WO2023145873A1 - リゾホスファチジルセリン類似体、及びリゾホスファチジルセリン類似体を含む線維症を治療又は予防するための医薬組成物 - Google Patents

リゾホスファチジルセリン類似体、及びリゾホスファチジルセリン類似体を含む線維症を治療又は予防するための医薬組成物 Download PDF

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fibrosis
compound
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pharmaceutically acceptable
acceptable salt
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PCT/JP2023/002625
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智彦 大和田
優子 尾谷
露瑩 陳
篤 宮島
丈友 木戸
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国立大学法人東京大学
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    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids

Definitions

  • the present invention relates to lysophosphatidylserine analogues and pharmaceutical compositions for treating or preventing fibrosis containing lysophosphatidylserine analogues.
  • Fibrosis is a pathological condition in which extracellular matrices such as collagen are excessively deposited, causing dysfunction of organs and the like. Fibrosis is associated with cancer, cardiovascular disease caused by diabetes, hypertension, dyslipidemia, etc., chronic kidney disease, chronic obstructive pulmonary disease, alcoholic and non-alcoholic fatty liver disease (NASH and NAFLD). It is commonly observed in various diseases such as Furthermore, fibrosis in organs such as the liver, pancreas, and lungs is also the origin of cancer.
  • NASH and NAFLD non-alcoholic fatty liver disease
  • Fibrosis causing fibrosis is one of the wound healing processes and occurs in various organs such as the heart, eyes, brain, digestive system, skin, lungs, kidneys, hematopoietic organs, retroperitoneum, mediastinum, and joints. Excessive fibrosis causes organ dysfunction and advances pathogenesis, so treatment and prevention of fibrosis are important issues.
  • Non-Patent Document 1 discloses that lysophosphatidylserine (LysoPS), which is one of the lysophospholipids, has a fibroblast migration-promoting effect.
  • LysoPS lysophosphatidylserine
  • the problem to be solved by the present invention is to provide novel compounds that can be used for the treatment or prevention of fibrosis.
  • the present inventors discovered a novel compound as a compound that is effective in treating or preventing fibrosis, and completed the present invention.
  • a compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is as follows.
  • R represents a hydrogen atom or an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms
  • R 1 and R 2 are each independently an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, an optionally substituted aromatic hydrocarbon group, or - represents OR 3
  • R 3 represents
  • a pharmaceutical composition for treating or preventing fibrosis containing the compound according to any one of [1] to [5], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition for treating or preventing fibrosis containing a compound represented by the following formula (II) or the following formula (III), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Fibrosis includes cardiac fibrosis, preretinal fibrosis, gastrointestinal fibrosis, intestinal fibrosis, Crohn's disease, liver fibrosis, liver cirrhosis, chronic liver disease, scleroderma, idiopathic interstitial pneumonia, pulmonary fibrosis, renal fibrosis, nephrogenic systemic fibrosis, chronic kidney disease, chronic pancreatitis, cystic fibrosis, myelofibrosis, retroperitoneal fibrosis, mediastinal fibrosis, or joint fibrosis, [6]-[8 ]
  • the pharmaceutical composition according to any one of
  • the present invention also includes the following embodiments.
  • [A1] A method for treating or preventing fibrosis, comprising a therapeutically effective amount of the compound according to any one of [1] to [5], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for a patient in need thereof.
  • a method comprising administering [A2] The method of [A1], wherein the fibrosis is in the heart, eyes, brain, digestive system, skin, lungs, kidneys, hematopoietic organs, retroperitoneum, mediastinum, or joints.
  • Fibrosis includes cardiac fibrosis, preretinal fibrosis, gastrointestinal fibrosis, intestinal fibrosis, Crohn's disease, liver fibrosis, liver cirrhosis, chronic liver disease, scleroderma, idiopathic interstitial pneumonia, pulmonary fibrosis, renal fibrosis, nephrogenic systemic fibrosis, chronic kidney disease, chronic pancreatitis, cystic fibrosis, myelofibrosis, retroperitoneal fibrosis, mediastinal fibrosis, or joint fibrosis [A1] or [A2 ] The pharmaceutical composition as described in.
  • [B1] A compound according to any one of [1] to [5], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in treating or preventing fibrosis.
  • [B2] The compound of [B1], wherein the fibrosis is in heart, eye, brain, gastrointestinal tract, skin, lung, kidney, hematopoietic organ, retroperitoneum, mediastinum, or joint, or a pharmaceutically acceptable compound thereof Salt to be served.
  • Fibrosis includes cardiac fibrosis, preretinal fibrosis, gastrointestinal fibrosis, intestinal fibrosis, Crohn's disease, liver fibrosis, liver cirrhosis, chronic liver disease, scleroderma, idiopathic interstitial pneumonia, pulmonary fibrosis, renal fibrosis, nephrogenic systemic fibrosis, chronic kidney disease, chronic pancreatitis, cystic fibrosis, myelofibrosis, retroperitoneal fibrosis, mediastinal fibrosis, or joint fibrosis [B1] or [B2 ] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [C1] Use of the compound according to any one of [1] to [5] or a pharmaceutically acceptable salt thereof for treating or preventing fibrosis.
  • [C2] Use according to [C1], wherein the fibrosis is in the heart, eyes, brain, digestive system, skin, lungs, kidneys, hematopoietic organs, retroperitoneum, mediastinum, or joints.
  • Fibrosis includes cardiac fibrosis, preretinal fibrosis, gastrointestinal fibrosis, intestinal fibrosis, Crohn's disease, liver fibrosis, liver cirrhosis, chronic liver disease, scleroderma, idiopathic interstitial pneumonia, pulmonary fibrosis, renal fibrosis, nephrogenic systemic fibrosis, chronic kidney disease, chronic pancreatitis, cystic fibrosis, myelofibrosis, retroperitoneal fibrosis, mediastinal fibrosis, or joint fibrosis, ].
  • [D1] Use of the compound according to any one of [1] to [5], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a pharmaceutical composition for treating or preventing fibrosis.
  • [D2] Use according to [D1], wherein the fibrosis is in the heart, eyes, brain, digestive system, skin, lungs, kidneys, hematopoietic organs, retroperitoneum, mediastinum, or joints.
  • Fibrosis includes cardiac fibrosis, preretinal fibrosis, gastrointestinal fibrosis, intestinal fibrosis, Crohn's disease, liver fibrosis, liver cirrhosis, chronic liver disease, scleroderma, idiopathic interstitial pneumonia, pulmonary fibrosis, renal fibrosis, renal systemic fibrosis, chronic kidney disease, chronic pancreatitis, cystic fibrosis, myelofibrosis, retroperitoneal fibrosis, mediastinal fibrosis, or joint fibrosis [D1] or [D2 ].
  • novel compounds that can be used for treating or preventing fibrosis can be provided.
  • Fig. 2 shows the results of fibrosis marker gene expression after the action of compound (II) and compound (III) on LX-2 cells. In addition, the error bar was calculated by Mean and SEM. The results of immunostaining after applying compound (II) to LX-2 cells are shown.
  • Fig. 2 shows the results of fibrosis marker gene expression after the compound (II) was applied to quiescent hepatic stellate-like cells (qHSC-like cells).
  • Fig. 2 shows measurement results of the Collagen I-positive range of liver tissue sections after the compound (II) was applied to a mouse model of liver fibrosis.
  • Fig. 1 shows the results of fibrosis marker gene expression after the action of compound (II) and compound (III) on LX-2 cells. In addition, the error bar was calculated by Mean and SEM. The results of immunostaining after applying compound (II) to LX-2 cells.
  • Fig. 2 shows the results of fibrosis marker gene expression after the compound (I
  • FIG. 2 shows the results of immunostaining of liver tissue sections after the compound (II) was applied to a mouse model of liver fibrosis.
  • Fig. 2 shows the results of fibrosis marker gene expression in liver tissue sections after the compound (II) was applied to a mouse model of liver fibrosis.
  • Fig. 2 shows the expression results of fibrosis marker genes after the action of compound (II) and compound (III) on primary cultured human renal fibroblasts. The results are for the group not stimulated with TGF ⁇ 1.
  • Fig. 2 shows the expression results of fibrosis marker genes after the action of compound (II) and compound (III) on primary cultured human renal fibroblasts. The results are for the group stimulated with TGF ⁇ 1.
  • Fig. 1 shows the results of immunostaining of liver tissue sections after the compound (II) was applied to a mouse model of liver fibrosis.
  • Fig. 2 shows the results of fibrosis marker gene expression in liver tissue sections after the compound (I
  • FIG. 2 shows the results of fibrosis marker gene expression after the action of compound (II) and compound (III) on primary cultured human lung fibroblasts. The results are for the group not stimulated with TGF ⁇ 1.
  • Fig. 2 shows the results of fibrosis marker gene expression after the action of compound (II) and compound (III) on primary cultured human lung fibroblasts. The results are for the group stimulated with TGF ⁇ 1.
  • Fig. 2 shows the results of fibrosis marker gene expression after the action of compound (II) and compound (III) on primary cultured human pancreatic fibroblasts. The results are for the group not stimulated with TGF ⁇ 1.
  • FIG. 2 shows the results of fibrosis marker gene expression after the action of compound (II) and compound (III) on primary cultured human pancreatic fibroblasts. The results are for the group stimulated with TGF ⁇ 1.
  • Fig. 2 shows the results of fibrosis marker gene expression after the action of compound (II) and compound (III) on primary cultured human dermal fibroblasts. The results are for the group not stimulated with TGF ⁇ 1.
  • Fig. 2 shows the results of fibrosis marker gene expression after the action of compound (II) and compound (III) on primary cultured human dermal fibroblasts. The results are for the group stimulated with TGF ⁇ 1.
  • [Compound] One embodiment of the present invention relates to a compound represented by formula (I) below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R represents a hydrogen atom or an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms
  • R 1 and R 2 are each independently an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, an optionally substituted aromatic hydrocarbon group, or - represents OR 3 , R 3
  • an "aliphatic hydrocarbon group” means a non-aromatic group composed of carbon atoms and hydrogen atoms.
  • examples of the aliphatic hydrocarbon group include, but are not particularly limited to, chain hydrocarbon groups and alicyclic hydrocarbon groups.
  • the aliphatic hydrocarbon group may have one or more substituents.
  • the "substituent” is not particularly limited, and may be, for example, a hydroxy group (OH), an alkoxy group, a halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, or iodine atom). ), a cyano group, an amino group, a mono- or di-substituted amino group, a substituted silyl group, a nitro group, an azide group, an aromatic hydrocarbon group, a heteroaryl group, a heterocyclic group, an aliphatic hydrocarbon group, an acyl group, etc. mentioned. When having two or more substituents, they may be the same or different. Substituents may be further substituted with substituents. For example, an alkoxy group, an aromatic hydrocarbon group, a heteroaryl group, a heterocyclic group, an aliphatic hydrocarbon group, an acyl group, and the like are substituents that may have a substituent.
  • chain hydrocarbon group is not particularly limited, but includes, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, and the like. Also, the chain hydrocarbon group may be linear or branched.
  • alkyl is not particularly limited, but examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, sec-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, t-pentyl, 1,2-dimethylpropyl, n-hexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl, isooctyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
  • alkenyl means an alkyl group having at least one double bond.
  • alkenyl include, but are not limited to, vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butandienyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3- pentenyl, 4-pentenyl, 1,3-pentandienyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1,4-hexanedienyl and the like.
  • alkynyl means an alkyl group having at least one triple bond.
  • alkynyl include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, butynyl, butadiynyl, pentynyl, pentadiynyl, hexynyl, hexadiynyl, and the like.
  • alicyclic hydrocarbon group is not particularly limited, but includes, for example, cycloalkyl and cycloalkenyl. Alicyclic hydrocarbon groups may also be monocyclic, bicyclic, tricyclic, or polycyclic.
  • cycloalkyl is not particularly limited, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo[4.4.0]decanyl, bicyclo[1.1. 1]pentyl, spiro[2.2]pentyl, bicyclo[2.2.1]heptyl, spiro[3.3]heptyl, bicyclo[2.2.2]octyl, and bicyclo[3.2.1]octyl etc.
  • cycloalkenyl means a group having at least one double bond in cycloalkyl.
  • examples of cycloalkenyl include, but are not limited to, 1-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 1-cycloheptenyl, 1-cyclooctenyl, cyclopentadienyl, cyclohexadienyl, cycloheptadienyl, cyclooctadienyl, and the like. mentioned.
  • the aliphatic hydrocarbon group having a substituent is not particularly limited, but includes, for example, an aliphatic hydrocarbon group substituted with an optionally substituted aromatic hydrocarbon group.
  • the aliphatic hydrocarbon group substituted with an aromatic hydrocarbon group may be a group referred to as aralkyl, and is not particularly limited, but examples include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, 9-fluorenylmethyl, and and triphenylmethyl.
  • aromatic hydrocarbon group means an aromatic group composed of carbon atoms and hydrogen atoms.
  • Aromatic hydrocarbon groups may be monocyclic, bicyclic, tricyclic, or polycyclic. Moreover, the aromatic hydrocarbon group may have one or more substituents. Examples of aromatic hydrocarbon groups include, but are not limited to, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, and anthryl.
  • the aromatic hydrocarbon group having a substituent is not particularly limited, but includes, for example, an aromatic hydrocarbon group substituted with an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group.
  • aromatic hydrocarbon group substituted with an aliphatic hydrocarbon group include, but are not particularly limited to, methylphenyl, t-butylphenyl, and the like.
  • R represents a hydrogen atom or an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, and among these, treating or preventing fibrosis From the viewpoint of further exerting the effect of providing, it is preferably a hydrogen atom or an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 5 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom.
  • R 1 and R 2 are each independently an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, or a substituent. represents an aromatic hydrocarbon group that may be substituted, or —OR 3 , and from the viewpoint of further exerting the effect of treating or preventing fibrosis, each independently has 1 carbon atom that may have a substituent ⁇ 7 aliphatic hydrocarbon group, optionally substituted aromatic hydrocarbon group, or -OR 3 , each independently ethyl, isopropyl, t-butyl, phenyl, methyl more preferably phenyl, benzyl, trifluoromethyl or methoxy, even more preferably isopropyl, t-butyl, phenyl or methylphenyl, optionally isopropyl, t-butyl or phenyl; - may be butyl or phenyl.
  • R 3 is an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, or an optionally substituted aromatic hydrocarbon group.
  • R 3 is methyl
  • —OR 3 can be replaced with methoxy
  • R 3 is phenyl
  • —OR 3 can be replaced with phenoxy.
  • R 1 and R 2 may each independently be any group independently selected from the preferred groups, more preferred groups, and further preferred groups described for each, R 1 and R 2 may be any combination of groups shown herein. For example, a preferred group may be selected for R 1 and a more preferred group may be selected for R 2 . In addition, R 1 and R 2 may be the same, and in that case, they may be a preferred group, a more preferred group, or an even more preferred group described for each.
  • R 1 and R 2 may be different or the same, but from the viewpoint of further exerting the effect of treating or preventing fibrosis and of easiness of synthesis from the point of view, R 1 and R 2 are preferably the same, more preferably R 1 and R 2 are ethyl, isopropyl, t-butyl, phenyl, methylphenyl, benzyl, trifluoromethyl, or methoxy; It is more preferably isopropyl, t-butyl, phenyl or methylphenyl, and may be isopropyl, t-butyl or phenyl, or t-butyl or phenyl.
  • R 1 and R 2 are each independently —OR 3 , that R 1 and R 2 are different means that R 3 is different, and R 1 and R 2 are the same means that R3 are the same.
  • the binding position of R 2 is not particularly limited, but from the viewpoint of further exerting the effect of treating or preventing fibrosis, R 2 is meta It is preferably located at the position or the ortho position, and more preferably located at the meta position.
  • R 2 is positioned meta to the bonding position of R 1 , it means that R 1 and R 2 are 3,5-substituted on the benzene ring to which they are bonded.
  • Examples of the case where R 2 is located in the meta position with respect to the bonding position of R 1 are not particularly limited, but are formula (II), formula (III), formula (XI), or formula (XII) The compound represented by is mentioned.
  • n and n are each independently an integer of 1 to 6, preferably each independently an integer of 1 to 4, each independently 2 to 3 is preferably an integer of The sum of m and n (m+n) is an integer of 2 to 12, preferably an integer of 3 to 8, more preferably 3 to 6.
  • m and n may each independently be a preferred integer described for each, a more preferred integer, or an even more preferred integer.
  • m and n may be any combination of integers independently selected from the preferred integers, more preferred integers, and more preferred integers described for each. For example, a preferable integer may be selected for m, and a more preferable integer may be selected for n.
  • the compound represented by formula (I) is not particularly limited, but for example, it is preferably a compound represented by any one of the following formulas (IV) to (VII), and the following formula (IV) or a compound represented by the following formula (V) is more preferable.
  • L, m, and n have the same definitions as in formula (I), and may be embodiments described as preferred embodiments, or any A combination can be selected.
  • the compound represented by formula (I) is not particularly limited, but is preferably a compound represented by formula (VIII) or (IX) below, for example.
  • R 1 , R 2 , m, and n are each the same as defined in Formula (I), and may be a preferred embodiment, Also, any combination can be selected.
  • R 1 and R 2 have the same meaning as defined in formula (I) means that R 3 when R 1 and R 2 are each independently —OR 3 also has the same meaning as the formula (I ) is synonymous with the definition in The same applies hereinafter in the present specification.
  • R 1 and R 2 are preferably in a relationship in which R 2 is positioned meta to the bonding position of R 1 , and R 1 and R 2 are , R 2 are positioned meta to the bonding position of R 1 , and R 1 and R 2 are more preferably the same.
  • the structure of the benzene ring where R 1 and R 2 are bonded is preferably any one of formulas (IV) to (VII).
  • R 1 and R 2 preferably have a relationship in which R 2 is located at the meta position with respect to the bonding position of R 1 .
  • R 1 and R 2 are in a relationship in which R 2 is located at the meta position with respect to the bonding position of R 1 , and m and n are each the same as defined in formula (I), preferred embodiment It is more preferable to be an aspect described as.
  • the compound represented by Formula (I) is not particularly limited, but is preferably a compound represented by Formula (X) below.
  • R 1 , R 2 , and L each have the same definition as in formula (I), and may be embodiments described as preferred embodiments, or any combination may be selected. It is possible.
  • R 1 and R 2 are preferably in a relationship in which R 2 is located at the meta position with respect to the bonding position of R 1 , and R 1 and R 2 are It is more preferable that R 1 and R 2 are the same because they are located in the meta position with respect to the bonding position of R 1 .
  • the structure of the benzene ring where R 1 and R 2 are bonded is preferably a structure in any one of formulas (IV) to (VII).
  • R 1 and R 2 preferably have a relationship in which R 2 is located at the meta position with respect to the bonding position of R 1 .
  • R 1 and R 2 are in a relationship in which R 2 is located at the meta position with respect to the bonding position of R 1
  • L has the same definition as in formula (I), and is described as a preferred embodiment. Aspects are more preferable.
  • the compound represented by formula (I) is not particularly limited, but a compound represented by the following formula (II), the following formula (III), the following formula (XI), or the following formula (XII) is preferably
  • R 1 and R 2 are not particularly limited from the viewpoint of further exhibiting the effect of treating or preventing fibrosis, but are each independently a hydrophobic group, and/or is preferably a higher group, and the compound represented by formula (I) is more preferably a compound represented by formula (II) or formula (III) below.
  • compounds represented by formula (II), formula (III), formula (XI) or formula (XII) are respectively compound (II), compound (III), compound (XI) or It may be described as compound (XII).
  • the compound represented by formula (I) above may be a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Pharmaceutically acceptable salts include, but are not particularly limited to, base addition salts, acid addition salts, amino acid addition salts, and the like.
  • base addition salts include, but are not limited to, metal salts such as sodium, potassium, calcium, and magnesium salts, ammonium salts, or organic amine salts such as triethylamine, piperidine, and morpholine salts.
  • acid addition salts include, but are not limited to, mineral salts such as hydrochlorides, sulfates, and nitrates; methanesulfonates, p-toluenesulfonates, citrates, and oxalates; An organic acid salt is mentioned.
  • amino acid addition salts include, but are not particularly limited to, glycine salts and the like.
  • the carboxylic acid, amino group, phosphoric acid, or the like in formula (I) of the present embodiment may form a pharmaceutically acceptable salt or may exist in a free state.
  • the formula (I) of the present embodiment may have a positively charged or negatively charged partial structure, or may have a partial structure that forms a cation or anion.
  • the charge of those substructures may vary.
  • the compound represented by formula (I) of the present embodiment exists in aqueous solutions having various pHs or has a crystal structure, it has a partial structure that forms a cation or anion.
  • the aqueous solution or the like may be adjusted so that the compound represented by formula (I) has a partial structure that forms a cation or anion.
  • a hydrogen bond, an ionic bond, or the like may be formed between the partial structures.
  • the hydrogen bond or ionic bond may be an intramolecular bond or an intermolecular bond. may be formed.
  • the compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist as a hydrate or solvate, and any of these substances are included within the scope of the present invention.
  • the type of solvent that forms the solvate is not particularly limited, but examples include ethanol, acetone, isopropanol, and the like.
  • stereoisomers e.g. enantiomers, diastereomers
  • individual stereoisomers and mixtures thereof e.g. racemic compound
  • a compound C is obtained by reacting a known compound A with a compound B to form a phosphate group.
  • R 4' may be a hydrogen atom or a protecting group.
  • R 4' is a protecting group
  • a deprotection reaction may be performed after the above reaction.
  • known protecting groups can be used, and for example, protecting groups described in Greene's Protective Groups in Organic Synthesis can be selected.
  • the optically active compound A the optically active compound represented by the above formula (I) can be synthesized.
  • Compound C is more specifically described, for example, in Ikubo M.; , et al. Med. Chem. 2015, 58, 4204-4219. can be synthesized by the method described in .
  • R 5' may be a hydrogen atom or a protecting group.
  • L1 is preferably a functional group capable of a coupling reaction with a hydroxy group in compound D.
  • L 1 is not particularly limited, but examples thereof include boronic acid and the like.
  • the coupling reaction is not particularly limited, but for example, a coupling reaction using a boron compound, a coupling reaction using an organolithium compound, a coupling reaction using an organozinc compound, and a coupling reaction using a tin compound. , aromatic nucleophilic substitution reactions, etc., and coupling reactions known in the field of synthetic organic chemistry can be used as appropriate.
  • X in compound E is preferably a functional group capable of a coupling reaction with L2 in compound G.
  • Examples of X include, but are not particularly limited to, halogen atoms, sulfonyl groups, and the like.
  • Examples of the coupling reaction include the reactions described above, and coupling reactions known in the field of synthetic organic chemistry can be used as appropriate.
  • X may be converted to a group suitable for the coupling reaction with compound G by converting the obtained compound F.
  • a compound H is obtained by a coupling reaction between the compound F and the compound G thus obtained.
  • L2 is preferably a functional group capable of coupling reaction with X in compound F.
  • L 2 is not particularly limited, but examples thereof include boronic acid and the like. Examples of the coupling reaction include the reactions described above, and coupling reactions known in the field of synthetic organic chemistry can be used as appropriate.
  • a compound I is obtained by a bond forming reaction and a deprotection reaction between the compound C and the compound H thus obtained.
  • bond-forming reactions include bond-forming reactions using condensing agents, SN2 nucleophilic substitution reactions, ester bond-forming reactions using acids or bases, amide bond-forming reactions, and the like, which are known in the field of synthetic organic chemistry. can be used as appropriate. More specifically, for example, an ester bond-forming reaction or an amide bond-forming reaction using a condensing agent such as N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, an ester bond-forming reaction by the Fisher method, a Williamson ether synthesis reaction, and the like. be done. Alternatively, after obtaining compound I in which L has a carbonyl group, the carbonyl group can be converted to a thiocarbonyl group or the like to obtain the desired compound.
  • a known deprotection reaction can be used as the deprotection reaction, and for example, the reaction described in Greene's Protective Groups in Organic Synthesis can be selected.
  • reaction conditions such as solvents and catalysts, reagent equivalents, and reaction temperatures and reaction times in each step of the production method will be described in detail as representative examples in the examples below, but are not necessarily limited to them. Rather, a person skilled in the art can appropriately select each based on general knowledge in organic synthesis.
  • One embodiment of the present invention relates to a pharmaceutical composition containing any one of the compounds represented by formulas (I) to (XII) above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition for treating or preventing diseases comprising a compound represented by formula (I) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • treatment or prevention includes therapeutic and/or prophylactic treatment.
  • therapeutic or prophylactic treatment is art-recognized and includes administration of a pharmaceutical composition to a subject.
  • Treatment is prophylactic (i.e., protects the subject from developing the undesirable condition) when administered prior to clinical manifestation of the undesirable condition (e.g., a disease or other undesirable condition in the subject) whereas , treatment is therapeutic (ie, intended to reduce, suppress, ameliorate, or stabilize an existing undesirable condition or its side effects) when administered after the discovery of the undesirable condition.
  • the term "pharmaceutical composition” refers not only to a product containing an active ingredient and inactive ingredients that constitute a carrier (such as a pharmaceutically acceptable excipient or additive), but also to any directly as a result of association, complexation or aggregation of two or more components of, or as a result of dissociation of one or more components, or as a result of another type of reaction or interaction of one or more components or any products that occur indirectly.
  • the active ingredient may be a compound represented by formula (I) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the subject to be administered is a mammal.
  • mammals include, but are not particularly limited to, humans, non-human primates, domesticated animals, experimental animals, livestock animals, and the like, preferably humans.
  • the pharmaceutical composition When the pharmaceutical composition is administered as a therapeutic agent, it is not particularly limited. may be administered.
  • the route of administration for injections or infusions is not particularly limited, but may be, for example, subcutaneous administration or intravenous administration. Alternatively, it may be administered as a patch or the like.
  • a pharmaceutical composition in a desired dosage form can be produced by a conventional method using a normal carrier.
  • conventionally known preparation methods for oral solid preparations can be applied, and excipients are added to the active ingredient, and if necessary, binders, disintegrants, stabilizers, lubricants, etc.
  • After adding the additives, tablets, powders, granules, etc. may be formed by conventional methods.
  • Capsules and syrups can be prepared by conventional methods. Syrups may also be of the ready-to-use type.
  • pH adjusters, buffers, stabilizers, solubilizers and the like may be added to the main drug as necessary, and injections or infusions may be prepared by conventional methods.
  • the preparation of the patch is also not particularly limited, and can be prepared by a conventional method.
  • the dosage and administration interval of the active ingredient of the pharmaceutical composition can be appropriately selected depending on the subject to be administered, administration route, disease, subject's age, body weight, and symptoms.
  • the dose of the active ingredient is 0.01 mg to 10 g, may be 100 mg to 6 g, or may be 50 mg to 500 mg per day.
  • the daily dose may be administered once a day, or may be administered in several doses.
  • Fibrosis is a disease that occurs in various organs and tissues, and is known to be an underlying disease leading to liver cirrhosis, renal failure, heart failure, pancreatic cancer, etc., and includes fibrosis in organs and tissues. Fibrosis is one of the wound healing processes, but excessive fibrosis impairs the original functions of organs and tissues and advances pathogenesis. In particular, fibrosis such as liver cirrhosis, scleroderma, or idiopathic pneumonia significantly worsens the patient's prognosis and threatens life.
  • the compound represented by the above formula (I) in the present embodiment has a deactivating effect on activated cells that contribute to fibrosis, thereby providing an effective novel therapeutic method or novel preventive method against fibrosis.
  • the compound represented by formula (I) may be a compound represented by any of formulas (II) to (XII) above, and may be a compound represented by any of formulas (I) to (XII) above. It may be a pharmaceutically acceptable salt of the compound. The same applies hereinafter to descriptions of compounds represented by formula (I).
  • Organs and tissues are not particularly limited, but include, for example, the heart, eyes, brain, digestive system, skin, lungs, kidneys, hematopoietic organs, retroperitoneum, mediastinum, and joints.
  • fibrosis in such organs include, but are not limited to, cardiac fibrosis, preretinal fibrosis, gastrointestinal fibrosis, intestinal fibrosis, Crohn's disease, liver fibrosis, liver cirrhosis, chronic liver disease, and scleroderma.
  • Scleroderma includes systemic scleroderma and localized scleroderma.
  • Fibrosis preferably includes gastrointestinal, skin, lung or kidney fibrosis, more preferably pancreatic, skin, lung or kidney fibrosis, still more preferably liver fibrosis, Examples include liver cirrhosis and chronic liver disease.
  • liver cirrhosis caused by hepatitis viruses and lifestyle-related non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), which are rapidly increasing, are cirrhosis for which there is no effective treatment other than transplantation.
  • NASH non-alcoholic steatohepatitis
  • NAFLD non-alcoholic fatty liver disease
  • the compound represented by the above formula (I) in this embodiment can be used for treatment or prevention of liver fibrosis.
  • the compound represented by formula (I) in the present embodiment can also be used to treat or prevent hepatic fibrosis associated with NASH, hepatitis B virus (HBV) infection, excessive alcohol intake, and the like.
  • the compound represented by the above formula (I) in this embodiment can provide an effective treatment or prevention method for systemic scleroderma, which is designated as an intractable disease.
  • the compound represented by the above formula (I) in this embodiment also contributes to overcoming such intractable disease as a novel therapeutic or prophylactic agent for fibrosis.
  • the compound represented by the above formula (I) in this embodiment can also be an effective therapeutic or prophylactic agent for fibrosis of the heart, kidney, pancreas, intestine, and the like.
  • fibroblast-like cells such as fibroblasts or hepatic stellate cells
  • the compound represented by the above formula (I) acts on fibroblast-like cells (myofibroblasts) in an activated state to promote deactivation, thereby It can be used for the treatment or prevention of disease. It is known that fibroblast-like cells (myofibroblasts) undergo apoptosis or enter a deactivated cell state, such as a quiescent state, in fibrosis-regressed organs.
  • Deactivated fibroblast-like cells stop the production and proliferation of fibers, express cellular environmental factors such as pleiotrophin and midkine, and not only improve fibrosis but also improve organ tissue. contributes to the normalization of In a mouse model of liver fibrosis, introduction of the transcription factor TCF21 into activated hepatic stellate cells, which are fibroblast-like cells, promoted deactivation of hepatic stellate cells, improved fibrosis, and improved liver function. shown to have improved.
  • TCF21 transcription factor
  • the compound represented by the above formula (I) in the present embodiment also exhibits therapeutic or preventive effects in fibrosis model animals.
  • Yazdani S. Advanced Drug Delivery Reviews, 2017, 121, 101-116.
  • Junien JL Hepatology Communications 2017, 1, 524-537.
  • Bellusci S. Cell Stem Cell 2017, 21, 166-177.
  • fibrosis-associated gene markers include, but are not limited to, ACTA2 ( ⁇ SMA), COL1A1, COL3A1, etc. (herein sometimes collectively referred to as "fibrosis marker gene").
  • ACTA2 ( ⁇ SMA) is ⁇ -smooth muscle actin 2
  • COL1A1 is an abbreviation for Collagen, Type I, Alpha 1 (type I collagen ⁇ 1)
  • COL3A1 is Collagen, Type III, Alpha. 1 (type III collagen ⁇ 1).
  • a decrease in fibrosis marker gene expression means that activated cells in fibroblast-like cells (myofibroblasts) were deactivated.
  • the compound represented by formula (I) above may be administered in combination with other active ingredients.
  • Other active ingredients to be administered in combination with the compound represented by the formula (I) are not particularly limited, but are known to be involved in the treatment or prevention of fibrosis, and ingredients described as fibrosis. It may be a component known to be involved in the treatment or prevention of various diseases associated with
  • the compound represented by formula (I) above may be administered separately from other active ingredients.
  • the compound represented by formula (I) above and the other active ingredient may be in the same formulation, or may be administered as separate formulations.
  • the compound of formula (I) above may be administered along with the desired administration regimen of the other active ingredients.
  • the dosage and administration interval of other active ingredients may be in accordance with a predetermined administration regimen.
  • One embodiment of the present invention may be a combination product for treating or preventing fibrosis, comprising the compound represented by formula (I) in this embodiment and other active ingredients.
  • Combination products generally refer to therapeutic and diagnostic products that combine drugs (active ingredients or ingredients), devices and/or biological products, and are more specifically defined by the U.S. Food and Drug Administration (FDA).
  • FDA homepage ⁇ URL: https://www. fda. gov/combination-products> etc. can be referred.
  • the combination product may be a kit containing at least the compound represented by formula (I) in this embodiment and other active ingredients.
  • the kit may be accompanied by instructions.
  • the instructions may include information on medication guidance.
  • fibrosis inhibitor One embodiment of the present invention may be a fibrosis inhibitor containing the compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Since the compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a fibrosis-inhibiting action, the fibrosis-inhibiting agent may be used for the treatment or prevention of fibrosis.
  • Step 2 Synthesis of Compound 7
  • Compound 7 was synthesized according to the following reaction scheme.
  • Step 1 Synthesis of Compound 11 Compound 11 was synthesized according to the following reaction scheme.
  • Step 2 Synthesis of Compound 12 Compound 12 was synthesized according to the following reaction scheme.
  • Step 1 Synthesis of Compound 15 Compound 15 was synthesized according to the following reaction scheme.
  • Step 2 Synthesis of Compound 16 Compound 16 was synthesized according to the following reaction scheme.
  • Step 2 Synthesis of Compound 20 Compound 20 was synthesized according to the following reaction scheme.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • compound (II) compound (III)
  • DMSO final concentration 0.02% DMSO final concentration 0.02%
  • RNA from LX-2 cells was extracted using the NucleoSpin RNA Plus kit (Takara Bio) according to the manufacturer's protocol. Purified RNA was reverse transcribed using High-Capacity cDNA RT Kits (Thermo Fisher Scientific) according to the manufacturer's protocol. PCR was performed with TB Green Premix Ex Taq II (Takara Bio) and monitored with LightCycler96 (Roche Life Science). The number of transcripts was normalized with the number of the housekeeping gene, GAPDH. Primers are shown in Table 1.
  • FIG. 1 shows the results of the action of compound (II) and compound (III) on LX-2 cells. It was found that the expression levels of fibrosis marker genes (ACTA2, COL1A1, COL3A1) decreased.
  • LX-2 cells were cultured in the same manner as in Example 1, except that the concentration of compound (II) was changed to 3 ⁇ M.
  • LX-2 cells were fixed with Mildform® 10N (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries) for 10 minutes at room temperature and washed with PBS. Membranes were permeabilized using 0.2% Triton X-100. Cells were blocked with 5% skimmed milk or 0.3% BSA/PBS for 1 hour at room temperature. After washing with PBS, ⁇ SMA (Dako), Collagen I (Abcam) and Hoechst33342 (Sigma-Aldrich) were added as primary antibodies, and reacted overnight at 4°C. On the next day, after washing the cells with PBS, they were reacted with Invitrogen Alexa Fluor (theromo Fisher) as a secondary antibody. Cells were observed under a fluorescence microscope (Keyence BZ-X810).
  • ⁇ SMA (ACTA2) is shown in red, Collagen I (COL1A1) in green, and nuclei in blue.
  • the DMSO-added group exhibited extensive red and green staining and expressed ⁇ SMA and CollagenI.
  • the area stained red and green was smaller than in the group to which DMSO was added. Most of the regions were blue-stained, and expression of ⁇ SMA and Collagen I was sufficiently suppressed to suppress fibrosis.
  • qHSC-like cells derived from ACTA2-RFP receptor iPS cells were cultured in Stempro-34 SFM medium (Gibco medium, thermo Fisher) supplemented with Y27632 (10 ⁇ M) and 100 ⁇ PSG at a density of 7 ⁇ 10 4 cells/well. were seeded in 12-well plates coated with After culturing for 24 hours, compound (II) was dissolved in Stempro-34 SFM medium (100 ⁇ PSG) and added to a final concentration of 1 or 2 ⁇ M. After incubation for 4 hours, cells were lysed and total RNA was extracted using NucleoSpin RNA Plus kit (Takara Bio).
  • RNA derived from iPS cell-derived qHSCs was extracted using the NucleoSpin RNA Plus kit (Takara Bio) according to the product protocol. Purified RNA was reverse transcribed using High-Capacity cDNA RT Kits (Thermo Fisher Scientific) according to the manufacturer's protocol. PCR was performed with TB Green Premix Ex Taq II (Takara Bio) and monitored with LightCycler96 (Roche Life Science). Transcript numbers were normalized to the number of the housekeeping gene, GAPDH. Primers are shown in Table 2.
  • FIG. 3 shows the results of the action of compound (II) on qHSC cells. It was found that the expression levels of fibrosis marker genes (ACTA2, COL1A1, COL3A1) decreased.
  • mice were purchased from Clea Japan, Inc. (Tokyo, Japan). All animals were housed in a standard specific pathogen-free room in the animal facility of the Institute for Quantitative Life Sciences, University of Tokyo.
  • TAA thioacetamide
  • vehicle 200 ⁇ L of PBS, containing 5% DMSO
  • compound II
  • RNA of mouse liver tissue was extracted using the NucleoSpin RNA Plus kit (Takara Bio) according to the manufacturer's protocol. Purified RNA was reverse transcribed using High-Capacity cDNA RT Kits (Thermo Fisher Scientific) according to the manufacturer's protocol. PCR was performed with TB Green Premix Ex Taq II (Takara Bio) and monitored with LightCycler96 (Roche Life Science). The number of transcripts was normalized with the number of the housekeeping gene, GAPDH. Primers are shown in Table 3.
  • FIG. 4 shows the results of the Collagen I-positive range determined by immunostaining.
  • the positive range of Collagen I was smaller than that of the vehicle, indicating that compound (II) improved Collagen I expression.
  • the results of immunostaining are shown in FIG. Nuclei are shown in blue, ⁇ SMA (ACTA2) in green, Collagen I (COL1A1) in white, and Ki67 in red.
  • the vehicle-treated group exhibited extensive green and white staining and expressed ⁇ SMA and CollagenI.
  • the group treated with compound (II) compared to the group treated with vehicle, there were fewer areas stained green and white, indicating that ⁇ SMA and Collagen I were sufficient to treat fibrosis.
  • FIG. 6 shows the results of administering compound (II) to liver fibrosis mice. It was found that the expression levels of fibrosis marker genes (COL1A1, COL3A1) decreased.
  • TGF ⁇ 1 (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), which is a fibroblast proliferation and activator, were stimulated with TGF ⁇ 1 (20 ng/ml) 72 hours after seeding, and after 48 hours, the cells were treated with dimethyl sulfoxide. (DMSO), compound (II) and/or compound (III) (5 ⁇ M) (final DMSO concentration 0.02%) and co-cultured for an additional 48 hours. Cells were then lysed using lysis buffer (MACHEREY-NAGEL GmbH & Co. KG).
  • Quantitative real-time PCR analysis Quantitative real-time PCR analysis was performed in the same manner as in Example 5.
  • FIG. 7 shows the results of the group not stimulated with TGF ⁇ 1
  • FIG. 8 shows the results of the group stimulated with TGF ⁇ 1. It was found that the expression levels of fibrosis marker genes (ACTA2, COL1A1, COL3A1) decreased in all groups.
  • Figures 9 and 10 show the results of the action of compound (II) and/or compound (III) on primary cultured human lung fibroblasts. FIG. 9 shows the results of the group not stimulated with TGF ⁇ 1, and FIG. 10 shows the results of the group stimulated with TGF ⁇ 1.
  • FIG. 11 shows the results of the action of compound (II) and/or compound (III) on primary cultured human pancreatic fibroblasts.
  • FIG. 11 shows the results of the group not stimulated with TGF ⁇ 1
  • FIG. 12 shows the results of the group stimulated with TGF ⁇ 1. It was found that the expression levels of fibrosis marker genes (ACTA2, COL1A1, COL3A1) decreased in all groups.
  • TGF ⁇ 1 Cells activated with TGF ⁇ 1 (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) were stimulated with TGF ⁇ 1 (20 ng/ml) 72 hours after seeding, and after 48 hours, the cells were treated with dimethylsulfoxide (DMSO), compound (II) and compound ( III) (5 ⁇ M) (DMSO final concentration 0.02%) and co-cultured for an additional 48 hours. Cells were then lysed using lysis buffer (MACHEREY-NAGEL GmbH & Co. KG).
  • Quantitative real-time PCR analysis Quantitative real-time PCR analysis was performed in the same manner as in Example 5.
  • Results Figures 13 and 14 show the results of the action of compound (II) and compound (III) on primary cultured human skin fibroblasts.
  • FIG. 13 shows the results of the group not stimulated with TGF ⁇ 1
  • FIG. 14 shows the results of the group stimulated with TGF ⁇ 1. It was found that the expression levels of fibrosis marker genes (ACTA2, COL1A1, COL3A1) decreased in all groups.

Abstract

本発明は、下記式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。（式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、ｍ、及びｎの各定義については明細書中に示す。）

Description

リゾホスファチジルセリン類似体、及びリゾホスファチジルセリン類似体を含む線維症を治療又は予防するための医薬組成物
　本発明は、リゾホスファチジルセリン類似体、及びリゾホスファチジルセリン類似体を含む線維症を治療又は予防するための医薬組成物に関する。
　線維症は、コラーゲン等の細胞外基質が過剰沈着し、臓器等の機能不全を引き起こす病態である。線維症は、がん、並びに、糖尿病・高血圧症・脂質異常症等に起因する循環器疾患、慢性腎臓病、慢性閉塞性肺疾患、アルコール性及び非アルコール性の脂肪肝疾患（ＮＡＳＨやＮＡＦＬＤを含む）等の様々な疾患に共通して認められる。さらに、肝臓や膵臓、肺等の臓器における線維症は、癌の発生母地にもなる。
　線維症を引き起こす線維化は、創傷治癒プロセスの一つであり、心臓、目、脳、消化器、皮膚、肺、腎臓、造血器官、後腹膜、縦隔、及び関節といった多様な臓器で起こる。過剰な線維化は臓器の機能障害を引き起こし、病態形成を進行させるため、線維症の治療及び予防は重要な課題である。
　また、非特許文献１には、リゾリン脂質の１つであるリゾフォスファチジルセリン（ＬｙｓｏＰＳ）が、線維芽細胞の遊走促進作用を有することが開示されている。
Park, K. S. et al., Mol. Pharmacol. 2006, 69 (3), 1066-1073.
　しかしながら、線維症の有効な治療法は確立されておらず、線維症を治療又は予防することができる医薬品の開発が望まれている。
　本発明が解決しようとする課題は、線維症の治療又は予防に用いることができる、新規化合物を提供することである。
　本発明者らが鋭意検討した結果、線維症の治療又は予防に有効である化合物として、新規化合物を見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］
　下記式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式（Ｉ）中、
　Ｌは、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ－、－ＮＲ（Ｃ＝Ｓ）－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｓ－、－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｓ）Ｏ－、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）－、（Ｃ＝Ｓ）Ｓ－、又は－Ｓ（Ｃ＝Ｓ）－を表し、
　Ｒは、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素原子数１～１０の脂肪族炭化水素基を表し、
　Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい炭素原子数１～１０の脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、又は－ＯＲ３を表し、
　Ｒ３は、置換基を有していてもよい炭素原子数１～１０の脂肪族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を表し、
　ｍ及びｎは、それぞれ独立して、１～６の整数である。）
［２］
　Ｒ２が、Ｒ１の結合位置に対してメタ位に位置している、［１］に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［３］
　Ｒ１及びＲ２が同一である、［１］若しくは［２］に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［４］
　Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、エチル、イソプロピル、ｔ－ブチル、フェニル、メチルフェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、又はメトキシである、［１］～［３］のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［５］
　下記式（ＩＩ）若しくは下記式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［６］
　［１］～［５］のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、線維症を治療又は予防するための医薬組成物。
［７］
　下記式（ＩＩ）若しくは下記式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、線維症を治療又は予防するための医薬組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［８］
　線維症が、心臓、目、脳、消化器、皮膚、肺、腎臓、造血器官、後腹膜、縦隔、又は関節における線維症である、［６］又は［７］に記載の医薬組成物。
［９］
　線維症が、心臓線維症、網膜前線維症、消化器線維症、腸線維症、クローン病、肝線維症、肝硬変、慢性肝疾患、強皮症、特発性間質性肺炎、肺線維症、腎臓線維症、腎性全身性線維症、慢性腎臓病、慢性膵炎、嚢胞性線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、縦隔線維症、又は関節線維症である、［６］～［８］のいずれかに記載の医薬組成物。
　また、本発明は以下の実施形態も含む。
［Ａ１］
　線維症を治療又は予防する方法であって、それを必要とする患者に治療学的に有効量の［１］～［５］のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
［Ａ２］
　線維症が、心臓、目、脳、消化器、皮膚、肺、腎臓、造血器官、後腹膜、縦隔、又は関節における線維症である、［Ａ１］に記載の方法。
［Ａ３］
　線維症が、心臓線維症、網膜前線維症、消化器線維症、腸線維症、クローン病、肝線維症、肝硬変、慢性肝疾患、強皮症、特発性間質性肺炎、肺線維症、腎臓線維症、腎性全身性線維症、慢性腎臓病、慢性膵炎、嚢胞性線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、縦隔線維症、又は関節線維症である、［Ａ１］又は［Ａ２］に記載の医薬組成物。
［Ｂ１］
　線維症を治療又は予防するために使用するための、［１］～［５］のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［Ｂ２］
　線維症が、心臓、目、脳、消化器、皮膚、肺、腎臓、造血器官、後腹膜、縦隔、又は関節における線維症である、［Ｂ１］に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［Ｂ３］
　線維症が、心臓線維症、網膜前線維症、消化器線維症、腸線維症、クローン病、肝線維症、肝硬変、慢性肝疾患、強皮症、特発性間質性肺炎、肺線維症、腎臓線維症、腎性全身性線維症、慢性腎臓病、慢性膵炎、嚢胞性線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、縦隔線維症、又は関節線維症である、［Ｂ１］又は［Ｂ２］に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［Ｃ１］
　線維症を治療又は予防するための、［１］～［５］のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
［Ｃ２］
　線維症が、心臓、目、脳、消化器、皮膚、肺、腎臓、造血器官、後腹膜、縦隔、又は関節における線維症である、［Ｃ１］に記載の使用。
［Ｃ３］
　線維症が、心臓線維症、網膜前線維症、消化器線維症、腸線維症、クローン病、肝線維症、肝硬変、慢性肝疾患、強皮症、特発性間質性肺炎、肺線維症、腎臓線維症、腎性全身性線維症、慢性腎臓病、慢性膵炎、嚢胞性線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、縦隔線維症、又は関節線維症である、［Ｃ１］又は［Ｃ２］に記載の使用。
［Ｄ１］
　線維症を治療又は予防するための医薬組成物の製造における、［１］～［５］のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
［Ｄ２］
　線維症が、心臓、目、脳、消化器、皮膚、肺、腎臓、造血器官、後腹膜、縦隔、又は関節における線維症である、［Ｄ１］に記載の使用。
［Ｄ３］
　線維症が、心臓線維症、網膜前線維症、消化器線維症、腸線維症、クローン病、肝線維症、肝硬変、慢性肝疾患、強皮症、特発性間質性肺炎、肺線維症、腎臓線維症、腎性全身性線維症、慢性腎臓病、慢性膵炎、嚢胞性線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、縦隔線維症、又は関節線維症である、［Ｄ１］又は［Ｄ２］に記載の使用。
［１］～［９］、［Ａ１］～［Ａ３］、［Ｂ１］～［Ｂ３］、［Ｃ１］～［Ｃ３］、及び［Ｄ１］～［Ｄ３］のいずれかにおいて、以下の本実施形態として記載するいずれかの好ましい態様であってよい。また、［１］～［９］、［Ａ１］～［Ａ３］、［Ｂ１］～［Ｂ３］、［Ｃ１］～［Ｃ３］、及び［Ｄ１］～［Ｄ３］のいずれかにおいて、以下の本実施形態として記載する任意の好ましい態様の組み合わせを選択してもよい。好ましい態様には、より好ましい態様、さらに好ましい態様、及びよりさらに好ましい態様が含まれる。
　本発明によれば、線維症の治療又は予防に用いることができる、新規化合物を提供することができる。
ＬＸ－２細胞に化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）を作用させた後の、線維化マーカー遺伝子の発現の結果を示す。なお、エラーバーはＭｅａｎ及びＳＥＭで算出した。 ＬＸ－２細胞に化合物（ＩＩ）を作用させた後の、免疫染色の結果を示す。 静止期肝星細胞様細胞（ｑＨＳＣ様細胞）に化合物（ＩＩ）を作用させた後の、線維化マーカー遺伝子の発現の結果を示す。 肝線維症のマウスモデルに化合物（ＩＩ）を作用させた後の、肝組織切片のＣｏｌｌａｇｅｎＩが陽性である範囲の測定結果を示す。 肝線維症のマウスモデルに化合物（ＩＩ）を作用させた後の、肝組織切片の免疫染色の結果を示す。 肝線維症のマウスモデルに化合物（ＩＩ）を作用させた後の、肝組織切片の線維化マーカー遺伝子の発現の結果を示す。 初代培養ヒト腎線維芽細胞に化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）を作用させた後の、線維化マーカー遺伝子の発現の結果を示す。なお、ＴＧＦβ１で刺激をしなかった群の結果である。 初代培養ヒト腎線維芽細胞に化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）を作用させた後の、線維化マーカー遺伝子の発現の結果を示す。なお、ＴＧＦβ１で刺激をした群の結果である。 初代培養ヒト肺線維芽細胞に化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）を作用させた後の、線維化マーカー遺伝子の発現の結果を示す。なお、ＴＧＦβ１で刺激をしなかった群の結果である。 初代培養ヒト肺線維芽細胞に化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）を作用させた後の、線維化マーカー遺伝子の発現の結果を示す。なお、ＴＧＦβ１で刺激をした群の結果である。 初代培養ヒト膵臓線維芽細胞に化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）を作用させた後の、線維化マーカー遺伝子の発現の結果を示す。なお、ＴＧＦβ１で刺激をしなかった群の結果である。 初代培養ヒト膵臓線維芽細胞に化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）を作用させた後の、線維化マーカー遺伝子の発現の結果を示す。なお、ＴＧＦβ１で刺激をした群の結果である。 初代培養ヒト皮膚線維芽細胞に化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）を作用させた後の、線維化マーカー遺伝子の発現の結果を示す。なお、ＴＧＦβ１で刺激をしなかった群の結果である。 初代培養ヒト皮膚線維芽細胞に化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）を作用させた後の、線維化マーカー遺伝子の発現の結果を示す。なお、ＴＧＦβ１で刺激をした群の結果である。
　以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。
［化合物］
　本発明の一実施形態は、下記式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式（Ｉ）中、
　Ｌは、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ－、－ＮＲ（Ｃ＝Ｓ）－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｓ－、－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｓ）Ｏ－、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）－、（Ｃ＝Ｓ）Ｓ－、又は－Ｓ（Ｃ＝Ｓ）－を表し、
　Ｒは、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素原子数１～１０の脂肪族炭化水素基を表し、
　Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい炭素原子数１～１０の脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、又は－ＯＲ３を表し、
　Ｒ３は、置換基を有していてもよい炭素原子数１～１０の脂肪族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を表し、
　ｍ及びｎは、それぞれ独立して、１～６の整数である。）
　本明細書において、「脂肪族炭化水素基」は、炭素原子及び水素原子で構成される、非芳香族性の基を意味する。脂肪族炭化水素基としては、特に限定されないが、例えば、鎖式炭化水素基、及び脂環式炭化水素基等が挙げられる。また、脂肪族炭化水素基は、置換基を１個以上有していてもよい。
　本明細書において、「置換基」としては、特に限定されないが、例えば、ヒドロキシ基（ＯＨ）、アルコキシ基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれであってもよい）、シアノ基、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、置換シリル基、ニトロ基、アジド基、芳香族炭化水素基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基、脂肪族炭化水素基、及びアシル基等が挙げられる。２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。
　置換基は、さらに置換基で置換されていてもよい。例えば、アルコシ基、芳香族炭化水素基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基、脂肪族炭化水素基、及びアシル基等は、置換基を有していてもよい置換基である。
　本明細書において、「鎖式炭化水素基」としては、特に限定されないが、例えば、アルキル、アルケニル、及びアルキニル等が挙げられる。また、鎖式炭化水素基は、直鎖状、又は分枝鎖状あってもよい。
　本明細書において、「アルキル」としては、特に限定されないが、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ－ペンチル、１，２－ジメチルプロピル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、及びｎ－デシル等が挙げられる。
　本明細書において、「アルケニル」は、アルキルにおいて、少なくとも１つの二重結合を有している基を意味する。アルケニルとしては、特に限定されないが、例えば、ビニル、アリル、１－プロペニル、イソプロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、１，３－ブタンジエニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、１，３－ペンタンジエニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、及び１，４－ヘキサンジエニル等が挙げられる。
　本明細書において、「アルキニル」は、アルキルにおいて、少なくとも１つの三重結合を有している基を意味する。アルキニルとしては、特に限定されないが、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、及びヘキサジイニル等が挙げられる。
　本明細書において、「脂環式炭化水素基」としては、特に限定されないが、例えば、シクロアルキル、及びシクロアルケニル等が挙げられる。また、脂環式炭化水素基は、単環式、二環式、三環式、又は多環式であってもよい。
　本明細書において、「シクロアルキル」としては、特に限定されないが、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［４．４．０］デカニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、スピロ［２．２］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、スピロ［３．３］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、及びビシクロ［３．２．１］オクチル等が挙げられれる。
　本明細書において、「シクロアルケニル」は、シクロアルキルにおいて、少なくとも１つの二重結合を有している基を意味する。シクロアルケニルとしては、特に限定されないが、例えば、１－シクロペンテニル、１－シクロヘキセニル、１－シクロヘプテニル、１－シクロオクテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロへプタジエニル、及びシクロオクタジエニル等が挙げられる。
　本明細書において、置換基を有する脂肪族炭化水素基としては、特に限定されないが、例えば、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基が挙げられる。芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基としては、アラルキルと換言される基であってよく、特に限定されないが、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、９－フルオレニルメチル、及びトリフェニルメチル等が挙げられる。
　本明細書において、「芳香族炭化水素基」は、炭素原子及び水素原子で構成される、芳香族性の基を意味する。芳香族炭化水素基は、単環式、二環式、三環式、又は多環式であってもよい。また、芳香族炭化水素基は、置換基を１個以上有していてもよい。芳香族炭化水素基としては、特に限定されないが、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、及びアントリル等が挙げられる。
　本明細書において、置換基を有する芳香族炭化水素基としては、特に限定されないが、例えば、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基で置換された芳香族炭化水素基が挙げられる。脂肪族炭化水素基で置換された芳香族炭化水素基としては、特に限定されないが、例えば、メチルフェニル、及びｔ－ブチルフェニル等が挙げられる。
　本実施形態の式（Ｉ）において、Ｌは、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ－、－ＮＲ（Ｃ＝Ｓ）－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｓ－、－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｓ）Ｏ－、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）－、（Ｃ＝Ｓ）Ｓ－、又は－Ｓ（Ｃ＝Ｓ）－を表し、この中でも、線維症を治療又は予防する効果をより一層発揮する観点から、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ－、－ＮＲ（Ｃ＝Ｓ）－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｓ－、－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｓ）Ｏ－、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）－、（Ｃ＝Ｓ）Ｓ－、又は－Ｓ（Ｃ＝Ｓ）－であることが好ましく、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）－であることがより好ましい。
　本実施形態の式（Ｉ）において、Ｒは、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素原子数１～１０の脂肪族炭化水素基を表し、この中でも、線維症を治療又は予防する効果をより一層発揮する観点から、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素原子数１～５の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
　本実施形態の式（Ｉ）において、Ｌが、－ＮＲ－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ－、又は－ＮＲ（Ｃ＝Ｓ）－である場合、Ｌは、－ＮＨ－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ－、又は－ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）－であることが好ましい。
　本実施形態の式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい炭素原子数１～１０の脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、又は－ＯＲ３を表し、線維症を治療又は予防する効果をより一層発揮する観点から、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい炭素原子数１～７の脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、又は－ＯＲ３であることが好ましく、それぞれ独立して、エチル、イソプロピル、ｔ－ブチル、フェニル、メチルフェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、又はメトキシであることがより好ましく、イソプロピル、ｔ－ブチル、フェニル、又はメチルフェニルであることがさらに好ましく、イソプロピル、ｔ－ブチル、又はフェニルであってもよく、ｔ－ブチル又はフェニルであってもよい。
　本実施形態の式（Ｉ）において、Ｒ３は、置換基を有していてもよい炭素原子数１～１０の脂肪族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を表し、この中でも、線維症を治療又は予防する効果をより一層発揮する観点から、置換基を有していてもよい炭素原子数１～５のアルキル、炭素原子数２～５のアルケニル、炭素原子数２～５のアルキニル、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であることが好ましく、メチル、エチル、ビニル、アリル、エチニル、フェニル、メチルフェニル、又はベンジルであることがより好ましい。また、例えば、Ｒ３がメチルである場合、－ＯＲ３はメトキシと換言することができ、Ｒ３がフェニルである場合、－ＯＲ３はフェノキシと換言することができる。
　本実施形態の式（Ｉ）において、Ｒ1及びＲ２は、それぞれ独立して、それぞれについて説明する好ましい基、より好ましい基、さらに好ましい基から独立に選択される任意の基であってよく、Ｒ1及びＲ２は、本明細書で示される基の任意の組み合わせであってよい。例えば、Ｒ1としては、好ましい基が選択され、Ｒ2としては、より好ましい基が選択されてもよい。また、Ｒ1及びＲ２は、同一であってよく、その場合、それぞれについて説明する好ましい基であってもよく、より好ましい基であってもよく、さらに好ましい基であってもよい。
　本実施形態の式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２は、異なっていても同一であってもよいが、線維症を治療又は予防する効果をより一層発揮する観点、及び合成の容易性の観点から、Ｒ１及びＲ２が同一であることが好ましく、Ｒ１及びＲ２がエチル、イソプロピル、ｔ－ブチル、フェニル、メチルフェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、又はメトキシであることがより好ましく、イソプロピル、ｔ－ブチル、フェニル、又はメチルフェニルであることがさらに好ましく、イソプロピル、ｔ－ブチル、又はフェニルであってもよく、ｔ－ブチル又はフェニルであってもよい。Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して－ＯＲ３である場合、Ｒ１及びＲ２が異なっているとは、Ｒ３が異なっていることを意味し、Ｒ１及びＲ２が同一であるとは、Ｒ３が同一であることを意味する。
　本実施形態の式（Ｉ）において、Ｒ２の結合位置は特に限定されないが、線維症を治療又は予防する効果をより一層発揮する観点から、Ｒ２は、Ｒ１の結合位置に対してメタ位又はオルト位に位置していることが好ましく、メタ位に位置していることがより好ましい。
　Ｒ２が、Ｒ１の結合位置に対してメタ位に位置している場合、Ｒ１及びＲ２は、結合するベンゼン環において、３，５－置換していることを意味する。
　Ｒ２が、Ｒ１の結合位置に対してメタ位に位置している場合の例としては、特に限定されないが、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＸＩ）、又は式（ＸＩＩ）で表される化合物が挙げられる。
　本実施形態の式（Ｉ）において、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、１～６の整数であり、それぞれ独立して１～４の整数であることが好ましく、それぞれ独立して２～３の整数であることが好ましい。また、ｍとｎの和（ｍ＋ｎ）は、２～１２の整数であり、３～８の整数であることが好ましく、３～６であることがより好ましい。
　本実施形態の式（Ｉ）において、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、それぞれについて説明する好ましい整数であってもよく、より好ましい整数であってもよく、さらに好ましい整数であってもよい。また、ｍ及びｎは、それぞれについて説明する好ましい整数、より好ましい整数、さらに好ましい整数から独立に選択される任意の整数の組み合わせであってよい。例えば、ｍとしては、好ましい整数が選択され、ｎとしては、より好ましい整数が選択されてもよい。
　本実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、特に限定されないが、例えば、下記式（ＩＶ）～下記式（ＶＩＩ）のいずれかで表される化合物であることが好ましく、下記式（ＩＶ）又は下記式（Ｖ）で表される化合物であることがより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式（ＩＶ）～式（ＶＩＩ）中、Ｌ、ｍ、及びｎは、それぞれ、式（Ｉ）における定義と同義であり、好ましい態様として記載される態様であってもよく、また、任意の組み合わせを選択可能である。）
　本実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、特に限定されないが、例えば、下記式（ＶＩＩＩ）又は下記式（ＩＸ）で表される化合物であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式（ＶＩＩＩ）又は式（ＩＸ）中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、及びｎは、それぞれ、式（Ｉ）における定義と同義であり、好ましい態様として記載される態様であってもよく、また、任意の組み合わせを選択可能である。）
　なお、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ、式（Ｉ）における定義と同義であるとは、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して－ＯＲ３である場合のＲ３についても、式（Ｉ）における定義と同義であることを意味する。以下、本明細書において同様である。
　式（ＶＩＩＩ）又は式（ＩＸ）において、Ｒ１とＲ２が、Ｒ２が、Ｒ１の結合位置に対してメタ位に位置している関係にあることが好ましく、Ｒ１とＲ２が、Ｒ２が、Ｒ１の結合位置に対してメタ位に位置している関係にあり、Ｒ１とＲ２が、同一であることがより好ましい。
　また、式（ＶＩＩＩ）又は式（ＩＸ）において、Ｒ１とＲ２が結合するベンゼン環の構造は、式（ＩＶ）～式（ＶＩＩ）のいずれかにおける構造であることが好ましい。この場合、Ｒ１とＲ２が、Ｒ２が、Ｒ１の結合位置に対してメタ位に位置している関係にあることが好ましい。Ｒ１とＲ２が、Ｒ２が、Ｒ１の結合位置に対してメタ位に位置している関係にあり、ｍ及びｎは、それぞれ、式（Ｉ）における定義と同義であり、好ましい態様として記載される態様であることがより好ましい。
　本実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、特に限定されないが、下記式（Ｘ）で表される化合物であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式（Ｘ）中、Ｒ１、Ｒ２、及びＬは、それぞれ、式（Ｉ）における定義と同義であり、好ましい態様として記載される態様であってもよく、また、任意の組み合わせを選択可能である。）
　式（Ｘ）において、Ｒ１とＲ２が、Ｒ２が、Ｒ１の結合位置に対してメタ位に位置している関係にあることが好ましく、Ｒ１とＲ２が、Ｒ２が、Ｒ１の結合位置に対してメタ位に位置している関係にあり、Ｒ１とＲ２が、同一であることがより好ましい。
　また、式（Ｘ）において、Ｒ１とＲ２が結合するベンゼン環の構造は、式（ＩＶ）～式（ＶＩＩ）のいずれかにおける構造であることが好ましい。この場合、Ｒ１とＲ２が、Ｒ２が、Ｒ１の結合位置に対してメタ位に位置している関係にあることが好ましい。Ｒ１とＲ２が、Ｒ２が、Ｒ１の結合位置に対してメタ位に位置している関係にあり、Ｌは、式（Ｉ）における定義と同義であり、好ましい態様として記載される態様であることがより好ましい。
　本実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、特に限定されないが、下記式（ＩＩ）、下記式（ＩＩＩ）、下記式（ＸＩ）、又は下記式（ＸＩＩ）で表される化合物であることが好ましい。
　また、本実施形態の式（Ｉ）において、Ｒ1及びＲ２は、線維症を治療又は予防する効果をより一層発揮する観点から、特に限定されないが、それぞれ独立して、疎水性の基、又は／及び笠高い基であることが好ましく、式（Ｉ）で表される化合物は、下記式（ＩＩ）又は下記式（ＩＩＩ）で表される化合物であることがより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 　式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＸＩ）又は式（ＸＩＩ）においては、式（Ｉ）で表される化合物におけるＬの構造が、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－として記載されるが、当該－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－として記載される構造は、式（Ｉ）におけるＬの定義と同義であってもよい。すなわち、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＸＩ）又は式（ＸＩＩ）における－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－として記載される構造が、Ｌであってよく、好ましい態様として記載されるＬの態様であってもよい。中でも、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＸＩ）又は式（ＸＩＩ）における－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－として記載される構造が、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－であってもよい。
　なお、本明細書において、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＸＩ）又は式（ＸＩＩ）で表される化合物を、それぞれ、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＸＩ）又は化合物（ＸＩＩ）と記載する場合がある。
　本実施形態において、上記式（Ｉ）で表される化合物は、その薬学的に許容される塩であってもよい。薬学的に許容される塩としては、特に限定されないが、例えば、塩基付加塩、酸付加塩、及びアミノ酸付加塩等が挙げられる。塩基付加塩としては、特に限定されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩等の金属塩、アンモニウム塩、又はトリエチルアミン塩、ピペリジン塩、及びモルホリン塩等の有機アミン塩が挙げられ、酸付加塩としては、特に限定されないが、例えば、塩酸塩、硫酸塩、及び硝酸塩等の鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、及びシュウ酸塩等の有機酸塩が挙げられる。アミノ酸付加塩としては、特に限定されないが、例えば、グリシン塩等が挙げられる。
　本実施形態の式（Ｉ）における、カルボン酸、アミノ基、又はリン酸等は、薬学的に許容される塩を形成していてもよく、フリーの状態で存在していてもよい。また、本実施形態の式（Ｉ）は、正の電荷、又は負の電荷を帯びた部分構造を有していてもよく、陽イオン、又は陰イオンを形成する部分構造を有していてもよく、それらの部分構造の電荷が変化してもよい。本実施形態の式（Ｉ）で表される化合物が、種々のｐＨを有する水溶液中に存在する場合や、結晶構造を有する場合に、陽イオン、又は陰イオンを形成する部分構造を有していてもよく、式（Ｉ）で表される化合物が、陽イオン、又は陰イオンを形成する部分構造を有するように、水溶液等を調整してもよい。そのような部分構造の具体例としては、特に限定されないが、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＨ３ ＋、及び－Ｏ（Ｃ＝Ｐ）（Ｏ－）Ｏ－等が挙げられる。さらに、本実施形態の式（Ｉ）において、陽イオン、又は陰イオン形成する部分構造が存在する場合、部分構造の間で、水素結合、又はイオン結合等を形成していてもよい。また、水素結合、又はイオン結合は、分子内の結合であっても、分子間の結合であってもよく、分子内の結合である場合、水素結合、又はイオン結合により、分子内で環状構造を形成してもよい。
　上記式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、水和物又は溶媒和物として存在する場合もあるが、これらの物質はいずれも本発明の範囲に包含される。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、特に限定されないが、例えば、エタノール、アセトン、及びイソプロパノール等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）で表される化合物、及びその医薬上許容可能な塩に立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー）が存在する場合、個々の立体異性体及びこれらの混合物（例えば、ラセミ体）は、上記式（Ｉ）で表される化合物、及びその薬学的に許容される塩に包含されるものとする。
［化合物の製造方法］
　上記式（Ｉ）で表される化合物は、特に限定されないが、例えば、以下のスキーム１～３の方法にしたがって製造することができる。化合物Ａ～化合物Ｉ中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、及びｎは、それぞれ、上記式（Ｉ）における定義と同義である。
（スキーム１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　公知の化合物Ａに対して、化合物Ｂを作用させることで、リン酸基を形成し、化合物Ｃを得る。化合物Ｂ中、Ｒ４は、特に限定されないが、ハロゲン原子等の脱離基、－ＯＲ４’、－Ｎ（Ｒ４’）２、－ＳＲ４’、－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４’、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、－（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒ４’）２、－（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ４’、－（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ４’、又は－（Ｃ＝Ｓ）ＳＲ４’を表す。Ｒ４’は、水素原子、又は保護基であってよい。Ｒ４’が保護基である場合、上記反応の後に脱保護反応を行ってもよい。
　保護基としては、それぞれ公知の保護基を利用可能であり、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ'ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載の保護基を選択することができる。
　また、光学活性体の化合物Ａを使用することで、光学活性体の上記式（Ｉ）で表される化合物を合成することができる。
　化合物Ｃは、より具体的には、例えば、Ｉｋｕｂｏ　Ｍ．，　ｅｔ　ａｌ，　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　２０１５，　５８，　４２０４－４２１９．に記載の方法で合成することができる。
（スキーム２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　公知の化合物Ｄと化合物Ｅとのカップリング反応により、化合物Ｆを得る。
　化合物Ｄ中、Ｒ５は、特に限定されないが、例えば、ハロゲン原子等の脱離基、－ＯＲ５’、－Ｎ（Ｒ５’）２、－ＳＲ５’、－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５’、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、－（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒ５’）２、－（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ５’、－（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５’、又は－（Ｃ＝Ｓ）ＳＲ５’を表す。Ｒ５’は、水素原子、又は保護基であってよい。Ｒ５’が保護基である場合、上記反応の後に脱保護反応を行ってもよく、保護基としては、特に限定されないが、例えば、上述の保護基が挙げられる。
　化合物Ｅ中、Ｌ１は、化合物Ｄ中のヒドロキシ基とのカップリング反応が可能な官能基であることが好ましい。Ｌ１としては、特に限定されないが、例えば、ボロン酸等が挙げられる。カップリング反応としては、特に限定されないが、例えば、ホウ素化合物を用いたカップリング反応、有機リチウム化合物を用いたカップリング反応、有機亜鉛化合物を用いたカップリング反応、スズ化合物を用いたカップリング反応、芳香族求核置換反応等が挙げられ、有機合成化学の分野で公知のカップリング反応を適宜用いることができる。より具体的には、例えば、鈴木－宮浦カップリング反応、根岸カップリング反応、及びＳｔｉｌｌｅカップリング反応等が挙げられる。
　化合物Ｅ中、Ｘは、化合物Ｇ中のＬ２とのカップリング反応が可能な官能基であることが好ましい。Ｘとしては、特に限定されないが、例えば、ハロゲン原子、及びスルホニル基等が挙げられる。カップリング反応としては、上述の反応が挙げられ、有機合成化学の分野で公知のカップリング反応を適宜用いることができる。
　また、得られた化合物Ｆを変換することで、Ｘを化合物Ｇとのカップリング反応に好ましい基に変換してもよい。
　得られた化合物Ｆと化合物Ｇとのカップリング反応により、化合物Ｈを得る。
　化合物Ｇ中、Ｌ２は、化合物Ｆ中のＸとのカップリング反応が可能な官能基であることが好ましい。Ｌ２としては、特に限定されないが、例えば、ボロン酸等が挙げられる。カップリング反応としては、上述の反応が挙げられ、有機合成化学の分野で公知のカップリング反応を適宜用いることができる。
（スキーム３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　得られた化合物Ｃと化合物Ｈとの、結合形成反応と脱保護反応により、化合物Ｉを得る。
　結合形成反応としては、縮合剤を用いた結合形成反応、ＳＮ２求核置換反応、酸又は塩基を用いたエステル結合形成反応、アミド結合形成反応等が挙げられ、有機合成化学の分野で公知の結合形成反応を適宜用いることができる。より具体的には、例えば、Ｎ，Ｎ‘－ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いたエステル結合形成反応、又はアミド結合形成反応、Ｆｉｓｈｅｒ法によるエステル結合形成反応、及びウィリアムソンエーテル合成反応等が挙げられる。
　また、Ｌがカルボニル基を有する化合物Ｉを得た後に、カルボニル基をチオカルボニル基等に変換して、目的の化合物を得ることもできる。
　脱保護反応としては、公知の脱保護反応を利用可能であり、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ'ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載の反応を選択することができる。
　製造方法の各工程における溶媒及び触媒、試薬の当量、並びに反応温度及び反応時間等の各反応条件については、後述の実施例において代表的な例として詳細に記載するが、必ずしもそれらに限定されるわけではなく、当技術分野における当業者であれば、有機合成における一般的な知識に基づいてそれぞれ適宜選択可能である。
［医薬組成物並びに治療及び／又は予防］
　本発明の一実施形態は、上記式（Ｉ）～式（ＸＩＩ）で表される化合物のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、医薬組成物に関する。また、本発明の一実施形態は、上記式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、疾患を治療又は予防するための医薬組成物に関する。
　本明細書において、「治療又は予防」という用語は、治療的及び／又は予防的処置を含む。「治療的又は予防的」処置という用語は、当技術分野において承認されており、医薬組成物の対象への投与を含む。望ましくない状態（例えば、対象の疾患又は他の望ましくない状態）の臨床所見以前に投与される場合、処置は予防的（すなわち、望ましくない状態の発症から対象を保護する）であるのに対して、望ましくない状態の所見後に投与される場合、処置は治療的（すなわち、現存する望ましくない状態又はその副作用を減退、抑制、回復、又は安定化させることを意図する）である。
　本明細書において、「医薬組成物」という用語は、活性成分と、担体を構成する不活性成分（医薬的に許容される賦形剤又は添加剤等）とを含む生成物だけでなく、任意の２つ以上の成分の会合、複合体化若しくは凝集の結果として、又は１つ以上の成分の解離の結果として、又は１つ以上の成分の別のタイプの反応若しくは相互作用の結果として、直接若しくは間接的に生ずる任意の生成物も包含する。
　本実施形態において、活性成分は、上記式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩であってよい。
　医薬組成物を治療剤として投与する場合、投与される対象は、哺乳動物である。哺乳動物として、特に限定されないが、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、飼育動物、実験動物、及び家畜等が挙げられ、好ましくはヒトである。
　医薬組成物を治療剤として投与する場合、特に限定されないが、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、又はシロップ剤等として経口投与してよく、注射剤又は点滴剤等として非経口的に投与してもよい。注射剤又は点滴剤としての投与経路は、特に限定されないが、例えば、皮下投与又は静脈内投与であってよい。また、貼付剤等として投与してもよい。
　医薬組成物の製剤化においては、通常の担体を用い、常法により所望の剤形の医薬組成物を製造することができる。経口剤を調製する場合は、経口用固形製剤の従来公知の調製法を適用でき、活性成分に賦形剤、更に必要に応じて、結合剤、崩壊剤、安定化剤、滑沢剤等の添加剤を加えた後、常法により錠剤、散剤、顆粒剤等としてよい。カプセル剤やシロップ剤は、常法により調製可能である。また、シロップ剤は、用事調整タイプであってもよい。注射剤を調製する場合には、主薬に必要に応じてｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤等を添加し、常法により注射剤又は点滴剤等としてよい。貼付剤の調製においても、特に限定されず、常法により調製可能である。
　医薬組成物の活性成分の投与量及び投与間隔は、投与される対象、投与経路、疾患、対象の年齢、体重、及び症状によって適宜選択することができる。例えば、経口投与の場合、特に限定されないが、例えば、成人に対して、活性成分の投与量は、１日当たり、０．０１ｍｇ～１０ｇであり、１００ｍｇ～６ｇであってよく、５０ｍｇ～５００ｍｇであってよい。医薬組成物の投与間隔は、１日の投与量を１日１回投与してもよく、数回に分けて投与してもよい。
（線維症）
　本実施形態の医薬組成物は、線維症の治療又は予防に用いることが好ましい。
　線維症は、様々な臓器・組織において起こる疾患であり、肝硬変、腎不全、心不全、又は膵臓ガン等へ移行する基礎疾患であることが知られており、臓器・組織における線維化を含む。
　線維化は創傷治癒プロセスの一つであるが、過剰な線維化は臓器・組織本来の機能を障害して病態形成へと進行させる。特に肝硬変、強皮症、又は特発性肺炎等の線維化は、患者の予後を著しく悪化させ生命を脅かす。
　ここで、本実施形態における上記式（Ｉ）で表される化合物は、線維化に寄与する活性化状態の細胞に対する脱活性化作用により、これら線維化に対する有効な新規治療方法又は新規予防法を提供する。式（Ｉ）で表される化合物は、上記式（ＩＩ）～式（ＸＩＩ）のいずれかで表される化合物であってもよく、上記式（Ｉ）～式（ＸＩＩ）のいずれかで表される化合物の薬学的に許容される塩であってもよい。以下、式（Ｉ）で表される化合物について記載する箇所において同様である。
　臓器・組織として、特に限定されないが、例えば、心臓、目、脳、消化器、皮膚、肺、腎臓、造血器官、後腹膜、縦隔、及び関節等が挙げられる。このような臓器における線維症として、特に限定されないが、例えば、心臓線維症、網膜前線維症、消化器線維症、腸線維症、クローン病、肝線維症、肝硬変、慢性肝疾患、強皮症、特発性間質性肺炎、肺線維症、腎臓線維症、腎性全身性線維症、慢性腎臓病、慢性膵炎、嚢胞性線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、縦隔線維症、及び関節線維症等が挙げられる。強皮症としては、全身性強皮症と限局性強皮症とが挙げられる。
　線維症として、好ましくは、消化器、皮膚、肺、又は腎臓における線維症が挙げられ、より好ましくは、膵臓、皮膚、肺、又は腎臓における線維症が挙げられ、さらに好ましくは、肝線維症、肝硬変、及び慢性肝疾患等が挙げられる。
　中でも、肝炎ウイルスや生活習慣により激増している非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）や非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）等に起因する肝線維化は、移植以外に有効な治療方法のない肝硬変へと進行する。肝線維化の改善は肝機能も改善することから、本実施形態における上記式（Ｉ）で表される化合物は、肝線維症に対する治療又は予防に用いることができる。
　本実施形態における上記式（Ｉ）で表される化合物は、ＮＡＳＨ、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染、アルコールの過剰摂取等に伴う肝線維化の治療又は予防にも用いることができる。
　また、難病指定の全身性強皮症に対して、本実施形態における上記式（Ｉ）で表される化合物は、有効な治療又は予防法を提供し得る。加えて、難病指定の間質性肺線維症についても、本実施形態における上記式（Ｉ）で表される化合物は、新規の線維症治療薬又は予防薬としてこうした難病の克服にも資する。さらに、本実施形態における上記式（Ｉ）で表される化合物は、心臓、腎臓、膵臓、及び腸等の線維症においても有効な治療薬又は予防薬となり得る。
　線維芽細胞又は肝星細胞等の線維芽様細胞（筋線維芽細胞）における活性化抑制及び脱活性化が、線維症の治療に有効であることが報告されている。
　本実施形態においては、上記式（Ｉ）で表される化合物が、線維芽様細胞（筋線維芽細胞）の活性化状態の細胞に対して作用して脱活性化を促進することによって、線維症の治療又は予防に用いることができる。
　線維症が退縮した臓器では、線維芽様細胞（筋線維芽細胞）がアポトーシスを起こしたり、静止期状態のような脱活性化した細胞の状態になったりすることが知られている。脱活性化した線維芽様細胞（筋線維芽細胞）は、線維の産生と増殖を止め、プレイオトロフィンやミッドカイン等の細胞の環境因子を発現し、線維化の改善だけでなく、臓器組織の正常化にも寄与する。マウスの肝線維化モデルにおいて、線維芽様細胞である活性化肝星細胞に転写因子ＴＣＦ２１を導入すると、肝星細胞の脱活性化が促進されて、線維化が改善されるとともに、肝機能が改善したことが示されている。
　本実施形態における脱活性化作用に基づく、線維症の治療又は予防については、例えば、以下の文献を参照することができる。なお、本実施形態における上記式（Ｉ）で表される化合物は、線維症のモデル動物において治療又は予防効果を示すものでもある。
(1) Kisseleva, T. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2021,18,151-166.
(2) Jun J.-II, J Clin Invest. 2018,128,97-107.
(3) Zisser, A. Biomedicines, 2021,9,365.
(4) Ueha, S. Front. Immunol., 2012,3,71.
(5) Yazdani, S. Advanced Drug Delivery Reviews, 2017,121,101-116.
(6) Junien, J.L. Hepatology Communications 2017,1,524-537.
(7) Bellusci, S. Cell Stem Cell 2017,21,166-177.
(8) Lafyatis, R. Nature Reviews Rheumatology, 2019,15,705-730.
(9) Wynn, T.A. Nature, 2022, 587, 555-566.
(10) Radstake, T. Nature Reviews Rheumatology, 2018,14,657-673.
(11) Varga, J. Nature Reviews Rheumatology, 2019,15,208-224.
(12) Reilly, O. Nature Reviews Rheumatology, 2021,17,596-697.
(13) Horton, M.R. J. Clin. Invest. 2021:131,e143226.
(14) Selman, M. Nature Reviews Drug Discovery, 2017,16,755-772.
(15) Wells, A.U. Nature Reviews Disease Primers, 2017,3,1-19.
(16) Nakano, Y. Hepatology, 2020,71,1437-1452.
　線維芽細胞又は肝星細胞等の線維芽様細胞（筋線維芽細胞）の脱活性化の指標として、公知の線維化関連遺伝子マーカーを指標とすることができる。線維化関連遺伝子マーカーとして、特に限定されないが、例えば、ＡＣＴＡ２（αＳＭＡ）、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１等（本明細書において、総称して、「線維化マーカー遺伝子」と称することがある。）が知られている。「ＡＣＴＡ２（αＳＭＡ）」は、α－平滑筋アクチン２であり、「ＣＯＬ１Ａ１」は、Ｃｏｌｌａｇｅｎ，Ｔｙｐｅ　Ｉ，Ａｌｐｈａ　１（Ｉ型コラーゲンα１）の略であり、「ＣＯＬ３Ａ１」はＣｏｌｌａｇｅｎ，Ｔｙｐｅ　ＩＩＩ，Ａｌｐｈａ　１（ＩＩＩ型コラーゲンα１）の略である。
　ここで、線維化マーカー遺伝子の発現が低減することは、線維芽様細胞（筋線維芽細胞）において活性化された細胞が脱活性化されたことを意味する。
（併用投与）
　本発明の一実施形態として、上記式（Ｉ）で表される化合物を他の有効成分と併用投与してもよい。
　上記式（Ｉ）で表される化合物と併用投与する他の有効成分としては、特に限定されないが、線維症の治療又は予防に関与し得ることが知られている成分や、上記線維症として説明する各種疾患の治療又は予防に関与し得ることが知られている成分であってよい。
　併用投与においては、上記式（Ｉ）で表される化合物と、他の有効成分と別時に投与してもよい。
　同時に投与する場合、上記式（Ｉ）で表される化合物と、他の有効成分は、同一の製剤中にあってもよく、それぞれ別々の製剤として投与されてもよい。
　別時に投与する場合、上記式（Ｉ）で表される化合物と、他の有効成分の所望の投与レジメンに沿って投与すればよい。他の有効成分の投与量や投与間隔は、所定の投与レジメンに沿えばよい。
（コンビネーションプロダクト）
　本発明の一実施形態は、本実施形態における上記式（Ｉ）で表される化合物、及び他の有効成分を含む、線維症の治療又は予防のためのコンビネーションプロダクトであってもよい。コンビネーションプロダクトとは、一般に、薬剤（活性成分や有効成分）、デバイス及び／又は生物学的製品を組み合わせた治療及び診断製品を指し、より詳細には、アメリカ食品医薬局（ＦＤＡ）において定義されている。例えば、ＦＤＡホームページ＜ＵＲＬ：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ－ｐｒｏｄｕｃｔｓ＞等を参照することができる。
　コンビネーションプロダクトとしては、少なくとも、本実施形態における上記式（Ｉ）で表される化合物、及び他の有効成分を含むキットであってもよい。キットには、説明書が添付されていてもよい。説明書としては、服薬指導に関する情報が記載されていてよい。
（線維化抑制剤）
　本発明の一実施形態は、上記式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、線維化抑制剤であってもよい。上記式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩が、線維化抑制作用を有することにより、線維化抑制剤を線維症の治療又は予防に用いてもよい。
　以下、本実施の形態を実施例及び比較例によってさらに具体的に説明するが、本実施の形態はこれらの実施例のみに限定されるものではない。なお、本実施の形態に用いられる測定方法は以下のとおりである。
［１Ｈ、１３Ｃ、３１Ｐ－ＮＭＲ］
Ｂｒｕｋｅｒ　Ａｄｖａｎｃｅ　４００
［質量分析］
Ｂｒｕｋｅｒ　ｍｉｃｒＯＴＯＦ－０５　（ＥＳＩ－ＴＯＦ　ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）
＜実施例１＞
化合物（ＩＩ）の合成
（工程１）化合物５の合成
　以下の反応式にしたがって、化合物５を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中、化合物１（７．２５９ｇ、２７．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に、３０分間をかけて、－７８℃で、ｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘキサン中１．５５Ｍ、２０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）をドロップワイズに添加した。２時間、－７８℃で攪拌した後、ホウ酸トリメチル（７．５ｍＬ、６６．４８５ｍｍｏｌ）を添加し、終夜かけて、反応混合物を室温まで徐々に昇温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）を添加することで、反応を終了した。３０分間、室温で攪拌した後、ＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ×３）で３回抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（ｈｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ＝５：１から２：１）、化合物２（２．９００５ｇ、４６％，白色固体）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．９１８（２Ｈ、ｓ）、７．６５１－７．６４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４１９－７．４０９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、１．２８３（１８Ｈ、ｓ）．
１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１４８．７９、１２８．０８、１２３．４８、３４．４３、３１．３７．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ、［Ｍ－Ｈ］－）：Ｃ１４Ｈ２２ＢＯ２計算値、２３３．１７１８、実測値：２３３．１７３１．
　化合物３（１０３．０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）及び化合物２（８９．８ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４．１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７０．５ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、最終濃度２Ｍ）を添加した。トルエン－Ｈ２Ｏ－ＥｔＯＨ（２：１：２）を脱気し、溶媒として添加した後、３６時間、アルゴン雰囲気化、８５℃で還流した。室温に冷却後、反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をオープンカラムで精製し（ｎ－ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ＝１５：１）、化合物４（１０５．０ｍｇ、９３％、無色のオイル）を得た。
　ＭｅＯＨ－ＴＨＦ－Ｈ２Ｏ（１：１：１、１．５ｍＬ）中、化合物４（１０５．０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３０．１ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３時間、室温で攪拌した。２Ｍ　ＨＣｌを、反応混合物がｐＨ＝２になるまで添加した後、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で３回抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（ｈｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ＝１：１）、化合物５（９９．４ｍｇ、９８％、白色固体）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．５５－７．５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４２－７．４１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．３８－７．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３０－７．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．６Ｈｚ）、７．２２－７．１８（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ）、７．０３－６．９９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９４－６．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、０．８Ｈｚ）、３．０３－３．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．７５－２．７１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．３８（１８Ｈ、ｓ）．
１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１７８．１、１５６．８、１５４．９、１５１．１、１４０．０、１３７．４、１３１．５、１３０．７、１２８．８、１２８．０、１２３．８、１２１．５、１２１．２、１１９．１、１１８．２、３５．０、３４．０、３１．５、２５．７．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ、［Ｍ－Ｈ］－）：Ｃ２９Ｈ３３Ｏ３ －計算値：４２９．２４３５、実測値：４２９．２４５８．
（工程２）化合物７の合成
　以下の反応式にしたがって、化合物７を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　化合物６を、Ｉｋｕｂｏ　Ｍ．，　ｅｔ　ａｌ，　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　２０１５，　５８，　４２０４－４２１９．に記載の方法にしたがって合成した。
　無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中、化合物６（１００．０ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）、化合物５（１０３．９ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（Ｎ－（４－Ｐｙｒｉｄｙｌ）ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（１３．４ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ－ＨＣｌ（１－Ｅｔｈｙｌ－３－（３－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（（８４．２ｍｇ，０．４３９ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間、室温で攪拌後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で抽出した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（ｈｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ＝２：１）、化合物７（１５９．６ｍｇ，８４％，無色のオイル、ジアステレオマーを含む）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ：７．６０－７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４５－７．４１（３Ｈ，ｍ），７．３４－７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ），７．２６－７．２２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ），７．１４－７．１０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），７．０６－７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９５－６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ），５．６１－５．５９（１Ｈ，ｍ），４．３６－４．０２（７Ｈ，ｍ），３．０３－２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７２－２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．０１－１．９５（２Ｈ，ｍ），１．４８－１．４５（２７Ｈ，ｍ），１．４０（１８Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ：１７２．７１，１６８．４６，１５７．０２，１５５．１９，１５４．９３，１５１．３６，１３９．９６，１３７．２６，１３２．０２，１３０．６９，１２８．６８，１２７．９１，１２３．９３，１２１．４１，１２１．２９，１１９．２０，１１９．１９，８３．６６，８３．５９，８２．５３，７９．７２，６７．３８，６４．２１，６４．１５，６０．５８，５４．５９，３４．９３，３４．３１，３１．３２，２９．７６，２９．６２，２９．５８，２８．１０，２７．７７，２７．３１，２５．８９．
３１Ｐ　ＮＭＲ（１６１ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ：－５．５５，－５．６９．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ４８Ｈ７０ＮＯ１１Ｐ：Ｃ，６６．４２；Ｈ，８．１３；Ｎ，１．６１，Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．２３；Ｈ，８．２５；Ｎ，１．８０．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，［Ｍ＋Ｎａ］＋）：Ｃ４８Ｈ７０ＮＯ１１ＰＮａ＋計算値：８９０．４５７９，実測値：８９０．４５８９．
（工程３）化合物（ＩＩ）の合成
　以下の反応式にしたがって、化合物（ＩＩ）を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中、化合物７（４３．８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に溶解したＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）（０．５ｍＬ）を添加し、２時間、室温で攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をＢｉｏｔａｇｅ（商標登録）ＩｓｏｌｅｒａＴＭ逆相中圧液体クロマトグラフィー（ＳＨＯＫＯ、Ｐｕｒｉｆ－Ｐａｃｋ（商標登録）－ＥＸ、ＯＤＳ－５０μＭ、ｓｉｚｅ：２０；Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９０：１０→４０：６０、０．１％ＨＣＯＯＨ）で精製し、化合物（ＩＩ）（２８．０ｍｇ、８５％、白色固体）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．６４－７．６０（２Ｈ、ｍ）、７．３８－７．３４（４Ｈ、ｍ）、７．２７－７．２３（１Ｈ、ｍ）、７．１５－７．１１（１Ｈ、ｍ）、７．０２－６．９９（２Ｈ、ｍ）、６．９２－６．８９（１Ｈ、ｍ）、４．０６－３．９６（５Ｈ、ｍ）、３．７１－３．６６（２Ｈ、ｍ）、２．８９－２．８５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６５－２．６１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．８０－１．７３（２Ｈ、ｍ）、１．３３（１８Ｈ、ｓ）．
３１Ｐ　ＮＭＲ（１６１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．０７．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ、［Ｍ－Ｈ］－）：Ｃ３５Ｈ４５ＮＯ９Ｐ－計算値：６５４．２８３７、実測値：６５４．２８５９．
ＨＰＬＣ：＞９９％．Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝４０：６０（０．１％ＨＣＯＯＨ）、ｔＲ＝９．８８０ｍｉｎ．
＜実施例２＞
化合物（ＩＩＩ）の合成
（工程１）化合物１１の合成
　以下の反応式にしたがって、化合物１１を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　化合物９（８８．５ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）及び化合物８（９０．１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（トリフェニルホスフィン）（３．４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（６０．５ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、最終濃度２Ｍ）を添加した。トルエン－Ｈ２Ｏ－ＥｔＯＨ（２：１：２）を脱気し、溶媒として添加した後、３６時間、アルゴン雰囲気化、８５℃で還流した。室温に冷却後、反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をオープンカラムで精製し（ｎ－ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ＝１５：１）、化合物１０（９０．２ｍｇ、８５％、無色のオイル）を得た。
　ＭｅＯＨ－ＴＨＦ－Ｈ２Ｏ（１：１：１、２．１ｍＬ）中、化合物１０（６３．５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１６．８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３時間、室温で攪拌した。２Ｍ　ＨＣｌを、反応混合物がｐＨ＝２になるまで添加した後、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で３回抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（ｈｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ＝１：１）、化合物１１（５９．８ｍｇ、９７％、白色固体）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．７７－７．７６（３Ｈ、ｍ）、７．７１－７．６９（４Ｈ、ｍ）、７．６５－７．６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５０－７．４６（４Ｈ、ｍ）、７．４１－７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．３２－７．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ）、７．２５－７．２０（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ）、７．１２－７．０８（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ）、７．０７－７．０３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９６－６．９４（１Ｈ、ｍ）、３．０４－３．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．７６－２．７２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１７７．９、１５７．３、１５４．７、１４２．４、１４１．７、１４１．１、１３５．９、１３１．５、１３０．７、１２８．８、１２８．７、１２８．０、１２７．６、１２７．３、１２４．９、１２４．０、１１９．３、１１８．３、３３．９、２５．７．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ、［Ｍ－Ｈ］－）：Ｃ３３Ｈ２５Ｏ３ －計算値：４６９．１８０９、実測値：４６９．１８１３．
（工程２）化合物１２の合成
　以下の反応式にしたがって、化合物１２を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中、化合物６（４０．７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、化合物１１（４３．４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ－ＨＣｌ（３５．１ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間、室温で攪拌後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で抽出した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（ｈｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ＝２：１）、化合物１２（５８．４ｍｇ、７２％、無色のオイル、ジアステレオマーを含む）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ：７．８８－７．８７（３Ｈ、ｍ）、７．８２－７．７６（６Ｈ、ｍ）、７．５９－７．５５（４Ｈ、ｍ）、７．５０－７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．４０－７．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ）、７．３３－７．２９（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ）、７．２１－７．１７（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ）、７．１６－７．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０４－７．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ）、５．６６－５．６４（１Ｈ、ｍ）、４．３８－４．０６（７Ｈ、ｍ）、３．０８－３．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．７８－２．７４（２Ｈ、ｍ）、２．０６－１．９９（２Ｈ、ｍ）、１．５３－１．４９（２７Ｈ、ｍ）．
１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ：１７２．５９、１６８．３７、１５７．５０、１５４．６２、１４２．２９、１４１．５９、１４１．０１、１３５．６７、１３２．０６、１３０．６４、１２８．８３、１２７．８６、１２７．５６、１２７．２４、１２４．７２、１１９．３６、１１８．１５、８３．３２、８２．４２、７９．５９、６７．３１、６４．０６、６０．４９、３４．２２、３１．９０、３０．５７、２９．６６、２９．５２、２９．４７、２９．３３、２８．００、２７．６６、２５．７８、２２．６６．
３１Ｐ　ＮＭＲ（１６１ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ：－５．４７、－５．６２．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ、［Ｍ＋ＮＨ４］＋）：Ｃ５２Ｈ６６Ｎ２Ｏ１１Ｐ＋計算値：９２５．４３９９、実測値：９２５．４３７７．
（工程３）化合物（ＩＩＩ）の合成
　以下の反応式にしたがって、化合物（ＩＩＩ）を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中、化合物１２（５３．７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、５時間、室温で攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をＢｉｏｔａｇｅ（商標登録）ＩｓｏｌｅｒａＴＭ逆相中圧液体クロマトグラフィー（ＳＨＯＫＯ、Ｐｕｒｉｆ－Ｐａｃｋ（商標登録）－ＥＸ、ＯＤＳ－５０μＭ、ｓｉｚｅ：２０；Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝８０：２０→４０：６０、０．１％ＨＣＯＯＨ）で精製し、化合物（ＩＩＩ）（２６．８ｍｇ、６５％、白色固体）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．８９－７．８５（９Ｈ、ｍ）、７．５３－７．４９（４Ｈ、ｍ）、７．４３－７．３６（３Ｈ、ｍ）、７．３０－７．２６（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ）、７．１７－７．１３（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ）、７．０６－７．０３（２Ｈ、ｍ）、６．９７－６．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ）、４．０６－３．６５（７Ｈ、ｍ）、２．９０－２．８６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６６－２．６２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．８０－１．７３（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
１３Ｃ　ＮＭＲ：非常にブロードなピークが検出された（非掲載）。
３１Ｐ　ＮＭＲ（１６１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．３５．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ、［Ｍ－Ｈ］－）：Ｃ３９Ｈ３７ＮＯ１１Ｐ－計算値：６９４．２２１１、実測値：６９４．２２３９．
ＨＰＬＣ：＞９８％．Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝４０：６０（０．１％ＨＣＯＯＨ）、ｔＲ＝７．８６０ｍｉｎ．
＜実施例３＞
化合物（ＸＩ）の合成
（工程１）化合物１５の合成
　以下の反応式にしたがって、化合物１５を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　化合物９（Ｘ＝ＯＴｆ；２９５．０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）及び化合物１３（１９９．４ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１１．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２０１．８ｍｇ、１．４６０ｍｍｏｌ、最終濃度２Ｍ）を添加した。トルエン－Ｈ２Ｏ－ＥｔＯＨ（２：１：２）を脱気し、溶媒として添加した後、３６時間、アルゴン雰囲気化、８５℃で還流した。室温に冷却後、反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をオープンカラムで精製し（ｎ－ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ＝１５：１）、化合物１４（２８０．９ｍｇ、９８％、無色のオイル）を得た。
　ＭｅＯＨ－ＴＨＦ－Ｈ２Ｏ（１：１：１、２．１ｍＬ）中、化合物１４（１６６．５ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（５３．５ｍｇ、１．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３時間、室温で攪拌した。２Ｍ　ＨＣｌを、反応混合物がｐＨ＝２になるまで添加した後、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で３回抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（ｈｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ＝１：１）、化合物１５（１５７．７ｍｇ、９８％、白色固体）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．５４－７．５０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３１－７．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ）、７．２３－７．１９（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．２、１．６Ｈｚ）、７．１１－７．０７（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ）、７．０１－６．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９３－６．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．２Ｈｚ）、６．７０－６．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．４６－６．４４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、３．８４（６Ｈ、ｓ）、３．０２－２．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．７３－２．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１７７．９、１６１．１、１５７．３、１５４．７、１４２．８、１３６．０、１３１．６、１３０．７、１２８．５、１２４．０、１１９．４、１１８．１、１０５．３、９９．０、５５．５、３４．０、２５．７．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ、［Ｍ－Ｈ］－）：Ｃ２３Ｈ２１Ｏ５ －計算値：３７７．１３９４、実測値：３７７．１４０７．
（工程２）化合物１６の合成
　以下の反応式にしたがって、化合物１６を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中、化合物６（２１．７ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、化合物１５（２１．１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ－ＨＣｌ（３３．７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間、室温で攪拌後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で抽出した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（ｈｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ＝１：１）、化合物１６（２３．４ｍｇ、６０％、無色のオイル、ジアステレオマーを含む）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ：７．５９－７．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．３４－７．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ）、７．２６－７．２２（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ）、７．１５－７．１１（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ）、７．０４－７．０１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９６－６．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ）、６．７３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．４７－６．４６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、５．６１－５．５９（１Ｈ、ｍ）、４．３６－４．０１（７Ｈ、ｍ）、３．８６（６Ｈ、ｓ）、３．０２－２．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．７１－２．６７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．００－１．９４（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．４８－１．４５（２７Ｈ、ｍ）．
１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ：１７２．６６、１６８．４６、１６１．２６、１５７．５１、１５５．１７、１５４．７０、１４２．６６、１３５．８０、１３２．１２、１３０．７１、１２８．４７、１２７．９２、１２４．０８、１１９．４１、１１８．０６、１０５．０７、９８．９３、８３．５７、８２．５０、７９．７０、６７．３３、６４．１５、６４．０９、６０．５７、５５．４３、５４．５８、３４．２９、２９．７５、２９．６１、２９．５６、２８．０８、２７．７５、２５．８４．
３１Ｐ　ＮＭＲ（１６１ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ：－５．４９、－５．６２．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ、［Ｍ＋ＮＨ４］＋）：Ｃ４２Ｈ６２Ｎ２Ｏ１３Ｐ＋計算値、８３３．３９８４、実測値：８３３．３９９６９．
（工程３）化合物（ＸＩ）の合成
　以下の反応式にしたがって、化合物（ＸＩ）を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中、化合物１６（１８．８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、５時間、室温で攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をＢｉｏｔａｇｅ（商標登録）ＩｓｏｌｅｒａＴＭ逆相中圧液体クロマトグラフィー（ＳＨＯＫＯ、Ｐｕｒｉｆ－Ｐａｃｋ（商標登録）－ＥＸ、ＯＤＳ－５０μＭ、ｓｉｚｅ：２０；Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝８０：２０→４０：６０、０．１％ＨＣＯＯＨ）で精製し、化合物（ＸＩ）（１１．７ｍｇ、８４％、白色固体）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．６８－７．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．３７－７．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ）、７．２８－７．２４（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．６、２．０Ｈｚ）、７．１６－７．１２（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．２、１．２Ｈｚ）、７．００－６．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．９３－６．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ）、６．７６－６．７４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．４７－６．４６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、４．０５－３．９７（５Ｈ、ｍ）、３．８０（６Ｈ、ｓ）、３．６９－３．６６（２Ｈ、ｍ）、２．８８－２．８４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６４－２．６０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．７９－１．７２（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
１３Ｃ　ＮＭＲ：非常にブロードなピークが検出された（非掲載）。
３１Ｐ　ＮＭＲ（１６１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．４０．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ、［Ｍ－Ｈ］－）：Ｃ２９Ｈ３３ＮＯ１１Ｐ－計算値：６０２．１７９７、実測値：６０２．１８１２．
ＨＰＬＣ：＞９６％．Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝５０：５０（０．１％ＨＣＯＯＨ）、ｔＲ＝４．４６３ｍｉｎ．
＜実施例４＞
化合物（ＸＩＩ）の合成
（工程１）化合物１９の合成
　以下の反応式にしたがって、化合物１９を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　化合物９（Ｘ＝Ｂｒ；１００．０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）及び化合物１７（１１２．５ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（８０．３ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ、最終濃度２Ｍ）を添加した。トルエン－Ｈ２Ｏ－ＥｔＯＨ（２：１：２）を脱気し、溶媒として添加した後、３６時間、アルゴン雰囲気化、８５℃で還流した。室温に冷却後、反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をオープンカラムで精製し（ｎ－ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ＝１５：１）、化合物１８を得た。
　ＭｅＯＨ－ＴＨＦ－Ｈ２Ｏ（１：１：１、２．１ｍＬ）中、化合物１８の溶液に、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３６．６ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３時間、室温で攪拌した。２Ｍ　ＨＣｌを、反応混合物がｐＨ＝２になるまで添加した後、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で３回抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（ｈｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ＝２：１）、化合物１９（１１１．０ｍｇ、２工程８４％、白色固体）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．９８（２Ｈ、ｍ）、７．８３（１Ｈ、ｍ）、７．５７－７．５４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３３－７．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ）、７．２７－７．２２（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ）、７．１６－７．１２（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．２、０．８Ｈｚ）、７．０８－７．０４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９６－６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．０１－２．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．７３－２．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１７９．１、１５８．６、１５４．２、１４２．７、１３２．８、１３２．７（ｑ、Ｊ２ Ｃ－Ｆ＝３３Ｈｚ）、１３０．８、１２８．８、１２８．２、１２６．９（ｑ、Ｊ４ Ｃ－Ｆ＝２Ｈｚ）、１２４．８（ｑ、Ｊ１ Ｃ－Ｆ＝２７２Ｈｚ）、１２４．６、１２０．７（ｑ、Ｊ３ Ｃ－Ｆ＝４Ｈｚ）、１１９．８、１１９．４、１１８．３、３４．２、２５．６．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ．Ｃ２３Ｈ１６Ｏ３Ｆ６ ．０．１Ｈ２Ｏ：Ｃ、６０．５６；Ｈ、３．５８；Ｎ、０．００、Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、６０．３３；Ｈ、３．９８；Ｎ、０．００．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ、［Ｍ－Ｈ］－）：Ｃ２３Ｈ１５Ｆ６Ｏ３ －計算値：４５３．０９３１、実測値：４５３．０９６１．
（工程２）化合物２０の合成
　以下の反応式にしたがって、化合物２０を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中、化合物６（５１．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、化合物１９（５５．６ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６．８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ－ＨＣｌ（４３．０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間、室温で攪拌後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で抽出した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（ｈｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ＝１：１）、化合物２０（８３．５ｍｇ、８４％、無色のオイル、ジアステレオマーを含む）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ：８．０７（２Ｈ、ｍ）、７．８９（１Ｈ、ｍ）、７．６６－７．６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３８－７．３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．０Ｈｚ）、７．３０－７．２６（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ）、７．２０－７．１６（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．２、１．２Ｈｚ）、７．１３－７．０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．００－６．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ）、５．６２－５．５８（１Ｈ、ｍ）、４．３６－４．０２（７Ｈ、ｍ）、３．０２－２．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．７２－２．６７（２Ｈ、ｍ）、２．０２－１．９５（２Ｈ、ｍ）、１．５０－１．４６（２７Ｈ、ｍ）．
１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ：１７２．５１、１６８．３８、１５８．６６、１５５．０９、１５４．０９、１４２．６８、１３２．５６、１３２．３４（ｑ、Ｊ２ Ｃ－Ｆ＝３３Ｈｚ）、１３２．３１（ｑ、Ｊ２ Ｃ－Ｆ＝３３Ｈｚ）、１３０．７５、１２８．６９、１２７．９７、１２６．９５（ｑ、Ｊ４ Ｃ－Ｆ＝３Ｈｚ）、１２４．８７（ｑ、Ｊ１ Ｃ－Ｆ＝２７１Ｈｚ）、１２４．４９、１２０．５５（ｑ、Ｊ３ Ｃ－Ｆ＝４Ｈｚ）、１１９．７８、１１８．１６、８３．４９、８３．４２、８２．４３、７９．６１、６７．３２、６７．２７、６４．０３、６３．９９、６０．５２、５４．５７、５４．５１、３４．１９、２９．５２、２９．４８、２８．００、２７．６６、２５．６９．
３１Ｐ　ＮＭＲ（１６１ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ：－５．４７、－５．５９．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ、［Ｍ＋ＮＨ４］＋）：Ｃ４２Ｈ５６Ｆ６Ｎ２Ｏ１１Ｐ＋計算値、９０９．３５２０、実測値：９０９．３５２８．
（工程３）化合物（ＸＩＩ）の合成
　以下の反応式にしたがって、化合物（ＸＩＩ）を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中、化合物２０（６５．２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、５時間、室温で攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をＢｉｏｔａｇｅ（商標登録）ＩｓｏｌｅｒａＴＭ逆相中圧液体クロマトグラフィー（ＳＨＯＫＯ、Ｐｕｒｉｆ－Ｐａｃｋ（商標登録）－ＥＸ、ＳＩ－５０μＭ、ｓｉｚｅ：２０；ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９５：５→６０：４０、０．１％ＨＣＯＯＨ）で精製し、化合物（ＸＩＩ）（４４．６ｍｇ、９０％、白色固体）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８１（２Ｈ、ｂｒｓ）、８．３０（２Ｈ、ｍ）、８．０５（１Ｈ、ｍ）、７．９０－７．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３９－７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３１－７．２７（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ）、７．１９－７．１６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．０６－７．０４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９７－６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．０６－３．６６（７Ｈ、ｍ）、２．８７－２．８３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６４－２．６１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．７９－１．７３（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
１３Ｃ　非常にブロードなピークが検出された（非掲載）。
３１Ｐ　ＮＭＲ（１６１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．０７．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ、［Ｍ－Ｈ］－）：Ｃ２９Ｈ２７Ｆ６ＮＯ９Ｐ－計算値：６７８．１３３３、実測値：６７８．１３４９．
＜実施例５＞
１．細胞の培養
　ＬＸ－２細胞（ヒト肝星培養細胞）（ｓｉｇｍａ－ａｌｄｒｉｃｈ、参考文献：Gut 2005, 54 (1), 142-151.）を１２ウェル組織培養プレート（５×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）に播種し、３７℃、５％　ＣＯ２加湿インキュベーターで、１０％ＦＢＳ（Ｆｅｔａｌ　Ｂｏｖｉｎｅ　Ｓｅｒｕｍ）及び１００×ペニシリン－ストレプトマイシン－グルタミン（ＰＳＧ）とともにダルベッコ改変イーグル培地（ハイグルコース）（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で培養した。４８時間後、細胞を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）（５μＭ）で刺激し（ＤＭＳＯの最終濃度は０．０２％）、さらに４８時間、共培養した。その後、溶解バッファー（ＭＡＣＨＥＲＥＹ－ＮＡＧＥＬ　ＧｍｂＨ　＆　Ｃｏ．ＫＧ）を用いて細胞を溶解した。
２．定量的リアルタイムＰＣＲ分析
　ＬＸ－２細胞の全ＲＮＡを、ＮｕｃｌｅｏＳｐｉｎ　ＲＮＡ　Ｐｌｕｓ　ｋｉｔ（タカラバイオ）を用いて、製品プロトコールにしたがって抽出した。精製ＲＮＡは、Ｈｉｇｈ－Ｃａｐａｃｉｔｙ　ｃＤＮＡ　ＲＴ　Ｋｉｔｓ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、製品プロトコールにしたがって、逆転写された。ＰＣＲを、ＴＢ　Ｇｒｅｅｎ　Ｐｒｅｍｉｘ　Ｅｘ　Ｔａｑ　ＩＩ（タカラバイオ）で実施し、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ９６（Ｒｏｃｈｅ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ）でモニターした。転写物の数は、ハウスキーピング遺伝子であるＧＡＰＤＨの数で標準化した。プライマーを表１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
３．結果
　化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）をＬＸ－２細胞に作用させた結果を図１に示した。線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１）の発現量が減少したことが分かった。
＜実施例６＞
１．免疫染色
　化合物（ＩＩ）の濃度を３μＭに変更した以外は、実施例１と同様の方法でＬＸ－２細胞を培養した。
　ＬＸ－２細胞を、室温で１０分間、Ｍｉｌｄｆｏｒｍ（商標登録）１０Ｎ（富士フィルム和光純薬）に固定し、ＰＢＳで洗浄した。０．２％　Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ－１００を使用して膜を透過処理した。細胞を５％スキムミルク、又は０．３％　ＢＳＡ／ＰＢＳを用いて、室温で１時間ブロッキングした。ＰＢＳで洗浄後、第一抗体としてαＳＭＡ（Ｄａｋｏ）、ＣｏｌｌａｇｅｎＩ（Ａｂｃａｍ）、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）をそれぞれ添加し、終夜、４℃で反応した。次の日、細胞をＰＢＳで洗浄後、第二抗体としてＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ　Ａｌｅｘａ　Ｆｌｕｏｒ（ｔｈｅｒｏｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ）で反応させた。細胞を蛍光顕微鏡（Ｋｅｙｅｎｃｅ　ＢＺ－Ｘ８１０）で観察した。
２．結果
　免疫染色の結果を図２に示した。αＳＭＡ（ＡＣＴＡ２）を赤、ＣｏｌｌａｇｅｎＩ（ＣＯＬ１Ａ１）を緑、核を青で示した。
　ＤＭＳＯを添加した群では、広範囲にわたって赤及び緑で染色され、αＳＭＡ及びＣｏｌｌａｇｅｎＩが発現した。一方、化合物（ＩＩ）を添加した群では、ＤＭＳＯを添加した群と比較して、赤及び緑で染色された領域は少なかった。青で染色された領域がほとんどであり、線維化を抑制するのに十分な程度にαＳＭＡ、及びＣｏｌｌａｇｅｎＩの発現が抑制された。
＜実施例７＞
１．ヒトｉＰＳ細胞由来の静止期肝星細胞様細胞（ｑｕｉｅｓｃｅｎｔ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｓｔｅｌｌａｔｅ　ｃｅｌｌ－ｌｉｋｅ　ｃｅｌｌｓ）の発展
　静止期肝星細胞様細胞（ｑＨＳＣ様細胞）を、Ｋｏｕｉ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｓｔｅｍ　Ｃｅｌｌ　Ｒｅｐｏｒｔｓ　２０２１、ＰＣＴ／ＪＰ２０２０／００６１４７、ＰＣＴ／ＪＰ２０１６／５８４１１に記載の方法で誘導した。ＡＣＴＡ２－ＲＦＰ受容体ｉＰＳ細胞由来のｑＨＳＣ様細胞を、Ｙ２７６３２（１０μＭ）及び１００×ＰＳＧを添加したＳｔｅｍｐｒｏ－３４　ＳＦＭ培地（Ｇｉｂｃｏ培地、ｔｈｅｒｏｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ）において、７×１０４細胞／ウェルの密度で、コラーゲンでコーティングした１２ウェルプレートに播種した。２４時間培養後、Ｓｔｅｍｐｒｏ－３４　ＳＦＭ培地（１００×ＰＳＧ）において、化合物（ＩＩ）を溶解後、化合物（ＩＩ）の最終濃度が、１又は２μＭになるように添加した。４時間のインキュベーション後、細胞を溶解し、全ＲＮＡをＮｕｃｌｅｏＳｐｉｎ　ＲＮＡ　Ｐｌｕｓ　ｋｉｔ（タカラバイオ）を用いて抽出した。
２．定量的リアルタイムＰＣＲ分析
　ｉＰＳ細胞由来ｑＨＳＣに由来する全ＲＮＡを、ＮｕｃｌｅｏＳｐｉｎ　ＲＮＡ　Ｐｌｕｓ　ｋｉｔ（タカラバイオ）を用いて、製品プロトコールにしたがって抽出した。精製ＲＮＡは、Ｈｉｇｈ－Ｃａｐａｃｉｔｙ　ｃＤＮＡ　ＲＴ　Ｋｉｔｓ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて製品プロトコールにしたがって、逆転写された。ＰＣＲを、ＴＢ　Ｇｒｅｅｎ　Ｐｒｅｍｉｘ　Ｅｘ　Ｔａｑ　ＩＩ（タカラバイオ）で実施し、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ９６（Ｒｏｃｈｅ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ）でモニターした。転写物の数は、ハウスキーピング遺伝子であるＧＡＰＤＨの数で標準化した。プライマーを表２に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
３．結果
　化合物（ＩＩ）をｑＨＳＣ細胞に作用させた結果を図３に示した。線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１）の発現量が減少したことが分かった。
＜実施例８＞
１．動物実験
　７週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを、日本クレア株式会社（東京・日本）から購入した。すべての動物は、東京大学定量生命科学研究所の動物施設の標準的な特定病原体の存在しない部屋で飼育された。肝線維症のマウスモデルのため、化合物を投与する７週間前から、チオアセトアミド（ＴＡＡ）を飲料水とともに（０．０６％ｖ／ｖ）投与した。ＴＡＡ含有水での飼育の７週間後、ビヒクル（ＰＢＳ　２００μＬ、５％ＤＭＳＯ含有）、又は化合物（ＩＩ）２０ｍｇ／ｋｇ（ＰＢＳ　２００μＬ、５％ＤＭＳＯ含有）を、合計１４日間、２４時間毎に皮下投与した。最後の注射の２４時間後にマウスを屠殺した。
２．免疫組織化学
　肝組織サンプルを、ザンボニ固定液（富士フィルム和光純薬）又はＭｉｌｄｆｏｒｍ（商標登録）１０Ｎ（富士フィルム和光純薬）を用いて、４℃、終夜で固定した。免疫蛍光染色のため、ザンボニ固定液で固定した肝組織をＰＢＳで洗浄し、３０％（ｗ／ｖ）スクロース溶液で交換した。組織をＴｉｓｓｕｅ－Ｔｅｋ（商標登録）Ｏ．Ｃ．Ｔ．化合物（サクラファインテックジャパン）に包埋し、液体窒素中で凍結することによって、凍結組織を調整した。肝凍結切片（８μｍ）をスライドガラスにマウントし、再水和し、エピトープ検索のためにＴａｒｇｅｔ　Ｒｅｔｒｉｅｖａｌ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（１×、Ｄａｋｏ）で、９０℃で２０分間オートクレーブした。切片を室温で１時間、０．３％ＢＳＡ／ＰＢＳでブロックした。ＰＢＳで洗浄後、第一抗体としてαＳＭＡ（Ｄａｋｏ）、ＣｏｌｌａｇｅｎＩ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，　Ｉｎｃ．）、Ｋｉ６７（Ｓａｎｔａ　Ｃｒｕｚ）、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）をそれぞれ添加し、終夜４℃で反応した。次の日、切片をＰＢＳで洗浄後、第二抗体としてＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ　Ａｌｅｘａ　Ｆｌｕｏｒ（ｔｈｅｒｏｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ）で反応させた。切片標本を密封し、蛍光顕微鏡（Ｋｅｙｅｎｃｅ　ＢＺ－Ｘ８１０）で観察した。ＣｏｌｌａｇｅｎＩが陽性の範囲は、Ｒａｔｉｏｃｏｌｌａｇｅｎ　Ｉ　＝　Ａｒｅａｃｏｌｌａｇｅｎ　Ｉ／Ａｒｅａｔｏｔａｌを用いて定量した。
３．定量的リアルタイムＰＣＲ分析
　マウス肝組織の全ＲＮＡを、ＮｕｃｌｅｏＳｐｉｎ　ＲＮＡ　Ｐｌｕｓ　ｋｉｔ（タカラバイオ）を用いて、製品プロトコールにしたがって抽出した。精製ＲＮＡは、Ｈｉｇｈ－Ｃａｐａｃｉｔｙ　ｃＤＮＡ　ＲＴ　Ｋｉｔｓ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、製品プロトコールにしたがって、逆転写された。ＰＣＲを、ＴＢ　Ｇｒｅｅｎ　Ｐｒｅｍｉｘ　Ｅｘ　Ｔａｑ　ＩＩ（タカラバイオ）で実施し、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ９６（Ｒｏｃｈｅ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ）でモニターした。転写物の数は、ハウスキーピング遺伝子であるＧＡＰＤＨの数で標準化した。プライマーを表３に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
５．結果
　免疫染色により求めたＣｏｌｌａｇｅｎＩが陽性の範囲の結果を図４に示した。化合物（ＩＩ）を作用させた群では、ビヒクルと比較して、ＣｏｌｌａｇｅｎＩの陽性範囲が小さく、化合物（ＩＩ）がＣｏｌｌａｇｅｎＩの発現を改善したことが分かった。
　免疫染色の結果を図５に示した。核を青、αＳＭＡ（ＡＣＴＡ２）を緑、ＣｏｌｌａｇｅｎＩ（ＣＯＬ１Ａ１）を白、Ｋｉ６７を赤で示した。
　ビヒクルを作用させた群では、広範囲にわたって緑及び白で染色され、αＳＭＡ及びＣｏｌｌａｇｅｎＩが発現した。一方、化合物（ＩＩ）を作用させた群では、ビヒクルを作用させた群と比較して、緑及び白で染色された領域は少なく、線維化を治療するのに十分な程度にαＳＭＡ、及びＣｏｌｌａｇｅｎＩの発現が抑制された。また、化合物（ＩＩ）を作用させた群では、ビヒクルを作用させた群と比較して、赤で染色された領域が大きく、正常な細胞増殖能を有することが分かった。
　化合物（ＩＩ）を肝線維症のマウスに作用させた結果を図６に示した。線維化マーカー遺伝子（ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１）の発現量が減少したことが分かった。
＜実施例９＞
１．細胞の培養
　初代培養ヒト腎線維芽細胞（ＡＴＣＣ）、初代培養ヒト肺線維芽細胞（コスモバイオ）、又は初代培養ヒト膵臓線維芽細胞（ケー・エー・シー）を、それぞれ１２ウェル組織培養プレート（５×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）に播種し、３７℃、５％　ＣＯ２加湿インキュベーターで、１０％ＦＢＳ（Ｆｅｔａｌ　Ｂｏｖｉｎｅ　Ｓｅｒｕｍ）及び１００×抗真菌抗生剤溶液（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）とともにＭｉｎｉｍｕｍ　Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　Ｍｅｄｉｕｍ（１ｘ）　（Ｇｉｂｃｏ，　Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で培養した。４８時間後、細胞を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、化合物（ＩＩ）及び／又は化合物（ＩＩＩ）（５μＭ）で刺激し（ＤＭＳＯの最終濃度は０．０２％）、さらに４８時間、共培養した。線維芽細胞の増殖及び活性化因子であるＴＧＦβ１（富士フイルム和光純薬）で活性化する細胞については、播種７２時間後にＴＧＦβ１（２０ｎｇ／ｍｌ）で刺激し、４８時間後、細胞を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、化合物（ＩＩ）及び／又は化合物（ＩＩＩ）（５μＭ）で刺激し（ＤＭＳＯの最終濃度は０．０２％）、さらに４８時間、共培養した。その後、溶解バッファー（ＭＡＣＨＥＲＥＹ－ＮＡＧＥＬ　ＧｍｂＨ　＆　Ｃｏ．ＫＧ）を用いて細胞を溶解した。
２．定量的リアルタイムＰＣＲ分析
　実施例５と同様の方法で定量的リアルタイムＰＣＲ分析を行った。
３．結果
　化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）を初代培養ヒト腎線維芽細胞に作用させた結果を図７及び図８に示した。図７はＴＧＦβ１で刺激をしなかった群、図８はＴＧＦβ１で刺激をした群の結果である。いずれの群でも線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１）の発現量が減少したことが分かった。
　化合物（ＩＩ）及び／又は化合物（ＩＩＩ）を初代培養ヒト肺線維芽細胞に作用させた結果を図９及び図１０に示した。図９はＴＧＦβ１で刺激をしなかった群、図１０はＴＧＦβ１で刺激をした群の結果である。いずれの群でも線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１）の発現量が減少したことが分かった。
　化合物（ＩＩ）及び／又は化合物（ＩＩＩ）を初代培養ヒト膵臓線維芽細胞に作用させた結果を図１１及び図１２に示した。図１１はＴＧＦβ１で刺激をしなかった群、図１２はＴＧＦβ１で刺激をした群の結果である。いずれの群でも線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１）の発現量が減少したことが分かった。
＜実施例１０＞
１．細胞の培養
　初代培養ヒト皮膚線維芽細胞（東大医学部）を１２ウェル組織培養プレート（７×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）に播種し、３７℃、５％　ＣＯ２加湿インキュベーターで、１０％ＦＢＳ（Ｆｅｔａｌ　Ｂｏｖｉｎｅ　Ｓｅｒｕｍ）及び１００×ペニシリン－ストレプトマイシン－グルタミン（ＰＳＧ）とともにダルベッコ改変イーグル培地（ハイグルコース）で培養した。４８時間後、細胞を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）（５μＭ）で刺激し（ＤＭＳＯの最終濃度は０．０２％）、さらに４８時間、共培養した。ＴＧＦβ１（富士フイルム和光純薬）で活性化した細胞については、播種７２時間後にＴＧＦβ１（２０ｎｇ／ｍｌ）で刺激し、４８時間後、細胞を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）（５μＭ）で刺激し（ＤＭＳＯの最終濃度は０．０２％）、さらに４８時間、共培養した。その後、溶解バッファー（ＭＡＣＨＥＲＥＹ－ＮＡＧＥＬ　ＧｍｂＨ　＆　Ｃｏ．ＫＧ）を用いて細胞を溶解した。
２．定量的リアルタイムＰＣＲ分析
　実施例５と同様の方法で定量的リアルタイムＰＣＲ分析を行った。
３．結果
　化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）を初代培養ヒト皮膚線維芽細胞に作用させた結果を図１３及び図１４に示した。図１３はＴＧＦβ１で刺激をしなかった群、図１４はＴＧＦβ１で刺激をした群の結果である。いずれの群でも線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１）の発現量が減少したことが分かった。

Claims (9)

  1. 　下記式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式（Ｉ）中、
    　Ｌは、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ－、－ＮＲ（Ｃ＝Ｓ）－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｓ－、－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｓ）Ｏ－、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）－、（Ｃ＝Ｓ）Ｓ－、又は－Ｓ（Ｃ＝Ｓ）－を表し、
    　Ｒは、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素原子数１～１０の脂肪族炭化水素基を表し、
    　Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい炭素原子数１～１０の脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、又は－ＯＲ３を表し、
    　Ｒ３は、置換基を有していてもよい炭素原子数１～１０の脂肪族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を表し、
    　ｍ及びｎは、それぞれ独立して、１～６の整数である。）
  2. 　Ｒ２が、Ｒ１の結合位置に対してメタ位に位置している、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. 　Ｒ１及びＲ２が同一である、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. 　Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、エチル、イソプロピル、ｔ－ブチル、フェニル、メチルフェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、又はメトキシである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. 　下記式（ＩＩ）若しくは下記式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  6. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、線維症を治療又は予防するための医薬組成物。
  7. 　下記式（ＩＩ）若しくは下記式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、線維症を治療又は予防するための医薬組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  8. 　線維症が、心臓、目、脳、消化器、皮膚、肺、腎臓、造血器官、後腹膜、縦隔、又は関節における線維症である、請求項６又は７に記載の医薬組成物。
  9. 　線維症が、心臓線維症、網膜前線維症、消化器線維症、腸線維症、クローン病、肝線維症、肝硬変、慢性肝疾患、強皮症、特発性間質性肺炎、肺線維症、腎臓線維症、腎性全身性線維症、慢性腎臓病、慢性膵炎、嚢胞性線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、縦隔線維症、又は関節線維症である、請求項６～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
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