CH627648A5

CH627648A5 - Nouveaux derives de 20,21-dinoreburnamenine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.

Info

Publication number: CH627648A5
Application number: CH193078A
Authority: CH
Inventors: Andre Farcilli; Italo Medici; Robert Fournex; Fernando Barzaghi
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1977-02-22
Filing date: 1978-02-22
Publication date: 1982-01-29
Also published as: NL187397C; IL54069A0; AT357274B; SE436356B; DK151805B; ES476866A1; BE864173A; DK75878A; IL54069A; MX5256E; SE7801153L; LU79099A1; CA1095520A; ES467185A1; US4291038A; NL7801887A; AU3346978A; IE46466B1; DK151805C; HU176707B

Description

La présente invention a pour objet les nouveaux dérivés de 20,21-dinoréburnaménine de formule I:

H

l'atome d'hydrogène et le radical hydroxyle en position 14 pouvant prendre l'une ou l'autre des orientations possibles, auxquelles correspondent des isomères A et B, lesdits produits de formule I, étant sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule I.

Dans les produits de formule I, l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position.16 peuvent chacun occuper l'une ou l'autre des orientations a et ß, ce qui détermine l'existence de diastéréo-isomères eis et trans.

Cela revient à dire que, dans les produits de formule I, la jonction des cycles D/E peut être eis ou trans.

Dans les produits de formule I, l'atome d'hydrogène en position 14 et le radical hydroxyle en position 14 peuvent se trouver dans l'une ou l'autre des orientations a et ß possibles autour de l'atome de carbone auquel ils sont liés, ce qui détermine l'existence d'isomères A etB.

Un isomère A du produit de formule I, dans laquelle l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont eis, est décrit plus loin, et caractérisé par ses constantes physiques.

A cet isomère correspond une certaine configuration autour de l'atome de carbone en position 14.

Les produits de formule I, sous forme racémique ou sous forme optiquement active dans laquelle l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont eis, présentant cette même configuration autour de l'atome de carbone en position 14, seront appelés isomères A.

Les épimères en position 14 de ces produits seront appelés isomères B.

Un isomère A et un isomère B du produit de formule I, dans laquelle l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans, sont décrits plus loin, et caractérisés par leurs constantes physiques.

A l'isomère A, par exemple, correspond une certaine configuration autour de l'atome de carbone en position 14. Les produits de formule I, sous forme racémique ou sous forme optiquement active dans laquelle l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans, présentant cette même configuration autour de l'atome de carbone en position 14, seront appelés isomères A.

Une convention semblable sera appliquée pour la dénomination isomères B de ces produits.

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Le terme isomère A peut donc s'appliquer, le cas échéant, à deux produits n'ayant pas la même configuration absolue autour de l'atome de carbone en position 14, comme cela découle de ce qui précède.

Bien entendu, les mélanges de différents isomères de formule I, et en particulier les mélanges d'épimères A et B de formule I, entrent également dans le cadre de l'invention.

Par l'expression les mélanges employée ci-dessus, on entend les mélanges d'isomères en quelque proportion que ce soit.

Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule I peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfu-rique, phosphorique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques, tels que l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propane-sulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que l'acide de méthane-disulfonique, l'acide a,p-éthanedisulfonique, les acides arylmonosul-foniques, tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfo-niques.

La présente invention a donc pour objet:

— les produits tels que définis par la formule I ci-dessus, caractérisés en ce que, dans la formule I, l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans;

—■ les produits tels que définis par la formule I ci-dessus, caractérisés en ce que, dans la formule I, l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont eis.

Parmi les produits objets de l'invention, on retient plus particulièrement:

l'isomère A du (3a, 16a)(±) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin—14-ol.

Cet isomère A peut être caractérisé notamment par la constante physique suivante:

— RMN'H (dans la deutéropyridine).

Déplacement chimique de l'hydrogène en position 14,

S = 5,90 ppm ±0,1 ppm.

— L'isomère A du (3ß, 16a) (±) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin—14-ol.

Cet isomère peut être caractérisé notamment par la constante physique suivante:

— RMN'H (dans la deutéropyridine).

Déplacement chimique de l'hydrogène en position 14,

S = 6,26 ppm ±0,1 ppm.

— L'isomère B du (3ß, 16a) (±) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin—14-ol.

— RMN'H (dans la deutéropyridine).

Déplacement chimique de l'hydrogène en position 14,

S = 5,76 ppm ±0,1 ppm.

(Les différentes valeurs de 8 indiquées ci-dessus peuvent varier quelque peu en fonction de l'acidité du milieu.)

Selon l'invention, les produits tels que définis par la formule I ci-dessus sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule I, peuvent être préparés par un procédé, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II :

(II)

par un agent réducteur, obtient l'épimère A ou l'épimère B de formule I, ou leur mélange, et traite, si désiré, le produit de la réaction par un acide minéral ou organique pour en former le sel.

Par réduction d'un produit de formule II, on peut donc obtenir 5 un seul des isomères A ou B de formule I ou des mélanges en proportions très variables des deux isomères A et B.

La proportion d'isomère A obtenu augmente lorsque les conditions opératoires sont telles que le milieu est plus fortement basique.

Le produit de formule II utilisé peut l'être sous forme racémique io ou optiquement active.

Le ou les produits de formule I obtenus à partir du produit de formule II le sont, bien entendu, sous la forme stéréochimique correspondante.

Le produit de formule II peut être utilisé sous la forme de l'un de 15 ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Si tel est le cas, on peut obtenir le produit de formule I sous forme salifiée ou non selon les conditions opératoires choisies.

Dans des conditions préférentielles de mise en œuvre de l'invention, le procédé ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante: 20 — l'agent réducteur utilisé peut être un hydrure, notamment un hydrure mixte, tel que par exemple l'hydrure mixte de lithium et d'aluminium, le diéthylhydrure de sodium et d'aluminium;

— la réaction de réduction est réalisée au sein d'un solvant organique ou d'un mélange de solvants tels que par exemple un éther

25 comme l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, ou un hydrocarbure aromatique comme le toluène, le benzène ou le xylène;

— la réaction de réduction peut être réalisée à une température allant de — 20° C à la température de reflux du milieu réactionnel;

elle est avantageusement réalisée à température ambiante;

30 — dans le cas de l'utilisation, comme agent réducteur, d'un hydrure métallique, le produit de formule I est libéré du complexe formé intermédiairement avec l'hydrure, selon la pratique courante, par addition d'une solution aqueuse alcaline telle que par exemple une solution d'hydroxyde de sodium;

35 — lorsque l'on obtient un mélange d'épimères A et B, on peut isoler du mélange l'un ou l'autre des épimères A et B ou les deux; on peut ensuite, si désiré, traiter le ou les isoèmres séparés par un acide pour en former le sel; on peut également traiter le mélange des épimères A et B par un acide et séparer ensuite les sels obtenus, ou 40 isoler l'un ou l'autre des sels d'épimères A et B obtenus;

— l'isolement de l'un ou l'autre des épimères A et B de leur mélange peut être réalisé par des méthodes usuelles: Chromatographie, cristallisation directe, solubilisation différentielle telle que par exemple la solubilisation différentielle dans le toluène à chaud.

45 Egalement, selon l'invention, les isomères A de formule I peuvent également être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on traite par un agent basique soit le mélange des épimères A et B, soit l'épimère B lui-même.

Dans des conditions préférentielles de mise en œuvre de l'inven-50 tion, le procédé qui vient d'être décrit est réalisé de la manière suivante:

— l'agent basique utilisé est un hydroxyde de métal alcalin, tel que par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de lithium. Ce peut être également, par exemple,

55 l'ammoniaque ou l'hydroxyde de baryum;

— la réaction est réalisée au sein d'un solvant tel qu'un alcool (éthanol, méthanol par exemple).

Les formes optiquement actives des produits de formule I tels que définis ci-dessus peuvent en outre être préparées par dédoublement 60 des racémiques, selon les méthodes usuelles en la matière.

L'ensemble des produits de formule I, tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition, avec les acides minéraux ou organiques présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques: ce sont notamment des oxygénateurs et vasorégulateurs cérébraux de grande 65 valeur; ils entraînent en particulier une augmentation du flux cérébral au niveau de la microcirculation cérébrale.

Ces propriétés justifient l'application en thérapeutique, à titre de médicaments, des produits tels que définis par la formule I ci-dessus,

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lesdits produits de formule I étant sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que des sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I.

Parmi ces médicaments, on retient donc:

— un composé de formule I, telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que, dans ladite formule I, l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans,

— un composé de formule I, telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que, dans ladite formule I, l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont eis, et plus particulièrement:

— l'isomère A du (3a, 16a) (±) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin—14-ol,

— l'isomère A du (3ß, 16a) (±) 14,15-dihydro 20,21-dinorébur-naménin—14-ol,

— l'isomère B du (3ß, 16a) (+) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin—14-ol.

L'ensemble des produits tels que définis ci-dessus constitue des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, dans le traitement des vasculopathies cérébrales et de tous les syndromes provoqués par une altération de la circulation cérébrale; ils permettent de prévenir ou de diminuer les effets de l'artériosclérose cérébrale, des troubles circulatoires cérébraux, des hémorragies méningées ou cérébrales. Ils peuvent être utilisés en particulier dans le traitement des insuffisances cérébrales, des accidents cérébro-vasculaires et des traumatismes crâniens.

La présente invention a encore pour objet les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, l'un au moins des composés de formule I, tels que définis précédemment.

Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.

Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffïniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 10 à 200 mg/j chez l'adulte, par voie orale.

Les produits de formule II sous leurs formes racémiques et optiquement actives sont connus, ainsi que leur procédé de préparation.

Les produits de formule II peuvent être préparés par exemple comme indiqué dans le brevet français N° 2190113 et dans le brevet belge No 764166.

Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter.

Exemple I:

Isomère A du (3x, 16%) ( ±) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin— 14-ol.

On dissout sous atmosphère d'azote, en agitant à 18°C, 22 g de (3a, 16a) (±) 20,21-dinoréburnaménin—14-ol-(15H)-one dans 220 cm3 de toluène anhydre, ajoute en 20 min, en maintenant à la température de 180°C ± 1°C, 205 cm3 d'une solution toluénique à 25 g/100 g de diéthylhydrure de sodium et d'aluminium, conserve sous agitation à la même température pendant 30 min puis, tout en maintenant à une température voisine de — 10°C, ajoute en 40 min environ 205 cm3 d'une solution 5N d'hydroxyde de sodium, agite 1 h

à 25° C, filtre, lave par deux fois 300 cm3 d'eau, sèche et obtient 20,4 g de produit brut.

On reprend le produit brut dans un mélange de 250 cm3 de chlorure de méthylène et de 100 cm3 de méthanol, traite au charbon actif, essore, lave au mélange chlorure de méthylène/méthanol (50/20), amène à sec, reprend par 60 cm3 de chlorure de méthylène, amène à sec, empâte dans 60 cm3 de chlorure de méthylène, en agitant pendant 10 min à 25°C, essore, lave au chlorure de méthylène, sèche et obtient 18,22 g de produit dont on recristallise 18 g dans le méthanol. On obtient 17 g de produit dont on purifie à nouveau 16,5 g. Ces 16,5 g de produit sont repris dans 100 cm3 d'eau déminéralisée. On ajoute 200 cm3 d'acide chlorhydrique N, puis 102 cm3 d'hydroxyde de sodium 2N et maintient sous agitation pendant 30 min à température ambiante, essore, lave avec 21 d'eau, sèche en étuve ventilée à 70-80°C et obtient 14,7 g de produit attendu.

F = 230° C.

Analyse pour C17H20N2O:

Calculé: C 76,08 H 7,51 N 10,44%

Trouvé: C 75,80 H 7,40 N 10,20%

Spectre î/K(éthanol -HCIN/10)

Maximums à 223 nm (e = 36000)

Maximums à 272 nm (s = 8 050)

Maximums à 279 nm (s = 7 500)

Maximums à 290 nm (s = 5 500).

Spectre RMN (Deutéropyridine)

Absorption à 5,90 ppm: hydrogène en 14.

Exemple 2:

Isomère A du (3p, 16a.) ( ±) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin— 14-ol.

On met en suspension à 20°C 30 g de chlorhydrate de (3ß, 16a) (+) 20,21 -dinoréburnaménin—14-(15H)-one dans 300 cm3 de toluène anhydre, introduit, en maintenant à la température de 20-22° C, 300 cm3 de solution toluénique à 25 g/100 g de diéthylhydrure de sodium et d'aluminium, maintient à la température de 20-22°C pendant 30 min, puis ajoute très lentement 300 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 5N, maintient toujours à la même température, agite 30 min et extrait à l'aide d'environ 41 d'un mélange chlorure de méthylène/méthanol (1/1), lave l'extrait à l'eau, sèche et distille à sec sous vide. On empâte le résidu plusieurs fois dans le méthanol et obtient 23,2 g de produit. On reprend 22,9 g de ce produit dans 230 cm3 d'eau déminéralisée, ajoute 100 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique N, filtre, rince à l'eau, ajoute en agitant 100 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium N, maintient 30 min sous agitation, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 22,5 g de produit attendu.

F = 252°C.

Analyse pour C17H20ON2:

Calculé: C 76,08 H 7,51 N 10,44%

Trouvé: C 76,10 H 7,60 N 10,20%

Spectre UV (éthanol —HC1N/10)

Maximums à 223 nm (e = 36000)

Maximums à 270 nm (e = 8000)

Maximums à 278 nm Maximums à 289 nm (s = 4700).

Spectre RMN (Deutéropyridine)

— Absorption à 6,26 ppm: hydrogène en 14

— Aromatiques: massif centré vers 7,41 ppm

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Exemple 3:

Isomère A du (3$, 16a.) ( ±) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin— 14-oL

Stade A: Mélange des deux épimères A et B du (3$, 16a.) ( ±) 14,15-hydro 20,21-dinoréburnaménin—14-ol.

On dissout sous gaz inerte 74,8 g de (3ß, 16«) (±) 20,21-dinoréburnamênin—14-(15H)-one dans 748 cm3 de toluène, ajoute en 10 min, à 20°C, 140,6 cm3 d'une solution à 25 g/100 g de diéthylhydrure de sodium et d'aluminium dans le toluène, maintient sous agitation à 20-21°C pendant 30 min, ajoute très lentement 150 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 5N, maintient la température en agitant à 20-25°C pendant 15 min, distille sous vide, la température extérieure étant inférieure à 45° C, et, en maintenant le volume réactionnel constant par addition d'eau déminéralisée (11), refroidit à 18-20°C, agite pendant 30 min, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 78,5 g du mélange des deux épimères A et B de (3ß, 16a) (+) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin—14-ol.

Spectre RMN (Deutéropyridine)

— Absorption à ^ 6,26 ppm: hydrogène en 14

Cette bande d'absorption correspond à l'isomère A

— Absorption à ^ 5,76 ppm: hydrogène en 14

Cette bande d'absorption correspond à l'isomère B

Stade B: Isomère A du (3 fi, 16a) ( ±) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin—14-ol.

On mélange 78,4 g du produit obtenu au stade A ci-dessus, 784 cm3 de méthanol et 784 cm3 d'hydroxyde de sodium 5N, chauffe à 70-75°C pendant 2 h, refroidit à 20-22°C et ajoute 785 cm3 de méthanol et 2350 cm3 de chlorure de méthylène. On décante et réextrait la phase aqueuse par 300 cm3 de chlorure de méthylène. On sèche la solution, filtre, amène à sec, et empâte dans le méthanol. On essore, lave au méthanol et obtient 67,9 g de produit attendu.

F = 255°C.

Analyse pour C17H20ON2:

Calculé: C 76,08 H 7,51 N 10,44%

Trouvé: C 76,30 H 7,40 N 10,20%

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Spectre RMN (Deutéropyridine)

Absorption à =; 6,26 ppm: hydrogène en 14

Exemple 4:

Isomère B du (3,16a) ( ±) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin— 14-ol.

On dissout sous gaz inerte 10 g de chlorhydrate de (3(3,16a) (+) 20,21-dinoréburnaménin—14-(15H)-one dans 100 cm3 de toluène. On ajoute à 20° C en 15 min 20 cm3 d'une solution toluénique de diéthylhydrure de sodium et d'aluminium à 25 g/100 g. On maintient à 20° C pendant 30 min, verse dans 11 d'eau glacée, agite pendant 10 min et essore. On empâte le produit filtré par du chlorure de méthylène, essore, recueille la phase organique, la lave à l'eau et la sèche. On évapore à sec à 30°C et cristallise le résidu dans l'éther. On obtient 1,6 g de produit attendu.

F. = 235° C.

Analyse pour C17H20ON2:

Calculé: C 76,08 H 7,51 N 10,44%

Trouvé: C 76,20 H 7,70 N 10,30%

Spectre RMN (Deutéropyridine)

Absorption à =; 5,76 ppm: hydrogène en 14

Exemple 5:

Formes pharmaceutiques.

a) Comprimés:

On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: Isomère A du (3a, 16a) (+) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin —14-ol: 30 mg

Excipient q.s.p. un comprimé (détail de l'exipient: lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc).

b) Gélules :

On a préparé des gélules répondant à la formule suivante: Isomère A du (3ß, 16a) (+) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin —14-ol: 30 mg

Excipient q.s.p. une gélule terminée à: 350 mg (détail de l'exipient: talc, stéarate de magnésium, aérosil).

R

Claims

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1. Composés de formule:

l'atome d'hydrogène et le radical hydroxyle en position 14 pouvant prendre l'une ou l'autre des orientations possibles, auxquelles correspondent des isomères A et B, lesdits composés de formule I étant sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.

2. Composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans.

2

REVENDICATIONS

3. Composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont eis.

4. Isomère A du (3a, 16a) (±) 14,15-dihydro

20,21-dinoréburnaménin—14-ol en tant que composé selon la revendication 1.

5. Isomère A du (3ß, 16a) (+) 14,15-dihydro

20,21-dinoréburnaménin—14-ol en tant que composé selon la revendication 1.

6. Isomère B du (3ß, 16a) (±) 14,15-dihydro

20,21-dinoréburnaménin—14-ol en tant que composé selon la revendication 1.

7. Procédé de préparation des composés de formule I définie à la revendication 1 sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule:

7J

H

par un agent réducteur, obtient l'épimère A ou l'épimère B de formule I ou leur mélange et traite, si désiré, le produit de la réaction par un acide minéral ou organique pour en former le sel.

8. Procédé selon la revendication 7, pour la préparation des isomères A de formule I, tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite par un agent basique soit le mélange des épimères A et B, soit l'épimère B lui-même.

9. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des composés tels que définis par la formule I de la revendication 1, lesdits composés étant sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ou l'un au moins de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.

10. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des composés de formule I tels que définis à la revendication 2 ou 3.

11. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif,

l'isomère A du (3a, 16a) (±) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin -14-01.

12. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'isomère A du (3(3,16a) (+) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin -14-01.

13. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'isomère B du (3ß, 16a) (±) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin —14-oL