CH639369A5 - Benzamides heterocycliques substitues et leurs procedes de preparation. - Google Patents
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Description
La présente invention a pour objet de nouveaux benzamides hé-térocycliques substitués de formule
CON H (CH r. ) - n
(I)
formule
COOH
(il)
30
ou l'un de ses dérivés réactifs avec une amine primaire de formule
H2N - (CH2)n.
(III)
N
I
A
I
R,
ou l'un de ses dérivés réactifs, ^
en présence ou en l'absence d'un agent de condensation, ou sur une colonne échangeuse d'ions.
59. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé réactif de l'acide de formule (II) sur une amine primaire de formule
V - (CVn
(IV)
Hai Hai dans laquelle n est 0,1,2 ou 3 et Hai représente un atome de chlore,
de brome ou d'iode,
pour obtenir un composé de formule
N-
î
R.
dans laquelle:
— R4 est un groupe cycloalkyle, cycloalcényle, bicycloalkyle ou tricycloalkyle,
— A est une simple liaison ou une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée comportant 1 à 3 atomes de carbone,
— n est égal à 0, 1, 2 ou 3,
— R5 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcényle ou alcynyle,
— Ri, R2, R3i R<j sont des atomes d'hydrogène ou d'halogène, des groupes alkyle, alcoxy, amino, acétamino, sulfamoyle, alkylsulf-amoyle, dialkylsulfamoyle, alkylsulfonyle ou alkylsulflnyle ou bien sont liés entre eux pour former un groupe azimido,
avec les conditions suivantes:
— lorsque R4 est un groupe cycloalkyle, Rs un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, A une simple liaison et n est égal à 0,
au moins un des substituants Ra, R2, R3, Rtì est un groupe alkylsulfonyle ou alkylsulflnyle ou bien deux de ces substituants sont liés entre eux pour former un groupe azimido,
40 — lorsque R4 est un groupe cycloalkyle, R5 un groupe méthyle, A un groupe alkylène comportant 1 à 3 atomes de carbone, n est égal à 1 et la chaîne amide est liée en 2 de la Pyrrolidine.
R, ne peut être un atome d'halogène, un groupe sulfamoyle, alkylsulfamoyle, dialkylsulfamoyle ou alkylsulfonyle que dans le cas 45 où R2, R3, R6 ne sont pas simultanément des atomes d'hydrogène.
L'invention concerne également les sels d'addition avec des acides pharmacologiquement acceptables, les sels d'ammonium quaternaire, les oxydes et les isomères lévogyres et dextrogyres des composés de formule I.
so Les composés de formule I concernés par les exclusions sont connus ou au moins compris dans la formule générale de composés revendiqués dans des demandes de brevets antérieures.
Les composés de la présente invention sont préparés par réaction d'un acide de formule:
COOH
(II)
35
55
ÇONH - (CH 0 ) £ n
R.
R.
(V)
R.
Hai
Hai
65 ou l'un de ses dérivés réactifs tels qu'halogénure d'acide, ester d'alkyle, ester réactif comme ester méthoxyméthylique ou ester cyanométhylique, ester aromatique, N-hydroximide-ester, anhydride symétrique ou anhydride mixte formé par exemple à partir d'un
639 369
4
ester d'acide carbonique ou d'un ester haloformique, azide, hydr-azide, azolide, isothiocyanate d'acide, trichloroacétophone, dérivé de triphénylphosphine, avec une amine de formule:
H2N
(Ciyn
(III) 5
N
4 15
ou l'un de ses dérivés réactifs, par exemple dérivé obtenu par réaction de l'amine avec un chlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, un dialkyl-, diaryl- ou orthophénylènechlorophosphite, un alkyl- ou aryldichlorophosphite, isothiocyanate de l'amine, sulfamide ou urée substituée. 20
L'invention n'est pas limitée aux dérivés de l'acide et de l'amine cités ci-dessus.
La réaction d'amidification peut être réalisée in situ ou après isolement du dérivé intermédiaire.
Il est également possible d'effectuer la réaction de l'acide libre et 25 de l'amine libre en présence d'un agent condensant tel que le tétrachlorure de silicium, le trichlorophénylsilane, l'anhydride phosphori-que, un carbodiimide ou un alcoxyacétylène.
Les composés de formule I peuvent également être préparés par réaction de l'acide de formule II ou de l'un de ses dérivés réactifs 30 avec une dihaloalkylamine de formule:
h2H
(0H2'n
O
(IV)
\ Hai
Hai dans laquelle l'halogène est un atome de chlore, de brome ou d'iode, puis par réaction du composé obtenu de formule:
R,
R,
40
(V)
Hai avec une amine de formule:
H2N—A—R4 (VI) 55
Les procédés de préparation des composés de la présente invention sont résumés dans le schéma suivant:
( Voir en page suivante)
Les réactions d'amidification peuvent être effectuées en présence 60 ou en l'absence de solvant.
Les systèmes utilisés comme solvants, inertes vis-à-vis de la réaction d'amidification, sont par exemple des alcools, polyols, cétones, benzène, toluène, dioxanne, chloroforme, diméthyléther du di-éthylèneglycol. Il est aussi possible d'utiliser comme solvant un excès «s de l'amine employée comme matière première. Il peut être préférable de chauffer le mélange réactionnel pendant l'amidification, par exemple jusqu'au point d'ébullition des solvants cités ci-dessus.
Le composé obtenu selon le procédé de l'invention peut réagir si nécessaire avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutique-ment acceptables tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydri-que, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide oxalique, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide méthanesulfoni-que, pour donner des sels d'addition d'acide.
Il peut également réagir, si nécessaire, avec des halogénures ou des sulfates d'alkyle pour donner des sels d'ammonium quaternaire.
Il peut aussi être oxydé, d'une manière connue en soi, par exemple au moyen d'eau oxygénée et de bioxyde de manganèse,
pour donner le N-oxyde correspondant.
Afin d'illustrer les caractéristiques techniques de la présente invention, quelques exemples de réalisation vont être décrits.
Exemple 1:
N-(l-cyclohexyl-2-pyrrolidylmëthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide
Dans un ballon de 3 1 muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome, on introduit 240 g d'acide 2-méthoxy-4-acétamino-5-chlorobenzoïque (0,985 mol), 960 ml d'acétone et 99,5 g de triéthylamine (0,985 mol). L'acide se dissout presque entièrement. On refroidit à 0°C; le sel de triéthylamine de l'acide cristallise.
On ajoute à la suspension, goutte à goutte, en maintenant la température entre 0 et +5°C, 107 g de chloroformiate d'éthyle (0,985 mol). L'introduction dure environ 1 Vi h. On maintient encore l'agitation 30 min, puis ajoute goutte à goutte en 1 h environ en maintenant la température entre +10 et + 15°C: 188 g de 1-cyclohexyl-2-aminométhylpyrrolidine. L'addition terminée, on agite encore !/4 h à + 10°C puis 1 h à température ambiante. La base cristallise. Elle est essorée, lavée à l'acétone. Le précipité est aussitôt repris dans 11 d'eau pour dissoudre le chlorhydrate de triéthylamine; il est essoré, lavé à l'eau jusqu'à élimination des ions Cl- et séché à 50°C. Poids obtenu: 262 g.
Les eaux mères acêtoniques sont évaporées sous vide jusqu'à poids constant. Poids: 161 g pour une théorie de 139 g.
Dans un ballon de 21 muni d'un réfrigérant à reflux, on introduit 790 ml de potasse alcoolique 2,5N (2 x 0,985 mol) et les 423 g de base acétylée brute. On chauffe à reflux pendant 2 h. La solution est filtrée avec du noir puis diluée avec 61 d'eau. La base désacétylée précipite en liquide, puis cristallise au bout d'une nuit. On l'essore, la lave à l'eau et sèche à l'air puis à 40° C. On obtient 324 g de produit fondant à 115-116° C.
Ces 324 g de base sont dissous à chaud dans 625 ml d'acétoni-trile. La solution trouble est filtrée bouillante avec du noir. On refroidit, la base qui recristallise est essorée, lavée à l'acétonitrile puis séchée. On obtient 290 g de produit beige. La base obtenue est recristallisée une deuxième fois dans 580 ml d'acétonitrile avec filtra-tion sur noir. On obtient 271 g de produit encore beige.
Ces 271 g de base sont dissous dans 2,71 d'eau et l'acide chlorhydrique nécessaire. La solution est filtrée avec du noir, puis la base est précipitée par addition d'ammoniaque à 20%. D'abord liquide, elle cristallise au bout de 24 h.
On l'essore, la lave à l'eau et sèche en étuve à 40° C. On obtient 256 g que l'on recristallise dans 510 ml d'acétonitrile. La solution bouillante est filtrée. Après refroidissement, la base recristallisée est essorée, lavée avec de l'acétonitrile et séchée à l'air puis à 50° C.
On obtient 235 g de N-(l-cyclohexyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méth-oxy-4-amino-5-chlorobenzamide fondant à 123-124°C. Rdt: 65%.
Exemple 2:
N-(l-cyclopentyl-2-pyrrolidylmêthyl)-2-mèthoxy-4-chloro-5-èthyl-sulfonylbenzamide
— Acide 2-mêthoxy-4-chloro-5-chlorosulfonylbenzoïque
Dans un ballon tricol de 6 1 muni d'un agitateur et d'un thermomètre, on introduit 41 d'acide chlorosulfonique que l'on refroidit à + 15°C.
5
SCHEMA DE REACTION
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éventuellement agent de condensation
âgent d1activationj dérivé, réactif de l'acide
H2N-(CVn
/
Hai Hai
" <CHJ? \
/OR- \ /
Hai Hai
CONH - (CH.) " i n
^°R5
-N
I
A \
R>
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6
On ajoute par fractions 563 g d'acide 2-méthoxy-5-chlorobenzoï-que (3,01 mol) en laissant évoluer la température. L'introduction se fait en 20 min et la température atteint 50° C. On chauffe immédiatement à 80° C, puis laisse redescendre la température vers 40° C.
On verse alors le mélange réactionnel sur 30 kg de glace, puis essore le précipité, le lave à l'eau et le sèche à 50° C. On obtient 764 g (89%) de produit fondant à 179°C.
— Acide 2-méthoxy-4-chloro-5-éthylsulfonylbenzoïque
Dans un ballon tricol de 101 muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on introduit 3 1 d'eau, 740 g de sulfite de sodium et 535 g de bicarbonate de sodium. On chauffe à 70° C et introduit par fractions, en maintenant la température entre 70 et 75° C, 903 g d'acide 2-méthoxy-4-chloro-5-chlorosulfonylbenzoïque.
On maintient la température à 75°C pendant 3 h, puis on refroidit à 25" C. On ajoute 750 ml d'éthanol puis, avec précaution, 950 g de bicarbonate de sodium. On ajoute enfin 1270 g d'iodure d'éthyle et 2250 ml d'éthanol. On chauffe doucement au reflux (35° C) et le maintient pendant 17 h (82°C).
On distille sous vide 3 1 d'un mélange alcool/eau/iodure d'éthyle, puis ajoute 31 d'eau au concentrât. On acidifie à pH 1 avec environ 1100 ml d'acide chlorhydrique et refroidit vers 10°C. On essore, lave avec 3 1 d'eau. On reprend ce produit dans 3 1 d'eau contenant 300 g de bicarbonate de sodium. On agite pendant 2 h, puis filtre l'insoluble. On ajoute 100 g de noir végétal au filtrat, agite et filtre le noir. On précipite le produit en acidifiant avec environ 300 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18). On essore le produit, le lave plusieurs fois à l'eau et sèche en étuve à 60° C.
On obtient 550 g (62,5%) d'acide fondant à 180° C.
— Chlorure de 2-méthoxy-4-chloro-5-éthylsulfonylbenzoyle
Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant ont été introduits 139 g d'acide 2-méthoxy-4-chloro-5-éthylsulfonylbenzoïque, 200 ml de chlorure de thionyle et 0,5 ml de diméthylformamide.
Le mélange a été chauffé au reflux, laissé au repos, puis la solution a été évaporée à sec.
Le résidu a été traité par 200 ml de toluène, puis les cristaux ont été lavés au toluène et séchés au dessiccateur sous vide.
117 g de chlorure de 2-méthoxy-4-chloro-5-éthylsulfonylbenzoyle ont été obtenus (P.F.: 115-117°C. Rdt: 79%).
N-(l-cyclopentyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4-chloro-5-éthyl-sulfonylbenzamide
Dans un ballon de 11 muni d'un agitateur et d'un thermomètre, on introduit 54 g de l-cyclopentyl-2-aminométhylpyrrolidine (0,32 mol) et 300 ml de méthyléthylcétone. On refroidit la solution à + 10°C, puis ajoute par portions 89 g de chlorure de 2-méthoxy-4-chloro-5-éthylsulfonylbenzoyl (0,30 mol). On laisse agiter 2 h à température ambiante, puis reposer une nuit. On filtre les cristaux, les lave trois fois avec 100 ml de méthyléthylcétone, puis les sèche à I'étuve à 60° C.
On obtient 85 g de produit fondant à 165-170° C.
Ce chlorhydrate est recristallisé dans 400 ml de méthyléthylcétone. Après filtration et lavage avec un peu de solvant, on sèche le produit à I'étuve à 50° C.
On obtient 69 g (49,5%) de produit qui fond avec décomposition à 160°C.
Exemple 3:
N-(l-cyclopropylméthyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2,3-diméthoxy-5-sulfamoylbenzamide
— Chlorure de 2,3-diméthoxy-S-sulfamoylbenzoyle
Dans un ballon de 2 1 muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant relié à un barboteur à soude, on introduit 419 g (1,6 mol) d'acide 2,3-diméthoxy-5-sulfamoylbenzoïque et 1351 g (11,35 mol) de chlorure de thionyle. On porte à reflux pendant 1 h, et on chasse ensuite l'excès de chlorure de thionyle sous vide. Le résidu est repris par 1000 ml d'hexane, filtré, lavé 2 fois avec 500 ml d'éther de pétrole, et séché au dessiccateur sous vide. On obtient 424 g (rendement 94,8%) de chlorure de 2,3-diméthoxy-5-sulfamoyl-benzoyle fondant à 153°C.
N-(l-cyclopropylméthyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2,3-diméthoxy-5-sulfamoylbenzamide
Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on introduit 20 g (0,13 mol) de 1-cyclopropyl-méthyl-2-aminométhylpyrrolidine, 150 ml de méthyléthylcétone et, par fractions, en restant entre 15 et 20° C, 36,3 g (0,13 mol) de chlorure de 2,3-diméthoxy-5-sulfamoylbenzoyle. On dilue avec 170 ml d'eau la pâte épaisse obtenue, et on laisse réagir 1 h à température ambiante. Puis on évapore à sec et on reprend le résidu par 200 ml d'eau, en alcalinisant par un excès d'ammoniaque. La base précipite et cristallise lentement. On filtre, on lave les cristaux à l'eau, et on les sèche à I'étuve à 50°C. On obtient 50 g (rendement: 97%) de N-(l-cyclopropylméthyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2,3-diméthoxy-5-sulf-amoylbenzamide. On recristallise 3 fois dans l'acétate de butyle, et on obtient 26 g (50,5%) de cristaux. On les dissout dans de l'acide chlorhydrique normal, on filtre, on alcalinise par la soude normale, et on filtre à nouveau. Après lavage à l'eau jusqu'à disparition totale des ions Cl - et séchage à I'étuve (50° C), on recueille 24 g (46,6%) de cristaux fondant à 136°C (ils sont insolubles dans l'eau).
Analyse:
Calculé: S 8,06%
Trouvé: S 8,13%
Exemple 4:
N- ( l-cyclopropylméthyl-2-pyrrolidinylméthyl) -2-méthoxy-4-amino-5-êthylsulfonylbenzamide
— Acide 2-méthoxy-4-amino-5-éthylthiobenzoïque
Dans un ballon muni d'un réfrigérant ont été introduits 159 g d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-mercaptobenzoïque, 355 cm3 d'eau et 160 cm3 de lessive de soude. Le mélange a été chauffé jusqu'à dissolution, puis 123 g de sulfate d'éthyle ont été ajoutés. Le mélange a été chauffé jusqu'au reflux, traité par 10 cm3 de lessive de soude à 30%, puis chauffé au reflux pendant 1 h. Après refroidissement et addition de 800 cm3 d'eau, la solution a été filtrée. Le précipité, obtenu par addition de 100 cm3 d'acide chlorhydrique concentré en présence d'éther, a été essoré, lavé à l'eau et séché.
162 g d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-éthylthiobenzoïque ont été obtenu (Rdt: 88%).
— Acide 2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfonylbenzoïque
123 g d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-éthylthiobenzoïque ont été dissous à chaud dans 542 cm3 d'acide acétique. La solution obtenue a été refroidie à 35°C, puis 185 cm3 d'eau oxygénée à 131 volumes ont été ajoutés par petites quantités en laissant monter la température jusqu'à 80° C.
Après avoir laissé la température redescendre à 40° C, le mélange a été maintenu à cette température pendant quelques heures, puis refroidi à 10°C.
Le précipité formé a été essoré, lavé à l'acide acétique et séché, puis dissous dans 600 cm3 d'eau et 100 cm3 d'ammoniaque à 20%.
Le précipité, formé par addition de 70 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, a été refroidi, essoré, lavé à l'eau et séché.
61,5 g d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfonylbenzoïque hydraté ont été obtenus (Rdt: 41%; P.F.: 95-100°C).
N-( 1 -cyclopropylmèthyl-2-pyrrolidinylmèthyl) -2-méthoxy-4-amino-5-ëthylsulfonylbenzamide
Dans un ballon de 11 muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 31,3 g (0,31 mol) de triéthylamine, 400 ml de tétrahydrofuranne, et 80,3 g (0,31 mol) d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfonylbenzoïque. Il se forme un précipité gommeux qui se délite peu à peu. Après 30 min
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
639 369
à température ambiante, on refroidit à 0°C et on ajoute goutte à goutte 33,6 g (0,31 mol) de chloroformiate d'éthyle.
On maintient 1 h sous agitation entre 0 et 5°C et on ajoute goutte à goutte 62 g (0,40 mol) de l-(cyclopropylméthyl)-2-amino-méthylpyrrolidine en restant à la même température. Il se forme un épais précipité. On laisse encore 2 h agiter à température ambiante, puis reposer une nuit. Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés 2 fois par 100 ml de tétrahydrofuranne, séchés à I'étuve à 50° C. On obtient 137 g de produit, qu'on reprend par l'eau bouillante. Après filtration et séchage, on recueille 91 g (74,3%) de cristaux qu'on recristallise dans 600 ml d'alcool à 90%. On filtre, on lave 2 fois par 50 ml d'alcool, on sèche à I'étuve à 40°C. On obtient 81,5 g (rendement: 66,5%) de N-(l-cyclopropylméthyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méth-oxy-4-amino-5-éthylsulfonylbenzamide, fondant à 181°C.
Analyse:
Calculé: S 8,11%
Trouvé: S 8,06%
Exemple 5:
N-( l-cyclopropyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-5-sulfamoyl-benzamide
— Chorhydrate de 1,5-dichloropentylamine
Dans un ballon de 10 1 muni d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant relié à un barboteur contenant de l'acide sulfurique et un tube d'arrivée de gaz, on introduit 1010 g (10 mol) de tétrahydro-furfurylamine et on fait passer un courant d'acide chlorhydrique, préalablement séché par barbotage dans l'acide sulfurique, en maintenant la température à 100-110°C.
La réaction est exothermique au début. Lorsque le débit gazeux est identique à l'entrée et à la sortie, on retire le tube, on laisse refroidir vers 60° C, et on ajoute 41 de chloroforme, en agitant. On laisse la température baisser à 30° C, et on ajoute goutte à goutte 1500 ml de chlorure de thionyle. Après 2 h de reflux, le chlorhydrate de 2,5-dichloropentylamine précipite. On le filtre, on le lave au chloroforme, on le sèche à 70°C. On obtient 1512 g (rendement: 78,5%) de produit fondant à 160°C.
— Chlorure de 2-méthoxy-5-sulfamoylbenzoyle
Dans un ballon de 11 muni d'un agitateur mécanique, d'une ampoule à brome et d'un réfrigérant, on introduit 23,1 g (0,1 mol) d'acide 2-méthoxy-5-sulfamoylbenzoïque dans 400 ml de dichlor-éthane et 1 ml de diméthylformamide. Sous agitation, on ajoute rapidement 11 ml (0,15 mol) de chlorure de thionyle, et on chauffe à reflux jusqu'à dissolution totale.
Après refroidissement à 50° C, on filtre et on sèche le chlorure obtenu, dans un dessiccateur à vide.
On obtient 20,2 g de chlorure de 2-méthoxy-5-sulfamoylbenzoyle fondant à 167°C (avec décomposition).
Analyse:
Calculé: Cl 14,22%
Trouvé: Cl 14,6 %
N-(2,5-dichloropentyl)-2-mèthoxy-5-sulfamoylbenzamide
Dans un ballon de 21 muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 77,5 g (0,4 mol) de chlorhydrate de 2,5-dichloropentylamine dissous dans 500 ml de dichloréthane, puis 112 ml de triéthylamine. On coule, alors, en maintenant la température à 20° C, une solution de 100 g (0,4 mol) de chlorure de 2-méthoxy-5-sulfamoylbenzoyle dans 11 de méthyléthylcétone.
Après 1 h de réaction, le précipité de chlorhydrate de triéthylamine est filtré, et le filtrat est évaporé à sec sous vide. Le précipité est dissous dans 11 d'eau. Il reste des cristaux qu'on filtre, et lave par 2 fois 100 ml d'isopropanol. On les ajoute au résidu du filtrat évaporé et on recristallise le solide dans 1600 ml d'isopropanol. On filtre, on lave à l'isopropanol, et on sèche à I'étuve à 40° C. On recueille 101 g (68,4%) de N-(2,5-dichloropentyl)-2-méthoxy-5-sulf-amoylbenzamide fondant à 148°C.
N-( l-cyclopropyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-5-sulfamoyl-benzamide
Dans un flacon de 250 ml, on introduit 36,9 g (0,1 mol) de N-(2,5-dichloropentyl)-2-méthoxy-5-sulfamoylbenzamide et 57 g de cyclopropylamine. On porte 6 h à reflux, on laisse reposer 1 nuit,
puis on porte de nouveau 5 h à reflux. La suspension obtenue est versée dans 300 ml d'eau et 50 g de glace. Le précipité blanc est lavé à l'eau, séché à I'étuve à 60° C. Il fond à 163°C et pèse 29,5 g (83,6%). On le dissout dans 21 d'acétonitrile, et on filtre en présence de noir de carbone. Le filtrat est laissé cristalliser.
On filtre, lave à l'acétonitrile et sèche à 40° C les cristaux obtenus. On recueille 67 g (rendement: 74,9%) de N-(l-cyclopropyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-5-sulfamoylbenzamide, fondant à 180°C.
Analyse:
Calculé: N 11,89 S 9,07%
Trouvé: N 11,74 S 9,19%
Exemple 6:
N-( l-cyclopropyl-2-pyrrolidylmèthyl)-2-mêthoxy-4-amino-5-di-méthylsulfamoylbenzamide
— Acide 2-mèthoxy-4-amino-5-diméthylsulfamoylbenzoïque
Dans un ballon de 41 muni d'un réfrigérant à reflux, on dissout 300 g d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-sulfamoylbenzoïque (1,22 mol) dans 735 ml d'eau et 365 ml de lessive de soude (3 x 1,22 mol). On ajoute 308 g de sulfate de méthyle (2 x 1,22 mol) et chauffe au reflux. On refroidit et recommence la méthylation avec une fois 122 ml de lessive de soude et 154 g de sulfate de méthyle et une fois 61 ml de lessive de soude et 77 g de sulfate de méthyle. On chauffe au reflux environ Z* h chaque fois. La réaction terminée, on ajoute 22 ml de lessive de soude et chauffe au reflux Vi h. On refroidit, puis filtre la solution avec du noir. On précipite l'acide par addition de 140 ml d'acide chlorhydrique concentré. On l'essore, le lave à l'eau et sèche à 50° C. On obtient 304,5 g de produit qui fond vers 150°C, puis recristallise et fond à 176-178° C.
Le produit est recristallisé dans 609 ml d'acide acétique, essoré, lavé avec 60 ml d'acide acétique, puis à l'eau et séché à 50° C. On obtient 239 g (71%) de produit blanc fondant à 187-189° C.
N- ( l-cyclopropyl-2-pyrrolidylméthylj -2-méthoxy-4-amino-5-di-méthylsulfamoylbenzamide
Dans un ballon de 2 1 muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 68,5 g d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-diméthylsulfamoylbenzoïque (0,25 mol), 740 ml d'eau et 25,4 g de triéthylamine (0,25 mol). On refroidit la solution vers 0°C et coule goutte à goutte 34,1 g de chloroformiate d'isobutyle (0,25 mol). On laisse réagir 40 min à température ambiante, puis refroidit et ajoute goutte à goutte, en maintenant la température entre 0 et +5°C, 42 g de l-cyclopropyl-2-aminométhylpyrrolidine. On laisse réagir 3 h à température ambiante, puis on évapore la solution à sec sous vide. Le résidu est dissous dans 250 ml d'eau et 50 ml d'acide chlorhydrique. La solution est extraite 2 fois avec 125 ml de chlorure de méthylène que l'on élimine. On alcalinise la phase aqueuse avec 70 ml de lessive de soude.
Une huile précipite. Elle cristallise lentement. On essore les cristaux, les lave à l'eau et sèche à I'étuve à 50° C.
On obtient 79 g de produit que l'on recristallise dans 1975 ml d'acétate d'éthyle. On obtient 38,2 g d'amide fondant à 170°C.
Exemple 7:
N- ( l-cyclohexyl-2-pyrrolidylmêthyl ) -2-méthoxy-4,5-azimido-benzamide
Dans un ballon de 500 ml muni d'un réfrigérant à reflux, on introduit 117 g de 5-carbométhoxy-6-méthoxybenzotriazole
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
639 369
8
(0,565 mol), 52 ml d'eau et 154 g de l-cyclohexyl-2-aminométhyl-pyrrolidine (0,565 mol + 50% excès). La suspension est chauffée au bain-marie et se dissout rapidement. On maintient le chauffage pendant 8 Vi h. Une prise d'essai est alors entièrement soluble dans les acides dilués.
La solution est diluée dans 500 ml d'eau: la base cristallise rapidement. On l'essore, la lave à l'eau et sèche en étuve à 50° C. On obtient 143 g de produit qui a une fusion pas nette à 115-118° C.
140 g de base sont mis en suspension dans 450 ml d'eau. On ajoute 33 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18). Le chlorhydrate se forme immédiatement. On porte à ébullition, filtre la solution obtenue, puis la refroidit. Le chlorhydrate cristallise en une masse épaisse, on l'essore, le lave avec 50 ml d'eau glacée, le sèche. L'essorage est long et le produit conserve beaucoup d'eau. On obtient 144 g de produit (P.F. : 153-155°C). On dissout les 144 g de chlorhydrate dans 700 ml d'eau chaude, filtre la solution avec du noir et précipite la base par addition de 40 ml d'ammoniaque à 20%. D'abord liquide, elle cristallise rapidement. On l'essore, la lave à l'eau et sèche à 50° C. On obtient 126 g du produit dont la fusion n'est pas nette à 110-115° C.
On reprend cette base dans 250 ml d'isopropanol et l'on chauffe. On refroidit la suspension, l'essore, la lave avec 30 ml d'isopropanol, la sèche à l'air, puis à 50° C.
On obtient 114 g de N-(l-cyclohexyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méth-oxy-4,5-azimidobenzamide fondant à 173-174°C. Rdt: 56%.
Exemple 8:
N- ( l-cyclopropylmèthyl-2-pyrrolidylmèthyl) -2-méthoxy-3-iso-propyl-5-sulfamoyl-6-mêthylbenzamide
— Acide 2-méthoxy-3-isopropyl-6-mêthylbenzoïque
Dans un ballon de 3 1 muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 262 g d'acide O-thymotique (1,35 mol), 270 ml de lessive de soude à 40% et 400 ml d'eau. On chauffe la solution à reflux et ajoute goutte à goutte 255 ml de sulfate diméthylique. On maintient le reflux 30 min, puis ajoute 70 ml de lessive de soude et, goutte à goutte, 65 ml de sulfate diméthylique. On laisse réagir 15 min, ajuste le pH vers 8-9 par addition de 20 ml de soude et refroidit la suspension vers 10°C. On acidifie avec 80 ml d'acide chlorhydrique et extrait la suspension 3 fois avec 200 ml d'éther. On évapore la phase organique à sec sous vide.
Le résidu huileux est ajouté à une solution de 180 g de potasse en pastilles dans 675 ml d'éthanol à 95°. On chauffe 1 h à reflux, refroidit, évapore la suspension et dissout le résidu dans l'eau. On acidifie à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique et extrait la suspension avec 3 fois 300 ml d'éther. On lave la phase organique à l'eau, la sèche sur sulfate de magnésie, filtre et évapore le solvant sous vide.
Le résidu est recristallisé dans 250 ml d'éther de pétrole, on l'essore, le lave 3 fois avec 100 ml d'éther de pétrole et sèche les cristaux blancs à I'étuve à 40° C.
On obtient 217 g (77%) de produit fondant à 68°C.
— Acide 2-méthoxy-3-isopropyl-5-sulfamoyl-6-méthylbenzoïque
Dans un ballon de 41 muni d'un agitateur et d'un thermomètre, on introduit 1200 ml d'acide chlorosulfonique et, par portions, entre 10 et 15:C, 250 g d'acide 2-méthoxy-3-isopropyl-6-méthylbenzoïque (1,20 mol). On agite 9 h à température ambiante, laisse reposer et coule goutte à goutte la solution dans un réacteur de 201 contenant de la glace pilée. Une agitation efficace est nécessaire et la température est toujours maintenue inférieure à +5°C par adjonction périodique de glace. Au total on emploie 10 à 11 kg de glace.
Le précipité est filtré, lavé à l'eau, puis introduit par portions dans 800 ml d'ammoniaque à 23% maintenus entre — 5 et +5°C.
Après dissolution totale, on laisse reposer, filtre en présence de noir de carbone, puis acidifie le filtrat avec 500 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18). On laisse cristalliser en réfrigérateur, filtre, lave à l'eau et sèche les cristaux blancs à I'étuve à 50° C. On obtient 291 g (84%) de produit fondant à 198° C.
— Chlorure de 2-méthoxy-3-isopropyl-5-sulfamoyl-6-mêthylbenzoyle
Dans un ballon de 11 muni d'un agitateur et d'un réfrigérant, on introduit 72 g d'acide 2-méthoxy-3-isopropyl-5-sulfamoyl-6-méthyl-benzoïque (0,25 mol), 250 ml de chloroforme, 23 ml de chlorure de thionyle et 3 gouttes de diméthylformamide. On chauffe 1,5 h à reflux, ajoute 18 ml de chlorure de thionyle et poursuit le reflux pendant 1,5 h. Il y a dissolution totale.
On refroidit, évapore la solution à sec sous vide, ajoute 100 ml de chloroforme au résidu et reprend l'évaporation. Résidu huileux.
N-( 1 -cyclopropylméthyl-2-pyrrolidylméthyl) -2-mêthoxy-3-iso-propyl-5-sulfamoyl-6-méthylbenzamide
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 4,3 g de 1-cyclopropyl-méthyl-2-aminométhylpyrrolidine (0,028 mol) et 40 ml de méthyléthylcétone. On refroidit vers 10°C et coule goutte à goutte une solution de 7,6 g de chlorure de 2-méthoxy-3-isopropyl-5-sulfamoyl-6-méthylbenzoyle (0,025 mol) dans 50 ml de méthyléthylcétone. On laisse réagir 1 h à température ambiante, puis évaporer à sec sous vide, et dissout le résidu dans 100 ml d'eau et 10 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18). On tire sous vide pour éliminer les dernières traces de solvant, filtre un insoluble et alcalinise le filtrat avec 15 ml d'ammoniaque (d = 0,91). On filtre le précipité formé, le lave à l'eau et le recristallise humide dans 50 ml d'acétate d'éthyle. On obtient 2,5 g (24%) de produit fondant vers 125°C.
Exemple 9:
N-(l-cyclopentyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-3-isopropyl-5-sulfamoyl-6-méthylbenzamide
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 3,4 g de l-cyclopentyl-2-aminoéthylpyrrolidine (0,020 mol) et 40 ml de méthyléthylcétone. On refroidit vers + 10°C, puis coule goutte à goutte une solution de 5,5 g de chlorure de 2-méthoxy-3-isopropyl-5-sulfamoyl-6-méthyl-benzoyle (0,018 mol) dans 40 ml de méthyléthylcétone. On laisse réagir 1 h à température ambiante, puis évaporer le solvant sous vide, et reprend le résidu dans 100 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18). On filtre un produit gommeux insoluble et alcalinise le filtrat avec 15 ml d'ammoniaque (d = 0,91). On filtre le précipité formé, le lave à l'eau, puis le recristallise dans 30 ml d'acétate d'éthyle. Les cristaux sont filtrés, lavés avec un peu de solvant et séchés à I'étuve à 50° C. On obtient 1,3 g (17%) de produit fondant à 196°C.
Exemple 10:
N- ( l-cyclohexylméthyl-2-pyrrolidylméthyl) -2-méthoxy-3-isoprop-yl-5-sulfamoyl-6-méthylbenzamide
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 4,4 g de 1-cyclohexyl-méthyl-2-aminométhylpyrrolidine (0,22 mol) et 40 ml de méthyléthylcétone. On refroidit vers 10°C et ajoute goutte à goutte une solution de 8,1 g de chlorure de 2-méthoxy-3-isopropyl-5-sulfamoyl-6-méthylbenzoyle (0,20 mol) dans 40 ml de méthyléthylcétone. On laisse ensuite agiter 1 h à température ambiante, puis évaporer la solution sous vide. Le résidu est repris dans 100 ml d'eau et 10 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18). Un produit pâteux insoluble est filtré. Le filtrat est alcalinisé avec 15 ml d'ammoniaque (d = 0,91). Une huile relargue, puis cristallise lentement. On filtre les cristaux, les lave à l'eau et les recristallise humide dans 50 ml d'éther iso-propylique. On obtient 1,4 g de produit.
On le dissout dans 50 ml d'eau, 1 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18) et 30 ml d'acétone. On ajoute 50 ml d'eau et distille l'acétone sous vide. La solution aqueuse restante est alcalinisée avec 2 ml d'ammoniaque (d = 0,91). Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché en étuve à 50° C.
On obtient 1,2 g (13%) de produit ayant une fusion pâteuse vers
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639 369
90° C. Les spectres RMN et IR sont compatibles avec la structure proposée.
Exemple 11:
N- ( l-norbornyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-5-méthylsulfonyl-benzamide
Dans un ballon de 1 1 muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 69 g d'acide 2-méthoxy-5-méthylsulfonylbenzoïque (0,30 mol), 360 ml d'acétone, 120 ml d'eau et 30,3 g de triéthylamine (0,30 mol). On refroidit la solution vers 0°C, puis ajoute goutte à goutte 40,8 g de chloroformiate d'isobutyle (0,30 mol): on laisse agiter 30 min à température ambiante, puis refroidit à nouveau vers 0°C et coule goutte à goutte 58,2 g de l-norbornyl-2-aminométhylpyrrolidine (0,30 mol). On agite 3 h à température ambiante, puis évapore à sec le mélange réactionnel. On dissout le résidu dans 500 ml d'eau et 80 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18), filtre la solution avec de l'acticarbone 3S et alcalinise le filtrat avec 120 ml de lessive de soude. Une huile épaisse décante, on la lave avec 500 ml d'eau, puis la reprend à chaud vers 60°C dans 90 ml d'acétate d'éthyle: le produit cristallise. On glace, filtre et lave les cristaux à l'eau et les sèche en étuve à 60° C. On obtient 72 g de produit fondant à 125°C, que l'on recristallise dans 150 ml d'isopropanol. On recueille 62 g (51%) d'amide fondant à 132°C.
Exemple 12:
N- {[ l-( 2'-norbornyl) -2-pyrrolidylJméthyl}-2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfonylbenzamide
Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 26 g d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfonylbenzoïque (0,1 mol), 100 ml d'acétone, 26 ml d'eau et 10 g de triéthylamine (0,1 mol). Lorsque l'acide est dissous, on refroidit vers 5°C et ajoute goutte à goutte 14 g de chloroformiate d'isobutyle (0,102 mol). On laisse agiter 30 min entre +5 et + 10°C, refroidit à nouveau vers +5°C et ajoute goutte à goutte 20 g de l-(2'-norbornyl)-2-aminométhyl-pyrrolidine (0,103 mol), puis laisse réagir 2 h à température ambiante. On évapore sous vide les solvants et dissout le résidu pâteux dans 200 ml d'eau et 50 ml d'acide acétique. On filtre et alcalinise le filtrat avec 500 ml de lessive de soude. On laisse cristalliser le produit au réfrigérateur, le filtre, le lave à l'eau et, après séchage à I'étuve, le recristallise dans 200 ml de méthanol. Les cristaux blancs sont filtrés, lavés avec un peu de méthanol glacé et séchés à I'étuve à 50° C. On obtient 25 g (57%) de produit fondant à 175°C.
Exemple 13:
N- ( l-norbornyl-2-pyrrolidylmèthyl) -2-méthoxy-4-bromo-5-sulfa-moylbenzamide
— Acide 2-méthoxy-4-bromo-5-chlorosulfonylbenzoïque
Dans un ballon de 11 muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on introduit 300 ml d'acide chlorosulfonique (d = 1,766) (4,55 mol) et, par portions, 69,3 g d'acide 2-méthoxy-4-bromobenzoïque (0,30 mol). La réaction est légèrement exothermique et la température atteint 40° C en fin d'addition. On chauffe ensuite jusqu'à 80° C, puis laisse revenir à température ambiante. La solution brune est versée lentement sur 2 kg de glace pilée.
Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché en étuve à 50° C pendant 4 h. On obtient 94 g de produit fondant à 194°C.
— Acide 2-mêthoxy-4-bromo-5-sulfamoylbenzoïque
Dans un ballon de 3 1 muni d'un agitateur, d'un thermomètre, on introduit 1290 ml d'ammoniaque à 22° B. On refroidit et ajoute par fractions, entre 0 et + 10°C, 805 g d'acide 2-méthoxy-4-bromo-5-chlorosulfonylbenzoïque. On agite 1 h vers + 10°C, puis filtre la solution avec du noir. On dilue le filtrat avec 300 ml d'eau et précipite l'acide par addition d'acide chlorhydrique (d = 1,18). On l'essore, le lave à l'eau et sèche en étuve à 50°C. On obtient 645 g (85%) de produit fondant à 256°C.
— Chlorure de 2-méthoxy-4-bromo-5-sulfamoylbenzoyle
Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'un thermomètre, on introduit 183 ml de chlorure de thionyle (d = 1,64), 61 g d'acide 2-méthoxy-4-bromo-5-sulfamoylbenzoïque (0,197 mol) et deux gouttes de diméthylformamide. On chauffe progressivement au reflux. On maintient le reflux pendant 2 h, puis chasse l'excès de SOCl2 par distillation sous vide. On reprend le résidu dans 100 ml de toluène, puis le chasse sous vide. Le produit est repris par 180 ml d'hexane, essoré, lavé avec 40 ml d'hexane et séché en étuve pendant 2 h.
On obtient 62 g (96%) de produit qui se décompose à 185 C.
N-(l-norbornyl-2-pyrrolidylmêthylj-2-mêthoxy-4-bromo-5-sulfamoylbenzamide
Dans un ballon de 3 1 muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 65 g de l-norbornyl-2-amino-méthylpyrrolidine (0,335 mol) et 500 ml de méthyléthylcétone. On refroidit la solution à +5°C, puis coule goutte à goutte une solution filtrée de 109 g de chlorure de 2-méthoxy-4-bromo-5-sulfamoyl-benzoyle dans 2000 ml de méthyléthylcétone. On laisse revenir à température ambiante, puis abandonne 24 h. On filtre le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche en étuve à 60° C. On obtient 146 g de produit dont le point de fusion est supérieur à 250° C. Ce produit est mis en suspension dans 41 d'eau à l'èbullition, on y ajoute 200 ml d'ammoniaque et agite 1 h à 80° C. On laisse refroidir vers 40" C et filtre la suspension. On lave les cristaux blancs à l'eau, puis les remet en suspension dans 200 ml d'eau. On ajoute 100 ml d'acide acétique, filtre la solution obtenue avec du noir et précipite la base par addition de 350 ml d'ammoniaque. On essore les cristaux, les lave à l'eau et les sèche à I'étuve à 60° C. On obtient 115 g (71 %) d'amide fondant à 202° C.
Exemple 14:
N-( l-cycloheptyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4-chloro-5-éthyl-sulfonylbenzamide
Dans un ballon de 1 1 muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 39 g de l-cycloheptyl-2-aminomêthylpyrrolidine (0,200 mol) et 150 ml de méthyléthylcétone. On refroidit la solution vers + 10°C, puis ajoute par portions 55 g de chlorure de 2-méthoxy-4-chloro-5-éthyl-sulfonylbenzoyle. On laisse agiter 8 h à température ambiante puis reposer.
On filtre le précipité, le lave avec un peu d'éthanol et sèche en étuve. Rendement: 78 g (85,5%). P.F.: 160-170CC avec décomposition.
Ce chlorhydrate est dissous à chaud dans 500 ml d'eau. On filtre la solution en présence de noir 3S, puis alcalinise le filtrat avec 60 ml de lessive de soude. Une huile précipite. Après 2 d en glacière, les cristaux formés sont filtrés, lavés à l'eau et séchés en étuve à 40 C. On obtient 52,5 g de produit que l'on dissout dans 200 ml d'eau et 7 g d'acide acétique. On dilue jusqu'à obtenir une solution à 10%, filtre en présence de noir de carbone et reprécipite le produit par al-calinisation avec 130 ml de soude IN. On laisse cristalliser l'huile, puis filtre les cristaux, les lave à l'eau et sèche en étuve. Le produit est recristallisé dans 100 ml d'isopropanol. On obtient 43 g (51%) de produit fondant à 110°C.
Exemple 15:
N- ( l-cyclohexylmèthyl-3-pyrrolidyl) -2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 8 g d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzoïque (0,040 mol), 50 ml d'acétone et 4 g de triéthylamine (0,040 mol). On refroidit la suspension et ajoute goutte à goutte, entre 0 et + 5"C, 5,5 g de chloroformiate d'isobutyle
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(0,040 mol). On agite 45 min en maintenant la température entre 0 et +5'C, puis ajoute goutte à goutte 8 g de l-cyclohexylméthyl-3-aminopyrrolidine (0,044 mol). On laisse réagir 2 h à température ambiante, puis ajoute 80 ml d'eau et chasse l'acétone. Le produit cristallise dans l'eau résiduelle. On le filtre et le redissout dans 150 ml d'eau et 5 ml d'acide chlorhydrique concentré. On filtre la solution avec du noir et alcalinise le filtrat avec 10 ml d'ammoniaque (d = 0,91). Le précipité pâteux est décanté, repris dans 80 ml d'eau et 5 ml d'acide chlorhydrique. Le produit se dissout et le chlorhydrate précipite très rapidement. On l'essore, le lave à l'eau et sèche à 50" C. On obtient 10,4 g de produit que l'on dissout à chaud dans 100 ml d'eau. On alcalinise la solution avec 10 ml de lessive de soude. Le précipité huileux cristallise par refroidissement. On l'essore, le lave à l'eau et sèche en étuve à 50° C.
On recristallise le produit dans 50 ml de diéthylcarbonate. On obtient 7,7 g (53%) de produit. P.F. : vers 110°C.
Exemple 16:
N-f l-cyclopropylméthyl-3-pyrrolidyl)-2-méthoxy-4-bromo-5-méthylsulfonylbenzamide
— Acide 2-méthoxy-4-bromo-5-mëthylsulfonylbenzoïque
Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome on été introduits 66 g de sulfite de sodium, 80 g de bicarbonate de sodium et 280 ml d'eau. Le mélange a été chauffé à 60° C, puis 92,4 g d'acide 2-méthoxy-4-bromo-5-chlorosulfonylbenzoïque ont été ajoutés par portions.
Après chauffage à 60-70° C pendant 3 h, 60 g de bicarbonate de sodium ont été ajoutés puis, lentement, 106 g de diméthylsulfate. Le mélange a été chauffé au reflux, puis refroidi et acidifié par de l'acide chlorhydrique. Le précipité formé a été essoré et séché à I'étuve à 50 C, puis versé dans 250 ml d'eau bouillante. La suspension formée a été agitée à l'ébullition, filtrée à chaud, puis les cristaux ont été séchés à I'étuve à 50° C. 34 g d'acide 2-méthoxy-4-bromo-5-méthyl-sulfonylbenzoïque ont été obtenus (P.F.: 225-258°C. Rdt: 39,3%).
N- ( l-cyclopropylméthyl-3-pyrrolidyl) -2-méthoxy-4-bromo-5-méthylsulfonylbenzamide
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 9,3 g d'acide 2-méthoxy-4-bromo-5-méthylsulfonylbenzoïque (0,030 mol), 70 ml d'acétone, 10 ml d'eau et 4,2 ml de triéthylamine (d = 0,72) (0,030 mol). On obtient une solution que l'on refroidit vers 0°C. On additionne goutte à goutte 4,2 g de chloroformiate d'isobutyle (0,030 mol),
laisse agiter 30 min en maintenant la température entre 0 et +5°C, puis coule goutte à goutte 4,7 g de l-cyclopropylméthyl-3-amino- ' Pyrrolidine (0,033 mol). On laisse réagir 2 h à température ambiante, puis ajoute 50 ml d'eau et 5 ml de lessive de soude. On évapore l'acétone sous vide et extrait l'huile insoluble dans l'eau avec 2 fois 50 ml de chlorure de méthylène. On sèche la solution organique sur sulfate de magnésie, filtre et évapore le filtrat sous vide. Le résidu pâteux est dissous dans 90 ml d'isopropanol à chaud. La solution est acidifiée avec 7 ml d'éthanol chlorhydrique 6N. On laisse cristalliser le chlorhydrate au réfrigérateur, puis filtre les cristaux, les lave avec un peu d'isopropanol et les sèche en étuve à 50° C.
Le produit est dissous dans 400 ml d'eau tiède, on filtre la solution, puis l'alcalinise avec 5 ml de lessive de soude. La base précipite sous forme d'huile. On décante la phase aqueuse et dissout à chaud le résidu dans 100 ml de méthylisobutylcétone. On laisse cristalliser, en réfrigérateur, filtre le produit, le lave avec un peu de méthylisobutylcétone, puis à l'eau et le sèche à I'étuve à 50° C. On obtient 5,4 g (42%) de produit fondant à 147°C.
Exemple 17:
N-l-(l-cyclohexènyl)méthyl-2-pyrrolidylmêthyl-2,3-diméthoxy-5-sulfamoylbenzamide
Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 13 g d'acide 2,3-diméthoxy-5-sulfamoylbenzoïque (0,05 mol), 150 ml d'acétone, 35 ml d'eau et 5 g de triéthylamine (0,05 mol). On refroidit le mélange entre 0 et +5° C et coule goutte à goutte 5,5 g de chloroformiate d'éthyle (0,05 mol). On agite jusqu'à dissolution 5 totale du précipité, puis refroidit à nouveau vers 0°C et coule goutte à goutte 9,7 g de 1 -( 1 -cyclohexényl)méthyl-2-aminométhyPyrrolidine (0,05 mol).
On laisse réagir 5 h à température ambiante, puis reposer. On évapore les solvants sous vide, dissout le résidu dans 150 ml d'acide io chlorhydrique (d = 1,18). On décante une huile insoluble, puis alcalinise la solution aqueuse avec 13 ml d'ammoniaque (d = 0,91). On filtre le précipité formé, le lave à l'eau et le recristallise dans 120 ml d'isopropanol. On obtient 6,1 g de produit que l'on recristallise dans 250 ml d'isopropanol. Rendement: 4,5g (21%). P.F.: 169°C.
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Exemple 18:
N- ( l-cyclohexyl-2-pyrrolidylméthyl) -2-propargyloxy-3,5-di-chlorobenzamide
2o — 2-Propargyloxy-3,5-dichlorobenzoate de méthyle
Dans un ballon de 51 muni d'un agitateur étanche, d'un réfrigérant et d'un thermomètre, on introduit 320 g de 3,5-dichloro-salicylate de méthyle (1,45 mol), 1280 ml de méthyléthylcétone, 177 g de bromure de propargyle (1,45 mol 4- 3% excès), puis 200 g 25 de carbonate de potassium (1,45 mol) et 21,5 g d'iodure de sodium (0,145 mol). On obtient une épaisse bouillie qui, portée au reflux, se fluidifie. Le reflux est maintenu 8 h.
On distille une partie de la méthyléthylcétone, puis reprend le résidu dans 2,8 1 d'eau afin de dissoudre les sels minéraux. 3° Le précipité est essoré, lavé à l'eau jusqu'à neutralité et séché à l'air. On obtient 372 g (99%) d'ester fondant à 78-79°C.
— Acide 2-propargyloxy-3,5-dichlorobenzoïque
Dans un ballon de 21 muni d'un réfrigérant à reflux, on dissout à 35 chaud 372 g de 2-propargyloxy-3,5-dichlorobenzoate de méthyle (1,45 mol) dans 720 ml d'éthanol à 95°. On ajoute 145 ml de lessive de soude à 30% (1,45 mol) et chauffe la solution au reflux pendant 1 Zi h, puis ajoute progressivement, en maintenant le reflux, 11 d'eau pour terminer la réaction. On refroidit la solution, la verse dans 6,21 40 d'eau, puis la filtre avec du noir. L'acide est précipité par addition de 170 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le précipité blanc est essoré, lavé à l'eau, puis séché en étuve à 60° C.
340 g d'acide-2-propargyloxy-3,5-dichlorobenzoïque ont été obtenus. Rdt: 95,5%. P.F.: 163-164°C.
45 — Chlorure de 2-propargyloxy-3,5-dichlorobenzoyle
86 g d'acide 2-propargyloxy-3,5-dichlorobenzoïque (0,35 mol) sont mis en réaction.
Dans un ballon de 500 ml muni d'un réfrigérant à reflux, on introduit 83,5 g de chlorure de thionyle (2 x 0,35 mol), puis la moitié 50 environ de l'acide organique et on chauffe doucement au bain-marie la suspension obtenue. En 1 h, tout est dissous. On refroidit et ajoute la deuxième portion d'acide. On réchauffe jusqu'à dissolution totale, obtenue au bout de 45 min.
L'excès de chlorure de thionyle est distillé sous vide jusqu'à poids 55 constant. Le chlorure d'acide restant cristallise. Poids obtenu: 90 g. Rdt: 97%. P.F.: 63-64°C.
N-(l-cyclohexyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-propargyloxy-3,5-dichlorobenzamide
60 Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur et d'un thermomètre, on dissout 64 g de l-cyclohexyl-2-aminométhylpyrrolidine (0,35 mol) dans 190 ml de chloroforme. On refroidit la solution à + 5°C, puis ajoute peu à peu, en 1 h environ, en maintenant la température entre +5 et +10° C, 92 g de chlorure de 2-propargyloxy-65 3,5-dichlorobenzoyle (0,35 mol) finement pulvérisés. Le chlorure d'acide se dissout au fur et à mesure de l'addition On laisse ensuite remonter la température pour terminer la réaction. On reprend le mélange réactionnel par 11 d'eau, puis distille le chloroforme. La so-
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lution aqueuse restante est filtrée avec du noir et la base est précipitée par addition d'ammoniaque à 20%. Elle cristallise lentement. On l'essore, la lave à l'eau et la sèche en étuve à 40° C. On obtient 137 g de produit fondant à 79-80° C.
Ces 137 g de base sont recristallisés dans 275 ml d'isopropanol. Poids obtenu: 106 g de produit. P.F.: 84-85°C.
On purifie le produit par dissolution dans 1,5 1 d'eau et 29 ml d'acide chlorhydrique concentré, filtration de la solution avec du noir, puis addition d'ammoniaque à 20%. La base cristallise lentement. On l'essore, la lave à l'eau jusqu'à élimination des ions Cl-puis la sèche en étuve à 40° C.
On obtient 104 g de N-(l-cyclohexyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-propargyloxy-3,5-dichlorobenzamide: produit blanc fondant à 84-85°C.
Exemple 19:
N-f l-( l'-adamantyl)-2-pyrrolidylméthyl]-2-méthoxy-5-sulfamoylbenzamide
Dans un ballon de 21 muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 55 g de 1-(l'-adamantyl)-2-aminométhylpyrrolidine (0,235 mol), 300 ml de méthyléthylcétone et 100 ml d'eau.
On coule goutte à goutte, en maintenant la température vers 20° C, une solution filtrée de 58 g de chlorure de 2-méthoxy-5-sulfamoylbenzoyle (0,23 mol) dans 700 ml de méthyléthylcétone.
On laisse agiter 1 h, filtre, lave les cristaux à l'eau et les sèche en étuve à 50° C. On obtient 60 g de produit fondant entre 250 et 270° C.
On le dissout dans 11 d'eau contenant 80 ml d'acide acétique glacial; on filtre un léger insoluble et précipite le produit par addition d'ammoniaque jusqu'à pH = 8-9.
On obtient 52 g de produit fondant à 245° C. Après recristallisation dans 700 ml d'acétoacétate de méthyle, puis dans le dioxanne et pasage acide/base, on obtient 28 g de produit fondant à 250° C.
Exemple 20:
N-[l-(l'-adamantyl)-2-pyrrolidylmèthyl]-2-mèthoxy-5-méthyl-sulfonylbenzamide
Dans un ballon de 11 muni d'un agitateur, d'un thermomètre, et d'un réfrigérant, on introduit 46 g de l-(l'-adamantyI)-2-amino-méthylpyrrolidine (0,2 mol), 300 ml de méthyléthylcétone et 50 ml d'eau, puis ajoute par portions 41 g de chlorure de 2-méthoxy-4-méthylsulfonylbenzoyle (0,16 mol).
On laisse réagir 2 h à 20° C, puis évapore la solution sous vide et ajoute 300 ml d'eau et 30 ml de lessive de soude à 40% sur le résidu. La solution surnageante est décantée et le produit pâteux est repris dans 500 ml d'éthanol bouillant. On filtre et laisse cristalliser le produit par refroidissement.
On filtre et recristallise le produit 2 fois de suite dans 500 ml d'éthanol. On obtient 35 g (49%) de cristaux blancs fondant à 174°C.
Exemple 21:
N-[ l-( l'-adamantyl)-2-pyrrolidylméthyl]-2-méthoxy-4,5-az-imidobenzamide
Dans un ballon de 11 muni d'un thermomètre, on introduit à 80° C 56,5 g de 2-méthoxy-4,5-a2imidobenzoate de méthyle (0,27 mol) dans 400 ml de butanol contenant 70 g de 1-(1'-adamantyl)-2-aminométhylpyrrolidine (0,3 mol), puis laisse réagir 60 h en étuve à 70° C.
On filtre un léger insoluble à chaud, refroidit et évapore à sec le filtrat. Le résidu est dissous à chaud dans 600 ml d'eau et 60 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18). On filtre en présence de noir de carbone, puis met en glacière. On filtre le précipité de chlorhydrate et le sèche à I'étuve. On obtient 87 g de produit que l'on dissout dans 800 ml d'eau chaude, puis on filtre en présence de noir et précipite la base par addition de 195 ml de soude IN. On refroidit, ajoute
500 ml de chloroforme, filtre, lave à l'eau, puis avec un peu de chloroforme et d'isopropanol, et sèche à I'étuve à 50° C.
On obtient 53 g de base que l'on dissout à chaud dans 500 ml d'eau et 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le chlorhydrate précipite par refroidissement. On filtre, lave à l'eau et sèche à I'étuve à 50° C. On obtient 48 g que l'on redissout dans 500 ml d'eau chaude, ajoute 107 ml de soude IN, refroidit et additionne 500 ml de chloroforme et filtre le précipité blanc que l'on lave à l'eau, puis avec un peu d'isopropanol. On obtient 40 g de produit. On refait un passage chlorhydrate/base et l'on obtient 31,5 g (28,6%) de base fondant à 251°C.
Exemple 22:
N-[l-(ï-adamantyl)-2-pyrrolidylmèthyl]-2-mêthoxy-5-ëthyl-sulfonylbenzamide
Dans un ballon de 1 1 muni d'un agitateur et d'un thermomètre, on introduit 70 g de l-(l'-adamantyl)-2-aminométhylpyrrolidine (0,3 mol), 400 ml de méthyléthylcétone et 150 ml d'eau.
A la solution, on ajoute par portions 78 g de chlorure de 2-méth-oxy-5-éthylsulfonylbenzoyle (0,297 mol). La réaction est exothermique et la température s'élève jusqu'à 40° C. On laisse réagir 3 h, puis évapore à sec et reprend le résidu dans 500 ml de chlorure de méthylène. On lave la solution organique avec 200 ml de soude à 10%,
puis la sèche sur sulfate de magnésie. On la filtre, puis évapore le chlorure de méthylène. Le résidu pâteux est dissous dans 500 ml de méthanol bouillant. On laisse cristalliser le produit par refroidissement, le filtre et le recristallise une seconde fois dans 400 ml de méthanol.
On obtient 51,5 g (37,7%) fondant vers 103°C.
Exemple 23:
N-( l-cyclopentyl-2-pyrrolidinylmêthyl)-2-méthoxy-5-sulfamoyl-benzamide
Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur et d'un thermomètre, on dissout à chaud vers 90° C 23 g de 2-méthoxy-5-sulfamoyl-benzoate de méthyle (0,09 mol) dans 115 ml de glycol. On refroidit à 50°C: l'ester recristallise. On ajoute 19 g de l-cyclopentyl-2-amino-méthylpyrrolidine. On maintient la suspension obtenue à 50°C: au bout de 30 h, l'ester est complètement dissous. On maintient le chauffage de la solution jusqu'à ce qu'une prise d'échantillon soit totalement soluble dans l'acide acétique. On refroidit la solution; le benzamide cristallise lentement. On ajoute 150 ml d'eau, essore le précipité, le lave à l'eau et le sèche. On obtient 23 g (68%) de benzamide fondant à 147-148°C. Le chlorhydrate du benzamide étant peu soluble dans l'eau, on purifie le benzamide par dissolution de la base à l'ébullition dans l'eau et HCl, puis filtration de la solution obtenue avec 1 g de noir.
En refroidissant, le chlorhydrate précipite. On l'essore, le lave avec 25 ml d'eau froide, le sèche. On obtient 21 g (84%) de chlorhydrate fondant à 237-238° C.
On dissout le chlorhydrate dans 150 ml d'eau chaude, filtre la solution avec 3 g de noir, ajoute 6 ml de NH4OH : la base précipite d'abord pâteuse, puis se solidifie. On l'essore, la lave à l'eau, la sèche. On obtient 18 g de cristaux blancs fondant à 156-157°C.
Rendement total: 53%.
Exemple 24:
N- ( l-cyclohexyl-2-pyrrolidyIméthyl) -2-mëthoxy-5-sulfamoylbenz-amide
Dans un ballon de 500 ml muni d'un réfrigérant, on introduit 118 g de 2-méthoxy-5-sulfamoylbenzoate d'éthyle, 41 ml d'eau et 100 g de l-cyclohexyl-2-aminométhylpyrrolidine. On chauffe au bain-marie à 90-95° C la suspension obtenue. L'ester se dissout progressivement et, au bout de 2 Vi h, la solubilisation est presque totale; la base formée cristallise alors.
On maintient encore le chauffage jusqu'à ce qu'une prise d'essai soit totalement soluble dans les acides dilués. On dissout le produit
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obtenu dans de l'acide acétique dilué, filtre la solution avec du noir, puis précipite la base par l'ammoniaque à 20%. Le précipité,
d'abord pâteux, se solidifie ensuite. Il est essoré, lavé à l'eau jusqu'à neutralité et séché à 45° C.
On obtient 152,5 g (85%) de produit fondant à 191-193°C.
148,5 g de base sont mis en suspension dans 1200 ml d'eau; on ajoute 33 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18) et chauffe à reflux jusqu'à solubilisation totale. On filtre la solution avec du noir. Le chlorhydrate cristallise rapidement en refroidissant. On l'essore, le lave avec 150 ml d'eau glacée, puis sèche en étuve à 45° C.
On recueille 150 g de chlorhydrate fondant à 245-250° C.
On les redissout à chaud dans 1200 ml d'eau, filtre la solution avec du noir, puis précipite la base par addition de 40 ml d'ammoniaque à 20%. La base, d'abord liquide, se solidifie ensuite. Elle est essorée, lavée à l'eau et séchée à 50° C. Le produit blanc obtenu contient des ions Cl~.
D'où le traitement suivant: 119 g de base sont dissous dans 480 ml d'eau et l'acide acétique nécessaire. On filtre la solution obtenue avec du noir, puis reprécipite la base par addition d'ammoniaque à 20%. On l'essore, la lave à l'eau et sèche à 45° C.
On obtient 111 g de N-(l-cyclohexyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méth-oxy-5-sulfamoylbenzamide fondant à 194-195° C.
Rendement total: 70%.
L'analyse spectrale IR révèle que le produit est constitué d'un mélange de deux formes polymorphes.
Exemple 25:
N-(l-cyclohexyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-mêthoxy-4-amino-5-êthyl-sulfonylbenzamide
Dans un ballon de 11 muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on dissout 98 g d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfonylbenzoïque (0,378 mol) dans 392 ml d'acétone, puis on ajoute 38 g de triéthylamine (0,378 mol). Le sel de triéthylamine de l'acide organique cristallise aussitôt.
On refroidit la suspension à 0°C, puis ajoute goutte à goutte, entre 0 et 5°C, 41 g de chloroformiate d'éthyle (0,378 mol). Le sel se dissout peu à peu et le chlorhydrate de triéthylamine précipite en fins cristaux blancs.
L'introduction terminée, on agite Vi h à 5°C, puis on ajoute goutte à goutte, en maintenant la température entre 5 et 10° C, 72 g de 1 -cyclohexyl-2-aminométhylpyrrolidine.
On agite ensuite 1 h en laissant remonter la température. On refroidit la suspension, puis essore le chlorhydrate de triéthylamine que l'on lave à l'acétone.
Le filtrat est distillé sous vide jusqu'à poids constant. Le résidu obtenu est dissous dans 800 ml d'eau et 35 ml d'acide chlorhydrique concentré. La solution est filtrée avec du noir, puis alcalinisée par 40 ml d'ammoniaque à 20%. La base précipite sous forme d'huile que l'on décante et extrait au chlorure de méthylène. La solution organique obtenue est lavée plusieurs fois à l'eau et séchée sur carbonate de potassium. Le chlorure de méthylène est ensuite évaporé sous vide jusqu'à poids constant. On dissout le résidu de 151 g dans 300 ml d'alcool isopropylique chaud. Par refroidissement, la base cristallise. On l'essore, la lave à l'isopropanol et sèche à 45°. On obtient 125 g de produit fondant à 162-163°C.
Il est redissous dans 11 d'eau et 38 ml d'acide chlorhydrique concentré. La solution obtenue est filtrée avec du noir, puis alcalinisée par addition d'ammoniaque à 20%. La base précipite d'abord pâteuse, puis cristallise. On l'essore, la lave à l'eau et la sèche en étuve à 50° C. On obtient 123 g.
La base contient un peu d'eau. On la cristallise dans 355 ml de méthanol. On recueille 100 g de N-(l-cyclohexyl-2-pyrrolidinyl-méthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfonylbenzamide.
Exemple 26:
N-(l-cyclohexylmêthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2,3-dimèthoxy-5-sul-famoylbenzamide
Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 26,1 g d'acide 2,3-di-méthoxy-5-sulfamoylbenzoïque (0,10 mol), 40 ml d'eau, 200 ml d'acétone et 10,1 g de triéthylamine (0,10 mol). La solution est refroidie entre 0 et +5° C et on ajoute goutte à goutte 10,9 g de s chloroformiate d'éthyle (0,10 mol). On agite 1 lA h en maintenant la température vers +5°C, puis ajoute goutte à goutte 19,6 g de l-cyclohexylméthyl-2-aminométhylpyrrolidine (0,10 mol). Un précipité se forme au fur et à mesure de l'addition. On laisse ensuite agiter à température ambiante, puis reposer. On filtre les cristaux, les io lave 3 fois à l'eau, puis avec 100 ml d'ammoniaque à 10%, et les sèche à I'étuve à 50° C. On obtient 30 g.
Ce produit est dissous dans 300 ml d'eau et 10 ml d'acide acétique, on filtre la solution et alcalinise le filtrat avec 20 ml d'ammoniaque (d = 0,91). On laisse cristalliser le produit au réfrigérateur, le 15 filtre, le lave à l'eau et le sèche à I'étuve à 50° C.
28,5 g de produit ont été obtenus.
Rdt: 65%. P.F.: 189°C.
Exemple 27:
20 N-(l-cyclohexyl-2-pyrrolidylméthyl)-2,3-diméthoxy-5-méthyl-sulfamoylbenzamide
Dans un ballon de 11, on introduit 125,5 g de 2,3-diméthoxy-5-méthylsulfamoylbenzoate de méthyle (0,434 mol) et 500 ml de glycol 25 éthylénique. On chauffe à 90° pour tout dissoudre, puis refroidit à 50° C et ajoute 95 g de l-cyclohexyl-2-aminométhylpyrrolidine. On maintient le mélange réactionnel à 50° C pendant 106 h. En cours de réaction, la base formée précipite.
On reprend la suspension par 1,71 d'eau et 52 ml d'acide chlor-30 hydrique concentré (d = 1,18). On filtre la solution obtenue avec du noir et précipite la base par 60 ml d'ammoniaque à 20%. D'abord liquide, elle se solidifie ensuite. On l'essore, la lave à l'eau et sèche à 40° C. On recueille 176,5 g de produit fondant à 161-162° C.
La base est mise en suspension dans 21 d'eau bouillante, puis on 3S ajoute une solution de 43 g d'acide phosphorique à 85% et 200 ml d'eau. On filtre la solution obtenue avec du noir, puis la glace. Le phosphate qui cristallise est essoré, lavé avec 200 ml d'eau glacée et séché à 45°.
On obtient 151 g de produit blanc.
40 Le phosphate est dissous à chaud dans 1800 ml d'eau et la base est précipitée par 42 ml de lessive de soude. On refroidit la suspension, la filtre, lave le précipité à l'eau et le sèche à 45° C.
On obtient 121 g du benzamide fondant à 162-163°C. Rdt: 64%.
45 Exemple 28:
N- ( l-cycIohexyI-2-pyrrolidylméthyl) -2,3-diméthoxy-5-méthyl-sulfamoylbenzamide
Dans un ballon de 11 muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 55 g d'acide 2,3-diméthoxy-5-méthylsulfamoylbenzoïque, 300 ml de tétrahydrofuranne et 20,2 g de triéthylamine. On laisse agiter 30 min, puis refroidit la suspension et ajoute goutte à goutte, entre 0 et +5°C, 27,3 g de chloroformiate d'isobutyle, puis laisse réagir 45 min à même température. On ajoute ensuite goutte à goutte, entre 0 et +5°C, 40 g de l-cyclohexyl-2-aminométhylpyrrolidine, laisse agiter 30 min à cette température, puis 2 h à température ambiante. On laisse reposer, puis filtre le précipité, le lave avec 100 ml de tétrahydrofuranne glacé et le sèche à I'étuve à 40° C. Les 91 g de produit obtenus sont mis en suspension dans 500 ml d'eau bouillante, sous agitation pendant 1 h. On filtre à 60 chaud et sèche le produit à I'étuve à 60° C.
On obtient 60 g de produit que l'on dissout dans 290 ml d'acide chlorhydrique 0,5N et filtre avec de l'acticarbone 3S.
Le filtrat est alcalinisé à l'ammoniaque à 20%. Le précipité est 65 essoré, lavé à l'eau, puis redissous à chaud dans 420 ml d'éthanol à 90%. On laisse recristalliser le produit au réfrigérateur, le filtre, le lave à l'eau et sèche en étuve à 50° C.
On obtient 55 g de produit fondant à 166°C. Rdt: 63%.
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Exemple 29:
N-(l-cyclohexyl-2-pyrrolidylmëthyl)-2-mèthoxy-5-mèthylsulf- . amoylbenzamide
Dans un ballon de 500 ml muni d'un réfrigérant à reflux, on introduit 123 g de 2-méthoxy-5-méthylsulfamoylbenzoate d'éthyle, 40 ml d'eau et 98 g de l-cyclohexyl-2-aminométhylpyrrolidine. On chauffe la suspension au bain-marie à 90-95° C. Au bout de 10 min, l'ester est totalement dissous. On maintient le chauffage pendant 8 h. On refroidit; la base cristallise. Elle est redissoute dans 800 ml d'eau et l'acide acétique nécessaire. On filtre la solution avec du noir et précipite la base par addition d'ammoniaque à 20% et en présence d'éther pour favoriser la cristallisation.
On essore le précipité, le lave à l'eau et sèche en étuve à 45° C.
On obtient 153 g de produit fondant à 142-145°C.
Cette base est recristallisée avec filtration sur noir dans 310 ml d'éthanol absolu. On obtient 118 g. P.F.: 149-151°C.
On effectue une deuxième recristallisation dans 240 ml d'éthanol absolu avec filtration sur noir. On obtient le N-(l-cyclohexyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-5-méthylsulfamoylbenzamide sous forme de cristaux blanc jaunâtre fondant à 149-151°C. Rdt: 57%.
Le spectre IR montre que le produit obtenu est un mélange de deux formes cristallines.
Exemple 30:
N-( l-cyclopropyl-2-pyrrolidylmêthyl)-2-méthoxy-5-méthylsulfin-ylbenzamide
Dans un ballon de 2 1 muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 53,5 g d'acide 2-méthoxy-5-méthylsulfinylbenzoïque, 740 ml d'acétone, 140 ml d'eau et 35 ml de triéthylamine (d = 0,726). On refroidit la solution entre 0 et + 5°C, puis ajoute goutte à goutte 34,1 g de chloroformiate d'isobutyle. On laisse agiter 45 min à 20° C, puis refroidit à nouveau à 0°C et coule goutte à goutte 42 g de l-cyclopropyl-2-aminométhylpyrrolidine. On laisse réagir à température ambiante, puis reposer. On évapore les solvants sous vide. On dissout le résidu huileux dans 250 ml d'eau et 50 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18), on extrait 2 fois avec 125 ml de chlorure de méthylène, puis alcalinise la phase aqueuse avec 70 ml de lessive de soude. Une huile jaune relargue. On l'extrait 3 fois avec 250 ml de chlorure de méthylène, lave la phase organique 3 fois avec 100 ml d'eau et la sèche sur sulfate de magnésium. On filtre, évapore le solvant. On obtient un résidu huileux. On dissout ce produit dans 500 ml d'éthanol, puis ajoute une quantité équimolaire d'acide citrique. On évapore sous vide, reprend le résidu dans 1000 ml d'isopropanol bouillant, puis laisse refroidir. On décante la solution surnageant et dissout la pâte résiduelle dans 600 ml d'eau. On filtre la solution en présence de noir, puis évapore le filtrat sous vide.
On obtient un résidu cristallisé très hygroscopique.
P.F.: environ 70° C, spectre RMN compatible.
Exemple 31:
N-( l-cyclopentyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-mêthoxy-4-amino-5-sulf-amoylbenzamide
Dans un ballon de 1 1 muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on introduit 104 g de 2-méthoxy-4-amino-5-sulfamoylbenzoate de méthyle (0,40 mol), 100,8 g de 1-cyclopentyl-2-aminométhylpyrrolidine (0,60 mol) et 36 g d'eau. On chauffe à 90-95° C, laisse reposer, puis chauffe encore à 95° C tout en distillant le méthanol formé. Une prise d'essai du milieu réactionnel est alors totalement soluble dans une solution diluée d'acide acétique. On ajoute à la suspension 500 ml d'eau, la refroidit, puis filtre et lave le précipité à l'eau. On le remet en suspension dans 500 ml d'eau et acidifie avec 50 ml d'acide acétique. La solution obtenue est filtrée en présence de noir de carbone et le filtrat est alcalinisé avec 150 ml d'ammoniaque. Le précipité est essoré, lavé à l'eau et séché. On obtient 123 g de produit fondant à 225° C. Il est recristallisé 2 fois dans une solution de 600 ml de diméthylformamide et de 210 ml d'eau.
On obtient 93 g de produit contenant un peu de solvant.
On redissout les cristaux dans 500 ml d'eau et 30 ml d'acide acétique, filtre avec du noir et précipite la base par addition au filtrat de 100 ml d'ammoniaque. Le précipité blanc est essoré, lavé à l'eau et séché en étuve à 60° C.
On obtient 80 g d'amide fondant à 232°C. Rdt: 50,5%.
Exemple 32:
N-(l-cyclohexyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-mëthoxy-4-amino-5-mêth-ylsuljamoylbenzamide
Dans un ballon de 2 1 muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 58,5 g d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-méthylsulfamoylbenzoïque et 585 ml d'acétone. On agite et ajoute 22,7 g de triéthylamine. Un précipité gommeux se forme, puis cristallise lentement. Après 45 min d'agitation, on refroidit la suspension à 0°C et ajoute goutte à goutte, entre 0 et +5°C, 24,4 g de chloroformiate d'éthyle. On laisse agiter 45 min entre 0 et -f 5e C, puis on ajoute goutte à goutte 45,5 g de l-cyclohexyl-2-amino-méthylpyrrolidine. On laisse réagir 30 min à froid, puis abandonne à température ambiante. On filtre le précipité de chlorhydrate de triéthylamine et le lave avec 100 ml d'acétone. On évapore à sec sous vide la solution organique. Le résidu est dissous dans 500 ml d'eau et 50 ml d'acide chlorhydrique concentré. On extrait la phase aqueuse avec 250 ml de chlorure de méthylène que l'on élimine. On alcalinise la phase aqueuse avec 70 ml de lessive de soude et extrait la suspension 2 fois avec 250 ml de chlorure de méthylène, lave la phase organique 2 fois avec 250 ml d'eau et la sèche sur sulfate de magnésie, puis l'évaporé à sec sous vide. Le résidu est dissous dans 400 ml d'isopropanol, on ajoute 100 ml d'isopropanol chlorhydrique ~ 5N et laisse cristalliser le chlorhydrate en réfrigérateur. On essore le précipité, l'empâte avec 300 ml d'acétone, puis sèche en étuve à 50° C.
On obtient 76 g (P.F.: vers 200° C avec décomposition).
Le produit est recristallisé dans 500 ml d'éthanol. On met en glacière 3 d, puis essore les cristaux blancs, les lave avec 2 fois 60 ml d'éthanol glacé et sèche en étuve à 30° C, puis à 60° C.
On obtient 64 g de chlorhydrate qui fond vers 208° C avec décomposition.
Exemple 33 :
N- ( l-cyclohexylméthyl-2-pyrrolidyIméthyl) -2-méthoxy-4-amino-5-êthylsulfonylbenzamide
Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 25,9 g d'acide 2-méth-oxy-4-amino-5-éthylsulfonylbenzoïque, 40 ml d'eau, 200 ml d'acétone et 13,9 ml de triéthylamine (d = 0,726). On refroidit la solution vers 0-5° C et coule goutte à goutte 10,9 g de chloroformiate d'éthyle. On laisse agiter 40 min vers 0°C, puis ajoute goutte à goutte 19,6 g de l-cyclohexylméthyl-2-aminométhylpyrrolidine. On agite 2 h à température ambiante, puis laisse reposer le mélange. On évapore l'acétone sous vide, reprend le résidu dans 100 ml d'eau et 25 ml d'acide acétique, filtre en présence de noir végétal et alcalinise le filtrat avec 100 ml de lessive de soude à 40%. Un précipité se forme que l'on filtre, lave abondamment à l'eau et dissout humide dans 230 ml d'acétone bouillant. On filtre la solution chaude en présence de noir végétal et laisse cristalliser le filtrat. On essore le produit, le lave avec un peu d'acétone et le sèche à I'étuve à 50° C.
On recueille 25 g (57%) de produit qui fond à 155°C.
Exemple 34:
N- ( l-cyclohexyl-2-pyrrolidylméthyl) -2-méthoxy-4-amino-5-méth-ylsulfinylbenzamide
— Acide 2-méthoxy-4-amino-5-méthylthiobenzoïque
Dans un ballon de 6 1 muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 3600 ml de
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méthanol et, par portions, 495 g de potasse en pastilles à 84%. La température atteint 60° C et la potasse se dissout totalement. On ajoute alors 357 g de 2-méthoxy-4-amino-5-thiocyanobenzoate de méthyle et coule goutte à goutte, en maintenant la température entre 55 et 60° C, 280 ml d'iodure de méthyle (d = 2,28). On chauffe à reflux, puis refroidit à 15°C et filtre les sels minéraux. Le filtrat est évaporé à sec sous vide. Le résidu solide est dissous dans 1500 ml d'eau; on filtre la solution en présence de noir végétal, puis acidifie le filtrat à pH 2-3 à l'aide de l'acide chlorhydrique. Un précipité apparaît, que l'on essore, lave à l'eau et sèche en étuve à 50° C.
Rendement: 260 g (81%). P.F.: 143°C.
— Acide 2-mêthoxy-4-acètamino-5-méthylthiobemoïque
Dans un ballon de 21 muni d'un agitateur, d'un thermomètre,
d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 260 g d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-méthylthiobenzoïque et 520 ml d'acide acétique. On coule lentement 123 ml d'anhydride acétique (d = 1,082). La température augmente pour atteindre 40° C. On chauffe l'A h à 85° C, refroidit et verse le mélange réactionnel sur 1000 g de glace et 1000 ml d'eau. On filtre le précipité formé, le lave à l'eau et sèche à I'étuve à 50° C.
On obtient 278 g (89%) de produit fondant à 165°C.
— Acide 2-mêthoxy-4-acêtamino-5-mèthylsulfinylbenzoïque
Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 127,5 g d'acide 2-méthoxy-4-acétamino-5-méthylthiobenzoïque et 200 ml d'acide acétique. On obtient une suspension sur laquelle on coule goutte à goutte une solution de 50 ml d'eau oxygénée à 110 volumes dans 100 ml d'acide acétique. La réaction est exothermique. On maintient la température entre 20 et 30° C par refroidissement. 30 min après la fin de l'introduction, la solution est limpide. On maintient encore 2 h entre 25 et 30° C, évapore à sec sous vide le solvant et reprend le résidu pâteux dans 250 ml d'acétone. On filtre les cristaux formés, les lave avec un peu d'acétone et sèche en étuve à 50C.
On obtient 110 g (81%) de produit fondant à 196°C.
N-( l-cyclohexyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-méthylsulfinylbenzamide
Dans un ballon de 11 muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 81,3 g d'acide 2-méthoxy-4-acétamino-5-méthylsulfinylbenzoïque (0,30 mol), 600 ml d'acétone, 120 ml d'eau et 41,7 ml de triéthylamine (d = 0,726) (0,30 mol): on refroidit vers 0°C, puis coule goutte à goutte 40,8 g de chloroformiate d'isobutyle (0,30 mol). On laisse agiter 30 min en ôtant le bain réfrigérant, refroidit à nouveau à 0e C et coule goutte à goutte 54,6 g de l-cyclohexyl-2-aminométhyl-pyrrolidine (0,30 mol). On laisse réagir 1 h à température ambiante sous agitation, puis reposer. On évapore à sec la solution. On obtient une pâte que l'on reprend avec 200 ml de soude et 400 ml d'eau. On chauffe à reflux 2 h, distille 50 ml d'un mélange passant à basse température, puis met à nouveau à reflux. On laisse reposer, puis extrait la suspension 4 fois avec 200 ml de chlorure de méthylène. On lave la phase organique 2 fois avec 300 ml d'acide chlorhydrique à 10%, filtre la phase aqueuse en présence de noir de carbone et alcalinise le filtrat avec 300 ml de soude à 40%. On extrait la suspension avec 3 fois 300 ml de chlorure de méthylène. On lave la solution organique à l'eau et la sèche sur sulfate de magnésie. On filtre et évapore à sec le filtrat.
On obtient 42,5 g (36%) de benzamide qui ne cristallise pas.
On solubilise le produit dans 150 ml d'isopropanol, puis ajoute à chaud une solution de 22,7 g d'acide citrique, H20 dans 200 ml d'isopropanol. On évapore à sec, reprend dans 500 ml d'eau, filtre en présence de noir de carbone 3S et évapore le filtrat à sec sous vide.
On obtient 50,3 g (29%) de produit fondant à 125°C environ.
Les spectres RMN et IR sont compatibles avec la structure du produit.
Exemple 35:
N- ( l-cyclopentyl-2-pyrrolidylmèthyl) -2-mëthoxy-4-amino-5-èthyl-sulfinylbenzamide
— Acide 2-méthoxy-4-acétamino-5-éthylsulfinylbenzoïque
Dans un ballon de 11 muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 123,7 g d'acide 2-méthoxy-4-acétamino-5-éthylthiobenzoïque et 184 ml d'acide acétique. On coule goutte à goutte une solution de 46,5 ml d'eau oxygénée à 110 volumes dans 103 ml d'acide acétique. La réaction est exothermique. On maintient la température vers 30° C. Il y a dissolution totale du produit, puis apparition d'un précipité blanc. On maintient l'agitation 1 h, puis refroidit vers 10°C et essore le précipité, le lave à l'acide acétique et sèche à I'étuve à 50° C.
On obtient 90 g de produit fondant à 199°C. Rdt: 69%.
N-(l-cyclopentyl-2-pyrrolidylmêthyl)-2-mèthoxy-4-amino-5-êthyl-sulfinylbenzamide
Dans un ballon de 11 muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 85,5 g d'acide 2-méthoxy-4-acétamino-5-éthylsulfinylbenzoïque, 85 ml d'eau, 342 ml d'acétone et 31 g de triéthylamine. On agite jusqu'à dissolution, puis ajoute goutte à goutte, en maintenant la température vers 10° C, 32,5 g de chloroformiate d'éthyle. On laisse agiter 30 min à température ambiante, puis refroidit vers 5-10°C et ajoute goutte à goutte, en 1 h, 50,4 g de l-cyclopentyl-2-aminométhylpyrrolidine. On maintient l'agitation pendant 2 h à température ambiante, puis évapore le mélange réactionnel à sec sous vide. On reprend le résidu avec 300 ml d'eau et extrait la suspension avec 500 ml, puis deux fois 300 ml de chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec 2 fois 200 ml d'eau et l'évaporé sous vide. Le résidu huileux est dissous à chaud dans 300 ml d'eau. On ajoute 90 ml de lessive de soude et chauffe à reflux pendant 2 'A h. Une huile apparaît rapidement. On refroidit, extrait la suspension 2 fois avec 250 ml de chlorure de méthylène et lave la solution organique avec 3 fois 200 ml d'eau. On la sèche sur sulfate de magnésie, la filtre et l'évaporé à sec sous vide. Le résidu est dissous dans 320 ml d'acétate d'éthyle, puis on laissé cristalliser le produit au réfrigérateur. On filtre les cristaux et les sèche en étuve à 50° C.
On obtient 65 g de produit fondant à 168°C que l'on recristallise dans 200 ml d'isopropanol et 10 ml d'eau.
On glace la solution pendant 24 h, puis filtre et sèche les cristaux.
On obtient 33 g de produit fondant à 183°C. Rdt: 28%.
Exemple 36:
N-(l-cyclopentyl-2-pyrrolidylmèthyl)-2,4-dimêthoxy-5-èthyl-sulfonylbenzamide
— Acide 2,4-dimêthoxy-5-chlorosulfonylbenzoïque
Dans un ballon de 41 muni d'un agitateur et d'un thermomètre, on introduit 1800 ml d'acide chlorhydrique et on refroidit à 10° C. On ajoute par portions, en 45 min, entre 10 et 15° C, 328 g d'acide 2,4-diméthoxybenzoïque finement pulvérisé. L'acide se dissout au fur et à mesure de l'introduction.
L'addition terminée, on chauffe progressivement jusqu'à 55° C, puis maintient cette température pendant 5 h. On abandonne la solution pendant une nuit, puis la verse peu à peu, sous agitation et refroidissement extérieur, dans 17 kg de glace.
L'acide qui précipite est essoré, lavé à l'eau et séché à l'air.
On obtient 456 g. Rdt: 90%.
— Acide 2,4-diméthoxy-5-mercaptobenzoïque
Dans un ballon de 61 muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 145 g d'acide 2,4-diméthoxy-5-chlorosulfonylbenzoïque, 393 ml d'acide acétique et 230,5 g d'étain et chauffe l'épaisse suspension à 40°C. On ajoute goutte à goutte, en refroidissant de manière à maintenir la température entre 40 et 45°C, 1009 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18). La réaction est exothermique. La suspension se dissout au fur et à mesure de l'addi-
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tion mais, vers le milieu de celle-ci, les sels d'étain précipitent. L'introduction terminée, on chauffe au bain d'eau à 55-60° C jusqu'à dissolution de l'étain. On ajoute 21 d'eau, puis essore l'acide ayant précipité, le lave avec 460 ml d'acide chlorhydrique à 10%, puis à l'eau. On le redissout immédiatement dans l'eau et la soude nécessaire, filtre la solution avec du noir, puis reprécipite l'acide par addition d'acide chlorhydrique concentré. On l'essore, le lave à l'eau et sèche en étuve à 40° C.
On obtient 86,5 g. Rdt: 78%.
— Acide 2,4-diméthoxy-5-ëthylthiobenzoïque
Dans un ballon de 21 muni d'un réfrigérant à reflux, on dissout 173 g d'acide 2,4-diméthoxy-5-mercaptobenzoïque dans 525 ml d'eau et 162 ml de lessive de soude et ajoute 135 g de sulfate d'éthyle. La solution obtenue est chauffée au reflux. On laisse refroidir, puis recommence l'éthylation avec 40,5 ml de lessive de soude et 76 g de sulfate d'éthyle et chauffe de même jusqu'à très faible alcalinité.
On ajoute 40 ml de lessive de soude et chauffe Vi h au reflux. La solution est alors diluée avec 1,41 d'eau et filtrée sur noir.
L'acide est précipité par addition d'acide chlorhydrique, essoré et lavé à l'eau. Il est aussitôt redissous dans de l'eau et du carbonate de sodium, la solution est filtrée avec du noir pour éliminer un insoluble et l'acide est reprécipité par addition d'acide chlorhydrique concentré. Il est essoré, lavé à l'eau et séché en étuve à 40° C.
On obtient 144 g (75%) de produit fondant à 94-96°C.
— Acide 2,4-diméthoxy-5-éthylsulfonylbenzoïque
Dans un ballon de 31 muni d'un réfrigérant à reflux, on introduit
124 g d'acide 2,4-diméthoxy-5-éthylthiobenzoïque et 765 ml d'acide acétique et l'on chauffe légèrement pour tout dissoudre. On ajoute 306 ml d'eau oxygénée à 112 volumes; la solution s'éclaircit immédiatement. On chauffe à douce ébullition pendant 3 h, puis termine en chauffant 1 h à feu nu pour détruire l'excès d'eau oxygénée.
Par refroidissement l'acide 2,4-diméthoxy-5-éthylsulfonylbenzoï-que cristallise. Il est essoré, lavé avec 120 ml d'acide acétique, puis à l'eau et séché à 40° C. On recueille 99 g de produit fondant à 207-208°C. Rdt: 70%.
— Chlorure de 2,4-dimêthoxy-5-èthylsulfonylbenzoyle
Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux et d'un thermomètre, on introduit 82,2 g d'acide 2,3-diméth-oxy-5-éthylsulfonylbenzoïque, 165 ml de chlorure de thionyle et 3 gouttes de DMF.
On chauffe la suspension lentement à reflux. Après 1 Vz h la température se stabilise à 78-79° C. On maintient encore le chauffage pendant 2 h, puis refroidit un peu et chasse l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous vide. Le résidu solide est repris dans
125 ml d'éther isopropylique, on filtre les cristaux, les lave avec
125 ml d'éther isopropylique et les sèche 1 h en étuve à 45-50° C, puis les conserve en dessiccateur sous vide.
On obtient 86 g de chlorure d'acide (98%) fondant à 168°C.
N-(l-cyclopentyl-2-pyrrolidylmèthyl)-2,4-dimèthoxy-5-èîhyl-sulfonylbenzamide
Dans un ballon de 11 muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on introduit 33,6 g de l-cyclopentyl-2-aminométh-ylpyrrolidine et 200 ml de méthyléthylcétone. On refroidit la solution, puis ajoute par portions, en 45 min environ, en maintenant la température entre 0 et +5°C, 58,5 g de chlorure de 2,4-diméthoxy-5-éthylsulfonylbenzoyle (0,2 mol). La solution obtenue est maintenue 30 min à + 5° C et 2 Vi h à température ambiante. Un précipité se forme après 1 h d'agitation à température ambiante. On filtre les cristaux de chlorhydrate, les lave avec 50 ml de méthyléthylcétone et les sèche en étuve à 50-60° C.
On obtient 82 g de chlorhydrate fondant à 186°C.
Ce produit est dissous dans 400 ml d'eau, filtré en présence de noir, puis le filtrat est alcalinisé avec 25 ml de lessive de soude diluée dans 75 ml d'eau.
Le précipité cristallise rapidement. Il est essoré, lavé à l'eau et séché à I'étuve à 50-60° C.
On obtient 69 g de produit fondant à 113° C.
La base est recristallisée dans 210 ml d'éthanol à 90%. On glace une nuit, essore les cristaux, les lave avec 70 ml d'éthanol à 90°, puis avec 2 fois 100 ml d'eau. On les sèche en étuve à 50° C.
On obtient 62 g (73%) de benzamide fondant à 162°C.
Exemple 37:
N-(l-cycloheptyl-2-pyrrolidylmêthyl)-2-méthoxy-5-méthylsulfon-ylbenzamide
Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'un thermomètre, on introduit 52 g de l-cycloheptyl-2-amino-methylpyrrolidine et 240 ml d'eau. On refroidit à 0°C, puis ajoute par fractions, en maintenant la température entre 0 et +5°C, 62,1 g de chlorure de 2-méthoxy-5-méthylsulfonylbenzoyle (0,250 mol). On laisse remonter la température et, vers 20° C, une réaction exothermique s'amorce, et la température monte jusqu'à 30°C. Au bout de 1 h d'agitation, tout est dissous. On laisse encore réagir 30 min puis filtre la solution en présence d'acticarbone 3S. On alcalinise le filtrat avec 20 ml de lessive de soude diluée avec 80 ml d'eau. Le précipité d'abord gommeux cristallise. On l'essore, le lave à l'eau et sèche en étuve à 50° C.
On obtient 90,5 g. P.F.: 112-114°C.
La base est recristallisée 2 fois dans respectivement 225 ml et 200 ml de méthanol contenant 30% d'eau. On essore les cristaux blancs, les sèche en étuve à 40° C.
On obtient 54 g de produit fondant à 118°C. Rdt: 53%.
Exemple 38:
N- ( l-cycloheptylméthyl-2-pyrrolidylméthyl) -2-mêthoxy-4-amino-5-mêthylsulfamoylbenzamide
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 6,5 g d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-méthylsulfamoylbenzoïque, 75 ml d'acétone, 14 ml d'eau et 3,5 ml de triéthylamine (d = 0,726). On refroidit la solution entre 0 et +5°C, puis ajoute goutte à goutte 2,7 g de chloroformiate d'éthyle. On agite 45 min à température ambiante, refroidit à nouveau vers 0°C et coule goutte à goutte 6,8 g de l-cycloheptylméthyl-2-aminométhylpyrrolidine. On laisse réagir 2 h, puis reposer. On chasse les solvants, puis reprend le résidu solide dans 50 ml d'eau et 20 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18). La suspension obtenue est alcalinisée à l'ammoniaque. On l'extrait avec 3 fois 50 ml de chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec 2 fois 50 ml d'eau et la sèche sur sulfate de magnésie. On filtre, puis évapore le filtrat à sec sous vide. Le résidu est repris par 80 ml d'eau et 20 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18). Le chlorhydrate cristallise. On l'essore, le lave à l'eau et sèche en étuve à 50° C.
On obtient 7 g de produit fondant vers 230° C.
On le recristallise dans 300 ml d'éthanol.
On obtient 4,3 g (35%) de chlorhydrate du benzamide fondant à 228° C.
Exemple 39:
N- ( I-cycloheptylméthyl-2-pyrrolidylméthyl) -2-méthoxy-4-amino-5-êthylsulfonylbenzamide
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 4,9 g d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfonylbenzoïque, 57 ml d'acétone, 10 ml d'eau et 2,6 ml de triéthylamine (d = 0,726). On refroidit la solution entre 0 et +5°C et ajoute goutte à goutte 2,1 g de chloroformiate d'éthyle. On agite 45 min à température ambiante, puis refroidit à 0°C et coule goutte à goutte 5,3 g de 1-cycloheptyl-méthyl-2-aminométhylpyrrolidine. On laisse agiter 4 h, puis reposer une nuit. On évapore à sec les solvants et dissout le résidu dans 60 ml d'eau et 15 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18). On extrait 3 fois avec 50 ml de chlorure de méthylène, sèche la phase organique
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sur sulfate de magnésie, filtre et évapore le solvant sous vide. Le résidu est dissous dans 100 ml d'eau. La solution est filtrée en présence de noir de carbone et le filtrat est alcalinisé avec environ 7 ml d'ammoniaque (d = 0,91). Une gomme précipite. On l'extrait avec 3 fois 50 ml de chlorure de méthylène, on lave la phase organique avec 2 fois 50 ml d'eau et la sèche sur sulfate dë magnésie. On filtre, évapore le solvant sous vide et recristallise le résidu dans 100 ml d'isopropanol.
On obtient 4,5 g (52%) de produit fondant à 156° C.
Exemple 40:
N-(l-cyclopropylméthyl-2-pyrrolidylmêthyl)-2,4-diméthoxy-5-mêthylsulfonylbenzamide
— Acide 2,4-dimêthoxy-5-méthylsulfonyIbenzoïque
Dans un ballon de 61 muni d'un agitateur étanche, d'un réfrigérant à reflux et d'un thermomètre, on introduit 930 ml d'eau, 208 g de sulfite de sodium et 277 g de bicarbonate de sodium. On chauffe jusqu'à 70-80c C et on ajoute peu à peu 309 g d'acide 2,4-diméthoxy-5-chlorosulfonylbenzoïque.
L'acide se dissout en même temps qu'il se produit un fort dégagement de C02.
L'introduction dure 45 min. On chauffe encore pendant 2 h à 70-80 C pour terminer la réaction.
Le pH de la solution est de 7 environ.
On ajoute alors au mélange réactionnel 220 cm3 de lessive de soude à 30%, 1120 ml d'alcool absolu et 470 g d'iodure de méthyle et on chauffe à léger reflux. Au bout de 3 lA h on observe une perte de poids de 50 g et on constate que la solution n'est plus que très légèrement alcaline à la phénolphtaléine.
On ajoute 50 g d'iodure de méthyle et 110 cm3 de lessive de soude et on chauffe de nouveau au reflux. La température initiale de reflux monte progressivement à 65, puis à 75° C. On observe une nouvelle perte de poids, mais la solution est restée alcaline. Le chauffage est maintenu 8 h au total.
500 ml d'alcool sont alors distillés. Le résidu est repris par 21 d'eau. Les sels minéraux se dissolvent. La solution obtenue, légèrement trouble, est filtrée avec du noir. L'acide 2,4-diméthoxy-5-méth-ylsulfonylbenzoïque est précipité par addition d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à virage du rouge Congo.
Il est essoré, lavé à l'eau et séché à 60° C.
On obtient 255 g de produit (89%).
— Chlorure de 2,4-diméthoxy-5-méthylsulfonylbenzoyle
On met en réaction 161g d'acide 2,4-diméthoxy-5-méthylsulfon-ylbenzoïque. Dans un ballon de 21 muni d'un réfrigérant à reflux, on introduit 590 g de chlorure de thionyle, 5 gouttes de diméthyl-formamide et la moitié environ de l'acide organique et on chauffe à bain d'eau à 55: C, 5 min environ, la suspension obtenue. On ajoute ensuite la deuxième moitié de l'acide organique et on chauffe 20 min à 60-65 C, puis 45 min à 70-75° C.
Le milieu se fluidifie et jaunit. L'acide se dissout peu à peu,
tandis que le chlorure d'acide commence à cristalliser.
La réaction terminée, l'excès de chlorure de thionyle est distillé en terminant sous vide jusqu'à poids constant.
On obtient 169 g (98%) de chlorure d'acide fondant avec décomposition à 200° C.
N-(l-cyclopropylméthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2,4-diméthoxy-5-mé-thylsulfonylbenzamide
Dans un ballon de 1 1 muni d'un agitateur et d'un thermomètre, on introduit 74 g de l-cyclopropylméthyl-2-aminométhylpyrrolidine et 460 ml de chloroforme et on ajoute peu à peu 134 g de chlorure de 2,4-diméthoxy-5-méthylsulfonylbenzoyle finement pulvérisés. La température est maintenue entre 5 et 10° C par refroidissement dans un bain glacé.
Chaque portion de chlorure d'acide se dissout immédiatement. L'introduction dure 1 h. L'agitation est ensuite maintenue 1 h à 5°C, puis 1 h à température ambiante.
La solution obtenue est reprise par 11 d'eau et le chloroforme est distillé. Il reste alors en suspension un léger précipité qui est essoré, lavé et séché. On récupère ainsi 6 g d'acide 2,4-diméthoxy-5-méthyl-sulfonylbenzoïque. P.F.: 208-210°C.
La solution aqueuse est ensuite alcalinisée par addition d'ammoniaque à 20% jusqu'à virage de la phénolphtaléine et en présence d'éther pour favoriser la cristallisation de la base.
Le produit est essoré, lavé à l'eau et séché à 45° C.
On obtient 153 g (81%) de produit fondant à 193-196°C.
Après recristallisation dans 900 ml d'acétonitrile, on recueille 133 g de benzamide fondant à 190-191°C.
Rendement total: 70%.
Exemple 41:
N- ( l-cyclooctyl-2-pyrrolidylmêthyl) -2,3-dimêthoxy-5-sulfamoylbenzamide
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 13 g d'acide 2,3-diméthoxy-5-sulfamoylbenzoïque, 130 ml d'acétone, 28 ml d'eau et 7 ml de triéthylamine (d = 0,726). On obtient une suspension que l'on refroidit vers 0°C, puis coule goutte à goutte 5,4 g de chloroformiate d'éthyle et laisse réagir à température ambiante. On refroidit à nouveau vers 0°C et ajoute goutte à goutte 13,8 g de l-cyclooctyl-2-aminométhylpyrrolidine. On laisse revenir à température ambiante et reposer.
On évapore les solvants sous vide, dissout le résidu dans 100 ml d'eau et 20 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18). On extrait la solution 3 fois avec 25 ml de chlorure de méthylène.
Trois phases se forment. La solution aqueuse et la phase intermédiaire sont alcalinisées avec 25 ml d'ammoniaque (d = 0,91). Une gomme précipite et cristallise lentement. On filtre, lave le produit à l'eau et le sèche en étuve à 40° C. On le recristallise dans 100 ml d'isopropanol. On filtre le produit, le lave avec un peu d'isopropanol et le sèche à 50°C. Rdt: 8,6 g (38%). P.F.: 164°C.
Exemple 42:
N- ( l-cycloheptylméthyl-2-pyrrolidylméthyl) -2,3-diméthoxy-5-sulfamoylbenzamide
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 13 g d'acide 2,3-diméthoxy-5-sulfamoylbenzoïque, 150 ml d'acétone, 28 ml d'eau et 7 ml de triéthylamine (d = 0,726). On obtient une solution que l'on refroidit entre 0 et +5°C. On ajoute goutte à goutte 5,4 g de chloroformiate d'éthyle, laisse agiter 45 min à température ambiante, refroidit à nouveau vers 0°C et additionne goutte à goutte 13,7 g de l-cycloheptylméthyl-2-aminométhylpyrrolidine. On laisse agiter 1 h à température ambiante, puis reposer. On essore les cristaux formés, les lave à l'eau et les sèche à I'étuve à 30° C. Rdt: 22,3 g (98%). P.F.: 180°C.
On recristallise le produit dans 400 ml d'isopropanol.
On recueille 14,3 g (63%) d'amide fondant à 180°C.
Exemple 43:
N-(l-cyclopropylmêthyl-3-pyrrolidyl)-2-mêthoxy-5-sulfamoylbenzamide
Dans un ballon de 11 muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on introduit 30 g de l-cyclopropylméthyl-3-amino-pyrrolidine et 300 ml d'eau. On refroidit vers 10°C et ajoute par fractions 50 g de chlorure de 2-mêthoxy-5-sulfamoylbenzoyle. On obtient une suspension dont on laisse remonter la température vers 20° C, puis chauffe 1 h à 30° C. On obtient une solution que l'on filtre avec du noir, puis alcalinise avec de l'ammoniaque à 20%. Il se forme un précipité gommeux qui cristallise peu après. On le filtre, le lave à l'eau et sèche à I'étuve à 50° C. On obtient 66 g de produit fondant à 142°C.
On recristallise le produit dans 400 ml d'éthanol.
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On obtient 45 g de N-(l-cyclopropylméthyl-3-pyrrolidyl)-2-méthoxy-5-sulfamoylbenzamide fondant à 150°C. Rdt: 64%.
Exemple 44:
N- ( I-cyclohexylmêthyl-3-pyrrolidyl) -2-méthoxy-5-méthylsulfonyl-benzamide
Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur et d'un thermomètre, on introduit 36,4 g de l-cyclohexylméthyl-3-aminopyrrolidine et 200 ml d'eau. On refroidit la solution à +5°C, puis ajoute par portions 47,4 g de chlorure de 2-méthoxy-5-méthylsulfonylbenzoyle. On agite ensuite la suspension 2 h à 20° C, puis 1 h à 30° C. On laisse reposer, puis acidifie fortement le milieu réactionnel avec 30 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18). On filtre un léger insoluble, puis précipite la base en alcalinisant avec 60 ml de lessive de soude. La base, d'abord huileuse, cristallise. On filtre les cristaux blancs, les lave à l'eau et sèche en étuve à 50° C. On obtient 57,2 g de produit fondant à 152°C.
Le produit est recristallisé avec filtration à chaud dans 600 ml de méthanol. On laisse recristalliser une nuit au réfrigérateur. On filtre, lave avec un peu de méthanol et sèche en étuve à 60° C.
On obtient 51 g de N-(l-cyclohexylméthyl-3-pyrrolidyl)-2-méth-oxy-5-méthylsulfonylbenzamide fondant à 157°C. Rdt: 68%.
Exemple 45:
N-( l-cyclopropylmêthyl-3-pyrrolidyl)-2-méthoxy-4-amino-5-mêthylsulfamoylbenzamide
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 7,8 g d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-méthylsulfamoylbenzoïque, 70 ml d'acétone, 10 ml d'eau et 3 g de triéthylamine. La solution est refroidie vers 0°C et l'on ajoute goutte à goutte 4,3 g de chloroformiate d'isobutyle. On agite 45 min à une température comprise entre 0 et +5°C, puis ajoute goutte à goutte 4,6 g de l-cyclopropylméthyl-3-aminopyrrolidine. On laisse réagir 2 h à température ambiante, ajoute 70 ml d'eau et 7 ml de lessive de soude. On évapore l'acétone sous vide et acidifie la phase aqueuse avec 10 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18).
On alcalinise la phase aqueuse avec 15 ml d'ammoniaque. Une gomme précipite, on la décante, puis la lave par décantation avec 3 fois 30 ml d'eau. Le résidu pâteux est dissous à chaud dans 90 ml d'isopropanol et 10 ml d'eau, la solution est filtrée à chaud, puis mise à cristalliser au réfrigérateur.
On filtre les cristaux, les lave à l'eau et les sèche à I'étuve à 50° C.
On obtient 5,8 g (50%) de produit fondant à 177° C.
Exemple 46:
N- ( l-cyclopropylmëthyl-3-pyrrolidyl) -2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfonylbenzamide
Dans un ballon de 11 muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 64,8 g d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfonylbenzoïque, 650 ml d'acétone et 25,2 g de triéthylamine. Il y a dissolution totale, puis rapidement précipitation du sel de triéthylamine. On refroidit à 0°C et coule goutte à goutte 35 g de chloroformiate d'isobutyle. On agite 45 min entre 0 et + 5°C, puis ajoute goutte à goutte 37 g de l-cyclopropylméthyl-3-aminopyrrolidine. On laisse réagir 2 h à température ambiante, ajoute 500 ml d'eau et évapore l'acétone sous vide. Une huile décante, on l'extrait au chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésie, la filtre et l'évaporé à sec sous vide. Le résidu est dissous à chaud dans 500 ml de diéthylcarbonate, et le produit est mis à cristalliser en glacière. On filtre les cristaux, les lave avec un peu d'éther et les sèche en étuve à 40° C.
On obtient 78 g de produit fondant à 71-72° C.
Exemple 47:
N-(l-cyclohexylmèthyl-3-pyrrolidyl)-2-mëthoxy-4-amino-5-éthyl-sulfonylbenzamide
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 7,8 g d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfonylbenzoïque, 70 ml d'acétone, 10 ml d'eau et 3 g de triéthylamine. On refroidit vers 0°C et coule goutte à goutte 4,1 g de chloroformiate d'isobutyle. On agite 45 min à 0°C et ajoute goutte à goutte 6 g de l-cyclohexylméthyl-3-aminopyrrolidine. On laisse réagir 2 h à température ambiante, ajoute 80 ml d'eau et 5 ml de lessive de soude, puis évapore l'acétone sous vide. Une huile décante, on la lave avec 2 fois 100 ml d'eau, puis la dissout à chaud dans 50 ml d'acétate d'éthyle. On glace au réfrigérateur, filtre les cristaux, les lave avec un peu d'acétate d'éthyle, puis sèche en étuve à 50° C.
On obtient 9,4 g de benzamide fondant à 146° C (74%).
Exemple 48:
N- ( l-cyclohexyIméthyl-3-pyrrolidyl) -2-méthoxy-4-amino-5-éthyl-sulfinylbenzamide
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 8,5 g d'acide 2-méthoxy-4-acétamino-5-éthylsulfinylbenzoïque, 70 ml d'acétone, 10 ml d'eau et 3 g de triéthylamine. On refroidit la solution vers 0°C, puis coule goutte à goutte 4,2 g de chloroformiate d'isobutyle. On agite 45 min à 0°C, puis ajoute goutte à goutte 6 g de l-cyclohexylméthyl-3-aminopyrrolidine. On laisse réagir 2 h à température ambiante, ajoute 50 ml d'eau et évapore l'acétone sous vide. On ajoute au résidu aqueux 10 ml de soude et 50 ml d'eau et chauffe à reflux pendant 5 h. On refroidit, extrait la suspension 2 fois avec 50 ml de chlorure de méthylène et sèche la phase organique sur sulfate de magnésie. On filtre, évapore le filtrat à sec sous vide et reprend le résidu dans 70 ml d'acétate d'éthyle chaud. On laisse recristalliser le produit par refroidissement, le filtre, le lave avec un peu d'éther et sèche en étuve à 50° C.
On obtient 8,2 g de produit fondant à 143°C que l'on recristallise une deuxième fois dans 90 ml d'acétate d'éthyle. On recueille 6,8 g d'amide fondant à 146°C.
Exemple 49:
N- ( l-cyclopropylméthyl-3-pyrrolidinyl)-2,4-diméthoxy-5-éthyl-sulfonylbenzamide
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 8,2 g d'acide 2,4-diméth-oxy-5-éthylsulfonylbenzoïque, 70 ml d'acétone, 10 ml d'eau et 4,2 ml de triéthylamine (d = 0,726). On refroidit la solution obtenue, puis coule goutte à goutte, en maintenant la température vers 0°C, 4,2 g de chloroformiate d'isobutyle, laisse réagir 45 min à cette température, puis ajoute goutte à goutte 4,6 g de l-cyclopropylméthyl-3-aminopyrrolidine. On laisse agiter 2 h à température ordinaire, puis ajoute 50 ml d'eau et 5 ml de lessive de soude. On évapore sous vide l'acétone et extrait l'huile insoluble avec 3 fois 50 ml de chlorure de méthylène. On lave la phase organique 2 fois avec 50 ml d'eau, puis la sèche sur sulfate de magnésie, la filtre et évapore à sec. Le résidu huileux est repris à chaud dans 80 ml d'acétate de butyle. La solution est filtrée, puis mise à cristalliser au réfrigérateur. On essore les cristaux, les lave avec un peu d'éther et sèche à I'étuve à 50°C.
On obtient 8 g (67%) de produit fondant à 106°C.
Exemple 50:
N-( l-cyclopropylméthyl-3-pyrrolidylméthyl)-2,3-diméthoxy-5-sulfamoylbenzamide
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 6,6 g d'acide 2,3-diméth-oxy-5-sulfamoylbenzoïque, 50 ml d'acétone, 10 ml d'eau et 3,6 ml de triéthylamine (d = 0,726). On refroidit la solution vers 0 à +5°C et coule goutte à goutte 3,6 g de chloroformiate d'isobutyle. On laisse réagir 30 min en maintenant la température, puis ajoute goutte à goutte 4,8 g de l-cyclopropylméthyl-3-aminométhylpyrrolidine. On agite 1 h à température ambiante, puis ajoute 50 ml d'eau et évapore sous vide l'acétone. On ajoute encore 50 ml d'eau et alcalinise la so5
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lution avec 5 ml d'ammoniaque (d = 0,91). Une huile précipite. On extrait la suspension 3 fois avec 50 ml de chlorure de méthylène, sèche la phase organique sur sulfate de magnésie, la filtre, puis évapore sous vide. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle à l'êbullition. Il cristallise à chaud. On refroidit, filtre et sèche les cristaux à I'étuve à 50° C.
On obtient 2,7 g (27%) de produit fondant à 146° C.
Exemple 51:
N-( 1-cyclohexylméthy l-3-pyrrolidyl)-2,3-diméthoxy-5-sulfamoylbenzamide
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 7,85 g d'acide 2,3-di-méthoxy-5-sulfamoylbenzoïque, 50 ml d'acétone, 10 ml d'eau et 3 g de triéthylamine. On refroidit vers 0°C et coule goutte à goutte 4,2 g de chloroformiate d'isobutyle. On agite 45 min à 0°C, puis ajoute goutte à goutte 6 g de l-cyclohexylméthyl-3-aminopyrrolidine. On agite 2 h à température ambiante, puis ajoute 80 ml d'eau et évapore sous vide l'acétone. Le produit cristallise. On le filtre, le lave à l'eau, puis le redissout dans 150 ml d'eau et 20 ml d'acide chlorhydrique. On filtre la solution avec du noir et alcalinise le filtrat avec de l'ammoniaque. Une huile précipite. Elle cristallise lentement. On essore les cristaux, les lave à l'eau et les sèche en étuve à 50° C.
On obtient 6,8 g (53%) de produit fondant à 167°C.
Exemple 52:
N-(l-cyclopropylméthyl-3-pyrrolidyl)-2-méthoxy-5-êthylsulfonyl-benzamide
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 7,3 g d'acide 2-méthoxy-5-éthylsulfonylbenzoïque, 70 ml d'acétone, 10 ml d'eau et 4 g de triéthylamine. La solution est refroidie vers 0°C et l'on ajoute goutte à goutte 4,2 g de chloroformiate d'isobutyle. On agite ensuite 45 min entre 0 et + 5'C, puis coule goutte à goutte 4,6 g de 1-cyclopropyl-méthyl-3-aminopyrrolidine (0,033 mol). On laisse réagir 2 h.
On ajoute 50 ml d'eau et 5 ml de lessive de soude à 40%, évapore l'acétone sous vide et extrait la suspension obtenue 2 fois avec 50 ml de chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésie, filtre et évapore le solvant sous vide. L'huile résiduelle est dissoute dans 80 ml d'isopropanol. On acidifie avec 7 ml d'éthanol chlorhydrique 4,7N, laisse reposer au réfrigérateur et filtre les cristaux que l'on sèche en étuve à 50° C. Le chlorhydrate obtenu fond à 170°C. Rdt: 5,5 g (46%).
Exemple 53 :
N- ( l-cyclopropylmêthyl-3-pyrrolidylmêthyl) -2-méthoxy-5-sulf-amoylbenzamide
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 5,8 g d'acide 2-méthoxy-5-sulfamoylbenzoïque, 50 ml d'acétone, 10 ml d'eau et 3,6 ml de triéthylamine (d = 0,726). On refroidit la solution vers 4- 10°C, puis ajoute goutte à goutte 3,6 g de chloroformiate d'isobutyle. On laisse réagir 30 min à 0°C, puis coule goutte à goutte 4,5 g de 1-cycloprop-ylméthyl-2-aminométhylpyrrolidine. On laisse réagir 1 h à température ambiante, ajoute 50 ml d'eau et évapore l'acétone sous vide.
Puis on dilue encore avec 50 ml d'eau et alcalinise avec 10 ml d'ammoniaque (d = 0,91). Le produit pâteux, qui précipite, cristallise lentement. On filtre le solide, le lave à l'eau et le recristallise dans 50 ml d'éthanol.
On obtient 3,8 g (41%) de benzamide fondant à 177° C.
Exemple 54:
N- ( l-cyclooctyl-2-pyrrolidylméthyl) -2,4-diméthoxy-5-méthyl-sulfonylbenzamide
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 13 g d'acide 2,4-diméthoxy-5-méthylsulfonylbenzoïque, 150 ml d'acétone, 28 ml d'eau et 7 ml de triéthylamine (d = 0,726). On refroidit la suspension entre 0 et + 5° C, puis ajoute goutte à goutte 5,4 g de chloroformiate d'éthyle. On laisse agiter 45 min à température ambiante, refroidit vers 0°C, puis ajoute goutte à goutte 13,8 g de 1-cyclooctyl-2-aminométhylpyrrolidine. Il y a solubilisation totale. On laisse agiter à température ambiante, puis reposer. On évapore les solvants sous vide et reprend le résidu dans 100 ml d'eau et 20 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18). On extrait 3 fois avec 50 ml de chlorure de méthylène, sèche la phase organique sur sulfate de magnésie, la filtre et l'évaporé à sec sous vide. Le résidu est dissous dans 100 ml d'eau. On filtre la solution en présence de noir de carbone et alcalinise le filtrat avec 10 ml d'ammoniaque. Une gomme précipite. On l'extrait 3 fois avec 50 ml de chlorure de méthylène, lave la solution organique 2 fois avec 50 ml d'eau et la sèche sur sulfate de magnésie. On filtre, puis évapore le solvant sous vide et recristallise le résidu dans 200 ml d'isopropanol. On filtre les cristaux, les lave 2 fois avec un peu d'isopropanol glacé et les sèche en étuve à 50°C. Rdt: 14,2 g (63%). Le produit fond à 158-159° C.
Exemple 55 :
N- ( l-cyclopentyl-2-pyrrolidylméthyl) -2,4-dimêthoxy-5-mèthyl-sulfonylbenzamide
Dans un ballon de 11 muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 91g d'acide 2,4-diméthoxy-5-méthylsulfonylbenzoïque, 400 ml d'acétone, 130 ml d'eau et 48,6 ml de triéthylamine. A la solution obtenue on ajoute goutte à goutte, vers 10° C, 47,6 g de chloroformiate d'isobutyle. On agite 40 min, puis coule goutte à goutte, vers 0°C, 58,8 g de l-cyclopentyl-2-aminométhylpyrrolidine. Un précipité apparaît après 30 min d'agitation à température ambiante. On laisse réagir, puis filtre le précipité, le lave à l'eau et sèche. On obtient un premier jet de 74 g de produit fondant à 198°C.
Le filtrat est évaporé à sec sous vide. Le résidu est repris dans 200 ml d'eau et 20 ml de lessive de soude. On filtre le produit insoluble, le lave à l'eau et sèche en étuve. Ce dernier jet pèse 47 g.
On dissout le mélange des premier et deuxième jets dans 1300 ml d'eau contenant 40 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18). On filtre la solution en présence de 5 g de noir et reprécipite le produit par addition de 45 ml de lessive de soude. Il se forme une gomme qui cristallise lentement. On filtre le produit, le lave à l'eau et sèche en étuve à 60° C.
On obtient 95 g d'amide.
Les cristaux sont dissous dans 2500 ml d'acétonitrile à l'êbullition. On filtre la solution et la refroidit au réfrigérateur. On essore le précipité, le lave avec un peu d'acétonitrile, puis à l'eau et le sèche à I'étuve à 50° C.
On obtient 73 g (51 %) de produit fondant à 212°C.
Les produits selon l'invention sont utilisés sous forme de gélules, comprimés, pilules, granulés, solution injectable, dont la préparation est connue en soi. On peut utiliser des substances inertes vis-à-vis des composés de l'invention, telles que le lactose, le stéarate de magnésium, l'amidon, le talc, les celluloses, la lévilite, les laurylsulfates de métal alcalin, le saccharose et les véhicules usuels dans les préparations médicinales.
Les composés de l'invention peuvent être administrés aux doses de 50 à 750 mg/d en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants concernent des préparations pharmaceutiques réalisées de façon traditionnelle, à partir des composés de l'invention.
Exemple 56— Comprimés
N-(l-cyclopropylméthyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2,3-diméthoxy-
5-sulfamoylbenzamide 100 mg
Fécule desséchée 20 mg
Lactose 100 mg
Méthylcellulose 1500 cPo 1,5 mg
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
19
639 369
Lévilite 10 mg
Stéarate de magnésium 4 mg
Pour 1 comprimé
Exemple 57 — Gélules
N-( 1 -cyclopropylmêthyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-
4-amino-5-éthylsulfonylbenzamide 50 mg
Cellulose microcristalline 50 mg
Méthylcellulose 1500 cPo 1 mg
Stéarate de magnésium 5 mg
Talc 2 mg
Pour 1 gélule
Exemple 58 — Soluté injectable
N-( 1 -cyclopropylméthyl-2-pyrrolidinylméthyl)-
2,3-diméthoxy-5-sulfamoylbenzamide 40 mg
Acide chlorhydrique N 0,10 ml
Chlorure de sodium 14 mg Pour 2 ml
Exemple 59 — Soluté injectable
N-( 1 -cyclopropylméthyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-
4-amino-5-éthylsulfonylbenzamide 100 mg
Acide chlorhydrique N 0,250 ml
Chlorure de sodium 8 mg
Pour 2 ml
Pour préparer des comprimés, on mélange le composé choisi avec la fécule et le lactose, par la méthode des dilutions successives; le mélange est granulé avec de la méthylcellulose. La lévilite, le stéarate de magnésium et le talc sont ajoutés aux granulés avant de procéder à la compression.
Il est possible de remplacer la méthylcellulose par n'importe quel autre agent de granulation approprié, tel que par exemple l'éthylcel-lulose, la polyvinylpyrrolidone, l'empois d'amidon. Le stéarate de magnésium peut être remplacé par l'acide stéarique.
Pour préparer des solutions injectables, il est possible de dissoudre le composé de l'invention dans l'un des acides suivants: acide chlorhydrique, acide lévulinique, acide gluconique ou acide gluco-heptonique.
La solution préparée de façon stérile est rendue isotonique par un chlorure de métal alcalin tel que le chlorure de sodium, puis des substances de conservation sont ajoutées. Il est également possible de préparer la même solution sans ajouter de substances de conservation: l'ampoule est remplie sous azote et stérilisée V% h à 100°C.
Les tests pharmacodynamiques, en particulier l'étude du pouvoir antiémétique (antagonisme à l'apomorphine chez le chien par voie sous-cutanée, qui est de 5 à 20 fois supérieur à celui des composés connus de la même série), ont conduit à penser que les composés de l'invention étaient dotés de puissantes propriétés sur le système nerveux central.
Leur faible toxicité et l'absence d'effets secondaires indésirables, tels que catalepsie, accompagnant ordinairement ce type de produit rendent ces composés particulièrement intéressants.
La toxicité aiguë des composés de l'invention a été étudiée chez la souris. Les doses létales 50 sont rassemblées dans le tableau suivant:
DL50 chez la souris mâle (mg/kg)
Composé
Voie i.v.
Voie i.p.
Voie s.c.
Voie p.o.
1
60-64,5
372-403
930
2280
2
52,5-54,6
203,5-220
380-396
1260-1325
3
152-155
555
DLS0 chez la souris mâle (mg/kg)
Composé
Voie i.v.
Voie i.p.
Voie s.c.
Voie p.o.
4
48
725
5
48-52,5
264-280
924
3600-3630
6
51-51,75
96-108
170-186
7
72-73,8
159,5-172
290-319
600-682
8
23,5-25,8
70-72,5
90-93
256
9
84-87,5
172,5-188,5
450
1020-1080
10
26,4-28,7
77,5-78
85-86
198-210
11
15,3-15,6
79,2-81,6
180-184
300-320
12
55,9-56,4
132-133
407-420
510-546
13
40,8-41
14
31,2-32
82-87
128-138
259-270
15
28,8-29
16
61,5-62
175-180
430-444
400-414
17
96-105
159,5-162
18
26,4-27
103-106
120-126
599-626
19
62,5-68,2
258-280
703
20
64,5-70
221
590-614
514-516
21
41,8-45,6
147-152
22
37-40,8
133-145,2
336-342
348-380
23
51,8-52,8
185
560-572
Composé 1: N-(l-cyclopropylméthyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2,3-di-méthoxy-5-sulfamoylbenzamide
Composé 2: N-(l-cyclopropylméthyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méth-oxy-4-amino-5-éthylsulfonylbenzamide.
Composé 3: N-(l-cyclopropyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-5-sulfamoylbenzamide
Composé 4: N-(l-cyclopentyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-5-sulfamoylbenzamide
Composé 5: N-(l-cyclohexyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-5-sulfamoylbenzamide
Composé 6: N-(l-cyclohexyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-
4-amino-5-éthylsulfonylbenzamide
Composé 7: N-(l-cyclohexyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2,3-diméthoxy-
5-méthylsulfamoylbenzamide
Composé 8: N-(l-cyclohexyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-
4-amino-5-chlorobenzamide
Composé 9: N-(l-cyclohexyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-
5-méthylsulfamoylbenzamide
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
639 369
20
Composé 10: N-(l-cyclohexyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-
4,5-azimidobenzamide Composé 11 : N-(l-cyclohexyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-propargyl-oxy-3,5-dichlorobenzamide
Composé 12 : N-[l -( 1 '-adamantyl)-2-pyrrolidinylméthyl]-2-méthoxy-5-méthylsulfonylbenzamide
Composé 13: N-[l-(i'-adamantyl)-2-pyrrolidinylmêthyl]-2-méthoxy-
5-sulfamoylbenzamide Composé 14: N-[l-(l'-adamantyl)-2-pyrrolidinylméthyl]-2-méthoxy-5-éthylsuIfonylbenzamide
Composé 15: N-[l-(l'-adamantyl)-2-pyrrolidinylméthyl]-2-méthoxy-
4,5-azimidobenzamide Composé 16: N-(l-cycloheptyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-
5-méthylsulfonylbenzamide Composé 17: N-(l-cyclohexylméthyl-3-pyrrolidinyl)-2-méthoxy-
5-méthylsulfonylbenzamide Composé 18: N-(l-cyclohexyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-
4-amino-5-méthylsulfamoylbenzamide
Composé 19: N-(l-cyclopropylméthyl-3-pyrrolidinyl)-2-méthoxy-
5-sulfamoylbenzamide
Composé 20: N-(l-cyclopentyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-
4-chloro-5-éthylsulfonylbenzamide Composé 21 : N-(l-cyclopentyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-éthyIsulfinylbenzamide
Composé 22: N-(l-cyclohexylméthyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méth-oxy-4-amino-5-éthylsulfonylbenzamide
Composé 23 : N-[l-(2'-norbornyl)-2-pyrrolidinylméthyl]-2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfonylbenzamide
La mesure du pouvoir antiémétique vis-à-vis de l'apomorphine a été effectuée chez le chien par la méthode de Chen et Ensor.
Les composés de l'invention ont été administrés par voie sous-cutanée 30 min avant l'apomorphine, administrée par voie sous-5 cutanée à la dose de 100 |xg/kg.
Les résultats suivants ont été obtenus:
10
DE50 par voie sous-cutanée chez le chien (|ig/kg)
Composé
1
2
3
12
16
17
22
15
DES0
2,2
0,4
8
9,5
2
1,75
Effet de 89% à 10 ng/kg
Les composés de l'invention sont pratiquement dépourvus d'acti-20 vité cataleptique.
Les benzamides ont été administrés par voie sous-cutanée à des rats mâles. Le critère de l'état cataleptique a été l'immobilité pendant 30 s de l'animal dont les membres antérieurs sont écartés et disposés avec précaution sur des cubes de bois de 4 cm de hauteur, 25 mettant ainsi l'animal dans une attitude inhabituelle et inconfortable. L'activité cataleptique a été mesurée au maximum de l'effet, c'est-à-dire 5 à 6 h après l'administration du produit.
Il a été trouvé que, à la dose de 100 mg/kg, les composés 2, 5, 6, 30 9, 10, 13, 15,18,19,20,21 et 23 étaient totalement dépourvus d'activité cataleptique et que, à la dose de 200 mg/kg, les composés 1, 7, 12 et 14 provoquaient un état cataleptique chez 10% des animaux.
Claims (58)
- 639 369
- 2. N-( 1 -cyclopropylméthyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2,3-diméth-oxy-5-sulfamoylbenzamide selon la revendication 1.2REVENDICATIONS 1. Benzamides hétérocycliques substitués de formuleR,0RRRdans laquelle:— R4 est un groupe cycloalkyle, cycloalcényle, bicycloalkyle ou tricycloalkyle,— A est une simple liaison ou une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée comportant 1 à 3 atomes de carbone,— n est égal à 0, 1, 2 ou 3,— Rs est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcényle ou alcynyle,— Rj, R2, R3, R6 sont des atomes d'hydrogène ou d'halogène, des groupes alkyle, alcoxy, amino, acétamino, sulfamoyle, alkylsulf-amoyle, dialkylesulfamoyle, alkylsulfonyle ou alkylsulflnyle ou bien sont liés entre eux pour former un groupe azimido,avec les conditions suivantes:— lorsque R4 est un groupe cycloalkyle, Rs un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, A est une simple liaison et n est égal à 0,au moins un des substituants Rj, R2, R3, R6 est un groupe alkylsulfonyle ou alkylsulflnyle ou bien deux de ces substituants sont liés entre eux pour former un groupe azimido,— lorsque R4 est un groupe cycloalkyle, R5 un groupe méthyle, A un groupe alkylène comportant 1 à 3 atomes de carbone, n est égal à 1 et la chaîne amide est liée en 2 de la Pyrrolidine,R! ne peut être un atome d'halogène, un groupe sulfamoyle, alkylsulfamoyle, dialkylsulfamoyle ou alkylsulfonyle que dans le cas où R2, R3, R6 ne sont pas simultanément des atomes d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmacologiquement acceptables, leurs sels d'ammonium quaternaire, leurs oxydes et leurs isomères lévogyres et dextrogyres.
- 3639 3693. N-( 1 -cyclopropylméthyl-2-pyrrolidmylméthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfonylbenzamide selon la revendication 1.
- 4. N-(l -cyclopropyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-5-sulf-amoylbenzamide selon la revendication 1.
- 5m5. N-(l-cyclopentyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-5-sulf-amoylbenzamide selon la revendication 1.
- 6. N-( 1 -cyclohexyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-5-sulf-amoylbenzamide selon la revendication 1.
- 7. N-( 1 -cyclohexyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfonylbenzamide selon la revendication 1.
- 8. N-( 1 -cyclohexyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2,3-diméthoxy-5-méth-ylsulfamoylbenzamide selon la revendication 1.
- 9. N-(l-cyclohexyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide selon la revendication 1.
- 10. N-( 1 -cyclohexyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-5-méthyl-sulfamoylbenzamide selon la revendication 1.
- 11. N-(l -cyclohexyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-4,5-azimidobenzamide selon la revendication 1.
- 12. N-( 1 -cyclopropyl-2-pyrrolidinylmêthyl)-2-méthoxy-5-méth-ylsulfinylbenzamide selon la revendication 1.
- 13. N-(l-cyclopentyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-sulfamoylbenzamide selon la revendication 1.
- 14. N-(l-cyclohexyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-méthylsulfamoylbenzamide selon la revendication 1.
- 1515. N-(l-cyclohexylméthyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfonylbenzamide selon la revendication 1.
- 16. N-(l -cyclohexyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-méthylsulfinylbenzamide selon la revendication 1.
- 17. N-(l-cyclopentyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-êthylsulfinylbenzamide selon la revendication 1.
- 18. N-(l-cyclopentyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-diméthoxy-5-méth-ylsulfonylbenzamide selon la revendication 1.
- 19. N-(l-cyclopropylméthyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2,4-diméth-oxy-5-méthylsulfonylbenzamide selon la revendication 1.
- 2020. N-(l -cyclopentyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2,4-diméthoxy-5-éthylsulfonylbenzamide selon la revendication 1.
- 21. N-(l-cyclopentyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-4-chloro-5-éthylsulfonylbenzamide selon la revendication 1.
- 22. N-(l-cyclopropyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-diméthylsulfamoylbenzamide selon la revendication 1.
- 23. N-(l-cyclopropylméthyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-3-isopropyl-5-sulfamoyl-6-méthylbenzamide selon la revendication 1.
- 24. N-(l-cyclopentyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-3-iso-propyl-5-sulfamoyl-6-méthylbenzamide selon la revendication 1.
- 2525. N-(l-cyclohexylméthyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-3-isopropyl-5-sulfamoyl-6-méthylbenzamide selon la revendication 1.
- 26. N-(I-cycloheptyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-5-méthyl-sulfonylbenzamide selon la revendication 1.
- 27. N-(l -norbornyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-5-méthyl-sulfonylbenzamide selon la revendication 1.
- 28. N-(l -cycloheptylméthyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-méthylsulfamoylbenzamide selon la revendication 1.
- 29. N-[l-(2'-norbornyl)-2-pyrrolidinylméthyl]-2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfonylbenzamide selon la revendication 1.
- 3030. N-(l-cyclohexénylméthyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2,3-diméth-oxy-5-sulfamoylbenzamide selon la revendication 1.
- 31. N-(l-cycloheptylméthyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfonylbenzamide selon la revendication 1.
- 32. N-(l-cyclooctyl-2-pyrrolidinylmêthyl)-2,4-diméthoxy-5-méthylsulfonylbenzamide selon la revendication 1.
- 33. N-(l-cyclooctyl-2-pyrrolidinylmêthyl)-2,3-diméthoxy-5-sulf-amoylbenzamide selon la revendication 1.
- 34. N-(l -cyclohepty]méthyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2,3-diméth-oxy-5-sulfamoylbenzamide selon la revendication 1.
- 3535. N-(l-norbornyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-4-bromo-5-sulfamoylbenzamide selon la revendication 1.
- 36. N-(l-cycloheptyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-4-chloro-5-éthylsulfonylbenzamide selon la revendication 1.
- 37. N-(l-cyclopropylméthyl-3-pyrrolidinyl)-2-méthoxy-5-sulf-amoylbenzamide selon la revendication 1.
- 38. N-( 1 -cyclohexylméthyl-3-pyrrolidinyl)-2-mêthoxy-5-méthyl-sulfonylbenzamide selon la revendication 1.
- 39. N-(l-cyclopropylméthyl-3-pyrrolidinyl)-2-méthoxy-4-amino-5-méthylsulfamoylbenzamide selon la revendication 1.
- 4040. N-(l-cyclopropylméthyl-3-pyrrolidinyl)-2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfonylbenzamide selon la revendication 1.
- 41. N-(l-cyclohexylméthyl-3-pyrrolidinyl)-2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfonylbenzamide selon la revendication 1.
- 42. N-(l-cyclohexyIméthyI-3-pyrrolidinyl)-2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfinylbenzamide selon la revendication 1.
- 43. N-( 1 -cyclopropylméthyl-3-pyrrolidinyl)-2,4-diméthoxy-5-éthylsulfonylbenzamide selon la revendication 1.
- 44. N-(l-cyclopropylméthyl-3-pyrrolidinyl)-2,3-diméthoxy-5-sulfamoylbenzamide selon la revendication 1.
- 4545. N-(l -cyclohexylméthyl-3-pyrrolidinyl)-2,3-diméthoxy-5-sulf-amoylbenzamide selon la revendication 1.
- 46. N-(l-cyclohexylméthyl-3-pyrrolidinyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide selon la revendication 1.
- 47. N-(l -cyclopropylméthyl-3-pyrrolidinyl)-2-méthoxy-4-bromo-5-méthylsulfonylbenzamide selon la revendication 1.
- 48. N-( 1 -cyclopropylméthyl-3-pyrrolidinyl)-2-méthoxy-5-éthyl-sulfonylbenzamide selon la revendication 1.
- 49. N-(l-cyclopropylméthyl-3-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-5-sulfamoylbenzamide selon la revendication 1.
- 50. N-(l-cyclohexyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-propargyloxy-3,5-dichlorobenzamide selon la revendication 1.50
- 51. N-( 1 -adamantyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-5-sulf-amoylbenzamide selon la revendication 1.
- 52. N-( 1 -adamantyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-5-méthyl-sulfonylbenzamide selon la revendication 1.
- 53. N-(l-adamantyl-2-pyrroIidinylméthyl)-2-méthoxy-4,5-az-imidobenzamide selon la revendication 1.
- 54. N-(l-adamantyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-5-éthyl-sulfonylbenzamide selon la revendication 1.
- 55. N-(l -cyclohexylméthyl-2-pyrroIidinylméthyl)-2,3-diméthoxy-5-sulfamoylbenzamide selon la revendication 1.556065
- 56. Médicament utilisable dans le domaine de la psychiatrie, caractérisé en ce qu'il comporte au moins un composé selon la revendication 1, seul ou en mélange avec des excipients pharmaceutique-ment acceptables.
- 57. Médicament selon la revendication 56, caractérisé en ce qu'il comporte additionnellement d'autres principes actifs.
- 58. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide de qui réagit ensuite sur une amine de formule R4-A-NH2(VI)
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