JP6419800B2 - Nmda受容体活性の調節因子としてのチアゾロピリミジノン - Google Patents
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Description
N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体は、シナプス伝達及びシナプス可塑性等の様々な中枢神経系機能、並びに長期増強、長期抑圧、及び経験に依存するシナプス整備の制御等の根底をなす機能において重要な役割を果たしている。Costa et al., “A Novel Family of Negative and Positive Allosteric Modulators of NMDA Receptors,” J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010, 335, 614-621、614ページ。これら受容体における興奮性神経伝達は、神経伝達物質、L−グルタミン酸、及びアゴニストであるNMDAによって制御される。国際公開公報第2007/006175号、段落2〜3。NMDA受容体は、7つのサブユニット:GluN1、GluN2A〜D、及びGluN3A〜Bを含むリガンド開口型イオンチャネルである。Costa、615ページ。NR2A及びNR2Bサブユニットは、グルタミン酸の受容体への結合に関与しているが、NR1サブユニットは、受容体コアゴニストであるグリシンの結合において役割を果たしている可能性がある。NMDA受容体のグルタミン酸結合ポケット及びグリシン結合ポケットの三次元構造は、特性評価されているので、よりサブタイプ特異性の高い調節因子を設計することができる。
1つの態様では、本発明は、式II:
(式中、
Raは、それぞれ場合により1つ以上のRb置換基で置換されているC1−6アルキル若しくはC2−6アルケニル;C2−6アルキニル;ハロ;−C(O)Rc;−NRdRe;−C(O)NRdRe;−C(S)NRdRe;−C(=N−OH)−C1−4アルキル;−OC1−4アルキル;−OC1−4ハロアルキル;−SC1−4アルキル;−SO2C1−4アルキル;シアノ;場合により1つ以上のRf置換基で置換されているC3−6シクロアルキル;又は各環が場合により1つ以上のRg置換基で置換されているフェニル、単環式ヘテロアリール、若しくはヘテロシクロアルキル環であり;
式中、各Rb置換基は、独立して、−OH、−C1−4アルコキシ、−NRdRe、−C(O)NRdRe、−SC1−4アルキル、−SO2C1−4アルキル、シアノ、ハロ、C3−6シクロアルキル、及び単環式ヘテロアリールからなる群から選択され;
Rcは、C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、又は単環式炭素連結ヘテロシクロアルキルであり;
Rdは、H又はC1−4アルキルであり;
Reは、H;場合により−CN、−CF3、−OH、若しくは単環式ヘテロシクロアルキルで置換されているC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;−OH;又は−OC1−4アルコキシであるか;
あるいは、Rd及びReは、これらが結合している窒素と共に、場合によりC1−4アルキル又は−OHで置換されているヘテロシクロアルキルを形成し;
各Rf置換基は、独立して、場合により−OH、シアノ、又はC1−4アルコキシで置換されているC1−4アルキル;−OH;ハロ;C1−4ハロアルキル;−CONH2;及びシアノからなる群から選択され;そして、
各Rg置換基は、独立して、C1−4アルキル、−CF3、ハロ、−NH2、−OCH3、シアノ、及び−OHからなる群から選択され;
R1は、H、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、ハロ、−OC1−4アルキル、−OC1−4ハロアルキル、シアノ、及び−C(O)C1−4アルキルからなる群から選択されるか;又はRa及びR1は、これらが結合している炭素と共に、場合によりO若しくはNHを含有し、そして、場合により1つ以上のRh置換基で置換されている5〜7員環を形成し;
式中、各Rh置換基は、独立して、−C(O)NRiRj、シアノ、又は場合により−OH、−OCH3、シアノ、若しくは−C(O)NRiRjで置換されているC1−4アルキルであるか;あるいは、同じ炭素に結合している2つのRh基が、これらが結合している炭素と共にカルボニル又はC3−6シクロアルキルを形成し;
式中、Ri及びRjは、それぞれ独立して、H又はC1−4アルキルであり;
R2は、−Rm、−ORm、又は−NRmRnであり;
式中、Rmは、それぞれ場合により1つ以上のRs置換基で置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
式中、各Rs置換基は、独立して、C1−4アルキル、C2−4アルケニル(場合によりハロで置換されている)、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル−OH、C1−4ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、C3−6シクロアルキル(場合により−OH又はハロで置換されている)、単環式ヘテロアリール、−NH2、−NO2、−NHSO2C1−4アルキル、及び−SO2C1−4アルキルからなる群から選択され;
Rnは、H、C1−4ハロアルキル、又は場合により−OH若しくはC1−4アルコキシで置換されているC1−4アルキルであるか;
あるいは、Rm及びRnは、これらが結合している窒素と共に、場合によりC1−4アルキルで置換されており、そして、場合によりフェニルに縮合しているピロリジン又はピペリジン環を形成し、該フェニルは、場合によりハロで置換されており;
R3は、H又はメチルであり;そして、
R4は、H又はフルオロである)
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を目的とする。
(式中、
Raは、場合により1つ以上のRb置換基で置換されているC1−6アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;ハロ;−C(O)Rc;−NRdRe;−C(O)NRdRe;−C(S)NRdRe;−C(=N−OH)−C1−4アルキル;−SO2C1−4アルキル;シアノ;場合により1つ以上のRf置換基で置換されているC3−6シクロアルキル;又は各環が場合により1つ以上のRg置換基で置換されているフェニル、単環式ヘテロアリール、若しくはヘテロシクロアルキル環であり;
式中、各Rb置換基は、独立して、−OH、−C1−4アルコキシ、−NRdRe、−C(O)NRdRe、−SC1−4アルキル、−SO2C1−4アルキル、シアノ、ハロ、及び単環式ヘテロアリールからなる群から選択され;
Rcは、C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、又は単環式炭素連結ヘテロシクロアルキルであり;
Rdは、H又はC1−4アルキルであり;
Reは、H;場合により−CN、−CF3、−OH、若しくは単環式ヘテロシクロアルキルで置換されているC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;−OH;又は−OC1−4アルコキシであるか;
あるいは、Rd及びReは、これらが結合している窒素と共に、場合によりC1−4アルキル又は−OHで置換されているヘテロシクロアルキルを形成し;
各Rf置換基は、独立して、場合により−OH、シアノ、又はC1−4アルコキシで置換されているC1−4アルキル;C1−4ハロアルキル;−CONH2;及びシアノからなる群から選択され;そして、
各Rg置換基は、独立して、C1−4アルキル、−CF3、ハロ、−NH2、−OCH3、シアノ、及び−OHからなる群から選択され;
R1は、H、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、及びC3−6シクロアルキルからなる群から選択されるか;又はRa及びR1は、これらが結合している炭素と共に、場合によりO若しくはNHを含有し、そして、場合により1つ以上のRh置換基で置換されている5〜7員環を形成し;
式中、各Rh置換基は、独立して、−C(O)NRiRj、シアノ、又は場合により−OH、−OCH3、シアノ、若しくは−C(O)NRiRjで置換されているC1−4アルキルであるか;あるいは、同じ炭素に結合している2つのRh基が、これらが結合している炭素と共にカルボニル又はC3−6シクロアルキルを形成し;
式中、Ri及びRjは、それぞれ独立して、H又はC1−4アルキルであり;
R2は、−Rm、−ORm、又は−NRmRnであり;
式中、Rmは、それぞれ場合により1つ以上のRs置換基で置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
式中、各Rs置換基は、独立して、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル−OH、C1−4ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、C3−6シクロアルキル、−NHSO2C1−4アルキル、及び−SO2C1−4アルキルからなる群から選択され;
Rnは、H、C1−4ハロアルキル、又は場合により−OH若しくはC1−4アルコキシで置換されているC1−4アルキルであるか;
あるいは、Rm及びRnは、これらが結合している窒素と共に、場合によりC1−4アルキルで置換されており、そして、場合によりフェニルに縮合しているピロリジン又はピペリジン環を形成し、該フェニルは、場合によりハロで置換されており;
R3は、H又はメチルであり;そして、
R4は、H又はフルオロである)
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を目的とする。
簡潔にするために、特許及び特許出願を含む本明細書に引用する刊行物の開示は、全文が参照により本明細書に組み入れられる。
上記で使用したとき、そして、本開示全体を通して、以下の用語は、特に指定しない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。定義が見当たらない場合、当業者に公知の従来の定義を適用する。本明細書に提供される定義が、任意の引用した刊行物に提供される定義と不一致であるか又は異なっている場合、本明細書に提供される定義を適用する。
本明細書で使用するとき、「アルキル」とは、1〜10個の炭素原子を有する飽和、直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を指す。例示的なアルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、2−メチル−1−プロピル、2−メチル−2−プロピル、2−メチル−1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−3−ブチル、2,2−ジメチル−1−プロピル、2−メチル−1−ペンチル、3−メチル−1−ペンチル、4−メチル−1−ペンチル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、2,2−ジメチル−1−ブチル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル等、及びヘプチル、オクチル等のより長鎖のアルキル基を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用するとき、「低級アルキル」とは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルを意味する。
ヘテロシクロアルキル基は、炭素連結、すなわち、炭素原子を介して分子の残部に結合していてもよく、又は窒素連結、すなわち、窒素原子を介して分子の残部に結合していてもよい。
(a)式I又は(b)式IIの幾つかの実施態様では、Raは、場合により1つ以上のRb置換基で置換されているC1−6アルキルである。幾つかの実施態様では、Raは、それぞれ場合により1つ以上のRb置換基で置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、又はイソペンチルである。幾つかの実施態様では、Raは、場合により1つ又は2つのRb置換基で置換されているC1−6アルキルである。
(式中、X1、X2、及びX3のうちの少なくとも1つはNであり、そして、他の2つは、独立して、N、NRr、O、S、又はC−Rrであり;
Rp及びRrは、それぞれ独立して、H;C1−4ハロアルキル;場合により−OHで置換されているC1−4アルキル;ハロ;シアノ;又はC3−6シクロアルキルであり;そして、
Rqは、H又はフルオロであるか;
あるいは、Rq及びRrは、これらが結合している炭素と共に、場合によりハロで置換されているフェニルを形成する)
である。
(式中、
Raは、−C(O)NRdReであり;
式中、Rdは、H又はC1−4アルキルであり;
Reは、H;場合により−CN、−CF3、−OH、若しくは単環式ヘテロシクロアルキルで置換されているC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;−OH;又は−OC1−4アルコキシであるか;
あるいは、Rd及びReは、これらが結合している窒素と共に、場合によりC1−4アルキル又は−OHで置換されているヘテロシクロアルキルを形成し;
R1は、H、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、及びC3−6シクロアルキルからなる群から選択され;
R2は、−Rm、−ORm、又は−NRmRnであり;
式中、Rmは、それぞれ場合により1つ以上のRs置換基で置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
式中、各Rs置換基は、独立して、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル−OH、C1−4ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、C3−6シクロアルキル、−NHSO2C1−4アルキル、及び−SO2C1−4アルキルからなる群から選択され;
Rnは、H、C1−4ハロアルキル、又は場合により−OH若しくはC1−4アルコキシで置換されているC1−4アルキルであるか;
あるいは、Rm及びRnは、これらが結合している窒素と共に、場合によりC1−4アルキルで置換されており、そして、場合によりフェニルに縮合しているピロリジン又はピペリジン環を形成し、該フェニルは、場合によりハロで置換されており;
R3は、H又はメチルであり;そして、
R4は、H又はフルオロである)
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。
(式中、X1、X2、及びX3のうちの少なくとも1つはNであり、そして、他の2つは、独立して、N、NRr、O、S、又はC−Rrであり;
Rp及びRrは、それぞれ独立して、H;C1−4ハロアルキル;場合により−OHで置換されているC1−4アルキル;ハロ;シアノ;又はC3−6シクロアルキルであり;そして、
Rqは、H又はフルオロであるか;
あるいは、Rq及びRrは、これらが結合している炭素と共に、場合によりハロで置換されているフェニルを形成する)
である。
(式中、
Raは、場合により1つ以上のRf置換基で置換されているシクロプロピルであり;
各Rf置換基は、独立して、場合により−OH、シアノ、又はC1−4アルコキシで置換されているC1−4アルキル;C1−4ハロアルキル;−CONH2;及びシアノからなる群から選択され;そして、
R1は、H、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、及びC3−6シクロアルキルからなる群から選択され;
R2は、−Rm、−ORm、又は−NRmRnであり;
式中、Rmは、それぞれ場合により1つ以上のRs置換基で置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
式中、各Rs置換基は、独立して、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル−OH、C1−4ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、C3−6シクロアルキル、−NHSO2C1−4アルキル、及び−SO2C1−4アルキルからなる群から選択され;
Rnは、H、C1−4ハロアルキル、又は場合により−OH若しくはC1−4アルコキシで置換されているC1−4アルキルであるか;
あるいは、Rm及びRnは、これらが結合している窒素と共に、場合によりC1−4アルキルで置換されており、そして、場合によりフェニルに縮合しているピロリジン又はピペリジン環を形成し、該フェニルは、場合によりハロで置換されており;
R3は、H又はメチルであり;そして、
R4は、H又はフルオロである)
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。
(式中、X1、X2、及びX3のうちの少なくとも1つはNであり、そして、他の2つは、独立して、N、NRr、O、S、又はC−Rrであり;
Rp及びRrは、それぞれ独立して、H;C1−4ハロアルキル;場合により−OHで置換されているC1−4アルキル;ハロ;シアノ;又はC3−6シクロアルキルであり;そして、
Rqは、H又はフルオロであるか;
あるいは、Rq及びRrは、これらが結合している炭素と共に、場合によりハロで置換されているフェニルを形成する)
である。
Raは、場合により1つ以上のRg置換基で置換されている単環式ヘテロアリール環であり;
各Rg置換基は、独立して、C1−4アルキル、−CF3、ハロ、−NH2、−OCH3、シアノ、及び−OHからなる群から選択され;
R1は、H、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、及びC3−6シクロアルキルからなる群から選択され;
R2は、−Rm、−ORm、又は−NRmRnであり;
式中、Rmは、それぞれ場合により1つ以上のRs置換基で置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
式中、各Rs置換基は、独立して、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル−OH、C1−4ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、C3−6シクロアルキル、−NHSO2C1−4アルキル、及び−SO2C1−4アルキルからなる群から選択され;
Rnは、H、C1−4ハロアルキル、又は場合により−OH若しくはC1−4アルコキシで置換されているC1−4アルキルであるか;
あるいは、Rm及びRnは、これらが結合している窒素と共に、場合によりC1−4アルキルで置換されており、そして、場合によりフェニルに縮合しているピロリジン又はピペリジン環を形成し、該フェニルは、場合によりハロで置換されており;
R3は、H又はメチルであり;そして、
R4は、H又はフルオロである)
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。
(式中、X1、X2、及びX3のうちの少なくとも1つはNであり、そして、他の2つは、独立して、N、NRr、O、S、又はC−Rrであり;
Rp及びRrは、それぞれ独立して、H;C1−4ハロアルキル;場合により−OHで置換されているC1−4アルキル;ハロ;シアノ;又はC3−6シクロアルキルであり;そして、
Rqは、H又はフルオロであるか;
あるいは、Rq及びRrは、これらが結合している炭素と共に、場合によりハロで置換されているフェニルを形成する)
である。
(式中、
R10は、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、若しくはシアノ、又は場合により−C1−4アルキル−OHで置換されているC3−6シクロアルキルであり;
R11は、C1−4アルキルであるか;又はR10及びR11は、これらが結合している炭素と共に、C5−6シクロアルキルを形成し;
R12は、−H又はハロであり;そして、
R13は、場合によりハロ、C1−4ハロアルキル、及びシアノからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているフェニルである)
で表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩類である。
本明細書で使用するとき、用語「被験体」は、哺乳類及び非哺乳類を包含する。哺乳類の例は、哺乳綱の任意のメンバー:ヒト、非ヒト霊長類(例えば、チンパンジー及び他の類人猿、並びにサルの種);家畜(例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ);ドメスティックアニマル(例えば、ウサギ、イヌ、及びネコ);及び実験動物(ラット、マウス、及びモルモット等のげっ歯類を含む)等を含むがこれらに限定されない。非哺乳類の例は、鳥類、魚類等を含むが、これらに限定されない。本発明の1つの実施態様では、哺乳類は、ヒトである。
次に、本発明の化合物の調製において有用な例示的で非限定的な化学実体及び方法について、以下の具体的な実施例を参照して説明する。当業者であれば、他の合成経路を用いて本発明に係る化合物を合成することもできると理解するであろう。具体的な出発物質及び試薬を本明細書に図示し、そして、論じるが、容易に他の出発物質及び試薬に置き換えて、様々な誘導体及び/又は反応条件を提供することもできる。更に、記載する方法によって調製される例示的な化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用いて本開示を考慮して更に改変することができる。
特に指定しない限り、1H NMRスペクトルは、三重共鳴5mmプローブを備えるVarian Unity Inova(400MHz)分光計を用いて、周囲温度で記録した。化学シフトは、テトラメチルシランに対してppmで表す。以下の略記を用いた:br=ブロードシグナル、s=シングレット、d=ダブレット、dd=ダブルダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット。
実施例1.1:N−(シアノメチル)−7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド。
工程1:メチル3−ブロモ−2−オキソブタノアート。
メチル2−オキソブタノアート(1.00g、8.61mmol)のクロロホルム(20mL)溶液に、室温で撹拌しながら酢酸中臭化水素(40%、1mL)及び臭素(1.40g、8.76mmol)を滴下した。反応混合物を70℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた溶液を真空中で濃縮して、黄色の油状物としてメチル3−ブロモ−2−オキソブタノアート(1.60g、95%)を与えた。LCMSシグナル無し。
メチル3−ブロモ−2−オキソブタノアート(1.60g、8.20mmol)の1,4−ジオキサン(30mL)溶液に、撹拌しながらチオ尿素(625mg、8.21mmol)を添加した。得られた溶液を油浴中で3時間還流させた。室温に冷却した後、濾過によって固体を回収し、そして、真空中で乾燥させて、灰色の固体としてメチル2−アミノ−5−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(900mg、64%)を与えた。LCMS(ESI):M+H+ = 173.
メチル2−アミノ−5−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(200mg、1.16mmol)及びエチル4−クロロ−3−オキソブタノアート(390mg、2.32mmol)の混合物に、ポリリン酸(5mL)を添加した。反応混合物を110℃で1時間撹拌した。次いで、反応物を水(20mL)でクエンチした。水酸化ナトリウム(水溶液、10mol/L)で溶液のpH値をpH8に調整し、そして、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体としてメチル7−(クロロメチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(120mg、38%)を与えた。LCMS(ESI):M+H+ = 273.
メチル7−(クロロメチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(200mg、0.73mmol)、ヨウ化カリウム(60mg、0.37mmol)、及び炭酸カリウム(200mg、1.45mmol)のアセトニトリル(15mL)溶液に、4−フルオロフェノール(125mg、1.12mmol)を添加した。85℃で2時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、そして、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体としてメチル7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(220mg、86%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+=349; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.02-6.92 (m, 2H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
メチル7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(5.00g、14.3mmol)のテトラヒドロフラン(400mL)及び水(200mL)溶液に、水酸化リチウム(7.00g、167mmol)を添加した。得られた溶液を25℃で30時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、2N 塩化水素で溶液のpHを7に調整した。次いで、固体が沈殿するまで、溶液を真空中で濃縮した。固体を濾過し、そして、テトラヒドロフランで洗浄して、白色の固体として7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸(1.70g、36%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 335.
7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸(100mg、0.30mmol)、2−アミノアセトニトリルヒドロクロリド(56mg、0.61mmol)、トリエチルアミン(90mg、0.90mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(4mg、0.03mmol)、及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(80mg、0.60mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)溶液に、撹拌しながらN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(115mg、0.6mmol)を添加した。得られた溶液を一晩撹拌し、そして、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(30:1)で溶出するシリカゲルカラムにおいて精製して、白色の固体としてN−(シアノメチル)−7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(22.7mg、20%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 373; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (m, 1H), 7.18-7.03 (m, 4H), 6.30 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.36-4.31 (m, 2H), 2.34 (s, 3H).
実施例2.1:7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−2−メチル−3−プロピオニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン。
メチル7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(実施例1.1、工程4由来;100mg、0.29mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、臭化エチルマグネシウム(0.14mL、0.32mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、水を添加することによって反応物をクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を用いてシリカゲルカラムにおいて精製して、白色の固体として7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−2−メチル−3−プロピオニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(91.9mg、92%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ =347.0.
7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−2−メチル−3−プロピオニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例2.1由来;20.0mg、0.060mmol)のメタノール(10mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(4.70mg、0.13mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)によって反応物をクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(50:1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−3−(1−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(4.50mg、21%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 349.0; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.05-7.03 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 5.11-5.01 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.96-1.83 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 3H).
工程1:7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン。
窒素下で25mLの丸底フラスコに、メチル7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(実施例1.1、工程5由来)(200mg、0.57mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液及び水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(1.1mol/L、1mL)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を水(30mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(50:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(150mg、77%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+=321.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.02-6.87 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
7−(4−フルオロフェノキシメチル)−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(200mg、0.62mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、塩化チオニル(0.5mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(10mg、0.14mmol)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチル(50/1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として3−(クロロメチル)−7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(150mg、71%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 339.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01-6.96 (m, 2H), 6.92-6.89 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
3−(クロロメチル)−7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(200mg、0.59mmol)のメタノール(5mL)溶液に、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(60mg、0.08mmol)、炭酸カリウム(163mg、1.18mmol)を添加した。反応混合物を、一酸化炭素(5atm)雰囲気下、25℃で3時間撹拌した。濾過した後、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチル(50/1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体としてメチル2−[7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]アセタート(120mg、56%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+=363.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01-6.95 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
メチル2−[7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]アセタート(70mg、0.19mmol)及びメチルアミンのエタノール溶液(30%、5mL)を25mLの丸底フラスコに添加した。得られた溶液を40℃で30分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチル(10/1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として2−[7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]−N−メチルアセトアミド(38mg、54%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 362.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.02-6.87 (m, 5H), 6.44 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.78-2.76 (m, 3H), 2.51 (s, 3H).
実施例3.1:2−シクロプロピル−N−エチル−7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド。
工程1:7−(クロロメチル)−2−シクロプロピル−N−エチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド。
2−アミノ−5−シクロプロピル−N−エチルチアゾール−4−カルボキサミド(2.53g、12.8mmol)のポリリン酸(16.0g)溶液に、エチル4−クロロ−3−オキソブタノアート(4.20g、25.5mmol)を添加した。反応溶液を110℃で1時間撹拌した。次いで、反応物を水(80mL)によってクエンチし、そして、水酸化ナトリウム溶液(1mol/L)で溶液のpH値をpH7に調整した。反応混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチル(5/1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として7−(クロロメチル)−2−シクロプロピル−N−エチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(905mg、24%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 312.0.
7−(クロロメチル)−2−シクロプロピル−N−エチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(100mg、0.32mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液を、ヨウ化カリウム(27.0mg、0.16mmol)、炭酸カリウム(88.0mg、0.64mmol)、及び4−フルオロフェノール(72.0mg、0.64mmol,)で処理した。次いで、反応混合物を80℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(50/1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として2−シクロプロピル−N−エチル−7−(4−フルオロフェノキシメチル)−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(36.4mg、29%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 388.0; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.00-6.95 (m, 2H), 6.90-6.84 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.57-3.53 (m, 2H), 2.19-2.09 (m, 1H), 1.32-1.27 (m, 3H), 1.22-1.08 (m, 2H), 0.90-0.83 (m, 2H).
実施例4.1:7−(4−フルオロフェノキシメチル)−3−[trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン。
実施例4.2:7−(4−フルオロフェノキシメチル)−3−[trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(鏡像異性体1)。
実施例4.3:7−(4−フルオロフェノキシメチル)−3−[trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(鏡像異性体2)。
工程1:tert−ブチルジメチル((2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)シラン。
ジエチル亜鉛(ヘキサン中1.0M)(200mL、200mmol)を、窒素下で新たに蒸留したジクロロメタン(200mL)に添加した。次いで、トリフルオロ酢酸(15.4mL、200mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液を0℃で滴下した。30分間撹拌したら、ジヨードメタン(16.1mL、200mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液を0℃で添加した。更に30分間撹拌した後、(E)−tert−ブチルジメチル(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アリルオキシ)シラン(30.0g、100mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液を0℃で添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、水でクエンチした。反応物をジクロロメタン(1000mL×2)で抽出し、ブラインで洗浄し、次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濃縮して、無色の油状物としてtert−ブチルジメチル((2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)シラン(30g、96%)を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.58-3.53 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 1.17 (s, 12H), 0.87 (s, 9H), 0.66-0.63 (m, 1H), 0.54-0.49 (m, 1H), 0.06 (s, 6H), -0.35 to -0.25 (m, 2H).
tert−ブチルジメチル((2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)シラン(30.0g、100mmol)のメタノール(300mL)溶液に、二フッ化カリウム(32.0g、400mmol)の水(100mL)溶液を0℃で滴下した。室温で1.5時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体をアセトン(1L)に懸濁させ、そして、20分間還流させた。次いで、不均質な混合物を濾過して、二フッ化カリウムを除去し、そして、濾液を濃縮した。濾過した固体に対して抽出を繰り返した。合わせた濾液を濃縮し、そして、最低限のアセトンに溶解させ、次いで、溶液が曇るまでエチルエーテルをゆっくり添加した。混合物を濾過し、そして、固体を回収して、カリウムtrans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルトリフルオロボラート(7.00g、40%)を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.01-3.97 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 1H), 2.83-2.75 (m, 1H), 0.58-0.48 (m, 1H), 0.01 to -0.03 (m, 1H), -0.21 to -0.25 (m, 1H), -0.94 to -0.97 (m, 1H).
5−メチルチアゾール−2−アミン(200g、1.75mol)及び無水フタル酸(272.4g、1.84mol)をジオキサン(2.5L)に懸濁させ、そして、110℃で一晩加熱した。TLC(DCM/MeOH=20:1)は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、そして、残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50:1〜20:1)を介して精製して、オフホワイトの固体として2−(5−メチルチアゾール−2−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(240g、56%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 245.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01-7.99 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 2.51 (s, 3H).
THF(2L)中2−(5−メチルチアゾール−2−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(250g、0.819mol)の混合物に、室温でN−ブロモスクシンイミド(330g、1.85mol)を少しずつ添加した。次いで、混合物を30℃で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。混合物を濾過し、そして、濾過ケーキを乾燥させて、黄色の固体として2−(4−ブロモ−5−メチルチアゾール−2−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(210g、75%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 323.1, 325.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03-8.00 (m, 2H), 7.95-7.93 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
EtOH(1.5L)中2−(4−ブロモ−5−メチルチアゾール−2−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(152g、0.471mol)及びヒドラジン一水和物(29.5g、0.495mol)の混合物を20℃で一晩撹拌した。TLC(100% DCM)は、反応が完了したことを示した。次いで、混合物を濃縮し、そして、残渣を、シリカにおけるカラムクロマトグラフィー(100% DCM)を介して精製して、白色の固体として4−ブロモ−5−メチルチアゾール−2−アミン(67g、73%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 193.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (br, 1H), 5.11 (br, 1H), 2.23 (s, 1H).
PPA(500g)中4−ブロモ−5−メチルチアゾール−2−アミン(60g、0.31mol)及び4−クロロ−3−オキソ−ブタノアート(62g、0.37mol)の混合物を110℃で2時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。水層をDCM(300mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(200mL×3)及びブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100:1〜50:1)を介して精製して、茶色の固体として3−ブロモ−7−(クロロメチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(50g、55%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 293.1, 295.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.39 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
3−ブロモ−7−(クロロメチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(20g、0.068mmol)のアセトニトリル(300mL)溶液に、4−フルオロフェノール(9.20g、0.082mmol)、ヨウ化カリウム(5.68g、0.034mmol)、及び炭酸カリウム(26.1g、0.136mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。濾過及び濃縮した後、残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)によるクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として3−ブロモ−7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(20g、80%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 369.1, 371.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.01-6.95 (m, 2H), 6.92-6.86 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
3−ブロモ−7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(500mg、1.36mmol)、炭酸ナトリウム(430mg、4.07mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセンパラジウムジクロリド(200mg、0.27mmol)、カリウムオルガノトリフルオロボラート(500mg、2.80mmol)、1,4−ジオキサン(12mL)及び水(3mL)を30mLの封管に入れた。反応物を、マイクロ波照射下、120℃で1.5時間撹拌した。次いで、反応物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチル(2/1)によるクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として7−(4−フルオロフェノキシメチル)−3−[trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例4.1)(3.00g、30%)を与えた。LCMS(ESI): M+H+ = 361.1; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.04-6.98 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.36-2.28 (m, 1H), 1.31-1.28 (m, 1H), 1.07-1.00 (m, 2H).
及び
実施例4.18A:trans−2−[7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパン−1−カルボニトリル。
工程1:エチル2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロプロパンカルボキシラート。
2−エテニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(10.0g、4.38mmol)及び酢酸パラジウム(166mg、0.44mmol)のエーテル(50mL)溶液に、室温で10分間かけてエーテル(20mL)中エチル2−ジアゾアセタート(6.60g、5.47mmol)を滴下した。エーテル(20mL)中酢酸パラジウム(166mg、0.44mmol)及びエチル2−ジアゾアセタート(6.60g、5.47mmol)を更に10分間かけて再度滴下した。次いで、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。活性酸化アルミニウムで濾過した後、濾液を真空中で濃縮して、黄色の油状物としてエチル2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシラート(24.0g)を得た。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。
3−ブロモ−7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例4.1、工程7由来)(500mg、1.35mmol)、エチル2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシラート(2.25g、6.37mmol)、及び炭酸カリウム(697mg、5.20mmol)の5:1 アセトニトリル/水(12mL)溶液に、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(54.7mg、0.06mmol)を添加した。得られた溶液を、20mLのマイクロ波管内にて120℃で1時間撹拌した。次いで、同じ方法を用いてプロセスを5g(10バッチ)までスケールアップした。真空中で濃縮した後、残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、赤色の油状物としてエチル2−[7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパン−1−カルボキシラート(1.50g、28%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 403.0.
エチル2−[7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパン−1−カルボキシラート(1.50g、3.75mmol)のテトラヒドロフラン/水(100/10mL)溶液に、水酸化リチウム(850mg、35.5mmol)を添加し、そして、溶液を室温で一晩撹拌した。塩化水素(1mol/L)で溶液のpH値を4〜5に調整した。得られた溶液を酢酸エチル(2×200mL)で抽出し、そして、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後、濾液を真空中で濃縮して、黄色の油状物として2−(7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(800mg、57%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 375.0.
2−[7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパン−1−カルボン酸(800mg、2.25mmol)、トリエチルアミン(325mg、3.25mmol,)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に、プロパン−2−イルクロロホルマート(325mg、2.75mmol)を添加した。溶液を室温で20分間撹拌した。次いで、水酸化アンモニウム(10mL、2.60mmol)を添加し、そして、溶液を室温で更に20分間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中3% メタノールを用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として2−(7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(500mg、62%)を与えた。
2−(7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(500mg、1.20mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(100mL)及びジクロロリン酸エチル(50mL)を添加した。室温で30分間撹拌した後、反応物を水(50mL)でクエンチし、そして、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、そして、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、以下の条件(1#-Pre-HPLC-005(Waters)):カラム、SunFire Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、NH4HCO3 10mmolを含む水及びCH3CN(10分間で50.0% CH3CNから82.0%に増加、2分間で50.0%に減少);検出器、UV254/220nmを用いる分取HPLCによって精製して、cis(実施例4.18;200mg、42%)及びtrans(実施例4.18A;60mg、12%)異性体を与えた。
工程1:tert−ブチルジメチル[[3−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)プロパ−2−イン−1−イル]オキシ]シラン。
tert−ブチルジメチル(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)シラン(200mg、1.17mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液に、−78℃で2.5M n−ブチルリチウム(0.57mL、1.42mmol)を滴下した。得られた溶液を−78℃で0.5時間撹拌した。次いで、4,4,5,5−テトラメチル−2−(プロパン−2−イルオキシ)−1,3,2−ジオキサボロラン(230mg、1.24mmol)を−78℃で滴下した。温度を−78℃で維持しながら、得られた溶液を更に4時間反応させた。次いで、反応物をエチルエーテル中塩化水素(1mol/L)によってクエンチした。真空中で濃縮した後、残渣をエチルエーテル(20mL)で希釈し、そして、固体を濾取した。濾液を濃縮して、薄黄色の液体としてtert−ブチルジメチル[[3−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)プロパ−2−イン−1−イル]オキシ]シラン(260mg、75%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.35 (s, 2H), 1.27 (s, 12H), 0.90 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
ビス(シクロペンタジエニル)ジルコニウムクロリドヒドリド(230mg、0.88mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)懸濁液に、室温で撹拌しながら、テトラヒドロフラン(2mL)中tert−ブチルジメチル[[3−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)プロパ−2−イン−1−イル]オキシ]シラン(260mg、0.88mmol)を滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、水(5mL)によってクエンチした。得られた混合物を室温で更に1時間撹拌し、そして、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/50)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油状物としてtert−ブチルジメチル[[(2Z)−3−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)プロパ−2−エン−1−イル]オキシ]シラン(200mg、76%)を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.58-6.47 (m, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 4.34-4.33 (m, 2H), 1.27 (s, 12H), 0.90 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
ジエチル亜鉛(ヘキサン中1.0M)(4mL、4mmol)を、窒素下で新たに蒸留したジクロロメタン(4mL)に添加した。次いで、ジクロロメタン(2mL)中トリフルオロ酢酸(0.31mL、4.00mmol)を0℃で滴下した。20分間撹拌したら、ヘキサン中ジエチル亜鉛(0.32mL、4.00mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を0℃で添加した。更に20分間撹拌した後、tert−ブチルジメチル[[(2Z)−3−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)プロパ−2−エン−1−イル]オキシ]シラン(600mg、2.01mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を0℃で添加した。次いで、得られた溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、水でクエンチした。反応物をジクロロメタン(100mL×2)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濃縮して、無色の油状物としてtert−ブチルジメチル((2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)シラン(600mg、96%)を与えた。
tert−ブチルジメチル((2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロプロピル)メトキシ)シラン(600mg、2.00mmol)のメタノール(4mL)溶液に、0℃で水(2mL)中二フッ化カリウム(630mg、8mmol)を滴下した。室温で1.5時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた固体をアセトン(20mL)に懸濁させ、そして、20分間還流させた。次いで、不均質な混合物を濾過して、二フッ化カリウムを除去し、そして、濾液を濃縮した。濾過した固体に対して抽出プロセスを繰り返した。合わせた濾液を濃縮し、そして、最低限のアセトンに溶解させ、次いで、溶液が曇るまでエチルエーテルをゆっくり添加した。濾過によって固体を回収し、そして、乾燥させて、白色の固体として標題化合物(150mg、43%)を与えた。
3−ブロモ−7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例4.1、工程7由来)(100mg、0.27mmol,)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウムジクロリド(20.0mg、0.03mmol)、炭酸ナトリウム(60.0mg、0.57mmol)、カリウムcis−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルトリフルオロボラート(100mg、0.56mmol)、アセトニトリル(3mL)、及び水(0.5mL)を10mLの封管に入れた。最終反応混合物を、120℃で1.5時間、マイクロ波反応器内で加熱した。混合物をジクロロメタン(20mL)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(2:1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として7−(4−フルオロフェノキシメチル)−3−[2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(23.5mg、24%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 361.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.02-6.88 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.47-1.40 (m, 1H), 0.83-0.77 (m, 1H).
工程1:2−ジアゾ−1,1,1−トリフルオロエタン。
2,2,2−トリフルオロエタン−1−アミンヒドロクロリド(3.24g、23.9mmol)の水(5mL)及びエチルエーテル(10mL)溶液に、亜硝酸ナトリウム(1.84g、26.7mmol)の水(2mL)溶液を滴下した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。固体を濾取して、薄黄色の液体として2−ジアゾ−1,1,1−トリフルオロエタン(1.32g、51%)を与えた。LCMSシグナル無し。
2−ジアゾ−1,1,1−トリフルオロエタン(530mg、4.82mmol)のエーテル(100mL)溶液に、酢酸パラジウム(50.0mg、0.22mmol)を添加した。次いで、2−エテニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.66g、4.29mmol)及び酢酸パラジウム(50.0mg、0.22mmol)を、20分間かけて撹拌しながら添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した後、固体を濾取した。得られた溶液を真空中で濃縮して、濃緑色の油状物として4,4,5,5−テトラメチル−2−[2−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1,3,2−ジオキサボロラン(580mg、51%)を与えた。
4,4,5,5−テトラメチル−2−[2−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1,3,2−ジオキサボロラン(384mg、1.63mmol)のアセトニトリル(3mL)及び水(1mL)溶液に、3−ブロモ−7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(300mg、0.81mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(59mg、0.08mmol)、及び炭酸ナトリウム(12mg)を添加した。得られた溶液を窒素雰囲気下、120℃で1.5時間撹拌し、次いで、水(5mL)で希釈した。ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。粗生成物をPrep-HPLC(条件:(Prep-HPLC-005):カラム、Xbridge Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、二炭酸アンモニウム 10mmolを含む水及びアセトニトリル(10分間で35.0% アセトニトリルから59.0%に増加);検出器、UV254/220nm)によって精製して、白色の固体として7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−3−[2−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(4.40mg、1%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 399.2; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.02-6.96 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.18-1.10 (m, 1H).
工程1:4,4,5,5−テトラメチル−2−(2−メチルシクロプロピル)−1,3,2−ジオキサボロラン。
ヘキサン中1M ジエチル亜鉛(0.36mL、0.36mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(408mg、3.58mmol)のジクロロメタン(4.0mL)溶液を添加し、次いで、窒素下でジヨードメタン(957mg、3.57mmol)のジクロロメタン(4.0mL)溶液を添加し、そして、反応溶液を0℃で40分間撹拌した。次いで、4,4,5,5−テトラメチル−2−[(1E)−プロパ−1−エン−1−イル]−1,3,2−ジオキサボロラン(300mg、1.79mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を添加し、そして、反応混合物を室温で更に50分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)によってクエンチし、石油エーテル(3×20mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、黄色の固体として4,4,5,5−テトラメチル−2−(2−メチルシクロプロピル)−1,3,2−ジオキサボロラン(300mg)を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。LCMS (ESI): M+H+ = 376.1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.21 (s, 12H), 1.08-1.06 (m, 3H), 0.95-0.91 (m, 1H), 0.69-0.65 (m, 1H), 0.38 - 0.32 (m, 1H), -0.42 to -0.47 (m, 1H).
3−ブロモ−7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例4.1、工程7由来)(100mg、0.27mmol)のアセトニトリル/水(1.5/0.5mL)溶液に、4,4,5,5−テトラメチル−2−(2−メチルシクロプロピル)−1,3,2−ジオキサボロラン(100mg、0.55mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(20.3mg、0.03mmol)及び炭酸ナトリウム(57.0mg、0.54mmol)を添加した。反応混合物を、120℃で90分間マイクロ波イリジンラ(yridine ra)下で加熱した。次いで、反応物を真空下で濃縮し、そして、得られた残渣を、ジクロロメタン/メタノール(50/1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−3−(2−メチルシクロプロピル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(17.6mg、18%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 345.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.01-6.95 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.94-1.90 (m, 1H),1.24-1.22 (m, 3H), 1.03-0.95 (m, 1H), 0.93-0.85 (m,2H).
工程1:[2−[7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロピル]メチルメタンスルホナート。
7−((3−フルオロフェノキシ)メチル)−3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例4.1、工程8由来)(40.0mg、0.11mmol)のジクロロメタン(51mL)溶液に、トリエチルアミン(34.0mg、0.34mmol)及び塩化メタンスルホニル(38.0mg)を添加した。室温で1時間撹拌した後、得られた混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中2% メタノールを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として[2−[7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロピル]メチルメタンスルホナート(40.0mg、82%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 439; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.03-6.89 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.65-4.59 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.42-2.21 (m, 1H), 1.56-1.02 (m, 3H).
[2−[7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロピル]メチルメタンスルホナート(50.0mg、0.11mmol)のジメチルスルホキシド(5mL)溶液に、シアン化ナトリウム(50.0mg)を添加した。得られた溶液を90℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、水(4×5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、Prep-HPLC(条件:カラム、SunFire Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、二炭酸アンモニウム 10mmolを含む水及びアセトニトリル(10分間で18.0% アセトニトリルから28.0%に増加、2分間で95.0%に増加、2分間で18.0%に減少);検出器、UV254/220nm)によって精製して、白色の固体として2−[2−[7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロピル]アセトニトリル(8.90mg、21%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 370.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.04-6.89 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.02-2.95 (m, 1H), 2.56-2.45 (m, 1H) , 2.42 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 1H) , 1.32-1.23 (m, 2H), 1.20-1.09 (m, 1H).
工程1:3−ブロモ−7−(クロロメチル)−6−フルオロ−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン。
窒素でパージされ、そして、維持された30mLの封管に、3−ブロモ−7−(クロロメチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例4.1、工程6由来)(500mg、1.70mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液及び1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)(Selectfluor(登録商標);600mg、1.69mmol)を添加した。得られた溶液を75℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として3−ブロモ−7−(クロロメチル)−6−フルオロ−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(250mg、40%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+=311.0, 313.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.55 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
3−ブロモ−7−(クロロメチル)−6−フルオロ−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(300mg、0.96mmol,)のアセトニトリル(20mL)溶液に、ヨウ化カリウム(83.0mg、0.48mmol)、炭酸カリウム(276mg、2.00mmol)及び4−フルオロフェノール(224mg、2.00mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)を用いてシリカゲルカラムにおいて精製して、オフホワイトの固体として3−ブロモ−6−フルオロ−7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(50.0mg、11%)を与えた。LCMS (ESI): M+H = 387.0, 389.0.
窒素でパージされ、そして、維持された10mLの封管に、3−ブロモ−6−フルオロ−7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(150mg、0.39mmol)のアセトニトリル/水(3/1mL)溶液、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウムジクロリド(29.0mg、0.04mmol)、炭酸ナトリウム(82.0mg、0.77mmol)、及びカリウムtrans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルトリフルオロボラート(実施例4.1、工程2由来)(138mg、0.78mmol)を添加した。反応混合物を120℃で1.5時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(100/1)を用いてシリカゲルカラムにおいて精製して、オフホワイトの固体として6−フルオロ−7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(26.1mg、18%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+=379.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.98-6.91 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.33-2.27 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 1H), 1.08-0.99 (m, 2H).
工程1:エチル(E)−エチル3−(7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)アクリラート。
3−ブロモ−7−((3−フルオロフェノキシ)メチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例4.1、工程7由来)(205mg、0.56mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、エチルプロパ−2−エノアート(110mg、1.10mmol)、トリ−トリルホスフィン(25mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(33.0mg、0.04mmol)、及びトリエチルアミン(110mg、1.09mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、90℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、そして、残渣を、石油エーテル中3% 酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体としてエチル(E)−エチル3−(7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)アクリラート(58.0mg、27%)を与えた。LCMS(ESI):M+H+=389.0.
エチル(E)−エチル3−(7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)アクリラート(58.0mg、0.15mmol)のメタノール(5mL)溶液に、パラジウム炭素(50.0mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気(1.5atm)下、室温で一晩撹拌した。固体を濾取した後、得られた混合物を真空中で濃縮して、白色の固体としてエチル3−(7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)プロパノアート(52.0mg、89%)を与えた。LCMS(ESI):M+H+=391.0.
エチル3−[7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]プロパノアート(42.0mg、0.11mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)及びメタノール(1mL)溶液に、水素化ホウ素リチウム(23.0mg)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を水(5mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中3% メタノールを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として7−(4−フルオロフェノキシメチル)−3−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(6.3mg、1.7%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 349.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3,) δ 7.02-6.91 (m, 4H), 6.46 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.36-3.32 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.96-1.89 (m, 2H).
実施例5.1:7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−3−ピリミジン−5−イル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン。
工程1:3−ブロモ−7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン。
アセトニトリル中3−ブロモ−7−(クロロメチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例4.1、工程6由来)(30g、0.1mol)、N−エチル−4−フルオロアニリン(18.5g、0.13mol)、炭酸カリウム(28.2g、0.2mol)、及びヨウ化ナトリウム(7.66g、0.05mol)の混合物を80℃で一晩加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(300mL)で希釈し、そして、ジクロロメタン(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濃縮した。残渣を、ジクロロメタンを用いて粉砕して、オフホワイトの固体として3−ブロモ−7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(21g、54%)を与えた。
3−ブロモ−7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(50mg、0.13mmol)のアセトニトリル/H2O(1.3/0.5mL)溶液に、(ピリミジン−5−イル)ボロン酸(20.3mg、0.16mmol)、炭酸ナトリウム(40.5mg、0.379mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(9.7mg、0.013mmol)を添加した。反応混合物を、120℃で20分間、マイクロ波照射下で加熱した。室温に冷却した後、得られた混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(95/5)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−3−ピリミジン−5−イル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(14.8mg、30.0%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 396.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 2H), 5.85 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
3−ブロモ−7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例5.1、工程1由来)(200mg、0.50mmol)のN−メチル−ピロリドン(5mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(12mg、0.06mmol)及びメチル2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)アセタート(146mg、0.76mmol)を添加した。反応溶液を120℃で8時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(21.1mg、11%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 385.8; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.88 (m, 2H), 6.59-6.54 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.46-3.43 (m, 2H), 2.60-2.51 (m, 3H), 1.24-1.22 (m, 3H).
工程1:(2−(7−((エチル(4−フルオロシクロヘキサ−2,4−ジエニル)アミノ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)シクロプロピル)メチルメタンスルホナート。
7−((エチル(4−フルオロシクロヘキサ−2,4−ジエニル)アミノ)メチル)−3−(2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例5.17由来)(50mg、0.13mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(22mg、0.19mmol)及びトリエチルアミン(26mg、0.26mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮して、(2−(7−((エチル(4−フルオロシクロヘキサ−2,4−ジエニル)アミノ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)シクロプロピル)メチルメタンスルホナート(60mg、粗)を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。
[2−(7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)シクロプロピル]メチルメタンスルホナート(60mg、0.13mmol)のプロパン−2−オール(0.5mL)溶液に、フッ化セシウム(45.6mg、0.30mmol)を添加した。反応混合物を80℃で90分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、Prep-HPLCによって精製して、黄色の固体として7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−3−[trans−2−(フルオロメチル)シクロプロピル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(3.1mg、6.0%)を与えた。LCMS (ESI):M+H+ = 390.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.95-6.89 (m, 2H), 6.72-6.65 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.72-4.26 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.26-1.15 (m, 4H), 1.08-1.01 (m, 1H).
3−エテニル−7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例5.1と同様の方法を介して調製)(75.0mg、0.22mmol)のメタノール(15mL)溶液に、パラジウム炭素(100mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。濾過した後、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/5)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として3−エチル−7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(50mg、60%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 346.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.96-6.90 (m, 2H), 6.73-6.67 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.38-1.24 (m, 6H).
実施例6.1:7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−3−モルホリノ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン。
3−ブロモ−7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(250mg、0.63mmol)(実施例5.1、工程1由来)のジメチルスルホキシド(3mL)溶液に、リン酸カリウム(268mg、1.26mmol)、L−プロリン(22.0mg、0.19mmol)、モルホリン(165mg、1.89mmol)、及びヨウ化第一銅(18.0mg、0.09mmol)を添加した。反応混合物を90℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−3−(モルホリン−4−イル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(29.5mg、12%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 403.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.93-6.87 (m, 2H), 6.61-6.57 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 3.91-3.87 (m, 2H), 3.76-3.59 (m, 4H), 3.50-3.43 (m, 2H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.25-1.20 (m, 3H).
実施例7.1:7−(((3,4−ジフルオロフェニル)(エチル)アミノ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボニトリル。
3−ブロモ−7−[[(3,4−ジフルオロフェニル)(エチル)アミノ]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例5.1、工程1と同様の方法を介して調製)(100mg、0.24mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、シアン化第一銅(43.0mg、0.48mmol)を添加した。反応溶液を100℃で1.5時間撹拌した。反応溶液を水(50mL)によってクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(20/1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として7−[[(3,4−ジフルオロフェニル)(エチル)アミノ]メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボニトリル(43.1mg、47%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 361.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.08-7.01 (m, 1H), 6.59-6.53 (m, 1H), 6.430-6.40 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.56-3.51 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.31-1.21 (m, 3H).
実施例8.1:6−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[3,4]チアゾロ[1,4−a]ピリミジン−8−オン。
工程1:2−ブロモシクロペンタン−1−オン。
シクロヘキサノン(5.00g、50.9mmol)のジメチルスルホキシド(30mL)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(11.1g、62.4mmol)を添加した。得られた混合物を室温で20分間撹拌し、次いで、水(300mL)でクエンチした。反応混合物をジクロロメタン(100mL×2)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、薄黄色の油状物として2−ブロモシクロペンタン−1−オン(5.6g、58%)を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。LCMSシグナル無し。
2−ブロモシクロペンタン−1−オン(5.50g、33.7mmol)のエタノール(50mL)溶液に、チオ尿素(3.30g、43.4mmol)及び重炭酸ナトリウム(4.80g、57.1mmol)を添加した。反応混合物を一晩還流させながら撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水(200mL)でクエンチし、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、茶色の固体として4H,5H,6H−シクロペンタ[d][1,3]チアゾール−2−アミン(2.0g、42%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 141.1.
ポリリン酸(15mL)中4H,5H,6H−シクロペンタ[d][1,3]チアゾール−2−アミン(2.00g、14.3mmol)及びエチル4−クロロ−3−オキソブタノアート(3.50g、21.3mmol)の混合物を110℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、そして、80℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水(200mL)によってクエンチし、炭酸カリウムで溶液のpH値をpH8〜9に調整し、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中20% 酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として10−(クロロメチル)−7−チア−1,9−ジアザトリシクロ[6.4.0.0’[2,6]]ドデカ−2(6),8,10−トリエン−12−オン(150mg、4.0%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ =241.1.
10−(クロロメチル)−7−チア−1,9−ジアザトリシクロ[6.4.0.0’[2,6]]ドデカ−2(6),8,10−トリエン−12−オン(150mg、0.62mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、N−エチル−4−フルオロアニリン(105mg、0.75mmol)、炭酸カリウム(150mg、0.62mmol)、及びヨウ化カリウム(52mg、0.31mmol)を添加した。反応混合物を60℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水(100mL)でクエンチし、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中33% 酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として6−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[3,4]チアゾロ[1,4−a]ピリミジン−8−オン(47.8mg、22%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 343.7; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.00-6.94 (m, 2H), 6.61-6.58 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.19-3.13 (m, 2H), 2.85-2.72 (m, 2H), 3.37-2.30 (m, 2H), 1.16-1.09 (m, 3H).
工程1:エチル3−ブロモ−2−オキソシクロペンタンカルボキシラート。
エチル3−ブロモ−2−オキソシクロペンタンカルボキシラート(780mg、5.00mmol)のクロロホルム(15mL)溶液に、撹拌しながら臭素(800mg、5.01mmol)を滴下した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮して、薄黄色の油状物としてエチル3−ブロモ−2−オキソシクロペンタンカルボキシラート(1.30g)を得た。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。LCMSシグナル無し。
エチル3−ブロモ−2−オキソシクロペンタンカルボキシラート(1.30g、5.53mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)溶液に、チオ尿素(420mg、5.52mmol)を添加した。得られた溶液を12時間還流させた。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(20/1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体としてエチル−2−アミノ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]チアゾール−4−カルボキシラート(600mg、51%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 213; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.90 (br, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 1H), 2.82-2.40 (m, 4H), 1.29-1.25 (m, 3H).
エチル−2−アミノ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]チアゾール−4−カルボキシラート(1.00g、4.70mmol)及び4−メチルベンゼンスルホン酸(170mg、1.00mmol)のトルエン(30mL)溶液に、メチル4−クロロ−3−オキソブタノアート(1.40g、9.40mmol)を添加した。反応混合物を、Dean-Stark装置を用いて125℃で12時間撹拌して、水を分離した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体としてエチル6−(クロロメチル)−8−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[3,4]チアゾロ[1,4−a]ピリミジン−1−カルボキシラート(150mg、10%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 313.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.30 (s, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.22-4.18 (m, 2H), 3.03-2.87 (m, 3H), 2.62-2.54 (m, 1H), 1.29-1.25 (m, 3H).
エチル10−(クロロメチル)−12−オキソ−7−チア−1,9−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),8,10−トリエン−3−カルボキシラート(50.0mg、0.16mmol)、ヨウ化カリウム(14mg、0.08mmol)及び炭酸カリウム(45mg、0.33mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、N−エチル−4−フルオロアニリン(33.0mg、0.24mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。濾過及び真空中で濃縮した後、残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の半固体としてエチル10−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−12−オキソ−7−チア−1,9−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),8,10−トリエン−3−カルボキシラート(17.2mg、26%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 416.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.92-6.87 (m, 2H), 6.60-6.55 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.22-4.17 (m, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H), 3.02-2.85 (m, 3H), 2.60-2.55 (m, 1H), 1.29-1.19 (m, 6H).
エチル10−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−12−オキソ−7−チア−1,9−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),8,10−トリエン−3−カルボキシラート(40mg、0.10mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)及び水(2mL)溶液に、水酸化リチウム(12mg、0.50mmol)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。塩酸(1mol/L)で溶液のpH値をpH2に調整し、そして、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、薄黄色の固体として10−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−12−オキソ−7−チア−1,9−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),8,10−トリエン−3−カルボン酸(30mg、80%)を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。
10−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−12−オキソ−7−チア−1,9−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),8,10−トリエン−3−カルボン酸(110mg、0.28mmol)及びトリエチルアミン(60mg、0.57mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、クロロ(プロパン−2−イルオキシ)メタノン(70mg、0.57mmol)を添加し、そして、反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。次いで、水(0.5mL)中水素化ホウ素ナトリウム(22mg、0.58mmol)を添加した。得られた溶液を室温で更に1時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として6−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−1−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[3,4]チアゾロ[1,4−a]ピリミジン−8−オン(51.2mg、48%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 374.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.90 (m, 2H), 6.60-6.57 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.49-3.47 (m, 2H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.26-1.23 (m, 3H).
実施例8.3の生成物を、70mL/分の流速で、100barにて、25% メタノール(0.1% NH4OH)/CO2で溶出するChiralpak AD(2×15cm)カラムにおけるキラルSFCによって更に精製した。単離されたピークを、120barで、25% メタノール(0.1% NH4OH)/CO2で溶出するChiralpak AD(50×0.46cm)カラム(流速5mL/分、220nm)において分析した。この分離から、2つの異性体が単離された。
実施例9.1:3−シクロヘキシル−7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン。
工程1:4−(シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−5−メチル−1,3−チアゾール−2−アミン。
4−ブロモ−5−メチル−1,3−チアゾール−2−アミン(実施例4.1、工程5由来)(130mg、0.67mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)溶液に、2−(シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(140mg、0.67mmol)、リン酸カリウム(171mg、0.81mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(78mg、0.070mmol)を添加した。反応混合物を90℃で2時間撹拌し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中3.3% メタノールを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として4−(シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−5−メチル−1,3−チアゾール−2−アミン(140mg)を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。LCMS (ESI): M+H+ = 194.8.
4−(シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−5−メチル−1,3−チアゾール−2−アミン(140mg、0.72mmol)のMeOH(20mL)溶液に、Pd/C(100mg)及び塩化水素(0.1mL、12mol/L)を添加した。反応混合物を水素雰囲気(5atm)下、40℃で一晩撹拌し、次いで、濾過し、そして、真空中で濃縮して、黄色の固体として4−シクロヘキシル−5−メチル−1,3−チアゾール−2−アミン(130mg)を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。LCMS (ESI): M+H+ = 197.1.
4−シクロヘキシル−5−メチル−1,3−チアゾール−2−アミン(130mg、0.66mmol)のポリリン酸(10mL)溶液に、エチル4−クロロ−3−オキソブタノアート(164mg、1.00mmol)を添加した。反応混合物を100℃で1時間撹拌し、次いで、水(100mL)によってクエンチした。水酸化ナトリウム溶液(1M)でpH値をpH8〜9に調整した。得られた溶液をジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として7−(クロロメチル)−3−シクロヘキシル−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(49mg、25%)を与えた。LCMS(ESI):M+H+=297.1.
7−(クロロメチル)−3−シクロヘキシル−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(49mg、0.17mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、炭酸カリウム(46mg、0.33mmol)、ヨウ化カリウム(14mg、0.08mmol)、及びN−エチル−4−フルオロアニリン(28mg、0.20mmol)を添加した。反応混合物を60℃で一晩撹拌し、次いで、水(100mL)によってクエンチした。反応混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、灰色の固体として3−シクロヘキシル−7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(8.8mg、13%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 399.9; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.85 (m, 2H), 6.58-6.54 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.87-1.71 (m, 6H), 1.41-1.30 (m, 4H), 1.25-1.20 (m, 3H).
実施例10.1:3−シクロブチル−7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン。
工程1:2−ブロモ−1−シクロブチルプロパン−1−オン。
1−シクロブチルプロパン−1−オン(2.50g、22.3mmol)のメタノール(50mL)溶液に、窒素雰囲気下で臭素(3.87g、24.2mmol)を添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、黄色の油状物として2−ブロモ−1−シクロブチルプロパン−1−オン(3.5g)を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程のために用いた。
2−ブロモ−1−シクロブチルプロパン−1−オン(3.50g、31.3mmol)のエタノール(30mL)溶液に、チオ尿素(1.5g、19.71mmol)を添加した。反応溶液を1時間加熱還流させ、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン(50mL)に溶解させ、そして、固体を濾取した。得られた溶液を真空中で濃縮して、黄色の固体として4−シクロブチル−5−メチル−1,3−チアゾール−2−アミン(600mg、18%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 169.0.
4−シクロブチル−5−メチル−1,3−チアゾール−2−アミン(335mg、1.99mmol)溶液に、ポリリン酸(5mL)及びエチル4−クロロ−3−オキソブタノアート(492mg、2.99mmol)を添加した。反応溶液を110℃で1時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液(2M)で溶液のpH値をpH9〜10に調整した。反応混合物をジクロロメタン(5×100mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、茶色の固体として6−(クロロメチル)−3−シクロブチル−2−メチル−3aH,4H−チエノ[2,3−b]イリジン−4−オン(300mg)を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。LCMS(ESI):M+H+=269.0.
7−(クロロメチル)−3−シクロブチル−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(300mg、1.12mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、ヨウ化カリウム(93mg、0.56mmol)、炭酸カリウム(309mg、2.24mmol)、及びN−エチル−4−フルオロアニリン(311mg、2.23mmol)を添加した。得られた溶液を70℃で5時間撹拌した。真空中で濃縮した後、粗生成物を、以下の条件(Agilent 1200:カラム、X-Brigde C18;移動相、水中0.05% NH4HCO3及びCH3CN(15分間でCH3CN 20%から60%に増加);検出器、UV254)を用いてPrep-HPLCによって精製して、黄色の固体として3−シクロブチル−7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(36.1mg、8%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 371.8; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.93-6.86 (m, 2H), 6.69-6.62 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.44-4.35 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.53-3.49 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.45-2.35 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.22-1.19 (m, 3H).
3−アセチル−7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例10.3由来)(70mg、0.19mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、テトラヒドロフラン中臭化メチルマグネシウム(1mol/L、0.42mL)を添加した。反応物を室温で48時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)によってクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(50/1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(40mg、52%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 376.1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.95-6.89 (m, 2H), 6.70-6.65 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.73 (s, 6H), 1.24-1.21 (m, 3H).
工程1:7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルバルデヒド。
3−ブロモ−7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例5.1、工程1由来)(200mg、0.51mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、−78℃でn−ブチルリチウム(0.3mL、2.5mol/L)を添加し、次いで、同じ温度で30分間撹拌した。ギ酸エチル(75.8mg、1.02mmol)を−78℃で反応混合物に添加し、そして、1時間かけて室温まで加熱した。得られた反応物を水(20mL)によってクエンチし、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中20% 酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーによって精製して、7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルバルデヒドを与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 345.1.
7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルバルデヒド(200mg、0.58mmol)(実施例11.4由来)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、臭化メチルマグネシウム(1.3mL、0.5mol/L)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、塩化アンモニウム(飽和、20mL)によって反応物をクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−3−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(67.5mg、31%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 362.1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.95-6.88 (m, 2H), 6.71-6.65 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.43-5.36 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.56-3.51 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.54-1.51 (m, 3H), 1.24-1.21 (m, 3H).
7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルバルデヒド(実施例10.6、工程1由来)(100mg、0.29mmol)のメタノール(30mL)溶液に、塩酸ジメチルアミン(118mg、1.45mmol)、トリエチルアミン(161mg、1.59mmol)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(55mg、0.88mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水(50mL)によってクエンチした。反応混合物をジクロロメタン(30mL×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中25% 酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として3−[(ジメチルアミノ)メチル]−7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(11.1mg、10%)を与えた。LCMS [M+H]+ = 374.85; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.92-6.84 (m, 2H), 6.58-6.54 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.05 (bs, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H), 2.44-2.39 (m, 9H), 1.26-1.19 (m, 3H).
フッ化テトラブチルアンモニウム(113mg、0.43mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、4Åモレキュラーシーブ(200mg)を添加し、次いで、−20℃で0.5時間撹拌した。7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルバルデヒド(実施例10.6、工程1由来)(300mg、0.87mmol)、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(617mg、4.35mmol)、及び4Åモレキュラーシーブ(100mg)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を添加した。反応混合物を−30℃で更に3時間撹拌した。反応物を水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(50/1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(32.4mg、9.0%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 416.0; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.95-6.89 (m, 2H), 6.69-6.64 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.55-3.50 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.24-1.20 (m, 3H).
7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルバルデヒド(実施例10.6、工程1由来)(100mg、0.29mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、水(2mL)及び水素化ホウ素ナトリウム(33mg、0.87mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水(50mL)でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中50% 酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(60mg、60%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 347.9; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.93-6.86 (m, 2H), 6.59-6.54 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.75-4.73 (m, 2H), 4.49-4.45 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.52-3.44 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.25-1.19 (m, 3H).
7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(60mg、0.17mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、水素化ナトリウム(11mg、0.28mmol)、及びヨードメタン(30mg、0.21mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水(100mL)によってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中50% 酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーによって精製して、黄色の半固体として7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−3−(メトキシメチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(1.4mg、2.0%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 362.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.93-6.87 (m, 2H), 6.61-6.60 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.45-3.42(m, 5H), 2.45 (s, 3H), 1.33-1.21 (m, 3H).
7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例10.12由来)(100mg、0.29mmol)、1H−ピラゾール(39.2mg、0.58mmol)、及びトリフェニルホスフィン(135mg、0.52mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(105mg、0.52mmol)を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。真空中で濃縮した後、粗残渣を、ジクロロメタン/メタノール(100/1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−3−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(10.0mg、8.0%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 398.1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.76 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 6.68-6.62 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.22-1.19 (m, 3H).
工程1:(7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)メチルメタンスルホナート。
7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例10.12由来)(100mg、0.28mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、0℃でトリエチルアミン(58mg、0.58mmol)及び塩化メタンスルホニル(50mg、0.44mmol)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物を、直接次の工程で用いた。
(7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)メチルメタンスルホナート(120mg、0.28mmol)のエタノール(30mL)溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム(202mg、1.98mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2時間還流させながら撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(30/1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−3−(メタンスルホニルメチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(2.8mg、2%)LCMS (ESI): M+H+ = 409.9; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.94-6.88 (m, 2H), 6.57-6.52 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.41-3.36 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.08-1.03 (m, 3H) 及びオフホワイトの固体として3−(エトキシメチル)−7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(22.1mg、21%)LCMS (ESI): M+H+ = 409.9; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.94-6.88 (m, 2H), 6.57-6.52 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.41-3.36 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.08-1.03 (m, 3H) を与えた。
実施例11.1:3−クロロ−7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン。
3−ブロモ−7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例5.1、工程1由来)(100mg、0.25mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、−80℃でn−ブチルリチウム(0.12mL、2.5mol/L)を滴下した。反応溶液を−80℃で30分間撹拌した。反応物に、−80℃でN−クロロスクシンイミド(40mg、0.30mmol)を添加した。反応物を30分間かけて室温にゆっくり加熱した。次いで、水 100mLを添加することによって反応物をクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中33% 酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として3−クロロ−7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(16.4mg、18%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 351.9; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.88 (m, 2H), 6.61-6.57 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.50-4.43 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.26-1.20 (m, 3H).
実施例12.1:3−(1,3−ジヒドロキシプロピル)−7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン。
工程1:3−[3−(ベンジルオキシ)−1−ヒドロキシプロピル]−7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン。
3−ブロモ−7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例5.1、工程1由来)(600mg、1.51mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に、−80℃でテトラヒドロフラン中n−ブチルリチウム(2.4M、3mL、7.2mmol)を添加した。−80℃で0.5時間撹拌した後、3−(ベンジルオキシ)プロパナール(500mg、3.05mmol)を反応物に添加した。得られた溶液を−80℃で1.5時間撹拌した。次いで、反応物を水(50mL)によってクエンチし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、黄色の固体として3−[3−(ベンジルオキシ)−1−ヒドロキシプロピル]−7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(500mg)を与えた。粗生成物を、精製することなく次の工程で用いた。LCMS(ESI):M+H+=482.0.
3−[3−(ベンジルオキシ)−1−ヒドロキシプロピル]−7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(500mg、1.04mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に、−20℃で三塩化ホウ素(10mL、1mol/L)のジクロロメタン(10mL)溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)によって反応物をクエンチし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として3−(1,3−ジヒドロキシプロピル)−7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(136.4mg、32%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 392.1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.95-6.88 (m, 2H), 6.70-6.65 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.32-5.27 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.24-1.22 (m, 3H).
工程1:3−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−フルオロプロピル)−7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン。
3−[3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−1−ヒドロキシプロピル]−7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例12.1、工程1と同様の方法を介して調製)(120mg、0.24mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、−78℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄(57.4mg、0.36mmol)を滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)によってクエンチし、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、黄色の油状物として3−[3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−1−フルオロプロピル]−7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(100mg)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 508.1.
3−[3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−1−フルオロプロピル]−7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(50mg、0.10mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、撹拌しながら塩化水素(1M、2.5mL)を滴下した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)によって反応物をクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(30/1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−3−(1−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(12.2mg、30%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 394.1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.94-6.76 (m, 3H), 6.68-6.64 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.40-2.52 (m, 2H), 1.23-1.20 (m, 3H).
実施例12.1の生成物を、70mL/分の流速で、100barにて、25% メタノール(0.1% NH4OH)/CO2で溶出するChiralpak AD(2×15cm)カラムにおけるキラルSFCによって更に精製した。単離されたピークを、120barで、25% メタノール(0.1% NH4OH)/CO2で溶出するChiralpak AD(50×0.46cm)カラム(流速5mL/分、220nm)において分析した。この分離から、2つの異性体が単離された。
実施例13.1:7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−3−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン。
工程1:(E)−エチル−3−(7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)アクリラート。
3−ブロモ−7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例5.1、工程1由来)(400mg、1.01mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(60mg、0.20mmol)、トリエチルアミン(200mg、1.98mmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50mg、0.05mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、エチルアクリラート(200mg、2.00mmol)を添加した。反応混合物を90℃で3時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として(E)−エチル−3−(7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)アクリラート(280mg、67%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 416.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26-8.20 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 2H), 6.62-6.59 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.02-5.98 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 4H), 3.50-3.47 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.37-1.22 (m, 6H).
(E)−エチル−3−(7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)アクリラートのメタノール(10mL)溶液に、10% パラジウム炭素を添加し、そして、反応溶液を水素雰囲気(1.5atm)下、室温で12時間撹拌した。濾過した後、得られた溶液を真空中で濃縮して、薄黄色の固体としてエチル−3−(7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)プロパノアート(180mg、90%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 418.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.88 (m, 2H), 6.62-6.58 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.51-3.41 (m, 4H), 2.74-2.71 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.26-1.20 (m, 6H).
エチル−3−(7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)プロパノアート(180mg、0.43mmol)のメタノール(10mL)溶液に、0℃で水素化ホウ素リチウム(20mg、0.91mmol)を添加した。得られた溶液を室温で5時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)によって反応物をクエンチし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(30/1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−3−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(100mg、62%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 376.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.90 (m, 2H), 6.63-6.59 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.68-3.66 (m, 2H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.35-3.32 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.22-1.19 (m, 3H).
7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−3−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(50mg、0.13mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、水素化ナトリウム(7.0mg、60%、0.29mmol)を添加し、そして、室温で1時間撹拌した。次いで、ヨードメタン(100mg、0.70mmol)を反応物に添加し、そして、得られた溶液を室温で12時間撹拌した。反応物を水/氷(10mL)によってクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の半固体として7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−3−(3−メトキシプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(7.9mg、15%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 390.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.91-6.82 (m, 2H), 6.56-6.52 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.46-3.33 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.21-3.18 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.22-1.19 (m, 3H).
工程1:3−[(E)−2−エトキシビニル]−7−[(N−エチル−4−フルオロアニリノ)メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン。
3−ブロモ−7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例5.1、工程1由来)(50mg、0.13mmol)の1,4−ジオキサン/水(0.6/0.2mL)溶液に、2−[(E)−2−エトキシエテニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(40mg、0.20mmol)、リン酸カリウム(80mg、0.38mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(20mg、0.02mmol)を添加した。得られた溶液を窒素下、90℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/5)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として標題化合物(16.9mg、35%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 388.0; 1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 6.93-6.85 (m, 2H), 6.60-6.51 (m, 2H), 6.52-5.48 (m, 1H), 6.34-6.19 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.99-3.92 (m, 2H), 3.53-3.42 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.38-1.35 (m, 3H), 2.23-2.19 (m, 3H).
(E)−3−(2−エトキシビニル)−7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オンのアセトン溶液に、3N 塩化水素(15mL)を添加した。得られた溶液を油浴中で3時間還流させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で溶液のpH値をpH8に調整した。混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、薄黄色の油状物として2−(7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)アセトアルデヒド(180mg)を得た。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。
2−(7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)アセトアルデヒド(180mg、0.50mmol)のメタノール(10mL)溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(40mg、1.06mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)によってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(30/1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(90mg、50%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 362.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.90-6.84 (m, 2H), 6.55-6.50 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.89-3.87 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.21-1.18 (m, 3H).
7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−3−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(50mg、0.14mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(11mg、0.46mmol)を添加した。室温で0.5時間撹拌した後、ヨードメタン(11mg、0.08mmol)を反応物に添加した。室温で3時間撹拌した後、反応物を水/氷(20mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、灰色の半固体として7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−3−(2−メトキシエチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(11.5mg、22%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 376.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.85 (m, 2H), 6.60-6.54 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.69-3.66 (m, 2H), 3.49-3.39 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.23-1.21 (m, 3H).
10mLの封管内のエチル3−(7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)プロパノアート(実施例13.1、工程2由来)(50mg、0.12mmol)の溶液に、メタノール中1M アンモニア(3mL、3mmol)を添加した。反応物を密封し、そして、80℃で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(20/1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として3−(7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)プロパンアミド(10mg、21%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 389.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.97-6.92 (m, 2H), 6.74-6.72 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.54-3.43 (m, 4H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.27-1.24 (m, 3H).
3−(7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)プロパンアミド(50mg、0.13mmol)及びトリエチルアミン(30mg、0.30mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、0℃で(トリフルオロメタン)スルホニルトリフルオロメタンスルホナート(40mg、0.14mmol)を添加し、次いで、室温で2時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液によってクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として3−(7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)プロパンニトリル(14mg、29%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 370.9; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.92-6.86 (m, 2H), 6.65-6.60 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.49-3.41 (m, 4H), 2.87-2.86 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.22-1.19 (m, 3H).
実施例14.1:2−[7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパンカルボキサミド。
工程1:エチル2−(7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)シクロプロパンカルボキシラート。
3−ブロモ−7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例5.1、工程1由来)(200mg、0.51mmol)のアセトニトリル/水(5/1mL)溶液の入ったマイクロ波管に、エチル2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシラート(実施例4.8、工程1由来)(900mg、2.55mmol)、炭酸カリウム(279mg、2.04mmol)、及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(19mg、0.025mmol)を添加した。得られた溶液を120℃で1時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油状物としてエチル2−(7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシラート(80mg、37%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 430.1.
エチル2−(7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシラート(80mg、0.18mmol)のテトラヒドロフラン/水(20/3mL)溶液に、水酸化リチウム(22mg、0.90mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、1N HClで溶液のpH値をpH4〜5に調整した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色の油状物として2−(7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(80mg)を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。LCMS (ESI): M+H+ = 402.1.
2−(7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(50mg、0.12mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、トリエチルアミン(25mg、0.24mmol)、クロロ(プロパン−2−イルオキシ)メタノン(22.8mg、0.19mmol)を添加した。反応溶液を室温で10分間撹拌した。反応物に、メタノール中1M アンモニア(1mL、1mmol)を添加した。反応溶液を室温で更に20分間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(20/1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として2−(7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(35mg、70%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 400.9; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.86-6.83 (m, 2H),6.67-6.59 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.54-3.41 (m, 2H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.28-1.15 (m, 4H).
2−(7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(40mg、0.10mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、無水トリフルオロ酢酸(105mg、0.50mmol)及びトリエチルアミン(60.6mg、0.60mmol)を添加した。次いで、反応溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を水(20mL)でクエンチし、そして、酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、Prep-HPLCによって精製して、オフホワイトの固体として2−(7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボニトリル(5.4mg、14%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 383.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6.94-6.90 (m, 2H), 6.69-6.56 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.56-3.51 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 1H), 1.25-1.21 (m, 3H)
実施例15.1:7−((5−エチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−3−(2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン。
工程1:1,1,1−トリフルオロヘキサン−2,4−ジオン
エチル2,2,2−トリフルオロアセタート(4.20g、29.6mmol)のテトラヒドロフラン(120mL)溶液に、(tert−ブトキシ)カリウム(2.70g、24.1mmol)、ブタン−2−オン(1.44g、20.0mmol)を添加した。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。次いで、反応物を水によってクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮して、黄色の固体として1,1,1−トリフルオロヘキサン−2,4−ジオン(600mg、18%)を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。
1,1,1−トリフルオロヘキサン−2,4−ジオン(350mg、2.08mmol)のエタノール(20mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(135mg、2.19mmol)を添加した。得られた溶液を、油浴中、80℃で12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(100:1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として5−エチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(140mg、41%)を与えた。
3−ブロモ−7−(クロロメチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例4.1、工程6由来)(165mg、0.56mmol)のCH3CN(20mL)溶液に、ヨウ化カリウム(46mg、0.28mmol)、炭酸カリウム(155mg、1.12mmol)、及び5−エチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(110mg、0.67mmol)を添加した。得られた溶液を、油浴中、80℃で12時間撹拌した。得られた混合物を水(10mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2.5)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として3−ブロモ−7−[[5−エチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(150mg、63%)を与えた。
3−ブロモ−7−[[5−エチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例4.8、工程1由来)(160mg、0.38mmol)のCH3CN(2mL)溶液に、炭酸カリウム(166mg、1.20mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(30mg、0.04mmol)、エチル2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシラート(184mg、0.76mmol)及び水(0.6mL)を添加した。反応混合物に120℃で1時間マイクロ波照射した。得られた混合物を水(10mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として2−(7−[[5−エチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシラート(50mg、29%)を与えた。
2−(7−[[5−エチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシラート(50mg、0.11mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、水酸化リチウム(8mg、0.33mmol)の水(1mL)溶液を添加した。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。塩酸水溶液で溶液のpH値をpH5に調整した。得られた溶液を酢酸エチル 3×20mLで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮して、赤みがかった固体として2−(7−[[5−エチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(40mg、粗)を与えた。
2−(7−[[5−エチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(30mg、0.07mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、トリエチルアミン(14mg、0.14mmol)及びクロロ(プロパン−2−イルオキシ)メタノン(17mg、0.14mmol)を添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム(8mg、0.21mmol)の水(0.5mL)溶液を添加した。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによって反応物をクエンチし、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1.5)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として7−[[5−エチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−3−[2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(9.4mg、32%)を与えた。LCMS (ESI): [M+1]+413.1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.51 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.64-3.54 (m, 2H), 2.77-2.69 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.45-1.29 (m, 4H), 1.27-1.12 (m, 2H).
工程1:((ブタ−3−インイルオキシ)メチル)ベンゼン。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中ブタ−3−イン−1−オール(3.0g、42.8mmol)、水素化ナトリウム(3.0g、125.0mmol)、(ブロモメチル)ベンゼン(7.2g、42.1mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、ブラインで洗浄し、そして、真空下で濃縮して、黄色の油状物として粗[(ブタ−3−イン−1−イルオキシ)メチル]ベンゼン(2.6g、38%)を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.27 (m, 5H), 4.81 (s, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 2.55-2.49 (m, 2H), 2.02-2.00 (m, 1H).
[(ブタ−3−イン−1−イルオキシ)メチル]ベンゼン(1.00g、6.24mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、−78℃でブチルリチウム(ヘキサン中2.5M;3.0mL、7.50mmol)を滴下した。得られた溶液を−78℃で0.5時間撹拌し、そして、2,2,2−トリフルオロエチル2,2,2−トリフルオロアセタート(1.47g、7.50mmol)、トリフルオロボラートエーテラート(1.15g、7.50mmol)を反応混合物に添加し、そして、−78℃で更に3時間撹拌した。得られた混合物をブラインで洗浄し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:100)を用いるカラムイリジンラフィー(column yridine raphy)によって精製して、黄色の油状物として6−(ベンジルオキシ)−1,1,1−トリフルオロヘキサ−3−イン−2−オン(0.6g、38%)を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.27 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 3.72-3.68 (m, 2H), 2.83-2.79 (m, 2H).
ヒドラジン一水和物(0.5g、10mmol)及びエタノール(10mL)中6−(ベンジルオキシ)−1,1,1−トリフルオロヘキサ−3−イン−2−オン(0.6g、2.34mmol)の混合物を85℃で3時間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮して、黄色の油状物として5−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(0.6g,95%)を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.29 (m, 5H), 6.32 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.76-3.72 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H).
メタノール(15mL)及びテトラヒドロフラン(4mL)中5−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(400mg、1.48mmol)、パラジウム炭素(150mg)、O−(ヒドロキシクロリル)オキシダノール(0.01mL)の混合物を水素下、室温で70分間撹拌した。固体を濾取し、そして、得られた混合物を真空下で濃縮して、茶色の固体として2−[3−(トリフルオロメチル)−1H− ピラゾール−5−イル]エタン−1−オール(250mg、95%)を与えた。LCMS [M+H]+ = 181.0.
CH3CN(15mL)中2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)エタン−1−オール(480mg、2.66mmol)、3−ブロモ−7−(クロロメチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例4.1、工程6由来)(300mg、1.02mmol)、炭酸カリウム(690mg、4.99mmol)、及びヨウ化カリウム(0.28g、1.70mmol)の混合物を85℃で2時間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として3−ブロモ−7−[[5−(2−ヒドロキシエチル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン及び3−ブロモ−7−((3−(2−ヒドロキシエチル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オンの混合物(470mg、40%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 437.0, 439.0.
CH3CN(6mL)及びH2O(2mL)中3−ブロモ−7−[[5−(2−ヒドロキシエチル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(200mg、0.46mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(35mg、0.05mmol)、炭酸ナトリウム(100mg、0.94mmol)、カリウムtrans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルトリフルオロボラート(実施例4.1、工程2由来)(160mg、0.90mmol)の混合物に、封管内にて120℃で1.5時間マイクロ波を照射した。得られた混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、Prep-HPLC(Xselect CSH Prep C18 OBDカラム、5μm、9×150mm;移動相、0.03% NH3−H2Oを含む水及びMeCN(20分間で23.0% MeCNから28.0%に増加))によって精製して、白色の固体として7−[[5−(2−ヒドロキシエチル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−3−[trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(19.7mg、10.2%)、及び7−((3−(2−ヒドロキシエチル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(4.3mg、2.2%)を与えた。
工程1:1−シクロプロピル−4,4,4−トリフルオロブタン−1,3−ジオン。
ナトリウム金属(276mg、12.0mmol)及びエタノール(20mL)の混合物を室温で20分間撹拌した。反応混合物に、1−シクロプロピルエタン−1−オン(1.42mg、0.0200mmol)及びエチル2,2,2−トリフルオロアセタート(840mg、5.91mmol)を添加し、そして、得られた溶液を室温で2日間撹拌した。反応物を水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、そして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮して、無色の油状物として1−シクロプロピル−4,4,4−トリフルオロブタン−1,3−ジオン(737mg、69%)を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。
1−シクロプロピル−4,4,4−トリフルオロブタン−1,3−ジオン(400mg、2.22mmol)のエタノール(20mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(132mg、過剰)を添加し、そして、得られた溶液を80℃で2日間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中2% メタノールを用いてクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として3−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(258mg、66%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 177.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.27 (s, 1H), 2.08-1.95 (m, 1H), 2.77-2.64 (m, 2H), 1.11-1.02 (m, 2H).
窒素の不活性雰囲気下で維持された5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(500mg、2.84mmol)のCH3CN(10mL)溶液に、Selectfluor(登録商標)(1.0g、2.84mmol)を添加した。得られた溶液を75℃で12時間撹拌した。次いで、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中1% メタノールを用いてクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として5−シクロプロピル−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(280mg、51%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 195.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.81 (m, 1H), 1.03 (m, 2H), 0.85 (m, 2H).
3−ブロモ−7−(クロロメチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例4.1、工程6由来)(250mg、0.85mmol)のCH3CN(20mL)溶液に、5−シクロプロピル−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(200mg、1.03mmol)、ヨウ化カリウム(80mg、0.42mmol)、炭酸カリウム(250mg、1.81mmol)を添加した。得られた溶液を80℃で12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として3−ブロモ−7−[[3−シクロプロピル−4−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(100mg、20%)(LCMS(ESI):[M+H]+=452.2)及び薄黄色の固体として3−ブロモ−7−[[5−シクロプロピル−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(200mg、50%)(LCMS(ESI):[M+1]+=452.0)を与えた。
窒素下で3−ブロモ−7−[[3−シクロプロピル−4−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(90mg、0.20mmol)のCH3CN(2mL)溶液に、炭酸ナトリウム(43mg、0.41mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(30mg、0.04mmol)、カリウムtrans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルトリフルオロボラート(実施例4.1、工程2由来)(140mg、0.79mmol)及び水(0.6mL)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下、120℃で90分間加熱した。次いで、反応混合物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いてシリカゲルカラムにおいて精製して、薄黄色の固体として7−[[3−シクロプロピル−4−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−3−[trasn−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(10.5mg、12%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 442.9; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 5.65 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.18 (m,1H), 1.90 (m, 1H), 1.34 (m, 2H), 0.98 (m, 3H), 0.84 (m, 2H).
窒素の不活性雰囲気でパージされ、そして、維持された10mLの封管内に、3−ブロモ−7−[[5−シクロプロピル−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(100mg、0.22mmol)、アセトニトリル(2mL)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(34mg、0.05mmol)、炭酸ナトリウム(48mg、0.45mmol)、カリウムtrans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルトリフルオロボラート(実施例4.1、工程2由来)(153mg、0.86mmol)及び水(0.6mL)を入れた。反応混合物に120℃で90分間マイクロ波を照射した。得られた溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として7−[[5−シクロプロピル−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−3−[trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(18.5mg、19%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 443.0; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 5.85 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.32 (m, 2H), 0.99 (m, 4H), 0.85 (m, 2H).
実施例15.13、15.14、15.15、及び15.16:7−[(5−シクロプロピル−3−メチル−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−[2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(鏡像異性体1及び2)及び7−[(3−シクロプロピル−5−メチル−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−[2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(鏡像異性体1及び2)。
窒素下で3−ブロモ−7−[[5−エチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例15.1、工程3由来)(80mg、0.19mmol)、1,4−ジオキサン(2mL)、リン酸カリウム(80mg、0.38mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(22mg、0.02mmol)及び水(0.2mL)の1,4−ジオキサン(2mL)溶液に、(ピリミジン−5−イル)ボロン酸(47mg、0.38mmol)を添加した。得られた溶液を、油浴中、90℃で3時間撹拌した。得られた混合物を水(10mL)によってクエンチし、そして、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として7−[[5−エチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−3−(ピリミジン−5−イル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(18.9mg、24%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 462.0; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.18 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.80-2.72 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.34-1.29 (m, 3H).
工程1:3−ブロモ−7−((3−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン及び3−ブロモ−7−((5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン。
3−ブロモ−7−(クロロメチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例4.1、工程6由来)(373mg、1.27mmol)のCH3CN(10mL)溶液に、3−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(実施例15.9、工程2由来)(450mg、2.55mmol)、炭酸セシウム(223mg、0.68mmol)、及びヨウ化カリウム(160mg)を添加した。得られた溶液を80℃で一晩撹拌した。固体を濾取し、そして、得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、Prep-HPLC(Xbridge Shield RP18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、NH3.H2Oを含む水及びCH3CN(10分間で10.0% CH3CNから32.0%に増加、1分間で100.0%に増加、そして、1分間100.0%で保持、2分間で10.0%に減少);検出器、uv254nm)によって精製して、白色の固体として3−ブロモ−7−[[3−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(18mg、3%)(LCMS (ESI): [M+H]+ = 434.9; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.36 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.90-2.01 (m, 1H), 0.94-1.00 (m, 2H), 0.71-0.79 (m, 2H))及び白色の固体として3−ブロモ−7−[[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(54mg、10%)(LCMS (ESI): [M+H]+ = 434.9; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.18 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.03-0.98 (m, 2H), 0.76-0.71 (m, 2H))を与えた。
3−ブロモ−7−[[3−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(12mg、0.03mmol)のCH3CN(1.5mL)及び水(0.5mL)溶液に、(ピリミジン−5−イル)ボロン酸(7mg、0.060mmol)、リン酸カリウム(12mg、0.06mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.0mg、10mmol%)を添加した。窒素雰囲気下、100℃で1時間撹拌した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中1% メタノールを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物を、Prep-HPLC(SunFire Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、NH4HCO310mmolを含む水及びCH3CN(8分間で30.0% CH3CNから60.0%に増加、2分間で95.0%に増加、2分間で30.0%に減少);検出器、UV254/220nm)によって精製して、白色の固体として7−[[3−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−3−(ピリミジン−5−イル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(6.1mg、51%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 433.2; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.76 - 0.74 (m, 2H).
3−ブロモ−7−[[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(33mg、0.08mmol)のCH3CN(1.5mL)及び水(0.5mL)溶液に、(ピリミジン−5−イル)ボロン酸(21mg、0.17mmol)、リン酸カリウム(35mg、0.16mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(6mg、0.01mmol)を添加した。窒素雰囲気下、100℃で1時間撹拌した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中1% メタノールを用いてクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物を、Prep-HPLC(SunFire Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、NH4HCO310mmolを含む水及びCH3CN(8分間で30.0% CH3CNから60.0%に増加、2分間で95.0%に増加、2分間で30.0%に減少);検出器、UV254/220nm)によって精製して、白色の固体として7−[[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−3−(ピリミジン−5−イル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(29.2mg、89%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 433.2; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.04-0.98 (m, 2H), 0.75-0.70 (m, 2H).
実施例16.1及び16.2:7−((5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−N,2−ジメチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド及び7−((3−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−N,2−ジメチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド。
工程1:エチル2−オキソブタノアート。
窒素の不活性雰囲気でパージされ、そして、維持された10Lの4つ口丸底フラスコに、シュウ酸ジエチル(300g、2.05mol、1.00当量)及びテトラヒドロフラン(4.4L)を入れ、次いで、2時間かけて−10℃で撹拌しながら臭化エチルマグネシウム(740mL、1.08当量)を滴下した。得られた溶液を−10℃で30分間撹拌し、そして、3M 塩化水素 500mLを添加することによってクエンチした。塩化水素(3mol/L)で溶液のpH値をpH4に調整し、そして、得られた溶液をジクロロメタン 2×1Lで抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム 1×2Lで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮して、黄色の油状物としてエチル2−オキソブタノアート 200g(粗)を与えた。
10Lの4つ口丸底フラスコに、エチル2−オキソブタノアート(265g、2.04mol、1.00当量)、クロロホルム(5L)、HBrのAcOH溶液(500mL)、及びBr2(325g、2.03mol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を70℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、そして、真空下で濃縮して、茶色の油状物としてエチル3−ブロモ−2−オキソブタノアート 392.9g(92%)を与えた。
10Lの丸底フラスコに、エチル3−ブロモ−2−オキソブタノアート(392.9g、1.88mol、1.00当量)、1,4−ジオキサン(3.5L)、及びチオ尿素(143.8g、1.89mol、1.01当量)を入れた。得られた溶液を100℃で一晩撹拌し、そして、室温に冷却した。次いで、濾過によって固体を回収し、Et2Oで洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、薄茶色の固体としてエチル2−アミノ−5−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート 310g(89%)を与えた。
1Lの圧力タンク反応器に、エチル2−アミノ−5−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(140g、751.75mmol、1.00当量)、及びEtOH中30% メチルアミン(500mL)を入れた。得られた溶液を85℃で一晩撹拌し、そして、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(20/1)で溶出するシリカゲルカラムにおいて精製して、黄色の固体として2−アミノ−N,5−ジメチル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド 80g(62%)を与えた。
3Lの3つ口丸底フラスコに、2−アミノ−N,5−ジメチル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(80g、467.24mmol、1.00当量)、エチル4−クロロ−3−オキソブタノアート(154g、935.68mmol、2.00当量)、及びポリリン酸(PPA)(800g)を入れた。得られた溶液を110℃で2時間撹拌し、80℃に冷却し、そして、水 100mLを添加することによってクエンチした。水酸化ナトリウム(10%水溶液)で溶液のpH値をpH8に調整した。固体を濾取し、そして、濾液をジクロロメタン(5L×5)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(20/1)で溶出するシリカゲルカラムにおいて精製して、褐色の固体として7−(クロロメチル)−N,2−ジメチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド 80g(63%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 272; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 6.39 (s, 1 H), 4.60 (s, 2H), 2.74 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 2.30 (s, 3H).
7−(クロロメチル)−N,2−ジメチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(100mg、0.37mmol)、ヨウ化カリウム(30mg、0.19mmol)、及び炭酸カリウム(100mg、0.74mmol)のCH3CN(10mL)溶液に、5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(実施例15.9、工程2由来)(80mg、0.45mmol)を添加した。反応混合物を油浴中、85℃で3時間撹拌した。濾過して固体を除去し、そして、真空下で濃縮した後、残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(2:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として7−[[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(50.4mg、33%)(LCMS (ESI): [M+H]+ = 412.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.27 (bs, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.03 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.03-0.97 (m, 2H), 0.76-0.66 (m, 2H))及び白色の固体として7−[[3−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(20.7mg、14%)(LCMS (ESI): [M+H]+ = 411.9; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.36 (s, 1H), 5.94 (br, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.03 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.98-1.89 (m, 1H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.76-0.66 (m, 2H))を与えた。
工程1:メチル2−アミノ−5−ヨードチアゾール−4−カルボキシラート。
メチル2−アミノ−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(20g、0.13mol)のジクロロメタン(300mL)溶液に、N−ヨードスクシンイミド(34g、0.15mol)を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を飽和Na2SO3水溶液(3×150mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、濾液を濃縮して、赤みがかった固体としてメチル2−アミノ−5−ヨード−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(21g、58%)を与えた。
メチル2−アミノ−5−ヨード−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(21g、0.074mol)のテトラヒドロフラン(400mL)溶液に、t−ブチルニトリル(11.5g、0.11mol)を添加した。得られた溶液を、油浴中、50℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体としてメチル5−ヨード−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(8g、40%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 269.9; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 3.97 (s, 3H).
メチル5−ヨード−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(8.00g、29.7mmol)及びヨウ化銅(8.70g、45.7mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)溶液に、メチル2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)アセタート(8.70g、45.3mmol)を添加した。得られた溶液を、油浴中80℃で一晩撹拌した。濾過して固体を除去し、そして、真空下で濃縮した後、残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体としてメチル5−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(4g、64%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 212.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 4.00 (s, 3H).
エタノール(10mL)中メチル5−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(1g、4.74mmol)及びエチルアミンの混合物を30mLの封管に入れた。得られた溶液を、油浴中、50℃で一晩撹拌した。真空下で濃縮した後、残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の油状物としてN−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(400mg、38%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 225.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.42 (br, 1H), 3.55-3.46 (m, 2H), 1.27 (m, 3H).
N−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(200mg、0.89mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、−78℃で撹拌しながらn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M;1.1mL、2.70mmol)を滴下した。得られた溶液を−78℃で30分間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン(5mL)中四臭化炭素(900mg、2.70mmol)を−78℃で撹拌しながら滴下した。−78℃で1時間撹拌した後、反応物を水/氷でクエンチし、ジクロロメタン(2×30mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として2−ブロモ−N−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(40mg、15%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 302.8, 304.8; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.53-3.44 (m, 2H), 1.27 (m, 3H).
2−ブロモ−N−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(500mg、1.65mmol)、1,4−ジオキサン(5mL)及びアンモニア(5mL)の混合物を、30mLの封管に入れた。得られた溶液を、油浴中、70℃で一晩撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2(20mLx2)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の半固体として2−アミノ−N−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(250mg、63%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 240.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.15 (br, 1H), 5.24 (br, 2H), 3.48-3.39 (m, 2H), 1.22 (m, 3H).
2−アミノ−N−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(250mg、1.05mmol)及びエチル4−クロロ−3−オキソブタノアート(350mg、2.13mmol)の混合物に、ポリリン酸(5g、過剰)を添加した。得られた混合物を、油浴中、110℃で1.5時間撹拌した。次いで、水を添加することによって反応物をクエンチし、そして、水酸化ナトリウム水溶液で溶液のpH値をpH8に調整した。得られた混合物をジクロロメタン(100mL×2)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチル(10:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として7−(クロロメチル)−N−エチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(200mg、56%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 339.9; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.49 (s, 1H), 5.90 (br, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 1.22 (m, 3H).
7−(クロロメチル)−N−エチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(80mg、0.24mmol)及び炭酸カリウム(80mg、2.00当量)のアセトニトリル(8mL)溶液に、5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(実施例15.9、工程2由来)(50mg、0.28mmol)を添加した。得られた溶液を、油浴中、80℃で3時間撹拌した。濾過して固体を除去し、そして、真空下で濃縮した後、残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として7−[[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−N−エチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(26.3mg、23%)(LCMS (ESI): [M+H]+ = 480.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.20 (s, 1H), 5.89 (bs, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.22 (m, 3H), 1.07-1.00 (m, 2H), 0.76-0.70 (m, 2H))及び白色の固体として7−[[3−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−N−エチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(16.5mg、15%)(LCMS (ESI): [M+H]+ = 480.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.38 (s, 1H), 5.84 (bs, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.22 (m, 3H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.78-0.73 (m, 2H))を与えた。
実施例17.1:2−メチル−5−オキソ−7−((3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボニトリル。
工程1:3−ブロモ−2−メチル−7−((3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン。
3−ブロモ−7−(クロロメチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例4.1、工程6由来)(300mg、0.76mmol)のCH3CN(5mL)溶液に、3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(125mg、0.92mmol)、炭酸カリウム(316mg、2.29mmol)、及びヨウ化カリウム(63mg、0.38mmol)を添加した。得られた溶液を一晩加熱還流した。固体を濾取し、そして、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(50/1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として3−ブロモ−2−メチル−7−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(200mg、67%)を与えた。
3−ブロモ−2−メチル−7−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(120mg、0.31mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、シアン化銅(I)(32mg、0.36mmol)を添加した。得られた溶液を100℃で1時間撹拌した。次いで、水を添加することによって反応物をクエンチした。固体を濾取し、そして、濾液を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/5)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として2−メチル−5−オキソ−7−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボニトリル(10.2mg、10%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 340; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.67 (s, 3H).
実施例18.1:3−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチル−7−((3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン。
工程1:4−ブロモペンタン−2,3−ジオン。
ペンタン−2,3−ジオン(1.00g、9.99mmol)のクロロホルム(30mL)溶液に、臭素(1.60g、10.01mmol)及び酢酸(33重量%;3滴)中臭化水素を添加した。得られた溶液を50℃で3時間撹拌した。得られた溶液を濃縮して、固体として4−ブロモペンタン−2,3−ジオン(1.79g)を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。
4−ブロモペンタン−2,3−ジオン(1.79g、10.00mmol)のエタノール(50mL)溶液に、チオ尿素(760mg、9.98mmol)を添加した。得られた溶液を100℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。混合物を濾過して、オフホワイトの固体として1−(2−アミノ−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エタン−1−オン(1.2g、65%)を与えた。LCMS(ESI):[M+H]+=157.0.
1−(2−アミノ−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エタン−1−オン(300mg、1.92mmol)溶液に、エチル4−クロロ−3−オキソブタノアート(474mg、2.88mmol)及びポリリン酸(10mL)を添加した。得られた溶液を110℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。得られた溶液を水(20mL)で希釈し、そして、溶液のpH値を8に調整した。得られた溶液を抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油(1/1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として3−アセチル−7−(クロロメチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(70.0mg、12%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 257.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.46 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
3−アセチル−7−(クロロメチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(200mg、0.78mmol)のCH3CN(25mL)溶液に、ヨウ化カリウム(68mg、0.39mmol)、炭酸カリウム(220mg、1.59mmol)、及び3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(160mg、1.18mmol)を添加した。得られた溶液を、油浴中、80℃で12時間撹拌した。得られた混合物を水(10mL)によってクエンチし、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として3−アセチル−2−メチル−7−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(195mg、70%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 357.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
3−アセチル−2−メチル−7−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(30mg、0.08mmol)のメタノール(10mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(13mg、0.34mmol)を添加した。得られた溶液を、油浴中、室温で12時間撹拌した。次いで、塩化アンモニウム水溶液(10mL)によって反応物をクエンチし、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として3−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチル−7−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(11.7mg、39%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 359.0; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.94-7.93 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.47-5.40 (m, 1H), 5.38 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.52 (m, 3H).
実施例19.1:7−(1−(5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン。
工程1:3−(trans−2−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)シクロプロピル)−7−((5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン。
7−[[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−3−[trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例15.11由来)(120mg、0.28mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(177mg、1.18mmol)、イミダゾール(80mg、1.18mmol)、及び4−ジメチルアミノピリジン(5mg、触媒)を添加した。得られた溶液を50℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油状物として3−(2−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]シクロプロピル)−7−[[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(120mg、67%)を与えた。LCMS(ESI):[M+H]+=539.0.粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。
3−(2−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]シクロプロピル)−7−[[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(120mg、0.22mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、n−ブチルリチウム(1.5mL、ヘキサン中85%)及びヨウ化メチル(158mg、1.11mmol)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を水(20mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。次いで、残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として3−(trans−2−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]シクロプロピル)−7−[1−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]エチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(50mg、35%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 553.0.
3−(trans−2−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]シクロプロピル)−7−[1−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]エチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(50mg、0.09mmol)のエタノール(30mL)溶液に、エタノール(10mL)中0.5% 塩化水素を添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(100:1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として7−[1−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]エチル]−3−[trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(14.3mg、34%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 439.0; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.18 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.59-5.54 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 3H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.27-1.23 (m, 1H), 1.03 - 0.72 (m, 4H), 0.73-0.62 (m, 2H).
実施例20.1:3−((3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル)ベンゾニトリル。
工程1:3−((3−ブロモ−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル)ベンゾニトリル。
3−ブロモ−7−(クロロメチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例4.1、工程6由来)(500mg、1.70mmol)の1,4−ジオキサン/H2O(3/1mL)溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(198mg、0.17mmol)、リン酸カリウム(726mg、3.42mmol)、及び(3−シアノフェニル)ボロン酸(302mg、2.06mmol)を添加した。得られた溶液を80℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物をジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、ブライン(1×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として3−([3−ブロモ−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]メチル)ベンゾニトリル(102mg、17%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 360.0, 362.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.41 (m, 4H), 6.04 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
3−((3−ブロモ−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル)ベンゾニトリル(80mg、0.22mmol)のCH3CN/H2O(3/1mL)溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(16.7mg、0.02mmol)、炭酸ナトリウム(47.2mg、0.45mmol)、及びカリウムtrans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルトリフルオロボラート(実施例4.1、工程2由来)(79.3mg、0.45mmol)を添加した。反応混合物に120℃で1.5時間マイクロ波照射した。得られた混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で濃縮した後、残渣を、ジクロロメタン/メタノール(50:1)で溶出するシリカゲルカラムにおいて精製して、白色の固体として3−([3−[trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]メチル)ベンゾニトリル(16.6mg、21%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 352.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.58 (m, 3H), 7.50-7.44 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26-2.25 (m, 1H), 1.28-1.25 (m, 1H), 1.05-1.00 (m, 2H).
工程1:3−((3−ブロモ−6−フルオロ−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル)ベンゾニトリル。
3−ブロモ−7−(クロロメチル)−6−フルオロ−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例4.29、工程1由来)(130mg、0.42mmol)の1,4−ジオキサン/H2O(3/1、4mL)溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(48mg、0.04mmol)、リン酸カリウム(179mg、0.84mmol)、及び(3−シアノフェニル)ボロン酸(74mg、0.50mmol)を添加した。得られた溶液を80℃で一晩撹拌し、次いで、得られた混合物を真空下で濃縮し、そして、残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として3−([3−ブロモ−6−フルオロ−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]メチル)ベンゾニトリル(36mg、23%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 377.9.
不活性窒素雰囲気下で、3−([3−ブロモ−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]メチル)−2−フルオロベンゾニトリル(100mg、0.26mmol)のCH3CN/H2O(3/1mL)溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(20mg、0.03mmol)、炭酸ナトリウム(56.2mg、0.53mmol)、及びカリウムtrans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルトリフルオロボラート(実施例4.1、工程2由来)(94.4mg、0.53mmol)を添加した。得られた溶液を120℃で90分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、そして、残渣を、ジクロロメタン/メタノール(50:1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として2−フルオロ−3−([3−[trans2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]メチル)ベンゾニトリル(9.9mg、10%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 370.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.41-7.40 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 3H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 1H), 1.34-1.25 (m, 1H), 1.06-0.98 (m, 2H).
実施例21.1:7−(3−シアノベンジル)−N,2−ジメチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド。
工程1:7−(3−シアノベンジル)−N,2−ジメチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド。
7−(クロロメチル)−N,2−ジメチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例16.1、工程5由来)(50mg、0.18mmol)、(3−シアノフェニル)ボロン酸(56mg、0.38mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(20mg、0.019mmol)、リン酸カリウム(80mg、0.38mmol)、1,4−ジオキサン(1.5mL)、及び水(0.5mL)を10mLの封管に入れた。得られた溶液を、油浴中、80℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物をCH2Cl2(20mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(20:1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として7−[(3−シアノフェニル)メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(29.1mg、47%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 339.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.40 (m, 4H), 6.08 (s, 1H), 5.96 (br, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.05 (m, 3H), 2.41 (s, 3H).
工程1:ビス(ピナコラト)ジボロン。
窒素下で2−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(500mg、2.21mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)溶液に、酢酸カリウム(862mg、8.78mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(330mg、0.45mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(609mg、2.40mmol)を添加した。得られた溶液を90℃で12時間撹拌した。混合物を濾過して固体を除去し、そして、真空下で濃縮して、黒色の固体として[6−(トリフルオロメチル)イリジン−2−イル]ボロン酸(500mg、粗)を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 191.9.
窒素下で7−(クロロメチル)−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例16.1、工程5と同様に調製)(50mg、0.17mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)溶液に、炭酸ナトリウム(36mg、0.34mmol)、[6−(トリフルオロメチル)イリジン−2−イル]ボロン酸(50mg、0.26mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(13mg、0.02mmol、及び水(0.2mL)を添加した。反応混合物に120℃で20分間マイクロ波を照射した。次いで、得られた溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(20:1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体としてN−エチル−2−メチル−5−オキソ−7−[[6−(トリフルオロメチル)イリジン−2−イル]メチル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(22.8mg、33%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 397.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.28 (m, 3H).
工程1:1−(ベンジルオキシ)−2−ブロモ−4,5−ジフルオロベンゼン。
CH3CN(10mL)中2−ブロモ−4,5−ジフルオロフェノール(500mg、2.39mmol、1.00当量)及び炭酸カリウム(800mg、5.80mmol)の混合物に、(ブロモメチル)ベンゼン(610mg、3.57mmol)を添加した。得られた溶液を、油浴中、80℃で3時間撹拌した。濾過して固体を除去し、そして、濃縮した後、残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:30)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、無色の油状物として1−(ベンジルオキシ)−2−ブロモ−4,5−ジフルオロベンゼン(600mg、84%)を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.32 (m, 5H), 6.82-6.76 (m, 1H), 5.10 (s, 2H).
1−(ベンジルオキシ)−2−ブロモ−4,5−ジフルオロベンゼン(560mg、1.87mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(200mg、0.19mmol)、リン酸カリウム(800mg、3.78mmol)、1,4−ジオキサン(10mL)、水(1mL)、及び2−エテニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(580mg、3.77mmol)を30mLの封管に入れた。反応混合物を、油浴中、80℃で5時間撹拌した。濾過して固体を除去し、そして、濃縮した後、残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の油状物として1−(ベンジルオキシ)−2−エテニル−4,5−ジフルオロベンゼン(350mg、76%)を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.29 (m, 6H), 7.07-6.95 (m, 1H), 6.81-6.71 (m, 1H), 5.69-5.63 (m, 1H), 5.29-5.25 (m, 1H), 5.04 (s, 2H).
メタノール(10mL)中1−(ベンジルオキシ)−2−エテニル−4,5−ジフルオロベンゼン(350mg、1.42mmol)の混合物に、パラジウム炭素(20mg)を添加した。得られた反応物を水素雰囲気(1atm)下、室温で一晩撹拌した。濾過して触媒を除去した後、濾液を真空下で濃縮して、薄黄色の油状物として2−エチル−4,5−ジフルオロフェノール(200mg、89%)を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。
ジクロロメタン(10mL)中2−エチル−4,5−ジフルオロフェノール(200mg、1.26mmol)及びトリエチルアミン(260mg、2.58mmol)の混合物に、0℃で撹拌しながら無水トリフルオロ酢酸(680mg、2.42mmol)を滴下した。得られた溶液を0℃で30分間撹拌した。次いで、水を添加することによって反応物をクエンチし、ジクロロメタン(10mL×2)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、薄黄色の油状物として2−エチル−4,5−ジフルオロフェニルトリフルオロメタンスルホナート(180mg、50%)を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。
1,4−ジオキサン(5mL)中2−エチル−4,5−ジフルオロフェニルトリフルオロメタンスルホナート(180mg、0.62mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(50mg、0.07mmol)、酢酸カリウム(120mg、1.23mmol)の混合物に、4,4,5,5−テトラメチル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(240mg、0.93mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、油浴中、90℃で一晩撹拌した。濾過して固体を除去し、そして、濃縮した後、残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の油状物として2−(2−エチル−4,5−ジフルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(140mg、84%)を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。
7−(クロロメチル)−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例16.1、工程5と同様に調製)(100mg、0.35mmol、1.00当量)、2−(2−エチル−4,5−ジフルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(140mg、0.52mmol、1.50当量)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(30mg、0.10当量)、炭酸ナトリウム(75mg、2.00当量)、1,4−ジオキサン(3mL)、及び水(0.3mL)を10mLの封管に入れた。反応混合物に120℃で30分間マイクロ波を照射した。得られた溶液をジクロロメタン 30mLで希釈し、ブライン 2×10mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(40:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体としてN−エチル−7−[(2−エチル−4,5−ジフルオロフェニル)メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(17.9mg、13%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 392.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.04-6.91 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.82 (br, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.28 (m, 3H), 1.17 (m, 3H).
工程1:3−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド。
(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メタノール(2.750g、13.413mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に、二酸化マンガン(9.32g、107.31mmol)を添加し、そして、得られた混合物を45℃で一晩撹拌した。完了したら、反応物を珪藻土で濾過し、そして、ジクロロメタンで洗浄して、白色の固体として3−ブロモ−2−フルオロ−ベンズアルデヒド(2.24g、83%)を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (dt, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 8.05 (tdd, J = 6.8, 3.1, 1.5 Hz, 1H), 7.85 (ddt, J = 7.9, 6.4, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (tdt, J = 7.8, 1.6, 0.8 Hz, 1H).
不活性雰囲気下で3−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(1980mg、9.5581mmol)のジクロロメタン(30mL、468.0mmol)溶液に、0℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2.53mL、19.116mmol)を添加し、そして、混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を室温に加熱し、そして、1時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応物を慎重にクエンチした。次いで、反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、そして、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、次いで、濃縮乾固し、そして、クロマトグラフィー(20分間にわたってヘプタン中0〜50% 酢酸エチル)によって精製して、1−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)−2−フルオロベンゼン(1.35g、61%)を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (ddq, J = 7.9, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (ddq, J = 7.6, 6.4, 1.2 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 54.1 Hz, 1H).
1,4−ジオキサン(15mL)中1−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)−2−フルオロベンゼン(1.18g、5.09mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(2.59g、10.2mmol)1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(280mg、0.382mmol)、及び酢酸カリウム(1.50g、15.3mmol)の混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を珪藻土で濾過し、そして、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜50% 酢酸エチル)によって精製して、薄黄色の固体として2−[3−(ジフルオロメチル)−2−フルオロ−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.11g、80%)を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86-7.73 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 1.31 (s, 12H).
アセトニトリル(3mL)及び水(0.75mL)中7−(クロロメチル)−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例16.1、工程5と同様に調製)(75mg、0.262mmol)、2−[3−(ジフルオロメチル)−2−フルオロ−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(214mg、0.787mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(14.4mg、0.0197mmol)、及び炭酸カリウム(110mg、0.787mmol)の混合物を120℃で40分間マイクロ波加熱した。反応混合物を珪藻土で濾過し、そして、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜100% 酢酸エチル)によって精製して、7−[[3−(ジフルオロメチル)−2−フルオロ−フェニル]メチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(49.6mg、47%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 396.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.55 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38-7.02 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.27-3.16 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
7−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例21.14と同様に調製)(70mg、0.18mmol)のジオキサン(2mL)及び水(0.5mL)溶液に、シクロプロピルボロン酸(35mg、0.41mmol)、酢酸パラジウム(28mg、0.12mmol)、及びトリシクロヘキシルホスフィン(21mg)を添加した。窒素雰囲気下、90℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中2% メタノールを用いてクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物を、Prep-HPLC(SunFire Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相A、10mmol NH4HCO3を含む水及び移動相B、CH3CN;10分間で50.0% CH3CNから82.0%に増加、2分間で50.0%に減少;検出器、UV254/220nm)によって精製して、白色の固体として7−[(3−シクロプロピル−2−フルオロフェニル)メチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(16.8mg、24%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 386.10; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26-6.96 (m, 2H), 6.96-6.78 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.85 (br, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.58-3.42 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.28 (m, 3H), 1.00-0.94 (m, 2H), 0.73-0.68 (m, 2H).
工程1:7−(3−シアノ−2−フルオロベンジル)−N−エチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド。
7−(クロロメチル)−N−エチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例16.1、工程5と同様に調製)(100mg、0.37mmol)の1,4−ジオキサン/水(2mL/0.5mL)溶液に、(3−シアノ−2−フルオロフェニル)ボロン酸(121mg、0.73mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(28mg、0.04mmol)及び炭酸ナトリウム(78mg、0.74mmol)を添加した。反応混合物に100℃で45分間マイクロ波を照射した。得られた混合物を真空下で濃縮し、そして、ジクロロメタン/メタノール(30:1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として7−[(3−シアノ−2−フルオロフェニル)メチル]−N−エチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(69mg、53%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 357.0.
7−[(3−シアノ−2−フルオロフェニル)メチル]−N−エチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(30mg、0.08mmol)のCH3CN(3mL)溶液に、Selectfluor(登録商標)(30mg、0.24mmol)を添加した。得られた溶液を75℃で1.5時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、そして、真空下で濃縮し、そして、残渣を、ジクロロメタン/メタノール(30:1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として7−[(3−シアノ−2−フルオロフェニル)メチル]−N−エチル−6−フルオロ−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(8mg、25%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 375.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.65 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.33-3.31 (m, 2H), 1.29-1.10 (m, 3H).
工程1:7−(クロロメチル)−6−フルオロ−N,N−ジメチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド。
7−(クロロメチル)−N,2−ジメチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例16.1、工程5由来)(500mg、1.84mmol)のCH3CN(10mL)溶液に、Selectfluor(登録商標)(980mg、2.76mmol)を添加し、得られた溶液を75℃で4時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチル(5:1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として7−(クロロメチル)−6−フルオロ−N,2−ジメチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(110mg、21%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 290.0.
窒素下で7−(クロロメチル)−6−フルオロ−N,2−ジメチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(100mg、0.35mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)溶液に、(3−シアノ−2−フルオロフェニル)ボロン酸(86mg、0.52mmol)、炭酸ナトリウム(74mg、0.70mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(26mg、0.04mmol)、及び水(0.2mL)を添加した。反応混合物に120℃で20分間マイクロ波を照射した。得られた溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチル(2:3)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として7−[(3−シアノ−2−フルオロフェニル)メチル]−6−フルオロ−N,N−ジメチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(18mg、14%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 374.9; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.05 (m, 3H), 2.41 (s, 3H).
実施例22.1:N−エチル−7−(1−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド。
工程1:N−エチル−7−(1−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド。
−78℃のN−エチル−7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例21.12由来)(200mg、0.48mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M;1mL)を添加した。−78℃で30分間後、ヨードメタン(235mg、1.66mmol)を添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、反応物を水(20mL)によってクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(50:1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体としてN−エチル−7−[1−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(52.7mg、25%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 428.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.48 (m, 2H), 7.20-7.19 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.92 (m, 1H), 4.42-4.34 (m, 2H), 3.56-3.48 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.64-1.62 (m, 3H), 1.30-1.25 (m, 3H).
実施例23.1:3−((3−(2−シアノシクロプロピル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル)ベンゾニトリル。
工程1:3−((3−ブロモ−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル)ベンゾニトリル。
3−ブロモ−7−(クロロメチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例4.1、工程6由来)(500mg、1.70mmol)の1,4−ジオキサン/H2O(3/1mL)溶液に、(3−シアノフェニル)ボロン酸(300mg、2.04mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(197mg、0.17mmol)、及びリン酸カリウム(730mg、3.44mmol)を添加した。得られた溶液を80℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物をブライン(30mL)で洗浄し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、薄茶色の固体として3−([3−ブロモ−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]メチル)ベンゾニトリル(522mg、85%)を与えた。LCMS [M+H]+ = 360.0, 362.0.
3−([3−ブロモ−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]メチル)ベンゾニトリル(200mg、0.56mmol)のCH3CN/H2O(3/1mL)溶液に、エチル2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシラート(実施例4.18、工程1由来)(267mg、1.11mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(42mg、0.06mmol)、及び炭酸カリウム(154mg、1.11mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下、120℃で1.5時間加熱した。得られた混合物をブライン(20mL)で洗浄し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(50:1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体としてエチル7−[(3−シアノフェニル)メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(68mg 35%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 394.0.
7−[(3−シアノフェニル)メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパン−1−カルボキシラート(68mg、0.17mmol)のTHF/H2O(2/1mL)溶液に、水酸化リチウム(73mg、1.7mmol)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。塩酸(水)溶液で溶液のpHをpH7に調整し、そして、得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮して、茶色の固体として2−[7−[(3−シアノフェニル)メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパン−1−カルボン酸(80mg、粗)を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 366.0.
2−[7−[(3−シアノフェニル)メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパン−1−カルボン酸(80mg、0.22mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、プロパン−2−イルクロロホルマート(40.4mg、0.33mmol)、トリエチルアミン(44mg、0.43mmol)、及びアンモニア(2mL、水中25重量%)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、そして、真空下で濃縮し、そして、残渣をジクロロメタン/メタノール(30:1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として2−[7−[(3−シアノフェニル)メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパン−1−カルボキサミド(21mg、26%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 364.9.
2−[7−[(3−シアノフェニル)メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパン−1−カルボキサミド(17mg、0.05mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.25mL)及びエトキシホスホノイルジクロリド(0.25mL)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、反応物を水(30mL)によってクエンチし、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、そして、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(50:1)で溶出するシリカゲルカラムにおいて精製して、オフホワイトの固体として3−[[3−(2−シアノシクロプロピル)−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]メチル]ベンゾニトリル(12.6mg、78%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 347.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.60 (m, 3H), 7.53-7.47 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 1H).
工程1:3−((3−ブロモ−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル。
3−ブロモ−7−(クロロメチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例4.1、工程6由来)(500mg、1.70mmol)、リン酸カリウム(733mg、3.45mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(198mg、0.17mmol)、(3−シアノ−2−フルオロフェニル)ボロン酸(339mg、2.06mmol)、1,4−ジオキサン(6mL)、及び水(1mL)の混合物を30mLの封管内にて80℃で一晩撹拌した。得られた混合物をブラインで希釈し、そして、ジクロロメタン 3×30mLで抽出し、そして、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(80:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として3−([3−ブロモ−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]メチル)−2−フルオロベンゾニトリル(70mg、11%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 378.
3−([3−ブロモ−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]メチル)−2−フルオロベンゾニトリル(100mg、0.26mmol)の1,4−ジオキサン/H2O(2mL/0.5mL)溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(31mg、0.03mmol,)、リン酸カリウム(112mg、0.53mmol)、及びカリウムtrans−2−シアノシクロプロピルトリフルオロボラート(実施例4.1、工程2と同様に調製)(92mg、0.53mmol)を添加した。得られた溶液を80℃で3時間撹拌した。濾過して固体を除去した後、濾液を真空下で濃縮し、そして、ジクロロメタン/メタノール(100:1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として3−[[3−(2−シアノシクロプロピル)−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]メチル]−2−フルオロベンゾニトリル(16mg、17%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 364.9; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.54 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 1H).
実施例24.1:2−メチル−3−(ピリミジン−5−イル)−7−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−ブロモ−2−メチル−7−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(実施例21.1、工程1と同様に調製)(60mg、0.15mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)溶液に、(ピリミジン−5−イル)ボロン酸(37mg、0.30mmol)、リン酸カリウム(64mg、0.30mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(17mg、0.01mmol)及び水(0.2mL)を添加した。得られた溶液を、油浴中、90℃で3時間撹拌した。得られた溶液を水(10mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。次いで、残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2.5)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として2−メチル−3−(ピリミジン−5−イル)−7−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(27.7mg、46%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H+41]+444.1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.18 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 7.65-7.55 (m, 4H), 6.11 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
実施例25.1:7−(3−シアノ−2−フルオロベンジル)−2−メチル−5−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド。
工程1:エチル7−(3−シアノ−2−フルオロベンジル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキシラート。
エチル7−(クロロメチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(500mg、1.74mmol)のジオキサン(2mL)及び水(0.5mL)溶液に、(3−シアノ−2−フルオロフェニル)ボロン酸(375mg、2.27mmol)、炭酸ナトリウム(370mg、3.49mmol)、及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(77mg、0.11mmol)を添加した。窒素雰囲気下、120℃で20分間撹拌した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中10% 酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体としてエチル7−[(3−シアノ−2−フルオロフェニル)メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(23.1mg、18%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 372.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.66 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.44-4.37 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.36 (m, 3H).
エチル7−[(3−シアノ−2−フルオロフェニル)メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(実施例21.1と同様に調製)(100mg、0.27mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、水(3mL)中水酸化リチウム(64mg、2.67mmol)を添加した。得られた溶液を室温で3日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(20mL)及び水(5mL)で希釈した。塩化水素で水層のpH値をpH6に調整した。得られた溶液をジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮して、茶色の固体として7−[(3−シアノ−2−フルオロフェニル)メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸(22mg、24%)を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 344.0.
7−[(3−シアノ−2−フルオロフェニル)メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸(60mg、0.17mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(9mL)溶液に、2,2,2−トリフルオロエタン−1−アミン(36mg、0.36mmol)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(36mg、0.27mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(66mg、0.51mmol)、及び1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(48mg、0.27mmol)を添加した。室温で5時間撹拌した後、混合物を水(5mL)で希釈した。得られた溶液をジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中1% メタノールを用いてクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物を、Prep-HPLC(SunFire Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、NH4HCO3 10mmolを含む水及びCH3CN(10分間で50.0% CH3CNから82.0%に増加、2分間で50.0%に減少);検出器、UV254/220nm)によって精製して、白色の固体として7−[(3−シアノ−2−フルオロフェニル)メチル]−2−メチル−5−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(20.8mg、28%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+424.95; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.72-7.66 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.15-4.06 (m, 4H), 2.40 (s, 3H).
工程1:7−(3−シアノベンジル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボニトリル。
不活性雰囲気下で3−([3−ブロモ−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]メチル)ベンゾニトリル(実施例21.1、工程1由来)(100mg、0.28mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、シアン化銅(49mg、0.55mmol)を添加した。得られた溶液を100℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(50:1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として7−[(3−シアノフェニル)メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボニトリル(8.4mg、10%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 306.9; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.56 (m, 2H), 7.51-7.41 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.65 (s, 3H).
工程1:7−ヒドロキシ−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン。
5−メチル−1,3−チアゾール−2−アミン(10g、87.6mmol)のキシレン(300mL)溶液に、1,3−ジメチルプロパンジオアート(23g、174mmol)を添加し、そして、150℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮して、薄茶色の固体として7−ヒドロキシ−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(14.6g、91%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 183.0;
7−ヒドロキシ−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(30g、165mmol)のオキシ塩化リン(250mL、2.68mol)溶液を110℃で5時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチル(30/1)で溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として7−クロロ−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(2.34g、7%)を与えた。LCMS(ESI):M+H+=201.0.
7−クロロ−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(500mg、2.50mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に、3−(トリフルオロメチル)フェノール(808mg、5mmol)及び炭酸カリウム(1.03g、7.5mmol)を添加した。得られた溶液を100℃で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(50/1)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として2−メチル−7−(3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(500mg、61%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 327.0.
2−メチル−7−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(500mg、1.53mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、窒素の不活性雰囲気下、−78℃でn−ブチルリチウム(1.5mL、2.5mol/L)を添加し、そして、反応物を−78℃で30分間撹拌した。1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(300mg、1.69mmol)を−78℃で添加し、そして、得られた溶液を室温にゆっくり加温した。反応物を水 30mLによってクエンチし、次いで、抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/石油エーテル(10/1)で溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として3−ブロモ−2−メチル−7−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(100mg、13%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 405.0.
3−ブロモ−2−メチル−7−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(30mg、0.07mmol)のアセトニトリル/水(2mL/0.5mL)溶液に、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(6mg、0.01mmol)、炭酸ナトリウム(16mg、0.15mmol)、及びカリウムtrans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルトリフルオロボラート(26mg、0.15mmol)を添加した。反応混合物に120℃で90分間マイクロ波を照射し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(50/1)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として3−[2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−7−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(1.2mg、4%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 396.9; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.52 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.29-2.26 (m, 1H), 1.28-1.26 (m, 1H), 1.06-0.99 (m, 2H).
工程1:メチル2−[3−ブロモ−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]アセタート。
3−ブロモ−7−(クロロメチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(19.4g、66.1mmol)のメタノール(200mL)溶液に、[1,1’’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(5.0g、6.83mmol)及びトリエチルアミン(20g、197mmol)を添加し、そして、反応物を5atmのCO(g)雰囲気下に置いた。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体としてメチル2−[3−ブロモ−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]アセタート(12.4g、59%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 317.0.
メチル2−[3−ブロモ−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]アセタート(3g、9.46mmol)のメタノール(20mL)溶液に、メタノール(40mL、5mol/L)中NH3を添加した。反応管を密封し、そして、得られた溶液を60℃で6時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(5/1)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として2−[3−ブロモ−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]アセトアミド(689mg、24%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 302.0.
2−[3−ブロモ−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]アセトアミド(689mg、2.28mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(2.8g、6.92mmol)を添加した。得られた溶液を65℃で1時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチル(3/1)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として2−[3−ブロモ−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]エタンチオアミド(334mg、46%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 318.0.
2−[3−ブロモ−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]エタンチオアミド(200mg、0.63mmol)のエタノール(10mL)溶液に、3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オン(180mg、0.94mmol)を添加した。得られた溶液を100℃で1時間撹拌し、そして、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチル(40/1)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として3−ブロモ−2−メチル−7−[[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(164mg、64%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 410.0.
3−ブロモ−2−メチル−7−[[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(164mg、0.40mmol)のアセトニトリル/水(2mL/0.5mL)溶液に、カリウムtrans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルトリフルオロボラート(143mg、0.80mmol)、[1,1’’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(30mg、0.04mmol)、及び炭酸ナトリウム(85mg、0.80mmol)を添加した。反応混合物に120℃で1.5時間マイクロ波を照射し、そして、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(50/1)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として3−[2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−7−[[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(7.7mg、5%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 402.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 1.28-1.07 (m, 1H), 1.05-1.03 (m, 2H).
工程1:エチル3−ブロモ−2−オキソブタノアート。
窒素の不活性雰囲気でパージされ、そして、維持された3000mLの3つ口丸底フラスコ2個にそれぞれ、ジクロロメタン(1500mL)及びエチル2−オキソブタノアート(286g、2.20mol、1.00当量)を入れ、次いで、0〜5℃で撹拌しながらジブロマン(dibromane)(352g、2.20mol、1.00当量)を滴下した。得られた溶液を25℃で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液 3000mLを添加することによって、合わせた反応物をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン 2×500mLで抽出し、そして、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして、真空下で濃縮して、黄色の油状物としてエチル3−ブロモ−2−オキソブタノアート 780g(85%)を与えた。
3000mLの丸底フラスコ3個にそれぞれ、エタノール(2100mL)、チオ尿素(101.5g、1.33mol、1.03当量)、及びエチル3−ブロモ−2−オキソブタノアート(270g、1.29mol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中、85℃で一晩撹拌した。合わせた反応混合物を室温に冷却し、そして、濾過して、薄黄色の固体としてエチル2−アミノ−5−メチルチアゾール−4−カルボキシラートヒドロブロミド 840g(粗)を与えた。
50000mLの圧力タンク反応器に、エタンアミンのエタノール(3500mL)溶液及びエチル2−アミノ−5−メチルチアゾール−4−カルボキシラートヒドロブロミド(400g、2.15mol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を120℃で64時間撹拌した。この反応を1回繰り返した。得られた混合物を合わせて真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(20:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、黄色の固体として2−アミノ−N−エチル−5−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド 300g(38%)を与えた。
3000mLの3つ口丸底フラスコ2個にそれぞれ、PPA(1500g)、エチル4−クロロ−3−オキソブタノアート(603g、3.66mol、4.50当量)、及び2−アミノ−N−エチル−5−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(150g、809.73mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を110℃で2時間撹拌した。合わせた反応混合物を80℃に冷却し、そして、水 450mLを添加することによって慎重にクエンチした。飽和炭酸ナトリウム水溶液で溶液のpHを8に調整した。濾過によって固体を回収し、そして、DCMで洗浄して、黄色の固体として7−(クロロメチル)−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド 260g(56%)を与えた。
窒素の不活性雰囲気でパージされ、そして、維持された3000mLの丸底フラスコ2個にそれぞれ、CH3CN(1500mL)、炭酸カリウム(126g、911.66mmol、2.00当量)、KI(38g、0.50当量)、5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(160g、938.31mmol、2.00当量)、及び7−(クロロメチル)−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(130g、454.94mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を80℃で4時間撹拌した。合わせた反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、そして、酢酸エチル 8Lに溶解させた。固体を濾取した。得られた濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をEtOAcから再結晶化させた。残渣を、石油エーテル/EtOAc/DCM(1:1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用した。粗生成物をHPLC(カラム:SO230330−2、C18、330g、20〜45μm、100A;254nm、220nm;CH3CN:0.05% TFA/H2O=40%〜65%、20分間)によって精製して、白色の固体として7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド 50g(13%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 420; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.58 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.47-3.56 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.25-1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程1:3−((3−ブロモ−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル。
封管内の3−ブロモ−7−(クロロメチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(500mg、1.70mmol)の1,4−ジオキサン/水(10mL/1mL)溶液に、(3−シアノ−2−フルオロフェニル)ボロン酸(420mg、2.55mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(125mg、0.17mmol)、及び炭酸ナトリウム(370mg、3.49mmol)を添加した。得られた溶液を80℃で12時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチル(80/1)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として3−((3−ブロモ−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル(150mg、23%)を与えた。LCMS (ESI): [M+H] = 378.0.
2−エテニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(244mg、1.58mmol)の1,4−ジオキサン/水(1.5mL/0.5mL)溶液に、3−([3−ブロモ−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]メチル)−2−フルオロベンゾニトリル(300mg、0.79mmol)、炭酸ナトリウム(168mg、1.59mmol)、及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(50mg、0.07mmol)を添加した。得られた溶液を90℃で2時間撹拌した。反応物を水によってクエンチし、次いで、ジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(40/1)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として2−フルオロ−3−([2−メチル−5−オキソ−3−[2−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]メチル)ベンゾニトリル(178mg、69%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 326.0.
3−([3−エテニル−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]メチル)−2−フルオロベンゾニトリル(80mg、0.25mmol)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液に、ヨウ化ナトリウム(72mg、0.48mmol)及びトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(176mg、1.29mmol)を添加した。得られた溶液を65℃で2時間撹拌した。反応物を水によってクエンチし、次いで、ジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、分取HPLC(カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、炭酸水素一ナトリウム 10mmolを含む水及びアセトニトリル(10分間で24.0% アセトニトリルから46.0%に増加);検出器、UV254/220nm)によって精製して、白色の固体として3−[[3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]メチル]−2−フルオロベンゾニトリル(15.4mg、17%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 376.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.53 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.98-1.84 (m, 1H), 1.60-1.46 (m, 1H).
工程1:メチル7−(クロロメチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキシラート。
メチル2−アミノ−5−メチルチアゾール−4−カルボキシラート(5g、26.8mmol)のPPA(30mL)溶液に、エチル4−クロロ−3−オキソブタノアート(8.82g、53.6mmol)を添加し、そして、110℃で1時間撹拌した。混合物を水によってクエンチし、そして、水酸化ナトリウム(1mol/分)で溶液のpH値を7に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチル(10/1)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体としてメチル7−(クロロメチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(3.2g、45%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 273.0.
メチル7−(クロロメチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(900mg、3.14mmol)の1,4−ジオキサン/水(10mL/0.5mL)溶液に、2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(982mg、4.72mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(150mg、0.21mmol)、及び炭酸カリウム(869mg、6.29mmol)を添加した。得られた溶液を90℃で14時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体としてメチル7−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(800mg、62%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 401.0.
メチル7−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(300mg、0.72mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、−78℃でDIBAL−H(2mL、トルエン中1mol/L)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、水によってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチル(2/1)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として7−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルバルデヒド(136mg、50%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 373.0.
7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(50mg、0.13mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、1,1−ビス(アセチルオキシ)−3−オキソ−3H−1l^[5],2−ベンゾヨーダオキソール−1−イルアセタート(85mg、0.20mmol)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチした後、ジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(40/1)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルバルデヒド(38mg、76%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 326.0.
7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルバルデヒド(38mg、0.10mmol)のエタノール(2mL)溶液に、アンモニア(0.2mL、5.71mmol)及びオキサルアルデヒド(200mg、3.45mmol)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチした後、ジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、分取HPLC(カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、炭酸水素一ナトリウム 10mmolを含む水及びアセトニトリル(10分間で24.0% アセトニトリルから46.0%に増加);検出器、UV254/220nm)によって精製して、オフホワイトの固体として7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン一水和物(4.5mg、10%)を与えた。LCMS [M+H]+ 371.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.82 (br, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 3H), 6.03 (s, 1H), 5.02 (br, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.56 (s, 3H).
工程1:2−アミノ−N−エチル−5−メトキシ−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド。
2−アミノ−5−クロロ−N−エチル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(1.00g、4.86mmol)のメタノール(5mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(1.05g、19.4mmol)を添加した。得られた溶液を50℃で2時間撹拌し、次いで、水でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(20/1)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として2−アミノ−N−エチル−5−メトキシ−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(300mg、31%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 202.0.
2−アミノ−N−エチル−5−メトキシ−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(2.50g、12.4mmol)のポリリン酸(30mL)溶液に、エチル4−クロロ−3−オキソブタノアート(4.09g、24.8mmol)を添加した。得られた溶液を60℃で3時間撹拌した。反応混合物をメタノール(50mL)で希釈し、そして、トリエチルアミンで溶液のpH値を7に調整した。混合物に水(200mL)を添加し、そして、得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(50/1)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として7−(クロロメチル)−N−エチル−2−メトキシ−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(190mg、5%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 302.0.
7−(クロロメチル)−N−エチル−2−メトキシ−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(280mg、0.93mmol)の1,4−ジオキサン/水(1.5mL/0.5mL)溶液に、[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(400mg、1.92mmol)、トリシクロヘキシルホスファン(260mg、0.93mmol)、ジアセトキシパラジウム(100mg、0.45mmol)、及びリン酸カリウム(400mg、1.88mmol)を添加した。得られた溶液を90℃で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、以下の条件(1#-Pre-HPLC-005(Waters)):カラム、SunFire Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、炭酸水素一ナトリウム 10mmolを含む水及びアセトニトリル(10分間で50.0% アセトニトリルから82.0%に増加、2分間で50.0%に減少);検出器、UV254/220nmを用いる分取HPLCによって精製して、オフホワイトの固体としてN−エチル−7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メトキシ−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(31.6mg、8%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 430.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d7.68-7.61 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.08 (s, 5 H), 3.41-3.32 (m, 2H), 1.25-1.21 (m, 3H).
工程1:2−アミノ−N−エチルチアゾール−4−カルボキサミド。
エチル2−アミノチアゾール−4−カルボキシラート(11.5g、72.7mmol)のエタンアミン/エタノール(100mL、30%)溶液を封管内にて110℃で2時間撹拌し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮して、2−アミノ−N−エチルチアゾール−4−カルボキサミド(12.3g、99%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 172.0.
2−アミノ−N−エチルチアゾール−4−カルボキサミド(12.3g、71.8mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液に、N−クロロスクシンイミド(10.5g、79.0mmol)を添加した。得られた溶液を50℃で一晩撹拌し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチル(8/1)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として2−アミノ−5−クロロ−N−エチルチアゾール−4−カルボキサミド(7.6g、51%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 206.0.
2−アミノ−5−クロロ−N−エチルチアゾール−4−カルボキサミド(12.4g、60.3mmol)のポリリン酸(30mL)溶液に、エチル−4−クロロ−3−オキソブタノアート(20g、121mmol)を添加した。反応混合物を110℃で1時間撹拌した。反応物を水/氷によってクエンチし、そして、水酸化ナトリウム(1mol/分)で溶液のpHを7に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(50/1)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として2−クロロ−7−(クロロメチル)−N−エチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(4.7g、25%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 305.0, 307.0.
2−クロロ−7−(クロロメチル)−N−エチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(100mg、0.33mmol)の1,4−ジオキサン/水(1.5mL/0.5mL)溶液に、2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(100mg、0.48mmol)、炭酸カリウム(90mg、0.65mmol)、及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(50mg、0.07mmol)を添加した。得られた溶液を90℃で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、分取HPLC(カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、炭酸水素一ナトリウム 10mmolを含む水及びアセトニトリル(10分間で24.0% アセトニトリルから46.0%に増加);検出器、UV254/220nm)によって精製して、白色の固体として2−クロロ−N−エチル−7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(13.4mg、9%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 434.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.44 (m, 2H), 7.31-7.19 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.84 (br, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 1.32-1.20 (m, 3H).
2−クロロ−N−エチル−7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(500mg、1.15mmol)のメタノール(10mL)溶液に、トリエチルアミン(233mg、2.30mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(85mg、0.12mmol)を添加した。得られた溶液を約10atmの一酸化炭素雰囲気下、50℃で6時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(20/1)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体としてメチル3−(エチルカルバモイル)−7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−2−カルボキシラート(350mg、66%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 458.0.
メチル3−(エチルカルバモイル)−7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−2−カルボキシラート(170mg、0.37mmol)のテトラヒドロフラン/水(6mL/2mL)溶液に、水酸化リチウム(110mg、4.59mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。HCl水溶液(1mol/L)で溶液のpHを6に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮して、茶色の固体として3−(エチルカルバモイル)−7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸(110mg、67%)を与えた。LCMS (ESI): M-H- = 442.0.
3−(エチルカルバモイル)−7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸(300mg、0.68mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、0℃でトリエチルアミン(200mg、1.98mmol)及びクロロ(プロパン−2−イルオキシ)メタノン(166mg、1.35mmol)を添加した。混合物を室温で20分間撹拌し、次いで、水酸化アンモニウム(0.5mL、30%)を添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(50/1)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として3−N−エチル−7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−2,3−ジカルボキサミド(152mg、51%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 443.0.
3−N−エチル−7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−2,3−ジカルボキサミド(152mg)のジクロロメタン(5mL)溶液に、トリエチルアミン(0.5mL)及び無水トリフルオロ酢酸(0.2mL、0.93mmol)を添加した。得られた溶液を室温で30分間撹拌し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、分取HPLC(カラム、SunFire Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、炭酸水素一ナトリウム 10mmolを含む水及びアセトニトリル(10分間で50.0% アセトニトリルから82.0%に増加、2分間で50.0%に減少);検出器、UV254/220nm)によって精製して、オフホワイトの固体として2−シアノ−N−エチル−7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(7.4mg、5%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 424.9; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.54 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.55 (br, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.61-3.52 (m, 2H), 1.33-1.26 (m, 3H).
工程1:7−(アジドメチル)−3−ブロモ−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン。
水(0.85mL)中アジ化ナトリウム(134mg、2.04mmol)を、3−ブロモ−7−(クロロメチル)−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(200mg、0.68mmol)のアセトニトリル(3.4mL、0.2M)溶液に添加した。混合物を室温で20時間撹拌し、そして、50℃で更に20時間撹拌した。水(10mL)を添加し、そして、生成物を濾過によって回収した。固体を冷水及びヘプタンで洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として7−(アジドメチル)−3−ブロモ−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(167mg、82% )を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 300.1, 302.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.21 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).
N2で脱気したクロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)ビス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)(12mg、0.01mmol)の1,4−ジオキサン(1.5mL)溶液を、N2下で7−(アジドメチル)−3−ブロモ−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(89mg、0.29mmol)及びエチニルシクロプロパン(59mg、0.89mmol)の1,4−ジオキサン(1.5mL)溶液に添加した。混合物にふたをし、そして、60℃で20時間撹拌した。粗混合物を珪藻土に吸着させ、そして、フラッシュクロマトグラフィー(0〜5% MeOH/DCM勾配)によって精製して、ベージュ色の固体として3−ブロモ−7−[(5−シクロプロピルトリアゾール−1−イル)メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(90mg、83%)を生成した。LCMS (ESI): M+H+ = 366.1, 368.1; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.35 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.07 - 0.97 (m, 2H), 0.76 - 0.67 (m, 2H).
Pd[dppf]Cl2(18mg、0.02mmol)を、マイクロ波容器内にてN2下で3−ブロモ−7−[(5−シクロプロピルトリアゾール−1−イル)メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(90mg、0.24mmol)、カリウムトリフルオロ−[2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]ボラン(65mg、0.37mmol)、及びK2CO3(68mg、0.49mmol)の1,4−ジオキサン/水(1.5mL、10:1)溶液に添加した。バイアルにふたをし、そして、マイクロ波中、120℃で45分間加熱した。粗反応物を珪藻土のパッドで濾過し、そして、濾液を濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10% MeOH/DCM勾配)によって精製して、白色の固体として7−[(5−シクロプロピルトリアゾール−1−イル)メチル]−3−[2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(16mg、18%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 358.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.54 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.34 - 1.21 (m, 1H), 0.99 - 0.91 (m, 2H), 0.90 - 0.78 (m, 2H), 0.71 - 0.60 (m, 2H).
アセトニトリル(0.5mL)中3−ブロモ−7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(50mg、0.10mmol)、アゼチジンヒドロクロリド(12mg、0.12mmol)、及びK2CO3(36mg、0.26mmol)の混合物を80℃で3時間撹拌し、そして、室温で20時間撹拌した。混合物を濾過して塩を除去し、そして、珪藻土に吸着させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘプタン)によって精製し、次いで、分取HPLCによって2回目の精製を行って、黄色の凍結乾燥固体として3−(アゼチジン−1−イル)−7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(11mg、24%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 458.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.20 (td, J = 7.6, 7.1, 1.8 Hz, 4H), 2.24 (p, J = 7.7 Hz, 2H).
工程1:N,N−ジメチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−スルホンアミド。
窒素の不活性雰囲気でパージされ、そして、維持された20Lの4つ口丸底フラスコに、3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(1000g、7.35mol、1.00当量)、CH3CN(10L)、及び1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(990g、8.83mol、1.20当量)を入れ、次いで、0℃で撹拌しながらN,N−ジメチルスルファモイルクロリド(1156g、8.05mol、1.10当量)を滴下した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、真空下で濃縮し、H2O 10Lで希釈し、そして、酢酸エチル 3×5Lで抽出した。合わせた有機層をブライン2×5Lで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムに適用して、無色の油状物としてN,N−ジメチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−スルホンアミド 1700g(95%)を与えた。
窒素の不活性雰囲気でパージされ、そして、維持された20Lの4つ口丸底フラスコに、N,N−ジメチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−スルホンアミド(1200g、4.93mol、1.00当量)及びテトラヒドロフラン(10L)を入れ、次いで、−78℃で撹拌しながらn−BuLi(ヘキサン中2.5M)(2.37L、1.20当量)を滴下した。混合物を−70〜−80℃で1時間撹拌した。この溶液に、−70℃で撹拌しながらC2Cl6(1605g、1.40当量)のテトラヒドロフラン(2.5L)溶液を滴下した。得られた溶液を−70℃で3時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液 1000mLを添加することによってクエンチし、そして、酢酸エチル 2×1Lで抽出した。合わせた有機層をブライン2×3Lで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:30)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、薄黄色の油状物として5−クロロ−N,N−ジメチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−スルホンアミド 1120g(82%)を与えた。
10Lの4つ口丸底フラスコに、5−クロロ−N,N−ジメチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−スルホンアミド(2200g、7.92mol、1.00当量)及びジクロロメタン(2000mL)を入れ、次いで、0℃で撹拌しながらトリフルオロ酢酸(1500mL、3.00当量)を滴下した。得られた溶液を室温で5時間撹拌し、真空下で濃縮し、そして、H2O 6Lで希釈した。重炭酸ナトリウムで溶液のpHを8〜9に調整した。得られた溶液を酢酸エチル 3×4Lで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。粗生成物を減圧下(15mmHg)で蒸留によって精製し、そして、画分を52〜65℃で回収した。粗生成物をDCM/n−ヘキサン(1:50)から再結晶化させて、白色の固体として5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール 520g(38%)を与えた。LCMS(ESI):M+H+=171.
窒素の不活性雰囲気でパージされ、そして、維持された30mLの封管内にて、シクロプロパンカルボニトリル(1.0g、14.9mmol)のテトラヒドロフラン(12.2mL)溶液を、[Ir(COD)OMe]2(320mg、0.25mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.59g、12.5mmol)、及び2,9−ジメチルフェナントロリン(50.5mg、0.49mmol)に添加した。反応混合物を90℃で18時間撹拌し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:4)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の油状物として2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボニトリル(1g、粗)を与えた。
2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボニトリル(180g、粗)のメタノール(4.5L)溶液に、H2O(2L)中ジフルオランカリウム(9.98g、129mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で12時間撹拌し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、プロパン−2−オン(6×1.5L)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、水(5L)で溶解させ、そして、DCM(3×3L)及びEtOAc(3×3L)で洗浄した。水層を凍結乾燥させて、白色の固体として2−(トリフルオロ−ラムダ4−ボラニル)シクロプロパン−1−カルボニトリルカリウム(151.9g、2段階で約30%)を与えた。
水(30L)中重炭酸ナトリウム(5.8kg、69.04mol、3.00当量)及びジクロロメタン(20L)の混合物に、バッチで5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−アミンヒドロブロミド(6kg、23.08mol、1.00当量)を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、そして、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮して、灰色の固体として5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−アミン(2.9kg、70%)を与えた。
5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−アミン(1kg、5.59mol、1.00当量)のCH3CN(7L)溶液に、CuCl(0.83kg、8.4mol、1.5当量)を添加し、次いで、撹拌しながらt−BuONO(1.15kg、11.2mol、2.00当量)を滴下した。反応混合物を70℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水でクエンチし、そして、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル/石油エーテル(1/20)で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として5−ブロモ−2−クロロ−1,3−チアゾール(0.4kg、36%)を与えた。
5−ブロモ−2−クロロ−1,3−チアゾール(500g、2.52mol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(8L)溶液に、窒素雰囲気下、−70℃で撹拌しながらLDA(1517mL、2mol/L、3mmol、1.20当量)を滴下した。得られた溶液を−70℃で2時間撹拌した。この反応混合物に、−70℃で撹拌しながらI2(967g、3.81mol、1.50当量)のテトラヒドロフラン(3L)溶液を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水でクエンチし、そして、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮して残渣を与え、これを酢酸エチル/石油エーテル(1:50)で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、灰色の固体として4−ブロモ−2−クロロ−5−ヨード−1,3−チアゾール(500g、61%)を与えた。
N,N−ジメチルホルムアミド(5L)中4−ブロモ−2−クロロ−5−ヨード−1,3−チアゾール(500g、1.54mol、1.00当量)の混合物に、CuI(440g、2.31mol、1.50当量)及びメチル2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)アセタート(593g、3.09mol、2.00当量)を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、80℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、そして、濾過した。濾液を水で希釈し、そして、エーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮して残渣を与え、これをジエチルエーテル/石油エーテル(1/20)で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の油状物として4−ブロモ−2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール(300g、粗)を与え、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
4−ブロモ−2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール(300g、1.13mol、1.00当量)の1,4−ジオキサン(2L)溶液に、NH3/H2O(28%、2L)を添加した。得られた溶液を50℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮して残渣を与え、これを酢酸エチル/石油エーテル(1:8)で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として4−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−アミン(160g、2段階で42%)を与えた。
PPA(3200g)中4−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−アミン(320g、1.30mol、1.00当量)の混合物に、エチル4−クロロ−3−オキソブタノアート(1068g、6.49mol、5.00当量)を添加した。得られた混合物を130℃で2時間撹拌し、水を添加することによってクエンチし、そして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮して残渣を与え、これを酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として3−ブロモ−7−(クロロメチル)−2−(トリフルオロメチル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(306g、68%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 348.9.
アセトニトリル(10mL)中3−ブロモ−7−(クロロメチル)−2−(トリフルオロメチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(1g、2.88mmol)の混合物に、炭酸ナトリウム(610mg、5.75mmol)及び5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(590mg、3.45mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。同じスケールで30回繰り返した後、混合物を合わせ、次いで、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−2−(トリフルオロメチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(13.5g、40%)及び薄黄色の固体として3−ブロモ−7−((3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−2−(トリフルオロメチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(6.0g、15%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 480.9.
1,4−ジオキサン/水(10mL/1mL)中3−ブロモ−7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−(トリフルオロメチル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(500mg、1.03mmol)の混合物に、[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(171mg、0.23mmol)、炭酸ナトリウム(500mg、4.68mmol)、及び2−(トリフルオロ−ラムダ4−ボラニル)シクロプロパン−1−カルボニトリルカリウム(500mg、2.87mmol)を添加した。得られた混合物を85℃で一晩撹拌した。反応を同じスケールで20回繰り返し、そして、合わせた。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)で溶出するシリカゲルにおけフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ生成物(4.5g、46%)を与えた。次いで、ラセミ生成物を超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:PhenomenexLux 5u Cellulose-4、250×50mm;移動相:CO2:MeOH=50:50;流速:160mL/分;検出器:220nm)で分離して、2つの鏡像異性体を与えた。鏡像異性体1(ピーク1、1.88g、20%、白色の固体):保持時間:4.43分;LCMS (ESI): M+H+ = 468.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.60 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.11-3.00 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.65-1.62 (m, 1H).ピーク2(鏡像異性体2、1.89g、20%、白色の固体): 保持時間:5.59分;LCMS (ESI): M+H+ = 468.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.63 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.15-3.07 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 1H).
工程1:7−(クロロメチル)−3−(ヒドロキシメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン。
室温でメタノール 4mL中メチル7−(クロロメチル)−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(0.2g、0.77mmol)に、1分間かけて水素化ホウ素ナトリウム(0.11g、2.9mmol)を添加したところ、発熱した。5分間後、更にNaBH4(50mg)を添加したところ、ガスが発生した。1時間後、混合物をCH2Cl2と1N HCl(水溶液)との間で分配した。相を分離させ、そして、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして、CombiFlash(登録商標)(12gカラム、CH2Cl2中0〜80% EtOAc、15分)を用いて精製のためにシリカゲルで濃縮して、褐色の固体として7−(クロロメチル)−3−(ヒドロキシメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン 36mg(20%)を与えた。
CH2Cl2 5mL中7−(クロロメチル)−3−(ヒドロキシメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(36mg、0.16mmol)に、アルミナ(0.34g、3.3mmol)、次いで、ピリジウムクロロクロマート(0.17g、0.78mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで、珪藻土で濾過し、そして、CombiFlash(登録商標)(4gカラム、CH2Cl2中0〜80% EtOAc、15分)を用いて精製のためにシリカゲルで濃縮して、無色の固体として7−(クロロメチル)−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルバルデヒド 28mg(78%)を与えた。
7−(クロロメチル)−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルバルデヒド(80mg、0.35mmol)及びエチルシアノアセタート(40mg、0.35mmol)のCH2Cl2 5mL溶液に、ピペリジンを1滴添加したところ、鮮黄色になった。2時間後、混合物を、CombiFlash(登録商標)(4gカラム、CH2Cl2中0〜40% EtOAc、15分)を用いて精製のためにシリカゲルで濃縮して、黄色の固体としてエチル(E)−3−[7−(クロロメチル)−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−シアノ−プロパ−2−エノアート 66mg(58%)を与えた。
室温でヨウ化トリメチルスルホキソニウム(69mg、0.31mmol)のDMSO 1mL溶液に、水素化ナトリウム(流動パラフィン中60%分散液、12mg、0.31mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌し、その時間に、DMSO 1mL中エチル(E)−3−[7−(クロロメチル)−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]−2−シアノ−プロパ−2−エノアート(66mg、0.20mmol)を速やかに滴下したところ、濃い橙色になった。混合物を1時間撹拌し、次いで、EtOAcと水との間で分配した。相を分離させ、そして、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして、CombiFlash(登録商標)(12gカラム、CH2Cl2中0〜80% EtOAc、15分)を用いて精製のためにシリカで濃縮して、単一のジアステレオマーとしてエチル2−[7−(クロロメチル)−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]−1−シアノ−シクロプロパンカルボキシラート 14mg(20%)を与えた。
0℃でエチル2−[7−(クロロメチル)−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]−1−シアノ−シクロプロパンカルボキシラート(14mg、0.04mmol)のMeOH 2mL溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(22mg、0.58mmol)を一度に添加した。混合物を室温に加熱し、そして、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、次いで、CH2Cl2と1N HCl(水溶液)との間で分配した。相を分離させ、そして、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして、濃縮した。上記プロセスを繰り返して(室温でMeOH 3mL及びNaBH4 40mgを添加)、完全に変換させた。従来通り後処理し、そして、CombiFlash(登録商標)(4gカラム、CH2Cl2中0〜100% EtOAc、15分)を用いて精製のためにシリカゲルで濃縮して、無色の固体として2−[7−(クロロメチル)−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]−1−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル 11mg(90%)を与えた。
アセトニトリル 2mL中N−エチル−4−フルオロ−アニリン(8mg、0.06mmol)及び2−[7−(クロロメチル)−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]−1−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル(11mg、0.04mmol)の混合物を3日間撹拌した。混合物を、CombiFlash(登録商標)(4gカラム、CH2Cl2中0〜100% EtOAc、15分)を用いて精製のためにシリカで濃縮して、無色の固体として2−[7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]−1−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル 7mg(47%)を与えた。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.93 (m, 2H), 6.7 (s, 1H), 6.61 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.32 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.25 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.55 (dd, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H).MS m/z 399.13 (M+H).
工程1:メチル2−メチル−3−オキソペンタノアート。
メチル3−オキソペンタノアート(10g、76.8mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、炭酸カリウム(21g、152mmol)及びヨードメタン(12g、84.5mmol)を添加した。得られた混合物を70℃で5時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。混合物を真空中で濃縮して、黄色の油状物としてメチル2−メチル−3−オキソペンタノアート(12g、粗)を与えた。
メチル2−メチル−3−オキソペンタノアート(9.00g、62.4mmol)のクロロホルム(25mL、310mmol)溶液に、Br2(12g、75.1mmol)を添加した。得られた溶液を25℃で12時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、黄色の油状物としてメチル4−ブロモ−2−メチル−3−オキソペンタノアート(13g、93%)を与えた。
メチル4−ブロモ−2−メチル−3−オキソペンタノアート(10g、44.8mmol)のエタノール(100mL、1.72mol)溶液に、チオ尿素(4.8g、63.1mmol)を添加した。反応溶液を110℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)で溶出するシリカゲルにおいてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油状物としてエチル2−(2−アミノ−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)プロパノアート(8g、83%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 215.1.
エチル2−(2−アミノ−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)プロパノアート(10g、46.7mmol)のポリリン酸(54g、469mmol)溶液に、エチル4−クロロ−3−オキソブタノアート(6.6g、40.1mmol)を添加した。得られた溶液を110℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。炭酸ナトリウム(5%)で溶液のpHを7に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体としてエチル2−[7−(クロロメチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]プロパノアート(13g、88%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 315.0.
エチル2−[7−(クロロメチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]プロパノアート(2g、6.35mmol)のアセトニトリル(30mL)溶液に、5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(1.1g、6.45mmol)、ヨウ化カリウム(1.06g、6.39mmol)、及び炭酸カリウム(2.2g、15.9mmol)を添加した。得られた混合物を90℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/4)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体としてエチル2−(7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)プロパノアート(2.9g、粗)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 449.0.
メチル2−(7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)プロパノアート(60mg、0.14mmol)のジクロロメタン(6mL)溶液に、0℃でDIBAL−H(40mg、0.28mmol)を添加した。得られた溶液を25℃で12時間撹拌し、次いで、反応物を水によってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチル(2/1)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の油状物として7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−3−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(28.7mg、51%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 407.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.60 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.94-3.90 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.38-1.37 (m, 3H).
工程1.メチル7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキシラート。
Pd[dppf]Cl2(108mg、0.15mmol)を、N2下でメチル7−(クロロメチル)−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(400mg、1.47mmol)、[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(457mg、2.20mmol)、及びK2CO3(405mg、2.93mmol)の1,4−ジオキサン/水(9mL、10:1)溶液に添加した。混合物を90℃で20時間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、そして、EtOAcで洗浄した。粗生成物を珪藻土に吸着させ、そして、フラッシュクロマトグラフィー(0〜60% EtOAc/ヘプタン勾配)によって精製して、橙色の固体としてメチル7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(409mg、70%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 401.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
メチル7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(365mg、0.91mmol)をTHF(9mL)に溶解させ、そして、2M LiOH(4.5mL、9.12mmol)を添加した。混合物を60℃で6時間撹拌した。混合物をDCM(3×20mL)で抽出した。水層を1N HClで酸性化させ、そして、DCM(4×20mL)で抽出した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮して、ベージュ色の粗固体として7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸(186mg、53%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 387.1.
塩化オキサリル(42μL、0.47mmol)を、0℃で7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸(90mg、0.23mmol,)及びDMF(2μL、0.02mmol)のDCM(1.5mL)溶液に添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、反応混合物を濃縮乾固した。溶媒をTHF(0.6mL)に取り換え、そして、0℃でアンモニアの1,4−ジオキサン溶液(0.5mol/L、4mL、1.86mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。反応物を水/DCMで分配し、そして、DCM(3×10mL)で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮して、淡黄色の粗固体として7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(73mg、81%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 386.2.
N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.9mL、14.2mmol)中7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(73mg、0.19mmol)を100℃で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸(1.9mL、32.7mmol)及びヒドラジン(120μL、3.78mmol)で処理し、そして、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして、分取HPLCによって精製し、そして、凍結乾燥させて、ベージュ色の固体として7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メチル−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(19mg、25%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 410.1; 1H NMR (トリアゾール互変異性体比は約2:1、*は、小さな互変異性体ピークを示す、400 MHz, DMSO-d6) δ 14.19 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.13* (s, 0.3H), 6.04 (s, 0.7H), 4.02 (s, 2H), 2.33* (s, 1H), 2.18 (s, 2H).
工程1:5−メトキシチアゾール−2−アミン。
5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−アミンヒドロブロミド(26g、100mmol)のメタノール(100mL)溶液に、0℃でメタノール 40mL中ナトリウムメトキシド(12g、222mmol)を滴下した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、そして、反応物を酢酸エチルで希釈した。固体を濾取し、そして、濾液を真空中で濃縮して、褐色の固体として5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−アミン(6.5g、粗)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 131.0.
5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−アミン(6.50g、粗)のアセトニトリル(100mL)溶液に、エチル1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−カルボキシラート(10.9g、49.9mmol)を添加した。得られた溶液を50℃で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/石油エーテル(3/1)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄茶色の固体として2−(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(5g、38%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 261.0.
2−(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(4.00g、15.4mmol)のアセトニトリル(100mL)溶液をN−クロロスクシンイミド(2.16g、16.2mmol)で処理し、次いで、90℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮して、橙色の固体として2−(4−クロロ−5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(4.6g、粗)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 295.0.
2−(4−クロロ−5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(4.6g、15.6mmol)のメタノール(50mL)溶液に、NH2NH2・H2O(15mL、308mmol)を添加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。固体を濾取し、そして、濾液を真空中で濃縮して、薄茶色の固体として4−クロロ−5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−アミン(2g、78%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 165.0.
4−クロロ−5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−アミン(2.00g、12.1mmol)のPPA(30g、260mmol)溶液に、エチル4−クロロ−3−オキソブタノアート(6.00g、36.4mmol)を添加した。得られた溶液を60℃で2時間撹拌し、次いで、水/氷でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄茶色の固体として3−クロロ−7−(クロロメチル)−2−メトキシ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(1.5g、47%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 265.0.
3−クロロ−7−(クロロメチル)−2−メトキシ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(100mg、0.38mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液に、5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(78mg、0.46mmol)及び炭酸カリウム(104mg、0.75mmol)を添加した。得られた溶液を80℃で2時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)を用いる分取TLCによって精製して、白色の固体として3−クロロ−7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メトキシ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(24.4mg、16%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 399.9; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.58 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.02 (s, 3H).
3−クロロ−7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メトキシ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(300mg、0.752mmol)の1,4−ジオキサン(8mL)溶液に、トリブチル(1−エトキシエテニル)スタンナン(543mg、1.504mmol)、DIEA(194mg、1.50mmol)、及びビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(106mg、0.151mmol)を添加した。得られた溶液を80℃で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いる分取TLCによって精製して、薄黄色の油状物として7−((5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−3−(1−エトキシビニル)−2−メトキシ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(180mg、55%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 435.0.
7−((5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−3−(1−エトキシビニル)−2−メトキシ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(180mg、0.414mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、塩化水素の1,4−ジオキサン(0.5mL、飽和)溶液を添加した。得られた溶液を室温で30分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)を用いる分取TLCによって精製して、白色の固体として3−アセチル−7−((5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−2−メトキシ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(64.7mg、38%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 407.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.58 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
工程1:メチル2−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート。
2−アミノ−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(20g、126mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(1.54g、12.6mmol)のジクロロメタン/テトラヒドロフラン(200mL/200mL)溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボナート(33g、151mmol)を添加した。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体としてメチル2−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(28g、86%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 259.0.
メチル2−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(28g、108mmol)のテトラヒドロフラン(300mL)溶液に、水酸化リチウム(10.4g、433mmol)の水(150mL)溶液を添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。塩酸(2mol/L)で溶液のpHを4に調整した。濾過によって固体を回収して、オフホワイトの固体として2−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(20g、76%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 245.0.
ジクロロメタン(400mL)中2−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(20.0g、81.9mmol)の混合物に、メトキシ(メチル)アミンヒドロクロリド(16.0g、164mmol)、HATU(37.4g、98.3mmol)、及びトリエチルアミン(16.6g、164mmol)を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、反応物を水によってクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出し、そして、真空中で濃縮して、薄赤色の固体としてtert−ブチルN−[4−[メトキシ(メチル)カルバモイル]−1,3−チアゾール−2−イル]カルバマート(20g、85%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 288.0.
tert−ブチルN−[4−[メトキシ(メチル)カルバモイル]−1,3−チアゾール−2−イル]カルバマート(5.00g、17.4mmol)のテトラヒドロフラン(100mL、1.23mol)溶液に、−70℃でブロモ(エチル)マグネシウム(4.59mL、34.8mmol)を添加した。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(30mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体としてtert−ブチルN−(4−プロパノイル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバマート(1.3g、29%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 257.0.
tert−ブチルN−(4−プロパノイル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバマート(1.3g、5.07mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(24mL)を添加した。得られた溶液を0℃で2時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、次いで、重炭酸ナトリウム(1mol/L)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、薄黄色の固体として1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)プロパン−1−オン(750mg、90%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 157.0.
1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)プロパン−1−オン(850mg、5.44mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、N−ヨード−スクシンイミド(1.35g、5.99mmol)を添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として1−(2−アミノ−5−ヨード−1,3−チアゾール−4−イル)プロパン−1−オン(1g、65%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 283.0.
1−(2−アミノ−5−ヨード−1,3−チアゾール−4−イル)プロパン−1−オン(500mg、1.77mmol)及びトリエチルアミン(89.7mg、0.89mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、エチル1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−カルボキシラート(777mg、3.54mmol)を添加した。得られた混合物を40℃で12時間撹拌し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄赤色の固体として2−(5−ヨード−4−プロパノイル−1,3−チアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(450mg、62%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ =413.0.
2−(5−ヨード−4−プロパノイル−1,3−チアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(450mg、1.09mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、エチル2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)アセタート(450mg、2.18mmol)及びヨウ化銅(I)(416mg、2.18mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で2時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン(20mL)に溶解させ、そして、固体を濾取した。得られた溶液を真空中で濃縮して、黄色の固体として2−[4−プロパノイル−5−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(230mg、59%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 355.0.
2−[4−プロパノイル−5−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(230mg、0.65mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(0.31mL、6.38mmol)を添加した。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。濃縮後、残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の油状物として1−[2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−4−イル]プロパン−1−オン(60mg、41%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 225.0.
ポリリン酸(1g、8.69mmol)中1−[2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−4−イル]プロパン−1−オン(60mg、0.27mmol)の混合物に、エチル4−クロロ−3−オキソブタノアート(220mg、1.34mmol)を添加した。得られた混合物を130℃で12時間撹拌した。次いで、反応物を水(25mL)によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として7−(クロロメチル)−3−プロパノイル−2−(トリフルオロメチル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(15mg、17%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 325.0.
アセトニトリル(3mL、57.1mmol)中7−(クロロメチル)−3−プロパノイル−2−(トリフルオロメチル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(15mg、0.05mmol)の混合物に、炭酸カリウム(13mg、0.09mmol)及び5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(10mg、0.06mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で2時間撹拌した。濾過及び濃縮した後、残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/3)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄茶色の固体として7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−3−プロパノイル−2−(トリフルオロメチル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(4.5mg、21%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 459.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.60 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.97-2.83 (m, 2H), 1.29-1.25 (m, 3H).
工程1:N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−1−スルホンアミド。
1H−ピラゾール(30g、440mmol)のテトラヒドロフラン(500mL)溶液を0℃にて水素化ナトリウム(26g、648mmol、60%)で処理し、次いで、0℃で1時間撹拌した。N,N−ジメチルスルファモイルクロリド(95g、661mmol)を0℃で滴下した。得られた溶液を室温で更に2時間撹拌し、次いで、水によってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/6)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油状物としてN,N−ジメチル−1H−ピラゾール−1−スルホンアミド(58g、75%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 175.0.
N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−1−スルホンアミド(37.2g、212mmol)のテトラヒドロフラン(600mL)溶液に、−78℃でn−BuLi(127mL、2.5mmol/L)を滴下した。得られた溶液を−78℃で1時間撹拌した。テトラヒドロフラン(400mL)中ヘキサクロロエタン(75.4g、318mmol)を−78℃で滴下した。反応混合物を室温に加熱し、そして、室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を水によってクエンチし、次いで、ジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/6)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、赤色の油状物として5−クロロ−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−1−スルホンアミド(39.5g、89%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 209.0.
5−クロロ−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−1−スルホンアミド(30g、143mmol)のジクロロメタン(500mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(45.7g、401mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、そして、水によってクエンチした。飽和重炭酸ナトリウムで溶液のpHを8に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮して、赤みがかった固体として5−クロロ−1H−ピラゾール(14g、95%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 103.0.
5−クロロ−1H−ピラゾール(14g、136mmol)の酢酸/無水酢酸(36mL/92mL)溶液に、発煙硝酸(36mL)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、水(500mL)で希釈した。濾過によって固体を回収して、黄色の固体として5−クロロ−1−ニトロ−1H−ピラゾール(7g、35%)を与えた。
5−クロロ−1−ニトロ−1H−ピラゾール(3g、20.3mmol)のアニソール(53.6mL)溶液を130℃で一晩撹拌した。得られた溶液をH2O:石油エーテル(1:1)で希釈し、次いで、水酸化ナトリウム(10%)で抽出し、そして、水層を合わせた。塩酸(3mol/L)で溶液のpHを2に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、そして、真空中で濃縮して、黄色の固体として5−クロロ−3−ニトロ−1H−ピラゾール(2.7g、90%)を与えた。
3−ブロモ−7−(クロロメチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(400mg、1.36mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液に、5−クロロ−3−ニトロ−1H−ピラゾール(211mg、1.43mmol)、KI(113mg、0.68mmol)、及び炭酸カリウム(565mg、4.09mmol)を添加した。得られた溶液を80℃で2時間撹拌し、冷却し、ジクロロメタンで抽出し、次いで、真空中で濃縮して、灰色の固体として3−ブロモ−7−[(5−クロロ−3−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(20mg、4%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 405.0.
3−ブロモ−7−((5−クロロ−3−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(30mg、0.066mmol)のエタノール/水(5mL/1mL)溶液に、鉄粉末(29mg、0.52mmol)及び塩化アンモニウム(35mg、0.660mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2時間撹拌し、冷却し、そして、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮して、灰色の固体として7−((3−アミノ−5−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−3−ブロモ−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(10mg、4%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 375.0.
7−[(5−アミノ−3−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−ブロモ−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(1g、2.67mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、tert−ブチルニトリル(495mg、4.80mmol)及び塩化銅(I)(715mg、5.32mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で1時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として3−ブロモ−7−[(3,5−ジクロロ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(200mg、19%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 395.0.
3−ブロモ−7−[(3,5−ジクロロ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(150mg、0.38mmol)のアセトニトリル/水(4mL/0.4mL)溶液に、2−(トリフルオロ−ラムダ4−ボラニル)シクロプロパン−1−カルボニトリルカリウム(263mg、1.52mmol)、炭酸ナトリウム(80mg、0.75mmol)、及び[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(27mg、0.037mmol)を添加した。得られた溶液を90℃で14時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ生成物(45mg、31%)を与えた。ラセミ生成物を、以下の条件(カラム:Chiralpak ic 0.46×25cm、5μm;移動相:100% MeOH−HPLC;流速:1mL/分;検出器:254nm)を用いてキラルHPLCによって分離して、白色の固体として標題化合物(13.3mg、9%)を与えた。保持時間:9.18分;LCMS (ESI): M+H+ = 381.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.25 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.39(s, 3H), 1.84-1.79 (m, 1H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.45-1.35 (m 1H).
工程1:2−クロロ−7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−N−エチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド。
2−クロロ−7−(クロロメチル)−N−エチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(2g、6.53mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(872mg、5.11mmol)、ヨウ化カリウム(542mg、3.26mmol)、及び炭酸カリウム(1.8g、13mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で1時間撹拌し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として2−クロロ−7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−N−エチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(1.1g、38%)を与えた。LCMS (ESI): M+H + = 441.0.
2−クロロ−7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−N−エチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(500mg、1.14mmol)の1,4−ジオキサン/水(15mL/1mL)溶液に、2−エテニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(349mg、2.27mmol)、炭酸ナトリウム(238mg、2.25mmol)、及び[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(83mg、0.11mmol)を添加した。得られた溶液を90℃で14時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−エテニル−N−エチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(200mg、41%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 432.0.
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−エテニル−N−エチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(175mg、0.41mmol)の1,4−ジオキサン/水(5mL/3mL)溶液に、四酸化オスミウム(1.03mg、0.004mmol)、N−メチルモルホリン−N−オキシド(94.83mg、0.811mmol)、及び過ヨウ素酸ナトリウム(173mg、0.81mmol)を添加した。得られた溶液を25℃で14時間撹拌し、そして、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−N−エチル−2−ホルミル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(50mg 28%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 456.0.
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−N−エチル−2−ホルミル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(100mg、0.23mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、0℃でビス(2−メトキシエチル)アミノ]硫黄トリフルオリド(510mg、2.31mmol)を添加した。得られた溶液を25℃で14時間撹拌し、次いで、水によってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、そして、真空中で濃縮して、白色の固体として7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−(ジフルオロメチル)−N−エチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(21.2mg、20%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 456.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10-6.83 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.30(s, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 1.28-1.25 (m, 3H).
工程1:tert−ブチルN−(4−ブロモ−5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバマート。
tert−ブチルN−(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバマート(5g、17.9mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に、−78℃でLDA(29.4mL、2mol/L)を滴下し、そして、得られた混合物を−78℃で1時間撹拌した。次いで、混合物を、−78℃でヘキサクロロエタン(14g、59.1mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に添加した。反応物を室温で更に15時間撹拌した。反応物を水によってクエンチし、次いで、ジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/9)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、茶色の油状物としてtert−ブチルN−(4−ブロモ−5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバマート(4.07g、72%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 313.0.
tert−ブチルN−(4−ブロモ−5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバマート(4.07g、13.0mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(29.7g、260mmol)を添加し、そして、反応物を室温で15時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムで溶液のpHを7に調整し、次いで、ジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として4−ブロモ−5−クロロ−1,3−チアゾール−2−アミン(1.02g、37%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 213.0.
4−ブロモ−5−クロロ−1,3−チアゾール−2−アミン(700mg、3.28mmol)のポリリン酸(2.81g、24.4mmol)溶液に、エチル4−クロロ−3−オキソブタノアート(1.08g、6.56mmol)を添加した。反応混合物を110℃で1時間撹拌し、そして、室温に冷却した。次いで、反応物を水によってクエンチし、そして、水酸化ナトリウム(1mol/分)で溶液のpHを7に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として3−ブロモ−2−クロロ−7−(クロロメチル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(900mg、87%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 313.0.
3−ブロモ−2−クロロ−7−(クロロメチル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(500mg、1.59mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(327mg、1.92mmol)、ヨウ化カリウム(133mg、0.80mmol)、及び炭酸カリウム(442mg、3.20mmol)を添加した。得られた溶液を80℃で2時間撹拌し、そして、冷却した。固体を濾取し、そして、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/9)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として3−ブロモ−2−クロロ−7−(クロロメチル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(300mg、60%)を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 448.0.
3−ブロモ−2−クロロ−7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(100mg、0.22mmol)の1,4−ジオキサン/水(3mL/0.3mL)溶液に、カリウム2−(シアノ)シクロプロピルトリフルオロボラート(77.2mg、0.45mmol)、[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(16.3mg、0.022mmol)、及びリン酸カリウム(94.8mg、0.45mmol)を添加した。得られた溶液を85℃で14時間撹拌し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ生成物(40mg、41%)を与えた。次いで、以下の条件(カラム:PhenomenexLux 5u Cellulose-4、AXIA Packed 250×21.2mm、5μm;移動相:100% MeOH;流速:20mL/分;検出器:254nm/220nm)を用いるキラルHPLCでラセミ生成物を分離して、2つの鏡像異性体を与えた。鏡像異性体1(ピーク1、白色の固体、7.5mg、8%):保持時間:1.54分;LCMS (ESI): M+H+= 434.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.59 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.98-2.93 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.66-1.61 (m, 1H).鏡像異性体2(ピーク2、6.1mg、6%):保持時間:2.06分;LCMS (ESI): M+H+ = 434.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.59 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.24(s, 2H), 2.99-2.89 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.66-1.61 (m, 1H).
テトラサイクリン誘導性hNR1及びhNR2Aで安定的にトランスフェクトしたHEK細胞を、底が透明な384ウェルのポリ−D−リジンでコーティングされたプレート(2.5×104細胞/ウェル)内の7.5μg mL−1 デオキシサイクリン及び500μM (+)−ケタミンを含む最小必須培地(MEM;L−無し)に播種した。細胞を5% CO2中37℃で24時間インキュベートした。細胞質カルシウムの変化を測定するために、播種培地を除去し、そして、細胞をハンクス平衡塩類溶液(HBSS;マグネシウム無し、1.8mM カルシウム、0.65mg mL−1 プロベネシド、及び10μM (+)−ケタミンを含む、pH7.15)中1X Becton Dickinson Calcium Assay Kit試薬を用いて37℃で60分間インキュベートし、次いで、室温で30分間平衡化させた。異なるウェルのHBSSに様々な濃度(30μM グリシン及び300nM L−グルタミン酸を含む(EC30))を添加することによって、陽性アロステリック調節因子(PAM)に対する濃度−効果曲線を作成した。10秒間のベースライン読み取り後に化合物を添加し、そして、相対蛍光単位(RFU)の最高レベルを5分間にわたって測定した。100μM L−グルタミン酸最大応答(100%)及び0μM L−グルタミン酸(0%)に対して応答をはかった。EC50値は、最大応答プラトーに達する化合物について与えられ、そして、プラトーに達しなかった場合のみ、最大%(EC50(--))が与えられる。
Claims (68)
- 式(II):
(式中、
Raは、それぞれ場合により1つ以上のRb置換基で置換されている、C1−6アルキル若しくはC2−6アルケニル;C2−6アルキニル;ハロ;−C(O)Rc;−NRdRe;−C(O)NRdRe;−C(S)NRdRe;−C(=N−OH)−C1−4アルキル;−OC1−4アルキル;−OC1−4ハロアルキル;−SC1−4アルキル;−SO2C1−4アルキル;シアノ;場合により1つ以上のRf置換基で置換されているC3−6シクロアルキル;又は各環が場合により1つ以上のRg置換基で置換されている、フェニル、単環式ヘテロアリール若しくはヘテロシクロアルキル環であり;
式中、各Rb置換基は、独立して、−OH、C 1−4アルコキシ、−NRdRe、−C(O)NRdRe、−SC1−4アルキル、−SO2C1−4アルキル、シアノ、ハロ、C3−6シクロアルキル、及び単環式ヘテロアリールからなる群から選択され;
Rcは、C1−4アルキル、C 1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、又は単環式炭素連結ヘテロシクロアルキルであり;
Rdは、H又はC1−4アルキルであり;
Reは、H;場合により−CN、−CF3、−OH若しくは単環式ヘテロシクロアルキルで置換されているC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;−OH;又は−OC1−4アルコキシであるか;
あるいは、Rd及びReは、これらが結合している窒素と共に、場合によりC1−4アルキル又は−OHで置換されているヘテロシクロアルキルを形成し;
各Rf置換基は、独立して、場合により−OH、シアノ又はC1−4アルコキシで置換されているC1−4アルキル;−OH;ハロ;C1−4ハロアルキル;−CONH2;及びシアノからなる群から選択され;そして、
各Rg置換基は、独立して、C1−4アルキル、−CF3、ハロ、−NH2、−OCH3、シアノ、及び−OHからなる群から選択され;
R1は、H、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、ハロ、−OC1−4アルキル、−OC1−4ハロアルキル、シアノ、及び−C(O)C1−4アルキルからなる群から選択されるか;又はRa及びR1は、これらが結合している炭素と共に、場合によりO若しくはNHを含有し、そして、場合により1つ以上のRh置換基で置換されている5〜7員環を形成し;
式中、各Rh置換基は、独立して、−C(O)NRiRj 若しくはシアノであるか、又は場合により−OH、−OCH3、シアノ若しくは−C(O)NRiRjで置換されているC1−4アルキルであるか;あるいは、同じ炭素に結合している2つのRh基が、これらが結合している炭素と共にカルボニル又はC3−6シクロアルキルを形成し;
式中、Ri及びRjは、それぞれ独立して、H又はC1−4アルキルであり;
R2は、−Rm、−ORm、又は−NRmRnであり;
式中、Rmは、それぞれ場合により1つ以上のRs置換基で置換されている、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル又はイソキノリニルであり;
式中、各Rs置換基は、独立して、C1−4アルキル、場合によりハロで置換されているC 2−4 アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル−OH、C1−4ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、場合により−OH又はハロで置換されているC 3−6 シクロアルキル、単環式ヘテロアリール、−NH2、−NO2、−NHSO2C1−4アルキル、及び−SO2C1−4アルキルからなる群から選択され;
Rnは、H、C1−4ハロアルキル、又は場合により−OH若しくはC1−4アルコキシで置換されているC1−4アルキルであるか;
あるいは、Rm及びRnは、これらが結合している窒素と共に、場合によりC1−4アルキルで置換されており、そして、場合によりフェニルに縮合しているピロリジン又はピペリジン環を形成し、該フェニルは、場合によりハロで置換されており;
R3は、H又はメチルであり;そして、
R4は、H又はフルオロである)
で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - 式(I):
(式中、
Raは、場合により1つ以上のRb置換基で置換されているC1−6アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;ハロ;−C(O)Rc;−NRdRe;−C(O)NRdRe;−C(S)NRdRe;−C(=N−OH)−C1−4アルキル;−SO2C1−4アルキル;シアノ;場合により1つ以上のRf置換基で置換されているC3−6シクロアルキル;又は各環が場合により1つ以上のRg置換基で置換されている、フェニル、単環式ヘテロアリール若しくはヘテロシクロアルキル環であり;
式中、各Rb置換基は、独立して、−OH、C 1−4アルコキシ、−NRdRe、−C(O)NRdRe、−SC1−4アルキル、−SO2C1−4アルキル、シアノ、ハロ、及び単環式ヘテロアリールからなる群から選択され;
Rcは、C1−4アルキル、C 1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、又は単環式炭素連結ヘテロシクロアルキルであり;
Rdは、H又はC1−4アルキルであり;
Reは、H;場合により−CN、−CF3、−OH若しくは単環式ヘテロシクロアルキルで置換されているC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;−OH;又は−OC1−4アルコキシであるか;
あるいは、Rd及びReは、これらが結合している窒素と共に、場合によりC1−4アルキル又は−OHで置換されているヘテロシクロアルキルを形成し;
各Rf置換基は、独立して、場合により−OH、シアノ又はC1−4アルコキシで置換されているC1−4アルキル;C1−4ハロアルキル;−CONH2;及びシアノからなる群から選択され;そして、
各Rg置換基は、独立して、C1−4アルキル、−CF3、ハロ、−NH2、−OCH3、シアノ、及び−OHからなる群から選択され;
R1は、H、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、及びC3−6シクロアルキルからなる群から選択されるか;又はRa及びR1は、これらが結合している炭素と共に、場合によりO若しくはNHを含有し、そして、場合により1つ以上のRh置換基で置換されている5〜7員環を形成し;
式中、各Rh置換基は、独立して、−C(O)NRiRj 若しくはシアノであるか、又は場合により−OH、−OCH3、シアノ若しくは−C(O)NRiRjで置換されているC1−4アルキルであるか;あるいは、同じ炭素に結合している2つのRh基が、これらが結合している炭素と共にカルボニル又はC3−6シクロアルキルを形成し;
式中、Ri及びRjは、それぞれ独立して、H又はC1−4アルキルであり;
R2は、−Rm、−ORm、又は−NRmRnであり;
式中、Rmは、それぞれ場合により1つ以上のRs置換基で置換されているフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル又はイソキノリニルであり;
式中、各Rs置換基は、独立して、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル−OH、C1−4ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、C3−6シクロアルキル、−NHSO2C1−4アルキル、及び−SO2C1−4アルキルからなる群から選択され;
Rnは、H、C1−4ハロアルキル、又は場合により−OH若しくはC1−4アルコキシで置換されているC1−4アルキルであるか;
あるいは、Rm及びRnは、これらが結合している窒素と共に、場合によりC1−4アルキルで置換されており、そして、場合によりフェニルに縮合しているピロリジン又はピペリジン環を形成し、該フェニルは、場合によりハロで置換されており;
R3は、H又はメチルであり;そして、
R4は、H又はフルオロである)
で表される請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - Raが、場合により1つ以上のRb置換基で置換されているC1−6アルキルである、請求項1又は2記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Raが、場合により1つ又は2つのRb置換基で置換されているC1−6アルキルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Raが、それぞれ場合により1つ以上のRb置換基で置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はイソペンチルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- 各Rbが、独立して、−OH、メトキシ、エトキシ、−NRdRe、−C(O)NRdRe、チオメチル、チオエチル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、又はチアゾリルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- 各Rbが、独立して、−OH、−C(O)NHCH3、−CF3、メトキシ、エトキシ、フルオロ、−C(O)NH2、−C(O)N(CH3)2、−N(CH3)2、メタンスルホニル、チオメチル、シアノ、ピラゾリル、6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタン−1−イル、アゼチジニル、3−ヒドロキシアゼチジニル、ピロリジニル、又はヒドロキシエチルアミノである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Raが、C1−6アルケニル又はC1−6アルキニルである、請求項1又は2記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Raが、エテニル、イソプロペニル、又はプロピニルである、請求項1、2又は8記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Raが、ハロである、請求項1又は2記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Raが、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードである、請求項1、2又は10記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Raが、−C(O)Rc;−NRdRe;−C(O)NRdRe;−C(S)NRdRe;−C(=N−OH)−C1−4アルキル;又は−SO2C1−4アルキルである、請求項1又は2記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Rcが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルである、請求項1又は12記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Rcが、エチル、シクロプロピル、メチル、オキセタニル、又はトリフルオロメチルである、請求項1、2、12又は13記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Rdが、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、又はtert−ブチルである、請求項1、2及び12〜14のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Reが、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シアノメチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−1−メチルエチル、ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、又はオキセタニルメチルである、請求項1、2及び12〜15のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Rd及びReが、これらが結合している窒素と共に、それぞれ場合によりC1−4アルキル又は−OHで置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又は6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタン−1−イルを形成する、請求項1、2及び12〜14のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Raが、シアノである、請求項1又は2記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Raが、場合により1つ以上のRf置換基で置換されているC3−6シクロアルキルである、請求項1又は2記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Raが、それぞれ場合により1つ以上のRf置換基で置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項1、2又は19記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Raが、場合により1つ以上のRf置換基で置換されているシクロプロピルである、請求項1、2、19又は20記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- 各Rfが、独立して、それぞれ場合により−OH、シアノ、メトキシ若しくはエトキシで置換されている、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピル;C1−4フルオロアルキル;−CONH2;又はシアノである、請求項1、2及び19〜21のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- 各Rfが、独立して、ヒドロキシメチル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、シアノメチル、メトキシメチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、又は−CONH2である、請求項1、2及び19〜22のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Raが、各環が場合により1つ以上のRg置換基で置換されている、フェニル、単環式ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル環である、請求項1又は2記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Raが、それぞれ場合により1つ以上のRg置換基で置換されている、フェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル又はピリミジニルである、請求項1、2又は24記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Raが、場合により1つ又は2つのRg置換基で置換されている、請求項1、2、24又は25記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- 各Rgが、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−CF3、フルオロ、クロロ、−NH2、−OCH3、シアノ、又は−OHである、請求項1、2及び24〜26のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- 各Rgが、独立して、フルオロ、メチル、−NH2、−CF3、クロロ、メトキシ、又はシアノである、請求項1、2及び24〜27のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Ra及びR1が、これらが結合している炭素と共に、場合によりO若しくはNHを含有し、そして、場合により1つ以上のRh置換基で置換されている5〜7員環を形成する、請求項1又は2記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Ra及びR1が、これらが結合している炭素と共に、それぞれ場合により1つ以上のRh置換基で置換されている、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピロリル又はテトラヒドロピリジンを形成する、請求項1、2又は29記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- 各Rhが、独立して、それぞれ場合によりヒドロキシ、シアノ、メトキシ若しくは−C(O)N(CH3)2で置換されている、メチル、エチル若しくはプロピル;−C(O)NRiRj;又はシアノである、請求項1、2、29又は30記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- 各Rhが、独立して、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、メチル、シアノ、メトキシメチル、−C(O)NH2、又は−CH2C(O)N(CH3)2である、請求項1、2及び29〜31のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- 同じ炭素に結合している2つのRh基が、これらが結合している炭素と共に、シクロペンチル又はカルボニルを形成する、請求項1、2、29又は30記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R1が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R1が、H、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルである、請求項1〜28及び34のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R2が、Rmである、請求項1〜35のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R2が、−ORmである、請求項1〜35のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R2が、−NRmRnである、請求項1〜35のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Rmが、それぞれ場合により1つ以上のRs置換基で置換されている、フェニル、ナフチル、ピリジル、インダゾリル又はイソキノリニルである、請求項1〜38のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Rmが、場合により1つ以上のRs置換基で置換されているピラゾリルである、請求項1〜38のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Rmが、場合により1つ以上のRs置換基で置換されているフェニルである、請求項1〜39のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Rmが、場合により1つ又は2つのRs置換基で置換されている、請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- 各Rsが、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−NHSO2C1−2アルキル、又は−SO2C1−2アルキルである、請求項1〜42のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- 各Rsが、独立して、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、−NHSO2CH3、フルオロエチル、エチル、プロピル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、又はメタンスルホニルである、請求項1〜43のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- X1及びX2が、それぞれNであり、そして、X3が、C−Rrである、請求項45記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- X2が、Nであり、そして、X1及びX3が、それぞれ独立して、C−Rrである、請求項45記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- X1、X2及びX3が、それぞれNである、請求項45記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Rp及びRrが、それぞれ独立して、H、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチル、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、クロロ、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである、請求項45〜47のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Rpが、トリフルオロメチル、クロロ、メチル、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シアノ、ジフルオロメチル、又はエチルである、請求項45〜49のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Rrが、エチル、トリフルオロメチル、メチル、クロロ、H、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、又はシアノである、請求項45〜47、49及び50のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Rqが、H又はフルオロである、請求項45〜51のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Rq及びRrが、これらが結合している炭素と共に、場合によりフルオロで置換されているフェニルを形成する、請求項45〜47及び50のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Rnが、H、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、又はトリフルオロエチルであるか、あるいは、場合により−OH、メトキシ又はエトキシで置換されている、メチル又はエチルである、請求項1〜35及び38〜44のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Rnが、H、メチル、エチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、又はトリフルオロエチルである、請求項1〜35、38〜44及び54のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Rm及びRnが、これらが結合している窒素と共に、場合によりメチル又はフルオロで置換されているジヒドロインドールを形成する、請求項1〜35及び38〜44のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R3が、Hである、請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R3が、メチルである、請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R4が、Hである、請求項1〜58のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R4が、フルオロである、請求項1〜58のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- 以下:
N−(シアノメチル)−7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(4−フルオロフェノキシメチル)−N,2−ジメチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
3−[(アゼチジン−1−イル)カルボニル]−7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
N−エチル−7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(3,4−ジフルオロフェノキシメチル)−N,2−ジメチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−7−(4−フルオロフェノキシメチル)−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5−オキソ−N−(プロパン−2−イル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(4−フルオロフェノキシメチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(4−フルオロフェノキシメチル)−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−2−メチル−N−(オキセタン−3−イルメチル)−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−シクロプロピル−7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−N−メトキシ−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(4−フルオロフェノキシメチル)−N,2−ジメチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボチオアミド
7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−2−メチル−3−プロピオニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−3−(1−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−(4−フルオロフェノキシメチル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−(4−フルオロフェノキシメチル)−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−アセチル−7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
2−(7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)−N−メチルアセトアミド
3−シクロプロパンカルボニル−7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−(4−フルオロフェノキシメチル)−3−[1−(ヒドロキシイミノ)エチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−2−メチル−3−(オキセタン−3−カルボニル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−2−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−3−(トリフルオロアセチル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
2−シクロプロピル−N−エチル−7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(4−フルオロフェノキシメチル)−N−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−シクロプロピル−7−(4−フルオロフェノキシメチル)−N−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−7−(4−フルオロフェノキシメチル)−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−N−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−7−[[(5−フルオロピリジン−2−イル)オキシ]メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(4−フルオロフェノキシメチル)−3−[trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((3−フルオロフェノキシ)メチル)−3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−2−メチル−3−(ピリミジン−5−イル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−(2,4−ジフルオロフェノキシメチル)−3−[trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−(3,4−ジフルオロフェノキシメチル)−3−[trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−(4−クロロフェノキシメチル)−3−[trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[(5−フルオロピリジン−2−イル)オキシ]メチル]−3−[trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−7−((4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−2−メチル−3−(オキサゾール−2−イル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((2−フルオロフェノキシ)メチル)−3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
4−((3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メトキシ)ベンゾニトリル
7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−2−メチル−3−(1H−ピラゾール−5−イル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−2−メチル−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−シクロプロピル−7−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
cis−2−[7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパン−1−カルボニトリル
trans−2−[7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパン−1−カルボニトリル
cis−2−[7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパン−1−カルボニトリル
trans−2−[7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパン−1−カルボニトリル
7−(4−フルオロフェノキシメチル)−3−[Cis−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
trans−7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−3−[2−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−3−(2−メチルシクロプロピル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
trans−2−[2−[7−(4−フルオロフェノキシメチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロピル]アセトニトリル
7−(4−フルオロフェノキシメチル)−3−[2−(メトキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−(2−(フルオロメチル)シクロプロピル)−7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
6−フルオロ−7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−(4−フルオロフェノキシメチル)−3−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−(4−フルオロフェノキシメチル)−3−(メトキシメチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−3−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−(4−フルオロフェノキシメチル)−3−(4−ヒドロキシブタン−2−イル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−(4−フルオロフェノキシメチル)−3−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロプロピル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−3−ピリミジン−5−イル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−(((4−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)メチル)−2−メチル−3−(ピリミジン−5−イル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−(((4−フルオロフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)メチル)−2−メチル−3−(ピリミジン−5−イル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−(((3,4−ジフルオロフェニル)(エチル)アミノ)メチル)−2−メチル−3−(ピリミジン−5−イル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((エチル(3−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−3−(ピリミジン−5−イル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−(((2,2−ジフルオロエチル)(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−3−(ピリミジン−5−イル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((エチル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−3−(チアゾール−2−イル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−3−(チオフェン−2−イル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−(エチル((2−メチル−5−オキソ−3−(ピリミジン−5−イル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル)アミノ)ベンゾニトリル
3−(2−アミノピリジン−3−イル)−7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((エチル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−メチル−3−(ピリミジン−5−イル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((4−フルオロフェニルアミノ)メチル)−2−メチル−3−(ピリミジン−5−イル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−ブチル−7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
2−シクロプロピル−7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−3−ピリミジン−5−イル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
2−エチル−7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−3−(ピリミジン−5−イル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−3−チアゾール−4−イル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−3−(3−ピリジル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−3−フェニル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2,3−ジメチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−3−(5−フルオロ−3−ピリジル)−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−3−(2−フルオロ−3−ピリジル)−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−シクロプロピル−7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−3−ピラジン−2−イル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−3−[trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−3−イソプロペニル−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−3−ピリダジン−4−イル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−(5−クロロ−3−ピリジル)−7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−3−(4−ピリジル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−3−(1−メチルピラゾール−4−イル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−3−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
5−[7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]ピリジン−3−カルボニトリル
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−3−[5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−3−オキサゾール−2−イル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−3−(trans−2−(フルオロメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−エチル−7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−3−プロピル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[4−フルオロ−N−(2−フルオロエチル)アニリノ]メチル]−3−[trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−3−(フラン−3−イル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−3−(フラン−2−イル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((5−フルオロ−2−メチルインドリン−1−イル)メチル)−3−(フラン−2−イル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−3−(チオフェン−3−イル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((5−フルオロ−2−メチルインドリン−1−イル)メチル)−2−メチル−3−(ピリミジン−5−イル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−3−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−(6−アミノピリジン−3−イル)−7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−3−(プロパ−1−イニル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−3−ビニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−ブロモ−2−シクロプロピル−7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−3−(1−メチルピラゾール−3−イル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−(2−アミノ−4−ピリジル)−7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−3−(5−メトキシ−3−ピリジル)−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−3−モルホリノ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−(ジメチルアミノ)−7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−(((3,4−ジフルオロフェニル)(エチル)アミノ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
7−((エチル(3−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
7−((5−フルオロ−2−メチルインドリン−1−イル)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
7−(((3−シアノフェニル)(エチル)アミノ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
7−((エチル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
2−メチル−7−((2−メチルインドリン−1−イル)メチル)−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
7−(((3,5−ジフルオロフェニル)(エチル)アミノ)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
6−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[3,4]チアゾロ[1,4−a]ピリミジン−8−オン
2−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−4−オン
6−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−1−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[3,4]チアゾロ[1,4−a]ピリミジン−8−オン
6−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−1−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[3,4]チアゾロ[1,4−a]ピリミジン−8−オン
6−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]スピロ[2,3−ジヒドロシクロペンタ[3,4]チアゾロ[1,4−a]ピリミジン−1,1’−シクロペンタン]−8−オン
6−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2,3−ジヒドロシクロペンタ[3,4]チアゾロ[1,4−a]ピリミジン−1,8−ジオン
6−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−1,1−ジメチル−2,3−ジヒドロシクロペンタ[3,4]チアゾロ[1,4−a]ピリミジン−8−オン
2−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−8,9−ジヒドロ−6H−ピラノ[3,4]チアゾロ[1,4−a]ピリミジン−4−オン
2−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−7−メチル−8,9−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4]チアゾロ[1,4−a]ピリミジン−4−オン
6−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−8−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[3,4]チアゾロ[1,4−a]ピリミジン−1−カルボキサミド
6−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−8−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[3,4]チアゾロ[1,4−a]ピリミジン−1−カルボニトリル
2−[6−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−8−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[3,4]チアゾロ[1,4−a]ピリミジン−1−イル]アセトニトリル
6−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−1−(2−ヒドロキシエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[3,4]チアゾロ[1,4−a]ピリミジン−8−オン
2−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−6−(メトキシメチル)−7,8−ジヒドロシクロペンタ[4,5]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−4(6H)−オン
2−[6−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−8−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[3,4]チアゾロ[1,4−a]ピリミジン−1−イル]アセトアミド
3−シクロヘキシル−7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−3−イソプロピル−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−シクロペンチル−7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−3−テトラヒドロピラン−4−イル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−シクロブチル−7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−tert−ブチル−7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−アセチル−7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−3−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−[(ジメチルアミノ)メチル]−7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−(アゼチジン−1−イルメチル)−7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−3−(ピロリジン−1−イルメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−3−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−3−(メトキシメチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−3−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−3−(メチルスルホニルメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−(エトキシメチル)−7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
2−[7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]アセトニトリル
3−tert−ブチル−7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−3−(1−ヒドロキシエチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−3−(6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタン−1−イルメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−3−[(2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−(エチル((3−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル)アミノ)ベンゾニトリル
3−[エチル−[[3−(メトキシメチル)−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]メチル]アミノ]ベンゾニトリル
7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−3−((メチルチオ)メチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−クロロ−7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−3−フルオロ−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−3−ヨード−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−クロロ−7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチルアニリノ)メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−(1,3−ジヒドロキシプロピル)−7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−3−(1−フルオロ−3−ヒドロキシ−プロピル)−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−(1,3−ジヒドロキシプロピル)−7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−(1,2−ジヒドロキシエチル)−7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−3−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−3−(3−メトキシプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−3−(4−ヒドロキシブチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−3−(2−メトキシエチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−(7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−2−メチル−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル)プロパンアミド
3−[7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]プロパンニトリル
3−[7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]−N,N−ジメチル−プロパンアミド
7−[[エチル(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル]−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
2−[7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパンカルボキサミド
7−((5−エチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−3−(2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((3,5−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((3−クロロ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((5−クロロ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−7−((3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((1H−インダゾール−1−イル)メチル)−3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((5−(2−ヒドロキシエチル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((3−(2−ヒドロキシエチル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((3−シクロプロピル−4−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((5−シクロプロピル−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((3−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(5−シクロプロピル−3−メチル−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−[trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(3−シクロプロピル−5−メチル−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−[trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(3,5−ジシクロプロピルピラゾール−1−イル)メチル]−3−[trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−6−フルオロ−3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
1−((3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル
7−((5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−6−フルオロ−3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
1−[[3−[trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]メチル]−5−メチル−ピラゾール−3−カルボニトリル
7−[[3−(ジフルオロメチル)−5−メチル−ピラゾール−1−イル]メチル]−3−[trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(6−フルオロインダゾール−1−イル)メチル]−3−[trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−[2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−イソプロピル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)メチル]−3−[trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(5−フルオロインダゾール−1−イル)メチル]−3−[trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
5−エチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−2−メチル−3−(ピリミジン−5−イル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((3−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−2−メチル−3−(ピリミジン−5−イル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−2−メチル−3−(ピリミジン−5−イル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((3,5−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−2−メチル−3−(ピリミジン−5−イル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
2−メチル−3−(ピリミジン−5−イル)−7−((5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
2−メチル−7−((5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−3−(ピリミジン−5−イル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((3,5−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((1H−インダゾール−1−イル)メチル)−2−メチル−3−(ピリミジン−5−イル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−N,2−ジメチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−((3−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−N,2−ジメチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−((5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−N−エチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−((3−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−N−エチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−((5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−N−エチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−シクロプロピル−7−((5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−N−エチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−シクロプロピル−7−((3−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−N−エチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−メチル−5−オキソ−7−((3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
7−((5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
7−((3−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
3−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチル−7−((3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−アセチル−7−((5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−アセチル−7−((3−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチル−7−((3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−((5−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)メチル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−(1−(5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−(1−(5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−3−(2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロプロピル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−((3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル)ベンゾニトリル
3−((6−フルオロ−3−(2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル)ベンゾニトリル
2−フルオロ−3−((3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル)ベンゾニトリル
3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−7−(イソキノリン−4−イルメチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−7−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−((3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル)−4−メチルベンゾニトリル
4−フルオロ−3−((3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル)ベンゾニトリル
3−フルオロ−5−((3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル)ベンゾニトリル
2−フルオロ−5−((3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル)ベンゾニトリル
3−[[3−[trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]メチル]−4−メトキシ−ベンゾニトリル
3−(2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−7−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
4−((3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル)ピコリノニトリル
4−シクロプロピル−3−((3−(trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル)ベンゾニトリル
7−(3−シアノベンジル)−N,2−ジメチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(3−シアノ−2−フルオロベンジル)−N,2−ジメチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−7−(2−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(2−クロロ−5−シアノベンジル)−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−2−メチル−5−オキソ−7−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(3−シアノベンジル)−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(3−シアノ−2−フルオロベンジル)−2−シクロプロピル−N−エチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(3−シアノ−5−フルオロベンジル)−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(3−シアノベンジル)−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−7−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(3−シアノ−2−フルオロベンジル)−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N,2−ジメチル−5−オキソ−7−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(3−クロロフェニル)メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[2−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−2−メチル−5−オキソ−7−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−7−(2−エチル−4,5−ジフルオロベンジル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[3−(ジフルオロメチル)−2−フルオロ−フェニル]メチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−((6−シアノピリジン−2−イル)メチル)−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[3−(ジフルオロメチル)−2−フルオロ−フェニル]メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[2−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(3−シクロプロピル−2−フルオロベンジル)−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(3−シアノ−2−フルオロベンジル)−N−エチル−6−フルオロ−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(3−シアノ−2−フルオロベンジル)−6−フルオロ−N,N−ジメチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(3−シアノ−2−フルオロベンジル)−N−エチル−6−フルオロ−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−フルオロ−7−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N,2−ジメチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(5−シアノ−2−メチルベンジル)−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(5−シアノ−2−フルオロベンジル)−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(2−クロロ−5−フルオロベンジル)−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(3−シアノ−2−フルオロベンジル)−N−エチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−7−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−2−メチル−7−(ナフタレン−1−イルメチル)−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−7−(5−フルオロ−2−メチルベンジル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(3−シアノ−4−フルオロベンジル)−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−2−メチル−7−((1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)メチル)−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−2−メチル−7−(3−(メチルスルホンアミド)ベンジル)−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(4−クロロ−2−メチルベンジル)−N,2−ジメチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(2,5−ジフルオロベンジル)−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(3−シアノベンジル)−2−シクロプロピル−N−エチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−7−(2−フルオロベンジル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(2,3−ジフルオロベンジル)−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−7−(3−フルオロベンジル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N,2−ジメチル−5−オキソ−7−[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(5−シアノ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(3−クロロ−5−シアノ−フェニル)メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(3−シクロプロピルフェニル)メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(2−シクロプロピル−4−フルオロ−フェニル)メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(5−シアノ−2−(2−フルオロエチル)ベンジル)−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(2−クロロ−3−シアノベンジル)−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−7−(6−エチル−2,3−ジフルオロベンジル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(5−シアノ−2−エチルベンジル)−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(2−シクロプロピル−5−フルオロベンジル)−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(5−シアノ−2−シクロプロピルベンジル)−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−7−(5−フルオロ−2−プロピルベンジル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[2−フルオロ−3−(フルオロメチル)フェニル]メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−7−(1−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−7−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N,2−ジメチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
3−((3−(2−シアノシクロプロピル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル)ベンゾニトリル
3−((3−(2−シアノシクロプロピル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル
6−((3−(2−シアノシクロプロピル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル)ピコリノニトリル
3−((3−(2−シアノシクロプロピル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル)−4−メトキシベンゾニトリル
2−メチル−3−(ピリミジン−5−イル)−7−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−メチル−3−(ピリミジン−5−イル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
2−フルオロ−3−((2−メチル−5−オキソ−3−(ピリミジン−5−イル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル)ベンゾニトリル
3−((3−シクロプロピル−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル
7−(イソキノリン−4−イルメチル)−2−メチル−3−(ピリミジン−5−イル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−((2−メチル−5−オキソ−3−(ピリミジン−5−イル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル)ベンゾニトリル
7−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−2−メチル−3−(ピリミジン−5−イル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
2−フルオロ−3−((3−(フラン−2−イル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル)ベンゾニトリル
3−ブロモ−2−メチル−7−(3−(メチルスルホニル)ベンジル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−(3−シアノ−2−フルオロベンジル)−2−メチル−5−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(シアノメチル)−7−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(3−シアノベンジル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
7−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
10−(4−フルオロフェノキシメチル)−3−(ヒドロキシメチル)−7−チア−1,9−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),8,10−トリエン−12−オン
10−(4−フルオロフェノキシメチル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−7−チア−1,9−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),8,10−トリエン−12−オン
7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−3−メチルスルホニル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−(ヒドロキシメチル)−10−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−7−チア−1,9−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),8,10−トリエン−12−オン
10−{[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}−7−チア−1,9−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^{2,6}]ドデカ−2(6),8,10−トリエン−12−オン
10−{[3−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}−7−チア−1,9−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^{2,6}]ドデカ−2(6),8,10−トリエン−12−オン
10−{[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}−3,3−ジメチル−7−チア−1,9−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^{2,6}]ドデカ−2(6),8,10−トリエン−12−オン
10−{[3−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}−3,3−ジメチル−7−チア−1,9−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^{2,6}]ドデカ−2(6),8,10−トリエン−12−オン
10−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}−3,3−ジメチル−7−チア−1,9−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^{2,6}]ドデカ−2(6),8,10−トリエン−12−オン
3−((3−アセチル−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル
7−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−((3−アセチル−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル)ベンゾニトリル
7−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−メチル−3−((メチルアミノ)メチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(3−シクロプロピル−2−フルオロ−フェニル)メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−2−メチル−5−オキソ−7−[(2,3,6−トリフルオロフェニル)メチル]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−フルオロ−3−[(2−メチル−3−オキサゾール−2−イル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル]ベンゾニトリル
7−[(5−シアノ−3−シクロプロピル−2−フルオロ−フェニル)メチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−7−[(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(3−シクロプロピル−2−フルオロ−フェニル)メチル]−6−フルオロ−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−[7−[(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]−N−メチル−アセトアミド
7−[(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−N−エチル−6−フルオロ−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(4,5−ジフルオロ−2−メトキシ−フェニル)メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−フルオロ−3−[[2−メチル−3−(2−メチルシクロプロピル)−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]メチル]ベンゾニトリル
2−[7−[(3−シクロプロピル−2−フルオロ−フェニル)メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]−N−メチル−アセトアミド
N−エチル−6−フルオロ−7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(3−シアノ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−6−フルオロ−2−メチル−5−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(2−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[4,5−ジフルオロ−2−(2−フルオロエチル)フェニル]メチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−[7−[[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]−N−メチル−アセトアミド
2−[7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]−N−メチル−アセトアミド
7−[(5−クロロ−3−メチル−ピラゾール−1−イル)メチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(3−クロロ−5−メチル−ピラゾール−1−イル)メチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(3−クロロ−5−シクロプロピル−ピラゾール−1−イル)メチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(5−クロロ−3−シクロプロピル−ピラゾール−1−イル)メチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
3−[2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−7−[[4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル]メチル]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
2−[7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]−N−メチル−アセトアミド
N−エチル−2−メチル−7−[[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−2−メチル−7−[[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[3−(ジフルオロメチル)−2−フルオロ−フェニル]メチル]−6−フルオロ−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[3−(ジフルオロメチル)−2−フルオロ−フェニル]メチル]−N−エチル−6−フルオロ−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−(4−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエニルメチル)−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−7−[[2−フルオロ−3−(1−ヒドロキシシクロプロピル)フェニル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−7−[[2−フルオロ−3−(1−フルオロシクロプロピル)フェニル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−7−[[2−フルオロ−3−[1−(フルオロメチル)ビニル]フェニル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(2−エチニル−4,5−ジフルオロ−フェニル)メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−フルオロ−3−[[2−メチル−5−オキソ−3−[2−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]メチル]ベンゾニトリル
3−[[3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]メチル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
N−エチル−7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(3−シアノ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−N−エチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[3−(ジフルオロメチル)−2−フルオロ−フェニル]メチル]−N−エチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−N−エチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−N−エチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−7−[[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−7−[[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(3−シアノ−2−フルオロ−5−メチル−フェニル)メチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−N−エチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−メチル−7−[[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−5−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−N−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[3−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−N−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−N−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−N−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[3−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−クロロ−N−エチル−7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−メチル−7−[[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−メチル−7−[[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−N−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−メチル−7−[[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−5−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−クロロ−7−[(3−シアノ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−N−エチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(3−シアノ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−N−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−2−[7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]アセトアミド
N,2−ジメチル−5−オキソ−7−[[4−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
3−[[2−クロロ−5−オキソ−3−[2−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]メチル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
2−[7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]−N−メチル−アセトアミド
7−[[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−[7−[[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]−N−メチル−アセトアミド
2−[7−[[3−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]−N−メチル−アセトアミド
7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メチル−3−(メチルスルホニルメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
N−エチル−7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−フルオロ−3−[[3−(2−メチルシクロプロピル)−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]メチル]ベンゾニトリル
3−[[2−クロロ−3−(2−メチルシクロプロピル)−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]メチル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
N−エチル−7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−イソプロピル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−フルオロ−3−[[5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−3−[2−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]メチル]ベンゾニトリル
6−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[3,4]チアゾロ[1,4−a]ピリミジン−8−オン
6−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[3,4]チアゾロ[1,4−a]ピリミジン−8−オン
N−エチル−7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メトキシ−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[3,4]チアゾロ[1,4−a]ピリミジン−8−オン
2−エチル−7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−[7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパンカルボニトリル
6−[[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−1−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[3,4]チアゾロ[1,4−a]ピリミジン−8−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−[7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]−N−メチル−アセトアミド
2−[7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]−N−メチル−アセトアミド
7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3−(2−ヒドロキシシクロプロピル)−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−[2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−[2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
2−[7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパンカルボニトリル
2−シアノ−N−エチル−7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−イソプロピル−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−N−sec−ブチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
3−[[3−(アゼチジン−1−イル)−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]メチル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−シクロプロピル−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−シクロプロピル−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−3−(2−メチルシクロプロピル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−アセチル−7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−アセチル−7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
2−クロロ−7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3−(2−メチルシクロプロピル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−3−ピリミジン−5−イル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[3−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[(5−クロロ−2−ピリジル)−メチル−アミノ]メチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−N−エチル−2−メトキシ−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−N−エチル−2−メトキシ−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−N−エチル−2−メトキシ−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[3−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−N−エチル−2−メトキシ−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−[7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパンカルボニトリル
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−3−(1H−ピラゾール−5−イル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−3−(1H−ピラゾール−5−イル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−3−(3−ピリジル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−イソプロペニル−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−(5−フルオロ−3−ピリジル)−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−(5−フルオロ−3−ピリジル)−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−3−プロパノイル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−3−プロパノイル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−3−チアゾール−2−イル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
N−エチル−7−[[(5−フルオロ−2−ピリジル)−メチル−アミノ]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−[7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパンカルボニトリル
2−[7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパンカルボニトリル
N−エチル−7−[[エチル−(5−フルオロ−2−ピリジル)アミノ]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−7−[[エチル(2−ピリジル)アミノ]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
3−(5−クロロ−3−ピリジル)−7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−(5−クロロ−3−ピリジル)−7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−3−チアゾール−4−イル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[(5−クロロ−2−ピリジル)−エチル−アミノ]メチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(5−シクロプロピルトリアゾール−1−イル)メチル]−3−[2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−3−[2−メチルシクロプロピル]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
2−エトキシ−N−エチル−7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−(2−フルオロ−3−ピリジル)−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−3−オキサゾール−2−イル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−3−オキサゾール−2−イル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[(5−クロロ−2−ピリジル)−メチル−アミノ]メチル]−3−[2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(3,5−ジクロロピラゾール−1−イル)メチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−5−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
3−アセチル−7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−アセチル−7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−[(4−クロロピラゾール−1−イル)メチル]−7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−イソプロペニル−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−ピリミジン−5−イル−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−ピリミジン−5−イル−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−(3−ピリジル)−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−N−エチル−5−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−エトキシ−N−エチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−エトキシ−N−エチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−3−(2−メチルプロパノイル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−3−(2−メチルプロパノイル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メチル−N−[(1R)−1−メチルプロピル]−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メチル−N−[(1S)−1−メチルプロピル]−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[(4−クロロ−2−ピリジル)−エチル−アミノ]メチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[(5−フルオロ−2−ピリジル)−メチル−アミノ]メチル]−3−[2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−(メトキシメチル)−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−シクロプロピル−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−3−(メチルスルホニルメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−3−(ピラゾール−1−イルメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
2−[7−[[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパンカルボニトリル
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−シクロブチル−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−シクロブチル−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
2−[7−[[(5−クロロ−2−ピリジル)−メチル−アミノ]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパンカルボニトリル
7−[[エチル−(5−フルオロ−2−ピリジル)アミノ]メチル]−3−[2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−クロロ−7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−クロロ−7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
2−[7−[(4,5−ジフルオロ−2−メトキシ−フェニル)メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパンカルボニトリル
2−[7−[[エチル−(5−フルオロ−2−ピリジル)アミノ]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパンカルボニトリル
7−[[(5−クロロ−2−ピリジル)−エチル−アミノ]メチル]−3−[2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
5−[7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]ピリジン−3−カルボニトリル
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−(2−メチルシクロプロピル)−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−(2−メチルシクロプロピル)−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−3−ピリミジン−5−イル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−エチル−3−(3−ピリジル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[(5−ブロモ−2−ピリジル)−エチル−アミノ]メチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−7−[[エチル−(5−フルオロ−2−ピリジル)アミノ]メチル]−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
3−(アゼチジン−1−イル)−7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
2−[7−[[5−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパンカルボニトリル
2−[7−[[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパンカルボニトリル
3−アセチル−7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−エチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−アセチル−7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−エチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
2−[7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−エチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパンカルボニトリル
2−[7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−エチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパンカルボニトリル
3−ブロモ−7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−ブロモ−7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−クロロ−7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メトキシ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−クロロ−7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メトキシ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−メチルスルファニル−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
2−[7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]−1−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−(シクロプロピルメチル)−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−(シクロプロパンカルボニル)−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−ブロモ−7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−ブロモ−7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(3−アミノ−5−クロロ−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−ブロモ−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(5−アミノ−3−クロロ−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−ブロモ−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
2−[7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]アセトニトリル
N−エチル−7−[[(5−フルオロ−2−ピリジル)−メチル−アミノ]メチル]−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メトキシ−3−(3−ピリジル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
2−[7−[[5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパンカルボニトリル
3−クロロ−7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−クロロ−7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
2−アセチル−7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−N−エチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−アセチル−7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−N−エチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メチル−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
2−[7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパンカルボニトリル
3−アセチル−7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−アセチル−7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メトキシ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−アセチル−7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メトキシ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−ブロモ−7−[(5−クロロ−3−ニトロ−ピラゾール−1−イル)メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−(1H−ピラゾール−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−チアゾール−4−イル−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−(5−フルオロ−3−ピリジル)−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−プロパノイル−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
2−[7−[(3,5−ジクロロピラゾール−1−イル)メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパンカルボニトリル
2−[7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]プロパンニトリル
2−[7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]プロパンニトリル
2−フルオロ−3−[[3−[2−メチルシクロプロピル]−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]メチル]ベンゾニトリル
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−(5−クロロ−3−ピリジル)−7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(3,5−ジクロロピラゾール−1−イル)メチル]−N−エチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
3−[[3−アセチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]メチル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−(ジフルオロメチル)−N−エチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−(ジフルオロメチル)−N−エチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(Z)−3−[7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]プロパ−2−エンニトリル
(E)−3−[7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]プロパ−2−エンアミド
(E)−3−[7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]プロパ−2−エンニトリル
(Z)−3−[7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]プロパ−2−エンニトリル
(E)−3−[7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]プロパ−2−エンアミド
N−エチル−7−[[5−イソブチル−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−[2−クロロ−7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパンカルボニトリル
2−[2−クロロ−7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパンカルボニトリル
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−[2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
2−[7−[(4−クロロ−1−メチル−ピラゾール−3−イル)メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパンカルボニトリル
2−[2−メチル−5−オキソ−7−[[3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパンカルボニトリル
2−[7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−6−フルオロ−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパンカルボニトリル
2−[2−メチル−7−[[1−メチル−4−(トリフルオロメチル)イミダゾール−2−イル]メチル]−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパンカルボニトリル
(E)−3−[7−[(N−エチル−4−フルオロ−アニリノ)メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]プロパ−2−エンニトリル
7−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−3−[[2−ヒドロキシエチル(メチル)アミノ]メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−3−[(2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
2−[7−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド
7−[(2−シアノ−4,5−ジフルオロ−フェニル)メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(2−シクロプロピル−4,5−ジフルオロ−フェニル)メチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
3−[2−(アゼチジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−2−メチル−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
2−[7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]−N−メチル−プロパンアミド
3−[7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]−N−メチル−プロパンアミド
7−[[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(5−エチル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(3−クロロピラゾール−1−イル)メチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(5−クロロピラゾール−1−イル)メチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−[7−[(3−シアノ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]−N−メチル−アセトアミド
N−エチル−7−[[2−フルオロ−3−(1−ヒドロキシプロピル)フェニル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(4,5−ジフルオロ−2−オキサゾール−2−イル−フェニル)メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−フルオロ−3−[(2−メチル−5−オキソ−3−プロパノイル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル]ベンゾニトリル
7−[[4,5−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N,2−ジメチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−エチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
3−[(2−クロロ−3−シクロプロピル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)メチル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メチル−3−(ピラゾール−1−イルメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
N,2−ジメチル−7−[[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N,2−ジメチル−7−[[5−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−フルオロ−3−[(8−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[3,4]チアゾロ[1,4−a]ピリミジン−6−イル)メチル]ベンゾニトリル
7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3−[ヒドロキシ(チアゾール−2−イル)メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
2−フルオロ−3−[(3−メチル−8−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[3,4]チアゾロ[1,4−a]ピリミジン−6−イル)メチル]ベンゾニトリル
2−[7−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]−N−メチル−アセトアミド
2−フルオロ−3−[[1−(ヒドロキシメチル)−8−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[3,4]チアゾロ[1,4−a]ピリミジン−6−イル]メチル]ベンゾニトリル
7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
3−[[3−(2,3−ジメチルシクロプロピル)−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]メチル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
6−[[3−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−1−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[3,4]チアゾロ[1,4−a]ピリミジン−8−オン
7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メチル−3−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
N−エチル−6−フルオロ−7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−5−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−シクロペンチル−7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(4,5−ジクロロピラゾール−1−イル)メチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(3,4−ジクロロピラゾール−1−イル)メチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−2−メチル−7−[[メチル(チアゾール−2−イル)アミノ]メチル]−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(4−クロロピラゾール−1−イル)メチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−2−メチル−7−[[メチル−(1−メチルピラゾール−4−イル)アミノ]メチル]−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−2−(トリフルオロメチル)−3−[2−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[(3−エトキシ−2−ピリジル)−メチル−アミノ]メチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−メチル−アミノ]メチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
3−シクロプロピル−7−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−3−ピリミジン−5−イル−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−3−[2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メチル−3−(4−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
N−エチル−7−[[エチル(4−ピリジル)アミノ]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−7−[[エチル(3−ピリジル)アミノ]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−(2−メトキシ−3−ピリジル)−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−イソプロペニル−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−(5−クロロ−3−ピリジル)−7−[[(5−クロロ−2−ピリジル)−メチル−アミノ]メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−(3−ピリジル)−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−N−エチル−5−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[3−クロロ−6−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]メチル]−2−メチル−3−(2−メチルシクロプロピル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(5−クロロ−2−ピリジル)オキシメチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−エチル−3−(3−ピリジル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−ピロリジン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
N−エチル−7−[[(5−メトキシ−2−ピリジル)−メチル−アミノ]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
3−(2−クロロ−3−ピリジル)−7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−(2−クロロ−3−ピリジル)−7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−メチル−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−(3−ピリジル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−(3−ピリジル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
5−[7−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]ピリジン−3−カルボニトリル
7−[(3,5−ジイソプロピルピラゾール−1−イル)メチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−[7−[(4−クロロ−2−メチル−ピラゾール−3−イル)メチル]−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパンカルボニトリル
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−(2−メチルアゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
2−[7−[(3,5−ジクロロピラゾール−1−イル)メチル]−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパンカルボニトリル
7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−3−[2−(2−ヒドロキシエチル)シクロプロピル]−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
3−クロロ−7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
5−クロロ−1−[[3−[2−メチルシクロプロピル]−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]メチル]ピラゾール−3−カルボニトリル
5−クロロ−2−[[3−[(2−メチルシクロプロピル]−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル]メチル]ピラゾール−3−カルボニトリル
7−[[5−エトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−エチル−7−[[5−イソブチル−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド、及び
2−[2−[7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロピル]アセトニトリル
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - 2−[7−[[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル]シクロプロパンカルボニトリルである、請求項61記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- 7−(4−フルオロフェノキシメチル)−3−[trans−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オンである、請求項61記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- 3−アセチル−7−((エチル(4−フルオロフェニル)アミノ)メチル)−2−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オンである、請求項61記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- 7−(3−シアノ−2−フルオロベンジル)−N−エチル−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミドである、請求項61記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- N−エチル−7−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミドである、請求項61記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- (a)請求項1〜66のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、(b)薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
- N2RA活性によって媒介される疾患又は病状を処置するための、請求項67記載の医薬組成物。
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