CN117800991A - 一类prmt5抑制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一类具有甲基转移酶抑制活性的化合物，具体地，本发明提供了一类具有PRMT5抑制活性的化合物。所述的化合物是可以被用于制备治疗PRMT5活性相关的疾病的药物组合物。

Description

一类PRMT5抑制剂及其用途
技术领域
本发明涉及药物化合物领域，具体地，本发明提供了一类用于抑制PRMT5的化合物，及其用于药物组合物的用途。
背景技术
基因表达的表观遗传调控是蛋白质产生和细胞分化的重要生物学决定因素，在许多人类疾病中起着重要的致病作用。
表观遗传调控涉及遗传物质的可遗传修饰而不改变其核苷酸序列。通常，表观遗传调控由DNA和蛋白质(例如组蛋白)的选择性和可逆修饰(例如甲基化)介导，这些修饰控制染色质转录活性和非活性状态之间的构象转变。这些共价修饰可以由甲基转移酶(例如PRMT5)等酶控制，其中许多与可能导致人类疾病的特定遗传改变有关。PRMT5在增殖性疾病、代谢性疾病和血液疾病等疾病中发挥作用。
PRMT5是一种已知的细胞必需基因，条件性PRMT5敲除和siRNA敲除研究表明，正常组织中的PRMT5抑制与一系列疾病相关(例如，全血细胞减少症、不孕症、骨骼肌丧失、心脏肥大)。因此，需要新的策略来利用这种代谢脆弱性并优先针对MTAP无效肿瘤中的PRMT5，同时在正常组织中保留PRMT5(MTAPWT)。用MTA协同小分子抑制剂靶向PRMT5可以优先靶向PRMT5的MTA结合状态，富含MTAP无效肿瘤细胞，同时提供优于MTAP完整且MTA水平低的正常细胞的治疗指数。
因此，本领域需要提供新的靶向MTAP无效肿瘤中的PRMT5的小分子化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一类新的靶向MTAP无效肿瘤中的PRMT5的小分子化合物。
本发明的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的立体异构体、盐或氘代产物：
其中，
Ra选自下组：
W为O或S；
X1、X2各自独立地选自下组：CR、N；X3为N；
所述的L1选自下组：化学键、-O-、-CHR-、-C(R)R-；
A环选自下组：取代或未取代的8-12元的稠合二环杂环基(包括碳环或杂环，优选为五并六环)、取代或未取代的7-10元的稠合二环杂芳基(优选为五并六环)；
R8选自下组：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、C2-C6炔基、SF5、取代或未取代或卤代的C1-C6烷基、或R8为
所述的L3选自下组：化学键、-O-、-CHR-、-C(R)R-、羰基、S、-NH-；
B环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环、取代或未取代的C3-C6碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的3-7元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况)；
R2选自下组：R7、-L2R7；其中，所述的L2选自下组：-O-、-CHR-、-C(R)R-、羰基；其中R7选自下组：氢或无、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-10的芳环、取代或未取代的5-12元的杂芳环、取代或未取代的C3-C10碳环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)、取代或未取代的3-10元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)；
R3选自下组：H、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基；
R4和R5各自独立地选自下组：H、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C6碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的3-6元的杂环；或R4和R5与相连的环原子共同形成5-12元饱和或不饱和环，且所述的环可以是取代或未取代的；
R为H、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代C3-C6环烷基；
除非特别说明，上述各式中，所述的取代指对应基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基所取代：氘、氚、卤素、羟基、羧基、巯基、苄基、C1-C12烷氧基羰基、C1-C6醛基、氨基、C1-C6酰胺基、硝基、氰基、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、C2-C10烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-胺基、C6-C10芳基、五元或六元杂芳基、五元或六元非芳香性杂环基、-O-(C6-C10芳基)、-O-(五元或六元杂芳基)、C1-C12烷氨基羰基、未取代或卤代的C2-C10酰基、磺酰基(-SO2-OH)、磷酰基(-PO3-OH)、未取代或卤代的C1-C4烷基-S(O)2-、未取代或卤代C1-C4烷基-SO-。
本发明的另一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的立体异构体盐或氘代产物：
其中，
Ra选自下组：
W为O或S；
X1、X2各自独立地选自下组：CR、N；
所述的L1选自下组：化学键、-O-、-CHR-、-C(R)R-；
A环选自下组：取代或未取代的8-12元的稠合二环杂环基(包括碳环或杂环，优选为五并六环)、取代或未取代的7-10元的稠合二环杂芳基(优选为五并六环)；
R8选自下组：H、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、C2-C6炔基、SF5、取代或未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、或R8为
所述的L3选自下组：化学键、-O-、-CHR-、-C(R)R-、羰基、S、-NH-；
B环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环、取代或未取代的C3-C6碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的3-7元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况)；
R为H、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代C3-C6环烷基；
R2选自下组：R7、-L2R7；其中，所述的L2选自下组：-O-、-CHR-、-C(R)R-、羰基；其中R7选自下组：氢或无、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10的芳环、取代或未取代的5-12元(优选为5-6元或8-10元)的杂芳环、取代或未取代的C3-C10碳环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)、取代或未取代的3-10元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)；
R9选自下组：氘、氚、卤素、羟基、羧基、取代或未取代或卤代的C1-C6烷基、取代或未取代或卤代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基-OH、-NH(取代或未取代或卤代的C1-C6烷基)、-N(取代或未取代或卤代的C1-C6烷基)2。
本发明的另一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的立体异构体、盐或氘代产物：
其中，所述的Ra具有如下式所示的结构：
W为O或S；
所述的L1选自下组：-CHR-、-C(R)R-；
A环选自下组：取代或未取代的8-12元的稠合二环杂环基(包括碳环或杂环，优选为五并六环)、取代或未取代的7-10元的稠合二环杂芳基(优选为五并六环)；
R8选自下组：H、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、C2-C6炔基、SF5、取代或未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基；
R2选自下组：R7、-L2R7；其中，所述的L2选自下组：-O-、-CHR-、-C(R)R-、羰基；其中R7选自下组：氢或无、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10的芳环、取代或未取代的5-12元(优选为5-6元或8-10元)的杂芳环、取代或未取代的C3-C10碳环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)、取代或未取代的3-10元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)；
R9选自下组：氘、氚、卤素、羟基、羧基、取代或未取代或卤代的C1-C6烷基、取代或未取代或卤代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基-OH、-NH(取代或未取代或卤代的C1-C6烷基)、-N(取代或未取代或卤代的C1-C6烷基)2；
R为H、氘、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代C3-C6环烷基；
除非特别说明，上述各式中，所述的取代指对应基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基所取代：氘、氚、卤素、羟基、羧基、巯基、苄基、C1-C12烷氧基羰基、C1-C6醛基、氨基、C1-C6酰胺基、硝基、氰基、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、C2-C10烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-胺基、C6-C10芳基、五元或六元杂芳基、五元或六元非芳香性杂环基、-O-(C6-C10芳基)、-O-(五元或六元杂芳基)、C1-C12烷氨基羰基、未取代或卤代的C2-C10酰基、磺酰基(-SO2-OH)、磷酰基(-PO3-OH)、未取代或卤代的C1-C4烷基-S(O)2-、未取代或卤代C1-C4烷基-SO-、-SF5。
在另一优选例中，A环具有选自下组的结构：
其中，C环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环、取代或未取代的C3-C6碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的3-6元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况)。
在另一优选例中，所述的R2为取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环，较佳地，R2选自取代或未取代的选自下组的基团：
且A环选自下组：取代或未取代的8-12元的稠合二环杂环基(包括碳环或杂环，优选为五并六环)、取代或未取代的7-10元的稠合二环杂芳基(优选为五并六环)；较佳地，A环选自下组：
其中，C环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环；所述的R8为CF3。
在另一优选例中，所述的R2选自下组：R7、-L2R7；其中，所述的L2选自下组：-O-、-CHR-、羰基、S、-NH-；其中R7选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10的芳环、取代或未取代的5-12元的杂芳环；较佳地，所述的R7选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-7元的杂芳环。
在另一优选例中，R2选自下组：R7、-(CHR)R7；其中R7选自下组：取代或未取代的C6-C10的芳环、取代或未取代的5-12元的杂芳环；较佳地，所述的R2为取代或未取代的5-7元杂芳环；且所述的A环选自下组：取代或未取代的7-10元的稠合二环杂芳基；所述的R8为CF3。
在另一优选例中，具有如下式所示的结构：
所述的L1为-CH2-，-CD2-；
所述的R9选自取代或未取代甲基，更佳的选自甲基、氘代甲基、卤代甲基；
所述的R2选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环，更佳地，R2选自取代或未取代的选自下组的基团：
且A环选自下组：取代或未取代的8-12元的稠合二环杂环基(包括碳环或杂环，优选为五并六环)、取代或未取代的7-10元的稠合二环杂芳基(优选为五并六环)；较佳地，A环选自下组：
其中，C环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环；所述的R8为CF3。在另一优选例中，具有如下式所示的结构：
所述的L1为-CH2-，-CD2-；
A环选自下组：
其中，C环选自下组：取代或未取代的5-6元的杂芳环；所述的R8为CF3；
所述的R9选自取代或未取代甲基，更佳的选自甲基、氘代甲基、卤代甲基；较佳地，所述的R2选自下组：取代或未取代的5-6元的杂芳环，更佳地，R2选自取代或未取代的选自下组的基团：
在另一优选例中，所述的化合物具有选自下表的结构，
表1
表1化合物的绝对立体化学是任意指定的(例如，2&3是基于手性SFC分离先后顺序随机指定)。具有立体异构中心(其中构型未在所描绘的结构中指示)并且在表1的立体化学栏中没有指定的化合物是在该中心处的对映异构体的混合物。
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效量的如本发明第一方面所述的化合物、其可药用的盐、外消旋体、光学异构体、立体异构体或互变异构体中的一种或多种，以及一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
本发明的第三方面，提供了如本发明第一方面所述的化合物或组合物、其外消旋体、立体异构体或可药用盐在制备治疗或预防与PRMT5的基因水平异常或表达异常(如对应的核酸突变、缺失，或MTAP基因水平异常，或所述的甲基转移酶产生异位或融合或过高表达)相关的疾病的药物中的用途；较佳地，所述的疾病为恶性肿瘤或癌症，可选自下组：卵巢癌、肺癌、淋巴癌、胶质母细胞瘤、结肠癌、黑色素瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、食道癌(例如，食道鳞状细胞癌或食道腺癌)、膀胱癌(例如，膀胱癌、尿路上皮癌)、间皮瘤、非小细胞肺癌(NSCLC；例如肺鳞癌或肺腺癌)、星形细胞瘤、未分化多形性肉瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、头颈癌、胃腺癌、粘液纤维肉瘤、胆管肉瘤以及脑癌、胃癌、肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌、泌尿道癌、肝癌、软组织癌、胸膜癌和大肠癌或肉瘤。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现一类具有PRMT5调节作用的化合物。在此基础上完成了本发明。
术语
在本发明中，所述卤素为F、Cl、Br或I。
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。本发明中，如果没有特别指明，所有化学式意在涵盖可能的任何光学或几何异构体(例如R型、S型或外消旋体，或者烯烃的顺反异构体等)。
在本发明中，术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和已基等；优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
在本发明中，术语“C1-C6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。
在本发明中，术语“C2-C6烯基”是指具有2至6个碳原子的含有一个双键的直链或支链烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基等。
在本发明中，术语“C2-C6炔基”是指具有2至6个碳原子的含有一个三键的直链或支链炔基，非限制性地包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基和己炔基等。
在本发明中，术语“C3-C10环烷基”是指在环上具有3至10个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环癸基等。术语“C3-C8环烷基”、“C3-C7环烷基”、和“C3-C6环烷基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“C3-C10环烯基”是指在环上具有3至10个碳原子的环状烯基，非限制性地包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基和环癸基烯等。术语“C3-C7环烯基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“C1-C12烷氧羰基”是指在烷基链上具有1至12个碳原子的烷氧羰基，非限制性地包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等。
在本发明中，术语“C1-C12烷氨基羰基”是指在烷基链上具有1至12个碳原子的烷氨基羰基，非限制性地包括甲氨基羰基、乙氨基羰基、丙氨基羰基、异丙氨基羰基、叔丁氨基羰基、苄氨基羰基、二甲氨基羰基等。
在本发明中，术语“芳环”或“芳基”具有相同的含义，优选地“芳基”为“C6-C12芳基”或“C6-C10芳基”。术语“C6-C12芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至12个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基等。术语“C6-C10芳基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“芳香杂环”或“杂芳基”具有相同的含义，指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。这里所指的杂原子包括氧、硫和氮。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
在本发明中，术语“3-12元杂环基”是指在环上含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的饱和或不饱和的3-12元环基，例如二氧杂环戊基等。术语“3-7元杂环基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。环状取代基，例如杂环烷基，可以与另一个环相连，例如环烷基，从而形成螺二环系，例如，两个环具有一个共用碳原子。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3-至12-元杂环基，芳基、杂芳基、卤素、羟基、羧基(-COOH)、C1-C8醛基、C2-C10酰基、C2-C10酯基、C1-C12烷氧羰基、氨基、烷氧基、C1-C10磺酰基等。
当采用例如“C1-C8”或类似表述时，指该基团可以具有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、或8个碳原子。
当采用例如“3-12元”或类似表述时，指该基团可以具有3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、或12个作为环原子的碳原子或杂原子。
PRMT5调节剂化合物
一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的立体异构体、盐或氘代产物：
其中，所述的Ra具有如下式所示的结构：
W为O或S；
所述的L1选自下组：-CHR-、-C(R)R-；
A环选自下组：取代或未取代的8-12元的稠合二环杂环基(包括碳环或杂环，优选为五并六环)、取代或未取代的7-10元的稠合二环杂芳基(优选为五并六环)；
R8选自下组：H、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、C2-C6炔基、SF5、取代或未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基；
R2选自下组：R7、-L2R7；其中，所述的L2选自下组：-O-、-CHR-、-C(R)R-、羰基；其中R7选自下组：氢或无、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10的芳环、取代或未取代的5-12元(优选为5-6元或8-10元)的杂芳环、取代或未取代的C3-C10碳环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)、取代或未取代的3-10元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)；
R9选自下组：氘、氚、卤素、羟基、羧基、取代或未取代或卤代的C1-C6烷基、取代或未取代或卤代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基-OH、-NH(取代或未取代或卤代的C1-C6烷基)、-N(取代或未取代或卤代的C1-C6烷基)2；
R为H、氘、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代C3-C6环烷基；
除非特别说明，上述各式中，所述的取代指对应基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基所取代：氘、氚、卤素、羟基、羧基、巯基、苄基、C1-C12烷氧基羰基、C1-C6醛基、氨基、C1-C6酰胺基、硝基、氰基、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、C2-C10烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-胺基、C6-C10芳基、五元或六元杂芳基、五元或六元非芳香性杂环基、-O-(C6-C10芳基)、-O-(五元或六元杂芳基)、C1-C12烷氨基羰基、未取代或卤代的C2-C10酰基、磺酰基(-SO2-OH)、磷酰基(-PO3-OH)、未取代或卤代的C1-C4烷基-S(O)2-、未取代或卤代C1-C4烷基-SO-、-SF5。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的甲基转移酶抑制的活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由于甲基转移酶(例如PRMT5)的活性或表达量异常引起的相关疾病。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。在一些优选的实施方式中，本发明的化合物可以与其他小分子化合物一同形成PROTAC，或者与其他大分子化合物例如单抗共同形成ADC施用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选5～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
各个缩写的定义如下所示：
原料可以通过商业途径获得或者通过本领域已经已知或者公开的方法制备获得。
中间体和化合物的纯化采用正相或反向色谱法或者重结晶等常规的化学实验操作进行。正相色谱法为预装填硅胶色谱柱或者制备薄层色谱。硅胶色谱柱主要为玻璃柱或者快速制备色谱仪。正相色谱法的流动相从石油醚/乙酸乙酯，二氯甲烷/甲醇或者其它合适的溶剂中选择及配比进行洗脱。反相制备液相色谱采用C18柱，用制备型液相色谱仪或者快速制备色谱仪进行，214nm和254nm或者制备型液相色谱-质谱联用仪器检测，以含0.1％盐酸的水/乙腈、水/乙腈、含0.1％碳酸氢铵的水/乙腈、含0.1％甲酸的水/乙腈、含0.1％氨水/乙腈、含0.1％三氟乙酸的水/乙腈或者其它合适的溶剂体系作为流动相进行梯度洗脱。
中间体和化合物结构表征采用核磁共振(NMR)和质谱(LCMS)的方法。核磁共振所用到的核磁共振波谱仪为Bruker Ascend 400或者Varian 400或者ZKNJ BIXI-1 300MHz或者Bruker Avance III 400MHz或者Bruker AVANCE Neo 400MHz。所用溶剂为氘代二甲亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇或者其它标注的氘代溶剂。光谱数据以模式报告：化学位移δ(峰裂数，耦合常数J(Hz)，氢数目)。四甲基硅烷作为化学位移的内标，并把它的化学位移定为零(δ，0ppm)。一些缩写的含义为:s(单峰),d(双重峰),t(三重峰),q(四重峰),m(多重峰),br(宽峰)。
中间体和化合物结构表征中液相色谱-质谱联用(LCMS)代表性的方法如下：
方法一：在偶联有6120单四级杆质谱仪的Agilent LC1260系统上进行
柱：Waters CORTECS C-18,2.7μm,4.6*30mm。溶剂A:0.05％甲酸水溶液，溶剂20B:0.05％甲酸的乙腈溶液，历时一分钟5％乙腈到95％乙腈，保持一分钟，共2.5分钟；流速:1.8mL/min；柱温40℃。
柱：XSelect CSH C18,3.5μm,4.6*50mm。溶剂A:0.05％氨水溶液，溶剂B:0.05％氨的乙腈溶液，历时一分钟内5％乙腈到95％乙腈，保持一分钟，共2.5分钟；流速:1.8mL/min；柱温40℃。
方法二：在偶联有四极杆质谱仪的Agilent LC/MSD 1200系统上进行。
柱:ODS2000(50×4.6mm,5μm)(ES(+)或(-)电离模式),温度30℃；流速1.5mL/min。
代表性SFC(超临界流体色谱法)手性拆分和手型化合物表征使用设备及方法:
方法三：
色谱柱:DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10um
流动相:A:CO2 B:[MeOH(0.1％ IPAM)]
洗脱梯度:40％
方法四：
色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；
流动相：[ACN/EtOH(0.1％ NH3H2O]；B％：69％，20min，等梯度洗脱)
方法五：
色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*50mm，10um)；
流动相：[CO2-EtOH(0.1％NH3H2O)]；B％：55％，等度洗脱模式)
代表性制备HPLC(高效液相色谱)方法：
方法六：
色谱柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相：[H2O(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：25％-55％，8.0分钟，UV 220&254nm。
方法七：
色谱柱：Waters Xbridge BEH C18 250*50mm*10μm；流动相：[水(NH4HCO3 10mM)-ACN]；B％：20％-45％，10分钟，UV 220&254nm。
方法八：
色谱柱：Welch Xtimate C18 250*70mm#10μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：20％-50％，20分钟，UV 220&254nm。
实施例合成通用方法：
通用方法：中间体A5a和中间体A5b的合成
中间体A5为已知化合物。中间体A5通过SFC分离(条件：色谱柱：DAICEL CHIRALPAKIC(250mm*30mm，10um)；流动相：[MeOH(0.1％ IPAM)]；B％：42％-42％，15min)得到先出峰(峰1)呈白色固体状的中间体A5a(600mg，2.46mmol，40.0％收率)，后出峰(峰2)呈白色固体状的中间体A5b(600mg，2.46mmol，40.0％收率)。注：按SFC分离先出峰(峰1)为A5a，后出峰(峰2)为A5b,两化合物手性中心的绝对构型为随机指定。
中间体A5a:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.07(d,J＝1.9Hz,1H),7.98(dd,J＝1.9,8.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(s,2H),5.47-5.35(m,2H),5.34-5.25(m,1H),1.41(d,J＝6.0Hz,3H).LC-MS,[MH]+245.0.SFC:RT＝3.971min。
中间体A5b:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.05(d,J＝1.8Hz,1H),7.98(dd,J＝1.9,8.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),6.68(s,2H),5.46-5.35(m,2H),5.33-5.26(m,1H),1.41(d,J＝6.1Hz,3H)LC-MS,[MH]+245.0.SFC:RT＝5.913min。
通用方法：中间体B2合成
合成路线：
步骤1：2-二氯甲基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(3)
5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1)(30g,185mmol,1.0eq)，氯苯(450mL)和1，1，3-三氯-2-丙酮(45g,277mmol,1.5eq)的混合物在135℃反应4小时。LCMS检测到目标产物生成。反应液用碳酸钠调pH到8左右,用乙酸乙酯萃取(500mL*3)，合并有机相用硫酸镁干燥,过滤滤液减压浓缩至干，经柱层析色谱纯化(二氧化硅，15％乙酸乙酯在石油醚中)得到黄色固体2-二氯甲基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(3)(30g,111mmol,60％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.24(s,1H),8.27(s,1H),7.79(d,J＝9.68Hz,1H),7.65(s,1H),7.56(dd,J＝1.65,9.57Hz,1H).
步骤2：6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛(4)
将2-二氯甲基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(3)(30g,111mmol,1.0eq)，水(600mL)，碳酸钙(33g,334mmol,3.0eq)升温至100℃反应2小时。LCMS检测到目标产物生成。反应液加硅藻土和乙酸乙酯(600mL)，室温搅拌30分钟，过滤，用乙酸乙酯萃取(600mL*2)。合并有机相用硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得棕色固体6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛(4)(35g)，粗品直接用于下一步，不需要进一步纯化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:10.09-10.29(m,1H),8.59(s,1H),8.27(s,1H),7.82(br d,J＝9.46Hz,1H),7.44(brd,J＝9.02Hz,1H).
步骤3：1-甲基-N-((6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(中间体B2)
向6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛(4)(100mg，467μmol，1.0eq)在DCM(2.00mL)中的溶液中添加KOAc(91.7mg，934umol，2.0eq)和1-甲基-1H-吡唑-4-胺(45.4mg，467μmol，1.0eq)在-5℃下，将反应混合物在-5℃下搅拌1小时。然后添加NaBH(OAc)3(198mg，934μmol，2.0eq)并在-5℃下再搅拌3小时。LCMS显示原料完全消耗并且LCMS上显示几个新峰。将反应混合物用饱和Na2CO3水溶液(3.00mL)稀释并用二氯甲烷(2.00mL×4)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(乙酸乙酯/甲醇＝8/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的1-甲基-N-((6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(中间体B2)(80.0mg，271μmol，58.0％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.47(s,1H),7.69(d,J＝9.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.35(d,J＝1.5,9.5Hz,1H),7.30(s,2H),6.97(s,1H),4.39(s,2H),3.81(s,3H)；LC-MS,[MH]+217.0.
通用方法：中间体B3的合成
合成路线：
步骤1：1,3-二甲基-N-((6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(中间体B3)
将6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛(4)(10g,46mmol,1.0eq)和1，3-二甲基吡唑-4-胺(6g,56mmol,1.2eq)溶解在二氯甲烷(150mL)中，加醋酸(3g,56mmol,3mL,1.2eq)，反应液在25℃反应1小时，加三乙酰氧基硼氢化钠(25g,117mmol,2.5eq)，反应液在25℃反应3小时，LCMS检测到目标产物生产。反应液用200毫升碳酸氢钠萃灭，用乙酸乙酯萃取(150mL*2)。合并有机相用400mL饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。经柱层析色谱纯化(二氧化硅，35％乙酸乙酯：乙醇(3:1)在石油醚中)得到棕色固体1，3-二甲基-N-(6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(中间体B3)(14g,45mmol,97％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.19(s,1H),7.92(s,1H),7.67(d,J＝9.46Hz,1H),7.41(dd,J＝1.76,9.46Hz,1H),6.93(s,1H),4.56(br s,1H),4.17(br d,J＝3.96Hz,2H),3.52-3.61(m,3H),2.04(s,3H).LCMS:[MH]+310.3,RT＝0.64min.
通用方法：中间体B4合成
合成路线：
步骤1：2-(二氯甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(3)
向6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(30.0g，185mmol，1.0eq)在PhCl(300mL)的溶液中添加1，1，3-三氯-2-丙酮(74.7g，278mmol，1.5eq)。将混合物在125℃搅拌16小时。LC-MS显示6-(三氟甲基)吡啶-2-胺保留并检测到所需化合物。将反应混合物减压浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1至10/1，Rf＝0.21)以得到呈黄色固体的2-(二氯甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(3)(25.0g，92.9mmol，产率50.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.00(d,J＝0.8Hz,1H),7.87-7.81(m,1H),7.37-7.33(m,1H),7.33(s,1H),6.96(s,1H).LC-MS,[MH]+270.9.
步骤2：5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(4)
向2-(二氯甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(3)(25.0g，92.9mmol，1.0eq)在H2O(800mL)中的溶液中添加CaCO3(27.9g，279mmol，3.0eq)。将混合物在100℃搅拌16小时。LC-MS显示2-(二氯甲基)5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(3)完全消耗，并检测到一个主峰。将反应混合物用H2 O(50.0mL)稀释并用乙酸乙酯(800mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色油状的化合物5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(4)(17.0g，79.4mmol，85.4％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:10.20(s,1H),8.36(s,1H),7.95-7.88(m,1H),7.39(d,J＝5.3Hz,2H).LC-MS,[MH]+215.1.
步骤3：1-甲基-N-((5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(中间体B4)
向1-甲基-1H-吡唑-4-胺(7.71g，79.4mmol，1.0eq)和5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(4)(17.0g，79.4mmol，1.0eq)在DCM(600mL)中的溶液中添加KOAc(15.58g，158.77mmol，2.0eq)在-5℃下，将反应混合物在-5℃下搅拌1小时。然后在-5℃下添加NaBH(OAc)3(33.7g，159mmol，2.0eq)。将混合物在25℃搅拌1.5小时。LC-MS显示5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(4)完全消耗，并检测到一个主峰。将反应混合物用H2O(500mL)稀释并用DCM(600mL×3)萃取。将水层用Na-2CO3碱化以使pH＝9，然后用DCM(600mL×3)萃取，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇＝50/1至10/1)纯化，得到呈黄色固体的1-甲基-N-((5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(中间体B4)(15.0g，50.8mmol，64.0％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.81-7.76(m,1H),7.75(s,1H),7.27-7.23(m,2H),7.19(s,1H),6.98(s,1H),4.37(s,2H),3.80(s,3H).LC-MS,[MH]+296.1.
实施例1：化合物1，2，3的合成
方法一：
步骤1：4-氨基-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(化合物1)
向中间体B2(3.50g，11.9mmol，1.0eq)和中间体A5(3.04g，12.5mmol，1.05eq)在DMF(35.0mL)的溶液中添加TCFH(4.99g，17.8mmol，1.5eq)和NMI(4.87g，59.3mmol，4.72mL，5.0eq)。将混合物在25℃搅拌16小时。LC-MS显示中间体完全消耗，并检测到一个具有所需质量的主峰。将反应混合物用H2O(90.0mL)稀释并用DCM(50.0mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至DCM/MeOH＝1/1)，随后通过制备型HPLC(柱：Welch XtimateC18 250*70mm#10μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：20％-50％，20分钟，UV 220&254nm)，得到白色固体状的4-氨基-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(化合物1)(3.00g，5.75mmol，48.5％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.19(s,1H),8.04(s,1H),7.74(d,J＝9.5Hz,1H),7.72-7.51(m,2H),7.47(dd,J＝1.4,9.4Hz,2H),7.43-6.97(m,2H),6.61(s,2H),5.45-5.35(m,1H),5.28-5.20(m,1H),5.18-5.11(m,1H),5.05(s,2H),3.67(br s,3H),1.39(d,J＝6.1Hz,3H)；LC-MS,[MH]+522.1.
步骤2：(R)-4-氨基-N-(1，3-二甲基吡唑-4-基)-3-甲基-N-(6-三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]喹啉-8-甲酰胺(化合物2)和(S)-4-氨基-N-(1，3-二甲基吡唑-4-基)-3-甲基-N-(6-三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]喹啉-8-甲酰胺(化合物3)
4-氨基-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(化合物1)(3.00g，5.75mmol，1.0eq)经SFC分离(色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[ACN/EtOH(0.1％ NH3H2O)]；B％：69％-69％，20分钟，UV 220和254nm)，得到先出峰(峰1)白色固体状的(R)-4-氨基-N-(1，3-二甲基吡唑-4-基)-3-甲基-N-(6-三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]喹啉-8-甲酰胺(化合物2)(1.18g，2.27mmol，100％纯度)，后出峰(峰2)白色固体状的(S)-4-氨基-N-(1，3-二甲基吡唑-4-基)-3-甲基-N-(6-三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]喹啉-8-甲酰胺(化合物3)(1.24g，2.37mmol，99.3％纯度)。注：按SFC分离先出峰(峰1)为化合物2，后出峰(峰2)为化合物3,两化合物手性中心的绝对构型为随机指定。
化合物2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.18(s,1H),8.03(s,1H),7.73(d,J＝9.5Hz,1H),7.58(br s,2H),7.46(dd,J＝1.5,9.5Hz,2H),7.42-7.07(m,2H),6.59(s,2H),5.44-5.34(m,1H),5.27-5.18(m,1H),5.17-5.08(m,1H),5.05(s,2H),3.66(br s,3H),1.39(d,J＝6.3Hz,3H)；LC-MS:Rt＝1.739min,(ESI)m/z.[M+H]+522.2；C26H22F3N7O2。SFC:RT＝2.149min
化合物3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.18(s,1H),8.03(s,1H),7.73(d,J＝9.4Hz,1H),7.58(br s,2H),7.46(br dd,J＝1.4,9.5Hz,2H),7.42-7.00(m,2H),6.59(s,2H),5.43-5.34(m,1H),5.28-5.19(m,1H),5.17-5.11(m,1H),5.05(s,2H),3.66(br s,3H),1.39(d,J＝6.1Hz,3H)；LC-MS:Rt＝1.738min,(ESI)m/z.[M+H]+522.0；C26H22F3N7O2.SFC:RT＝2.642min
方法二：
化合物2的合成
步骤：(R)-4-氨基-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基))甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(化合物2)
向中间体B2(500mg,1.69mmol,1.0eq)和中间体A5a(434mg,1.78mmol,1.05eq)的DMF(5.00mL)溶液中添加TCFH(713mg,2.54mmol,1.5eq)和NMI(695mg，8.47mmol，5.0eq)。将混合物在25℃搅拌16小时。LC-MS显示中间体B2保留并检测到所需产物质量。溶液通过制备型HPLC纯化(柱：Waters Xbridge BEH C18
250*50mm*10μm；流动相：[水(NH4HCO3，10mM)-ACN]；B％：20％-40％，10分钟，UV220&254nm)得到白色固体状的(R)-4-氨基-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基))甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(化合物2)(571mg，1.05mmol，61.9％产率，95.7％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.18(s,1H),8.03(s,1H),7.73(d,J＝9.5Hz,1H),7.69-7.49(m,2H),7.49-7.42(m,2H),7.42-6.85(m,2H),6.60(s,2H),5.39(ddd,J＝1.6,4.0,6.0Hz,1H),5.26-5.19(m,1H),5.18-5.10(m,1H),5.05(s,2H),3.66(br s,3H),1.38(d,J＝6.3Hz,3H)；LC-MS,[MH]+522.2.SFC:RT＝2.149min.
化合物3的合成
步骤：(S)-4-氨基-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基))甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(化合物3)
向1-甲基-N-((6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(中间体B2)(500mg,1.69mmol,1.0eq)和(S)-4-氨基-3-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酸(中间体A5b)(434mg,1.78mmol,1.05eq)的DMF(5.00mL)溶液中添加TCFH(713mg,2.54mmol,1.5eq)和NMI(695mg，8.47mmol，675mL，5.0eq)。将混合物在25℃搅拌16小时。LC-MS显示中间体B2保留并检测到所需质量。溶液通过制备型HPLC纯化(色谱柱：WatersXbridge BEH C18 250*50mm*10μm；流动相：[水(NH4HCO3 10mM)-ACN]；B％：20％-45％，10分钟，UV 220&254nm)，得到白色固体状的(S)-4-氨基-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基))甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(化合物3)(285mg，535μmol，31.6％产率，97.9％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.18(s,1H),8.03(s,1H),7.73(d,J＝9.5Hz,1H),7.69-7.49(m,2H),7.46(dd,J＝1.3,9.4Hz,2H),7.42-6.94(m,2H),6.61(s,2H),5.43-5.35(m,1H),5.27-5.19(m,1H),5.18-5.10(m,1H),5.05(s,2H),3.66(br s,3H),1.38(d,J＝6.3Hz,3H)；LC-MS,[MH]+522.2.SFC:RT＝2.642min
实施例2：化合物4的合成
步骤：4-氨基-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(化合物4)
向中间体A5(50.0mg,205μmol,1.0eq)和中间体B4(60.4mg,205μmol,1eq)的DMF(2mL)溶液中添加TCFH(68.9mg,246μmol,1.2eq)和NMI(84.0mg，1.02mmol，81.6μL，5.0eq)。将混合物在25℃搅拌16小时。LCMS显示起始材料完全消耗并且检测到所需质量。残余物通过制备型HPLC纯化(柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相：[H2O(10mMNH4HCO3)-ACN]；梯度：25％-55％ B，历时8.0分钟，220&254nm)，得到白色固体状的4-氨基-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]
喹啉-8-甲酰胺(化合物4)(99.79mg，179μmol，87.4％产率，93.5％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.04-7.81(m,3H),7.69-7.31(m,6H),6.62(s,2H),5.43-5.35(m,1H),5.26-5.11(m,2H),5.08(s,2H),3.66(br s,3H),1.38(d,J＝6.1Hz,3H)；LC-MS,[MH]+522.2.
实施例3：化合物7、8、9的合成
步骤1：4-氨基-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-3-甲基-N-[[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]
吡啶-2-基]甲基]-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(化合物7)
向4-氨基-3-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酸(中间体A5)(2.0g,8.19mmol,1.0eq)和1,3-二甲基-N-[[6-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]吡唑-4-胺(中间体B3)(2.66g,8.60mmol,1.05eq)在NMP(12mL)的溶液中，添加NMI(2.02g，24.57mmol，1.96mL，3.0eq)。将反应混合物在30℃搅拌1小时。分批添加TCFH(3.45g，12.28mmol，1.5eq)，然后将反应混合物在40℃搅拌16小时。LCMS显示反应完成并检测到所需产物。离心后直接纯化反应物。通过制备型HPLC纯化反应物(柱：C18 250×80mm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；梯度：B％20％-60％，历时20分钟,220&254nm)。将所需产物的组分合并并冻干，得到4-氨基-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-3-甲基-N-[[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(化合物7)(3.4g，6.29mmol，产率76.76％，纯度99％)白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.21(s,1H),8.06(br s,1H),7.72(br d,J＝9.38Hz,1H),7.59(s,1H),7.27-7.55(m,4H),6.61(s,2H),5.33-5.50(m,1H),5.08-5.28(m,2H),4.99(br s,2H),3.60(s,3H),1.68(br s,3H),1.39(d,J＝6.13Hz,3H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-60.40(s,3F).LC-MS,(ESI)m/z＝536.3[M+1]+,RT＝0.71min.
步骤2：(3R)-4-氨基-N-(1，3-二甲基吡唑-4-基)-3-甲基-N-[[6-(三氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-2-基]甲基]-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(化合物8)和(3S)-4-氨基-N-(1，3-二甲基吡唑-4-基)-3-甲基-N-[[6-(三氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-2-基]甲基]-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(化合物9)
4-氨基-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-3-甲基-N-[[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-1 3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(化合物7)(3.4g，6.35mmol，1.0eq)通过SFC分离(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*50mm，10um)；流动相：[CO2-EtOH(0.1％NH3H2O)]；B％：55％，等度洗脱模式)。将所需产物的组分合并并浓缩，得到先出峰(峰1)为白色固体状的(3R)-4-氨基-N-(1，3-二甲基吡唑-4-基)-3-甲基-N-[[6-(三氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-2-基]甲基]-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(化合物8)(1.3g,2.42mmol,38.2％收率,99.37％纯度)，后出峰(峰2)为白色固体状的(3S)-4-氨基-N-(1，3-二甲基吡唑-4-基)-3-甲基-N-[[6-(三氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-2-基]甲基]-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(化合物9)(1.4g,2.46mmol,41.2％收率,99.37％纯度)为白色固体。注：按SFC分离先出峰(峰1)为化合物8，后出峰(峰2)为化合物9,两化合物手性中心的绝对构型为随机指定。
化合物8
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.22(s,1H),8.06(br s,1H),7.72(br d,J＝9.24Hz,1H),7.60(s,1H),7.13-7.55(m,4H),6.63(s,2H),5.39(br d,J＝4.84Hz,1H),5.07-5.31(m,2H),5.00(br s,2H),3.60(s,3H),1.67(br s,3H),1.39(d,J＝6.16Hz,3H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-60.41(br s,1F).LC-MS:Rt＝0.802min,(ESI)m/z.[M+H]+536.3；SFC:
RT＝2.052min
化合物9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.21(s,1H),8.06(br s,1H),7.72(br d,J＝9.38Hz,1H),7.59(s,1H),7.27-7.55(m,4H),6.61(s,2H),5.33-5.50(m,1H),5.08-5.28(m,2H),4.99(br s,2H),3.60(s,3H),1.68(br s,3H),1.39(d,J＝6.13Hz,3H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-60.40(s,3F).LC-MS:Rt＝0.71min,(ESI)m/z.[M+H]+536.3.SFC:RT＝3.570min
除非另有说明，所有手性原子的绝对立体化学均如所描述的。表1和实施例的绝对立体化学是任意指定的(例如，基于实施例部分中所述的手性SFC洗脱)。具有立体异构中心(其中构型未在所描绘的结构中指示)并且在表1的立体化学栏中没有指定的化合物是在该中心处的对映异构体的混合物。
本领域技术人员能够使用本领域已知的方法例如手性色谱法、手性重结晶等将外消旋化合物分离成各自的对映体。
以下化合物基于通用方法合成，产物对应结构见表1，表征见表2：
表2
生物测试例1 HCT116、HCT116-MTAP-KO细胞体外抑制增殖实验
实验材料
HCT116细胞系购自中国科学院细胞库，利用CRISPR/Cas9技术敲除MTAP基因，获得HCT116-MTAP-KO细胞株。
McCoy'5A培养基(Gibco，目录号16600082)，胎牛血清(Gibco，目录号10099141C)，盘尼西林-链霉素双抗(Gibco，目录号15140122)，胰酶(Gibco，目录号25200056)，CellTiter-Glo检测试剂盒(Promega，目录号G7572)，384孔透明平底黑壁细胞培养板(Corning，目录号3764)，超微量加样仪(Tecan，目录号D300e)，多功能酶标仪(Biotek，目录号SynergyHTX)
实验方法
1.细胞培养：HCT116和HCT116-MTAP-KO细胞培养条件为McCoy'5A培养基+10％胎牛血清+1％盘尼西林-链霉素双抗；保证其始终处于对数生长期，细胞活率大于95％。
2.化合物浓度梯度配制：待测化合物通过超微量加样仪加入384孔板中，从30μM(HCT116细胞)或3μM(HCT116-MTAP-KO细胞)开始，用DMSO进行3倍稀释，共9个浓度，设置三复孔。
3.化合物处理细胞：将胰酶消化的HCT116或HCT116-MTAP-KO细胞悬液加入点好待测化合物的384孔板中，每孔40μL，即每孔含100个细胞，DMSO终浓度为0.4％。将细胞培养板置于37摄氏度，5％二氧化碳培养箱中培养6天。
4.检测：向细胞培养板中加入每孔20μL的CellTiter-Glo试剂，室温振荡孵育30分钟。使用多功能酶标仪检测578nm的发光信号。
5.数据分析：
GraphPad Prism 8.0软件使用四参数抑制剂-反应的模型对数据进行拟合，得到测试化合物的IC50值(半数抑制浓度)。
经实验方法测得部分化合物生物活性，“A”表示IC50(nm)<100，“B”表示100<IC50(nm)<1000，“C”表示1000<IC50(nm)<10000，见表4，其中，第一列为细胞增殖抑制率HCT116MTAP WT IC50(nm)，第二列为细胞增殖抑制率HCT116-MTAP null IC50(nm)：
表4
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的立体异构体、盐或氘代产物：
其中，
Ra选自下组：
W为O或S；
X1、X2各自独立地选自下组：CR、N；
所述的L1选自下组：化学键、-O-、-CHR-、-C(R)R-；
A环选自下组：取代或未取代的8-12元的稠合二环杂环基(包括碳环或杂环，优选为五并六环)、取代或未取代的7-10元的稠合二环杂芳基(优选为五并六环)；
R8选自下组：H、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、C2-C6炔基、SF5、取代或未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、或R8为
所述的L3选自下组：化学键、-O-、-CHR-、-C(R)R-、羰基、S、-NH-；
B环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环、取代或未取代的C3-C6碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的3-7元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况)；
R2选自下组：R7、-L2R7；其中，所述的L2选自下组：-O-、-CHR-、-C(R)R-、羰基；其中R7选自下组：氢或无、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10的芳环、取代或未取代的5-12元(优选为5-6元或8-10元)的杂芳环、取代或未取代的C3-C10碳环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)、取代或未取代的3-10元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)；
R为H、氘、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代C3-C6环烷基；
R9选自下组：氘、氚、卤素、羟基、羧基、取代或未取代或卤代的C1-C6烷基、取代或未取代或卤代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基-OH、-NH(取代或未取代或卤代的C1-C6烷基)、-N(取代或未取代或卤代的C1-C6烷基)2；
除非特别说明，上述各式中，所述的取代指对应基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基所取代：氘、氚、卤素、羟基、羧基、巯基、苄基、C1-C12烷氧基羰基、C1-C6醛基、氨基、C1-C6酰胺基、硝基、氰基、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、C2-C10烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-胺基、C6-C10芳基、五元或六元杂芳基、五元或六元非芳香性杂环基、-O-(C6-C10芳基)、-O-(五元或六元杂芳基)、C1-C12烷氨基羰基、未取代或卤代的C2-C10酰基、磺酰基(-SO2-OH)、磷酰基(-PO3-OH)、未取代或卤代的C1-C4烷基-S(O)2-、未取代或卤代C1-C4烷基-SO-、-SF5。
2.一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的立体异构体、盐或氘代产物：
其中，所述的Ra具有如下式所示的结构：
W为O或S；
所述的L1选自下组：-CHR-、-C(R)R-；
A环选自下组：取代或未取代的8-12元的稠合二环杂环基(包括碳环或杂环，优选为五并六环)、取代或未取代的7-10元的稠合二环杂芳基(优选为五并六环)；
R8选自下组：H、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、C2-C6炔基、SF5、取代或未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基；
R2选自下组：R7、-L2R7；其中，所述的L2选自下组：-O-、-CHR-、-C(R)R-、羰基；其中R7选自下组：氢或无、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10的芳环、取代或未取代的5-12元(优选为5-6元或8-10元)的杂芳环、取代或未取代的C3-C10碳环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)、取代或未取代的3-10元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)；
R9选自下组：氘、氚、卤素、羟基、羧基、取代或未取代或卤代的C1-C6烷基、取代或未取代或卤代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基-OH、-NH(取代或未取代或卤代的C1-C6烷基)、-N(取代或未取代或卤代的C1-C6烷基)2；
R为H、氘、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代C3-C6环烷基；
除非特别说明，上述各式中，所述的取代指对应基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基所取代：氘、氚、卤素、羟基、羧基、巯基、苄基、C1-C12烷氧基羰基、C1-C6醛基、氨基、C1-C6酰胺基、硝基、氰基、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、C2-C10烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-胺基、C6-C10芳基、五元或六元杂芳基、五元或六元非芳香性杂环基、-O-(C6-C10芳基)、-O-(五元或六元杂芳基)、C1-C12烷氨基羰基、未取代或卤代的C2-C10酰基、磺酰基(-SO2-OH)、磷酰基(-PO3-OH)、未取代或卤代的C1-C4烷基-S(O)2-、未取代或卤代C1-C4烷基-SO-、-SF5。
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的立体异构体、盐或氘代产物，其特征在于，A环具有选自下组的结构：
其中，C环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环、取代或未取代的C3-C6碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的3-6元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况)。
4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的立体异构体、盐或氘代产物，其特征在于，所述的R2为取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环，较佳地，R2选自取代或未取代的选自下组的基团：
且A环选自下组：取代或未取代的8-12元的稠合二环杂环基(包括碳环或杂环，优选为五并六环)、取代或未取代的7-10元的稠合二环杂芳基(优选为五并六环)；较佳地，A环选自下组：
其中，C环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环；所述的R8为CF3。
5.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的立体异构体、盐或氘代产物，其特征在于，所述的R2选自下组：R7、-L2R7；其中，所述的L2选自下组：-O-、-CHR-、羰基、S、-NH-；其中R7选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10的芳环、取代或未取代的5-12元的杂芳环；较佳地，所述的R7选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-7元的杂芳环。
6.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的立体异构体、盐或氘代产物，其特征在于，R2选自下组：R7、-(CHR)R7；其中R7选自下组：取代或未取代的C6-C10的芳环、取代或未取代的5-12元的杂芳环；较佳地，所述的R2为取代或未取代的5-7元杂芳环；且所述的A环选自下组：取代或未取代的7-10元的稠合二环杂芳基；所述的R8为CF3。
7.权利要求1-6中任一项化合物，或其药学上可接受的立体异构体、盐或氘代产物，其特征在于，具有如下式所示的结构：
所述的L1为-CH2-，-CD2-；
所述的R9选自取代或未取代甲基，更佳的选自甲基、氘代甲基、卤代甲基；
所述的R2选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环，更佳地，R2选自取代或未取代的选自下组的基团：
且A环选自下组：取代或未取代的8-12元的稠合二环杂环基(包括碳环或杂环，优选为五并六环)、取代或未取代的7-10元的稠合二环杂芳基(优选为五并六环)；较佳地，A环选自下组：
其中，C环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环；所述的R8为CF3；较佳地，所述的化合物具有如下式所示的结构：
所述的L1为-CH2-，-CD2-；
A环选自下组：
其中，C环选自下组：取代或未取代的5-6元的杂芳环；所述的R8为CF3；
所述的R9选自取代或未取代甲基，更佳的选自甲基、氘代甲基、卤代甲基；较佳地，所述的R2选自下组：取代或未取代的5-6元的杂芳环，更佳地，R2选自取代或未取代的选自下组的基团：
8.如权利要求1-7任一所述的化合物，或其药学上可接受的立体异构体、盐或氘代产物，其特征在于，所述的化合物具有选自下表的结构：
表1
9.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有治疗有效量的如权利要求1-8任一所述的化合物、其可药用的盐、外消旋体、光学异构体、立体异构体或互变异构体中的一种或多种，以及一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
10.如权利要求1-8任一所述的化合物或组合物、其外消旋体、立体异构体或可药用盐在制备治疗或预防与PRMT5的基因水平异常或表达异常(如对应的核酸突变、缺失，或MTAP基因水平异常，或所述的甲基转移酶产生异位或融合或过高表达)相关的疾病的药物中的用途；较佳地，所述的疾病为恶性肿瘤或癌症，可选自下组：卵巢癌、肺癌、淋巴癌、胶质母细胞瘤、结肠癌、黑色素瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、食道癌(例如，食道鳞状细胞癌或食道腺癌)、膀胱癌(例如，膀胱癌、尿路上皮癌)、间皮瘤、非小细胞肺癌(NSCLC；例如肺鳞癌或肺腺癌)、星形细胞瘤、未分化多形性肉瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、头颈癌、胃腺癌、粘液纤维肉瘤、胆管肉瘤以及脑癌、胃癌、肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌、泌尿道癌、肝癌、软组织癌、胸膜癌和大肠癌或肉瘤。
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