DE1935558A1 - Tiophenaether und Verfahren zu deren Darstellung - Google Patents

Tiophenaether und Verfahren zu deren Darstellung

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DE1935558A1
DE1935558A1 DE19691935558 DE1935558A DE1935558A1 DE 1935558 A1 DE1935558 A1 DE 1935558A1 DE 19691935558 DE19691935558 DE 19691935558 DE 1935558 A DE1935558 A DE 1935558A DE 1935558 A1 DE1935558 A1 DE 1935558A1
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acid
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Goebel Dipl-Chem Dr Axel
Lindner Prof Dr Ernst
Ruschig Dipl-Chem Pro Heinrich
Schmitt Dipl-Chem Dr Karl
Mohler Dipl-Chem Dr Werner
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
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Description

FARBY/ERKE HOECHST AG, vormals Meister Lticius & Brüning
Aktenzeichen: Fw 6i49
Datum: 26. Juni 1969 Dr. Tg/Ha
Thiophenäther und Verfahren zu deren Darstellung
Gegenstand der Erfindung sind neue Thiophenäther der allgemeinen Formel I
R-O-A-BT ¥ - R9 (I)
1 v/ 2
in der
1 einen Thiophenring darstellt, der ggf. durch niedermolekulare Alkylgruppen, Hydroximethylgruppen, Carboxylgruppen, die auch verestert sein können, Chlor- oder Bromatome sowie durch eine Kombination dieser Gruppen substituiert sein kann,
Rp einen gegebenenfalls durch niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxigruppen, Chlor- oder Bromatome substituierten Phenylrest, der auch 1 - 2 Stickstoffringatome enthalten kann und A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, ' . . ■ oder einen Propylenrest, der am mittleren Kohlenstoffatom eine Hydroxigruppe tragen kann, bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze .
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
/2
0G9S8S/2218
a) Verbindungen der Formel II
R1-O-A-X (II)
in der X ein Halogenatom oder eine Hydroxisulfonyloxi-Alkylsulfonyloxi- oder Arylsulfonyloxigruppe darstellt, mit Verbindungen der Formel III
HN' N-R2 (III)
umsetzt, oder
b) Verbindungen der Formel IV
R1-OH (IV)
vorzugsv/eise in Form ihrer Alkali- oder Erdalkalisalze mit Verbindungen der Formel V
X-A-N N-R2 (V) umsetzt, oder
c) Verbindungen der Formel VI
R1-O- GH0 - CH - CH0
1 . 2 \ s 2
0 mit Verbindungen der Formel III
HN \ - R2 (III) umsetzt,oder
d) Verbindungen der Formel VII
R1-O-A- NH2 (VII) /3
009885/2218
mit Verbindungen der Formel VIII
HO - CH2 - CHp
HO - CH2 - CH2
R0 (VIII)
vorzugsweise in Form ihrer reaktionsfähigen Ester umsetzt, oder
e) Verbindungen der Formel IX
^CH2 - CH2 -.0H
R1-O-A-N (IX)
TJH2 - CH2 -OH-
vorzugsweise in Form ihrer reaktionsfähigen Ester mit einer Verbindung der Formel X
H2N - R2 (X)
umsetzt, oder
f) Verbindungen der Formel XI
R1-O-B-C-N' K-R2 (XI)
in der B einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, alt Metallhydriden reduziert, oder
g) Verbindungen der Formel XII
R1 - 0 - A - NH - CH2 - CH2 - KH - R2 (XII)
mit reaktionsfähigen Estern des Äthylenglycols umsetzt und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen vorhandene
A 00988 5/2216
Carbonsäureestergruppen verseift, Carbonsäuren decarboxyliert, Carbonsäureestergruppen reduziert, so erhaltene Basen in ihre Säureadditionssalze oder Salze in die freien Basen überführt.
Als Reste R kommen beispielsweise in Frage:
Thienyl-3-, h- oder 5-Methyl-thienyl (3); 2-CarbomethoXi, 2-Carboäthoxi, 2-Carbopropoxi, 2-Carbobutoxi, 2-Carboisobutoxi, 2-Carbo-sec. butoxi und 2-Carbobenzyloxi-thienyl (3)» 2-Carbomethoxi, 2-Carbäthoxi, 2-Carbopropoxi, 2-Carbobutox.i, ψ 2-Carboisobutoxi, 2-Carbo-sec- butoxi, 2-Carbobenzyloxi-*»- isopropyl, -Ί-butyl, -Ί-isobutyl-, -4-methyl, und -5-methylthienyl (3); ferner
2,5-Dl-Carbomethoxi, -Carboäthoxi, -Carbopropoxi, -Carbobutoxi, -Carboisobutoxi, -Carbo-sec.-butoxi und -Carbobenzyloxithienyl (3).
Als Reste R_ kommen beispielsweise in Frage:
Phenyl, o-Tolyl, m-Tolyl, p-Tolyl, n-Anisyl, m-Anisyl,p-Anieyl, o-Chlor-phenyl, m-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl, Pyridyl (2), Pyridyl (3), Pyridyl (k); weiterhin 2-Chlor-it-methyl-phenyl, 2-Chlor-r 4-ine thoxi-phenyl, 2-Methoxi- it-methyl-phenyl, 6-Methoxi-pyridyl (2), Ί-Methyl-pyridyl (2), 2-Methyl-pyridyl (4), k,6-Dimethyl-pyridyl (2) sowie deren Stellungsisomeren; Pyridazinyl (3)» Pyrimidinyl (4), Pyrazinyl(2)
Als Gruppierung A kommen folgende Alkylenreste in Frage, wobei der am Säuerstoff stehende Kohlenstoff als C1 bezeichnet wird: Äthylen, Tritnethylen, 2-Methyl-äthylen, 3-Methyl-äthylen, Tetramethylen, 3-Methyl-trimethylen, 2-Äthyl-äthylen, 1-Äthyläthylen, Pentamethylen, 4-Methyl-tetramethylen, 3-Äthyl-trimethylen, 1-Propyl-äthylen, 1-Isopropyl-äthylen, 1f2-Dimethyläthylen, Hexamethylen,· 5-Methyl-pentamethylen, 4-Äthyl-tetramethylen, 3-Propyl-trimethylen, 2-Butyl-äthylen, 1-Butyläthylen, t-Methyl-3-äthyl-trimethylen.
a) Eine bevorzugte Methode/zur Herstellung der erfindungs-
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_ 5 —
gemäßen Verbindungen bietet die Umsetzung von Äthern der Formel II mit substituierten Piperazinen der Formel III in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.3. Äthanol, Methanol, Butanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, vorteilhaft unter Zusatz eines säurebindenden Stoffes, wie beispielsweise Natriumcarbonat oder einer Pyridinbase. Die Reaktion wird gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Die Ausgangsstoffe der Formel II kann man z.B. erhalten, indem man ein entsprechendes Hydroxithiophen mit einem entsprechenden Halogenhydrin umsetzt und dann die alkoholische Hydroxigruppe mittels Phosphortribromid gegen ein Bromatom austauscht. Die Zugabe eines Alkali- oder Erdalkalicarbonats erweist sich hierbei in der Regel als zweckmäßig.
b) Die Verbindungen der Formel ί kann man auch erhalten, indem man z.B. Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B, Benzol oder dessen Homologen, umsetzt. Hierbei wird die Verbindung der Formel IV vorzugsweise in der Form ihres Alkali- oder Erdalkalisalzes eingesetzt. Die Reaktion kann gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Verbindungen nach Formel V lassen sich beispielsweise durch Umsetzung von Piperazinderivaten der Formel III mit Halogenhydrinen, oder (bei A = Äthylen) auch mit Äthylenoxid/ zu den entsprechenden Hydroxialkylverbindungen und anschließoöen*durch Behandlung mit einem Halogenieruhgsmit-
Jiers teilen tel, wie beispielsweise Thionylchlorid. * Austausch der endständigen Hydroxigruppe gegen ein Halogenatom
c) Zur Umsetzung eines Epoxids der Formel VI mit einem Piperazinderivat der Formel III bringt man vorzugsweise beide Komponente in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, miteinander zur Reaktion, wobei das Lösungsmittel so gewählt wird,-daß da& Reaktionsprodukt darin unlöslich ist und so leicht abgetrennt werden kann. Als LöfumrEini ttel bieten sich ii.a, eine mittlere Fraktion von
OCHt SS/22 ig BAD ORIGINAL
Kohlenwasserstoffen oder Cyclohexan sowie seine Homologen an. Die Epoxide der Formel VI lassen sich auf die folgende V/eise darstellen:· Man gibt zu einem Gemisch einer Verbindung der Formel IV mit Epichlorhydrin bei erhö'ht?r Temperatur eine starke Base, z.B. Natriumhydroxid, gegebenenfalls in wenig T/asser gelöst, so langsam zu, daß das Reaktionsgemisch keinen großen Überschuß an dieser Base enthält. Das ."Wasser wird zweckmäßigerweise kontinierlich aus dem Reaktonsgemich entfernt, z.B. durch azeotrope Destillation.
d) Verbindungen der Formel YIII setzt man vorzugsweise in
r e—
Form eines ihrer aktiven Ester, wie beispielsweise des Esters der Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfosäure oder der Methylschwefelsäure, mit Verbindungen der Formel VII um. Die Reaktion kann in einem inerten lösungsmittel, z.B. Benzol oder eines seiner Homologen, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden. Man kann die Amine der Formel VII erhalten, indem man beispielsweise einen entsprechenden Äther der Formel II mit Phthalimid-Kaliuia umsetzt und die so erhaltene Phthalimidverbindung der Hydrazinolyse nach an sich bekannten Bediigingen unterwirft. Die Verbindungen nach Formel VIII kann man erhalten, indem man beispielsweise Arylamine der Formel
zunächst mit einem Halogenhydrin zu der. entsprechenden Bisß-hydroxiäthyl-Verbindungen umsetzt und diese dann mit üblichen Halogenierungsmitteln, beispielsweise Phosphorpentachlorid, in bekannter Weise reagieren läßt, wobei hier als reaktive Ester die Chlorwasserstoffsäureester entstehen
e) Verbindungen iev iOrmel IX werden vorzugsweise in Form ihrer reaktiven Estc-r, z.B. denen der Chlorwasserstoff säure, der Mettrylschwefe Ιβε.α:">3 oder der Methansulf ansäure mit Verbindungen der Formel X \ir-,?*setzt, wobei "die gleichen Bedingungen 7/j.e i;ni;er d) λπ<*.> venae1; ,verden -können.. Die Ausgangsstoffe der
' O'J3O85/22 1S' - - ~H
BAD ORSGlNAl.
Formel IX lassen sich wie die nach Formel VIII aus den entsprechenden Aminen d\irch Umsetzung mit Halogenhydrine!! und Behandi UTi(X der entstehenden Bis-il-hydroxiäthyl verbindungen mit einem Ha1ogenierungsmittel, z.B. Phosphorpentachlorid herstellen.
f) Die Reduktion von Piperaziden der Formel XI wird beispielsweise nach bekannter Methode mit Metallhydriden,beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid,durchgeführt. Die Ausgangsstoffe lassen sich durch Umsetzung der entsprechenden Chloracetylpiperazjde mit Verbindungen der Formel IV, vorzugsweise in der Form ihrer Alkali- oder Erdalkalisalze, nach üblichen Methoden darstellen. Das entsprechende ChIoracetyl-piperazid erhält man z.B. durch Umsetzung des entsprechenden Piperazinderivates mit einem geeigneten Chloressigsäurederivat, wie ' beispielsweise ChIoracetylchiorid.
g) Schiicsslich erhält man die Verfahrenserzeugnisse auch durch Umsetzung von Diaminen der Formel XII, beispielsweise N-o-Tol y.l -N ' -Γι /_ thienyl ( 3) -2-carbomethoxi_/ä thyl - äthylendiamin mit reaktiven Estern des Äthylenglycols, z.B. denen der Chlorwasserstoff säur e , Metliy lschwef el säure oder Methansurf önsäure , vorzugsweise mit 1 , 2-Dibroniiithan . Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Alkohole. Die Reaktion kann ggf. bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Bei Bedarf wird zum Erreichen einer höheren Reaktionstemperatur auf einen höhersiedenden Alkohol, wie z.H. n-Butanol ausgewichen.
Die Ausgangsstoffe nach Formel XII können beispielsweise durch Umsetzung von entsprohenden Athern der Formel II, z.B. 1 l_ 2-Carbomethoxi-thienyl ( 3)_/- 3-brom-propan , mit geeigneten Xthylendiaminderivaten, beispielsweise N-Phenyl-äthyleiidiamin , in alkoholischer Lösung, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur hergestellt werden.
Falls die so erhaltenen Verbindungen in der Gruppierung R1 eine Carbonsäureesterfunktion enthalten, so kann diese nach an sich bekannten Methoden zur Carbonsäure verseift werden,
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diese dann nach üblichen Methoden z.B. durch Erwärmen in Eisessig, decarboxyliert werden. Die Carbonsäur eestergriippe kann auch nach üblichen Methoden zur Hydroximethy!gruppe reduziert werden, z.B. mit Lithiumalanat in siedenden Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.
Falls die Verfahrensprodukte als Salze anfallen, können sie in die freien Basen überführt werden, ebenso können auch so erhaltene Basen durch Zufügen von Säuren in die Säüreadditionssalze überführt werden.
Für die Verwendung als Pharraaka· kommen vorzugsweise Salze von nicht-toxischen Säuren in Frage. Als Beispiele seien folgende organische und anorganische Säuren genannt: Chlor-, Brom- und Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Amidosulfonsäure, Methylschwefelsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Schleimsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetursäure, Embonsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure, Ascorbinssäure, Phenylessigsäure, p-Aminosalicylsäure , Hydroxiathansulf onsiiure , Benzolsulfonsäure oder auch synthetische Harze, die saure Gruppen enthalten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Sie zeichnen sich besonders durch ihre efc-sympaticolytische Wirkung aus und zeigen darüberhinaus beispielsweise einen sedativen, b lutss>«©Jftejr senk enden, gefäßerweiternden Effekt.
Als Test für die Bestimmung der <*-sympaticolytischen Wirkung wurde der Samenblasentest des Meerschweinchens herangezogen (vergl. J.Brügger, HeIv. Physiol. Acta _3i 11T (1qZ*5)> Hierbei wurde am isolierten Organ die Dosis des Prüfungspräparates ermittelt, die die durch 1,2. 10~ g/ml Adrenalin provozierte Kontraktion um 50 % abschwächt. Diese Dosis beträgt beispiels-
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weise bei dem erfindungsgemässen 3 /f~ 3(4-Phenyl)piperazinyl ( pr.opoxi-thiophen-monohydrochlorid 0,5 - 10 g/ml.
Gegenüber bekannten synthetischen Substanzen mit ähnlicher Wirkung im Samenblasentest ist besonders die sedierende Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen hervorzuheben, denen im Hinblick auf spezielle therapeutische Verwendungsmöglichkeiten besondere Bedeutung zukommt. Die sedative Wirkung des 3 /_ 3- (4-Phenyl) -piperazinyl (l)__7propoxi-thiophenmonohydrochlorid lässt sich an verschiedenen Tierarten wie Maus, Ratte, Meerschweinchen und Hund bereits nach subcutaner Gabe von 10 mg/kg nachweisen.
Im Vergleich zu den pharmakologisch wirksamen Dosen ist die Toxi zität der Verfahrensprodukte ausserordentlich gering. So liegt z.B. die DLc-Q des 3/_~3 (4-Phenyl)piperazinyl (l)_7propoxithiophen-monohydrochlorid nach intravenöser Applikation an der Maus bei1 30 - 35 mg/kg. Die DL— wurde nach subcutaner Applikation bei ca. 350 mg/kg und nach oraler Gabe erst bei ca. 3000 mg/kg erreicht.
Auf Grund ihrer pharmakodynamischen Wirkung und der vergleichsweise geringen Toxizität können die erfindungsgemässen Verbindungen beispielsweise bei der therapeutischen Behandlung des Schocks, der Migräne, der Hypertonie sowie von Durchblutungsstörungen der Extremitäten verwendet werden.
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193 55 E 8
- 10 Aus führuiigs bei spiel e: .
Beispiel 1:
a) 3 l_ 3(4-Phenyl)piperazinyl (l)_7propoxi-thiophen-2-carbon-
säuremethylcsterdihydrochlorid
24,3 g 1-Phenyl-piperazin, 15,9g Natriumcarbonat und 41,85 g 3(3-Drom-propoxi (l) ) thiophen-2-carbonsnuremethylester (Fp: 80°, KP · 1^7 - I5O0) werden in 750 ml Äthanol unter
U , L
Rückfluss 48 Std. gerührt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird vom anorganischen Rückstand abfiltriert und das ψ Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst und die Lösung nach Filtration eingedampft. Man erhält 4lg Base, die ohne weitere Reinigung in Aceton gelöst und durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol in das Dihydrochlorid überführt wird, das nach mehrmaliger Umkristallisation aus Isopropanol bei I76 schmilzt.
Nach der gleichen Methode erhält man:
b) Aus 1-Phenylpiperazin und 3 (2-Brom-äthoxi (1) ) thiophen-2-carbonsäuremethylester (Fp: 75-77°) : 3 /~~2(4-Phenyl) piperazinyl (l)_7äthoxi-thiophen-2-carbonsäuremethylester-
. hydrochlorid vom Fp: 196,5 ,
c) aus 1-m-Tolyl-piperazin und 3 (2-Brom-äthoxi (1) )thiophen-2-carbonsäure-methylester: 3 /~2(4-m-Tolyl) piperazinyl (l)__/ äthoxi-thiophen-c.arbonsäuremethylester-dihydrochlorid vom Fp: 174°,
d) aus 1-p-Tolyl-piperazin und 3(2-Brom-äthoxi (1) )thiophen-2-carbonsäuremethylester: 3 /_ 2(4-p-Tolyl)piperazinyl (l)_/ äthoxi-thiophen-2-carbonsäuremethylester-dihydrochlorid vom Fp: 189°,
e) aus 1-o-Chlorphenyl-piperazin und 3f2-Brom-äthoxi (1) )thiophen-2-carbonsäuremethylester: 3 £_ 2 ( 4-o-Chlorphenyl)piperazinyl (1)^/ äthoxi-thiophen-2-carbonsäuremethylester-hydrochlorid vom Fp: 191,5°,
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- 11 -
Γ) aus 1-Pyridyl (2) piperazin und 3 (2-fcrom-äthoxi (1) )thiophen -2-carbonsäuremethyl oster 3 /.*~2 ( ^-Pyridyl ( 2))piperazinyl (I)-JZ ätlioxi-thio]ibeii-2-carbonsäuremethylester-dihydrochlorid vom Fp: 216 ,
g) aus l-m-Tolyi-piperazin und 3(3-Brom-propoxi (I)) thiophen-2-carbonsäureniethyl ester: 3 /_ 3 ( 'i-m-Tolyl )piperazinyl (l)_/ propoxi-thiophen^-carbonsäuremethylester-dihydrochlorid vom Fp: l8o,5°,
h) aus 1-p-Toly.lpiperazin und 3 (3-3rotn-propoxi (I)) thiophen-2-carbonsäuroniethyl ester: 3 [_ 3( 'i-p-Tolyl) piperazinyl -(1)_7 propoxi-thiophen-^-carbonsäuremethylester-diliydrochlorid vom Fp: I870,
i) aus 1-o-Chlorphenyl-piperazin und 3 (3-Brom-propoxi (1) ) thiophen-2-carbonsäuremethylester: 3 [_ 3( 'i-o-clilorphenyl ) piperazinyl (1) T^propoxi-thiophen-2-carbonsauremethylesterhydrochlorid vom Fp: I87 1
k) aus 1-Phenylpiperazin und 3 ('l-Drom-butoxi (I)) thiophen-2-carbonsäuremetliylester vom Fp: 59-6o : 3 /_ 1I (Ί-Phenyl ) piperaziryl (1)_7butoxi-thiophen-2-carbonsauremethylesterdihydrochlorid vom Fp:
l) aus 1-o-Tolyl-piperazin und 3 (4-Rrom-butoxi (I)) thiophen-2-carbonsGuremethylester: 3 /_ ^ ( Ί-ρ-Tolyl) piperazinyl (l)__7 butoxi-thiophen-2-carbonsäuremethy.lester-dihydrochl or id vom Fp: l8l°,
m) aus !-»Phenylpiperazin und 3 (3-Brom-propoxi (1)) thiophen-2,5-dicarbonsäuredimethylester vom Fp: 88-890: 3/~3(^-Phenyl) piperazinyl (I)-JT" propoxi-tbiopheii-2 ,5-dicarbonsäuredimethylester-dihydrochlorid vom Fp: 181 ,
n) aus 1-o-Tolylpiperazin und 3( 3-Brom-picpoxi (1)) thiophen-2,5-dicarbonsäure-dimethylester: 3 /_ 3(4-o-Tolyl)piperazinyl (1)_7propoxi-thiophen-2,5-dicarbonsäure-dimethylesterdihydrochlorid vom Fp: l62 ,
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- 12 - .
Beispiel 2;
3 ί_ 3 (4-Phenyl)piperazinyl ( l)__/propoxi-thiQphen-monohydrochlorid:
23,6 g der nach Beispiel 1 erhaltenen Base werden mit 35 >8 nil * 2n NaOH und I30 ml Äthano] 5 Std. am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird mit 3518 ml 2n HCl versetzt und das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml abs. Äthanol versetzt, das unge3.öste Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man erhält 28 g der freien Säure, die in I30 ml Eisessig gelöst und 5 Std. zum-Sieden erhitzt werden. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther und verdünnter Natronlauge behandelt, die organische Phase abgetrennt und die Wasserphase zweimal mit Wasser extrahiert. Die organische Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 20 g Base erhalten werden. Schmelzpunkt des Hydrochloride: 208-209 (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 3·
3 /~3(Ί-o-TcIy1)piperazinyl (1)_/propoxi-thiophen-2-carbonsäuremethylester-dihydrochlorid: ____»___________—_
15,8 g 2-Carbomethoxi-3-hydroxi-thiophen (Fp: 45°) werden in einer Lösung von 2,3 g Natrium in 100 ml abs. Äthanol gelöst. Unter Rühren wird eine Lösung von 26,4 g 1-o-Tolyl-4-(2-chloräthyl)piperazin in 400 ml abs. Toluol zugetropft. Anschliessend wird 8 Std. auf 8o° erwärmt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird im Vakuum eingedampft. Nach Behandeln des Rückstandes mit Äther und Wasser wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 24g Base. Fp des Dihydrochloride: I75-I760 (aus Isopropanol).
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Beispiel 4:
a) 2>1_ 3(4-Phenyl)piperazinyl (1)-2-hydroxi__7propoxi ( 1) -thiophen-2-carbonsäuremethylester-maleinat:
24,3 1-Phenyl-piperazin und 21,4 g 3(2,3-0xido-propoxi (1) )
thiophen-2-carbonsäuremethylester werden 2 Stunden bei in 60 ml Petroläther (Fraktion 1ΟΟ-ΐ4θ°) erwärmt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert beim Abkühlen aus. Nach Abfiltrieren wird es aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeuter l8g Fp: 125-126°. 17g der Base werden in Methanol gelöst. Zu der Lösung werden 5,75 g Maleinsäure, in Äthanol gelöst, gegeben. Nach teilweisem Eindampfen und Versetzen mit Äther kristallisiert das Maleinat aus, das nach Abfiltrieren aus Isopropanol umkristallisiert wird. Ausbeute: 20g, Fp: ΐ4θ ν l4l,5°.
Nach der gleichen Methode erhält man:
b) Aus 1-o-Tolyl-piperazin und 3(2,3-Oxido-propoxi (I)) thiophen -2-carbonsäuremethylester: 3/. 3(4~o-Tolyl)piperazinyl (l)-2-hydroxi__7thiophen-2 -carbonsäur emethylest er -maleinat vom
Fp: 199,5°,
c) aus 1-m-Tolyl-piperazin und 3 (2,3-Oxido-propoxi (I)) thiophen -2-carbonsäuremethylester: 3 /. 3(4-m-Tolyl)piperazinyl (l)-2-hydroxi__/ thiophen-2-carbonsäuremethylester-maleinat vom
Fp: 138-139°,
d) aus 1-p-Tolyl-piperazin und 3 (2,3-Oxido-propoxi (I)), thiophen-2-carbonsäur emethylest er Ϊ3 /_ 3 (4-p-Tolyl)piperazinyl (1)-2-hydrox±_/thiophen-2-carbonsäuremethylester-maleinat
vom Fp: l8l°,
e) aus 1-Pyridyl (2)-piperazin und 3(2,3-Oxido-propoxi (I)) thiophen-2-crrboiisäuremethylester: 3 /_ 3 (^-Pyridyl (2))piperazinyl ( 1)-2-lvydroxiJ7thiophen-2-carboiisä\iremethylestermaleinat vom Fp: llu-117 ·
00980S/22 1 8
■■■-■■■'■ 1235558
- i4 -
Darstellung des Ausgangsmaterials:
3(2 , 3-Oxido-propoxi (I)) thiophen-2-carbonsäureine thyles tor :
I38 g 2-Carbo inethoxi-3-hydroxi-thiophen werden in GOO ml Epichlorhydrin auf l;i0 erhitzt. Zu der Lösung wird unter Rühren innerhalb von 2,5 Stunden eine Lösung von ^O g NaOH in kO ml Wasser zugetropft und gleichzeitig das Wasser über einen Wasserabscheider ausgetragen. Anschliessend werden ca. 400 ml. des Epichlorhydrins abdestilliert, Benzol zugegeben und das restliche Epichlorhydrin, evtl. durch weitere Benzolzugabe, ganz entfernt. Der Destillationsrückstand wird in ψ Benzol gelöst, abfiltriert und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Ausbeute: 120 g Kp_ .: I55-I58 · Anschliessend wird aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute: 92 g Fp: 71,5 - 72,5°.
009885/2216

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE:
1) Thiophenäther der allgemeinen Formel I
R1-O-A-Ii > - «ο (D
in der
R1 einen Thiopheiiring darstellt, der ggf. durch niedermolekulare Alkylgruppeii, Hydroximethyl gruppen, Carboxylgruppen, die auch verestert sein können, Chlor- oder Bromatome sowie durch eine Kombination dieser Gruppen substituiert sein kann,
R einen gegebenenfalls durch niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxigruppen, Chlor- oder Bromatome substituierten Phenylrest, der auch 1-2 Stickstoffringatome enthalten kann und A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen,
oder einen Propylenrest, der am mittleren
Kohlenstoffatom eine Hydroxigruppe tragen kann, bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.
2) Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man
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a) Verbindungen der Formel II R1-O-A-X (II)
in der X ein Halogenatom oder eine Hydroxisulfonyloxi-Alkylsulfonyloxi- oder Arylsulfonyloxigruppe darstellt, mit Verbindungen der Formel III
HN' N-R2 (III) umsetzt, oder
.b) Verbindungen der Formel IV
R1 - OH (IV)
vorzugsweise in Form ihrer Alkali- oder Erdalkalisalze mit Verbindungen der Formel V
X-A-N-N-R2 (V)
umsetzt, oder
c) Verbindungen der Formel VT
R1-O- CH2 - CH - CH2 (VI^
mit Verbindungen der Formel III
HN Jl - R2 (III) umsetzt,oder
d) Verbindungen der Formel VII
R1 _ ο - A- - NH2 (VII) 0 09885/2216
mit Verbindungen der Formel YIII ^ γ-
HO - CH2 - CH
(VIII)
HO - CH2- CH2
vorzugsweise in Form ihrer reaktionsfähigen Ester umsetzt, oder
e) Verbindungen der Formel IX ■ -
-OH-"
(IX)
- CH2 -OH
R1OAU
XH2 -CH2-OH
vorzugsweise in Form ihrer reaktionsfähigen Ester mit einer Verbindung der Formel X
umsetzt, oder
f) Verbindungen der Formel XI · .
in der B einen geradkettigeit oder verzweigtön Älkylenreat mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet» mit Metallhydriden reduziert, oder ' ·
g) Verbindungen-der Formel XII \ ■
R1 -. ο - A - NH - CH2 - CH2 -IiH-R2 (XII)
mit reaktionsfähigen Estern des Ithylenglycols umsetzt und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen vorhandene Carbonsäureestergruppen verseift, Carbonsäuren decarboxyliert, Carbonsäureesfcergruppen reduziert, so erhaltene Basen in ihre Säureadditionssalze oder Salze in die freien Basen überführt.
. - ... iijl·;
009885/2216 '' . " ''
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