HU188330B - Process for preparing new 20,21-dinor-eburnamenine derivatives substituted in a given case - Google Patents

Process for preparing new 20,21-dinor-eburnamenine derivatives substituted in a given case Download PDF

Info

Publication number
HU188330B
HU188330B HU823219A HU321982A HU188330B HU 188330 B HU188330 B HU 188330B HU 823219 A HU823219 A HU 823219A HU 321982 A HU321982 A HU 321982A HU 188330 B HU188330 B HU 188330B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
ring
acid
alkyl
preparation
Prior art date
Application number
HU823219A
Other languages
English (en)
Inventor
Francois Clemence
Italo Medici
Robert Fournek
Colette Tournemine
Original Assignee
Roussel-Uclaf,Fr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel-Uclaf,Fr filed Critical Roussel-Uclaf,Fr
Publication of HU188330B publication Critical patent/HU188330B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új, az E gyűrűn adott esetben helyettesített 30,16α-20,21 dinor-eburnamenin származékok, ásványi vagy szerves savakkal alkotott addíciós sóik, valamint hatóanyagként a vegyűletek valamelyikét tartalmazó készítmények előállítására. Az (I) általános képletű vegyület képletében R jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy metiléncsoport, az R csoportot az E gyűrűhöz kapcsoló pontozott vonal jelentése egyszeres kötés, ha R jelentése hidrogénatom vagy í—4 szénatomos alkilcsoport, kettős kötés, ha R jelentése metiléncsoport, az E gyűrűben lévő szaggatott vonal azt jelöli, hogy a gyűrűben a 14 és 15 helyzetű szénatomok között kettős kötés lehet, ha R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, az (I) általános képletű termék előfordulhat ásványi vagy szerves savakkal alkotott addíciós sói formájában is.
A 2359 148 számú és a 2321 885 számú francia és az 1568 417 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban a 16 helyzetben etilcsoporttal helyettesített 20,21dinor-eburnamenin-származékok előállítását ismertetik.
A 2 475 549 számú francia szabadalmi leírásban a 14 helyzetben -C—R3 csoportot tartalmazó 20,21 -dinorII o
eburnamenin-származékokat ismertetnek. A találmány szerint előállított vegyűletek fenti helyettesítőket nem tartalmazzák, új vegyűletek.
Az (I) általános képletű, R helyettesítőként alkilcsoportot tartalmazó termékekben az alkilcsoport a 14 helyzetű szénatomhoz viszonyítva kétféle orientációjú lehet, ezáltal két izomer lehetséges.
A találmány körébe tartozik az (I) általános képletű vegyűletek különböző izomerjeinek előállítása, különösen az (I) általános képletben R helyettesítőként alkilcsoportot tartalmazó vegyűletek 14 helyzetű epimerjei eiegyének előállítása.
Az 1-4 szénatomos alkilcsoport megjelölés jelenthet például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil- vagy izobutilcsoportot.
Az (I) általános képletű vegyülettel addíciós só képzésére alkalmas szerves és szervetlen savak például a következők lehetnek: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, propionsav, ecetsav, hangyasav, beuzoesav, maleinsav, furmársav, borostyankó'sav, borkősav, citromsav, oxálsav, glioxáisav, aszparaginsav vagy aszkorbinsav, alkil-monoszulfonsavak, mint például metánszulfonsav, etánszulfonsav, propánszulfonsav, alkil-diszulfonsavak, mint például a metándiszulfonsav, a^-ciáridiszulfonsav, aril-monoszulfonsavak, mint például a benzolszulfonsav és aril diszulfonsavak.
A találmányon belül különleges fontosságot tulajdonítunk az (1) általános képletű vegyűletek azon köre előállításának, melyben az E gyűrű telített, R jelentése pedig hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, és ezeknek a vegyületeknek ásványi vagy szerves savval alkotott savaddíciós sói előállításának.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek közül különösen jelentősek a — (30,16a)-14,15-dihidro-14-metil-20,21 -dinor-eburnamenin;
— (30,16 α) -14,15 -dihidro-20,21 -din or-eburn amenin;
— (30,16a)-l4-metil-2O31-dinor-eburnamenin és a — (30,16a)-20 21-dinor-eburnamenin.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyűletek, valamint ásványi vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sóik előállíthatok oly módon, hogy valamely (II) általános képletű vegyűletet — a képletben R' jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport — vízelvonószerrel kezelünk, így olyan (I) általános képletű vegyűletet nyerünk, ahol az E gyűrű 14 és 15 helyzetű szénatomjai között kettős kötés van és R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy az E gyűrű telített, és R jelentése metiléncsoport. amely kettős kötéssel kapcsolódik az E gyűrű 14 helyzetű szénatomjához; és kívánt esetben a kapott, az E gyűrűn exo vagy endo kettős kötést tartalmazó vegyűletet redukáló szerrel kezeljük, és kívánt esetben bármely kapott (I) általános képletű vegyűletet ásványi vagy szerves savval sóvá alakítunk.
A (II) általános képletű vegyűletek alkalmazhatóak ásványi vagy szerves savval képzett savaddíciós sóik formájában. Ilyen esetben az (1) általános képletű vegyületet a választott reakciókörülményektől függően só formájában vagy szabad bázisként nyerjük ki.
Rf helyettesítőként metilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület dehídratáiásakor vagy az E gyűrű 14 és 15 szénatomja között kettős kötéssel bíró, R helyettesítőként metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletet vagy telített E gyűrűt és R' helyettesítőként a 14 helyzetű szénatomhoz kötődő metiléncsoportot tartalmazó izomert vagy a két izomer keverékét nyerjük.
A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési körülményeit ismertetjük a következőkben:
a) A vízelvonószer valamely sav, például hidrogénklorid, hidrogén-bromid, kénsav, ecetsav, paratoluolszulfonsav vagy metánszulfonsav vagy valamely sav funkciós származéka, például sav-klorid.
A vízelvonás végezhető oldószeres közegben, például toluolban, xiloíban vagy tetrahidrofuránban.
A vízelvonást szobahőmérséklet és a reakcióelegy' forráspontja közötti hőmérséklettartományban végezzük.
A (II) általános képletű, R' helyettesítőként metilcsoportot tartalmazó vegyületből történő vízelvonás során a következő vegyületeket nyerjük:
— ha az eljárást vízmentes közegben, valamely funkciós savszármazékkal végezzük, az (I) általános képletű vegyűletek olyan keverékét nyerjük, melyben R jelentése metiléncsoport, és ennek izomerjét, melynek képletében az E gyűrű kettős kötést tartalmaz és R jelentése metilcsoport, a két izomer egymástól elválasztható például alkalmas oldószerből történő szelektív kristályosítással;
— ha az eljárást vizes közegben végezzük, nagyrészt olyan (1) általános képletű terméket nyerünk, melynek képletében E gyűrű kettős kötést tartalmaz és R jelentése metilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyület R helyettesítőként metiléncsoportot tartalmazó izomerje vizes közegben végzett savas kezeléssel átalakítható az (I) általános képletű vegyület E gyűrűben kettős kötést, R helyettesítőként metilcsoportot tartalmazó izomerjévé. Az alkalmazott sav hidrogén-klorid, kénsav vagy foszforsav lehet.
188 330
b) Az (Ia) általános képletű vegyület redukálására redukálószerként használhatunk hidrogént valamely katalizátor, például platina vagy palládium jelenlétében.
A redukálást szerves oldószerben vagy szerves oldószerek elegyében, például alkoholban, mint az etil-alkohol, propil-alkohol és metil-alkohol, éterben, mint az etil-éter, tetrahidrofuránban vagy aromás szénhidrogénben, mint a toluol, benzol vagy xilol, vagy ezek elegyében végezzük.
A redukálást —20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérséklettartományban végezhetjük.
A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
c) A sóképzési reakciót a szokásos eljárással végezzük valamely oldószerben vagy oldószerelegyben, például etanolban, tetrahidrofuránban, acetonban vagy etil-acetátban vagy ezek elegyében.
Az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív formája előállítható a megfelelő optikailag aktív (II) általános képletű kiindulási anyagok felhasználásával.
Az (I) általános képletű vegyületek minden előbbiekben definiált formája, valamint ezek ásványi vagy szerves savakkal alkotott savaddíciós sói gyógyászatilag hasznos anyagok, elsősorban oxigénellátást elősegítő és agyiér szabályozó szerepük jelentős. Az agyi mikrocirkuláció szintjén fokozzák az agyi keringést.
Az említett tulajdonságok indokolják az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas ásványi és szerves savakkal alkotott savaddíciós sóiknak gyógyászati célra való felhasználását.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények közül előnyösek azok, melyek:
— (I) általános képletű hatóanyagában az E gyűrű telített és R helyettesítő jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport.
Különösen előnyösek a — (3(3,16a)-14,15-dihidrO-14-nietil-20,21-dinor-eburnamenin, — (3(3,16a)-14,15-dihidro-20,21-dinor-eburnamenin, — (3(3,16α)-14-me til -20,21 -d in or-eburnamenin, — (3(3,16α)-20,21 -dinor-eburnamenin, valamint ezen vegyületek gyógyászati célra alkalmas ásványi és szerves savakkal alkotott savaddíciós sói.
Az előbbiekben felsorolt valamennyi termék a humán gyógyászatban hasznos gyógyszer, elsősorban az agyi érbántalmak és az agyi keringés változásai által okozott tünetek kezelésében hasznosak, alkalmasak az agyi érelmeszesedés, az agyi keringési rendellenességek, az agyburokvérzés és az agyvérzés megelőzésére vagy csökkentésére. Különösképpen célszerű alkalmazásuk agyi-ér balesetekből és koponyasérülésből származó agyi-elégtelenség kezelése esetében.
A szokásos dózis az alkalmazott terméktől, a kezelt személytől és a betegségtől függően változóan például 10—200 mg/nap lehet felnőtt kezelése esetén, a gyógyszert szájon át adagolva.
Valamely (I) általános képletű vegyület, valamint ennek gyógyászati célra alkalmas ásványi vagy szerves savval képzett savaddíciós sója gyógyászati készítmény aktív komponenseként hasznosítható.
A készítmények előállíthatok szájon át, illetve a gyomrot és bélrendszert megkerülő módon történő adagolásra alkalmas kiviteli alakban. Szilárd vagy folyékony állapotúak is lehetnek, és a szokásos eljárásokkal bármely jelenleg a humán gyógyászatban szokásos gyógyszerkészítmény formájában, például közönséges vagy cukorbevonatú tablettaként, kapszulaként, szemcsézett alakban, végbélkúpként és injektálható készítményként is előállíthatóak.
Az aktív anyag vagy anyagok a gyógyászatban szokásosan alkalmazott kötőanyagokkal, például talkummal, gumiarábikummai, laktózzal, keményítővel, magnéziumsztearáttal, kakaóvajjal, vizes és nemvizes vivőanyagokkal, növényi vagy állati eredetű zsiradékokkal, paraffin származékokkal, glikoiokkal, különféle nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószerekkel és tartósítószerekkel gyógyászati készítménnyé alakíthatók.
Azokat a (II) általános képletű racém és optikailag aktív vegyületeket, melyek képletében R' jelentése hidrogénatom, a 2 381 048. számú francia szabadalmi leírásban ismertetik.
A (II) általános képletű, R' helyettesítőként 1-4 szén atomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek a megfelelő, a 14 helyzetben oxocsoportot tartalmazó vegyületek 14 helyzetben való alkilezése révén állíthatók elő. Az ilyen 14-oxo-vegyületek ismertek és például a 2 190 113. számú francia, valamint a 764 166. számú belga szabadalmi leírásban közöltek szerint állíthatók elő.
Fzen vegyületek alkilezését szerves oldószeres közegben alkil-magnézium-halogeniddel valósítjuk meg.
A következőkben az eljárást példán mutatjuk be. A példák a találmány megvilágítására szolgálnak, nem korlátozó jellegűek.
1. példa (3(3,16α)-20,21 -Dinor-eburnamenin előállítása g (3/3,16a)-14,15-dihidro-20,21-dinor-eburnamenin14-cí (izomer, melyben a 14 helyzetű hidrogénatom kémiai eltolódása 6,26 ppm) és 25 ml toluol keverékéhez 0,002 g paratoluolszulfonsavat adunk, és az elegyet 3 óra 30 percen át forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml forrásban lévő etil-acetátban vesszük fel, az oldatot szűrjük és háromszor átöblítjük 5-5 ml etil-acetáttal. A kapott oldatot légköri nyomáson körülbelül 15 ml térfogatra pároljuk be, 1 óra alatt 18-20 °C-ra hűtjük, a szilárd anyagot elválasztjuk, 20°C-os etil-acetáttal mossuk, 60°C-on szárítjuk. 1,4 g terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 154 °C.
Elemzési eredmények:
számított: C%=81,5, H%=7,24, N%= 11,19, mér: C% = 81,2, H%=7,4, N%=1I.
NMR spektrum deuteropiridinben (ppm):
5—5,1:15 helyzetű hidrogénatom,
6,9-7,1:14 helyzetű hidrogénatom,
7—7,6: aromás csoportok,
1—3,3-.egyéb protonok
-3188 330
2. példa (3/?,l 6α)-14,15 -Dihidro -20,21 -dinor-eburnamenin előállítása g az 1. példa szerinti eljárással előállított terméket 150 ml metilén-kloridban 1 g 10% fémtartalmú szénbordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk. 3 óra 30 perc elteltével a katalizátort különválasztjuk és metilén-kloriddal öblítjük. A kapott oldatot alumínium-oxidon szűrjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott 10,1 g terméket tisztítás céljából 20—25 °C-on 50 ml acetonban szétdörzsöljük, 30 percig keverjük. Ezután a szilárd anyagot kiszűrjük, acetonnal öblítjük. 7,6 g tisztított terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 132 °C.
Elemzési eredmények:
számított: C% = 80,90, H%=7,99, N%= 11,10, mért: C% = 81, H% = 8,2, N%=10,9.
NMR spektrum deuteropiridinben (ppm):
azon a hullámhosszon, mely 14-15 helyzetű etilénproton jelenlétére utalna nincs abszorpció,
3,42-4,4:két hidrogénatom 14 helyzetben,
7—7,7: aromás csoportok,
1,08—2,08: egyéb protonok.
3. példa (3/3,16a) (±)-14,15-Dihidro-14-metilén-20,2ldinor-eburnamenin előállítása
550 ml 0±2°C hőmérsékletű 0,8 mól/1 tetrahidrofurános metil-magnézium-bromid oldathoz 2 óra alatt hozzáadjuk 30 g (3/3,16a) (+)-20,21-dinor-cburnamenin14(15H)-on 400 ml tetrahidrofuránban készült oldatát, és 5 órán át keverjük., miközben a hőmérsékletet hagyjuk 19 C-ra emelkedni. A keverést rnég további 15 órán át folytatjuk. Ezt követően az elegyet 2 óra 30 percen át visszafolyó hűtő alatt forraljuk, majd a hőmérsékletet 10°C-ra csökkentjük, és lassan, 1 óra leforgása alatt, hozzáadunk 40 ml acetil-kloridot, miközben a hőmérsékletet 25 °C-ig hagyjuk emelkedni. Ezután az elegyet újabb 1 óra 30 percen át keverjük, majd 100 ml tömény ammóniát tartalmazó pH >10 értékű 1 liter telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük, a vizes fázist dekantálással elválasztjuk, etil-acetáttal extraháljuk, 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk és beszárítjuk. 44 g száraz terméket nyerünk, melyet 100 ml acetonban eldörzsölünk, és az elegyet 1 órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Lehűtjük 30 °C-ra, majd a szilárd- és a folyadékfázist elválasztjuk. 9 g nyersterméket kapunk, melynek olvadáspontja 146 °C. A terméket etil-alkoholból történő átkristályosítással tisztítjuk. 7,14 g tisztított (3(3,16a) (+)-14,15-dihidro-14-metilén-20,21-dinor-eburnamenint nyerünk, melynek olvadáspontja 148 °C.
Elemzési eredmények a Ci8H20N2 képlet alapján:
számított: C%= 81,87, H% = 7,62, N%= 10,59, mért: C% = 81,9, H% = 7,7, N%=10,6.
NMR spektrum (CDC13): (ppm):
és 5,2 : metiléncsoport
7,1 -7,9 : aromás csoportok,
1—3,21: egyéb protonok.
Az előbbi példában a (3/?,16a)-14,15-dihidro-14me til-20,21 -din or-eburnamenin-14-olt köztitermékként. nyerjük és nem izoláljuk.
A következőkben példát mutatunk be (3/3,16«)-14,l 5dihidro-14-metÍ]-20,21-dmor-ebumamenin-14-oI és hidrogén-kloridjának előállítására.
280 ml 0,96 n tetrahidrofurános metil-magnéziumbromid-oldathoz 5 ± 2 °C hőmérsékleten 1 óra alatt hozzáadjuk 18 g (3/3,16a) (±)-20,21-dinor-ebumamenin14(15H)-on 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatát, majd az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, és 93 órán át keverjük. Ezután az elegyet 1,5 I telített, vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, a csapadékot elválasztjuk, vízzel mossuk, csökkentett nyomáson, 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. 16,9 g nyersterméket nyerünk.
14,5 g nyersterméket tisztítás céljából 100 ml forró, 100 °C hőmérsékletű dimetil-formamidban oldunk, majd szűrjük, 10 ml forró oldószerrel mossuk. Szobahőmérsékleten 3 órán át hagyjuk kristályosodni, a kristályokat elválasztjuk, mossuk, majd csökkentett nyomáson 60 C hőmérsékleten szárítjuk. 11,1 g tisztított terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 260 °C. A termék szabad bázis formájú.
A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva a 14 helyzetben két epimer jelenlétét észleltük 79 % és 21 % mennyiségben.
Izomerizálás: (3/3,16a)-l 4,15-dihidro-14-me til-20,21dinor-eburnamenin-14-ol előállítása
Az előbbiekben nyert termék 6 g-ját 500 ml 60 °C-os dioxánban feloldjuk, az oldat hőmérsékletét 20 C-ra hozzuk, 2 ml tömény sósavat adunk hozzá keverés közben, a keverést szobahőmérsékleten 5 órán át végezzük. Az anyagot szűrjük, dioxánnal és éterrel eldörzsöljük, csökkentett nyomáson, 60°C hőmérsékleten szárítjuk. 6 g terméket nyerünk sósavas só formájában. Tisztítás céljából a terméket nátrium-hidroxiddal kezeljük, dioxánban feloldjuk, majd etil-alkoholos hidrogén-kloriddal lecsapjuk. 4 g tisztított (3/3,16a)-14,15-dihidro-14metil - 20,21 - dinor - ebumamenin - 14 - ol - hidrogénkloridot nyerünk, mely termék olvadáspontja 250 C.
NMR spektrum (DMSO) (ppm):
1,65 : CH3 axiális,
6,3 : OH equatoriális,
6,8-7,8: aromás csoportok
Elemzési eredmények a C)gH23ClN2O képlet alapján:
számított: C% = 67,81, H%=7,27, C1%=11,12, N% = 8,78, mért: C% = 67,8, H% = 7,3, Cl%=10,9,
N% = 8,5.
-4188 330
4. példa (30,16α) (±)-14-mc til-20,21-dinor-eburnamenin előállítása
A 3. példa szerinti eljárással izolált 9 g termék anyalúgját bepároljuk, a maradékot etil-éterben felvesszük, szűrjük és beszárítjuk. 30 g kívánt terméket nyerünk olajos formában. Ezt 100 ml etil-acetátban feloldjuk, szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 33 ml
1,8 n etil-alkoholos hidrogén-klorid-oldatot, és a keverést szobahőmérsékleten 17 órán át folytatjuk. Az elegy pH-ja 5 és 6 közötti értékű. A szilárd anyagot elválasztjuk, etil-acétáttal mossuk, csökkentett nyomáson 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. 13,7 g nyersterméket kapunk hidrogén-klorid-só formájában, a termék olvadáspontja 240-260 °C.
A nyersterméket a következő módon tisztítjuk: 5,4 g nyersterméket tömény ammóniával kezelünk, éterrel extrahálunk, szárítunk, bepároiunk; az ily módon nyert 4 g nyersterméket izopropil-éterben felvesszük, szűrjük, beszárítjuk, majd petroléterben felvesszük és hagyjuk kristályosodni. 2 g tisztított cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 100 °C.
Elemzési eredmények a C18H2oN2 képlet alapján:
számított: C%= 81,78, H%=7,62, N% = 10,59 mért: C%=81,7, 11% =7,6, N%=10,5
NMR spektrum (CDC13), (ppm):
A
2,47: CH3
4,75: H etilén
7—7,7: aromás csoport —3,3 : egyéb protonok
5. példa (30,16α) (±)-14,15 -dih idro-14 -me til-20,21 -dinoreburnamenin és hidrogén-kloridjának előállítása
A 3. példa szerinti eljárással előállított termék 8,3 gját 600 ml metil-alkohollal és 1 g platina-oxiddal elkeverjük, légköri nyomáson, hidrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, ez idő alatt az elegy 889 ml hidrogént nyel el. Ezután a katalizátort leszűrjük, metanollal öblítjük. Az anyagot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk; 8,5 g nyers (30,16a) (±)-14,l5dihidro-14-metil-20,21-dínor-eburnamenint nyerünk.
NMR spektrum (DMSO), (ppm): a vizsgált termék két izomerből áll:
— a vizsgált nyerstennék tömegének 1/4 részét kitevő izomer, melyben a 14 helyzetű hidrogén — 4,25 ppm - 14 axiális helyzetű, és a
- 3/4 részt kitevő izomer, melyben a 14 helyzetű hidrogén — 4,75 ppm — 14 equatoriális helyzetű.
Hidrogén-klorid-só előállítása
Az előbbiek szerint kapott nyersterméket 50 ml etanolban oldjuk, és keverés közben 12 ml 1,8 mól/1 etilalkoholos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A kapott kristályokat elválasztjuk, majd etil-alkoholban eldörzsöljük. Az anyagot csökkentett nyomáson 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. 4,1 g terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 260 °C.
Elemzési eredmények a CJ8H23N2C1 képlet alapján:
számított: C%= 71,39, H% = 7,65, C1%=11,71,
N% = 9,25, mért: C% = 71,1, H%=7,8, C1%=11,7,
N% = 8,9.
NMR spektrum (DMSO), (ppm):
nincs etilén protonnak megfelelő abszorpciós sáv,
1,18-1,28.· CH3-CH-,
4,25 : 3 helyzetű hidrogén,
4,75 : 14 equatorialis helyzetű hidrogén,
7-7,6: aromás csoportok.
6. példa
Eljárás gyógyászati készítmények előállítására
a) Tabletta előállítása: tablettát az alábbi példának megfelelően készítünk:
(30,16a)-14,15-dihidro-14-metil-2O,21dinor-eburnamenin 30 mg kötőanyag olyan mennyiségben, hogy a tabletta súlya 150 mg legyen.
Kötőanyagként íaktózt, búzakeményítőt, kezelt keményítőt, rizskeményítőt, magnézium-sztearátot és talkumot alkalmazunk.
b) Kapszula előállítása: kapszulát a következőknek megfelelően készítünk:
(30,16a)-14,l 5 -dihidro-14-metil-20,21 dinor-eburnamenin 30 mg kötőanyag olyan mennyiségben, hogy a kapszula súlya 150 mg legyen.
Kötőanyagként talkumot, magnézium-sztearátot és ae.oszilt alkalmazunk.
Farmakológiai vizsgálatok
l.Akut toxieitás vizsgálata:
A különböző vizsgált vegyületek letális dózisait (LDö) egéren, a vegyületet szájon át adagolva vizsgáltuk.
Az LDq azt a maximális mennyiséget jelöli, mely 8 napon belül nem okoz pusztulást.
Eredményeinket az 1. táblázatban ismertetjük:
-5188 330
1. táblázat
Példa, mely szerinti eljárásból a termék származik LD0 (mg/kg)
200
3 600
4 200
5 100
2. Alacsony nyomáson fellépő oxigénhiány vizsgálata:
Csoportonként 10 állatból álló, 5 órája éheztetett, 20--22 g súlyú Ilim egereken végeztük a vizsgálatot.
A vizsgálandó terméket 0,5 %-os metil-cellulóz-oldatban készült szuszpenzió formájában szájon át adtuk be az állatoknak. 15 perc elteltével az állatokat 2 1 térfogatú exszikkátorba helyeztük, a nyomást szivattyúval gyorsan 115,62 · 102 Pa értékre csökkentettük, és feljegyeztük az állatok másodpercben megadott túlélési idejét.
A túlélési idő növekedését feljegyeztük, cs a kezelt állatok túlélési idejének növekedését az azonos körülményeknek kitett kontroll állatok túlélési idejének százalékában fejeztük ki. Eredményeinket a 2. táblázatban adjuk meg.
2. táblázat
Példa, mely szerinti eljárásból a termék származik Dózis (mg/kg) szájon át adagolva Túlélési idő növekedése %
2 50 106
2 10 20
4 50 32
5 25 59
Szabadalmi igénypontok

Claims (2)

1. Eljárás az (1) általános képletű új, az E gyűrűn adott esetben helyettesített 3β,16a-20,21 -dinoi-eburnameninek — a képletben R jelentése hidrogénatom,
1—4 szénatomos alkilcsoport vagy metiléncsoport, azzal a feltétellel, hogy az R csoportot az E gyűrűhöz kapcsoló pontozott vonal jelentése egyszeres kötés, ha R jelentése hidrogénatom vagy 1-^4 szénatomos alkilcso5 port, kettős kötés, ha R jelentése metiléncsoport, az E gyűrűben levő szaggatott vonal azt jelöli, hogy a gyűrűben a 14 és 15 helyzetű szénatomok között kettős kötés lehet, ha R jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport — valamint ásványi vagy szerves savakkal
10 alkotott addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R helyettesítő jelentése hidrogénatom és az E gyűrű 14 és 15 helyzetű szénatomjai között kettős kötés van, valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R'jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport valamely savval kezelünk, vagy
b) az olyan (I) általános képletű vegyületek izomerelegyének és a tiszta izomerek előállítására, ahol az (I) áiialános képletben R helyettesítő jelentése =CH2 csoport. illetve R helyettesítő jelentése metilcsoport és az E gyűrű 14 és 15 helyzetű szénatomjai között kettős kötés van, olyan (ΪΙ) általános képletű vegyület, ahol R
2g jelentése metilcsoport vízmentes közegben valamely sav funkciós származékával reagáltatunk, és kívánt esetben az izomerek keverékét szelektív kristályosítással elválasztjuk egymástól vagy
c) olyan (1) áiialános képletű vegyületek előállítá2θ sara, ahol R helyettesítő jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és az E gyűrű 14—15 helyzetében kettős kötés van, valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R helyettesítő jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport vizes közegben valamely savval kezelünk, és 35 kívánt esetben az E gyűrűn exo vagy endo kettős kötést tartalmazó (I) általános képletű terméket katalitikusán hidrogénezzük, és kívánt esetben bármely kapott (I) áiialános képletű vegyületet ásványi vagy szerves savval sóvá alakítunk.
4θ 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a helyettesítők és jelölések jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy annak valamely ásványi vagy szerves 45 savval alkotott addíciós sóját a gyógyászatban szokásosan alkalmazott hordozó és/vagy segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU823219A 1981-10-08 1982-10-07 Process for preparing new 20,21-dinor-eburnamenine derivatives substituted in a given case HU188330B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8118935A FR2514357A1 (fr) 1981-10-08 1981-10-08 Nouveaux derives de 20,21-dinoreburnamenine eventuellement substitues sur le cycle e, procede de preparation et application comme medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU188330B true HU188330B (en) 1986-04-28

Family

ID=9262847

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU823219A HU188330B (en) 1981-10-08 1982-10-07 Process for preparing new 20,21-dinor-eburnamenine derivatives substituted in a given case

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4501740A (hu)
JP (1) JPH0651700B2 (hu)
AT (1) AT385989B (hu)
BE (1) BE894630A (hu)
CA (1) CA1186311A (hu)
CH (1) CH655319A5 (hu)
DE (1) DE3237429A1 (hu)
ES (1) ES8307247A1 (hu)
FR (1) FR2514357A1 (hu)
GB (1) GB2107317B (hu)
GR (1) GR77710B (hu)
HU (1) HU188330B (hu)
IT (1) IT1149103B (hu)
LU (1) LU84412A1 (hu)
MX (1) MX159206A (hu)
NL (1) NL8203859A (hu)
PT (1) PT75656B (hu)
SE (1) SE452885B (hu)
ZA (1) ZA827058B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2623503B1 (hu) * 1987-11-19 1991-04-05 Roussel Uclaf
FR2623501B1 (fr) * 1987-11-19 1990-03-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives substitues de 20,21-dinoreburnamenine, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
GB2219970B (en) * 1988-05-20 1992-09-16 Amada Co Ltd Cutting machine and method for positioning end of workpiece to be cut in cutting machine
FR2653124B1 (fr) * 1989-10-17 1992-01-17 Roussel Uclaf Nouveaux derives substitues en 15 de la 20, 21-dinoreburnamenine, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant.

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2168853B1 (hu) * 1972-01-24 1975-04-25 Centre Etd Ind Pharma
FR2190113A5 (hu) * 1972-06-19 1974-01-25 Anvar
US4033969A (en) * 1972-06-19 1977-07-05 Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) Vincamine derivatives
HU171663B (hu) * 1975-09-01 1978-02-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 14-skobka-zamehhennogo metil-skobka zakryta-vinkana
HU174214B (hu) * 1976-07-21 1979-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob poluchenija vinkana i solejj
GB1568417A (en) * 1976-07-21 1980-05-29 Richter Gedeon Vegyeszet Vincamine derivatives
HU173511B (hu) * 1976-07-21 1979-05-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob poluchenija vinkamenina, ego solejj i molekuljarnykh soedinenijj
FR2381048A1 (fr) * 1977-02-22 1978-09-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives de 20,21-dinoreburnamenine, un procede pour leur preparation et leur application comme medicaments
FR2475549A1 (fr) * 1980-02-12 1981-08-14 Synthelabo Derives vincaminiques desethyles, leur synthese et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
US4501740A (en) 1985-02-26
SE452885B (sv) 1987-12-21
AT385989B (de) 1988-06-10
IT8249226A0 (it) 1982-10-07
DE3237429A1 (de) 1983-04-21
PT75656A (fr) 1982-11-01
ES516299A0 (es) 1983-06-16
IT1149103B (it) 1986-12-03
ZA827058B (en) 1983-07-27
MX159206A (es) 1989-05-02
CH655319A5 (fr) 1986-04-15
FR2514357B1 (hu) 1984-12-28
JPS5872582A (ja) 1983-04-30
LU84412A1 (fr) 1983-06-13
CA1186311A (fr) 1985-04-30
SE8205335D0 (sv) 1982-09-17
JPH0651700B2 (ja) 1994-07-06
GB2107317B (en) 1985-07-03
ES8307247A1 (es) 1983-06-16
BE894630A (fr) 1983-04-07
GB2107317A (en) 1983-04-27
GR77710B (hu) 1984-09-25
ATA373182A (de) 1987-11-15
PT75656B (fr) 1986-04-09
SE8205335L (sv) 1983-04-09
FR2514357A1 (fr) 1983-04-15
NL8203859A (nl) 1983-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3145715B2 (ja) 無水７−（［１α，５α，６α］−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリディン−３−カルボン酸メタンスルホン酸塩の新規な結晶形態
Speer et al. Some alkyl homologs of theophylline
DD215784A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen 6-amino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo (4,5,1-j-k)-(1)-benzazepin-2-) (1h)-on-derivaten und ihren salzen
EP0356333A1 (fr) Dérivés du thiadiazole-1,3,4, leur procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant
EP0008249B1 (fr) Dérivés de fluorènes et fluoranthènes, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
CA1095520A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de 20,21- dinoreburnamenine
HU188330B (en) Process for preparing new 20,21-dinor-eburnamenine derivatives substituted in a given case
Boekelheide et al. Curariform Activity and Chemical Structure. VI. Syntheses in the β-and γ-Carboline Series1, 2
CA1162539A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de l'indolobenzoxazine et de leurs sels
EP0091328A2 (fr) Nouveaux dérivés du trans 4-amino benz (c,d) indol-5-ol ainsi que leurs sels, leur préparation, leur application comme médicaments et compositions les renfermant
JP2694553B2 (ja) ２０，２１‐ジノルエブルナメニンの新規の置換誘導体、それらの製造方法及び得られる新規の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物
EP0287468B1 (fr) Nouveaux dérivés 17-aza de 20,21-dinoréburnaménine, leur procédé et les nouveaux intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
SE461653B (sv) Foerfarande foer framstaellning av aminoeburnanderivat
JP2684566B2 (ja) ２０，２１―ジノルエブルナメニン誘導体の光学活性体の抗抑うつ剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
US4228168A (en) Azepino [1,2,3-lm]-β-carboline compounds and pharmaceutical composition thereof
US4843073A (en) 1-t-butyl ergolines useful in the treatment of cerebral insufficiency and senile dementia
FR2510575A1 (fr) Nouveaux composes bicycliques, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les renfermant
EP0304353A1 (fr) Dérivés de benzimidazole et leur préparation
US4614824A (en) Novel apovincaminic acid derivatives
EP0327426B1 (fr) Dérivés de l'indolo [3,2,1-de] [1,4]-oxazino [2,3,4-ij] [1,5]-naphthyridine, leur procédé de préparation et les intermédiaires ainsi obtenus, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
FR2619817A1 (fr) Nouvelles beta carbolines 3-substituees, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
HU195214B (en) Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds
GB2051054A (en) Pyrazolo (1,5-c) quinazoline derivatives and a process for the preparation thereof
JPH0154326B2 (hu)
Boekelheide et al. A Characterization of α-Erythroidine1

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee