KR20230074722A - 피라졸 보론산 화합물, 이를 함유하는 약학적 조성물, 및 이의 용도 - Google Patents
피라졸 보론산 화합물, 이를 함유하는 약학적 조성물, 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 출원은 하기 화학식 I로 표시되는 피라졸 보론산 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 이를 포함하는 약학적 조성물, 및 이의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체 및 이를 포함하는 약학적 조성물은 프로테아좀 억제제를 제조하는데 사용될 수 있다.
Description
기술분야
본 출원은 약학 분야에 속한다. 구체적으로, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 피라졸 붕산 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 및 이를 포함하는 약학적 조성물, 및 프로테아좀 억제제 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
배경기술
세포 내 단백질의 가수분해를 위해 주요 부위인 프로테아좀은 세포 주기 조절, 세포 스트레스 반응 및 면역 반응에서 중요한 역할을 한다. 따라서, 프로테아좀은 암, 플라스모디오시스(plasmodiosis), 천식 등을 포함한 다양한 질병의 치료를 위한 이상적인 표적이 되었다.
현재 시장에는 보르테조밉(bortezomib), MLN9708(상품명 닌라로(Ninlaro); 31), 카르필조밉(carfilzomib) 및 NPI0052(상품명 마리조밉(Marizomib)) 등과 같은 많은 프로테아좀 억제제가 있다. 그러나, 기존의 프로테아좀 억제제는 생물학적 선택성이 낮고, 생체 내 및 생체 외에서의 안정성이 낮고, 고형암 억제 효과가 미약하고, 독성 및 부작용이 큰 단점이 있어 임상 적용에 제한이 있다.
발명의 요약
본 출원은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이다:
여기서 R1은 H, 페닐, C1-4 알킬, N 또는 O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릴, 또는 
로부터 선택되고, 상기 페닐은 임의적으로 할로겐, C1-4 할로알킬 및/또는 C1-4 알킬에 의해 치환되고; 및 상기 Z1은 C1-10 탄화수소기 또는 C1-10 탄화수소기 중 하나 이상의 탄소를 O, S 또는 N으로부터 선택되는 헤테로원자로 치환함으로써 얻어지는 헤테로탄화수소기이고; 및 상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬로부터 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 연결되는 N 원자와 함께 5-원 내지 10-원 포화 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 5-원 내지 10-원 포화 헤테로사이클릴은 N원자에 더하여 N, O 또는 S로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 및 상기 5-원 내지 10-원 포화 헤테로사이클릴은 임의적으로 C1-4 알킬, 페닐, 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릴로 치환되고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 OH, C1-4 알킬 또는 O(O)C1-4 알킬로부터 선택되거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 연결되는 B 원자와 함께 4 내지 15-원 고리 
를 형성하고; 상기 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 O, S, NH, NRe, -CO, -NHCO, -NRfCO, -OS(O)2, -NHS(O)2 또는 -NRg-SO2로부터 선택되고; 및 상기 Z2는 C1-10 탄화수소기, 또는 C1-10 탄화수소기 중 하나 이상의 탄소 원자를 O, S 또는 N으로부터 선택되는 헤테로원자로 치환함으로써 얻어지는 헤테로탄화수소기, 또는 하나 이상의 Rc 및/또는 Rd이고;
상기 Re, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 할로겐, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 또는 C1-10 할로알킬로부터 선택되고;
R4는 C1-4 알킬, 페닐, 또는 N 또는 O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 및 상기 페닐은 임의적으로 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 페닐, C1-4 알킬설포닐 및/또는 페닐 C1-4 알콕시에 의해 치환되고;
X는 NH, O, S, -OS(O)2-, 또는 -NHS(O)2-로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 상기 언급된 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 프로테아좀 억제제의 제조에서의 상기 언급된 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 또는 상기 언급된 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 프로테아좀 억제제는 종양, 열원충 감염(plasmodium infection), 천식 또는 알츠하이머병과 같은 프로테아좀 관련 질병을 치료 또는 완화하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 출원의 또 다른 양태는 치료적 유효량의 상기 언급된 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 또는 상기 언급된 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 프로테아좀 관련 질병을 치료 또는 완화하는 방법에 관한 것이다. 또는, 본 출원의 또 다른 양태는 프로테아좀 관련 질병의 치료 또는 완화에 사용하기 위한 상기 언급된 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 또는 상기 언급된 약학 조성물에 관한 것이다.
발명의 실시예
당업자는 다음 실시예가 예시 목적으로만 제공되고 어떤 식으로든 본 출원의 보호 범위를 제한하려는 의도가 아님을 이해할 수 있다. 본 출원은 다음의 다수의 실시예의 임의의 조합 또는 상이한 실시예의 다수의 특징의 임의의 조합을 커버할 수 있다.
본원에서 용어 "Cm-n"은 용어에 의해 변형된 모이어티에서 m 내지 n개의 탄소원자를 의미한다(n은 m보다 크고, 둘 모두 정수이다). 예를 들어, C1-10은 이에 의해 변형된 모이어티가 탄소 원자 1개, 탄소 원자 2개, 탄소 원자 3개, 탄소 원자 4개, 탄소 원자 5개, 탄소 원자 6개, 탄소 원자 7개, 탄소 원자 8개, 탄소 원자 9개 또는 탄소 원자 10개와 같은 1 내지 10개의 탄소 원자를 가짐을 나타낸다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에서 용어 "탄화수소기"는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소기를 함유하는 C 및 H로 이루어진 사슬형 기를 의미하며, C1-10, C1-9, C1-8, C1-7, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2 및 C1 탄화수소기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 달리 언급하지 않는 한, 본원에서 용어 "헤테로탄화수소기"는 사슬 탄화수소기 내의 1 내지 3 또는 1 내지 5 또는 1 내지 10과 같은 하나 이상(예: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 등)의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 치환되어 형성된 사슬형 기를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에서 용어 "알킬"은 탄소 원자와 수소 원자로만 이루어진 포화 탄화수소기를 의미하며, C1-10 알킬, C1-9 알킬, C1-8 알킬, C1-7 알킬, C1-6알킬, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬 및 C1알킬을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 알킬의 비제한적 예로서, 다음의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소기가 열거될 수 있다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-아밀 및 이의 다른 7가지 이성질체, n-헥실 및 기타 16가지 이성질체. 예를 들어, C1-7 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 아밀, 헥실, 헵틸 및 이들의 모든 이성질체를 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 용어 "헤테로사이클릴"은 지방족 헤테로사이클릴 및 방향족 헤테로사이클릴을 포함하고, 탄소 원자(들) 및 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진 포화 또는 불포화 고리 시스템을 의미하고, 치환 또는 비치환 될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "포화 헤테로사이클릴"은 본원에서 탄소 원자(들) 및 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진 헤테로사이클릴을 의미하며, 치환 또는 비치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 비제한적인 예로서, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 옥시란기, 피라닐, 피리딜 또는 테트라하이드로피리디닐을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "알콕시"는 달리 언급하지 않는 한, 산소 원자가 상기 언급된 알킬에 결합되어 있고, 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분과 단일 결합으로 연결된 기를 의미하며, 이는 다양한 가능한 기하학적 이성질체 그룹 및 입체이성질체 그룹을 커버한다. 비제한적 예로서, 알콕시, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부톡시, n-펜톡시 및 이의 다른 7가지 이성질체, n-헥속시 및 이의 다른 16가지 이성질체가 열거될 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용되는 "할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 5개(예: 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 알킬을 의미한다. 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 및 퍼할로게노-알킬, 예컨대 클로로메틸, 디클로로메틸, 디플루오로메틸, 디브로모메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디클로로에틸 등을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 "약학적으로 허용가능한"이라는 용어는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물 조직과 접촉하기에 적합한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미하며, 합리적인 의학적 판단 범위 내에서 합리적인 이익/위험 비율에 상응한다. 예를 들어, 본 명세서에서 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I로 표시되는 화합물과 약학적으로 허용가능한 유리 산 또는 염기에 의해 형성되는 산부가염 또는 염기부가염을 의미한다. 상기 산부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산, 아인산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 젖산, 말레산, 글루콘산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 타르타르산, 푸마르산, 사과산, 옥살산, 숙신산 등의 산으로부터 얻어진다. 염기 부가염은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 암모늄염, 또는 마그네슘염을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 입체 중심의 절대 구성을 나타내기 위해 쐐기형 실선 및 점선 결합(
및 
)이 본원에서 사용된다. 달리 언급하지 않는 한, 본원에서 언급된 입체이성질체는 기하 이성질체 및 거울상이성질체를 포함하며, 이들 모두는 출원 범위 내에 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 "임의적"이라는 용어는 이에 의해 변형된 객체 또는 이벤트의 존재 또는 부재, 발생 또는 비발생을 의미한다. 예를 들어, 그룹의 "임의적으로 치환된"은 그룹이 치환되거나 비치환될 수 있음을 의미한다.
일 실시예에서, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이다:
여기서 R1은 H, 페닐, C1-4 알킬, N 또는 O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릴, 또는 
로부터 선택되고, 상기 페닐은 임의적으로 할로겐, C1-4 할로알킬 및/또는 C1-4 알킬로 치환되고; 및 상기 Z1은 C1-10 탄화수소기 또는 C1-10 탄화수소기 중 하나 이상의 탄소원자가 O, S 또는 N으로부터 선택되는 헤테로원자로 치환됨으로써 얻어지는 헤테로탄화수소기이고; 및 상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬로부터 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 연결되는 N 원자와 함께 5-원 내지 10-원 포화 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 5-원 내지 10-원 포화 헤테로사이클릴은 N 원자에 더하여 N, O 또는 S로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 및 상기 5-원 내지 10-원 포화 헤테로사이클릴은 임의적으로 C1-4 알킬, 페닐, 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릴로 치환되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 OH, C1-4 알킬 또는 O(O)C1-4 알킬로부터 선택되거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 연결되는 B 원자와 함께 4 내지 15-원 고리 
를 형성하고; 상기 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 O, S, NH, NRe, -CO, -NHCO, -NRfCO, -OS(O)2, -NHS(O)2 또는 -NRg-SO2로부터 선택되고; 및 상기 Z2는 C1-10 탄화수소기, 또는 C1-10 탄화수소기 중의 하나 이상의 탄소 원자가 O, S 또는 N으로부터 선택되는 헤테로원자로 치환됨으로써 얻어지는 헤테로탄화수소기, 또는 하나 이상의 Rc 및/또는 Rd이고;
상기 Re, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 할로겐, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 또는 C1-10 할로알킬로부터 선택되고;
R4는 C1-4 알킬, 페닐, 또는 N 또는 O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 및 상기 페닐은 임의적으로 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 페닐, C1-4 알킬설포닐 및/또는 페닐 C1-4 알콕시로 치환되고;
X는 NH, O, S, -OS(O)2-, 또는 -NHS(O)2-로부터 선택된다.
일부 실시예서, R1은 H, 페닐, 할로겐화 페닐, C1-4 할로알킬 페닐, C1-4 알킬 페닐, N 또는 O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 불포화 헤테로사이클릴, 또는 
로부터 선택되고; 상기 Z1은 C1-10 알킬이고; 상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 C1-4 알킬로부터 선택되거나, 또는 상기 Ra 및 Rb는 이들이 연결되는 N 원자와 함께 5-원 내지 7-원 포화 헤테로사이클릴을 형성하고, 및 상기 5-원 내지 7-원 포화 헤테로사이클릴은 임의적으로 C1-4 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시예에서, R1은 H, 페닐, 할로겐화 페닐, C1-4 할로알킬 페닐, 및 C1-4 알킬 페닐,
또는 
로부터 선택되고; 상기 Z1은 C1-6 알킬이고; 상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 C1-4 알킬기로부터 선택되고, 또는 상기 Ra 및 Rb는 이들이 연결되는 N 원자와 함께 5-원 또는 6-원 포화 헤테로사이클릴을 형성하고, 및 상기 5-원 또는 6-원 포화 헤테로사이클릴은 임의적으로 C1-4 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시예에서, R1은 H, C1-4 할로알킬 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, C1-4 알킬 페닐, 
로부터 선택되고, n은 1 내지 6으로부터 선택되는 정수이고, m 및 m'은 같거나 다르고 각각은 독립적으로 0 내지 3으로부터 선택되는 정수이고; 및 
또는 
은 임의적으로 C1-4 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시예에서, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 OH, C1-3 알킬 또는 O(O)C1-3 알킬로부터 선택되거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 연결되는 B원자와 함께 6 내지 10-원 고리 
를 형성하고; 상기 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 O, S, -CO 또는 -OS(O)2로부터 선택되고; 및 상기 Z2는 C1-5 탄화수소기, 또는 C1-5 탄화수소기 중 1 내지 3개의 탄소원자가 O, S 또는 N으로부터 선택되는 헤테로원자로 치환됨으로써 얻어지는 헤테로탄화수소기이다.
일부 실시예에서, R2 및 R3는 각각 독립적으로 OH, C1-3 알킬 또는 O(O)C1-3 알킬로부터 선택되거나, 또는 R2 및 R3은 연결되어 있는 B원자와 함께 하기를 형성한다: 
일부 실시예에서, R4는 C1-4 알킬, 페닐, 할로겐화 페닐, C1-4 할로알킬 페닐, C1-4 알킬 페닐, 시아노페닐, C1-4 알콕시페닐, 바이페닐, C1-4 알킬설포닐 페닐, 페닐 C1-4 알콕시페닐, 또는 N 또는 O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
일부 실시예에서, R4는 C1-4 알킬, 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, C1-4 플루오로알킬 페닐, C1-4 클로로알킬 페닐, C1-4 브로모알킬 페닐, C1-4 알킬 페닐, 시아노페닐, C1-4 알콕시페닐, 바이페닐, C1-4 알킬설포닐 페닐, 페닐 C1-4 알콕시페닐, 또는 N 또는 O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 불포화 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
일부 실시예에서, R4는 C1-4 알킬, 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, C1-4 플루오로알킬 페닐, C 1-4 클로로알킬 페닐, C1-4 브로모알킬 페닐, C1-4 알킬 페닐, 시아노페닐, C1-4 알콕시페닐, 바이페닐, C1-4 알킬설포닐 페닐, 페닐 C1-4 알콕시페닐,
또는 
로부터 선택된다.
일부 실시예에서, R1은 H, 플루오로메틸페닐, 클로로메틸페닐, 브로모메틸페닐, 플루오로에틸페닐, 클로로에틸페닐, 클로로에틸페닐, 브로모에틸페닐, 플루오로프로필페닐, 클로로프로필페닐, 브로모프로필페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 메틸페닐, 에틸페닐, 프로필페닐, 
로부터 선택되고; n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이고, m 및 m'은 같거나 다르고 각각은 독립적으로 0 내지 2로부터 선택되는 정수이고; 및 
또는 
는 임의적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 페닐로 치환되고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 OH로부터 선택되거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 연결되는 B 원자와 함께 
를 형성하고;
R4는 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 시아노페닐, 메틸페닐, 에틸페닐, 프로필페닐, 메톡시페닐, 에톡시페닐, 프로폭시페닐, 바이페닐, 메틸설포닐페닐, 에틸설포닐페닐, 프로필설포닐페닐, 페닐메톡시페닐, 페닐에톡시페닐, 페닐프로폭시페닐, 
또는 
로부터 선택되고;
X는 O, S, -OS(O)2-, 또는 -NHS(O)2-로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 본 출원과 관련된 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 중에서, 상기 화합물은 하기로부터 선택된다:
(1) (R)-(3-메틸-1-(2-(5-페닐-3-(2-(((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)부틸)보론산;
(2) (R)-(3-메틸-1-(2-(5-페닐-3-(2-(((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)부틸)보론산;
(3) (R)-(3-메틸-1-(2-(5-페닐-3-(2-(((2-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)부틸)보론산;
(4) (R)-(1-(2-(3-(2-(((3-플루오로페닐)설포닐)옥시)페닐)-5-페닐-1H-피라졸-1-일)-아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산;
(5) (R)-(1-(2-(3-(2-(((3-클로로페닐)설포닐)옥시)페닐)-5-페닐-1H-피라졸-1-일)-아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산;
(6) (R)-(1-(2-(3-(2-(((3-브로모페닐)설포닐)옥시)페닐)-5-페닐-1H-피라졸-1-일)-아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산;
(7) (R)-(1-(2-(3-(2-(((2,5-디클로로페닐)설포닐)옥시)페닐)-5-페닐-1H-피라졸-1-일)-아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산;
(8) (R)-(3-메틸-1-(2-(5-페닐-3-(2-((m-톨릴설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)부틸)보론산;
(9) (R)-(3-메틸-1-(2-(5-페닐-3-(2-((티오펜-2-일설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)부틸)보론산;
(10) (R)-(1-(2-(3-(2-((피리딘-2-일설포닐)옥시)페닐)-5-페닐-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산;
(11) (R)-(3-메틸-1-(2-(5-페닐-3-(3-(((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)부틸)보론산;
(12) (R)-(3-메틸-1-(2-(5-페닐-3-(4-(((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)부틸)보론산;
(13) (R)-(1-(2-(5-(4-브로모페닐)-3-(2-(((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산;
(14) (R)-(1-(2-(5-(3-브로모페닐)-3-(2-(((3-(트리플루오메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산;
(15) (R)-(1-(2-(5-(2-브로모페닐)-3-(2-(((3-트리플루오로메틸페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)이소부틸)보론산;
(16) (R)-(1-(2-(5-(4-플루오로페닐)-3-(2-(((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산;
(17) (R)-(1-(2-(5-(4-클로로페닐)-3-(2-(((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산;
(18) (R)-(1-(2-(5-(4-시아노페닐)-3-(2-(((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산;
(19) (R)-(1-(2-(5-(4-(메틸설포닐)페닐)-3-(2-(((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산;
(20) (R)-(1-(2-(5-(4-메틸-페닐)-3-(2-(((3-트리플루오로메틸페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)이소부틸)보론산;
(21) (R)-(1-(2-(5-(4-메톡시페닐)-3-(2-(((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산;
(22) (R)-(1-(2-(5-([1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(2-(((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산;
(23) (R)-(1-(2-(5-(4-(벤질옥시)페닐)-3-(2-(((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산;
(24) (R)-(1-(2-(5-(푸란-2-일)-3-(2-(((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산;
(25) (R)-(3-메틸-1-(2-(5-(티오펜-2-일)-3-(2-(((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)부틸)보론산;
(26) (R)-(3-메틸-1-(2-(5-메틸-3-(3-(((3-트리플루오로메틸페닐)설폰아미드)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)이소부틸)보론산;
(27) (R)-(1-(2-(3-(3-하이드록시페닐)-5-페닐-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)3-메틸부틸)보론산;
(28) (R)-(3-메틸-1-(2-(5-페닐-3-(3-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)부틸)보론산;
(29) (R)-(1-(2-(3-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-5-페닐-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산 염산염;
(30) (R)-(3-메틸-1-(2-(3-(3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-5-페닐-1H-피라졸-1-일)-아세트아미도)부틸)보론산 염산염;
(31) (R)-(3-메틸-1-(2-(3-(3-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-5-페닐-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)부틸)보론산 염산염;
(32) (R)-(1-(2-(3-(N,N-디에틸에톡시)페닐)-5-페닐-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)이소부틸)보론산 염산염;
(33) (R)-(3-메틸-1-(2-(5-페닐-3-(3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)이소부틸)보론산 염산염;
(34) (R)-(3-메틸-1-(2-(5-페닐-3-(3-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)이소부틸)보론산 염산염;
(35) (R)-(3-메틸-1-(2-(3-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)페닐)-5-페닐-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)부틸)보론산 염산염;
(36) ((1R)-1-(2-(3-(3-(2-(2,6-디메틸모르폴리노)에톡시)페닐)-5-페닐-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산 염산염;
(37) ((1R)-1-(2-(3-(3-(2-(S,S-2,6-디메틸모르폴리노)에톡시)페닐)-5-페닐-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산 염산염;
(38) ((1R)-1-(2-(3-(3-(2-(S,R-2,6-디메틸모르폴리노)에톡시)페닐)-5-페닐-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산 염산염;
(39) (R)-(3-메틸-1-(2-(5-페닐-3-(3-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에톡시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)부틸)보론산 염산염;
(40) (R)-(3-메틸-1-(2-(5-페닐-3-(3-(3-(4-페닐피페라진-1-일)프로폭시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)부틸)보론산 이염산염;
(41) (R)-(3-메틸-1-(2-(5-페닐-3-(3-(4-(4-페닐피페라진-1-일)부톡시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)부틸)보론산 이염산염;
(42) (R)-(3-메틸-1-(2-(5-페닐-3-(3-((5-(4-페닐피페라진-1-일)펜틸)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-아실)아세트아미도)부틸)보론산 이염산염.
일 실시예에서, 본 출원은 상기 언급된 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 출원의 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 에어로졸, 용액, 현탁액, 당-코팅제, 로젠지, 시럽, 에멀젼, 연고, 크림, 주사제, 분말, 과립, 페이스트, 서방형제, 발포제와 같은 제제의 임의의 형태로 제조될 수 있다. 본 출원의 약물은 투여 경로에 따라 경구 투여 제제, 비강 투여 제제, 폐 투여 제제, 협측 제제, 피하 투여 제제, 피내 투여 제제, 경피 투여 제제, 비경구 투여 제제, 직장 투여 제제, 데포 투여 제제, 정맥 투여 제제, 요도 투여 제제, 근육 내 투여 제제, 비강 투여 제제, 안과 투여 제제, 경막 외 투여 제제 또는 국소 투여 제제로 제조될 수 있다.
본원에 기재된 부형제는 용매, 분사제, 가용화제, 공용매, 유화제, 착색제, 붕해제, 충전제, 윤활제, 습윤제, 삼투압 조절제, 안정제, 활택제, 향미제, 방부제, 현탁제, 항산화제, 침투촉진제, pH 조절제, 계면활성제, 희석제 등과 같은 임의의 약학적으로 허용가능한 부형제일 수 일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 다른 이용가능한 약학적으로 허용가능한 약학적 부형제의 경우, 예를 들어 "Handbook of Pharmaceutical Excipients"(제4판), R.C. Rowe 외 편집, Zemin ZHENG 번역, 2005, Chemical Industry Press에서 찾을 수 있다.
일 실시예에서, 본 출원은 프로테아좀 억제제의 제조에 있어서 상기 언급된 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 또는 상기 언급된 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 프로테아좀 억제제는 프로테아좀 관련 질병(예: 종양, 열원충 감염, 천식, 알츠하이머병 등)을 치료 또는 완화하기 위한 약물로 제조될 수 있다. 다른 실시예에서, 본 출원은 치료적 유효량의 상기 언급된 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체, 또는 상기 언급된 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 프로테아좀 관련 질병을 치료 또는 완화하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시예에서, 본 출원은 프로테아좀 관련 질병을 치료 또는 완화하는데 사용하기 위한 상기 언급된 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 또는 상기 언급된 약학적 조성물에 관한 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 "환자", "대상체" 및 "개체"라는 용어는 상호교환적으로 사용되며 인간 또는 인간이 아닌 동물(예: 영장류, 설치류 등)을 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 성분 또는 반응 조건의 양 또는 물리화학적 특성을 나타내는 매개변수 값은 모든 경우에 "약"이라는 용어로 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명에서 "약"으로 기술할 때, 상기 용어 "약"은 기존의 오차값, 예를 들어 특정값의 ±10% 이내, 예를 들어 ±1% 또는 ±0.1% 이내의 변동을 의미한다.
본 명세서에서 특별한 언급이 없는 한, 단수는 복수를 포함하고, 복수는 단수를 포함한다. 마찬가지로, 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 "또는"이라는 단어는 "및"을 포함하도록 의도된다.
본 명세서에서 "포함하다(comprise)", "포함하다(include)" 또는 "함유하다(contain)" 또는 이와 동등한 표현은 달리 명시되지 않는 한, 열거된 요소, 구성요소 및 단계 외에 지정되지 않은 다른 요소, 구성요소 및 단계가 포함될 수 있음을 의미하는 개방형 표현이다.
다음으로, 본 출원이 실시예를 통하여 구체적으로 설명되지만, 본 출원이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. 달리 명시되지 않는 한, 다음 실시예에 사용된 모든 시약, 재료 및 장비는 시중에서 구입할 수 있고; 모든 시약은 상업적으로 이용 가능하며 화학적으로 또는 분석적으로 순수하다.
경로 1: 화합물 1 내지 화합물 26의 합성
제조 실시예 1: 화합물 1의 합성
단계 1: 중간체 1-2의 합성
1-(2-하이드록시페닐)에탄-1-온(13.6g, 100mmol) 및 벤즈알데하이드(10.6g, 100mmol)를 95% EtOH(125mL) 중의 KOH(16.8g, 300mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 TLC 모니터링 하에 반응이 완료될 때까지 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이를 얼음물(1000 mL)에 붓고, 4N HCl로 pH 2-3으로 산성화시켰다. 정치 후, 침전물을 여과하고 pH 값이 6-7에 도달할 때까지 물로 세척하고, 진공에서 건조하여 노란색 고체 조 생성물(23.1g, 95.1% 수율)을 얻었다.
단계 2: 중간체 1-3의 합성
단계 1에서 얻은 상기 조 생성물(8.69g, 40mmol) 및 에틸 하이드라지노아세테이트 염산염(7.74g, 48mmol)을 EtOH(150mL)에 현탁시켰다. 상기 용액을 12시간 동안 환류 가열한 다음, 감압 하에 농축하였다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL) 및 물(100mL)에 용해시킨 후, 시트르산으로 pH 5-6으로 산성화시켰다. 상기 유기층을 분리하고 염수(50mL Х 3)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르 중 3.3% 에틸 아세테이트)로 정제한 후, 노란색 오일 7.2g(수율 55.6%)을 얻었다.
단계 3: 중간체 1-4 합성
60% NaH(0.16g, 4mmol)를 얼음 수조 및 아르곤 환경 하에서 테트라하이드로푸란(15mL) 중 단계 2의 생성물(0.648g, 2mmol)의 용액에 첨가하였다. 3-(트리플루오로메틸)벤젠 설포닐 클로라이드(0.732g, 3mmol)를 거기에 첨가하였다. 상기 용액을 얼음 수조에서 30분 동안 교반한 후, 물(2mL) 및 4N HCl 수용액(2mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20mL)에 용해시키고 물(20mL)로 세척하였다. 물층을 에틸 아세테이트(10mL Х 2)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 4: 중간체 1-5 합성
3단계에서 얻은 조 생성물을 톨루엔(25mL)에 녹이고, DDQ(0.454g, 2mmol)를 거기에 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하여 제거하고, 여과액에 물(25 mL)과 탄산칼륨(0.276 g, 2 mmol)을 가하고, 30분간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 염수(20mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제한 후, 노란색 액체 0.78g(수율 75.3%)을 얻었다.
단계 5: 중간체 1-6 합성
4단계에서 얻은 생성물(0.78g, 1.47mmol)과 테트라하이드로푸란(15mL) 및 물(15mL)의 혼합물에 3N LiOH 수용액(2mL)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 추가 물(15mL)을 첨가하고, 감압 및 저온에서 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 잔류물을 4N HCl로 pH 2-3으로 산성화하고, 침전물을 여과하고 pH 6-7이 될 때까지 물로 세척하였다. 표제화합물(0.69g, 93.5%)을 얻어 별도의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 6: 중간체 1-7 합성
EDCI(0.23g, 1.2mmol) 및 HOBT(0.15g, 1.1mmol)를 CH2Cl2(30mL) 중의 단계 5의 생성물(0.52g, 1mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 이어서 피나콜 류신 보로네이트 하이드로클로라이드(0.25g, 1mmol) 및 DIPEA(0.15g, 1.2mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해시켰다. 유기층을 0.1N HCl, 염수, 5% NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물(0.60g, 불순물이 있는 조 생성물)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 7: 화합물 1의 합성
상기 단계 6에서 얻은 생성물(0.60g, 0.86mmol)의 에테르(15mL) 용액에 디에탄올아민(0.105g, 1mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 에테르로 세척한 다음, 에틸 아세테이트(20mL)와 물(20mL)의 혼합물로 처리하였다. 4N HCl을 교반하면서 현탁액에 첨가하고, 추가로 12시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 염수, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 용매를 감압 하에서 제거하여 화합물 1(0.33g, 총 수율 32.7%)을 백색 고체로 얻었다. mp: 98-100℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.36 (dq, J = 21.4, 7.2 Hz, 5H), 6.46 (s, 1H), 4.58 (q, J = 17.0 Hz, 2H), 2.57 (s, 1H), 1.44 (dt, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.14 (ddd, J = 19.4, 14.3, 6.8 Hz, 2H), 0.70 (d, J = 6.3 Hz, 6H)；13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 169.6, 150.4, 146.4, 139.5, 136.2, 132.9, 132.5, 132.0, 132.0 (dd, J = 3.5 Hz), 131.7, 131.6, 130.7 (dd, J = 33.5 Hz), 128.9, 128.5, 128.2, 125.5, 124.3 (dd, J = 7.3, 3.4 Hz), 123.9, 123.9, 123.2 (dd, J = 273.1 Hz), 105.4, 50.5, 43.0, 40.7, 25.8, 23.3, 22.8. HRMS (ESI + ve) m/z C30H30BF3N3O5S (M+MeOH-H2O+H)+에 대해 계산됨:612.1961, 실측치 612.19455.
제조예 2 내지 제조예 26: 경로 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 1의 합성과 동일한 단계를 사용하여 화합물 2 내지 화합물 26을 백색 고체로 얻었다. 화합물을 하기 표에 나타내었다:
경로 2: 화합물 27의 합성
제조예 27: 화합물 27의 합성
단계 1: 중간체 27-2의 합성
60% NaH(0.16g, 4mmol)의 테트라하이드로푸란 용액을 얼음 수조 및 아르곤 환경 하에서 테트라하이드로푸란(15mL)의 에틸 2-(3-(3-하이드록시페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)아세테이트 용액에 첨가하였다. 거기에 아세틸 클로라이드(0.24g, 3mmol)를 첨가하였다. 용액을 얼음 수조에서 30분 동안 교반한 후, 물(2mL) 및 4N HCl 수용액(2mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20mL)에 용해시키고 물(20mL)로 세척하였다. 물층을 에틸아세테이트(10mL Х 2)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 농축하여 중간체 27-2의 조 생성물을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다.
단계 2: 중간체 27-3 합성
DDQ(0.453g, 2mmol)를 PhMe(50mL) 중의 중간체 27-2의 조 생성물 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하여 제거하고, 여과액에 물(25 mL)과 탄산칼륨(0.276 g, 2 mmol)을 가하고, 30분간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 중간체 27-3의 조 생성물(75.3% 수율)을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다.
단계 3: 중간체 27-4 합성
3N NaOH(2mL)를 테트라하이드로푸란(15mL) 및 물(15mL) 중 중간체 27-3의 조 생성물 용액에 첨가하였다. 50℃에서 12시간 동안 교반한 후, 감압 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 추가 물(15mL)을 잔류물에 첨가하고, 4N HCl로 pH 2-3으로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고 pH 값이 6-7에 도달할 때까지 물로 세척하였다. 중간체 27-4(0.53g, 89.4%)를 얻었고, 이를 추가 정제하지 않고 바로 다음 반응에 사용하였다.
단계 4: 화합물 27의 합성
제조예 1의 단계 6및 단계 7에 따라, 중간체 27-4로부터 제조된 화합물 27을 백색 고체로 66.0%의 수율로 얻었다. mp: 127-129℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.56 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 7.22 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.14 (dd, J = 9.3, 5.3 Hz, 1H), 1.55 (dd, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.32 (m, 2H), 0.84 (dd, J = 10.7, 6.5 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 166.8, 157.8, 150.2, 145.8, 134.8, 130.4, 130.1, 129.2, 129.2, 128.9, 116.7, 115.1, 112.3, 103.7, 52.7, 38.2, 25.2, 23.7, 22.3. HRMS (ESI+ve) m/z C23H27BN3O3 (M+MeOH-H2O)+ 에 대해 계산됨: 404.2140, 실측치 404.2146.
경로 3: 화합물 28의 합성
제조예 28: 화합물 28의 합성
단계 1: 중간체 28-2의 합성
Et3N(3.03g, 30mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)벤젠 설포닐 클로라이드(4.86g, 20mmol)를 CH2Cl2(200mL) 중의 m-아미노아세토페논(2.70g, 20mmol) 용액에 얼음 수조 하에서 적가하였다. 용액을 상온에서 12시간 동안 교반한 후, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 중간체 28-2(6.28g, 91.6%)를 백색 고체로 얻었다.
단계 2: 중간체 28-3의 합성
제조예 1의 1단계와 동일하게 하여, 노란색 고체를 78.9%의 수율로 얻었다.
단계 3: 중간체 28-4의 합성
중간체 28-3(4.31g, 10mmol) 및 에틸 하이드라지노아세테이트 하이드로클로라이드(1.94g, 12mmol)를 EtOH(100mL)에 현탁시켰다. 용액을 12시간 동안 환류 교반한 다음, 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL) 및 물(100mL)에 용해시킨 후, 시트르산으로 pH 5-6으로 산성화시켰다. 유기층을 분리하여 염수(50mL Х 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중 8% 에틸 아세테이트)로 정제한 후, 중간체 28-4 2.39g(수율 45.0%, 불순물이 포함된 조 생성물)을 황색 액체로 얻었다.
단계 4: 화합물 28의 합성
제조예 1의 단계 3 내지 7에 기재된 절차를 사용하여, 화합물 28을 백색 고체로서 53.1% 수율로 얻었다. mp: 119-120℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 (m, 3H), 7.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 9.4, 4.7 Hz, 3H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.15 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 1.55 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.34 (m, 2H), 0.84 (dd, J = 9.8, 6.6 Hz, 6H)； 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 166.7, 149.3, 146.0, 140.9, 137.8, 134.6, 131.4, 131.2, 130.3 (d, J = 32.6 Hz), 130.3, 130.2, 130.1 (d, J = 3.1 Hz), 130.1, 129.2, 128.9, 123.7 (d, J = 273.0 Hz), 123.7 (d, J = 3.7 Hz), 122.3, 120.4, 117.8, 103.7, 52.8, 38.2, 25.2, 23.7, 22.3. HRMS (ESI + ve) m/z C30H31BF3N4O4S (M+MeOH-H2O)+ 에 대해 계산됨: 611.2106, 실측치 611.2100.
경로 4: 화합물 29 내지 화합물 42 합성
제조예 29: 화합물 29 합성
단계 1: 중간체 Y-2 (29-2)의 합성
EtOH(50 mL) 중 에틸2-(3-(3-아세톡시페닐)-5-페닐-1H-피라졸-1-일)아세테이트(5 mmol) 조 생성물의 용액에 농축된 염산(2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 감압하에 EtOH를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(30mL)에 용해시키고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르 중 12% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 중간체 29-2 1.05g(수율 52.0%)을 백색 고체로 얻었다.
단계 2: 중간체 Y-3 (29-3)의 합성
아세톤(10mL) 및 DMF(10mL) 중 중간체 29-2(0.32g, 1mmol)의 용액에 K2CO3(0.28g, 2mmol) 및 2-디메틸아미노에틸 클로라이드 하이드로클로라이드(0.28g, 2mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 가열 환류하고, 실온으로 냉각한 다음, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(30mL)에 용해시키고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제한 후, 중간체 29-3 0.35g을 노란색 오일로 얻었다(수율 89.1%).
단계 3: 중간체 Y-4 (29-4)의 합성
중간체 29-3(0.35g, 0.89mmol)을 4N HCl(15mL)에 현탁한 다음, 12시간 동안 가열 환류시켰다. 생성된 혼합물을 감압하에 증발시켜 중간체 29-4의 조 생성물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 4: 화합물 29의 합성
화합물 29의 무염 형태 29-5를 제조예 1의 단계 6 및 7에 나타낸 절차를 사용하여 30.6%의 수율로 얻었다. 화합물 29-5(0.10g, 0.21mmol)을 에틸아세테이트(10mL)에 현탁하고, 여기에 2N 염화수소 에틸아세테이트 용액(2mL)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 마지막으로, 화합물 29(85.7mg)를 백색 고체로 얻었다. mp: 146 -148℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.57 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 10.7, 5.8 Hz, 6H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.14 (dd, J = 9.6, 5.3 Hz, 1H), 2.89 (s, 6H), 1.55 (m, 1H), 1.34 (m, 2H), 0.85 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 6H)； 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 166.8, 158.3, 149.8, 146.0, 134.9, 130.4, 130.2, 129.3, 128.9, 119.0, 114.6, 111.7, 103.9, 62.6, 55.9, 52.7, 43.2, 38.2, 25.2, 23.7, 22.2. HRMS (ESI + ve) m/z C27H36BN4O3 (M + MeOH - H2O) + 에 대해 계산됨: 475.2875, 실측치 475.2870.
제조예 30 내지 제조예 42: 경로 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 29의 합성과 동일한 단계에 의해 화합물 30 내지 화합물 42를 제조하였다. 화합물은 각각 다음 표에 나타내었다:
약리학적 실험
1) 세포 활성 시험
종양 세포 증식에 대한 화합물의 효과를 CellTiter-Glo 방법으로 검출하였다. 인간 흑색종 세포주 A375, 비소세포 폐암 세포주 A549, 인간 폐 선암종 세포주 H1299, 대장암 세포주 HCT116, 간암 세포주 HepG2 및 위암 세포주 MGC80-3을 시험관 내에서 배양하였다. 대수증식기로 성장한 세포를 수집하여 1000 rpm에서 5분간 원심분리한 후, 상등액을 버리고 적당량의 배지에 현탁하고, 세포농도를 2 Х 104/mL로 조절하였다. 세포 현탁액을 웰당 50μL로 384-웰 세포 배양 플레이트에 주입하였다. 세포 배양기(37℃, 5% CO2)에서 24시간 동안 배양한 후, 세포 배양 배지로 희석한 약물 5μL를 처리군으로 각 웰에 첨가하였다. 각 약물은 3회 제공되었다. 배양기에서 72시간 배양 후, 각 웰에 20μL의 CellTiter-Glo를 첨가하고, 37℃에서 20분 동안 방치한 후 멀티모드 마이크로플레이트 리더 Varioskan Flash(Thermo Scientific, USA)로 RLU(상대적 발광 단위)를 측정하고, 대조군의 RLU와 비교하였다. 시그마플롯 10.0 소프트웨어를 사용하여 억제율과 IC50 값을 계산하였다. 결과는 다음 표에 나와 있다:
표 1. 세 가지 종양 세포의 성장에 대한 화합물의 억제율
표 2. 일부 종양 세포에 대한 화합물의 억제 효과
2) 효소 활성 시험
Proteasome-GloTM 세포 기반 분석 키트(Promega, USA)를 사용하여 20S 프로테아좀에 대한 표적 화합물의 활성을 측정하였다. 인간 만성 골수성 백혈병 세포주(K562, 6000 세포/웰)를 20 μL/웰로 384 웰 플레이트에 주입하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 2시간 동안 평형화시켰다. 각각의 384웰 플레이트를 모의군(mock group)과 처리군(treatment group)으로 설정하고, 처리군의 각 웰에 최종 농도가 40μM, 13.3μM, 4.44μM, 1.48μM, 0.49μM, 0.16μM, 0.055μM, 0.0183μM, 0.0030μM, 0.0061μM 인 화합물 용액 5μL를 첨가하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 2시간 동안 약물과 함께 배양한 후 웰당 25 μL의 상응하는 Proteasome-GloTM 세포 기반 시약을 첨가했다. RLU(상대적 발광 단위)는 15분 후 멀티모드 마이크로플레이트 리더 Varioskan Flash(Thermo Scientific, USA)를 이용하여 측정하여 대조군의 RLU와 비교하였다. 시그마플롯 10.0 소프트웨어를 사용하여 IC50 값을 계산했다. 결과는 다음 표에 나와 있다:
표 3. 프로테아좀 서브유닛에 대한 화합물 30 및 39의 억제 활성
약동학 시험
이 실험에는 각 그룹에 세 마리의 동물이 있는 PO 그룹과 IV 그룹이 포함된다. PO그룹은 투여 전, 투여 후 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 7시간 및 24시간에 안와정맥총에서 약 0.25mL의 전혈을 채취하였고, IV그룹은 투여 전, 투여 후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 7시간 및 24시간 후에 안와정맥총에서 약 0.25 mL의 전혈을 채취하여, 헤파린 항응고제 튜브에 넣었다. 채혈 후, 항응고제를 함유한 채혈 튜브를 여러 번 뒤집어 완전히 섞은 후 젖은 얼음 위에 놓고, 이후 원심분리하였다. 채혈 후 60분 이내에, 2~8℃에서 10분간 8000rpm으로 원심분리하여 적혈구를 분리하여 혈장 시료를 얻었다. 혈장 시료는 극저온 튜브로 옮겨 분석 전까지 -75±15℃에서 보관하였다. 50μL의 혈장 샘플을 취하여 5μL의 아세토니트릴:물(1:1, v/v)을 첨가하고, 200μL의 0.1% 포름산-아세토니트릴을 첨가하고, 원심분리(12000rpm, 15분)하고; 상청액을 초순수로 1:1로 희석하였다. 혈장 약물 농도는 LC-MS/MS 방법을 이용하여 분석하였다. 마이크로소프트 EXCEL은 평균, 편차 % 및 표준 편차(SD)로 실험 데이터를 통계적으로 설명하는 데 사용되었다. 약동학 매개변수는 WinNonlin 8.1 소프트웨어로 계산되었다. 다음 약동학 매개변수를 계산하였다: CL(청소율), Vd(분포의 겉보기 부피), T1/2(제거 반감기 시간), Cmax(피크 농도), Tmax(피크 시간), AUC(혈중 농도-시간 곡선하 면적), 및 F%(생체이용률).
표 4. 1 mg/kg의 화합물 39 단일 정맥내 주사 및 10 mg/kg의 화합물 39 경구 투여 후 수컷 SD 랫트의 혈장 중 평균 약동학 매개변수
NA: 해당 없음.
표 4에서 SD 랫트에 화합물 39를 단일 꼬리 정맥 주사한 후 혈액 농도-시간 곡선하 면적(AUC0-t)이 767±117h·ng/mL이고 겉보기 분포 부피(Vd)는 13.9 ± 2.8 L/kg으로 SD 랫트의 총 액체 부피보다 높았으며, 이는 약물이 생체 내에서 광범위하게 분포되었음을 나타내고; 청소율(CL)은 중간 청소율을 갖는 화합물에 속하는 21.0 ± 3.4 mL/min/kg이었고; 생체내 제거 반감기(T1/2)는 7.63±0.30시간이었다. SD 랫트에 10 mg/kg의 화합물 39를 위내 투여한 후, 혈중 농도-시간 곡선하 면적(AUC0-t)은 186±147h·ng/mL, 피크 농도(Cmax)는 74.8 ± 82.0 ng /mL, 피크 시간(Tmax)은 0.33±0.14h, 생체내 제거 반감기(T1/2)는 1.63±0.36h, 및 생체이용률은 2.42±1.91%였다. 약동학 연구는 화합물 39가 수컷 SD 랫트에 널리 분포되어 중간 정도의 청소율과 빠른 흡수를 보이는 것으로 나타났다.
항종양 스펙트럼 연구
화합물 30의 활성은 7개의 종양 세포 모델, A549, A375, HCT116, MDA-MB-231, HepG2, PC3 및 MCF-7에 대해 MTT 방법에 의해 평가되었다. 연구에 사용된 모든 세포는 3.5Х103 세포/mL의 농도로 준비되었고, 각 100 mL의 세포 현탁액을 96-웰 microtiter 플레이트에 24시간 동안 주입하였다(37℃, 5% CO2). 그런 다음 다양한 농도의 화합물 30을 첨가하고, 72시간 동안 배양했고; 대조군에는 동일한 농도의 DMSO(최종 농도 0.5%)를 첨가하였다. 살아있는 세포 수는 MTT(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-디페닐 테트라졸륨 브로마이드)법으로 측정하여 492/620 nm에서의 OD 값을 기록하였다. IC50 값은 삼중 실험 결과를 기반으로 Prism-Graphpad 소프트웨어로 계산되었다.
결과는 표 5에 나타내었고, 화합물 30은 7종의 종양 세포의 성장에 대해 상당한 억제 활성을 가졌고, 그 중 HCT116 및 MCF-7에 대한 IC50은 각각 0.63 μM 및 0.69 μM에 도달했다.
표 5. 7개 종양 세포에 대한 화합물 30의 활성
생체 내 항종양 활성 연구
테스트에서는 체중 18-20g의 6주령 수컷 BALB/c 무흉선 누드 마우스(상하이 Slac 실험 동물 Co., Ltd.에서 구입)에 이식한 인간 간암의 Bel7404 모델을 사용하여 화합물 30의 항종양 효과를 연구했다. 화합물 30의 투여량은 각각 50mg/kg(30 H군), 25mg/kg(30 M군) 및 12.5mg/kg(30 L군)으로 주 2회 총 5회 정맥 주사하였고; 동시에 대조약물로 5-FU를 사용하였으며, 주 2회 총 7회 복강주사하였다(화합물 30 투여군은 5마리/군, 5FU 투여군은 5마리; 모의군은 8마리가 사용되었다). 종양의 장직경 a(mm)와 수직 단직경 b(mm)를 주 2회 디지털 전자캘리퍼로 측정하였다. 종양 부피 계산식은 TV=ab2/2이고; 상대 종양 부피 계산식은 RTV=Vt/Vo이고, 여기서 Vo는 투여 첫날(d1)에 측정된 종양 부피이고, Vt는 각 측정에서의 종양 부피이다. 투여 22일째(d22)에 동물을 희생시키고 무게를 쟀다. 종양 덩어리를 해부하고 무게를 쟀다. 종양 억제율(종양 억제율, %)은 하기 공식에 따라 계산하였다:
생체 내 항종양 활성 결과를 표 6에 나타내었다. 인간 간암 Bel7404에 대한 화합물 30의 종양 억제율은 50mg/kg, 25mg/kg 및 12.5mg/kg 용량에서 각각 61.29%, 36.55% 및 24.89%였다.
표 6. 누드 마우스에 이식된 인간 간암 Bel7404에 대한 화합물 30 정맥 주사의 항종양 효과(
± SD)
모의군과 비교: * P<0.05, ** P<0.01.
마우스의 최대 내약 용량에 관한 연구
건강한 비종양 보유 암컷 NOD/SCID 마우스(Sipeifu Biotechnology Co., Ltd.에서 구입)를 최대 허용 용량(MTD) 테스트를 위해 선택했다. 화합물 39는 단일 꼬리 정맥 주사를 통해 NOD/SCID 마우스에 직접 투여하였고, 비히클(0.3mL DMSO, 0.27mL Tween-80, 2.43mL 생리식염수)을 대조군으로 사용하였다. 화합물 39의 투여량에 따라, 투여군을 저용량군(10mg/kg), 중간용량군(20mg/kg), 및 고용량군(30mg/kg)의 3그룹으로 나누었고, 각 그룹에는 7마리의 쥐가 있다. 투여 후(투여 전날을 "0일"로 기록함) 마우스의 체중 및 생존 및 건강 상태를 관찰하여 마우스의 최대 허용 용량을 결정하였다. 마우스의 체중은 1일 1회 측정하였으며, 그 데이터는 표 7에 나타내었다.
표 7. 마우스의 평균 체중 변화
결과는 화합물 39가 30mg/kg 이하의 용량으로 투여되는 것이 안전하고, 마우스의 평균 체중 변화가 5% 이하임을 보여주었다.
인간 다발성 골수종 RPMI 8226에 대한 생체 내 약력학적 연구
암컷 NOD/SCID 마우스에 세포주를 피하 이종 이식하여 얻은 종양 동물 모델(Sipeifu Biotechnology Co., Ltd.에서 구입)을 사용하여 생체 내 항종양 효과를 연구했다.
RPMI 8226 세포를 NOD/SCID 마우스에 피하 접종하였고, 세포 접종 9일 후 인간 다발성 골수종 피하 이식 종양 모델을 성공적으로 확립하였다. 시험은 비히클(0.3mL DMSO, 0.27mL Tween-80, 2.43mL 생리식염수) 대조군, 화합물 30 저용량군(20mg/kg), 화합물 30 중간용량군(30mg/kg), 화합물 30 고용량군(40mg/kg), 화합물 39 저용량군(5mg/kg), 화합물 39 중간용량군(10mg/kg), 화합물 39 고용량군(15mg/kg), 및 보르테조밉(Yangtze River Pharmaceutical에서 구입한 API)을 양성 대조군으로 사용하였고(0.5 mg/kg); 위에서 확립한 5마리의 종양을 가진 마우스는 각 군에서 총 9회에 걸쳐 주 2회 꼬리 정맥으로 투여하였다. 종양의 장직경 a(mm)와 장직경에 수직인 종양의 단직경 b(mm)를 주 2회 디지털 전자 캘리퍼로 측정하였다. 종양 부피의 계산식은 다음과 같다: TV=ab2/2; 및 상대 종양 부피의 계산식은 다음과 같다: RTV=Vt/Vo, Vo는 각 그룹의 마우스를 케이지로 나누어 최초 투여(d1)했을 때 측정한 종양 부피, Vt는 마지막 투여 시 측정한 종양 부피이다. RPMI 8226 세포 접종 후 31일(d22) 동물을 희생시키고 무게를 쟀다. 종양 덩어리를 해부하고 무게를 재고, 다음 공식에 따라 종양 억제율을 계산했다:
생체 내에서 화합물 30의 항종양 활성 결과를 표 8에 나타내었다. 인간 다발성 골수종 RPMI 8226에 대한 화합물 30의 종양 억제율은 20mg/kg, 30mg/kg 및 40mg/kg 용량에서 각각 72.45%, 82.53%, 각각 92.07%였다.
표 8. RPMI 8226 인간 다발성 골수종 모델에서 화합물 30의 생체 내 항종양 결과
1. 데이터는 "평균 ± 표준 오차"로 표현된다;
2. T/C%=TRTV/CRTV×100% 또는 T/C%=TTV/CTV×100%； TGI%=(1-T/C%)×100% (TRTV: 처리군의 평균 RTV; CRTV: 대조군의 평균 RTV; TTV: 처리군의 평균 TV; CTV: 대조군의 평균 TV).
화합물 39의 생체 내 항종양 활성 결과를 표 9에 나타냈다. 5mg/kg, 10mg/kg 및 15mg/kg 용량에서 사람 다발성 골수종 RPMI 8226에 대한 화합물 39의 종양 억제율은 각각 83.82%, 93.35% 및 96.14%였다.
표 9. RPMI 8226 인간 다발성 골수종 모델에서 화합물 39의 생체 내 항종양 결과
1. 데이터는 "평균 ± 표준 오차"로 표현된다;
2. T/C% =TRTV/CRTV×100% or T/C%=TTV/CTV×100%； TGI%=(1-T/C%)×100% (TRTV: 처리군의 평균 RTV; CRTV: 대조군의 평균 RTV; TTV: 처리군의 평균 TV; CTV: 대조군의 평균 TV).
본 발명의 실시예에서 제조된 화합물이 우수한 항종양 활성을 나타낼 수 있음을 알 수 있다.
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당업자는 본 출원의 범위가 전술한 다양한 특정 실시예 및 예에 한정되는 것이 아니라, 본 출원의 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 변형, 대체, 또는 재조합이 가능함을 인지할 것이며, 이는 본 출원의 보호 범위에 속한다.
Claims (15)
- 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체:
여기서 R1은 H, 페닐, C1-4 알킬, N 또는 O 또는 S 로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릴, 또는로부터 선택되고, 상기 페닐은 할로겐, C1-4할로알킬 및/또는 C1-4알킬에 의해 임의적으로 치환되고; 및 상기 Z1은 C1-10 탄화수소기 또는 C1-10 탄화수소기 중 하나 이상의 탄소 원자를 O, S 또는 N으로부터 선택되는 헤테로원자로 치환함으로써 얻어지는 헤테로탄화수소기이고; 및 상기 Ra 및 Rb는 H 또는 C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 연결되는 N 원자와 함께 5-원 내지 10-원 포화 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 5-원 내지 10-원 포화 헤테로사이클릴은 N 원자 이외에 N, O 또는 S로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 5-원 내지 10-원 포화 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, 페닐, 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릴에 의해 임의적으로 치환되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 OH, C1-4알킬 또는 O(O)C1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 연결되는 B 원자와 함께 4 내지 15원 고리를 형성하고; 상기 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 O, S, NH, NRe, -CO, -NHCO, -NRfCO, -OS(O)2, -NHS(O)2또는 -NRg-SO2로부터 선택되고; 및 상기 Z2는 C1-10 탄화수소기, 또는 C1-10 탄화수소기 내의 하나 이상의 탄소 원자를 O, S 또는 N으로부터 선택되는 헤테로원자로 치환함으로써 얻어지는 헤테로탄화수소기, 또는 하나 이상의 Rc 및/또는 Rd 이고;
상기 Re, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 할로겐, C1-10알킬, C1-10알콕시 또는 C1-10할로알킬로부터 선택되고;
R4는 C1-4알킬, 페닐, 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 페닐은 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, 페닐, C1-4알킬설포닐 및/또는 페닐 C1-4알콕시에 의해 임의적으로 치환되고;
X는 NH, O, S, -OS(O)2-, 또는 -NHS(O)2-로부터 선택됨.
- 제1항에 있어서,
상기 R1은 H, 페닐, 할로겐화 페닐, C1-4할로알킬 페닐, C1-4알킬 페닐, N 또는 O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 불포화 헤테로사이클릴, 또는로부터 선택되고; 상기 Z1은 C1-10알킬이고; 상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 C1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 상기 Ra 및 Rb는 이들이 연결되는 N 원자와 함께 5-원 내지 7-원 포화 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 5-원 내지 7-원 포화 헤테로사이클릴은 C1-4알킬 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환되는 것인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 R1은 H, 페닐, 할로겐화 페닐, C1-4 할로알킬 페닐, 및 C1-4 알킬 페닐,
또는
로부터 선택되고; 상기 Z1은 C1-6 알킬이고; 상기 Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 C1-4 알킬기로부터 선택되거나, 또는 상기 Ra 및 Rb는 이들이 연결되는 N 원자와 함께 5-원 또는 6-원 포화 헤테로사이클릴을 형성하고, 및 상기 5-원 또는 6-원 포화 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환되는 것인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 H, C1-4 할로알킬 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, C1-4 알킬 페닐,
또는
로부터 선택되고, n은 1 내지 6에서 선택되는 정수이고, m 및 m'은 같거나 다르고 각각 0 내지 3으로부터 선택되는 정수이고; 및
또는
은 C1-4 알킬 또는 페닐로 임의적으로 치환되는 것인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2 및 R3는 각각 독립적으로 OH, C1-3 알킬 또는 O(O)C1-3 알킬로부터 선택되거나, 또는 R2 및 R3는 이들이 연결되는 B 원자와 함께 6 내지 10-원 고리를 형성하고; 상기 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 O, S, -CO 또는 -OS(O)2로부터 선택되고; 및 상기 Z2는 C1-5탄화수소기, 또는 C1-5 탄화수소기 중 1 내지 3개의 탄소 원자를 O, S 또는 N으로부터 선택되는 헤테로원자로 치환함으로써 얻어지는 탄화수소기인 것인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R2 및 R3는 각각 독립적으로 OH, C1-3 알킬 또는 O(O)C1-3 알킬로부터 선택되거나, 또는 R2 및 R3는 연결된 B 원자와 함께
또는
을 형성하는 것인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4는 C1-4 알킬, 페닐, 할로겐화 페닐, C1-4 할로알킬 페닐, C1-4 알킬 페닐, 시아노페닐, C1-4 알콕시페닐, 바이페닐, C1-4 알킬설포닐 페닐, 페닐 C1-4 알콕시페닐, 또는 N 또는 O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 불포화 헤테로사이클릴로부터 선택되는 것인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4는 C1-4 알킬, 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, C1-4 플루오로알킬 페닐, C1-4 클로로알킬 페닐, C1-4 브로모알킬 페닐, C1-4 알킬 페닐, 시아노페닐, C1-4 알콕시페닐, 바이페닐, C1-4 알킬설포닐 페닐, 페닐 C1-4 알콕시페닐, 또는 N 또는 O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 불포화 헤테로사이클릴로부터 선택되는 것인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4는 C1-4 알킬, 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, C1-4 플루오로알킬 페닐, C1-4 클로로알킬 페닐, C1-4 브로모알킬 페닐, C1-4 알킬 페닐, 시아노페닐, C1-4 알콕시페닐, 바이페닐, C1-4 알킬설포닐 페닐, 페닐 C1-4 알콕시페닐,
또는
로부터 선택되는 것인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 H, 플루오로메틸페닐, 클로로메틸페닐, 브로모메틸페닐, 플루오로에틸페닐, 클로로에틸페닐, 클로로에틸페닐, 브로모에틸페닐, 플루오로프로필페닐, 클로로프로필페닐, 브로모프로필페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 메틸페닐, 에틸페닐, 프로필페닐,또는
로부터 선택되고; n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이고, m 및 m'는 같거나 다르고 각각 독립적으로 0 내지 2로부터 선택되는 정수이고; 및
또는
는 메틸, 에틸, 프로필 또는 페닐로 임의적으로 치환되고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 OH로부터 선택되거나, 또는 R2 및 R3는 이들이 연결되는 B 원자와 함께를 형성하고;
R4는 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 시아노페닐, 메틸페닐, 에틸페닐, 프로필페닐, 메톡시페닐, 에톡시페닐, 프로폭시페닐, 바이페닐, 메틸설포닐페닐, 에틸설포닐페닐, 프로필설포닐페닐, 페닐메톡시페닐, 페닐에톡시페닐, 페닐프로폭시페닐,또는
또는
로부터 선택되고；
X는 O, S, -OS(O)2-, 또는 -NHS(O)2-로부터 선택되는 것인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기:
(1) (R)-(3-메틸-1-(2-(5-페닐-3-(2-(((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)부틸)보론산;
(2) (R)-(3-메틸-1-(2-(5-페닐-3-(2-(((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)부틸)보론산;
(3) (R)-(3-메틸-1-(2-(5-페닐-3-(2-(((2-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)부틸)보론산;
(4) (R)-(1-(2-(3-(2-(((3-플루오로페닐)설포닐)옥시)페닐)-5-페닐-1H-피라졸-1-일)-아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산;
(5) (R)-(1-(2-(3-(2-(((3-클로로페닐)설포닐)옥시)페닐)-5-페닐-1H-피라졸-1-일)-아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산;
(6) (R)-(1-(2-(3-(2-(((3-브로모페닐)설포닐)옥시)페닐)-5-페닐-1H-피라졸-1-일)-아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산;
(7) (R)-(1-(2-(3-(2-(((2,5-디클로로페닐)설포닐)옥시)페닐)-5-페닐-1H-피라졸-1-일)-아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산;
(8) (R)-(3-메틸-1-(2-(5-페닐-3-(2-((m-톨릴설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)부틸)보론산;
(9) (R)-(3-메틸-1-(2-(5-페닐-3-(2-((티오펜-2-일설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)부틸)보론산;
(10) (R)-(1-(2-(3-(2-((피리딘-2-일설포닐)옥시)페닐)-5-페닐-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산;
(11) (R)-(3-메틸-1-(2-(5-페닐-3-(3-(((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)부틸)보론산;
(12) (R)-(3-메틸-1-(2-(5-페닐-3-(4-(((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)부틸)보론산;
(13) (R)-(1-(2-(5-(4-브로모페닐)-3-(2-(((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산;
(14) (R)-(1-(2-(5-(3-브로모페닐)-3-(2-(((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산;
(15) (R)-(1-(2-(5-(2-브로모페닐)-3-(2-(((3-트리플루오로메틸페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)이소부틸)보론산;
(16) (R)-(1-(2-(5-(4-플루오로페닐)-3-(2-(((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산;
(17) (R)-(1-(2-(5-(4-클로로페닐)-3-(2-(((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산;
(18) (R)-(1-(2-(5-(4-시아노페닐)-3-(2-(((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산;
(19) (R)-(1-(2-(5-(4-(메틸설포닐)페닐)-3-(2-(((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산;
(20) (R)-(1-(2-(5-(4-메틸-페닐)-3-(2-(((3-트리플루오로메틸페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)이소부틸)보론산;
(21) (R)-(1-(2-(5-(4-메톡시페닐)-3-(2-(((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산;
(22) (R)-(1-(2-(5-([1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(2-(((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산;
(23) (R)-(1-(2-(5-(4-(벤질옥시)페닐)-3-(2-(((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산;
(24) (R)-(1-(2-(5-(푸란-2-일)-3-(2-(((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산;
(25) (R)-(3-메틸-1-(2-(5-(티오펜-2-일)-3-(2-(((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)부틸)보론산;
(26) (R)-(3-메틸-1-(2-(5-메틸-3-(3-(((3-트리플루오로메틸페닐)설폰아미드)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)이소부틸)보론산;
(27) (R)-(1-(2-(3-(3-하이드록시페닐)-5-페닐-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)3-메틸부틸)보론산;
(28) (R)-(3-메틸-1-(2-(5-페닐-3-(3-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)부틸)보론산;
(29) (R)-(1-(2-(3-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-5-페닐-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산 염산염;
(30) (R)-(3-메틸-1-(2-(3-(3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-5-페닐-1H-피라졸-1-일)-아세트아미도)부틸)보론산 염산염;
(31) (R)-(3-메틸-1-(2-(3-(3-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-5-페닐-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)부틸)보론산 염산염;
(32) (R)-(1-(2-(3-(N,N-디에틸에톡시)페닐)-5-페닐-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)이소부틸)보론산 염산염;
(33) (R)-(3-메틸-1-(2-(5-페닐-3-(3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)이소부틸)보론산 염산염;
(34) (R)-(3-메틸-1-(2-(5-페닐-3-(3-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)이소부틸)보론산 염산염;
(35) (R)-(3-메틸-1-(2-(3-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)페닐)-5-페닐-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)부틸)보론산 염산염;
(36) ((1R)-1-(2-(3-(3-(2-(2,6-디메틸모르폴리노)에톡시)페닐)-5-페닐-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산 염산염;
(37) ((1R)-1-(2-(3-(3-(2-(S,S-2,6-디메틸모르폴리노)에톡시)페닐)-5-페닐-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산 염산염;
(38) ((1R)-1-(2-(3-(3-(2-(S,R-2,6-디메틸모르폴리노)에톡시)페닐)-5-페닐-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3-메틸부틸)보론산 염산염;
(39) (R)-(3-메틸-1-(2-(5-페닐-3-(3-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에톡시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)부틸)보론산 염산염;
(40) (R)-(3-메틸-1-(2-(5-페닐-3-(3-(3-(4-페닐피페라진-1-일)프로폭시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)부틸)보론산 이염산염;
(41) (R)-(3-메틸-1-(2-(5-페닐-3-(3-(4-(4-페닐피페라진-1-일)부톡시)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)부틸)보론산 이염산염; 또는
(42) (R)-(3-메틸-1-(2-(5-페닐-3-(3-((5-(4-페닐피페라진-1-일)펜틸)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-아실)아세트아미도)부틸)보론산 이염산염으로부터 선택되는 것인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 용매, 분사제, 가용화제, 공용매, 유화제, 착색제, 붕해제, 충전제, 윤활제, 습윤제, 삼투압 조절제, 안정제, 활주제, 착향료, 방부제, 현탁화제, 항산화제, 침투 증강제, pH 조절제, 계면활성제, 또는 희석제로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
- 프로테아좀 관련 질병의 치료 또는 완화에 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체, 또는 제12항 또는 제13항에 따른 약학적 조성물.
- 제14항에 있어서, 상기 프로테아좀 관련 질병은 종양, 열원충 감염, 천식, 또는 알츠하이머병인 것인, 프로테아좀 관련 질병의 치료 또는 완화에 사용하기 위한 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 또는 약학적 조성물.
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