CH624952A5

CH624952A5 -

Info

Publication number: CH624952A5
Application number: CH1046877A
Authority: CH
Inventors: Claude Dumont; Jacques Guillaume; Lucien Dr Ing Nedelec
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1976-08-26
Filing date: 1977-08-26
Publication date: 1981-08-31
Also published as: DK376577A; LU78028A1; IE45574L; PT66953A; AT358582B; GB1556919A; FR2362628A1; SE7707731L; JPS631312B2; DE2738646C2; DE2738646A1; ES461875A1; ZA775134B; PT66953B; HU172711B; ATA619677A; FR2362628B1; DK142812C; IE45574B1; CH628344A5

Description

La présente invention a pour objet la préparation de nouveaux dérivés du pipéridyl-indole non substitués en position 2 de l'indole, et de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, lesdits dérivés répondant à la formule :

(I)

H

dans laquelle X représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone.

Dans la formule I et dans ce qui suit, le substituant X peut être, par exemple, en position 4, 5 ou 6 de l'indole; le radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical méthoxy, éthoxy ou propoxy.

Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhy-drique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, s succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que l'acide méthanesulfonique, et arylsulfoniques, tels que l'acide benzènesulfonique.

Parmi les nouveaux dérivés du pipéridyl-indole, obtenus par le procédé objet de la présente invention, on peut citer notamment io ceux répondant à la formule I ci-dessus, dans laquelle X représente un atome de chlore, un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.

Parmi ces derniers dérivés, on retient plus particulièrement les i5 dérivés du pipéridyl-indole répondant à la formule I, dans laquelle X représente un atome de chlore, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.

Parmi les produits préférés, obtenus par le procédé de l'invention, on retient tout particulièrement les produits décrits dans les 20 exemples.

Le procédé de préparation des dérivés du pipéridyl-indole de formule I et de leurs sels est caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule:

(II)

so dans laquelle X a la signification mentionnée ci-dessus, avec le chlorhydrate de 4-pipéridone dans l'acide acétique en présence ou non d'un acide fort, pour obtenir le sel correspondant d'un produit de formule I, que l'on isole sous forme de sel, ou sous forme de base correspondante après traitement par un agent basique et, 35 le cas échéant, salifie cette dernière.

Dans des conditions préférées de mise en œuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est exécuté comme suit:

L'acide fort en présence duquel on fait réagir le produit de formule II avec le chlorhydrate de 4-pipéridone est constitué par un 40 acide tel que l'acide phosphorique, et la réaction est effectuée à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel.

Les dérivés de formule I présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition de ces dérivés 45 en faisant réagir en proportions sensiblement stœchiométriques un acide minéral ou organique avec lesdits dérivés.

Les produits, obtenus par le procédé objet de la présente demande, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacolo-giques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés 5o antidépressives, antiparkinsoniennes et antiémétiques.

Ces propriétés justifient l'utilisation des nouveaux dérivés du pipéridyl-indole de formule I et de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments.

Parmi ces médicaments, on retient notamment ceux qui sont 5? constitués par les nouveaux dérivés du pipéridyl-indole répondant à la formule I dans laquelle X représente un atome de chlore, un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy, ainsi que les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés.

6o Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement ceux répondant à la formule I, dans laquelle X représente un atome de chlore, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les médicaments préférés, on retient tout particulière-« ment ceux qui sont constitués par les produits décrits dans les exemples.

Ces médicaments trouvent par exemple leur emploi dans le traitement des troubles psychiques, des troubles du comporte

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ment, des troubles caractériels, dans le traitement des états akiné-tiques et dyskinétiques ainsi que dans le traitement des vomissements et nausées de toutes origines.

La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être, par exemple, de 5 mg à 500 mg/j, par voie orale chez l'homme.

Les nouveaux dérivés du pipéridyl-indole de formule I, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits dérivés ou l'un au moins desdits sels.

Ainsi, à titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsi-fiants, les conservateurs.

Il va être donné maintenant des exemples de mise en œuvre de l'invention.

Exemple 1 :

Succinate neutre de 3-(l,2,3,6-tétrahydro 4-pyridyl) IH-indole On dissout 10 g d'indole dans 200 cm3 d'acide acétique, chauffe à 95-100° C sous agitation et atmosphère d'azote. On ajoute 50 cm3 d'acide phosphorique aqueux N et 39,3 g de chlorhydrate de 4-pipéridone monohydratée. On chauffe à 100°C pendant 1 h, laisse refroidir, verse sur de la glace additionnée de 350 cm3 d'ammoniaque concentrée et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, à l'eau salée, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. On obtient 14,7 g de produit brut que l'on empâte sous azote avec 75 cm3 de méthanol. On filtre sous vide, rince au méthanol et à l'éther. On obtient 1,42 g de 3-(l,2,3,6-tétrahydro 4-pyridyl) IH-indole (F= 185-186°C).

On évapore les liqueurs mères et purifie par Chromatographie sur silice le produit brut obtenu en éluant au mélange chloro-forme-méthanol-triéthylamine (6-3-1). On recueille 4,55 g de produit de Rf égal à 0,15 que l'on empâte dans l'éther. On obtient finalement 4,295 g de 3-(l,2,3,6-tétrahydro 4-pyridyl) IH-indole, soit au total avec le premier jet 5,715 g. On purifie le produit obtenu par chaud et froid dans l'isopropanol et obtient 3,56 g de 3-(l,2,3,6-tétrahydro 4-pyridyl) IH-indole (F = 190-191°C).

Préparation du succinate neutre

On dissout 3,8 g de 3-(l,2,3,6-tétrahydro 4-pyridyl) IH-indole dans 200 cm3, de méthanol et ajoute 2,26 g d'acide succinique. On recueille le succinate et le redissout au reflux dans le méthanol. On filtre à chaud, concentre et laisse cristalliser. Après avoir effectué une seconde purification dans les mêmes conditions, on recueille 2,65 g de succinate neutre de 3-(l,2,3,6-tétrahydro 4-pyridyl) IH-indole (F=238-240°C).

Analyse pour C3oH34N404 = 514,60 Calculé: C 70,02 H 6,66 N 10,89%

Trouvé: C69,7 H 6,6 N 10,9 %.

Exemple 2:

Succinate neutre de 5-méthoxy 3-( 1,2,3,6-tétrahydro 4-pyridyl) IH-indole

On dissout à 100°C 12,6 g de 5-méthoxy IH-indole dans 240 cm3 d'acide acétique, ajoute 44 g de chlorhydrate de 4-pipéridone monohydratée et maintient le chauffage 30 mn à 100° C.

Après refroidissement, on verse sur de l'eau glacée additionnée de 400 cm3 d'ammoniaque concentrée, extrait à l'acétate d'éthyle et lave la phase organique à l'eau salée. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. On obtient 20 g de produit brut que l'on purifie par Chromatographie sur silice en éluant au mélange chloroforme-méthanol-triéthylamine (7-2-1).

On obtient 5,26 g de 5-méthoxy 3-(l,2,3,6-tétrahydro 4-pyridyl) IH-indole sous forme d'une résine.

Préparation du succinate neutre

On dissout 5,26 g de 5-méthoxy 3-(l,2,3,6-tétrahydro 4-pyridyl) IH-indole dans 100 cm3 de méthanol, ajoute 1,22 g d'acide succinique dissous dans 10 cm3 de méthanol, laisse cristalliser, filtre, rince au méthanol puis à l'éthanol.

On recueille 4,4 g de succinate neutre de 5-méthoxy 3-(l,2,3,6-tétrahydro 4-pyridyl) IH-indole sous forme de cristaux (F = 255-258° C).

Analyse pour C32H38N406= 574,683 Calculé: C 66,88 H 6,66 N9,74%

Trouvé: C66,6 H 6,8 N9,6 %.

Exemple 3:

Succinate neutre de 5-chloro 3-(1,2,3,6-tétrahydro 4-pyridyl) IH-indole

On dissout 9,05 g de 5-chloro IH-indole dans 180 cm3 d'acide acétique, chauffe à 90° C environ et introduit 47,5 g de chlorhydrate de 4-pipéridone monohydratée. On maintient le chauffage à 90-100°C pendant 1 h, laisse refroidir puis verse sur de l'eau glacée additionnée de 300 cm3 d'ammoniaque concentrée. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, à l'eau salée, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. On obtient 12,816 g de produit brut que l'on reprend avec le mélange chloroforme-méthanol-triéthyl-amine (6-3-1). On filtre sous vide, recueille le filtrat et Chromatographie ce dernier sur silice en éluant au mélange chloroforme-méthano-triéthalamine (6-3-1).

Après évaporation de l'éluant, on obtient 5,973 g de 5-chloro 3-(l,2,3,6-tétrahydro 4-pyridyl) IH-indole sous forme d'une résine jaune.

Préparation du succinate neutre

On dissout 5,973 g de 5-chloro 3-(l,2,3,6-tétrahydro 4-pyridyl) IH-indole dans 50 cm3 de méthanol, ajoute 3 g d'acide succinique, laisse cristalliser et glace pendant 30 mn. On filtre sous vide, rince au méthanol, sèche et obtient 5,466 g de succinate neutre de 5-chloro 3-(l,2,3,6-tétrahydro 4-pyridyl) IH-indole sous forme de cristaux jaunes (F = 253-254° C).

Analyse pour C3oH32Cl2N404= 583,52

Calculé: C 61,75 H 5,52 Cl 12,15 N9,60%

Trouvé: C61,5 H 5,6 Cl 12,2 N9,4 %.

Exemple 4:

Succinate neutre de 4-méthoxy 3-( 1,2,3,6-tétrahydro 4-pyridyl) IH-indole

En opérant comme à l'exemple 2, mais au départ du 4-méthoxy IH-indole, on obtient le succinate neutre de 4-méthoxy 3-(l,2,3,6-tétrahydro 4-pyridyl) IH-indole, sous forme de cristaux (F= 160°C, puis 194-196QC).

5

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30

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R

Claims

624 952 ? REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation de nouveaux dérivés du pipéridyl-indole et de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, lesdits dérivés répondant à la formule générale :

N-H

(I)

dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ou un atome de fluor, de chlore ou de brome, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule :

(II)

dans laquelle X a la signification ci-dessus, avec le chlorhydrate de 4-pipéridone dans l'acide acétique, pour obtenir le sel correspondant d'un composé de formule I que l'on isole sous forme de sel, ou sous forme de base après traitement par un agent basique et, le cas échéant, salifie cette dernière.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des dérivés du pipéridyl-indole répondant à la formule I, dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un radical méthoxy ou un atome de chlore, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.

3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction en présence d'un acide fort, par exemple en présence d'acide phosphorique.

On connaissait déjà (demande de brevet français N° 2227873), en tant que produits intermédiaires, des dérivés du pipéridyl-indole ou du 1,2,5,6-tétrahydropyridyl-indole substitués en position 2 de l'indole par un radical méthyle ou un groupe phényle.