JP2011042690A - ナプロキセンのニトロキシアルキルエステル - Google Patents
ナプロキセンのニトロキシアルキルエステル Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011042690A JP2011042690A JP2010266860A JP2010266860A JP2011042690A JP 2011042690 A JP2011042690 A JP 2011042690A JP 2010266860 A JP2010266860 A JP 2010266860A JP 2010266860 A JP2010266860 A JP 2010266860A JP 2011042690 A JP2011042690 A JP 2011042690A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ester
- nitroxyalkyl
- enantiomeric excess
- naphthyl
- methoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title abstract description 14
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 title abstract description 7
- -1 2-Nitrobutyl ester Chemical class 0.000 claims description 10
- AKFJWRDCWYYTIG-ZDUSSCGKSA-N naproxcinod Chemical compound C1=C([C@H](C)C(=O)OCCCCO[N+]([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 AKFJWRDCWYYTIG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- UODROGXCIVAQDJ-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyl chloride Chemical compound C1=C([C@H](C)C(Cl)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 UODROGXCIVAQDJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOGSWRRYABFKU-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyl nitrate Chemical compound OCCCCO[N+]([O-])=O FBOGSWRRYABFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000404 calcium aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000012215 calcium aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- WNCYAPRTYDMSFP-UHFFFAOYSA-N calcium aluminosilicate Chemical compound [Al+3].[Al+3].[Ca+2].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O WNCYAPRTYDMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078583 calcium aluminosilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- CVNKFOIOZXAFBO-UHFFFAOYSA-J tin(4+);tetrahydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Sn+4] CVNKFOIOZXAFBO-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
- C07C203/02—Esters of nitric acid
- C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/02—Preparation of esters of nitric acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
【課題】少なくとも９７％、好ましくは９８％以上の、より高い鏡像体過剰率を有するナプロキセンのニトロキシアルキルエステルを得ることを課題とする
【解決手段】式Ａ−Ｈａｌ(ここで、Ａは酸のアシル残基である)の２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸のハライドを、脂肪族のニトロキシアルカノールＨＯ−Ｙ−ＯＮＯ2(ここで、ＹはＣ1〜Ｃ20のアルキレンまたは炭素原子３〜８のシクロアルキレン、または定義されたようなシクロアルキレンを含む定義されたようなアルキレンである)と、不活性な有機溶媒中で、無機塩基の存在下に反応させることを特徴とする、９７％以上の、好ましくは９８％以上の鏡像体過剰率を有する、２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸のニトロキシアルキルエステルにより上記課題を解決する。
【選択図】なし
【解決手段】式Ａ−Ｈａｌ(ここで、Ａは酸のアシル残基である)の２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸のハライドを、脂肪族のニトロキシアルカノールＨＯ−Ｙ−ＯＮＯ2(ここで、ＹはＣ1〜Ｃ20のアルキレンまたは炭素原子３〜８のシクロアルキレン、または定義されたようなシクロアルキレンを含む定義されたようなアルキレンである)と、不活性な有機溶媒中で、無機塩基の存在下に反応させることを特徴とする、９７％以上の、好ましくは９８％以上の鏡像体過剰率を有する、２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸のニトロキシアルキルエステルにより上記課題を解決する。
【選択図】なし
Description
本発明は、９７％以上の、好ましくは９８％以上の(Ｓ)型の鏡像体過剰率を有する、２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸(ナプロキセン)のニトロキシアルキルエステルを、７５〜８０％より高い、好ましくは８５％より高い高収率で、製造するための新規な方法に関する。
上記化合物の薬理学的見地から、鏡像異性体の(Ｓ)型が活性型であることは、先行技術において周知である。
先行技術において、２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸のニトロキシアルキルエステルの合成法は公知である。特許出願ＷＯ９８/２５９１８号には、飽和のＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基をアルキル鎖中に含むナプロキセンのニトロキシアルキルエステルの合成法が記載されている。当該方法では、酸またはその官能性誘導体の一つ、例えば、クロライドまたは無水物を、上記で定義したようなシクロアルキル基を含むニトロキシアルカノールと、不活性な有機溶媒中で反応させている。この反応は、例えば、４−ジメチルアミノピリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンのような、有機窒素化塩基の存在下に起こる。本出願人により行われた試験では、先行技術のこの方法では、５５〜８０％の範囲の鏡像体過剰率を有するナプロキセンのニトロキシアルキルエステルを得られず、特定の有機塩基、４―Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンでのみ、９４％が得られた。
先行技術において、２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸のニトロキシアルキルエステルの合成法は公知である。特許出願ＷＯ９８/２５９１８号には、飽和のＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基をアルキル鎖中に含むナプロキセンのニトロキシアルキルエステルの合成法が記載されている。当該方法では、酸またはその官能性誘導体の一つ、例えば、クロライドまたは無水物を、上記で定義したようなシクロアルキル基を含むニトロキシアルカノールと、不活性な有機溶媒中で反応させている。この反応は、例えば、４−ジメチルアミノピリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンのような、有機窒素化塩基の存在下に起こる。本出願人により行われた試験では、先行技術のこの方法では、５５〜８０％の範囲の鏡像体過剰率を有するナプロキセンのニトロキシアルキルエステルを得られず、特定の有機塩基、４―Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンでのみ、９４％が得られた。
それゆえ、少なくとも９７％、好ましくは９８％以上の、より高い鏡像体過剰率を有するナプロキセンのニトロキシアルキルエステルを得る必要性が感じられていた。
本発明の目的は、式 ：
Ａ−Ｈａｌ
(式中、Ａは前記の酸のアシル残基である)
の２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸のハライドを、脂肪族のニトロキシアルカノール：
ＨＯ−Ｙ−ＯＮＯ2
(式中、Ｙは以下の意味の一つを有する：
− 直鎖状または任意に分枝したＣ1〜Ｃ20、好ましくはＣ2〜Ｃ5のアルキレン；
− ３〜８の炭素原子、好ましくは５〜７の炭素原子の環からなるシクロアルキレンであり、該シクロアルキレンは、上記で定義したような１または２のアルキレンで、および/またはアルキレンについて上記で定義したような炭素原子数を鎖中に有する１以上のアルキル基で任意に置換され得る；
− ５または６の炭素原子を有する環をもった芳香族基であり、該芳香族基は、上記で定義したような１または２のアルキレンで、および/またはアルキレンについて上記で定義したような炭素原子数を鎖中に有する１以上のアルキル基で、または−ＣＯＯＨ基で任意に置換され得る；
Ｔは上記で定義したようなアルキレンであり、ｐは０または１に等しい整数であり、アルキレンは上記の意味を有し、ｎｆ'は１〜６の整数、好ましくは１〜４の整数である)；
と、不活性な有機溶媒中で、無機塩基の存在下に反応させて、式：
Ａ−Ｏ−Ｙ−ＯＮＯ2
(式中、ＡおよびＹは上記で定義したとおりである)
の、対応する２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸のニトロキシアルキルエステルを得ることを特徴とする、９７％以上の、好ましくは９８％以上の鏡像体過剰率を有する、２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸のニトロキシアルキルエステルを得る方法である。
Ａ−Ｈａｌ
(式中、Ａは前記の酸のアシル残基である)
の２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸のハライドを、脂肪族のニトロキシアルカノール：
ＨＯ−Ｙ−ＯＮＯ2
(式中、Ｙは以下の意味の一つを有する：
− 直鎖状または任意に分枝したＣ1〜Ｃ20、好ましくはＣ2〜Ｃ5のアルキレン；
− ３〜８の炭素原子、好ましくは５〜７の炭素原子の環からなるシクロアルキレンであり、該シクロアルキレンは、上記で定義したような１または２のアルキレンで、および/またはアルキレンについて上記で定義したような炭素原子数を鎖中に有する１以上のアルキル基で任意に置換され得る；
− ５または６の炭素原子を有する環をもった芳香族基であり、該芳香族基は、上記で定義したような１または２のアルキレンで、および/またはアルキレンについて上記で定義したような炭素原子数を鎖中に有する１以上のアルキル基で、または−ＣＯＯＨ基で任意に置換され得る；
と、不活性な有機溶媒中で、無機塩基の存在下に反応させて、式：
Ａ−Ｏ−Ｙ−ＯＮＯ2
(式中、ＡおよびＹは上記で定義したとおりである)
の、対応する２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸のニトロキシアルキルエステルを得ることを特徴とする、９７％以上の、好ましくは９８％以上の鏡像体過剰率を有する、２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸のニトロキシアルキルエステルを得る方法である。
Ｙは上記の基の二つ以上の組み合わせでもあり得る。
脂肪族のニトロキシアルコールの量は、酸ハライドの量に対してモル基準で１〜２の範囲内、好ましくは１.２〜１.５の範囲内である。
無機塩基では、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩、シリケート、アルミノシリケート、あるいはＩＩＢ族に属する金属、好ましくは亜鉛、またはＩＩＩａもしくはＩＶａ族に属する金属、好ましくはスズの水酸化物、酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩が意味される。
無機塩基の量は、酸ハライドの量に対して、モル比で通常１〜２の範囲内、好ましくは１.２〜１.５の範囲内である。
脂肪族のニトロキシアルコールの量は、酸ハライドの量に対してモル基準で１〜２の範囲内、好ましくは１.２〜１.５の範囲内である。
無機塩基では、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩、シリケート、アルミノシリケート、あるいはＩＩＢ族に属する金属、好ましくは亜鉛、またはＩＩＩａもしくはＩＶａ族に属する金属、好ましくはスズの水酸化物、酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩が意味される。
無機塩基の量は、酸ハライドの量に対して、モル比で通常１〜２の範囲内、好ましくは１.２〜１.５の範囲内である。
本発明による不活性有機溶媒では、例えばトルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロベンゼンのような塩素化または弗素化された有機溶媒、例えば酢酸エチルおよび酢酸ブチルのような、例えばＣ1〜Ｃ5アルコールとのＣ1〜Ｃ4酸エステルのような脂肪族エステルが意味される。
溶媒の量は限定的ではなく、一般に酸ハライドの重量に基づいて１〜１０倍量の溶媒が用いられ、好ましくは２〜５倍量である。
溶媒の量は限定的ではなく、一般に酸ハライドの重量に基づいて１〜１０倍量の溶媒が用いられ、好ましくは２〜５倍量である。
この反応は、−２０℃〜５０℃の範囲内、好ましくは、０℃〜２０℃の範囲内の温度で行われる。
２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸のニトロキシアルキルエステルは、反応の終了後、有機相に水を添加した後、相を分離し、溶媒を蒸発させて、回収される。もし必要であれば、生成物の力価を上げるために、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、さらなる精製を行うことができる。
代替として、該化合物は適当な溶媒からの結晶化によっても精製することができる。
脂肪族のニトロキシアルコールは、先行技術の公知の方法に従って製造され得る。例えば、Gazzetta Chim. It. 1987, 117, 173およびＷＯ ９８/２５９１８を参照されたい。
２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸のニトロキシアルキルエステルは、反応の終了後、有機相に水を添加した後、相を分離し、溶媒を蒸発させて、回収される。もし必要であれば、生成物の力価を上げるために、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、さらなる精製を行うことができる。
代替として、該化合物は適当な溶媒からの結晶化によっても精製することができる。
脂肪族のニトロキシアルコールは、先行技術の公知の方法に従って製造され得る。例えば、Gazzetta Chim. It. 1987, 117, 173およびＷＯ ９８/２５９１８を参照されたい。
本出願人は、驚くべきことに、無機塩基を用いることによって、上記で見られたように有機塩基を用いる先行技術の方法に比べて、上記のように高い収率で、ナプロキセンのニトロキシアルキルエステルの鏡像体過剰率を改善できることを見出した。
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明を制限するものではない。
実施例１(比較)
ＷＯ９８/２５９１８による２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸の４−ニトロキシアルキルエステルの製造
2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)-プロピオン酸(0.32 g, 1.4ミリモル)、4-N,N-ジメチルアミノピリジン(16 mg, 0.13ミリモル)、4-ニトロキシブタン-1-オール(0.34 g, 2.5ミリモル)のジクロロメタン(6 m1)中混合物を、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.29 g, 1.4ミリモル)のジクロロメタン(6 m1)溶液に、０℃〜５℃の範囲内の温度で、撹拌下に加える。混合物を同温度で撹拌しながら3時間放置し、次いで、真空下に溶媒を蒸発させて乾燥する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒ジクロロメタン)により精製して、２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸の４−ニトロキシブチルエステル(0.41 g, 1.19ミリモル, 収率85 ％)を油状の形態で得る。ＨＰＬＣ純度：98 ％。
1H NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.59 (d, 3H, J=7.5 Hz); 1.65 (m, 4H); 3.85 (q, 1H, J=7.5 Hz); 3.91 (m, 2H); 4.10 (m, 2H); 7.1-7.7 (m, 芳香族, 8H).
鏡像体過剰率: 94 ％.
ＷＯ９８/２５９１８による２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸の４−ニトロキシアルキルエステルの製造
2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)-プロピオン酸(0.32 g, 1.4ミリモル)、4-N,N-ジメチルアミノピリジン(16 mg, 0.13ミリモル)、4-ニトロキシブタン-1-オール(0.34 g, 2.5ミリモル)のジクロロメタン(6 m1)中混合物を、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.29 g, 1.4ミリモル)のジクロロメタン(6 m1)溶液に、０℃〜５℃の範囲内の温度で、撹拌下に加える。混合物を同温度で撹拌しながら3時間放置し、次いで、真空下に溶媒を蒸発させて乾燥する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒ジクロロメタン)により精製して、２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸の４−ニトロキシブチルエステル(0.41 g, 1.19ミリモル, 収率85 ％)を油状の形態で得る。ＨＰＬＣ純度：98 ％。
1H NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.59 (d, 3H, J=7.5 Hz); 1.65 (m, 4H); 3.85 (q, 1H, J=7.5 Hz); 3.91 (m, 2H); 4.10 (m, 2H); 7.1-7.7 (m, 芳香族, 8H).
鏡像体過剰率: 94 ％.
実施例２
0℃〜５℃に冷却した4-ニトロキシブタン-1-オール(2.0 g; 14.8 ミリモル)のジクロロメタン(20 m1)溶液に、炭酸カリウム(3.21 g, 23.2 ミリモル)を撹拌下に加える。
この混合物に、2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)-プロピオン酸クロライド(3.86 g, 15.5 ミリモル；鏡像体過剰率98 ％)のジクロロメタン(22 m1)溶液を、温度を10℃〜15℃の範囲に維持しながら加える。添加が終わったとき、温度が上昇し、15℃〜20℃の範囲に10時間維持し、次いで溶液をろ過する。溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトフラフィー(溶出溶媒ジクロロメタン)で精製して、2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)-プロピオン酸の4-ニトロキシブチルエステル(4.4 g, 12.6 ミリモル, 収率 85 ％)を油状の形態で得る。HPLC純度: 99 ％
1H-NMR(CDC13)δ(ppm): 1.59 (d, 3H, J=7.5 Hz); 1.65 (m, 4H); 3.85 (q, 1H, J=7.5 Hz); 3.91 (m, 2H); 4.10 (m, 2H); 7.1-7.7 (m, 芳香族, 8H).
鏡像体過剰率: 98 ％.
0℃〜５℃に冷却した4-ニトロキシブタン-1-オール(2.0 g; 14.8 ミリモル)のジクロロメタン(20 m1)溶液に、炭酸カリウム(3.21 g, 23.2 ミリモル)を撹拌下に加える。
この混合物に、2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)-プロピオン酸クロライド(3.86 g, 15.5 ミリモル；鏡像体過剰率98 ％)のジクロロメタン(22 m1)溶液を、温度を10℃〜15℃の範囲に維持しながら加える。添加が終わったとき、温度が上昇し、15℃〜20℃の範囲に10時間維持し、次いで溶液をろ過する。溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトフラフィー(溶出溶媒ジクロロメタン)で精製して、2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)-プロピオン酸の4-ニトロキシブチルエステル(4.4 g, 12.6 ミリモル, 収率 85 ％)を油状の形態で得る。HPLC純度: 99 ％
1H-NMR(CDC13)δ(ppm): 1.59 (d, 3H, J=7.5 Hz); 1.65 (m, 4H); 3.85 (q, 1H, J=7.5 Hz); 3.91 (m, 2H); 4.10 (m, 2H); 7.1-7.7 (m, 芳香族, 8H).
鏡像体過剰率: 98 ％.
実施例３
溶媒としてトルエンを用いて実施例２を繰り返す。ニトロキシエステルの収率は76 ％であり、(HPLC)純度＞99 ％である。鏡像体過剰率は98 ％である。
実施例４
実施例２を繰り返すが、炭酸カルシウムを塩基として用いる。ニトロキシエステル13.3ミリモルに等しい4.6 g (収率90 ％)を得る。HPLC純度＞99 ％、鏡像体過剰率98 ％である。
実施例５
実施例２を繰り返すが、カルシウムアルミノシリケートを塩基として用いる。ニトロキシエステル13.3ミリモルに等しい4.6 g (収率90 ％)を得る。HPLC純度＞99 ％、鏡像体過剰率98 ％である。
溶媒としてトルエンを用いて実施例２を繰り返す。ニトロキシエステルの収率は76 ％であり、(HPLC)純度＞99 ％である。鏡像体過剰率は98 ％である。
実施例４
実施例２を繰り返すが、炭酸カルシウムを塩基として用いる。ニトロキシエステル13.3ミリモルに等しい4.6 g (収率90 ％)を得る。HPLC純度＞99 ％、鏡像体過剰率98 ％である。
実施例５
実施例２を繰り返すが、カルシウムアルミノシリケートを塩基として用いる。ニトロキシエステル13.3ミリモルに等しい4.6 g (収率90 ％)を得る。HPLC純度＞99 ％、鏡像体過剰率98 ％である。
実施例６
0℃〜5℃の範囲の温度に冷却した4-ニトロキシブタン-1-オール(2.0 g; 14.8ミリモル)のジクロロメタン(20 m1)溶液に、炭酸カリウム(3.21 g, 23.2ミリモル)を撹拌下に加える。
この混合物に、2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)-プロピオン酸クロライド(3.86 g, 15.5 ミリモル；鏡像体過剰率98 ％)のジクロロメタン(22 m1)溶液を、温度を10℃〜15℃の範囲に維持しながら加える。添加が終わったとき、温度が上昇し、15℃〜20℃の範囲に10時間維持し、次いで溶液をろ過する。水(1 m1)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2 m1)を溶液に加え、室温で3時間撹拌しながら放置する。最後に、有機相を分離し、水洗し、炭酸カリウムのパネルを通してろ過する。溶媒を真空下に蒸発させて、エステルの11.8ミリモルに等しい4.1 g (収率80 ％)を油状の形態で得る。HPLC純度＞99 ％、鏡像体過剰率は98 ％である。
0℃〜5℃の範囲の温度に冷却した4-ニトロキシブタン-1-オール(2.0 g; 14.8ミリモル)のジクロロメタン(20 m1)溶液に、炭酸カリウム(3.21 g, 23.2ミリモル)を撹拌下に加える。
この混合物に、2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)-プロピオン酸クロライド(3.86 g, 15.5 ミリモル；鏡像体過剰率98 ％)のジクロロメタン(22 m1)溶液を、温度を10℃〜15℃の範囲に維持しながら加える。添加が終わったとき、温度が上昇し、15℃〜20℃の範囲に10時間維持し、次いで溶液をろ過する。水(1 m1)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2 m1)を溶液に加え、室温で3時間撹拌しながら放置する。最後に、有機相を分離し、水洗し、炭酸カリウムのパネルを通してろ過する。溶媒を真空下に蒸発させて、エステルの11.8ミリモルに等しい4.1 g (収率80 ％)を油状の形態で得る。HPLC純度＞99 ％、鏡像体過剰率は98 ％である。
実施例７(比較)
実施例２を繰り返すが、トリエチルアミンを塩基として用いる。反応後得られた混合物を、鏡像体過剰率を評価するために分析したところ、80 ％に等しい結果となった。
実施例８(比較)
実施例２を繰り返すが、ジイソプロピルエチルアミンを塩基として用いる。反応後得られた混合物を、鏡像体過剰率を評価するために分析したところ、76 ％に等しい結果となった。
実施例９(比較)
実施例２を繰り返すが、N-メチルモルホリンを塩基として用いる。反応後得られた混合物を、鏡像体過剰率を評価するために分析したところ、56 ％に等しい結果となった。
実施例２を繰り返すが、トリエチルアミンを塩基として用いる。反応後得られた混合物を、鏡像体過剰率を評価するために分析したところ、80 ％に等しい結果となった。
実施例８(比較)
実施例２を繰り返すが、ジイソプロピルエチルアミンを塩基として用いる。反応後得られた混合物を、鏡像体過剰率を評価するために分析したところ、76 ％に等しい結果となった。
実施例９(比較)
実施例２を繰り返すが、N-メチルモルホリンを塩基として用いる。反応後得られた混合物を、鏡像体過剰率を評価するために分析したところ、56 ％に等しい結果となった。
Claims (2)
- ９７％以上の(Ｓ)型の鏡像体過剰率を有する２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸の４−ニトロキシブチルエステル。
- ９８％以上の(Ｓ)型の鏡像体過剰率を有する ２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸の４−ニトロキシブチルエステル。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999MI001753A IT1313596B1 (it) | 1999-08-04 | 1999-08-04 | Processo per la preparazione di nitrossialchil esteri del naproxene |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001515282A Division JP4667691B2 (ja) | 1999-08-04 | 2000-07-27 | ナプロキセンのニトロキシアルキルエステルの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2011042690A true JP2011042690A (ja) | 2011-03-03 |
Family
ID=11383500
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001515282A Expired - Lifetime JP4667691B2 (ja) | 1999-08-04 | 2000-07-27 | ナプロキセンのニトロキシアルキルエステルの製造法 |
| JP2010266860A Pending JP2011042690A (ja) | 1999-08-04 | 2010-11-30 | ナプロキセンのニトロキシアルキルエステル |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001515282A Expired - Lifetime JP4667691B2 (ja) | 1999-08-04 | 2000-07-27 | ナプロキセンのニトロキシアルキルエステルの製造法 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6700011B1 (ja) |
| EP (2) | EP1384707B1 (ja) |
| JP (2) | JP4667691B2 (ja) |
| KR (1) | KR100687820B1 (ja) |
| CN (1) | CN1198786C (ja) |
| AT (2) | ATE251109T1 (ja) |
| AU (1) | AU778694B2 (ja) |
| BR (1) | BRPI0012915B1 (ja) |
| CA (1) | CA2380116C (ja) |
| DE (2) | DE60020753T2 (ja) |
| DK (2) | DK1200386T3 (ja) |
| ES (2) | ES2208390T3 (ja) |
| HU (1) | HU227109B1 (ja) |
| IL (1) | IL147639A0 (ja) |
| IT (1) | IT1313596B1 (ja) |
| MX (1) | MXPA02001256A (ja) |
| NO (1) | NO327669B1 (ja) |
| PL (1) | PL200165B1 (ja) |
| PT (2) | PT1200386E (ja) |
| RU (1) | RU2248348C2 (ja) |
| TR (1) | TR200200290T2 (ja) |
| WO (1) | WO2001010814A1 (ja) |
| ZA (2) | ZA200200478B (ja) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2348741C (en) | 1998-10-30 | 2010-04-20 | Nitromed Inc. | Nitrosasted and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, comositions and methods of use |
| CA2432642A1 (en) | 2000-12-21 | 2002-08-08 | Subhash P. Khanapure | Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| US20050234123A1 (en) * | 2001-11-27 | 2005-10-20 | Aldo Belli | Process |
| US7220749B2 (en) | 2002-06-11 | 2007-05-22 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| US7163958B2 (en) | 2002-07-03 | 2007-01-16 | Nitromed Inc. | Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use |
| AU2003261281A1 (en) | 2002-07-29 | 2004-02-16 | Nicox S.A. | Cyclooxygenase- 2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| ITMI20021861A1 (it) * | 2002-08-29 | 2004-02-29 | Nicox Sa | Procedimento di sintesi di nitrossialchilesteri di acidi carbossilici, intermedi impiegabili in detto procedimento e loro preparazione. |
| ITMI20022409A1 (it) * | 2002-11-14 | 2004-05-15 | Dinamite Dipharma S P A | Procedimento per la purificazione di 1, 4-butandiolo mononitrato. |
| CA2641816C (en) * | 2006-02-03 | 2016-01-05 | Nicox S.A. | Use of nitrooxyderivative of drug for the treatment of muscular dystrophies |
| CN100427475C (zh) * | 2006-11-30 | 2008-10-22 | 华南理工大学 | 萘普生-2-芳基吗啉乙酯及其制备方法与应用 |
| EP2170803A1 (en) * | 2007-06-28 | 2010-04-07 | Nicox S.A. | Process for preparing 1,4-butandiol mononitrate |
| WO2009149053A2 (en) * | 2008-06-02 | 2009-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Naproxcinod process and solid dispersion |
| ITRM20080325A1 (it) * | 2008-06-20 | 2009-12-21 | Nicox Sa | Metodo per purificare 4-(nitroosi)butil(2s)-2-(6-metossi-2-naftil) propanoato |
| TW201139337A (en) | 2010-03-31 | 2011-11-16 | Lonza Ag | Process for the production of esters of nitric acid |
| TWI417276B (zh) | 2011-03-01 | 2013-12-01 | Everlight Chem Ind Corp | ２-（ｓ）-（６-甲氧基-２-萘基）-丙酸之酸酐衍生物、其製法暨及其用途 |
| CA2897571C (en) | 2013-01-21 | 2018-12-18 | Apparao Satyam | Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents containing at least one carboxylic acid group |
| EP4103171A1 (en) | 2020-02-10 | 2022-12-21 | Nicox S.A. | Method for treating vaso occlusive crises associated with sickle cell disease |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1144092A (zh) * | 1995-08-25 | 1997-03-05 | 蔡雄 | 可释放一氧化氮的新型非类固醇类抗炎药、它们的制备方法和用途 |
| JPH09503214A (ja) * | 1993-10-06 | 1997-03-31 | ニコックス エス エイ | 抗炎症活性及び／又は鎮痛活性を有する硝酸エステル類及びそれらの製造方法 |
| JPH09512798A (ja) * | 1994-05-10 | 1997-12-22 | ニコックス エス エイ | 消炎、鎮痛および抗血栓活性を有するニトロ化合物およびそれらの組成物 |
| WO1998025918A1 (fr) * | 1996-12-12 | 1998-06-18 | Hoechst Marion Roussel | Esters analgesiques, anti-inflammatoires et anti-thrombotiques d'alcools cycloaliphatiques nitres |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57145841A (en) * | 1981-03-05 | 1982-09-09 | Nissan Chem Ind Ltd | L-menthyl naphthylpropionate and its preparation |
| IT1243367B (it) | 1990-07-26 | 1994-06-10 | Italfarmaco Spa | Derivati acidi benzoici sostituiti ad attivita' cardiovascolare |
| US5703073A (en) * | 1995-04-19 | 1997-12-30 | Nitromed, Inc. | Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs |
| WO1997013519A1 (en) * | 1995-10-09 | 1997-04-17 | Russinsky Limited | Esters of cyclooxygenase inhibitors and terpene derivatives as pharmaceutical products |
| IT1276071B1 (it) * | 1995-10-31 | 1997-10-24 | Nicox Ltd | Compositi ad attivita' anti-infiammatoria |
-
1999
- 1999-08-04 IT IT1999MI001753A patent/IT1313596B1/it active
-
2000
- 2000-07-27 US US10/031,412 patent/US6700011B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 TR TR2002/00290T patent/TR200200290T2/xx unknown
- 2000-07-27 DK DK00951456T patent/DK1200386T3/da active
- 2000-07-27 DE DE60020753T patent/DE60020753T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 RU RU2002102860/04A patent/RU2248348C2/ru active
- 2000-07-27 DE DE60005682T patent/DE60005682T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 DK DK03102132T patent/DK1384707T3/da active
- 2000-07-27 EP EP03102132A patent/EP1384707B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 ES ES00951456T patent/ES2208390T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 CN CNB008111588A patent/CN1198786C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-27 KR KR1020027000946A patent/KR100687820B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 AT AT00951456T patent/ATE251109T1/de active
- 2000-07-27 PT PT00951456T patent/PT1200386E/pt unknown
- 2000-07-27 MX MXPA02001256A patent/MXPA02001256A/es active IP Right Grant
- 2000-07-27 ES ES03102132T patent/ES2243859T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 JP JP2001515282A patent/JP4667691B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 AT AT03102132T patent/ATE297372T1/de active
- 2000-07-27 PL PL353092A patent/PL200165B1/pl unknown
- 2000-07-27 AU AU64385/00A patent/AU778694B2/en not_active Ceased
- 2000-07-27 IL IL14763900A patent/IL147639A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 WO PCT/EP2000/007222 patent/WO2001010814A1/en active IP Right Grant
- 2000-07-27 PT PT03102132T patent/PT1384707E/pt unknown
- 2000-07-27 CA CA2380116A patent/CA2380116C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 HU HU0202435A patent/HU227109B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 BR BRPI0012915-1A patent/BRPI0012915B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 EP EP00951456A patent/EP1200386B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-01-18 ZA ZA200200478A patent/ZA200200478B/en unknown
- 2002-02-01 NO NO20020515A patent/NO327669B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-10 ZA ZA200304525A patent/ZA200304525B/xx unknown
- 2003-07-24 US US10/625,558 patent/US7238829B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-11-30 JP JP2010266860A patent/JP2011042690A/ja active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09503214A (ja) * | 1993-10-06 | 1997-03-31 | ニコックス エス エイ | 抗炎症活性及び／又は鎮痛活性を有する硝酸エステル類及びそれらの製造方法 |
| JPH09512798A (ja) * | 1994-05-10 | 1997-12-22 | ニコックス エス エイ | 消炎、鎮痛および抗血栓活性を有するニトロ化合物およびそれらの組成物 |
| CN1144092A (zh) * | 1995-08-25 | 1997-03-05 | 蔡雄 | 可释放一氧化氮的新型非类固醇类抗炎药、它们的制备方法和用途 |
| WO1998025918A1 (fr) * | 1996-12-12 | 1998-06-18 | Hoechst Marion Roussel | Esters analgesiques, anti-inflammatoires et anti-thrombotiques d'alcools cycloaliphatiques nitres |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JPN6010050761; Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｖｏｌ．３１， Ｎｏ．１, ｐ．６１-６５ （１９９５）． * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2011042690A (ja) | ナプロキセンのニトロキシアルキルエステル | |
| KR900001509B1 (ko) | (트레오) - 1 - 아릴 - 2 - 아실아미도 - 3 - 플루오로 - 1 - 프로판올 및 그의 제조방법 | |
| EP3481200B1 (en) | Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides | |
| JP2006232802A (ja) | （ｚ）−１−フェニル−１−（ｎ，ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法 | |
| JP4303792B2 (ja) | キノロン誘導体の製造方法 | |
| KR0144684B1 (ko) | 디카르복실산의 모노에스테르 및 그의 제조방법 | |
| JPH06509553A (ja) | 置換酸のフェニルエステルの製造方法 | |
| EP1387822A1 (en) | 2-[4-(2,2,-dihalocyclopropyl)phenoxy]-alkanoic acids and esters thereof production process | |
| JP2003335731A (ja) | 新規カルボン酸無水物，およびそれを用いるエステルならびにラクトンの合成法 | |
| JPH0227994B2 (ja) | ||
| EP0652213B1 (en) | Method for producing alkyl 3-phthalidylideneacetate | |
| KR100445781B1 (ko) | (ｓ)-1-아세틸-2-피롤리딘카복스아미드의 제조방법 | |
| JPH041736B2 (ja) | ||
| JP2007145821A (ja) | ４−ヒドロキシ−２−アダマンタノン化合物の製造方法 | |
| JP2000007609A (ja) | カルボン酸誘導体の製造法 | |
| JP2003055357A (ja) | ３，４−エポキシブタン酸エステルの製造法 | |
| WO2013069481A1 (ja) | トリアゾール化合物の製造方法、及びトリアゾール化合物の中間体 | |
| JPH0686404B2 (ja) | α−ヒドロキシアリ−ルアルカン酸の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20101222 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130423 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20131203 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20150127 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20151005 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20151106 |