WO1998025918A1 - Esters analgesiques, anti-inflammatoires et anti-thrombotiques d'alcools cycloaliphatiques nitres - Google Patents

Esters analgesiques, anti-inflammatoires et anti-thrombotiques d'alcools cycloaliphatiques nitres Download PDF

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WO1998025918A1
WO1998025918A1 PCT/FR1997/002255 FR9702255W WO9825918A1 WO 1998025918 A1 WO1998025918 A1 WO 1998025918A1 FR 9702255 W FR9702255 W FR 9702255W WO 9825918 A1 WO9825918 A1 WO 9825918A1
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phenyl
methyl
formula
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benzoic
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PCT/FR1997/002255
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Inventor
Serge Droux
Giuseppe Gigliotti
Pascal Joly
Francis Petit
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
    • C07C203/02—Esters of nitric acid
    • C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
    • C07C203/02—Esters of nitric acid
    • C07C203/08—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety

Definitions

  • the subject of the present invention is new nitrate analgesic, anti-inflammatory and antithrombotic derivatives.
  • Indomethacin or tiaprofenic, para-isobutyl hydratropic, meta-benzoyl hydratropic, or 2- (6-methoxy 2-naphthyl) propionic acids are used in the composition of marketed drugs.
  • these products cause more or less accentuated undesirable effects, in particular on the gastrointestinal tract.
  • the subject of the present invention is analgesic, anti-inflammatory and anti-thrombotic products which do not have the drawbacks set out above while having a dissociated analgesic activity compared to the anti-inflammatory activity.
  • Ar represents an aromatic monocyclic or bicyclic radical containing from 5 to 10 carbon atoms and optionally 1 or 2 heteroatoms chosen from the atoms nitrogen, oxygen or sulfur, this radical being itself substituted or unsubstituted,
  • RL represents a hydrogen atom or a methyl or ethyl radical
  • n is between 0 and 8
  • m is between 0 and 8
  • the sum n + m is between 0 and 8
  • p is equal to 0 or 1
  • aromatic monocyclic or bicyclic radical containing from 5 to 10 carbon atoms and optionally 1 or 2 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen or sulfur atoms
  • the radicals are, for Ar, phenyl, thienyl, pyrrolyl , furannyl, naphthyl, indolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, benzoxazolyl.
  • this radical is substituted, it is in particular replaced by one or more radicals chosen from halogen atoms or from sulfo, amino, hydroxy, mercapto radicals, alkyl containing from 1 to 4 carbon atoms, alkoxy comprising from 1 to 4 carbon atoms, alkylthio having from 1 to 4 carbon atoms, alkylamino having from 1 to 4 carbon atoms, alkenyl having from 2 to 4 carbon atoms, alkenyloxy having from 2 to 4 carbon atoms, alkenylthio having from 2 to 4 carbon atoms, alkenylamino comprising from 2 to 4 carbon atoms, or haloalkyl comprising from 1 to 4 carbon atoms and from 1 to 3 halogen atoms, or from the phenyl, phenoxy, benzoyl, benzoyloxy, benzyl, benzyl radicals - amino, phenethylamino, in which the phenyl nucleus can be substitute
  • the esters of formula (I) are those of 2- [(2-phenethyl) amino] benzoic (enfenamic acid), 2- [[3- (trifluoromethyl) phenyl] amino] acids] benzoic (flufenamic acid), 2- [(2,6-dichloro 3-methyl phenyl) amino] benzoic (meclofenamic acid), 2- [(2, 6-dimethylphenyl) amino] benzoic (mefenamic acid), 2- [[3- (trifluoromethyl) phenyl] amino] 3-pyridine carboxylic acid (niflumic acid), 2 - [(3-chloro 2-methyl phenyl) amino] benzoic acid (tolfenamic acid), 3-chloro 4- (2- propenyloxy) benzoic (alclofenac), 2-amino 3-benzoyl benzoic (amfenac), 5-methoxy 2-methyl 1- (1-oxo 3 -pheny
  • divalent radical derived from a saturated cyclic hydrocarbon comprising from 3 to 8 carbon atoms is meant for A the 1,2-cyclopropanediyl, 1,2-cyclobutanediyl, 1, 3-cyclobutanediyl, 1,2-cyclopentanediyl, 1 radicals , 3-cyclopenta- nediyle, 1, 2-cyclohexanediyle, 1, 3-cyclohexanediyle, 1,4- cyclohexanediyle, 1,2-cycloheptanediyle, 1, 3-cycloheptane-diyle, 1, 4-cycloheptanediyle, 1,2-cyclooctanediyle , 1,3-cyclooctanediyle, 1, 4-cyclooctanediyle or 1, 5-cyclooctane-diyle.
  • A When A is substituted, it is by one or more radicals chosen from methyl, ethyl, chloro, fluoro or bromo radicals.
  • A represents a 1,2-cyclopropanediyl, 3,3-dimethyl 1,2-cyclopropanediyl, 1, 2-cyclohexanediyl or 1,4-cyclohexanediyl radical.
  • the sum m + n is equal to 2.
  • Ar represents a 5-benzoyl 2-thienyl radical and R- ⁇ a methyl radical.
  • a more particular subject of the invention is the products of formula (I), the names of which follow: - [2- (5-Benzoyl 2-thienyl) propanoate from [[2 - [(nitro) oxy] methyl] cyclopropyl] methyl (trans isomers), - [2,2-dimethyl 3 - [(nitro) oxy] methyl] cyclopropyl] methyl [2- (5-benzoyl 2-thienyl) propanoate (trans isomers),
  • the subject of the invention is also a process for the preparation of the compounds of formula (I) as defined above, characterized in that the acid of formula (II):
  • the reaction for forming the product of formula (I) is preferably carried out in the presence of a nitrogenous base, such as 4-dimethylamino pyridine, morpholine, N-methyl morpholine or triethylamine.
  • a nitrogenous base such as 4-dimethylamino pyridine, morpholine, N-methyl morpholine or triethylamine.
  • the expression functional derivatives of the acid of formula (II) means the derivatives of the acid which, in the acid + alcohol * ⁇ ester + water reaction, promotes the shift of the balance towards the formation of the ester and in particular acid halides, acid anhydrides, amides, azides or activated esters.
  • an activated ester mention may be made of the ester formed with 2,4-dinitrophenol or that formed with hydroxybenzothiazole.
  • anhydrides examples include those formed with isobutyl chloroformate, pivaloyl chloride or para-toluene sulfonic chloride.
  • the anhydride can also be formed in situ by the action of an N, N '-disubstituted carbodiimide, such as N, N' -dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide or 1- (3-dimethylamino propyl) 3-ethyl carbodii ide (EDC).
  • N, N '-disubstituted carbodiimide such as N, N' -dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide or 1- (3-dimethylamino propyl) 3-ethyl carbodii ide (EDC).
  • Tiaprofenic acid can be prepared according to the methods described in French patents FR 2537137, FR 2578253, FR 2537138, FR 2545085, FR 2689128 or FR 2068425.
  • the acid of formula (II) is esterified with an alcohol of formula (III A ):
  • the alcohols of formula (III) can be prepared by nitration of the alcohols of formula (III A ).
  • the choice of the nitrating agent depends on the primary, secondary or tertiary nature of the alcohol function or of the halide in question; silver nitrate or fuming nitric acid can in particular be used.
  • R- j _ represents an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms, by halogenation of the hydroxy esters of formula (V):
  • the products according to the present invention have very advantageous pharmacological properties.
  • an analgesic, anti-inflammatory and anti-thrombotic activity in particular a high degree of dissociation between the analgesic activity and the anti-inflammatory activity, for the racemic products as well as for their enantiomers.
  • the products of formula (I) are useful in the treatment of conditions which require analgesic agents, for example in the treatment of all types of pain with or without dysfunction of the nervous system: pain of peripheral origin, posterior cord, thalamic, by deafferentation, visceral, muscular, traumatic, vascular and including bone pain, for example in the case of osteoporosis or fractures, osteoarthrosis and pain of inflammatory or autoimmune origin, for example in the case of rheumatoid arthritis.
  • analgesic agents for example in the treatment of all types of pain with or without dysfunction of the nervous system: pain of peripheral origin, posterior cord, thalamic, by deafferentation, visceral, muscular, traumatic, vascular and including bone pain, for example in the case of osteoporosis or fractures, osteoarthrosis and pain of inflammatory or autoimmune origin, for example in the case of rheumatoid arthritis.
  • the products of formula (I) are also useful in the treatment of conditions which require anti-inflammatory agents, for example in the treatment of acute or chronic inflammatory diseases, for example rheumatoid arthritis.
  • the products of formula (I) are also useful in the treatment of diseases of the cardiovascular system and of the central nervous system, for example in the case of arterial thrombosis or cerebral ischemia.
  • the usual dose is variable depending on the product used, the subject treated and the condition in question and can be, for example for an adult, from 0.1 mg to 500 mg and preferably from 0.5 mg to 200 mg per day, orally.
  • a subject of the invention is also pharmaceutical compositions containing at least one derivative of formula (I) as active ingredient.
  • the products of formula (I) can be incorporated into pharmaceutical compositions intended for the digestive or parenteral route.
  • compositions can be, for example, solid or liquid and can be presented in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as for example simple or coated tablets, capsules, capsules, granules, suppositories, injectable preparations ; they are prepared according to usual methods.
  • the active ingredient (s) can be incorporated into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
  • PREPARATION 2 2 - (5-benzoyl 2-thienyl) 2-propanoate of [2- (iodo ethyl) cyclopropyl] methyl (trans isomer).
  • PREPARATION 3 4- [[(nitro) oxy] methyl] 2, 2 -dimethyl-cyclopropane-1-methanol (racemic trans)
  • STAGE A 2, 2 -dimethyl - cyclopropanediol (trans isomer)
  • STAGE B 4 - [[(nitro) oxy] methyl] 2, 2-dimethyl -cyclopropane- 1-methanol (trans isomer)
  • PREPARATION 4 4 - [[(nitro) oxy] methyl] 2, 2 -dimethyl-cyclopropane-1-methanol (racemic cis)
  • STAGE A 2, 2 -dimethyl -cyclopropanediol (cis isomer)
  • Test method Analgesic activity was determined by the stretching test caused by acetic acid.
  • the test was performed according to the method of Koster R., Anderson and EJ Debeer (Fed. Proc. 1959, 18., P. 412).
  • the rats receive an intraperitoneal injection of acetic acid at a dose of 100 mg / kg (10 ml / kg of a 1% aqueous solution).
  • the stretches are counted 5 minutes after the injection of the irritant for a period of 15 minutes.
  • the products studied were administered orally 3 hours before the injection of acetic acid, the group of control animals receiving only the vehicle.
  • the analgesic activity is expressed by the reduction in the number of stretches of the treated groups compared to the control group.
  • n 10 rats / group
  • the calculated DA 5Q of tiaprofenic acid (surgam) is 0.8 (0.2-4.3) mg / kg orally.
  • Anti-inflammatory activity was determined by the method of plantar edema caused by carrageenan. The test is based on the phlogogenic effect of carrageenan. Carrageenan is injected under the plantar fascia of a hind leg at a dose of 0.5 mg, dissolved in
  • the volume of the tab is measured using a water plethysmometer before the injection, then 3 h or 5 hours after the injection. The difference between the 2 volumes represents the degree of inflammation.
  • the results are expressed by the active dose which reduces edema by 30% (DA3 Q ) determined experimentally.
  • the product of Example 2 was administered at doses 2 to 50 mg / kg.
  • the AD 30 of the product of Example 2 is estimated at 10-50 mg / kg orally.
  • tiaprofenic acid administered in doses 0.2 to 50 mg / kg, has an AD 30 of 1 mg / kg orally.
  • DA 50 DA 30 dissociation mg / kg mg / kg DA 30 / DA 50 product of ex. 2 0.9 10-50 - 10-50 tiaprofenic acid 0.8 1 ⁇ 1

Abstract

L'invention a pour objet les produits de formule (I) dans laquelle Ar représente un radical monocyclique ou bicyclique aromatique comportant de 5 à 10 atomes de carbone et éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, ce radical étant lui-même substitué ou non substitué; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, n est compris entre 0 et 8, m est compris entre 0 et 8, la somme n + m est comprise entre 0 et 8, p est égal à 0 ou 1, et A représente un radical bivalent dérivé d'un hydrocarbure cyclique saturé comprenant de 3 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, étant entendu que lorsque m = 0 l'hydrocarbure cyclique saturé ne comprend pas 5 à 7 atomes de carbone et étant entendu que A n'est pas attaché aux groupes (a) et (CH2)m-O-No2 par le même atome de carbone; leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Description

^I,E5?, ANALGESIQUES, ANTI-INFLAMMATOIRES ET ANTI-THROMBOTIQUES D'ALCOOLS CYCLOALIPHATIQUES NITRES
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés nitrés analgésiques, anti- inflammatoires et antithromboti- ques.
Les propriétés anti-inflammatoires et/ou analgésiques des acides arylacétique et 2-arylpropionique sont connues de l'homme du métier ; certains de ces produits tels que
1 ' indométacine ou les acides tiaprofénique, para-isobutyl hydratropique, méta-benzoyl hydratropique, ou 2- (6-méthoxy 2-naphtyl) propionique entrent dans la composition de médicaments commercialisés. Cependant, ces produits provoquent de façon plus ou moins accentuée des effets indésirables, notamment sur l'appareil gastro- intestinal .
On a donc cherché à diminuer de tels effets en modifiant leur structure. C'est ainsi qu'il a été trouvé que les esters ω-nitro alcanoïques tels que ceux décrits dans les publications internationales WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 et WO 95/30641 se révélaient moins toxiques tout en conservant leur activité pharmacologique première.
La présente invention a pour objet des produits analgé- siques, anti-inflammatoires et anti- thrombotiques qui ne présentent pas les inconvénients exposés plus haut tout en ayant une activité analgésique dissociée par rapport à l'activité anti-inflammatoire.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) :
0
Ar- (CHCR-L) )p-C-0- (CH2)n-A- (CH2)m-0-N02 (I)
dans laquelle Ar représente un radical monocyclique ou bicy- clique aromatique comportant de 5 à 10 atomes de carbone et éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, ce radical étant lui-même substitué ou non substitué,
R-L représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, n est compris entre 0 et 8, m est compris entre 0 et 8, la somme n + m est comprise entre 0 et 8 , p est égal à 0 ou 1, et A représente un radical bivalent dérivé d'un hydrocarbure cyclique saturé comprenant de 3 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, étant entendu que lorsque m = 0 l'hydrocarbure cyclique saturé ne comprend pas 5 à 7 atomes de carbone et étant entendu que A n'est pas attaché aux groupes
0
II Ar- (CH(R1) ) -C-0- (CH2)n et (CH2)m-0-N02 par le même atome de carbone .
Par radical monocyclique ou bicyclique aromatique comportant de 5 à 10 atomes de carbone et éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, on désigne notamment pour Ar les radicaux, phény- le, thiényle, pyrrolyle, furannyle, naphtyl, indolyle, thiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, pyridyle, benzoxazolyle .
Lorsque ce radical est substitué, il l'est notamment par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ou parmi les radicaux sulfo, amino, hydroxy, mercapto, alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio comportant de 1 à 4 atomes de carbone, alkylamino comportant de 1 à 4 atomes de carbone, alkényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alkényloxy comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alkénylthio comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alkénylamino comportant de 2 à 4 atomes de carbone, ou haloalkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone et de 1 à 3 atomes d'halogène, ou parmi les radicaux phênyle, phénoxy, benzoyle, benzoyloxy, benzyle, benzyl- amino, phenethylamino, dans lequel le noyau phényle peut être substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux méthyle, trifluorométhyle, fluoro, chloro ou bromo, ou parmi les radicaux (cycloalkyl) alkyle, comportant de 4 à 8 atomes de carbone, ou parmi les radicaux 2-thiényl carbonyle, 1-oxo isoindol-2-yl, 2-thiényle, 1-pyrrolyle, ou (2-oxo cyclopen- tyl) méthyle, 1-oxo 3-phényl 2-propényle, 2,5-dihydro 1H- pyrrol-1-yl, ou i idazo [l,2-a]pyridin-2-yle. Dans une première variante préférée de l'invention, les esters de formule (I) sont ceux des acides 2- [ (2-phénéthyl) amino] benzoique (acide enfénamique) , 2- [ [3- (trifluorométhyl) phenyl] amino] benzoïque (acide flufénamique) , 2- [(2,6- dichloro 3-méthyl phenyl) amino] benzoïque (acide mécloféna- mique) , 2- [ (2, 6-diméthylphényl) amino] benzoïque (acide méfénamique) , 2- [ [3- (trifluorométhyl) phenyl] amino] 3-pyri- dine carboxylique (acide niflumique) , 2-[(3-chloro 2-méthyl phenyl) amino] benzoïque (acide tolfénamique) , 3-chloro 4- (2- propényloxy) benzoïque (alclofénac) , 2 -amino 3-benzoyl ben- zoïque (amfénac) , 5-méthoxy 2-méthyl 1- (1-oxo 3 -phenyl
2-propênyl) lH-indole-4-acétique (cimmétacine) , 1- (4-chloro phenyl) 2,5-diméthyl lH-pyrrole-3-acétique (clopirac) , 2- [ (2 , 6-dichloro phenyl) amino] benzène acétique (diclofé- nac) , (1, l' -biphényl) -4 -acétique (felbinac) , 2- (2, 4-dichloro- phénoxy) benzène acétique (fenclofenac) , 2- (4-chloro phenyl) 4-thiazolacétique (acide fenclozique) , 4- (4-chlorophényl) 2 -phenyl 5-thiazole acétique (fentiazac) , 4- (2-méthylpropyl) benzène acétique (ibufénac) , 1- (4-chlorobenzoyl) 5-méthoxy 2-méthyl IH-indole acétique (indométhacine) , 1, 3 , 4-triphényl lH-pyrazole 5-acétique (Isofézolac) , 3- (4-chloro phenyl) 1-phényl lH-pyrazole 4-acétique (lonazolac) , 1-méthyl 5- (4- méthylbenzoyl) lH-pyrrole-2-acétique (tolmétine) , 4- (4- chlorobenzoyl) 1,4-diméthyl lH-pyrrole- 2 -acétique (zomepi- rac) , 2- (4-isobutylphényl) butanoïque (butibufen) , 2- (4- phenylphenyl) butyrique (xenbucine), 2- [4- [ (2-méthyl 2-propé- nyl) amino] phenyl] propanoïque (alminoprofen) , 2- [ (4-chloro- phényl) benzoxazol-5-yl] propanoïque (benoxaprofen) , 2- (3- phénoxyphényl) propanoïque (fenoprofen) , 2- [2- (4 -fluoro phenyl) benzoaxazol-5-yl] propanoïque (flunoxaprofen) , 2- (3- fluoro 4 -phenyl phenyl) propanoïque (flurbiprofen) , 2- [4- (2- méthyl propyl) phenyl] propanoïque (ibuprofen) , 2- [4- (1,3- dihydro 1-oxo 2H-isoindol-2-yl) phenyl] propanoïque (indopro- fen) , 2-(3-benzoyl phenyl) propanoïque (ketoprofen) , 2- [4- [(2-oxo cyclopentyl) méthyl] phenyl] propanoïque (loxopro- fen) , 2- [4- (imidazo [1, 2-a] pyridin-2-yl) phenyl] propanoïque (miroprofen) , 2- (6-méthoxy 2-naphtyl) propanoïque (naproxen) , 2- [3-chloro 4- (2 , 5-dihydro lH-pyrrol-1-yl) phenyl] propanoï- que (pirprofen) , 2- [4- (2-thiénylcarbonyl) phenyl] propanoïque (suprofen) , 2- (5-benzoyl 2-thiényl) propanoïque (acide tia- profénique) , 2-acétyloxy benzoïque (aspirine) , 2-acétyloxy 5-bromo benzoïque, 5- (2 , 4-difluoro phenyl) 2-hydroxy benzoïque (diflunisal) , 5- (4, 5-dihydro 2-phényl 3H-benz [e] indol- 3-yl) 2-hydroxy benzoïque (fendosal), 2 , 5-dihydroxy benzoïque (acide gentisique) , 5-amino 2-hydroxy benzoïque ( ésalamine) , 2- (sulfo oxy) benzoïque (acide salicylsulfurique) ou 2- (2- hydroxy benzoyloxy) benzoïque (salsalate) .
Par radical bivalent dérivé d'un hydrocarbure cyclique saturé comprenant de 3 à 8 atomes de carbone, on entend pour A les radicaux 1,2-cyclopropanediyle, 1,2-cyclobutanediyle, 1, 3-cyclobutanediyle, 1,2-cyclopentanediyle, 1, 3-cyclopenta- nediyle, 1, 2-cyclohexanediyle, 1, 3-cyclohexanediyle, 1,4- cyclohexanediyle, 1,2-cycloheptanediyle, 1, 3-cycloheptane- diyle, 1, 4-cycloheptanediyle, 1,2-cyclooctanediyle, 1,3- cyclooctanediyle, 1, 4-cyclooctanediyle ou 1, 5-cyclooctane- diyle.
Lorsque A est substitué, c'est par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, chloro, fluoro ou bromo.
Dans une deuxième variante préférée de l'invention, A représente un radical 1, 2-cyclopropanediyle, 3,3-diméthyl 1,2-cyclopropanediyle, 1, 2-cyclohexanediyle ou 1,4- cyclohexanediyle . Dans une troisième variante préférée de l'invention, la somme m + n est égale à 2.
Dans une quatrième variante préférée de l'invention, Ar représente un radical 5-benzoyl 2-thiényl et R-^ un radical méthyle. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) dont les noms suivent : - le [2- (5-benzoyl 2-thiényl) propanoate de [[2-[(nitro) oxy] méthyl] cyclopropyl] méthyle (isomères trans) , - le [2- (5-benzoyl 2-thiényl) propanoate de [2,2-diméthyl 3-[(nitro) oxy] méthyl] cyclopropyl] méthyle (isomères trans) ,
- le [2- (5-benzoyl 2-thiényl) propanoate de [2,2-diméthyl 3-[(nitro) oxy] méthyl] cyclopropyl] méthyle (isomères cis) , - et le [2- (6-méthoxy 2-naphthyl) propanoate de [2,2-diméthyl 3-[(nitro) oxy] méthyl] cyclopropyl] méthyle (isomères trans).
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie précédemment, caractérisé en ce que l'acide de formule (II) :
0
II Ar-(CH(R1)) -C-OH (II)
ou un dérivé fonctionnel de cet acide, est estérifié par un alcool de formule (III) :
HO- (CH2)n-A- (CH2)m-ON02 (III)
La réaction de formation du produit de formule (I) s'effectue de préférence en présence d'une base azotée, telle que la 4-diméthylamino pyridine, la morpholine, la N-méthyl morpholine ou la triéthylamine.
Par dérivés fonctionnels de l'acide de formule (II), on entend les dérivés de l'acide qui, dans la réaction acide + alcool *→ ester + eau, favorise le déplacement de l'équilibre vers la formation de l'ester et notamment les halogenures d'acides, les anhydrides d'acide, les amides, les azides ou les esters activés. Comme exemple d'ester activé, on peut mentionner l'ester formé avec le 2 ,4-dinitrophénol ou celui formé avec l'hydro- xybenzothiazole .
Comme exemple d'anhydride on peut citer par exemple ceux formés avec le chloroformiate d'isobutyle, le chlorure de pivaloyle ou le chlorure de para- toluène sulfonique.
L'anhydride peut aussi être formé in situ par action d'un carbodiimide N,N' -disubstitué, tel que le N,N' -dicyclo- hexylcarbodiimide (DCC) , le diisopropylcarbodiimide ou le 1- (3-diméthylamino propyl) 3-éthyl carbodii ide (EDC) .
Les acides de formule (II) sont connus de l'homme du métier et leur préparation est décrite dans des publications dont les références sont citées dans "THE MERCK INDEX llth Edition, 1980, Edited by Merck and Co Inc".
L'acide tiaprofénique peut être préparé selon les procédés décrits dans les brevets français FR 2537137, FR 2578253, FR 2537138, FR 2545085, FR 2689128 ou FR 2068425.
Selon une variante du procédé décrit ci-dessus, l'acide de formule (II) est estérifié par un alcool de formule (IIIA) :
HO- (CH2)n-A- (CH2)m-Z (III A )
dans laquelle Z représente un atome d'halogène ou un radical hydroxy pour former un ester de formule (HA) :
0
II Ar-CH(R1) -C-O- (CH2)n-A- (CH2)m-Z (IIA)
dans laquelle Ar, R1# n, A, m et Z ont la même signification que précédemment puis qui est transformé par nitration en ester de formule (I) . Les alcools de formule (III) peuvent être préparés par nitration des alcools de formule (IIIA) . Dans tout ce qui précède, le choix de l'agent de nitratation dépend du caractère primaire, secondaire ou tertiaire de la fonction alcool ou de l'halogénure en cause ; on peut utiliser notamment le nitrate d'argent ou l'acide nitrique fumant.
Les dérivés halogènes de formule (III 'A) :
HO- (CH2)-A- (CH2)m-Z» (IIIΑ)
dans laquelle Z' représente un atome d'halogène et correspondant aux produits de formule (IIIA) dans laquelle Z est un halogène, peuvent être formés par réduction des esters de formule (IV) : R1OOC - ( CH2 ) n-A- ( CH2 ) m- Z ' ( IV)
dans laquelle R-j_ représente un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, par halogenation des hydroxy esters de formule (V) :
R-LOOC- (CH2)n-A- (CH2)m-OH (V)
qui eux-mêmes sont obtenus par réduction de formyl esters de formule (VI) :
R1OOC- (CH2)n-A- (CH2)m_1-CHO (VI)
Certains produits de formule (III"A) :
HO- (CH2)n-A- (CH2)m-OH (III'Α)
correspondant aux produits de formule (IIIA) dans laquelle Z est un radical hydroxy, sont connus de l'homme du métier ou commercialisés ; d'autres peuvent être préparés par réduction de produits de formule (V) ou de formule (VI) .
Les produits intermédiaires de formules (HA) et les produits intermédiaires de formule (III) dans laquelle A est un radical bivalent dérivé d'un hydrocarbure cyclique compre- nant 3 atomes de carbone, éventuellement substitué sont nouveaux et sont aussi objet de la présente invention.
Les produits selon la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques. On note en particulier une activité analgésique, anti-inflammatoire et anti-thrombotique, notamment un degré de dissociation élevé entre l'activité analgésique et l'activité anti-inflammatoire, pour les produits racémiques ainsi que pour leurs énantio- mères .
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.
Ces propriétés justifient l'utilisation des produits de formule (I) sous forme racémique ou sous forme de leurs énantiomères, à titre de médicaments antalgiques, anti- inflammatoires ou anti-thrombotiques. Les principes actifs ont une activité analgésique de type périphérique et centrale non-narcotique.
Les produits de formule (I) sont utiles dans le traite- ment d'affections qui nécessitent des agents analgésiques, par exemple dans le traitement de tous types de douleurs avec ou sans dysfonctionnement du système nerveux : douleurs d'origine périphériques, cordales postérieures, thalamiques, par déafférentation, viscérales, musculaires, traumatiques, vasculaires et y compris les douleurs osseuses, par exemple dans le cas d'ostéoporose ou de fractures, l'ostéoarthrose et les douleurs d'origine inflammatoire ou auto-immune, par exemple dans le cas de la polyarthrite rhumatoïde.
Les produits de formule (I) sont également utiles dans le traitement des affections qui nécessitent des agents anti- inflammatoires, par exemple dans le traitement des maladies inflammatoires aiguës ou chroniques, par exemple la polyarthrite rhumatoïde.
Les produits de formule (I) sont également utiles dans le traitement de maladies du système cardio-vasculaire et du système nerveux central, par exemple dans le cas de thrombose artérielle ou d'ischémie cérébrale.
La dose usuelle est variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause et peut être par exemple pour un adulte, de 0,1 mg à 500 mg et de préférence de 0,5 mg à 200 mg par jour, par voie orale.
L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant au moins un dérivé de formule (I) à titre de principe actif. A titre de médicaments, les produits de formule (I) peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émul- sifiants, les conservateurs.
Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
PREPARATION 1 : 4-[[(nitro) oxy] méthyl] cyclohexane-1-métha- nol
On mélange sous azote à 20°C une suspension de 0,5 g de cyclohexane 1,4-dιme _-thanol commerci•al dans 5 cm3 de tnchlo- romethane refroidie préalablement à 0-5°C, avec une solution de 0,12 cm3 d'acide nitrique fumant (d = 1,52) dans 0,5 cm3 d'anhydride acétique, agite pendant 2 heures, puis on ajoute 5 cm3 d'eau, réextrait, lave, sèche et amène à sec pour séparer après chromatographie sur silice le nitrate attendu (éluant : dichlorométhane-méthanol (95-5) .
PREPARATION 2 : 2 - (5-benzoyl 2-thiényl) 2-propanoate de [2- (iodo éthyl) cyclopropyl] méthyle (isomère trans) . STADE A : 2 - (hydroxyméthyl) cyclopropanecarboxylate d'éthyle (trans/cis = 85/15) On ajoute sous azote et à 2°C, 1,29 g de borohydrure de sodium à une solution de 4,83 g de 2-formyle cyclocarboxylate d'éthyle commercial dans 68 cm3 de méthanol, agite pendant 1 heure, amène à sec, dilue dans 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, extrait au dichloro- méthane, après traitement usuel de la phase organique, on recueille 4,16 g de l'hydroxy ester. Analyse infra rouge dans CHCI3 (en cm"1) 3615 : -OH, 1720 : C=0 de l'ester. RMN du proton à 250 MHz dans CDCI3 (en ppm) 0,88 (d, d, d, J = 4,5 et 8,5 H3) et 1,24 (dt, J = 8,5 et 4,5 H3) : 2H en position 3 du cyclopropane ; 1,26 (t) et 4,12 (q) : H du radical éthyle ; 1,58 (dt, J = 8 , 5 et 4 , 5 H3) : H en position 1 du cyclopropane ; 1,72 (m) : H en position 2 du cyclopropane, couplage J H-^, H2= 4,5 H3 ; 3,46 (dd, J = 7 et 11,5 H3) et 3,62 (dd, J = 6,5 et 11,5 H3) : CH-ÇH2-OH. STADE B : 2 - (iodométhyl) cyclopropanecarboxylate d'éthyle (racémique trans) On ajoute à 15-20°C, sous azote 1,94 g d'iode à une solution de 2 g de triphénylphosphine, et de 0,52 g d'imida- zole dans 15 cirr de dichloromethane, agite puis verse une solution de 1 g de l' hydroxy ester préparé au stade précédent dans 5 cm3 de dichloromethane, agite 1 heure à 20°C, filtre et rince. Après lavage par une solution à demi saturée en thiosulfate de sodium, puis extraction et traitement usuel, on recueille après chromatographie 1,27 g de dérivé iodé. Microanalyse pour C7H1:LI0 - PM = 270,068
C H I % calculés 33,09 4,36 46,05 % trouvés 33,2 4,4 50,0 RMN du proton dans CDCI3 à 250 MHz (en ppm) 1,27 (t) et 4,13 (q) : H du groupe éthyle ; 0,88 (ddd, J = 4,5 - 6 et 8,5 H3) et 1,45 (ddd, J = 4, 5 - 5 et 9 H3) : 2H en position 3 du cyclopropyle ; 1,60 (ddd, J = 4 - 5 - 8,5 H3) ; 1H en position 1 du cyclopropyle ; 1,91 (m) 1H en position 2 du cyclopropyle ; 3,06 (dd, J = 8 et 10 H3) et 3,22 (dd, J = 7 et 10 H3) : 2H du groupe iodométhyle, H-^ et H2 en position trans . STADE C : 2- (iodométhyl) cyclopropaneméthanol (racémique trans)
Une solution de 2 g de l'ester préparé au stade précédent dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne est refroidit à -40°C sous azote ; on y ajoute 13,12 cm3 d'hydrure de diisobutyl- aluminium à 20 % dans le toluène, agite 1 heure, laisse revenir à +5°C, puis ajoute 50 cm3 d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique, puis 50 cm3 d'acétate d'éthyle, décante et extrait. Après traitement usuel et chromatographie, on recueille 1,136 g d'alcool. Microanalyse pour C5HgI0 PM = 212,03
C H I
% calculés 28,3 4,28 59,25 % trouvés 28,4 4,4 58,5 RMN du proton dans CDCI3 à 250 MHz (en ppm)
0,62 (dt, J = 5 et 8,5 H3) et 0,85 : 2H en position 3 ; 1,07 (m) H en position 1 du cyclopropyle ; 1,27 (m) H en position 2 du cyclopropyle (H-j_ et H2 en trans) ; 1,44 (s) H du groupe OH ; 3,06 (dd, J = 8,5 et 10) et 3,27 (dd, J = 7 et 10) 2H du groupe iodo méthyl ; 3,40 (dd, J = 7,9 et 11,5) et 3,59 (dd, J = 6,5 et 11,5) 2H du groupe hydroxy éthyl . STADE D : 2-(5-benzoyl 2-thiényl) 2-propanoate de [2- (iodométhyl) cyclopropyl] méthyle (isomères trans) On mélange à 0°/+2°C sous azote, 1,115 g d'acide tiaprofénique en solution dans 11 cm3 de dichloromethane et en présence de 0,056 g de 4-diméthylamino pyridine, avec 1 g du dialcool préparé au stade C, puis ajoute en 1 heure et à 0°/+2°C une solution de 0,97 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 11 cirr de dichloromethane. Apres agitation pendant 1 heure à 0°/+2°C et filtration, la solution obtenue est amenée à sec sous pression réduite. Après chromatographie sur silice (éluant : hexane-éther isopropylique- chlorure de méthylène 70-10-20), on obtient 1,63 g de l'ester iodé attendu. Spectroscopie de masse (M + H+) = 455+ PM calculé : 454,33.
RMN du proton dans CDCI3 à 250 MHz (en ppm) 0,63 (m) (1H) et 0,86 (m) : 2H en position 3 du cyclopropyle ; 1,12 (m) (1H) : 1H en position 1 du cyclopropyle ; 1,31 (m) (1H) : 1H en position 2 du cyclopropyle ; 1,65 (d) : 3H du groupe méthyle (ÇH3-CH-CO-O) ; 2,99 (d,d, J = 8,5 et IOH3) (1H) et 3,20 (d,d, J = 7 et 10 H3) (1H) 2H du groupe iodométhyle ; 3,85 (ddd) (1H) et 4,08 (m) (2H) 2H du fragment ÇH2-0-C=0 et CH3-CH-CO-O ; 7,05 (d) (1H) ; 7,46 à 7,62 (4H) et 7,85 (m) 2H : 5H du groupe phenyl et 2H du groupe thiényl . PREPARATION 3 : 4- [ [ (nitro) oxy] méthyl] 2 , 2 -dimëthyl- cyclopropane-1-mêthanol (racémique trans) STADE A : 2 , 2 -diméthyl - cyclopropanediol (isomère trans)
Dans 14 cm3 d'une solution molaire d'hydrure de lithium et aluminium dans le tétrahydrofuranne préalablement refroidit à 0°/+5°C, on ajoute en 1 heure sous azote et à 0°/+5°C une solution de 1 g d'ester méthylique de l'acide trans 3,3-diméthyl 2-formylcyclopropane-l-carboxylique, dont un exemple de préparation est décrit dans le brevet français FR 1.580.474, dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant
1 heure 30, puis ajoute très lentement sans dépasser 10°C
2 cm3 d'acide chlorhydrique 2N puis 10 cm3 d'acétate d'éthyle. On agite pendant 45 minutes puis amène à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est mis en suspension dans 70 cm3 d'acétonitrile. Après agitation pendant 1 heure et filtration, la solution obtenue est amenée à sec sous pression réduite. On obtient 0,53 g de résidu sous forme d'huile. Après chroma- tographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-méthanol 92-8), on obtient 0,306 g de produit attendu. Analyse infra rouge dans CHC13 (en cm" ) : 3619,3370 : -OH RMN du proton dans CDCI3 à 250 MHz (en ppm) 0,81 (m) : H-L et H3 du cyclopropyle ; 1,10 (s) : les CH3 géminés du cyclopropyle ; 3,22 (si) : 2H mobiles ; 3,44 (dll) et 3,81 (ddl) : 2H du fragment HO-CH -CH.
STADE B : 4-[[(nitro) oxy] méthyl] 2 , 2-diméthyl -cyclopropane- 1-méthanol (isomère trans) On mélange sous azote à 20°C une suspension de 0,2 g de 2 , 2-diméthyl -cyclopropanediol (isomère trans) préparé au stade A dans 4 cmJ de chloroforme refroidie préalablement a 0°/+5°C, avec une solution de 0,0637 cm3 d'acide nitrique fumant (d = 1,52) et 0,2 cm3 d'anhydride acétique dans 1 cm3 de chloroforme. On agite pendant 2 heures, ajoute à nouveau une solution de 0,0637 cm° d'acide nitrique fumant et 0,2 αrr d'anhydride acétique dans 1 cm3 de chloroforme et agite pendant 2 heures à 0°/+5°C, puis ajoute lentement sans dépasser 10°C 5 cm3 d'eau. On sépare la phase organique, réextrait avec du chloroforme, sèche puis amène à sec sous pression réduite. On obtient 0,3 g de produit attendu sous forme d'huile.
PREPARATION 4 : 4-[[(nitro) oxy] méthyl] 2, 2 -dimëthyl- cyclopropane-1-mëthanol (racémique cis) STADE A : 2 , 2 -diméthyl -cyclopropanediol (isomère cis)
Dans 28 cm3 d'une solution molaire d'hydrure de lithium et aluminium dans le tétrahydrofuranne préalablement refroidit à 0°/+5°C, on ajoute en 1 heure sous azote et à 0°/+5°C une solution de 4 g d'ester méthylique de l'acide cis 2,2-diméthyl 3-formyl cyclopropane- 1-carboxylique dont un exemple de préparation est décrit dans la demande de brevet européen EP 0050054, dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 1 heure 30, puis ajoute très lentement, sans dépasser 10°C, 8 cm3 d'acide chlorhydrique 2N puis amène à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est mis en suspension dans 200 cm3 d'acétonitrile. Après agitation pendant une nuit, filtration sur silice et lavage, la solution obtenue est amenée à sec sous pression réduite. On obtient 2,63 g de produit attendu sous forme d'huile . Analyse infra rouge dans CHCI3 (en cm"1) : 3619 : -OH RMN du proton dans CDCI3 à 250 MHz (en ppm) 1,05 (s) 1,09 (s) : les CH3 géminés du cyclopropyle ; 1,07 (masqué) : H]_ et H3 du cyclopropyle ; 3,00 (s large : 2H mobiles ; 3,51 (m) et 3,98 (m) : 2H du fragment H0-ÇH2-CH. STADE B : 4-[[(nitro) oxy] méthyl] 2 , 2-diméthyl -cyclopropane- 1-méthanol (racémique cis) On mélange sous azote à 20°C une suspension de 2,5 g de 2 , 2-diméthyl -cyclopropanediol (isomère cis) obtenu au stade A dans 40 cm3 de chloroforme refroidie préalablement à 0°/+5°C, avec une solution de 1,58 cm3 d'acide nitrique fumant (d = 1,52) et 6,3 cm3 d'anhydride acétique dans 12 cm3 de chloro- forme, agite pendant 1 heure 30, refroidit à 0°/+5°C puis ajoute lentement, sans dépasser 10°C, 50 cm3 d'eau. On sépare la phase organique, réextrait avec du chloroforme, sèche puis amène à sec sous pression réduite. On obtient 4,26 g de produit attendu sous forme d'huile. EXEMPLE 1 : [2 - (5-benzoyl 2-thiényl) propanoate de [4-[[(nitro) oxy] méthyl] cyclohexyl] méthyle.
On refroidit sous azote à 0-5°C une solution contenant 0,275 g d'acide tiaprofénique, 5 ml de dichloromethane, 0,0138 g de 4-diméthylamino pyridine, 0,2 g de l'alcool préparé selon la préparation 1, puis on ajoute une solution de 0,261 g de N,N' -dicyclohexylcarbodiimide dans 2,6 cm3 de dichloromethane, agite pendant 1 heure, filtre et rince. Après chromatographie, on obtient 0,372 g de l'ester attendu. Microanalyse : PM = 431,512
C H N S
% calculés 51,242 5,845 3,25 7,436
% trouvés 51,3 5,0 3,2 7,2 Analyse infra rouge dans CHC13 (en cm-1)
1734 : C=0 de l'ester non conjugué ; 1632 : C=0 conjugué + (ON02) ; 1600, 1578, 1528, 1490 (f) : hétérocycle + phenyl.
EXEMPLE 2 : [2 - (5-benzoyl 2-thiényl) propanoate de [[2[- (nitro) oxy] méthyl] cyclopropyl] méthyle (isomères trans) , On mélange 7 heures à température ambiante, une solution contenant 1,5 g du produit préparé selon la préparation 2, 30 cm3 d'acétonitrile et 0,673 g de nitrate d'argent. Après traitement usuel, on recueille 0,86 g du produit attendu. Spectroscopie de masse (PM = 389,43) MH+ = 390+ MNa+ = 412+
Analyse infra rouge dans CHCI3 (en cm"1)
1735 : C=0 ester ; 1633 : C=0 conjugué + (ON02) ; 1600, 1578, 1528 et 1490 : aromatique + hétérocycle.
RMN du proton dans CDCI3 à 250 MHz (en ppm) 0,72 (m) : 2H en position 3 du cyclopropyle ; 1,24 (m) : 2H en positions 1 et 2 du cyclopropyle ; 1,65 (d, J = 7H3) : 3H du groupe méthyle du fragment ÇH3-CH-COO ; 7,04 (d) : 1H en position 3 du thiényle ; 7,50 (d) : 1H en position 4 du thiényle ; 7,51 (m) : 2H en positions 3 et 5 du phényle ; 7,58 (m) : 1H en position 4 du phényle ; 7,85 (m) : 2H en positions 2 et 6 du phényle.
EXEMPLE 3 : [2 - (5-benzoyl 2-thiényl) propanoate de [2,2- diméthyl 3-[[(nitro) oxy] méthyl] cyclopropyle] méthyle (isomères trans) On refroidit sous azote à 0°/+5°C une solution contenant 0,594 g d'acide tiaprofênique, 12 cm3 de dichloromethane, 0,03 g de 4-diméthylamino pyridine, 0,3 g de l'alcool préparé au stade B de la préparation 3, puis on ajoute en 1 heure 30 une solution de 0,471 g de N,N' -dicyclohexylcarbodiimide dans 12 cm3 de chlorure de méthylène, agite pendant 1 heure 30, filtre et amène à sec sous pression réduite. Après chromatographie sur silice (éluant : hexane- chlorure de méthylène- éther diisopropylique 6-3-1) , on obtient 0,204 g de produit attendu .
Analyse infra rouge dans CHCI3 (en cm"1) :
1734 : C=0 de l'ester non conjugué ; 1632 : C=0 conjugué + (0N02) ; 1600, 1578, 1528, 1490 : aromatique + hétérocycle RMN du proton dans CDCI3 à 250 MHz (en ppm) :
1,10 (s) 1,2 (s) 1,13 (s) (6H) : les CH3 géminés en position 2 du cyclopropyle ; s 1,00 (m) (2H) : H-^ et H3 du cyclopropyle ; 1,65 (d,J=7Hz) (3H) : Méthyl du fragment ÇH3-CH-C= ; 3,98 à 4,28 (3H) : dont (1H) du fragment CH3-ÇH-C= et (2H) du fragment CH-Œ2 -0N02 ; 4,40 à 4,51 (2H) : CH2 du fragment COO-ÇH2-CH ; 7,05 (d) (1H) : =CH en position 3' du thiényle ; 7,45 à 7,55 (3H) : dont 1H en position 4' du thiényle et 2H en position 3" et 5" du phenyl ; 7,5 (m) (1H) : =CH en position 4" du phenyl ; 7,85 (m) (2H) : =CH en position 2" et 6" du phenyl .
EXEMPLE 4 : [2- (5-benzoyl 2-thiényl) propanoate de [2,2- diméthyl 3-[[(nitro) oxy] méthyl] cyclopropyle] méthyle (isomères cis)
On refroidit sous azote à 0°/+5°C une solution contenant 3,33 g d'acide tiaprofénique, 65 cm3 de dichloromethane, 0,165 g de 4-diméthylamino pyridine, 2,13 g de l'alcool préparé au stade B de la préparation 4, puis on ajoute en 1 heure une solution de 2,61 g de N,N' -dicyclohexylcarbodiimide dans 65 cm3 de chlorure de méthylène, agite pendant 1 heure, filtre et amène à sec sous pression réduite. Après chromatographie sur silice (éluant : hexane- chlorure de méthylène-éther diisopropylique 6-3-1), on obtient 1,18 g de produit attendu. Analyse infra rouge dans CHCI3 (en cm"1) :
1735 : C=0 de l'ester non conjugué ; 1632 : C=0 conjugué + (0N02) ; 1600, 1578, 1528, 1490 : aromatique + hétérocycle
RMN du proton dans CDCI3 à 250 MHz (en ppm) : 1,07 (s) 1,09 (s) (3H) 1,12 (s) (3H) : les CH3 géminés du cyclo propyle ; = 1,24 (m) (2H) : H1 et H3 du cyclo propyle ; 1,65 (d) (3H) : le CH3 du fragment =C-CH-Ç_H3 ; 4,06 (q) (1H) : le CH du fragment =C-CT-CH3 ; 4,23 (m) (1H) 4,47 (m) (1H) : CH2 du fragment 0-ÇH2-CH ; 7,03 (d) (1H) : H3 du thiényle ; = 7,50 (m) (3H) 7,59 (m) (1H) 7,84 (m) (2H) : H4 du thiényle et =CH aromatiques de -C=. EXEMPLE 5 : [2- (6-méthoxy 2 -naphtyl) propanoate de [2,2-diméthyl 3-[[(nitro) oxy] méthyl] cyclopropyle] méthyle (isomères trans)
On refroidit sous azote à 0°/+5°C une solution contenant 0,33 g de naproxène, 6,57 ml de chlorure de méthylène, 0,0165 g de 4-diméthylamino pyridine, 0,25 g de l'alcool préparé au stade B de la préparation 3, puis on ajoute une solution de 0,294 g de N,N' -dicyclohexylcarbodiimide dans 6,57 cmJ de chlorure de méthylène, agite pendant 1 heure, filtre et amène à sec sous pression réduite. Après chromatographie sur silice (éluant : hexane- chlorure de méthylène- éther diisopropylique 6-3-2), on obtient 0,067 g de produit attendu. Analyse infra rouge dans CHC13 (en cm"1) : 1728 : C=0 de l'ester non conjugué ; 1631 : C=0 conjugué + (ON02) ; 1607, 1507 : aromatique RMN du proton dans CDCI3 à 400 MHz (en ppm) : 0,86 (m) (1H) 0,95 (m) (1H) : Hχ et H3 du cyclo propyle ; 1,04 (s) (3H) 1,05 (s) (3H) : les CH3 géminés du cyclo pro- pyle ; 1,60 (d) (3H) : CH3 du fragment Çϋ3-CH-C= ; 3,87 (m)
(1H) : CH du fragment CH3-CH-C= ; 4'09 (m) (2H) : CH2 du fragment COO-ÇH2-CH ; 4,23 (dd) (1H) 4,34 (dd) (1H) : 2H du fragment CH-ÇH2-N02 ; = 7,14 (m) (2H) 7,40 (dd) (1H) 7,68 (si) (1H) 7,72 (d) (2H) : les =CH aromatiques.
Activité pharmacologique
A) Activité analgésique : a) Animaux : Les expériences ont été réalisées chez des rats mâles Sprague Dawley CD (Charles River) d'un poids corporel compris entre 100 et 120 g. Le nombre d'animaux est de 10 par groupe. b) Produits :
Les produits étudiés ont été mis en suspension dans de la méthyl cellulose à 0,5 % additionnée de polysorbate 80 à raison de 1 μl pour 1 mg de produit et administrés par voie orale sous un volume de 5 ml/kg chez le rat. c) Méthode de tests : L'activité analgésique a été déterminée par le test des étirements provoqués par l'acide acétique.
Le test a été réalisé selon la méthode de R. Koster, M. Anderson et E.J. Debeer (Fed. Proc. 1959, 18., p. 412). Les rats reçoivent une injection intra-péritonéale d'acide acétique à la dose de 100 mg/kg (10 ml/kg d'une solution aqueuse à 1 %) . Les étirements sont dénombrés 5 minutes après l'injection de l'irritant pendant une période de 15 minutes.
Les produits étudiés ont été administrés oralement 3 heures avant l'injection d'acide acétique, le groupe d'animaux témoins ne recevant que le véhicule. L'activité analgésique est exprimée par la réduction du nombre des étirements des groupes traités par rapport au groupe témoin. d) Expression des résultats et calculs statistiques : Les données expérimentales sont exprimées sous la forme de moyennes +/- l'erreur standard à la moyenne (esm) .
L'analyse statistique a été effectuée selon le test de C. W. Dunnet (J. Am. Stat. Assoc. 1955, 5_0, p. 1096) et définie de la façon suivante : *p<0,05 ; **p<0,01. Les résultats sont exprimés par la dose active 50 %
(DA50) calculée par régression linéaire selon la méthode des moindres carrés au moyen d'un ordinateur. e) Résultats :
TABLEAU 1 : Activité des produits de l'invention sur le test des étirements induits par l'acide acétique chez le rat (administration orale unique, -3 h) .
Figure imgf000020_0001
n = 10 rats/groupe
* p<0,05,
** p<0,01 selon le test de Dunnett La DA50 calculée du produit de l'exemple 2 est égale à 0,9
(0,4-1,7) mg/kg par voie orale.
Dans le test ci-dessus, la DA5Q calculée de l'acide tiapro- fénique (surgam) est égale à 0,8 (0,2-4,3) mg/kg par voie orale.
B) Activité anti-inflammatoire : a - Animaux :
Les expériences ont été réalisées chez des rats mâles
Sprague Dawley CD (Charles River) d'un poids corporel compris entre 180 et 210 g. Le nombre d'animaux est de 8 à 10 par groupe . b - Produits
Les produits étudiés ont été mis en suspension comme indiqué précédemment . c - Méthode de test :
L'activité anti-inflammatoire a été déterminée par la méthode de l'oedème plantaire provoqué par la carraghénine . Le test repose sur l'effet phlogogène de la carraghénine. La carraghénine est injectée sous l'aponévrose plantaire d'une patte postérieure à la dose de 0,5 mg, dissout dans
3 , _
0,05 cirr de solution saline. Le volume de la patte est mesure à l'aide d'un pléthysmomètre à eau avant l'injection, puis 3 h ou 5 heures après l'injection. La différence entre les 2 volumes représente le degré d'inflammation.
Les produits étudiés ont été administrés oralement simultanément à la carraghénine.
Les résultats sont exprimés par la dose active qui réduit l'oedème de 30 % (DA3Q) déterminée expérimentalement. Le produit de l'exemple 2 a été administré aux doses 2 à 50 mg/kg. La DA30 du produit de l'exemple 2 est estimée à 10-50 mg/kg par voie orale.
Dans le test ci -dessus, l'acide tiaprofénique (surgam) , administré aux doses 0,2 à 50 mg/kg, a une DA30 de 1 mg/kg par voie orale.
A partir des résultats d'activités analgésique et anti- inflammatoire déterminées ci-dessus, on évalue la dissociation éventuelle de ces activités :
Analgésie Inflammation Rapport de
DA50 DA30 dissociation mg/kg mg/kg DA30/DA50 produit de l'ex. 2 0,9 10-50 - 10-50 acide tiaprofénique 0,8 1 ~ 1
Les résultats obtenus montrent une dissociation plus élevée de l'activité analgésique et de l'activité anti-inflammatoire pour le produit de l'exemple 2, que pour le produit parent .

Claims

REVENDICATIONS
1) Les produits de formule (I) :
0
Ar- (CH(R1) )p-C-0- (CH2)n-A- (CH2)m-0-N02 (I)
dans laquelle Ar représente un radical monocyclique ou bicy- clique aromatique comportant de 5 à 10 atomes de carbone et éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, ce radical étant lui-même substitué ou non substitué,
R-L représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, n est compris entre 0 et 8 , m est compris entre 0 et 8, la somme n + m est comprise entre 0 et 8 , p est égal à 0 ou 1, et A représente un radical bivalent dérivé d'un hydrocarbure cyclique saturé comprenant de 3 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, étant entendu que lorsque m = 0 l'hydrocarbure cyclique saturé ne comprend pas 5 à 7 atomes de carbone et étant entendu que A n'est pas attaché aux groupes
0
II Ar- (CH(R1) )p-C-0- (CH2)n et (CH2)m-0-N02 par le même atome de carbone.
2) Les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, esters des acides 2- [ (2-phénéthyl) amino] benzoïque (acide enfénamique) , 2- [ [3- (trifluorométhyl) phenyl] amino] benzoïque (acide flufênamique) , 2- [ (2, 6-dichloro 3-méthyl phenyl) amino] benzoïque (acide méclofénamique) ,
2- [ (2, 6-diméthylphényl) amino] benzoïque (acide méfénamique) , 2- [ [3- (trifluorométhyl) phenyl] amino] 3-pyridine carboxyli- que (acide niflumique) , 2-[(3-chloro 2-méthyl phenyl) amino] benzoïque (acide tolfénamique) , 3-chloro 4- (2-propényloxy) benzoïque (alclofénac) , 2 -amino 3-benzoyl benzoïque (amfé- nac) , 5-méthoxy 2-méthyl 1- (1-oxo 3-phényl 2-propényl) lH-indole-4-acétique (cimmétacine) , 1- (4-chloro phenyl) 2,5-diméthyl lH-pyrrole- 3 -acétique (clopirac) , 2- [(2,6- dichloro phenyl) amino] benzène acétique (diclofénac) , (1, l' -biphényl) -4 -acétique (felbinac) , 2- (2, 4-dichloro- phénoxy) benzène acétique (fenclofenac) , 2- (4-chloro phenyl) 4-thiazolacétique (acide fenclozique) , 4- (4-chlo ophényl) 2-phényl 5-thiazole acétique (fentiazac), 4- (2-méthylpropyl) benzène acétique (ibufénac) , 1- (4-chlorobenzoyl) 5-méthoxy 2-méthyl lH-indole acétique (indométhacine) , 1, 3, 4-triphényl lH-pyrazole 5-acétique (Isofézolac) , 3- (4-chloro phenyl) 1-phenyl lH-pyrazole 4-acétique (lonazolac) , 1-méthyl 5- (4- méthylbenzoyl) lH-pyrrole-2 -acétique (tolmétine) , 4- (4- chlorobenzoyl) 1,4-diméthyl lH-pyrrole-2 -acétique (zomepi- rac) , 2- (4-isobutylphényl) butanoïque (butibufen) , 2- (4- phénylphényl ) butyrique (xenbucine), 2- [4- [ (2-méthyl 2-propé- nyl) amino] phenyl] propanoïque (alminoprofen) , 2- [ (4-chloro- phenyl) benzoxazol-5-yl] propanoïque (benoxaprofen) , 2- (3- phénoxyphényl) propanoïque (fenoprofen) , 2- [2- (4 -fluoro phenyl) benzoaxazol-5-yl] propanoïque (flunoxaprofen) , 2- (3- fluoro 4 -phenyl phenyl) propanoïque (flurbiprofen) , 2- [4- (2- méthyl propyl) phenyl] propanoïque (ibuprofen) , 2- [4- (1,3- dihydro 1-oxo 2H-isoindol-2-yl) phenyl] propanoïque (indoprofen) , 2-(3-benzoyl phenyl) propanoïque (ketoprofen) , 2- [4- [(2-oxo cyclopentyl) méthyl] phenyl] propanoïque (loxopro- fen) , 2- [4- (imidazo [1, 2 -a] pyridin-2-yl) phenyl] propanoïque (miroprofen) , 2- (6-méthoxy 2-naphtyl) propanoïque (naproxen) , 2- [3-chloro 4- (2 , 5 -dihydro lH-pyrrol-1-yl) phenyl] propanoïque (pirprofen) , 2- [4- (2-thiénylcarbonyl) phenyl] propanoïque (suprofen) , 2- (5-benzoyl 2-thiényl) propanoïque (acide tia- profénique) , 2-acétyloxy benzoïque (aspirine) , 2-acétyloxy 5-bromo benzoïque, 5- (2 , 4-difluoro phenyl) 2-hydroxy ben- zoïque (diflunisal), 5- (4, 5 -dihydro 2-phényl 3H-benz [e] indol- 3-yl) 2-hydroxy benzoïque (fendosal), 2 , 5 -dihydroxy benzoïque (acide gentisique) , 5-amino 2-hydroxy benzoïque (mésalamine) , 2- (sulfo oxy) benzoïque (acide salicylsulfurique) ou 2- (2- hydroxy benzoyloxy) benzoïque (salsalate) . 3) Les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 ou 2, dans laquelle A représente un radical 1, 2-cyclopropanediyle, 3,3-diméthyl 1,2- cyclopropanediyle, 1, 2-cyclohexanediyle ou 1, 4-cyclohexane- diyle .
4) Les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle la somme m + n est égale à 2. 5) Les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 2 à 4, dans laquelle Ar représente un radical 5-benzoyl 2-thiényl et R^_ un radical méthyle.
6) Les produits de formule (I) dont les noms suivent : - le [2- (5-benzoyl 2-thiényl) propanoate de [[2-[(nitro) oxy] méthyl] cyclopropyl] méthyle (isomères trans) ,
- le [2- (5-benzoyl 2-thiényl) propanoate de [2,2-diméthyl 3-[(nitro) oxy] méthyl] cyclopropyl] méthyle (isomères trans),
- le [2- (5-benzoyl 2-thiényl) propanoate de [2,2-diméthyl 3-[(nitro) oxy] méthyl] cyclopropyl] méthyle (isomères cis),
- et le [2- (6-méthoxy 2-naphthyl) propanoate de [2,2-diméthyl 3-[(nitro) oxy] méthyl] cyclopropyl] méthyle (isomères trans).
7) Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie précédemment, caractérisé en ce que l'acide de formule (II) :
0
Ar-(CH(R1)) -C-OH (II)
dans laquelle Ar, RI et p ont la même signification que précédemment, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, est estérifié par un alcool de formule (III) :
HO- (CH2)n-A- (CH2)m-ON02 (III)
dans laquelle n, m et A ont la même signification que précédemment .
8) Variante du procédé tel que défini à la revendication 7, caractérisé en ce que l'acide de formule (II) : 0
II
Ar- ( CH (R1 ) ) - C- OH ( II )
dans laquelle Ar, RI et p ont la même signification que précédemment, ou un dérivé fonctionnel de cet acide est estérifié par un alcool de formule (IIIA) :
HO- (CH2)n-A- (CH2)m-Z (IIIA)
dans laquelle n, A et m ont la même signification que précédemment et dans laquelle Z représente un atome d'halogène ou un radical hydroxy pour former un ester de formule (IIA) :
0
II
Ar-CH(R1) -C-0- (CH2)n-A- (CH2)m-Z (IIA)
dans laquelle Ar, RI, n, A, m et Z ont la même signification que précédemment, puis est transformé par nitration en ester de formule (I) .
9) A titre des produits intermédiaires, les produits de formule (II ) telle que définie à la revendication 8.
10) A titre de produits intermédiaires, les produits de for- mule (III) telle que définie à la revendication 7 dans laquelle A est un radical bivalent dérivé d'un hydrocarbure cyclique comprenant 3 atomes de carbone, éventuellement substitué.
11) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 5 sous forme racémique ou sous forme de leurs énantiomères.
12) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 6 sous forme racémique ou sous forme de leurs énantiomères. 13) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif l'un des produits de formule (I) définie à l'une quelconque des revendications 1 à 5. 14) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif l'un des produits de formule (I) définie à la revendication 6.
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