Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidynyk)- lub pirolidyny¬ loalkilobenzamidu o wzorze ogólnym 1, w którym Rp R2, R3 i R6 oznaczaja atom wodoru lub chlo¬ rowca, albo grupe alkilowa, alkoksylowa, aminowa, acetaminowa, sulfamylowa, alkilosulfamylowa, dwualkilosulfamylowa, alkilosulfonylowa lub alki- losulfinylowa lub polaczone razem tworza grupe aziminowa, R4 oznacza grupe cykloalkilowa, cyklo- alkenylowa, dwucykloalkilowa lub trójcykloaikilo- wa, R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub grupe alkenylowa lub alkiny- lowa, A oznacza pojedyncze wiazanie albo lancuch weglowodoru nasyconego lub nienasyconego o 1—3 atomach wegla, n oznacza liczbe 0, 1, 2 lub 3, przy czym w przypadku, gdy R4 oznacza grupe cyklo- alkilowa, R5 oznacza atom wodoru lub grupe alki¬ lowa, A oznacza pojedyncze wiazanie, a n jest równe 0, wtedy co najmniej jeden z podstawników Rr R2, R3 i R6 oznacza grupe alkilosulfonylowa lub alkilosulfinylowa, albo dwa z tych podstawników sa polaczone razem tworzac grupe azimino, a w przypadku, gdy R4 oznacza grupe cykloalkilowa, R5 oznacza grupe metylowa a A oznacza grupe alkilenowa o 1—3 atomach wegla, n jest równe 1, a lancuch amidowy zwiazany jest z pirolidyna w pozycji 2, Rx moze oznaczac atom chlorowca lub grupe sulfamylowa, alkilosulfamylowa lub alkilo¬ sulfonylowa jedynie w tym przypadku, gdy R2, R3 i Rfi nie oznaczaja jednoczesnie atomów wodoru; 10 15 20 ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z far¬ makologicznie dozwolonymi kwasami, czwartorze¬ dowych soli amoniowych i tlenków, a takie ich lewoskretnych lub prawoskretnych izomerów7.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze kwas o wzorze ogólnym 2, w którym Rv R2, R3, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, lub jedna z jego reaktywnych pochodnych, ta&a jak halogenek kwa¬ sowy, ester alkilowy, reaktywny ester, np. ester metoksymetylowy lub cyjanometylowy, ester aro¬ matyczny, ester N-hydroksyimidowy, bezwodnik symetryczny lub mieszany, utworzony np. z estru kwasu weglowego lub estru kwasu chloirombrówko- wego, badz azydek, hydrazyd, azolid, izotlocyja- nian, trójchloroacetofenon lub pochodna trójfenylo- fosfinowa, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym A, R4 i n maja wyzej podane znaczenie, lub z jedna z jej reaktywnych pochod¬ nych, takich jak pochodne wytworzone przez pod¬ danie aminy reakcji z chlorkiem fosforu, tleno¬ chlorkiem fosforu, chlorofosforynem alkilu, chloro- fosfarynem arylu lub ortofenylenchlorofoi&fory. nem, albo dwuchlorofosforynem alkilu lub dwu- chlorofosforynem arylu, lub tez z izotiocyjaniianem aminy, sulfamidem lub podstawionym mocznikiem.Zakres wynalazku nie ogranicza sie tylko do wymienionych pochodnych kwasu i aminy, 117 195117 195 3 Reakcje wytwarzania amidu mozna przeprowa¬ dzic in situ lub po wyodrebnieniu zwiazku posred¬ niego.Mozna takze poddac reakcji wolny kwas z wolna amina w obecnosci czynnika kondensujacego, ta¬ kiego jak czterochlorek krzemu, trójchlorofenylo- silan, bezwodnik kwasu fosforowego, karbodwu- amid lub alkoksyacetylen lulb na kolumnie wymie¬ niacza jonowego.Reakcje tworzenia amidu mozna przeprowadzic w srodowisku rozpuszczalnika lub bez dodawania rozpuszczalnika.Odpowiednimi, oibójedrnymi w tym procesie roz- puszczalnikami sa np. alkohole, alkohole wielo wo¬ dorotlenowe, ketony, benzen, toluen, dioksan, chlo¬ roform i eter dwuimetylowy glikolu dwuetyleno- wego. Mozna takze jako rozpuszczalnika uzyc nad¬ miaru aminy stosowanej jako zwiazek wyjsciowy.Moze okazac sie korzystne ogrzewanie mieszankiy reakcyjnej podczas otrzymywania amidu, np. do temperatury wrzenia wyzej wymienionych roz¬ puszczalników.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna' ewentualnie poddac reakcji z farmaceu¬ tycznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas solny, bromo- wodorowy, siarkowy, fosforowy, szczawiowy, octo¬ wy, winowy, cytrynowy lub metanosulfonowy, otrzymujac kwasne sole addycyjne.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna takze poddac reakcji z sianczanaimi alki- 10 lu lub halogenkami alkilu, otrzymujac czwartorze¬ dowe sole amoniowe.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna takze poddac w zwykly sposób utlenia¬ niu, np. przy uzyciu nadtlenku wodoru lub dwu¬ tlenku manganu, otrzymujac odpowiedni N-tlenek.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazuja interesujace wlasnosci farmakologicz¬ ne jako srodki pirzeciwwymiotne.Wyniki prób farmakologicznych wykonanych przy uzyciu zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, a zwlaszcza badanie ich dzia¬ lania przeciwwymiotnego, pozwala przypuszczac, ze wykazuja one silne dzialania na osrodkowy uklad nerwowy. Wykazuja one na przyklad antagonizm w stosunku do podawanej psom podskórnie apo- morfiny 5—20-krotnie wyzszy niz wykazuja znane zwiazki.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa szczególnie uzyteczne z powodu niskiej tok¬ sycznosci oraz poniewaz ich sterowanie nie powo¬ duje wystepowania szkodliwych objawów ubocz¬ nych, takich jak kataiepsja, zwykle towarzysza¬ cych stosowaniu tego rodzaju zwiazków.Ostra toksycznosc zwiazków otrzymanych sposo¬ bem wedlug wynalazku badano na myszach a daw¬ ki smiertelne dla 50°/o zwierzat podano w ponizszej tablicy 1, w której zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku oznaczono numerami przykla¬ dów wykonania wynalazku podanych ponizej.Tablica 1 zwiazek z przykladu III IV XXII XXIII XXIV . XXVI I XXVIII VI XVII XIX XVIII XXI XX XXXVI XLIII XXXI . XLII II XXXIV XXXII XI LDM dla I. V. dozylnie 60 —64,5 52,5^54,6 48 48 —52,5 51 —51,75 72 —73,8 23,5 — 25,8 84 —87,5 26,4^28,7 15,3 —15,6 55,9 — 56,4 40,8 — 41 31,2— 32 28,8 —29 61,5 — 62 96 —105 26,4 — 27 62,5 — 68,2 64,5 — 70 41,8 — 46,6 37 —40,8 51,8 — 52,8 myszy samców wyrazona w mg/tog dootrizewnowo 372 ^403 203,5 — 220 — 264 —»280 96—108 159,5 — 172 70 — 72,5 172,5 — 188,5 77,5— 78 79,2— 81,6 132 —133 — 82—87 — 175 —180 Ifl9,,l5 —162 103 —106 258 —280 221 147 —152 133 —(145,2 185 podskórnie 930 380 — 396 725 9l24 170—186 290 — 319 90— 93 450 85— 86 1180^184 407 —1420 — 128 —. 138 -* 430 — 444 —r li20—126 703 590 — 614 —, 336 —1342 doustnie 2280 1260 — 1325 " — 3600 — 3630 — 600— 682 256 1020 —1080 198— 210 300— 320 510 — 546 — 259—1 270 — 400— 414 — 599— 626 ^ 514— 516 — 348—/ 380 1 560—1 572117195 6 Pomiary sily dzialania przeciwwymiotnego w odniesieniu do apoinorfiny przeprowadzono na psach metoda Chena i Ensora. Badane zwiazki po¬ dawano podskórnie na 30 minut przed podskórnym podaniem apomorfiny w dawce 10 ^g/kg. Otrzyma¬ no wyniki zamieszczone w tablicy 2. wkroplono 188 g l^cykloheksylo^2-aminOmetylo- pirolidyny i po zakonczeniu dodawania mieszanie kontynuowano przez dalsze i/z godziny w tempera¬ turze 10°C, a nastepnie przez 1 godzine w tempera- 5 turze pokojowej. Wykrystalizowal zwiazek w po- sitaci zasady, który odsaczono i przemyto acetonem.Tla bli ca 2 ED50 przy podskórnym podawaniu psom i wyrazona w jig/kg przyklad ED50 III 2,2 IV 0,4 XIX 9,5 XXXVI 2 XLIII 1,75 XXXII w daiwce 10 [jug/kg dziala na 89*Vo zwierzat Zwdaizki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku faktycznie nie wykazuja dzialania katelep- tycznego. Badane pochodne podawano podskórnie samcom szczura. Kryteriuim stanu kataleptycznego bylo pozostawienie zwierzecia nieruchomo przez 30 sekund z tylnymi konczynami oddalonymi od siebie po ostroznym umieszkazeniiu go na drewnia¬ nych szescianach o wysokosci 4 cm. Zwierze uloko¬ wane bylo w niezwyklej i niewygodnej pozycji.Wplyrw kaJtaleptyczny okreslano w czasie wyste¬ powania imaiksyimallneigo efektu tj. po uplywie 5—6 godzin od podania badanego zwiazku. Stwierdzono, ze zwiazki z przykladów IV, XXIII, XXIV, XXVIII, VI, XVIII, XX, XXXI, XLII, XXXIV, II oraz XI podane w dawce 100 mg/kg nie wywieraly zadnego dzialania kataleptycznego, natomiast zwiaz¬ ki z przykladów III, XXVI, XIX i XXI w dawce 200 mg/kg wywolywaly stan kataieptyczny u 10% zwierzat.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w srodkach farmaceutycznych w po¬ staci kapsulek, tableitek, pigulek, granulek, lub roztworów do wstrzykiwania. Sposoby ich wytwa¬ rzania sa znane. Mozna przy tym uzyc substancji obojetnych w stosunku do zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, takich jak laktoza, stearynian magnezowy, skrobia, talk, celuloza, le- villite, lauryloisiarczany, metali alkalicznych, sacha¬ roza oraz zarobki zazwyczaj uzywane przy wytwa¬ rzaniu leków.Zwiazki mozna podawac w dawkach dziennych 50—750 mg, jednorazowych lub podzielonych. Wy¬ nalazek objasniaja nastepujace przyklady.Przyklad I. N-( 1-cykloheksylo-2 -pirolidyny- lometylo)-2,-imetoksy- 4-aimino-5hchlorobenzamid. 24,0 g (0,985 mola) kwasu 2-metóksy-4-acetylo- amino-5-chlorobenizoesowego, 960 ml acetonu i 99,5 g (0,985 mola) ttrójetyloaminy umieszczono w 3 litrowej kolbie wyposazonej w mieszadlo, ter¬ mometr i wkraplacz. Kwas rozpuszczono prawie calkowicie. Mieszanine reakcyjna oziebiono do tem¬ peratury 0°C, przez co wykrystalizowala sól kwasu z trójetyloamina. Do otrzymanej zawiesiny wkrop¬ lono 107 g (0,985 mola) chloromrówczanu etyki i temperature utrzymano w zakresie 0—5°C, przez okolo i/2 godziny. Mieszanie kontynuowano przez dalsze 30 minut, po czym w ciagu okolo 1 godziny, utrzymujac temperature w zakresie 10—15°C, Osad bezzwlocznie zawieszono w 1 litrze wody w celu rozpuszczenia chlorowodorku trójetyloami- ny. Osad odsaczono, przemyto woda az do zaniku jonów Cl- i osuszono w temperaturze 50°C, otrzy¬ mujac 262 g zwiazku.Acetonowe lugi macierzyste odparowano pod zmniejszonym cisnieniem do stalej wagii, otrzy- 26 nnujac .LGl g zwiazku (ilosc wyliczona 139 g). 7,90 ml 2,5 N alfcoholoweglo roztworu weglanu potasowego (2 X\ 0„i9i85 mola) i 423 g surowej zace- tydowanej zasafdy wmiaszicizomo w 2 Mitrowej kolbie wyposazonej w chlodnice zwrotna. Oftrzymana mfte- w szainine ogrzewano w temperajtiirze wrzenia przez 2 godziiny. Otrzymany roztwór przesaczono przez warstwe wegla drzewnego, po czym rozcienczono 6 litrami wody. Odacetylowana zasada wytrajcala sie najpierw w postaci cieklej, a nastepnie, po ca- 35 lonocnym odstaiwieniiu, wykrystalizowala. Osad od¬ saczono, przemyto woda i osuszono na powietrzu, a nastepnie w temperaturze 40°C, otrzymujac 324 g produktu o temperaturze topnienia 115—iH16°C. 4Q 324 g otrzymanej zasady rozpuszczono w G2i5 ml acetonitrylu. Metny roztwór saczono w stanie wrzenia przez wairstwe wegla drzewnego, a na¬ stepnie oziebiono. Wykrystalizowana zasade odsa¬ czono, przemyto acetoniiitrylem i osuszono, otrzy. tt imujac 290 g substancji o barwie bezowej. Otrzy¬ mana zasade rekrystalizowano powtórnie z 580 ml acetonitrylu, stosujac saczenie przez wegiel drzew¬ ny, otrzymujac 271 g produktu, nadal o barwie bezowej. 03 271 g zasady rozpuszczono w 2*7 litra wody z kwasem solnym iw niezbednej ilosci. Otrzymany Roztwór przesaczono z uzyciem wegla drzewnego, po czym zasade wytracono dodajac 20% amoniak.Byla ona z poczatku plynna i wykrystalizowala po N 24 godzinach.Krysztaly odsaczono, przemyto woda i osuszono w suszarce o temperaturze 40°C, otrzymajac 256 g produktu, który poddano rekrystalizacji z 510 ml acetonitrylu. Wrzacy roztwór przesaczono i po ozie- » bieniu wykrystalizowana zasade odsaczono, prze¬ myto acetoniitrylem i osuszono na powietrzu, a na¬ stepnie w temperaturze 50°C, otrzymujac 235 g N-(l-icykloheks.ylo^2iriroaildyny11ametylo)-2Hmetoksy- -4-aminoH5Hch.lorobenzamidiu, o temperaturze top- « nienia 123^124°C. Wydajnosc 65*/«.117195 8 Przyklad II. N-i(ilnc^opentyflo-2-pii^ lometylo)-i2^etx)ksy-4^ch^ zamlid.Kwas 2-metoksy-4-chloro-5-ohlorosulfonyloben- zoesowy. 4 litry kwasu chlorosulfonowe^o umiesz¬ czono w 6 litrowej kolbie trójszyjinej, wyposazonej w mieszadlo i termometr i oziebiono do tempera¬ tury 15°C. Do kolby dodano nastepnie porcjami w ciagu 20 minut 560 g (301 mola) kwasu 2-nieto- ksy-4-chflioro;benzoesowego, przy ozyim temperatura podniosla sie do SO^. Po zakonczeniu dodawania tempeTa/ture podwyzszono niezwlocznie do 80°C, a nastepnie pozwolono jej opasc do 40°C. Otrzy¬ mana mieszanine reakcyjna wylano na 30 kg lodu, po ozym osad odsaczono, przemyto woda i osuszo¬ no w tempeiratuirize 50°C, otrzymujac 764 g produk¬ tu o temperaturze topnienia 11QPG. Wydajnosc 89%.Kwas 2-metoksy-4-chloro-5-etylosulfonylobenzo- esowy. W 10 litrowej kolbie trójszyjnej wyposazo¬ nej w mieszadlo, termometr i chlodnice zwrotna umieszczono 3 litry wody, 740 g siarczynu sodowe¬ go i 535 g wodorotlenku sodowego. Otrzymana mie¬ szanine ogrzewano do temperatury 70°C, po czym dodano porcjami, utrzymujac temperature w za¬ kresie 70—75°C, 903 g kwasu 2-m«toitosy-4-chloroH5- -<^oiTOsidlonydobeaiaoesoweg,<). W ciagu 3 gadam utrzymywano temperature 7i5°C, po ozym obniifeono ja do 25°C i wprowadzono 750 ml etanolu, a na¬ stepnie ostroznie dodano &50 g wodoroweglanu so¬ dowego, po czym dodano jeszcze 1270 g jodku etylu i 2350 ml etanolu. Calosc ogrzewano lagod¬ nie do temperaJtury 36°C pod chlodnica zwrotna, a nastepnie ogrzewanie pod chlodnica zwirotna kon- tymuowano w temperaturze 82°C jeszcze przez 17 godzin. Nastepnie oddestyUowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem 3 Pitry mieszaniny alkoholu, wody i jodku etylu, po czym do otrzymanego kon¬ centratu dodano 3 luitry wody. Po zakwaszeniu do pH 1 przy uzyciu okolo 1100 ml kwasu solnego i oziebieniu do temperatury okolo 10°C, wydzie¬ lony osad odsaczono i przemyto 3 litrami wody.Otrzymany produkt rozpuszczono w 3 litrach wody zawierajacej 300 g wodoroweglanu sodowego i roz¬ twór mieszano w ciagu 2 godzin, po czym odsa¬ czono substancje nierozpuszczailne. Do pnzesaczu dodano 100 g wegla pochodzenia roslinnego, po czym cailosc mieszano i wegiel odsaczono. Do prze¬ saczu dodano 300 ml kwasu solnego o c. wl. 1,18 a wytracony osad odsacfeono, przemyto kilkakrotnie woda i osuszono w suszarce w temperaturze 60°C, otrzymujac 550 g zwiiazku o temperaturze topnie¬ nia 180°C. Wydajnosc 62,5*/o.Chlorek 2-metoksy-4-chloro-5-etylosulfonyloben- zoilu. W kolbie wyposazonej w mieszadlo, termo_ metr i chlodnice zwrotna umieszczono 139 g kwa¬ su 2-imeitoksy-4-chloro-5-etylosiilfonylobenzoesowe - go, 200 ml chlorku tionylu i 0,5 ml dwumetylofor- mamidu. Otrzymana mieszanine ogrzewano do wrzenia, odsitaiwriono, a nalstepnie otrzymany roz¬ twór odparowano do sucha. Pozostalosc zadano 200 ml toluenu, uzyskane krysztaly przemyto to¬ luenem i osuszono w eksykatorze prózniowym, otrzymujac 117 g chlorku 2^metoksy-4-chiloro-6-ety- losiulfonylobenzoilu o temperaturze topnienia 115— li7°C. tfytojnosc 7»°/o, N-(l-cyklopentylo-2-pirolidynylometylo)-2-meto- ksy-4-chIoro-5-etylosuIfonylobenzamid. W 1 litro¬ wej kolbie wyposazonej w mieszadlo i termometr umieszczono 54 g (0,312 mola) l-cyklopenltylo-2-aimii- » nometylopirolidyny i 300 ml ketonu metylowoety- lowego. Otrzymany roztwór ozieJbGono do tempera¬ tury 10°C, po czym stopniowo wprowadzono 80 g (03 mola) chlorku 2-metoksy-4-chlloro-6-etyilosul_ fonyHobenzoiilu. Mieszanine reakcyjna mdeszano 10 przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym odstawiono na noc i wydzielone krysztaly odsaczono, przemyto 3 razy po 100 ml ketonu me- tylowoetylowego i osuszono w suszarce w tempe¬ raturze 60°C, otrzymujac 85 g zwiazku o tempera- 15 turze topnienia 165-^lf70aC.Chlorowodorek rekrysitaMzowano z 400 ml keto¬ nu metylowoetylowego. OsaJd odsaczono, przemyto niewielka iloscia rozpuszczalnika, i osuszono w su¬ szarce w temperaturze 50f°C, otrzymujac 69 g za- 20 danego zwiazku o temperaturze topnienia ld0°C (z rozkladem). Wydajnosc 49g5Mj Przyklad III. N-*l^yOdopropylomety^^ rolidynyflometylo)H2,3-Kiwiimeti(fe zannid, 25 Chlorek 293-dwumetoksy-5-sulfamoilobenzoilu.W 2 litrowej kolbie wyposazonej w mieszadlo, ter¬ mometr i chlodnice zwrotna polaczona z pluczka z soda, umieszczono 419 g ('1,6 mola) kwasu 2,3- ^wiumeltoksy-5HSulfamyaobenzoesowego oraz 1&51 g 30 (111,35 mola) chlorku tionylu. Otrzymana mlietszaindne ogrzewano przez 1 godzine w temperaturze wrze¬ nia, po czym nadmiar chlorku tionylu usunieto pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana (pozosta¬ losc rozpuszczono w 1000 ml heksanu, roztwór *5 przesaczono, osad przemyto 2 razy po 500 ml eteru naftowego i osuszono w eksyfcatorze prózniowym, otrzymujac 424 g chlorku 2,3-dwumetoksy-5- mylobenzoilu o temperaturze topnienia 153°C.Wydajnosc 94^8l'/«. 40 W 500 ml kolbie wyposazanej w mieszadlo, ter¬ mometr i chlodnice zwrotna umieszczono 20 g (0,13 mola) 1-cykloproipylometylo^-amtoom^ylopiroilidy- ny i 150 ml ketonu metylowoetylowego. Stopniowo wprowadzono 30,3 g (043 mola) chlorku 2,3-dwu- 45 meitoksy-SisiullfamoiiloibenzoiliU i temperature utrzy¬ mywano w zakresie 15-h20°C. Otrzymany produkt w postaci gestej pasty rozcienczono 170 ml wody i reakcje prowadzono 1 godzine w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine 'reakcyjna odpa- 50 rowano do sucha, po czym pozostalosc rozpuszczo¬ no w 200 ml wody i zalkaiizowaino amoniakiem uzytym w nadmiamze. Powoli wyitrajcila sie krysta¬ lizujaca zasada. Krysztaly odsaczono, przemyto woda i osuszono w suszarce w temperatturze 50°CJ ,55 otrzymujac 50 g , N-(l-cylklopriO;pylomeitylo-2-pirodii- dynylornetylo)^2,3-dwumetoksy-5-isulfamylobe:nza- midu. Wydajnosc 9lPk.Otrzymany zwiazek rekrystaGiizowano 3 razy z octanu butylu otrzymujac 26 g krysztalów. Wy- •° dajnosc 50y5?/Q. Otrzymane krysztaly rozpuszczono w 1 n kwasie solnym, roztwór przesaczono, zadka- lizoweno przy uzyciu 1 n wodorotlenku sodowego i ponownie przesaczono. Osad przemyto woda' az do calkowitego zaniku jonów Cl~ i osuszono w " suszarce w temperaturze 50°C, otrzymujac TA %9 117 IM id krysztalów niearozpusziczallinych w wodzie, o tempe¬ raturze topnienia 136°C. Wydajnosc 46,6%.AnaHiza elementerna: Wyliczono w °/o: S 8,06 Znaleziono w °/o: S 8,13.Przyklad IV. N-{1 -cyklopropylometylo-2-pi- rolidynyilometylo)-(2-metoiksy-4-airnd/non5-e1;yiloB'Ulfo- nylóbenzanrid.Kwas 2-metoksy-4-amino-5-etyIotiobenzoesowy.W kolbie wyposazonej w chlodnice zjwrotna umiesz¬ czono 169 g kwasu 2-metotosy-4-amino-5Hmerkapto- benzoesowego, 355 ml wody i 160 ml roztworu wo¬ dorotlenku sodowego. Otrzymana mieszanine ogrze¬ wano az do rozp'iszczenia czesci stalych, po czym dodano 123 g siarczanu etylu i mieszanine ogrze¬ wano do wrzenia. Nastepnie dodano 10 ml 30% roztworu wodnego wodorotlenku sodowego i ogrze¬ wano w temperaturze wrzenia przez 1 godzine.Po oziebieniu dodano 800 ml wgdy i roztwór prze¬ saczono. Nastepnie,, w obecnosci eteru, dodano 100 ml stezonego kwasu isotoiego i wytracony osad odsaczono, przemyto woda i osuszano, otrzymujac 162 g kwasu 2-^etokisyT4-aimdno^5-e'tylotioibenzoeso- wego. Wydajnosc 8fi°/o.Kwas 2-metoksy-4-amino-5-etylosulfonyloben- zoesowy. 123 g kwasu 2-metoksy-4-amino-5-etylo- tiobenzoesowego rozpuszczono na goraco w 542 ml kwasu octowego. Otrzymany roztwór oziebiono do temperatury 35°C, po czym malymi porcjami dodano 185 ml nadtlenku wodoru (131 obj.02) 1 obj. roztworu) i podniesiono temperature do 80°C, a nastepnie obnizono do 40°C. Mieszanine utrzy¬ mywano w tej temperaturze w ciag-u kilku godzin, po czym oziebiono do temperatury 10°Cj Utworzony osiad odsaczono, przemyto kwasem octowym i osuszono, a nastepnie rozpuszczono w 600 ml wody i 100 ml 20*/o amoniaku. Do ot¬ rzymanego roztworu dodano 70 ml stezonego kwa¬ su solnego i wytracony osad, po oziebieniu, prze¬ myto woda i osuszono, otrzymujac 61,5 g uwod¬ nionego kwasu 2-metoksy-4-amino-5-etylosulfony- lobenzoesowego o temperaturze topnienia 95—100°C.Wydajnosc 42%.N-(l-cyklopropylometylo-2-pirolidynylometylo)-2- -metoksy-4-amino-5-etylosulfonylobenzamid. W 1 litrowej kolbie wyposazonej w mieszadlo, termo¬ metr, chlodnice zwrotna i wkraplacz umieszczo¬ no 31,3 g (0,31 mola) trójetyloaminy, 400 ml czte- rowodorofuranu i 80,3 g (0,31 mola) kwasu 2-me- toksy-4-amino-3-etylosulfonylobenzoesowego. Wyt¬ racal sie gumowaty osad, który sie stopniowo rozpadal. Mieszanine reakcyjna utrzymywano w temperaiturze pokojowej przez 30 minut, po czym oziebiono do temperatury 0°C i wkroplo- no 33,6 g (0,31 mola) chloromrówczanu etylu. Ca¬ losc mieszano w temperaturze 0—5°C w ciagu 1 godziny, po czym, utrzymujac temperature w tym samym zakresie, wkroplono 62 g <0,40 mola) l-(cy- klopropyIometylo)-2-aminometylopirolidyny. Wytra¬ cal sie gesty osad. Mieszanine reakcyjna mie¬ szano w temperaturze pokojowej przez dalsze 2 godziny, po czym pozostawiono na noc. Wydzie¬ lone krysztaly odsaczono, przemyito 2 razy po 100 ml czterowodorofuranu i suszono w suszarce w temperaturze 50°C, otrzymujac 137 g produktu, który rozpuszczono we wrzacej wodzie. Po odsa¬ czeniu i wysuszeniu otrzymano 91 g krysztalów.Wydajnosc 74,3*/o. Poddano je nastepnie rekrys¬ talizacji z 600 ml 90% etanolu. Po przesaczemiiu 5 i przemyciu 2 razy po 50 ml alkoholu oraz wy¬ suszeniu w suszarce w temperaturze 40°Cf otrzy¬ mano 81,5 g N-(l-cyklopropylometylo-2-pirolidy- nylometylo)-2-metoksy-4-aminO'-5-etylosulfonylobe- nzamidu o temperaturze topnienia 181°C. Wydaj- 11 nosc 66,5%.Analiza elementarna: Wyliczono w •%: S 8,11 Znaleziono w %: S 8,06 Przyklad V. N-(cyklopropylo-2~pirolidylome- 15 tylo)-2-metoksy-4-amino-5-dwumetylosulfamyloben- zamid.Kwas 2-metoksy-4-amino-5-dwumetylosulfamylo- benzoesowy. W 4 litrowej kolbie wyposazonej w chlodnice zwrotna rozpuszczono 300 g (1,22 mola) 20 kwaisu 2Hmetokisy-4-ammo-5-.suilsfamyloibeinzoeBiowe- go w 735 ml wody i 3ft5 ml wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (3X1,22 mpila). Nasitejanie dodano 308 g (2X11,22 mola) siarczanu metylu i mie¬ szanine reakcyjna ogrzano do wrzenia, po czym 25 oziebiono i metylowanie powtórzono, raz przy uzyciu 122 ml wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 154 g siarczanu metylu i raz przy uzyciu 61 ml wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 77 g siarczanu metylu, za kazdym ra¬ so zem ogrzewajac mieszanine reakcyjna w tempera¬ turze wrzenia przez 1/2 godziny. Po zakonczeniu reakcji dodano 22 ml wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego i mieszanine reakcyjna ogrzewa¬ no w temperaturze wrzenia przez 1/2 godziny. 35 Nastepnie roztwór oziebiono i przesaczono z uzy¬ ciem wegla drzewnego. Nastepnie dodano 140 ml stezonego kwasu solnego, wytracajac osad kwasu, który odsaczono, przemyto woda i osuszono w tem¬ peraturze 50°C, otrzymujac 304,5 g zadanego 40 zwiazku, który topnial w temperaturze pomLzeij 150°C, a nastepnie po rekrystalizacji w tempera¬ turze 176-178°C.Otrzymany produkt poddano rekrystalizacji z 609 ml kwasu octowego, po czym odsaczono, 4b przemyto 60 ml kwasu octowego i nastepnie woda, po czym osuszono w temperaturze 50°C, otrzymu¬ jac 239 g zwiazku o barwie bialej i o tempe¬ raturze topnienia 187—189°C. WydajnoJsc 71*/*.N- 50 ksy-4-amino-5-dwumetylosuIfamylobenzamid. w 2 litrowej kolbie wyposazonej w mieszadlo, termo¬ metr, chlodnice zwrotna i wkraplacz, umieszczo¬ no 68,5 g (0,25 mola) kwasu 2-imetoksy-4-amino- -5-dwumetylosulfamoilobenzoesowego, 740 ml wo- 55 dy i 25,4 g (0,25 mola) trójetyloaminy. Otrzyma¬ ny roztwór oziebiono do temperatury okolo 0°C, po czym wkroplono 34,1 g (0,25) mola) chloro¬ mrówczanu izobutylu. Reakicje prowadzono w cia¬ gu 40 minut w temperaturze pokojowej, po czym 60 oziebiono i wkroplono 42 g l-cyklopropylo-2-ami- nometylopirolidyny, utrzymujac temperature w za¬ kresie 0t-h5°C. Reakcje prowadzono dalej przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym roztwór odparowano do sucha pod zmniejszonym & cisnieniem. Otrzymana pozostalosc rozpuszczono117 195 11 12 w 250 ml wody i 50 ml kwasu solnego, po czym otrzymany rpztwór poddano ekstrakcji 2 razy po 125 ml chlorku metylenu, który usunieto. Faze wodna zalkalizowano 70 ml wodnego roztworu wodoroitflieniku sodowego. Wytracil sie produkt o koosysite«n!cji oleju, powolti krysteuljiziuijacy. Ut¬ worzone krysztaly odsaczono, przemyto woda i osuszono w suszarce w temperaturze 50°C, otrzymujac 79 g produktu, który poddano rekrys¬ talizacji z 1 975 ml octanu etylu, otrzymujac 38,2 g amidu1 o temperaturze topnienia 170°C.Przyklad VI. N^(l-cykloheksylo~2-pirolidylo- metylo)-2-metoksy-4,5-azimino benzamid.W 500 kolbie wyposazonej w chlodnice zwrotna umieszczono 117 g (0,565 mola) 5^karbometoksy- -6-metoksybenzotriazolu, 52 ml wody i 154 g (0,565 mola-KoM nadmiaru) l-cykloheksylo-2- -aminometylopirolidyny. Otrzymana zawiesine og¬ rzewano na lazm wodnej i w tych warurtach rozpuszczala sie ona szybko. Ogrzewanie konty¬ nuowano jeszcze przez 1/2 godzimy, a próbka po¬ brana po uplywie tego czasu byla calkowicie roz¬ puszczalna w rozcienczonych kwasach.Otrzymany roztwór rozcienczono 500 ml wody i szybko wykrystalizowana zasade odsaczono, prze¬ myto woda i osuszono w suszarce w temperatu¬ rze 50°C, otrzymujac 143 g produktu o tempera¬ turze topnienia (nieostrej) 115—118°C. v 140 g zasady zawieszono w 450 ml wody, po czym dodano 33 ml kwasu solnego o c. wl. 1,18.Chlorowodorek tworzyl sie bezzwlocznie. Miesza¬ nine ogrzewano do wrzenia i otrzymany roztwór przesaczono, a nastepnie oziebiono. Chlorowodo¬ rek wykrystalizowal w gesta mase, która odsaczo¬ no, przemyto 50 ml wody o temperaturze lodu i osuszono. Odsaczenie trwalo dlugo i produkt zatrzymywal znaczna ilosc wody. Otrzymano 144 g chlorowodorku o temperaturze topnienia 153— 155°C, który rozpuszczano w 700 ml goracej wody a otrzymany roztwór saczono przy uzyciu wegla drzewnego, po czym za pomoca dodania 40 ml 20*/o amoniaku wytracono zasade, z poczatku w postaci cieklej, szybko krystalizujaca. Otrzymane krysztaly odsaczono, przemyto woda i osuszono w temperaturze 50°C, otrzymujac 126 g zwiazku o temperaturze topnienia 110—115°C (nieostrej).Otrzymana zasade rozpuszczono w 250 ml izo- propanolu, a nastepnie ogrzano. Utworzona za¬ wiesine oziebiono, przesaczono, osad przemyto 30 ml izopropanolu i osuszono na powietrzu, a nastepnie w temperaturze 50°C, otrzymujac 114 g N-(l-eykloheksylo-2-pirolidylometylo)-.2-metoksy- -4,5-aziminobenzamidu o temperaturze topnienia 173-174°C. Wydajnosc 56*/o.Przyklad VII. N-l-cyklopropylometylo)-2-pi- rolidylometylo-2rmetokisy-3-w -6-metylobenzamid.Kwas 2-metoksy-3-izopropylo-6-metylobenzoesowy.W 3 litrowej kolbie wyposazonej w mieszadlo, termometr, chlodnice zwrotna i wkraplacz umiesz¬ czono 262 g (1,35 mola) kwasu 0-tymotynowego, 270 ml 40% wodnego roztworu wodorotlenku so¬ dowego i 400 ml wody. Otrzymany roztwór ogrze¬ wano do wrzenia, po czym wkroplono 255 ml 20 3* siarczanu metylu. Temperature wrzenia utrzymy¬ wano jeszcze przez 30 minut, po czym dodano 70 ml roztworu wodnego wodorotlenku sodowego i nastepnie wkroplono 65 ml siarczanu metylu.* Reakcje prowadzono przez 15 minut, po czym pH doprowadzono do 8—9 przez dodanie 20 ml rozrtworiu weglanu sodowego. Otrzymana zawiiesine oziebiono do temperatury okolo 10°C. Po zakwa¬ szeniu przy uzyciu 80 ml kwasu solnego zawiesi- 10 ne poddano ekstrakcji 3 razy po 200 ml eteru i faze argamacana odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Oleista pozostalosc dodano do roztworu 180 g wejgflanu potasowego, uzytego w postaci perelek, w 67,5 ml etanol/u w temperaturze 95°C. Otrzy¬ mana miie&zamiine ogrzewano w tenTperatarze wrzenia w ciagu 1 godziny i oziebiono, po czym zawiesine odparowano i pozostalosc rozpuszczono w wodzie. Roztwór ten zakwaszono kwasem sol¬ nym do pH 1 i utworzona zawiesine poddano ekstrakcji 3 razy po 300 md eteru. Faze organi¬ czna przemyto woda, osuszono siarczanem magne¬ zowym i przesaczono, po czym rozpuszczalnik od¬ parowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozos¬ talosc poddano rekrystalizacji z 250 ml eteru naf¬ towego, odsaczono i przemyto 3 razy po 100 ml eteru naftowego, po czym otrzymane tak kryszta¬ ly o barwie bialej osuszono w suszarce w tempe¬ raturze 40°C, otrzymujac 217 g zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 68°C. Wydajnosc 77*/o.Kwas 2-metoksy-3-izopropylo-5-sulfamylo-6-me- tylobenzoseowy. W 4 litrowej kolbie wyposazonej w mieszadlo i termometr umieszczono 1200 ml j5 kwasu chlorosulfonowego, po czyni dodano porcja¬ mi, w. temperaturze 10—15°C, 250 g (1,20 mola) kwasu 2^metoksy-3-izopropylo-6-metylobenzoeso- wego. Otrzymana mieszanine mieszano w tempera¬ turze pokojowej w aiagu 9 godzin, po czym odsta- 40 wiono i utworzony roztwór wkroplono do 20 li¬ trowego reaktora zawierajacego pafcrui&zony lód.Konieczne bylo skuteczne mieszanie, a tempera¬ ture stale utrzymywano ponizej 5°C za pomoca sukcesywnego dodawania lodu. Lacznie zuzyto 45 10—11 kg lodu.Wytracony osad odsaczono, przemyto woda i stop¬ niowo wprowadzono w temperaturze —5—5°C do 800 ml 2*/a amoniaku. Po calkowitym rozpusz¬ czeniu osadu, otrzymany roztwór odstawiono, 5l a nastepnie przesaczono przy uzyciu sadzy. Prze¬ sacz zakwaszono za pomoca 500 ml kwasu solnego o c. Wl. 1,18. Po wykrystalizowaniu w lodówce, osad odsajczono i przemyto woda, a nastepnie osuszono w suszarce w temperaturze 50°C, otrzy- 5l mujac 291 g zadanego zwiazku w postaci krysz¬ talów o bairwue bialej, o temperaturze topnienia 198°C. Wydajnosc 84*/*.Chlorek 2-metoksy-3-teopropylo-5-sulfamylo-6- -metylobenzoilu. W 1 litrowej kolbie wyposazonej •• w mieszadlo i chlodnice zwrotna umieszczono 72 g (0,25 mola) kwasu 2-metoksy-3-izopropylo-5-suLfa^ mylo-6-metylobenzoesowego, 250 ml chloroformu, 23 ml chlorku tionylu i 3 krople dwumetylofor- mamidu. Otrzymana mieszanine ogrzewano w tem- cs peratucze wrzenia przez 1 1/2 godziny, po czym117195 13 14 dodano 13 ml chlorku tionylu i ogrzewanie w tem¬ peraturze wrzenia kontynuowano przez dalsze 11/2 gcdziny. Substancje stale ulegly calkowitemu rozpuszczaniu.Otrzymany roztwór oziebiono i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, po czym dodano 100 ml chloroformu i kontynuowano od¬ parowywanie, otrzymujac pozostalosc o konsys¬ tencji oleju.N-(l-cyklopropylometyIo-2-pirolidylometylo)-2-me- toksy-3-izopropylo-5-sulfamylo-6-metylobenzamid.W 250 ml kolbie wyposazonej w mieszadlo, termo¬ metr i wkraplacz umieszczono 4,3 g (0,0ffl8 mola) 1-cyklopropylometylon2-larminometylLopia:olidyny i 40 ml ketonu metylowoetylowego. Otrzymana mie¬ szanine oziebiono do temperatury okolo 1Q°C, po czym wkroplono roztwór 7,6 g (0,025 mola) chlor¬ ku 2-metoksy-3-izopropylo-5-sulfamylo-6-metylo- benzoilu w 50 ml ketonu metylowoetylowego.Reakcje prowadzono przez 1 godzine w tempera¬ turze pokojowej, po czym mieszanine reakcyjna odparowano do sucha pc-d zmniejszonym cisnie¬ niem, a otrzymana pozostalosc rozpuszczono w 100 ml wody i 10 ml kwasu solnego o c. wl. 1,18.Pod zmniejszonym cisnieniem odpedzono z roz¬ tworu az do ostatnich sladów rozpuszczalnik, po czyni czesci stale odsaczono, a otrzymany przesacz zalkalizowano przy uzyciu 15 ml amoniaku o c. wl. 0,91. Utworzony osad odsaczono, przemy¬ to woda i poddano krystalizacji bez wysuszenia z 50 ml etylu, otrzymujac 2,5 g zadanego zwiazku o temperaturze topnienia okolo 125°C. Wydaj¬ nosc 24*/©.Przyklad VIII. N-cyklopentylo-2-pirolidylo- metylo)-2-metoksy-3^izopropylo-5-sulfamylo-6-me- tylobenzamid.W 250 ml kolbie wyposazonej w mieszadlo, termometr i wkraplacz umieszczono 3,4 g (0,020 mola) l-cyklopentylo-2-aminometylopirolidyny i 40 ml ketonu metylowoetylowego. Otrzymana mieszanine oziebiono do temperatury okolo 10°C, po czym wkroplono roztwór 5,5 g (0,018 mola) chlorku 2-metoksy-3-izopropylo-5-sulfamylo-6-me- tylobenzoilu w 40 ml ketonu metylowoetylowego.Reakcje prowadzono parzez 1 godzine w tempera¬ turze pokojowej, po czym z mieszaniny reakcyj¬ nej odparowano pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik i pozostalosc rozpuszczono w 100 ml kwasu solnego o c. wl. 1,18. Nastepnie odsaczono gumowate substancje nierozpuszczalne, po czym zalkalizowano przesacz przy uzyciu 15 ml amo¬ niaku o c. wl. 0,91. Utworzony osad odsaczono, przemyto woda i poddano krystalizacji z 30 ml octanu etylu. Krysztaly odsaczono, przemyto nie¬ wielka iloscia rozpuszczalnika i osuszono w su¬ szarce w temperaturze 50°C, otrzymujac 1,3 g zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 196°C.Wydajnosc l^/o.Przyklad IX. N-(l-cykloheksylometylq-2-piro- lidylometylo)-2-metoksy-3-izopropylo-5-sulfamylo- -6-metylobenzamid.W 260 ml kolbie wyposazonej w mieszadlo, ter¬ mometr i wkraplacz umieszczono 4,4 g (0,22 mola) l-cykloheksylometylo-2-aminometylopirolidyny i 40 ml ketonu metylowoetylowego. Otrzymana mie¬ so szanine oziebiono do temperatury okolo 10°C, po czym wkroplono roztwór 6,1 g (0,20 mola) chlorku 2-metoksy-3-izopropylo-5-sulfamylo-6-metyloibenzo- ilu w 40 ml ketonu metylowoeitylowego. Miesiza- 5. nine reakcyjna maeiszano w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze pokojowej, po czym otrzymany roztwór odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, a po¬ zostalosc rozpuszczono w 100 ml wody i 10 ml kwasu solnego o c. wl. 1,18. Nastepnie odsaczono 10 lepkie substancje nierozpuszczalne, po czym przesacz zalkalizowano przy uzyciu 15 ml amo¬ niaku o c. wl. 0,91. Wysolony oleisty produltót po¬ woli krystalizowal. Utworzone krysztaly odsaczo¬ no, przemyto woda bez wysuszenia rekrystalizo- 15 wano z 50 ml eteru izopropylowego, otrzymujac 1,4 g produktu, który rozpuszczono w 50 ml wody. 1 ml kwasu solnego o c. wl. 1,18 i 30 ml acetonu.Nastepnie dodano 50 ml wody, po czym oddesty¬ lowano aceton pod zmniejszonym cisnieniem. 20 Pozostaly roztwór wodny zalkalizowano przy uzy¬ ciu 2 ml amoniaku o c. wl. 0,91. Utworzony osad odsaczono, przemyto woda i osuszono w suszar¬ ce w temperaturze 50°C.Otrzymano 1,2 g zadanego zwiazku, który tóp- 25 nieje do kleistej konsystencji w temperaturze okolo 90°C. Widmo NMR i IR potwierdzaja prze¬ widywana budowe zwiazku.Przyklad X. N-l-noirbornylo-i2-piroilidyllome- tylo)-2-metoksy-5-metylosulfonylobenzamid.W 1 litrowej kolbie wyposazonej w mieszadlo, termometr, chlodnice zwrotna i wkraplacz umiesz¬ czono 69 g (0,30 mola) kwasu 2-metoksy-5-metylo- sulfonylobenzoesowego, 360 iml acetonu, 120 ml wody i 3l0,3 g (0^30 mola) frójetyloaminy. Otrzyma- 35 ny roztwór oziebiono do temperatury 0°C, po czym wkroplono 40,8 g (0,30 mola) chloromrówczanu izobutylu. Otrzymana mieszanine mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, a nastepnie oziebiono ponownie do temperatury 0°C i wkrop¬ lono 58,2 g (0,30 mola) l-norbornylo-2-aminome- tylopirolidyny. Mieszanine te mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym od¬ parowano do sucha. Otrzymana pozostalosc roz¬ puszczono w 300 ml wody i 80 ml kwasu o c. wl. 1,18). Roztwór ten przesaczono z uzyciem Acti- carbone 3 S a przesacz zalkalizowano z^ pomoca 120 ml wodnego roztworu wodorotlenku sodowe¬ go. Utworzony gesty olej oddzielono przez de- kantacje, przemyto 500 ml wody, a nastepnie roz- opuszczotno na goraco, w temperaturze okolo 60°C, w 90 ml octanu etylu. Produkt przekrytstaMzowtano, krysztaly wymrozono, odsaczono i przemyto woda i osuszono w suszarce w temperaturze 60°C, ot¬ rzymujac 72 g zwiazku o temperaturze topnienia 125°C, z którego po rekrystalizacji ze 150 ml izo- propanolu otrzymano 62 g amidu o temperaturze topnienia 132°C. Wydajnosc 51°/o.Przyklad XI. N-(l-)2'-norbornylo(-2-pirolidy- lometylo)-2-metoksy-4-amino-5-etylosulfonyloben- zamid.W 500 ml kolbie wyposazonej w mieszadlo, termometr, chlodnice zwirotna i wkraplacz umiesz¬ czono 26 g (0,1 mola) kwasu 2-metoksy-4-amino -5-etylosulfonylobenzoesowego, 26 ml wody i 10 g es (0,1 mola) trójetyloaminy. Po rozpuszczeniu kwasu, 40 50 601171AS 15 16 otrzymany roztwór oziebiono do temperatury 5°C, po czym wkroplono 14 g (0,102 mola) chloromrów- czanu izobutylu. Mieszanine reakcyjna mieszano przez 30 minut w temperaturze 5—10°C, nastep¬ nie ponownie oziebiono do temperatury 5°C, po » czym wkroplono 20 g (0,103 mola) l^^norborny- lo)-2-an^iinoimetylopiir(oilidyny i reakcje prowadzo¬ no przez 2 godziny w temperaturze pokojowej.Nastepnie odparowano rozpuszczalniki pod zmniej¬ szonym cisnieniem i lepka pozostalosc rozpusz- io czono w 200 ml wody i 50 md kwasu octowego.Otrzymany roztwór przesaczono i przesacz zal- kalizowano za pomoca 500 ml wodnego rotworu wodorotlenku sodowego. Mieszanine pozostawio¬ no w celu krystalizacji w lodówce i wydzielone 15 krysztaly odsaczono, przemyto woda, osuszono w suszarce, a nastepnie rekrystalizowano z 200 ml metanolu. Otrzymano krysztaly o barwie bialej które przemyto niewielka iloscia oziebionego me¬ tanolu i osuszono w suszarce w temperaturze 50°C, 20 otrzymujac 25 g zadanego zwiazku o temperatu¬ rze topnienia 175°C. Wydajnosc 57*/o.Przyklad XII. N-<1-norbornylo-:2-pdrolidylo- metylo)-2-metoksy-4-bromo-5-sulfamylobenzamid.Kwa* 2-meLoksy-4-bromo-5-chlor©*ulf zoeaowy. W 1 litrowej kolbie wyposazonej w mie¬ szadlo, termometr i chlodnice zwrotna umieszczono 300 ml (4,55 mola) kwasu chlorosulfonowego o c. wl. 1.766, po czym stopniowo dodano 69,3 g (0,30 mola) kwasu 2-metoksy-4-toromobenzoesowe- 30 go. Reakcja byla lekko egzotermiczna i do czasu wprowadzenia calej ilosci kwasu benzoesowego temperatura osiagnela 40°C. Mieszanine reakcyjna ogrzewano do temperatury d0°C, po czym ozie¬ biono do temperatury pokojowej. Otrzymany roz- 35 twór o barwie brazowej wylano powoli na 2 kg pokruszonego lodu. Powstaly osad odsaczono przemyto woda i osuszono w suszarce w tempe¬ raturze 50°C w ciagU 4 godzin, otrzymujac 94 g zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 194°C. 4© Kwas 2-metoksy-4-bromo-5-sulfamylobenzoesowy.W 3 litrowej kolbie wyposazonej w mieszadlo i termometr umieszczono 1 290 ml amoniaku o ste¬ zeniu 21%. Po oziebieniu dodano stopniowo, ut¬ rzymujac temperature 0—10°C, 805 g kwasu 45 2-metoksy-4-bromo-5-chlorosuliomylobenzoesowe- go. Mieszanine reakcyjna mieszano przez 1 godzine w temperaturze okolo 10°C, po czym otrzymany roztwór saczono z uzyciem wegla drzewnego, a na¬ stepnie przesacz rozcienczono 500 ml wody. Za 50 pomoca dodania kwasu solnego o c. wl. I.4.8 wy¬ tracono kwas, który odsaczono, przemyto woda i osuszono w suszarce w temperaturze 50°C, otrzy¬ mujac 645 g zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 256°C. Wydajnosc 85%. • '5 Chlorek 2-metoksy-4-bromo-5-sulfamylobenzoilu.W 500 ml kolbie wyposazonej w mieszadlo, chlod¬ nice zwrotna i termometr umieszczono 185 ml chlorku tionylu o c. wl. 1,64, 61 g (0,197 mola) kwasu 2-metoksy-4-bromo-5-sulfamylobenzoesowe- w go i 2 krople dwumatyloifornTaimidu i calosc stop¬ niowo ogrzewano do wrzenia. Ogrzewanie pod chlodnica zwrotna prowadzono przez 2 godziny, po czym nadmiar SOCl2 odpedzono za pomoca de¬ stylacji pod zmniejszonym cisnieniem, a pozosta- 55 losc rozpuszczono w 100 ml toluenu, który na¬ stepnie usunieto pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc zawieszono w 180 ml heksanu, odsa¬ czono, przemyto 40 ml heksanu i suszono w su¬ szarce w ciagu 2 godzin, otrzymujac 62 g zada¬ nego zwiazku, który pr w temperaturze 185°C. Wydajnosc 96°/o.N-(l-norbornylo-2-pirolidylometylo)-2-metoksy-4- -bromo-5-sulfamylobenzamid. W 3 litrowej kolbie wyposazonej w mieszadlo, termometr i wkrap- lacz umfieszczomo 63 g (0*335 mola) l-norbonylo-2- -aminometylopirolidyny i 500 ml ketonu metylo- woetylowego i otrzymany roztwór oziebiono do temperatury 5°C, po czym wteropflomo przesaczo¬ ny roztwór 109 g chlorku 2^metoksy-4-bromo-5- -sulfamylobenzoilu w 2000 ml ketonu metylowo- etylowego. Mieszanine reakcyjna pozostawiono az do osiagniecia temperatury pokojowej, po czym odstawiono na 24 godziny. Utworzony osad odsaczono, przemyto woda i suszono w suszarce w temperaturze 60°C, otrzymujac 146 g produktu o temperaturze topnienia powyzej 25p°C, który zawieszono w 4 litrach wrzacej wody. Nastepnie dodano 200 ml amoniaku i zawiesine mieszano w ciagu 1 godziny w temperaturze 80°C. Po ozie¬ bieniu do temperatury 40°C i przesaczeniu, wy¬ dzielone krysztaly o barwie bialej przemyto woda i ponownie zawieszono w 200 ml wody. Dodano 100 ml kwasu octowego i otrzymany roztwór prze¬ saczono z uzyciem wegla drzewnego, po czym wy¬ tracono zasade za pomoca dodania 350 ml amo¬ niaku. Utworzone krysztaly odsaczono, przemyto woda i osuszono w suszarce w temperaturze 6Q°C, otrzymujac 115 g amidu o temperaturze topnienia 202°C. Wydajnosc 71%.Przyklad XIII. NHClncykilohep^yio-a-piTollidyny- lomeftylo)-2-metoksy-4^Morc-5-etylosulfonyaobew- zamid.W 1 litrowej kolibie wyposazonej w mieszadlo, termometr, chlodnace zwrotna i wkraplacz umiesz¬ czono 30 g (0,200 mola) l-cykioheipftylo-i2-aminome- tydopiTofllidyiny i 150 md ketonu metylowoetylcwego.Otrzymany roatwór oziebiano do temperatury 10°C, po czym stopniowo dodano 55 g chlorku 2-meto- ksy-4-chioro^5-etyioisiuafonylioibenz PL PL PL PL PL PL PL PL PL