CA1186311A - Procede de preparation de nouveaux derives de 20,21- d'inoreburnamenine eventuellement substitues sur le cycle e - Google Patents
Procede de preparation de nouveaux derives de 20,21- d'inoreburnamenine eventuellement substitues sur le cycle eInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Abstract
PRECIS DE LA DIVULGATION:
L'invention concerne un procédé pour préparer les produits de formule générale (I):
(I) où R est hydrogène, alcoyle (1-4C) ou = CH2, le trait ondulé
joignant R au cycle E est une simple liaison si R est hydro-gène ou un alcoyle, ou une double liaison si R est =CH2, le pointillé représente une double liaison endo éventuelle en 14-15 si R est hydrogène ou alcoyle, sous toutes les formes isomères possibles, et leurs sels avec les acides. Ces produits sont utiles comme médicaments notamment oxygénateurs et vasorégulateurs cérébraux.
L'invention concerne un procédé pour préparer les produits de formule générale (I):
(I) où R est hydrogène, alcoyle (1-4C) ou = CH2, le trait ondulé
joignant R au cycle E est une simple liaison si R est hydro-gène ou un alcoyle, ou une double liaison si R est =CH2, le pointillé représente une double liaison endo éventuelle en 14-15 si R est hydrogène ou alcoyle, sous toutes les formes isomères possibles, et leurs sels avec les acides. Ces produits sont utiles comme médicaments notamment oxygénateurs et vasorégulateurs cérébraux.
Description
:~1863~
L'invention a pour objet un procédé pour préparer les nouveaux produits de formule générale (I):
~ N ~ (I) Q ~
dans laquelle R represente un atome d'hydrogene, un radical alcoyl contenant de 1 a ~ atomes de carbone,ou un groupe = CH2, le trait ondule joignant le radical R au cycle E
représentant une liaison simple lorsque R représente un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyl contenant de 1 a 4 atomes de carbone, ou une double liaison lorsque R représente un groupe = CH2 et le trait pointille dans le cycle E indiquant que ce cycle peut comporter une double liaison endo en posi-tion 14-15 lorsque R represente un atome d'hydrogene, ou un radical alcoyl contenant de 1 a 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule I étant sous toutes les formes isomeres possibles, racémiques ou optiquement activesl ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des-dits produits de formule I.
Dans les produits de formule I, l'atome d'hydrogene en position 3 et l'atome ~'hydrogene en position 16, peuvent chacun occuper l'une ou l'autre des orientations ~ et ~, ce qui détermine l'existence de diastéréoisomères cis et trans.
Dans les produits de formule I, lorsque R représente un radical alcoyl, celui-ci peut se trouver dans l'une ou l'autre des orientations possibles autour de l'atome de carbone en position 14, ce qui determine l'existence de deux isomeres.
118~3~
Bien entendu, la préparation des mélanges de diffé-rents isomeres de formule I, et en particulier les melanyes d'epimères en position 14 des produits de formule I dans la-quelle R represente un radical alcoyl entrent dans le cadre de l'invention.
Le terme alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone peut designer par exemple, un radical methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl.
Les sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques des produits de formule I peuvent être, par exemple, les sels formes avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acetique, formique, benzolque, maléique, fumarique, succini-que, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosuIfoniques, tel que l'acide méthanesulfonique, l'acide éthane sulfinique, l'acide propane sulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que l'acide méthanedisulfonique, l'acide ~ éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques, tel que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.
La presente invention a en particulier pour objet un procedé pour preparer:
- les produits tels que definis par la formule I ci-dessus, dans laquelle l'atome d'hydrogene en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans, sous toutes les foxmes isomères possibles, racemiques ou optiquement actives, alnsi que les sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques desdits produits de formule I;
- ies produits tels que definis par la formule I ci-dessus, dans laquelle l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogene en position 16 sont trans, et dans laquelle le cycle E est sature, et R represente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, sous toutes les formes isomères possibles, racemiques ou optique-ment actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques desdits produits de formule I.
Parmi les produits obtenus par le procedé,objet de l'invention, on retient plus particulierement:
- le (3~, 16) 14,15-dihydro 14-méthyl 20,21-dinoréburna-menine;
- le (3~, 16~), 14,15-dihydro 20,21-dinoreburnamenine;
- le (3~, 16) 14-methyl 20,21-dinoreburnamenine;
- le (3~, 16) 20,21-dinoreburnamenine.
Selon l'invention, les produits tels que definis par la formule I ci-dessus sous leurs formes racemiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques desdits produits de formule I
peuvent etre prepares par un procede caracterise en ce que l'on soumet à un agent de deshydration, un produit de formule II:
~ ~ ~ ~N II
R'~w~ ~ J
OH f H
dans laquelle R' représente un atome d'hydrogene ou un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, obtient un produit de formule IA correspondant a un produit de formule I dans laquelle le cycle E comporte une double liaison endo en position 14-15, R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou dans laquelle le cycle E omporte une double liaison exo en position 14, R représentant dans ce dernier cas un groupe = CH2, traite si désiré le produit de formule IA par un agent reducteur pour obtenir un produit de formule IB correspondant ~363~
a un produit de formuIe I dans laquelle le cycle E ne comporte pas de double liaison endo ou exo, R représentant donc un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone et traite, si désiré l'un ou l'autre des produits de formuIe I obtenus par un acide minéral ou organi-que pour en former le sel.
Le produit de formuIe II utilisé peut liêtre sous forme racémique ou optiquement active.
Le ou les produits de formule I obtenus a partir du produit de formule II le sont bien entendu, sous la forme steréochimique correspondante.
Le produit de formule II peut etre utilise sous forme de l'un de ses sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques. Si tel est le cas, on peut obtenir le produit lS de formule I sous forme salifiée ou non selon les conditions opératoires choisies.
Par déshydratation dlun produit de formule II dans lequel R' represente un radical methyl, on obtient un produit de formule I dans laquelle le cycle E porte une double liai-son endo en 14-15 et R représente un radical méthyl ou, ce meme produit, sous une forme isomere dans laquelle le cycle E
ne porte pas de double liaison endo mais porte en position 14 un groupement CH2 = , ou un mélange de ces deux formes isomères.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre da l'invention, le procede ci-dessus decrit est réalisé de la maniere suivante:
a) L'agent de déshydratation est un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sul~urique, l'acide acétiaue, l'acide paratoluenesul~onique, l'acide méthanesulfonique ou un dérivé fonctionnel d'acide tel qu'un chlorure d'acide.
La déshydratation peut être réalisée dans un solvant tel que le toluene, le xylene, le tétrahydrofurane.
~81~3~
La reaction de déshydratation est réalisée à une temperature allant de la température ambiante à la tempé-rature de reflux du milieu reactionnel.
Par deshydratation d'un produit de formule II dans laquelle R' represente un radical methyl, on obtient:
- lorsque l'on opere en milieu anhydre et en utilisant un derive fonctionnel d'acide un melan~e d'un produit de for-mule I dans laquelle R represente un groupe = CH2, et son isomere de formule I dans laquelle le cycle E porte une double liaison endo et R représente un radical méthyle; les deux isomeres peuvent être séparés par exemple par cristal-lisation selective dans un solvant approprie.
- lorsque l'on opère en milieu acide aqueux, on obtient en majeure partie, le produit de formule I dans laquelle le cycle E porte une double liaison endo et R represente un radical methyl.
On peut obtenir à partir du produit de formule I
dans laquelle R represente un yroupe = CH2, l'isomere de formule I dans laquelle le cycle E comporte une double liaison endo et R represente un radical methyl en traitant le premier produit par un acide en milieu aqueux. L'acide peut etre l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique.
b) L'agent de reduction auquel est soumis le produit de formule IA peut etre l'hydrogene en presence d'un catalyseur tel que le platine, le palladium.
La reaction de reduction est realisee au sein d'un solvant organique ou d'un melange de solvants tels que par exemple un alcool comme l'ethanol, le propanol. le methanol, un éther comme l'éther éthylique, le tétrahydrofurane, ou un hydrocarbure aromatique comme le toluène, le benzene, le xylène~
La réaction de reduction peut être realisee à une température allant de -20C pa la température de reflux du 11 ~8~i3~
milieu reactionnel.
Elle est avantageusement realisée à temperature ambiante.
c) La reaction de salification est realisee de façon usuelle par exemple au sein d'un solvant ou d'un melange de solvants tels que l'ethanol, le tetrahydrofurane, l'acetone, ou l'acetate d'ethyle.
Les formesoptiquement actives des produits de formule I telles que definies ci-dessus peuvent être pre-parees directement à partir des produits de formule II cor-respondants, ou encore par dedoublement des racemiques, selon les methodes usuelles en la matiere.
L'ensemble des produits de formule I, tels que definis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques presentent d'interessan-tes proprietes pharmacologiques : ce sont notamment des oxygénateurs et vasoregulateurs cerebraux de grande valeur ;
ils entralnent en particulier une augmentation du flux cerebral au niveau de la microcirculation cerebrale.
Ces proprietes justifient l'application en therapeutique des produits tels que définis par la formule I ci-dessus, lesdits produits de formule I etant sous toutes les formes isomères possibles, racemiques ou optiquement actives, ainsi que des sels d'addition avec les acides minerau~ ou organiques pharmaceutiquement acceptables des-dits produits de formule I.
Parmi les medicaments selon l'invention, on retient de preference:
- un medicament tel que defini ci-dessus caracterise en ce que dans la formule I, l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogene en position 16 sont trans;
- un médicament tel que defini ci-dessus caracterise en ce que dans la formule I, l'atome d'hydro~ène en position 3 et l'atome d'hydrogene en position 16 sont trans, 1~8~31~
- le c~cle E est sature, et R repXese~te un atome d'hydro-g~ne ou un ~adical alcoy~ contenant de 1 a 4 atomes de carbonei et, plus particulièrement~
- le (3~, 16~) 14,15-dihydro 14-met~yl 20,21-dinoreburname-nine;
- le (3~, 16) 14,15-dihydro 20,2~-dinoreburnamenine.
- le (3~, 16~) 14-méthyl 20,21-dinoxéburnameninei - le (3~, 16~) 20,21-dinoreburnamenine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minerau~ ou organiques pharmaceu-tiquement acceptables.
L'ensemble des produits tels que definis ci-dessus constitue des medicaments tres utiles en therapeutique humaine, notamment dans le traitement des vasculopathies cerebrales et de tous les syndromes pro~oques par une aLte-ration de la circulation cerebraie , ils permetten~ de pre-venir ou de diminuer les effets de l'arteriosclerose cerebrale, des troubles circulatoires cerebraux, des hemorragies menin-gees ou cerebrales. Ils peuvent être utilises en particulier dans le traitement des insuffisances cerebrales, des accidents cerébrovasculaires et des traumatismes crâniens.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traite et l'affection en cause,peut être, par exemple, de 10 mg à 200 mg par jour chez l'adulte, par voie orale.
Les produits de formule I, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques pharma-ceutiquement acceptables peuvent être utilises pour pre-parer des compositions pharmaceutiques renfermant lesdits produits ou sels, à titre de princi.pe actif.
Ces compositions sont réalisées de façon a pou-voirêtre administrees par la ~oie digestive ou parenterale~
Elles peuvent etre solides ou li.quides et se presenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisees en medecine humaine comme, par exemple, les comprimes simples 3~
ou drageifies, les gelules, les granules, les suppositoires, les preparations injectables; elles sont preparées selon les methodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y etre incorpo-res a des excipients habituellement employees dans cescompositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, 1 t amidon, le stearate de magnesium, le beurre de cacao, les vehicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou vegetale, les dérivés paraffini-ques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersantsou émulsifiants, les conservateurs.
Le procéde de l'invention, permet de preparer des intermédiaires nouveaux, a savoir, les produits de formule II':
~ ~1 3 \ ~ N II' ~5 R" J
O~I H
dans laquelle R" represente un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, sous toutes les formes isomeres possibles, racemiques et optiquement actives.
Les produits de formule II dans ~aquelle R' repré-sente un atome d'hydrogène sous leurs formes racemiques et optiquement actives sont decrits dans le brevet français n 2.3Bl.048.
Les produits de formule II dans laquelle R' repre-sente un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone peuvent être prepares par alkylation en 14 d'un ~81~3~
produit correspondant co~portant un g~oupement oxo en posi-tion 140 pe tels produits 14-oxo sont connus et peuvent être prepares par exemple comme indique dans le brevet fran-çais n 2.190.113 et dans le brevet belge n 764.166. L'alkyl-ation des ces produits peut etre realisee pàr action d'unhalogènure d'alkyl magnesium au sein d'un solvant organique.
Un exemple d'une telle preparation est donne ci-après dans la partie experimentale.
Les exemples donnes ci-apr~s illustrent l'inven-tion sans toutefois la limiter.Exemple 1 : (3~ , 16) 20,21-dinoreburnamenine:
On melange 2 g de (3~, 16) 14-15-dihydro 20-21 i dinoreburnaménine 14-ol (isomère dont le déplacement chimi-que de l'hydrogene en position 14 ~ est de 6,26 p.p.m.) 25 cm3 de toluène, ajoute 0,002 g d'acide paratoluenesulfo-nique, chauffe au reflux pendant 3 heures 30 minutes et distille à sec sous pression reduite. On reprend le résidu par 50 cm3 d'acétate d'éthyle bouillant, filtre la solution et rince par 3 ~ois 5 cm3 d'acetate d'ethyle. On concentre la solution obtenue à pression normale jusqu'à un volume de 15 cm3 environ, refroidit à 18-20C pendant 1 heure, essore, lave à l'acétate d'ethyle à 20C, sèche à 60C et obtient 1,4 g de produit attendu. F = 154C.
Analyse:
Calculé : C% 81,5 H% 7,24 N% 11,19 Trouve : 81,2 7,4 11 Spectre RMN (deuteropyridine) (p.p.m.) - pics de 5 à 5,1 hydrogene en position 15 - pics de 6,9 a 7,1 hydrogène en position 14 - pics de 7 à 7,6 aromatiques - pics de -~ 1 a 3,3 autres protons.
Exemple 2 : (3~, 16) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménine:
On hydrogene 10 g de produit obtenu à l'exemple 1 dans 150 cm3 de chlorure de méthylène en presence de 1 g _ g _ 1~8~31~
de charbon actif à 10~ de palladium. Après 3 heures 30 minutes, essore le charbon actif palladie et rince au chlorure de methylène. La solution obtenue est filtree sur alumine et distillee ~ sec sous pression réduite. On obtient 10,1 g de produit attendu que l'on purifie par empâtage sous agitation pendant 30 minutes à 20-25C dans 50 cm3 d'acetone. On essore, rince à l'acetone et obtient 7,6 g de produit purifié.
F = 132C.
Analyse:
I0 Calcule : C% 80,90 ; H~ 7,99 ; N% 11,10 Trouve : 81,0 8,2 10,9 Spectre RMN tDeuteropyridine - p.p.m.) - par d'absorption dans les longueurs d'onde qui puisse reveler la presence de protons ethyleniques en position 14~15 - pics ~ 3,42 à 4,4 : deux atomes d'hydrogène en position 14 - pics de _ 7 à 7,7 : aromatiques - pics de ~ 1,08 à 2,08 : autres protons Exemple 3: (3~, 16) (+) 14,15-dihydro-14-méthylene 20,21-dinoreburnamenine:
On melange en 2 heures 550 cm3 de bromure de methyl-magnesium en solution 0,8 M dans le tetrahydrofurane que l'on reEroidit vers 0 + 2C, et 30 g de (3~, 16~) (+) 20,21~dinore-burnamenine-14 (15H) one en solution dans 400 cm3 de tetra-hydrofurane, agite pendant 5 heures en laissant la tempera-ture revenir à l9~C puis maintient 15 heures sous agitation.
On porte au reflux pendant 2 heures 30 minutes, ramène la temperature vers 10C, ajoute lentement en 1 heure 40 cm3 de chlorure d'acetyle en laissant la temperature atteindre 25C.
On agite encore pendant 1 heure 30 puis coule dans 1 litre de solution aqueuse saturee de chlorure d'ammonium contenant 100 cm d'ammoniaque concentree (pH > 10), separe par decan-tation la phase aqueuse que l'on extrait à l'acetate d'ethyle, lave à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium au demi, sèche, amène a sec et obtient 44 g de produit que ~8G3~L1 l'on empate dans 100 cm3 d'acétone au reflux pendant 1 heure.
On refroidit vers 20C, essore et obtient 9 g de produit brut recherché (F = 146C) que l'on purifie par recristallisation dans l'éthanol. On obtient 7,14 g de (3~,16~) (+) 14,15-dihydro 14-méthylène 20,21~dinoréburnaménine purifiée.
F = 148C.
Analyse : (C H N ) Calculé : c~ 81,78 H% 7,62 N% 10,59 Trouvé 81,g 7,7 10,6 Spectre RMN (CDCl ) (p.p.m) - 4,5 et 5,2 : CH2 =
- de 7,1 à 7,9 : aromatiques - de 1 à 3,21 : autres protons Dans l'exemple ci-dessus, le (3~, 16) 14,15-dihydro 14-méthyl 20,21- dinoreburnamenine 14 ol est obtenu inter-mediairement sans etre isolé.
Nous donnons ci-après un exemple de préparation et d'isolement du (3~, 160) 14,15-dihydro 14-methyl 20,21-dinoréburnaménine 14-ol et de son chlorhydrate.
Dans 280 cm3 d'une solution de bromure de méthyl magnésium 0,96 N dans le tétrahydrofurane, on introduit en une heure à ~5C + 2C, 18 g de (3~ 160) + 20,21-dinoré-burnaménine-14 (15H) one dans 200 cm3 de tétrahydrofurane, on laisse revenir à temperature ambiante et agite pendant 93 heures, puis verse dans 1,5 litre de solution aqueuse saturee en chlorure d'ammonium, essore le precipite, lave à l'eau, sèche sous pression reduite a 60C et obtient 16,9 g de produit attendu brut.
On purifie en dissolvant 14,5 g du produit brut dans 100 cm3 de dimethylormamide chaud (~- 100C), filtre, rince par 10 cm3 de solvant chaud puis laisse cristalliser 3 heures à temperature ambiante, essore, lave, sèche sous pression reduite à 60C et obtient 11,1 g de produit attendu ~L863~
purifié sous foxme non salifiée. F = - 260C.
Par chromatographie HPLC de ce produit, on note la présence de deux epimères en position 14 dans le rapport 79% - 21%.
Isomérisation ; formation du chlorhydrate de (3~, 16~) 14,15-.
dihydro 14-méthyl 20,21-dinoréburnaménine 14-ol :
On dissout 6 g du produit obtenu précédemment dans 500 cm3 de dioxane à 60C, ramene la solution a 20C, ajoute
L'invention a pour objet un procédé pour préparer les nouveaux produits de formule générale (I):
~ N ~ (I) Q ~
dans laquelle R represente un atome d'hydrogene, un radical alcoyl contenant de 1 a ~ atomes de carbone,ou un groupe = CH2, le trait ondule joignant le radical R au cycle E
représentant une liaison simple lorsque R représente un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyl contenant de 1 a 4 atomes de carbone, ou une double liaison lorsque R représente un groupe = CH2 et le trait pointille dans le cycle E indiquant que ce cycle peut comporter une double liaison endo en posi-tion 14-15 lorsque R represente un atome d'hydrogene, ou un radical alcoyl contenant de 1 a 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule I étant sous toutes les formes isomeres possibles, racémiques ou optiquement activesl ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des-dits produits de formule I.
Dans les produits de formule I, l'atome d'hydrogene en position 3 et l'atome ~'hydrogene en position 16, peuvent chacun occuper l'une ou l'autre des orientations ~ et ~, ce qui détermine l'existence de diastéréoisomères cis et trans.
Dans les produits de formule I, lorsque R représente un radical alcoyl, celui-ci peut se trouver dans l'une ou l'autre des orientations possibles autour de l'atome de carbone en position 14, ce qui determine l'existence de deux isomeres.
118~3~
Bien entendu, la préparation des mélanges de diffé-rents isomeres de formule I, et en particulier les melanyes d'epimères en position 14 des produits de formule I dans la-quelle R represente un radical alcoyl entrent dans le cadre de l'invention.
Le terme alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone peut designer par exemple, un radical methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl.
Les sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques des produits de formule I peuvent être, par exemple, les sels formes avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acetique, formique, benzolque, maléique, fumarique, succini-que, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosuIfoniques, tel que l'acide méthanesulfonique, l'acide éthane sulfinique, l'acide propane sulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que l'acide méthanedisulfonique, l'acide ~ éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques, tel que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.
La presente invention a en particulier pour objet un procedé pour preparer:
- les produits tels que definis par la formule I ci-dessus, dans laquelle l'atome d'hydrogene en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans, sous toutes les foxmes isomères possibles, racemiques ou optiquement actives, alnsi que les sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques desdits produits de formule I;
- ies produits tels que definis par la formule I ci-dessus, dans laquelle l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogene en position 16 sont trans, et dans laquelle le cycle E est sature, et R represente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, sous toutes les formes isomères possibles, racemiques ou optique-ment actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques desdits produits de formule I.
Parmi les produits obtenus par le procedé,objet de l'invention, on retient plus particulierement:
- le (3~, 16) 14,15-dihydro 14-méthyl 20,21-dinoréburna-menine;
- le (3~, 16~), 14,15-dihydro 20,21-dinoreburnamenine;
- le (3~, 16) 14-methyl 20,21-dinoreburnamenine;
- le (3~, 16) 20,21-dinoreburnamenine.
Selon l'invention, les produits tels que definis par la formule I ci-dessus sous leurs formes racemiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques desdits produits de formule I
peuvent etre prepares par un procede caracterise en ce que l'on soumet à un agent de deshydration, un produit de formule II:
~ ~ ~ ~N II
R'~w~ ~ J
OH f H
dans laquelle R' représente un atome d'hydrogene ou un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, obtient un produit de formule IA correspondant a un produit de formule I dans laquelle le cycle E comporte une double liaison endo en position 14-15, R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou dans laquelle le cycle E omporte une double liaison exo en position 14, R représentant dans ce dernier cas un groupe = CH2, traite si désiré le produit de formule IA par un agent reducteur pour obtenir un produit de formule IB correspondant ~363~
a un produit de formuIe I dans laquelle le cycle E ne comporte pas de double liaison endo ou exo, R représentant donc un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone et traite, si désiré l'un ou l'autre des produits de formuIe I obtenus par un acide minéral ou organi-que pour en former le sel.
Le produit de formuIe II utilisé peut liêtre sous forme racémique ou optiquement active.
Le ou les produits de formule I obtenus a partir du produit de formule II le sont bien entendu, sous la forme steréochimique correspondante.
Le produit de formule II peut etre utilise sous forme de l'un de ses sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques. Si tel est le cas, on peut obtenir le produit lS de formule I sous forme salifiée ou non selon les conditions opératoires choisies.
Par déshydratation dlun produit de formule II dans lequel R' represente un radical methyl, on obtient un produit de formule I dans laquelle le cycle E porte une double liai-son endo en 14-15 et R représente un radical méthyl ou, ce meme produit, sous une forme isomere dans laquelle le cycle E
ne porte pas de double liaison endo mais porte en position 14 un groupement CH2 = , ou un mélange de ces deux formes isomères.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre da l'invention, le procede ci-dessus decrit est réalisé de la maniere suivante:
a) L'agent de déshydratation est un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sul~urique, l'acide acétiaue, l'acide paratoluenesul~onique, l'acide méthanesulfonique ou un dérivé fonctionnel d'acide tel qu'un chlorure d'acide.
La déshydratation peut être réalisée dans un solvant tel que le toluene, le xylene, le tétrahydrofurane.
~81~3~
La reaction de déshydratation est réalisée à une temperature allant de la température ambiante à la tempé-rature de reflux du milieu reactionnel.
Par deshydratation d'un produit de formule II dans laquelle R' represente un radical methyl, on obtient:
- lorsque l'on opere en milieu anhydre et en utilisant un derive fonctionnel d'acide un melan~e d'un produit de for-mule I dans laquelle R represente un groupe = CH2, et son isomere de formule I dans laquelle le cycle E porte une double liaison endo et R représente un radical méthyle; les deux isomeres peuvent être séparés par exemple par cristal-lisation selective dans un solvant approprie.
- lorsque l'on opère en milieu acide aqueux, on obtient en majeure partie, le produit de formule I dans laquelle le cycle E porte une double liaison endo et R represente un radical methyl.
On peut obtenir à partir du produit de formule I
dans laquelle R represente un yroupe = CH2, l'isomere de formule I dans laquelle le cycle E comporte une double liaison endo et R represente un radical methyl en traitant le premier produit par un acide en milieu aqueux. L'acide peut etre l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique.
b) L'agent de reduction auquel est soumis le produit de formule IA peut etre l'hydrogene en presence d'un catalyseur tel que le platine, le palladium.
La reaction de reduction est realisee au sein d'un solvant organique ou d'un melange de solvants tels que par exemple un alcool comme l'ethanol, le propanol. le methanol, un éther comme l'éther éthylique, le tétrahydrofurane, ou un hydrocarbure aromatique comme le toluène, le benzene, le xylène~
La réaction de reduction peut être realisee à une température allant de -20C pa la température de reflux du 11 ~8~i3~
milieu reactionnel.
Elle est avantageusement realisée à temperature ambiante.
c) La reaction de salification est realisee de façon usuelle par exemple au sein d'un solvant ou d'un melange de solvants tels que l'ethanol, le tetrahydrofurane, l'acetone, ou l'acetate d'ethyle.
Les formesoptiquement actives des produits de formule I telles que definies ci-dessus peuvent être pre-parees directement à partir des produits de formule II cor-respondants, ou encore par dedoublement des racemiques, selon les methodes usuelles en la matiere.
L'ensemble des produits de formule I, tels que definis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques presentent d'interessan-tes proprietes pharmacologiques : ce sont notamment des oxygénateurs et vasoregulateurs cerebraux de grande valeur ;
ils entralnent en particulier une augmentation du flux cerebral au niveau de la microcirculation cerebrale.
Ces proprietes justifient l'application en therapeutique des produits tels que définis par la formule I ci-dessus, lesdits produits de formule I etant sous toutes les formes isomères possibles, racemiques ou optiquement actives, ainsi que des sels d'addition avec les acides minerau~ ou organiques pharmaceutiquement acceptables des-dits produits de formule I.
Parmi les medicaments selon l'invention, on retient de preference:
- un medicament tel que defini ci-dessus caracterise en ce que dans la formule I, l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogene en position 16 sont trans;
- un médicament tel que defini ci-dessus caracterise en ce que dans la formule I, l'atome d'hydro~ène en position 3 et l'atome d'hydrogene en position 16 sont trans, 1~8~31~
- le c~cle E est sature, et R repXese~te un atome d'hydro-g~ne ou un ~adical alcoy~ contenant de 1 a 4 atomes de carbonei et, plus particulièrement~
- le (3~, 16~) 14,15-dihydro 14-met~yl 20,21-dinoreburname-nine;
- le (3~, 16) 14,15-dihydro 20,2~-dinoreburnamenine.
- le (3~, 16~) 14-méthyl 20,21-dinoxéburnameninei - le (3~, 16~) 20,21-dinoreburnamenine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minerau~ ou organiques pharmaceu-tiquement acceptables.
L'ensemble des produits tels que definis ci-dessus constitue des medicaments tres utiles en therapeutique humaine, notamment dans le traitement des vasculopathies cerebrales et de tous les syndromes pro~oques par une aLte-ration de la circulation cerebraie , ils permetten~ de pre-venir ou de diminuer les effets de l'arteriosclerose cerebrale, des troubles circulatoires cerebraux, des hemorragies menin-gees ou cerebrales. Ils peuvent être utilises en particulier dans le traitement des insuffisances cerebrales, des accidents cerébrovasculaires et des traumatismes crâniens.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traite et l'affection en cause,peut être, par exemple, de 10 mg à 200 mg par jour chez l'adulte, par voie orale.
Les produits de formule I, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques pharma-ceutiquement acceptables peuvent être utilises pour pre-parer des compositions pharmaceutiques renfermant lesdits produits ou sels, à titre de princi.pe actif.
Ces compositions sont réalisées de façon a pou-voirêtre administrees par la ~oie digestive ou parenterale~
Elles peuvent etre solides ou li.quides et se presenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisees en medecine humaine comme, par exemple, les comprimes simples 3~
ou drageifies, les gelules, les granules, les suppositoires, les preparations injectables; elles sont preparées selon les methodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y etre incorpo-res a des excipients habituellement employees dans cescompositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, 1 t amidon, le stearate de magnesium, le beurre de cacao, les vehicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou vegetale, les dérivés paraffini-ques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersantsou émulsifiants, les conservateurs.
Le procéde de l'invention, permet de preparer des intermédiaires nouveaux, a savoir, les produits de formule II':
~ ~1 3 \ ~ N II' ~5 R" J
O~I H
dans laquelle R" represente un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, sous toutes les formes isomeres possibles, racemiques et optiquement actives.
Les produits de formule II dans ~aquelle R' repré-sente un atome d'hydrogène sous leurs formes racemiques et optiquement actives sont decrits dans le brevet français n 2.3Bl.048.
Les produits de formule II dans laquelle R' repre-sente un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone peuvent être prepares par alkylation en 14 d'un ~81~3~
produit correspondant co~portant un g~oupement oxo en posi-tion 140 pe tels produits 14-oxo sont connus et peuvent être prepares par exemple comme indique dans le brevet fran-çais n 2.190.113 et dans le brevet belge n 764.166. L'alkyl-ation des ces produits peut etre realisee pàr action d'unhalogènure d'alkyl magnesium au sein d'un solvant organique.
Un exemple d'une telle preparation est donne ci-après dans la partie experimentale.
Les exemples donnes ci-apr~s illustrent l'inven-tion sans toutefois la limiter.Exemple 1 : (3~ , 16) 20,21-dinoreburnamenine:
On melange 2 g de (3~, 16) 14-15-dihydro 20-21 i dinoreburnaménine 14-ol (isomère dont le déplacement chimi-que de l'hydrogene en position 14 ~ est de 6,26 p.p.m.) 25 cm3 de toluène, ajoute 0,002 g d'acide paratoluenesulfo-nique, chauffe au reflux pendant 3 heures 30 minutes et distille à sec sous pression reduite. On reprend le résidu par 50 cm3 d'acétate d'éthyle bouillant, filtre la solution et rince par 3 ~ois 5 cm3 d'acetate d'ethyle. On concentre la solution obtenue à pression normale jusqu'à un volume de 15 cm3 environ, refroidit à 18-20C pendant 1 heure, essore, lave à l'acétate d'ethyle à 20C, sèche à 60C et obtient 1,4 g de produit attendu. F = 154C.
Analyse:
Calculé : C% 81,5 H% 7,24 N% 11,19 Trouve : 81,2 7,4 11 Spectre RMN (deuteropyridine) (p.p.m.) - pics de 5 à 5,1 hydrogene en position 15 - pics de 6,9 a 7,1 hydrogène en position 14 - pics de 7 à 7,6 aromatiques - pics de -~ 1 a 3,3 autres protons.
Exemple 2 : (3~, 16) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménine:
On hydrogene 10 g de produit obtenu à l'exemple 1 dans 150 cm3 de chlorure de méthylène en presence de 1 g _ g _ 1~8~31~
de charbon actif à 10~ de palladium. Après 3 heures 30 minutes, essore le charbon actif palladie et rince au chlorure de methylène. La solution obtenue est filtree sur alumine et distillee ~ sec sous pression réduite. On obtient 10,1 g de produit attendu que l'on purifie par empâtage sous agitation pendant 30 minutes à 20-25C dans 50 cm3 d'acetone. On essore, rince à l'acetone et obtient 7,6 g de produit purifié.
F = 132C.
Analyse:
I0 Calcule : C% 80,90 ; H~ 7,99 ; N% 11,10 Trouve : 81,0 8,2 10,9 Spectre RMN tDeuteropyridine - p.p.m.) - par d'absorption dans les longueurs d'onde qui puisse reveler la presence de protons ethyleniques en position 14~15 - pics ~ 3,42 à 4,4 : deux atomes d'hydrogène en position 14 - pics de _ 7 à 7,7 : aromatiques - pics de ~ 1,08 à 2,08 : autres protons Exemple 3: (3~, 16) (+) 14,15-dihydro-14-méthylene 20,21-dinoreburnamenine:
On melange en 2 heures 550 cm3 de bromure de methyl-magnesium en solution 0,8 M dans le tetrahydrofurane que l'on reEroidit vers 0 + 2C, et 30 g de (3~, 16~) (+) 20,21~dinore-burnamenine-14 (15H) one en solution dans 400 cm3 de tetra-hydrofurane, agite pendant 5 heures en laissant la tempera-ture revenir à l9~C puis maintient 15 heures sous agitation.
On porte au reflux pendant 2 heures 30 minutes, ramène la temperature vers 10C, ajoute lentement en 1 heure 40 cm3 de chlorure d'acetyle en laissant la temperature atteindre 25C.
On agite encore pendant 1 heure 30 puis coule dans 1 litre de solution aqueuse saturee de chlorure d'ammonium contenant 100 cm d'ammoniaque concentree (pH > 10), separe par decan-tation la phase aqueuse que l'on extrait à l'acetate d'ethyle, lave à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium au demi, sèche, amène a sec et obtient 44 g de produit que ~8G3~L1 l'on empate dans 100 cm3 d'acétone au reflux pendant 1 heure.
On refroidit vers 20C, essore et obtient 9 g de produit brut recherché (F = 146C) que l'on purifie par recristallisation dans l'éthanol. On obtient 7,14 g de (3~,16~) (+) 14,15-dihydro 14-méthylène 20,21~dinoréburnaménine purifiée.
F = 148C.
Analyse : (C H N ) Calculé : c~ 81,78 H% 7,62 N% 10,59 Trouvé 81,g 7,7 10,6 Spectre RMN (CDCl ) (p.p.m) - 4,5 et 5,2 : CH2 =
- de 7,1 à 7,9 : aromatiques - de 1 à 3,21 : autres protons Dans l'exemple ci-dessus, le (3~, 16) 14,15-dihydro 14-méthyl 20,21- dinoreburnamenine 14 ol est obtenu inter-mediairement sans etre isolé.
Nous donnons ci-après un exemple de préparation et d'isolement du (3~, 160) 14,15-dihydro 14-methyl 20,21-dinoréburnaménine 14-ol et de son chlorhydrate.
Dans 280 cm3 d'une solution de bromure de méthyl magnésium 0,96 N dans le tétrahydrofurane, on introduit en une heure à ~5C + 2C, 18 g de (3~ 160) + 20,21-dinoré-burnaménine-14 (15H) one dans 200 cm3 de tétrahydrofurane, on laisse revenir à temperature ambiante et agite pendant 93 heures, puis verse dans 1,5 litre de solution aqueuse saturee en chlorure d'ammonium, essore le precipite, lave à l'eau, sèche sous pression reduite a 60C et obtient 16,9 g de produit attendu brut.
On purifie en dissolvant 14,5 g du produit brut dans 100 cm3 de dimethylormamide chaud (~- 100C), filtre, rince par 10 cm3 de solvant chaud puis laisse cristalliser 3 heures à temperature ambiante, essore, lave, sèche sous pression reduite à 60C et obtient 11,1 g de produit attendu ~L863~
purifié sous foxme non salifiée. F = - 260C.
Par chromatographie HPLC de ce produit, on note la présence de deux epimères en position 14 dans le rapport 79% - 21%.
Isomérisation ; formation du chlorhydrate de (3~, 16~) 14,15-.
dihydro 14-méthyl 20,21-dinoréburnaménine 14-ol :
On dissout 6 g du produit obtenu précédemment dans 500 cm3 de dioxane à 60C, ramene la solution a 20C, ajoute
2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, agite pendant 5 heures a temperature ambiante, filtre, empâte au dioxane puis à
l'éther, seche sous pression réduite à 60C et obtient 6 g de produit attendu sous ~orme de chlorhydrate que l'on purifie par traitement par l'hydroxyde de sodium N, dissolution du produit obtenu dans le dioxane et précipitation à l'aide d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique. On obtient 4 g de produit attendu purifie sous forme de chlorhydrate de (3~, 16~) 14,15 dihydro 14-methyl 20,21-dinoreburnaménine 14-ol. F - 250C.
Spectre RMN (DMSO) (p.p.m.) - 1,65 : CH3 axial - 6,3 : OH équatorial - 6,8 a 7,8 : aromatiques.
Analyse (cl8H23clN2o) Calculé : C% 67,81 H% 7,27 Cl% 11,12 N% 8,78 Trouvé : 67,8 7,3 10,9 8,5 Exemple 4 : (3~, 16~) (+) 14-méthyl 20,21-dinoréburnaménine:
On evapore les eaux mères des 9 g de produit isolé
a l'exemple 3, reprend a l'éther éthylique, filtre, amene a sec et obtient 30 g de produit attendu sous forme d'huile que l'on dissout dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute a température ambiante sous agitation, 33 cm3 d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique 1,8 N. On maintient sous agitation pendant 17 heures a température ambiante (le pH
est de 5 a 6). On essore, lave a l'acétate d'éthyle,seche i3~1 sous pression reduite a 60C et obtient 13,7 g de chlorhy-drate du produit attendu brut (F = 240-260C) dont on purifie un échantillon de 5,4 g de la façon suivante:
On traite par l'ammoniaque concentrée, extrait à
l'ether, seche, amene a sec, obtient 4 g de produit brut que l'on reprend par l'éther isopropyli~ue, filtre, amene à sec, reprend à l'éther de pétrole et laisse cristalliser.
On obtient 2 g de produit attendu purifié.
F - 100C.
Analyse : (Cl~H20N2) Calcule : C% 81,78 ; H% 7,62 ; N = 10,59 Trouvé : 81,7 7,6 N = 10,5 Spectre RMN (Deutérochloroforme) (p.p.m.) - 2,47 : CH3 ~
- 4,75 : H éthylénique - 7 à 7,7 : aromatiques - 1 a 3,3 : autres protons Exemple 5 : (3~, 16) (+) 14,15-dihydro 14 méthyl 20,21-dino-réburnaménine et son chlorhydrate:
On mélange 8,3 g de produit obtenu a l'exemple 3, 600 cm de méthanol et 1 g d'oxyde de platine et agite sous atmosphere d'hydrogène pendant 6 heures a température ambiante (on note que 889 cm3 d'hydrogene sont absorbés). On filtre le catalyseur, rince au méthanol puis amene a sec sous pres-sion réduite et obtient 8,5 g de (3~, 16~) (+) 14,15-dihydro 14-méthyl 20,21-dinoréburnaménine sous forme brute.
Spectre RMN (DMSO) (p.p.m.) Le produit analysé est constitué de 2 isomeres _ hydrogene en position 14 a 4,25 p.p.m. : isomere avec hydrogene en 14 axial (1/4 du produit brut analyse) - hydrogene en 14 a 4,75 p.p.m. o isomere avec hydrogene en 14 equatorial (3/4 du produit brut analysé).
3631~
Preparation_du chlorhydrate :
On dissout le produit brut obtenu ci-dessus dans 50 cm3 d'ethanol, et ajoute sous agitation 12 cm3 d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique 1,8 M. On obtient des cristaux que l'on essore et empâte à l'éthanol. On sèche sous pression réduite à 60C et obtient 4,1 g de produit attendu F > 260C.
Analyse : Cl8H23N2Cl Calculé : C% 71,39 ; H% 7,65 ; Cl 11,71:N = 9,25 Trouve : 71,1 7,8 11,7 8,9 Spectre RMN : (DMSO) (p.p.m.) - pas de bandes d'absorption correspondant à des protons éthyléniques - 1,18 - 1,28 : CH3-CH-- 4,25 : hydrogène en position 3 - 4,75 : hydrogène en 14 équatorial - 7 à 7,6 : aromatiques _xemple 6 : Formes pharmaceutiques a) Com~rimes : on a preparé des comprimés répondant à la formule suivante:
- (3~, 16~) 14,15-dihydro 14-mé-thyl 20,21-dinoréburnamenine ~..... ~..... ~.. ~O............................ 30 mg - excipient q.s. pour un comprime -termine à ............ 150 mg Détail de l'excipient :
(lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stearate de magnesium, talc).
b) aelules : on a prepare des gelules de formule suivante:
- ~3~, 16) 14,15-dihydro 14-methyl 20,21-dinoreburnamenine .................................... 30 mg _ excipient q.s. pour une gelule terminee à ............. 150 mg Detail de l'excipient:
(talc, stearate de magnesium, aerosil).
1 ~ 8~i3~1 ETUDE PHARMACOLOGIQUE
. .
I) Etude de la tox_cite ai~ue :
On a evalué les doses létales DLo des différents composes testes après administration par voie orale chez la souris.
On appelle DLo la dose maximale ne provoquant aucune mortalite en 8 jours.
Les resultats obtenus sont les suivants :
~ __ 10Produit de l'exemple DLo en mg/kg
l'éther, seche sous pression réduite à 60C et obtient 6 g de produit attendu sous ~orme de chlorhydrate que l'on purifie par traitement par l'hydroxyde de sodium N, dissolution du produit obtenu dans le dioxane et précipitation à l'aide d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique. On obtient 4 g de produit attendu purifie sous forme de chlorhydrate de (3~, 16~) 14,15 dihydro 14-methyl 20,21-dinoreburnaménine 14-ol. F - 250C.
Spectre RMN (DMSO) (p.p.m.) - 1,65 : CH3 axial - 6,3 : OH équatorial - 6,8 a 7,8 : aromatiques.
Analyse (cl8H23clN2o) Calculé : C% 67,81 H% 7,27 Cl% 11,12 N% 8,78 Trouvé : 67,8 7,3 10,9 8,5 Exemple 4 : (3~, 16~) (+) 14-méthyl 20,21-dinoréburnaménine:
On evapore les eaux mères des 9 g de produit isolé
a l'exemple 3, reprend a l'éther éthylique, filtre, amene a sec et obtient 30 g de produit attendu sous forme d'huile que l'on dissout dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute a température ambiante sous agitation, 33 cm3 d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique 1,8 N. On maintient sous agitation pendant 17 heures a température ambiante (le pH
est de 5 a 6). On essore, lave a l'acétate d'éthyle,seche i3~1 sous pression reduite a 60C et obtient 13,7 g de chlorhy-drate du produit attendu brut (F = 240-260C) dont on purifie un échantillon de 5,4 g de la façon suivante:
On traite par l'ammoniaque concentrée, extrait à
l'ether, seche, amene a sec, obtient 4 g de produit brut que l'on reprend par l'éther isopropyli~ue, filtre, amene à sec, reprend à l'éther de pétrole et laisse cristalliser.
On obtient 2 g de produit attendu purifié.
F - 100C.
Analyse : (Cl~H20N2) Calcule : C% 81,78 ; H% 7,62 ; N = 10,59 Trouvé : 81,7 7,6 N = 10,5 Spectre RMN (Deutérochloroforme) (p.p.m.) - 2,47 : CH3 ~
- 4,75 : H éthylénique - 7 à 7,7 : aromatiques - 1 a 3,3 : autres protons Exemple 5 : (3~, 16) (+) 14,15-dihydro 14 méthyl 20,21-dino-réburnaménine et son chlorhydrate:
On mélange 8,3 g de produit obtenu a l'exemple 3, 600 cm de méthanol et 1 g d'oxyde de platine et agite sous atmosphere d'hydrogène pendant 6 heures a température ambiante (on note que 889 cm3 d'hydrogene sont absorbés). On filtre le catalyseur, rince au méthanol puis amene a sec sous pres-sion réduite et obtient 8,5 g de (3~, 16~) (+) 14,15-dihydro 14-méthyl 20,21-dinoréburnaménine sous forme brute.
Spectre RMN (DMSO) (p.p.m.) Le produit analysé est constitué de 2 isomeres _ hydrogene en position 14 a 4,25 p.p.m. : isomere avec hydrogene en 14 axial (1/4 du produit brut analyse) - hydrogene en 14 a 4,75 p.p.m. o isomere avec hydrogene en 14 equatorial (3/4 du produit brut analysé).
3631~
Preparation_du chlorhydrate :
On dissout le produit brut obtenu ci-dessus dans 50 cm3 d'ethanol, et ajoute sous agitation 12 cm3 d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique 1,8 M. On obtient des cristaux que l'on essore et empâte à l'éthanol. On sèche sous pression réduite à 60C et obtient 4,1 g de produit attendu F > 260C.
Analyse : Cl8H23N2Cl Calculé : C% 71,39 ; H% 7,65 ; Cl 11,71:N = 9,25 Trouve : 71,1 7,8 11,7 8,9 Spectre RMN : (DMSO) (p.p.m.) - pas de bandes d'absorption correspondant à des protons éthyléniques - 1,18 - 1,28 : CH3-CH-- 4,25 : hydrogène en position 3 - 4,75 : hydrogène en 14 équatorial - 7 à 7,6 : aromatiques _xemple 6 : Formes pharmaceutiques a) Com~rimes : on a preparé des comprimés répondant à la formule suivante:
- (3~, 16~) 14,15-dihydro 14-mé-thyl 20,21-dinoréburnamenine ~..... ~..... ~.. ~O............................ 30 mg - excipient q.s. pour un comprime -termine à ............ 150 mg Détail de l'excipient :
(lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stearate de magnesium, talc).
b) aelules : on a prepare des gelules de formule suivante:
- ~3~, 16) 14,15-dihydro 14-methyl 20,21-dinoreburnamenine .................................... 30 mg _ excipient q.s. pour une gelule terminee à ............. 150 mg Detail de l'excipient:
(talc, stearate de magnesium, aerosil).
1 ~ 8~i3~1 ETUDE PHARMACOLOGIQUE
. .
I) Etude de la tox_cite ai~ue :
On a evalué les doses létales DLo des différents composes testes après administration par voie orale chez la souris.
On appelle DLo la dose maximale ne provoquant aucune mortalite en 8 jours.
Les resultats obtenus sont les suivants :
~ __ 10Produit de l'exemple DLo en mg/kg
3 600
4 200 2) Test de l'anoxie hy~obare :
__________________ _____ On utilise des souris males d'un poids de 20-22 g, à jeun depuis cinq heures, reparties par groupe de 10 animau~.
On administre aux animaux le produit a tester, par voie orale, en suspension dans une solution à 0,5% de méth~lcellulose. Quinze minutes apr~s administration du produit, on place les animaux dans un dessicateur de 2 litres dans lequel on amene rapidement la pression à 90 mm de Hg, au mo~en d'une pompe, et note leur temps de survie exprimé
en secondes.
On note l'augmentation du temps de survie, exprimé
en pourcentage, des animaux traités par rapport aux animaux temoins, soumis aux memes conditions.
On a obtenu les resultats suivants:
~1863~
Produit de Doses Augmentation l'exemple . . mg/kg per os . du temps de survie . ... ~ _ _ 2 50 106%
2 150 32%
59%
__________________ _____ On utilise des souris males d'un poids de 20-22 g, à jeun depuis cinq heures, reparties par groupe de 10 animau~.
On administre aux animaux le produit a tester, par voie orale, en suspension dans une solution à 0,5% de méth~lcellulose. Quinze minutes apr~s administration du produit, on place les animaux dans un dessicateur de 2 litres dans lequel on amene rapidement la pression à 90 mm de Hg, au mo~en d'une pompe, et note leur temps de survie exprimé
en secondes.
On note l'augmentation du temps de survie, exprimé
en pourcentage, des animaux traités par rapport aux animaux temoins, soumis aux memes conditions.
On a obtenu les resultats suivants:
~1863~
Produit de Doses Augmentation l'exemple . . mg/kg per os . du temps de survie . ... ~ _ _ 2 50 106%
2 150 32%
59%
Claims (14)
1. Procédé pour préparer les produits de formule I:
(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe = CH2, le trait ondulé joignant le radical R au cycle E
représentant une liaison simple lorsque R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou une double liaison lorsque R repré-sente un groupe = CH2, et le trait pointillé dans le cycle E indiquant que ce cycle peut comporter une double liaison endo en position 14-15 lorsque R représente un atome d'hy-drogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule I étant sous toutes les formes isomères possibles, racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides miné-raux ou organiques desdits produits de formule I, caracté-risé en ce que:
a) soit l'on soumet à un agent de déshydratation, un produit de formule II:
(II) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et obtient un produit de formule IA correspondant à un produit de formule I dans laquelle le cycle E comporte:
- ou bien une double liaison endo en position 14-15, R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, - ou bien une double liaison exo en position 14, R représentant un groupe = CH2;
b) soit l'on soumet à un halogénure de méthyl magnésium, un produit de formule II' II' et obtient un produit de formule I'A correspondant à un produit de formule I dans laquelle le cycle E comporte une double liaison exo en position 14, R représentant un groupe = CH2; et c) soit l'on reprend l'étape a) ou b) ci-dessus et traite le produit de formule IA ou I'A obtenu par un agent réducteur pour obtenir,avec le produit du paragraphe a), un produit de formule IB correspondant à un produit de formule I
dans laquelle le cycle E ne comporte pas de double liai-son endo ou exo, R représentant donc un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et avec le produit du paragraphe b),un produit de for-mule IB correspondant à un produit de formule I dans laquelle le cycle E ne comporte pas de double liaison endo ou exo et R représentent un radical méthyle;
et traite, si désiré, l'un ou l'autre des produits de formule I obtenus par un acide minéral ou organique pour en former un sel.
(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe = CH2, le trait ondulé joignant le radical R au cycle E
représentant une liaison simple lorsque R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou une double liaison lorsque R repré-sente un groupe = CH2, et le trait pointillé dans le cycle E indiquant que ce cycle peut comporter une double liaison endo en position 14-15 lorsque R représente un atome d'hy-drogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule I étant sous toutes les formes isomères possibles, racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides miné-raux ou organiques desdits produits de formule I, caracté-risé en ce que:
a) soit l'on soumet à un agent de déshydratation, un produit de formule II:
(II) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et obtient un produit de formule IA correspondant à un produit de formule I dans laquelle le cycle E comporte:
- ou bien une double liaison endo en position 14-15, R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, - ou bien une double liaison exo en position 14, R représentant un groupe = CH2;
b) soit l'on soumet à un halogénure de méthyl magnésium, un produit de formule II' II' et obtient un produit de formule I'A correspondant à un produit de formule I dans laquelle le cycle E comporte une double liaison exo en position 14, R représentant un groupe = CH2; et c) soit l'on reprend l'étape a) ou b) ci-dessus et traite le produit de formule IA ou I'A obtenu par un agent réducteur pour obtenir,avec le produit du paragraphe a), un produit de formule IB correspondant à un produit de formule I
dans laquelle le cycle E ne comporte pas de double liai-son endo ou exo, R représentant donc un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et avec le produit du paragraphe b),un produit de for-mule IB correspondant à un produit de formule I dans laquelle le cycle E ne comporte pas de double liaison endo ou exo et R représentent un radical méthyle;
et traite, si désiré, l'un ou l'autre des produits de formule I obtenus par un acide minéral ou organique pour en former un sel.
2. Procédé selon la revendication 1, caracté-risé en ce que l'on utilise au départ, un produit de for-mule II dans laquelle l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans.
3. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation des produits de formule I dans laquelle l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans, et dans laquelle le cycle E
est saturé et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on déshydrate un produit de formule II dans laquelle l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans et dans la-quelle le radical R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule IA, et en ce que l'on traite ce produit de formule IA par un agent réducteur pour obtenir le produit cherché, sous toutes les formes isomères possibles, racémiques ou optiquement actives, ainsi que ses sels d'addition lorsque traité avec les acides minéraux ou organiques.
est saturé et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on déshydrate un produit de formule II dans laquelle l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans et dans la-quelle le radical R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule IA, et en ce que l'on traite ce produit de formule IA par un agent réducteur pour obtenir le produit cherché, sous toutes les formes isomères possibles, racémiques ou optiquement actives, ainsi que ses sels d'addition lorsque traité avec les acides minéraux ou organiques.
4. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation du (3.beta.,16.alpha.) 14,15-dihydro 14-méthyl 20,21-dinoréburnaménine, et ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on soumet à un agent de déshydratation le (3.beta.,16.alpha.) 15-hydro 14-méthyl 20,21-dinoréburnaménine 14-ol pour obtenir le (3.beta.,16.alpha.) 14-méthyl 20,21-dinoréburnaménine et/ou le (3.beta.,16.alpha.) 15-hydro 14-méthylène 20,21-dinoréburnaménine que l'on isole, pour ensuite le traiter avec un agent de réduction et obtenir le produit cherché ou ses sels d'addition lorsque ce dernier est traité avec des acides minéraux ou organiques.
5. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation du (3.beta.,16.alpha.) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnamé-nine, et ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on soumet à un agent de déshydratation le (3.beta.,16.alpha.) 15-hydro 20,21-dinoréburnaménine 14-ol pour obtenir le (3.beta.,16.alpha.) 20,21-dinoréburnaménine que l'on isole, pour ensuite le traiter avec un agent de réduc-tion et obtenir le produit cherché ou ses sels d'addition lorsque ce dernier est traité avec des acides minéraux ou organiques.
6. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation du (3.beta.,16.alpha.) 14-méthyl 20,21-dinoréburnamé-nine, et ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on déshydrate le (3.beta., 16a) 15-hydro 14-méthyl 20,21-dinoréburnaménine 14-ol pour obtenir le produit cherché ou ses sels d'addi-tion lorsque ce dernier est traité avec des acides minéraux ou organiques.
7. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation du (3.beta.,16.alpha.) 20,21-dinoréburnaménine, et ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on déshydrate le (3.beta.,16.alpha.) 15-hydro 20,21-dinoréburnaménine 14-ol pour obtenir le produit cherché ou ses sels d'addition lorsque ce dernier est traité
avec des acides minéraux ou organiques.
avec des acides minéraux ou organiques.
8. Les produits de formule I:
(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe = CH2, le trait ondulé joignant le radical R au cycle E
représentant une liaison simple lorsque R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à
4 atomes de carbone, ou une double liaison lorsque R repré-sente un groupe = CH2, et le trait pointillé dans le cycle E indiquant que ce cycle peut comporter une double liaison endo en position 14-15 lorsque R représente un atome d'hy-drogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule I étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 1 ou ses équivalents chimi-ques manifestes.
(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe = CH2, le trait ondulé joignant le radical R au cycle E
représentant une liaison simple lorsque R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à
4 atomes de carbone, ou une double liaison lorsque R repré-sente un groupe = CH2, et le trait pointillé dans le cycle E indiquant que ce cycle peut comporter une double liaison endo en position 14-15 lorsque R représente un atome d'hy-drogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule I étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 1 ou ses équivalents chimi-ques manifestes.
9. Les produits de formule I, tels que définis à la revendication 8, caractérisé en ce que l'atome d'hydro-gène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 2 ou ses équivalents chimi-ques manifestes.
10. Les produits de formule I, tels que définis à la revendication 8, caractérisé en ce que l'atome d'hy-drogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans, et en ce que le cycle E est saturé et R repré-sente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.
11. Le (3.beta.,16.alpha.) 14,15-dihydro 14-méthyl 20,21 dinoréburnaménine ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, chaque fois qu'il est obtenu par le procédé de la revendication 1(paragraphes b) et c)) ou 4, ou ses équivalents chimiques manifestes.
12. Le (3.beta.,16.alpha.) 14,15-dihydro 20,21 dinorébur-naménine ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques,chaque fois qu'il est obtenu par le procédé de la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.
13. Le (3.beta.,16.alpha.) 14-méthyl 20,21-dinoréburnamé-nine ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, chaque fois qu'il est obtenu par le pro-cédé de la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.
14. Le (3.beta.,16.alpha.) 20,21-dinoréburnaménine ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organi-ques, chaque fois qu'il est obtenu par le procédé de la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.
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