temperatura adecuada, por ejemplo 50 °C;
io, a baja temperatura, en un disolvente adecuado, por
de un ácido fuerte, por ejemplo HCl, en un disolvente
proceso que comprende ciclación intramolecular de un
Figure imgf000036_0002
en donde A es N o C-R2, Q3 es un grupo de captación de R5, R6, R7, R8, Rh, Z y Q1 son como se han definido a adecuado a temperatura elevada.
Los intermedios de fórmula (IX) pueden prepararse por fórmula (X) con un intermedio de fórmula (XI),
ctrones, preferentemente un resto éster, y R1, R2, R3, R4, riormente; en presencia de una base, en un disolvente proceso que incluye hacer reaccionar un intermedio de
Figure imgf000037_0001
en donde A, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Rh, Z, Q1 y Q3 son c adecuado, normalmente un átomo de halógeno, por ejem
La reacción se efectúa convenientemente a temperatura (C1 -4 ), tal como etanol o un éter, tal como 1,4-dioxano o d
Como alternativa, los intermedios de fórmula (IX), en d proceso que comprende hacer reaccionar un intermedio o se han definido anteriormente; y L3 es un grupo saliente bromo.
vada en un disolvente adecuado, por ejemplo un alcanol etoxietano y en presencia de sulfato de magnesio.
e Q3 es -CO2 H, pueden prepararse de acuerdo con un fórmula (XII),
Figure imgf000037_0002
en donde A, R1, R3, R4 y Rh son como se han definido an definido anteriormente, en presencia de un ácido de Mel la solicitud de patente internacional WO 2009/156091 o p
La reacción se realiza conveniente en un disolvente ad sulfato de magnesio, a temperatura elevada, por ejemplo,
Cuando no están disponibles en el mercado, los material prepararse mediante métodos análogos a los descritos en bien conocidos en la técnica.
Los intermedios de fórmula (III) en donde X 1 represent fórmula (III) en donde X1 es hidroxi, por un proceso q diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, en un disolvente adecua ejemplo, 0 °C, y (ii) posterior reacción de aza wittig usand mezcla de agua y tolueno.
Los intermedios de fórmula (III), en donde E representa ( representa amino, puede prepararse a partir de los inter como se han definido anteriormente; por un proceso qu alquilsulfinamida C1 -6 , por ejemplo (R)-2-metilpropano-2 transición, por ejemplo tetraquis etanolato de titanio, en u de reducción con un agente reductor adecuado, por ej ejemplo tetrahidrofurano.
Los intermedios de fórmula (III) en donde X1 representa (C1 -6 ), pueden prepararse a partir de los intermedios de f estándar conocidos por el experto en la materia.
Los intermedios de fórmula (III) en donde X1 representa (III) en donde X1 es hidroxi o un grupo saliente Y, de ac materia.
iormente; con un intermedio de fórmula (VIII) como se ha m, de acuerdo con un método análogo a uno descrito en M. Kerr et al. en J. Org. Chem 2013, 78, 10534.
ado, por ejemplo acetonitrilo, en presencia de prolina y l 80 °C.
de partida de fórmula (VI), (VIII), (X), (XI) y (XII) pueden s Ejemplos adjuntos, o mediante métodos convencionales
mino, pueden prepararse a partir de los intermedios de comprende (i) tratamiento con difenilfosforilazida y 1,8-, por ejemplo, tetrahidrofurano, a baja temperatura, por rifenilfosfina, en un disolvente adecuado, por ejemplo una
o (Ec), como se ha definido anteriormente y en donde X1 ios de fórmula (IIIA), en donde R5, R6, R7, R8, Z y Q1 son ace reaccionar los intermedios de fórmula (IIIA) con una lfinamida, en presencia de un catalizador metálico de isolvente adecuado, por ejemplo diclorometano, seguido plo borohidruro sódico, en un disolvente adecuado, por
grupo saliente Y, por ejemplo halógeno o alquilsulfonato ula (III) en donde X1 es hidroxi, de acuerdo con métodos
H, pueden prepararse a partir de intermedios de fórmula do con métodos estándar conocidos por el experto en la Los intermedios de fórmula (III) en donde X 1 represent correspondientes de fórmula (III) en donde X1 represen experto en la materia.
Los intermedios de fórmula (III) en donde X1 represent intermedios de fórmula (III) en donde X1 representa u acuerdo con métodos estándar conocidos por el experto
Los intermedios de fórmula (III) en donde X1 representa -intermedio de fórmula (III) en donde X1 representa -CO ejemplo, BH3.
Los intermedios de fórmula (III) en donde X1 represent fórmula (III) en donde X1 representa -CH2 OH, de acu documento anteriormente para intermedios de fórmula halógeno o alquilsulfonato (C1 -6 ).
Los intermedios de fórmula (III) en donde X1 representa prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula 7)-COOH, en presencia de una base, por ejemplo N,N-Ha TU (W-óxido de hexafluorofosfato de N-etilmetanaminio), en un disolvente adecuado, por ejemp
Los intermedios de fórmula (III) en donde Q1 representa (III) en donde Q1 representa halógeno, por ejemplo brom potásico, en presencia de una base y un catalizador tetraóxido de osmio, en presencia de un disolvente adec temperatura adecuada, por ejemplo, del 0 °C.
Las bases adecuadas incluyen bases inorgánicas, tal transición adecuados incluyen complejo de dicloruro de
Los intermedios de fórmula (III) en donde Q1 represen fórmula (III) en donde Q1 representa halógeno, por ejemp etoxivinil)estaño, en presencia de bis(trifenilfosfina)pal tolueno, a temperatura elevada, y (ii) reacción con un á
Los intermedios de fórmula (III) en donde Q1 repres pueden prepararse a partir de los intermedios de fórmul por un proceso que implica reacción con -2-etiléster del de metal de transición adecuado, por ejemplo tris(b dimetilxanteno, en un disolvente adecuado, por ejemplo
De forma similar, los intermedios de fórmula (III) en do prepararse a partir de los intermedios de fórmula (III) e proceso que implica reacción con etiltioglicolato, en pre ejemplo tris(bencilidenoacetona)dipaladio (0) y 4,5-bis( por ejemplo 1,4-dioxano, a temperatura elevada.
Los intermedios de fórmula (III) en donde Q1 representa (III) en donde Q1 representa halógeno, por ejemplo bro sódico en un disolvente adecuado, por ejemplo dimetils
Los intermedios de fórmula (III) en donde Q1 representa fórmula (III) en donde Q1 representa -C(O)-H, por un p seguido de (trifluorometil)trimetilsilano, en un disolvente
Se entenderá que cualquier compuesto de fórmula (I') anteriores puede, cuando sea adecuado, elaborarse mediante técnicas conocidas de la técnica.
Como alternativa a los métodos descritos aquí anteriorm -O-CH2- pueden prepararse mediante un proceso que i XQ-representa -OC(O)- llevado a cabo de acuerdo con 5920-5922 .
O2 H pueden prepararse por hidrólisis de los intermedios ano, de acuerdo con métodos estándar conocidos por el
no, pueden prepararse por una sustitución nucleófila de po saliente Y e Y representa alquilsulfonato (C1 -6 )-, de la materia.
H, pueden prepararse por reducción del correspondiente n presencia de un reactivo de reducción adecuado, por
H2-Y, pueden prepararse a partir de los intermedios de con métodos análogos a los descritos en el presente n donde X1 representa un grupo saliente Y, por ejemplo
Rg) y Rg representa -CO-heterocicloalquilo (C3 -7 ), pueden en donde X1 representa -NH2 con un heterocicloalquil (C3 -ropiletilamina y un agente de acoplamiento, por ejemplo etilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-6]piridin-'/-ilmetileno]-W-imetilformamida.
ilo, pueden prepararse a partir de intermedios de fórmula r un proceso que implica (i) reacción con vinilfluoroborato lico de transición y (ii) reacción con peryodato sódico y , por ejemplo un éter cíclico, tal como 1,4-dioxano, a una
omo carbonato de cesio y catalizadores metálicos de bis (difenilfosfino)ferroceno-paladio (II)-diclorometano.
etilo, pueden prepararse a partir de los intermedios de omo, por un proceso que implica (i) reacción con tributil(1-(II)-dicloruro, en un disolvente adecuado, por ejemplo por ejemplo ácido para-toluenosulfónico.
-S-(CH2 )-(CH2 )-C(O)-O-CH2-CH (CH2 CH3 ) [(CH2)3CH3], I) en donde Q1 representa halógeno, por ejemplo bromo, o 3-mercaptopropiónico, en presencia de un catalizador lidenoacetona)dipaladio (0) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dioxano, a temperatura elevada.
Q1 representa -S-CH2-C(O)-O-C2H5[(CH2)3CH3], pueden nde Q1 representa halógeno, por ejemplo bromo, por un a de un catalizador de metal de transición adecuado, por ilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, en un disolvente adecuado,
H3 pueden prepararse a partir de intermedios de fórmula por un proceso que implica tratamiento con tiometóxido ido, a temperatura elevada.
(OH)-CF3, pueden prepararse a partir de intermedios de o que implica reacción con fluoruro de tetrabutilamonio, uado, por ejemplo, tetrahidrofurano, a baja temperatura.
nido inicialmente a partir de cualquiera de los procesos teriormente en un compuesto adicional de fórmula (I')
los compuestos de fórmula (I ') en la que -XQ-representa a la reducción de compuestos de fórmula (I') en donde -étodo descrito en Sakai et al, J. Org. Chem. 2007, 72, Los compuestos de fórmula (I') en donde -X -Q - represen partir de los compuestos de fórmula (I') en donde -X -Q -para la reducción de una lactama, conocida para el exper Los compuestos de fórmula (I') en donde -X -Q - repre compuestos de fórmula (I') en donde -X -Q - representa r CH 2 - o -SO 2 -C H 2 -, llevando a cabo la oxidación de acuer Los compuestos de fórmula (I') en donde -X -Q - represe compuestos de fórmula (I') en donde -X -Q - representa res , por un método análogo al que se ha descrito en Okamur Los compuestos de fórmula (I') en donde -X -Q - represent donde -X -Q - representa -S(=N-CN )- por un proceso q presencia de cianamida. La reacción se efectúa conveni 0 °C.
Los compuestos de fórmula (I') en donde -X -Q - repr correspondiente de fórmula (I') en donde -X -Q - represent de acuerdo con métodos conocidos para el experto en la Los compuestos de fórmula (I') en donde -X -Q - represent de fórmula (I') en donde -X -Q - representa -N(Rg)- en don reacción con cloruro de cloracetilo, en un disolvente adec introducir sustituyentes en el resto alquilo (C 1 -6 ) median método análogo a los descritos en los Ejemplos adjuntos. Los compuestos de fórmula (I') o los intermedios de fór transformarse además en los compuestos correspondient Rf o Rg representan alquilo C 1 -6 opcionalmente sustituido alquilo C 1 -6 opcionalmente sustituido o equivalente deu deuterado, en presencia de una base, por ejemplo carbo un disolvente adecuado, por ejemplo, dimetilformamida o Los compuestos de fórmula (I') o los intermedios de fór transformarse además en los compuestos correspondient Rf o Rg representan acetilo por reacción con anhídrido ac disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano.
Los compuestos de fórmula (I') o los intermedios de fór transformarse además en los compuestos correspondient Rf o Rg representan metilo, por reacción con formal trifluoroetanol, seguido de reacción con un agente reduct Los compuestos de fórmula (I') o los intermedios de fór transformarse además en los compuestos correspondient Rf o Rg representan alquil (C 1 -6 )-sulfonilo por tratamiento cloruro de metano sulfonilo, en presencia de una base a en un disolvente adecuado por ejemplo diclorometano.
Un compuesto de fórmula (I') o un intermedio de fórmu tratamiento con el haluro de alquilo apropiado en presenc Un compuesto de fórmula (I') o un intermedio de fó correspondiente compuesto fluoro-sustituido por tratamie de bis(2-metoxietil)aminosulfuro (BAST). Un compuesto compuesto sustituido con diflúor correspondiente medi tratamiento con un agente de oxidación, por ejemplo di contiene carbonilo obtenido de este modo con DAST.
Un compuesto de fórmula (I') o un intermedio de fórmul tratamiento con el haluro de alquilo apropiado, normalme como acetonitrilo; o a temperatura ambiente en prese disolvente adecuado, por ejemplo, THF, en presencia de presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico, con o por ejemplo THF; o a temperatura elevada en presencia -N(Rg)-CH2 - pueden prepararse de una manera similar a presenta -N(Rf)-CO - o en cualquier otra condición usada en la materia.
ta - S-, -C H 2 -S - o -S -C H 2 -, pueden transformarse en ectivamente - SO - o -S O 2 -; -C H 2 -S O - o -C H 2 -S O 2 -; -S O -con métodos conocidos por el experto en la materia.
-SO-, -C H 2 -S O - o -S O -C H 2 -, pueden transformarse en tivamente -S(O)(NH)-, -C H 2 -S(O)(NH)- o -S(O)(NH)-CH2 -H. et al, Organic Letters, 2004,6(8),1305-1307.
- pueden transformarse en compuestos de fórmula (I') en implica la reacción con diacetato de yodobenceno, en temente en acetonitrilo a baja temperatura, por ejemplo
nta -N(Rf)-C(O)-, pueden convertirse en el compuesto N(Rf)-C(S)- por tratamiento con un reactivo de Lawesson teria.
H- pueden transformarse adicionalmente en compuestos Rg es un -CO-alquilo (C 1 - 6 ) opcionalmente sustituido, por o, por ejemplo diclorometano. Posteriormente se pueden tratamiento con una base adecuada de acuerdo con un
la (III) en donde Rf o Rg representan hidrógeno, pueden de fórmula (I') o los intermedios de fórmula (III) en donde su equivalente deuterado, por reacción con el haluro de ado, por ejemplo yoduro de alquilC1 -6 o su equivalente to de cesio o bis(trimetilsilil)amida potásica (KHMDS), en F
la (III) en donde Rf o Rg representan hidrógeno, pueden de fórmula (I') o los intermedios de fórmula (III) en donde co, en presencia de una base, por ejemplo piridina, en un
la (III) en donde Rf o Rg representan hidrógeno, pueden de fórmula (I') o los intermedios de fórmula (III) en donde hído, en un disolvente adecuado, por ejemplo 2,2,2-adecuado, por ejemplo borohidruro sódico.
la (III) en donde Rf o Rg representan hidrógeno, pueden de fórmula (I') o los intermedios de fórmula (III) en donde el haluro de alquilsulfonilo (C 1 -6 ) apropiado, por ejemplo uada, por ejemplo N,N-diisopropiletilamina o trietilamina,
(III) que contiene un grupo hidroxi puede alquilarse por de una base, por ejemplo, hidruro sódico u óxido de plata. ula (III) que contiene hidroxi puede convertirse en el con trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST) o trifluoruro fórmula (I') que contiene hidroxi puede convertirse en el e un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) do de manganeso; y (ii) tratamiento del compuesto que
II) que contiene un resto N-H puede alquilarse mediante a una temperatura elevada en un disolvente orgánico, tal a de una base, por ejemplo hidróxido potásico, en un muro de tetra-butilamonio; o una temperatura elevada en yodato de tetra-butilamonio, en un disolvente adecuado, un carbonato de un metal alcalino, tal como carbonato potásico o carbonato de cesio, en un disolvente adecuado dimetilformamida. Un compuesto de fórmula (I') que conti formaldehído en presencia de un agente reductor, por eje
Un compuesto de fórmula (I') o un intermedio de fórmul tratamiento con el cloruro de ácido apropiado, por ejempl adecuado, por ejemplo, anhídrido acético, normalmente ejemplo una base orgánica, tal como trietilamina.
Un compuesto de fórmula (I') o un intermedio de fórmul compuesto correspondiente en el que el átomo de nitró metilsulfonilo, por tratamiento con el cloruro de alquilsulfo o con el anhídrido de ácido alquilsulfónico C1 -6 apropiad temperatura ambiente en presencia de una base, por diisopropiletilamina.
Un compuesto de fórmula (I') o un intermedio de fórmul compuesto correspondiente en el que el átomo de nitró metoxicarbonilo, por tratamiento con el correspondiente h ejemplo carbonato potásico, en un disolvente adecuado,
Un compuesto de fórmula (I') o un intermedio de fórmula compuesto correspondiente sustituido con alquilsulfonila (C1 -6 )]amino, por ejemplo, bis(metilsulfonil)amino, por trat ejemplo un cloruro de alquilsulfonilo C1 -6 , tal como clorur por ejemplo N,N-diisopropiletilamina, en un disolvente ad
De manera similar, un compuesto de fórmula (I') o u transformarse en el correspondiente compuesto de fórm cicloalquilo (C3 - 7 ), NH-SO2-heterocicloalquilo (C3 - 7 ), NH-S correspondientes sulfonilhaluro de cicloalquilo (C3 - 7 ), sulf heteroaril-sulfonil-haluro.
De forma similar, un compuesto de fórmula (I') sustitui correspondiente sustituido con alquil C 1 -6 sulfoniloxi, por alquilsulfonilo C1 -6 adecuado, por ejemplo, un cloruro de a
Un compuesto de fórmula (I') o un intermedio de fórmul compuesto correspondiente sustituido con (ferc-butil)(di ferc-butildimetilsilano, en presencia de una base adec adecuado, por ejemplo dimetil formamida, a temperatura
Un compuesto de fórmula (I') o un intermedio de fórmu compuesto correspondiente que contiene el resto -S(O Asimismo, un compuesto de fórmula (I') que contien correspondiente que contiene el resto -S(O)2- media alternativa, un compuesto de fórmula (I') que contiene el r que contiene el resto -S(O)2- mediante tratamiento con O
Un compuesto de fórmula (I') o un intermedio de fórmula convertirse en el derivado de N-óxido correspondiente me
Un compuesto de fórmula (I') o un intermedio de fórmula (I correspondiente mediante tratamiento con un borohidr borohidruro sódico, en un disolvente adecuado por ejem fórmula (III) en donde R1 representa halógeno, por ejemplo en donde R1 representa un resto arilo o heteroarilo op heteroaril borónico adecuadamente sustituido o un éster pinacol, 1,3-propanodiol o neopentilglicol. La reacción se de un catalizador metálico de transición, por
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) o complejo de bis[3-( diclorometano, y una base, por ejemplo una base inor carbonato de cesio o fosfato potásico, en un disolvente dioxano y agua.
Como alternativa, un compuesto de fórmula (I') o un inter por ejemplo, un disolvente aprótico dipolar, tal como N,N-e un resto N-H puede metilarse mediante tratamiento con lo, triacetoxiborohidruro sódico.
(III) que contiene un resto N-H puede acilarse mediante cloruro de acetilo, o con el anhidro de ácido carboxílico temperatura ambiente en presencia de una base, por
(III) que contiene un resto N-H puede convertirse en el no está sustituido con alquil-sulfonilo C1 -6 , por ejemplo C1 -6 adecuado, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, por ejemplo, anhídrido metanosulfónico, normalmente a mplo, una base orgánica, tal como trietilamina o N, N-
(III) que contiene un resto N-H puede convertirse en el no está sustituido por alcoxicarbonilo C1 -6 , por ejemplo ro de alcoxicarbonilo C1 -6 , en presencia de una base, por r ejemplo, N,N'-dimetilformamida.
III) sustituido con amino (-NH2 ) se puede convertir en el o C1 - 6 , por ejemplo metilsulfonil-amino o bis[alquilsulfonil iento con el haluro de alquilsulfonilo C1 -6 adecuado, por e metanosulfonilo, en presencia de una base adecuada, ado por ejemplo diclorometano.
intermedio de fórmula (III) sustituido por amino puede (I') o intermedio de fórmula (III) sustituido con NH-SO2-arilo o NH-SO2-heteroarilo respectivamente a partir de los ilhaluro de heterocicloalquilo (C3 -7 ), aril-sulfonil-haluro o
con hidroxi (-OH) se puede convertir en el compuesto emplo, metilsulfoniloxi, por tratamiento con el haluro de ilsulfonilo C1 -6 , tal como cloruro de metanosulfonilo.
(III) sustituido con amino (-NH2 ) puede convertirse en el til)sililoxietil-NH- mediante tratamiento con (bromoetoxi)-da, por ejemplo carbonato potásico, en un disolvente vada.
(III) que contiene el resto -S- puede convertirse en el mediante tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico. el resto -S(O)- puede convertirse en el compuesto tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Como o -S- puede convertirse en el compuesto correspondiente e® (peroximonosulfato potásico).
II) que contiene un átomo de nitrógeno aromático puede nte tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico.
que contiene un carbonilo puede convertirse en el alcohol adecuado, por ejemplo litio-tri-sec-butil-borohidruro o THF. Un compuesto de fórmula (I') o un intermedio de romo, puede convertirse en el compuesto correspondiente nalmente sustituido por tratamiento con el ácido aril o lico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo fectúa normalmente a temperatura elevada en presencia mplo, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), enilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il] hierro-dicloropaladionica, tal como carbonato sódico, carbonato potásico o ecuado, por ejemplo 1,4-dioxano o una mezcla de 1,4-
dio de fórmula (III) en donde R1 representa halógeno, por ejemplo bromo, puede convertirse en el compuesto corres opcionalmente sustituido por tratamiento con el ácido aril o de un catalizador metálico de transición, po triciclohexilfosfoniotetrafluoroborato, en presencia de u adecuado, por ejemplo éter cíclico, tal como 1,4-dioxano elevada y se puede usar tecnología de microondas. Un co piridinilo puede obtenerse por tratamiento del compuesto metoxi-piridinilo, con clorhidrato de piridina a temperatura
Un compuesto de fórmula (I') o un intermedio de fórmula ( haciendo reaccionar el compuesto correspondiente de f halógeno, por ejemplo, cloruro, con una base, por ejemplo presencia de un catalizador metálico de transición, norma
Un compuesto de fórmula (I') o un intermedio de fórmula (I reaccionar el compuesto correspondiente de fórmula (I') o ejemplo, cloruro, con cianuro de cinc, en presencia tetraquis(trifenilfosfina)paladio, en un disolvente adecuado convenientemente a temperatura elevada, por ejemplo, el
En general, un compuesto de fórmula (I') que contienen u correspondiente que contiene una funcionalidad -CH-tratamiento con un catalizador de hidrogenación, por ej hidrógeno, opcionalmente en presencia de una base, por sódico.
Un compuesto de fórmula (I') que contiene un resto é metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, puede convertirse en el CO2 H) por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido
Un compuesto de fórmula (I') que contiene un resto é metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, como alternativa puede un resto carboxi (-CO2 H) por tratamiento con una base, po hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; sódico.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un rest correspondiente que contiene un resto amida mediante tra de condensación, tal como 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)c
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un rest correspondiente que contiene un resto -C(CH3)(OH)- med similar, un compuesto de fórmula (I) que contiene un r correspondiente que contiene un resto -C(CF3)(OH)- me de cesio. Un compuesto de fórmula (I) que contiene un correspondiente que contiene un resto -C(CH2 NO2 )(OH)-
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto hidrox que contiene un resto formilo (-CHO) mediante tratamiento Martin. Un compuesto de fórmula (I') que contiene u correspondiente que contiene un resto carboxi mediante tr de tetrapropilamonio.
Un compuesto de fórmula (I') que contiene un resto correspondiente que contiene un resto arilo o heteroaril sustituyente cloro o bromo mediante reacción respectiva disolvente adecuado, por ejemplo dimetilformamida, de ac
Un compuesto de fórmula (I') que contiene un resto arilo compuesto correspondiente que contiene un resto arilo d hidroxi, por reacción con 6/s(trimetilsilil)amida sódica, temperatura.
Un compuesto de fórmula (I') que contiene un resto correspondiente que contiene un resto arilo o heteroarilo sustituyente trifluorometilo mediante reacción, respecti adecuado, por ejemplo acetonitrilo, (ii) adición de cloruro diente en donde R1 representa un resto arilo o heteroarilo teroaril borónico apropiadamente sustituido, en presencia ejemplo tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y base, por ejemplo fosfato potásico, en un disolvente a reacción se efectúa convenientemente a temperatura uesto de fórmula (I') en donde R1 representa 2-oxo-(1H)-rrespondiente de fórmula (I') en donde R1 representa 2-vada, por ejemplo, del 160 °C.
en donde R1 representa un resto éster puede obtenerse ula (I') o el intermedio de fórmula (III) en donde R1 es rbonato sódico, y el resto de alcohol correspondiente en nte bis(diciclohexilfosfino)propano]paladio (II).
en donde R1 representa ciano puede obtenerse haciendo intermedio de fórmula (III) en donde R1 es halógeno, por un catalizador metálico de transición, por ejemplo or ejemplo, N,N-dimetilformamida. La reacción se efectúa 0 °C, usando tecnología de microondas.
funcionalidad -C=C- puede convertirse en el compuesto - mediante hidrogenación catalítica, normalmente por plo paladio sobre carbón, en una atmósfera de gas de mplo, un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido
r, por ejemplo un grupo alcoxicarbonilo C2 -6 , tal como puesto correspondiente que contiene un resto carboxi (-ineral, tal como ácido clorhídrico.
r, por ejemplo un grupo alcoxicarbonilo C2 -6 , tal como nvertirse en el compuesto correspondiente que contiene jemplo, un hidróxido de metal alcalino seleccionado entre una base orgánica, tal como metóxido sódico o etóxido
arboxi (-CO2 H) puede convertirse en el compuesto iento con la amina adecuada en presencia de un agente odiimida.
arbonilo (C=O) puede convertirse en el compuesto te tratamiento con bromuro de metilmagnesio. De forma to carbonilo (C=O) puede convertirse en el compuesto nte tratamiento con (trifluorometil)trimetilsilano y fluoruro to carbonilo (C=O) puede convertirse en el compuesto diante tratamiento con nitrometano.
etilo puede convertirse en el compuesto correspondiente n un agente de oxidación, tal como peryodinano de Dessesto hidroximetilo puede convertirse en el compuesto miento con un agente de oxidación, tal como perrutenato
o o heteroarilo puede transformarse en el compuesto onde un átomo de hidrógeno ha sido sustituido por un te con N-clorosuccinimida o N -bromosuccinimida, en un rdo con métodos conocidos para el experto en la materia.
lleva un grupo difluorometoxi puede transformarse en el e el grupo difluorometoxi ha sido sustituido por un grupo un disolvente adecuado, por ejemplo, THF, a baja
o o heteroarilo puede transformarse en el compuesto el que un átomo de hidrógeno ha sido sustituido por un ente, con (i) ácido trifluoroacético en un disolvente trifluorometanosulfonilo, seguido de hexafluorofosfato de
[4,4-bis(terc-butil)-2,2-bipiridina]bis[3,5-difluoro-2-[5-(triflu condiciones análogas a las descritas por McMillan ate al. Se describen en el presente documento compuestos de f (ID) como se han definido anteriormente, en donde R1 grupos representados por la fórmula (i), (ii), (iii), (iv) y (v), la fórmula (ia), (ib), (iia), (iiia), (iva), (va) y (vb):
metil)-2-piridinil]fenil]indio (III), de acuerdo con Nature, 2011, 480, 224.
ula (I'), en particular compuestos de fórmula (IB), (IC) o resenta un heteroarilo sustituido seleccionado entre los us sales correspondientes respectivas representadas por
Figure imgf000042_0001
en donde
el asterisco (*) representa el sitio de unión R1 al resto la molécula; W y R10 son como se han definido anteriormente;
R11 representa alquilo Ci-6;
M1 representa un catión monovalente; y
M2 representa un catión divalente.
Un primer aspecto de esta realización se refiere a co con fosfato-alquilo C1 -6 , por ejemplo, representado por respectivamente por grupos de fórmula (ia) o (ib).
Un segundo aspecto de esta realización se refiere a co con alquil C1 -6 fosfato-alquilo C1 -6 , por ejemplo, repres representado por la fórmula (iia).
Un primer aspecto de esta realización se refiere a co con sulfato-alquilo C1 -6 , por ejemplo, como se repre representadas por la fórmula (iiia).
Un cuarto aspecto de esta realización se refiere a com con carboxi-alquil (C1 -6 )-carboniloxi-alquilo C1 - 6 , por eje de los mismos representadas por la fórmula (iva).
un quinto aspecto de esta realización se refiere a compu fosfatometoxi-alquilo C1 - 6 , por ejemplo, como se repr representadas respectivamente por los grupos de fórmul
Los ejemplos típicos de catión monovalente M1 incluye fórmula NH(Rk)3 en donde Rk representa hidrógeno o a
De manera adecuada, R11 representa etilo.
En una primera realización, M1 representa Na+. En u realización, M1 representa NH4. En una cuarta realizaci de esta realización, M1 representa NH(CH2CH3)3.
De manera adecuada, M1 representa Na+.
Los ejemplos típicos de cationes divalentes M2 incluyen
De manera adecuada, M2 representa Ca2+.
Un aspecto particular de esta realización se refiere a co (IB), (IC) o (ID) como se han definido anteriormente, en entre los grupos representados por la fórmula (i), (iii), (iv
Un compuesto de fórmula (I') en donde R1 es heteroaril representado anteriormente por la fórmula (i) puede pre en donde R1 está sustituido con hidroxi-alquilo C1 -6 por i) un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano, temperatura y ii) hidrogenólisis posterior, por ejemplo us adecuado, por ejemplo paladio sobre carbón, de acuerdo et al. en Organic Process Research & Development, 20 heteroarilo sustituido con una sal de fosfato-alquilo C1 -6 , (ib) anterior, en donde M1 y M2 son independientemente puede prepararse realizando la etapa de hidrogenólisis alcalino o base de metal alcalinotérreo adecuada. Un co con alquilfosfato C1 -6 -alquilo C1 -6 , por ejemplo como s prepararse a partir del compuesto correspondiente de f por: i) primera reacción de cianoetilfosforamidita c diisopropiletilamina en un disolvente adecuado por ejem donde R1 está sustituido con hidroxi-alquilo C1 -6 en pres (iii) seguido de oxidación y posterior tratamiento con un se ha descrito por Nam, N-H. et al. en Bio-org. Med Che internacional WO 2012/177707 A1.
tos de fórmula (I') en donde R1 es heteroarilo sustituido po de fórmula (i) o sales de los mismos, representados
tos de fórmula (I') en donde R1 es heteroarilo sustituido o por el grupo de fórmula (ii) o sales de los mismos,
tos de fórmula (I') en donde R1 es heteroarilo sustituido por el grupo de fórmula (iii, o sales de los mismos
os de fórmula (I') en donde R1 es heteroarilo sustituido omo se representa por el grupo de fórmula (iv) o sales
de fórmula (I') en donde R1 es heteroarilo sustituido con por el grupo de fórmula (v) o sales de los mismos ) o (vb).
ones de metal alcalino o cationes representados por la C1 -6.
gunda realización, M1 representa K+. En una tercera 1 representa NH(alquilo C1-6)3. En un aspecto particular
es de metal alcalinotérreos.
tos de fórmula (I'), en particular compuestos de fórmula e R1 representa un heteroarilo sustituido seleccionado s respectivas sales de fórmula (iiia), (va) y (vb).
tituido con fosfato-alquilo C1 -6 , por ejemplo, como se ha e a partir del compuesto correspondiente de fórmula (I') iento con N,N-di-isopropilfosforamidita de di bencilo en do de tratamiento con peróxido de hidrógeno a baja gas hidrógeno a presión, en presencia de un catalizador un método análogo al que se ha descrito por S. P. Green 109-112. Un compuesto de fórmula (I') en donde R1 es mplo como se representa por la fórmula (ia) o la fórmula ión de metal alcalino o un catión de metal alcalinotérreo, ta anteriormente (ii) en presencia de una base de metal sto de fórmula (I') en donde R1 es heteroarilo sustituido representado anteriormente por la fórmula (ii), puede (I') en donde R1 está sustituido con hidroxi-alquilo C1 -6 compuesto de fórmula R11-OH, en presencia de clorometano, ii) adición de compuesto de fórmula (I') en de un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano, e adecuada, de acuerdo con un método análogo al que 4, 12, 6255 o Bennani, L. et al. en la solicitud de patente Un compuesto de fórmula (I') en donde R1 es heteroarilo representado anteriormente por la fórmula (iii), puede pr fórmula (I') en donde R1 está sustituido con hidroxi-alquilo con un método análogo al descrito por E. Lacko et al. alternativa, por tratamiento con ácido clorosulfónico en p al descrito en C. Guo et al. en la solicitud de patente inter
Un compuesto de fórmula (I') en donde R1 es heteroarilo ejemplo como se representa por el grupo de fórmula correspondiente de fórmula (I') en donde R1 está sustitui ejemplo anhídrido succínico, en presencia de dimetilamin temperatura elevada, de acuerdo con un método análog 2014, 57, 7509 o W.N. Washburn et al. en J. Med. Chem,
Un compuesto de fórmula (I') en donde R1 es heteroarilo se representa por el grupo de fórmula (v), puede prepar fórmula (I') en donde R1 está sustituido con hidroxi-alquil en un disolvente adecuado, por ejemplo dimetoxietano posterior dealquilación, a alta temperatura, de acuerdo c internacional Wo 2012/135082 A1.
Los compuestos de fórmula (I') en donde R1 es heteroa representa por la fórmula (i), que puede aislarse como u transformarse en el compuesto correspondiente de fórm fosfato-alquilo C 1 -6 , por ejemplo como se representa por alcalino o un catión de fórmula NH(Rk)3 o puede transfo donde R1 es heteroarilo sustituido con una sal de fosfato-(ib), en donde M2 representa un catión de metal alcalinot respectivamente una base de metal alcalino o la corre alcalinotérreo, en un disolvente adecuado de acuerdo con de metal alcalino adecuadas incluyen hidróxido sódico e
Las bases de metal alcalinotérreo adecuadas incluyen hi
Las bases adecuadas de fórmula N(Rk)3 incluyen amonia
Los compuestos de fórmula (I') en donde R1 es heteroaril C1 -6 , por ejemplo como se representa por el grupo de f representa por el grupo de fórmula (iii), o por carboxi representa por el grupo de fórmula (iv), o por fosfato-met de fórmula (v), pueden transformarse en sus sales corre (iiia), (iva), (va) y (vb), de acuerdo con un método análog en donde R1 es heteroarilo sustituido con fosfato-alquilo
Ejemplos ilustrativos de compuestos en los que R1 e representados por la fórmula (i), (ii), (iii), (iv) y (v), y sus como se ha definido anteriormente, incluyen los siguiente tituido con sulfato-alquilo C i-6, por ejemplo como se ha arse por tratamiento del compuesto correspondiente de , con complejo de piridina:trióxido de azufre, de acuerdo Current Medicinal Chemistry, 2012, 19, 4699, o como ncia de trietilamina, de acuerdo con un método análogo onal WO 2004/087720 A1.
tuido con carboxialquil (C1-6)-carboniloxi-alquilo C 1 -6 , por puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto on hidroxi-alquilo C1 - 6 , con un anhídrido apropiado, por dina, en un disolvente adecuado, por ejemplo piridina, a descrito por C. Liu et al., en Molecular Pharmaceutics, 4, 57, 7509.
tituido con fosfato-metoxi-alquilo C1 -6 , por ejemplo como haciendo reaccionar el compuesto correspondiente de -6 , con una base adecuada, por ejemplo hidruro sódico, guido de la adición de clorometildi-terc-butil-fosfato, y n método análogo al descrito en la solicitud de patente
ustituido con fosfato-alquilo C1 -6 , por ejemplo como se sultado de la anterior etapa de hidrogenólisis (ii), puede I') en donde R1 es heteroarilo sustituido con una sal de órmula (ia) en donde M1 representa un catión de metal rse en el compuesto correspondiente de fórmula (I') en ilo C1 - 6 , por ejemplo, como se representa por la fórmula o, por tratamiento con la base correspondiente, es decir ndiente base de fórmula N(Rk)3 o una base de metal todos conocidos para el experto en la materia. Las bases xido potásico.
ido de calcio.
NH3) y trietilamina.
stituido independientemente por alquilfosfato C1 -6 -alquilo ula (ii), o por sulfato-alquilo C1 -6 , por ejemplo como se il (C1 -6 )-carboniloxi-alquilo C1 -6 , por ejemplo como se lquilo C 1 -6 , por ejemplo como se representa por el grupo ndientes respectivas representadas por la fórmula (iia), descrito anteriormente para compuestos de fórmula (I')
heteroarilo sustituido seleccionado entre los grupos s respectivas de fórmula (ia), (ib), (iia), (iiia), (iva), (va) mpuestos:
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
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Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Cuando se obtenga una mezcla de productos a partir de preparación de compuestos de fórmula (I'), el producto de por métodos convencionales, tales como HPLC preparativ y/o alúmina junto con un sistema de disolventes adecuad
Cuando los procesos descritos anteriormente para la estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse por obtener un enantiómero particular de un compuesto de correspondiente de enantiómeros usando cualquier enantiómeros. Por lo tanto, por ejemplo, los derivados di reacción de una mezcla de enantiómeros de fórmula (I'), por ejemplo una base quiral. Después, los diastereómer ejemplo por cristalización, y el enantiómero recuperarse, el diastereómero es una sal. En otro proceso de resolución quiral. Es más, si se desea, un enantiómero particular pu de los procesos descritos anteriormente. Como alternativa biotransformación enzimática específica del enantiómero, después purificando únicamente el ácido hidrolizado ena cromatografía, también pueden usarse recristalización intermedios o productos finales donde se desee obtene alternativa, el enantiómero no deseado puede racemizar una base, de acuerdo con métodos conocidos por el exp los Ejemplos adjuntos.
Durante cualquiera de las secuencias sintéticas anteriores o reactivos en cualquiera de las moléculas afectada convencionales, tales como los descritos en Protective G Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective G alquiera de los procesos descritos anteriormente para la do puede separarse de la misma en una etapa adecuada o cromatografía en columna utilizando, por ejemplo, sílice
paración de los compuestos den lugar a mezclas de cnicas convencionales. En particular, cuando se desee mula (I'), éste se puede producir a partir de una mezcla rocedimiento convencional adecuado para resolver tereoméricos, por ejemplo, sales, pueden producirse por r ejemplo un racemato, y un compuesto quiral adecuado, pueden separarse por cualquier medio conveniente, por r ejemplo por tratamiento con un ácido en el caso donde n racemato de fórmula (I') puede separarse usando HPLC obtenerse usando un intermedio quiral adecuado en uno n enantiómero particular puede obtenerse realizando una or ejemplo una hidrólisis de éster usando una esterasa, y oméricamente puro del antípodo de éster sin reaccionar. tros procedimientos de separación convencionales con n isómero geométrico particular de la invención. Como en el enantiómero deseado, en presencia de un ácido o o en la materia, o de acuerdo con métodos descritos en
ede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles Esto puede conseguirse mediante grupos protectores ups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum ups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3a edición, 1999. Los grupos protectores pueden eliminarse en cual de la técnica.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención línea celular indicadora derivada de HEK-293 disponible una estirpe celular estable transfectada en HEK-293 q bajo el control del promotor mínimo de IFNp fusionado estas células se estimula de una manera dependiente en el bioensayo de HEK-293, al que se también hace r indicadores, los compuestos de la presente invención m |jM o menos, usualmente de 5 jM o menos, normalmen idealmente de 100 nM o menos y, preferentemente, de cifra de CI50 menor indica un compuesto más activo).
Determinados compuestos de acuerdo con la presente i de fluorescencia a TNFa cuando se prueban en el ens documento. De hecho, cuando se someten a ensayo muestran un valor de CI50 de 50 jM o menos, en ge típicamente de 1 jM o menos, convenientemente
preferentemente, de 25 nM o menos (como se ha indica cifra de CI50 menor indica un compuesto más activo).
Los compuestos de los Ejemplos se han probado en un
Ensayo de polarización de fluorescencia
Preparación del compuesto (A)
1-(2,5-Dimetilbencil)-6-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]-2-(piri presente documento denominado como "Compuesto (A Ejemplo 499 del documento WO 2013/186229; o por un
Preparación de conjugado de fluorescencia
Se disolvió el Compuesto (A) (27,02 mg, 0,0538 mmol carboxifluoresceína (24,16 mg, 0,0510 mmol) (número una solución de color amarillo brillante. Las dos solucio de color rojo. La mezcla se agitó a temperatura ambient se diluyó en una mezcla 80:20 de AcOH:H2 O para el a cromatograma mostró dos picos de elución cercanos en masa (M+H)+ = 860,8 uma, correspondiente a los dos sustituido. Un pico adicional en el tiempo de retenció correspondiente al Compuesto (A). No se observó ning sin reaccionar. Las áreas de los picos fueron 22,0 %, conversión del 61,6 % a los dos isómeros del conjugad alícuotas adicionales de 20 j l después de varias horas y antes y se sometieron a análisis CL-EM. El porcen respectivamente en estos puntos temporales. La mezcl UV. Las fracciones purificadas reunidas se liofilizaron pa se recuperó un sólido de color naranja (23,3 mg), correspondiente a un rendimiento global del 53 % para l
Inhibición de la unión de conjugados de fluorescencia a
Los compuestos se sometieron a ensayo a 10 concentra de DMSO al 5 %, por preincubación con TNFa durante mM, Tween 20 al 0,05 %, antes de la adición del con 20 horas a temperatura ambiente. Las concentraciones f y 10 nM respectivamente en un volumen total de ensay de detectar polarización de fluorescencia (por ejemplo, u Se calculó un valor de CI50 utilizando XLfit™ (modelo lo
Cuando se sometieron a ensayo en el ensayo de polari ejemplos adjuntos mostraban valores de CI50 de 50 jM
Cuando se sometieron a ensayo en el ensayo de pol fase posterior conveniente utilizando métodos conocidos
ralizan de manera potente la actividad de TNFa en una ercialmente conocida como HEK-Blue™ CD40L. Esta es presa SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada) co sitios de unión de NF-kB. La secreción de SEAP por concentración por TNFa. Cuando se someten a ensayo ncia en el presente documento como ensayo de genes an un valor de CI50 de 50 jM o menos, en general de 20 1 jM o menos, convenientemente de 500 nM o menos, M o menos (el experto en la materia apreciará que una
ión inhiben de manera potente la unión de un conjugado e polarización de fluorescencia descrito en el presente icho ensayo, los compuestos de la presente invención de 20 jM o menos, habitualmente de 5 jM o menos, 0 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos y, nteriormente, el experto en la materia apreciará que una
mbos de los ensayos descritos a continuación.
-il-metil)-1H-benzoimidazol - en lo sucesivo en el uede prepararse mediante procedimiento descrito en el edimiento análogo al mismo.
DMSO (2 ml). Se disolvió 5 (-6) éster succinimílico de tálogo de Invitrogen: C1311) en DMSO (1 ml) para dar e mezclaron a temperatura ambiente, la mezcla se tornó co después de mezclar, se retiró una alícuota de 20 j l y is de CL-EM en el sistema de CL-EM 1200RR-6140. El pos de retención de 1,42 y 1,50 minutos, ambos con una uctos formados con el grupo carboxifluoresceína 5 y 6 2,21 minutos tuvo una masa de (M+H)+ = 502,8 uma, o para el éster de succinimilo 5 (-6) carboxifluoresceína % y 31,4 % para las tres señales, lo que indica una fluorescencia deseado en ese momento. Se extrajeron , después de agitar durante la noche, se diluyeron como de conversión se determinó como 79,8 % y 88,6 % purificó en un sistema de HPLC preparativa dirigida por minar el exceso de disolvente. Después de la liofilización, alente a 0,027 mmol de conjugado de fluorescencia, cción y la purificación por HPLC preparativa.
a
s a partir de 25 jM en una concentración final de ensayo inutos a temperatura ambiente en Tris 20 mM, NaCl 150 o de fluorescencia y una incubación adicional durante s de TNFa y el conjugado de fluorescencia fueron 10 nM 5 jl. Las placas se leyeron en un lector de placas capaz tor de placas Analyst HT; o un lector de placas Envision). o de 4 parámetros) en ActivityBase.
n de fluorescencia, se descubrió que compuestos de los jores.
ión de fluorescencia, los compuestos de los Ejemplos adjuntos exhiben valores de CI50 generalmente en el int el intervalo de aproximadamente 0,01 nM a apro aproximadamente 0,01 nM a aproximadamente 5 j M, a aproximadamente 1 j M, idealmente en el intervalo d adecuadamente en el intervalo de aproximadamente 0, intervalo de aproximadamente 0,01 nM a aproximadame
Ensayo de gen indicador
Inhibición de la activación de NF-kB inducida por TNFa
La estimulación de células HEK-293 por TNFa conduce usada para determinar la actividad de TNFa se adquiri estable transfectada en HEK-293 que expresa SEAP ( promotor mínimo de IFNp fusionado a cinco sitios de u estimula de una manera dependiente de la dosis por compuestos se diluyeron a partir de soluciones madre 0,3 %) para generar una curva de dilución en serie de 3 por ejemplo). El compuesto diluido se preincubó con T microtitulación de 384 pocillos y se incubó durante 18 h.
0,5 ng/ml. La actividad SEAP se determinó en el sobren HEK-Blue™ Detection media (InvivoGen). Se calculó el p un control de DMSO e inhibición máxima (por exceso d XLfit™ (modelo logístico de 4 parámetros) en ActivityBa
Cuando se somete a ensayo en el ensayo de gen indica adjuntos mostraban valores de CI50 de 50 j M o mejores.
Cuando se somete a ensayo en el ensayo de gen indicad de CI50 generalmente en el intervalo de aproximada aproximadamente 0,01 nM a aproximadamente 20 j M, aproximadamente 5 j M, usualmente en el intervalo adecuadamente en el intervalo de aproximadamente 0,0 de aproximadamente 0,01 nM a aproximadamente 100 0,01 nM a aproximadamente 25 nM.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de comp
Ejemplos
Abreviaturas
DCM: Diclorometano
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO: Dimetilsulfóxido
Et2O: Dietil éter
THF: Tetrahidrofurano
t.a.: Temperatura ambiente
M: Masa
Salmuera: Solución acuosa saturada de clorur HPLC: Cromatografía líquida de alto rendi CLEM: Cromatografía líquida Espectrometr IEN+: Ionización positiva por electronebuli TEA: Trietilamina
DIPEA: N,N-di-iso-propiletilamina
DIAD: (E)-1,2-diazenodicarboxilato de diis TA: tiempo de retención
TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio
CCF: Cromatografía de capa fina
MeCN: Acetonitrilo
DIBAL-H: Hidruro de diisobutilaluminio
TMSCN: cianuro de trimetilsililo
DEA: Dietanolamina
pTSA monohidrato de ácido para-tolueno TFA: ácido trifluoroacético
DMA: dimetil acetamida
alo de aproximadamente 0,01 nM a 50 j M, usualmente en adamente 20 j M, normalmente en el intervalo de uadamente en el intervalo de aproximadamente 0,01 nM a proximadamente 0,01 nM a aproximadamente 500 nM, nM a aproximadamente 100 nM, y preferentemente en el 25 nM.
activación de la vía de NF-kB. La estirpe celular indicadora en InvivoGen. HEK-Blue™ CD40L es una estirpe celular fatasa alcalina embrionaria secretada) bajo el control del n de NF-kB. La secreción de SEAP por estas células se a, con una CE50 de 0,5 ng/ml para TNFa humano. Los DMSO 10 mM (concentración de ensayo final DMSO al es de 10 puntos (concentración final de 30.000 nM a 2 nM, a durante 60 minutos antes de la adición a una placa de concentración final de TNFa en la placa de ensayo fue de nte usando los sustratos colorimétricos QUANTI-Blue™ o entaje de inhibiciones para diluciones del compuesto entre ompuesto de control) y un valor de CI50 calculado usando
r, se descubrió que todos los compuestos de los Ejemplos
los compuestos de los Ejemplos adjuntos exhiben valores nte 0,01 nM a 50 j M, usualmente en el intervalo de rmalmente en el intervalo de aproximadamente 0,01 nM a aproximadamente 0,01 nM a aproximadamente 1 j M, M a aproximadamente 500 nM, idealmente en el intervalo , y adecuadamente en el intervalo de aproximadamente
sto de acuerdo con la invención.
EtOAc: Acetato de etilo
MeOH: Metanol
SiO2: Sílice
h: Hora
AcOH: Ácido acético
s a: singlete ancho
e sodio
nto
de masas
ción
opilo
ónico
HATU: N-óxido de hexafluorofosfato de N-[ N-etilmetanaminio
KHMDS: B¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡da potásica
COMU: hexafluorofosfato de (l-c¡ano-2-etoxi PdCb(dcypp): d¡cloro-bis(d¡c¡clohex¡lfosf¡no)propa [Ir{dF(CF3)ppy}2 [4,4'-B¡s(terc-but¡l)-2,2'-b¡p¡r¡d¡na]b¡s (dtbpy)]PFa hexafluorofosfato de iridio (III)
Condiciones analíticas
Todas las RMN se obtuvieron ya sea a 300 MHz o a 400 Todas las reacciones que implican reactivos sensibles nitrógeno usando disolventes secados y materiales de vi Todos los datos de CLEM de los compuestos se determi Método 1: Para intermedios 1 a 7 y 15 a 17.
Shimadzu 2010-YMC Triart C18, 4,6 x 50 mm, columna Fase móvil A: Formiato amónico 10 mM Amoniaco Fase móvil B: 5 % de la fase móvil A MeCN al 95 Programa de gradiente (Caudal 1,4 ml/min, Temperatura Tiempo % 0,1 70 2,5 5 3,5 5 5,0 70 5,5 70 Método 2: Para intermedios 8 y 18
Shimadzu 2010-X-bridge C18 Waters 2,1 x 20 mm, colu Fase móvil A: Formiato amónico 10 mM Amoniaco Fase móvil B: 5 % de la fase móvil A MeCN al 95 Programa de gradiente (Caudal 1,0 ml/min, Temperatura Tiempo % 0,1 95 4,0 5 5,0 5 5,1 95 6,5 95 Método 3 para todos las CLEM analíticas realizadas en Para el análisis CL-EM se usa un espectrómetro de mas equipado con una fuente IEN y un UPLC Acquity Classic Los datos se adquieren en una exploración EM completa La separación de fase inversa se lleva a cabo a 45 °C en x 50 mm) para elución básica. El gradiente de elución se H2O/ACN/Formiato amónico (95/5/63 mg/1) NH4O ACN/H2O/Formiato amónico (95/5/63 mg/1) NH4O Programa de gradiente ácido:
t¡lam¡no)-1H-1,2,3-tr¡azolo-[4,5-b]p¡r¡d¡n-1-¡lmet¡leno]-
oet¡l¡denam¡noox¡)d¡met¡lam¡no-morfol¡no carbenio
lad¡o (II)
d¡fluoro-2-[5-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡n¡l]fen¡lo]
.
ire o la humedad se realizaron en una atmósfera de
usando el siguiente método:
pm
% agua
moniaco al 0,1 %
olumna 40 °C):
% de B
30
95
95
30
30
de 2,5 pm
% agua
moniaco al 0,1 %
olumna 40 °C):
% de B
5
95
95
5
5
ciones básicas: CLEM básica:
adrupolo simple QDA Waters. Este espectrómetro está detector de matriz de diodos (210 a 400 nm).
/z 50 a 1000 en modo positivo con una elución ácida columna Waters Acquity UPLC BEH C18 de 1,7 pm (2,1 iza con:
pl (disolvente A)
pl (disolvente B).
Caudal HPLC: 0,6 ml/min a 0,7 ml/min,
volumen de inyección: 1 |jl
Flujo total en EM.
Tiempo (min) (ml/m 0
0,3
3,2
3,25
4
4,1
4,8
Método 4 para todas las CLEM analíticas en condicione
Para el análisis CL-EM se usa un espectrómetro de ma equipado con una fuente IEN y un UPLC Acquity Hclass
Los datos se adquieren en un escaneo EM completo d separación de fase inversa se lleva a cabo a 45 °C en un para elución ácida.
La elución en gradiente se realiza con:
Agua (disolvente A)
Acetonitrilo (disolvente B)
Agua/Acetonitrilo/Ácido fórmico al 0,5 % (disolvente
Programa de gradiente ácido:
Caudal HPLC: 0,6 ml/min a 0,7 ml/min, volumen de inye Flujo total en EM.
Tiempo (min) (ml/min) 0
0,3
3,2
3,25
4
4,1
5,4
Método 5 para todos los Ejemplos:
Waters Acquity-SQD, Waters Acquity UPLC BEH C18, 2
Fase móvil A: Formiato amónico 10 mM Amoniaco Fase móvil B: MeCN al 95 % H2 O al 5 % Amonia
Programa de gradiente (Caudal 1,0 ml/min, Temperatur
Tiempo % 0,00 9 0,50 9 1,75 5 2,00 5 2,25 9
Será evidente para un experto en la materia que puede si se utilizan condiciones analíticas diferentes.
(%) B (%) Flujo
99 1 0,4
99 1 0,4
0 100 0,4
0 100 0,5
0 100 0,5
99 1 0,4
90 1 0,4
as: CLEM ácida:
uadrupolo simple QDA Waters. Este espectrómetro está detector de matriz de diodos (210 a 400 nm).
50 a 1000 en modo positivo con una elución ácida. La mna Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 pm (2,1x50 mm)
: 1 j l
) B (%) C (%) Flujo
0 10 0,6
0 10 0,6
90 10 0,6
90 10 0,7
90 10 0,7
0 10 0,6
0 10 0,6
0 mm, columna de 1,7 jm
1 %
0,1 %
olumna 40 °C):
% de B
5
5
95
95
5
enerse tiempos de retención diferentes (TR) para CLEM Métodos adicionales de HPLC analítica
Método 6
Columna: Waters Atlantis dC18 (2,1 x100 mm, columna Caudal: 0,6 ml/min
Disolvente A: Ácido fórmico al 0,1 % / agua
Disolvente B: Ácido fórmico al 0,1 % / acetonitrilo
Volumen de inyección: 3 j l
Temperatura de la columna: 40 °C
Detección de longitud de onda UV: 215 nm
Eluyente: 0 a 5 minutos, gradiente constante del 95 %
B; 5 a 5,4 minutos, 100 % de disolvente B; 5,4 a 5,42 mi de disolvente A 5 % de disolvente B; 5,42 a 7,00 minu Método 7
Columna: Waters Atlantis dC18 (2,1 x 30 mm, columna Caudal: 1 ml/min
Disolvente A: Ácido fórmico al 0,1 % / agua
Disolvente B: Ácido fórmico al 0,1 % / acetonitrilo
Volumen de inyección: 3 j l
Detección de longitud de onda UV: 215 nm
Eluyente: 0 a 1,5 minutos, gradiente constante del 95 % B; 1,5 a 1,6 minutos, 100 % de disolvente B; 1,60 a 1,6 95 % de disolvente A 5 % de disolvente B; 1,61 a 2,00 Método 8
Columna: Phenomenex Gemini C 18 (2,0 mm x 100 mm, Caudal: 0,5 ml/min
Disolvente A: Bicarbonato amónico 2 mM / agua
Disolvente B: Acetonitrilo
Volumen de inyección: 3 j l
Temperatura de la columna: 50 °C
Detección de longitud de onda UV: 215 nM
Eluyente: 0 a 5,5 minutos, gradiente constante del 95 % B; 5,5 a 5,9 minutos, 100 % de disolvente B; 5,90 a 5, 95 % de disolvente A 5 % de disolvente B.
Método 9
Columna: Phenomenex Gemini C 18 (2,0 mm x 50 mm, Caudal: 1,0 ml/min
Disolvente A: Bicarbonato amónico 2 mM / agua
Disolvente B: Acetonitrilo
Volumen de inyección: 3 j l
Temperatura de la columna: 60 °C
Detección de longitud de onda UV: 215 nM
Eluyente: 0 a 1,8 minutos, gradiente constante del 99 % B; 1,8 a 2,1 minutos, 100 % de disolvente B; 2,1 a 2,3 m de disolvente A 1 % de disolvente B.
Método 10
Columna: Waters XSelect (C18, 50x2,1 mm, 3,5 j)
Flujo: 0,8 ml/min Temp. de columna: 35 °C
Eluyente A: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo
Eluyente B: ácido fórmico al 0,1 % en agua
Lin. Gradiente: t=0 min A al 5 % , t=3,5 min A al 98 % , t= Detección: MSD (IEN pos/neg) intervalo de masa: 100-8 Método 11
Columna: Waters XSelect (C18, 30x2,1mm, 3 ,5 j)
|jm)
olvente A 5 % de disolvente B al 100 % de disolvente , gradiente constante del 100 % de disolvente B al 95 % 5 % de disolvente A 5 % de disolvente B.
m )
solvente A 5 % de disolvente B al 100 % de disolvente utos, gradiente constante del 100 % de disolvente B al tos, 95 % de disolvente A 5 % de disolvente B.
na de 3 jm )
solvente A 5 % de disolvente B al 100 % de disolvente nutos, gradiente constante de 100 % de disolvente B a
na de 3 jm )
solvente A 1 % de disolvente B al 100 % de disolvente s, gradiente constante de 100 % de disolvente B a 99 %
A al 98 % Detección: DAD (220-320 nm)
Flujo: 1,0 ml/min Temp. de columna: 35 °C
Eluyente A: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo
Eluyente B: ácido fórmico al 0,1 % en agua
Lin. Gradiente: t=0 min A al 5 % , t=1,6 min A al 98 % , t= Detección: DAD (220-320 nm)
Detección: MSD (IEN pos/neg) intervalo de masa: 100-8 Método 12
Columna: Waters XSelect (C18, 30x2,1mm, 3,5|j)
Flujo: 1,0 ml/min Temp. de columna: 35 °C
Eluyente A: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo
Eluyente B: ácido fórmico al 0,1 % en agua
Lin. Gradiente: t=0 min A al 5 % , t=1,6 min A al 98 % , t= Detección: DAD (220-320 nm)
Detección: MSD (IEN pos/neg) intervalo de masa: 100-8 Método 13
Columna: Waters XSelect (C18, 30x2,1mm, 3 ,5 j)
Flujo: 1,0 ml/min
Temp de columna: 35 °C Eluyente A: ácido fórmico al 0,1 Eluyente B: ácido fórmico al 0,1 % en agua
Lin. Gradiente: t=0 min A al 5 % , t=1,6 min A al 98 % , t= Detección: DAD (220-320 nm)
Detección: MSD (IEN pos/neg) intervalo de masa: 400-1 Método 14 para la purificación de los Ejemplos 107 a 11 Columna de HPLC semipreparativa: Sunfire prep C 18 5 j Elución isocrática: 25 % del disolvente A (Agua/Acetonit (acetonitrilo/ácido fórmico (v/v; 100/0,075))
Caudal: 7 ml/ min
Método 15 para el análisis de los Ejemplos 107 a 112
El control de CLEM se realizó con un espectrómetro d bomba cuaternaria HPLC Alliance Waters 2795. La separ Waters Sunfire MS C 18 de 5 jm (4,6 x 15 mm) para la e El gradiente de elución se realiza con agua (disolvente A (disolvente C v/v/v 50/50/5).
Solución pH 3-4, tabla de gradiente como se muestra a Tiempo % de A
0 90
1,5 90
7,15 2
10,5 2
10,6 90
13 90
Método 16:
aparato Waters UPLC-SQD; ionización: electronebuliz cromatográficas: columna: Acquity CSH C 18 1,7 jm -CH 3 CN (ácido fórmico al 0,1 %); temperatura de la colu 50 % de B en 1,0 min; 1,3 min: 100 % de B; 1,45 min: 10 Método 17:
aparato Waters HPLC-ZQ; ionización: electronebuliza cromatográficas: columna: XSelect CSH C 18 3,5 jm - 3 CH 3 CN (ácido fórmico al 0,1 % ); temperatura de la colu durante 0,8 min; Del 6 % al 100 % de B en 3,9 min; 4,8 de retención = Tr (min).
A al 98 %
A al 98 %
en acetonitrilo
A al 98 %
0x150 mm
ácido fórmico (v/v/v; 95/5/0,05)) y 75 % del disolvente B
sas de triple cuadrupolo QM Waters acoplado con una n de fase inversa se lleva a cabo a 45 °C en una columna n ácida.
etonitrilo (disolvente B) y agua/acetonitrilo/ácido fórmico nuación:
B % de C Flujo
10 1,9
10 1,9
10 2,4
10 2,4
10 1,9
10 1,9
n en modo positivo y/o negativo (ES+/-); condiciones 30 mm; disolventes: A: H2 O (ácido fórmico al 0,1 % ) B: : 45 °C; caudal: 0,6 ml/min; gradiente (2,0 min): del 5 al de B; 1,75 min: 5 % de B; tiempo de retención = Tr (min).
en modo positivo y/o negativo (ES+/-); condiciones 75 mm; disolventes: A: H2 O (ácido fórmico al 0,1 % ) B: 60 °C; caudal: 0,8 ml/min; gradiente (6,0 min): 6 % de B 00 % de B; 5,0 min: 6 % de B; 6,0 min: 6 % de B; tiempo Método 18:
aparato Waters HPLC-ZQ; ionización: electronebuliz cromatográficas: columna: XSelect CSH C18 3,5 |jm -CH3 CN (ácido fórmico al 0,1 %); temperatura de la colu B durante 0,2 min; Del 10 al 100 % de B en 4,3 min; 4, tiempo de retención = Tr (min).
Método 19:
aparato Waters UPLC-SQD; ionización: electronebuli cromatográficas: columna: Acquity CSH C18 1,7 jm -CH3 CN (ácido fórmico al 0,1 %); temperatura de la colu durante 0,15 min; 1,3 min: Del 5 al 100 % de B en 3,15 de B; tiempo de retención = Tr (min).
Método 20:
aparato Waters UPLC-SQD; ionización: electronebuli cromatográficas: columna: Acquity BEH C18 1,7 jm -CH3 CN (ácido fórmico al 0,1 %); temperatura de la col 100 % de B en 1,8 min; 2,4 min: 100 % de B; 2,45 min:
INTERMEDIO 1
2-cloro-6-(difluorometox¡)benzaldehído
A 2-cloro-6-hidroxi-benzaldehído (20 g, 128,2 mmol) en potásico (71,7 g, 1282 mmol) en agua (50 ml) a 0 °C y la dietil(bromodifluorometil)fosfonato (36,4 ml, 205,1 mmol Después de que se completara la reacción (controlada capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 l X 2). La y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La capa orgánic bruto que se purificó por cromatografía en columna (Si título (13,9 g, rendimiento del 53 %) en forma de un ace RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 10,46 (s, 1H), 7,49 (t, J 8 1H).
INTERMEDIO 2
N-[[2-cloro-6-(difluorometoxi)fenil]metileno]-(S)-2-metil-p
A una solución del Intermedio 1 (20 g, 97,08 mmol) sulfinamida (12,92 g, 106,79 mmol), K3 PO4 (61,73 g, 29 de reacción se agitó a t.a. durante 18 h. Después de la reacción se filtró a través de celite y se lavó con acetat salmuera (500 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidr se purificó cromatografía (SiO2, EtOAc al 10 % en hexa del 87 %) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 88,90 (s, 1H), 7,45 - 7,32 ( CLEM (ES+) Tr 2,73 min, 309,90 (M+H)+
INTERMEDIO 3
(3R)-3-rr(S)-terc-butilsulfinillaminol-3-r2-cloro-6-(difluoro
Este procedimiento usó cinc activado y THF secados s preparó usando el siguiente procedimiento: Se recogie durante 10 min y se decantaron. Además, el polvo de ci además con acetona (3 x 500 ml), se decantó y se secó
A polvo de cinc activado (105 g, 1618 mmol) en THF se de reacción se calentó a reflujo durante 30 min. La mez gota a gota bromoacetato de etilo (45 ml, 404 mmol en 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se aña de reacción se calentó a t.a. y se agitó durante 3 h. Des en modo positivo y/o negativo (ES+/-); condiciones 75 mm; disolventes: A: H2 O (ácido fórmico al 0,1 %) B: : 60 °C; caudal: 1,0 ml/min; gradiente (7,0 min): 10 % de in: 100 % de B; 6,5 min: 10 % de B; 7,0 min: 10 % de B;
n en modo positivo y/o negativo (ES+/-); condiciones 30 mm; disolventes: A: H2 O (ácido fórmico al 0,1 %) B: 45 °C; caudal: 0,6 ml/min; gradiente (4,0 min): 5 % de B 3,45 min: 100 % de B; 3,85 min: 5 % de B; 4,00 min: 5 %
n en modo positivo y/o negativo (ES+/-); condiciones 50 mm; disolventes: A: H2 O (ácido fórmico al 0,1 %) B: : 50 °C; caudal: 0,8 ml/min; gradiente (2,5 min): del 5 al al 5 % de B en 0,05 min; tiempo de retención = Tr (min).
N (150 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido cla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min. Se añadió °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. LC), la mezcla de reacción se vertió en agua (500 ml). La orgánica se lavó con agua (500 ml) y salmuera (500 ml) evaporó a presión reducida para producir el producto en tOAc al 5 % en hexano) produciendo el compuesto del color amarillo.
, 1H), 7,37 (dd, J 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,61 (t,
no-2-sulfinamida
HF seco (100 ml) a 0 °C se le añadieron (S)-(-)-t-butil mol) y K2 HPO4 (50,6 g, 291,2 mmol). Después, la mezcla zación de la reacción (controlada por TLC), la mezcla de etilo (1 l). La capa orgánica se lavó con agua (500 ml) y capa orgánica se evaporó a presión reducida y el residuo ra proporcionar el compuesto del título(20 g, rendimiento
), 7,29 - 7,15 (m, 1H), 6,82 - 6,34 (m, 1H), 1,29 (s, 9H).
xi)fenillpropanoato de etilo
un complejo de sodio y benzofenona. El cinc activado se 50 g de polvo de cinc en HCl 1 N (500 ml), se agitaron lavó con agua (3 x 500 ml) y se decantó. El polvo se lavó cío para proporcionar 105 g de cinc activado.
50 ml) se le añadió CuCl (19,2 g, 194 mmol) y la mezcla e reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió 100 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante Intermedio 2 (50 g, 161 mmol en THF 100 ml). La mezcla de la finalización de la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó ácido cítrico 1 N (500 ml), solución saturada de bicarbo capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico a por cromatografía (SiO2, EtOAc al 40 % en hexano) pa 92 % ) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,29 - 7,21 (m, 2H), 7,05 (d 4,18 - 4,02 (m, 2H), 3,25 (dd, J 15,6, 7,5 Hz, 1H), 3,01 ( INTERMEDIO 4
Clorhidrato de (3R)-3-amino-3-r2-cloro-6-(difluorometoxi) A una solución del Intermedio 3 (32 g, 80,6 mmol) en u 1,4-dioxano (70 ml) y la mezcla de reacción se agitó (controlada por TLC), la mezcla de reacción se concen (500 ml) para proporcionar el compuesto del título en for RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,93 (d, J 6,2 Hz, 2H), 7,3 2H), 3,36 (dd, J 16,5, 7,0 Hz, 1H), 3,14 (dd, J 16,5, 7,8 INTERMEDIO 5
(3R)-3-(5-bromo-4-fluoro-2-n¡tro-an¡l¡no)-3-[2-cloro-6-(d¡fl A una solución del Intermedio 4 (5 g, 17,06 mmol) en 51,18 mmol) y 1-bromo-2,5-difluoro-4-nitrobenceno (4, durante 16 h. Después de la finalización de la reacció acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (100 ml). La y se concentró a presión reducida. El residuo se purifi proporcionar el compuesto del título (6 g, rendimiento d CLEM (ES+) Tr 3,42 min, 510,90/512,90/514,90 (M+H)+ INTERMEDIO 6
(3R)-3-(5-bromo-4-fluoro-2-n¡tro-an¡l¡no)-3-[2-cloro-6-(d¡fl A una solución del Intermedio 5 (6 g, 11,7 mmol) en T gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante (controlada por TLC), la mezcla de reacción se inactivó mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 (200 ml) y la capa orgánica se separó, se secó sobre sul el compuesto del título (3 g, rendimiento del 57 % ) en fo etapa sin purificación.
INTERMEDIO 7
(4R)-4-(5-bromo-4-fluoro-2-nitro-anilino)-4-r2-cloro-6-(difl A una solución del Intermedio 6 (3 g, 6,42 mmol) en DCM 0,64 mmol) y TMSCN (1,6 ml, 12,84 mmol). La mezc finalización de la reacción (controlada por TLC), la mezc se separó. La capa orgánica se lavó con agua (100 ml) concentró a presión reducida para proporcionar el comp la siguiente etapa sin purificación.
INTERMEDIO 8
(1R)-7-bromo-1-[2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-6-fluoroacetato de etilo (700 ml). La capa orgánica se lavó con sódico (500 ml), agua (500 ml) y salmuera (500 ml). La y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó porcionar el compuesto del título (59 g, rendimiento del Hz, 1H), 6,82 - 6,34 (m, 1H), 5,59 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 15,3, 7,5 Hz, 1H), 1,31 - 1,11 (m, 12H).
ropanoato de etilo
zcla de Éter:EtOH (75 ml, 2:1) se le añadió HCl 4 M en durante 1 h. Después de la finalización de la reacción presión reducida y el residuo se lavó con éter dietílico un sólido de color amarillo (22 g, rendimiento del 93 %).
0 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 5,42 (m, 1H), 4,08 (c, J 7,0 Hz, ), 1,34 (t, J 7,1 Hz, 3H).
etox¡)fen¡l1propanoato de etilo
N (50 ml) se le añadieron carbonato potásico (7,06 g, 20,47 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C trolada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro r cromatografía (S O 2 , EtOAc al 20 % en hexano) para ) en forma de un líquido viscoso de color amarillo.
etox¡)fen¡l1propanal
ml) a -78 °C se le añadió DIBAL-H (23 ml, 23,5 mmol) - 78 °C. Después de que se completara la reacción una solución acuosa de cloruro de amonio (200 ml). La se filtró a través de celite. El filtrado se lavó con agua ódico y se evaporó a presión reducida para proporcionar e un aceite de color amarillo, que se usó en la siguiente
etoxi)fenil1-2-trimetilsililoxi-butanonitrilo
l) se le añadieron Znl2 (0,2 g, 0,64 mmol), TEA (0,09 ml, reacción se agitó a t.a. durante 3 h. Después de la reacción se diluyó con agua (100 ml) y la capa orgánica uera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se del título (3,25 g de material en bruto) que se usó durante
h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol-3-ol
Figure imgf000060_0001
A una solución del Intermedio 7 (3 g, 5,3 mmol) en EtO reacción se calentó a 80 °C durante 2 h. Después de la reacción se inactivó con agua (50 ml) y se basificó a pH con acetato de etilo (100 ml) y se filtró a través de cel (100 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se cromatografía (SiO2, EtOAc al 0-70 % en hexano) par 47 %) en forma de un sólido de color pardo pálido.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,52 (m, 1H), 7,49 - 7,30 ( 5,79 - 5,52 (m, 1H), 3,71 - 3,46 (m, 1H), 3,19 (m, 2H).
CLEM (ES+) Tr 2,39 min, 447,0/449,0/451,0 (M+H)+
INTERMEDIOS 9 Y 10
(1R.3R)-7-bromo-1-[2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-6-flu 7-bromo-1-[2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-6-fluoro-2.3-d ml) se le añadió SnCb (5 g, 26,46 mmol) y la mezcla de ación de la reacción (controlada por TLC), la mezcla de ndo KOH 1 N (100 ml). La mezcla de reacción se diluyó capa orgánica se lavó con agua (100 ml) y salmuera entró a presión reducida. El residuo se purificó por orcionar el compuesto del título (1,1 g, rendimiento del
), 7,04 - 6,67 (m, 2H), 6,42 (m, 1H), 6,24 - 5,91 (m, 1H),
-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol-3-ol y (1R.3S)--1H-p¡rrolo[1.2-a1benzoim¡dazol-3-ol
Figure imgf000060_0002
Los compuesto del títulos se aislaron por purificación (tamaño de columna: 50*216 mm*mm, flujo 360 ml/mi MeOH al 20 %). El análisis quiral se realizó en Chiralpak a 30 °C usando 80 / 20 heptano / acetato de etilo
diaestereoisómeros que eluyeron en primer lugar (5,8 bromo-1-[2-cloro-6-(d¡fluorometoxi)fen¡l]-6-fluoro-2,3-d¡h¡ Se aislaron (1S,3R) y (1S, 3S)-7-bromo-1-[2-cl a]benzoimidazol-3-ol a los 12,5 minutos y 21,5 minutos.
La mezcla de una mezcla de (1R,3S) y (1R,3R)-7-bro pirrolo[1 ,2-a]benzoimidazol-3-ol se separó por separa columna: 50*266 mm*mm, flujo 360 ml/min, 80 mg/inye análisis quiral se realizó en Chiralpak AD-H (tamaño de 70 / 30 heptano / acetato de etilo que contenía DEA al que eluyó (4,9 minutos) fue el isómero trans, (1R,3S)-1H-pirrolo[1,2-a]benzoimidazo1-3-ol. Las fracciones co g, 50 %). RMN 1H (400 MHz, CDC13) 87,41 (m, 3 H), 7 H), 6,73 (t, J 72,3 Hz, 0,4 H), 6,41 (m, 1 H), 5,95 (dd, J 7 3,22 (m, 2 H). como una mezcla de rotámeros 6/4. CLE
En condiciones analíticas, el segundo diastereoisómero 1-[2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fenil]-6-fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H se evaporaron para producir el Intermedio 9 (6,6 g, 26 del Intermedio 8 (15 g) en condiciones de SFC en AD 0 mg/inyección/frecuencia: 8,5 minutos, 25 °C, CO2 (tamaño de columna: 250 x 4,6 mm, 5pm, flujo 1 ml/min ntenía DEA al 0,1 %). En condiciones analíticas los minutos) fueron una mezcla de (1R, 3S) y (1R, 3R)-7-H-p¡rrolo[1,2-a]benzo¡m¡dazol-3-ol.
-(difluorometoxi)fenil]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-
[2-cloro-6-(difluorometoxi)fenil]-6-fluoro-2,3- dihidro-1H-uiral en condiciones SFC en Chiracel OD (tamaño de frecuencia: 4 minutos, 25 °C, CO2 MeOH al 20 %). El na: 250 x 4,6 mm, 5pm, flujo 1 ml/min a 30 °C usando ). En condiciones analíticas, el primer diastereoisómero o-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)fenil]-6-fluoro-2,3-dihidrodas se evaporaron para producir el Intermedio 10 (12,7 , J 8,0 Hz, 0,4 H), 6,97 (m, 1,2 H), 6,85 (d, J 5,8 Hz, 0,4 0,8 Hz, 0,6 H), 5,71 (m, 0,6 H), 5,62 (d, J 7,4 Hz, 0,4 H), ica (ES+) 2,50 min, 446,96/448,95/450,95 (M+H)+.
luyó (6,6 minutos) fue el isómero cis, (1R,3R)-7- bromolo[1,2-a]benzo¡m¡dazol-3-ol. Las fracciones combinadas N 1H (400 MHz, CDCl3) 87,45 (d, J 8,5 Hz, 1 H), 7,31 (m, 1,8 H), 7,20 (m, 0,6 H), 7,08 (d, J 7,9 Hz, 0,6 H), 6,88 0,4 H), 6,15 (t, J72,0 Hz, 0,6 H), 6,08 (m, 1 H), 5,63 (m (m, 0,6 H),como una mezcla de rotámeros 6/4. CLEM á En condiciones de preparación, se invirtió el orden de el INTERMEDIO 10
(1R,3S)-7-bromo-1-[2-cloro-6-( d¡fluorometox¡)fen¡l1-6-fl ,5 Hz, 0,6 H), 6,74 (d, J 5,2 Hz, 0,4 H), 6,61 (t, J72,5 Hz, , 3,56 (m, 0,6 H), 3,43 (m, 0,4 H), 2,98 (m, 0,4 H), 2,80 S+) 2,20 min, 446,96/448,95/450,91 (M+H)+.
3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzoim¡dazol-3-ol
Figure imgf000061_0001
El compuesto del título también puede prepararse medi 9 (3,65 g, 8,146 mmol, 1 equiv.) y trifenilfosfina (2,62 g, 9 inerte de nitrógeno. Se añadió ácido acético (513 pl, 8,9 de DIAD (2,42 ml, 12,220 mmol, 1,5 equiv.) en 8 ml d lentamente a t.a. y la reacción continuó durante 2 horas la mezcla de reacción antes de lavarse con 3 x 10 ml de sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al va 5 % en DCM) dando 4,8 g (rendimiento del 94 %) del i siguiente etapa. Se solubilizó acetato de [(1R,3S)-7-br pirrolo[1 ,2-a]benzoimidazol-3-ilo1 (4,8 g, 9,800 mmol, (1,4 g, 9,800 mmol, 1 equiv.) y la reacción continuó dura en acetato de etilo (50 ml) y agua (20 ml). La capa orgá se filtró y se concentró al vacío para dar 4,7 g del co ligeramente beis.
INTERMEDIO 11
terc-but¡l-d¡met¡l-[1-met¡l-1-[5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡o
Se disolvieron pinacol éster del ácido 2-(1-hidroxibutildimetilclorosilano (11,76 g, 75,72 mmol) e imidazol se agitó a 85 °C durante 4 días. Se añadieron EtOAc (1 de EtOAc, después las capas orgánicas combinadas s se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se pu para proporcionar el compuesto del título en forma de u RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,04 (s, 2 H), 1,70 (s, 6 H), Tr 3,04 min, 297,20 (M+H)+.
INTERMEDIO 12
(1R.3S)-7-[2-[1-[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l1ox¡-1-met¡l-et¡l1p¡r¡ d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1,2-a1benzo¡m¡dazol-3-ol
l siguiente procedimiento: Se solubilizaron el Intermedio mol, 1,2 equiv.) en 8 ml de THF seco, en una atmósfera ol, 1,1 equiv.) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Una solución seco se añadió gota a gota. La reacción se calentó a temperatura. Se añadieron 20 ml de acetato de etilo a olución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó l residuo se purificó por cromatografía (SiO2, MeOH al dio de acetato invertido que se usó directamente en la -[2-cloro-6-(difluorometoxi)fenil]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-.) en 48 ml de metanol. Se añadió carbonato potásico ora a t.a. La reacción se evaporó y el residuo se recogió lavó por agua (2x 20 ml), se secó sobre sulfato sódico, sto del título en bruto en forma de un sólido de color
lan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1etox¡1s¡lano
letil)pirimidin-5-borónico (10 g, 37,8601 mmol), tercg, 115,89 mmol) en DMF anhidra (150 ml). La reacción y agua (250 ml), la capa acuosa se extrajo con 3x20 ml on con salmuera (3x20 ml) y se secaron sobre MgSO4, or cromatografía (S¡O2, EtOAc al 0-100 % en heptano) te transparente (12,0 g, 83,76 %).
(s, 12 H), 0,94 (s, 9 H), 0,01 (s, 6 H). CLEM ácida (ES+)
-¡l1-1-[2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-6-fluoro-2.3-
Figure imgf000062_0001
Se colocaron el Intermedio 10 (5,12 g, 11,44 mmol), el In g, 17,16 mmol, 1,5 equiv.) en un tubo y se llenaron co 3,6 ml/mmol) y agua desgasificada (4,1 ml, 0,36 ml/mmo antes de la adición de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno mezcla de reacción se colocó en una placa de agitación 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. antes de la a acuosa se extrajo con 3 x 20 ml de acetato de etilo. La magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presió El producto en bruto se purificó por cromatografía (Si compuesto del título (3,8 g, rendimiento del 53 %).
CLEM básica (ES+) Tr 3,54 min, 619,20/621,16 (M+H)+.
INTERMEDIO 13
(1R.3R)-7-[2-[1-[terc-but¡l(d¡met¡ns¡1¡l1ox¡-1-met¡l-et¡l1p¡r¡ d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1,2-a1benzo¡m¡dazol-3-am¡na
edio 11 (5,19 g, 13,73 mmol) y carbonato de cesio (5,59 rgón. Se añadieron 1,4-dioxano desgasificado (41,2 ml, la suspensión resultante se agitó a t.a. durante 5 minutos oropaladio (II) (418,7 mg, 0,572 mmol, 0,05 equiv.). La calentada a 90 °C y se agitó a esta temperatura durante n de 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de agua. La capa pas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de ducida.
EtOAc al 30-100 % en heptano) para proporcionar el
-5-¡l1-1-[2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-6-fluoro-2,3-
Figure imgf000062_0002
Se suspendió el Intermedio 12 (3,369 g, 5,441 mmol) en (1,58 ml, 7,071 mmol) seguido de la adición de 1,8-diaza se dejó que alcanzara t.a. y se agitó a esta temperatura
La mezcla de reacción se diluyó mediante 100 ml de a mediante acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánic solución saturada de NH4Cl y 20 ml de una solución s anhidro y se concentraron al vacío.
El intermedio de azida en bruto se solubilizó en una sol 1 ml / mmol) antes de la adición de una solución 1 M reacción se agitó a t.a. durante 2 h. Los disolventes se MeOH al 5-8 % en DCM) para proporcionar el compuest CLEM básica (ES+) Tr= 3,52 min, 618,20/620,20 (M+H)+
INTERMEDIO 14
(7R.14R)-11-[2-(2-1[terc-bqtvl(d¡met¡l)s¡l¡llox¡lpropan-2-¡l) metanobenzo¡m¡dazo[1.2-b1[2.51benzod¡azoc¡n-5(14H)-o ml de tolueno seco. A 0 °C, se añadió difenilfosforil azida lo[5.4.01undec-7-eno (1,139 ml, 7,616 mmol). La reacción nte 2 h, después se calentó a 50 °C durante 18 h.
y 100 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo combinadas se lavaron sucesivamente con 20 ml de una da de NaHCO3, se secaron sobre sulfato de magnesio
n de tetrahidrofurano (50 ml, 10 ml / mmol) y agua (5 ml, imetilfosfina en tolueno (11 ml, 11 mmol). La mezcla de poraron y el residuo se purificó por cromatografía (SiO2, l título (2,8 g, rendimiento del 83 %).
¡d¡n-5-v11-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-6.7-d¡h¡dro-7.14-
Figure imgf000063_0001
Se solubilizaron / suspendieron el Intermedio 13 (2,78 5 equiv.) y dicloro bis(dicidohexilfosfino)propano] pala 0,2 equiv.) en 1,4-dioxano (nitrógeno) desgasificado (54 una noche a 150 °C a 5 atmósferas de gas CO. La me etanol. Los disolventes se evaporaron y el residuo se pur dando el compuesto del título (1,39 g, rendimiento del 5 CLEM básica (ES+) Tr 3,47 min, 610,25/611,25 (M+H)+ INTERMEDIO 15
(3R)-3-(5-bromo-2-n¡tro-an¡l¡no)-3-[2-cloro-6-(d¡fluoromet Se preparó el Intermedio 15, usando el mismo procedim Intermedio 4 (9,3 g, 28,3 mmol) y 4-bromo-2-fluoro-nitr noche a 80 °C y se purificó por cromatografía (SiO2, Et de un aceite de color amarillo (12,5 g, rendimiento del 9 CLEM (ES+) 495 (M+H)+
INTERMEDIO 16
(3R)-3-(5-bromo-2-n¡tro-an¡l¡no)-3-[2-cloro-6-(difluoromet Se preparó el Intermedio 16 a partir del Intermedio 15 para la preparación del Intermedio 6. Siguiendo el trata (SiO2,EtOAc al 15 % en hexano) produciendo el Interm color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,80 (d, J 1,3 Hz, 1H), 8,78 7,21 - 7,08 (m, 1H), 6,81 - 6,66 (m, 2H), 5,93 (m,1H), 3, INTERMEDIO 17
(4R)-4-(5-bromo-2-n¡tro-an¡l¡no)-4-[2-cloro-6-(d¡fluoromet Se preparó el Intermedio 17 a partir del Intermedio 16 ( preparación del Intermedio 7. La reacción se agitó a (controlada por TLC), se añadió agua (200 ml) y se extr orgánica, el producto en bruto, obtenido en forma de u siguiente etapa sin ninguna purificación.
INTERMEDIO 18
(1R)-7-bromo-1-[2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-2.3-d¡h¡ mmol, 1 equiv.), carbonato sódico (2,38 g, 22,5 mmol, ) [Pd-133 de Johnson Matthey] (552 mg, 0,899 mmol, 2 ml / mmol). La mezcla de reacción se calentó durante reacción se filtró sobre celite, que se lavó a fondo con or cromatografía (SiO2, EtOAc al 80-100 % en heptano),
n¡l1propanoato de etilo
descrito para la preparación del Intermedio 5, a partir del eno (7,4 g, 34 mmol). La reacción se agitó durante una l 10 % en hexano). Se obtuvo el Intermedio 15 en forma
n¡l1propanal
g, 25,4 mmol) usando el mismo procedimiento descrito , el Intermedio 16 en bruto, se purificó por cromatografía 6 (9 g, rendimiento del 80 %) en forma de un aceite de
9,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J 9,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J3,2 Hz, 2H), ,38 (m, 2H), 3,12 (dd, J 17,9, 5,2 Hz, 1H).
¡l1-2-tr¡met¡lsil¡lox¡-butanon¡tr¡lo
mmol) usando el mismo procedimiento descrito para la urante 2 h. Después de la finalización de la reacción n DCM (500 ml). Después de la evaporación de la capa ite de color amarillo (9 g), se usó directamente para la
-p¡rrolo[1,2-a1benzo¡m¡dazol-3-ol
Figure imgf000064_0001
Se preparó el Intermedio 18 a partir del Intermedio 17 (9 la preparación del Intermedio 8. El producto en bruto se después se trituró con hexano:acetato de etilo para pr forma de un sólido de color amarillo.
CLEM (ES+) 431 (M+H)+
INTERMEDIOS 19 Y 20
(1R.3R)-7-bromo-1-r2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-2.3-d bromo-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)fenin-2,3-dihidro-1H6,4 mmol) usando el mismo procedimiento descrito para có por cromatografía (SiO2, EtOAc al 60 % en hexano), el compuesto del título (3 g, rendimiento del 43 %) en
-1H-p¡rrolon.2-a1benzo¡m¡dazol-3-ol y (1R,3S)- 7-[1,2-albenzoimidazol-3-ol
Figure imgf000064_0002
Los compuesto del títulos se aislaron mediante purificaci quirales sucesivas.
Primera separación quiral:
En condiciones SFC en Chiracel OD (tamaño de column 4 minutos, 25 °C, CO2 MeOH al 20 %). El análisis qui 4,6 mm, flujo 1 ml/min a 30 °C usando metanol al 100 diastereoisómero que eluyó en primer lugar (3,9 (d¡fluorometoxi)fen¡l1-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1,2-a]benzo¡ segundo lugar (4,7 minutos) eran una mezcla de (1R (d¡fluorometoxi)fen¡l]-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1,2-a]benzo¡ (5,4 minutos) fue (1R, 3R)-7-bromo-1-[2-cloro-6-(d¡fluor Las fracciones combinadas del diastereómero que eluyó (3,63 g, 29 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 87,57 (m, 2, 7,17 (m, 0,3 H), 6,83 (t, J72.5 Hz, 1 H), 6,69 (s a, 1 H), 6 (m, 1 H) como una mezcla de rotámeros 7/3. CLEM ácid
Segunda separación quiral:
En condiciones SFC en Whelko 01 (R,R) (ta 690 mg/inyección/frecuencia: 5,5 minutos, 25 °C, CO2 (tamaño de columna: 250 x 4,6 mm, flujo 1 ml/min a 30 ° DEA al 0,1 %).
En condiciones analíticas, el diastereómero que eluyó e 1-[2-cloro-6-(d¡fluorometoxi)fen¡l]-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1 iral del Intermedio 18 (12,5 g) mediante 2 separaciones
*266 mm, flujo 360 ml/min, 20 mg/inyección/frecuencia:
realizó en Chiralcel OD-H (tamaño de columna: 250 x contenía DEA al 0,1 %). En condiciones analíticas, el s) fue (1S, 3R) o (1S, 3S) 7-bromo-1-[2-cloro-6-o1-3-ol. Los diastereoisómeros que eluyeron en ) junto con (1S, 3R) o (1S, 3S)-7-bromo-1-[2-cloro-6-ol-3-ol y el tercer diastereoisómero que eluyó x¡)fen¡l]-2,3-d¡hidro-1H-p¡rrolo[1,2-a]benzo¡m¡dazol-3-ol. rcer lugar se evaporaron para producir al Intermedio 19 7,45 (m, 0,8 H), 7,35 (d, J 8,0 Hz, 0,6 H), 7,26 (m, 1 H), , 1 H), 6,07 (m, 1 H), 5,38 (m, 1 H), 3,38 (m, 1 H), 2,67 ) Tr 4,31 min, 429,10/431,08/433,05 (M+H)+.
de columna: 50*227 mm*mm, flujo 360 ml/min, al 20 %). El análisis quiral se realizó en Chiralcel OD-H ando 50 / 50 heptano / alcohol isopropílico que contenía
er lugar (4,1 minutos) fue (1S, 3R) o (1S,3S)-7-bromoenzo¡m¡dazol-3-ol.
En condiciones analíticas, el diastereómero que eluyó 7-bromo-1-[2-doro-6-(difluorometoxi)fenil]-2,3-dihidro-1 se evaporaron para producir el Intermedio 20 (4,46 g, 3 1,4 H), 7,12 (d, J 7,8 Hz, 0,6 H), 7,03 (t, J 73,0 Hz, 0,6 6,10 (d, J 6,6 Hz, 1 H), 5,32 (m, 0,6 H), 5,26 (t, J 6,9 H rotámeros 6/4. CLEM ácida (ES+) Tr 4,40 min, 429,05/4
En condiciones de preparación, se invirtió el orden de el
INTERMEDIO 20
(1R.3S)-7-bromo-1-[2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-2.3-d gundo lugar (5,9 minutos) fue el isómero trans, (1R,3S)-lo[1,2-a]benzoimidazol-3-ol. Las fracciones combinadas RMN 1H (400 MHz, DMSO) 87,55 (m, 3,4 H), 7,31 (m, 9 (s, 0,6 H), 6,81 (s, 0,4 H), 6,32 (dd, J 8,4, 5,9 Hz, 1 H), H), 3,13 (m, 1 H), 2,93 (m, 1 H). como una mezcla de /433,05 (M+H)+.
.
-1H-p¡rrolo[1,2-a1benzo¡m¡dazol-3-ol
Figure imgf000065_0001
El compuesto del título se preparó a partir del mismo pr del Intermedio 19 (3,63 g, 8,450 mmol), trifenilfosfina (2 (34 ml),DIAD (2,62 ml, 12,67 mmol) en 5 ml de THF sec se usó directamente en la siguiente etapa. Usando las s Se Solubilizó acetato de [(1R, pirrolo[1,2a]benzoim¡dazo1-3-¡lo] (4,0 g, 8,480 mmol) 8,48 mmol, 1 equiv.) y la reacción continuó durante 1 acetato de etilo (50 ml) y agua (20 ml). La capa orgáni anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 4,9 g d pardo use sin purificación adicional.
CLEM básica (ES+) Tr 2,46 min, 428,94 / 430,96/433,1 INTERMEDIO 21
(1R.3S)-7-[2-[1-[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l1ox¡-1-met¡l-et¡l1p¡r¡ p¡rrolo[1,2-a1benzo¡m¡dazol-3-ol
miento como la preparación del Intermedio 10 partiendo , 10,14 mmol) y ácido acético (0,5 ml, 9,295 mmol) THF ndo 3,6 g (91 %) del intermedio de acetato invertido que ntes condiciones.
-bromo-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)fenil]-2,3-dihidro-1H-ml de metanol. Se añadió carbonato potásico (1,1 g, a ta. El metanol se evaporó y el residuo se recogió en lavó por agua (2x 20 ml), se secó sobre sulfato sódico puesto del título en bruto en forma de un aceite de color
)+.
5-¡l1-1-[2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-1H-
Figure imgf000065_0002
El Intermedio 20 (4,46 g, 10,38 mmol), el Intermedio 1 intermedio 12 usando carbonato de cesio (5,07 g, 15, 0,36 ml/mmol), [1,1' bis(difenilfosfino)ferroceno]diclorop en bruto se purificó por cromatografía (SiO2, EtOAc al 3 g, rendimiento del 92 %). CLEM ácida (ES+) Tr 3,64 mi 2 g, 10,38 mmol) siguiendo el protocolo descrito para el mol), 1,4-dioxano (37,1 ml, 3,6 ml/mmol), agua (3,7 ml, (II) (379,8 mg, 0,5191 mmol, 0,05 equiv.). El producto % en hexano) para producir el compuesto del título (5,7 ,29/603,21 (M+H)+
INTERMEDIO 22
(1R.3R)-7-[2-[1-[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡1¡llox¡-1-met¡l-et¡llp¡r¡ p¡rrolo[1.2-albenzo¡m¡dazol-3-am¡na
-5-¡ll-1-[2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡ll-23-d¡h¡dro-1H-
Figure imgf000066_0001
Se preparó el Intermedio 22 a part¡r del Intermed¡o 21 s tolueno (34 ml). d¡fen¡lfosfor¡l az¡da (5.0 ml. 24.22 mmol para la pr¡mera etapa y tetrah¡drofurano (172 ml). agua 20.8 mmol) para la segunda etapa.
El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía (S¡O2. compuesto del título (7 g. rend¡m¡ento del 61 %).
CLEM bás¡ca (ES+) Tr 3.49 m¡n. 600.25/602.25 (M+H)+
INTERMEDIO 23
(7R.14R)-11-[2-(2-{[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡)propan-2-¡l)p metanobenzo¡m¡dazo[1.2-bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-o ndo el protocolo descr¡to para el intermedio 13, usando ,8-d¡azab¡c¡clo[5.4.0]undec-7-eno (3.62 ml. 24.22 mmol) ml). soluc¡ón 1 M de tr¡met¡lfosf¡na en tolueno (34.6 ml.
H al 0-5 % en DCM. NH4 al 1 %) para proporc¡onar el
d¡n-5-¡ll-1-(d¡fluorometox¡)-6.7-d¡h¡dro-7.14-
Figure imgf000066_0002
Se preparó el Intermed¡o 23 a part¡r del Intermedio 22 Intermedio 14 usando carbonato sód¡co (6.181 g. 58.31 133 de Johnson Mattheyl (1.43 g. 0.254 mmol). 1.4-d¡ox El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía (S¡ compuesto del título (3.2 g. rend¡m¡ento del 62 %) en for RMN 1H (400 MHz. DMSO) 8 9.23 (d. J 6.8 Hz. 1 H). 9 43.2 Hz. 1 H). 7.84 (s. 1 H). 7.71 (dd. J 8.3. 1.8 Hz. 1 H).
3.58 (m. 1 H). 2.85 (d, J 13,4 Hz. 1 H). 1.76 (s. 6 H). 0 592.27 (M+H)+.
INTERMEDIO 24
(7R.14R)-11-[2-(2-{[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡)propan-2-¡l)p metanobenzo¡m¡dazo[1.2-bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-o g. 7.931 mmol) s¡gu¡endo el protocolo descr¡to para el l). d¡cloro b¡s(d¡c¡clohex¡lfosf¡no)propanolpalad¡o (II) [Pd-95 ml. 12 ml / mmol) y 5 atmósferas de gas CO.
EtOAc al 50-100 % en heptano) para proporc¡onar el e un sól¡do de color blanco.
s. 2 H). 8.32 (dd. J 5.9. 3.5 Hz. 1 H). 7.88 (dd. J 51.9.
(m. 3 H). 6.47 (d. J 7.1 Hz. 1 H). 4.99 (t. J 6.8 Hz. 1 H). s. 9 H). 0.01 (s. 6 H). CLEM bás¡ca (ES+) Tr 3.43 m¡n.
d¡n-5-¡ll-1-(d¡fluorometox¡)-6-met¡l-6.7-d¡h¡dro-7.14-
Figure imgf000067_0001
Se disolvió el Intermedio 23 (1,0 g, 1,690 mmol) en THF g, 0,676 mmol). A 0 °C, se añadió hidruro sódico (al 60 reacción se agitó a t.a. durante 35 minutos. Se añadió y agitó a t.a. durante 18 h. Se añadió agua destilada (200 Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfa se purificó por cromatografía (SiO2, EtOAc al 50-100 % g, rendimiento del 85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,95 (s, 2 H), 8,54 (d, 8,2 H 1 H), 7,49 (t, J 8,2 Hz, 1 H), 7,37 (d, J 8,2 Hz, 1 H), 6,89 H), 3,63 (m, 4 H), 2,99 (d, J 13,6 Hz, 1 H), 1,75 (s, 6 H), 606,25 (M+H)+
INTERMEDIO 25
(7R.14R)-11-[2-(2-1[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡lpropan-2-¡l)p metanobenzo¡m¡dazo[1.2-b1[2,51benzod¡azoc¡n-5(14H)-o (10 ml/g) y se añadió yodato de tetrabutilamonio (0,250 n aceite mineral) (0,081 g, 2,028 mmol) y la mezcla de etano (0,727 g, 5,070 mmol) y la mezcla de reacción se mezcla se extrajo mediante acetato de etilo (3 x 150 ml). magnesio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo eptano) para proporcionar el compuesto del título (0,868
H), 7,93 (d, J 8,5 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,59 (d, J 8,5 Hz, 72,5 Hz, 1 H), 6,42 (d, J 6,9 Hz, 1 H), 5,30 (d, J 6,7 Hz, 1 (s, 9 H), 0,00 (s, 6 H). CLEM básica (ES+) Tr 3,51 min,
¡d¡n-5-¡l1-1-(d¡fluorometox¡)-6-et¡l1-6.7-d¡h¡dro-7,14-
Figure imgf000067_0002
Se disolvió el Intermedio 23 (0,075 g, 0,127 mmol, 1 equ 60 % en aceite mineral) (0,008 g, 0,190 mmol) y la mez dejó que alcanzara t.a. y se añadió yodoetano (0,059 g, durante 60 h. Se añadió yodoetano adicional (50 pl) y l agua destilada (20 ml), la mezcla se extrajo con 3 x 20 secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concent EtOAc al 50-100 % en heptano) para proporcionar el co g, rendimiento del 88 %).
CLEM básica (ES+) Tr 2,24 min. 506,23 (M+H)+.
INTERMEDIO 26
(7R,14R)-11-[2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil1oxi)propan-2-il) 7.14-metanobenzo¡m¡dazo[1.2-b1[2.51benzod¡azoc¡n-5(1 n THF seco (10 ml). A 0 °C, se añadió hidruro sódico (al e reacción se calentó a 65 °C durante 2,5 h, después se 0 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a t.a. zcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h. Se añadió e acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, sto del título en forma de un sólido de color blanco (0,069
idin-5-il1-1-(difluorometoxi)-6-(propan-2-il)-6,7-dihidrona
Figure imgf000068_0001
Una solución del Intermedio 23 (25 mg, 0,0423 mmol tetrabutilamonio (12,26 mg, 0,0380 mmol) y 2-yodoprop t.a. durante 24 h. La mezcla de reacción se inactivó co lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesi compuesto del título (10 mg) que se usó en la siguiente CLEM básica (ES+) Tr 3,60 min. 534,30 (M+H)+.
INTERMEDIO 27
(1R,3S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)fenil1-6-fluoro-7-[2-( albenzoimidazol-3-ol
idróxido potásico (2,85 mg, 0,0507 mmol), bromuro de 14,36 mg, 0,0845 mmol) en THF seco (0,8 ml) se agitó a a y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se hidro y se concentró a sequedad para proporcionar el a sin purificación adicional.
roxi-1-metiletil)pirimidin-5-il1-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-
Figure imgf000068_0002
Se preparó el Intermedio 27 a partir del Intermedio 20 Intermedio 12, usando 2-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡ox carbonato de cesio (5,03 g, 15,450 mmol bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (376,8 m cromatografía (SiO2, EtOAc al 30-100 % en heptano) p RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,77 (s, 1,2 H), 8,73 (s, 0, H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 0,6 H), 6,84 (d, J = 6,5 Hz, 0,6 H (m, 1 H), 6,02 (dd, J1 = 74,0 Hz, J2 = 71,0 Hz, 0,4 H), 5 0,4 H), 4,60 (s a, 1 H), 3,27 (m, 2 H), 1,64 (s, 3,60 H), 1, (M+H)+.
INTERMEDIO 28
3-(d¡fluorometox¡)-2-[(1R.3S)-6-fluoro-3-h¡drox¡-7-[2-(1-h¡ a1benzoim¡dazol-1-¡l1benzoato de butilo
g, 10,30 mmol), siguiendo el protocolo descrito para el olan-2-¡l)p¡rim¡d¡n-2-¡l]propan-2-ol (3,00 g, 11,330 mmol), 1,4-dioxano (37,1 ml), agua (3,7 ml), [1,1'-,5150 mmol). El producto en bruto se purificó por roporcionar el compuesto del título (3,6 g, 69 %).
7,59 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 7,37 (m, 2,8 H), 7,23 (m, 0,6 4 (t, J = 72,5 Hz, 0,6 H), 6,70 (d, J = 6,5 Hz, 0,4 H), 6,51 dd, J1 = 7,8 Hz, J2 = 3,3 Hz, 0,6 H), 5,68 (d, J = 7,1 Hz, s, 2,40). CLEM ácida (ES+) Tr 1,91 min. 505,15 / 507,15
¡-1-met¡let¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l1-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-
Figure imgf000069_0001
Una solución del Intermedio 27 (900 mg, 1,783 m [bis(diddohexilfosfino)propano]paladio (II) (54,7 mg, 0,08 150 °C a 4 atm de gas c O.
La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo s de NaOH 0,1 M. La capa orgánica se secó sobre sulfato se purificó por cromatografía (SiO2, EtOAc al 80 % en h rendimiento del 48,2 %).
CLEM ácida (ES+) Tr 2,66 min. 571,25 (M+H)+.
INTERMEDIO 29
ácido 3-(d¡fluorometox¡)-2-[(1R.3S)-6-fluoro-3-h¡drox¡-7-[2-albenzoimidazol-1-illbenzoico
), carbonato sódico (944 mg, 8,913 mmol), didoro mmol) en 10 ml de 1-butanol se calentó durante 16 h a
cogió en 50 ml de acetato de etilo y se lavó con 3x 20 ml ico anhidro y se concentró al vacío. El material en bruto no), para proporcionar el compuesto del título (490 mg,
¡drox¡-1-met¡let¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l1-23-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1,2-
Figure imgf000069_0002
Se disolvió el Intermedio 28 (470 mg, 0,8237 mmol) en sódico (0,3295 ml, 1,647 mmol) y la mezcla se agitó a te neutralizó con HCl 1 N y el disolvente se evaporó. La fase orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magn compuesto del título en bruto usados sin purificación adic CLEM ácida (ES+) Tr 2,05 min, 515,17 (M+H)+.
INTERMEDIO 30
6-bromo¡m¡dazo[1,2-a1p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de etilo
ml de metanol. Se añadió una solución 5 N de hidróxido ratura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se uosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml), las capas y se concentraron al vacío para proporcionar 511 mg del l.
Figure imgf000069_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con e internacional WO 2014/009295 .
INTERMEDIO 31
ácido 3-(6-bromo-2-etox¡carbon¡l-¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-¡ rocedimiento proporcionado en la solicitud de patente
-(2-clorophep¡l)propano¡co
Figure imgf000070_0001
El Intermedio 30 (8 g, 29,73 mmol), 2-clorobenzaldehíd g, 59,67 mmol), L-prolina (170 mg, 1,48 mmol) y MgSO 90 °C durante 33 h, seguido de 100 °C 15 h. La reacción metanol (2 x 50 ml). El filtrado se concentró al vacío y s la goma resultante se retiró por filtración y se enjuagó co en forma de un sólido de color beis (10,2 g, 76 %). RM 1H), 7,67 - 7,55 (m, 2H), 7,43 - 7,34 (m, 2H), 7,34 - 7,2 2H), 3,70 (dd, J 16,7, 9,5 Hz, 1H), 3,40 (dd, J 16,7, 6, 451,0/453,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 32
6-bromo-3-[1-(2-clorofen¡l)-3-etox¡-3-oxo-prop¡l1¡m¡dazo[ ml, 59,58 mmol), 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (8,6 g, 91,39 mmol) en acetonitrilo (80 ml) se calentaron a nfrió a t.a. y el sólido se retiró por filtración, y se lavó con ró con éter dietílico (50 ml) y se sonicó durante 10 min y r dietílico (2 x 50 ml) produciendo el compuesto del título (500 MHz, metanokU) 88,79 (s, 1H), 7,74 (d, J 7,7 Hz, 1H), 5,56 (dd, J 9,5, 6,0 Hz, 1H), 4,35 (ct, J 7,4, 3,7 Hz, 1H), 1,34 (t, J 7,1 Hz, 3H). CLEM (ES+) Tr 1,24 min,
¡rid¡n-2-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000070_0002
Se añadió cloruro de tionilo (4 ml, 55,14 mmol) a la sol EtOH (100 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se calen concentró al vacío y el residuo resultante se trituró con E se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se conce EtOAc al 0-100 % en heptano) produciendo el compue 85 %). RMN 1H (500 MHz, CDCla) 88,40 (s, 1H), 7,65 ( 1,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J 9,5, 1,8 Hz, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 4,42 (c, J 7,1 Hz, 2H), 4,09 - 3,94 (m, 2H), 3,82 (dd, J 16, 3H), 1,12 (t, J 7,1 Hz, 3H). CLEM (ES+) Tr 1,44 min, 47 INTERMEDIO 33
7-bromo-1-(2-clorophenxl)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-c¡clope en agitación del Intermedio 31 (10,2 g, 20,1 mmol) en t.a. y se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción se (100 ml) y se lavó con NaHCO3 sat. (100 ml) y además, inadas se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), l vacío. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, el título en forma de una goma de color naranja (8,2 g, 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J 9,5 Hz, 1H), 7,34 (dd, J 7,9, 7,20 (td, J 7,6, 1,6 Hz, 1H), 5,44 (dd, J 9,8, 5,6 Hz, 1H), Hz, 1H), 3,26 (dd, J 16,6, 5,5 Hz, 1H), 1,40 (t, J 7,1 Hz, 1,0 (M+H)+.
51¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000070_0003
Se coevaporó el Intermedio 32 (4 g, 8,34 mmol) dos vec (400 ml) y se desgasificó con N2 (g) durante 5 min. La m gota a gota una solución al 25 % p/p de 2-metilbutandurante 30 min a -10 °C. La mezcla de reacción se inact extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). La capa orgánica co tolueno (50 ml) y el residuo se disolvió en tolueno seco se enfrió a -10 °C (temp. externa) y después, se añadió o potásico en tolueno (7,5 ml, 13,37 mmol) y se agitó n ácido acético (2 ml) y se diluyó con agua (200 ml), se da se lavó con bicarbonato sódico ac. sat, (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtr en forma de un sólido de color amarillo pálido (3,3 g, 82 % 1H), 7,52 (d, J 6,7 Hz, 1H), 7,40 (dd, J 9,8, 1,5 Hz, 1H), (s, 1H), 4,30 (c, J 7,1 Hz, 2H), 3,89 (s, 1H), 1,33 (t, J 7,1
INTERMEDIO 34
7-bromo-1-(2-clorofen¡l)-1.2-d¡h¡dro-3H-c¡clopenta[4.51¡m concentró al vacío produciendo el compuesto del título N 1H (500 MHz, C D C la) 87,77 (s, 1H), 7,65 (d, J 9,8 Hz, (t, J 8,3 Hz, 1H), 7,25 - 7 ,15 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,59 H). CLEM (ES+) Tr 1,35 min, 433,0/435,0 (M+H)+.
[1,2-alp¡r¡d¡n-3-ona
Figure imgf000071_0001
Se disolvió el Intermedio 33 (3,2 g, 6,64 mmol) en DMSO 48 h. La reacción se enfrió a t.a. y se vertió en hielo y s filtración y se lavó con agua produciendo el compuesto 99 %). RMN 1H (500 MHz, CDCla) 87,81 (s, 1H), 7,65 ( 1,8 Hz, 1H), 7,29 (td, J 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J 7,4 Hz, 2,92 (d, J 19,0 Hz, 1H). CLEM (ES+) Tr 1,27 min, 361,0/
INTERMEDIO 35
1-(2-clorofenil)-7-[2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-5-il1-1, ml) y agua (10 ml), después se calentó a 100 °C durante reposar durante 1 h. El residuo resultante se retiró por ulo en forma de un sólido de color amarillo pálido (2,5 g, 9,8, 0,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J 9,8, 6,77 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 3,73 (dd, J 18,4, 7,1 Hz, 1H), (M+H)+.
dro-3H-ciclopenta[4,51imidazo[1,2-a1piridin-3-ona
Figure imgf000071_0002
El Intermedio 34 (1 g, 2,65 mmol), 2-[5-(tetramet¡l-1,3,2-d¡ se disolvieron en dioxano (40 ml), después se añadió dic durante 5 min. Se añadió bis[3-(difenilfosfanil)ciclopent 0,13 mmol) y la reacción se calentó a 80 °C durante 1,5 diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 m (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se c (SiO2, EtOAc al 10-100 % en heptano) produciendo el c (1,1 g, 96 % ). RMN 1H (500 MHz, CDCla) 88,81 (s, 2H), 2H), 7,29 (td, J 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J 7,4 Hz, 1H), 6, 1H), 2,99 (d, J 18,9 Hz, 1H), 1,63 (s, 6H). CLEM (ES+) T
INTERMEDIO 36
2-(5-[(1-(2-clorofenil)-3-(metoxiimino)-23-dihidro-1H-ciclo orolan-2-¡l)p¡rim¡d¡n-2-¡l]propan-2-ol (0,84 g, 3,19 mmol) nato sódico 2 M (4 ml) y la mezcla se desgasificó con N2 -dien-1-il]hierro; diclorometano; dicloropaladio (108 mg, s. Después, la mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se s capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera ntraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía, esto del título en forma de un sólido de color pardo claro (d, J 9,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,53 (dd, J 9,5, 1,6 Hz, , 1H), 5,31 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,77 (dd, J 18,3, 7,0 Hz, min, 419,0/421,0 (M+H)+.
[4,51imidazo[1,2-a1piridin-7-il1pirimidin-2-il}propan-2-ol
Figure imgf000072_0001
Se calentaron el Intermedio 35 (500 mg, 1,11 mmol), acetato sódico (182 mg, 2,22 mmol) en etanol (20 ml) a concentró al vacío después se diluyó con bicarbonato s capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuer concentraron al vacío produciendo el compuesto del títu 1H (500 MHz, CDCla) 8 8,80 (d, J 1,1 Hz, 2H), 7,98 - 7, 1H), 5,31 - 5,09 (m, 1H), 4,48 (d, J 9,5 Hz, 1H), 4,07 (d, 1H), 1,56 (s, 6H). CLEM (ES+) Tr 1,17 y 1,29 min, 448,0
INTERMEDIO 37
2-(5-r3-amino-1-(2-clorofenil)-2,3-dihidro-1H-ciclopentar4, idrato de O-metilhidroxilamina (185 mg, 2,22 mmol) y durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se ac. sat. (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se forma de un sólido de color beis (500 mg, 95 %). RMN , 2H), 7,54 - 7,36 (m, 2H), 7,26 (s, 2H), 6,94 - 6,64 (m, ,7 Hz, 3H), 3,97 (dd, J 18,2, 7,9 Hz, 1H), 3,23 - 3,10 (m, 0 (M+H)+.
idazor1,2-a1piridin-7-il1pirimidin-2-il}propan-2-ol
Figure imgf000072_0002
Una solución del Intermedio 36 (500 mg, 1,12 mmol), a sobre un cartucho de níquel Raney a una velocidad de un reactor de hidrogenación de flujo continuo H-Cube®. al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa p color blanquecino (300 mg, 64 %). Una mezcla 1,6:1 de cis, (500 MHz, CDCla) 88,78 (s, 2H), 7,74 (d, J 20,0 Hz, 2H), 7,14 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,00 (dd, J 7,6, 1,6 Hz, 1H), (dt, J 13,5, 8,1 Hz, 1H), 2,11 (dt, J 13,4, 5,6 Hz, 1H), 1, 420,0/422,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 38
co 7 M en MeOH (0,64 ml) en metanol (50 ml) se pasó in, 6 Mpa (60 bar) de presión de hidrógeno a 80 °C en proceso se repitió tres veces y la mezcla se concentró iendo el compuesto del título en forma de un sólido de reoisómeros cis/trans se aisló. RMN 1H, distereoisómero 7,51 - 7,44 (m, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 1H), 7,24 - 7,17 (m, (dd, J 8,1,6,0 Hz, 1H), 4,59 (dd, J 7,4, 5,7 Hz, 3H), 3,69 , 6H). CLEM (ES+) Tr 1,60 min (cis) y 1,65 min (trans),
Figure imgf000072_0003
(1R3S)-7-cloro-1-r2-bromo-6-(difluorometoxi)fenil1-2,3-di El compuesto del título se preparó en una secuencia de e de 2-bromo-6-hidroxi-benzaldehído y utilizando 4-clor nitrobenceno en la quinta etapa sintética.
INTERMEDIO 39
-1H-pirrolor1,2-a1benzoimidazol-3-ol
análogas a las descritas para el Intermedio 10 partiendo oro-nitrobenceno en lugar de 1-bromo-2,5-difluoro-4-
Figure imgf000073_0001
(1R3S)-7-cloro-1-[2-bromo-6-(d¡fluorometox¡)fen¡ll-6-fluor El compuesto del título se preparó en una secuenc¡a de et de 2-bromo-6-h¡drox¡-benzaldehído y ut¡l¡zando 1-cloro-2 4-n¡trobenceno en la qu¡nta etapa s¡ntét¡ca.
INTERMEDIO 40
-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-albenzo¡m¡dazol-3-ol
análogas a las descr¡tas para el Intermedio 10 part¡endo fluoro-4-n¡trobenceno, en lugar de 1-bromo-2,5-d¡fluoro-
Figure imgf000073_0002
(1R3ft)-1-[2-bromo-6-(d¡fluorometox¡)fen¡ll-7-cloro-2.3-d¡
Se suspend¡ó el Intermedio 38 (5 g. 11,64 mmol) en d¡fen¡lfosfor¡l az¡da (3.4 ml. 15 mmol) y 1,8-d¡azab¡c¡cl calentar hasta ta y se ag¡tó durante 2 horas y poster¡or d¡luyó con EtOAc (150 ml) y la fase orgán¡ca se lavó con después una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato obten¡do de esta manera se solub¡l¡zó en THF (100 ml) y y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante una noche. La y agua (150 ml). La capa orgán¡ca se extrajo con HCl ac. baño de h¡elo, m¡entras que se añad¡ó una soluc¡ón al 10 ag¡tac¡ón se cont¡nuó durante 15 m¡nutos ad¡c¡onales par con agua (20 ml). después se secó en succ¡ón durante para proporc¡onar 3.92 g (78 %) del compuesto del títul Tr 1.96 m¡n. (ES+) 428/430 (M+H)+
INTERMEDIO 41
-1H-p¡rrolo[1.2-albenzo¡m¡dazo1-3-am¡na
no (22 ml) y se enfr¡ó a 0 °C antes de la ad¡c¡ón de .0]undec-7-eno (2.5 ml. 16 mmol). La mezcla se dejó a 45 °C durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se soluc¡ón saturada acuosa de cloruro de amon¡o (50 ml). co (50 ml) y se concentró al vacío. El res¡duo en bruto (10 ml). se añad¡ó tr¡met¡lfosf¡na (17,46 ml. 17,46 mmol) a se concentró al vacío, se repart¡ó entre EtOAc (200 ml) M (3 x 200 ml). La capa ác¡da comb¡nada se ag¡tó en un e NaOH con ag¡tac¡ón hasta que el pH aumentó a 10. La pletar la prec¡p¡tac¡ón. El prec¡p¡tado se f¡ltró, se enjuagó ¡nutos antes de secarse a alto vacío durante una noche forma de un sól¡do de color blanquec¡no. CLEM bás¡ca:
Figure imgf000073_0003
(1R3ffl-1-[2-bromo-6-(d¡fluorometox¡)fen¡ll-7-cloro-6-fluor El compuesto del título se preparó a part¡r del Interm preparac¡ón del Intermedio 40. El mater¡al en bruto se pur EtOAc / MeOH (100/0 a 70/30) como eluyente, produc¡en amorfo. CLEM bás¡ca: Tr 2,04 m¡n. (ES+) 446/448 (M+H) INTERMEDIO 42
-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-albenzo¡m¡dazol-3-am¡na
39 usando el protocolo exper¡mental descr¡to para la por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce usando 5 g (83 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do
Figure imgf000074_0001
((1R3ffl-1-r2-bromo-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l-7-cloro-2.3-d¡h butilo
A una soluc¡ón del Intermedio 40 (700 mg. 2 mmol) en (500 |jl, 4 mmol) y d¡carbamato de d¡-terc-but¡lo (400 mg.
1 hora y a ta durante una noche. La mezcla de reacc¡ón s se extrajo med¡ante DCM (3 x 10 ml). Las capas orgán¡c concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatog produc¡endo 626 mg (70 %) del compuesto del título. CL
INTERMEDIO 43
o-1H-p¡rroloH.2-albenzo¡m¡dazol-3-¡l}carbamato de terc-
M (10 ml). a 0 °C, se le añad¡ó gota a gota tr¡et¡lam¡na mmol) en porc¡ones. La reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante ert¡ó en agua enfr¡ada con h¡elo (20 ml) y la capa acuosa comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4. se f¡ltraron y se ía en columna sobre gel de síl¡ce (heptano / EtOAc 2 / 8). bás¡ca (ES+) Tr 2.92 m¡n. 528.0/530.0 (M+H)+
Figure imgf000074_0002
{(1R3ft)-7-cloro-1-[2-(d¡fluorometox¡)-6-eten¡lfen¡ll-2.3-d¡h but¡lo
Se colocaron el Intermedio 42 (250 mg. 0.473 mmol). v¡ de ces¡o (308 mg. 0.944 mmol) y complejo de d¡cloruro (19.3 mg. 0.0236 mmol) en un tubo y se llenaron con ar (0.5 ml) y la suspens¡ón resultante se ag¡tó a 110 °C duran amb¡ente. se f¡ltró y se concentró al vacío. El mater¡al (cond¡c¡ones bás¡cas) para proporc¡onar 175 mg (78 %) 476/478(M+H)+.
INTERMEDIO 44
o-1H-p¡rrolo[1.2-albenzo¡m¡dazol-3-¡l)carbamato de terc-
r¡fluoroborato potás¡co (92.3 mg. 0.662 mmol). carbonato 1.1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno-palad¡o (II) d¡clorometano . Se añad¡eron 1.4 d¡oxano desgas¡f¡cado (5 ml) y agua una noche. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura bruto se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa l compuesto del título. CLEM bás¡ca (ES+) Tr 2.91 m¡n.
Figure imgf000074_0003
{(1R3ft)-7-cloro-1-[2-(d¡fluorometox¡)-6-form¡lfen¡ll-2.3-d¡h but¡lo
Se d¡solv¡ó el Intermedio 43 (25 mg. 0.0526 mmol) en peryodato sód¡co (34 mg. 0.158 mmol) segu¡do de tetraó o-1H-p¡rrolo[1.2-albenzo¡m¡dazol-3-¡l)carbamato de terc-
d¡oxano (0.4 ml) y agua (0.1 ml). A 0 °C. se añad¡eron o de osm¡o (26 jl. 0.0021 mmol). La mezcla de reacc¡ón se dejó calentar a ta y se agitó durante una noche. La r capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 2 ml). Las capas de tiosulfato sódico (2 ml) y salmuera, se secaron sobr para proporcionar el compuesto del título que se usó 478/480 (M+H)+
INTERMEDIO 45
ión después se diluyó con EtOAc (2 ml) y agua (2 ml). La ánicas combinadas se lavaron con una solución saturada lfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío purificación adicional. CLEM básica (ES+) Tr 2,65 min,
Figure imgf000075_0001
(7R14ft)-11-cloro-1-(difluorometoxi)-7,14-dihidro-7,14-Se disolvió el Intermedio 44 (0,0525 mmol) en DCM/TF Después, la mezcla de reacción se concentró a presión de una sal TFA que se usó sin purificación adicional. C INTERMEDIO 46
obenzoimidazo[1,2-bl[2,5lbenzodiazocina
1). La mezcla de reacción se agitó a ta durante una hora. ucida para proporcionar el compuesto del título en forma básica (ES+) Tr 2,29 min, 360/362 (M+H)+
Figure imgf000075_0002
r(7R14ffl-11-cloro-1-(difluorometoxi)-5,14-dihidro-7,14-illacetato de etilo
Se disolvió el Ejemplo 12 (120 mg, 0,332 mmol) en 0,663 mmol) y bromoacetato de etilo (1,2 equiv., 0,398
La mezcla se filtró, se enjuagó con EtOAc y los volátiles con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró cromatografía de fase inversa para proporcionar 34 mg
INTERMEDIO 47
nobenzoimidazoH,2-bir2,5lbenzodiazocin-6(7H)-
F (1 ml). Se añadieron carbonato potásico (2 equiv., l) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 hora.
tiraron al vacío. El residuo se recogió con EtOAc, se lavó concentró al vacío. El compuesto en bruto se purificó por ) del compuesto del título. CLEM (ES+) 448/450 (M+H)+
Figure imgf000075_0003
(7R14ft)-11-[2-(2-{[terc-butil(dimetil)silyloxi)propan-2-il) metanobenzo¡m¡dazo[1.2-bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-t¡ Se solubilizó el Intermedio 23 (150 mg, 0,254 mmol) e (114 mg, 0,28 mmol). La suspensión se calentó durante vacío, y el residuo se recogió en DCM y se filtró a través para proporcionar 195 mg del compuesto del título e adicional. CLEM ácida (ES+) Tr 3,74 min. 608 (M+H)+. INTERMEDIO 49
idin-5-ill-1-(difluorometoxi)-6,7-dihidro-7,14-
eno (6 ml) antes de la adición de reactivo de Lawesson noche a 120 °C. La mezcla de reacción se concentró al na capa de gel de sílice eluyendo con DCM / MeOH (1/1) ma de un sólido de color pardo usado sin purificación (S)-N-[(1Z)-(2-Cloro-6-metox¡fen¡l)met¡l¡deno1-2-met¡lpro
A una soluc¡ón enfr¡ada (0 °C) de 2-cloro-6-metox¡benza añad¡eron secuendalmente (S)-2-met¡lpropano-2-sulf¡na y h¡drogenofosfato d¡potás¡co (46 g, 263,8 mmol). El bañ a t.a. durante 18 horas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró (250 ml), se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre s en bruto. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por cromatogra proporc¡onar 22,7 g (94 %) del compuesto del título en (ES+) Tr 1,61 m¡n, 274,1 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, Cl J = 8,1; 0,8 Hz, 1H), 6,95 - 6,84 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,
INTERMEDIO 50
(S)-N-[(1ft)-1-(2-cloro-6-metox¡fen¡l)but-3-en-1-¡l1-2-met¡l
A una suspens¡ón de polvo de c¡nc (27,9 g, 426,5 mm (620 pl, 7,19 mmol) y la mezcla se calentó a 70 °C. De apagó y la reacc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡nutos más (t lentamente a t.a. más de 20 m¡nutos. Después, se añ observó una efervescenc¡a y una exoterm¡a a ~ 40 °C, j durante 10 m¡n, después se dejó enfr¡ar a t.a. Des 213,8 mmol) a t.a. Se observó una exoterm¡a a ~ 50 °C mantener la exoterm¡a. Después de completarse la ad¡c durante 15 m¡nutos, después, se enfr¡ó a t.a. durante después se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón precalentad m¡entras que se mantenía una temperatura ¡nterna de la se ag¡tó a -40 °C durante 1 hora. La reacc¡ón se dejó s¡nter¡zado para ret¡rar el exceso de c¡nc. Los sól¡dos soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o (500 ml Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmu concentraron al vacío para proporc¡onar ~56 g de ace cromatografía de fase ¡nversa en columna ultrarráp¡da (e al 0,1 %)). Las fracc¡ones l¡mp¡as se extrajeron con EtO sobre sulfato sód¡co, se f¡ltraron y se concentraron a seq título en forma de un ace¡te v¡scoso ¡ncoloro. CLEM Mé Cloroformo d) 87,14 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8 7,2 Hz, 1H), 5,26 - 4,91 (m, 2H), 4,53 (s, 1H), 3,86 (s, 3
INTERMEDIO 51
(1ft)-1-(2-cloro-6-metox¡fen¡l)but-3-en-1-am¡na
Se d¡solv¡ó el Intermedio 50 (12,7 g, 40,21 mmol) en éte de h¡drógeno 4 M en 1,4-d¡oxano (31 ml) y la mezcla de se repart¡ó entre agua (150 ml) y éter d¡etíl¡co (150 ml).
1 M de HCl (150 ml). Las capas acuosas se comb¡naron ac. 6 M de NaOH y se extrajeron con EtOAc (2 x 200 ml) y se concentraron a sequedad al vacío para produc¡r 9 v¡scoso amar¡llo pál¡do. CLEM Método 6 (ES+) Tr 1,49 J = 8,2 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 6,79 (d, 4,92 (m, 2H), 4,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,61
INTERMEDIO 52
terc-but¡l-[1-[5-(2.5-d¡fluoro-4-n¡tro-fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1-1-
El compuesto del título puede prepararse a part¡r del In un palad¡o catal¡zado por acoplam¡ento de Suzuki s¡ Intermedio 12.
INTERMEDIO 53
5-(2-{2-[(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡1propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l) n¡troan¡l¡na
2-sulf¡nam¡da
o (15 g, 87,93 mmol) en tetrah¡drofurano (180 ml) se le (11,7 g, 96,7 mmol), fosfato tr¡potás¡co (56 g, 264 mmol) refr¡gerac¡ón se ret¡ró y la suspens¡ón resultante se ag¡tó s de una capa de cel¡te. El f¡ltrado se d¡luyó con EtOAc sód¡co, se f¡ltró y se concentró al vacío hasta un res¡duo columna ultrarráp¡da (EtOAc al 0-50 %/heptanos) para de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do. CLEM Método 6 mo-d) 88,95 (m, 1H), 7,33 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 (dd, 9H).
no-2-sulf¡nam¡da
THF anh¡dro (100 ml) se le añad¡ó 1,2-d¡bromoetano de 10 m¡nutos a esta temperatura, el calentam¡ento se atura ¡nterna aprox¡madamente 50 °C) y se dejó enfr¡ar ota a gota cloro(tr¡met¡l)s¡lano (910 pl, 7,17 mmol). Se on coagulac¡ón del c¡nc. La reacc¡ón se calentó a 50 °C se añad¡ó gota a gota 3-bromoprop-1-eno (18,5 ml, te la ad¡c¡ón y se controló la veloc¡dad de ad¡c¡ón para suspens¡ón resultante de color gr¡s se calentó a 70 °C , después a -40 °C. Se añad¡ó THF anh¡dro (350 ml), Intermedio 49 (19,5 g, 71,1 mmol) en THF seco (100 ml) ¡ón de entre -35 y -40 °C, después la mezcla resultante ar a t.a., se decantó y se f¡ltró a través de un embudo aron con THF (2 x 80 ml). El f¡ltrado se vert¡ó en una ag¡tó b¡en, después se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml).
00 ml), se secaron sobre sulfato sód¡co, se f¡ltraron y se bruto de color amar¡llo. Este mater¡al se pur¡f¡có por MeCN al 0-100 % (+ NH4OH al 0,1 %) / H2O (+ NH4OH x 3 l). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron al vacío para produc¡r 16,8 g (74 %) del compuesto del 6 (ES+) Tr 1,63 m¡n, 316,1 (M+H)+. RMN 1H (250 MHz, Hz, 1H), 6,87 - 6,72 (m, 1H), 5,70 (ddt, J = 17,1, 10,1, 1 (dtt, J = 21,4, 13,8, 7,6 Hz, 2H), 1,10 (s, 9H).
íl¡co (40 ml) y etanol (20 ml), después se añad¡ó cloruro ¡ón se ag¡tó durante 45 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón apa orgán¡ca se extrajo de nuevo con una soluc¡ón ac. as¡f¡caron a pH 10 med¡ante la ad¡c¡ón de una soluc¡ón capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4 (97 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te 2,3 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 87,10 (t, ,2 Hz, 1H), 5,77 (ddt, J = 17,2, 10,2, 7,2 Hz, 1H), 5,11 -, J = 7,3, 6,9 Hz, 2H).
ox¡1-d¡met¡ls¡lano
dio 11 y 1-bromo-2,5-d¡fluoro-4-n¡tro-benceno med¡ante o un método análogo al que se ha descr¡to para el
R)-1-(2-cloro-6-metox¡fen¡l)but-3-en-1-¡l1-4-fluoro-2-Se disolvieron el Intermedio 51 (2,51 g, 10,67 mmol) y se añadió K2CO3 (4,4 g, 31,84 mmol). La mezcla de r reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con ag se concentró a sequedad al vacío para producir 7 g (9 naranja. CLEM Método 6 (ES+) Tr 2,64 min, 601,1 (M+ 7,99 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,00 ( 10,1, 7,1 Hz, 1H), 5,48 - 5,25 (m, 1H), 5,16 (d, J = 16,8 1H), 2,79 (dt, J = 13,3, 6,5 Hz, 1H), 1,70 (d, J = 4,4 Hz,
INTERMEDIO 54
(3R)-3-{[5-(2-{2-[(terc-butildimetilsilil)oxilpropan-2-il)piri metoxifenil)propanal
Se añadió hidrato de dioxido(dioxo)osmio potásico (2 agitación del Intermedio 53 (6,85 g, 10,25 mmol), peryo 20,67 mmol) en una mezcla 3:1 de 1,4-dioxano y agua añadió tiosulfato sódico (11,3 g, 71,47 mmol) y la mezcl DCM (200 ml) y agua (200 ml). La mezcla bifásica se capas se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuev se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron de una goma de color naranja. CLEM Método 6 (ES+) T 9,81 (s, 1H), 8,87 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 8,24 - 8,07 (m, 1H J = 8,1; 1,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,03 (td, J J = 17,6, 8,9, 1,6 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 17,8; 4,8 Hz, 1H
INTERMEDIO 55
(ffl-N-r(1Z,3R)-3-(r5-(2-(2-r(terc-butildimetilsilil)oxilpropa metox¡fen¡l)prop¡lidenol-2 -met¡lpropano-2 -sulf¡nam¡da
A una solución del Intermedio 54 (8,5 g, 10,29 mmol) y ( (50 ml) se le añadió gota a gota tetrapropan-2-olato de ti a 40 °C en nitrógeno durante 3 horas y 20 minutos. La mediante la adición de salmuera (50 ml). La suspensió lavó con DCM adicional (2 x 100 ml) y agua (100 ml). DCM (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se producir aproximadamente 8 g de una goma en bruto d sílice (DCM / EtOAc 100 / 0 a 95 / 5) para producir 3,61 color naranja. CLEM Método 6 (ES+) Tr 2,56 min, 706, 3H), 8,10 (dd, J = 5,7; 3,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,88 (td, J = 9,3, 4,9 Hz, 1 1,71 (d, J = 3,8 Hz, 6 H), 1,13 (s, 9H), 0,91 (s, 9H), -0,02
INTERMEDIO 56
N-r(1R3ffl-3-(r5-(2-(2-r(terc-butildimetilsilil)oxilpropan-2-metox¡fen¡l)-1 -c¡anopropill-2 -met¡lpropano-2 -sulf¡nam¡da
Se disolvió el Intermedio 55 (2,8 g, 3,96 mmol) en THF (400 mg, 0,81 mmol), seguido de cianuro sódico (220 nitrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se de NaHCO3 (75 ml). La capa acuosa se extrajo de nuev lavaron con salmuera saturada (75 ml), se secaron sobr El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (hept compuesto del título en forma de una goma de color nar 1H (500 MHz, Cloroformo d) 8 8,94 - 8,62 (m, 3H), 8,02 1H), 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,81 - 5,61 (m, 1H), 4,49 -J = 14 ,4 , 9 ,7 , 4,6 Hz, 1H), 2,48 - 2,23 (m, 1H), 1,71 (d, J
INTERMEDIO 57
rmedio 527 (4,96 g, 10,9 mmol) en acetonitrilo (40 ml) y n se agitó a 80 °C durante una noche. La mezcla de x 75 ml), después salmuera (75 ml), se secó (Na2SO4) y el compuesto del título en forma de una goma de color MN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 8 8,94 - 8,74 (m, 3H), 7,9 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,80 (ddt, J = 17,2, ), 5,07 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,04 - 2,86 (m, ,90 (s, 9H), -0,02 (s, 6 H).
-il)-4-fluoro-2-nitrofenillamino}-3-(2-cloro-6-
(75 mg, 0,2 mmol) en una porción a una solución en ódico (13,1 g, 61,25 mmol) y 2,6-dimetilpiridina (2,4 ml, ml). La mezcla se agitó durante una noche, después se ltante se agitó durante 30 minutos, antes de diluirse con durante unos 15 minutos adicionales, después, las dos DCM (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados cío para producir 8,5 g del compuesto del título en forma min, 603,1 (M+H)+. RMN 1H (250 MHz, Cloroformo-d) 8 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, 5,0 Hz, 1H), 5,62 - 5,45 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,53 (ddd, (s, 6 H), 0,91 (s, 9H), -0,01 (s, 6 H).
pirimidin-5-il)-4-fluoro-2-nitrofenillamino}-3-(2-cloro-6-
metilpropano-2-sulfinamida (1,25 g, 10,3 mmol) en DCM (4+) (6,1 ml, 20,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó ón se diluyó con DCM (100 ml), después se interrumpió ajosa resultante se filtró a través de celite y el celite se do se separó y la capa acuosa se volvió a extraer con n (Na2SO4) y se concentraron a sequedad al vacío para r naranja. El producto en bruto se purificó sobre gel de %) del compuesto del título en forma de una goma de )+. RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 8 8,96 - 8,79 (m, 7,21 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 2 (s, 3H), 3,63 - 3,46 (m, 1H), 3,11 (d, J = 16,3 Hz, 1H), H).
idin-5-il)-4-fluoro-2-nitrofenillamino}-3-(2-cloro-6-
ro (50 ml) en nitrógeno y se añadió triflato de escandio 5 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un flujo de con EtOAc (100 ml) y se lavó con una solución saturada EtOAc (75 ml) y los extractos orgánicos combinados se SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad al vacío. EtOAc 100 / 0 al 60 / 40) para producir 1,52 g (44 %) del CLEM Método 6 (ES+) Tr 2,41 min, 733,1 (M+H)+. Rm N = 10,5 Hz, 1H), 7,26 - 7,14 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,86 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,93 (ddd, Hz, 6 H), 1,19 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), -0,03 (s, 6 H).
Figure imgf000078_0001
2-154(1 R3ffl-3-am¡no-1-(2-cloro-6-metox¡fen¡l)-6-fluoro-2 ¡l}propan-2-ol
Se d¡solv¡ó el Intermedio 56 (1.52 g. 2.07 mmol) en etanol segu¡do de HCl 12 M (1.4 ml). La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a t.a.. se concentró al vacío hasta aprox¡madament se bas¡f¡có con una soluc¡ón acuosa 2 M de NaOH hast 10 % de KF (25 ml). La mezcla se f¡ltró y los sól¡dos se l acuosa se extrajo de nuevo con DCM (30 ml). Las fases y se concentraron a sequedad al vacío para produc¡r el c color blanquec¡no.
Los sól¡dos or¡g¡nales pueden lavarse con EtOAc ad¡c¡on después de la ret¡rada de los volát¡les al vacío. S¡ es nec cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (elu¡do con 20 % en EtOAc). CLEM Método 6 (ES+) Tr 3.76 m¡n. 46 pr¡nc¡pal - 88.71 (d. J = 1.3 Hz. 2H). 7.56 (t. J = 10.2 Hz. = 8.2 Hz. 1H). 6.66 (d. J = 6.6 Hz. 1H). 6.19 (t. J = 7.7 Hz 3H). 2.67 (dt. J = 14.4. 7.6 Hz. 1H). 1.62 (s. 6H).
INTERMEDIO 58
h¡dro-1H-p¡rroloH.2-albenzo¡m¡dazol-7-¡llp¡r¡m¡d¡n-2-
ml) y se añad¡ó cloruro de estaño (II) (2.4 g. 12.66 mmol).
a 80 °C durante 90 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se ml. La soluc¡ón concentrada se d¡solv¡ó en DCM (50 ml).
= 10 y Analmente se trató con una soluc¡ón acuosa al on con DCM (2 x 20 ml). El f¡ltrado se separó y la capa n¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4. se f¡ltraron uesto del título (134 mg 14 %) en forma de un sól¡do de
ara produc¡r un segundo cult¡vo del compuesto del título o. se puede real¡zar una pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante c del 0 al 100 % en heptano. segu¡do de MeOH del 0 al M+H)+. RMN 1H (500 MHz. Cloroformo-d) Atrop¡sómero . 7.33 - 7.27 (m. 1H). 7.16 (d. J = 8.1 Hz. 1H). 6.75 (d. J ). 4.74 (s. 1H). 4.60 (s. 2H). 3.61 - 3.52 (m. 1H). 3.38 (s.
Figure imgf000078_0002
245-[(1R3ft)-3-am¡no-1-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-6-fluoro-23 ¡l}propan-2-ol
Se preparó el Intermedio 58 s¡gu¡endo un proced¡m¡ento 41 a través del Intermedio 57, part¡endo de 2-cloro-6-flu título en forma de un sól¡do de color be¡s. CLEM bás¡ca INTERMEDIO 59
dro-1H-p¡rrolo[1.2-albenzo¡m¡dazol-7-¡llp¡r¡m¡d¡n-2-
go de 8 etapas al que se ha descr¡to para el Intermedio nzaldehído. para proporc¡onar 1.1 g del compuesto del o 3 (ES+) Tr 2.02 m¡n. 456.2/458.1 (M+H)+.
Figure imgf000078_0003
A/4(1R3ffl-142-bromo-6-(d¡fluorometox¡)fen¡ll-7-cloro-23-¡llmetanosulfonam¡da
A una mezcla del Intermedio 40 (2.5 g. 5.8 mmol). N.N-d¡ le añad¡ó cloruro de metanosulfon¡lo (0.6 ml. 8 mmol) a 0 (30 ml) a la mezcla de reacc¡ón y se extrajo con CH2Cl2 ro-1H-p¡rroloH.2-albenzo¡m¡dazol-3-
op¡let¡lam¡na (1.22 ml. 6.97 mmol) en DCM (58.3 ml). se la mezcla se ag¡tó a ta durante 2 horas. Se añad¡ó agua 30 ml). La fase orgán¡ca se lavó con salmuera saturada (20 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron c dar un sólido. El producto en bruto se trituró en éter di hexano y se secó para dar el compuesto del título (2,8 g color pardo. CL/e M Método 3: Tr 2,11 min (pH 10), m/z INTERMEDIO 60
fato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para se filtró, se lavó dos veces con éter dietílico, después mmol, rendimiento del 95 %) en forma de un sólido de 508.
Figure imgf000079_0001
(1R3ffl-1-[2-bromo-6-(d¡fluorometox¡)fen¡ll-7-cloro-2.3-d¡
Se añadieron el Intermedio 38 (5 g, 11,64 mmol) y trifenilf de ácido acético (0,7 ml, 10 mmol) y THF (12 ml). La me (3,4 ml, 17 mmol) en THF (12 ml). La mezcla se agitó temperatura ambiente y la mezcla en bruto se extrajo c saturado (20 ml) y salmuera saturada (20 ml), las fase filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite q (EtOAc del 0 al 80 % en Hexano) para proporcionar ac 2,3-dih¡dro-1H-p¡rrolo[1,2-a]benzo¡m¡dazol-3-¡lo]. El mat potásico (1,6 g, 12 mmol) durante 45 minutos, el sólido s compuesto del título (4,3 g, 10 mmol, rendimiento del 86 Tr 2,07 min (pH 10), m/z 429 y 431.
INTERMEDIO 61
2-[4-met¡l-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡
Se colocaron 2-(5-bromo-4-metil-pirimidin-2-il)propan 8,65 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difen 0,22 mmol), acetato potásico (4 equiv., 17,31 mmol) y Después, la mezcla se calentó a 105 °C durante 2 horas
La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre Et evaporó para dar un sólido de color pardo oscuro, s subsiguientes después de un período de varios días.
Como alternativa, el intermedio 61 se puede preparar ap
Se combinaron 2-(5-bromo-4-metilpirimidin-2-il)propan-2 potásico (10,2 g, 104 mmol) en 1,4-dioxano (300 ml). S Después, se añadió PdCb(dppf) (0,76 g, 1,04 mmol) y la temperatura ambiente y se filtró sobre un lecho de celite a presión reducida para dar el compuesto del título en f como tal. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 88,90 (s, 1H Método 9: 2,15 minutos, [M+H]+: 278/279/280.
INTERMEDIO 62
6-bromo-7-fluoro¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-2-carbox¡lato
Se disolvió 5-bromo-4-fluoropiridin-2-amina (100 g, 0,5 solución de 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo (70 ml, 1,5 horas. Se añadió 1,4-dioxano adicional (400 ml) y l mezcla se enfrió a ta y se concentró al vacío. El residuo solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El sóli dietílico (300 ml). El sólido se secó al vacío a 40 °C dura en forma de un sólido de color melocotón. Método 7 H (500 MHz, Cloroformo-d) 88,35 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
1H-p¡rrolo[1.2-albenzo¡m¡dazol-3-ol
(3,7 g, 14 mmol) a un matraz de fondo redondo seguido reacción se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota DIAD durante 2 horas. La mezcla de reacción se calentó a Ac (3 x 20 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO3 ánicas combinadas se secaron con sulfato sódico, se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice de [(1R,3R)-1-[2-bromo-6-(difluorometoxi)fenil]-7-cloroe disolvió en MeOH (6,3 ml) y se agitó con carbonato y se lavó con MeOH (30 ml) y agua (10 ml) para dar el n forma de un sólido de color blanco. CL/EM Método 3:
-2-¡llpropan-2-ol
(1 g, 4,33 mmol), bis(pinacolato)diboro (2 equiv., no)ferroceno-paladio (II) diclorometano (0,05 equiv., oxano (5 ml) en un vial y después se desgasificaron.
agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se acenó a 0 °C y se usó con éxito en las reacciones
o el siguiente procedimiento:
g, 34,6 mmol), BISPIN (9,23 g, 36,3 mmol) y acetato bujeó argón a través de la mezcla durante 10 minutos. la se agitó a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió a enjuagó con EtOAc. El filtrado combinado se concentró de un aceite de color pardo oscuro (16,9 g) que se usó (s, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,36 (s, 12H). CL/EM
l) en dioxano (200 ml) y se añadió lentamente a una mol) en 1,4-dioxano (800 ml) y se agitó a ta durante cla se calentó a 95 °C y se agitó durante una noche. La solvió en agua (700 ml) y se basificó a pH ~ 9 con una sultante se filtró y se lavó con agua (2 x 200 ml) y éter a noche para dar el compuesto del título (133 g, 86 %) S: MH+ m/z = 288/290, Tr = 1,08 min (96 %). RMN 1H ), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,45 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,43 INTERMEDIO 63
(6-bromo-7-fluoro¡m¡dazori.2-alp¡r¡d¡n-2-il)metanol
Se disolvió el Intermedio 62 (28,5 g, 95,3 mmol) en THF gota a gota hidruro de diisobutilaluminio 1 M en heptano a -10 °C en nitrógeno durante 30 minutos, después se 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a -50 °C y se in saturada de sal de Rochelle (150 ml), se agitó a -50 °C ambiente. La mezcla se diluyó con agua (250 ml) y se e celite y se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml). Los extractos al vacío para producir el compuesto del título (22,5 g, 93 MS: MH+ m/z = 245/247, Tr = 2,93 min (94 %). RMN 1H 7,54 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,23 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,56 (d,
INTERMEDIO 64
ácido 3-^6-bromo-7-fluoro-2-(h¡drox¡met¡l)¡m¡dazo^1.2-alp
Se suspendieron el Intermedio 63 (22,4 g, 84,02 mmol), 2,2- dimetil-1,3-d¡oxano-4,6-d¡ona (13,3 g, 92,4 mmol), acetonitrilo anhidro (110 ml), se calentaron a 100 °C y s TA, se diluyó con acetonitrilo (100 ml) y se filtró sobre un con acetonitrilo (50 ml) y el filtrado combinado se trat temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se aci concentró al vacío para dar un sólido de color castaño (100 ml) durante 2 horas, después se filtró para dar el c Método 7 HPLC-MS: MH+ m/z 493/495, (M-H)- m/z 491/ (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,41 - 7,37 ( (dd, J = 8,7, 6,8 Hz, 1H), 4,64 - 4,51 (m, 2H), 3,47 (dd, J
INTERMEDIO 65
ácido 6-bromo-3-(2-carbox¡-1-^2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)f
Se suspendieron trióxido de cromio (167 mg, 1,66 mmol) : 8 ml). La mezcla resultante se añadió a una suspensión (312 ml : 2,4 ml). La mezcla resultante se agitó a ta dur vidrio sinterizado. La torta de filtración de color verde pá se concentró al vacío para dar un sólido gomoso de c (250 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se combinada se lavó con agua (3 x 250 ml), se secó (MgS color naranja. Esta se suspendió con agua (200 ml) dur resultante de color amarillo se lavó con agua (100 ml) y g, 96 %) en forma de un polvo amarillo pálido. Métod (500 MHz, DMSO-d6) 812,39 (s, 2H), 8,73 (d, J = 6,6 H (m, 1H), 7,10 (t, J = 75,0 Hz, 1H), 5,79 (t, J = 8,4 Hz, 1 1H).
INTERMEDIO 66
6-bromo-3-(1-^2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡ll-3-etox¡-3-o
Se añadieron carbonato potásico (25,0 g, 180 mmol) y agitada del Intermedio 65 (34 g, 60,3 mmol) en DMF an nitrógeno durante una noche, después se añadió lentam l). Después de agitar a TA durante unas 4 horas adicion la torta de filtro se suspendió con agua (50 ml). El sólido g, 88 %) en forma de un polvo de color beis claro. Métod DMSO-d6) 8 8,74 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 9,2 8,5 Hz, 1H), 4,23 (qq, J = 7,0, 3,8 Hz, 2H), 3,98 (c, J = 7,7 Hz, 1H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz,
INTERMEDIO 67
ro (500 ml) y se enfrió a -10 °C en nitrógeno. Se añadió l) durante ~30 minutos y la mezcla de reacción se agitó alentar a 10 °C en una atmósfera de nitrógeno durante mediante la adición gota a gota de una solución acuosa te 30 minutos, después se dejó calentar a temperatura con EtOAc (3 x 1 l). La capa acuosa se filtró a través de os combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron forma de un sólido de color amarillo. Método 8 HPLC-Hz, DMSO-d6) 89,03 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), ,4 Hz, 2H).
3-¡ll-3-^2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡llpropano¡co
ro-6-(difluorometoxi)benzaldehído (20,1 g, 92,4 mmol), ina (532 mg, 4,62 mmol) y MgSO4 (15,2 g, 126 mmol) en ron en N2(g) durante una noche. La mezcla se enfrió a do de vidrio sinterizado. La torta de filtro se lavó además hidróxido sódico 6 M en agua (42 ml) y se agitó a (a pH 4) por tratamiento con HCl 6 M (ac.), después se ólido obtenido de esa manera, se suspendió en agua sto del título (41,8 g, 83 %) en forma de un polvo beis.
0,91 min (84 %), RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,44 , 7,19 (t, J = 75,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,37 5, 6,7 Hz, 1H), 3,29 (dd, J = 16,5, 8,8 Hz, 1H).
¡l}-7-fluoro¡m¡dazo^1.2-alp¡r¡d¡n-2-carboxíl¡co
do peryódico (81,0 g, 355 mmol) en MeCN:H2O (800 ml da del Intermedio 64 (41,8 g, 71,0 mmol) en MeCN:H2O na noche, después se filtró a través de un embudo de sultante se lavó con acetonitrilo (4 x 50 ml) y el filtrado aranja. Este se repartió entre EtOAc (500 ml) y agua jo además con EtOAc (2 x 150 ml). La fase orgánica e filtró y se concentró al vacío para dejar una pasta de 2 horas (periodo de fin de semana) y se filtró. El sólido ó al vacío a 40 °C para dar el compuesto del título (39,1 PLC-MS: MH+ m/z 507/509, Tr 1,00 minutos. RMN 1H 7,74 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 2H), 7,16-7,11 6 (dd, J = 17,3, 9,2 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 17,3, 7,7 Hz,
¡l}-7-fluoro¡m¡dazo^1.2-alp¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de etilo
tano (14,6 ml, 181 mmol) se añadieron a una solución (350 ml) a t.a. La mezcla se agitó en una atmósfera de una mezcla vigorosamente agitada de hielo / agua (1,2 l sólido resultante de color beis claro se filtró al vacío y ó al vacío a 40 °C para dar el compuesto del título (31,5 PLC-MS: MH+ m/z 564 Tr 1,29 min. RMN 1H (500 Mh z , ), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 7,30 - 6,96 (m, 2H), 5,82 (t, J = , 2H), 3,49 (dd, J = 17,1, 8,9 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 14,8,
Figure imgf000081_0001
11-bromo-3-[2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-10-fluoro-5-carboxilato de etilo
Se preparó el Intermedio 67 a part¡r del Intermedio 66 mater¡al en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en colu etapas en rec¡p¡entes de 500 ml de EtOAc al 15 - 50 % compuesto del título en forma de un sól¡do de color am 517/519. Tr 1.21 m¡n (99 %). RMN 1H (500 MHz. DMSO 2H). 7.39 - 6.68 (m. 2H). 5.77 - 5.63 (m. 1H). 4.28 - 4.13 INTERMEDIO 68
.7-d¡azatr¡c¡clo[6.4.0.0261dodeca-2(6).7.9.11-tetraene-4-
cuerdo con el método descr¡to para el Intermedio 33. El ultrarráp¡da (S¡O2. 800 g) eluyendo con un grad¡ente por eptanos. después EtOAc al 100 % para proporc¡onar el / naranja. (13.3 g. 50 %). Método 7 HPLC-MS: MH+ m/z 8 8.51 - 8.34 (m. 1H). 7.94 - 7.83 (m. 1H). 7.56 - 7.42 (m.
2H). 4.07 - 4.00 (m. 1H). 1.27 - 1.19 (m. 3H).
Figure imgf000081_0002
11-bromo-3-[2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-10-fluoro-1.
Se preparó el Intermedio 68 a part¡r del Intermedio 67 ( Intermedio 34 para dar el compuesto del título (11.3 g. HPLC-MS: MH+ m/z 444/446. Tr 1.19 m¡nutos.
RMN 1H (500 MHz. Cloroformo-d) 87.79 - 7.58 (m. 1H).
5.48 - 5.40 (m. 1H). 3.65 - 3.48 (m. 1H). 3.30 - 3.09 (m.
INTERMEDIO 69
zatr¡c¡clo[6.4.0.0261dodeca-2(6).7.9.11-tetraen-5-ona
g. 25.7 mmol) de acuerdo con el método descr¡to para el ) en forma de una espuma de color naranja. Método 7 - 7.27 (m. 3H). 7.25 - 7.06 (m. 1H). 6.89 - 5.81 (m. 1H).
Figure imgf000081_0003
(3^)-11-bromo-3-r2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-10-fluo ona
El compuesto del título se preparó med¡ante la separac¡ó y el a¡slam¡ento del segundo p¡co de eluc¡ón de acuerdo
Método analít¡co: Cromatografía líqu¡da
Columna: Ch¡ralcel OD 250 x 4.6 mm 5 pm
Temperatura: 30 °C
Eluyente: MeOH al 100 % DEA al 0.1 %
Caudal: 1 ml/m¡n
Enantiómero A: 4.943 m¡n
-d¡azatr¡c¡clor6.4.0.0261dodeca-2(6).7.9.11- tetraen-5-
¡ral del Intermedio 68 en los enant¡ómeros const¡tuyentes las cond¡c¡ones que se descr¡ben a cont¡nuac¡ón: Enantiómero B (Intermedio 69): 11,887 min
Método preparativo, por SFC:
Columna: Chiralcel OD 266 x 50 mm
Eluyente: CO2 MeOH al 20 %
Caudal: 360 ml/min
Enantiómero A: dependiendo de la cantidad inye Enantiómero B (Intermedio 69): dependiendo de
Rotación óptica del Enantiómero B Intermedio 69: aD onda 589 nM, vía celular 10 cm).
INTERMEDIO 70
(~ 5,2 min)
ntidad inyectada (~ 8,5 min)
6 (MeOH, conc. 0,255 g/100 ml, T = 25 °C, longitud de
Figure imgf000082_0001
(ft)-N-[(3R5E)-11-bromo-3-[2-cloro-6-(difluorometoxi)fen tetraen-5-il¡deno1-2-met¡lpropano-2-sulf¡namida
Se añadió Ti(OEt)4 (1,59 ml, 2,48 mmol) una solución anhidro (12 ml) a ta, después se añadió (R)-2-metilprop a 65 °C durante 17 horas. La mezcla se enfrió a ta, se agitó durante 15 min. Los sólidos resultantes se retiraro EtOAc (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se l se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar purificación por cromatografía en columna (SiO2 Biot proporcionó el compuesto del título (600 mg, 90 %) en f 548, Tr 1,20 min (99 %), 1H RMN (500 MHz, Cloroform 2H), 7,25 - 7,02 (m, 1H), 6,84 - 5,82 (m, 1H), 5,47 - 5,30
INTERMEDIO 71
-fluoro-1,7-diazatriciclo[6.4.0,0261dodeca-2(6),7,9,11-
gitación del Intermedio 69 (0,57 g, 1,22 mmol) en THF -sulfinamida (0,29 g, 2,43 mmol) y la mezcla se calentó con salmuera (10 ml), EtOAc (50 ml) y agua (5 ml) y se filtración y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con n con salmuera (25 ml), se secaron sobre sulfato sódico, oducto en bruto en forma de un sólido de color beige. La ¡solera), eluyendo con EtOAc al 0-100 %en heptanos, de un sólido de color beis. Método 7 HPLC-MS: MH+ m/z 7,76 - 7,58 (m, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 1H), 7,39 - 7,27 (m, H), 4,52 - 4,33 (m, 1H), 3,61 - 3,47 (m, 1H), 1,36 (s, 9H).
Figure imgf000082_0002
diclorhidrato de (3R5ft)-11-bromo-3-[2-cloro-6-(diflu 2(6),7,9,11- tetraen-5-amina
Se añadió borohidruro sódico (90 mg, 2,38 mmol) en (600 mg, 1,09 mmol) en THF:agua (14,7 ml:0,3 ml) en a esta temperatura durante 30 minutos. La mezcla se durante un adicional de 1 hora. La mezcla se inactivó c extrajo con EtOAc (2 x 25 ml) y las fases orgánicas com vacío para dejar una espuma de color blanquecino (57 4 M en dioxano (1,4 ml, 5,6 mmol). La mezcla se agitó para proporcionar el compuesto del título (480 mg, 67 del título se usó directamente en la etapa posterior sin Tr 1,42 minutos.
etoxi)fenil1-10-fluoro-1,7-diazatriciclo[6.4.0,0261dodeca-
porción a una solución en agitación del Intermedio 70 tmósfera de nitrógeno a -50 °C y la reacción se mantuvo tó lentamente a 0 °C sobre 2 horas, después se agitó OH (1 ml) y se diluyó con agua (25 ml). El intermedio se as se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al . Esta se disolvió en dioxano (10 ml) y se trató con HCl durante 30 minutos, después se concentró a sequedad forma de un sólido de color blanquecino. El compuesto ación adicional. Método 9 HPLC-MS: MH+ m/z 446/448, INTERMEDIO 72
Figure imgf000083_0001
2-{5-[(3R5ft)-5-am¡no-3-[2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-tetraen-11-¡l1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol
Se añad¡ó una soluc¡ón acuosa de K2 CO3 2 M (1.8 ml) 0,73 mmol) y 2-[5-(tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡ (10 ml). La mezcla se desgas¡f¡có en un flujo de n¡ (d¡fen¡lfosfan¡l)c¡clopenta-2.4-d¡en-1-¡l1h¡erro; d CM; d¡clo 1.5 horas. La mezcla se enfr¡ó a TA. se d¡luyó con EtO f¡ltro se lavó ad¡c¡onalmente con EtOAc (2 x 20 ml). El f además con EtOAc (2 x 25 ml). La fase orgán¡ca comb¡ y se concentró al vacío para dar el producto en bruto pur¡f¡cac¡ón por cromatografía en columna (KP-NH. S¡O2. segu¡do de MeOH al 0-50 % en EtOAc para dar el comp blanquec¡no. El mater¡al se dest¡ló azeotróp¡camente d Método 8 HPLC-MS: MH+ m/z 504. Tr 3.86 m¡nutos. RM (m. 1H). 7.68 - 7.54 (m. 1H). 7.45 - 7.36 (m. 1H). 7.37 -3.34 (m. 1H). 2.95 - 2.54 (m. 2H). 2.23 - 1.93 (m. 1H). 1.
INTERMEDIO 73
2.2-D¡met¡lpropanoato de 2.2-d¡cloro-3-oxoc¡clobut¡lo
A una mezcla ag¡tada de p¡valato de v¡n¡lo (30 g. 234 m soluc¡ón de cloruro de 2.2.2-tr¡cloroacet¡lo (34 ml. 304 baño de agua. m¡entras que se mantenía la temperatura Cel¡te y se lavó a través de EtOAc (200 ml). El f¡ltrado s sulfato sód¡co y se concentró al vacío para proporc¡ona en forma de un líqu¡do de color naranja.
8H (500 MHz. CDCla) ppm 5.40 (dd. J = 8.4. 6.2 Hz. 1H 1H). 1.28 (s. 9H).
INTERMEDIO 74
2.2-D¡met¡lpropanoato de 3-oxoc¡clobut¡lo
Se añad¡ó c¡nc (74 g. 1.1 mol) a ác¡do acét¡co (200 ml) c añad¡ó gota a gota el Intermedio 73(80 %. 68 g. 228 m que se completara la ad¡c¡ón. la reacc¡ón se calentó a ta DCM (100 ml). El f¡ltrado se d¡luyó con EtOAc (800 ml) acuosas saturada de NaHCO3 (3 x 250 ml) y salmuera concentró al vacío para dar el producto en bruto en fo cromatografía ultrarráp¡da seca sobre gel de síl¡ce eluye compuesto del título (11 g. 28 %) en forma de un ace¡t 1H). 3.51 - 3.40 (m. 2H). 3.19 - 3.07 (m. 2H). 1.22 (s. 9H
INTERMEDIO 75
2.2-D¡met¡lpropanoato de 3-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-3-h¡dr
Se d¡solv¡ó 5-bromo-2-yodop¡r¡m¡d¡na (16.7 g. 58.8 mmo Se añad¡ó gota a gota n-BuL¡ 2.5 M en hexano (23.5 ml) y 74 (10 g. 58.8 mmol) en DCM (50 ml) se enfr¡ó en un ba oro-1.7-d¡azatr¡c¡clo[6.4.0.0261dodeca-2(6).7.9.11-
a suspens¡ón en ag¡tac¡ón del Intermedio 71 (480 mg.
2-¡l1propan-2-ol (232 mg. 0.88 mmol) en 1.4-d¡oxano no durante 10 m¡nutos. después se trató con b¡s[3-d¡o (60 mg. 0.07 mmol) y se calentó a 105 °C durante ml) y se f¡ltró a través de una capa de Cel¡te. La torta de o se lavó con agua (25 ml) y la fase acuosa se extrajo e lavó con salmuera (30 ml). se secó (MgSO4). se f¡ltró mg) en forma de un ace¡te de color pardo oscuro. La ge ¡solera) eluyendo con EtOAc al 50-100 % en heptano del título (260 mg .71 %) en forma de un sól¡do de color es con tolueno antes de usarse en la etapa poster¡or. (500 MHz. DMSO-de) 88.90 - 8.78 (m. 2H). 8.18 - 7.90 (m. 3H). 5.14 - 4.92 (m. 2H). 4.48 - 4.32 (m. 1H). 3.57 -.47 (m. 6H).
c¡nc (31 g. 474 mmol) en éter (250 ml) se le añad¡ó una en éter (250 ml) gota a gota durante 2.5 horas en un acc¡ón entre 15 - 30 °C. La reacc¡ón se f¡ltró a través de con agua (200 ml) y salmuera (200 ml). se secó sobre mpuesto del título (68 g. 97 % a una pureza del 80 %)
0 (dd. J = 18.9; 8.4 Hz. 1H). 3.39 (dd. J = 18.9; 6.2 Hz.
tac¡ón y la suspens¡ón se enfr¡ó en un baño de h¡elo. Se n ác¡do acét¡co (300 ml) durante 2 horas. Después de g¡tó durante 1.5 horas. La reacc¡ón se f¡ltró. se lavó con lavó secuenc¡almente con agua (3 x 250 ml). soluc¡ón l). La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato sód¡co y se e un ace¡te de color pardo (30 g) que se pur¡f¡có por on EtOAc al 0 - 10 % en heptanos para proporc¡onar el loro transparente 8H (500 MHz. cD cb) 5.26 - 5.19 (m.
lobut¡lo
DCM (200 ml) con ag¡tac¡ón y se enfr¡ó a -78 °C en N2. ¡tó durante 20 m¡nutos a - 78 °C. Se enfr¡ó el Intermedio h¡elo seco y se añad¡ó en una porc¡ón. La reacc¡ón se agitó a -78 °C durante 10 minutos. La reacción se interr de NH4Cl (20 ml) y se dejó que alcanzara a ta, se añadi se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Los extractos org concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó heptano para proporcionar el compuesto del título (7,6 g, 8H (500 MHz, CDCb) 8,78 (s, 2H), 5,22 - 5,14 (m, 1H), 3
INTERMEDIO 76
1-(5-Bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)c¡clobutano-1,3-d¡ol
Se disolvió el Intermedio 75 (90 %, 6 g, 16,4 mmol) en reacción se agitó durante 18 horas a t.a. La reacción se acuosa se extrajo con DCM (200 ml). Los extractos o concentraron al vacío para proporcionar el compuesto blanquecino.
SH (500 MHz, DMSO-d6) 8,98 (s, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,08 2,28 - 2,14 (m, 2H).
INTERMEDIO 77
3-(5-Bromop¡r¡mid¡n-2-¡l)-3-h¡drox¡c¡clobutan-1-ona
A una solución en agitación del Intermedio 76 (2 g, 8,1 Martin (4,1 g, 9,8 mmol). La reacción se agitó durante 18 y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC (100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaro se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyen compuesto del título (1,37 g, 69 %) en forma de un sólid SH (500 MHz, DMSO-d6) 9,04 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 3,69
INTERMEDIO 78
3-(5-Bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-3-[(terc-but¡ld¡met¡ls¡lil)ox¡1c¡clo
Se disolvió el Intermedio 77 (1,37 g, 5,64 mmol) en DMF 1H-imidazol (1,9 g, 28,18 mmol) seguido de terc-butil(clo durante 20 horas. La reacción se diluyó con DCM (150 de nuevo con DCM (50 ml). Los extractos orgánicos co El producto en bruto se purificó por cromatografía sobr para proporcionar el compuesto del título (1,6 g 79 %) e SH (500 MHz, DMSO-d6) 9,06 (s, 2H), 3,78 - 3,66 (m, 2
INTERMEDIO 79
3-(5-Bromopirimidin-2-il)-3-r(terc-butildimetilsilil)oxi1-1-m
Se disolvió el Intermedio 78 (1,35 g, 3,78 mmol) en éter baño de hielo. Se añadió gota a gota MeMgBr 3 M en ét a 0 °C. La reacción se interrumpió con una solución ac mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), se secó sobr amarillo. Este se purificó por cromatografía sobre gel de EtOAc al 0 - 20 % en DCM para proporcionar el com separadas (rendimiento total, 1,19 g, 84 %) en forma de Isómero principal - cis
SH (500 MHz, CDCla) 8,79 (s, 2H), 3,10 - 3,03 (m, 2H), 2 Isómero menor - trans
SH (500 MHz, CDCb) 8,79 (s, 2H), 2,78 - 2,63 (m, 4H),
INTERMEDIO 80
1-Cloro-2,5-d¡fluoro-4-n¡trobenceno
Una suspensión de 2-cloro-1,4-difluorobenceno (98 g, 66 enfrió con una mezcla hielo/sal después de que una sol (100 ml, 1,88 mol) se le añadió gota a gota durante 1,5 h ó mediante la adición de una solución acuosa saturada solución acuosa saturada de NH4Cl (50 ml) y la mezcla s combinados se secaron sobre sulfato sódico y se romatografía en columna usando EtOAc al 0 - 30 % en ) en forma de un sólido de color amarillo.
2,93 (m, 2H), 2,67 - 2,58 (m, 2H), 1,22 (s, 9H).
H (120 ml) y se añadió K2 CO3 (11,3 g, 82 mmol) y la con DCM (400 ml) y se lavó con agua (150 ml). La fase cos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se título (2,94 g, 73 %) en forma de un sólido de color
= 6,2 Hz, 1H), 4,09 - 3,92 (m, 1H), 2,87 - 2,79 (m, 2H),
l) en DCM (200 ml) se le añadió peryodinano de Desss y la suspensión resultante se diluyó con DCM (100 ml) 00 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM re sulfato sódico y se concentraron. El producto en bruto n EtOAc al 0 - 30 % en heptanos para proporcionar el color blanquecino.
5 (m, 2H), 3,37 - 3,21 (m, 2H).
-1-ona
(20 ml) con agitación en N2 y se enfrió a 0 °C. Se añadió metilsilano (2,0 g, 13,5 mmol) y la reacción se agitó a ta se lavó con agua (3 x 50 ml). La fase acuosa se extrajo dos se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. de sílice eluyendo con EtOAc al 0 - 20 % en heptanos a de un aceite de color naranja pálido.
44 - 3,34 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
lobutan-1-ol
(40 ml) en N2 con agitación y se enfrió a 0 °C usando un tílico (2,52 ml) y la reacción se agitó durante 30 minutos saturada de NH4Cl (20 ml) y después agua (20 ml). La lfato sódico y se concentró para dar un aceite de color eluyendo con DCM al 0 - 100 % en heptano seguido de o del título como una mezcla de isómeros cis y trans es transparentes.
2,51 (m, 2H), 1,18 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), -0,14 (s, 6H).
s, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
ol) en ácido sulfúrico concentrado (250 ml, 4,69 mol) se de ácido nítrico (29,1 ml, 693 mmol) en ácido sulfúrico mientras que se mantenía temperatura entre -5 y 2 °C.
Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se dejó c El sólido formado se aisló por filtración y el residuo se compuesto del título (112 g, 88 %) en forma de un polvo RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 87,94 (dd, J = 7,9, 6,
INTERMEDIO 81
2-(5-(2.5-d¡fluoro-4-n¡trofenil)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propan-2-ol
Una mezcla del Intermedio 80 (50 g, 258 mmol), 2-(5-(4 2-ol (69,6 g, 264 mmol) y carbonato sódico (54,8 g, 5 abundantemente con argón 3 veces. Posteriormente, 6,46 mmol) y tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfina (7, noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se filtró sob (100 ml) y salmuera (2 x 200 ml) y las capas acuosas capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, por cromatografía en columna (sílice; EtOAc al 30 % combinaron, se concentraron al vacío y se cristalizaron un sólido de color naranja (55 g) que además, puede pu éter.
CLEM Método 11 Tr=1,806 (99,5 %); [M+H]+= 296.
RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 88,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,47 (s, 1H), 1,66 (s, 6H).
INTERMEDIO 82
(S)-N-(2-bromo-6-(d¡fluorometox¡)benc¡lideno)-2-met¡lpro
Se añadieron (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (30 g, 24 fosfórico, sal potásica (158 g, 743 mmol) a una solución 272 mmol) en THF anhidro (500 ml) a 0 °C. La mezcla d La mayor parte del THF se retiró al vacío y se añadier acuosa se extrajo con Et2O. Las capas orgánicas combi filtraron y se concentraron al vacío produciendo el com usó como tal en la siguiente reacción.
CLEM Método 11: Tr=2,084 (97,6 %); [M+H]+= 354/356 RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 88,84 (s, 1H), 7,58 (d 1H), 6,57 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H).
INTERMEDIO 83
(S)-N-((ft)-1-(2-bromo-6-(difluorometoxi)fenil)but-3-en-1-
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió 1,2-dibromo 1,52 mol) en THF anhidro (250 ml). La suspensión se c reflujo. Este ciclo se repitió dos veces más, después de l reacción exotérmica. Después de 15 minutos, se añadi velocidad tal que se mantuvo el reflujo muy ligero sin adicional de 30 minutos mientras que se dejaba enfria exceso de cinc. La solución de sobrenadante de color g dos veces con THF anhidro. Esta solución se añadió re (89,9 g, 254 mmol) en THF anhidro (1000 ml) que se e completarse la adición, el baño de refrigeración se reti durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó m (20 ml) y algo de hielo. La mayor parte del THF se elimin de NH4Cl hasta que casi no quedaron sólidos. Esta m combinadas se lavaron con una solución acuosa satura filtraron y se concentraron al vacío produciendo el compu naranja que se usó como tal en la siguiente reacción.
CLEM Método 10: Tr=3,183 (84,1 %); [M+H]+= 396/398 3,43 minutos).
RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 87,43 (d, J = 7,9 Hz, 73,8 Hz, 1H), 5,82 - 5,62 (m, 1H), 5,19 (c, J = 8,0 Hz, 1H 1,14 (s, 9H).
INTERMEDIO 84
ar a ~17 °C y se vertió lentamente en hielo con agitación. varias veces con agua y se secó al aire produciendo el rillo pálido.
1H), 7,45 (dd, J = 9,8, 5,9 Hz, 1H).
5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2- il)propanmol) en 1,4-dioxano (700 ml) y agua (100 ml) se lavó añadieron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (5,91 g, , 25,8 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante una lite y se lavó con EtOAc (1 l). El filtrado se lavó con agua inadas se volvieron a extraer con EtOAc (200 ml). Las iltraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó eptano). Las fracciones que contenían el producto se tir de ¡PrOH para dar el compuesto del título en forma de rse si se requiere mediante la trituración con di-isopropil
8,02 (dd, J = 9,2, 6,1 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 10,4, 6,0 Hz,
-2-sulf¡nam¡da.
ol), fosfato potásico, dibásico (129 g, 743 mmol) y ácido iada de 2-bromo-6-(difluorometoxi)benzaldehído (68,3 g, cción se dejó calentar a ta y se agitó durante una noche. ua y Et2O al residuo. Las capas se separaron y la fase s se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se to del título (90 g) en forma de un aceite oscuro que se
ón Br).
7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 - 7,20 (m,
metilpropano-2-sulfinamida
(2,19 ml, 25,4 mmol) a una suspensión de cinc (100 g, a reflujo suave, se dejó enfriar y se calentó de nuevo a l se añadió TMSCl (3,24 ml, 25,4 mmol) provocando una a a gota 3-bromoprop-1-eno (55,2 ml, 635 mmol) a una ntamiento externo. La suspensión se agitó durante un a. Se detuvo la agitación y se dejó que se separara el transfirió a un embudo de goteo y el matraz se enjuagó mente rápido a una solución del Intermedio 82 en bruto previamente a -60 °C (hielo seco/acetona). Después de la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a ta nte la adición de una solución acuosa saturada de NH4Cl acío y se añadió al residuo una solución acuosa saturada se extrajo con Et2O (3 x 200 ml). Las capas orgánicas NH4Cl, agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se del título (98,9 g) en forma de un aceite de color amarillo-
trón Br); d.e.: 94,5 % (el otro diastereómero eluyó a los
7,14 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 - 6,98 (m, 1H), 6,56 (t, J = 0 - 4,95 (m, 2H), 4,40 - 4,03 (m, 1H), 3,00 - 2,65 (m, 2H), í^)-1-í2-bromo-6-ídifluorometox¡)fen¡l)but-3-en-1-am¡na
A 0 °C, se añadió HCl (1 M en Et2O, 666 ml, 666 mmol) en etanol (240 ml). Tras 3 horas, la mezcla de reacción s se extrajo dos veces con HCl acuoso ((0,2 M). Las ca añadiendo lentamente una solución acuosa saturada d extrajo 3 veces con Et2O. Las capas orgánicas combin filtraron y se concentraron al vacío produciendo el comp oscuro que se usó como tal en la siguiente reacción.
CLEM Método 11: Tr=1,360 (93,7 %); [M+H]+= 292/294 RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 87,41 (dd, J = 7,6, 1, - 5,68 (m, 1H), 5,13 - 4,97 (m, 2H), 4,59 (t, J = 7,6 Hz, 1
INTERMEDIO 85
(TO-2-(5-(5-((1-(2-bromo-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l)but-3-en-
En una atmósfera de N2, el Intermedio 81 (54,2 g, 18 potásico (50,7 g, 367 mmol) se mezclaron en acetonitrilo de enfriar a ta, la mezcla de reacción se filtró a través d dar el compuesto del título (106,1 g) en forma de un ac reacción.
RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 88,83 (s, 2H), 8,70 (d 2,2 Hz, 1H), 7,24 - 7,10 (m, 2H), 6,92 (d a, J = 6,0 Hz, 1 8,1 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 17,0, 1,4 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 6H).
INTERMEDIO 86
(ft)-N-(1-(2-bromo-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l)but-3-en-1-¡l)-5-fluoro-2-nitroanilina.
Se añadieron imidazol (60,1 g, 883 mmol) y cloruro d Intermedio 85 en bruto (99,8 g, -176 mmol) en N,N-dime y se agitó durante 19 horas. Después de enfriar a ta, la con mezcla de heptano y EtOAc (1:1,500 200 ml). Las y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtr cromatografía en columna (sílice; EtOAc al 5-15 % en he 5 etapas)) en forma de un aceite de color rojo. CLEM M RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 8 8,78 (s, 2H), 8,65 ( 1H), 7,19 - 7,08 (m, 2H), 6,92 - 6,81 (m, 1H), 6,54 (t, J = (dd, J = 17,0, 1,4 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,0 (s, 6H).
INTERMEDIO 87
^ftM -^-brom o^-fdifluorometoxOfenilM-f^-^-^-ffferc-b n¡trofen¡l)am¡no)butano-1.2-d¡ol
Se añadieron tetróxido de osmio (4 % en peso en agua, en agua, 94 ml, 393 mmol) a una solución del Intermedi y agua (45 ml). La mezcla de reacción se agitó durante residuo se mezcló con una solución acuosa de Na2S2O Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmu al vacío produciendo el compuesto del título (120,1 g) en como tal en la siguiente reacción.
CLEM Método 12: Tr=2,58 (95,3 %); [M+H]+= 715/717 (
INTERMEDIO 88
(ffl^-^-brom o^difluorom etoxnfen in^-^-^-^-fflerc-but nitrofeniPaminotoropanal
Una solución del Intermedio 87 en bruto (119 g, -155 suspensión resultante, se le añadió peryodato sódico ( solución del Intermedio 83 en bruto (88,0 g, -222 mmol) yó con agua y las capas se separaron. La capa orgánica cuosas combinadas se fabricaron alcalinos (pH = -10) 2CO3 y la mezcla acuosa obtenida de esta manera se se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se del título (56,4 g) en forma de un aceite de color naranja
n Br).
1H), 7,14 - 6,98 (m, 2H), 6,56 (t, J = 73,5 Hz, 1H), 5,86 61 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,85 (s a, 2H).
m¡no)-2-fluoro-4-n¡trofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propan-2-ol.
ol), el Intermedio 84 (56,4 g, ~183 mmol) y carbonato idro, 500 ml) y se agitó a 80 °C durante 2 días. Después na y se enjuagó con EtOAc. El filtrado se evaporó para e color rojo oscuro que se usó como tal en la siguiente
7,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,0, ,58 (t, J = 72,3 Hz, 1H), 5,91 - 5,73 (m, 1H), 5,36 (c, J = Hz, 1H), 4,67 - 4,50 (m, 1H), 3,09 - 2,70 (m, 2H), 1,65 (s,
-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-4-
c-butildimetilsililo (80 g, 531 mmol) a una solución del amida anhidra (250 ml). La mezcla se calentó a 100 °C la de reacción se diluyó con salmuera (1 l) y se extrajo orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 ml) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por ) para dar el compuesto del título (107,1 g, 72 % (durante 12: Tr=3,01 (94,9 %); [M+H]+= 681/683 (patrón Br).
H), 8,00 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, Hz, 1H), 5,88-5,74 (m, 1H), 5,33 (c, J = 8,0 Hz, 1H), 5,20 1 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), -0,05
m etilsiliDoxOpropan^-iDpinm idin^-ilM -fluoro^-
ml, 0,786 mmol) y 4-met¡lmorfol¡n-4-óx¡do (50 % en peso (107,1 g, 157 mmol) en una mezcla de acetona (330 ml) oche a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El % en peso, 200 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc. e secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a de un aceite pegajoso de color rojo oscuro que se usó
Br).
etils ilinoxnpropan^-inp inm id in^-ilM -fluoro^-
l) en THF (250 ml) se diluyó con agua (200 ml). A la 318 mmol) y otra porción de peryodato sódico (10,3 g, 48,2 mmol) después de 3 horas. La agitación se continu inactivase con Na2S2O3 acuoso (10 % en peso, 300 ml). (500 ml). Las capas orgánicas se separaron (se añadió fase acuosa se extrajo con EtOAc (200 ml). Las capas (100 ml) y salmuera (50 ml) y salmuera (100 ml), se sec dar el compuesto del título (106,6 g) en forma de un ja siguiente reacción. CLEM Método 12: Tr=2,73 (72,9 % 701/703 (patrón Br) producto como hidrato.
RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 8 9,81 (s, 1H), 8,86 10,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,09 ( 3,55 (dd, J = 17,9, 9,0 Hz, 1H), 3,08 (d a, J = 16,9 Hz, 1
INTERMEDIO 89
(ft)-N-((ft)-3-(2-bromo-6-(difluorometoxi)fenil)-3-((5-(2-(2 n¡trofen¡l)am¡no)prop¡lideno)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡
Se añadió isopropóxido de titanio (IV) (87 g, 307 mmo ~154 mmol) y (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (18, una noche, la mezcla de reacción se vertió en una m 10 minutos y se filtró. El sólido de color amarillo se lavó la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtraron y (114,5 g) en forma de un vidrio de color amarillo-naranja CLEM Método 12: Tr = 2,88 minutos; [M+H]+= 786/788 (
INTERMEDIO 90
(R)-N-((R)-3-(2-bromo-6-(difluorometoxi)fenil)-3-((5-(2-(2 nitrofenil) amino)prop¡lideno) -2-metilpropano-2-sulfinam
A una solución en agitación del Intermedio 89 en b trifluorometanosulfonato de itrio (III) (3,53 g, 6,58 mmol) mezcla resultante, se le añadió cianuro de trimetilsililo corriente constante. Después de agitar durante 5 días, con EtOAc produciendo el compuesto del título (101 g) usó como tal en la siguiente reacción.
CLEM Método 13: Tr = 2,70 minutos; [M+H]+= 813/815 (
INTERMEDIO 91
(ft)-N-((3ft)-3-((2-amino-5-(2-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi) (d¡fluorometox¡)fen¡l)-1-cianoprop¡l)-2-met¡lpropano-2-sul
En una atmósfera de N2, se añadió platino sobre carbón Intermedio 90 en bruto (106 g, -147 mmol) y bromu Posteriormente, la reacción se purgó con H2 y se agit reacción se lavó abundantemente con N2, se filtró sobre con agua (500 ml) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, título (109 g) en forma de un aceite espumoso de color CLEM Método 11: Tr=1,360 (76,5 %); [M+H]+= 783/785
INTERMEDIO 92
nte otra hora, después de que la mezcla de reacción se sólidos se retiraron por filtración y se lavaron con EtOAc e NaCl (s) para permitir la separación de las capas) y la nicas combinadas se lavaron con una mezcla de agua obre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para espeso de color rojo oscuro que se usó como tal en la H]+= 683/685 (patrón Br) y Tr=2,57 (19,5 %); [M+H]+=
= 1,5 Hz, 2H), 8,68 (d a, J = 8,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = ), 6,66 (t, J = 72,2 Hz, 1H), 6,00 (td, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 71 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), -0,03 (s, 6H).
-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)pirimidin-5-il)-4-fluoro-2-
ml) a una solución del Intermedio 88 en bruto (105 g, 154 mmol) en DCM (180 ml). Después de agitar durante de agua (300 ml) y kieselguhr (30 g), se agitó durante s veces con DCM. Las capas del filtrado se separaron y centraron al vacío produciendo el compuesto del título se usó como tal en la siguiente reacción.
n Br).
butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)pirimidin-5-il)-4-fluoro-2-
(103,6 g, -139 mmol) en DCM (500 ml) se le añadió atraz se cerró herméticamente con un suba seal y a la 8 g, 158 mmol, 19,77 ml) mediante una jeringa en una zcla de reacción se concentró al vacío y se coevaporó ma de un aceite esponjoso de color amarillo-rojo que se
n Br).
-2-il)pirimidin-5-il)-4-fluorofenil)amino)-3-(2-bromo-6-¡da
tal (10 % en peso, 13,88 g, 7,11 mmol) a una mezcla del cinc (II) (12,46 g, 55,3 mmol) en EtOAc (1000 ml). esión de H2 atmosférico durante 3 días. La mezcla de lguhr y se enjuagó con EtOAc. El filtrado (~1,5 l) se lavó ó y se concentró al vacío produciendo el compuesto del -amarillo que se usó como tal en la siguiente reacción.
n Br).
Figure imgf000087_0001
2-(5-((1R3ffl-3-amino-1-(2-bromo-6-(difluorometoxi)fenil) il)pirimidin-2-il)propan-2-ol.
oro-2,3-dihidro-1Hbenzo[d1pirrolo[1,2-a1imidazol-7-A una solución en agitación del Intermedio 91 en bruto ( en dioxano, 69,5 ml, 278 mmol). La mezcla resultante enfriar a ta durante una noche. La mezcla de reacción s trituró en Et2O (1,5 l) y el precipitado formado se aisló po se recogió en iPrOH (250 ml) y se agitó a reflujo durante que se dejaba enfriar a t.a. La suspensión viscosa, espe de un filtro de vidrio. El residuo obtenido de esta manera Las capas se separaron y la capa orgánica se extrajo co se lavaron con Et2O (500 ml), se hicieron alcalinas (pH = Las capas de DCM combinadas se secaron sobre Na2S de esta manera se coevaporó con iPr2O y Et2O produci espuma de color verde.
CLEM Método 10: Tr = 2,37 minutos; [M+H]+= 548/550 ( RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d): mezcla 3:2 de rotám J = 11,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 6,6, 2,6 Hz, 0.4H), 7,37 -0.4H), 6,59 (dd, J = 12,0, 6,6 Hz, 1H), 6,23 - 6,13 (m, 1 1H), 3,70 - 3,41 (m, 1H), 2,77 (dt, J = 13,5, 8,6 Hz, 0, 3,6H), 1,61 (s, 2,4H).
INTERMEDIO 93
g, ~147 mmol) en etanol (1000 ml) se le añadió HCl (4 M itó a la temperatura de reflujo durante 8 horas y se dejó ncentró al vacío y se coevaporó con etanol. El residuo se ción, se lavó con Et2O y se secó en el filtro. Este material inutos. La suspensión resultante se agitó en N2 mientras esultante se diluyó con iPrOH (250 ml) y se filtró a través isolvió en agua (1,5 l) y Et2O (500 ml) mientras se agitaba. l acuoso (0,1 M, 200 ml). Las capas acuosas combinadas con NaOH (s, 40 g) y se extrajeron con DCM (2 x 500 ml). e filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido el compuesto del título (40,6 g, 48 %) en forma de una
n Br).
8 8,74 - 8,70 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 0,6H), 7,57 (d, (m, 1.4H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 0,6H), 6,71 (t, J = 72,4 Hz, 92 (dd, J = 74,5, 70,9 Hz, 0.6H), 4,72 (s a, 1H), 4,61 (s a, 2,63 (dt, J = 13,7, 7,6 Hz, 0,6H), 2,03 (s a, 2H), 1,62 (s,
Figure imgf000088_0001
2-[[(1R3ft)-1-[2-bromo-6-(difluorometoxi)fenil1-6-fluoro-7 p¡rrolo[1.2-a1benzoim¡dazol-3-¡l1am¡no1acetato de etilo
Se añadió bromoacetato de etilo (91,3 mg, 0,54 mmol) el Intermedio 92 (250 mg, 0,45 mmol) en DMF (1,5 ml). mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y l (2 x 5 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera satu sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío pa en gel de sílice (EtOAc del 0 al 100 % en hexanos) para 76 %) en forma de un sólido de color pardo. CL/EM Mét INTERMEDIO 94
-hidroxi-1-metil-etil)pirimidin-5-il1-2,3-dihidro-1H-
a solución de carbonato potásico (252 mg, 1,82 mmol) y ezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 2 horas. La zcla en bruto se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (5 ml), las fases orgánicas combinadas se secaron con r un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida orcionar el compuesto del título (220 mg, rendimiento del 3: Tr 2,06 min (pH 10), m/z 634/636.
Figure imgf000088_0002
3-[[(1R3ffl-1-[2-bromo-6-(difluorometoxi)fenil1-6-fluoro-7 p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol-3-¡l1carbamo¡l1azet¡d¡n-1-car Se añadió el Intermedio 92 (550 mg, 1,00 mmol) a una (222 mg, 1,10 mmol,), HATU (432 mg, 1,10 mmol) y W, -hidroxi-1-metil-etil)pirimidin-5-il1-_____ 2,3-dihidro-1H-ato de terc-butilo
ción de ácido 1-terc-butoxicarbon¡lazet¡d¡n-3-carboxílico isopropiletilamina (0,38 ml, 2,2 mmol) en DMF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente dur extrajo con EtOAc y las fases orgánicas se retiraron al va se purificó por cromatografía en columna sobre gel de s eluyente, produciendo 640 mg (87 %) del compuesto del tí Tr 2,25 min, [M+H-BOC]+= 631.
INTERMEDIO 95
te 3 horas. Se añadió agua y la mezcla de reacción se para producir un producto en bruto. El material en bruto e usando hexano / acetato de etilo (0 al 100 %) como o en forma de un sólido amorfo. CLEM básica Método 3:
Figure imgf000089_0001
3-{[(6R,12R)-11-(difluorometoxi)-2-[2-(2-hidroxipropan-2-il) c1[1,41benzodiazepin-7(12H)-il1carbonil}azetidin-1-carboxil Al Intermedio 94 se le añadieron acetato de cesio anhidro y dimetilsulfóxido (0,9 ml). La mezcla se cerró hermétic reacción se agitó durante 18 horas a 100 °C. Se añadiero capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetat a través de un separador de fase y el disolvente se eva columna sobre gel de sílice usando hexano / acetato de eti del compuesto del título en forma de un sólido de color par INTERMEDIO 96
midin-5-il1-6H-6,12-metanobenzoimidazo[2,1-de terc-butilo
0 mg, 2,18 mmol), yoduro cuproso (170 mg, 0,87 mmol) nte y se purgó 3 veces con nitrógeno. La mezcla de gua y acetato de etilo a la mezcla de reacción y las dos e etilo y los extractos orgánicos combinados se filtraron ó. El material en bruto se purificó por cromatografía en (0 al 100 %) como eluyente, produciendo 158 mg (28 %) . CLEM Método 3: Tr 2,72 min, [M+H]+ = 651
Figure imgf000089_0002
3-[[(1R,3R)-1-[2-bromo-6-(difluorometoxi)fenil1-7-cloro-2,3-¡l1carbamoil1azet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo
Se añadió el Intermedio 40 (250 mg, 0,58 mmol) a una s (130 mg, 0,65 mmol), HATU (252 mg, 0,643 mmol) y W,W mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente dur extrajo con EtOAc (x 3), se secó (sulfato sódico), se filtró cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexan 280 mg (78 %) del compuesto del título en forma de un sól CLEM Método 3: Tr 2,48 minutos, [M+H1+= 611/613.
INTERMEDIO 97
idro-1H-pirrolo[1,2-a1benzoimidazol-3-
ción de ácido 1-terc-butoxicarbon¡lazet¡d¡n-3-carboxílico sopropiletilamina (0,18 ml, 1,0 mmol) en DMF (11 ml). La 3 horas. Se añadió agua a la reacción y la mezcla se e concentró al vacío. El material en bruto se purificó por acetato de etilo (0 al 100 %) como eluyente, produciendo amorfo.
Figure imgf000089_0003
3-{[(6R,12R)-2-cloro-11-(difluorometoxi)-6H-6,12-metanobe il1carbonil}azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
Al Intermedio 96 (165 mg, 0,27 mmol) se le añadieron acet 0,27 mmol) y dimetilsulfóxido (0,3 ml). La mezcla se cerró oimidazo[2,1-c1[1,41benzodiazepin-7(12H)-
de cesio (130 mg, 0,67 mmol), yoduro cuproso (52 mg, rméticamente en un tubo de presión y se purgó 3 veces con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C mezcla de reacción y las dos capas se separaron. La c orgánica combinada se filtró a través de un separador purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice produciendo 85 mg (59 %) del compuesto del título en fo [M+H]+= 531/533.
INTERMEDIO 98
te una noche. Se añadieron agua y acetato de etilo a la cuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. La capa se y el disolvente se evaporó. El material en bruto se do hexano / acetato de etilo (0 al 100 %) como eluyente, e un sólido de color pardo. CLEM Método 3: Tr 2,63 min,
Figure imgf000090_0001
c/s-3-([terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l1ox¡)-3-(5-[(6^.12^)-11-(d¡flu metanobenzo¡m¡dazo[2.1-c1[1.41benzod¡azep¡n-2-¡l1p¡ri El compuesto del título se preparó a partir de 3 dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-ilo1 y el Ejemplo 23 de a procedimiento como las descritas para el Ejemplo 20, pa sobre gel de sílice usando hexano / acetato de etilo (0 un sólido de color blanco (83 mg. rendimiento del 37 %). CL/EM Método 3: Tr 2.73 minutos. [M+H1+= 684.
INTERMEDIO 99
toxi)-7-(met¡lsulfon¡l)-7.12-d¡h¡dro-6H-6.12--¡l)-1-met¡lc¡clobutanol
but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡-1-met¡l-3-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-o con un método que implica las misma etapas de . siguiendo la purificación por cromatografía en columna %) como eluyente el compuesto del título en forma de
Figure imgf000090_0002
M-[(1^.3^)-1-[2-bromo-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-6-fluoro-7-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡midazol-3-¡l1p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da
Se añadió cloruro de piridin-3-sulfonilo (1.1 equiv.. 0.6 W,W-diisopropiletilamina (0.24 ml. 1.3 mmol) en dicloro durante 1 hora antes de que el disolvente se evaporara en columna sobre gel de sílice usando hexano / aceta (73 %) del compuesto del título. CLEM Método 3: Tr 1.9
INTERMEDIO 100
1-[5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2
A una solución de la sal trifluoroacetato de (trifluoro tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡na (5 g. 20.7 trietilamina (9.5 ml. 68.5 mmol) y la mezcla resultante s la reacción. se concentró hasta un sólido de color blanq se lavó con agua fría y se secó por succión para dar el color crema. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6): 88.53 (s.
1.29 (s. 12H). CL/EM Método 3: m/z 346. Tr 1.09 min (p
INTERMEDIO 101
h¡drox¡-1-met¡l-et¡l)p¡rim¡d¡n-5-¡l1-2.3-d¡h¡dro-1H-
a una solución del Intermed/o 92 (300 mg. 0.55 mmol) y o (2.8 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó lmente. El material en bruto se purificó por cromatografía etilo (0 al 100 %) como eluyente. produciendo 276 mg . (pH 10). [M+H1+= 689.
(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-3-ol
3-aziditin-3-ol (5.8 g. 22.75 mmol) y 2-cloro-5-(4.4.5.5-l) en acetonitrilo (80 ml) se le añadió gota a gota durante una noche. La CL/EM mostró la finalización de o. se añadió agua enfriada con hielo. se trituró. se filtró. puesto del título (6.1 g. 50 %) en forma de un sólido de 7.46 (s. 1 H). 4.32 (m. 2 H). 4.10 (d. J = 10.3 Hz. 2 H). .
Figure imgf000091_0001
N4(1R3ffl-142-bromo-6-(d¡fluorometox¡)fen¡ll-6-fluoro-7 p¡rroloH.2-albenzo¡m¡dazol-3-¡llmetanosulfonam¡da
A una soluc¡ón del Intermedio 92 (202 mg. 0.37 mmol) 0 °C se le añad¡ó W,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (76 pl. 0.43 m La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 10 m¡n t¡empo después del cual la mezcla de reacc¡ón se co columna (S¡O2. EtOAc al 25-100 % en hexano) para dar de color amar¡llo.
CLEM Método 3: (ES+) 626/628 (M+H)+. Tr 1.90 m¡nuto CLEM Método 4: (ES+) 626/628 (M+H)+. Tr 1.86 m¡nuto
INTERMEDIO 102
h¡drox¡-1-met¡l-et¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2.3-d¡h¡dro-1H-
¡met¡lam¡nop¡r¡d¡na (6 mg. 0.05 mmol) en DCM (4 ml) a egu¡do de cloruro de metanosulfon¡lo (30 pl. 0.38 mmol). después. a temperatura amb¡ente durante 45 m¡nutos. ó al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en mpuesto del título (193 mg. 83 %) en forma de un sól¡do
Figure imgf000091_0002
N4(1R3ffl-142-bromo-6-(d¡fluorometox¡)fen¡ll-6-fluoro-7 p¡rroloH.2-albenzo¡m¡dazol-3-¡llc¡clopropanosulfonam¡d
A una soluc¡ón del Intermedio 92 (151 mg. 0.28 mmol) 0 °C se le añad¡ó W,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (58 pl. 0.33 1.65 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C dur 18 horas. t¡empo después del cual la mezcla de reacc¡ó separaron y el acuoso se extrajo con DCM (3 x 20 ml). L fase) y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có hexano) para dar el compuesto del título (110 mg. 61 % CLEM (ES+) Método 3: 652/654 (M+H)+. Tr 2.20 m¡nuto CLEM (ES+) Método 4: 652/654 (M+H)+. Tr 2.01 m¡nuto
INTERMEDIO 103
h¡drox¡-1-met¡l-et¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2.3-d¡h¡dro-1H-
¡met¡lam¡nop¡r¡d¡na (5 mg. 0.04 mmol) en DCM (3 ml) a l) segu¡do de cloruro de c¡clopropanosulfon¡lo (172 pl.
10 m¡nutos y después. a temperatura amb¡ente durante repart¡ó entre DCM (30 ml) y agua (20 ml). las capas se tractos orgán¡cos comb¡nados se secaron (separador de romatografía en columna (S¡O2. EtOAc al 25-100 % en orma de un sól¡do de color púrpura.
Figure imgf000091_0003
2454(1 R3ffl-142-bromo-6-(d¡fluorometox¡)fen¡ll-3424ter p¡rrolor1.2-albenzo¡m¡dazol-7-¡llp¡r¡m¡d¡n-2-¡llpropan-2-ol A una soluc¡ón del Intermedio 92 (251 mg. 0.46 mmol) y añad¡ó (2-bromoetox¡)-terc-but¡ld¡met¡ls¡lano (99 pl. 0.
18 horas. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtO se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). los orgán¡cos comb¡na se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2. EtOAc al 39 %) en forma de un ace¡te de color pardo. CLEM (ES INTERMEDIO 104
l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡et¡lam¡nol-6-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-
onato potás¡co (252 mg. 1.82 mmol) en DMF (2 ml) se le ol) y mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 70 °C durante ml) y agua (25 ml). las capas se separaron y la acuosa separador de fase) y se concentraron al vacío. El res¡duo 0 % en hexano) para dar el compuesto del título (128 mg. todo 3: 706/708 (M+H)+. Tr 3.10 m¡nutos.
Figure imgf000092_0001
N-r(1R3ffl-1-r2-bromo-6-(d¡fluorometox¡)fen¡ll-6-fluoro-7-p¡rroloH.2-albenzo¡m¡dazol-3-¡llbencenosulfonam¡da
A una soluc¡ón del Intermedio 92 (202 mg. 0.37 mmol) 0 °C se le añad¡ó W,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (77 pl. 0.
0.38 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C du 1.5 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío EtOAc al 0-60 % en hexano) para dar el compuesto del CLEM (ES+) Método 3: 688/690 (M+H)+. Tr 2.20 m¡nuto CLEM (ES+) Método 4: 688/690 (M+H)+. Tr 2.01 m¡nuto
INTERMEDIO 105
h¡drox¡-1-met¡l-et¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2.3-d¡h¡dro-1H-
¡met¡lam¡nop¡r¡d¡na (5 mg. 0.04 mmol) en DCM (4 ml) a mol) segu¡do de cloruro de bencenosulfon¡lo (49 pl.
5 m¡nutos y después. a temperatura amb¡ente durante res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2. (178 mg. 70 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo.
Figure imgf000092_0002
N-[(1R3ft)-1-[2-bromo-6-(d¡fluorometox¡)fen¡ll-6-fluoro-7-p¡rrolo[1.2-albenzo¡m¡dazol-3-¡l-6-metox¡-p¡r¡d¡n-3-sulfon
A una soluc¡ón del Intermedio 92 (150 mg. 0.27 mmol) 0 °C se le añad¡ó W,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (57 pl. 0.33 m 0.29 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C dura La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. El res¡du 100 % en hexano) para dar el compuesto del título (148 (ES+) Método 3: 719/721 (M+H)+. Tr 2.30 m¡nutos. C (300 MHz. DMSO-d6) 8.77-8.97 (m. 1 H). 8.71-8.77 (m. H). 7.38 (t. 1 H. J73.4 Hz). 7.07 (d. 1 H. J 8.7 Hz). 6.65-6 (m. 1 H). 3.96 (s. 3 H). 3.05-3.24 (m. 1 H). 2.59-2.79 (m.
INTERMEDIO 106
h¡drox¡-1-met¡l-et¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2.3-d¡h¡dro-1H-
¡met¡lam¡nop¡r¡d¡na (5 mg. 0.04 mmol) en DMF (3 ml) a segu¡do de cloruro de 6-metox¡p¡r¡d¡n-3-sulfon¡lo (62 mg. m¡nutos y después. a temperatura amb¡ente 30 m¡nutos. ur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2. EtOAc al 0­ 5 %) en forma de un sól¡do de color be¡s oscuro. CLEM (ES+) Método 4: 719/721 (M+H)+. Tr 2.42 m¡nutos. 6h 8.19-8.26 (m. 1 H). 7.59-7.68 (m. 1 H). 7.39-7.50 (m. 2 . 1 H). 6.04-6.21 (m. 1 H). 5.22-5.44 (m. 1 H). 5.05-5.07 1.47-1.52 (m. 6 H).
Figure imgf000092_0003
[(7R14ft)-11-[2-(2-{[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡)propan-2-¡l) metanobenzo¡m¡dazo[1.2-bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-6(7H)-¡ll
A una soluc¡ón del Intermedio 23 (100 mg. 0.169 mm (0.2 ml. 0.2 mmol. 1 M en THF) a -78 °C y se ag¡tó dur (25.0 pl. 0.225 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó mezcla se extrajo con DCM (2 x 20 ml). y los orgán¡c concentraron al vacío. El producto en bruto en column compuesto del título (88 mg). CL/EM: Método 3: Tr 3.53
INTERMEDIO 107
d¡n-5-¡ll-1-(d¡fluorometox¡)-5-oxo-5.14-d¡h¡dro-7.14-o de etilo
THF (4 ml) se le añad¡ó b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡da potás¡ca 0 m¡nutos antes de la ad¡c¡ón de bromoacetato de et¡lo °C durante 30 m¡n antes de ¡nact¡varse con agua. La comb¡naron. se secaron con Na2SO4. se f¡ltraron y se e síl¡ce eluyendo con MeOH al 0-5 %/DCM para dar el tos.
Figure imgf000093_0001
(7R14ft)-11-[2-(2-{[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡)propan-2-¡l)p d¡h¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazoH.2-¿lr2.5lbenzod¡azo
A una soluc¡ón del Intermedio 23 (90.0 mg. 0.152 mmol) 0.767 mmol) y 2-yodo-1.1.1-tr¡fluoroetano (0.06 ml. 0.6 calentó a 150 °C durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ orgán¡cos se comb¡naron. se secaron con Na2SO4. se f¡lt la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. CL/EM: Mét
INTERMEDIO 108
d¡n-5-¡ll-1-(d¡fluorometox¡)-6-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)- 6.7-(14H)-ona
MF (3.5 ml) se le añad¡eron carbonato de ces¡o (250 mg. ol) a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc (2 x 10 ml) y agua (20 ml). y los y se concentraron al vacío. El producto en bruto pasó a MH+ 674. t¡empo de retenc¡ón 2.03 m¡nutos.
Figure imgf000093_0002
(7R14ffl-6-(2-(rterc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡}et¡l)-11-r2-(2-(rter (d¡fluorometox¡)-6.7-d¡h¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[1
A una soluc¡ón del Intermedio 23 (100.0 mg. 0.169 mmo (0.20 ml. 0.20 mmol. 1 M en THF) a -78 °C segu¡do de 0.231 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó en un m NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2 x 10 Na2SO4. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El produc CL/EM Método 3: IEN MH+ 750. t¡empo de retenc¡ón 4.2
INTERMEDIO 109
t¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡}propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-1-[2.5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-ona
THF (4.0 ml) se le añad¡ó b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡da potás¡ca d¡c¡ón de (2-bromoetox¡l)-terc-but¡ld¡met¡ls¡lano (50.0 pl. ndas a 70 °C durante 24 horas antes de ¡nact¡varse con Los extractos orgán¡cos se comb¡naron. se secaron con bruto pasó a la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. nutos.
Figure imgf000093_0003
(7R14ffl-11-r2-(2-(rterc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡}propan-2-¡l)p¡ 7.14-metanobenzo¡m¡dazoH.2-blr2.5lbenzod¡azoc¡n-5(1
A una soluc¡ón del Intermedio 108 (80.0 mg. 0.107 mm tetrabut¡lamon¡o (0.20 ml. 0.20 mmol. 1 M en THF) a te mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre agua (10 ml) y DC Na2SO4. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El produ CL/EM Método 3: IEN MH+ 636. t¡empo de retenc¡ón 3.2
INTERMEDIO 110
¡n-5-¡ll-1-(d¡fluorometox¡)-6-(2-h¡drox¡et¡l)-6.7-d¡h¡drona
n THF (5.0 ml) se le añad¡ó una soluc¡ón de fluoruro de tura amb¡ente y la mezcla se ag¡tó durante 72 horas. La x 10 ml). y los orgán¡cos se comb¡naron. se secaron con n bruto pasó a la s¡gu¡ente etapa.
nutos.
Figure imgf000094_0001
(7R14ffl-11-cloro-1-(d¡fluorometox¡)-6-(tr¡deutero)met¡l-6 b1[2.51benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona
A una soluc¡ón del Ejemplo 11 (90.0 mg. 0.24 mmol) en M. 0.25 ml. 0.25 mmol) gota a gota a -78 °C y la mez (30.1 pl. 0.48 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó ¡nact¡vó con una soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl. concentró al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có por 0-10 %/EtOAc para dar el compuesto del título (95 mg.
1.93 m¡nutos.
INTERMEDIO 111
h¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[1.2-
(4 ml) se le añad¡ó una soluc¡ón de KHMDS en THF (1 e ag¡tó durante 30 m¡nutos antes de la ad¡c¡ón de CD3I C y se ag¡tó durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se xtrajo con EtOAc. se secó con Na2SO4. se filtró y se atografía en columna sobre síl¡ce eluyendo con MeOH al ). CL/EM Método 3: IEN MH+ 393. t¡empo de retenc¡ón
Figure imgf000094_0002
(2-{5-[(7R14ft)-1-(d¡fluorometox¡)-6-(tr¡deutero)met¡l-5-o 81[2.51benzod¡azoc¡n-11-¡l1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propan-2-¡l)carb
A una soluc¡ón de N-[1-met¡l-1-[5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3. (260 mg. 0.72 mmol) y el Intermedio 110 (94 mg. 0.24 1.40 mmol). tetrafluoroborato de tr¡c¡clohex¡l fosfon¡o ( (28 mg. 0.03 mmol). La mezcla se desgas¡f¡có durante 1 18 horas. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua y y se concentró al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có p al 0-10 %/DCM para dar el compuesto del título(40 mg.
2.10 m¡nutos.
INTERMEDIO 112
6.7.14-tetrah¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[1.2-de terc-but¡lo
xaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2- ¡l]et¡l]carbamato de terc-but¡lo ) en 1.4-d¡oxano (3 ml). se le añad¡eron K3PO4 (294 mg. g. 0.04 mmol) y tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona) d¡palad¡o (0) utos con n¡trógeno antes de calentarse a 110 °C durante trajo con EtOAc (2 x 10 ml). se secó con Na2SO4. se f¡ltró omatografía en columna sobre síl¡ce eluyendo con MeOH ). CL/EM Método 3: IEN MH+ 594. t¡empo de retenc¡ón
Figure imgf000094_0003
rac_____ 2-(5-((1R3ffl-3-am¡no-1-[2-cloro-6-(d¡fluoromet a1p¡r¡d¡n-7-¡l}-4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propan-2-ol
Se suspend¡eron el Intermedio 61 (0.15 g. 0.6 mmol) y (5 ml) en un rec¡p¡ente cerrado hermét¡camente. La mez durante 15 m¡n. después se trató con b¡s[3-(d¡fen¡lfosfan¡ (0.02 g. 0.02 mmol) y una soluc¡ón del Intermedio 71 (8 añad¡ó K2CO3 2 M en agua (1.24 ml) y la mezcla se temperatura amb¡ente la mezcla se d¡luyó con EtOAc (2 agua (10 ml). se secó (MgSO4). se f¡ltró y se concentró goma de color pardo. La cromatografía en columna (C18 en agua enr¡quec¡da con NH4OH al 0.1 % proporc¡onó e color naranja. El mater¡al se dest¡ló azeotróp¡camente Método 8 HPLC-MS: MH+ m/z 518. Tr 1.43 m¡nutos. R n¡l1-6-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-c¡clopenta[4.51¡m¡dazo[1.2-
ato potás¡co (0.15 g. 1.5 mmol) en 1.4-d¡oaxano anh¡dro e ag¡tó y se desgas¡f¡có a fondo en una comente de N2(g) openta-2.4-d¡en-1-¡l1h¡erro; d¡clorometano; d¡cloropalad¡o 0.25 g. 0.4 mmol) en una mezcla de d¡oxano (1 ml) y se tó a 100 °C durante una noche. Después de enfr¡ar a y se f¡ltró sobre una capa de cel¡te. El f¡ltrado se lavó con ío para dar el producto en bruto (0.4 g) en forma de una tage ¡solera. 60 g) eluyendo con aceton¡tr¡lo del 0 al 50 % puesto del título (0.15 g. 58 %) en forma de un v¡dr¡o de eces con tolueno antes de usarse en la etapa poster¡or.
(500 MHz. DMSO-de) 8 8.56 - 8.51 (m. 1H). 7.99 - 7.77 (m, 1H), 7,63 - 7,53 (m, 1H), 7,43 - 7,31 (m, 2H), 7,29 -4,31 (m, 1H), 3,52 - 3,40 (m, 1H), 2,34 - 2,27 (m, 3H), 2, INTERMEDIO 113
(m, 1H), 7,06 - 6,73 (m, 1H), 5,10 - 4,90 (m, 2H), 4,47 -,81 (m, 3H), 1,52 - 1,45 (m, 6H).
Figure imgf000095_0001
(7R14ft)-11-[6-(2-{[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l1ox¡)propan-2-¡l)-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-61[2,51benzod¡azoc¡n-5(14H)-o
El compuesto del título se preparó a part¡r del Ejemplo 5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-p¡r¡d¡l]eto Suzuki catal¡zado con palad¡o de acuerdo con un méto descr¡tas para el Ejemplo 20. El producto en bruto se 100 % en DCM y después, MeoH del 1 al 10 % en Et forma de un sól¡do de color pardo. CLEM Método 3 (ES
INTERMEDIO 114
N-[1-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-1-met¡l-et¡llcarbamato de ter
Se d¡solv¡ó 2-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propan-2-am¡na (20 d¡carbonato de d¡-terc-but¡lo (1,0 M) (1,3 ml, 1,3 mmol) vacío para proporc¡onar el compuesto del título en forma 3 (ES+) Tr 1,88 m¡n, 338,0/340,0 (M+Na)+.
INTERMEDIO 115
¡lp¡r¡d¡n-3-¡l1-1-(d¡fluorometox¡)-6,7-d¡h¡dro-7,14-
0 mg, 1,20 mmol) y terc-but¡l-d¡met¡l-[1-met¡l-1-[4-met¡lno (483 mg, 1,86 mmol), med¡ante un acoplam¡ento de e ¡mpl¡ca las m¡sma etapas de proced¡m¡ento como las ó por cromatografía ultrarráp¡da (S¡O2, EtOAc del 0 al ara obtener el compuesto del título (650 mg, 81 %) en ,20 m¡n, 605 (M+H)+
lo
0,92 mmol) en THF (5 ml) y se añad¡ó una soluc¡ón de HF. Después de 2 horas los d¡solventes se ret¡raron al a goma de color naranja (300 mg, 92 %). CLEM Método
Figure imgf000095_0002
(2-{5-[(7R14ft)-1-(d¡fluorometox¡)-5-oxo-5,6,7,14-tetrah¡d ¡l1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo
El compuesto del título se preparó a part¡r del Ejem 0,80 mmol) de acuerdo con el método descr¡to para el E ultrarráp¡da en (SO 2, EtOAc del 0 al 100 % en DCM compuesto del título (154 mg, 33 %). CLEM Método 3 (
INTERMEDIO 116
4-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-¿1[2,51benzod¡azoc¡n-11-
1 (300 mg, 0,80 mmol) y el Intermedio 114 (252 mg, lo 70. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía pués, MeOH del 1 al 10 % en EtOAc) para obtener el r 1,43 m¡n, 577,2 (M+H)+
Figure imgf000095_0003
(2-{5-[(7R14ft)-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-5-oxo-5,6,7, ¿1[2,51benzod¡azoc¡n-11-¡l1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-¡l)carb El compuesto del título se preparó a part¡r del Ejemplo 1 rah¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-de terc-but¡lo
g, 0,13 mmol) y el Intermedio 114 (100 mg, 0,32 mmol) de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 70. EtOAc del 0 al 100 % en DCM y después, MeOH del 1 al 71 %). CLEM Método 3 (ES+) Tr 2,16 min, 595,2 (M+H) INTERMEDIO 117
roducto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SÍO2, en EtOAc) para obtener el compuesto del título (55 mg,
Figure imgf000096_0001
{(1R3ft)-1-[2-acetil-6-(difluorometoxi)fenill-7-cloro-2,3-di butilo
A una solución desgasificada del Intermedio 42 (1,4 g, tributil(1-etoxivinil)estaño (1,1 ml g, 3,2 mmol) y dicloru mezcla de reacción se calentó a 105 °C durante 48 hor dicloruro bis(trifenilfosfina)paladio (II) (64 mg, 0,0912 m adicional de 5 horas a 105 °C. La mezcla de reacción saturada acuosa de KF. La mezcla se extrajo con acetat y se concentró al vacío. El compuesto en bruto se toluenosulfónico (200 mg) y agua (5 ml) y la mezcla se se neutralizó con NaHCO3 sólido y se extrajo con aceta sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. E con acetato de etilo al 50 %- heptano al 50 % para prop de color amarillo. CLEM Método 3 básica (ES+) Tr 2,75
INTERMEDIO 118
-1H-pirrolo[1,2-albenzoimidazol-3-il}carbamato de terc-
mol) en tolueno seco (30 ml) en argón, se le añadieron bis(trifenilfosfina)-paladio (Il) (100 mg, 0,141 mmol). La añadieron tributil(1-etoxivinil)estaño (0,7 g, 2,0 mmol) y dicionales y la mezcla de reacción se calentó durante un frió a temperatura ambiente y se vertió en una solución etilo, se filtró sobre celite, se secó sobre MgSO4, se filtró ó a disolver en THF (50 ml), se añadieron ácido pó a 45 °C durante 5 horas. La mezcla se vertió en hielo, etilo (x3). Las capas orgánicas combinadas se secaron puesto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida ar 1,27 g del compuesto del título en forma de un sólido 492,1 (M+H)+.
Figure imgf000096_0002
(7R14ffl-11-cloro-1-(difluorometoxi)-5-metil-7,14-dihidr Una solución del Intermedio 117 (0,48 g, 0,976 mmol) gota ácido trifluoroacético (10 ml). La mezcla de reacció se vertió en hielo, se llevó a pH neutro con NaHCO3 sól combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y s compuesto del título. CLEM básica Método 3 (ES+) Tr 2 INTERMEDIO 119
-metanobenzoimidazoH,2-M2,5lbenzodiazocina
lorometano (10 ml) se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extrajo con diclorometano (x3). Las capas orgánicas centraron al vacío para proporcionar 0,25 g (65 %) del in, 374,1 (M+H)+.
Figure imgf000096_0003
(7R14ft)-11-cloro-1-(difluorometoxi)-5-metil-5,6,7,14-tetr
A una solución del Intermedio 118 (350 mg, 0,893 mmol cianoborohidruro macroporoso soportado en polímero ( La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se vertió en hielo/ag se extrajo con DCM (x3), las capas orgánicas combina o-7,14-metanobenzoimidazo[1,2-;bl[2,5lbenzodiazocina
una mezcla de THF (8 ml) y EtOH (8 ml) se le añadieron , 4,4 mmol, 4,0 mmol/g de carga) y ácido acético (50 pl). nte la noche. La mezcla de reacción se filtró sobre celite se añadió NaHCO3 sólido hasta pH = 9. La fase acuosa secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El compuesto en bruto se purificó por crom proporcionar 237 mg (71 %) del compuesto del título as Tr 1,99 min, 376,1 (M+H)+.
INTERMEDIOS 120 y 121
grafía de fase normal (DCM al 95 % - MeOH al 5 %) para mezcla de diastereómeros. CLEM Método 3 básica (ES+)
Figure imgf000097_0001
(5R7R14ft)-11-cloro-1-(difluorometoxi)-5-metil-5,6,____ b1[2,51benzod¡azoc¡na
(5S,7R14ffl-11-cloro-1-(difluorometoxi)-5-metil-5,6,7,14 bir2,51benzodiazoc¡na
Los compuesto del títulos se aislaron a partir del Interm en columna Chiralpak OD-A20 (50*266, 360 ml/min, 2 (31 %) del Intermedio 120 (Tr 3,65 min) y 40,0 mg (34 Intermedio 120: CLEM Método 4 (ES+) Tr 2,18 min, 376 Intermedio 121: CLEM Método 4 (ES+) Tr 2,14 min, 376 INTERMEDIO 122
_________ 7,14-tetrahidro-7,14-metanobenzoimidazo[1,2-
trahidro-7,14-metanobenzoimidazoH,2-
o 119 (0,118 g) mediante purificación en condiciones SFC C, CO2+iPrOH al 20 %, con: 24 g/l), produciendo 37 mg el Intermedio 121 (Tr 7,57 min) respectivamente.
(M+H)+.
(M+H)+.
Figure imgf000097_0002
{(1R3ft)-7-[2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil1oxi}propan-2-il)piri pirrolo[1,2-a1benzoimidazol-3-il}carbamato de terc-butilo
Se suspendió el Intermedio 22 (5 g, 8,331 mmol) en trietilamina (2,6 ml, 18,33 mmol) y dicarbonato de di temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La (10 ml). La capa acuosa se extrajo por DCM (3 x 10 ml). se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se p etilo 7 / 3) para proporcionar 5,1 g (87 %) del compuest CLEM Método 3 (ES+) Tr 3,64 min, 700,3/702,3 (M+H)+
INTERMEDIO 123
din-5-il1-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)fenil1-2,3-dihidro-1H-
M (10 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron rc-butilo (2,2 g, 10,0 mmol). La reacción se calentó a zcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua s capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, có sobre gel de sílice (eluyendo con heptano / acetato de el título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000097_0003
2-((1R3ffl-3-r(terc-butoxicarbonil)amino1-7-r2-(2-(rterc-bu pirroloH,2-a1benzoimidazol-1-il}-3-(difluorometoxi)benzo dimetil)silil1oxi}propan-2-il)pirimidin-5-il1-2,3-dihidro-1H-de etilo
Se suspendieron el Intermedio 122 (5 g, 7,14 mmol), moleculares de 4 A (2 g) y dicloro[bis(diciclohexilfosfino) seco (50 ml) y etanol (1,8 ml, 32 mmol). La suspensión noche. La suspensión se filtró a través de una capa de lavó sucesivamente mediante una solución acuosa sa MgSO4, se filtró y se concentró al vacío proporcionando de color pardo, usado sin purificación adicional. CLEM
INTERMEDIO 124
onato potásico (1,50 g, 10,71 mmol), polvo de tamices ano1-paladio (II) (350 mg, 0,57 mmol) en dimetilsulfóxido gitó a 0,5 MPa (5 bar) de gas CO a 100 °C, durante una e y se enjuagó con acetato de etilo (30 ml). El filtrado se a de NH4Cl (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre g del compuesto del título en bruto en forma de un sólido do 3 (ES+) Tr 3,64 min, 738,1 (M+H)+.
Figure imgf000098_0001
{(1R3ft)-7-[2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil1oxi)propan-2-il)pir dihidro-1H-pirrolo[1,2a1benzoimidazol-3-il}carbamato de
Se disolvió el Intermedio 1236 (3 g) en etanol (30 ml). A de calcio (1,805 g). La mezcla de reacción se calentó a de reacción se filtró a través de una capa de celite y se agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml), y se secó sobre inversa básica produciendo 948 mg (33 %) del compu Método 3 (ES+) Tr 3,45 minutos 696,3 (M+H)+.
INTERMEDIO 125
n-5-il1-1-[2-(difluorometoxi)-6-(hidroximetil)fenil1-2,3-butilo
, se añadió borohidruro sódico (1,2 g), seguido de cloruro peratura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla gó con acetato de etilo (2 x 20 ml). El filtrado se lavó con O4. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase del título en forma de un sólido de color blanco. CLEM
Figure imgf000098_0002
{(1R3ft)-7-[2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil1oxi)propan-2-il)pir p¡rrolo[1,2-a1benzo¡m¡dazol-3-¡l)carbamato de terc-butilo
Se disolvió el Intermedio 124 (750 mg, 1,08 mmol) en 1, (2,3 g, 27 mmol) a temperatura ambiente. La reacción s filtró a través de una capa de celite y se enjuagó con 20 produciendo 860 mg del compuesto del título en bruto Tr 5,85 minutos. 694,4 (M+H)+.
INTERMEDIO 126
n-5-il1-1-[2-(difluorometoxi)-6-formilfenil1-2,3-dihidro-1H-
xano (16 ml) antes de la adición de dióxido de manganeso itó durante una noche. La mezcla de reacción en bruto se e cloroformo. El filtrado se concentró a sequedad al vacío sin purificación adicional. CLEM Método 3 básica (ES+)
Figure imgf000098_0003
(7R14ft)-11-[2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil1oxi)propan-2-il) metanobenzoimidazo[1,2-b1[2,51benzodiazocina
idin-5-il1-1-(difluorometoxi)-7,14-dihidro-7,14- Se trató el Intermedio 125 (860 mg, 1,24 mmol) de Intermedio 118 para proporcionar 710 mg (99 %) del co CLEM Método 3 básica (ES+) Tr 5,76 min, 576,2 (M+H) INTERMEDIO 127
rdo con el procedimiento descrito para la síntesis del esto del título en forma de un vidrio de color amarillo.
Figure imgf000099_0001
(7R14ft)-11-[2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil1oxi)propan-2-il) metanobenzoimidazoH,2-M2,51benzodiazocina
Se trató el Intermedio 126 (710 mg, 1,23 mmol) de acu para proporcionar el compuesto del título 655 mg (92 % CLEM Método 3 básica (ES+) Tr 5,84 min, 578,7 (M+H) INTERMEDIO 128
idin-5-il1-1-(difluorometoxi)-5,6,7,14-tetrahidro-7,14-
con el método sintético descrito para el Intermedio 119 forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000099_0002
1-r(7R14ft)-11-r2-(2-(rterc-butil(dimetil)silil1oxi}propan-2-metanobenzoimidazo[1,2-b1[2,51benzodiazocin-6(7H)-il1
A una solución del Intermedio 127 (655 mg, 1,13 mm piridina (0,28 ml, 3,4 mmol) y anhídrido acético (0,22 m ambiente durante 90 minutos. La mezcla de reacción s 20 ml) y una solución saturada acuosa de NaHCO3 (2 x Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre N purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo produciendo 300 mg (43 %) del compuesto del título en CLEM Método 3 básica (ES+) Tr 5,84 min, 620,3 (M+H)
INTERMEDIO 129
rimidin-5-il1-1-(difluorometoxi)-5,14-dihidro-7,14-ona
n diclorometano (11 ml) se le añadieron sucesivamente 27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ó mediante una solución saturada acuosa de NH4Cl (2 x l). Las fases acuosas se extrajeron por DCM (2 x 10 ml).
4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se acetato de etilo al 100 % a acetato de etilo / etanol 9/1), a de un vidrio de color amarillo.
Figure imgf000099_0003
(7R14ffl-11-r2-(2-(rterc-butil(dimetil)silil1oxi}propan-2-il) 7,14-metanobenzoimidazoH,2-M2,51benzodiazocina
Se agitó el Intermedio 127 (30 mg, 0,051 mmol) en 2, temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la de reacción se calentó a 70 °C durante 2 horas. A te (20 mg, 0,52 mmol) y la mezcla de reacción se calentó filtró a través de una capa de celite y el sólido residual se al vacío. El residuo se utilizó sin purificación adicional.
INTERMEDIO 130
idin-5-il1-1-(difluorometoxi)-6-metil-5,6,7,14-tetrahidro-
rifluoroetanol (3 ml) y formaldehído (1 ml, 25,97 mmol) a ón de borohidruro sódico (20 mg, 0,52 mmol). La mezcla ratura ambiente, se añadió borohidruro sódico adicional 0 °C durante 1 hora adicional. La mezcla de reacción se por 2,2,2-trifluoroetanol (2 x 4 ml). El filtrado se concentró Método 3 básica (ES+) Tr 5,97 min, 592,2 (M+H)+.
Figure imgf000100_0001
(7R14ft)-11-[2-(2-{[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡)propan-2-¡l)p¡r tetrah¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazoH.2-M2.5lbenzod¡a
A una soluc¡ón del Intermedio 126 (0.074 mmol) en acet suces¡vamente a 0 °C. ác¡do tr¡fluoroacét¡co (7 pl. 0.092 (tr¡fluoromet¡l)tr¡met¡ls¡lano (16 pl. 0.11 mmol). La suspe durante una noche. Después. la mezcla de reacc¡ón s preparat¡va. Esto fue segu¡do de una segunda HPLC pr del título que se solub¡l¡zó en EtOAc (2 ml) y se lavó con u con EtOAc (2 x 2 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas s al vacío para proporc¡onar 7 mg (15 %) del compuesto de
CLEM Método 3 (ES+) Tr 6.08 m¡n. 646.2 (M+H)+.
INTERMEDIO 131 e INTERMEDIO 132
¡d¡n-5-¡ll-1-(d¡fluorometox¡)-5-(tr¡fluoromet¡l)-5.6.7.14-ina
r¡lo (1 ml) y N,N d¡met¡lformam¡da (17 pl) se le añad¡eron mol). h¡drogenofluoruro potás¡co (4.4 mg. 0.055 mmol) y ón resultante se dejó calentar a temperatura amb¡ente vaporó y se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa bás¡ca rativa ác¡da para proporc¡onar la sal TFA del compuesto soluc¡ón saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo ecaron sobre sulfato de magnes¡o. se f¡ltró y se concentró tulo como una mezcla de d¡aestereo¡sómeros.
Figure imgf000100_0002
(5R7R14ffl-11-r2-(2-(rterc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡}propan-2-¡l tetrah¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazoH.2-M2.5lbenzod¡a
(5S.7R14ffl-11-r2-(2-(rterc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡}propan-2-¡l tetrah¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[1.2-bl[2.5lbenzod¡a
A una soluc¡ón del Intermedio 126 (0.72 mmol) en aceton 0 °C. ác¡do tr¡fluoroacét¡co (69 pl. 0.90 mmol).
(tr¡fluoromet¡l)tr¡met¡ls¡lano (159 pl. 1.08 mmol). La susp durante 3 horas. Después. la mezcla de reacc¡ón se d¡lu Las dos fases se separaron y la capa acuosa se extrajo a se secaron sobre sulfato de magnes¡o. se f¡ltraron y se c
El producto en bruto se pur¡f¡có sobre gel de síl¡ce 97:2.7:0.3). Esto fue segu¡do de una segunda pur¡f¡cac¡ó s¡gu¡entes d¡aestereo¡sómeros:
4.8 mg (1 %) del Intermedio 131:
CLEM Método 3 (ES+) Tr 3.65 m¡n. 646.2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz. CDCls) 88.72 (m. 2 H). 7.19 ( 1 H). 5.33 (m. 1H). 4.52 (d. 1 H. J = 7.0 Hz). 3.48 9 H). -0.07 (d. 6 H. J = 1.2 Hz).
2.8 mg (5 %) del Intermedio 132:
CLEM Método 3 (ES+) Tr 3.66 m¡n. 646.2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz. CDCla) 88.93 (m. 2 H). 7.94 ( 1 H). 6.32 (m. 1 H). 4.88 (m. 1 H). 3.39 (m. 1 H). 3 (s. 9 H). -0.04 (s. 6 H)
INTERMEDIO 133
r¡m¡d¡n-5-¡ll-1-(d¡fluorometox¡)-5-(tr¡fluoromet¡l)-5.6.7.14-¡na y
r¡m¡d¡n-5-¡ll-1-(d¡fluorometox¡)-5-(tr¡fluoromet¡l)-5.6.7.14-¡na
lo (5 ml) y DMF (166 pl) se le añad¡eron sucesivamente a ¡drogenofluoruro potás¡co (43 mg. 0.54 mmol) y ¡ón resultante se dejó calentar a temperatura amb¡ente con EtOAc y una soluc¡ón saturada acuosa de NaHCO3.
ás con EtOAc (x2). Los extractos orgán¡cos comb¡nados entraron a pres¡ón reduc¡da.
yendo con d¡clordmetano-metanol amon¡aco acuoso / med¡ante HPLC preparativa de fase ¡nversa para dar los
1 H). 7.05 (s. 2 H). 7.00 (m. 1 H). 6.85 (m. 2 H). 6.35 (m. . 1 H). 2.83 (m. 1 H). 2.42 (m. 1 H). 1.67 (s. 6 H). 0.87 (s.
1 H). 7.53 (m. 2 H). 7.31 (m. 2 H). 7.23 (m. 1 H). 6.76 (m. (m. 1 H). 2.67 (m. 1 H). 2.54 (m. 1 H). 1.70 (s. 6 H). 0.89 1-r4-met¡l-5-í4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡hpv Se colocaron 1-(5-bromo-4-met¡l-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l b¡s(p¡nacolato)d¡boro (1.15 g. 4.49 mmol). complejo d¡clorometano (92 mg. 0.112 mmol). acetato potás¡co (8 pequeño. se desgas¡f¡caron y se colocaron en n¡trógeno. mezcla se enfr¡ó y se repart¡ó entre EtOAc y agua. La c vacío para dar el compuesto del título en forma de un 1.93 m¡nutos. m/z 360.
INTERMEDIO 134
1-(5-bromo-6-met¡l-2-p¡r¡d¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-3-ol Se añad¡eron 2.5-d¡bromo-6-met¡lp¡r¡d¡na (1.30 g. 5.18 5.63 mmol) a un matraz de FR pequeño con una b 5.2 mmol) y la mezcla se calentó a 130 °C durante 4 ho y se lavó con una soluc¡ón de b¡carbonato sód¡co (50 ml al vacío. La cromatografía (síl¡ce. grad¡ente de DCM a forma de un sól¡do de color blanco (210 mg. rend¡m¡ento Hz. 1H). 7.32 (s. 1H). 6.32 (dd. J = 8.7. 0.7 Hz. 1H). 4.1 (s. 3H). CL/EM Método 3: Tr 2.02 m¡nutos. m/z 313/315. INTERMEDIO 135
146-met¡l-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-Se trató el Intermedio 134 de acuerdo con el proced¡m¡e el compuesto del título en forma de una goma de colo Método 3: Tr 2.29 m¡nutos. m/z 359.
INTERMEDIO 136
¡n-2-¡ll-3-ítr¡fluoromet¡hazet¡din-3-ol
¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-3-ol (700 mg. 2.24 mmol). ¡cloruro de 1.1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno-palad¡o (II) g. 8.97 mmol) y 1.4-d¡oxano (10 ml) en un matraz de FR pués. la mezcla se calentó a 105 °C durante 2 horas. La rgán¡ca se secó sobre Na2SO4. se f¡ltró y se evaporó al o de color pardo oscuro. 1.60 g. CL/e M Método 3: Tr
l) y clorh¡drato de 3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-3-ol (1.00 g. g¡tadora. Se añad¡ó N.N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0.90 ml. a mezcla se enfr¡ó. se d¡luyó con d¡clorometano (50 ml) capa orgán¡ca se secó (Na2SO4). se f¡ltró y se concentró al 15 % EtOAc en DCM) d¡o el compuesto del título en 3.0 %). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 87.70 (d. J = 8.7 J = 9.6. 1.0 Hz. 2H). 3.93 (dt. J = 9.4. 1.3 Hz. 2H). 2.42
ll-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-3-ol
ntét¡co descr¡to para el Intermedio 133 para proporc¡onar do pál¡do que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. CL/EM
Figure imgf000101_0001
3424(1 R3S)-7-cloro-3-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rroloH.2 (d¡fluorometox¡)fen¡llsulfan¡lpropanoato de 2-et¡lhex¡lo
Se añad¡ó W,W-d¡-iso-prop¡let¡lam¡na (1.63 ml. 9.31 mmol d¡oxano (10 ml). La mezcla se evacuó y se volv¡ tris(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o (0) (213 mg. 0.233 0.466 mmol) y 2-et¡lhex¡l éster del ác¡do 3-mercaptoprop con n¡trógeno y se calentó en n¡trógeno a 105 °C durant soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co (100 concentró al vacío para dejar un ace¡te de color amar¡llo. d¡clorometano hasta metanol al 5 % en d¡clorometano) color amar¡llo pál¡da (2.10 g. rend¡m¡ento del 80 %). R 7.54 - 7.41 (m. 1H). 7.36 - 7.21 (m. 1H). 7.21 - 7.09 (m.
1H). 6.03 (dd. J = 6.7. 3.7 Hz. 1H). 5.36 - 5.07 (m. 1H). (m. 4H). 2.24 (ddt. J = 24.0. 16.6. 8.4 Hz. 1H). 1.50 (dd. CL/EM Método 3: Tr 3.00 m¡nutos. m/z 381/383.
INTERMEDIO 137
1-(5-bromo-4-met¡l-2-p¡r¡d¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-3-ol
El compuesto del título se s¡ntet¡zó a part¡r de 2.5-d¡bro de acuerdo con el proced¡m¡ento s¡ntét¡co descr¡to para zo¡m¡dazol-1-¡ll-3-
a soluc¡ón del Intermedio 38 (2.00 g. 4.66 mmol) en 1.4-llenar con n¡trógeno. Se añad¡eron el catal¡zador. l) y 4.5-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-9.9-d¡met¡lxanteno (275 mg. o (1.86 ml. 7.93 mmol) y la mezcla se evacuó y se llenó horas. La mezcla se repart¡ó entre EtOAc (250 ml) y una a capa orgán¡ca se secó (sulfato sód¡co). se f¡ltró y se g. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía (síl¡ce. grad¡ente de rc¡onó el producto del título en forma de una espuma de (300 MHz. DMSO-d6) 87.62 (dd. J = 8.6. 1.9 Hz. 1H).
7.06 - 6.86 (m. 1H). 6.74 - 6.52 (m. 1H). 6.46 - 6.21 (m. - 3.80 (m. 2H). 3.35 (td. J = 6.8. 2.6 Hz. 2H). 3.25 - 2.64 2.5. 6.4 Hz. 1H). 1.37 - 1.08 (m. 8H). 0.92 - 0.68 (m. 6H).
et¡lp¡r¡d¡na y clorh¡drato de 3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-3-ol ermedio 134.
INTERMEDIO 138
1-[4-met¡l-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-
Se trató el Intermedio 137 de acuerdo con el proced¡m¡e el compuesto del título que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡o
INTERMEDIO 139
5-bromo-4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-carbox¡lato de et¡lo
Se d¡solv¡ó ác¡do 5-bromo-4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-carboxíl¡co ( (38.6 g. 394 mmol. 21 ml) y la suspens¡ón resultante se c ác¡do sulfúr¡co ad¡c¡onal (3.68 g. 37.5 mmol. 2 ml) y se c enfr¡arse a temperatura amb¡ente. El sól¡do se f¡ltró y el se recog¡ó en EtOAc (300 ml) y una soluc¡ón acuosa s acuosa se extrajo con EtOAc (300 ml). Los extractos o secaron (Na2SO4). se f¡ltraron y se evaporaron para dar de 300 g de síl¡ce (EtOAc al 20 % -> 50 % en heptano) p amar¡llo (12.24 g. 44 %). RMN 1H (300 MHz. Cloroformo (t. J = 7.1 Hz. 3H). CL/EM Método 11 Tr 1.57 m¡nutos. [
INTERMEDIO 140
2-(5-bromo-4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propan-2-ol
En una atmósfera de n¡trógeno. se añad¡ó gota a gota 109 mmol. 36.4 ml) a una mezcla ag¡tada del Intermedi que se enfr¡aba en un baño de h¡elo/agua. Durante la ad¡c¡ón. la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente. L soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl (300 ml). La capa o Et2O (300 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se l evaporaron a sequedad para dar un ace¡te de color nara
La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía ultrarráp¡da (300 g de del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro (7 4.51 (s. 1H). 2.65 (s. 3H). 1.58 (s. 6H). CL/EM Método 9
INTERMEDIO 141
l-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-3-ol
tét¡co descr¡to para el Intermedio 135 para proporc¡onar
g. 82 mmol) en etanol (185 ml). Se añad¡ó ác¡do sulfúr¡co en un baño de ace¡te precalentado de 80 °C. Se añad¡ó ó calentando durante un ad¡c¡onal de una hora antes de uo se lavó con EtOH. El f¡ltrado se evaporó y el res¡duo e NaHCO3 (300 ml). Las capas se separaron y la fase cos comb¡nados se lavaron con salmuera (300 ml). se ¡do oscuro que se pur¡f¡có por cromatografía en columna ar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color 8.87 (s. 1H). 4.53 (c. J = 7.1 Hz. 2H). 2.76 (s. 3H). 1.46 : 245/247 ¡sótopo Br.
soluc¡ón de bromuro de met¡l magnes¡o (3 M en Et2O (10.7 g. 43.7 mmol) en éter d¡etíl¡co (300 ml) m¡entras ón. se formó una suspens¡ón. Cuando se completó la zcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó cu¡dadosamente con una ca resultante se separó y la fase acuosa se extrajo con n con salmuera. se secaron (Na2SO4). se f¡ltraron y se
. EtOAc al 10 % -> 50 % en heptano) d¡o el compuesto 74 %). RMN 1H (300 MHz. Cloroformo-d) 88.67 (s. 1H). ]+ 231/233 ¡sótopo Br.
Figure imgf000102_0001
(1R3ft)-7-[2-(2-{[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡)propan-2-¡l)p¡r¡ albenzo¡m¡dazol-3 -am¡na
A una soluc¡ón del Intermedio 22 (415 mg. 0.69 mmol 0.83 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 25 (40 ml) a la mezcla de reacc¡ón y las dos capas se se 40 ml) y las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron so en bruto se pur¡f¡có sobre gel de síl¡ce usando DCM produc¡endo 310 mg (73 %) del compuesto del título en 2.72 m¡n. [M+H]+ = 612.2
INTERMEDIO 142
-5-¡ll-1-[2-(d¡fluorometox¡)-6-(1 H-p¡rrolo[1.2-
DMSO (2 ml) se le añad¡ó t¡ometóx¡do sód¡co (64 mg. s a 100 °C. Se añad¡eron agua (20 ml) y acetato de et¡lo n. La capa acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (2 x gSO4. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El mater¡al H/NH4OH (DCM al 100 % a 90/10/1) como eluyente.
de un sól¡do de color pardo. CLEM Método 3 (ES+): Tr
Figure imgf000103_0001
5-óxido de (7R. 14E)-11-[2-(2-([terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l dihidro- 7.14-metano-5Á-4-benzoim¡dazo[2.1-dl[1.2.5lben
A una solución desgasificada del Intermedio 141 (87 m bromo (19 mg. 0.12 mmol) en MeOH (0.5 ml). La mezcl solubilizó en DCM (5 ml). La solución se desgasificó
5 minutos. Después. se añadieron carbonato potásic 0.43 mmol) a la mezcla. La mezcla se agitó durante una (40 ml) y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 ml) concentró al vacío. El material en bruto se purificó sobr 90/10/1) como eluyente. produciendo 8 mg (9 %) del com 3 (ES+): Tr 3.27 minutos. [M+H]+= 626.2.
INTERMEDIO 143
5-bromo-2-(1-met¡lsulfonilc¡cloprop¡l)p¡r¡d¡na
Se mezclaron 5-bromo-2-[(met¡lsulfonil)met¡l]p¡r¡d¡na (3 cloruro de benciltributilamonio (377 mg. 1.20 mmol) y 94 mmol) en acetonitrilo (8 ml). La mezcla de reacción se solución acuosa saturada de NaCl y acetato de etilo a l orgánica se secó sobre MgSO4. se filtró y el disolven preparativa básica de fase inversa para producir 32 mg ( blanquecino. CLEM Método 3 (ES+): Tr 1.86 min. [M+H]
INTERMEDIO 144
}propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-1-(d¡fluorometox¡)-5-met¡l-714-d¡azoc¡na
4 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió una solución de reacción se evaporó después de 1 hora y el residuo se nte burbujeo de argón a través de la solución durante mg. 0.45 mmol) y ácido 3-cloroperbenzoico (74 mg. e a temperatura ambiente antes de la dilución con DCM secó pasándola a través de un separador de fase y se de sílice usando DCM/MeOH/NH4OH (DCM al 100 % a to del título en forma de un aceite oscuro. CLEM Método
g. 1.20 mmol). 1.2-dibromoetano (0.12 ml. 1.40 mmol). solución acuosa al 50 % de hidróxido sódico (7.5 ml. a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadieron zcla de reacción y las dos capas se separaron. La capa evaporó. El producto en bruto se purificó por CLEM ) del compuesto del título en forma de un sólido de color 6.
Figure imgf000103_0002
(1R)-1-[2-bromo-6-(d¡fluorometox¡)fen¡ll-7-cloro-1.2-d¡h¡d
A una solución del Intermedio 19 (3 g. 6.98 mmol) en clo 42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatur dióxido de manganeso adicional (2 g. 23 mmol) y se agi celite. se enjuagó con cloroformo (2 x 60 ml) y el filtr compuesto del título en forma de un sólido de color beis.
INTERMEDIO 145
-p¡rrolo[1.2-albenzoim¡dazol-3-ona
mo (60 ml). se le añadió dióxido de manganeso (3.64 g. biente durante 3 horas. después de que se le añadiese rante una noche. La mezcla de reacción se filtró sobre e concentró al vacío para producir 2.91 g (97 %) del M Método 3 (ES+): Tr 4.88 min. [M+H]+= 427.
Figure imgf000103_0003
A/-{(1R3E)-1-[2-bromo-6-(d¡fluorometox¡)fen¡ll-7-cloro-1.2 metilpropano-2-sulfinamida
Se añadió isopropóxido de titanio (IV) (1.86 ml. 9.52 mm dro-3H-p¡rrolo[1.2-albenzo¡m¡dazol-3-¡l¡deno)-2-
una solución del Intermedio 144 (1.85 g. 4.33 mmol) en THF seco (43 ml). La mezcla se agitó a temperatura a metil-2-propanosulfinamida (642 mg, 5,2 mmol). La mez se añadió (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (320 mg una noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se NaHCO3 hasta que se observó precipitación. La suspe filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, s de sílice (gradiente de EtOAc / heptano del 20 al 50 %) de un sólido de color pardo. CLe M Método 3 (ES+): Tr
INTERMEDIO 146
te durante 10 minutos antes de la adición de (R)-(+)-2-e reacción se agitó a 50 °C durante una noche. Además, mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante ió metanol seguido de una solución saturada acuosa de se diluyó por EtOAc (50 ml) y se filtró sobre celite. El y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre gel ciendo 770 mg (34 %) del compuesto del título en forma in, [M+H]+= 530.
Figure imgf000104_0001
N-{(1R,3R)-1-[2-bromo-6-(difluorometoxi)fenil1-7-cloro-3-metilpropano-2-sulfinamida
A una solución del Intermedio 145 (8 g, 15,1 mmol) en una solución 3 M de bromuro de metil magnesio en éter a -70 °C durante 10 minutos y a 0 °C durante 2 horas ant de NH4Cl (100 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM salmuera saturada y se secó sobre MgSO4, se filtró y s (gradiente de etil heptano / acetato del 50 al 100 %), pr un sólido de color beis. CLEM Método 3 (ES+): Tr 2,68 INTERMEDIO 147
-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a1benzoimidazo1-3-il)-2-
seco (90 ml), enfriada a -70 °C, se le añadió gota a gota ico (17,6 ml, 52,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó inactivarse mediante la adición de una solución saturada 00 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con centró al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice endo 2,91 g (35 %) del compuesto del título en forma de M+H]+ = 546,10
Figure imgf000104_0002
(1R,3R)-1-[2-bromo-6-(difluorometoxi)fenil1-7-cloro-3-me Se disolvió el Intermedio 146 (2,91 g, 5,32 mmol) en 1,4-27 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperat residuo se recogió en EtOAc (50 ml) y se añadió una sol se lavó con salmuera saturada, se secó sobre MgSO4, dietílico y se evaporó produciendo 2,2 g (93 %) del com Método 3 (ES+): Tr 2,43 min, [M+H]+= 442,1.
INTERMEDIO 148
-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a1benzoimidazol-3-amina
no seco (150 ml). Se añadió HCl/dioxano (4 M) (6,65 ml, mbiente durante 4 horas. El disolvente se evaporó y el saturada acuosa de NaHCO3 (20 ml). La capa orgánica ró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en éter del título en forma de un sólido de color amarillo. CLEM
Figure imgf000104_0003
(7R,14R)-11-cloro-1-(difluorometoxi)-7-metil-6,7-dihidroona
Se mezclaron el Intermedio 147 (50 mg, 0,11 mmol), ca etanobenzoimidazo[1,2-;b1[2,51benzodiazocin-5(14H)-
to potásico (23 mg, 0,170 mmol), dicloro[9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno]paladio (II) (4 mg, 0,006 mmol) gas CO (0,3 MPa (3 bar)) a 120 °C durante 4 horas. Se in 0,006 mmol) en el reactor a temperatura ambiente y se 120 °C durante 16 horas. La mezcla en bruto se purif produciendo 71 mg (37 %) del compuesto del título en for Tr 2,34 min, [M+H]+= 390.
INTERMEDIO 149
1,4-dioxano desgasificado (2 ml). La mezcla se agitó en dujo bis(difenilfosfino)xanteno]paladio (II) adicional (4 mg, tinuó la reacción en agitación en CO (0,3 MPa (3 bar)) a sobre gel de sílice (acetato de etilo como eluyente), de un sólido de color blanquecino. CLEM Método 3 (ES+):
Figure imgf000105_0001
(7R14ffl-11-cloro-1-(difluorometoxi)-6,7-dimetil-6,7-dihidr 5(14H)-ona
Se mezclaron el Intermedio 148 (80 mg, 0,21 mmol) y y (2 ml). A 0 °C, se añadió hidruro sódico (al 60 % en ac agitó a temperatura ambiente durante 35 minutos. Se aña se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La (1 ml). La capa acuosa se extrajo por EtOAc (3 x 2 ml). se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se puri produciendo 60 mg (72 %) del compuesto del título en fo 2,63 min, [M+H]+ 404.
INTERMEDIO 150
,14-metanobenzoimidazo[1,2-b1[2,51benzodiazocin-
ro de tetrabutilamonio (30 mg, 0,08 mmol) en THF seco mineral) (9 mg, 0,246 mmol). La mezcla de reacción se yodometano (0,08 ml, 1,24 mmol) y la mezcla de reacción zcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, sobre gel de sílice (heptano / DCM del 50 % al 100 %), a de un sólido de color blanco. CLEM Método 4 (ES+): Tr
Figure imgf000105_0002
(2-(5-[(7R14ffl-1-(difluorometoxi)-7-metil-5-oxo-5,6,7,14-t ¿1[2,51benzodiazocin-11-il1pirimidin-2-il}propan-2-il)carba
se mezclaron W-[1-(5-bromopirimidin-2-il)-1-metil-eti 6is(pinacolato)diboro (36 mg, 0,14 mmol), a bis(difenilfosfino)ferroceno1dicloropaladio (II) (6 mg, 0,00 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a t se disolvió en n-butanol (5 ml) y se añadieron el I triciclohexilfosfonio (4 mg, 0,009 mmol), tris(dibenzenili potásico (17 mg, 0,077 mmol) y agua (50 pl). La mezcl 25 minutos. La mezcla de reacción se filtró y se purificó p 13 mg (57 %) del compuesto del título en forma de un s [M+H1+= 591.
INTERMEDIO 151
ahidro-7,14-metanobenzoimidazo[1,2-to de terc-butilo
arbamato de terc-butilo (36 mg, 0,11 mmol), ato potásico (11 mg, 0,12 mmol), [1,1'-mol), en dioxano (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a és de un filtro de 45 pM y se concentró al vacío. El residuo rmedio 148 (15 mg, 0,038 mmol), tetrafluoroborato de oacetona)dipaladio (0) (4 mg, 0,0038 mmol), trifosfato e reacción se agitó a 140 °C en un microondas durante PLC-MS preparativa básica de fase inversa para producir o de color beis. CLEM Método 3 (ES+): Tr 2,42 minutos,
Figure imgf000106_0001
(1R3S)-3-([terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡}-7-[2-(2-([terc-but¡l(d¡ (d¡fluorometox¡)fen¡ll-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-albenzo¡m
A una soluc¡ón del Intermedio 21 (2 g. 3.33 mmol) en D terc-but¡ld¡met¡lcloros¡lano (543 mg. 3.49 mmol) y la mez amb¡ente. La reacc¡ón después se d¡luyó con éter d¡etíl¡c d¡etíl¡co (2 x 20 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. CLEM Método 3 (ES+): Tr 7.09 m¡
INTERMEDIO 152
s¡l¡llox¡}propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-1-[2-cloro-6-ol
12 ml) se le añad¡eron ¡m¡dazol (283 mg. 4.16 mmol) y de reacc¡ón se ag¡tó durante una noche a temperatura ml) y agua (30 ml). La capa acuosa se extrajo con éter ron con salmuera. se secaron sobre MgSO4. se f¡ltraron mpuesto del título que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n
Figure imgf000106_0002
2-{(1R3ft)-3-{[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡)-7-[2-(2-{[terc-but¡l( p¡rrolo[1.2-albenzo¡m¡dazol-1-¡l)-3-(d¡fluorometox¡)benzoa
Se suspend¡eron el Intermedio 151 (2.05 g. 2.87 mmol). moleculares de 4Á (860 mg) y d¡cloro[b¡s(d¡c¡clohex d¡met¡lsulfóx¡do seco (20 ml) y etanol (0.75 ml). La mezcl durante 16 horas. Después de este t¡empo. se añad¡ó o (II) y la reacc¡ón se ag¡tó durante una noche a 100 °C a mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡e agua (50 ml). La capa orgán¡ca se lavó con agua (2 x 20 reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có sobre gel de síl¡ce (DC compuesto del título. CLEM Método 3 (ES+): Tr 3.92 m¡n.
INTERMEDIO 153
et¡l) s¡l¡llox¡)propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2.3- d¡h¡dro-1H-etilo
nato potás¡co (1.5 equ¡v.. 4.30 mmol). polvo de tam¡ces f¡no)propanolpalad¡o (II) (0.08 equ¡v.. 0.23 mmol) en reacc¡ón se ag¡tó a 100 °C a 0.5MPa (5 bar) de gas CO orc¡ón de d¡cloro[b¡s(d¡c¡clohex¡lfosf¡no)propanolpalad¡o MPa (5 bar) de gas CO para completar la reacc¡ón. La se f¡ltró sobre cel¡te y se repart¡ó entre EtOAc (50 ml) y se secó sobre MgSO4. se f¡ltró y se concentró a pres¡ón eOH 99.5 % : 0.5 %). produc¡endo 824 mg (38 %) del (M+H)+.
Figure imgf000106_0003
[2-{(1R3S)-3-{[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡)-7-[2-(2-([terc-but¡ p¡rrolo[1.2-albenzo¡m¡dazol-1-¡l}-3 -(d¡fluorometox¡)fen¡llm Se d¡solv¡ó el Intermedio 152 (780 mg. 1.04 mmol) en e (317 mg. 8.30 mmol) segu¡do de cloruro cálc¡co (460 m et¡l)s¡l¡llox¡)propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2.3-d¡h¡dro-1H-ol
l seco (8 ml). A 0 °C. se añad¡eron boroh¡druro sód¡co 15 mmol). La reacc¡ón se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La reacción desp orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo 80 : 20), p Método 3 (ES+): Tr 3,69 min, 711 (M+H)+.
INTERMEDIO 154
s se diluyó con EtOAc (20 ml) y agua (10 ml). La capa ó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó uciendo 233 mg (32 %) del compuesto del título. CLEM
Figure imgf000107_0001
2-{(1R3S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil1oxi}-7-[2-(2-{[terc-butil( pirrolo[1,2-a1 benzoimidazol-1-il}-3-(difluorometoxi)benzal
Se disolvió el Intermedio 153 (233 mg, 0,33 mmol) en DC (157 mg, 0,36 mmol). La suspensión se agitó durante un Dess-Martin adicional (72 mg, 0,16 mmol) y la mezcla d para completar la reacción. La suspensión se filtró y el solución saturada acuosa de NaHCO3 (10 ml). La capa a combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se c gel de sílice (hexano : acetato de etilo 80 : 20), producien (ES+): Tr 3,79 min, 709 (M+H)+.
INTERMEDIO 155
etil)silil1oxi}propan-2-il)pirimidin-5-il1-2,3-dihidro-1H-hído
(5 ml) antes de la adición de peryodinano de Dess-Martin oche a temperatura ambiente. Se añadió peryodinano de acción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas rado se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó mediante una osa se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Las capas orgánicas entraron a presión reducida. El residuo se purificó sobre 190 mg (82 %) del compuesto del título. CLEM Método 3
Figure imgf000107_0002
(1R3S)-1-[2-(difluorometoxi)-6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil albenzoimidazol-3-ol Se disolvió el Intermedio 154 (1 añadieron fluoruro de tetrabutilamonio (54 pl, 0,054 mmol
La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y EtOAc (10 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa se extr combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se metanol (1 ml) y se añadió monohidrato de ácido p-toluen una noche a temperatura ambiente. Se añadió monohidra y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y una solución sat con EtOAc (2 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas presión reducida. El residuo se purificó por HPLC-MS p (66 %) del compuesto del título en forma de un sólido de c
INTERMEDIO 156
nil1-7-[2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-5-1 H-pirrolo[1,2-mg, 0,27 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml). A 0 °C, se eguido de (trifluorometil)trimetilsilano (79 pl, 0,54 mmol).
agitó durante 2 horas. La reacción después se diluyó con con EtOAc adicional (2 x 5 ml). Las capas orgánicas ncentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en lfónico (255 mg, 1,34 mmol). La reacción se agitó durante de ácido p-toluenosulfónico adicional (100 mg, 0,53 mmol) rante una noche para completar la reacción. La mezcla de da acuosa de NaHCO3 (5 ml). La capa acuosa se extrajo secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a arativa básica de fase inversa para proporcionar 97 mg r blanco. CLEM Método 3 (ES+): Tr 2,03 min, 551 (M+H)+.
Figure imgf000107_0003
(1R3ft)-7-[2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil1oxi}propan-2-il)pirim dihidro-1H-ciclopentar4,51imidazoH,2-a1piridin-3-amina -5-il1-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)fenil1-6-fluoro-2,3-A una solución del Intermedio 72 (212 mg, 0,42 mmol) y 0 °C se le añadió W,W-di-isopropiletilamina ( trifluorometanosulfonato (395 pl, 1,69 mmol). La mezcla el baño de refrigeración y la mezcla de reacción se dejó la mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 ml) y se la a través de un cartucho separador de fase) y se concent en columna (SO 2, EtOAc al 60-100 % en hexano, seg acetonitrilo/agua para dar el compuesto del título (190 Método 3 (ES+) 618 (M+H)+, Tr 3,44 minutos.
CLEM Método 4 (ES+) 618 (M+H)+, Tr 3,04 minutos.
INTERMEDIO 157
etilaminopiridina (4 mg, 0,033 mmol) en DCM (4 ml) a l, 2,52 mmol), seguido de terc-butildimetilsililcción se agitó a 0 °C durante 20 minutos antes de retirar tar hasta temperatura ambiente. Después de 45 minutos n agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (pasando vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía e MeOH al 0-25 % en EtOAc) y se liofilizó a partir de %) en forma de un sólido de color blanquecino. CLEM
Figure imgf000108_0001
(6R12ft)-2-[2-(2-{[terc-butil(dimetil)sililloxi}propan-2-il)piri metanopirido[1 ',2 ': 1.21¡m¡dazo[4.5-c1[11benzazep¡na
A un vial de microondas se le añadieron tris(dib (diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (10,2 mg, después, el vial de microondas se cerró herméticament 30 minutos. Después de este tiempo, se añadieron el (41 mg, 0,40 mmol) y la mezcla de reacción se desgas reacción se repartió entre EtOAc (25 ml) y agua (25 ml), l (25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron concentraron al vacío. El material en bruto se purificó po para dar el compuesto del título (69 mg, 59 %) en forma RMN 1H (300 MHz, Metanol-d4) 8 8,95 (d, J = 1,6 Hz, 2 J = 75 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,40 - 6,26 (m, 2 1H), 1,73 (s, 6 H), 0,91 (s, 9H), -0,01 (s, 6 H).
CLEM: Método 3 (ES+) 582 (M+H)+, Tr 3,39 minutos.
CLEM Método 4 (ES+) 582 (M+H)+, Tr 3,48 minutos.
INTERMEDIO 159
-5-ill-11-(difluorometoxi)-3-fluoro-7,12-dil'iidro-6H-6,12-
enoacetona)dipaladio (0) (9,5 mg, 0,01 mmol) y 2-mmol), seguido de 1,4-dioxano desgasificado (2 ml), y desgasificó y se agitó a temperatura ambiente durante edio 156 (125 mg, 0,20 mmol) y terc-butóxido sódico y se calentó a 110 °C durante 18 horas. La mezcla de pas se separaron y se extrajo la capa acuosa con EtOAc salmuera (25 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se atografía en columna (SO 2, MeOH al 0-20 % en DCM) vidrio de color pardo oscuro.
7 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,96 (t, 89-4,73 (m, 2H) 3,45 -3,32 (m, 1H), 2,21 (d, J = 10,5 Hz,
Figure imgf000108_0002
(7R14ffl-1-(difluorometoxi)-6-trideuterometil-11-(4,5,5-t metanobenzoimidazo[1,2-8l [2,5lbenzodiazocin-5(14H)-o
A una solución del Intermedio 110 (2,01 g, 5,12 mmol) (1,97 g, 7,8 mmol), acetato potásico, (1,5 g, 15,1 mmol), y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (242 mg, 0,2 10 minutos antes de calentarse a 140 °C en el microond de reacción y la fase acuosa se extrajo con EtOAc adic dar un residuo en bruto que se purificó por cromatograf EtOAc del 0 al 100 % seguido de DCM : MeOH a MeOH de un sólido de color blanco (2,2 g, rendimiento del 89
INTERMEDIO 160
etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7-dihidro-7,14-
-dioxano (18 ml) se le añadieron 8is-(pinacolato)diboro luoroborato de triciclohexilfosfonio (197 mg, 0,15 mmol) ol). La mezcla de reacción se desgasificó durante rante 3 horas. Se añadieron agua y EtOAc a la mezcla Las capas orgánicas combinadas se evaporaron para columna sobre sílice (eluyente, gradiente de Hexano : %) para proporcionar el compuesto del título en forma /EM: Método 3 Tr 2,27 min, [M+H]+= 485.
Figure imgf000109_0001
(7R14ffl-11-r2-(c/s-1-(rterc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡}-3-h¡drox¡ tr¡deuteromet¡l-6.7-d¡h¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazoH.
Se desgas¡f¡caron el Intermed/o 159 (401 mg. 0.83 m (10 ml). se añad¡eron complejo de d¡cloruro de 1.1'-b 0.043 mmol) y K3 PO4 (282 mg. 1.33 mmol) y la mezcla durante 18 horas o hasta que el anál¡s¡s de CLEM mostr se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente. se repart¡ó entre sód¡co (20 ml). las capas se separaron y la fase acuos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre sulfato sód¡co. pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2. EtOAc al 0-dar el compuesto del título(221 mg. 41 %) en forma de 8 9.12 (s. 2H). 8.27 (dd. J = 5.9. 3.6 Hz. 1H). 7.78 (d. J = 1H). 7.52 - 7.44 (m. 2H). 6.31 (d. J = 7.2 Hz. 1H). 5.25 (d (m. 1H). 2.84 (d. J = 13.6 Hz. 1H). 2.56 - 2.45 (m. 2H).
1.4 Hz. 9H).
CLEM: Método 3 (ES+) 651 (M+H)+. Tr 2.51 m¡nutos.
INTERMEDIO 161
t¡lc¡clobut¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-1-(d¡fluorometox¡)-6-5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-ona
el Intermed/o 79 (403 mg. 1.08 mmol) en 1,4-d¡oxano n¡lfosf¡no)ferroceno-palad¡o (II) d¡clorometano (35 mg. eacc¡ón se desgas¡f¡có y después se calentó a 110 °C la reacc¡ón se había completado. La mezcla de reacc¡ón c (20 ml) y una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato extrajo con EtOAc ad¡c¡onal (3 x 25 ml). Los extractos raron y se concentraron al vacío. El mater¡al en bruto se en hexano. segu¡do de MeOH al 0-15 % en DCM) para spuma de color amar¡llo. RMN 1H (300 MHz. DMsO-d6) . 2H). 7.69 (t. J = 73.6 Hz. 1H). 7.65 (dd. J = 8.3. 1.8 Hz. .9 Hz. 1H). 5.03 (s. 1H). 3.58 - 3.45 (m. 1H). 3.10 - 3.02 - 2.40 (m. 1H). 0.93 (s. 3H). 0.80 (s. 6H). -0.19 (d. J =
Figure imgf000109_0002
2-[2-[(1R3S)-7-cloro-3-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1 H-p¡rrolo[1.2 de et¡lo
El compuesto del título se preparó a part¡r del Interme 9.31 mmol). tr/s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o (0) (2 (275 mg. 0.47 mmol) y t¡ogl¡colato de et¡lo (980 mg. 7.99 se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2. EtOAc g. 80 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo.
CLEM: Método 3 (ES+) 469 (M+H)+. Tr 2.08 m¡nutos.
CLEM: Método 4 (ES+) 469 (M+H)+. Tr 2.05 m¡nutos.
INTERMEDIO 162
zo¡m¡dazol-1-¡ll-3-(d¡fluorometox¡)fen¡llsulfan¡lacetato
(2.02 g. 4.7 mmol). N,N-d¡-/soprop¡let¡lam¡na (1.63 ml. . 0.23 mmol). 4.5-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-9.9-d¡met¡lxanteno l) por el método del Intermed/o 136. El mater¡al en bruto 00 % en hexano) para dar el compuesto del título (1.76
Figure imgf000109_0003
5.5-d¡óx¡do________ de________ (7S.14ffl-11-cloro-1-(d¡ dlH.5lbenzot¡azoc¡n-6-carbox¡lato de etilo
INTERMEDIO 163
metox¡)-6.7-d¡h¡dro-14H7.14-metanobenzo¡m¡dazor2.1-
Figure imgf000110_0001
5- óxido de (7R14S)-11-cloro-1-(d¡fluorometox¡)-6.7-d¡h 6- carboxilato de etilo
A una soluc¡ón del Ejemplo 115 (150 mg. 0.33 mmol) en D 0.66 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperat mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre DCM (25 ml) y agu con una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co comb¡nados se f¡ltraron a través de un separador de f cromatografía en columna (S¡O2. EtOAc al 0-60 % en Intermedio 162 (65 mg. 40 %) en forma de un sól¡do de c de un sól¡do de color blanco.
Intermedio 162
CLEM: Método 3 (ES+) 483 (M+H)+. Tr 2.12 m¡nutos ( pr¡nc¡pal)
CLe M: Método 4 (ES+) 483 (M+H)+. Tr 2.09 m¡nutos ( pr¡nc¡pal).
Intermedio 163
CLEM: Método 3 (ES+) 467 (M+H)+. Tr 2.22 m¡nutos (d¡a CLEM: Método 4 (ES+) 467 (m h )+. Tr 2.20 m¡nutos (d¡a INTERMEDIO 164
-14H-7.14-metanobenzo¡m¡dazor2.1-dlH.5lbenzot¡azoc¡n-
(5 ml) se la añad¡ó ác¡do 3-cloroperox¡benzo¡co (149 mg. amb¡ente durante 18 horas. t¡empo después del cual la ml). las capas se separaron y los orgán¡cos se lavaron fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml). los orgán¡cos y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por ) y se l¡of¡l¡zó a part¡r de aceton¡tr¡lo/agua para dar el blanquec¡no y el Intermedio 163 (47 mg. 30 %) en forma
tereo¡sómero menor) y 2.26 m¡nutos (d¡astereo¡sómero
tereo¡sómero menor) y 2.26 m¡nutos (d¡astereo¡sómero
o¡sómero pr¡nc¡pal)
o¡sómero pr¡nc¡pal).
Figure imgf000110_0002
2-r(7S.14^)-11-cloro-1-(d¡fluorometox¡)-6.7-d¡h¡dro-14H-7 ¡llpropan-2-ol
A una soluc¡ón de Ejemplo 115 (98 mg. 0.22 mmol) en T en éter d¡etíl¡co. 0.16 ml. 0.48 mmol). La mezcla de reacc¡ 18 horas. Después de este t¡empo. la reacc¡ón se ¡nter repart¡ó entre EtOAc (50 ml) y una soluc¡ón acuosa satur la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). los extra se secaron (MgSO4). se f¡ltraron y se concentraron al vací al 0-20 % en DCM) y se l¡of¡l¡zó a part¡r de aceton¡tr¡lo/ag 3 (ES+) 437 (M+H)+. Tr 2.44 m¡nutos.
CLEM: Método 4 (ES+) 437 (M+H)+. Tr 2.38 m¡nutos.
INTERMEDIO 165
metanobenzo¡m¡dazor2.1-din.5lbenzot¡azoc¡n-6-
ml) a 0 °C se le añad¡ó bromuro de met¡lmagnes¡o (3 M dejó calentar a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante ¡ó con metanol. se concentró al vacío y el res¡duo se de b¡carbonato sód¡co (50 ml). las capas se separaron y orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (60 ml). pur¡f¡cac¡ón por cromatografía en columna (S¡O2. MeOH ¡o el compuesto del título (28 mg. 29 %). c Le M: Método
Figure imgf000111_0001
r(7S.14ffl-11-cloro-1-(d¡fluorometox¡)-6.7-d¡h¡dro-14H-7. illmetanol
A una soluc¡ón del Ejemplo 115 (88 mg. 0.15 mmol) en (soluc¡ón 2 M en THF. 0.1 ml. 0.20 mmol). La mezcla d después del cual la reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con unas g 10 % (ac.) (20 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 25 ml). f¡ltraron y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón por c segu¡do de MeOH al 0-20 % en EtOAc) y se l¡of¡l¡zó a 57 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
CLe M: Método 3 (ES+) 409 (M+H)+. Tr 2.18 m¡nutos ( menor) CLEM: Método 4 (ES+) 409 (M+H)+. Tr 2.14 m¡n
INTERMEDIO 166
tanobenzo¡m¡dazor2.1-dlH.5lbenzot¡azoc¡n-6-
(1.5 ml) a -10 °C se le añad¡ó h¡druro de l¡t¡o y alum¡n¡o c¡ón se ag¡tó por debajo de 0 °C durante 1 hora. t¡empo e HCl 2 M. se ag¡tó y después se bas¡f¡có con NaOH al fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4). se tografía en columna (S¡O2. EtOAc al 50-100 % en DCM. de aceton¡tr¡lo/agua d¡o el compuesto del título (35 mg.
reo¡sómero pr¡nc¡pal) y 2.22 m¡nutos (d¡astereo¡sómero
Figure imgf000111_0002
(7R14ft)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[6-(2-tr¡met¡ls¡l¡lox¡propan M2.5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-ona
Se añad¡eron el Ejemplo 11 (750 mg. 2.00 mmol). p¡ borón¡co (1.41 g. 4.00 mmol). tr/s(d¡benc¡l¡denoaceto tr¡c¡clohex¡lfosfon¡o (91 mg. 0.24 mmol. 97 % en masa) con n¡trógeno y se añad¡ó 1.4- d¡oxano (10 ml) segu¡d mezcla se desgas¡f¡có. se colocó en n¡trógeno y se cale EtOAc y agua. la capa orgán¡ca se secó sobre sulfato s pur¡f¡có por cromatografía. (grad¡ente de EtOAc a ME vacío para dar el compuesto del título en forma de un CL/EM Método 3: Tr 1.61 m¡nutos. m/z 549.
INTERMEDIO 167
3-(5-bromo-2-p¡r¡d¡l)-3-h¡drox¡-p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de
Se d¡solv¡ó 2.5-d¡bromop¡r¡d¡na (2.00 g. 8.27 mmol) en t soluc¡ón de n-but¡ll¡t¡o (7.1 ml. 9.9 mmol. 1.40 M) en n-h BOC-3-p¡rrol¡d¡nona (1.61 g. 8.69 mmol) en tolueno (3 m metanol (2 ml) y se repart¡ó entre EtOAc y una soluc¡ón concentró al vacío para produc¡r un res¡duo en bruto. La 0 al 60 % en /so-hexano) d¡o el compuesto del título en rend¡m¡ento del 37 %). RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6) 8 7.66 (d. J = 8.5 Hz. 1H). 5.76 (s. 1H). 3.63 (t. J = 11.3 H 1H). 1.41 (s. 9H). CL/EM Método 3: Tr 1.57 m¡nutos. m/
INTERMEDIO 168
N-H-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-1-met¡l-et¡llcarbamato de m
A una soluc¡ón enfr¡ada (0 °C) de 2-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2 ¡r¡d¡n-3-¡ll-6.7-d¡h¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[1.2-
éster del ác¡do 6-(2-(tr¡met¡ls¡l¡lox¡)propan-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-alad¡o (0) (94 mg. 0.1 mmol) y tetrafluoroborato de atraz de fondo redondo. se evacuó y se volv¡ó a llenar osfato potás¡co (1.27 g. 6.00 mmol) en agua (1 ml). La 105 °C durante una noche. La mezcla se repart¡ó entre se f¡ltró y se concentró al vacío. El mater¡al en bruto se 15 %). Las fracc¡ones del producto se concentraron al de color blanquec¡no. (1.05 g. rend¡m¡ento del 96 %).
ut¡lo
(40 ml). se enfr¡ó a -78 °C y se añad¡ó gota a gota una y se ag¡tó durante 10 m¡nutos antes de la ad¡c¡ón de N-mezcla se ag¡tó a -60 °C durante 1 hora. se ¡nact¡vó con sa saturada de cloruro de amon¡o. La capa orgán¡ca se cac¡ón por cromatografía (síl¡ce. grad¡ente de EtOAc del de un sól¡do de color blanquec¡no (1.05 g. 3.06 mmol. (dd. J = 2.5. 0.7 Hz. 1H). 8.07 (dd. J = 8.5. 2.4 Hz. 1H). . 3.56 - 3.37 (m. 4H). 2.43 - 2.21 (m. 1H). 1.98 - 1.86 (m.
343 (-ve ¡on).
pan-2-am¡na (2 g. 9.25 mmol) en d¡clorometano (50 ml) se le añadió ^W-diisopropiletilamina (2,2 equiv., 20,3 m y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 (x2) lavado con una solución acuosa saturada de bicar disolventes se retiraron al vacío para dar 2,6 g de un sólid CLEM Método 3 Tr = 1,15 minutos
INTERMEDIO 169
seguido de cloroformiato de metilo (1 equiv., 9,25 mmol) as. La solución de diclorometano se extrajo con HCl 2 M ato sódico, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y los e color rojizo pálido que se usó sin purificación adicional.
Figure imgf000112_0001
1424(1R3S)-3-bromo-7-cloro-2,3-d¡l'l¡dro-1H-p¡rrolo[1,2-a
Se disolvieron el Intermedio 181 (58,0 mg, 0,148 mmol) y se añadió tetrabromuro de carbono (54,0 mg, 0,163 mmol y se agitó durante 3 horas, se repartió entre agua y D concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por proporcionar el compuesto del título (74 mg, 77 %). C 2,18 minutos.
INTERMEDIO 170
245-bromop¡r¡m¡d¡n-24l)-MN-d¡met¡l-propan-2-am¡na
A una solución de 1-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-1-met¡let¡lam¡ sódico (97 mg, 2,43 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacci yodometano (0,17 ml, 2,64 mmol) gota a gota. La mez temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se a una hora adicional antes de inactivarse con una solución Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con en bruto se purificó por cromatografía en columna (MeOH 22 %). CL/EM: Método 3 tiempo de retención 1,23 minuto
INTERMEDIO 171
nzo¡m¡dazol-14ll-3-(d¡fluoro metoxifenilletanona
enilfosfina (43,0 mg, 0,162 mmol) en DCM (2 ml), y a 0 °C La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente , y los orgánicos se secaron (MgSO4), se filtraron y se matografía en columna (MeOH al 0 %-5 % en DCM) para M: Método 3 IEN MH+ 455/457, tiempo de retención
(500 mg, 2,20 mmol) en THF (15 ml) se le añadió hidruro se agitó a 0 °C durante 15 min antes de la adición de se agitó a 0 °C durante 30 min antes de calentarse a ió yodometano (0,165 ml, 2,64 mmol) y se agitó durante osa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM (3 x 10 ml).
2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto 0-5 % en DCM) para dar el compuesto del título (120 mg,
Figure imgf000112_0002
(7R14ft)-1-(d¡fluorometox¡)-11-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡ ¿íre^lbenzodiazocin^íMHVona
Se añadió el Ejemplo 11 (150 mg, 0,40 mmol) en 1,4-di acetato potásico, (117 mg, 1,19 mmol), tetrafluoro tris(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o (0) (19 mg, 0,02 mmol antes de calentarse a 140 °C en el microondas durante 3 y se extrajo con EtOAC adicional (x3). Las fases orgánic y los disolventes se retiraron al vacío para dar el compu Método 3 Tr 2,09 min, [M+H]+= 468.
INTERMEDIO 172
borolan-24l)-6.7-d¡h¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[1.2-
no (1,5 ml) a 6is(pinacolato)diboro (150 mg, 0,59 mmol), ato de triciclohexilfosfonio (15 mg, 0,040 mmol) y La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos as. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua combinadas se filtraron a través de un separador de fase o del título que se usó sin purificación adicional. CL/EM:
Figure imgf000113_0001
A/-[(1R3ffl-1-[2-bromo-6-(d¡fluorometox¡)fen¡ll-7-cloro-2. piridin-3-sulfonamida
A una solución del Intermedio 40 (500 mg. 1.17 mmol) diclorometano (12 ml) se le añadió cloruro de 6-metoxipi se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas ante residuo se purificó por cromatografía en columna (S¡O2. (600 mg. 86 %) en forma de un sólido de color beis oscu INTERMEDIO 173
¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-albenzo¡m¡dazol-3-¡ll-6-metox¡-
W,W-di-isoprop¡let¡lam¡na (0.24 ml. 1.4 mmol. 180 mg) en ¡n-3-sulfon¡lo (325 mg. 1.52 mmol). La mezcla de reacción e que la mezcla de reacción se concentrara al vacío. El Ac al 0-100 % en hexano) para dar el compuesto del título CLEM (ES+) Método 3: 600/602 (M+H)+. Tr 2.4 minutos
Figure imgf000113_0002
2-[(1R3S)-7-cloro-3-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-al
A una solución del Intermedio 136 (1.0 g. 1.67 mmol) en sódico (3 M en EtOH. 1.13 ml. 3.3 mmol). La mezcla de solución adicional de etóxido sódico (3 M en etanol. 1. añadieron ácido hidroxilamin-O-sulfónico (1.0 g. 8.58 m la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a y agua a la mezcla de reacción y las dos fases se se orgánicas combinadas se filtraron a través de un separa purificó por cromatografía en columna sobre gel de síli DCM:MeOH (0 al 20 %) como eluyente. produciendo 30 color amarillo pálido. CLEM Método 3: Tr 1.57 min. [M-H
INTERMEDIO 174
zo¡m¡dazol-1-¡ll-3-(d¡fluorometox¡)bencenosulfonamida
etilsulfóxido (2.8 ml). se le añadió una solución de etóxido acción se agitó durante 10 minutos antes de añadirse una ml. 3.3 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se l) y acetato sódico (550 mg. 6.70 mmol) en 2 ml de agua a peratura ambiente durante la noche. Se añadieron EtOAc aron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas de fase y el disolvente se evaporó. El material en bruto se usando hexano / acetato de etilo (0 al 100 %). después g (42 %) del compuesto del título en forma de un sólido de 430/432.
Figure imgf000113_0003
2-[(1R3S)-3.7-d¡cloro-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-albenzo¡
A una solución del Intermedio 173 (130 mg. 0.30 mmol) W,W-diisopropilet¡lam¡na (0.04 ml. 0.39 mmol). La mezcla (47 pl. 0.61 mmol). La mezcla de reacción se agitó dur 0.45 mmol) a 0 °C y se agitó durante 1 hora antes de reacción se interrumpió mediante la adición de agua y s secaron sobre sulfato sódico. se filtraron y se concentr sobre gel de sílice usando hexano / acetato de etilo (0 como una mezcla de diastereoisómeros que se separ (rendimiento del 11 %) del compuesto del título en form [M-H]+= 448/450.
dazol-1-¡ll-3-(d¡fluorometoxi)bencenosulfonam¡da
THF (3 ml). se le añadieron DMAP (4 mg. 0.033 mmol) y agitó a 0 °C. antes de añadirse cloruro de metanosulfonilo te 1 hora y 30 minutos. Se añadió hidruro sódico (18 mg.
la mezcla se calentase a reflujo durante una noche. La xtrajo con EtOAc (x3). Las fases orgánicas combinadas se n al vacío. La purificación por cromatografía en columna 100 %) como eluyente. el compuesto del título se obtuvo n mediante purificación Achiral SFC. produciendo 14 mg e un sólido de color blanco. CLEM Método 3: Tr 1.63 min.
INTERMEDIO 175
Figure imgf000114_0001
5.5-dióxido________ de________(7 R 14ft)-11-cloro-1-(d¡fl d1[1.2.51benzot¡ad¡azoc¡na
A una soluc¡ón del Intermedio 174 (14 mg. 0.031 mmol) (60 % en masa. 1.87 mg. 0.047 mmol) y la mezcla de re y EtOAc y las dos fases se separaron. La capa acuosa lavaron con salmuera y se f¡ltraron a través de un sepa (rend¡m¡ento del 78 %) del compuesto del título en form [M-H]+= 412/414
INTERMEDIO 176
metox¡)-6.7-d¡h¡dro-14H-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[2.1-
,N-d¡met¡lformam¡da (0.6 ml) se le añad¡ó h¡druro sód¡co n se calentó a 80 °C durante 1 hora. Se añad¡eron agua xtrajo con EtOAc y las capas orgán¡cas comb¡nadas se r de fase. El d¡solvente se evaporó. produc¡endo 10 mg un sól¡do de color verde. CLEM Método 3: Tr 1.70 m¡n.
Figure imgf000114_0002
(1R3ffl-1-[2-bromo-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-7-cloro-N-p¡r¡ am¡na
A una soluc¡ón del Intermedio 40 (600 mg. 1.40
d¡met¡lformam¡da (2.8 ml) se le añad¡ó N,N-d¡-isoprop¡le 4 horas y después a 110 °C durante una noche. Se aña acetato de et¡lo ad¡c¡onal. La capa orgán¡ca comb¡nada evaporó. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por cromatografí et¡lo (0 al 100 %). después DCM:MeOH (0 al 20 %) co compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar INTERMEDIO 177
-2-¡l-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol-3-
y 2-bromop¡r¡m¡d¡na (334 mg. 2.10 mmol) en N,N-¡na. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 80 °C durante n agua y EtOAc y la mezcla de reacc¡ón se extrajo con ltró a través de un separador de fase y el d¡solvente se columna sobre gel de síl¡ce usando hexano / acetato de uyente. produc¡endo 205 mg (rend¡m¡ento del 29 %) del ál¡do. CLEM Método 3: Tr 2.24 m¡n. [M-H]+= 506/508.
Figure imgf000114_0003
Et¡l-N-[(1R3ft)-1-[2-bromo-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-7-cloro A una soluc¡ón del Intermedio 40 (400 mg. 0.93 d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0.24 ml. 1.4 mmol) segu¡do de cloro se ag¡tó durante 1 hora. El d¡solvente se evaporó y el re al 0-100 % en hexano) para dar el compuesto del título ( amar¡llo pál¡do. CLEM (ES+) Método 3: 500/502 (M+H)+. INTERMEDIO 178
d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-a1benzo¡m¡dazol-3-¡l1carbamato
) en d¡clorometano (4.6 ml). se le añad¡eron N.N-¡ato de et¡lo (116 pl. 1.21 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2. EtOAc g. rend¡m¡ento del 75 %) en forma de un sól¡do de color .23 m¡nutos.
Figure imgf000115_0001
N-[1-(5-bromo-2-p¡r¡d¡l)c¡clobut¡ll-2-met¡l-propano-2-sulf¡
Se d¡solv¡ó 2,5-d¡bromop¡r¡d¡na (1,4 g, 5,8 mmol) en tolu después del cual se añad¡ó gota a gota n-but¡ll¡t¡o (4 m 10 m¡nutos. Se añad¡ó N-c¡clobut¡l¡deno-2-met¡l-propano de reacc¡ón y se ag¡tó a -60 °C durante 15 m¡nutos. S reacc¡ón se extrajo con EtOAc y las capas orgán¡cas c un separador de fase y el d¡solvente se evaporó a pres¡ó (S¡O2 , EtOAC al 0-100 % en hexano) para dar el comp ace¡te ¡ncoloro. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 88,6 (dd, J = 8,5; 0,7 Hz, 1H), 4,31 (s, 1H), 2,72-2,57 (m, 3H), - 1,75 (m, 1H), 1,22 (s, 9H).
INTERMEDIO 179
a
5 ml) y la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a -60 °C, t¡empo mmol) y la mezcla se ag¡tó a esta temperatura durante f¡nam¡da (1 g, 5,77 mmol) en 1 ml de tolueno a la mezcla ¡ó una soluc¡ón ac. saturada de NH4Cl y la mezcla de adas se lavaron con salmuera y se f¡ltraron a través de c¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna del título (1,25 g, rend¡m¡ento del 65 %) en forma de un J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,4; 2,4 Hz, 1H), 7,42 - 2,44 (m, 1H), 2,10 (ddt, J = 18,7, 9,0, 7,0 Hz, 1H), 1,96
Figure imgf000115_0002
N-[3-(5-bromo-2-p¡r¡d¡l)oxetan-3-¡ll-2-met¡l-propano-2-sul
Se d¡solv¡ó 2,5-d¡bromop¡r¡d¡na (500 mg, 2,07 mmol) en t de añad¡rse gota a gota n-but¡ll¡t¡o (1,4 ml, 2,2 mmol) y (oxetan-3-¡l¡d¡no)propano-2-sulf¡nam¡da (420 mg, 2,2 m 60 °C durante 15 m¡nutos. Se añad¡ó una soluc¡ón satu EtOAc y las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron co d¡solvente se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo s 100 % en hexano) para dar el compuesto del título (55 CL/EM: Tr 1,35 m¡n (pH 10), [M+H]+= 333/335. RMN 1H (dd, J = 8,5; 2,3 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,5; 0,8 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 7,0; 0,8 Hz, 1H),
INTERMEDIO 180
5-(4-bromofen¡l)-2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol
A una soluc¡ón de 1-(4-bromofen¡l)-2-n¡tropropeno ( 3,31 mmol) y carbonato potás¡co (421 mg, 3,015 mmol 0,149 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 70 °C d en bruto se d¡luyó con agua (2 ml) y se extrajo con DC f¡ltró y se evaporó al vacío para dar un sól¡do de color (hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar el compue amar¡llo pál¡do. CL/EM Método 3: Tr 1,62 m¡nutos, [M+
INTERMEDIO 181
¡da
o (5 ml) y la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a -60 °C, antes zcla se ag¡tó durante 10 m¡nutos. Se añad¡ó 2-met¡l-W-n 0,5 ml de tolueno y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -e NH4Cl acuoso y la mezcla de reacc¡ón se extrajo con uera, se f¡ltraron a través de un separador de fase y el ¡f¡có por cromatografía en columna (SO 2 , EtOAC al 0­ rend¡m¡ento del 80 %) en forma de un ace¡te ¡ncoloro. Hz, Cloroformo-d) 88,63 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,93 s, 1H), 5,33 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 6,6 Hz, 1H), , 9H).
g, 3,09 mmol), clorh¡drato de acetam¡d¡na (313 mg, tanol (12 ml) se le añad¡ó cloruro de ¡nd¡o (III) (33 mg, una noche. Se evaporó etanol y la mezcla de reacc¡ón capa orgán¡ca se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro, se lo. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna l título (270 mg, 35 %) en forma de un sól¡do de color 1/253.
Figure imgf000116_0001
1424(1 R.3R)-7-cloro-3-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolor1.2-
Se d¡solv¡ó el Intermedio 60 (1.50 g. 3.49 mmol) en tolue 7.67 mmol) y d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (II) ( se purgó con N23 veces antes de calentarse a 105 °C soluc¡ón acuosa saturada de KF y se extrajo con EtOAc se concentraron al vacío. El compuesto en bruto se pur¡ 10 %:DCM para dar el ¡ntermed¡o de enol éter. El ¡nter temperatura amb¡ente durante 1 hora antes de la neutral extracc¡ón con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgán¡c cetona deseada (1.22 g. 3.10 mmol. 89 %). CL/EM: IEN
INTERMEDIO 182
nzo¡m¡dazol-1-¡l1-3-(d¡fluorometox¡)fen¡l1etanona
20 ml) y se añad¡eron tr¡but¡l(1-etox¡v¡n¡l)estaño (2.53 ml, mg. 0.36 mmol). La mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có y ante 18 horas. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con una . Los orgán¡cos comb¡nados se secaron (sulfato sód¡co) y por cromatografía en columna eluyendo con MeOH al 0­ ¡o se d¡solv¡ó en THF/HCl 1 N (1:1. 40 ml) y se ag¡tó a ¡ón con una soluc¡ón saturada de b¡carbonato sód¡co y la comb¡naron y se concentraron al vacío para dar la met¡l 393. t¡empo de retenc¡ón 1.31 m¡nutos Método 3.
Figure imgf000116_0002
2444(7R.14R)-1-(d¡fluorometox¡)-5-oxo-5.6.7.14-tetrah¡dr ¡l1fen¡l}p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
A una soluc¡ón del Ejemplo 11 (500 mg. 1.33 mmol) y 2-carbox¡lato de terc-but¡lo (768 mg. 2.00 mmol) en 1.4-d tetrafluoroborato de tr¡c¡clohex¡lfosfon¡o (52 mg. 0.14 0.11 mmol) con var¡as gotas de agua. La mezcla de rea y después se calentó a 120 grados en un m¡croondas du y se extrajo con EtOAc x 3. Los extractos orgán¡cos concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografí después con MEOH al 0-10 %/DCM d¡o el compuesto m/z 487.2 (-BOC).
INTERMEDIO 182(a)
14-metanobenzo¡m¡dazo[1.2-¿1[2.51benzod¡azoc¡n-11-
4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-no (10 ml) se le añad¡eron K3 PO4 (566 mg. 2.67 mmol). ol) y tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o (0) (108 mg. se desgas¡f¡có y se lavó abundantemente con n¡trógeno e 6 horas. La reacc¡ón enfr¡ada se d¡luyó con H2 O (50 ml) mb¡nados se secaron sobre Na2SO4. se f¡ltraron y se n columna. pr¡mero con EtOAc en DCM (0 a 100 %) y ítulo (575 mg. 66 %). CL/EM Método 3: Tr 2.40 m¡nutos.
Figure imgf000116_0003
(2444(7R.14R)-1-(d¡fluorometox¡)-5-oxo-5.6.7.14-tetrah¡ ¡l1fen¡l}propan-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo
El compuesto del título puede prepararse a part¡r bromofen¡l)propan-2-¡lcarbamato de terc-but¡lo (1equ¡v.) pur¡f¡cac¡ón por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de al 10 % en DCM ) proporc¡onó el compuesto del título 2.32 m¡nutos. m/z 575.2
INTERMEDIO 183
7.14-metanobenzo¡m¡dazor1.2-M2.51benzod¡azoc¡n-11-
Intermedio 171 (0.35 g. 0.93 mmol. 1equ¡v.) y 2-(4-acuerdo con el método descr¡to para el Ejemplo 137. La (EtOAc del 0 al 100 % en DCM segu¡do de MeOH del 0 orma de un sól¡do de color pardo. CL/EM Método 3: Tr
Figure imgf000117_0001
(1R3ffl-1-r2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡ll-7-bromo-6-fluoro El compuesto del título puede prepararse a part¡r del I Intermedio 40.
INTERMEDIO 184
3-d¡h¡dro-1H-p¡rroloH.2-albenzo¡m¡dazol-3-am¡na
rmedio 10 de acuerdo con el método descr¡to para el
Figure imgf000117_0002
((1R3ffl-1-r2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡ll-7-bromo-6-fluor ¡Dcarbamato de terc-but¡lo
El compuesto del título puede prepararse a part¡r del In Intermedio 42.
INTERMEDIO 185
.3-d¡h¡dro-1H-p¡rroloH.2-albenzo¡m¡dazol-3-
medio 183 de acuerdo con el método descr¡to para el
Figure imgf000117_0003
N-r(1R3ffl-7-bromo-1-r2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡ll-6-flu (tr¡deuter¡omet¡l)carbamato de terc-but¡lo
Se d¡solv¡ó el Intermedio 184 (300 mg. 0.549 mmol) b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡da potás¡ca (0.6 ml. 0.6 mmol) a -78 gr yodometano-d3 (0.06 ml. 1 mmol). La mezcla de reacc¡ón un baño de agua enfr¡ada con h¡elo durante 2 horas segu¡d se ¡nact¡vó con una soluc¡ón saturada de cloruro de amon Na2SO4 y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón por cr en DCM. para proporc¡onar compuesto del título en forma Método 3: Tr 2.75 m¡nutos. m/z 563.0/565.0
INTERMEDIO 186
-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rroloH.2-albenzo¡m¡dazol-3-¡ll-N-
n tetrah¡drofurano (10 ml). Se añad¡ó gota a gota s y se ag¡tó durante 30 m¡nutos antes de la ad¡c¡ón de ag¡tó a -78 °C durante 10 m¡nutos antes de dejarse en e 1 hora a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón y se extrajo con EtOAc. los orgán¡cos se secaron sobre atografía en columna. eluyendo con MeOH al 0 %-10 % un sól¡do de color blanquec¡no (320 mg. 99 %). CL/EM
Figure imgf000118_0001
terc-but¡l-N-[(1 R3ffl-1-[2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡ll-6 p¡rrolo[1.2-albenzo¡m¡dazol-3-¡ll-N-tr¡deuter¡omet¡l)carba
Se d¡solv¡eron el Intermedio 185 (310 mg. 0.49 mmol). á 1,1equ¡v.), carbonato potás¡co (115 mg. 0.83 mmol). ac 9.9-d¡met¡lxanteno (19 mg. 0.033 mmol) en DMSO (5 desgas¡f¡có a fondo y se lavó con n¡trógeno. La mezcl mezcla se separó entre EtOAc y salmuera (25 ml de ca extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con 3 x evaporaron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía e (0-100 %) y después MeOH del 1 al 15 % en EtOAc pa de color blanquec¡no (210 mg. 64 %). CL/EM Método 3:
INTERMEDIO 187
o-7-[2-(3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2.3-d¡h¡dro-1H-
[2-(3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]borón¡co (0.55 mmol. de palad¡o (II) (7 mg. 0.03 mmol) y 4.5-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-0 mmol) y se añad¡ó una gota de agua. La mezcla se calentó durante 1 hora en un m¡croondas a 110 °C. La no) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml) y los de salmuera. se secaron (separador de fase) - y se mna sobre síl¡ce usando un grad¡ente de EtOAc en DCM porc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do 28 m¡nutos. m/z 661.2.
Figure imgf000118_0002
ác¡do 2-[(1R3ffl-3-[terc-butox¡carbon¡l(tr¡deuter¡omet d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1.2-albenzo¡m¡dazol-1-¡ll-3-(d¡fluorom
En un v¡al de v¡dr¡o de 10 ml se puso el Intermedio 186 ( PdCb(dcypp) (15 mg. 0.025 mmol). d¡met¡lsulfóx¡do (5 ag¡tac¡ón se colocó en un reactor de alta pres¡ón. El cab (x3)y después. se dejó con una pres¡ón de cabezal de bloque de calentam¡ento) durante un período de 24 h. L (20 ml de cada uno) y la capa orgán¡ca se extrajo con 2 x las capas acuosas comb¡nadas se trataron con ác¡do cí se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 20 ml) y estos orgán¡ se secaron (sulfato sód¡co). se f¡ltraron y se evaporaron un sól¡do de color blanco al ~90 % pure. (120 mg. 56 %)
INTERMEDIO 188
¡nol-6-fluoro-7-[2-(3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2.3-benzo¡co
mg. 0.32 mmol). carbonato potás¡co (67 mg. 0.48 mmol).
ua (0.1 ml. 6 mmol) y el v¡al equ¡pado con una barra de del reactor se purgó al vacío con CO a 0.1 MPa (14 ps¡) pa (5 bar). El rec¡p¡ente se calentó a 105 °C. (temp. del zcla de reacc¡ón se separó entre acetato de et¡lo y agua l más de soluc¡ón de carbonato sód¡co al 10 %. Después. hasta que dejaron de ser bás¡cas. Después. la soluc¡ón lavaron con 4 x 20 ml de agua. Los extractos orgán¡cos ío para proporc¡onar el compuesto del título en forma de EM Método 3: Tr 1.51 m¡nutos. m/z 671.2
Figure imgf000118_0003
2-[2-[(1R3S)-7-cloro-3-met¡lsulfon¡lox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡r (d¡fluorometox¡)fen¡llsulfan¡lacetato de etilo
A una soluc¡ón del Intermedio 161 (1.35 g. 2.88 mmol) (40 mg. 0.33 mmol). N,N d¡¡soprop¡let¡lam¡na (1.01 ml. 5 se ag¡tó durante 45 m¡nutos. Después de este t¡empo. (50 ml).las capas se separaron y la fase acuosa se extr 1.2-albenzo¡m¡dazol-1-¡ll-3-
M (30 ml) a 0 °C se le añad¡eron 4-d¡met¡lam¡nop¡r¡d¡na mol) y cloruro de metano sulfon¡lo (335 pl. 4.32 mmol) y zcla de reacc¡ón se repart¡ó entre DCM (40 ml) y agua n DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarb concentró al vacío para dar el compuesto del título en fo cuantitativo). El producto en bruto pasó a la siguiente et INTERMEDIO 189
N-[1 -met¡l-1-f5-(5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-Se colocaron 6is(pinacolato)diboro (4.55 g. 17.6 mmol).
46.8 mmol). complejo de dicloruro de 1.1'-bis(difenilfosfi y 1.4-dioxano (35 ml) en un RBF y después se desgasific La CLEM mostró la finalización de la reacción. La mezcl y los orgánicos se combinaron. se secaron (MgSO4). se en el posterior acoplamiento de Suzuki (3.6 g. 80 %). CL INTERMEDIO 190
sódico (100 ml), se secaron (separador de fase) y se e un sólido de color naranja pardo (1,57 g, rendimiento intética sin purificación adicional.
im¡d¡n-2-¡l1et¡l1carbamato de terc-butilo
edio 114 (3.70 g. 11.7 mmol). acetato potásico (4.64 g. rroceno-paladio (II) diclorometano (1000 mg. 1.22 mmol) Después. la mezcla se calentó a 105 °C durante 1 hora. reacción se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc (x3) on y se evaporaron al vacío. El material en bruto se usó Método 3: Tr 1.04 minutos. m/z 378.
Figure imgf000119_0001
í7R14ffl-11-cloro-1-íd¡fluorometox¡)-10-fluoro-6-ítr¡deut 8/[2.51benzodiazocin-5(14H)-ona
Se disolvió el Ejemplo 10 (650 mg. 1.65 mmol) en te dis(trimetilsilil)amida potásica (1.8 ml. 1.8 mmol. 1 mol/l adición de yodometano-d3 (0.16 ml. 2.5 mmol). La mezc dejarse en un baño de agua enfriada con hielo durante acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (x 3). l se filtraron y se concentraron al vacío. El material en b MeOH al 0 %-10 %/DCM para proporcionar el compuest 8.27 (dd. J = 5.3. 4.1 Hz. 1H). 7.93 - 7.26 (m. 5H). 6.24 ( 7.3 Hz. 1H). 2.81 (d. J = 13.8 Hz. 1H). CL/EM Método 3:
INTERMEDIO 191
et¡l-6.7-d¡h¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazoH.2—
rofurano (15 ml. 184 mmol) y se añadió gota a gota NF) a -78 °C y se agitó durante 30 minutos antes de la reacción se agitó a -78 °C durante 10 minutos antes de ra. La mezcla de reacción se inactivó con una solución tractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4.
e purificó por cromatografía en columna eluyendo con título (570 mg. 84 %). RMN 1H (300 MHz. DMsO-d6) 8 7.1 Hz. 1H). 5.23 (d. J = 7.1 Hz. 1H). 3.49 (dt. J = 14.3.
00 minutos. m/z 411.0
Figure imgf000119_0002
í2-(5-^í7R14ffl-1-íd¡fluorometox¡)-10-fluoro-6-ítr¡deutero) metanobenzo¡m¡dazo[1.2-8l[2.5lbenzod¡azoc¡n-11-¡llp¡r¡
Se colocaron el Intermedio 190 (570 mg. 1.38 mmol). Int g. 4.85 mmol) y tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio en 1.4-dioxano (5 ml). La mezcla se desgasificó y tris(dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (130 mg. 0.13 m 140 °C durante 2 horas en un microondas. La reacción s y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos orgáni disolventes se retiraron al vacío. El residuo se purificó p del 0 al 20 % en EtOAc para proporcionar el compuesto m/z 612.2
INTERMEDIO 192
-5-oxo-5.6.7.14-tetrah¡dro-7.14-2-¡l)propan-2-¡l)carbamato de terc-butilo
io 189 (1.8 g. 4.0 mmol). fosfato potásico tribásico (1.05 g. 0.17 mmol) en un vial de microondas y se suspendió purgó con N2 3 veces. seguido de la adición de tres gotas de agua. La mezcla de reacción se calentó a ió a temperatura ambiente y se inactivó con H2O (20 ml) ombinados se secaron sobre (Na2SO4). se filtraron y los matografía en columna sobre sílice eluyendo con MeOH tulo (420 mg. 50 %). CL/EM Método 3: Tr 2.19 minutos.
Figure imgf000120_0001
2-(5-r(7R14ffl-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-5-oxo-5.6.7.1 ¿1í2.51benzod¡azoc¡n-11-¡l1p¡rim¡d¡n-2-¡l)propan-2-¡lo. fosf
Se suspend¡ó el Ejemplo 1 (26.0 g. 52.5 mmol) en d¡clor 1H-tetrazol (8.38 g. 99.7 mmol) y la mezcla se enfr¡ó a n¡trógeno dos veces. después se ag¡tó durante 5 m¡nutos (28.2 ml. 83.9 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó durante 5 m¡ durante una hora ad¡c¡onal. La mezcla se enfr¡ó a 0 ° peróx¡do de h¡drógeno (5.96 ml. 105 mmol. 50.0 % p/p e CLEM hasta que la ox¡dac¡ón se completó. La mezcla se l después una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato s se secó (sulfato sód¡co). se f¡ltró y se concentró al vacío se pur¡f¡có por cromatografía sobre síl¡ce (EtOAc a Me dest¡ló azeotróp¡camente con tolueno (x 3) para dar el (31.0 g. 78 %). RMN 1H (d6-DMSO. 300 MHz) 8: 1.87 (s.
6.8 Hz). 5.02-5.05 (m. 4H). 6.36 (d. 1H. J = 7.1 Hz). 7.2 1H. J = 5.3. 4.2 Hz). 8.99 (s. 2H). 9.16 (d. 1H. J = 6.8 Hz
INTERMEDIO 193
ah¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazoH.2-e di-O-bencilo.
no (450 ml). se colocó en n¡trógeno y se añad¡ó 5-met¡len un baño de h¡elo. se evacuó y se volv¡ó a llenar con es de añad¡rse W,W-d¡-/soprop¡lfosforam¡d¡to de d¡benc¡lo antes de calentarse a temperatura amb¡ente y se ag¡tó un baño de h¡elo. después se añad¡ó una soluc¡ón de a). La mezcla se ag¡tó durante 1 hora y se controló por on una soluc¡ón 0.25 M de metab¡sulf¡to sód¡co (250 ml). (150 ml) y salmuera saturada (200 ml). La fase orgán¡ca una goma de color amar¡llo pál¡do. El producto en bruto l 15 % en EtOAc) para dar un res¡duo en bruto que se uesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. . 2.75 (d. 1H. J = 13.4 Hz). 3.50 (m. 1H). 4.92 (t. 1H. J = 10 H). 7.55 (m. 3H). 7.69 (d. 1H. J = 11.5 Hz). 8.24 (dd. /EM Método 3: Tr 2.49 m¡nutos. m/z 756.
Figure imgf000120_0002
2-[5-[(7R14ft)-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-6-met¡l-5-oxo-81[2.51benzod¡azoc¡n-11-¡l1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-¡lo. fosf A una soluc¡ón del Intermed/o 192 (4.00 g. 5.29 mmol) e (1 M. 5.60 ml. 5.60 mmol) gota a gota a -78 °C y la yodometano (0.37 ml. 5.90 mmol). La mezcla de reacc¡ó la reacc¡ón se completase. La mezcla de reacc¡ón se ¡na con EtOAc (x 3). los extractos orgán¡cos comb¡nados se La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía en columna eluyendo (3.20 g. 4.2 mmol. 79 %). CL/EM Método 3: ES+ (M+H)+ INTERMEDIO 194
.14-tetrah¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[1.2-e d¡-O-benc¡lo.
F (70 ml) se le añad¡ó una soluc¡ón de KHMDS en THF a se ag¡tó durante 45 m¡nutos antes de la ad¡c¡ón de calentó a 0 °C y se ag¡tó durante 2.5 horas antes de que con una soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo ron con Na2SO4. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. MeOH al 0-10 % en EtOAc d¡o el compuesto del título t¡empo de retenc¡ón 2.67 m¡nutos.
Figure imgf000120_0003
(7R14R)-1.1-cloro-1-(d¡fluorometox¡)-6-et¡l-7-met¡l-6.7-d¡ 5(14H)-ona
-7.14-metanobenzo¡m¡dazoH.2-M2.51benzod¡azoc¡n-Se disolvió el Intermedio 148 (100 mg, 0,25 mmol) diso añadió hidruro sódico (al 60 % en aceite mineral) (12 m ambiente durante 35 minutos. se añadió yodometano ( durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó por EtOAc (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinad vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice (heptan título en forma de un sólido de color blanco. Cl Em (Mét
INTERMEDIO 195
2-cloro-6-(trifluorometox¡)benzaldehído
Se añadió gota a gota W,W-di-isopropilamina (38,4 ml 271 mmol) en THF (180 ml) a 0 °C y la mezcla de reacci 30 min. Después, se añadió gota a gota la solución (trifluorometoxi)benceno (50 g, 246 mmol) en THF (500 30 minutos. Finalmente, se añadió gota a gota W,W-dim a -70 °C durante 30 minutos.
La reacción se interrumpió a -70 °C mediante la adició resultante se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml). Las fases or (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtra compuesto del título (55 g, rendimiento del 99 %).
CLEM (Método 16, ES+) Tr 1,32 min, 224 [M+H]+.
INTERMEDIO 196
ÍS.EVN^-cloro^-ítnfluorometoxnbencilideno^-metilpr
Se añadieron (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (49,9 g fosfato potásico (238,2 g, 1,12 mol) a una solución temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante el sólido se lavó con EtOAc (3 x 200 ml). El filtrado se co (123 g).
CLEM (Método 16, ES+) Tr 1,45 min, 328 [M+H]+.
INTERMEDIO 197
(ft)-3-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(2-cloro-6-(trifluoro
Una solución de bromoacetato de etilo (106,1 ml, 938,2 a una solución de cinc (245,5 g, 3,75 mol) y cloruro cupro de la adición, la solución de Zn y CuCl se calentó a 70 Una vez que se completó la adición la mezcla de reacci se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota una solución del 60 min. La mezcla de reacción resultante se calentó a te vegetal. La torta se lavó con EtOAc (3 x 250 ml) y los solución al 10 % de ácido cítrico (1000 ml) y salmuera ( se filtró y se concentró a presión reducida para dar el co CLEM (Método 16, ES+) Tr 1,36 min, 416 [M+H]+.
INTERMEDIO 198
clorhidrato de (ffl-3-amino-3-(2-cloro-6-(trifluorometoxi)f
Se añadió gota a gota una solución 4 M de ácido clorhíd solución del Intermedio 197 (155 g, 372,7 mmol) en temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción La torta se lavó con Et2O (3 x 250 ml), con pentano (25 del título. El filtrado se concentró a presión reducida par y la mezcla se agitó durante 20 horas. La suspensión res con pentano (250 ml) y se secó para producir 70 g del 16, ES+) Tr 0,59 min, 311 [M+H]+.
INTERMEDIO 199
n THF seco (2,5 ml) y la reacción se enfrió a 0 °C y se 0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ml, 3,34 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C nte la adición de agua (2 ml). La capa acuosa se extrajo secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al OEt 1/1), produciendo 35 mg (32 %) del compuesto del ES+): Tr 2,60 min, [M+H]+ 418.
1 mmol) a una solución de n-butillitio (1,6 M, 169 ml, agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente durante LDA durante 10 minutos a una solución de 1-cloro-3--70 °C y la mezcla resultante se agitó a -70 °C durante mamida (23 ml, 296 mmol) y la mezcla resultante se agitó
NH4Cl (solución acuosa saturada) a pH 7-8 y la mezcla as combinadas se lavaron con agua (100 ml) y salmuera se concentraron a presión reducida para proporcionar el
o^-sulfinamida
mmol), hidrogenofosfato potásico (196 g, 1,12 mol) y ntermedio 195 (84 g, 374 mmol) en THF (2000 ml) a gitó a temperatura ambiente durante 20 horas, se filtró y tró a presión reducida para aislar el compuesto del título
i)fenil)-propanoato de etilo
l) en THF (100 ml) se añadió gota a gota durante 2 horas 4,6 g, 450 mmol) en THF (800 ml) a 20-25 °C (NB: antes urante 30 min y se enfrió hasta temperatura ambiente). e calentó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción edio 196 (123 g, 375,29 mmol) en THF (500 ml) durante atura ambiente durante 20 horas y se filtró sobre carbono os combinados se lavaron con agua (500 ml), con una l). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, esto del título (155 g, rendimiento del 99 %).
ropanoato de etilo
en 1,4-dioxano (326,1 ml, 1,3 mol) durante 30 min a una mezcla de etanol (107 ml) y éter dietílico (215 ml) a gitó durante 2 horas y la suspensión resultante se filtró. y se secó en succión para producir 49 g del compuesto porcionar un residuo viscoso. Se añadió Et2O al residuo te se filtró y la torta aislada se lavó con Et2O (3 x 250 ml), uesto del título en forma de clorhidrato. CLEM (Método (ffl-3-(5-bromo-4-fluoro-2-nitrofen¡l)am¡no )-3-(2-cloro-6-( Se añadió 1-bromo-2,5-difluoro-4-nitrobenceno (30,2 g, 140,8 mmol) en W,W-dimet¡lformamida (200 ml) y se añ de reacción se calentó a 85 °C durante dos horas y, concentró a presión reducida. El residuo resultante se di al 10 % de ácido cítrico (2 x 500 ml) y salmuera (500 ml). y se concentró a presión reducida. El producto en bruto EtOAc/n-Heptano (2/98) como eluyente para proporcion CLEM (Método 16, ES+) Tr 1,60 min, 531 [M+H]+.
INTERMEDIO 200
(ft)-3-((5-bromo-4-fluoro-2-n¡trofen¡l)am¡no)-3-(2-cloro-6-( Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio durant en THF (100 ml) a -70 °C en una atmósfera de argón.
reacción se interrumpió a -70 °C mediante la adición de resultante se filtró sobre un lecho de carbono vegetal lav x75 ml. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con se filtraron y se concentraron a presión reducida. El resi con EtOAc/n-Heptano (1/4) como eluyente para dar el co CLEM (Método 17, ES+) Tr 4,83 min, 487 [M+H]+.
INTERMEDIO 201
(ffl-N-((RZ)-3-((5-bromo-4-fluoro-2-n¡trofen¡l)am¡no)-3-(2-2-sulfinamida
Se añadió (R)-2-metilpropano-2-sulfinam¡da (1,47 g, 11,9 e isopropóxido de titanio (IV) (3,36 ml, 11,35 mmol) en se calentó a reflujo durante 20 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente la reacción mezcla resultante se agitó durante 30 min. La suspensi diclorometano hasta que el filtrado fue incoloro. El filtra magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida par 99 %).
CLEM (Método 18, ES+) Tr 5,31 min, 588 [M+H]+.
INTERMEDIO 202
(ffl-N-((1R3ffl-3-((5-bromo-4-fluoro-2-n¡trofen¡l)am¡no)-3-metilpropano-2-sulfinamida
Se añadió trifluorometanosulfonato de escandio (NI) (1, 13,08 mmol) en diclorometano (75 ml) a temperatur 26,16 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó interrumpió mediante la adición de agua (100 ml) y la m fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 concentraron a presión reducida para proporcionar el co CLEM (Método 18, ES+) Tr 4,89 min, 615 [M+H]+.
INTERMEDIO 203
orometox¡)-fenil)propanoato de etilo
,7 mmol) a una solución de etil Intermedio 198 (49 g, W,W-di¡soprop¡lamina (46,76 ml, 281,5 mmol). La mezcla ez que se enfrió a temperatura ambiente, después se en EtOAc (500 ml), se lavó con agua (500 ml), solución ase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró ltante se purificó por S¡O2 cromatografía ultrarrápida con compuesto del título (45 g, rendimiento del 60 %).
orometox¡)fenil)-propanal
oras a una solución del Intermedio 199 (10 g, 18,9 mmol) ezcla de reacción se agitó durante 2 horas a -70 °C. La Cl (solución acuosa saturada) a pH = 6 y la suspensión se con EtOAc (75 ml). El filtrado se extrajo con EtOAc (3 (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4, resultante se purificó por S¡O2 cromatografía ultrarrápida esto del título (5,8 g, rendimiento del 63 %).
-6-(tr¡fluorometox¡)-fen¡l)prop¡lideno)-2-met¡l-propano-
ol) a una solución del Intermedio 200 (5,8 g, 11,35 mmol) rometano (100 ml) a temperatura ambiente. La reacción
nterrumpió mediante la adición de salmuera (50 ml) y la e filtró sobre un lecho de carbono vegetal, se lavó con e lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de porcionar el compuesto del título (6,6 g, rendimiento del
oro-6-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-1-c¡anoprop¡l)-2-
, 2,62 mmol) a una solución del Intermedio 201 (7,7 g, mbiente seguido de cianuro de trimetilsililo (3,44 ml, ante 92 horas a temperatura ambiente. La reacción se resultante se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se sto del título (7,5 g, rendimiento del 93 %).
Figure imgf000122_0001
7-Bromo-1-(2-cloro-6-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-6-fluoro-2,3-d¡ -1H-benzo[d1p¡rrolo[1,2-a1¡midazol-3-am¡na Se añadió cloruro estannoso (11,78 g, 60,9 mmol) a u (75 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo dur resultante se calentó a reflujo durante 16 horas.
Una vez enfriada a temperatura ambiente, se añadieron M hasta pH = 9,0 mientras se mantenía la temperatura se filtró sobre una capa de carbón y se lavó con dicloro (5x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron se filtraron y se concentraron a presión reducida para p cis/trans (4/1, 3,00 g, rendimiento del 53 %). CLEM (Mé
INTERMEDIO 204
ución del Intermedio 202 (7,5 g, 12,18 mmol) en etanol horas y después se añadió agua (40 ml). La solución
(100 ml) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 solución por debajo de 30 °C. La suspensión resultante (5 x 50 ml). El filtrado se extrajo con más diclorometano almuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, ionar el compuesto del título como mezcla de isómeros 8, ES+) Tr 2,83 min, 464 [M+H]+.
Figure imgf000123_0001
((1R3ft)-7-bromo-1-(2-cloro-6-(trifluorometoxi)fenil)-6-flu il)carbamato de terc-butilo
Se añadió carbonato de di-terc-butilo (1,99 ml, 9,04 m diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente. Desp concentró a presión reducida. El residuo resultante se p Heptano (1/4) como eluyente para dar el compuesto del CLEM (Método 19, ES+) Tr 2,51 min, 464 [M-BOC+H]+. INTERMEDIO 205
3-dihidro-1H-benzo[d1pirrolo[1,2-a1imidazol-3-
una solución del Intermedio 203 (3,00 g, 6,46 mmol) en mezcla de reacción se agitó durante 20 horas y se por cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 con EtOAc/n-(1,8 g, rendimiento del 49 %).
Figure imgf000123_0002
((1R3ffl-1-(2-cloro-6-(trifluorometoxi)fenil)-6-fluoro-7-(2-benzo[d1p¡rrolo[1,2-a1¡m¡dazol-3-¡l)carbamato de terc-bu
Se añadió 2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i del Intermedio 204 (0,50 g, 0,89 mmol) en 1,4-dioxano (5 (0,370 g, 2,66 mmol) a la solución y antes, la mezcla de
Se añadió un complejo de dicloruro de 6is(difenilfosfino la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 2 hora interrumpió mediante la adición de agua enfriada con hi fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera ( se concentraron a presión reducida. El residuo resulta DCM/MeOH (100/0 a 98/2) seguido de cromatografía u eluyente para dar el compuesto del título(0,350 g, rend [M+H1+.
INTERMEDIO 206
roxipropan-2-il)pirimidin-5-il)-2,3-dihidro-1H-
idin-2-il)propan-2-ol (0,26 g, 0,97 mmol) a una solución n una atmósfera de argón. Se añadió carbonato potásico ión se purgó con argón.
ceno paladio (II) diclorometano (0,023 g, 0,026 mmol) y spués se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2x 30 ml). Las ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y purificó por cromatografía ultrarrápida sobre SO 2 con pida sobre SiO2 con EtOAc/n-Heptano (3/7 a 1/1) como o del 64 %). CLEM (Método 20, ES+) Tr 1,38 min, 622 2-(5-((1R3ft)-3-am¡no-1-(2-cloro-6-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propan-2-ol
Se añad¡ó una soluc¡ón de ác¡do clorhídr¡co 2 N en éter d (0.35 g. 0.56 mmol) en d¡clorometano (10 ml). La me 72 horas.
Se añad¡ó agua y la fase acuosa se trató con una soluc¡ resultante se extrajo con d¡clorometano (2x 50 ml) y des se secaron sobre sulfato de magnes¡o. se f¡ltraron y compuesto del título (300 mg).
CLEM (Método 20, ES+) Tr 0.67 m¡n. 522 [M+H]+.
INTERMEDIO 207
ro-2.3-d¡h¡dro-1H-benzo[cnp¡rrolo[1.2-al¡m¡dazol-7-
o (2.8 ml. 5.63 mmol) a una soluc¡ón del Intermedio 205 de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante
uosa 2 N de h¡dróx¡do sód¡co hasta pH = 12. La mezcla con EtOAc (2x 50 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas oncentraron a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el
Figure imgf000124_0001
((1R3ft)-1-(2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l)-6-fluoro-7-(3-( benzo[dlp¡rrolo[1.2-al¡m¡dazol-3-¡l)carbamato de terc-but¡
Se añad¡eron clorh¡drato de 2-(azet¡d¡n-3-¡l)propan-2-ol ( a una soluc¡ón del Intermedio 184 (0.500 g. 0.91 mmo resultante se purgó con argón. Se añad¡eron (R/S)-(+/-) tris(benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o (0) (0.009 g. 0.009 m¡croondas a 100 °C durante 2 horas. Como se detect llevó a cabo una segunda ad¡c¡ón de todos los rea 1.37 mmol). carbonato de ces¡o (0.890 g. 2.74 m 0.027 mmol) y tr¡s(benc¡l¡denoacetona)-d¡palad¡o (0) (0 calentó en un m¡croondas a 100 °C durante una ad¡c¡on
Se añad¡ó agua (50 ml) y la mezcla resultante se extraj secaron sobre sulfato sód¡co. se f¡ltraron y se concentra cromatografía ultrarráp¡da sobre S¡O2 DCM/MeOH (100/0 g. rend¡m¡ento del 47 %).
CLEM (Método 20, ES+) Tr 1.09 m¡n. 581 [M+H]+.
INTERMEDIO 208
rox¡propan-2-¡l)azet¡d¡n-1-¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-
g. 1.37 mmol) y carbonato de ces¡o (0.890 g.2.74 mmol) una mezcla de tolueno/DMF (99/1. 15 ml). La mezcla -b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-1.1'-b¡naft¡lo (0.018 g. 0.027 mmol) y . Después. la mezcla de reacc¡ón se calentó en un trazas del der¡vado azet¡d¡n¡lo esperado por CLEM. se s [clorh¡drato de 2-(azet¡d¡n-3-¡l)propan-2-ol (0.208 g. (R/S)-(+/-)-2.2'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-1.1'-b¡naft¡l (0.018 g. g. 0.009 mmol)l. Después. la mezcla de reacc¡ón se 2 horas.
EtOAc (3x 50 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por /5) como eluyente para dar el compuesto del título (0.249
Figure imgf000124_0002
2-(1-((1ft3ffl-3-am¡no-1-(2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l)-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)propan-2-ol
Se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (0.33 ml. 4.29 mmol) a d¡clorometano (5 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a t
Se añad¡ó agua (30 ml) y la fase acuosa se trató con un mezcla resultante se extrajo con d¡clorometano (2x 30 secaron sobre sulfato sód¡co. se f¡ltraron y se concentr título (0.157 g. rend¡m¡ento del 76 %).
ro-2.3-d¡h¡dro-1H-benzo[dlp¡rrolo[1.2-al¡m¡dazol-7-
soluc¡ón del Intermedio 207 (0.249 g. 0.428 mmol) en ratura amb¡ente durante 24 horas.
c¡ón acuosa 2 N de h¡dróx¡do sód¡co hasta pH = 12. La EtOAc (1x 30 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del CLEM (Método 20, ES+) Tr 0,64 min, 481 [M+H]+. INTERMEDIO 209
Figure imgf000125_0001
((1R3ft)-7-(4-(2-am¡nopropan-2-¡l)fen¡l)-1-(2-cloro-6-(tr¡flu benzo[d1p¡rrolo[1,2-a1¡m¡dazol-3-¡l)carbamato de tere-butil
Se añad¡ó una soluc¡ón de 2-(4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d a una soluc¡ón del Intermedio 204 (0,500 g, 0,885 mm añad¡eron carbonato sód¡co (0,188 g, 1,77 mmol) y agua de tris(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o (0) (0,021 g, 0,02 0,088 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 90 °C durante 15 horas. Se añad¡ó agua (30 ml) y la mezcla res comb¡nadas se lavaron con salmuera (2x 20 ml), se se pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cro como eluyente para dar el eompuesto del título (0,250 g, CLEM (Método 20, ES+) Tr 0,91 m¡n, 619 [M+H]+.
INTERMEDIO 210
metox¡)-fen¡l)-6-fluoro-2.3-dih¡dro-1H-
borolan-2-¡l)fen¡l)propan-2-am¡na en 1,4-d¡oxano (10 ml) en 1,4-d¡oxano (40 ml) en una atmósfera de argón. Se l) a la soluc¡ón y se purgó con argón antes de la ad¡c¡ón mol) y tretrafluoroborato de tr¡-tere-but¡lfosfon¡o (0,026 g, nte 3 horas y después se enfr¡ó a temperatura amb¡ente nte se extrajo con EtOAc (2x 30 ml). Las fases orgán¡cas n sobre sulfato sód¡co, se f¡ltraron y se concentraron a ografía ultrarráp¡da sobre S¡O2 DCM/MeOH (100/0 a 9/1) d¡m¡ento del 46 %).
Figure imgf000125_0002
(1R3ft)-7-(4-(2-am¡nopropan-2-¡l)fen¡l)-1-(2-cloro-6-(tr¡fluo a1¡m¡dazol-3-am¡na
Se añad¡ó una soluc¡ón de ác¡do clorhídr¡co 2 N en éter d¡ (0,250 g, 0,404 mmol) en d¡clorometano (10 ml). La me 72 horas. Se añad¡ó agua (30 ml) y la fase acuosa se trat pH = 12. La mezcla resultante se extrajo con d¡cloromet orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato sód¡c proporc¡onar el eompuesto del título (0,195 g, rend¡m¡ent CLEM (Método 20, ES+) Tr 0,45 m¡n, 519 [M+H]+.
INTERMEDIO 211
etox¡)fen¡l)-6-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-benzo[d1p¡rrolo[1.2-
¡co (2,0 ml, 4,04 mmol) a una soluc¡ón del Intermedio 209 de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante on una soluc¡ón acuosa 2 N de h¡dróx¡do sód¡co hasta un (2x 50 ml) y después con EtOAc (2x 50 ml). Las fases e f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para l 93 %).
Figure imgf000125_0003
((1R3ffl-7-(4-(2-am¡nopropan-2-¡l)fen¡l)-1-(2-cloro-6-(d¡flu a1¡m¡dazol-3-¡l)carbamato de tere-but¡lo
El eompuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio s¡ntét¡co descr¡to para el Intermedio 209 después de la DCM/MeOH (100/0 a 95/5) como eluyente para dar (0,32 CLEM (Método 20, ES+) Tr 0,86 m¡n, 601 [M+H]+.
INTERMEDIO 212
etox¡)fen¡l)-6-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-benzo[d1p¡rrolo[1.2-
4 (0,500 g, 0,91 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡cac¡ón med¡ante cromatografía ultrarráp¡da de S¡O2 con , rend¡m¡ento del 59 %).
Figure imgf000126_0001
(1R3ffl-7-(4-(2-am¡nopropan-2-¡l)fen¡l)-1-(2-cloro-6-(d¡flu alimidazol-3-amina
El compuesto del título se preparó a part¡r del Interm s¡ntét¡co descr¡to para el Intermedio 210 para proporc¡o CLEM (Método 20, ES+) Tr 0.43 m¡n. 501 [M+H]+.
INTERMEDIO 213
etox¡)fen¡l)-6-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-benzo[d]p¡rrolo[1.2-
(0.324 g. 0.54 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento compuesto del título (0.240 g. rend¡m¡ento del 89 %).
Figure imgf000126_0002
A una mezcla de 2-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propan-2-am¡n en aceton¡tr¡lo (50 ml) se le añad¡ó bromuro de al¡lo (3.56 Se añad¡ó una porc¡ón ad¡c¡onal de bromuro de al¡lo (8 amb¡ente durante 72 horas. La mezcla se repart¡ó entre ad¡c¡onalmente con HCl 2 M (x 2) y la fase acuosa se la se h¡zo bás¡ca con h¡dróx¡do sód¡co sól¡do. Después. orgán¡cos se secaron sobre sulfato sód¡co. se f¡ltraron título en forma de un ace¡te de color rojo. (3.40 g. ren 296/298 (M+H)+. RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6) 8.96 (s.
1.50 (s. 6H).
INTERMEDIO 214
0 g. 13.9 mmol) y carbonato potás¡co (5.81 g. 41.6 mmol) .1 mmol) y la mezcla se calentó a 50 °C durante 4 horas. . 6.95 mmol) y la reacc¡ón se dejó ag¡tar a temperatura d¡etíl¡co (200 ml) y HCl 2 M. La fase orgán¡ca se extrajo n éter d¡etíl¡co (x 2). La fase acuosa se enfr¡ó en h¡elo y extrajo el acuoso con d¡clorometano y los d¡solventes volát¡les se ret¡raron al vacío para dar el compuesto del nto del 83 %). CLEM Método 3 (ES+) Tr 2.63 m¡nutos.
5.80-5.60 (m. 2H). 5.10-4.85 (m. 4H). 3.20-3.10 (m. 4H).
Figure imgf000126_0003
((1R3ffl-7-(2-(2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)butan-2-¡l)p¡r¡m¡ d¡h¡dro-1H-benzo[d1p¡rrolo[1.2-a1¡m¡dazol-3-¡l)carbamato Una soluc¡ón de 2-(2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)but [preparada a part¡r de 5-bromo-2-(2-((tercbut¡ld¡ b¡s(p¡nacolato)d¡boro (0.450 g. 1.74 mmol) acetato pot b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferrocenopalad¡o (II) d¡clorometano (0.
2 horas] en 1.4-d¡oxano (10 ml) se añad¡ó a una soluc (40 ml) en una atmósfera de argón. Se añad¡eron carbo se purgó con argón. Se añad¡eron tris(d¡benc¡l¡denoace de tri-terc-but¡lfosfon¡o (0.035 g. 0.119 mmol) y la mez enfr¡arse a temperatura amb¡ente.
Se añad¡ó agua (30 ml) y la mezcla resultante se extraj lavaron con salmuera (30 ml). se secaron sobre sulfato res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp para dar un ace¡te v¡scoso de color pardo. La pur¡f¡cac¡ -¡l)-1-(2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l)-6-fluoro-2.3-rc-but¡lo
¡l)-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡na s¡l¡l)ox¡)butan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡na (0.500 g. 1.45 mmol).
(0.426 g. 4.34 mmol). complejo de d¡cloruro de 1.1'-g. 0.043 mmol) en 1.4-d¡oxano (10 ml) a 95 °C durante el Intermedio 184 (0.650 g. 1.19 mmol) en 1.4-d¡oxano sód¡co (0.253 g. 2.38 mmol). agua (1 ml) y la suspens¡ón d¡palad¡o (0) (0.029 g. 0.030 mmol) y tretrafluoroborato reacc¡ón se calentó a 95 °C durante 3 horas antes de
EtOAc (2x 30 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se co. se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El obre S¡O2 con DCM/MeOH (100/0 a 98/2) como eluyente r HPLC preparat¡va proporc¡onó el compuesto del título (0,310 g, rendimiento del 36 %).
CLEM (Método 20, ES+) Tr 1,98 min, 732 [M+H]+. INTERMEDIO 215
Figure imgf000127_0001
(1R3ffl-7-(2-(2-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)butan-2-¡l)p¡r¡m¡d d¡h¡dro-1H-benzo[d1p¡rrolo[1,2-a1¡m¡dazol-3-am¡na
Se añad¡ó una soluc¡ón de ác¡do clorhídr¡co 2 N en éter (0,280 g, 0,382 mmol) en d¡clorometano (10 ml). La m 3 horas.
Se añad¡ó agua (30 ml) y la fase acuosa se trató con un mezcla resultante se extrajo con d¡clorometano (2x 30 se secaron sobre sulfato sód¡co, se f¡ltraron y se concent título (0,200 g, rend¡m¡ento del 78 %).
CLEM (Método 16, ES+) Tr 1,34 m¡n, 632 [M+H]+.
INTERMEDIO 216
¡l)-1-(2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l)-6-fluoro-2,3-
o (1,9 ml, 3,82 mmol) a una soluc¡ón del Intermedio 214 de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante
uc¡ón acuosa 2 N de h¡dróx¡do sód¡co hasta pH = 12. La con EtOAc (1x 30 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del
Figure imgf000127_0002
(7R14ft)-11-(2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)butan-2-il)pi^ metanobenzo[/1benzo[4.51¡m¡dazo[1.2-a1[1.41d¡azoc¡n-5( Se añad¡ó una soluc¡ón 0,6 M de fenol en DMSO anh¡ (0,200 g, 0,32 mmol) en DMSO anh¡dro (6 ml). Se añ moleculares de 4Á secos (0,240 g), d¡cloro-[b¡s(d¡c¡cl mezcla de reacc¡ón se calentó a 100 °C a 0,3 MPa (3 ba Se añad¡ó EtOAc (100 ml) y la mezcla resultante se lav sulfato de magnes¡o, se f¡ltró y se concentró a pres¡ cromatografía ultrarráp¡da sobre S¡O2 con DCM/MeOH ( del título (0,176 g, rend¡m¡ento del 89 %) CLEM (Método EJEMPLO 1
(7R.14R)-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-11-[2-(2-h¡drox¡prop metanobenzo¡m¡dazo[1.2-b1[2.51benzod¡azoc¡n-5(14H)-o 5-il)-1-(difluorometoxi)-10-fluoro-6,7-dihidro-7,14-ona
0,63 ml, 0,38 mmol) a una soluc¡ón del Intermedio 215 ron carbonato potás¡co (0,066 g, 0,47 mmol), tam¡ces lfosf¡no)propano]palad¡o (ll) (0,019 g, 0,032 mmol). La monóx¡do de carbono sobre 24 horas.
n agua (3x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre duc¡da. El res¡duo en bruto resultante se pur¡f¡có por a 95/5) como eluyente para proporc¡onar el compuesto ES+) Tr 1,84 m¡n, 624 [M+H1+.
-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l1-6.7-d¡h¡dro-7.14-
Figure imgf000128_0001
Se disolvió el Intermedio 14 con pTSA (2,092, 11,00 m una noche a t.a. La mezcla de reacción se diluyó con Et (200 ml). La capa acuosa se extrajo mediante 3 x 50 ml sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al va se trituró y se retiró por filtración. El precipitado obtenido del título (1,6 g, 76 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,89 (s, 2 H), 8,46 (d, J 8,0 J 72,5 Hz, 1 H), 6,37 (d, J 7,0 Hz, 1 H), 5,00 (t, J 6,4 Hz 13,3 Hz, 1 H), 1,67 (s, 6 H). CLEM Método 3 (ES+) Tr 1,
EJEMPLO 2
(7R.14R)-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-11-[2-(2-metox¡pro metanobenzo¡m¡dazo[1.2-b1[2,51benzod¡azoc¡n-5(14H)-o equiv.) en metanol (60 ml) y la mezcla se agitó durante (200 ml) y se añadió una solución saturada de NaHCO3 Ac y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre El residuo obtenido se recogió en un mínimo de EtOAc, vó con EtOAc y se secó para proporcionar el compuesto
1 H), 7,59 (m, 2 H), 7,48 (m, 2 H), 7,38 (m, 1 H), 6,84 (t, ), 4,68 (s, 1 H), 3,51 (dt, J 13,4, 7,0 Hz, 1 H), 2,90 (d, J in, 496,0 (M+H)+.
-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l1-6-met¡l-6.7-d¡h¡dro-7.14-
Figure imgf000128_0002
Se disolvió el Ejemplo 1 (8 mg, 0,01615 mmol) en 0,2 mineral, 1,6 mg, 0,04037 mmol) y la mezcla de reacción (2,3 mg, 0,01615 mmol) a t.a. y la mezcla se agitó a t.a. después, se añadió un exceso de yoduro de metilo a la extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas combin al vacío al compuesto del título en forma de un sólido de RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 ppm 8,93 (s, 2H), 8,51 (d, 8,1 Hz, 1H), 6,84 (t, J 72,8 Hz, 1H), 6,28 (d, J 7,2 Hz, 1 3H), 2,90 (d, J 13,6 Hz, 1H), 1,70 (s, 6H). CLEM Método EJEMPLO 3
(7R.14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡ b1[2,51benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona
THF seco. Se añadió hidruro sódico (al 60 % en aceite lentó a 65 °C durante 1,5 h. Se añadió yoduro de metilo te 16 h.
la y se agitó durante 1 h. Se añadió agua, la mezcla se se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron r blanquecino (3 mg, 35,7 %).
Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,44 (t, J 8,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J 98 (d, J 7,1 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,28 (s, ) Tr 1,39 min, 524,0 (M+H)+.
¡n-5-¡l1-6.7-d¡h¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[1.2-
Figure imgf000129_0001
Se disolvió el Intermedio 23 (525 mg, 0,8873 mmol) en 0,7031 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambie (1 g, 0,7031 mmol) y la mezcla de reacción se calentó recogió en diclorometano y se lavó con hidrogenocarbo DCM, las capas combinadas se secaron sobre MgSO4 en bruto se trituró con EtOAc, se filtró, se lavó con
proporcionar el compuesto del título en forma de un sóli RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 ppm 9,14 (d, J 6,9 Hz, 1H), 6H), 6,38 (d J 7,0 Hz, 1H), 5 ,12 (s, 1H), 4,92 (t, J 6,8 Hz, Método 3 (ES+) Tr 1,26 min, 478,0
EJEMPLO 4
(7R.14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡ metanobenzo¡m¡dazo[1.2-b1[2,51benzod¡azoc¡n-5(14H)-o l de metanol y se enfrió a 0 °C. Se añadió pTSA (1 g, rante 16 h. La mezcla se enfrió a 0 °C, se añadió pTSA °C durante 2 h. El disolvente se evaporó, el residuo se ódico acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con o, se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto nimo de acetato de etilo frío y se secó al vacío para color blanco (318 mg, 75 %).
(s, 2H), 8,25 (dd, J 4,6 Hz, J 4,1 Hz, 1H), 7,86-7,50 (m, ,49 (m, 1H), 2,77 (d, J 13,3 Hz, 1H), 1,54 (s, 6H). CLEM
¡n-5-¡l1-6-met¡l-6.7-d¡h¡dro-7.14-
Figure imgf000129_0002
Se disolvió el Intermedio24 en metanol (20 ml/g), se añ reacción se agitó a t.a. durante una noche. Se añadió A se calentó a 40 °C durante 2 h, después, 45 °C dura desaparición del material de partida en la CLEM. Se añ una solución saturada de NaHCO3 (200 ml) y una sol magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío, se proporcionar el compuesto del título en forma de un sóli RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,83 (s, 2 H), 8,43 (d, J = = 8,6 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,1 5,25 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 3,55 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 3,53 1,57 (s, 6 H). CLEM Método 3 (ES+) Tr 1,30 min, 492,0
EJEMPLO 5
(7R.14R)-1-(d¡fluorometox¡)-6-et¡l-11-[2-(2-h¡drox¡propanbir2,51benzod¡azocin-5(14H)-ona
pTSA (0,600 g, 3,152 mmol, 2,2 equiv.) y la mezcla de 0,300 g, 1,176 mmol, 1,1 equiv.) y la mezcla de reacción h y seguidamente 50 °C durante 15 minutos hasta la EtOAc (600 ml) y la mezcla se lavó sucesivamente con saturada de NaCl (200 ml), se secó sobre sulfato de con éter dietílico (150 ml) y se concentró al vacío para color blanquecino (0,701 g, 99 %).
, 1 H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,47 (d, J H), 6,79 (t, J = 72,5 Hz, 1 H), 6,33 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), H), 3,38 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 2,89 (d, J = 13,7 Hz, 1 H),
¡r¡m¡d¡n-5-¡l1-6.7-d¡h¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[1.2-
Figure imgf000130_0001
Se disolvió el Intermedio 25 (69 mg, 0 ,1113 mmol) en 1 la mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. Se añadió EtOAc salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de cromatografía (SiO2, EtOAc al 75 % en heptano) y se trit en forma de un sólido de color blanquecino (23 mg, 40,9 RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 ppm 8,95 (s, 2 H), 8,56 (d, 7,48 (m, 1 H), 7,35 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,89 (t, J = 72,3 1 H), 3,59 (m, 1 H), 2,93 (m, 1 H), 1,68 (s, 6 H), 1,49 (m,
EJEMPLO 6
(7R.14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-r2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p metanobenzo¡m¡dazo[1.2-b1[2,51benzod¡azoc¡n-5(14H)-o de metanol, se añadió pTSA (105,9 mg, 34,0908 mmol) y e lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y gnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título ).
= 7,4 Hz, 1 H), 7,93 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,54 (m, 1 H), , 1 H), 6,41 (s, 1 H), 5,25 (m, 1 H), 4 ,17 (m, 1 H), 3,95 (m, ). CLEM Método 3 (ES+) Tr 1,36 min, 506,0
¡d¡n-5-y11-6-(propan-2-¡l)-6,7-d¡h¡dro-7.14-
Figure imgf000130_0002
Se disolvió el Intermedio 26 (10 mg, 0,0158 mmol) en mezcla se agitó a t.a. Después de 16 h, se añadió de 50 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se co hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. se concentró al vacío y se trituró con éter dietílico para color blanco (7 mg, rendimiento del 85,4 % ). CLEM (ES+ EJEMPLO 7
(7R.14R)-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-11-[2-(2-h¡drox¡pro dir2,51benzoxazocin-5(14H)-ona
OH (0,2 ml) y se añadió pTSA (6,6 mg, 0,0347 mmol). La vo pTSA (6,6 mg, 0,0347 mmol) y la mezcla se calentó a ntró, el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, porcionar el compuesto del título en forma de un sólido de étodo 3 Tr 1,42 min, 520,0
n-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l1-7H-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[2.1-A una suspensión del Intermedio 29 (50 mg, cianometilenotributilfosforano (25,9 mg, 0,0282 mmol) y mezcla se enfrió a t.a., se tomó con EtOAc y se lavó con de magnesio y se concentró al vacío y se trituró con ét de un sólido de color blanquecino (3 mg, rendimiento de RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 ppm 8,96 (s, 2 H), 8,08 (d, 1 H), 7,61 (m, 2 H), 7,55 (m, 1 H), 6,47 (d, J = 6,8 Hz, 3,18 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 1,49 (m, 6H). CLEM Método
EJEMPLO 8
(2Z)-[(7R,14R)-1-(difluorometoxi)-10-fluoro-11-[2-(2-hidr metanobenzoimidazo[2,1-d1[2,51benzoxazocin-5(14H)-ili fluoro-11-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l1-7H-7.14-ilidenolacetonitrilo
972 mmol) en 1 ml de tolueno se le añadió ezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. La xido sódico 1 N. La capa orgánica se secó sobre sulfato tílico para proporcionar el compuesto del título en forma %).
9 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 7,65 (t, J = 73,8 Hz, 6,10 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 5,17 (s a, 1 H), 3,61 (m, 1 H), ) Tr 1,36 min, 497,0
pan-2-il)pirimidin-5-il]-7H-7,14-acetonitrilo y (2E)-[(7R,14R)-1-(difluorometoxi)-10-obenzo¡m¡dazo[2.1-d1[2.51benzoxazoc¡n-5(14H)-
Figure imgf000131_0001
A una suspensión del Intermedio 29 (50 mg, cianometilenotributilfosforano (25,9 mg, 0,0282 mmol) y reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó p residuo se disolvió en 2 ml de MeOH y se pasó a tr acondicionamiento: MeOH 10 ml), seguido de lavado de a partir de la resina mediante elución de 10 ml de amo purificó por TLC preparativa con EtOAc - hexano (8/2), p incoloro (2,5 mg, rendimiento del 4,95 %) en una mezcl RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 8,93 (s, 1,2 H), 8,90 ( 7,40 (m, 3 H), 7,25 (d, J = 7,4 Hz, 0,4 H), 6,84 (t, J = 72 (d, J = 4,3 Hz, 0,4 H), 5,87 (d, J = 4,1 Hz, 0,6 H), 5,34 ( 0,4 H), 3,02 (d, J = 13,9 Hz, 0,6 H),, 1,67 (s, 6 H).
CLEM Método 3 (ES+) Tr 1,39 min, 520,0 (M+H)'.
EJEMPLO 9
(7R,14R) y (7S,14S)-11-[2-(2-hidroxipropan-2-il)pirim d][21benzazocin-5(6H)-ona
972 mmol) en 1 ml de tolueno se le añadió ezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. La M preparativa de fase inversa (condiciones básicas). El de una columna de intercambio iónico ácida (400 mg, lumna con 10 ml de metanol. El compuesto se descargó (1 M en metanol) y se concentró al vacío. El residuo se roporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de isómeros Z/E.
H), 7,69 (t, J = 11,5 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 0,6 H), , 0,4 H), 6,83 (t, J = 72,3 Hz, 0,6 H), 6,28 (m, 1 H), 6,01 H), 5,07 (s, 0,4 H), 3,32 (m, 1 H), 3,07 (d, J = 14,1 Hz,
-il1-7,14-dihidro-7,14-metanopirido[1',2':1,21imidazo[4,5-
Figure imgf000131_0002
El compuesto del título se preparó a partir del Interme dicloro [bis(d¡c¡clohex¡lfosfino)propano] paladio (II) [Pd (9 ml) en gas CO (0,5 MPa (5 bar)) a 150 °C durante (5,5 mg, 2 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,10 (s, 7,95 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J 9,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J (s, 1H), 4,75 (d, J 6,1 Hz, 1H), 4,69 (t, J 6,3 Hz, 1H), 2, 1,64 min, 412,0
7 (300 mg, 0,71 mmol), Na2CO3 (378 mg, 3,57 mmol) y de Johnson Matthey] (40 mg, 0,06 mmol), 1,4-dioxano siguiendo el protocolo descrito para el Intermedio 14 ,90 (s, 1H), 8,70 (d, J 6,3 Hz, 1H), 8,28 (d, J 8,0 Hz, 1H), z, 1H), 7,48 (t, J 7,4 Hz, 1H), 7,27 (t, J 7,7 Hz, 1H), 5,11 , J 12,6 Hz, 2H), 1,54 (s, 6H). CLEM Método 3 (ES+) Tr EJEMPLO 10
Figure imgf000132_0001
(7R14ft)-11-cloro-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-6.7-d¡h¡dr 5(14H)-ona
En un reactor de alta pres¡ón, se solub¡l¡zó el Intermedi añad¡ó carbonato potás¡co (1.4 g. 10.4 mmol). Después 0.1038 mmol) y 4.5-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-9.9-d¡met¡lxanteno se cerró y se desgas¡f¡có 3 veces suces¡vas al vacío suces¡vas al vacío / c¡clos de CO. La bomba se cargó c noche. Después. la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a travé de EtOAc. El f¡ltrado se concentró al vacío y el res¡duo al 9/1 para produc¡r 534 mg (65 %) del compuesto del tít Tr 1.97 m¡n. (ES+) 394/396 RMN 1H (400 MHz. DMSO): 1 H). 7.70 (d. J = 10.1 Hz. 1 H). 7.60 (t. J = 73.2 Hz. 1 1 H). 3.45 (m. 1 H). 2.73 (d. J = 13.4 Hz. 1 H).
EJEMPLO 11
-metanobenzo¡m¡dazo[1.2-bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-
(927 mg. 2.076 mmol) en 1,4-d¡oxano seco (21 ml). Se ñad¡ó una soluc¡ón de acetato de palad¡o (II) (23.3 mg. mg. 0.1038 mmol) en 1 ml de d¡oxano seco. El reactor s de n¡trógeno y después con CO med¡ante 3 veces a 0.06 MPa (8 ps¡) y se calentó a 110 °C durante una na capa de cel¡te y el lecho se enjuagó med¡ante 50 ml ¡f¡có sobre gel de síl¡ce usando AcOEt / MeOH del 10/0 forma de un sól¡do de color pardo pál¡do. CLEM bás¡ca: (d. J = 6.8 Hz. 1 H). 8.23 (dd. J1 = 6.9 Hz. J2 = 2.6 Hz.
1 (m. 3 H). 6.30 (d. J = 7.1 Hz. 1 H). 4.88 (t. J = 6.8 Hz.
Figure imgf000132_0002
(7 R 14ft)-11-cloro-1-(d¡fluorometox¡)-6.7-d¡h¡dro-7.14-m Se vert¡eron el Intermedio 40 (3.7 g. 8.6 mmol). polvo potás¡co (1.5 equ¡v.. 13 mmol) segu¡do de d¡cloro[9.9-0.35 mmol) en el centro del rec¡p¡ente de reacc¡ón Glas segu¡do de argón al reactor cerrado.
Se añad¡ó d¡met¡lsulfóx¡do anh¡dro (35 ml). segu¡do de desgas¡f¡có med¡ante 3 vacío (~20 mmHg) / c¡clos de arg f¡nal de CO de 0.1 MPa (1 bar).
La mezcla se ag¡tó y se calentó durante una noche a 10 rec¡p¡ente del reactor se abr¡ó y se añad¡ó EtOAc (40 evaporó al vacío para produc¡r un ace¡te de color verde. El res¡duo obten¡do de esa manera se recog¡ó en EtOAc acuosa saturada) y salmuera (soluc¡ón acuosa saturada x 50 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron s de color verde obten¡do (3.65 g). se recog¡ó en EtOA proporc¡onar 1.06 g (33.1 %) del compuesto del título en El f¡ltrado puede pur¡f¡carse por cromatografía ultrarráp¡ CLEM bás¡ca: m H+ m/z = 376. Tr 1.90 m¡nutos.
RMN 1H (300 MHz. DMSO) 89.12 (d. 1 H. J = 6.7 Hz). 8 8.7; 2.1 Hz). 6.29 (d. 1 H. J = 7.1 Hz). 4.87 (dd. 1 H. J = benzo¡m¡dazo[1.2-bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-ona
m¡ces moleculares act¡vados de 4 A (1.2 g). carbonato ¡l-4.5-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)xantenolpalad¡o (II) (0.04 equ¡v.. r de 100 ml. Se apl¡caron 3 c¡clos al vacío (~20 mmHg)
l 5 M en DMSO (1.1 equ¡v.. 9.5 mmol). La soluc¡ón se gu¡do de 3 c¡clos de vacío / CO resultante a una pres¡ón
en la atmósfera de CO. La reacc¡ón se enfr¡ó a 30 °C. el a mezcla resultante se f¡ltró en una capa de Cel¡te. se
ml) y la capa orgán¡ca se lavó con agua. K2 CO3 (soluc¡ón spués. la capa acuosa se volv¡ó a extraer con EtOAc (1 gSO4. se f¡ltraron y se evaporaron a sequedad. El sól¡do ater¡al ¡nsoluble se f¡ltró y se enjuagó con Et2 O para a de un sól¡do de color gr¡s.
a proporc¡onar un producto ad¡c¡onal s¡ se requ¡r¡ese:
d. 1 H. J = 7.0; 2.4 Hz). 7.60 (m. 5 H). 7.20 (dd. 1 H. J = z. 6.7 Hz). 3.46 (m. 1 H). 2.72 (d. 1 H. J = 13.4 Hz).
EJEMPLO 12
Figure imgf000133_0001
(7R14ft)-11-cloro-1-(d¡fluorometox¡)-5.6.7.14-tetrah¡dro-Se solub¡l¡zó el Intermedio 45 (0.0525 mmol) en THF (0. de polímero (33 mg. 0.132 mmol. 4 mmol/g). La mezcla Después. la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y se evaporó preparat¡va de fase ¡nversa (cond¡c¡ón bás¡ca) para pro (ES+) Tr 3.5 m¡n. 362/364(M+H)+. CLEM ác¡da (ES+) Tr RMN 1H (400 MHz. CDCl3) 87.69 (m. 1 H). 7.20 (m. 3 4.77 (m. 1 H). 3.66 (m. 1 H). 3.21 (m. 1 H). 3.01 (d. 1 H. EJEMPLO 13
etanobenzo¡m¡dazo[1.2-bl[2.5lbenzod¡azoc¡na
etanol (0.5 ml). Se añad¡ó c¡anoboroh¡druro con soporte acc¡ón se somet¡ó a un ag¡tador orb¡tal durante 2 horas. ¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por HPLC nar 7 mg (37 %) del compuesto del título. CLEm bás¡ca m¡n. 362/364(M+H)+.
13 (m. 1 H). 6.99 (m. 1 H). 6.73 (m. 1 H). 6.10 (m. 1 H).
5.3 Hz). 2.94 (m. 1 H). 2.50 (m. 1 H).
Figure imgf000133_0002
ác¡do____________________ rí7R14ft)-1-íd¡fluorometox¡ metanobenzo¡m¡dazoH.2-bir2.5lbenzod¡azoc¡n-6í7H)-¡ll Se d¡solv¡eron el Intermedio 46 (34 mg. 0.076 mmol). borón¡co (2.5 equ¡v.. 0.190 mmol). K3 PO4 (2 equ¡v.. 0.1 0.0038 mmol) y tetrafluoroborato de tr¡c¡clohex¡lfosfon¡o 1.4 d¡oxano (0.9 ml) y agua (0.1 ml). La mezcla de rea La mezcla se enfr¡ó a ta; se añad¡ó agua y la mezcla se 1 N. se extrajo con EtOAc. se secó sobre sulfato de ma se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa para prop sól¡do de color blanco en una pureza del 90 %. CLEM ( EJEMPLO 14
2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-5.14-d¡h¡dro-7.14-o
col éster del ác¡do 2-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l) p¡r¡m¡d¡n-5-ol). tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o (0) (0.05 equ¡v.. equ¡v.. 0.0091 mmol) en una mezcla desgas¡f¡cada de se calentó durante una noche a 105 °C.
o con EtOAc. La capa acuosa se llevó a pH 2-3 con HCl o. se f¡ltró y se concentró al vacío. El producto en bruto ar 3 mg (7.5 %) del compuesto del título en forma de un 522/523 (m H)+
Figure imgf000133_0003
(7R14ft)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p blr2.5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-t¡ona
A una soluc¡ón del Intermedio 47 5 (15 mg. 0.025 m toluenosulfón¡co (23.5 mg. 0.124 mmol). La suspens¡ón ¡nact¡vó con NaHCO3 (soluc¡ón acuosa al 10 %) y se e MgSO4. se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se una segunda pur¡f¡cac¡ón por cromatografía ultrarráp¡d ¡n-5-¡ll-6.7-d¡h¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[1.2-
n MeOH (1 ml) se le añad¡ó monoh¡drato de ác¡do pg¡tó durante una noche a t.a. La mezcla de reacc¡ón se con EtOAc (3 x 5 ml). La capa orgán¡ca se secó sobre ó por TLC preparat¡va (DCM / MeOH 9 / 1) segu¡do de re gel de síl¡ce (DCM / MeOH 100 / 0 a 95 / 5) para proporcionar 9 mg (74 % ) del compuesto del título. CLE EJEMPLO 15
da (ES+) Tr 2,29 min, 494 (M+H)+.
Figure imgf000134_0001
(7R14ffl-11-cloro-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-5.6.7.14-te b1[2,51benzod¡azoc¡na
Se solubílízó el Ejemplo 10 (178 mg, 0,452 mmol) en TH sulfuro (340 pl, solución 2 M en THF, 0,68 mmol). La me noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró a inversa (condición básica) para proporcionar 65 mg (38 380/382(M+H)+. CLEM ácida (ES+) Tr 3,56 min, 380/38 9,6 Hz), 7,23 (m, 2 H), 7 ,12 (m, 1 H), 6,97 (d, 1 H, J = 7 = 5,9 Hz), 3,64 (m, 1 H), 3,21 (m, 1 H), 2,98 (d, 1 H, J =
EJEMPLO 16
dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-
(5 ml). A 0 °C, se añadió un complejo de borano dímetíl e reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó durante una uo se recogió en MeOH, se agitó y se calentó a reflujo ío y el residuo se purificó por CLEM preparativa de fase l compuesto del título. CLEM básica (ES+) Tr 3,55 min, )+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 7,52 (d, 1 H, J = ), 6,71 (m, 1 H), 6,09 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 4,70 (d, 2 H, J Hz), 2,48 (d, 1 H, J = 12,6 Hz).
Figure imgf000134_0002
2-{5-[(7R14ff)-1-(difluorometoxi)-10-fluoro-5.6.7.14-tetra 11-il1pirimidin-2-il}propan-2-ol
Se colocaron el Ejemplo 15 (47 mg, 0,1237 mmol), 2-[5-( 2- ol (82 mg, 0,3105 mmol), tetrafluoroborato
(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (5,6 mg, 0,0061 mm con argón. Se añadieron 1,4 dioxano desgasificado (1 ml durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 2 ml). Las capas orgá filtraron y se concentró al vacío. El producto en bruto s ácida) para proporcionar la sal TFA del compuesto del solución saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extraj secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y se conce del título en forma de un sólido de color blanco. CLEM 1,91 min, 482 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 ppm (m, 1 H), 6,99 (m, 1 H), 6,72 (m, 1 H), 6,17 (m, 1 H), 4,78 1 H), 2,53 (m, 1 H), 1,65 (s, 6 H).
EJEMPLO 17
-7.14-metanobenzoimidazo[1.2-b1[2.51benzodiazocin-
5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡rim¡d¡n-2-¡l]propanriciclohexilfosfonio (5,524 mg, 0,01485 mmol), tris K3PO4 (52,5 mg, 0,248 mmol) en un tubo y se llenaron gua (100 pl) y la suspensión resultante se agitó a 105 °C s de la adición de EtOAc (2 ml) y agua (2 ml). La capa combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se rificó por CLEM preparativa de fase inversa (condición que se solubilizó en EtOAc (2 ml) y se lavó con una n EtOAc (2 x 2 ml). Las capas orgánicas combinadas se l vacío para proporcionar 33 mg (55 % ) del compuesto a (ES+) Tr 3,69 min, 482 (M+H)+. CLEM ácida (ES+) Tr (m, 2 H), 7,62 (m, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,12 1 H), 4,66 (m, 1 H), 3,66 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 3,05 (m,
Figure imgf000134_0003
(7R14ff)-10-fluoro-11-[2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-5 etoxi-6.7-dihidro-7.14-metanobenzoimidazo[1.2-b1[2,51benzodiazocin-5(14H)-ona
Se disolvió el Intermedio 57 (145 mg, 0,31 mmol) en D Na2CO3 (165 mg, 1,56 mmol). La mezcla se desgasificó el recipiente de presión se cerró herméticamente y se antes de repetir el proceso con monóxido de carbono durante 5 minutos, después se calentó a 150 °C y se a enfriar a t.a. La mezcla de reacción se diluyó con EtOA con exceso de EtOAc (20 ml). El filtrado se lavó con ag concentró a sequedad al vacío para producir 160 mg de inversa (eluyendo con MeCN al 0-100 % (+ NH4OH al del compuesto del título en forma de un sólido de color 1H (500 MHz, MeOH-d4) 88,95 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 8,0 = 11,2 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 3H), 3,51 (dt, J = 13,5, 6,9 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 13,4 Hz,
EJEMPLO 18
idro (3 ml) en un reactor a presión de 25 ml y se añadió na corriente de nitrógeno durante 10 minutos, después ó tres veces al vacío/ciclos de enjuague con nitrógeno, gar la presión a 0,3 Mpa (3,0 bar). La mezcla se agitó esta temperatura durante una noche. El reactor se dejó ml) y se filtró a través de una capa de celite, lavándose ml), después salmuera (15 ml), se secó (Na2SO4) y se iduo en bruto. La purificación por cromatografía de fase /H2 O (+ NH4OH al 0,1 %)) para producir 2,1 mg (1,5 %) CLEM Método 6 (ES+) Tr 3,52 min, 460,2 (M+H)+. RMN J = 8,0; 1,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J ,62 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,13 (s, 1,65 (s, 6H), 1,63 - 1,57 (m, 1H).
Figure imgf000135_0001
(7R14ft)-1,10-difluoro-11-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡ b1[2,51benzodiazocin-5(14H)-ona
A una solución del Intermedio 58 (200 mg, 0,44 mmol) 2,19 mmol) dicloropaladio; diciclohexil^-diciclohexil-fo reacción se agitó a 160 °C a 0,5 MPa (5 bar) de presión través de una capa de celite y se enjuagó con etanol (1 en DCM (10 ml) y se trató con una solución saturada ac y el residuo se purificó sobre gel de sílice (DCM/iPrOH/ título.
CLEM ácida Método 4 (ES+) Tr 2,06 min, 448,2 (M+H)+
EJEMPLO 19
l1-6.7-d¡h¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[1.2-
-dioxano (5 ml) se le añadió carbonato sódico (232 mg, ropi^-fosfano (53,8 mg, 0,0877 mmol). La mezcla de O durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a El filtrado se evaporó y el producto en bruto se disolvió de NH4Cl (5 ml) La capa orgánica se concentró al vacío, . 90:9:1), produciendo 32 mg (16 %) del compuesto del
Figure imgf000135_0002
í6R12ffl-2-cloro-11-íd¡fluorometox¡)-7.12-d¡h¡dro-6H-6.1
Una mezcla del Intermedio 40 (500 mg, 1,17 mmol), ca 9,9-dimetilxanteno (69 mg, 0,12 mmol) y acetato de desgasificó y se agitó a 110 °C en nitrógeno durante 15 y se añadieron 4,5-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-9,9-d¡met¡lxante 0,12 mmol) a la mezcla de reacción. El disolvente se d mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, filtrado combinado y los lavados se evaporaron a sequ purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de síli compuesto del título (249 mg, 0,71 mmol, rendimiento d 3: Tr 2,29 min (pH 10), m/z 348 y 350.
RMN 1H: (CD3 OD, 300 MHz) 8: 2,48 (d, J = 11,2 Hz, 1 con el agua residual), 5,93 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,40 (d, J 7,17 (dd, J = 8,6; 2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7 nobenzo¡m¡dazo^2.1-cl^1.4lbenzod¡azep¡na
to potásico (322 mg, 2,33 mmol), 4,5-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-io (II) (26 mg, 0,12 mmol) en 1,4-dioxano (16 ml) se La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente 9 mg, 0,12 mmol) y acetato de paladio (II) (26 mg, ficó y la mezcla se agitó a 110 °C durante 18 horas. La ó a través de celite y este último se lavó con EtOAc. El sando una bomba de aceite para dar un aceite que se OAc del 25 al 100 % en hexanos) para proporcionar el %) en forma de un sólido de color pardo. CL/EM Método
9 (dt, J = 11,2, 4,5 Hz, 1H), 4,87 (m, 1H (superposición Hz, 2H), 6,96 (t, J = 74 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), , J = 8,6 Hz, 1H).
EJEMPLO 20
Figure imgf000136_0001
2-{5-[(6R12ffl-11-(d¡fluorometox¡)-7.12-d¡h¡dro-6H-6.12-2-¡l}propan-2-ol
Una mezcla de 2-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxab comerc¡ales) (110,5 mg, 0,42 mmol), Ejemplo 19 (97 mg, de tr¡c¡clohex¡lfosfon¡o (15,9 mg, 0,042 mmol) se solub¡l desgas¡f¡có con n¡trógeno antes de la ad¡c¡ón de tr¡s(d mezcla de reacc¡ón se calentó a 105 °C durante 15 h completa. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatu 10 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con s se f¡ltraron y se concentraron al vacío para dar un a proporc¡onar el compuesto del título (23 mg, 0,051 mmol CL/EM Método 3: Tr 2,09 m¡n (pH 10), m/z 450.
RMN 1H: (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 1,54 (s, 6H), 2,38 (d, 3,5 Hz, 1H), 5,11 (s a, 1H), 5,91 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,3 1H), 7,38 Hz (dd, J = 73, 1,7 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,4;
EJEMPLO 21
obenzo¡m¡dazo[2.1-cl[1.4lbenzod¡azep¡n-2-¡llp¡r¡mid¡n-
-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]propan-2-ol (adqu¡r¡do de fuentes mmol), K3 PO4 (118,3 mg, 0,56 mmol) y tetrafluoroborato 1,4-d¡oxano (1,95 ml) y agua (0,19 ml) y la mezcla se ¡l¡denoacetona)d¡palad¡o (0) (18,4 mg, 0,019 mmol). La o hasta que la CLEM mostró que la reacc¡ón estaba b¡ente y la mezcla en bruto se extrajo con EtOAc (3 x ra saturada (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato sód¡co, que se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (pH = 10) para ¡m¡ento del 18 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
1,3 Hz, 1H), 2,94 (dt, J = 11,3, 4,3 Hz, 1H), 4,91 (t, J = = 8,3 Hz, 2H), 6,97 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J =3,7 Hz, , 1H), 7,68-7,72 (m, 2 H), 9,06 (s, 2H).
Figure imgf000136_0002
1-[(6R12ft)-2-cloro-11-(d¡fluorometox¡)-6H-6.12-metano
Se d¡solv¡ó el Ejemplo 19 (245 mg, 0,7044 mmol) en p¡ 110 °C durante 15 horas. La mezcla de reacc¡ón se en (2 ml). La mezcla en bruto se extrajo con EtOAc (2 x 10 las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron con sulfat ace¡te que se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobr proporc¡onar el compuesto del título (177 mg, rend¡m¡e Método 3: Tr 2,08 m¡n (pH 10), m/z 390 y 392.
RMN 1H: (CD3OD, 300 MHz) 8: 2,66 (d, J = 11,9 Hz, 1 3,9 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 8,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,7 H
EJEMPLO 22
¡m¡dazo[2.1-cl[1.4lbenzod¡azep¡n-7(12H)-¡lletanona
(2 ml) y anhídr¡do acét¡co (2 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente y se ¡nact¡vó con NaOH 2 N ac. a fase orgán¡ca se lavó con salmuera saturada (10 ml), co, se f¡ltraron y se concentraron al vacío para dar un de síl¡ce (EtOAc del 0 al 100 % EtOAc en hexanos) para l 65 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. CL/EM
69 (s, 3H), 3,20 (dt, J = 11,9, 4,5 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 7,08 (t, J = 73,4 Hz, 1H), 7,20-7,28 (m, 2H), 7,53 (d, J =
Figure imgf000137_0001
1-[(6R12ffl-11-(d¡fluorometox¡)-2-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l c1[1,41benzod¡azep¡n-7(12H)-¡l1etanona
El compuesto del título se preparó a part¡r de 2-[5-(4,4,5 (179.9 mg, 0,68 mmol) y el Ejemplo 21 de acuerdo con como las descr¡tas para el Ejemplo 20, para dar, s¡gu¡en sól¡do de color blanco (13 mg, 0,026 mmol, rend¡m¡ento RMN 1H: (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 1,54 (s, 6H), 2,61 (d, J 5,75 (s, 1H), 6,00 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,08 (d, J =4,3 Hz, (dd, J = 72,1, 1,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,5; 1,8 Hz, 1H), EJEMPLO 23
¡d¡n-5-¡ll-6H-6.12-metanobenzo¡m¡dazo[2,1-
ramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]propan-2-ol étodo que ¡mpl¡ca las m¡sma etapas de proced¡m¡ento pur¡f¡cac¡ón med¡ante HPLC preparat¡va (pH = 10), un 8 % ): CL/EM Método 3: Tr 1,93 m¡n (pH 10), m/z 492.
,4 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H), 3,20 (dt, J = 12 ,1, 4,5 Hz, 1H), ,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 Hz 7,80 (m, 2H), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,07 (s, 2H).
Figure imgf000137_0002
(6R12ff)-2-cloro-11-(d¡fluorometox¡)-7-(met¡lsulfon¡l)-7.1 cl[1,4lbenzod¡azep¡na
A un matraz de fondo redondo se le añad¡eron el Interm 1,11 mmol), (+/-)-2,2'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-1,1'-b¡naft¡lo (1,3 mezcla se cerró hermét¡camente y se purgó 3 veces con y el v¡al se mantuvo en n¡trógeno y se agitó durante 15 temperatura amb¡ente, se filtró a través de cel¡te y este se evaporaron a sequedad usando una bomba de ac ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (EtOAc del 0 al 100 % en 4,39 mmol, rend¡m¡ento del 79,5 % ) en forma de un sól¡d 426 y 428.
RMN 1H: (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 2,64 (d, J = 12,0 Hz, 1 3,6 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,3; 1H), 7,44 (t, J = 73,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,
EJEMPLO 24
dro-6H-6.12-metanobenzo¡m¡dazo[2.1-
59 (2,80 g, 5,52 mmol), acetato de palad¡o (II) (248 mg, ,21 mmol) y carbonato potás¡co (1,93 g, 13,8 mmol). La eno. Se añad¡ó tolueno (55 ml) a la mezcla de reacc¡ón a 110 °C. Después, la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a se lavó con EtOAc. El filtrado comb¡nado y los lavados para dar un ace¡te que se pur¡f¡có por cromatografía nos) para proporc¡onar el compuesto del título (1,87 g, color pardo. CL/EM Método 3: Tr 2 ,15 m¡n (pH 10), m/z
,05 (s, 3H), 3,18 (dt, J = 12,0, 4,2 Hz, 1H), 5,92 (d, J = z, 1H), 7,22 (dd, J = 8,7; 2,1 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,5 Hz, , J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
Figure imgf000137_0003
2-{5-[(6R12ff)-11-(d¡fluorometox¡)-7-(met¡lsulfon¡l)-7.12-d c1[1.41benzod¡azep¡n-2-¡llp¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol
o-6H-6.12-metanobenzo¡m¡dazo[2.1-El compuesto del título se preparó a partir de 2-[5-(4,4, y el Ejemplo 23 de acuerdo con un método que implica l Ejemplo 20 para dar, siguiendo la purificación por croma en hexano), un sólido de color blanco (542 mg, rendimie RMN 1H: (DMSO-da, 300 MHz) 8: 1,55 (s, 6H), 2,68 (d, 5,12 (s, 1H), 5,96 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 4,3 Hz, (dd, J = 72,4, 1,5 Hz, 1H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,67 (d, J
EJEMPLO 25
trametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]propan-2-ol sma etapas de procedimiento como las descritas para el fía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc del 0 al 100 % l 84 %). CL/EM Método 3: Tr 2,04 min (pH 10), m/z 528. ,1 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,24 (dt, J = 12,3, 4,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50 Hz Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 9,07 (s, 2H).
Figure imgf000138_0001
(6R12ffl-2-cloro-11-( difluorometoxi)-6H,12H-6,12-meta
Una mezcla del Intermedio 60(287 mg, 0,668 mmol), (10 mg, 0,068 mmol), en tolueno (0,7 ml) se desgasifi 0,033 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C du ambiente, se filtró a través de celite y este último se lavó a sequedad usando una bomba de aceite para dar un a de sílice (EtOAc del 0 al 75 % en hexanos) para proporci del 17,17 %) en forma de un sólido de color rojo. CL/EM RMN 1H: (CD3 OD, 300 MHz) 8: 2,75 (d, J = 12,4 Hz, 1 1H), 6,01 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,4 Hz, 1H), 8,4 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,6; 1,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J =
EJEMPLO 26
nzoimidazo[2,1-c1[1,41benzoxazepina
nato de cesio (440 mg, 1,33 mmol), 8-hidroxiquinolina eguido de la adición de yoduro de cobre (I) (6,5 mg, 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura H2 Cl2. El filtrado combinado y los lavados se evaporaron que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel l compuesto del título (40 mg, 0,1147 mmol, rendimiento do 3: Tr 2,51 min (pH 10), m/z 349 y 351.
13 (ddd, J = 12,4, 4,4, 1,4 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 1,4 Hz, dd, J = 8,3 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 73,4 Hz, 1H), 7,15 (t, J = z, 1H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
Figure imgf000138_0002
2-(5-[(6R12ffl-11-(difluorometoxi)-6H,12H-6,12-metanob il}propan-2-ol
El compuesto del título se preparó a partir de 2-[5-(4,4, y el Ejemplo 25 de acuerdo con un método que implica l Ejemplo 20 para dar, siguiendo la purificación por croma en Hexano) un sólido de color blanco (4,5 mg, rendimien RMN 1H: (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 1,48 (s, 6H), 2,68 (d, J 1H), 5,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,92 (d, J =4,2 Hz, 1H), 6 8,3 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 72,4, 1,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J EJEMPLO 27
idazo[2,1-c1[1,41benzoxazepin-2-il1pirimidin-2-
trametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il1propan-2-ol sma etapas de procedimiento como las descritas para el fía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc del 0 al 100 % l 12 %). CL/EM Método 3: Tr 2,02 min (pH 10), m/z 451. ,9 Hz, 1H), 3,09 (ddd, J = 12,9, 4,2, 1,5 Hz, 1H), 5,05 (s, d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,74 (m, 2H), 9,01 (s, 2H).
Figure imgf000139_0001
(7R14ft)-1-(d¡fluorometox¡)-5-oxo-5.6.7.14-tetrah¡dro-7.1 carbonitrilo
A una mezcla del Ejemplo 11 (100 mg. 0.2 tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (31 mg. 0.0266 mmol). desgas¡f¡có durante 3 m¡nutos antes de calentarse en reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc (30 ml) y agua (40 ml). secaron sobre Na2SO4. se f¡ltraron y se concentraron al (fase ¡nversa) para dar el compuesto del título (5.1 mg. r CL/EM Método 3: IEN MH+ 367. t¡empo de retenc¡ón 1.6 J = 6.8 Hz. 1 H). 8.23 (dd. J = 7.5. 1.8 Hz. 1H). 7.79 (m 6.8 Hz. 1H). 3.50 (m. 1H). 2.77 (d. J = 13.5 Hz. 1H).
EJEMPLO 28
etanobenzo¡m¡dazo[1.2-bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-11-
mol). c¡anuro de c¡nc (35 mg. 0.298 mmol) y le añad¡ó W,W-d¡met¡l-formam¡da (3 ml). La mezcla se ¡croondas a 180 °C durante 20 m¡nutos. La mezcla de s orgán¡cos se lavaron con salmuera saturada (20 ml). se ío. El producto en bruto se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va ¡m¡ento del 5.2 %) en forma de un sól¡do de color blanco. ¡nutos (pH 10). RMN 1H: (DMSO-d6.400 MHz) 89.17 (d. H). 7.7-7.4 (m. 4H). 6.38 (d. J = 7.1 Hz. 1H). 4.94 (t. J =
Figure imgf000139_0002
í7R14ffl-1-íd¡fluorometox¡)-11-r4-ímet¡lsulfon¡l)fen¡ll-6.7-5(14H)-ona
El compuesto del título se preparó a part¡r de ác¡do 4-m método que ¡mpl¡ca las m¡sma etapas de proced¡m¡ento c por cromatografía ultrarráp¡da sobre un cartucho 100 10 %/EtOAc segu¡do de HpLC prep. (fase ¡nversa. MeC 48 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
CL/EM Método 3: IEN MH+ 496.0. t¡empo de retenc¡ón 1. RMN 1H: (DMSO-d6. 300 MHz) 89.14 (d. J = 6.6 Hz. 1 H 7.4 (m. 9H). 6.37 (d. J = 7.1 Hz. 1H). 4.89 (t. J = 6.6 Hz.
EJEMPLO 29
dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazor1.2-bir2.5lbenzod¡azoc¡n-
sulfon¡lfen¡l-borón¡co y el Ejemplo 11 de acuerdo con un las descr¡tas para el Ejemplo 20, s¡gu¡endo la pur¡f¡cac¡ón NAP B¡otage de síl¡ce eluyendo con MeOH al 0 % -30 %-50 %/H2O. pH 10) para dar (8.83 mg. 0.178 mmol.
m¡nutos (pH 10).
.23 (dd. J = 5.7. 3.8 Hz. 1H). 8.00 (d. J = 8.6 Hz. 1 H). 7.9 ). 3.49 (m. 1H). 3.27 (s. 3H). 2.75 (d. J = 13.4 Hz. 1H).
Figure imgf000139_0003
(7R14ft)-1-(d¡fluorometox¡)-11-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-6.7-d 5(14H)-ona
El compuesto del título se preparó a part¡r del ác¡do 2-m método que ¡mpl¡ca las m¡sma etapas de proced¡m¡ento c ro-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[1.2-bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-
x¡-5-p¡r¡d¡naborón¡co y el Ejemplo 11, de acuerdo con un las descr¡tas para el Ejemplo 20, s¡gu¡endo la pur¡f¡cac¡ón por cromatografía ultrarrápida para dar (29 mg, 24 %) e CL/EM Método 3: IEN MH+ 449,0, tiempo de retención 2 RMN 1H: (DMSO-d6,400 MHz) 89,13 (d, J = 6,8 Hz, 1 H 7,4 (m, 7H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 7,1 H (d, J = 13,3 Hz, 1H).
EJEMPLO 30
a de un sólido de color blanco.
inutos (pH 10).
(d, J = 2,32 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 5,9, 3,4 Hz, 1H), 7,9­ , 4,88 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 2,73
Figure imgf000140_0001
(7R14ffl-1-(difluorometoxi)-11-(6-oxo-1,6-dihidropiridinbir2,51benzod¡azocin-5(14H)-ona
Una mezcla de Ejemplo 29 (22,4 mg, 0,050 mmol) y cl 160 °C durante 5 minutos y se dejó enfriar a temperatur se concentró y se purificó por HPLC prep. (fase inversa) 78 %) en forma de un sólido de color blanco.
CL/EM Método 3: IEN MH+ 435,0, tiempo de retención 1 RMN 1H: (DMSO-d6, 300 MHz) 8 11,8 (s a, 1H), 9,11 (d 9,5 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 6,7 Hz,
EJEMPLO 31
7-dihidro-7,14-metanobenzoimidazor1,2-
ato de piridina (29,0 mg, 0,246 mmol) se calentaron a iente. Después, la mezcla se diluyó con DCM / MeOH, roporcionar el producto deseado (22,0 mg, 0,051 mmol,
inutos (pH 10).
,7 Hz, 1 H), 8,22 (m, 1 H), 7,9-7,3 (m, 8H), 6,44 (d, J = 3,46 (m, 1H), 2,72 (d, J = 13,4 Hz, 1H).
Figure imgf000140_0002
(7R14ft)-1-(difluorometoxi)-10-fluoro-11-[6-(2-hidroxipro metanobenzo¡m¡dazo[1.2-b1[2.51benzod¡azoc¡n-5(14H)-o
Una mezcla desgasificada del Ejemplo 10 (299 mg, 0,5 il)piridin-3-borónico (295 mg, 0,84 mmol), tris(dibencil potásico tribásico (296 mg, 1,40 mmol) y tetrafluoroborat (4,5 ml) y agua (0,5 ml) se calentó a 105 °C durante un EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml). La capa Los residuos se disolvieron en DCM (4 ml) y se añadió durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturad capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (N bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía e de MeOH al 0-10 % en EtOAc para dar el compuesto del del 38 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 89,15 (d, 1 H, J = 6,8 Hz), 8 7,77 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,61 (t, 1 H, J = 75 Hz), 7,61 (d, 5,27 (s, 1 H), 4,91 (t, 1 H, J = 6,8 Hz), 3,52-3,45 (m, 1 H), MH+ 495,1
EJEMPLO 32
-il)piridin-3-il1-6,7-dihidro-7,14-
l), pinacol éster del ácido 6-(2-(trimetilsililoxi)propan-2-acetona)dipaladio (0) (26,0 mg, 0,03 mmol), fosfato riciclohexilfosfonio (26,0 mg, 0,07 mmol) en 1,4-dioxano he. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con ica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. solución 4 M de HCl (1,5 ml). La solución se agitó a ta arbonato sódico (50 ml) y la capa acuosa se separó. La ), se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite en mna, eluyendo con EtOAc al 0-100 % en DCM, seguido en forma de un polvo blanquecino (105 mg, rendimiento
, 1 H), 8,26-8,21 (m, 1 H), 7,90 (dt, 1 H, J = 1,9; 8,2 Hz), = 11,5 Hz), 7,52-7,50 (m, 3 H), 6,34 (d, 1 H, J = 7,1 Hz), (d, 1 H, J = 13,4 Hz), 1,49 (s, 6 H). CLEM Método 3 IEN
Figure imgf000141_0001
(7R14ffl-1-(difluorometoxi)-11-r2-(2-hidroxipropan-2-il)-metanobenzoimidazor1.2-bir2.5lbenzodiazocin-5(14H)-o
El compuesto del título se sintetizó a partir del Ejem 0.7664 mmol). de acuerdo con un método que implica l Ejemplo 20 para dar. después de la purificación p posteriormente se liofilizó para proporcionar un sólido d RMN 1H (400 MHz. DMSO) 89.15 (d. 1 H. 6.6 Hz). 8.61 1H).7.51 (m. 3 H). 7.22 (dd. 1 H. J = 8.3; 1.7 Hz). 6.34 ( (m. 1 H). 2.76 (d. 1 H. J = 13.3 Hz). 2.46 (s. 3 H). 1.5 1.81 minutos; Método 4 (pH3): MH+ m/z = 492.2. Tr 1.80
EJEMPLO 33
l-pirimidin-5-ill-6.7-dihidro-7.14-
(240 mg. 0.639 mmol) y el Intermedio 61 (213.2 mg. ma etapas de procedimiento como las descritas para el matografía en columna ultrarrápida. un aceite. que r blanco (115 mg. 0.234 mmol. 36 %).
). 8.23 (dd. 1 H. 4.8 Hz). 7.73 (d. 1 H. 8.3 Hz). 7.56. (m. J = 7.1 Hz). 5.07 (s. 1 H). 4.91 (t. 1 H. J = 6.6 Hz). 3.50 H). HPLC-MS Método 3 (pH10): MH+ m/z = 492.2. Tr tos.
Figure imgf000141_0002
(7R14ffl-1-(difluorometoxi)-10-fluoro-11-r2-(2-hidroxipro metanobenzoimidazor1.2-bir2.5lbenzodiazocin-5(14H)-o
El compuesto del título se sintetizó a partir del Ejem 0.9142 mmol). de acuerdo con un método que implica l Ejemplo 20, para dar. después de la purificación por c liofilizó para dar un sólido de color blanco (125 mg. 0.24 RMN 1H (400 MHz. DMSO) 89.15 (d. 1 H. J = 6.8 Hz).
10.8 Hz). 7.53 (d. 1H. 7.8 Hz). 7.52 (d. 1H. 7.8 Hz.). 7.51 5.08 (s. 1 H). 4.87 (t. 1 H. J = 6.8 Hz). 3.50 (dt. 1 H. 13. (s. 6 H). HPLC-MS Método 3 (pH10): MH+ m/z = 510 1.91 minutos.
EJEMPLO 34
-____________il)-6-metil-pirimidin-5-ill-6.7-dihidro-7.14-
(300 mg. 0.762 mmol) y el Intermedio 61 (254.3 mg. ma etapas de procedimiento como las descritas para el tografía en columna. un aceite. que posteriormente se ol. 32 %).
s. 1 H). 8.22 (dd. 1 H. J = 6.2; 3.2 Hz). 7.65 (d. 1 H. J = . 72 Hz) 7.39 (d. 1 H. J = 6.6 Hz). 6.33 (d. 1 H. 7.1 Hz). Hz). 2.75 (d. 1 H. J = 13.4 Hz). 2.33 (d. 3H. 1 Hz). 1.54 r 1.88 minutos; Método 4 (pH3): MH+ m/z = 510.2. Tr
Figure imgf000141_0003
(7R14ft)-1-(difluorometoxi)-11-r6-(2-hidroxipropan-2-il)pi bir2.5lbenzodiazocin-5(14H)-ona
Se añadieron Ejemplo 11 (140 mg. 0.373 mmol) y pin borónico (171 mg. 0.484 mmol) a un pequeño tubo de
(0) (17.6 mg. 0.0186 mmol) y tetrafluoroborato de trici 3-ill-6.7-dihidro-7.14-metanobenzoimidazor1.2-
éster del ácido 6-(2-(trimetilsililoxi)propan-2-il)piridin-3-ndas y se añadieron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio ilfosfonio (17.0 mg. 0.0447 mmol) con dioxano (2 ml).
seguido de K3 PO4 (158 mg, 0,745 mmol) en agua (1 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 ml) y se volvió a disolver en DCM (10 ml) y se añadió HCl 4,0 M mezcla se repartió entre DCM y carbonato sódico (20 m al vacío. La purificación por HPLC preparativa dio el co blanco. RMN 1H: (d6-DMSO , 300 MHz) 8: 1,48 (s, 6 H), 5,24 (s, 1H), 6,35 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,49-7,53 (m, 3H), = 5,6; 8,2 Hz), 8,21-8,24 (m, 1H), 8,73 (d, 1H, J = 1,8 H m/z 477.
EJEMPLO 35
mezcla se desgasificó y se calentó a 105 °C durante on agua (10 ml). El orgánico se concentró al vacío, se xano (5 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 1 hora. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró to del título (35 mg, 20 %) en forma de un sólido de color d, 1H, J = 13,3 Hz), 3,49 (m, 1H), 4,88 (t, 1H, J = 6,7 Hz), 7,72 (m, 3H), 7,66 (t, 1H, Jh-f =73,2 Hz), 7,97 (dd, 1H, J 3 (d, 1H, 6,8 Hz). CL/EM Método 3: Tr 1,76 min (pH 10),
Figure imgf000142_0001
(7R14ffl-1-(difluorometoxi)-11-[4-(S-metilsulfonimidoil)fe b1[2,51benzodiazocin-5(14H)-ona
Se añadieron Ejemplo 11 (200 mg, 0,532 mmol) e imin sulfano (210 mg, 0,745 mmol), tris(dibencilidenoaceton triciclohexilfosfonio (24,2 mg, 0,0639 mmol) a un peque de K3 PO4 (226 mg, 1,06 mmol) en agua (0,3 ml). La
105 °C durante 18 horas. La CLEM mostró una pobre ligando y boronato como anteriormente junto con más di durante 18 horas más. La mezcla se repartió entre EtO sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El materi al 20 % en DCM) y el producto que contenía las fraccio que, después se la purificación adicional por HPLC prep de un sólido de color blanco. RMN 1H: (d6-DMSO , 30 3,49-3,54 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,89 (t, 1H, J = 6,7 Hz), =73,3, 1,0 Hz), 7,71-7,74 (m, 2H), 7,80-7,83 (m, 2H), 7,9 Método 3: Tr 1,54 min (pH 10), m/z 495.
EJEMPLO 36
,7-dihidro-7,14-metanobenzoimidazo[1,2-
il-oxo-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-ladio (0) (25,1 mg, 0,0266 mmol) y tetrafluoroborato de o de microondas. Se añadió 1,4-dioxano (2 ml), seguido se desgasificó, se colocó en nitrógeno y se calentó a ersión. Se añadió otra porción idéntica de catalizador, (0,5 ml) y agua (0,2 ml) y la mezcla se calentó a 110 °C gua (50 ml cada uno). La capa orgánica se secó sobre sometió una columna cromatografía (sílice, MeOH del 0 e concentró al vacío para dar un sólido de color pardo, orcionó el compuesto del título (9,1 mg, 3,5 %) en forma ) 8: 2,74 (d, 1H, J = 13,3 Hz), 3,11 (d, 3H, J = 0,8 Hz), (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,49-7,56 (m, 3H), 7,67 (dt, 1H, Jh-f (m, 2H), 8,21-8,24 (m, 1H), 9,14 (d, 1H, 6,7 Hz). CL/EM
Figure imgf000142_0002
clorhidrato________ de________ (1R11ffl-18-(difluorome triazapentaciclo[9.8.1.02,10.03,8.014,191icosa-2(10),4,6,8,1
Se suspendieron el Intermedio 72 (260 mg, 0,52 tetraciclohexil-1A5,3A5-difosfa-2-palladaciclohexano (28 (6 ml) en un recipiente de presión de 25 ml. El recipient después se colocó en nitrógeno. Este proceso se repit (3 bar) de gas CO. La mezcla se calentó a 140 °C dura 0,48 Mpa (4,8 bar). En enfriamiento a ta, la mezcla se capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM:MeOH (2 x y se concentró a presión reducida para proporcionar columna (KP-NH, Biotage ¡solera) eluyendo con MeOH a -fluoro-5-[2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-5-il1-3,9,12-15,17-heptaen-13-ona
Na2CO3 (274 mg, 2,59 mmol) y 2,2-dicloro-1,1,3,3-,04 mmol) en dimetilacetamida anhidro desgasificada erró herméticamente y se desgasificó a fondo al vacío, spués el recipiente se evacuó y se cargó con 0,3 MPa a noche, después de lo cual, la presión interna alcanzó con DCM:MeOH (50 ml) y se lavó con agua (30 ml). La La capa orgánica combinada se filtró a través de Celite ido de color beis. La purificación por cromatografía en 0 % en DCM seguido de purificación usando SFC aquiral (MeOH al 20 %: CO2 al 80 % con columna Phenomene 65 mg (25 %) en forma de un sólido de color blanquecin con HCl acuoso 1 N (129,5 pl, lequiv.) seguido de liofili un sólido esponjoso incoloro. Método 6 HPLC-MS: MH+ 8 8,98 (s, 2H), 8,88 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 7,1 7,38 (m, 1H), 7,46 - 7,32 (m, 2H), 5,19 (d, J = 6,4 Hz, 13,0 Hz, 1H), 1,54 (s, 6H).
EJEMPLO 37
ergi 4u Polar RP 25 cm a 15 ml/min) dio la base libre de suspensión en 1:1 de MeCN:agua (3 ml) y el tratamiento dio el compuesto del título (67,5 mg, 25 %) en forma de 496, Tr 2,27 min (100 %), RMN 1H (500 MHz, DMSO-dej 1H), 8,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 - 7,68 (m, 1H), 7,67 -,73 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,77 - 3,15 (m, 2H), 2,43 (d, J =
Figure imgf000143_0001
(7R14ff)-1-(difluorometoxi)-11-[2-(cis-13-dihidroxi-3-met metanobenzoimidazoí1,2-blí2.5lbenzodiazocin-5(14H)-o
Se colocaron Intermedio 79 (500 mg, 1,34 mmol), bis( triciclohexilfosfonio (61,00 mg, 0,161 mmol),carbonato 4,02 mmol) en un vial de 8 ml llenado con nitrógeno.
durante 5 minutos antes de la adición de tris(dibencilid reacción se calentó a 100 °C, usando un baño de aceite dando una solución en bruto transparente de ácido 0,920 min. (ES+) 339,0 (M+H)+ Al Ejemplo 11 (127 mg, 0 0,04055 mmol), fosfato potásico (143 mg, 0,676 mm anteriormente de 3-[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡-1-m il]ciclobutanol y agua (0,12 ml). La suspensión se desgas (0) (16 mg, 0,0169 mmol). La solución resultante se cal filtró a través de sulfato sódico y se enjuagó con EtOA gel de sílice (100 % EtOAc) produciendo un vidrio de 2,35 min, 635,0 (M+H)+
El intermedio anterior (192 mg, 0,3029 mmol) se solu tetrabutilamonio (1 M en THF) (0,9 ml, 0,9 mmol). La m se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre dicl mediante 2x20 ml de agua. Las capas acuosas combi orgánicas combinadas se lavaron mediante 4x20 ml de se filtraron y se concentraron al vacío para dar 109 m recristalizó con 3 ml de isopropanol produciendo 40 mg blanco. CLEM básica Método 3 (ES+) Tr 1,49 min, 520,
EJEMPLO 38
butil)pirimidin-5-ill-6,7-dihidro-7,14-
lato)diboro (408,0 mg, 1,61 mmol), tetrafluoroborato de sico (22 mg, 0,161 mmol), acetato potásico (398 mg, adió 1,4-dioxano (4,8 ml) y la solución se homogenizó etona)dipaladio (0) (63 mg, 0,067 mmol). La mezcla de alentado, durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró ico usada sin tratamiento adicional. CLEM básica Tr mmol), tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio (15,4 mg, un vial se le añadió la solución en bruto descrita -[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-antes de la adición de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio a 100 °C durante una noche. La mezcla de reacción se ml). El filtrado se evaporó, y el residuo se purificó sobre ligeramente amarillo (192 mg). CLEM básica (ES+) Tr
en THF (1,8 ml) y se añadió gota a gota fluoruro de de reacción se agitó a ta durante 2 horas. Los volátiles tano (20 ml) y agua (20 ml). La capa de DCM se lavó s se extrajeron mediante 2x 20 ml de DCM. Las capas y salmuera (1x10 ml), se secaron sobre sulfato sódico, un sólido de color blanco. El sólido de color blanco se ) del compuesto del título en forma de un sólido de color H)+
Figure imgf000143_0002
[(6R12ft)-11-(difluorometoxi)-3-fluoro-2-[2-(2-hidroxipro cl[1,4lbenzodiazepin-7(12H)-illacetato de etilo
Una solución del Intermedio 93 (250 mg, 0,39 mmol), carbonato de cesio (261 mg, 0,80 mmol) y acetato de p se calentó a 110 °C durante 15 horas. La mezcla de r EtOAc (30 ml) y agua (30 ml) y las fases se separaron. orgánicas combinadas se lavaron con salmuera satur concentraron al vacío para dar un aceite que se purificó -il)pirimidin-5-ill-6H-6,12-metanobenzoimidazo[2,1-
-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (36 mg, 0,058 mmol), (12 mg, 0,053 mmol) en tolueno (8 ml) se desgasificó y ón se enfrió a temperatura ambiente, se repartió entre apa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las fases 10 ml), se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se romatografía ultrarrápida en gel de sílice (EtOAc del 0 al 100 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del de color pardo. CL/EM Método 3: Tr 2,26 min (pH 10), m RMN 1H: (CD3 OD, 300 MHz) 8: 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H) 4,5 Hz, 1H), 4,44-4,15 (m, 4H), 4,96 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,3 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 Hz (t, J = 73, 1H), 8,97 (d, J = 1,6 Hz, 2H).
EJEMPLO 39
(7R,14R)-1-(difluorometoxi)-10-fluoro-11-[2-(2-hidroxipro metanobenzoimidazo[1,2-b][2,5]benzodiazocin-5(14H)-o (169 mg, rendimiento del 78 %) en forma de un sólido .
(s, 6H), 2,69 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,01 (dt, J = 11,7, (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = Hz, 1H), 7,50 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 6,7 Hz,
-il)pirimidin-5-il]-6-metil-6,7-dihidro-7,14-
Figure imgf000144_0001
El compuesto del título puede sintetizarse a partir del I il]borónico de acuerdo con el método descrito para el Ej RMN 1H: (DMSO-d6, 300 MHz) 88,95 (d, J = 1,7 Hz, 1 7,1 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,15 (s, 1H), 3,52 ( CL/EM: Método 3: MH+ 510,3, Tr 2,04 minutos.
EJEMPLO PREPARATIVO 40
edio 158 y el ácido [2-(1-hidroxi-1-metil-etil)pirimidin-5-20.
3 (dd, J = 6,7, 2,8 Hz, 1H), 7,9-7,3 (m, 5H), 6,29 (d, J = ), 3,36 (s, 3H), 2,84 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 1,55 (s, 6H).
Figure imgf000144_0002
1-[(6R,12R)-2-cloro-11-(difluorometoxi)-6H-6,12-metano d¡oxa-9-azab¡c¡clo[3.3.1]non-9-¡l)etanona
A una solución del Ejemplo 19 (50 mg, 0,14 mmol) en dic seguido de cloruro de cloroacetilo (12 pl, 0,015 ml). Tras de cloruro de cloroacetilo (1,2 pl, 0,014 mmol) y la mez añadió trietilamina (24 pl, 0,17 mmol) a la mezcla d (11,5 mg, 0,168 mmol) y la reacción se agitó a temperat directamente por cromatografía en columna sobre gel de DCM/MeOH (del 0 al 20 %) como eluyente. Una segun proporcionó 20 mg (27 %) del compuesto del título. CL (400 MHz, DMSO-d6) 88,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 - 7 J = 8,3 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,07 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,1 2,63 (d, J = 12,1 Hz, 1H).
EJEMPLO 41
imidazo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-7(12H)-il]-2-(3,7-
etano (1 ml), se le añadió trietilamina (24 pl, 0,17 mmol) r durante 1 hora, Se añadió un adicional de 0,11 equiv, reacción se agitó durante un adicional de 20 min. Se cción seguido de 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano biente durante 18 h. La mezcla de reacción se purificó usando hexano / acetato de etilo (0 al 100 %) y después rificación mediante HPLC prep. (condiciones básicas) étodo 3 (ES+) Tr 2,91 min. [M+H]+= 517/519. RMN 1H , 1H), 7,51 - 7,41 (m, 1H), 7,34 - 7,19 (m, 2H), 6,97 (d, 3H), 4,06 (s, 1H), 3,83 (s, 4H), 3,22 (d, J = 12,1 Hz, 1H),
Figure imgf000144_0003
(2-{5-[(6R,12R)-11-(difluorometoxi)-7-(metilsulfonil)-7,12-c][1,4]benzodiazepin-2-inpirimidin-2-il}propan-2-il)carba ro-6H-6,12-metanobenzoimidazo[2,1-e terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir de N-[1-me il]etil]carbamato de terc-butilo y el Ejemplo 23 de a procedimiento como las descritas para el Ejemplo 20, compuesto del título en forma de un sólido de color bl 2,46 min, [M+H]+= 627. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 7,64 - 7,52 (m, 2H), 7,50 (t, J = 73,5 Hz, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,13 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3, (s, 6H), 1,32 (s a, 9H).
EJEMPLO 42
5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)pirimidin-2-o con un método que implica las misma etapas de dar, siguiendo la purificación mediante HPLC prep., el (100,5 mg, rendimiento del 48 %). CL/EM Método 3: Tr 2 (s, 2H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 1H), 3,0 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, ,16 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,68 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 1,60
Figure imgf000145_0001
2-(5-[(6R12ffl-11-(difluorometoxi)-7-(metilsulfonil)-7,6,12 il1pinmidin-2-il}propan-2-amina
A una solución del Ejemplo 41 (98 mg, 0,15 mmol) en 1 reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadió una solució se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorom con salmuera, se filtraron a través de un separador de f éter y se filtró para dar el compuesto del título en forma CL/EM Método 3: Tr 1,65 min (pH 10), [M+H]+= 527. RM 7,64 - 7,46 (m, 2H), 7,50 (t, J = 73,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J 5,95 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,23 (dt, J = 12,2, 4,5 Hz, 1H), 6H).
EJEMPLO 43
nobenzoimidazo[2,1-c1[1,41benzodiazepin-2-
xano (2 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (6 ml). La spués el disolvente se evaporó y el producto en bruto se urada acuosa de Na2CO3 hasta pH= 8-9. Las dos fases (2 x 5 ml,) las capas orgánicas combinadas se lavaron el disolvente se evaporó. El sólido obtenido se trituró en sólido de color blanco (49,2 mg, rendimiento del 60 %).
300 MHz, DMSO-d6) 89,04 (s, 2H), 7,85 - 7,71 (m, 2H), Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 4,3 Hz, 1H), s, 3H), 2,68 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,31 (s a, 2H), 1,47 (s,
Figure imgf000145_0002
Azetidin-3-il[(6R12ffl-2-cloro-11-(difluorometoxi)-6H-6,12 illmetanona
Al Intermedio 95 (158 mg, 0,24 mmol) en 1,4-dioxano (2 se agitó durante 10 minutos. Se añadió metanol (2 ml) se agitó durante 3 horas antes de que se evaporara el dis produciendo 22 mg (15 %) del compuesto del título en for [M+H]+= 551. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 88,97 (d, 1H), 7,61 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 4,2 Hz, 1H), 5,61 (s a, 1H), 5,15 (s a, 1H), 4,38 (s a, 1H = 12,1 Hz, 1H), 1,56 (s, 6H).
EJEMPLO 44
nobenzoimidazo[2,1-c1[1,41benzodiazepin-7(12H)-
e le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (2 ml) y la reacción antener la mezcla en solución. La mezcla de reacción te. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa, un sólido de color blanco. CLEM Método 3: Tr 1,57 min, 7 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 11,5 Hz, (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 7 (s a, 1H), 3,84 (s a, 4H), 3,20 - 3,08 (m, 1H), 2,64 (d, J
Figure imgf000145_0003
[(6R12ffl-11-(difluorometoxi)-3-fluoro-2-[2-(2-l'iidroxiprop il)pinmidin-5-il1-6H-6,12-metanobenzoimidazo[2,1- c1[1.41benzod¡azep¡n-7(12H)-¡l1[1-(met¡lsulfon¡l)azet¡d¡n-3
Se añad¡ó cloruro de metanosulfon¡lo (3 pl. 0.038 mmo d¡¡soprop¡let¡lam¡na (6 pl. 0,034 mmol) en DCM (0.3 ml) durante 10 m¡nutos y después. a temperatura amb¡ent bruto se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va. produc¡endo 1.5 color blanco. CLEM Método 3: Tr 2.04 m¡n. [M+H]+= 62 8.19 (s. 1H). 7.70 (d. J = 6.6 Hz. 1H). 7.55 (d. J = 11.1 H (d. J = 8.3 Hz. 1H). 6.21 (d. J = 4.4 Hz. 1H). 5.80 (s. 1H Hz. 2H). 3.30 - 3.18 (m. 1H). 3.04 (s. 3H). 2.73 (d. J = 1 agua. Falta un protón deb¡do a la superpos¡c¡ón con el p
EJEMPLO 45
tanona
na soluc¡ón del Ejemplo 43 (17 mg, 0.03 mmol). N,N-C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a esta temperatura nte 3 horas. El d¡solvente se evaporó y el mater¡al en 8 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de N 1H (300 MHz. Metanol-d4) 88.98 (d. J = 1.6 Hz. 2H). . 7.29 (t. J = 8.5 Hz. 1H). 7.15 (t. J = 73.5 Hz. 1H). 6.96 (dc. J = 13.6. 6.2 Hz. 2H). 4.31 (td. J = 13.6. 12.0. 5.9 . 1H). 1.66 (s. 6H). La señal de OH se ¡ntercamb¡a con s¡dual de d¡solvente.
Figure imgf000146_0001
2-{5-[(6R12ft)-11-(d¡fluorometox¡)-3-fluoro-7.12-d¡h¡dro-6 ¡l1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol
Una mezcla del Intermedio 92 (500 mg. 0.9117 m b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-1.1'-b¡naftyl (80 mg. 0.13 mmol) y acet desgas¡f¡có y se ag¡tó a 110 °C en n¡trógeno durante amb¡ente. se f¡ltró a través de una capa de cel¡te y se la evaporaron a sequedad usando una bomba de ace¡te pa sobre gel de síl¡ce (EtOAc del 25 al 100 % en hexanos) rend¡m¡ento del 39 %) en forma de un sól¡do de color p (300 MHz. DMSO-d6) 8 8.97 (d. J = 1.7 Hz. 2H). 7.61 ( 1H). 7.17 (t. J = 74.2 Hz. 1H). 6.98 (t. J = 8.2 Hz. 1H). 6 4.92 (t. J = 3.7 Hz. 1H). 2.95 (dt. J = 9.0. 4.3 Hz. 1H). 2.
EJEMPLO 46
2-metanobenzo¡m¡dazo[2.1-c1[1.41benzod¡azep¡n-2-
carbonato de ces¡o (594 mg. 1.82 mmol). (+/-)-2.2'-e palad¡o (II) (25 mg. 0.11 mmol) en tolueno (18 ml) se oras. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura acetato de et¡lo. El f¡ltrado comb¡nado y los lavados se un ace¡te que se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da roporc¡onar el compuesto del título (165 mg. 0.35 mmol. CL/EM Método 3: Tr 1.99 m¡n. [M+H1+ = 468. RMN 1H 11.7 Hz. 1H). 7.53 (d. J = 6.9 Hz. 1H). 7.21 - 7.13 (m. J = 8.6 Hz. 1H). 5.90 (d. J = 4.3 Hz. 1H). 5.14 (s. 1H). J = 11.4 Hz. 1H). 1.55 (s. 6H).
Figure imgf000146_0002
Azet¡d¡n-3-¡l[(6R12ffl-2-cloro-11-(d¡fluorometox¡)-6H-6.12 ¡l1metanona
Al Intermedio 97 (10 mg. 0.019 mmol) en 1.4-d¡oxano (2 se ag¡tó durante 5 horas antes de que se evaporara el d¡s produc¡endo 3 mg (39 %) del compuesto del título en for CLEM Método 3: Tr 2.12 m¡n. [M+H1+= 431. RMN 1H ( 8.7 Hz. 1H). 7.46 (d. J = 2.0 Hz. 1H). 7.42 (t. J = 74.2 6.92 (d. J = 8.1 Hz. 1H). 6.03 (d. J = 4.3 Hz. 1H). 5.56 (d (dt. J = 12.1.4.3 Hz. 1H). 2.60 (d. J = 12.0 Hz. 1H).
EJEMPLO 47
nobenzo¡m¡dazo[2.1-c1[1.41benzod¡azep¡n-7(12H)-
e le añad¡ó HCl 4 M en 1.4-d¡oxano (2 ml) y la reacc¡ón te. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va.
un sól¡do de color blanco.
Hz. DMSO-d6) 8 8.21 (d. J = 8.7 Hz. 1H). 7.64 (d. J = ). 7.27 (t. J = 8.5 Hz. 1H). 7.20 (dd. J = 8.7; 2.1 Hz. 1H). .9 Hz. 1H). 4.41 - 4.30 (m. 1H). 4.10 - 3.65 (m. 4H). 3.09
Figure imgf000147_0001
c/s-1-(5-[(6R12ffl-11-(d¡fluorometox¡)-7-(met¡lsulfon¡l)-7. c1[1.41benzod¡azep¡n-2-¡l1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}-3-met¡lc¡clobutan
Una soluc¡ón de fluoruro de tetrabut¡lamon¡o (1 M en TH 98 (82 mg. 0.12 mmol) en tetrah¡drofurano (0.72 ml) y la d¡solvente se evaporó y el res¡duo se repart¡ó entre d separaron y la fase acuosa se extrajo con d¡clorometano salmuera. se f¡ltraron a través de un separador de fase y por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce con hex 47 mg (68 %) del compuesto del título en forma de un [M+H]+= 570. RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6) 89.09 (s. (dd. J = 8.5; 1.8 Hz. 1H). 7.58 (d. J = 8.6 Hz. 1H). 7.50 (t.
1H). 6.13 (d. J = 4.4 Hz. 1H). 5.96 (d. J = 3.8 Hz. 1H). 5. - 2.85 (m. 2H). 3.05 (s. 3H). 2.68 (d. J = 12.1 Hz. 1H). 2.
EJEMPLO 48
¡dro-6H-6.12-metanobenzo¡m¡dazo[2.1-d¡ol
ml. 0.36 mmol) se añad¡ó a una soluc¡ón del Intermed/o ¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. El metano (20 ml) y salmuera (20 ml). Las dos capas se 0 ml) y las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con olvente se ret¡ró al vacío. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có acetato de et¡lo (0 al 100 %) como eluyente. produc¡endo de color pardo. CLEM Método 3: Tr 1.61 m¡n. (pH 10).
7.81 (dd. J = 8.5; 0.7 Hz. 1H). 7.78 - 7.76 (m. 1H). 7.62 3.7 Hz. 1H). 7.34 (t. J = 8.5 Hz. 1H). 6.93 (d. J = 8.1 Hz.
1H). 4.95 (s. 1H). 3.32 - 3.18 (m. 1H). 3.07 (s. 3H). 2.97 1.09 J = 12.9 Hz. 2H).
Figure imgf000147_0002
(6R12ffl-11-(d¡fluorometox¡)-2-(2-[(1s.5s)-3.7-d¡oxa-9-az d¡h¡dro-6H-6.12-metanobenzo¡m¡dazo[2.1-c1[1.41benzod¡ El compuesto del título se preparó a part¡r de 9-[5-(4.4.
9-azab¡c¡clo[3.3.11nonano y el Ejemplo 23 de acuerdo c como las descr¡tas para el Ejemplo 20, para dar. s¡gu¡e síl¡ce usando hexano / acetato de et¡lo (0 al 100 %) co color blanco (114 mg. rend¡m¡ento del 58 %). CL/EM Mé DMSO-d6) 88.71 (s. 2H). 7.77 - 7.68 (m. 1H). 7.65 - 7.
7.33 (t. J = 8.5 Hz. 1H). 6.92 (d. J = 8.3 Hz. 1H). 6.10 (d 3.93 (m. 4H). 3.77 (dd. J = 11.1; 2.7 Hz. 4H). 3.21 (dt. J EJEMPLO 49
o[3.3.11non-9-¡l1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-7-(met¡lsulfon¡l)- 7.12-na
tramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1-3.7- d¡oxamétodo que ¡mpl¡ca las m¡sma etapas de proced¡m¡ento pur¡f¡cac¡ón por cromatografía en columna sobre gel de yente. el compuesto del título en forma de un sól¡do de : Tr 1.88 m¡n (pH 10). [M+H1+= 597. RMN 1H (300 MHz. . 2H). 7.49 (t. J = 1.6 Hz. 1H). 7.46 (t. J = 73.5 Hz. 1H). .3 Hz. 1H). 5.93 (d. J = 3.9 Hz. 1H). 4.52 (s. 2H). 4.10 -.3. 4.4 Hz. 1H). 3.06 (s. 3H). 2.66 (d. J = 12.1 Hz. 1H).
Figure imgf000147_0003
ác¡do_____________________ [(6R12ffl-11-(d¡fluorometo metanobenzo¡m¡dazo[2.1-c1[1.41benzod¡azep¡n-7(12H)-¡l
Una soluc¡ón de h¡dróx¡do sód¡co 1 M en agua (30 pl.
0.031 mmol) en etanol (30 pl). La mezcla se ag¡tó dur preparat¡va proporc¡onando el compuesto del título en fo 3: Tr 1.68 m¡nutos. [M+H1+= 526. RMN 1H (300 MHz. D (d. J = 6.9 Hz. 1H). 7.35 (t. J = 74.2 Hz. 1H). 7.04 (t. J = 1H). 5.15 (s. 1H). 4.95 (d. J = 3.4 Hz. 1H). 3.86 (d. J Intercamb¡o de la señal COOH con el agua del DMSO y del DMSO.
luoro-2-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l1-6H-6.12-co
mol) se añad¡ó a una soluc¡ón del Ejemplo 38 (17 mg.
3 horas y después se pur¡f¡có d¡rectamente por HPLC e un sól¡do de color blanco (9 mg. 54 %). CL/EM Método d6) 88.96 (d. J = 1.7 Hz. 2H). 7.66 - 7.58 (m. 1H). 7.54 . 1H). 6.37 (dd. J = 8.3; 4.7 Hz. 2H). 5.95 (d. J = 4.3 Hz. Hz. 2H). 2.95 (dt. J = 11.3. 4.3 Hz. 1H). 1.55 (s. 6H). n protón deb¡do a la superpos¡c¡ón con la señal res¡dual EJEMPLO 50
Figure imgf000148_0001
2-{5-[(6R12ft)-11-(d¡fluorometox¡)-3-fluoro-7-(p¡r¡d¡n-3-¡ls c1[1.41benzod¡azep¡n-2-¡l1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol
Al Intermedio 99 (275 mg. 0.40 mmol), en un tubo de Sc yoduro cuproso (155 mg. 0.79 mmol) y d¡met¡lsulfóx¡do veces con n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a de et¡lo a la mezcla de reacc¡ón y las dos capas se sep las capas orgán¡cas comb¡nadas se f¡ltraron a través de en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobr como eluyente. produc¡endo 8 mg (3 %) del compuesto 4: Tr 2.15 m¡n. (pH 3). [M+H]+= 609. RMN 1H (300 MHz.
2H). 8.81 (dd. J = 4.8; 1.5 Hz. 1H). 8.58 (ddd. J = 8.2. 2 4.8. 0.8 Hz. 1H). 7.56 (d. J = 6.8 Hz. 1H). 7.42 (d. J = 1 6.88 (d. J = 8.3 Hz. 1H). 6.36 (d. J = 3.7 Hz. 1H). 6.08 ( = 12.3 Hz. 1H). 1.55 (s. 6H).
EJEMPLO 51
l)-7.12-d¡h¡dro-6H-6.12-metanobenzo¡m¡dazo[2.1-
se le añad¡eron acetato de ces¡o (383 mg. 1.99 mmol), ml) y la mezcla se cerró hermét¡camente y se purgó 3 durante 18 horas. antes se añad¡eron agua y acetato . La capa acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (x 2) y parador de fase y el d¡solvente se evaporó. El mater¡al de síl¡ce usando hexano / acetato de et¡lo (0 al 100 %) lo en forma de un sól¡do de color blanco. CLEM Método -d6) 89.24 (dd. J = 2.5. 0.8 Hz. 1H). 8.95 (d. J = 1.7 Hz.
6 Hz. 1H). 7.75 (d. J = 11.3 Hz. 1H). 7.64 (ddd. J = 8.2. . 1H). 7.41 (t. J = 74.7 Hz. 1H). 7.27 (t. J = 8.5 Hz. 1H).
4.3 Hz. 1H). 5.15 (s. 1H). 3.28 - 3.18 (m. 1H). 2.61 (d. J
Figure imgf000148_0002
1-{5-[(6R12ft)-11-(d¡fluorometox¡)-7-(met¡lsulfon¡l)-7.12-c1[1.41benzod¡azep¡n-2-¡l1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}-3-(tr¡fluoromet¡l)a
El compuesto del título se preparó a part¡r del Ejem 0.54 mmol). de acuerdo con un método que ¡mpl¡ca las Ejemplo 20. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por cromato l¡of¡l¡zó a part¡r de aceton¡tr¡lo/agua para dar el compue amar¡llo pál¡do. 8h (300 MHz. DMSO-d6) 8.70 (s. 2 H). 7 Hz). 7.49 (dd. 1 H. J 73.9. 72.5 Hz). 7.46 (dd. 1 H. J 8.5 8.2 Hz). 6.10 (d. 1 H. J 4.4 Hz). 5.93 (d. 1 H. J 3.5 Hz). (s. 3 H). 2.63-2.70 (m. 1 H). CLEM (ES+) Método 4: 609 Tr 2.17 m¡nutos.
EJEMPLO 52
o-6H-6.12-metanobenzo¡m¡dazo[2.1--3-ol
3 (149 mg. 0.35 mmol) y el Intermedio 100 (186 mg. a etapas de proced¡m¡ento como las descr¡tas para el en columna (S¡O2. EtOAC al 40-100 % en hexano) y se el título (119 mg. 56 %) en forma de un sól¡do de color .75 (m. 1 H). 7.61 (d. 1 H. J 1.3 Hz). 7.57 (d. 1 H. J 8.7 Hz). 7.42 (s. 1 H). 7.33 (t. 1 H. J 8.5 Hz). 6.92 (d. 1 H. J (m. 2 H). 4.12 (d. 2 H. J 9.9 Hz). 3.17-3.25 (m. 1 H). 3.06 )+. Tr 2.21 m¡nutos. CLEM (ES+) Método 5: 609 (M+H)+.
Figure imgf000148_0003
2-{5-[(6R12ft)-11-(d¡fluorometox¡)-3-fluoro-7-(met¡lsulfon c1[1.41benzod¡azep¡n-2-¡l1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol
El compuesto del título se preparó a part¡r del Interm 0.77 mmol). (+/-)-2.2'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-1.1'-b¡naft¡l (92 tolueno (3 ml) de acuerdo con el método descr¡to para el 2-d¡h¡dro-6H-6.12-metanobenzo¡m¡dazo[2.1-
01 (192 mg. 0.31 mmol). carbonato potás¡co (107 mg.
15 mmol). acetato de palad¡o (II) (24 mg. 0.11 mmol) y plo 23. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna (SÍO2, EtOAC al 20-100 % en hexano) y s compuesto del título (40 mg, 24 %) en forma de un sóli 1,7 Hz), 7,70-7,75 (m, 1 H), 7,62 (d, 1 H, J 6,8 Hz), 7,58 J 8,5 Hz), 6,94 (d, 1 H, J 8,1 Hz), 6,12 (d, 1 H, J 4,3 Hz), (s, 3 H), 2,68 (d, 1 H, J 12,1 Hz), 1,56 (s, 6 H).
CLEM (ES+) Método 5: 546 (M+H)+, Tr 2,07 minutos.
CLEM (ES+) Método 4: 546 (M+H)+, Tr 2,13 minutos.
EJEMPLO 53
ificó adicionalmente por HPLC preparativa para dar el color blanco. Sh (300 MHz, DMsO-d6) 8,97 (d, 2 H, J H, J 8,6 Hz), 7,46 (dd, 1 H, J 74,1, 72,6 Hz), 7,35 (t, 1 H, (d, 1 H, J 3,6 Hz), 5,15 (s, 1 H), 3,19-3,28 (m, 1 H), 3,09
Figure imgf000149_0001
2-{5-[(6R12ft)-7-(ciclopropilsulfonil)-11-(difluorometoxi)-c1H,41benzodiazepin-2-il1pirimidin-2-il}propan-2-ol
El compuesto del título se preparó a partir del Interm 0,43 mmol), (+/-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (44 y tolueno (2 ml) de acuerdo con el método sintético del en columna (SO 2 , EtOAC al 20-100 % en hexano) y s compuesto del título (6 mg, 6 %) en forma de un sólido 1,7 Hz), 7,71 (d, 1 H, J 11,4 Hz), 7,63 (s, 1 H), 7,60 (d, 8,5 Hz), 6,92 (d, 1 H, J 8,1 Hz), 6,11 (d, 1 H, J 4,3 Hz), 5 2,95 (m, 1 H), 2,63-2,70 (m, 1 H), 1,56 (s, 6 H), 1,21-1, (M+H)+, Tr 2,71 minutos.
CLEM (ES+) Método 4: 572 (M+H)+, Tr 2,22 minutos.
EJEMPLO 54
ro-7,12-dihidro-6H-6,12-metanobenzoimidazo[2,1-
102 (110 mg, 0,17 mmol), carbonato potásico (60 mg, ,07 mmol), acetato de paladio (II) (10 mg, 0,045 mmol) lo 23. El material en bruto se purificó por cromatografía ificó adicionalmente por HPLC preparativa para dar el lor blanquecino. Sh (300 MHz, DMSO-d6) 8,98 (d, 2 H, J J 2,1 Hz), 7,47 (dd, 1 H, J 74,3, 72,3 Hz), 7,33 (t, 1 H, J d, 1 H, J 3,5 Hz), 5,15 (s, 1 H), 3,16-3,25 (m, 1 H), 2,85­ , 2 H), 0,94-1,05 (m, 2 H). CLEM (ES+) Método 5: 572
Figure imgf000149_0002
2-{5-[(6R12ft)-7-(2-{[terc-butil(dimetil)silil1oxi}etil)-11-(difl metanobenzoimidazor2,1-c/H,41benzodiazepin-2-il1pirimi
El compuesto del título se preparó a partir del Interme 0,36 mmol), (+/-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (16 y tolueno (5 ml) mediante el método del Ejemplo 38. El (SiO2 , EtOAc al 20-50 % en hexano) y se liofilizó a partir 76 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
Sh (300 MHz, DMSO-d6) 8,89 (d, 2 H, J 1,7 Hz), 7,55 (d, 73,0 Hz), 7,01 (t, 1 H, J 8,4 Hz), 6,54 (d, 1 H, J 8,6 Hz) 4,93 (d, 1 H, J 3,3 Hz), 3,70-3,92 (m, 2 H), 3,33-3,52 ( H), 0,81 (s, 9 H), 0,00 (s, 6 H).
CLEM (ES+) Método 5: 626 (M+H)+, Tr 3,37 minutos.
CLEM (ES+) Método 4: 626 (M+H)+, Tr 3,41 minutos.
EJEMPLO 55
metoxi)-3-fluoro-7,12-dihidro-6H-6,12--il}propan-2-ol
03 (125 mg, 0,18 mmol), carbonato de cesio (117 mg, ,026 mmol) y acetato de paladio (II) (6 mg, 0,027 mmol) rial en bruto se purificó por cromatografía en columna cetonitrilo/agua para dar el compuesto del título (84 mg,
J 11,4 Hz), 7,47 (d, 1 H, J 6,9 Hz), 7,29 (dd, 1 H J 74,3, (d, 1 H, J 7,9 Hz), 5,88 (d, 1 H, J 4,4 Hz), 5,07 (s, 1 H), ), 2,90-2,98 (m, 1 H), 2,31 (d, 1 H, J 11,7 Hz), 1,48 (s, 6 2-(5-r(6R12ffl-11-(d¡fluorometox¡)-3-fluoro-7-(2-h¡drox¡et c1H.41benzod¡azep¡n-2-¡l1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol
A una soluc¡ón del Ejemplo 54 (78 mg) en THF (5 ml) s 0.26 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se repart¡ó e y los orgán¡cos se lavaron con salmuera (2 x 20 ml). el ac orgán¡cos comb¡nados se secaron (separador de fase) y pur¡f¡có por HPLC preparat¡va para dar el compuesto de 5h (300 MHz. DMSO-d6) 8.96 (d. 2 H. J 1.7 Hz). 7.64 (d.
72.8 Hz). 7.08 (t. 1 H. J 7.6 Hz). 6.59 (d. 1 H. J 8.5 Hz). H). 5.01 (d. 1 H. J 3.2 Hz). 3.69-3.79 (m. 1 H). 3.54-3.6 (m. 1 H). 2.44 (d. 1 H. J 11.3 Hz). 1.55 (s. 6 H).
CLEM (ES+) Método 5: 512 (M+H)+. Tr 1.91 m¡nutos.
CLEM (ES+) Método 4: 512 (M+H)+. Tr 1.91 m¡nutos.
EJEMPLO 56
2-d¡h¡dro-6H-6.12-metanobenzo¡m¡dazor2.1-
ad¡ó fluoruro de tetrabut¡lamon¡o (1 M en THF. 0.26 ml. urante 1 hora. Después de este t¡empo. la mezcla de CM (20 ml) y salmuera (20 ml). las capas se separaron comb¡nado se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Los extractos olát¡les se concentraron al vacío. El mater¡al en bruto se (45 mg. 71 %) en forma de un sól¡do de color blanco. J 11.5 Hz). 7.55 (d. 1 H. J 6.8 Hz). 7.36 (dd. 1 H. J 74.5. d. 1 H. J 8.0 Hz). 5.95 (d. 1 H. J 4.4 Hz). 5.05-5.22 (m. 1 1 H). 3.36-3.53 (m. 2 H). 3.12-3.21 (m. 1 H). 2.94-3.03
Figure imgf000150_0001
2-(5-rí6R12ffl-11-íd¡fluorometox¡)-3-fluoro-7-ífen¡lsulfon¡l c1[1.41benzod¡azep¡n-2-¡l1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol
El compuesto del título se preparó a part¡r del Interm 0.64 mmol). (+/-)-2.2'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-1.1'-b¡naft¡lo (62 y tolueno (3 ml) med¡ante el método del Ejemplo 23. El (s¡O2. EtOAC al 0-100 % en hexano) y se pur¡f¡có ad¡c¡ título (6 mg. 4 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
5h (300 MHz. DMSO-d6) 8.96 (d. 2 H. J 1.6 Hz). 8.10-8. (dd. 1 H. J 74.3. 72.1 Hz). 7.31-7.36 (m. 1 H). 7.21 (t. 1 6.07 (d. 1 H. J 4.1 Hz). 5.03-5.27 (m. 1 H). 3.17-3.27 ( CLEM (ES+) Método 5: 608 (M+H)+. Tr 2.45 m¡nutos.
CLEM (ES+) Método 4: 608 (M+H)+. Tr 2.48 m¡nutos.
EJEMPLO 57
-d¡h¡dro-6H-6.12-metanobenzo¡m¡dazor2.1-
104 (174 mg. 0.25 mmol). carbonato potás¡co (90 mg. .10 mmol). acetato de palad¡o (II) (14 mg. 0.062 mmol) r¡al en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna ente por HPLC preparat¡va para dar el compuesto del
. 2 H). 7.77 (d. 1 H. J 11.3 Hz). 7.55-7.71 (m. 4 H). 7.40 8.4 Hz). 6.84 (d. 1 H. J 8.1 Hz). 6.34 (d. 1 H. J 3.6 Hz). ). 2.51-2.56 (m. 1 H). 1.55 (s. 6 H).
Figure imgf000150_0002
2-(5-((6R12ffl-11-(d¡fluorometox¡)-3-fluoro-7-r(6-metox¡p¡ metanobenzo¡m¡dazo[2.1-c1[1.41benzod¡azep¡n-2-¡l)p¡r¡m
A un v¡al de m¡croondas se le añad¡eron el Interme 0.51 mmol). (+/-)-2.2'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-1.1'-b¡naft¡lo (51 tolueno (2.5 ml). La mezcla de reacc¡ón se cerró hermét¡ en un m¡croondas durante 2 horas. Después de este t¡e través de cel¡te y se lavó con EtOAc y DCM. El f¡ltrado cromatografía en columna (S¡O2. EtoAC al 0-100 % en para dar el compuesto del título (6 mg. 5 %) en forma d 5h (300 MHz. DMSO-d6) 8.95 (d. J 1.7 Hz. 2H). 8.88 (d 11.3 Hz. 1H). 7.56 (d. J 6.8 Hz. 1H). 7.47 (d. J 8.6 Hz. (dd. J 8.9. 0.7 Hz. 1H). 6.87 (d. J 8.2 Hz. 1H). 6.32 (d. J 3.23 (dt. J 12.3. 4.4 Hz. 1H). 2.57 (d. J 12.3 Hz. 1H). 1.
-¡l)sulfon¡l1-7.12-d¡h¡dro-6H-6.12--¡l)propan-2-ol
05 (146 mg. 0.20 mmol). carbonato potás¡co (71 mg. .08 mmol). acetato de palad¡o (II) (11 mg. 0.05 mmol) y nte y se desgas¡f¡có con n¡trógeno y se calentó a 120 °C la reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. se f¡ltró a oncentró al vacío y el mater¡al en bruto se pur¡f¡có por no) y se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente por HPLC preparat¡va ól¡do de color blanquec¡no.
.7. 0.7 Hz. 1H). 8.45 (dd. J 8.9. 2.7 Hz. 1H). 7.74 (d. J .41 (dd. J 74.1. 72.2 Hz. 1H). 7.28 (t. J 8.5 Hz. 1H). 7.00 z. 1H). 6.07 (d. J 4.3 Hz. 1H). 5.15 (s. 1H). 3.89 (s. 3H).
6H).
CLEM (ES+) Método 5639 (M+H)+, Tr 2,36 minutos. CLEM (ES+) Método 4639 (M+H)+, Tr 2,48 minutos. EJEMPLO 58
Figure imgf000151_0001
ácido_______________ [(7R14ffl-1-(d¡fluorometox¡)-11-[2 metanobenzo¡m¡dazof1.2-¿1f2,51benzod¡azoc¡n-6(7H)-¡l1a
A una soluc¡ón del Intermedio 106 (20,0 mg. 0,03 mm tetrabut¡lamon¡o (0,4 ml, 0,4 mmol, 1 M en THF) a temp mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre agua (10 ml) y DC Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. La pur¡f título (3,0 mg, 19 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 69, 7,55 - 7,40 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,31 (d, J = 7,0 Hz, 1H 1H), 3,86 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,56 (dt, J = 14,0, 7,2 Hz 3: MH+ 536, t¡empo de retenc¡ón 1,19 m¡nutos.
EJEMPLO 59
drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-5-oxo-5.14-d¡h¡dro-7.14-o
THF (1 ml) se le añad¡ó una soluc¡ón de fluoruro de ra amb¡ente y la reacc¡ón se ag¡tó durante 72 horas. La 10 ml), y los orgán¡cos se comb¡naron, se secaron con n por HPLC preparat¡va proporc¡onó el compuesto del 2H), 8,27 (dd, J = 6,3, 3,2 Hz, 1H), 7,84 - 7,56 (m, 3H), 2 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,56 (d, J = 16,3 Hz, , 2,89 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 1,55 (s, 6H). CL/EM Método
Figure imgf000151_0002
í7R14ffl-1-íd¡fluorometox¡)-11-^2-í2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡ metanobenzoimidazo[1.2-b1[2.51benzodiazocin-5(14H)-o
A una soluc¡ón del Intermedio 107 (100,0 mg, 0,148 mm 1,4 d¡oxano) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡en NaOH (soluc¡ón acuosa al 10 %) y se extrajo con DC Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. La pur¡f¡c (15,0 mg, 18 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 69,06 (s, 2H), 8,26 (dd, 1H), 5,45 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,94 - 4,70 (m, 1H), 2,90 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 1,55 (s, 6H). CL/EM Méto
EJEMPLO 60
¡n-5-¡ll-6-í2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-6.7-d¡h¡dro-7.14-
THF (10 ml) se le añad¡ó HCl (20 ml, 40 mmol, 2 M en rante 5 horas. La mezcla de reacc¡ón se neutral¡zó con 10 ml), los orgán¡cos se comb¡naron, se secaron con por HPLC preparativa proporc¡onó el producto deseado
,0, 2,5 Hz, 1H), 8,03 - 7,37 (m, 6H), 6,38 (d, J = 7,0 Hz, 4,59 (dt, J = 15,3, 9,3 Hz, 1H), 3,60 (dt, J = 14,3, 7,3 Hz, IEN MH+ 560, t¡empo de retenc¡ón 2,19 m¡nutos.
Figure imgf000151_0003
í7R14ffl-1-íd¡fluorometox¡)-6-(2-h¡drox¡et¡l)-11-^2-(2-h¡d metanobenzo¡m¡dazo[1.2-bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-o
A una soluc¡ón del Intermedio 109 (60,0 mg, 0,094 mmol) 2 M), y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente duran de reacc¡ón se neutral¡zó con una soluc¡ón acuosa al 10 orgán¡cos se comb¡naron, se secaron con Na2SO4, se f¡ preparativa (fase ¡nversa) proporc¡onó el compuesto del opan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-6.7-d¡h¡dro-7.14-
HF (5,0 ml) se le añad¡eron HCl acuoso (10 ml, 20 mmol, horas antes de la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón. La mezcla NaOH y se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Los extractos n y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón por HPLC (27,0 mg, 55 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 69,06 (s, 2H), 8,31 (dd, J = 5,5, 4,1 Hz, 1H), 7,99 - 7,39 (m, 6H), (m, 2H), 3,88 - 3,71 (m, 4H), 3,54 (dt, J = 14,1,7,2 Hz, 1 IEN m H+ 522, tiempo de retención 1,69 minutos.
EJEMPLO 61
(d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,01 - 3,88 ,85 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 1,55 (s, 6H). CL/EM Método 3:
Figure imgf000152_0001
(7R14ft)-1-(difluorometoxi)-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-11-metanobenzoimidazo[1,2-bl[2,5lbenzodiazocin-5(14H)-o
A una solución del Intermedio 23 (120 mg, 0,2 mmol) e 1,01 mmol) y 1-yodo-2-metilpropan-2-ol (50,0 pl, 0,41 m 22 horas. La mezcla de reacción se repartió entre agua y con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La el compuesto del título (12,0 mg, 11 %). RMN 1H (300 M 7,99 - 7,37 (m, 6H), 6,34 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,65 (d, J 1H), 3,58 (dd, J = 14,0, 7,0 Hz, 1H), 2,86 (d, J = 13,8 Hz, IEN MH+ 550, tiempo de retención 1,57 minutos.
EJEMPLO 62
-hidroxipropan-2-il)pirimidin-5-ill-6,7-dihidro-7,14-
F (4 ml) se le añadieron carbonato de ces¡o (320 mg, la mezcla se calentó en un microondas a 150 °C durante (2 x 10 ml), y los orgánicos se combinaron, se secaron ación por HPLC preparativa (fase inversa) proporcionó MSO-d6) 89,06 (s, 2H), 8,32 (dd, J = 5,5, 4,0 Hz, 1H), Hz, 1H), 4,05 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 13,7 Hz, 1,55 (s, 6H), 1,21 (d, J = 5,7 Hz, 6H). CL/EM Método 3:
Figure imgf000152_0002
(7R14ft)-11-[2-(2-aminopropan-2-il)pirimidin-5-ill-1-(diflu metanobenzoimidazo[1,2-bl[2,5lbenzodiazocin-5(14H)-o
Se disolvió el Intermedio 111 (36,0 mg, 0,06 mmol) en temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reac con MeOH al 0-10 %/ DCM para dar el compuesto del tí 8,21 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 1,7, 0,7 Hz, 1H), 7,50 - 7,36 (m, 1H), 7,15 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 6,64 (d 7,3 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 1,75 (s, 6H). CL/E
EJEMPLO 63
etoxi)-6-(trideutero)metil-6,7-dihidro-7,14-
solución de HCl en dioxano (4 ml, 4 M) y se agitó a se concentró al vacío y se purificó sobre sílice eluyendo (10 mg, 34 %). RMN 1H (400 MHz, D2O) 88,97 (s, 2H), 7,74 (dd, J = 8,7, 0,7 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 7,1 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,59 (dt, J = 14,4, étodo 3: IEN MH+ 494, tiempo de retención 1,45 minutos.
Figure imgf000152_0003
(7R14ffl-1-(difluorometoxi)-11-(6-r3-hidroxi-3-(trifluorome metanobenzoimidazoH,2-bir2,5lbenzodiazocin-5(14H)-o
A una solución del Intermedio 138 (300 mg, 0,84 mmol) agua (0,4 ml) se le añadieron K3PO4 (540 mg, 2,55 mmol y tr/s(dibencilidenoacetona)-dipaladio (0) (40 mg, 0,042 calentarse a 105 °C durante 17 horas. La mezcla de reac se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El sobre sílice eluyendo con MeOH del 0 al 10 % en DCM p (1,1 equiv., 0,5 M) para formar la sal HCl (107 mg, 21 % etidin-1-ill-4-metilpiridin-3-il}-6,7-dihidro-7,14-
jemplo 11 (350 mg, 0,93 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y rafluoroborato de triciclohexilfosfonio (38 mg, 0,1 mmol) . La mezcla se desgasificó durante 10 minutos antes de se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml), ucto en bruto se purificó por cromatografía en columna ar el compuesto del título, que después se trató con HCl N 1H (300 MHz, DMSO-de) 8 9,16 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 6,4, 3,1 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,82 - 7,25 ( = 7,1 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 10,2 H J = 13,2 Hz, 1H), 2,30 - 2,16 (s, 3H). CL/EM Método 3: I EJEMPLO 64
), 7,19 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,32 (d, J ), 4,21 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,58 - 3,37 (m, 1H), 2,75 (d, 572, tiempo de retención 1,86 minutos.
Figure imgf000153_0001
(6R12ft)-3,10-dibromo-2-cloro-11-(difluorometoxi)-7-(met c1[1,41benzod¡azep¡na
Se añadió W-bromosuccinimida (19 mg, 0,11 mmol) a un a temperatura ambiente. La reacción se dejó en agitación (19 mg, 0,11 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a concentró al vacío hasta un aceite de color amarillo, se DMF. El material en bruto se purificó por cromatografía proporcionar un aceite transparente. El material se liofiliz forma de un sólido de color blanco (20 mg, rendimient 12,4 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,18 (dt, J = 25,0, 8,3, 4,5 H (t, J = 74,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,87 min, m/z 584 y 586.
EJEMPLO 65
onil)-7,12-dihidro-6H-6,12-metanobenzoimidazo[2,1-
ción del Ejemplo 23 (35 mg, 0,08 mmol) en DMF (3 ml) te una noche. Se añadió W-bromosuccinimida adicional durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se tió a azeotropía con heptano para retirar el exceso de sílice, eluyendo con EtOAc al 0-50 % en hexanos para CN/agua) para proporcionar el compuesto del título en 42 %). r Mn 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) 6: 2,66 (d, J = ), 5,93 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,31 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,11 (s, 1H). CL/EM Método 5 Tr
Figure imgf000153_0002
(6R12ft)-2,8,10-tricloro-11-(difluorometoxi)-7,12-dihidro-
Se añadió W-clorosuccinimida (21 mg, 0,16 mmol) a una TA. La reacción se agitó a 60 °C durante 6 horas. La m aceite de color amarillo, se sometió a azeotropía con he cromatografía sobre sílice (EtOAc al 0-50 % en hexanos material se liofilizó (MeCN/agua) para proporcionar el co (9 mg, rendimiento del 17 %). RMN 1H: (DMSO-d6, 400 4,0 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 4,4 Hz, 7,29 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,50 (s (pH 10), m/z 417
EJEMPLO 66
12-metanobenzoimidazo [2.1-c1[1.41benzod¡azep¡na
ión del Ejemplo 19 (43 mg, 0,12 mmol) en DMF (3 ml) a de reacción se enfrió y se concentró al vacío hasta un para retirar la DMF. El material en bruto se sometió a e evaporó para proporcionar un aceite transparente. El sto del título en forma de un sólido de color blanquecino ) 6: 2,35 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,00 (dt, J = 16,0, 8,0, , 7,20 (dd, J = 8,6; 2,0 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 73,9 Hz, 1H), , 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H). CL/EM Método 5 Tr 2,60 min
Figure imgf000153_0003
(7R14ft)-1-(difluorometoxi)-10-fluoro-11-[2-(2-hidroxiprop metanopirido[1'2':1,21imidazo[4,5-d1[21benzazocin-5(6H)-
Se suspendieron el Intermedio 112 (150 mg, 0,29 tetraciclohexil-1A5,3A5-difosfa-2-palladaciclohexano (0,02 (3,0 ml) en un recipiente de presión de 25 ml. El recipient il)-4-metilpirimidin-5-il1-7,14-dihidro-7,14-
, Na2CO3 (0,15 g, 1,45 mmol) y 2,2-dicloro-1,1,3,3-,02 mmol) en dimetilacetamida anhidro desgasificada cerró herméticamente y se desgasificó a fondo al vacío, después se colocó en nitrógeno. Este proceso se repiti 0,3 MPa (3 bar) de gas CO. La mezcla se calentó a 150 alcanzó 0,48 Mpa (5 bar). En enfriamiento a temperatu con EtOAc (20 ml) y se filtró sobre un lecho de celite, l filtrado se lavó con agua (25 ml) y la fase acuosa se volvi se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), se filtró en forma de un vidrio de color pardo. La cromatogra acetonitrilo del 0 al 45 % en agua enriquecida con ácido como un sólido de color castaño.
El SFC quiral preparativo empleando Chiralcel OD-H 2 15 ml/min, dio el enantiómero deseado eluyendo a lo proporcionó el compuesto del título (6,9 mg, 5 %, 92 (500 MHz, DMSO-d6) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88 1H), 8,08 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 8,0 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,68 6H). CLEM Método 6: MH+ m/z 510, Tr 2,37 min
EJEMPLO 67
veces, después el recipiente se evacuó y se cargó con rante una noche, después de lo cual, la presión interna biente, la mezcla se evacuó completamente, se diluyó ose la torta de filtro con EtOAc adicional (2 x 50 ml). El traer con EtOAc (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada oncentró al vacío para dar el producto en bruto (165 mg) columna (C18, biotage isolera, 30 g) eluyendo con o al 0,1 % proporcionó la diana racémica (30 mg, 19 %)
luyendo con metanol al 15 %:CO2 al 85 % eluyendo a minutos. La liofilización a partir de 1:1 de CN-agua ureza quiral) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H , J = 6,4 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, t, J = 75,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (t, J = = 6,4 Hz, 1H), 2,43 - 2,39 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,53 (s,
Figure imgf000154_0001
(7R14ft)-1-(difluorometoxi)-11-{2-[3-hidroxi-3-(trifluorom metanobenzoimidazo[1,2-b1[2,51benzodiazocin-5(14H)-o
El compuesto del título se preparó a partir del Ejem 1,86 mmol), de acuerdo con un método que implica las Ejemplo 20. El producto en bruto se purificó por cromato MeOH del 1 al 12 % en EtOAc) para dar el compuesto d (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,68 (s, 2H), 8,22 (c, J =4,5 Hz, 1H), (m, 4H), 6,34 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,88 (t, J = 6,7 Hz, 1H) 2,73 (d, J = 13,3 Hz, 1H). CLEM básica Método 5 (ES+)
EJEMPLO 68
etidin-1-il1pirimidin-5-il}-6,7-dihidro-7,14-
(350 mg, 0,933 mmol) y el Intermedio 100 (642 mg, a etapas de procedimiento como las descritas para el ultrarrápida (SiO2, EtOAc del 0 al 100 % DCM y después o (305 mg, 59 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,13 7,64 (m, 1H), 7,60 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,57 - 7,38 - 4,29 (m, 2H), 4,17 - 3,96 (m, 2H), 3,60 - 3,39 (m, 1H), 7 min, 557 (M-H)-
Figure imgf000154_0002
(7R14ffl-1-(difluorometoxi)-10-fluoro-11-(2-r3-hidroxi-3-(t metanobenzoimidazoH,2-bir2,51benzodiazocin-5(14H)-o
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 10 de acuerdo con un método que implica las misma etapa producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrá del 1 al 12 % en EtOAc) para obtener el compuesto del J = 6,8 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 8,16 (dd, J = 6 4,82 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 4,06 ( = 13,4 Hz, 1H). CLEM Método 5: (ES+) Tr 1,96 min, 575
EJEMPLO 69
ometil)azetidin-1-il1pirimidin-5-il}-6,7-dihidro-7,14-
g, 0,19 mmol) y el Intermedio 100 (138 mg, 0,40 mmol), rocedimiento como las descritas para el Ejemplo 20. El ¡O2, EtOAc del 0 al 100 % en d Cm y después, MeOH (61 mg, 53 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,06 (d, 4 Hz, 1H), 7,59 - 7,28 (m, 5H), 6,26 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 10,1 Hz, 2H), 3,41 (dd, J = 13,5, 6,8 Hz, 1H), 2,66 (d, J )-
Figure imgf000155_0001
(7R14ffl-1-(d¡fluorometox¡)-11-(2-[(1s.5s)-3.7-d¡oxa-9-az 7.14-metanobenzo¡m¡dazo[1.2-8l[2.5lbenzod¡azoc¡n-5(1 El compuesto del título se preparó a part¡r del Eje d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1-3.7-d¡oxa-9-azab¡c¡clo[3.3 de Suzuki catal¡zado con palad¡o de acuerdo con un mét descr¡tas para el Ejemplo 20. El compuesto en bruto se p el compuesto del título (5 mg. 5 %). RMN 1H (400 MHz.
8.24 (dd. J = 5.6. 3.9 Hz. 1H). 7.65 - 7.56 (m. 1H). 7.54 -4.53 (s. 2H). 4.03 (d. J = 11.3 Hz. 4H). 3.82 - 3.74 (m. 4 CLEM bás¡ca Método 5 (ES+) Tr 1.79 m¡n. 565 (M+H)+ EJEMPLO 70
lo[3.3.1lnon-9-¡llp¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-10-fluoro-6.7-d¡h¡droa
10 (75 mg. 0.19 mmol) y [5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-nano (126 mg. 0.38 mmol). med¡ante un acoplam¡ento ue ¡mpl¡ca las m¡sma etapas de proced¡m¡ento como las por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa para proporc¡onar -d6) 89.14 (d. J = 6.9 Hz. 1H). 8.57 (d. J = 1.7 Hz. 2H). (m. 4H). 6.33 (d. J = 7.1 Hz. 1H). 4.90 (t. J = 6.6 Hz. 1H).
48 (dt. J = 13.5. 7.0 Hz. 1H). 2.74 (d. J = 13.4 Hz. 1H).
Figure imgf000155_0002
(7R14ft)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[2-met¡l-4-(met¡lsulfon¡l)fe bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-ona
Se d¡solv¡eron (1-bromo-4-metanosulfon¡l-2-met¡lbenc 2.0 mmol) y acetato potás¡co (369 mg. 3.7 mmol) en 1 con n¡trógeno. después. se añad¡ó un complejo d d¡clorometano (38 mg. 0.05 mmol) y la mezcla se calen separó entre EtOAc (25 ml) y agua (25 ml). La capa org al vacío.
El producto en bruto se ¡nvolucró en una reacc¡ón de Su de tr¡c¡clohex¡lfosfon¡o (42 mg. 0.11 mmol). tris(d¡benc (592 mg. 2.79 mmol) en d¡oxano (5 ml) más 2 gotas de a 110 grados. Después de este t¡empo. la mezcla de rea orgán¡ca se pasó a través de un separador de fase y s por cromatografía ultrarráp¡da (S¡O2. EtOAc del 0 al 100 obtener un producto mayor¡tar¡amente puro (350 mg en f ad¡c¡onal por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl forma de un polvo de color blanquec¡no (45 mg. 10 %). RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6) 89.15 (d. J = 6.9 Hz. 1H) 2H). 7.59 - 7.38 (m. 4H). 7.45 (t. J = 73 Hz. 1H). 7.36 - 7 3.49 (dt. J = 13.6. 7.1 Hz. 1H). 3.26 (s. 3H). 2.74 (d. J = 1.83 m¡n. 510 (M+H)+.
EJEMPLO 71
7-d¡h¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[1.2-
483 mg. 1.86 mmol). b¡s(p¡nacolato)d¡boro (525 mg. xano (15 ml) y la mezcla se desgas¡f¡có completamente loruro de 1.1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno-palad¡o (II) ante 2.5 horas en n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se se pasó a través de un separador de fase y se evaporó
n el Ejemplo 11 (350 mg. 0.93 mmol). tetrafluoroborato acetona)-d¡palad¡o (0) (56 mg. 0.060 mmol) y K3 PO4 La mezcla se calentó en m¡croondas durante 18 horas se separó entre EtOAc (25 ml) y agua (25 ml) y la capa oró al vacío. Después. el res¡duo resultante se pur¡f¡có DCM y después. MeOH del 1 al 10 % en EtOAc) para de un sól¡do de color pardo al 90 % puro). La pur¡f¡cac¡ón eOH al 1-10 % en DCM d¡o el compuesto del título en
- 8.18 (m. 1H). 7.89 (d. J = 2.0 Hz. 1H). 7.87 - 7.65 (m. . 1H). 6.31 (d. J = 7.1 Hz. 1H). 4.89 (t. J = 6.7 Hz. 1H). Hz. 1H). 2.30 (s. 3H). CLEM bás¡ca Método 5 (ES+) Tr
Figure imgf000155_0003
(7R14ft)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[6-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-4 bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-ona
p¡r¡d¡n-3-¡ll-6.7-d¡h¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[1.2- Se disolvió el Intermedio 113 (650 mg, 0,97 mmol) en t de tetrabutilamonio (1 M en THF, 2,90 ml, 2,90 mmol) durante 2 horas. La mezcla se evaporó al vacío y se se y se trató con HCl 2 M (ac.) (20 ml) y THF (5 ml). La rea 20 ml de HCl 2 M (ac.). Después de un adicional de 1 después se evaporó al vacío para retirar volátiles. El ac después la solución se hizo básica con una solución sa Los extractos orgánicos combinados se lavaron con evaporaron al vacío. Después, el sólido se disolvió en H título en forma de las sal HCl. (332 mg, 70 %). RMN 1H 8,25 (dt, J = 8,6, 4,3 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,81 (d, J 7,1 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,58 - 3,43 (m, 1 básica Método 5 (ES+) Tr 1,62 min, 491 (M+H)+
EJEMPLO 72
drofurano (6 ml) y se trató con una solución de fluoruro a gota y la reacción se agitó a temperatura ambiente ntre agua y DCM. La fase orgánica se evaporó al vacío se agitó durante una noche y se añadió un adicional de s la mezcla de reacción se diluyó con agua (75 ml) y e lavó con DCM (4 x 50 ml) para retirar las impurezas y de carbonato sódico y se extrajo en DCM (2 x 75 ml). (50 ml), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se N (ac.) y se liofilizó para proporcionar el compuesto del MHz, DMSO-d6) 69,20 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), Hz, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,40 - 7,32 (m, 1H), 6,37 (d, J = 8 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,65 (s, 6H). CLEM
Figure imgf000156_0001
(7R14ffl-11-r2-(2-aminopropan-2-il)pirimidin-5-il1-1-(diflu b1[2,51benzodiazocin-5(14H)-ona
Se disolvió el Intermedio 115 (154 mg, 0,21 mmol) en u 3 horas a temperatura ambiente. Después de este tiem (50 ml) y carbonato sódico (50 ml), la capa acuosa se ex se secaron (a través de un separador de fase) y se ev preparativa de fase inversa para proporcionar el compu 9,14 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 9,02 (s, 2H), 8,23 (dd, J = 6,0, 3 7,55 - 7,41 (m, 2H), 6,36 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 6, 1H), 2,10 (s, 2H), 1,46 (s, 6H). CLEM básica Método 5 ( EJEMPLO 73
etoxi)-6,7-dihidro-7,14-metanobenzoimidazor1,2-
ución de HCl 4 M en dioxano (10 ml) y se agitó durante mezcla se evaporó al vacío y se separó entre EtOAc on EtOAc (50 ml) y los extractos orgánicos combinados al vacío. El compuesto en bruto se purificó por HPLC el título (27 mg, 27 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 , 1H), 7,80 - 7,65 (m, 3H), 7,59 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 1H), 3,49 (dt, J = 13,9, 7,1 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 13,4 Hz, Tr 1,30 min, 477,2 (M+H)+
Figure imgf000156_0002
(7R14ffl-11-r2-(2-aminopropan-2-il)pirimidin-5-il1-1-(diflu metanobenzoimidazoH,2-bir2,51benzodiazocin-5(14H)-o
Se disolvió el Intermedio 116 en una mezcla de dioxano ( 3 horas a temperatura ambiente antes de evaporarse al (25 ml) y HCl 1 M (20 ml). La capa ácida se hizo básica con DCM (3x25 ml). Las capas orgánicas combinadas proporcionar el compuesto del título en forma de un sóli 1H (400 MHz, DMSO-d6) 69,16 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,9 1H), 7,58 - 7,46 (m, 4H), 6,35 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,92 ( 13,4 Hz, 1H), 2,15 (s, 2H), 1,48 (s, 6H). CLEM básica
EJEMPLO 74
etoxi)-10-fluoro-6,7-dihidro-7,14-
y HCl 4 M en dioxano (5 ml). La mezcla se agitó durante Después, la mezcla de reacción se separó entre EtOAc una solución saturada de carbonato sódico y se extrajo caron (separador de fase) y se evaporó al vacío para color blanquecino (25 mg, 40 % en dos etapas). RMN = 1,7 Hz, 2H), 8,24 (p, J = 4,2 Hz, 1H), 7,71 - 7,60 (m, 6,8 Hz, 1H), 3,50 (dt, J = 13,5, 7,0 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 5 (ES+) Tr 1,45 min, 495,2 (M+H)+
Figure imgf000157_0001
2-{5-[(7R14ft)-1-(d¡fluorometox¡)-5-met¡l-5.6.7.14-tetrah¡ ¡llp¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol
Se d¡solv¡eron el Intermedio 119 (150 mg. 0.3991 mm ¡l]propan-2-ol (105 mg. 0.3976 mmol). carbonato de ces¡ (0) (18.3 mg.. 0.020 mmol) y tetrafluoroborato de tr¡ desgas¡f¡cada de 1.4-d¡oxano (2 ml) y agua (0.5 ml). La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se añad¡ó orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de mag bruto se pur¡f¡có por HPLC-CLEM preparat¡va (cond¡c¡ (19 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do (M+H)+.
EJEMPLO 75
.14-metanobenzo¡m¡dazo[1.2-8l[2.5lbenzod¡azoc¡n-11-
-[5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-260 g.. 0.797 mmol). tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o ex¡lfosfon¡o (17.8 mg.. 0.0479 mmol) en una mezcla la de reacc¡ón se calentó durante 3 horas a 105 °C. La . La mezcla se extrajo con acetato de et¡lo. las capas . se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El producto en bás¡cas; Gr 5-70 (NH4)2CO3) para proporc¡onar 36 mg olor blanco. CLEM Método 3 (ES+) Tr 1.76 m¡n. 478.2
Figure imgf000157_0002
2-(5-[(5ft_______ o________5S.7R.14R)-1-(d¡fluorometo bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-11-¡llp¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol
El compuesto del título se preparó a part¡r del Interme d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡llpropan-2-ol de acuerdo co como las descr¡tas para el Ejemplo 20, para proporc¡ona RMN 1H (400 MHz. CDC13) 8 ppm 8.91 (s. 2 H). 7.91 (d. (m. 2 H). 6.74 (t. 1 H. J = 73.8 Hz). 6.29 (d. 1 H. J = 7.5 (c. 1 H. J = 6.3 Hz). 2.47 (d. 1 H. J = 12.4 Hz). 2.42 (s. (ES+) Tr 2.36 m¡n. 478.2 (M+H)+.
EJEMPLO 76
met¡l-5.6.7.14-tetrah¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[1.2-
20 (40 mg. 0.106 mmol) y 2-[5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-método que ¡mpl¡ca las m¡sma etapas de proced¡m¡ento ompuesto del título 24 mg (47 %).
J = 9.2 Hz). 7.46 (m. 2 H). 7.27 (t. 1 H. J = 8.3 Hz). 7.15 .73 (d. 1 H. J = 5.8 Hz). 4.68 (s. 1 H). 3.18 (m. 1 H). 2.90 1.64 (s. 6 H). 1.41 (d. 3 H. J = 6.4 Hz). CLEM Método 3
Figure imgf000157_0003
2-{5-[(5R________o_______ 5S.7R.14R)-1-(d¡fluorometox bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-11-¡llp¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol
El compuesto del título se preparó a part¡r del Interme d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡llpropan-2-ol de acuerdo co como las descr¡tas para el Ejemplo 20, para proporc¡ona RMN 1H (400 MHz. CDCla) 8 ppm 8.94 (s. 2 H). 7.87 (d.
8.5; 1.7 Hz). 7.23 (t. 1 H. J = 8.1 Hz). 7.09 (d. 1 H. J = 8.1 (d. 1 H. J = 7.6 Hz). 4.71 (m. 2 H). 4.50 (c. 1 H. J = 7.5 12.6 Hz). 2.01 (s. 1 H). 1.65 (s. 6 H). 0.45 (d. 3 H. J = 7.
EJEMPLO 77
et¡l-5.6.7.14-tetrah¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[1.2-
21 (40 mg. 0.106 mmol) y 2-[5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-método que ¡mpl¡ca las m¡sma etapas de proced¡m¡ento ompuesto del título 25 mg (49 %).
J = 8.4 Hz). 7.56 (d. 1 H. J = 1.4 Hz). 7.45 (dd. 1 H. J = . 7.02 (d. 1 H. J = 7.6 Hz). 6.77 (t. 1 H. J = 73.5 Hz). 6.25 3.24 (ddd. 1 H. J = 13.0. 7.5. 6.0 Hz). 2.61 (d. 1 H. J = . CLEM Método 4 (ES+) Tr 1.83 m¡n. 478.2 (M+H)+.
Figure imgf000158_0001
1-r(7R14ff)-1-(d¡fluorometox¡)-11-r2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p metanobenzo¡m¡dazoH.2-M2.51benzod¡azoc¡n-6(7H)-¡l1et A una soluc¡ón del Ejemplo 74 (30 mg. 0.063 mmol) en d¡ de reacc¡ón se enfr¡ó a 0 °C y se añad¡ó gota a gota an temperatura amb¡ente durante la noche. Se añad¡eron agu Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgS 24 mg (74 %) del compuesto del título como una mezcl 3.70 m¡n. 520.3 (M+H)+.
EJEMPLO 78
¡d¡n-5-¡l1-5-met¡l-5.14-d¡h¡dro-7.14-na
rometano (0.5 ml) se le añad¡ó p¡r¡d¡na (50 pl). La mezcla r¡do acét¡co (0.5 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a NaHCO3 sól¡do y la mezcla se extrajo con d¡clorometano. se f¡ltraron y se concentraron al vacío para proporc¡onar e d¡astereómeros. CLEM Método 3 (ES+) Tr 3.53 m¡n y
Figure imgf000158_0002
1-[(7R14ft)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l) b1[2.51benzod¡azoc¡n-6(7H)-¡l1etanona
A una soluc¡ón del Intermedio 128 1 (300 mg. 0.48 mmo toluenosulfón¡co (460 mg. 2.42 mmol). La mezcla de rea metanol se evaporó al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en DC de NaHCO3 (3 x 1 ml). se secó sobre Na2SO4. se f¡ltró y HPLC-MS de fase ¡nversa bás¡ca preparat¡va ¡nversa pa forma de un polvo de color blanco. CLEM Método 3 bás¡c CLEM Método 4 ác¡da (ES+) Tr 3.88 m¡n. 506 (M+H)+.
EJEMPLO 79
m¡d¡n-5-¡l1-5.14-d¡h¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[1.2-
en metanol (7 ml) se le añad¡ó monoh¡drato de ác¡do pón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 horas. El ml). La capa orgán¡ca se lavó con una soluc¡ón saturada concentró al vacío. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por proporc¡onar 150 mg (61 %) del compuesto del título en ES+) Tr 3.71 m¡n. 506 (M+H)+.
Figure imgf000158_0003
2-(5-rí7R14ffl-1-íd¡fluorometox¡)-6-met¡l-5.6.7.14-tetrah¡dr ¡l1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol
Se trató el Intermedio 129 (80 mg. 0.135 mmol) de acuerd El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por HPLC-MS de fase ¡ compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanq CLEM Método 3 bás¡ca (ES+) Tr 3.83 m¡n. 478.1 (M+H)+.
EJEMPLO 80
7.14-metanobenzo¡m¡dazoH.2-M2.5lbenzod¡azoc¡n-11-
on el proced¡m¡ento s¡ntét¡co descr¡to para el Ejemplo 78. rsa bás¡ca preparat¡va proporc¡onando 2.4 mg (4 %) del ¡no.
2-(5-F(7R14ffl-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-6-(met¡lsulfo dir2.51benzod¡azoc¡n-11-il1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propan-2-ol
Se d¡solv¡ó el Ejemplo 16 (14.3 mg. 0.03 mmol) en DC suces¡va de tr¡et¡lam¡na (8.34 pl. 0.06 mmol) y una soluc¡ (20 pl). La soluc¡ón se calentó lentamente a temperatu med¡ante la ad¡c¡ón de una soluc¡ón saturada acuosa orgán¡ca se lavó con sucesivamente una soluc¡ón satur (2 x 1 ml). se secó sobre Na2SO4. se f¡ltró y se concen bás¡ca de fase ¡nversa produc¡endo 11 mg (66 %) del co CLEM Método 3 (ES+) Tr 4.07 m¡n. 560.13 (M+H)+.
CLEM Método 4 (ES+) Tr 4.24 m¡n. 560.13 (M+H)+.
EJEMPLO 81
6.7.14-tetrah¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazor1.2-
ml). La soluc¡ón se enfr¡ó a -60 °C antes de la ad¡c¡ón cloruro de metanosulfon¡lo (2.31 pl. 0.03 mmol) en DCM b¡ente durante una noche. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó H4Cl (1 ml) y se d¡luyó med¡ante DCM (2 ml). La capa e NH4Cl (2 x 1 ml) y una soluc¡ón saturada de NaHCO3 vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC-MS preparat¡va sto del título en forma de un sól¡do de color blanquec¡no.
Figure imgf000159_0001
2-(5-r(7R14ffl-1-(d¡fluorometox¡)-5-(tr¡fluoromet¡l)-5.6.7. d1í2.51benzod¡azoc¡n-11-¡l1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propan-2-ol
A una soluc¡ón del Intermedio 130 (7 mg. 0.011 mmol) toluenosulfón¡co (10 mg. 0.053 mmol) y la suspens¡ón r reacc¡ón se d¡luyó con d¡clorometano y una soluc¡ón sa capa acuosa se extrajo además con d¡clorometano. Los magnes¡o. se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón red ¡nversa bás¡ca. produc¡endo 2.8 mg (49 %) del
d¡aestereo¡sómeros.
CLEM Método 3 (ES+) Tr 4.1 m¡n. 532.2 (M+H)+.
CLEM Método 4 (ES+) Tr 2.66 m¡n. 532.2 (M+H)+.
EJEMPLO 82
rah¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazoH.2-
etanol (0.5 ml) se le añad¡ó monoh¡drato del ác¡do pnte se ag¡tó durante una noche. Después. la mezcla de a acuosa de NaHCO3. Las dos fases se separaron y la ctos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre sulfato de El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por HPLC-MS de fase esto del título en una proporc¡ón de 83/17 de
Figure imgf000159_0002
2-(5-r(5R7R14ffl-1-(d¡fluorometox¡)-5-(tr¡fluoromet¡l)-5.6 d1í2.51benzod¡azoc¡n-11-¡l1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propan-2-ol o
2-(5-r(5S.7R14ffl-1-(d¡fluorometox¡)-5-(tr¡fluoromet¡l)-5.6 d1[2.51benzod¡azoc¡n-11-¡l1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol
A una soluc¡ón del Intermedio 131 (4.8 mg. 0.0074 mm toluenosulfón¡co (7.1 mg. 0.037 mmol). La mezcla de r temperatura amb¡ente al vacío. El mater¡al en bruto se 3.9 mg (99 %) del compuesto del título en forma de un 8.72 (m. 2 H). 7.17 (s. 1 H). 7.03 (m. 4H). 6.86 (m. 2 H). (m. 1 H). 2.83 (m. 1 H). 2.41 (m. 1 H). 1.62 (m. 6 H). CL 4 (ES+) Tr 2.35 m¡n. 532.2 (M+H)+.
EJEMPLO 83
-tetrah¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazor1.2-
-tetrah¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazor1.2-
metanol (0.5 ml) se le añad¡ó monoh¡drato de ác¡do pn se ag¡tó durante una noche. El metanol se evaporó a ¡có por HPLC-MS de fase ¡nversa bás¡ca. produc¡endo e de color amar¡llo pál¡do. RMN 1H (400 m Hz . CDCl3) 6 (m. 1 H). 5.32 (m. 1H). 4.61 (m. 1 H). 4.51 (m. 1 H). 3.48 étodo 3 (ES+) Tr 2.33 m¡n. 532.2 (M+H)+. CLEM Método
Figure imgf000160_0001
2-{5-[(5R7R14ft)-1-(d¡fluorometox¡)-5-(tr¡fluoromet¡l)-5.6 ¿1í2.51benzod¡azoc¡n-11-¡l1p¡rim¡d¡n-2-¡l)propan-2-ol o
2-{5-[(5S.7R14ft)-1-(d¡fluorometox¡)-5-(tr¡fluoromet¡l)-5.6 ¿1í2.51benzod¡azoc¡n-11-¡l1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propan-2-ol
A una soluc¡ón del Intermedio 132 (23 mg) en metanol (34 mg). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante una n El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por HPLC-MS de fase ¡ título en forma de un ace¡te de color amar¡llo pál¡do.
RMN 1H (400 MHz. CDCla) 88.93 (m. 2 H). 7.97 (m. 1 6.32 (m. 1 H). 4.91 (m. 1 H). 4.68 (m. 1 H). 3.39 (m. 1 CLEM Método 4 (ES+) Tr 2.33 m¡n. 532.2 (M+H)+. CLE EJEMPLO 84
tetrah¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[1.2-
tetrah¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[1.2-
se le añad¡ó monoh¡drato del ác¡do p-toluenosulfón¡co l metanol se evaporó a temperatura amb¡ente al vacío. bás¡ca. produc¡endo 15 mg (80 %) del compuesto del
1 (m. 2 H). 7.33 (m. 2 H). 7.23 (m. 1 H). 6.77 (m. 1 H).
1 (m. 1 H). 2.67 (m. 1 H). 2.54 (m. 1 H). 1.63 (m. 6 H). odo 3 (ES+) Tr 2.59 m¡n. 532.2 (M+H)+.
Figure imgf000160_0002
(7R14ft)-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-11-r2-(2-h¡drox¡pro metanobenzo¡m¡dazoH.2-M2.5lbenzod¡azoc¡n-5í14H)-o
A una soluc¡ón del Ejemplo 1 (10 mg. 0.02 mmol) en D 0.33 mmol) y NaHCÜ3 (14 mg; 0.16 mmol). La mezcla d La mezcla se d¡luyó con DCM (1 ml) y se lavó con una s y se concentró al vacío. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có para dar 0.5 mg (5 %) del compuesto del título. CLEM M usado para la separac¡ón:
columna HPLC sem¡preparat¡va: Sunf¡re prep C18 5pm aceton¡tr¡lo. ác¡do fórm¡co (95/5/0.5. v/v/v)) a Disolve 9 m¡nutos con una parada a B al 90 % de 4 m¡nutos.
Caudal: 7 ml/ m¡n
EJEMPLO 85
¡l)-1-ox¡dop¡r¡m¡d¡n-5-¡l1-6.7-d¡h¡dro-7.14-
5 ml) se le añad¡eron ác¡do m-cloroperbenzo¡co (57 mg. c¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 24 horas. n saturada acuosa de NaHCÜ3 (1 ml) y salmuera (1 ml) romatografía CL-2D EM en modo ác¡do (ác¡do fórm¡co) 4 (ES+) Tr 5.30 m¡nutos. 512.2 (M+H)+. Método analít¡co
0 mm columna Grad¡ente: Disolvente A al 98 % (agua. al 90 % (aceton¡tr¡lo. ác¡do fórm¡co (99.3/0.7. v/v)) en
Figure imgf000160_0003
(7R14ffl-1-(d¡fluorometox¡)-11-(2-r3-h¡drox¡-3-(tr¡fluorom metanobenzo¡m¡dazon.2-b1r2.51benzod¡azoc¡n-5(14H)-
Se d¡solv¡eron el Ejemplo 11 (350 mg. 0.93 mmol) y el I y se añad¡ó K3 PO4 (592 mg. 2.79 mmol) en agua (1 ml). tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o (0) (44 mg. 0.047 0.11 mmol). La mezcla se calentó a 105 °C en n¡trógen (50 ml cada uno). se separó y la fase orgán¡ca se sec res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía (síl¡ce 25 g. gra t¡d¡n-1-¡l1-4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-6.7-d¡h¡dro-7.14-
edio 133 en bruto (1.00 g. 2.8 mmol) en d¡oxano (10 ml) sgas¡f¡caron y se colocaron en n¡trógeno antes de añad¡r ) y tetrafluoroborato de tr¡c¡clohex¡lfosfon¡o (42 mg. nte 18 horas. La mezcla se repart¡ó entre EtOAc y agua fato de magnes¡o). se f¡ltró y se concentró al vacío. El al 0-15 % de metanol en d¡clorometano) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blan 1,90 min, m/z 573. RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 89,13 7,18 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 10,2 Hz, 2H), 3,48 (dt, J = 13,6, 7,0 Hz, 1H), 2,73 (d, J =
EJEMPLO 86
o (240 mg, rendimiento del 45 % ). CL/EM Método 3: Tr = 6,8 Hz, 1H), 8,31 - 8,13 (m, 2H), 7,89 - 7,24 (m, 6H), t, J = 6,7 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 4,08 (d, J = Hz, 1H), 2,29 (s, 3H).
Figure imgf000161_0001
(7R,14R)-1-(difluorometoxi)-10-fluoro-11-{2-[3-hidroxi-3-(t 7,14-metanobenzoimidazoH,2-¿ir2,5lbenzodiazocin-5(1 El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 10 descrito para el Ejemplo 85 para proporcionar un sólido d (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,09 (s a, 1H), 7,53 - 7,41 (m, 2H), 6,32 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,52 (d, J = 10,1 H J = 13,3 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H). CLEM; Método 8, Tr = 2,7 EJEMPLO 87
rometil)azetidin-1-ill-4-metilpirimidin-5-il}-6,7-dihidrona
ntermedio 133 de acuerdo con el procedimiento sintético or blanquecino. RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 88,44 - 7,33 (m, 1H), 7,16 (s a, 1H), 6,77 (t, J = 72,6 Hz, 1H), ), 4,24 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 3,57 - 3,40 (m, 1H), 2,87 (d, , m/z = 591,0.
Figure imgf000161_0002
(7R,14R)-1-(difluorometoxi)-11-(6-r3-hidroxi-3-(trifluoro metanobenzoimidazo[1,2-6l[2,5lbenzodiazocin-5(14H)-o Se trataron el Intermedio 135 (500 mg, 1,39 mmol) procedimiento sintético descrito para el Ejemplo 86. De del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco 1H), 8,24 (dd, J = 5,9, 3,5 Hz, 1H), 7,76 - 7,24 (m, 7H), 7 J = 7,1 Hz, 1 H), 4,88 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 9,6 1H), 2,73 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H). CL/EM Méto EJEMPLO 88
zetidin-1-ill-2-metilpiridin-3-il}-6,7-dihidro-7,14-
Ejemplo 11 (300 mg, 0,80 mmol) de acuerdo con el de la purificación por HPLC preparativa, el compuesto g). r Mn 1H (400 Mh z , DMsO-d6) 89,14 (d, J = 6,8 Hz, d, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,29 (d, 2H), 3,98 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,48 (dt, J = 13,5, 6,9 Hz, Tr 2,02 minutos, m/z 572.
Figure imgf000161_0003
(6R,12R)-2-cloro-11-( difluorometoxi)-6H,12H-6,12-meta
Se disolvió el Intermedio 136, (1,90 g, 3,35 mmol) en T W,W-diisopropiletilamina (0,76 ml, 4,4 mmol) y después agitó durante 1 hora hasta que el análisis mostró la conv una solución de etóxido sódico al 21 % en peso en etanol ambiente con agitación durante la noche. Se añadió una se agitó durante otras 48 horas. La mezcla se concent solución acuosa de bicarbonato sódico (75 ml cada un concentró al vacío. La purificación por cromatografía (síli de etilo al 0-10 % en DCM) proporcionó el compuest rendimiento del 55 % ). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 2,1 Hz, 1H), 7,31 - 7 ,11 (m, 2H), 7,01 - 6,89 (m, 1H), 6,0 nzoimidazor2,1-clH,4lbenzotiazepina
co (20 ml), se enfrió a 0 °C en nitrógeno y se añadieron de metanosulfonilo (0,31 ml, 4,0 mmol) y la mezcla se al mesilato que se ejecutó más rápidamente. Se añadió ml, 6,7 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ión adicional de la solución de etóxido sódico (2,5 ml) y vacío, después se repartió entre diclorometano y una a fase orgánica se secó (sulfato sódico), se filtró y se adiente de isohexano/DCM al 0-100 % , después acetato l título en forma de un sólido de color rosa (670 mg, - 7,46 (m, 2H), 7,49 (t, 1H, Jh-f = 73,4 Hz), 7,35 (d, J = J = 5,3 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,50 - 3,34 (m, 1H), 2,66 (d, J = 12,2 Hz, 1H). CL/EM Método 3: Tr 2,16 EJEMPLO 89
tos, m/z 365/367.
Figure imgf000162_0001
2-{5-[(6R12ft)-11-(d¡fluorometox¡)-6H,12H-6,12-metanob ¡l}propan-2-ol
Se añad¡eron el Ejemplo 88 (100 mg, 0,25 mmol) y t tetrafluoroborato de tr¡c¡dohex¡lfosfon¡o (13 mg, 0,033 m 5-borón¡co (116 mg, 0,44 mmol) a un tubo de m¡croon (174 mg, 0,82 mmol) d¡suelto en agua (300 jl) y el rec¡p en n¡trógeno en el m¡croondas (0,3 MPa (3 bar) de pr completado (normalmente 1 hora). La pur¡f¡cac¡ón por d¡clorometano) segu¡do de cromatografía en columna a el compuesto del título en forma de un sól¡do de color bla DMSO-d6) 89,07 (s, 2H), 7,82 - 7,35 (m, 4H), 7,26 (t, J = 1H), 5,13 (s, 1 H), 5,06 - 4,97 (m, 1H), 3,47 (dt, J = 12,2 Método 3: Tr 2,02 m¡nutos, m/z 467,0.
EJEMPLO 90 y EJEMPLO 91
¡m¡dazo[2,1-cl[1,4lbenzot¡azep¡n-2-¡llp¡r¡m¡d¡n-2-
¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o (0) (13 mg, 0,014 mmol), y p¡nacol éster del ác¡do 2-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)p¡r¡m¡d¡nse añad¡ó d¡oxano (3 ml) segu¡do de la ad¡c¡ón K3 PO4 se colocó en n¡trógeno. La mezcla se calentó a 140 °C ) hasta que la CLEM mostró que la reacc¡ón se había tografía (síl¡ce, grad¡ente de metanol del 0 al 10 % en al (síl¡ce, EtOAc, grad¡ente de metanol del 0 al 7 % ) d¡o c¡no (105 mg, rend¡m¡ento del 82 %). RMN 1H (400 MHz, z, 1H), 6,96 (dd, J = 8 ,1,4 ,2 Hz, 2H), 6,08 (d, J = 5,3 Hz, Hz, 1H), 2,71 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,55 (s, 6H). CL/EM
Figure imgf000162_0002
Ejemplo 90: 7-óx¡do de (6R7R12S)-2-clorocl[1,4lbenzot¡azep¡na
Ejemplo 91: 7-óx¡do de (6R7S,12S)-2-cloroclH,4lbenzot¡azep¡na
Se d¡solv¡ó el Ejemplo 88 (1,00 g, 2,741 mmol) en d¡clor b¡carbonato sód¡co (5 ml) y se ag¡tó v¡gorosamente, se a 77 % ) y la mezcla se ag¡tó durante 2 horas. Las capas f¡ltró y se concentró al vacío. La pur¡f¡cac¡ón por crom compuesto del títulos. El d¡astereo¡sómero pr¡nc¡pal, Eje el d¡astereo¡sómero menor, Ejemplo 91 (44 mg, 4 %).
Ejemplo 90, d¡astereo¡sómero pr¡nc¡pal: RMN 1H (300
2H), 7,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,32 - 7 ,15 (m, 2H), 6,77 ( = 5,3 Hz, 1 H), 3,70 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,43 (dt, J 381,0/383,0.
Ejemplo 91, D¡astereo¡sómero menor: RMN 1H (300 MHz 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,25 - 7 ,15 (m, 2H), 6,77 (dd, J Hz, 1H), 3,44 (dt, J = 13,6, 6,0 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 13,5 EJEMPLO 92
¡fluorometox¡)-6H,12H-6,12-metanobenzo¡m¡dazo[2,1-
¡fluorometox¡)-6H,12H-6,12-metanobenzo¡m¡dazor2,1-
ano (15 ml), se añad¡ó una soluc¡ón acuosa saturada de ác¡do 3-meta-cloroperox¡benzo¡co (645 mg, 2,88 mmol, pararon y la fase orgán¡ca se secó (sulfato sód¡co), se afía (síl¡ce, d¡clorometano metanol del 0 al 5 % ) d¡o el 90, que eluyó en pr¡mer lugar (771 mg, 74 % ) y después
Cloroformo-d) 87,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 - 7,42 (m, = 72,7, 71,8 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,90 (d, J 1,5,4 Hz, 1H). CL/EM Método 3: Tr 1,93 m¡nutos, m/z
roformo-d) 87,73 - 7,60 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7, 71,8 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 6,3 1H). CL/EM Método 3: Tr 1,80 m¡nutos, m/z 381,0/383,0.
Figure imgf000163_0001
2-(5-r(6R7R12S)-11-(d¡fluorometox¡)-7-ox¡do-6H.12H-6.1 ¡llp¡r¡m¡d¡n-2 -¡l}propan-2 -ol
Se trataron el Ejemplo 90 (56 mg. 0.147 mmol) y p¡nacol acuerdo con el proced¡m¡ento s¡ntét¡co descr¡to para el grad¡ente de metanol del 0 al 5 % en d¡clorometano) pro pardo pál¡do (12 mg. rend¡m¡ento del 17 %). RMN 1H (3 7 . 4 4 (m. 4H). 7.34 (c. J = 4.3 Hz. 1H). 6.10 (d. J = 4.7 2H). 1.47 (s. 6 H). CL/EM Método 3: Tr 1.59 m¡nutos. m/
EJEMPLO 93
tanobenzo¡m¡dazor2.1-clH.4lbenzot¡azep¡n-2-
r del ác¡do 2-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-borón¡co de plo 89. La cromatografía en columna ultrarráp¡da (síl¡ce. nó el compuesto del título en forma de un sól¡do de color Hz. DMSO-d6) 8 8.98 (s. 2H). 7.79 - 7.60 (m. 2H). 7.58 -). 5.22 (d. J = 4.5 Hz. 1H). 5.05 (s. 1H). 3.51 - 3.30 (m. .0
Figure imgf000163_0002
2-{5-[(6R.7S.12S)-11-(d¡fluorometox¡)-7-ox¡do-6H.6.12-m ¡l}propan-2 -ol
Se trataron el Ejemplo 91 (44 mg. 0.15 mmol) y p¡nacol acuerdo con el proced¡m¡ento s¡ntét¡co descr¡to para el grad¡ente de metanol del 0 al 5 % en d¡clorometano) pro pardo pál¡do (15 mg. rend¡m¡ento del 27 %). RMN 1H (3 7.23 (m. 1H). 6.08 (d. J = 5.5 Hz. 1H). 5.46 (d. J = 6.2 H = 13.8 Hz. 1H). 1.55 (s. 6 H). CL/EM Método 3: Tr 1.56
EJEMPLO 94
benzo¡m¡dazo[2.1-cl[1.4lbenzot¡azep¡n-2-¡llp¡r¡m¡d¡n-2-
r del ác¡do 2-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-borón¡co de plo 89. La cromatografía en columna ultrarráp¡da (síl¡ce. nó el compuesto del título en forma de un sól¡do de color Hz. DMSO-d6) 8 9.08 (s. 2H). 7.89 - 7.49 (m. 6 H). 7.40 -). 5.12 (s. 1H). 3.44 (dt. J = 13.6. 6.0 Hz. 1H). 2.93 (d. J os. m/z 483.0.
Figure imgf000163_0003
7.7-d¡óx¡do de (6R.12R)-2-cloro-11-( d¡fluorometox¡)-6 Se trató el Ejemplo 8 8 (240 mg. 0.66 mmol) de acuerdo con 2 equ¡v. de mCPBA. El compuesto del título se obtu blanco (196 mg. rend¡m¡ento del 76 %). RMN 1H (300 Hz). 7.53 - 7.45 (m. 1H). 7.41 (dd. J = 2.1. 0.5 Hz. 1H). 7 J = 5.7 Hz. 1 H). 3.75 (dt. J = 13.6. 5.8 Hz. 1H). 3.52 ( 397.0/399.0.
EJEMPLO 95
-6.12-metanobenzo¡m¡dazor2.1-clH.4lbenzot¡azep¡na
el proced¡m¡ento s¡ntét¡co descr¡to para el Ejemplo 90/91 spués de la cromatografía en forma de un sól¡do de color DMSO-d6) 8 7.75 - 7.60 (m. 3H). 7.56 (t. 1H. Jh-f =72.7 dd. J = 8.7. 2.1 Hz. 1H). 6.12 (d. J = 5.4 Hz. 1H). 5.61 (d. = 13.6 Hz. 1H). CL/EM Método 3: Tr 1.86 m¡nutos. m/z
Figure imgf000163_0004
2-{5-[(6R.12R)-11-(d¡fluorometox¡)-7.7-d¡ox¡do-6H.12H-6 ¡llp¡r¡m¡d¡n-2 -¡l}propan-2 -ol
etanobenzo¡m¡dazo[2.1-cl[1.4lbenzot¡azep¡n-2-Se trataron el Ejemplo 94 (198 mg, 0,50 mmol) y pinacol acuerdo con el procedimiento sintético descrito para cromatografía en forma de un sólido de color blanquecin d6) 89,08 (s, 2H), 7,91 - 7,79 (m, 1H), 7,74 - 7,58 (m, 5 5,7 Hz, 1H), 5,13 (s, 1H), 3,87 - 3,70 (m, 1H), 3,56 (d, J m/z 499,0.
EJEMPLO 96
r del ácido 2-(1-hidroxi-1-metiletil)pirimidin-5-borónico de emplo 89 para dar el compuesto del título después de 0 mg, rendimiento del 36 % ). RMN 1H (300 MHz, DMSO-,54 - 7,41 (m, 1H), 6 ,17 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 5 Hz, 1H), 1,55 (s, 6H). CL/EM Método 3: Tr 1,72 minutos,
Figure imgf000164_0001
1-[(5R7R14ff)-1-(difluorometoxi)-11-[2-(2-hidroxipropan metanobenzoimidazo[1,2-b1[2,51benzodiazocin-6(7H)-il1e 1-[(5S,7R14ffl-1-(difluorometoxi)-11-[2-(2-hidroxipropan metanobenzoimidazo[1,2-b1[2,51benzodiazocin-6(7H)-il1e A una solución del Ejemplo 76 (22 mg, 0,046 mmol) y pi 0 °C, se le añadió anhídrido acético (460 pl; 4,6 mmol). agitó durante una noche. La mezcla de reacción en neutralización mediante NaHCO3 sólido. La capa acuos orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filt /sopropil éter y se concentró al vacío. El sólido resultante 5 ml) antes de liofilizarse para producir 21 mg (90 % ) de CLEM Método 3 (ES+): Tr 2,18 min, [M+H]+ = 520,2
EJEMPLO 97
pirimidin-5-il1-5-metil-5,14-dihidro-7,14-na o
pirimidin-5-il1-5-metil-5,14-dihidro-7,14-na
a (5 pl, 0,06 mmol) en diclorometano (0,5 ml), enfriada a acción se dejó que alcanzara temperatura ambiente y se to se vertió en agua enfriada con hielo (2 ml), antes extrajo mediante acetato de etilo (2 x 2 ml). Las capas y se concentraron al vacío. El residuo se recogió en diisolvió en 1-4 dioxano / agua (mezcla 1 : 1, volumen total mpuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000164_0002
1-[(5R7R14ff)-1-(difluorometoxi)-11-[2-(2-hidroxipropan metanobenzoimidazo[1,2-b1[2,51benzodiazocin-6(7H)-il1e 1-[(5S,7R14ff)-1-(difluorometoxi)-11-[2-(2-hidroxipropan metanobenzoimidazo[1,2-b1[2,51benzodiazocin-6(7H)-il1e El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo material en bruto se purificó por HPLC-M S preparati compuesto del título en forma de un aceite incoloro. CLE EJEMPLO 98
pirimidin-5-il1-5-metil-5,14-dihidro-7,14-na o
pirimidin-5-il1-5-metil-5,14-dihidro-7,14-na
,3 mg, 4,8 pmol) mediante el método del Ejemplo 96. El e fase inversa básica, produciendo 2,1 mg (90 % ) del étodo 3 (ES+): Tr 2,20 min, [M+H]+= 520,2.
Figure imgf000164_0003
(7R14ffl-10-fluoro-1-hidroxi-11-[2-(2-hidroxipropan-2-il)pi din-5-il1-6,7-dihidro-7,14-metanobenzoimidazo[1,2-¿1f2,51benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona
Se disolvió el Ejemplo 1 (300 mg, 0,61 mmol) en tetrahid añadió ¿/s^rimetilsili^amida sódica (5 equiv., 3,03 mmol) durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla evaporó el tetrahidrofurano; la capa acuosa se llevó a pH de etilo (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre M sobre gel de sílice (MeOH al 5-10 % en DCM), produci sólido de color blanco. CLEM Método 3 (ES+): Tr 1,64 mi (s, 1 H), 8,97 (d, J = 1,5 Hz, 2 H), 8,93 (d, J = 7,0 Hz, 1 H 1 H), 7,63 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 1 H), 5,14 (s, 1 H), 4,87 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,42 (m, 1 H
EJEMPLO 99
rano seco (10 ml/mmol). La solución se enfrió a 0 °C y se mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos y acción se enfrió a 0 °C y se inactivó con agua (5 ml). Se mediante la adición de HCl 0,1 N y se extrajo con acetato , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó 85 mg (31 % ) del compuesto del título en forma de un H]+= 446,2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10,56 9 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 1,0 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 7,0 Hz, (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1 H), 6,41 (d, J = 7,0 Hz, 8 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 1,56 (s, 6 H).
Figure imgf000165_0001
2-{5-[(7R,14R)-1-(d¡fluorometox¡)-5-met¡l-5-ox¡do-7,14-d¡l d1[1,2,51benzot¡ad¡azoc¡n-11-¡l1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propan-2-ol
A una solución del Intermed/o 142 (8 mg) en MeOH ( (18,6 mg, 0,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a te y el residuo se recogió en DCM (5 ml). La capa orgánica bicarbonato sódico y agua ~50/50 (3 ml). La capa orgán material en bruto se purificó por CLEM preparativa de fas en forma de un sólido de color amarillo pálido. CLEM (300 MHz, MeOD-d4) 89,04 (s, 2 H), 7,99 (d, J = 8,7 H 2,4 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,69 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,6 5,34 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,61 (m, 1 H), 3,56 (s, 3 H), 2,9
EJEMPLO 100
-7,14-metano-5Á-4-benzo¡m¡dazo[2,1-
se le añadió monohidrato del ácido p-toluenosulfónico ratura ambiente durante la noche. El metanol se evaporó avó con una mezcla de una solución acuosa saturada de e secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El ersa produciendo 3,7 mg (57 % ) del compuesto del título odo 3 (ES+): Tr 2,02 minutos, [M+H]+= 512 ,1. RMN 1H H), 7,94 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J1 = 6,4 Hz, J2 = 1 H), 7,36 (t, J = 72,6 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), J = 13,2 Hz, 1 H), 1,65 (s, 6 H).
Figure imgf000165_0002
(7R, 14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-{6-[1-(met¡lsulfon¡l)c¡clopr ¿íre^lbenzodiazocin^fM HVona
Se mezclaron el Ejemplo 11 (30 mg, 0,08 mmol), bis(pin 0,24 mmol), tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio (7 (7 mg, 0,008 mmol) en dioxano desgasificado (1 ml). L añadieron el Intermed/o 143 (29 mg, 0,08 mmol), 0,006 mmol), carbonato de cesio (52 mg, 0,16 mmol) y a 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y de fase inversa produciendo 8 mg (19 % ) del compuesto 3 (ES+): Tr 1,19 min, [M+H]+= 537,1. RMN 1H (300 MHz, (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,88 (m, 3 H), 7 H), 5,27 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 3,67 (m, 1 H), 3,04 (s, 3 H),
EJEMPLO 101
p¡r¡d¡n-3-¡l>-6.7-d¡h¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[1.2-
to)diboro (25 mg, 0,096 mmol), acetato potásico (24 mg, 0,019 mmol) y tris^ibenzenilidenoacetona^ipaladio (0) zcla de reacción se agitó a 80 °C durante 24 horas. Se '-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]d¡cloropalad¡o (II) (4 mg, 0,11 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante aterial en bruto se purificó por CLEM preparativa básica ítulo en forma de un sólido de color blanco. CLEM Método D-d4) 88,90 (s, 1 H), 8,36 (dd, J = 7,0, 1,3 Hz, 1 H), 8,23 m, 2 H), 7,35 (t, J = 72,8 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 7,2 Hz, 1 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 1,87 (s, 2 H), 1,58 (m, 2 H).
Figure imgf000166_0001
(7R14ffl-1-(d¡fluorometox¡)-11-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡ metanobenzo¡m¡dazo[1.2-bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-o
Se mezclaron el Intermedio 149 (55 mg. 0.14 mmol). p¡na (75 mg. 0.27 mmol). tetrafluoroborato
tr¡s(d¡benzen¡l¡denoacetona)d¡palad¡o (0) (12 mg. 0.014 en 1.4-d¡oxano desgas¡f¡cado (2.2 ml). La mezcla de r mezcla de reacc¡ón en bruto se concentró parc¡almente 100 % ). produc¡endo 63 mg (93 % ) del compuesto del tí (ES+): Tr 2.19 m¡n. [M+H]+= 506.2. RMN 1H (300 MHz.
7.7 Hz. 1 H). 7.82 (s. 1 H). 7.54 (d. J = 7.8 Hz. 1 H). 7.
72.7 Hz. 1 H). 6.23 (d. J = 6.0 Hz. 1 H). 4.70 (s a. 1 H). 3 6 H).
EJEMPLO 102
d¡n-5-¡ll-6.7-d¡met¡l-6.7-d¡h¡dro-7.14-
éster del ác¡do 2-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-borón¡co tr¡c¡clohex¡lfosfon¡o (12 mg. 0.033 mmol). l). tr¡fosfato potás¡co (60 mg. 0.27 mmol) y agua (0.22 ml) ¡ón se ag¡tó a 130 °C en n¡trógeno durante 3 horas. La e pur¡f¡có sobre gel de síl¡ce (Heptano : EtOAc del 75 al en forma de un sól¡do de color blanco. CLEM Método 3 ls) 88.96 (s. 2 H). 8.55 (d. J = 8.0 Hz. 1 H). 7.93 (d. J = t. J = 8.5 Hz. 1 H). 7.35 (d. J = 7.8 Hz. 1 H). 6.90 (t. J = (m. 4 H). 3.14 (d. J = 13.5 Hz. 1 H). 2.22 (s. 3 H). 1.68 (s.
Figure imgf000166_0002
(7R14ff)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p metanobenzo¡m¡dazo[1.2-bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-o El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 1-met¡let¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-borón¡co (41 mg. 0.15 mmol) s¡gu¡ en bruto se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va bás¡ca de fas en forma de un sól¡do de color blanco. CLEM Método CDCla) 88.95 (s. 2 H). 8.48 (d. J = 8.0 Hz. 1 H). 8.04 (d. (t. J = 8.3 Hz. 1 H). 7.45 (d. J = 7.7 Hz. 1 H). 6.93 (t. J = 1 H). 3.09 (d. J = 13.3 Hz. 1 H). 2.31 (s. 3 H). 1.68 (s. 6 EJEMPLO 103
¡d¡n-5-¡ll-7-met¡l-6.7-d¡h¡dro-7.14-
(29 mg. 0.08 mmol) y p¡nacol éster del ác¡do 2-(1-h¡drox¡-el proced¡m¡ento usado para el Ejemplo 101. El mater¡al versa. produc¡endo 6 mg (13 % ) del compuesto del título S+): Tr 2.05 m¡nutos. [M+H]+= 492. RMN 1H (300 MHz.
8.2 Hz. 1 H). 7.79 (s. 1 H). 7.66 (d. J = 8.3 Hz. 1 H). 7.55 Hz. 1 H). 6.52 (d. J = 4.3 Hz. 1 H). 3.67 (s. 1 H). 3.50 (m.
Figure imgf000166_0003
(7R14ffl-11-[2-(2-am¡nopropan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-1-(d¡fluo metanobenzo¡m¡dazo[1.2-bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-o
A una soluc¡ón del Intermedio 150 (13 mg. 0.022 mmol) ace¡te m¡neral) (0.88 mg. 0.022 mmol) a 0 °C y se ag¡t añad¡ó yodometano (3 mg. 0.022 mmol) y la mezcla de r La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có por HpLC-M S prepar 53 % ) de un sól¡do de color blanco. El ¡ntermed¡o se 0.25 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura saturada acuosa de NaHCO3 (1 ml). La capa acuosa se se secaron sobre MgSO4. se f¡ltraron y se concentraro bás¡ca de fase ¡nversa. produc¡endo 2.2 mg (38 % ) del c etox¡)-6.7-d¡met¡l-6.7-d¡h¡dro-7.14-
DMF (0.5 ml). a 0 °C . se le añad¡ó h¡druro sód¡co (60 % temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. Después se ¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. bás¡ca de fase ¡nversa para produc¡r 7 mg (0.012 mmol. ¡ó a una soluc¡ón de DCM / ác¡do tr¡fluoroacét¡co (1:1. ¡ente durante 1 hora antes de la ad¡c¡ón de una soluc¡ón ajo por DCM (2 x 2 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC-M S preparativa uesto del título en forma de un sól¡do de color be¡s. CLEM Método 3 (ES+): Tr 1,99 minutos, [M+H]+= 505. EJEMPLO 104
Figure imgf000167_0001
(7R14ft)-1-(d¡fluorometox¡)-l0-fluoro-11-r2-(2-h¡drox¡propan-2 metanobenzo¡m¡dazo[1,2-¿1[2.51benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona Se d¡solv¡ó el Ejemplo 1 (25 mg, 0,052 mmol) en una mezcla Después se añad¡eron [Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6 (1,175 m (41,5 mg, 0,16 mmol, soluc¡ón al 50 % en alcoholes m¡nerales durante 5 m¡nutos y después se ¡rrad¡ó con d¡odos em¡sores royal-blue on Star, 1000 mA, ~1 W) hasta que el anál¡s¡s UPL (12 horas). Los d¡solventes se ret¡raron por evaporac¡ón p cromatografía preparat¡va de fase ¡nversa (modo ác¡do, gra MeCN al 95 % ) produjo el compuesto del título en forma de Método 4 (ES+): TA: 2,41 min, [M+H]+= 524,2. CLEM M (400 MHz, MeOD-d4) 88,26 (t, J = 4,7 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = H), 6,43 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,97 (d, J = 6,7 Hz, 2 H), 3,54 ( 3 H), 2 ,17 (s, 3 H), 1,59 (s, 6 H).
EJEMPLO 105 Y EL EJEMPLO 106
6-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l1-6.7-d¡h¡dro-7,14-
e TFA/MeCN (0,53 ml) en un v¡al de v¡dr¡o de 4 ml.
0105 mmol, Aldr¡ch) y perox¡acetato de terc-but¡lo equ¡v., Aldr¡ch). La mezcla se desgas¡f¡có con argón azul (luz v¡s¡ble de 460 nm, OSRAM Oslon S S L 80 ¡nd¡có el consumo completo de mater¡al de part¡da ar un ace¡te de color naranja. La pur¡f¡cac¡ón por de MeCN al 30 % en TFA al 0,1 % en agua hasta ¡te ¡ncoloro (5,8 mg, rend¡m¡ento del 21 % ). CLEM 3 (ES+): TA: 2,21 min, [M+H]+= 524,2. RMN 1H , 1 H), 7,42 (m, 3 H), 7,05 (dd, J = 73,6, 72,1 Hz, 1 ), 3,49 (m, 1 H), 2,80 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 2,37 (s,
Figure imgf000167_0002
2-{5-[(5R7R14ffl-1-(d¡fluorometox¡)-5-(tr¡fluoromet¡l)-5.14-d¡ d1[2.51benzoxazoc¡n-11-¡l1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol y
2-{5-[(5S.7R14ft)-1-(d¡fluorometox¡)-5-(tr¡fluoromet¡l)-5.14-d¡ d1[2.51benzoxazoc¡n-11-¡l1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol
Se d¡solv¡ó el Intermedio 155 (50 mg, 0,091 mmol) en toluen 0,1 mmol). La suspens¡ón se ag¡tó durante una noche a 10 (100 pl, 0,1 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó duran d¡solvente se evaporó y el mater¡al en bruto se repart¡ó entr con EtOAc (2 x 1 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC-M S bás¡ca de fase ¡nversa. Cada d¡astereo¡sómero se recog¡ó en EtO NaHCO3 (1 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para dar los s¡ Diastereómero A en forma de un sól¡do de color blanco. C Método 4 (ES+): Tr 2,54 m¡n, 533 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, (m, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1 5,49 (m, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 3,20 (m, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 1, en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. CLEM Método 3 Tr 2,76 m¡n, 533 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 88,93 2 H), 7,29 (m, 1 H), 6,79 (m, 1 H), 6,40 (m, 1 H), 5,71 (m, 1 H), 1,65 (s, 6 H).
Procedimiento general para la trifluorom etilación en etap
A una soluc¡ón de Ejemplo 1 (600 mg, 1,211 mmol) en ace 7H-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[2.1-
-7H-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[2.1-
l), se añad¡ó c¡anomet¡lenotr¡but¡lfosforano (100 pl,
Se añad¡ó c¡anomet¡lenotr¡but¡lfosforano ad¡c¡onal
a noche a 100 °C para completar la reacc¡ón. El
Ac (2 ml) y agua (1 ml). La capa acuosa se extrajo
on sobre MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a
se ¡nversa segu¡do de pur¡f¡cac¡ón HPLC-M S ác¡da
ml) y se neutral¡zó por una soluc¡ón saturada de
Las capas orgán¡cas se secaron sobre MgSO4, se
tes d¡aestereo¡sómeros. Se a¡slaron 3 mg (6 % ) del
Método 3 (ES+): Tr 2,39 m¡n, 533 (M+H)+. c Le M
b) 88,95 (s, 2 H), 7,91 (m, 1 H), 7,67 (m, 1 H), 7,48
5 (m, 1 H), 6,23 (m, 1 H), 5,60 (d, J = 4,4 Hz, 1 H),
6 H). Se a¡slaron 9 mg (19 % ) del Diastereómero B
): Tr 2,59 m¡n, 533 (M+H)+. CLEM Método 4 (ES+):
H), 8,02 (m, 1 H), 7,54 (m, 2 H), 7,35 (d, J = 5,3 Hz, 68 (m, 1 H), 3,84 (
Figure imgf000167_0003
H), 3 ,12 (m, 1 H), 2,78 (m, 1
día
¡lo desgas¡f¡cado (1 ml) y TFA (1 ml) se le añad¡ó cloruro de trifluorometanosulfonilo (65 pl, 0,6045 m 0,0040 mmol) en argón. La suspensión se agitó durante nm, OSRAM Oslon S S L 80 royal-blue on Star, 1000 mA 100 mg del Ejemplo 1. Las seis mezclas brutas se reco solución saturada de NaHCO3 (2 x 5 ml). La capa acu orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtrar se purificó por CLEM básica de fase inversa para propor sólido de color amarillo (218 mg, rendimiento del 33 %).
EJEMPLO 107
) seguido de [Ir[DF(CF3)PPY]2(DTBPY)]PF6 (4,5 mg, oche bajo diodos emisores de luz azul (luz visible de 460 1 W). La reacción se realizó en 6 viales de porciones de ron y diluyeron con EtOAc (10 ml) y se lavaron con una se extrajo de nuevo mediante EtOAc (5 ml). Las capas y se concentraron en condiciones de reducción. El residuo nar una mezcla de los isómeros deseados en forma de un
Figure imgf000168_0001
(7R14ff)-1-(difluorometoxi)-10-fluoro-11-[2-(2-hidroxipro metanobenzoimidazo[1,2-M2,51benzodiazocin-5(14H)-on forma de un sólido de color blanquecino a partir de la cromatografía CL-2D EM en modo ácido (ácido fórmico) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,99 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,06 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,51 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,44 1H), 5,14 (s, 1H), 4,92 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,51 (m, 1H), 2
EJEMPLO 108
-2-il)pirimidin-5-il1-12-(trifluorometil)-6,7-dihidro-7,14-Se aislaron 1,1 mg (0,5 % ) del compuesto del título en zcla de diastereómeros descrita anteriormente mediante todo 14. CLEM Método 15 (ES+) Tr 5,82 min, 564 (M+H)+.
86 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,10, 1H) 8,06 (d, J = 1H), 7,14 (dd, J = 73,9; 72,3 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 7,3 Hz, (d, J = 13,6 Hz, 1H), 1,54 (s, 6H).
Figure imgf000168_0002
(7R14ft)-1-(difluorometoxi)-10-fluoro-11-[2-(2-hidroxiprop metanobenzoimidazo[1,2-61[2,51benzodiazocin-5(14H)-o Se aislaron 77,1 mg (35 % ) del compuesto del título en f de diastereómeros descrita anteriormente mediante cro 14. CLEM Método 15 (ES+) Tr 5,90 min, 564 (M+H)+. R (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,90 (m, 1 H), 7,71 (m, 2 H), 7,54 (m, Hz, 1 H), 3,49 (m, 1 H), 2,77 (m, 1 H), 1,56 (s, 6 H).
EJEMPLO 109
-2-il)pirimidin-5-il1-4-(trifluorometil)-6,7-dihidro-7,14-
a de un sólido de color blanquecino a partir de la mezcla ografía CL-2D EM en modo ácido (ácido fórmico) Método 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,97 (d, J = 1,5 Hz, 2 H), 8,85 H), 6,29 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,16 (m, 1 H), 4,90 (t, J = 5,8
Figure imgf000168_0003
(7R14ft)-1-(difluorometoxi)-10-fluoro-11-[2-(2-hidroxiprop metanobenzoimidazo[1,2-M2,51benzodiazocin-5(14H)-on
Se aislaron 16,6 mg (7,6 % ) del compuesto del título en f de diastereómeros descrita anteriormente mediante cro 14. CLEM Método 15 (ES+) Tr 5,95 min, 564 (M+H)+. R (m, 2 H), 8,25 (m, 1 H), 7,81 (m, 1 H), 7,52 (m, 3 H), 6,42 H), 2,80 (m, 1 H), 1,56 (s, 6 H).
-2-il)pirimidin-5-il1-9-(trifluorometil)-6,7-dihidro-7,14-
a de un sólido de color blanquecino a partir de la mezcla ografía CL-2D EM en modo ácido (ácido fórmico) Método 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,20 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,99 , 1 H), 5,23 (m, 1 H), 4,99 (m, 1 H), 3,53 (d, J = 6,7 Hz, 1 EJEMPLO 110
Figure imgf000169_0001
(7R14ff)-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-11-f2-(2-h¡drox¡propa metanobenzo¡m¡dazo[1.2-6l[2.5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-ona Se a¡slaron 28.6 mg (13 % ) del compuesto del título en fo de d¡astereómeros descr¡ta anter¡ormente med¡ante crom 14. CLEM Método 15 (ES+) Tr 5.96 m¡n. 564 (M+H)+. RM 8.44 (m. 1 H). 7.93 (m. 1 H). 7.68 (m. 1 H). 7.38 (m. 2 H).
2.87 (m. 1 H). 1.55 (s. 6 H).
EJEMPLO 111
¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-(tr¡fluoromet¡l)-6.7-d¡h¡dro-7.14-
de un sól¡do de color blanquec¡no a part¡r de la mezcla rafía CL-2D EM en modo ác¡do (ác¡do fórm¡co) Método H (400 MHz. DMSO-d6) 89.42 (m. 1 H). 8.89 (m. 2 H).
9 (m. 1 H). 5.17 (m. 1 H). 4.97 (m. 1 H). 3.59 (m. 1 H).
Figure imgf000169_0002
(7R14ft)-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-11-r2-(2-h¡drox¡propa metanobenzo¡m¡dazo H.2-M2.5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-on Se a¡slaron 9.8 mg (5 % ) del compuesto del título en form d¡astereómeros descr¡ta anter¡ormente med¡ante cromato CLEM Método 15 (ES+) Tr 5.91 m¡n. 564 (M+H)+. RMN 1 (m. 1 H). 7.67 (m. 1 H). 7.49 (m. 4 H). 6.32 (s. 1 H). 5.40 ( 6 H)
EJEMPLO 112
¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll -6.7-d¡h¡dro-7.14-
un sól¡do de color blanquec¡no a part¡r de la mezcla de ía CL-2D EM en modo ác¡do (ác¡do fórm¡co) Método 14.
00 MHz. DMSO-d6) 89.19 (m. 1 H). 9.10 (m. 1 H). 8.25 1 H). 4.92 (m. 1 H). 3.53 (m. 1 H). 2.75 (m. 1 H). 1.60 (s.
Figure imgf000169_0003
(7R14ft)-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-11-r2-(2-h¡drox¡propa metanobenzo¡m¡dazo[1.2-6l[2.5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-ona Se a¡slaron 9.8 mg (5 % ) del compuesto del título en form d¡astereómeros descr¡ta anter¡ormente med¡ante cromato CLEM Método 15 (ES+) Tr 6.07 m¡n. 564 (M+H)+. RMN 1H 2 H). 8.52 (m. 1 H). 7.88 (m. 2 H). 7.70 (m. 1 H). 7.57 (d. J 3.52 (m. 1 H). 2.86 (m. 1 H). 1.56 (s. 6 H).
EJEMPLO 113
¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-3-(tr¡fluoromet¡l)-6.7-d¡h¡dro-7.14-
un sól¡do de color blanquec¡no a part¡r de la mezcla de ía CL-2D EM en modo ác¡do (ác¡do fórm¡co) Método 14.
00 MHz. DMSO-d6) 89.45 (d. J = 6.8 Hz. 1 H). 8.98 (m.
6.8 Hz. 1 H). 6.42 (m. 1 H). 5.17 (m. 1 H). 4.97 (m. 1 H).
Figure imgf000170_0001
2-{5-[(6R12ft)-11-(d¡fluorometox¡)-3-fluoro-7.12-d¡h¡dro-2-¡llp¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol
A una soluc¡ón del Intermedio 157 (69 mg. 0.12 mmol) en 0.25 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡en vacío y el res¡duo se d¡solv¡ó en EtOAc (30 ml) y la fase secó (MgSO4). se f¡ltró y se concentró al vacío. El mate MeOH al 0-20 % en DCM) y se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente forma de un sól¡do de color amar¡llo (2 mg. 3.6 %). RMN 1H). 7.38 (d. J = 11.0 Hz. 1H). 6.96 (t. J = 74.3 Hz. 1H).
4.72 (m. 2H). 2.97 - 2.88 (m. 1H). 2.21 (d. J = 10.3 H 1.94 m¡nutos. CLEM Método 4 (ES+) 468 (M+H)+. Tr 1.7 EJEMPLO 114
2-metanop¡r¡do[1'.2':1.2l¡m¡dazo[4.5-cl[1lbenzazep¡n-
(3 ml) se le añad¡ó fluoruro de tetrabut¡lamon¡o (0.25 ml. rante 1.5 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró al ¡ca se lavó con agua (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml). se bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2. PLC-M S preparat¡va para dar el compuesto del título en 00 MHz. Metanol-d4) 88.97 (s. 2H). 8.38 (d. J = 7.1 Hz. t. J = 8.2 Hz. 1H). 6.33 (dd. J = 13.6. 8.3 Hz. 2H). 4.85 -). 1.66 (s. 6H) CLEM Método 3 (ES+) 468 (M+H)+. Tr utos.
Figure imgf000170_0002
(1R14ft)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[2-(cis-1.3-d¡h¡drox¡-3-met¡l metanobenzo¡m¡dazoH.2-M2.5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-o A una soluc¡ón del Intermedio 160 (220 mg. 0.34 mmol) 1.0M en THF) y la reacc¡ón se ag¡tó durante 18 horas. L agua (3 x 25 ml). el acuoso se extrajo con DCM (3 x 25 secaron (pasando a través de un cartucho separador pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2. eluc¡ón de : 0.25 % a 87.5 % : 11.25 % : 1.25 %). para dar el comp blanquec¡no.
RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 89.08 (s. 2H). 8.28 (dd. J 1H). 7.69 (t. J = 73.6 Hz. 1H). 7.65 (dd. J = 8.5. 1.7 Hz. 1 5.26 (d. J = 7.2 Hz. 1H). 4.96 (s. 1H). 3.53 (dt. J = 14.2.
2.42 (d. J = 13.2 Hz. 2H). 1.09 (s. 3H).
CLEM: Método 3 (ES+) 537 (M+H)+. Tr 1.53 m¡nutos.
CLEM: Método 4 (ES+) 537 (M+H)+. Tr 1.54 m¡nutos.
EJEMPLO 115
ut¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-6-tr¡deutero-met¡l-6.7-d¡h¡dro-7.14-
F (3 ml) se le añad¡ó fluoruro de tetrabut¡lamon¡o (1 ml. cla de reacc¡ón se d¡luyó con DCM (25 ml) y se lavó con os orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera y se e) y se concentraron al vacío. El mater¡al en bruto se nte con DCM/MeOH/ 0.88 NH3 acuoso : 97.5 % : 2.25 % del título (134 mg. 74 % ) en forma de un sól¡do de color
3.8 Hz. 1H). 7.79 (d. J = 8.5 Hz. 1H). 7.76 (d. J = 1.3 Hz. .52 - 7.48 (m. 2H). 6.32 (d. J = 7.1 Hz. 1H). 5.62 (s. 1H). Hz. 1H). 2.95 - 2.87 (m. 2H). 2.85 (d. J = 13.8 Hz. 1H).
Figure imgf000170_0003
(7 R 14 S ) -11 -cloro-1-(d¡fluorometox¡)-6.7-d¡h¡dro-14H7.1 carbox¡lato de et¡lo
A una soluc¡ón del Intermedio 188 (1.57 g.2.87 mmol) en (4.4 ml. 4.4 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 1 con EtOAc (4 x 100 ml). los orgán¡cos comb¡nados se s dar un ace¡te de color naranja. La pur¡f¡cac¡ón por crom l¡of¡l¡zaron a part¡r de aceton¡tr¡lo/agua d¡o el compuest anobenzo¡m¡dazor2.1-dlr1.5lbenzot¡azoc¡n-6-
(30 ml) a 0 °C se le añad¡ó b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡da potás¡ca La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con agua (50 ml) y se extrajo n (MgSO4). se f¡ltraron y se concentraron al vacío para fía en columna (S¡O2. EtOAc al 11 -22 % en DCM) y se l título (607 mg. 47 % ) en forma de un sól¡do de color naranja.
CLEM: Método 3 (ES+) 451 (M+H)+. Tr 2,51 minutos. CLEM: Método 4 (ES+) 451 (M+H)+. Tr 2,49 minutos. EJEMPLO 118
Figure imgf000171_0001
(7R14S)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡ d1[1.51benzot¡azoc¡n-6-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el (200 mg. 0.44 mmol). tris(d¡benc¡lidenoacetona)d¡pal triciclohexilfosfonio (21 mg. 0.055 mmol) y pinacol éster 0.72 mmol) y K3 PO4 (282 mg. 1.33 mmol). El material en al 0-20 % en DCM) y se purificó adicionalmente por HPL de un sól¡do de color blanco.
Ejemplo 118 - (7R14S)-1-(d¡fluorometox¡)-11 metanobenzo¡m¡dazor2.1-dlH.5lbenzotiazoc¡n-6-carbox¡l CLEM: Método 3 (ES+) 553 (M+H)+. Tr 2.18 minutos
CLEM: Método 4 (ES+) 553 (M+H)+. Tr 2.18 minutos
EJEMPLO 119
¡n-5-¡ll-6.7-d¡h¡dro-14H-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[2.1-
o descrito para el Ejemplo 88 a partir del Ejemplo 115 (0) (21 mg. 0.022 mmol). tetrafluoroborato de cido 2-(1-h¡droxi-1-met¡let¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-borón¡co (190 mg. o se purificó por cromatografía en columna (S¡O2. MeOH parativa para dar el Ejemplo 118 (3 mg. 1.2 % ) en forma
2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡mid¡n-5-¡ll-6.7-d¡h¡dro-14H-7.14-e etilo
Figure imgf000171_0002
2-(5-rí5R7R14ffl-1-íd¡fluorometox¡)-5-ox¡do-6.7-d¡h¡dro-¡l1p¡rim¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedi (0) (6 mg. 0.0064 mmol). tetrafluoroborato de triciclohex h¡droxi-1-met¡let¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-borón¡co (43 mg. 0.16 mmo dioxano (1 ml) mediante el método del Ejemplo 89. La m se acidificó a pH 4 usando ácido acético. las capas se se fases orgánicas combinadas se secaron (separador de f se disolvió en DMSO (450 pl) y agua (50 pl) y se añadió calentó a 130 °C en un vial de microondas cerrado hermé preparativa para dar el compuesto del título (9 mg. 19 % DMSO-d6) 89.03 (s. 2H). 7.82 (d. J = 8.5 Hz. 1 H). 7.71 -J = 73.2 Hz. 1H). 6.21 (d. J = 8.3 Hz. 1H). 5.07 (s. 1H). 4.
1H). 3.41 - 3.30 (m. 1H). 2.51 (d. J = 1.8 Hz. 1H). 1.51 ( CLEM: Método 4 (ES+) 497 (M+H)+. Tr 1.60 minutos
EJEMPLO 120
7.14-metanobenzo¡m¡dazor2.1-dlH.5lbenzot¡azoc¡n-11-
3 (45 mg. 0.1 mmol). tris(d¡benc¡l¡denoacetona)dipalad¡o fonio (6 mg. 0.016 mmol) y pinacol éster del ácido 2 -(1-3 PO4 (64 mg. 0.30 mmol) disuelto en agua (40 pl) y 1.4-a de reacción se diluyó con agua (15 ml) y DCM (50 ml). ron y la fase acuosa se extrajo con DCM (4 x 15 ml). Las y se concentraron al vacío. Después. el material en bruto ro de litio (20 mg. 0.47 mmol) y la mezcla de reacción se ente durante 1.5 horas. El material se purificó por HPLC forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz. (m. 1 H). 7.65 - 7.58 (m. 2H). 7.57 - 7.51 (m. 2H). 7.48 (t. J = 6.7 Hz. 1H). 3.96 - 3.86 (m. 1H). 3.78 (d. J = 12.3 Hz. ). CLEM: Método 3 (ES+) 497 (M+H)+. Tr 1.63 minutos.
Figure imgf000172_0001
2-(5-r(7R14ffl-1-(d¡fluorometox¡)-5.5-d¡ox¡do-6.7-d¡h¡dr ¡llp¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol
El compuesto del título puede prepararse a part¡r d met¡let¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-borón¡co med¡ante el método del E cromatografía en columna (S¡O2. EtOAc al 80-100 % en del título en forma de un sól¡do de color blanco.
Nota: Se observa que el éster se descarbox¡la durant deseado. S¡ la descarbox¡lac¡ón no es completa. se pu ác¡do carboxíl¡co segu¡do de la descarbox¡lac¡ón catal¡z 7.94 (dd. J = 6.6. 2.5 Hz. 1H). 7.72 (c. J =8.5 Hz. 2H). 7. = 1.2 Hz. 2H). 6.34 (d. J = 8.5 Hz. 1H). 5.09 (s. 1H). 4. (m. 1H). 2.77 (d. J = 13.2 Hz. 1H). 1.53 (s. 6H). CLEM: 4 (ES+) 513 (M+H)+. Tr 1.62 m¡nutos
EJEMPLO 121
-7.14-metanobenzo¡m¡dazor2.1-dlH.5lbenzot¡azoc¡n-11-
rmedio 162, y p¡nacol éster del ác¡do 2-(1-h¡drox¡-1-lo 89 para proporc¡onar. después de la pur¡f¡cac¡ón por . segu¡do de MeOH al 0-10 % en EtOAc). el compuesto
cond¡c¡ones de reacc¡ón para proporc¡onar el producto ab¡l¡tar ad¡c¡onalmente med¡ante la h¡dról¡s¡s del éster al por ác¡do. RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6) 89.05 (s. 2H).
J = 72 Hz. 1H). 7.59 (dd. J = 8.4. 1.8 Hz. 1H). 7.51 (d. J . J = 14.6. 2.0 Hz. 1H). 4.18 - 3.95 (m. 2H). 3.56 - 3.43 do 3 (ES+) 513 (M+H)+. Tr 1.65 m¡nutos. CLEM: Método
Figure imgf000172_0002
2-(5-rí6R7R14S)-1-íd¡fluorometox¡)-6-í2-h¡drox¡propandlH.5lbenzot¡azoc¡n-11-¡llp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propan-2-ol
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio (0) (3 mg. 0.0032 mmol). tetrafluoroborato de tr¡c¡clohex h¡drox¡-1-met¡let¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-borón¡co (27 mg. 0.10 mm agua (40 pl) y 1.4-d¡oxano (220 pl) de acuerdo con el m DCM (10 ml) y una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carb se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgán¡cas co al vacío. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por HPLC-M S forma de un sól¡do de color blanquec¡no.
RMN 1H (300 MHz. Metanol-d4) 88.96 (s. 2H). 7.80 (d.
8.9. 1.8 Hz. 2H). 7.32 - 7.22 (m. 2H). 7.15 (t. J = 73.0 H (s. 1H). 3.51 (dt. J = 12.4. 7.8 Hz. 1H). 3.32 (m. 1H). 2.3 CLEM: Método 3 (ES+) 539 (M+H)+. Tr 2.07 m¡nutos.
CLEM: Método 4 (ES+) 539 (M+H)+. Tr 1.99 m¡nutos.
EJEMPLO 122
.7-d¡h¡dro-14H-7.14-metanobenzo¡m¡dazor2.1-
(27 mg. 0.062 mmol). tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o n¡o (2.8 mg. 0.007 mmol) y p¡nacol éster del ác¡do 2-( 1 -3 PO4 (40 mg. 0.19 mmol) suspend¡do en una mezcla de del Ejemplo 89. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre sód¡co (10 ml). las capas se separaron y la fase acuosa adas se secaron (separador de fase) y se concentraron arat¡va para dar el compuesto del título (2 mg. 6 % ) en
.5 Hz. 1H). 7.56 (dd. J = 8.4. 1.7 Hz. 1H). 7.37 (dd. J = ). 6.40 (d. J = 8.3 Hz. 1H). 4.36 (d. J = 7.4 Hz. 1H). 3.60 J = 12.9 Hz. 1H). 1.62 (s. 6H). 1.52 (s. 3H). 1.50 (s. 3H).
Figure imgf000172_0003
2-{5-[(6S.7R14S)-1-(d¡fluorometox¡)-6-(h¡drox¡met¡l)-6.7 dl[1.5lbenzot¡azoc¡n-11-¡llp¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol
EJEMPLO 123
ro-14H-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[2.1-
Figure imgf000173_0001
2-(5-r(6R7R14S-1-(d¡fluorometox¡)-6-(h¡drox¡met¡l)-6.7-d1H.51benzot¡azoc¡n-11-¡l1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol
Se añad¡eron el Intermedio 165 (30 mg. 0.07 mmol). p¡n (33 mg. 0.12 mmol). tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o (4 mg. 0.01 mmol) y 1.4-d¡oxano (0.25 ml) a un tubo d (50 mg. 0.23 mmol) d¡suelto en agua (40 pl). la mezcla el m¡croondas durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 de fase) y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón por cr segu¡do de MeOH al 0-20 % en EtOAc) d¡o el Ejemplo Ejemplo 123(3 mg. 8 % ) en forma de un sól¡do de color Ejemplo 122: 2-{5-[(6S.7R14S)-1-(d¡fluorometox¡)-6-( d1[1.51benzot¡azoc¡n-11-¡l1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol
RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6) 6 9.00 (s. 2H). 7.77 (d.
73.6 Hz. 1H). 7.40 (d. J = 1.3 Hz. 1H). 7.27 - 7.19 (m. 3 4.01 (dd. J = 7.6. 4.6 Hz. 1H). 3.81 (d. J = 5.3 Hz. 1H). (m. 1H). 2.53 (d. J = 9.6 Hz. 1H). 1.52 (s. 6H).
CLEM: Método 3 (ES+) 511 (M+H)+. Tr 1.81 m¡nutos.
CLEM: Método 4 (ES+) 511 (M+H)+. Tr 1.75 m¡nutos.
Ejemplo 123: 2-{5-[(6R7R14S)-1-(d¡fluorometox¡)-6-( d1H.51benzot¡azoc¡n-11-¡l1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol
RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6) 68.99 (s. 2H). 7.77 (d. J Hz. 1H) 7.38 (s. 1H). 7.26 (d. J = 4.2 Hz. 3H). 6.26 (d. J 1H). 3.95 - 3.86 (m. 1H). 3.87 - 3.71 (m. 1H). 3.66 - 3.5 (s. 6H).
CLEM: Método 3 (ES+) 511 (M+H)+. Tr 1.84 m¡nutos.
CLEM: Método 4 (ES+) 511 (M+H)+. Tr 1.77 m¡nutos.
EJEMPLO 124
o-14H-7.14-metanobenzo¡m¡dazor2.1-
ster del ác¡do 2-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-borón¡co mg. 0.01 mmol). tetrafluoroborato de tr¡c¡clohex¡lfosfon¡o roondas. se desgas¡f¡caron. después se añad¡ó K3 PO4 gas¡f¡có y después se calentó a 130 °C en n¡trógeno en part¡ó entre agua (10 ml) y DCM (10 ml). las capas se as fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron (separador grafía en columna (S¡O2. EtOAc al 50-100 % en hexano. mg. 19 % ) en forma de un sól¡do de color blanco y el .
x¡met¡l)-6.7-d¡h¡dro-14H-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[2.1-
.4 Hz. 1H). 7.58 (dd. J = 8.4. 1.8 Hz. 1H). 7.50 (t. J = 23 (d. J = 8.5 Hz. 1H). 5.29 - 5.22 (m. 1H). 5.07 (s. 1H). - 3.54 (m. 1H). 3.45 (dt. J = 9.7. 5.4 Hz. 1H). 3.26 - 3.13
x¡met¡l)-6.7-d¡h¡dro-14H-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[2.1-
Hz. 1H). 7.57 (dd. J = 8.4. 1.8 Hz. 1H). 7.50 (t. J = 73.5 Hz. 1H). 5.34 (s. 1H). 5.07 (s. 1H). 4.01 (d. J = 6.5 Hz.
1H). 3.53 - 3.39 (m. 1H). 2.35 (d. J = 13.2 Hz. 1H). 1.52
Figure imgf000173_0002
(7R14ft)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[6-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡ metanobenzo¡m¡dazo[1.2-b1[2.51benzod¡azoc¡n-5(14H)-o
Se d¡solv¡ó el Intermedio 166 (750 mg. 1.37 mmol) en tet Se añad¡ó gota a gota bis(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡da potás¡ca 30 m¡nutos antes de la ad¡c¡ón de yodotr¡deuterometan 2 horas con calentam¡ento a temperatura amb¡ente. S 2 horas para ret¡rar el grupo protector de tr¡met¡ls¡l¡lo. La (50 ml). La capa orgán¡ca se secó (sulfato sód¡co). se f¡ (síl¡ce. MeOH del 0 al 10 % en d¡clorometano) d¡o el com de secarse al vacío (500 mg. rend¡m¡ento del 74 % ). R 8.34 - 8.20 (m. 1H). 7.99 (dd. J = 8.3. 2.4 Hz. 1H). 7.80 6.29 (d. J = 7.0 Hz. 1H). 5.24 (d. J = 6.9 Hz. 2H). 3.52 (d CL/EM Método 3: Tr 1.77 m¡nutos. m/z 494.
3-¡l1-6-tr¡deuteromet¡l-6.7-d¡h¡dro-7.14-
ofurano anh¡dro (20 ml) y se enfr¡ó a -78 °C en n¡trógeno. ml. 1.50 mmol. 1 mol/l) a -78 °C y se ag¡tó durante ml. 2.1 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante d¡ó HCl 2 M (ac.) (10 ml) y la mezcla se ag¡tó durante la se trató con NaOH 2 M (15 ml) y se extrajo con EtOAc se concentró al vacío. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía del título en forma de un sól¡do de color blanco después (300 MHz. DMSO-d6) 68.74 (dd. J = 2.4. 0.8 Hz. 1H).
8 (m. 3H). 7.67 (t. 1H. Jh-f 75 Hz). 7.60 - 7.46 (m. 3H).
14.1. 7.2 Hz. 1H). 2.83 (d. J = 13.8 Hz. 1H). 1.48 (s. 6H).
EJEMPLO 125
Figure imgf000174_0001
(7R14ft)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[6-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-8l[2.5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-ona
Se d¡solv¡ó el Intermedio 166 (240 mg. 0,437 mmol) en T se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. La se repart¡ó entre DCM y una soluc¡ón acuosa saturada d¡solv¡ó de nuevo en d C m (10 ml) y se añad¡ó mCPBA ( reacc¡ón se lavó con h¡dróx¡do sód¡co 2 M (10 ml) y la cap por cromatografía (síl¡ce 10 g. MeOH del 0 al 15 % en g de un sól¡do de color blanquec¡no. (100 mg. rend¡m¡ento 1H). 8.54 (t. J = 1.1 Hz. 1H). 8.23 (dd. J = 6.1. 3.3 Hz. 1 (m. 2H). 7.00 (s. 1H). 6.36 (d. J = 7.1 Hz. 1H). 4.89 (m.
1.61 (s. 6H). CL/EM Método 3: Tr 1.57 m¡nutos. m/z 493.
EJEMPLO 126
op¡r¡d¡n-3-¡ll-6.7-d¡h¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[1.2-
0 ml) y se añad¡eron 2 ml de HCl acuoso 2 M y la mezcla mostró la ret¡rada completa del grupo TMS. La mezcla arbonato sód¡co y se concentró al vacío. El res¡duo se g. 0,46 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante 2 horas. La án¡ca se concentró al vacío. El sól¡do res¡dual se pur¡f¡có nte de DCM) para dar el compuesto del título en forma % ). RMN 1H (300 MHz. DMsO-d6) 89.14 (d. J = 6.8 Hz. .77 - 7.68 (m. 4H). 7.66 (t. 1H. Jh-f 73.5 Hz) 7.56 - 7.45 .49 (dt. J = 13.7. 7.0 Hz. 1H). 2.75 (d. J = 13.3 Hz. 1H).
Figure imgf000174_0002
(7R14ft)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[6-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-metanobenzo¡m¡dazo[1.2-8l[2.5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-o
Se d¡solv¡ó el Ejemplo 124 (276 mg. 0.56 mmol) en d¡cl (1.05 equ¡v.. 0.59 mmol. 77 % ) y la mezcla se ag¡tó dura d¡luyó con d¡clorometano (50 ml). se lavó con una sol concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por croma d¡clorometano). Las fracc¡ones del producto se conce aceton¡tr¡lo/agua para dar el compuesto del título en fo 58 %). RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6) 88.54 (t. J = 1.1 H 6.30 (d. J = 7.1 Hz. 1 H). 5.25 (d. J = 7.1 Hz. 1H). 3.52 (dt. CL/EM Método 3: Tr 1.67 m¡nutos. m/z 510.
EJEMPLO 127
p¡r¡d¡n-3-¡ll-6-tr¡deuteromet¡l-6.7-d¡h¡dro-7.14-
etano (15 ml) y se añad¡ó ác¡do 3-cloroperox¡benzo¡co 8 horas a temperatura amb¡ente. Después. la mezcla se acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co (50 ml) y se afía (síl¡ce. grad¡ente de metanol del 0 al 15 % en on al vacío y los res¡duos se l¡of¡l¡zaron a part¡r de de un sól¡do de color blanco. (165 mg. rend¡m¡ento del ). 8.34 - 8.18 (m. 1H). 7.97 - 7.34 (m. 8H). 6.99 (s. 1H).
14.2. 7.3 Hz. 1H). 2.83 (d. J = 13.8 Hz. 1H). 1.61 (s. 6H).
Figure imgf000174_0003
2-(5-rí6R12ffl-11-íd¡fluorometox¡)-6H.12H-6.12-metanobe ¡l}propan-2-am¡na. sal díclorhídrato
Se d¡solv¡eron el Intermedio 114 (300 mg. 0.95 mmol). co (II) d¡clorometano (0.05 equ¡v.. 0.0474 mmol). acetato po 1.14 mmol) en d¡oxano seco (10 ml) y la mezcla se cal d¡clorometano y agua y la capa orgán¡ca se concentró al en 1.4-d¡oxano (2.5 ml) y se añad¡ó a un tubo de m¡cr tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)-d¡palad¡o (0) (39 mg. 0.041 ¡m¡dazor2.1-cir1.4lbenzot¡azep¡n-2-¡llp¡r¡m¡d¡n-2-
jo de d¡cloruro de 1.1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno-palad¡o o (4 equ¡v.. 3.80 mmol) y b¡s(p¡nacolato)d¡boro (292 mg. a reflujo durante 2 horas. La mezcla se repart¡ó entre para dar el boronato en bruto. El ¡ntermed¡o se d¡solv¡ó as que contenía el Ejemplo 88 (300 mg. 0.822 mmol). ol). tetrafluoroborato de tr¡c¡clohex¡lfosfon¡o (38 mg.
0,1 mmol) y una solución de fosfato potásico (523 mg, volvió a llenar con nitrógeno dos veces, después se cal enfriar la mezcla se repartió entre diclorometano (50 ml) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por crom para dar la amina protegida con BOC del compuesto d se disolvió en 1,4- dioxano (2 ml) y se añadió HCl 4,0 M El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió en fase acuosa se liofilizó para dar el compuesto del tít rendimiento del 75 % ). RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 3H), 7,58 (dt, Jh-f = 75 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,39 - 7,21 (m, 5,11 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 3,55 - 3,43 (m, 1H), 2,73 (d, J = m/z 466.
EJEMPLO 128
mmol) en agua (0,5 ml). La mezcla se desgasificó y se 140 °C en el microondas durante 2 horas. Después de ua (50 ml) y la capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró fía (sílice, gradiente de EtOAc del 0 al 100 % en DCM) o en forma de un sólido de color pardo pálido. El sólido ,4-dioxano (10 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas. CM y agua. La capa acuosa se lavó con DCM (5 ml) y la n forma de un sólido de color blanquecino, (330 mg, (s, 2H), 8,89 - 8,54 (m a, 3H, R-NH3+), 7,95 - 7,66 (m, 6,98 (dd, J = 8,1, 2,6 Hz, 2H), 6,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), Hz, 1H), 1,71 (s, 6H). CL/EM Método 3: Tr 1,62 minutos,
Figure imgf000175_0001
3-{5-[(7R14ft)-1-(difluorometoxi)-6-trideuterometil-5-ox b1[2,51benzodiazocin-11-il1piridin-2-il}-3-hidroxipirrolidin-1
A una mezcla del Intermedio 159 (200 mg, 0,41 mmol), tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio (16 mg, 0,041 m (1,5 ml) se le añadió una solución de fosfato potásico tri reacción se calentó a 110 °C en el microondas durante (100 ml) y la capa orgánica se secó (sulfato sódico), cromatografía (sílice, EtOAc al 100 % después MeOH al en forma de un sólido de color blanco (128 mg, rendimi 8,27 (dd, J = 5,8, 3,6 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 7,45 (m, 3H), 6,30 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,24 2H), 2,83 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 1,76 (s, 2H), 1,40 (9H, s) 621.
EJEMPLO 129
7,14-tetrahdro-7,14-metanobenzoimidazo[1,2-oxilato de terc-butilo
ibencilidenoacetona) dipaladio (0) (19 mg, 0,021 mmol), y el Intermedio 167 (170 mg, 0,50 mmol) en 1,4-dioxano o (271 mg, 1,24 mmol) en agua (0,15 ml). La mezcla de ras, se enfrió, se repartió entre EtOAc (100 ml) y agua tró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por en gradiente de EtOAc) para dar el compuesto del título el 50 % ). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 88,79 (s, 1H), 7,85 - 7,68 (m, 3H), 7,67 (t, Jh .f = 73,4 Hz, 1H), 7,60 -= 7,1 Hz, 1H), 3,72 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 3,64 - 3,38 (m, - 1,06 (m, 2H). CL/EM Método 3: Tr 2,18 minutos, m/z
Figure imgf000175_0002
(7R14ff)-1-(difluorometoxi)-11-r6-(3-hidroxipirrolidin-3-il) metanobenzoimidazoH.2-M2.5lbenzodiazocin-5(14H)-o
Se disolvió el Ejemplo 128 (120 mg, 0,193 mmol) en 1,4 la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 ho con éter dietílico (5 ml) e isohexanos (5 ml). El sólido res y se secó a alto vacío durante 1 hora para dar el com (88 mg, 72 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,56 (s, 1H), 8,21 - 8,04 (m, 1H), 7,98 - 7,32 (m, 4H), 7,68 (t, Jh-1H), 3,76 - 3,27 (m, 4H), 2,87 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,4 CL/EM Método 3: Tr 1,32 minutos, m/z 521.
EJEMPLO 130
n-3-il1-6-trideuterometil-6,7-dihidro-7,14-al diclorhidrato
ano (5 ml) y se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (5 ml) y spués de retirar el disolvente al vacío el residuo se trató te se retiró por filtración, se lavó con éter dietílico (10 ml) o del título en forma de un sólido de color blanquecino ,41 (s, 1H), 8,88 - 8,76 (m, 1H), 8,28 (dd, J = 6,0, 3,4 Hz, 3,5 Hz, 1H) 6,34 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 7,1 Hz, J = 11,1 Hz, 1H), 2,28-2,22 (m, 1H), 1,89-1,83 (m, 1H).
Figure imgf000176_0001
(2-(5-r(7R14ffl-1-(d¡fluorometox¡)-6-tr¡deuteromet¡l-5-ox ¿1í2.51benzod¡azoc¡n-11-¡l1p¡rim¡d¡n-2-¡l)propan-2-¡l)carba Se acoplaron el Intermedio 168 (226 mg. 0.826 mmol) y método del Ejemplo 128. La pur¡f¡cac¡ón por cromatogra res¡duo d¡o el compuesto del título en forma de un sól¡ (300 MHz. DMSO-d6) 89.01 (s. 2H). 8.37 - 8.19 (m. 1H). (dd. J = 8.5. 1.8 Hz. 1H). 7.58 (s. 1H). 7.49 (d. J = 4.9 H - 3.47 (m. 1H). 3.44 (s. 3H). 2.84 (d. J = 13.8 Hz. 1H). 1. EJEMPLO 131
6.7.14-tetrahdro-7.14-metanobenzo¡m¡dazoH.2-o de metilo
ntermedio 159 (200 mg. 0.4130 mmol) de acuerdo con el (síl¡ce. MeOH del 0 al 10 % en DCM) y la l¡of¡l¡zac¡ón del e color blanco (197 mg. rend¡m¡ento del 87 % ). RMN 1H 1 - 7.71 (m. 2H). 7.68 (dd. Jh-f = 72.6. 73.8 Hz. 1H). 7.62 ). 6.31 (d. J = 7.1 Hz. 1H). 5.25 (d. J = 7.1 Hz. 1H). 3.56 s. 6H). CL/EM Método 3: Tr 1.95 m¡nutos. m/z 552.
Figure imgf000176_0002
(7R14ft)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-4-metanobenzo¡m¡dazo[1.2-b1[2.51benzod¡azoc¡n-5(14H)-o
El compuesto del título se s¡ntet¡zó a part¡r del In (1.2 equivalentes) de acuerdo con el método descr¡to columna (síl¡ce. grad¡ente de DCM/EtOAc) d¡o el product RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6) 88.59 (s. 1H). 8.28 (dt.
1H). 5.25 (d. J = 7.1 Hz. 1H). 5.06 (s. 1H). 3.61 - 3.40 ( CL/EM: Método 3 IEN MH+ 509. t¡empo de retenc¡ón 1.8
EJEMPLO 132
¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l1-6-tr¡deutero-met¡l-6.7-d¡h¡dro-7.14-
edio 110 (400 mg. 1.018 mmol) y el Intermedio 62 a el Ejemplo 128. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía en eseado en forma de un sól¡do de color blanco.
8.3. 4.2 Hz. 1H). 7.86 - 7.24 (m. 6H). 6.27 (d. J = 7.1 Hz. H). 2.83 (d. J = 13.8 Hz. 1H). 2.45 (s. 3H). 1.53 (s. 6H). ¡nutos.
Figure imgf000176_0003
í7R14ffl-11-cloro-1-íd¡fluorometox¡)-5-met¡l¡deno-5.14-d¡ d1r2.51benzoxazoc¡na
Se d¡solv¡ó el Intermedio 169 (37.0 mg. 0.08 mmol) en T 0 °C y la mezcla se ag¡tó durante 1 hora. Se añad¡ó ag agua y DCM (2 x 10 ml). Los extractos orgán¡cos se co al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có por HPLC-M S RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6) 87.78 - 7.65 (m. 2H). 7.5 1H). 4.73 (dd. J = 13.8. 0.9 Hz. 2H). 3.27 - 3.13 (m. 1H) t¡empo de retenc¡ón 2.36 m¡nutos.
EJEMPLO 133
o-7H-7.14-metanobenzo¡m¡dazor2.1-
(2 ml). y se añad¡ó h¡druro sód¡co (20.0 mg. 0.83 mmol) a ara ¡nterrump¡r la reacc¡ón y la mezcla se repart¡ó entre aron. se secaron (MgSO4). se f¡ltraron y se concentraron arativa para dar el producto O-alqu¡lado (3.5 mg. 12 %).
7.14 (m. 5H). 6.19 (d. J = 7.1 Hz. 1H). 5.68 (d. J = 4.1 Hz.
79 (d. J = 13.7 Hz. 1H). CL/EM: Método 3 IEN MH+ 375.
Figure imgf000177_0001
(7R14ffl-1-(d¡fluorometox¡)-11-f2-r3-h¡drox¡-3-(tr¡fluorome dihidro-7.14-metanobenzoimidazon .2-feir2.51 benzodiaz
Una mezcla del Intermedio 133 (600 mg. 0.84 mmo 2.80 mmol). tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio ( (90 mg. 0.1 mmol) se suspendió en una mezcla de 1.4-d purgó con N2 antes de calentarse en un microondas a 1 agua y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las fases org concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó p dar el compuesto del título (200 mg. 42 % ). RMN 1H (4 1H). 7.80 - 7.31 (m. 6H). 7.20 (dd. J = 8.4. 1.7 Hz. 1H).
10.1 Hz. 2H). 4.09 (d. J = 10.1 Hz. 2H). 3.52 (dt. J = 14. CL/EM: Método 3 iE n MH+ 590. tiempo de retención 1.9
EJEMPLO 134
et¡d¡n-1-¡l1-4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-6-tr¡deuteromet¡l-6.7-(14H)-ona
termedio 110 (314 mg. 0.80 mmol). K3 PO4 (594 mg. g. 0.1 mmol) y tr/s(dibencil¡denoacetona)d¡palad¡o (0) o (5 ml) y agua (0.4 ml). La mezcla se desgasificó y se durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con s combinadas se secaron con Na2SO4. se filtraron y se matografía en columna (MeOH al 0-10 % en DCM) para z. DMSO-d6) 68.28 (dd. J = 7.5. 2.0 Hz. 1H). 8.21 (s. (d. J = 7.1 Hz. 1H). 5.24 (d. J = 7.1 Hz. 1H). 4.31 (d. J = Hz. 1H). 2.82 (d. J = 13.7 Hz. 1H). 2.29 (s. 3H).
utos.
Figure imgf000177_0002
(7R14ffl-1-(d¡fluorometox¡)-11-r6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3 feir2.51benzodiazoc¡n-5(14H)-ona
Una mezcla de 1-r5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-d¡oxaborol (300 mg. 0.79 mmol). K3 PO 4 (600 mg. 2.83 mmol). tet suspendió en una mezcla de 1.4-dioxano (3 ml) y agua ( la adición de tris(d¡benc¡l¡denoacetona)dipalad¡o (0) (75 antes de calentarse en un microondas a 105 °C duran extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La fase acuosa se basific con DCM (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos se combi al vacío. El producto en bruto se purificó por cromato compuesto del título (57 mg. 14 % ). La sal Hcl se prep liofilización. RMN 1H (300 MHz. óxido de deuterio) 68.1 J = 9.2. 2.4 Hz. 1H). 7.60 (d. J = 8.8 Hz. 2H). 7.48 - 7.2 5.17 (d. J = 6.6 Hz. 1 H). 3.82 (t. J = 5.4 Hz. 4H). 3.56 -MH+ 503. tiempo de retención 1.41 minutos.
EJEMPLO 135
7-d¡h¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazoH.2-
)-2-p¡r¡d¡l1p¡peraz¡na (277 mg. 0.96 mmol). Ejemplo 11 roborato de triciclohexilfosfonio (37 mg. 0.1 mmol) se l). La mezcla se desgasificó y se purgó con N2 antes de .08 mmol). La mezcla se desgasificó durante 10 minutos ora. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo . se secaron con Na2SO4. se filtraron y se concentraron en columna (MeOH al 0-30 % en DCM) para dar el ediante la adición de 2 equivalentes de HCl seguido de . J = 7.2. 2.3 Hz. 1H). 8.06 (d. J = 2.3 Hz. 1H). 7.85 (dd.
3H). 7.00 (d. J = 9.4 Hz. 2H). 6.54 (d. J = 7.1 Hz. 1H). (m. 5H). 2.90 (d. J = 13.8 Hz. 1H). CL/EM: Método 3 IEN
Figure imgf000177_0003
(7R14ft)-1-(d¡fluorometox¡)-6-tr¡deutero-met¡l-11-r6-(p¡p metanobenzo¡m¡dazor1.2-feir2.5lbenzodiazoc¡n-5(14H)-o
Una mezcla de 1-r5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-d¡oxaborol 110 (300 mg. 0.80 mmol). K3 PO4 (600 mg. 2.83 mmol). se suspendió en una mezcla de 1.4-dioxano (3 ml) y ag de la adición de tris(d¡benc¡l¡denoacetona)dipalad¡o (0) ( antes de calentarse en un microondas a 105 °C durant -1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡n-6.7-d¡h¡dro-7.14-
l)-2-p¡r¡d¡l1p¡peraz¡na (277 mg. 0.96 mmol). Intermedio fluoroborato de triciclohexilfosfonio (37.0 mg. 0.1 mmol) 3 ml). La mezcla se desgasificó y se purgó con N2 antes g. 0.08 mmol). La mezcla se desgasificó durante 10 min ra. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (3 HCl acuoso (2 N), se extrajo con agua (3 x 10 ml), y la f se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos orgáni concentraron al vacío para dar el compuesto del título ( 2,6 Hz, 1H), 8,33 - 8,22 (m, 1H), 7,94 - 7,36 (m, 7H), 7,1 Hz, 1H), 3,60 - 3,39 (m, 5H), 2,88 - 2,68 (m, 5H). CL/
EJEMPLO 136
ml). Las fases orgánicas combinadas se acidificaron con cuosa se neutralizó con una solución de NaOH (10 % ) y se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se g, 43 % ). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 68,38 (d, J = d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,21 (d, J = étodo 3 IEN MH+ 520, tiempo de retención 1,45 minutos.
Figure imgf000178_0001
(7R14ffl-1-(difluorometoxi)-6-trideutero-metil-11-(6-r4-(m metanobenzoimidazoH,2-M2,51benzodiazocin-5(14H)-o Se disolvió el Ejemplo 135 (80 mg, 0,15 mmol) en DCM a la mezcla a 0 °C. La mezcla se agitó durante 5 minu 0,23 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora con una solución saturada de NH4Cl y se extrajo con DC sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El dar el compuesto del título (30 mg, 32 % ). RMN 1H (300 3,5 Hz, 1H), 7,97 - 7,39 (m, 7H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,1 Hz, 4H), 3,50 (dt, J = 14,2, 7,3 Hz, 1H), 3,21 (t, J = Método 3 iE n MH+ 598, tiempo de retención 1,95 minut EJEMPLO 137
lfbnil)p¡perazin-1_______ il1piridin-3-il}-6,7-dihidro-7,14-
) y se añadió W,W-diisopropiletilamina (55 pl, 0,31 mmol) ntes de la adición de cloruro de metanosulfonilo (18 pl, de la finalización de la reacción. La mezcla se inactivó x 10 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron ucto en bruto se purificó por HPLC-M S preparativa para , DMSO-d6) 68,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 6,0, (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,69 (t, J = Hz, 4H), 2,91 (s, 3H), 2,81 (d, J = 13,8 Hz, 1H). CL/EM:
Figure imgf000178_0002
(7R14ffl-1-(difluorometoxi)-1_____________________ 1-( metanobenzoimidazoH,2-M2,51benzodiazocin-5(14H)-o Una solución del Intermedio 171 (175 mg, 0,37 mmol) e 170 (120 mg, 0,49 mmol), complejo de 1,1'-bis(dif 0,0196 mmol), fosfato potásico tribásico (240 mg, 1,11 desgasificó y se purgó con N2 antes de calentarse a 11 una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo c se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a columna (MeOH al 0-40 % en DCM (Et3N al 1 %)) para DMSO-d6) 69,16 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 9,05 (s, 2H), 8,2 7,0 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 3,59 - 3,39 (m, 1H), Método 3 IEN MH+ 505, tiempo de retención 1,44 minut EJEMPLO 138
dimetilammo)propan-2-il1pirimidin-5-il}-6,7-dihidro-7,14-
-dioxano (2 ml) se añadió a una mezcla del Intermedio sfino)ferroceno-paladio (II) diclorometano (16,0 mg, l) en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (0,3 ml). La mezcla se durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con OAc (3 X 10 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, ío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en l compuesto del título (18 mg, 9 % ). RMN 1H (300 MHz, , J = 6,3, 3,1 Hz, 1H), 8,03 - 7,37 (m, 6H), 6,37 (d, J = (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2 ,13 (s, 6H), 1,51 (s, 6H). CL/EM:
Figure imgf000178_0003
(7R14ffl-1-(difluorometoxi)-11-r2-(3-oxopiperazin-1-il)piri b1í2,51benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona
-5-il1-6,7-dihidro-7,14-metanobenzoimidazor1,2-Una mezcla de ácido [2-(3-oxopiperazin-1-il)pirimidin 0,93 mmol), K3 PO4 (592 mg, 2,80 mmol), tetraflu tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (85 mg, 0,1 mmo (0,5 ml). La mezcla se desgasificó y se purgó con N2 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se conce (MeOH al 0 % -10 % en DCM) proporcionó el compuest 9,12 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,69 (s, 2H), 8,29 - 8,16 (m, 1H 1H), 7,55 - 7,39 (m, 3H), 6,33 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,87 (dt, J = 13,5, 6,9 Hz, 2H), 2,73 (d, J = 13,3 Hz, 1H). CL/E
EJEMPLO 139
borónico (310 mg, 1,40 mmol), Ejemplo 11 (350 mg, rato de triciclohexilfosfonio (36 mg, 0,1 mmol) y suspendió en una mezcla de 1,4-dioxano (10 ml) y agua s de calentarse en un baño de aceite a 105 °C durante extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y los extractos orgánicos on al vacío. La purificación por cromatografía en columna l título (130 mg, 27 % ). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ,11 (s, 1H), 7,74 - 7,63 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 1,8, 0,7 Hz, = 6,7 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,96 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,47 étodo 3 IEN MH+ 518, tiempo de retención 1,54 minutos.
Figure imgf000179_0001
1-[(6R12ff)-11-(difluorometoxi)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il) 7(12H)-il]-2-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.11non-9-il)etanon
El compuesto del título se preparó a partir de 1-meti Ejemplo preparativo 40 de acuerdo con el método desc HPLC preparativa un sólido de color blanco (2 mg, rendi RMN 1H (300 MHz, Metanol-d4) 68,19 (d, J = 8,6 Hz, 1 (m, 1 H), 7,25 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 73,5 Hz, 1H = 4,4 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,24 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 4,1 4H), 3,29 - 3,20 (m, 1 H), 2,76 - 2,62 (m, 3H).
EJEMPLO 140
6,12-metanobenzoimidazo[2,1-c][1,41benzodiazepin-
4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol y el ara el Ejemplo 20 para dar, siguiendo la purificación por to del 4 % ). CL/EM: Método 3 Tr 1,72 min, [M+H]+= 563. ,93 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,70 - 7,55 (m, 2H), 7,49 - 7,42 94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,14 (d, J J = 11,5 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,86 (dd, J = 11,5; 6,7 Hz,
Figure imgf000179_0002
(6R12ffl-2-cloro-11-(difluorometoxi)-7-[(6-metoxipiridinc][1,41benzodiazepina
Al Intermedio 172 (630 mg, 1,050 mmol) se le añadió ace (510 mg, 2,62 mmol) y dimetilsulfóxido (1,0 ml). La mezc La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a 16 el sólido se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. El mat gel de sílice usando hexano / acetato de etilo (0 al 100 % del compuesto del título en forma de un sólido de color (400 MHz, DMSO-d6) 68,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,39 (d 2H), 7,40 (t, J = 73,3 Hz, 1H). 7,27 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7, 1H), 6,28 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3, EJEMPLO 141
ulfonil1-7,12-dil'iidro-6H-6,12-metanobenzoimidazo[2,1-
de cesio anhidro (2000 mg, 10,41 mmol), yoduro cuproso cerró herméticamente y se purgó 3 veces con nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre mo eluyente, produciendo 133 mg (rendimiento del 25 % ) o. CLEM Método 3: Tr 2,07 min, [M+H]+= 519. 6 RMN 1H 8,9; 2,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49 - 7,41 (m, , J = 2,1 Hz, 1H). 6,99 - 6,92 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,1 Hz, s, 3H), 3,23 - 3,13 (m, 1H), 2,54 (d, J = 11,9 Hz, 1H).
5-([(6R.12R)-2-cloro-11-(d¡fluorometox¡)-6H-6.12-metano ¡llsulfon¡l}p¡r¡d¡n-2(1 H)-ona
A una soluc¡ón del Ejemplo 140 (120 mg. 0.23 mmol) e (0.15 ml. 1.2 mmol) en aceton¡tr¡lo (3.4 ml) y yoduro potá a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se conc lavó con agua y una soluc¡ón ac. al 10 % de Na2S2O3. La f¡ltraron a través de un separador de fase y se evaporó a columna sobre gel de síl¡ce usando hexano / acetato (rend¡m¡ento del 91 % ) del compuesto del título en for 2.06 m¡n. [M-Hl+= 503/505. RMN 1H (300 MHz. DMSO DMSO-d6) 812.46 (s. 1H). 8.32 (s. 1H). 7.89 (s. 1H). 7.7 7.33 - 7.13 (m. 2H). 6.89 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 6.28 (d. J = 3.17 (d. J = 12.4 Hz. 1H). 2.56 (d. J = 12.4 Hz. 1H).
EJEMPLO 142
o¡m¡dazo[2.1-cl[1.4lbenzod¡azep¡n-7(12H)-
ton¡tr¡lo (3.4 ml) se le añad¡eron cloromet¡ltr¡met¡ls¡lano (195 mg. 1.17 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a pres¡ón reduc¡da. el res¡duo se d¡luyó con EtOAc. se as orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera y se ío. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en t¡lo (0 al 100 % ) como eluyente. produc¡endo 106 mg un sól¡do de color pardo pál¡do. CLEM Método 3: Tr 8 RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 8 RMN 1H (300 MHz.
2 (m. 1H). 7.50 - 7.37 (m. 2H). 7.41 (t. J = 73.3 Hz. 1H). z. 1H). 6.16 (d. J = 3.7 Hz. 1H). 6.03 (d. J = 4.3 Hz. 1H).
Figure imgf000180_0001
2-(5-[(7R.14R)-1-(d¡fluorometox¡)-5.5-d¡ox¡do-6.7-d¡h¡dro dl[1.2.5lbenzot¡ad¡azoc¡n-11-¡llp¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol
A una soluc¡ón del Intermedio 175 (10 mg. 0.024 mm tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡llpropan-2-o 0.061 mmol). tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o (0) (1. (1.1 mg. 0.003 mmol) y agua (10 pl). La mezcla de reacc m¡croondas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de EtOAc y MeOH al 20 % en DCM. El f¡ltrado se evapor preparat¡va (pH 10) produc¡endo 1.2 mg (rend¡m¡ento del blanco. CLEM Método 3: Tr 1.42 m¡n. [M-Hr= 514. RMN 2.2 Hz. 1H). 7.85 (d. J = 8.5 Hz. 1H). 7.70 (d. J = 1.7 Hz = 7.8 Hz. 1H). 5.02 (d. J = 4.9 Hz. 1H). 3.44 (ddd. J = 1 (faltan señales de OH y NH).
EJEMPLO 143
7.14-metanobenzo¡m¡dazo[2.1-
n 1.4-d¡oxano (0.1 ml). se le añad¡eron 2-[5-(4.4.5.5-9.6 mg. 0.036 mmol). fosfato potás¡co. (13 mg. . 0.0013 mmol). tr¡fluoroborato de tr¡c¡clohex¡lfosfon¡o e desgas¡f¡có y se ag¡tó a 140 °C durante 5 horas en el capa de Cel¡te y el res¡duo se lavó suces¡vamente con vacío y el mater¡al en bruto se pur¡f¡có por HPLC-M S ) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color 400 MHz. Metanol-d4) 89.03 (s. 2H). 7.89 (dd. J = 6.9; . 7.67 - 7.55 (m. 3H). 7.30 (t. J = 72.8 Hz. 1H). 6.60 (d. J .8. 5.0 Hz. 1H). 3.07 (d. J = 13.6 Hz. 1H). 1.64 (s. 6H).
Figure imgf000180_0002
(7R.14R)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[2-met¡l-4-(met¡lsulfan¡l)fe 8l[2.5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-ona
A una soluc¡ón de 4-bromo-3-met¡lt¡oan¡sol (500 m 6is(p¡nacolato)d¡boro (1.2 g. 4.46 mmol). acetato potá b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno-palad¡o (II) d¡clorometano (92 100 °C. usando un baño de ace¡te precalentado. durant agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (x3). Las capas o fase y el d¡solvente se evaporó para dar 590 mg (99 d¡oxaborolano que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pu 1.70 m¡nutos.
A una soluc¡ón de 4.4.5.5-tetramet¡l-2-(2-met¡l-4-met¡lsul d¡oxano (3.8 ml) se le añad¡eron Ejemplo 11 (400 tetrafluoroborato de tr¡c¡clohex¡lfosfon¡o (52 mg. 0.138 0.114 mmol). La mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có d .7-d¡h¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[1.2-
23 mmol). en 1.4-d¡oxano (8 ml). se le añad¡eron (885 mg. 8.92 mmol) . complejo de d¡cloruro de 1.1'-0.11 mmol) y la soluc¡ón se desgas¡f¡có y se calentó a ora. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó med¡ante la ad¡c¡ón de cas comb¡nadas se f¡ltraron a través de un separador de 4.4.5.5-tetramet¡l-2-(2-met¡l-4-met¡lsulfan¡l-fen¡l)-1.3.2-¡ón ad¡c¡onal. CLEM (ES+) Método 3: 265 (M+H)+. Tr
-fen¡l)-1.3.2-d¡oxaborolano (590 mg. 2.23 mmol) en 1.4-1.06 mmol). fosfato potás¡co (567 mg. 2.67 mmol). ol) y tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o (0) (108 mg. e 10 m¡n antes de calentarse a 140 °C grados en un microondas durante 2 horas. La reacción se interrumpió combinadas se filtraron a través de un separador de fas purificación por cromatografía en columna sobre sílice e título (80 mg) en forma de un sólido de color blanco. CL (300 MHz, DMSO-d6) 89,14 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,24 ( 7,49 (m, 2H), 7,48 (t, J = 83,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,7, (t, J = 6,7 Hz, 1 H), 3,48 (dt, J = 13,5, 7,0 Hz, 1H), 2,72 (
EJEMPLO 144
agua y se extrajo con EtOAc (x3). Las capas orgánicas l disolvente se evaporó para dar un residuo en bruto. La ndo con EtOAc: MeOH (0 al 20 % ) dio el compuesto del (ES+) Método 3: 478 (M+H)+, Tr 2,42 minutos. RMN 1H = 5,8; 3,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,4; 0,7 Hz, 1H), 7,55 -z, 1H), 7,23 - 7,08 (m, 4H), 6,29 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,87 13,3 Hz, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,19 (d, J = 0,6 Hz, 3H).
Figure imgf000181_0001
(7R14ffl-1-(difluorometoxi)-11-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-81[2,51benzodiazocin-5(14H)-ona
El compuesto del título se preparó a partir del Ejem il)borónico (380 mg, 1,82 mmol) de acuerdo con el
purificación por cromatografía en columna sobre gel de DCM:MeOH (0 al 20 % ) como eluyente, el compuesto d de color amarillo pálido. CLEM (ES+) Método 3: 505 (M (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,66 (s, 2H), 8,22 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 1,6 Hz, 1H), 7,54 - 7,40 (m, 3H), 6,33 (d, J = 7,1 Hz, 1H 1H), 2,73 (d, J = 13,3 Hz, 1H).
EJEMPLO 145
6,7-dihidro-7,14-metanobenzoimidazo[1,2-
1 (450 mg, 1,20 mmol) y ácido 2-morfolinopirimidin-5-o descrito para el Ejemplo 20 para dar, siguiendo la usando hexano / acetato de etilo (0 al 100 % ), después lo (300 mg, rendimiento del 50 % ) en forma de un sólido , Tr 1,89 minutos. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 79,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 87 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 3,80 - 3,65 (m, 8H), 3,58 - 3,39 (m,
Figure imgf000181_0002
(6R12ffl-2-cloro-11-(difluorometoxi)-7-(pirimidin-2-il)-7,1 c1[1,41benzodiazepina
Al Intermedio 176 (200 mg, 0,39 mmol) se le añadieron a (192 mg, 1,0 mmol) y dimetilsulfóxido (0,4 ml). La mezcl La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a 16 el sólido se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. El mat gel de sílice usando hexano / acetato de etilo (0 al 100 HPLC preparativa, produciendo 2 mg (rendimiento del 1 blanco. CLEM Método 3: Tr 2,37 min, [M+H]+= 426. RM J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 - 7,43 (m, 2H), 7,42 (t, J = 73,7 H 1H), 6,08 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2 EJEMPLO 146
idro-6H,6,12-metanobenzoimidazo[2,1-
o de cesio anhidro (600 mg, 3,12 mmol), yoduro cuproso cerró herméticamente y se purgó 3 veces con nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre omo eluyente, seguido de una segunda purificación por del compuesto del título en forma de un sólido de color (300 MHz, DMSO-d6) 88,71 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,00 (d, ), 7,28 - 7 ,11 (m, 3H), 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,66 (s, (d, J = 12,0 Hz, 1H).
Figure imgf000181_0003
Etil-(6R12ffl-2-cloro-11-(difluorometoxi)-6H-6,12-metan zoimidazol[2,1 -cl[1,4lbenzod¡azep¡n-7(12H)-carboxilato Al Intermedio 177 (260 mg, 0,52 mmol) se le añadieron a 0,52 mmol) y dimetilsulfóxido (6,4 ml). La mezcla se cerró de reacción se agitó durante una noche a 100 °C. Se añ (101 mg, 0,52 mmol) adicionales y la reacción se agitó temperatura ambiente, el sólido se filtró y el filtrado cromatografía en columna sobre gel de sílice usando h de una segunda purificación por HPLC preparativa, prod en forma de un sólido de color blanco. CLEM Método 3: 8 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,45 ( 1H), 7,19 (dd, J = 8,7; 2,1 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,4; 1,0 4,4 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 1,38 (t, J = 7,1 H
EJEMPLO 147
o sódico (167 mg, 2,04 mmol), yoduro cuproso (101 mg, éticamente y se purgó 3 veces con nitrógeno. La mezcla n acetato sódico (167 mg, 2,03 mmol) y yoduro cuproso °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a vaporó al vacío. El material en bruto se purificó por / acetato de etilo (0 al 100 % ) como eluyente, seguido do 12 mg (rendimiento del 6 % ) del compuesto del título 7 min, [M+H]+= 420/422. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 2,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 73,5 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,5 Hz, H), 6,04 (m, 2H), 4,38 - 4,23 (m, 2H), 3,10 (dt, J = 12,1, .
Figure imgf000182_0001
Etil-(6R12ffl-11-(difluorometoxi)-2-[2-(2-hidroxipropan-2-c1[1,41benzodiazep¡n-7(12H)-carboxilato
El compuesto del título se preparó a partir de pinacol és el Ejemplo 146 de acuerdo con el método para el Ejempl un sólido de color blanco (1,2 mg, rendimiento del 8 %). RMN 1H (300 MHz, Metanol-d4) 89,05 (s, 2H), 8,17 (d, 1H), 7,25 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 73,3 Hz, 1H), 6, (dt, J = 12 ,1,4 ,4 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,65
EJEMPLO 148
midin-5-il1-6H-6,12-metanobenzoimidazo[2,1-
el ácido 2-( 1 -hidroxi-1-methtyletil) pirimidin-5-borónico y para dar, siguiendo la purificación por HPLC preparativa Método 3: Tr 2,18 min, [M+H]+ = 522
7 Hz, 1H), 7,87 - 7,73 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, ,84 (m, 1H), 6,20 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 4,43 (m, 2H), 3,20 ), 1,49 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Figure imgf000182_0002
N-(1-(5-[(7R14ffl-1-(difluorometoxi)-6-trideuterometil-5-b1[2,51benzodiazocin-11-il1piridin-2-il}ciclobutil)-2-metilpr
El compuesto del título se preparó a partir del Interme 1,09 mmol) de acuerdo con el método descrito para el Ej en columna en gel de sílice (Hexano: EtOAc (del 0 al 10 amarillo (600 mg, rendimiento del 98 %). C L /E m Método RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,81 (s, 1H), 8,32 - 8,2 7,76 (t, J = 73,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,57 (d 5,91 (s, 1H), 3,56-3,50 (m, 1H), 2,84 (d, J = 13,9 Hz, 1H) (s, 9H).
EJEMPLO 149
,6,7,14-tetrahidro-7,14-metanobenzoimidazo[1,2--2-sulfinamida
78 (300 mg, 0,91 mmol) y el Intermedio 159 (751 mg, 20 para dar, siguiendo la purificación por cromatografía después DCM :MeOH(del 0 al 15 % ) un sólido de color 2,03 minutos, [M+H]+= 609.
1H), 8,01 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 2H), ,2 Hz, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 2H), 6,31 (d, J = 6,9 Hz, 1H), -2,45 (m, 2H), 1,75-1,8 (m, 2H), 1,97-2,03 (m, 2H), 1,15
Figure imgf000182_0003
(7R14ffl-11-[6-(1-aminociclobutil)piridin-3-il1-1-(difluorom metanobenzoimidazo[1,2-b1[2,51benzodiazocin-5(14H)-o )-6-trideuterometil-6,7-dihidro-7,14-Se disolvió el Ejemplo 148 (600 mg, 0,89 mmol) en 2.0 mmol) a temperatura ambiente, la reacción se agitó se disolvió en agua y DCM. La capa acuosa se extraj compuesto del título como una sal HCl y un sólido de co Tr 1,65 minutos, [M+H]+= 505. RMN 1H (300 MHz, DMS 8,34 - 8,15 (m, 2H), 7,96 - 7,76 (m, 3H), 7,73 - 7,63 (m, 1 7.1 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,56 (dt, J = 14,2, 7 2 ,35-2,12 (m, 2H), 2 ,11 - 1,93 (m, 2H).
EJEMPLO 150
nol (4,5 ml) y se añadió HCl 4 N en dioxano (0,50 ml, te 5 horas. El disolvente se evaporó y la mezcla en bruto n diclorometano (x 2) y después se liofilizó para dar el lanco (460 mg, rendimiento del 99 % ). CL/EM Método 3: ) 88,91 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,89 (s a, 3H, NH3+), 7,69 (t, J = 73,3 Hz, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 2H), 6,36 (d, J = z, 1H), 2,88 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,63 (c, J = 7,3 Hz, 2H),
Figure imgf000183_0001
N-(3-{5-[(7R14ffl-1-(difluorometoxi)-6-trideuterometil-5-b1[2,51benzodiazocin-11-il1piridin-2-il}oxetan-3-il)-2-metil El compuesto del título se preparó a partir del Interme 1,5 mmol) de acuerdo con el método descrito para el Ej en columna en gel de sílice (hexanos: EtOAc del 0 al 10 amarillo (750 mg, 82 %). CL/EM Método 3: Tr 1,82 minu = 2,3 Hz, 1H), 8,34 - 8,22 (m, 1H), 8,08 (dd, J = 8,3; 2, 7,67 (t, J = 73,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,6; 1,7 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,04 13,8 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 1,2 Hz, 9H).
EJEMPLO 151
5,6,7,14-tetrahidro-7,14-metanobenzoimidazo[1,2-ano-2-sulfinamida
159 (890 mg, 1,65 mmol) y el Intermedio 179 (500 mg, lo 20 para dar, siguiendo la purificación por cromatografía después DCM :MeOH del 0 al 15 % ), un sólido de color [M+H]+= 611. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 88,88 (d, J 1H), 7,76 (dd, J = 5,1; 3,3 Hz, 2H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), (d, J = 5,0 Hz, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,31 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 75 (m, 3H), 3,53 (dt, J = 14,3, 7,4 Hz, 1H), 2,83 (d, J =
Figure imgf000183_0002
(7R14ffl-11-[6-(3-aminooxetan-3-il)piridin-3-il1-1-(difluoro metanobenzoimidazo[1,2-b1[2,51benzodiazocin-5(14H)-o
Se disolvió el Ejemplo 150 (249 mg, 0,4077 mmol) en me a 0 °C y la reacción se mantuvo en el frigorífico duran NaHCO3 a 0 °C y la mezcla de reacción se extrajo con de un separador de fase y el disolvente se evaporó par sólido de color pardo pálido. CL/EM Método 3: Tr 1,49 = 2,4, 0,8 Hz, 1 H), 8,34 - 8,21 (m, 1H), 8,05 (dd, J = 8, 7,61 - 7,44 (m, 3H), 6,30 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 3,60 - 3,44 (m, 1H), 2,83 (d, J = 13,8 Hz, 1H).
EJEMPLO 152
xi)-6-trideuterometil-6,7-dihidro-7,14-
l (8 ml) y se añadió HCl 4 N en dioxano (0,2 ml, 0,8 mmol) na noche. Se añadió una solución acuosa saturada de c. Las capas orgánicas combinadas se filtraron a través r el compuesto del título (120 mg, 58 % ) en forma de un M+H]+= 507. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 88,85 (dd, J 5 Hz, 1H), 7,80 - 7,71 (m, 3H), 7,67 (t, J = 73,3 Hz, 1H), Hz, 1H), 4,93 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,59 (d, J = 5,6 Hz, 2H),
Figure imgf000183_0003
N-(3-{5-[(7R14ffl-1-(difluorometoxi)-6-metil-5-oxo-5,6,7, trahidro-7,14-metanobenzoimidazo[1,2-bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-11-¡llp¡r¡d¡n-2-¡l)oxetan-3-¡l)-2-met¡lp
El compuesto del título se obtuvo como un subproducto 10). [M+Hl+= 594.
RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6 ) 8 9.14 (d. J = 6.9 Hz. 1H 7.63 (m. 2H). 7.69 (t. J = 73.3 Hz. 1H). 7.62 - 7.40 (m. 2 1H). 4.93 - 4.81 (m. 4H). 3.28 (s. 2H). 3.56 (m. 1H). 2.75
EJEMPLO 153
no-2-sulf¡nam¡da
a preparac¡ón del Ejemplo 150. CL/EM: Tr 1.75 m¡n (pH 8 8 (s. 1H). 8.22 (s. 1H). 8.08 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 7.78 -.47 (s. 1H). 6.37 (d. J = 6.9 Hz. 1H). 5.17 (d. J = 6.3 Hz. = 13.2 Hz. 1H). 1.17 (s. 9H).
Figure imgf000184_0001
M-(3-{5-[(7IR.14^)-1-(d¡fluorometox¡)-5-oxo-5.6.7.14-tetra 11-¡ll-1-ox¡dop¡r¡d¡n-2-¡l}oxetan-3-¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf A una soluc¡ón del Ejemplo 152 (18 mg. 0.03 m cloroperox¡benzo¡co (5.2 mg. 0.03 mmol) y la reacc¡ó cloroperox¡benzo¡co (10.4 mg. 0.060 mmol) y la mezcla se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía en columna DCM :MeOH del 0 al 15 % para dar el compuesto del títu del 63 % ). CL/EM Método 3: Tr 1.78 m¡n. [M+Hr= 626. R (s. 1H). 8.27 - 8.18 (m. 1H). 7.89 (d. J = 13.7 Hz. 1H). 7 2H). 6.36 (d. J = 7.0 Hz. 1H). 5.02 - 4.88 (m. 2H). 4.87 (d EJEMPLO 154
ro-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[1.2-8l[2.5lbenzod¡azoc¡n-¡da
en d¡clorometano (0.3 ml). se le añad¡ó ác¡do 3-ag¡tó durante una noche. Se añad¡ó más ác¡do 3-acc¡ón se ag¡tó durante 48 horas. La mezcla de reacc¡ón gel de síl¡ce (hexanos: EtOAc del 0 al 100 % . después forma de un sól¡do de color blanco (12 mg. rend¡m¡ento 1H (300 MHz. DMSO-d6 ) 8 9.16 (d. J = 6 . 8 Hz. 1H). 8.57 7.64 (m. 3H). 7.67 (t. J = 73.3 Hz. 1H). 7.63 - 7.46 (m.
7.8 Hz. 3H). 3.56 (m. 1H). 2.77 (s. 1H). 1.14 (s. 9H).
Figure imgf000184_0002
(7R14ffl-1-(d¡fluorometox¡)-11-[4-(2.4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol metanobenzo¡m¡dazo[1.2-bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-o El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedi (352 mg. 1.55 mmol) de acuerdo con el método descr¡t cromatografía en columna en gel de síl¡ce (Hex: EtOAc d 20 % ) y la poster¡or pur¡f¡cac¡ón SCF. un sól¡do de color 1.62 m¡nutos. [M+Hr= 505. RMN 1H (300 MHz. DMSO-8.01 - 7.93 (m. 1H). 7.78 - 7.58 (m. 2H). 7.67 (t. J = 73.3 J = 7.2 Hz. 1H). 4.24 (d. J = 7.9 Hz. 1H). 3.52 (dt. J = 14.
2.18 (m. 2H). 1.74 (m. 2H).
EJEMPLO 155
fen¡ll-6-tr¡deuteromet¡l-6.7-d¡h¡dro-7.14-
9 (600 mg. 1.24 mmol) y 5-bromo-2-p¡rrol¡d¡n-2-¡lp¡r¡d¡na ra el Ejemplo 20 para dar. s¡gu¡endo la pur¡f¡cac¡ón por al 100 % . después DCM :MeOH con 2 % de NH3 del 0 al co (20 mg. rend¡m¡ento del 3.2 % ). CL/EM Método 3: Tr 8.74 (d. J = 2.4 Hz. 1H). 8.27 (dd. J = 5.9; 3.6 Hz. 1H).
1H). 7.58 - 7.44 (m. 4H). 6.29 (d. J = 7.2 Hz. 1H). 5.24 (d.
3 Hz. 1H). 3.11 - 2.87 (m. 2H). 2.83 (d. J = 13.7 Hz. 1H).
Figure imgf000184_0003
(7R14ffl-1-(d¡fluorometox¡)-11-[4-(2.4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol metanobenzo¡m¡dazo[1.2-bl[2-5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-o
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermed 0.789 mmol) de acuerdo con el método descr¡to para el fen¡ll-6-tr¡deuteromet¡l-6.7-d¡h¡dro-7.14-
9 (466 mg. 0.9622 mmol) y el Intermedio 180 (200 mg. plo 20. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y el sól¡do se lavó con diclorometano y agua para dar el compuesto del tít color blanco. CL/EM Método 3: Tr 1,72 min, [M+H]+= 52 1H), 7,75 - 7,64 (m, 2H), 7,68 (t, J = 73,3 Hz, 1H), 7,63 ( = 7,1 Hz, 1H), 3,58 - 3,46 (m, 1H), 2,82 (d, J = 13,8 Hz,
EJEM PLO 156
10 mg, rendimiento del 27 % ) en forma de un sólido de e libre: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 88,32 - 8,23 (m, , 7,57 - 7,46 (m, 3H), 6,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,23 (d, J ,36 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
Figure imgf000185_0001
(7R14ft)-1-(difluorometoxi)-11-[4-(2,4-dimetil-1H-imidaz M2,51benzodiazocin-5(14H)-ona
El compuesto del título se preparó a partir del Interme 0,2 mmol) de acuerdo con el método descrito par dihclorometano:MeOH (10 % ) y se extrajo con agua. La c veces y la capa orgánica combinada se filtró a través de sólido obtenido se trituró en diclorometano y agua para forma de un sólido de color amarillo. Se añadió HCl en m del título. CL/EM Método 3: Tr 1,65 min, [M+H]+= 512.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) RMN 1H (300 MHz, DMS 8,24 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 7,85 - 7,64 (m, 5H), 7,68 (t, J = 7 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,50-3,45 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,61
EJEMPLO 157
fenil1-6,7-dihidro-7,14-metanobenzoimidazo[1,2-
71 (114 mg, 0,2196 mmol) y el Intermedio 180 (50 mg, Ejemplo 20. La mezcla de reacción se diluyó en cuosa se extrajo con diclorometano:MeOH (10 % ) cinco eparador de fase y el disolvente se evaporó al vacío. El l compuesto del título (75 mg, rendimiento del 73 % ) en l y el sólido se liofilizó para dar la sa1HCl del compuesto
8 14,24 (s, 1H), 14 ,13 (s, 1H), 9,15 (d, J = 6,8 Hz, 1H), z, 1H), 7,62 - 7,47 (m, 3H), 6,37 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,91 ), 2,46 (s, 3H).
Figure imgf000185_0002
[(6R7E,12ft)-2-cloro-11-(difluorometoxi)-6H-6,12-metan ilidenolcianamida
A una solución del Ejemplo 88 (200 mg, 0,55 mmol) y ci le añadió diacetato de yodobenceno (388 mg, 1,21 mm se evaporó y la mezcla en bruto se purificó por cromat 100 % ) para dar el compuesto del título (145 mg) en form [M+H]+= 405. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 87,75 - 7,6 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,7; 2,1 Hz, 1H), 6,24 3,5 Hz, 2H).
EJEMPLO 158
-benzoimidazo[2,1-c1[1,41benzotiazepin-7(12H)-
ida (34 mg, 0,81 mmol) en acetonitrilo (5 ml) a 0 °C, se reacción se agitó durante 3 horas a 0 °C. El disolvente ía en columna sobre gel de sílice, hexano:EtOAc (0 al n sólido de color amarillo. CL/EM Método 3: Tr 1,98 min, 3H), 7,57 (t, J = 73,1 Hz, 1H), 7,68 - 7,50 (m, 1H), 7,43 2,9 Hz, 1H), 5,85 (dd, J = 3,2; 2,1 Hz, 1H), 3,60 (t, J =
Figure imgf000185_0003
N-(2-{5-[(7R14ft)-1-(difluorometoxi)-6-metil-5-oxo-5,6,7, 81[2,51benzodiazocin-11-il1pirimidin-2-il}propan-2-il)meta
A una solución del Ejemplo 62 (350 mg, 0,66 mmol) enfr 4-dimetilaminopiridina (0,1 equiv., 0,066 mmol), diisopro a gota de cloruro de metano sulfonilo (1,1 equiv., 0,73 m rahidro-7,14-metanobenzoimidazo[1,2-onamida
a 0 °C en DCM (5 ml) se le añadieron secuencialmente, amina (2,2 equiv., 1,45 mmol) seguido de la adición gota la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la sobre sulfato sódico, se filtró y disolventes se retiraron para proporcionar el compuesto del título en forma de DMSO-d6) 89,08 (s, 2H), 8,27 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 8,01 -J = 7,1 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,53 (dt, J = 14 = 1,85 minutos (M+H)+ 572, CLEM Método 4 Tr = 1,79
EJEMPLO 159
n de agua (20 ml), la fase orgánica se separó, se secó ío. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa lido de color blanquecino (200 mg). RMN 1H (300 MHz, m, 2H), 7,71 - 7,59 (m, 1H), 7,57 - 7,35 (m, 3H), 6,31 (d, Hz, 1H), 2,86 (m, 4H), 1,70 (s, 6H). CLEM Método 3 Tr s (M+H)+ 572.
Figure imgf000186_0001
N-(2-(5-[(7R14ffl-1-(difluorometoxi)-6-metil-5-oxo-5,6,7, b1[2,51benzodiazocin-11-il1pirimidin-2-il}propan-2-il)aceta
El compuesto del título se sintetizó a partir del Ejem 0,73 mmol) de acuerdo con el método descrito para el Ej de color blanquecino (50 mg). RMN 1H (300 MHz, DMS 7,61 (dd, J = 8,5; 1,8 Hz, 1H), 7,53 - 7,41 (m, 2H), 6,30 ( 7,3 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,60 Método 3 Tr = 1,68 minutos 536 (M+H)+
EJEMPLO 160
rahidro-7,14-metanobenzoimidazo[1,2-
(350 mg, 0,66 mmol) y cloruro de acetilo (1,1 equiv., 158. La purificación por HPLC preparativa dio un sólido 8 8,99 (s, 2H), 8,39 - 8,13 (m, 2H), 8,01 - 7,66 (m, 3H), 7,1 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,53 (dt, J = 14,1, ). CLEM Método 4 Tr = 1,62 minutos 536 (M+H)+. CLEM
Figure imgf000186_0002
(7R14ft)-1-(difluorometoxi)-11-[4-(pirrolidin-2-il)fenil1-6, b1[2,51benzodiazocin-5(14H)-ona
Se disolvió el Intermedio 182 (275 mg, 0,42 mmol) en H ambiente. Después de este tiempo la solución se evap acuoso (0,5M) (20 ml) y la capa de DCM se descargó. carbonato sódico y después se extrajo en DCM (2x50 ml de fase) y se evaporaron al vacío para proporcionar el co 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,13 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,23 7H), 6,33 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 4 2,82 (m, 1H), 2,73 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,14 (dtd, J = 12 - 1,41 (m, 1H), 0,91 - 0,76 (m, 1H). CL/EM Método 3: Tr
EJEMPLO 161
ro-7,14-metanobenzoimidazo[1,2-
xano (4M) (10 ml) y se agitó durante 3 h a temperatura l vacío. La mezcla se separó entre DCM (20 ml) y HCl és, la capa acuosa se hizo básica con una solución de extractos orgánicos combinados se secaron (separador sto del título en forma de la sa1HCl (90 mg, 44 % ). RMN J = 5,9, 3,6 Hz, 1H), 7,70 - 7,61 (m, 2H), 7,60 - 7,37 (m, , J = 7,6 Hz, 1H), 3,48 (dt, J = 13,5, 7,2 Hz, 1H), 3 ,11 -5, 4,8 Hz, 1H), 1,77 (dc, J = 13,2, 7,8, 7,4 Hz, 1H), 1,60 minutos, m/z 487,2
Figure imgf000186_0003
(7R14ft)-1-(difluorometoxi)-6-trideutero-metil-11-[2-(3-o metanobenzoimidazo[1,2-b1[2,51benzodiazocin-5(14H)-o
El compuesto del título se preparó a partir del Interm il)pirimidin-5-il1borónico (296 mg, 1,33 mmol) de acuerd purificó por cristalización a partir de EtOAc para pro (300 MHz, DMSO-d6) 88,69 (s, 2H), 8,26 (dd, J = 6,2, 3 erazin-1-il)pirimidin-5-il1-6,7-dihidro-7,14-
110 (350 mg, 0,89 mmol) y ácido [2-(3-oxopiperazin-1-el método descrito para el Ejemplo 20. El producto se nar el compuesto del título (245 mg, 51 % ). RMN 1H , 1H), 8,14 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,56 - 7,41 (m, 3H), 6,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,60 - 3,42 (m, 2H), 3,30 (s, 1H), 2,82 (d, J = 13,7 Hz, 1 EJEMPLO 162
(d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,96 (t, J = 5,4 Hz, 2H), /EM Método 3: Tr 1,50 minutos, m/z 535,2
Figure imgf000187_0001
(7R14ft)-1-(d¡fluorometox¡)-6-met¡l-11-[2-(5-oxo-1,4-d¡az metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6l[2,5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-o
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedi ¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]borón¡co (315 mg, 1,33 mmol) de acuerd por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (grad¡e a part¡r de EtOAc, proporc¡onó el compuesto del título ( 8,27 (dd, J = 5,9, 3,5 Hz, 1H), 7,76 - 7,65 (m, 2H), 7,60 ( 5,22 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 3,97 (c, J = 4,3, 3,8 Hz, 4H), 3, J = 13,8 Hz, 1H), 2,54 (s, 2H). CL/EM Método 3: Tr 1,63
EJEMPLO 163
-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-6,7-d¡h¡dro-7,14-
(350 mg, 0,89 mmol) y ác¡do [2-(5-oxo-1,4-d¡azepan-1-el método descr¡to para el Ejemplo 20. La pur¡f¡cac¡ón e MeOH del 0 al 10 % en DCM) y después cr¡stal¡zac¡ón g, 51 % ). RMN 1H (300 MHz, DMsO-d6) 88,67 (s, 2H), 1,7 Hz, 1 H), 7,56 - 7,40 (m, 3H), 6,27 (d, J =7,1 Hz, 1H), , J = 14,1, 7,2 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,82 (d, tos, m/z 549,2
Figure imgf000187_0002
(7R14ft)-11-[4-(2-am¡nopropan-2-¡l)fen¡ll-1-(d¡fluoromet ¿l[2,5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-ona
Se d¡solv¡ó el Intermedio 182(a) (0,10 g, 0,13 mmol) (pur a t.a. y antes de evaporarse al vacío. La mezcla se se orgán¡ca después se secó (separador de fase) y se ev sobre gel de síl¡ce (grad¡ente de MeOH del 0 al 10 % e HCl del compuesto del título en forma de un polvo de c 9,13 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,23 (dd, J = 6,0, 3,5 Hz, 1H), 7 4,87 (t, J = 6,7 Hz, 1 H), 3,60 - 3,43 (m, 1H), 2,73 (d, J = 1,80 m¡nutos, m/z 475,2
EJEMPLO 164
,7-d¡h¡dro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1,2-
5 % ) en HCl d¡oxano (4 M, 10 ml) y se ag¡tó durante 18 h ntre DCM (20 ml) y carbonato sód¡co (20 ml) y la capa al vacío. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía ultrarráp¡da ) y se l¡of¡l¡zó a part¡r de HCl (0,5M) para obtener la sal lanco. (36 mg, 58 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,54 (m, 5H), 7,59-7,32 (m, 7H), 6,34 (d, J = 7,1 Hz, 1H), Hz, 1H), 1,44 (s, 6H), 1,24 (s, 1H). CL/EM Método 3: Tr
Figure imgf000187_0003
(7R14ffl-1-(d¡fluorometox¡)-11-[2-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡ metanobenzo¡m¡dazo[1,2-6l[2,5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-o
El compuesto del título puede prepararse a part¡r del I met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-3-met¡l-azet¡d¡n-3-ol (1equ¡v.) de acue se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de MeOH en EtOAc (grad¡ente del 0 al 15 %)) para propo sól¡do de color pardo. El sól¡do podría pur¡f¡carse ade lavándose la soluc¡ón acuosa con DCM (2x25 ml). Des se observó la prec¡p¡tac¡ón y la mezcla se extrajo en DC de fase) y se evaporaron al vacío antes de d¡solverse d l)-4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-6,7-d¡h¡dro-7,14-
edio 171 (0,35 g, 0,93 mmol, 1equ¡v.) y 1-(5-bromo-4-on el método descr¡to para el Ejemplo 137. El producto (EtOAc en DCM (grad¡ente del 0 al 100 % ) y después r la base l¡bre del compuesto del título en forma de un d¡solv¡éndose en HCl 0,5 M acuoso (20 ml) y después se añad¡ó una soluc¡ón de carbonato sód¡co hasta que 50 ml). Los extractos orgán¡cos se secaron (separador vo en HCl 0,5 M acuoso y l¡of¡l¡zarse para proporc¡onar la sal HCl del compuesto del título (215 mg, 42 % ). RMN J = 5,8, 3,6 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,71 - 7,45 (m, 4H), 7, 7,1 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 1,9 Hz 3H), 1,45 (s, 3H). CL/EM Método 3: Tr 1,58 minutos, m/z
EJEMPLO 165
00 MHz, DMSO-d6) 69,14 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,23 (dd, 7,27 (m, 1H), 7 ,17 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 6,31 (d, J = , 3,60 - 3,32 (m, 1H), 2,74 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,26 (s, 2.
Figure imgf000188_0001
(7R14ft)-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-6-trideutero-met¡l metanobenzoimidazo[1.2-M2.5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-o Se suspendió el Intermedio 187 (120 mg, 0,18 mmol) e 20 mmol, 4 M en 1,4-dioxano) y se agitó durante 3 horas sólido residual se usó sin purificación adicional.
El residuo se suspendió en acetonitrilo (10 ml), se enfrió a de COMU (87 mg, 0,197 mmol) y la mezcla se dejó agita la mezcla se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo en EtOA con agua (20 ml) y se secaron (Na2SO4), se filtraron y s beis. La purificación por cromatografía en columna eluye de DCM/MeOH del 1 al 10 % antes de liofilizarse, propo blanco (46 mg, 47 % ). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 68 1H), 7,66 - 7,56 (m, 2H), 7,56 - 7,35 (m, 3H), 6,27 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,50 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,31 (s, 2H), 2,82 553,2
Método general A: Acoplamiento Suzuki entre el Interm 1-[2-(3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-6,7-d¡h¡dro-7,14-
ropanol (20 ml) y se trató con ácido clorhídrico (5 ml, mperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío y el
y se añadió 4-metilmorfolina (0,1 ml, 0,9 mmol) seguido ue alcanzara temperatura ambiente. Después de 1 hora 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron centraron al vacío para dar un sólido en bruto de color con DCM del 0 al 100 %/EtO Ac y después un gradiente ó el compuesto del título en forma de un sólido de color t, J = 1,7 Hz, 2H), 8,27 (dd, J = 7,0, 2,5 Hz, 1H), 8,15 (s, Hz, 1H), 5,24 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,96 (t, J = 13,8 Hz, 1H). CL/EM Método 3: Tr 1,52 minutos, m/z
171 y bromuros de arilo
Figure imgf000188_0002
A una suspensión desgasificada del Intermedio 1 triciclohexilfosfonio (12 %mol) y K3 PO4 (2,5equiv.) en 1,4 apropiado (1,5equiv.). La mezcla resultante se agitó en u se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, purificó por HPLC preparativa en modo básica para prop 0,08 mmol), Pd2dba3 (5 %mol), tetrafluoroborato de ano/agua (2 ml/0,1 ml) se le añadió el bromuro de arilo roondas Anton Paar a 110 °C durante 2 horas y después ó con agua, se concentró al vacío y posteriormente se nar los compuestos del título descritos en la Tabla 1.
Figure imgf000188_0003
n i n
Figure imgf000189_0002
Método general B: Acoplamiento Suzuki entre el Ejem pl y ácidos arilborónicos
Figure imgf000189_0001
A una suspensión desgasificada del Ejemplo 11 (0,1 mm (12 %mol) y K3 PO 4 (2,5 equiv.) en 1,4-dioxano/agua pinacalato apropiado (1,5equiv.). La mezcla resultante s y después se concentró al vacío. El residuo se disol posteriormente se purificó por HPLC preparativa en mod en la Tabla 2.
d2dba3 (5 %mol), tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio l/0,1 ml) se le añadió el ácido arilborónico o éster de ó en un microondas Anton Paar a 110 °C durante 2 horas en EtOAc, se lavó con agua, se concentró al vacío y sica para proporcionar los compuestos del título descritos TABLA 2: EJEMP S 174 a 185
Figure imgf000190_0001
nin i n
Figure imgf000191_0003
EJEMPLO 186
Figure imgf000191_0001
(7R4ffl-11-[2-(2-am¡nopropan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l1-1-(d¡fluoro metanobenzoim¡dazo[1.2-81[2.51benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona Se disolvió el Intermedio 191 (420 mg. 0.70 mmol) en H temperatura ambiente. Después de 3 horas la solución se La mezcla se separó entre DCM y HCl acuoso HCl (0.5M) hizo básica con una solución de carbonato sódico y despu combinados se secaron (MgSO4). se filtraron y se evapor columna sobre sílice eluyendo con MeOH del 0 al 15 % en compuesto se liofilizó con un equivalente de ácido clorhídr HCl (275 mg. 72 %).
RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 89.10 (d. J = 1.6 Hz. 2H).
7.70 (m. 1 H). 7.60 (d. J = 6.7 Hz. 2H). 7.57 - 7.45 (m. 2H). J = 14.0. 7.5 Hz. 1H). 2.86 (d. J = 13.8 Hz. 1H). 1.70 (s. 6H EJEMPLO 187
oxi)-10-fluoro-6-tr¡deutero______metil-6.7-dihidro-7.14-
4M en 1.4-dioxano) 10 ml y se agitó durante 3 horas a centró al vacío.
capa de DCM se decargó. Después. la capa acuosa se se extrajo con DCM (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos n al vacío. El producto se purificó por cromatografía en CM para proporcionar un sólido de color blanquecino. El para proporcionar el compuesto del título como una sal 1 (s a. 3H. NH3+). 8.29 (dd. J = 7.5. 1.9 Hz. 1H). 7.82 -29 (d. J = 7.1 Hz. 1H). 5.29 (d. J = 7.2 Hz. 1H). 3.54 (dt. CL/EM Método 3: Tr 1.67 minutos. mlz 512.2
Figure imgf000191_0002
fosfato de 2-(5-[(7R14ffl-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro 81[2.51benzod¡azoc¡n-11-¡l1p¡rim¡d¡n-2-¡l1propan-2-¡lo. sal dis
A una solución del Intermedio 192 (31.0 g. 41.0 mmol) en 82.0 mmol. 0.200 mol/l) se le añadió Pd al 10 % /C (3.10 g) en una atmósfera de hidrógeno usando un globo. La mezc CLEM mostró que la reacción se había completado. Fue ne (775 mg. 2.5 % en p/p) después de 1 hora y la mezcla se reacción se desgasificó con nitrógeno. se filtró a través de recogiendo el eluyente incoloro. El etanol se retiró al vacío acuoso se lavó con diclorometano (3 x 250 ml) que se acuosa al vacío hasta un volumen de 200 ml. La capa oxo-5.6.7.14-tetrah¡dro-7.14-metanobenzo¡midazo[1.2-ica
a mezcla de etanol (450 ml) e hidróxido sódico (410 ml. a mezcla de reacción se desgasificó al vacío y se colocó e reacción se agitó vigorosamente hasta que el análisis sario añadir una porción adicional de catalizador de Pd/C tó en hidrógeno durante 30 minutos más. La mezcla de capa de celite que se lavó con EtOH/H2 O (1/1. 1000 ml). el acuosos se redujo a ~400 ml del volumen al vacío. El cargó. antes de concentrar adicionalmente la solución osa se agitó con resina fosfónica MTU (15 g) durante 2,5 horas para retirar los residuos de paladio. Después hasta ~100 ml al vacío y después, se liofilizó para dar (23,15 g, 91 % ). RMN 1H: (D2O,300 MHz) 1,76 (s, 6H), 2 6,19 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,84 (m, 1H), 7,05 (t, 1H, J = 0,9 Hz), 8,56 (d, 2H, J = 1,2 Hz). CL/EM Método 3: Tr 1,
EJEMPLO 188
filtración para retirar la resina, el acuoso se concentró puesto del título en forma de un sólido de color blanco , 1H, J = 13,6 Hz), 3,16 (m, 1H), 4,83 (d, 1H, J = 6,5 Hz), Hz) 7 ,12 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,93 (dd, 1H, J = 8,2, nutos, m/z 576.
Figure imgf000192_0001
fosfato___________ de___________ 2-{5-[(7R14ft)-1-(difl metanobenzoimidazo[1,2- bl[2,5lbenzodiazocin-11-illpiri
A una solución del Intermedio 193 (3,2 g, 4,2 mmol) e sódico (330 mg en 42 ml de agua) se le añadió Pd al 10 atmósfera de hidrógeno y se agitó vigorosamente dur mezcla de reacción se filtró a través de una capa de cel EtOH se retiró al vacío. El acuoso se lavó con DCM (5 trató con resina MTU (1,5 g) para retirar las impurezas través de una capa de celite. El agua se retiró al vacío y deseado como la sal disódica (2,43 g, 92 % ). RMN 1H ( J = 6,7 Hz, 1H), 7,3-6,9 (m, 4H), 6,16 (d, J = 7,1 Hz, 1H J = 14,0 Hz, 1H), 1,76 (s, 6H). CL/EM Método 3: ES+ (
EJEMPLO 189
etoxi)-10-fluoro-6-metil-5-oxo-5,6,7,14-tetrahidro-7,14-2-il}propan-2-ilo, sal disódica
mezcla de etanol (60 ml) y una solución de hidróxido (480 mg). La reacción se desgasificó y se colocó en una 0 minutos antes de que la reacción se completase. La lavó con EtOH / H2 O (1:1, 200 ml) y la mayor parte del ml) antes de concentrase adicionalmente al vacío, y se adio y se agitó durante 1,5 horas antes de la filtración a có adicionalmente en un liofilizador para dar el producto 0 MHz) 88,65 (s, 2H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (d, (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 2,67 (d, 590, tiempo de retención 0,91 minutos.
Figure imgf000192_0002
(7R14ft)-10-fluoro-11-[2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidinmetanobenzoimidazo[1,2-bl[2,5lbenzodiazocin-5(14H)-Se añadió una solución 0,6 M de fenol en DMSO anh (0,300 g, 0,57 mmol) en DMSO anhidro (5 ml). Se a moleculares de 4Á secos (0,360 g), dicloro-[b¡s(d¡c¡cl mezcla de reacción se calentó a 100 °C a 0,3 MPa (3 b Se añadió agua (50 ml) y la mezcla resultante se extra con salmuera (2x 300 ml), se secó sobre sulfato sódico, resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida so dar un sólido de color pardo. El sólido se trató con ¡Pr2 dar el compuesto del título (0,110 g, rendimiento del 37 CLEM (Método 20, ES+) Tr 1,02 min, 514 [M+H]+. RMN H), 3,51 (m, 1 H), 4,95 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 5,15 (s, 1 H), 8,3 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 7,72 (m, 1 H), (d, J = 6,9 Hz, 1 H).
EJEMPLO 190
trifluorometoxi)-6,7-dihidro-7,14-
1,15 ml, 0,69 mmol) a una solución del Intermedio 206 on carbonato potásico (0,120 g, 0,86 mmol), tamices osfino)propano]palad¡o (II) (0,035 g, 0,057 mmol) y la monóxido de carbono durante 48 horas.
EtOAc (1x 150 ml). Después, la fase orgánica se lavó ó y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto 2 con DCM/MeOH (100/0 a 95/5) como eluyente para ml), se filtró y se secó a presión reducida a 45 °C para
0 MHz, DMSO-d6) 1,55 (s, 6 H), 2,82 (d, J = 13,5 Hz, 1 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,58 (t, J = d, J = 1,3 y 8,3 Hz, 1 H), 8,92 (d, J = 1,8 Hz, 2 H), 9,21
Figure imgf000193_0001
(7R14ffl-1-(d¡fluorometox¡)-l0-fluoro-11-(3-(2-h¡drox¡pro metanobenzo¡m¡dazo[1,2-M2,5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-o El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedi s¡ntét¡co descr¡to para el Ejemplo191. La pur¡f¡cac¡ón por a 95/5) como eluyente para dar un sól¡do de color rosa. E se f¡ltró, y antes de secarse a pres¡ón reduc¡da a 45 °C, (3x 10 ml) para dar el compuesto del título (0,082 g, ren CLEM (Método 20, ES+) Tr 0,88 m¡n, 473 [M+H]+. RMN H), 2,69 (m, 1 H), 3,40 (m, 1 H), 3,71-3,85 (m, 4 H), 4,3 6,49 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 7,49 6,9 Hz, 1 H).
EJEM PLO 191
-¡l)azet¡d¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-7.14-
(0,265 g. 0,55 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento atografía ultrarráp¡da sobre S¡O 2 con DCM/MeOH (100/0 l¡do se trató con ¡Pr2 O (10 ml) y la suspens¡ón resultante l¡do a¡slado se lavó con ¡Pr2 O (2x 10 ml) y con pentano to del 36 %).
00 MHz, DMSO-d6) 1,05 (s, 6 H), 2,66 (d, J = 13,5 Hz, 1 1 H), 4,77 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 6,18 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), H), 7,63 (t, J = 74,3 Hz, 1 H), 8,21 (m, 1 H), 9,05 (d, J =
Figure imgf000193_0002
(7R14ffl-11-((2-aminopropan-2-il)phenyn-10-fluoro-1-(trif bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-5(147H)-ona
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedi s¡ntét¡co descr¡to para el Ejemplo 189 para dar después con DCM/MeOH/NH4OH (100/0/0 a 94,5/5/0,5) como mod¡f¡cada con am¡no eluyendo con DCM/MeOH (100/0 dar (0,055 g, rend¡m¡ento del 26 %).
CLEM (Método 20, ES+) Tr 0,65 m¡n, 511 [M+H]+. RMN 2,81 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 3,50 (m, 1 H), 4,91 (t, J = 6,9 7,40 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,54 (d, J = 12,0 Hz, 1 ancho, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,49 (dd, J = 1,2 y 8,3 Hz, 1 H), EJEM PLO 192
metoxi)-6.7-dihidro-7.14-metanobenzoimidazof1.2-
(0,195 g, 0,38 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía ultrarráp¡da de S O 2 nte segu¡do de cromatografía ultrarráp¡da sobre síl¡ce /8) como eluyente y poster¡or tr¡turac¡ón con ¡Pr2 O para
00 MHz, DMSO-d6) 1,42 (s, 6 H), 2,25 (m ancho, 2 H), 1 H), 6,30 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 57 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,70 (d (d, J = 6,9 Hz, 1 H).
Figure imgf000193_0003
(7R14ff)-11-((2-aminopropan-2-il)fenil)-1-(difluorometoxi bl[2,5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-ona
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedi s¡ntét¡co descr¡to para el Ejemplo191. La pur¡f¡ DCM/MeOH/NH4OH (100/0/0 a 94,5/5/0,5) como eluyent preparat¡va usando una columna Macherey-Nagel C 1 luoro-6.7-dihidro-7.14-metanobenzoimidazof1.2-
(0,240 g, 0,48 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento por cromatografía ultrarráp¡da sobre S¡O 2 con un sól¡do de color rosa. Este sól¡do se pur¡f¡có con HPLC cleodur gravedad 250 x 4,6 mm y un grad¡ente de acetonitrilo (B) en agua (A) que contenía TFA al 0,1 % compuesto del título (0,041 g, rendimiento del 17 %).
CLEM (Método 20, ES+) Tr 0,60 min, 493 [M+H]+. RMN H), 3,48 (m, 1 H), 4,90 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 6,31 (d, J = 7, (m, 3 H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 8,24 (m, 1 H), 9,15 (d, EJEM PLO 193
5/95 a 1/1 en 23 min, 1 ml/min) para proporcionar el
00 MHz, DMSO-d6) 1,68 (s, 6 H), 2,74 (d, J = 13,5 Hz, 1 1 H), 7,47-7,54 (m, 3 H), 7,58 (t, J = 73,4 Hz, 1 H), 7,59 ,9 Hz, 1 H).
Figure imgf000194_0001
(7R14ffl-1-(difluorometoxi)-10-fluoro-11-[2-(2-hidroxiprop 7,14-metanobenzoimidazo[1,2-61[2,51benzodiazocin-5(14 El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 1 (106 mg, 0,6026 mmol) y [Ir[DF(CF3)PPY]2(DTBPY)]PF siguiendo el procedimiento general para la trifluorometila en bruto se purificó por cromatografía CL-2D EM en mod del compuesto del título en forma de un sólido de color bl 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,05 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,62 1H), 7,53 - 7,47 (m, 2H), 7,46 (t, J = 73,6 Hz, 1H), 7,36 (t, 4,02 - 3,80 (m, 2H), 3,80 - 3,60 (m, 2H), 3,52 (dd, J = 13, 2,28 - 2,08 (m, 1H), 2,07 - 1,90 (m, 1H), 1,57 (s, 6H).
EJEM PLO 194
il)-4-(tetrahidrofurano-3-il)pirimidin-5-il1-6,7-dihidrona
mg, 0,202 mmol), cloruro de tetrahidrofurano-3-sulfonilo mg, 0,0040 mmol) en acetonitrilo / TFA (1/1) (2 ml), n etapa tardía descrito para el Ejemplo 107. La reacción do (ácido fórmico) Método 14 produciendo 6,6 mg (6 % ) c Le M Método 15 (ES+) Tr 5,23 min, 566 (M+H)+. RMN 1H), 8,26 (dd, J = 6,3; 3,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 10,6 Hz, ,9 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,04 - 4,77 (m, 2H), Hz, 1H), 3,42 - 3,27 (m, 1H), 2,75 (d, J = 13,5 Hz, 1H),
Figure imgf000194_0002
(7R14ffl-1-(difluorometoxi)-11-[4-(difluorometil)-2-(2-hidr metanobenzoimidazo[1,2-M2,51benzodiazocin-5(14H)-o El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo (54 ml, 0,61 mmol) y [IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY)]PF6 (4,5 el procedimiento general para la trifluorometilación en et se recogió en metanol (4 ml) antes de la adición de carbo ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se cromatografía CL-2D EM Método 14 produciendo 13,7 color blanco. CLEM Método 15 (ES+) Tr 5,40 min, 546 ( 1H), 8,98 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 6,6; 2,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J 7,44 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 53,0 Hz, 1H), 6,33 ( (dd, J = 13,6; 7,0 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 1,60 EJEM PLO 195
opan-2-il)pirimidin-5-il1-10-fluoro-6,7-dihidro-7,14-
0 mg, 0,202 mmol), cloruro de difluorometanosulfonilo 0,0040 mmol) en acetonitrilo / TFA (1/1) (2 ml), siguiendo ardía descrita para el Ejemplo 107. La reacción en bruto potásico (170 mg, 1,218 mmol) y se agitó a temperatura y se concentró al vacío. El residuo se purificó por 3 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de . RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,17 (d, J = 6,8 Hz, ,3 Hz, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 7,48 (t, J = 73,1 Hz, 1H), 7,0 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,93 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,51 H).
Figure imgf000194_0003
(7R14ffl-1-(difluorometoxi)-6-etil-11-[2-(2-hidroxipropanirimidin-5-il1-7-metil-6,7-dihidro-7,14-metanobenzo¡m¡dazo[1.2-bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-o El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 1-met¡let¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-borón¡co (6.58 mg. 0.024 mmol). s La pur¡f¡cac¡ón sobre gel de síl¡ce (heptano / acetato de del título en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. CL EJEM PLO 196
5 mg. 0.012 mmol) y pinacol éster del ácido 2-(1-h¡drox¡-ndo el protocolo s¡ntét¡co descr¡to para el Ejemplo 101.
25/75 a 0/100) proporc¡onó 3 mg (48 % ) del compuesto étodo 3 (ES+): Tr 2.32 m¡n. [M+Hl+= 520.2.
Figure imgf000195_0001
(7R14ffl-11-[2-(2-am¡nopropan-2-¡l)p¡nm¡d¡n-5-¡ll-1-(d¡flu metanobenzo¡m¡dazo[1.2-bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-o Se añad¡ó el Intermedio 150 (7 mg. 0.012 mmol) a un mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente acuosa de NaHCO3 (1 ml). La capa acuosa se extrajo co sobre MgSO4. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. pr un sól¡do de color blanco. CLEM Método 3 (ES+): Tr 3.0 EJEM PLO 197
etox¡)-7-met¡l-6.7-d¡h¡dro-7.14-
c¡ón de DCM / ác¡do tr¡fluoroacét¡co (1:1. 0.17 ml). La e 1 hora antes de la ad¡c¡ón de una soluc¡ón saturada (2 x 2 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron ndo 6 mg (100 % ) del compuesto del título en forma de utos. [M+Hl+= 491.
Figure imgf000195_0002
(7R14ft)-1-(d¡fluorometox¡)-11-(2-{2-[d¡(prop-2-en-1-¡l)a metanobenzo¡m¡dazo[1.2-bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-o El compuesto del título se preparó a part¡r de p¡nacol és Ejemplo 23 de acuerdo con el método general B para de color blanco (30 mg. rend¡m¡ento del 15 % ). CL/EM M DMSO-d6) 88.71 (s. 2H). 8.12 (s. 1H). 7.72 (d. J = 8.6 = 8.2 Hz. 1H). 6.10 (d. J = 4.3 Hz. 1H). 5.93 (d. J = 3.9 2H). 3.32 - 3.15 (m. 1H). 3.06 (s. 3H). 2.66 (d. J = 12.2 EJEM PLO 198
ropan-2-¡l)p¡nm¡d¡n-5-¡l)-6.7-d¡h¡dro-7.14-
l ác¡do [2-(3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡llborón¡co y el gu¡endo la pur¡f¡cac¡ón por HPLC preparat¡va. un sól¡do 3: Tr 1.84 m¡n (pH 10). [M+Hl+= 568. RMN 1H (300 MHz. ). 7.65 - 7.25 (m. 4H). 7.33 (t. J = 8.5 Hz. 1H). 6.92 (d. J H). 4.23 (s. 2H). 3.96 (t. J = 5.4 Hz. 2H). 3.35-3.28 (m. ).
Figure imgf000195_0003
(7R14ffl-1-(d¡fluorometox¡)-6-tr¡deuteromet¡l-11-[6-(8-me metanobenzo¡m¡dazo[1.2-bl[2.5lbenzod¡azoc¡n-5(14H)-o
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedi W-[(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)(met¡l)ox¡do-A6-sulfan¡l¡denol-2.2. Método general A. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía ultr a 100 % ) y después metanol en acetato de et¡lo (0 al 15 blanco (50 mg. 9 %). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 88 7.79 (m. 2H). 7.71 - 7.59 (m. 2H). 7.59 - 7.46 (m. 2H). 6 3.54 (dt. J = 14.1. 7.2 Hz. 1H). 3.22 (d. J = 1.1 Hz. 3H).
fon¡m¡do¡l)p¡r¡d¡n-3-¡ll-6.7-d¡h¡dro-7.14-
(0.5 g. 1.03 mmol) en 1.4-d¡oxano (10 ml. 116 mmol) y oroacetam¡da (0.42 g. 1.29 mmol) de acuerdo con el ¡da sobre síl¡ce en acetato de et¡lo/ DCM (grad¡ente de 0 ¡o el compuesto del título en forma de un sól¡do de color . J = 2.2 Hz. 1H). 8.30 (m. 2H). 8.15 (d. J = 8.2 Hz. 1H). . J = 7.1 Hz. 1H). 5.26 (d. J = 7.2 Hz. 1H). 4.47 (s. 1H). (d. J = 13.8 Hz. 1H). CL/EM Método 3: Tr 1.45 m¡n (pH 10), [M+H]+ = 513,2 EJEM PLO 199
Figure imgf000196_0001
(7R14ft)-1-(d¡fluorometox¡)-11-[6-(S-met¡lsulfon¡m¡do¡l)p 81[2,51benzod¡azoc¡n-5(14H)-ona
El compuesto del título se preparó a part¡r del Inte ¡l)(met¡l)ox¡do-A6-sulfan¡l¡deno]-2,2,2-tr¡fluoroacetam¡da La pur¡f¡cac¡ón por HPLC preparat¡va d¡o el compuesto CL/EM Método 3: IEN MH+ 496. t¡empo de retenc¡ón 0,7 = 6.8 Hz. 1H). 8.96 (dd. J = 2.3; 0.8 Hz. 1H). 8.31 (dd. J = 8.3; 0.8 Hz. 1H). 7.95 - 7,66 (m. 3H). 7,61 (dd. J = 8.6; (t. J = 6.8 Hz. 1 H). 4,47 (s. 1H). 3,50 (dt. J = 13,6, 7.0 H EJEM PLO 200
-3-¡l1-6.7-d¡h¡dro-7.14-metanobenzo¡m¡dazo[1.2-
io 171 (250 mg. 0,43 mmol) y . W-[(5-bromop¡r¡d¡n-2-mg. 0,652 mmol). de acuerdo con el método general A. lo (66 mg. 31 % ) en forma de un sól¡do de color blanco. utos (pH 10). RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6) 89.15 (d. J 3; 2.3 Hz. 1H). 8.23 (dd. J = 5.8; 3.6 Hz. 1H). 8.14 (dd. J z. 1H). 7,55 - 7,47 (m. 2H). 6,38 (d. J = 7.0 Hz. 1H). 4.91 ). 3,21 (d. J = 1.1 Hz. 3H). 2,76 (d. J = 13,4 Hz. 1H).
Figure imgf000196_0002
(7R14ffl-1-(d¡fluorometox¡)-11-(2-(2-[d¡(prop-2-en-1-¡l)am metanobenzo¡m¡dazo[1,2-81[2.51benzod¡azoc¡n-5(14H)-o
Se añad¡eron el Intermedio 171 (400 mg. 0 tris(d¡benc¡l¡denoacetona)-d¡palad¡o (0) (39,2 mg.0,043 0,086 mmol) a un tubo de m¡croondas y se añad¡ó d¡o 2,57 mmol) d¡suelto en agua (0.5 ml). La mezcla se des a 105 °C durante 2 horas. La mezcla se repart¡ó entre a secó (sulfato sód¡co), se f¡ltró y se concentró al vacío. del 0 al 10 % en d¡clorometano) proporc¡onó el comp (200 mg. rend¡m¡ento del 42 % ). CLEM Método 3 (ES+ d6) 89,14 (d. J = 6.8 Hz. 1H). 9,03 (s. 2H). 8,23 (dd. J = 1H). 7,60 (dd. J = 8.5; 1.8 Hz. 1H). 7,55 - 7,45 (m. 2H).
1.8 Hz. 2H). 4,95 - 4,82 (m. 3H). 3,61 - 3,41 (m. 1H). 3, 6H).
EJEM PLO 201
ropan-2-¡l}p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-6.7-d¡h¡dro-7.14-
mol). el Intermed¡o 213 (254 mg. 0,86 mmol). l) y tetrafluoroborato de tr¡c¡clohex¡lfosfon¡o (32,5 mg. (2.5 ml). segu¡do de fosfato potás¡co tr¡bás¡co (562 mg. có y se volv¡ó a llenar con n¡trógeno, después se calentó o de et¡lo y agua (50 ml) cada uno. La capa orgán¡ca se r¡f¡cac¡ón por cromatografía ultrarráp¡da (síl¡ce, metanol del título en forma de un sól¡do de color blanquec¡no ,62 m¡nutos, 557,2 (M+H)+. RMN 1H (300 MHz. DMSO-3.1 Hz. 1H). 7,83 - 7,70 (m. 2H). 7,68 (t. JH -F = 73,4 Hz. d. J = 7.1 Hz. 1H). 5,87 - 5,60 (m. 2H). 5,05 (dt. J = 17,1, . J = 6.0. 1.6 Hz. 4H). 2,75 (d. J = 13,4 Hz. 1H). 1,57 (s.
Figure imgf000196_0003
2-(5-((7R14ft)-1-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-5-oxo-5.6.7. a1[1.41d¡azoc¡n-11-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propan-2-¡l sulfato de a rah¡dro-7.14-metanobenzo[/1benzo[4.51¡m¡dazo[1.2-o.
Un vial de reacción de 4 ml se cargó con el Ejemp trimetilamina (56,2 mg, 0,404 mmol) y piridina (1 ml). El de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se conce fase inversa (Reveleris Prep; Detección: UV (220 nm), Gradiente: fe = B al 5 % , t1 min = B al 5 % , t2 min = B al 20 5 min B al 100 % , Eluyente A: bicarbonato de amonio bicarbonato de amonio 10 mM al 1 % en agua en aceton en forma de un sólido de color blanco después de la li T r= 1,69 minutos; [M-NH4+1- 574.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,15 (d, J = 6,9 Hz, 1H) (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 72,2, J = 1,6 Hz, 1H), 4,91 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,54 - 3,44 (m, 1H), 2,75 (d, J =
EJEM PLO 202
100 mg, 0,202 mmol), complejo de trióxido de azufre e cerró y se calentó a 130 °C durante 20 horas. Después presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de na: XSelect™ C s H C18, 145x25 mm, Flujo: 40 ml/min, 17 min = B al 60 % , t18 min = B al 100 % , Tiempo posterior: M en agua (pH=9,0), Eluyente B: acetonitrilo al 99 % para proporcionar el compuesto del título (71 mg, 61 % ) ción de las fracciones del producto. CLEM (Método 9):
8 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 8,23 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,66 - 7,46 (m, 3H), 7,07 (s a, 4H), 6,36 (d, J = 7,1 Hz, 1H), Hz, 1H), 1,75 (s, 6H).
Figure imgf000197_0001
ácido______________________________ 4-((2-(5-((7R14ft metanobenzo[/1benzo[4.51¡m¡dazo[1.2-a1[1.41d¡azoc¡n-11-
Una mezcla del Ejemplo 7(1,5 g, 3,03 mmol), anhídrido s 4,54 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se calentó a temperatu ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. El EtOAc y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capa de HCl (1 M) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se fi residuo de color pardo. El material se purificó por cro 10 % en DCM) para proporcionar el compuesto del título de la trituración con Et2 O.
CLEM (Método 10): Tr=3,09 minutos; [M+H]+= 596.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 812,20 (s a, 1H), 9,16 ( 2.6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 72,5 = 6,8 Hz, 1 H), 3,54 - 3,44 (m, 1H), 2,75 (d, J = 13,4 H 6.7 Hz, 2H), 1,74 (s, 6H).
EJEM PLO 203 y EJEM PLO 204
ifluorometoxi)-10-fluoro-5-oxo-5,6,7,14-tetrahidro-7,14-m¡d¡n-2-¡l)propan-2-¡l)ox¡)-4-oxobutano¡co.
ico (1,82 g, 18,2 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (555 mg, reflujo durante 6 días. Después de enfriar a temperatura uo se repartió entre una solución acuosa de HCl (1 M) y ánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa se concentró a presión reducida para proporcionar un rafía en columna ultrarrápida (sílice (80 g); MeOH al 5­ mg, 28 % ) en forma de un sólido de color blanco después
6,8 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 8,23 (dd, J = 6,8, ), 7,57 - 7,47 (m, 3H), 6,35 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,91 (t, J , 2,58 - 2,47 (m, 2H, coincide con DMSO), 2,42 (t, J =
Figure imgf000197_0002
(7R14ff)-1-(difluoromctoxi)-10-fluoro-11-(2-((2ff*)-hidrox metanobenzo[/1benzo[4.51¡m¡dazo[1.2-a1[1.41d¡azoc¡n-5( (7R14ff)-1-(difluorometoxi)-10-fluoro-11-(2-(S*)-hidroxib metanobenzo[/1benzo[4.51¡m¡dazo[1.2-a1[1.41d¡azoc¡n-5( Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1 M (8,46 ml, 0,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatu n-2-il)pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-7,14-ona
-2-il)pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-7,14-ona
mmol) a una solución del Intermedio 216 (0,176 g, biente durante 15 días.
Se añadió agua (50 ml) y la mezcla resultante se extrajo con Et (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se conc se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre S O 2 con D producto esperado como una mezcla de diaestereoisómeros. La mezcla se purificó por HPLC preparativa quiral usand OH/Trietilamina (50/50/0,1) como eluyente y con un flujo diastereoisómero puro.
Diastereómero A Ejemplo 203:
12,8 mg: HPLC quiral analítica Chiralcel OD 10 pm 250 x 4 eluyente y con un flujo de 1 ml/min durante 15 minutos con Tr CLEM (Método 20, ES+) Tr 1,04 min, 510 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 0,75 (t, J = 7 Hz, 3 H),1,50 (s, (m, 1 H), 4,90 (t, J = 7 Hz, 1 H), 5,00 (s, 1 H), 6,35 (d, J = 7 H 73 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8,23 (m, 1 H), 8,97 (d, J = 2 Diastereómero B Ejemplo 204:
10,7 mg: HPLC quiral analítica Chiralcel OD 10 pm 250 x eluyente y con un caudal de 1 ml/min durante 15 minutos con CLEM (Método 20, ES+) Tr 1,04 min, 510 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 0,75 (t, J = 7 Hz, 3 H); 1,50 (s, (m, 1 H); 4,90 (t, J = 7 Hz, 1 H); 5,00 (s, 1 H); 6,35 (d, J = 7 H 73 Hz, 1 H); 7,68 (d, J = 9 Hz, 1 H); 8,23 (m, 1 H); 8,97 (d, J = 2 (3x 50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera
a presión reducida. El residuo en bruto resultante
eOH (98/2) como eluyente para proporcionar el
iralcel OD 10 pm 250 x 30 mm con EtOH/Me-45 ml/min en 18 min para proporcionar cada
m con EtOH/MeOH/trietilamina (50/50/0,1) como
min.
, 1,80-2,00 (m, 2 H), 2,75 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3,49
H), 7,50 (m, 2 H), 7,56 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7,62 1 H), 9,15 (d, J = 6 Hz, 1 H).
mm con EtOH/MeOH/trietilamina (50/50/0,1) como
12,9 minutos.
1,80 a 2,00 (m, 2 H); 2,75 (d, J = 13 Hz, 1 H); 3,49
H); 7,50 (m, 2 H); 7,56 (d, J = 6 Hz, 1 H); 7,62 1 H); 9,15 (d, J = 6 Hz, 1 H).

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000199_0001
en donde
-X -Q - representa -O-, -O-C(O)-, -O -C(CH-CN )-, -S-, -SO-, -S O 2 -; o -N(Rg)-, - N(Rf)-CO-, -N(Rf)-SO 2 -, -O -CH 2 -, -CH 2 -S-, -C H 2 -SO-, -C H 2 -S O 2 -, -N(Rg)-CH2 -, -N(Rf)-C(S)-, -N=S(O)(CHa)-, -O -C(=CH 2 )- o -S(=N-CN)-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo (C 1 -6 ), carboxi, trifluorometilo, alquilcarbonilo (C2 -6 ), alcoxicarbonilo (C2 -6 ) e hidroxialquilo (C 1 -6 );
Z representa metileno;
E representa un sistema de anillo heteroaromático condensado seleccionado entre los grupos de fórmula (Ea) y (Eb),
Figure imgf000199_0002
en donde el asterisco (*) representa el sitio de unión de E al resto de la molécula;
R1 representa halógeno o ciano; o arilo, heteroarilo, cicloalquil (C3-7)-heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroarilo, heterocicloalquilo (C3 -7 ), heterocicloalquenilo (C3 - 7 ) o heterocicloalquenil (C3-7)-arilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, cianoalquilo (C 1 -6 ), alquilo C 1 -6 , difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, (hidroxi)alquilo (C 1 -6 ), amino, (amino)alquilo (C 1 -6 ), alcoxi C 1 - 6 , alcoxi (C 1 -6 )alquilo (C 1 -6 ), alquilcarbonilo C 2 -6 , alcoxicarbonilo C 2 -6 , alcoxicarbonil (C2 -6 )-amino-alquilo C 1 -6 , fosfatoalquilo (C 1 -6 ), alquiltio C 1 - 6 , alquilsulfonilo C 1 - 6 , oxo, alquilsulfoximinilo (C 1 -6 ), alquilsulfinil (C 1 -6 )-amino-, dialquilamino (C 1 -6 )alquilo (C 1 -6 ), alquilcarbonilamino (C2 -6)-alquilo (C 1 -6 ), dialquenilamino (C 1 - 6 )alquilo (C 1 -6 ), alquilcarbonilamino (C2 -6 )-alquilo (C 1 -6 ), alquilsulfonil C 1 -6 -amino-alquilo C 1 -6 , tetrahidrofuranilo, sulfatoalquilo (C 1 - 6 ) y carboxi-alquil (C 1 - 6 )-carboniloxi-alquilo (C 1 - 6 );
R2 representa hidrógeno o halógeno;
R3 representa hidrógeno o trifluorometilo;
R4 representa hidrógeno o trifluorometilo;
R5 representa halógeno, -O R a, difluorometoxi o trifluorometoxi;
R6 representa hidrógeno, halógeno o trifluorometilo;
R7 representa hidrógeno o trifluorometilo;
R8 representa hidrógeno, halógeno o trifluorometilo;
R12 representa hidrógeno o alquilo C 1 -6 ;
Ra representa alquilo C 1 -6 ;
Rf representa hidrógeno; o alquilo C 1 - 6 , grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre trifluorometilo, carboxi e hidroxi; y
Rg representa hidrógeno; o alquilo C 1 -6 , -CO-alquilo (C 1 -6 ), -SO 2 -alquilo (C 1 -6), -CO-heterocicloalquilo (C3 - 7 ), -SO 2 -cicloalquilo (C3 - 7 ), -SO 2 -arilo, -S O 2 -heteroarilo, heteroarilo o alcoxicarbonilo (C2 -6 ), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C 1 -6 , carboxi, alcoxicarbonilo C 1 - 6 , trifluorometilo, heterobicicloalquilo C 4 -9 , (alquil C 1 -6 )-sulfonilo, tri(alquil C 1 -6 )sililoxi, hidroxi y alcoxi (C 1 -6 ).
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la fórmula (IB) o (IC), o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000200_0001
en donde
Z, -X-Q -, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R12, Rg y Rf son como se definen en la reivindicación 1;
Figure imgf000200_0002
en donde Z, -X-Q -, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R12, Rg y Rf son como se definen en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde -X -Q - representa -O-,-O-C(O)-, -O -C(CH-CN )-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -N(H)-, -N(CO-CH3)-, -N(SO2-CH3)-, -N(CH2-CO-O-CH2-CH3)-, -N[(CO-CH2-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]non-9-il)]-, -N[CO-(azetidin-3-il)]-, -N[CO-(metilsulfonil)azetidin-3-il)]-, -N(CH 2 -COOH)-, -N[(tercbutil)(dimetil)sililoxietil]-, -N(SO2-piridin-3-il)-, -N-(SO 2 -ciclopropil)-, - N(CH3)-CH2-, -N(CH2 -C H 2 -OH)-, -N(SO 2 -fenil)-, -N[SO2-(6-metoxi-piridin-3-il)]-, -N(H)-CO-, -N(CH3)-CO-, -N(CH2CH3)-CO-, -N(CH(CH3)2)-CO-, -N(CH2 -COOH)-CO-, -N(CH2-CF3)-CO-, -N(CH2-CH2-OH)-CO-, -N(CH2-C(OH)(CH3)2)-CO-, -N(CD3)-CO-, -N(H)-CH2-, -N(CH2-COOH)-CH2-, -N(H)-CH(CF3)-, -N(H)-CH(CH3)-, -N(H)-C(S)-, -N(CO-CH3)-CH(CH3)-, -N(SO2-CH3)-CH2-, -N(CO-CH3)-CH(CH3)-, -N=S(O)(CH3)-, -O-CH(CF3)-, -CH(COOC2H5)-S-, -C H 2 -SO-, -C H 2 -S O 2 -, -CH(C(OH)(CH3)2)-S-, -CH (CH 2 OH)-S-, -o -C(=CH 2 )-, -N[S(O)2-(piridin-1 H-2-ona)]-, -N(H)-SO 2 -, -N(pirimidinil)-, -N(COOC2H5)-, -S(=N-CN )- o -N(C2H5)-CO-.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la fórmula (IIB), o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000201_0001
en donde
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y Rf son como se definen en la reivindicación 1.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la fórmula (IIB-A), o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000201_0002
en donde
R1 representa arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, cianoalquilo (C 1 - 6 ), alquilo C 1 - 6 , difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, (hidroxi)alquilo (C 1 - 6 ), amino, (amino)alquilo (C 1 -6 ), alcoxi C 1 -6 , alcoxi (C 1 -6 )alquilo (C 1 - 6 ), alquilcarbonilo C 2 -6 , alcoxicarbonilo C 2 -6 , alcoxicarbonilamino (C2 -6 )-alquilo C 1 -6 , fosfatoalquilo (C 1 - 6 ), alquiltio C 1 - 6 , alquilsulfonilo C 1 -6 , oxo, alquilsulfoximinilo (C 1 -6 ), alquilsulfinil (C 1 - 6 )-amino-, dialquilamino (C 1 -6 )alquilo (C 1 -6 ), alquilcarbonilamino (C 2 -6 )-alquilo (C 1 -6 ), dialquenilamino (C 1 -6 )alquilo (C 1 -6 ), alquilcarbonilamino (C2 -6 )-alquilo (C 1 - 6 ), alquilsulfonilamino C 1 -6 -alquilo- C 1 -6 , tetrahidrofuranilo, sulfatoalquilo (C 1 -6 ) y carboxi-alquil (C 1 -6 )-carboniloxi-alquilo (CÍ1-6);
R2 representa hidrógeno o halógeno;
R5 representa halógeno, -O R a, difluorometoxi o trifluorometoxi;
Ra representa alquilo C 1 - 6 ; y
Rf representa hidrógeno; o alquilo C 1 - 6 , grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre trifluorometilo, carboxi e hidroxi.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 representado por la fórmula (IIB-AB-A), un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000201_0003
en donde
R9 representa aminoalquilo (Ci-a), hidroxialquilo (Ci-a) o alcoxi (Ci-6)alquilo (Ci-e);
R10 representa hidrógeno o alquilo Ci-a;
R2, R5 y Rf son como se definen en la reivindicación 5; y
W representa N o C-H;
y
en donde R9 preferentemente representa 2-hidroxi-prop-2-ilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en donde W representa N; y/o en donde R10 representa hidrógeno.
8. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedente, o un W-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
9. Un compuesto de fórmula (I) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario, un trastorno neurológico o neurodegenerativo, dolor o un trastorno nociceptivo, un trastorno cardiovascular, un trastorno metabólico, un trastorno ocular o un trastorno oncológico.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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