CN114907193A - 一种基于Claisen重排反应的多酚类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种基于Claisen重排反应的多酚类化合物及其制备方法和应用，所述多酚类化合物为式(I‑C)所示的化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其氘代衍生物、其水合物或其溶剂合物。本发明中提供的多酚类化合物，在治疗癌种时可以以单药形式被使用，也可以和其它药物联合使用。比如和化疗药物或靶向抗肿瘤药联合使用，对治疗肺癌、乳腺癌、脑胶质瘤、肝癌、胃癌、前列腺癌等有一定的治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种基于Claisen重排反应的多酚类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
多酚类化合物已被公认为是植物次生代谢产物中最大和最广泛的一类化合物。它们具有特异的生物活性，包括显著的抗氧化特性，以及预防慢性疾病(如心血管疾病和II型糖尿病)等特定生物学特性。在植物界中，存在超过50,000种结构多样的多酚。大量的多酚类化合物来源于对植物的提取。
发明内容
本发明提供了一种基于Claisen重排反应的多酚类化合物及其制备方法。本方面还提供了所述多酚类化合物的生物活性测试，以及它们在治疗各种疾病中的应用。特别是，所述多酚类化合物具有抗肿瘤活性，可以单独用于治疗各种癌症，也可以和其它的化疗药物和靶向药物联合用药，达到更好的治疗癌症的作用。这些应用都在本发明的包含范围内。
本发明的第一方面，提供了一种式(I-C)所示的化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其氘代衍生物、其水合物或其溶剂合物：
R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C6～14芳基、5～15元杂芳基、-O-C6～14芳基、-O-5～15元杂芳基、C1～10烷基、C1～10烷氧基、C1～10烷硫基、C2～6烯基、C2～6炔基、-COOC1～6烷基、-CONHC1～6烷基、C3～8环烷基或3～9元杂环基，所述的C6～14芳基、5～15元杂芳基、-O-C6～14芳基、-O-5～15元杂芳基、C1～10烷基、C1～10烷氧基、C1～10烷硫基、C2～6烯基、C2～6炔基、-COOC1～6烷基、-CONHC1～6烷基、C3～8环烷基或3～9元杂环基任选被1、2或3个Ra取代；
Ra各自独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN或COOH；
R3、R4、R5、R6、R7、R8中至少3个不为H；
所述5～6元杂芳环、5～6元杂环基、5～15元杂芳基、3～9元杂环基包含1、2、3或4个分别独立地选自O、N、S和N的原子或原子团。
优选地，所述化合物的结构选自下组中的任意一种：
所述的R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷硫基、-OPh、-Ph、萘基、蒽基、菲基、咪唑基、三氮唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、-COOC1～6烷基、-COOH或C4～8环烷基，所述的C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷硫基、-OPh、-Ph、萘基、蒽基、菲基、咪唑基、三氮唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、-COOC1～6烷基或C4～8环烷基任选被1、2或3个Ra取代。
所述的R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、-COOH、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3烷硫基，所述的C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3烷硫基任选被1、2或3个Ra取代。
所述的R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙硫基或甲硫基。
所述式(I-C)所示的化合物具有以下结构：
本发明的第二方面，提供了一种本发明所述化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其氘代衍生物、其水合物或其溶剂合物的用途，包括：
(a)用于制备治疗各种癌症的药物；
(b)用于体外非治疗性地抑制各种肿瘤细胞株增殖。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：(i)有效量的如本发明所述化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其氘代衍生物、其水合物或其溶剂合物；和(ii)药学上可接受的载体。
所述药物组合物还包括蛋白激酶抑制剂。
所述的蛋白激酶抑制剂包括但不限于PD-1抑制剂或PDL-1抑制剂。
本发明的第四方面，提供了所述化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其氘代衍生物、其水合物或其溶剂合物的制备方法，其特征在于，
当R3与R6相同，R4与R7相同，R5与R8相同时，通过路线一制备中间体b，具体包括如下步骤：化合物a在缚酸剂的作用下与3-氯-2-氯甲基丙烯进行取代反应制得化合物b；化合物a与3-氯-2-氯甲基丙烯的投料摩尔比为2～2.2∶1；
路线一：
当R3与R6不相同，R4与R7不相同，R5与R8不相同时，通过路线二制备中间体b，具体包括如下步骤：化合物a-1在缚酸剂的作用下与3-氯-2-氯甲基丙烯进行取代反应制得化合物c；化合物c在缚酸剂的作用下与化合物a-2进行取代反应制得化合物b；化合物a-1、3-氯-2-氯甲基丙烯与化合物a-2的投料摩尔比为1∶4～6∶1～1.1；
路线二：
中间体b在微波条件下重排得到化合物(I-C)；
根据取代基的不同，上面反应可能得到一种产物，也可能得到两种产物。
更具体地，本发明通式I所示化合物可通过如上的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于上面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明提供了一种如式(I-C)所示的化合物，这类化合物的显著特点是都含有至少两个酚羟基。式(I-C)化合物包含如下两个小类：(i)两个苯环上的取代基相同，得到对称的多酚取代的3-芳基-2-芳基甲基丙烯类化合物；(ii)两个苯环上的取代基不相同，得到不对称的多酚取代的3-芳基-2-芳基甲基丙烯类化合物。这些化合物显示出对肿瘤细胞株有较好的抑制增殖的活性。这些化合物对多种肿瘤细胞增殖的有好的抑制作用，因此具有治疗各种癌症的潜能。
(2)本发明还提供了式(I-C)所示部分化合物的制备方法。该方法操作简便、反应时间短、产率高的、不需金属催化剂、适用范围广。依据该方法成功获得了多个结构新颖的酚类化合物。
发明人经长期的研究得出了本发明的成果，设计并合成了式(I-C)化合物。式(I-C)化合物包含如下两个小类：(i)两个苯环上的取代基相同，得到对称的多酚取代的3-芳基-2-芳基甲基丙烯类化合物；(ii)两个苯环上的取代基不相同，得到不对称的多酚取代的3-芳基-2-芳基甲基丙烯类化合物。对于第(ii)类化合物而言，合成步骤比第(i)类化合物要多一步，难度相对较大，产物收率也较低一些。
具体的实施方法是：经过化学合成，制备出苯环上含有不同取代基的3-芳基-2-芳基甲基丙烯多酚类化合物。
在这个苯环的取代基中，可以嵌入含有N、O、S杂原子的极性官能团或结构片段，包括烷基、支链烷基、环烷基、杂环基(含有个数为1-10个的选自N、O、S的杂原子、芳基、杂芳基、烯基、炔基、酰胺键、酯基等，以及这些基团的组合所形成的基团或结构片段。这些多酚取代的3-芳基-2-芳基甲基丙烯类化合物保留了该化合物的基本骨架。同时在苯环上引入的杂原子和各种结构片段，对于提高水溶性、或者改善与生物体的蛋白质的相互作用，起到一定的作用。本发明对这类化合物的生物活性，特别是抗肿瘤活性进行了研究，有望开发出治疗人类疾病的新药。
术语
除非特别说明，术语“药学上可接受的盐”指适合与对象(例如，人)的组织接触，而不会产生不适度的副作用的盐。在一些实施例中，本发明的某一化合物的药学上可接受的盐包括具有酸性基团的本发明的化合物的盐(例如，钾盐，钠盐，镁盐，钙盐)或具有碱性基团的本发明的化合物的盐(例如，硫酸盐，盐酸盐，磷酸盐，硝酸盐，碳酸盐)。
如本文所用，除非另有说明，否则本发明中的化合物的手性碳原子(或手性中心)任选地为R型，S型或其组合。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“烷基”本身或作为另一取代基(其可包括“烷基”的短形式，例如烷氧基)的一部分是指直链(即非支链)、支链或环状烃基或其组合，其可以是完全饱和的，单或多不饱和的并且可以包括二价和多价基团。当烷基之前有碳原子数修饰时，例如C1-10时，其表示烷基含有1-10个碳原子。例如，C1-8烷基的实例可以包括具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。
如本文所用，术语“烯基”本身或作为另一个取代基的一部分是指具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。具有一个双键的烯基可以表示为-CnH2n-1，具有两个双键的表示为-CnH2n-3。当一个烯基前面有碳原子数修饰，例如C2-8时，它表示烯基含有2-8个碳原子。例如，C2-8烯基的实例可以包括乙烯基，烯丙基，1，2-丁烯基，2，3-丁烯基和丁二烯基等。
如本文所用，术语“炔基”本身或作为另一个取代基的一部分是指具有至少一个碳-碳三键的脂族烃基。炔基可以是直链或支链或其组合。在一些实施方案中，其可以包含2至12(例如2至8，2至6或2至4)个碳原子。当炔基的前面有碳原子数修饰时，例如C2-8时，它表示炔基含有2-8个碳原子。炔基(例如C2-8炔基)的实例可以包括乙烯基，丙炔基，异丙炔基，1-丁炔基，异丁炔基和仲丁炔基等。
如本文所用，术语“环烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指饱和或部分饱和的碳环单环，双环或三环(稠合或桥接或螺旋)环系。它可以含有3至12(例如3至10，或5至10)个碳原子。当环烷基前面有碳原子数修饰时，例如C3-10，这意味着环烷基含有3至10个碳原子。在一些实施方案中，术语“C3-10环烷基”可指含有3至10个碳原子的饱和或部分饱和的单环或双环烷基环系，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。以下是一些环烷基的例子。环烷结构是从环烷基的基础上衍生出来的、具有两个连接位点的、含碳氢原子的、环状的、非芳香性的结构片段。
如本文所用，术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基(例如卤代烷基)的一部分可指和包括F，Cl，Br和/或I。
如本文所用，术语“芳基”本身或作为另一取代基的一部分是指并包括单环，双环或多环芳基。芳基可以被取代或未被取代。当芳基前面有碳数修饰时，例如C6-12时，它表示芳基含有6-12个碳原子。芳基可以与另一种含有全碳的环状结构(包括饱和，部分饱和或芳香环)稠合。但是与母体结构的连接点必须从芳香环体系才能称为芳基。当与母体结构的连接点位于饱和碳原子上时，它可以被称为环烷基而不是芳基。芳基的实例包括但不限于苯基，联苯基和萘基。以下是一些芳基的例子。芳环是从芳基的基础上衍生出来的、具有两个连接位点的、含碳氢原子的、芳香性的结构片段。
如本文所用，术语“杂芳基”自身或作为另一取代基的一部分是指单环或多环芳族烃基，其具有指定的环碳原子数(例如，C4-10意指四至十环碳原子)并且含有至少一个或多个相同或不同的杂原子，所述杂原子各自独立地为N，O或S。每个碳原子可以任选被取代。杂芳基可以是含有1至4个各自独立地为N，O或S的杂原子的5至15元芳族基团。杂芳基可以包括含氮杂芳基，含氧杂芳基，含硫杂芳基。杂芳环是从杂芳基的基础上衍生出来的、具有两个连接位点的、除碳氢原子外还含至少有一个选自N、S、O杂原子的、芳香性的结构片段。
如本文所用，术语“杂环基”本身或作为另一个取代基的一部分是指单环或多环基团，其可以是饱和的，部分饱和的或完全不饱和的，具有指定数量的环状碳原子(例如C3-11是指3至11个环碳原子)并且含有至少一个或多个相同或不同的杂原子，所述杂原子各自独立地为N，S或O。杂环基可以是含有1至4个各自独立地为N，O或S的杂原子的3至15元基团。杂芳基可以包括含氮杂环基，含氧杂环基和含硫杂环基，含氮和含氧杂环基，含氮和硫的杂环基，含硫和氧的杂环基等等。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C1o、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
用途
本发明提供了一类式(I-C)化合物，或其氘代衍生物、它的盐、异构体(对映异构体或非对映异构体，如果存在的情况下)、水合物、可药用载体或赋形剂用于抑制体外肿瘤细胞株的增殖的用途。
由于本发明所述的这类化合物具有一定的体外抑制各种肿瘤细胞株的活性，有望在各种癌症病人身上取得抗肿瘤的疗效，得到预防、缓解或治愈疾病。所指疾病包括肝癌、直肠癌、膀胱癌、咽喉癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质细胞瘤、卵巢癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、食管癌、肾癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、淋巴瘤、胃癌、多发性骨髓癌和实体瘤等等。
本发明化合物可与生物制剂如PD-1抑制剂
和
作为组合药物治疗各种癌症及相关疾病。
可将本发明化合物及其氘代衍生物，以及药学上可接受的盐或其异构体(如果存在的情况下)或其水合物和/或组合物与药学上可接受的赋形剂或载体配制在一起，得到的组合物可在体内给予哺乳动物，例如男人、妇女和动物，用于治疗病症、症状和疾病。组合物可以是：片剂、丸剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、胶囊、气雾剂、无菌注射液、无菌粉末等。一些实施例中，药学上可接受的赋形剂包括微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、甘露醇、羟丙基-β-环糊精、β-环糊精(增加)、甘氨酸、崩解剂(如淀粉、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和高分子聚乙二醇)、造粒粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶)和润滑剂(如硬脂酸镁、甘油和滑石粉)。在优选的实施方式中，所述药物组合物是适于口服的剂型，包括但不限于片剂、溶液剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂、粉剂。向患者施用本发明化合物或药物组合物的量不固定，通常按药用有效量给药。同时，实际给予的化合物的量可由医师根据实际情况决定，包括治疗的病症、选择的给药途径、给予的实际化合物、患者的个体情况等。本发明化合物的剂量取决于治疗的具体用途、给药方式、患者状态、医师判断。本发明化合物在药物组合物中的比例或浓度取决于多种因素，包括剂量、理化性质、给药途径等。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有抑制各种肿瘤细胞株的增殖活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解各种疾病，包括各种癌症。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增溶剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～5000mg，优选5～2000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：化合物1的制备
在0℃和氮气保护下，向搅拌的NaH(960mg，24mmol，纯度60％)的DMF(10mL)溶液里缓慢加入1a(98％，2244mg，20mmol)。滴毕，在此条件下反应15min后，然后向上述溶液里加入3-氯-2-氯甲基丙烯(1148mg，9mmol)。加毕后撤去冰浴，混合物在室温下继续搅拌6h。将反应液冷却至0℃，缓慢滴入冰水(3mL)淬灭反应，然后再加入60mL水。用乙酸乙酯(10mL x3)萃取，合并的有机相依次用水(10mL x 2)和饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。干燥剂经过滤除去，滤液在减压条件下浓缩，所得的粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚体系洗脱)，得到黄色固体化合物1b(1820mg，收率58％)。
将化合物1b(1600mg，5.45mmol)加到10～20mL规格的微波反应管，并加入DMF(10mL)，在微波合成仪里250℃条件下反应40min。反应液冷却至室温，加入水(60mL)淬灭后，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，合并的有机相依次用水(10mL x 2)和饱和食盐水(10mL x2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。干燥剂经过滤除去，滤液在减压条件下浓缩，所得的粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚体系洗脱)得到红棕色固体化合物1(260mg，收率65％)。
1H NMR(500MHz CDCl3)δ6.49(ddd，J＝11.1，6.1，2.3Hz，2H)，5.81(s，2H)，4.86(s，2H)，3.43(s，4H).LCMS m/z 347.1[M-H]-。
实施例2：化合物2的制备
参照实施例1的合成方法，第一步反应得到2b(1820mg，收率58％)，第二步重排反应得到黄色固体化合物2(260mg，收率65％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.26(s，2H)，5.46(s，2H)，4.79(s，2H)，3.84(s，6H)，3.81(s，6H)，3.80(s，6H)，3.41(s，4H).LCMS m/z 419.2[M-H]-。
实施例3：化合物3和4的制备
参照实施例1的合成方法，第一步反应得到化合物3b(294mg，收率86％)，第二步重排反应，经分离纯化后，得到棕色固体化合物3和黄色油状液体化合物4。
化合物3(116mg，收率64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.71(d，J＝8.8Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.57(d，J＝8.9Hz，2H)，6.48(s，1H)，5.48(s，1H)，5.10(s，1H)，4.85(d，J＝13.3Hz，2H)，3.83(s，7H)，3.82(s，3H)，3.79(s，3H)，3.46(s，2H)，3.36(s，2H).LCMS m/z 359.2[M-H]-。
化合物4(28mg，收率15％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.57(s，2H)，6.46(s，2H)，5.15(s，2H)，4.97(s，2H)，3.83(s，6H)，3.81(s，6H)，3.31(s，4H).LCMS m/z 359.2[M-H]-。
实施例4：化合物5的制备
在0℃和氮气保护下，向搅拌的NaH(960mg，24mmol，纯度60％)的DMF(10mL)溶液里缓慢加入苯酚(98％，1880mg，20mmol)。滴毕，在此条件下反应15min后，向上述溶液里加入3-氯-2-氯甲基丙烯(12500mg，100mmol)。加毕后撤去冰浴，混合物在室温下继续搅拌2h。将反应液冷却至0℃，缓慢滴入冰水(3mL)淬灭反应，然后再加入60mL水。用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，合并的有机相依次用水(10mL x 2)和饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。干燥剂经过滤除去，滤液在减压条件下浓缩，所得的粗品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚体系洗脱)可以得到化合物5c(3400mg，93％)。
在0℃和氮气保护下，向搅拌的NaH(176mg，4.4mmol，纯度60％)的DMF(5mL)溶液里缓慢加入5a-2(98％，810mg，4.4mmol)。滴毕，在此条件下反应15min后，向上述溶液里加入5c(728，4mmol)。加毕后撤去冰浴，混合物在室温下继续搅拌5h。将反应液冷却至0℃，缓慢滴入冰水(3mL)淬灭反应，然后再加入60mL水。用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，合并的有机相依次用水(10mL x2)和饱和食盐水(10mL x2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。干燥剂经过滤除去，滤液在减压条件下浓缩，所得的粗品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚体系洗脱)可以得到化合物5b(860mg，65％)。
然后将化合物5b(680mg，2.06mmol)放入10-20mL规格的微波反应管，并加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，设置温度250℃，反应时间40min。加入60mL水淬灭后，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，合并的有机相用水洗涤(10mL x 2)。用饱和食盐水洗涤(10mL x 2)，然后用无水硫酸钠干燥。干燥剂经过滤除去，滤液在减压条件下浓缩，所得的粗品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚体系洗脱)可以得到白色固体化合物5(110mg，16％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.14(t，J＝7.1Hz，2H)，6.89(t，J＝7.4Hz，1H)，6.83(d，J＝7.9Hz，1H)，6.25(s，1H)，5.62(s，1H)，5.35(s，1H)，4.84(s，2H)，3.833.79(m，9H)，3.41(d，J＝14.6Hz，4H).LCMS m/z 329.1[M-H]-。
实施例5：化合物6的制备
参照实施例4的合成方法，第一步反应得到6c(3231mg，76％)，第二步反应得到化合物6b(695mg，收率64％)、第三步反应得到淡黄色油状液体化合物6(290mg，收率41％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.77(d，J＝8.6Hz，1H)，6.756.65(m，2H)，6.25(s，1H)，5.53(s，1H)，5.42(s，1H)，4.84(d，J＝5.9Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，3.78(s，3H)，3.76(s，3H)，3.39(s，4H).LCMS m/z 359.2[M-H]-。
测试例1：化合物对多种肿瘤细胞增殖抑制试验
体外抗肿瘤活性评价
1.实验设备与试剂
1.1仪器
生物安全柜(上海百基生物科技有限公司)；恒温二氧化碳培养箱(THERMO)；酶联免疫分析仪(Spark)；倒置显微镜(Nikon)；移液枪一套(eppendorf)；离心机(beckmancoulter)。
1.2试剂
DMEM(浙江森瑞生物科技有限公司)；RPMI 1640(浙江森瑞生物科技有限公司)Fatal Bovine Serum(BI)；PBS(浙江森瑞生物科技有限公司)；Trypsin(浙江森瑞生物科技有限公司)；DMSO(Coolaber)；CCK-8(Coolaber)。
1.3细胞株
人前列腺癌细胞PC-3；人肺癌细胞H1299；人乳腺癌细胞BCAP-37；人胰腺癌细胞PANC-1；人脑胶质瘤细胞U87MG；人脑胶质瘤细胞U251。
2.实验方法
1)取对数生长期的受试细胞，经胰酶消化、计数后，以5×104/mL的浓度接种于96空培养板中，每孔100μL(每孔5×103个细胞)，于37℃，5％CO2培养箱中培养24h：
2)用10％FBS/DMEM或RPMI 1640完全培养基稀释待测药物至不同浓度。实验组更换含不同浓度被测样品的培养液，对照组更换含等体积溶剂(DMSO)的培养液，每组设立3个平行孔，于37℃，5％CO2培养箱中继续培养48h；
其中，PC-3细胞、H1299细胞、BACP-37细胞使用RPMI 1640完全培养基，PANC-1细胞、U87MG细胞、U251细胞使用DMEM完全培养基；
3)每孔加入CCK-8溶液10μL，于37℃继续培养1-4h，在酶标仪在490nm处测定每个孔的吸光度值(OD值)；
4)用以下公式计算存活率和抑制率：
细胞存活率＝[(As-Ab)/(Ac-Ab)]×100％
抑制率＝[(Ac-As)/(Ac-Ab)]×100％
应用GraphPad Prism 7.0软件，使用非线性回归模型绘制S型剂量-存活率曲线并计算IC50值。
As：实验孔(含有细胞的培养基、CCK-8、待测药物)的吸光度
Ac：对照孔(含有细胞的培养基、CCK-8、溶媒(DMSO))的吸光度
Ab：空白孔(不含细胞和待测药物的培养基、CCK-8)的吸光度
3.实验结果
按上述实验方法测定了目标化合物对六种肿瘤细胞的增殖抑制作用。结果如表1所示：对于脑胶质瘤细胞(U87MG，U251)，大部分化合物的抗肿瘤细胞增殖作用强于阳性对照组替莫唑胺；对于其他肿瘤细胞，大部分化合物的抗肿瘤细胞增殖作用强于阳性对照组5-氟尿嘧啶。
表1目标化合物对肿瘤细胞存活率的影响
50μM化合物作用于肿瘤细胞48h。A：Cells viability(％)＞70；B：70≥Cellsviability(％)≥40；C：40＞Cells viability(％)≥20；D：Cells viability(％)＜20，“ND”：Not detected。
选取部分活性较好的化合物按上述实验方法测定IC50值，结果如表2所示。
表2目标化合物对肿瘤细胞的半数抑制浓度
不同浓度的化合物作用于肿瘤细胞48h。A：IC50(μM)＞100；B：100≥IC50(μM)≥20；C：IC50(μM)＜20；“ND”：Not detected。
以上结果表明：该类型化合物具有一定的抗肿瘤作用，有望开发为抗肿瘤药物，对于脑胶质瘤细胞(U87MG，U251)，所选取的化合物的IC50值均低于替莫唑胺；对于其他肿瘤细胞，所选取的化合物的IC5o值低于5-氟尿嘧啶或者与5-氟尿嘧啶相当。
Claims (8)
1.一种式(I-C)所示的化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其氘代衍生物、其水合物或其溶剂合物：
R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C6～14芳基、5～15元杂芳基、-O-C6～14芳基、-O-5～15元杂芳基、C1～10烷基、C1～10烷氧基、C1～10烷硫基、C2～6烯基、C2～6炔基、-COOC1～6烷基、-CONHC1～6烷基、C3～8环烷基或3～9元杂环基，所述的C6～14芳基、5～15元杂芳基、-O-C6～14芳基、-O-5～15元杂芳基、C1～10烷基、C1～10烷氧基、C1～10烷硫基、C2～6烯基、C2～6炔基、-COOC1～6烷基、-CONHC1～6烷基、C3～8环烷基或3～9元杂环基任选被1、2或3个Ra取代；
Ra各自独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN或COOH；
R3、R4、R5、R6、R7、R8中至少3个不为H；
所述5～6元杂芳环、5～6元杂环基、5～15元杂芳基、3～9元杂环基包含1、2、3或4个分别独立地选自O、N、S和N的原子或原子团。
2.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其氘代衍生物、其水合物或其溶剂合物，其特征在于，所述的R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷硫基、-OPh、-Ph、萘基、蒽基、菲基、咪唑基、三氮唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、-COOC1～6烷基、-COOH或C4～8环烷基，所述的C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷硫基、-OPh、-Ph、萘基、蒽基、菲基、咪唑基、三氮唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、-COOC1～6烷基或C4～8环烷基任选被1、2或3个Ra取代。
3.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其氘代衍生物、其水合物或其溶剂合物，其特征在于，所述的R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、-COOH、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3烷硫基，所述的C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3烷硫基任选被1、2或3个Ra取代。
4.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其氘代衍生物、其水合物或其溶剂合物，其特征在于，所述的R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙硫基或甲硫基。
5.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其氘代衍生物、其水合物或其溶剂合物，其特征在于，所述式(I-C)所示的化合物具有以下结构：
6.根据1～5任一项所述化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其氘代衍生物、其水合物或其溶剂合物的制备方法，其特征在于，
当R3与R6相同，R4与R7相同，R5与R8相同时，通过路线一制备中间体b。具体包括如下步骤：化合物a在缚酸剂的作用下与3-氯-2-氯甲基丙烯进行取代反应制得中间体b；化合物a与3-氯-2-氯甲基丙烯的投料摩尔比为2～2.2∶1；
路线一：
或者，通过路线二制得中间体b，具体包括如下步骤：化合物a-1在缚酸剂的作用下与3-氯-2-氯甲基丙烯进行取代反应制得化合物c；化合物c在缚酸剂的作用下与化合物a-2进行取代反应制得化合物b；化合物a-1、3-氯-2-氯甲基丙烯与化合物a-2的投料摩尔比为1∶4～6∶1～1.1；
路线二：
中间体b在微波条件下重排得到化合物(I-C)；
根据取代基的不同，上面反应可能得到一种产物，也可能得到两种产物。
7.根据权利要求1～5任一项所述化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其氘代衍生物、其水合物或其溶剂合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：(i)有效量的如权利要求1～5任一项所述的化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其氘代衍生物、其水合物或其溶剂合物；和(ii)药学上可接受的载体。
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|---|
| HIROTAKA UZAWA等: ""Lewis-Acid-Assisted \'Tandem Claisen Rearrangement\'：Application to the Synthesis of a New Type of Macrocycle Containing Phenolic Moieties"", 《CHEMISTRY LETTERS》, vol. 1, no. 4, pages 307 - 308 * |
| V.A. KRASMOV.等: ""Effect of the β-substituent of the allylic unit in o- and p-cresol ethers on the mechanism of thermal and catalytic rearrangement"", 《JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY OF THE USSR》, vol. 23, no. 7, pages 1358 - 1362 * |
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