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Verfahren zur Herstellung von basisdien Estern Die Erfindung betrifft
die Herstellung von 4-Amino-2-alkoxybenzoesäure-tertiär-aminoall.zvlestern und ihren
wasserlöslichen Säuresalzen.
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Die erfindungsgemäßen basischen Ester sind neue Verbindungen und besitzen
die allgemeine Formel
in der R" einen niedriger molekularen Alkylrest mit
-> bis
6 Kohlenstoffatomen, X einen niedriger molekularen Alkylenrest mit 2, bis
4 Kohlenstoffatomen und NRR' einen niedriger molekularen tertiären Aminorest von
aliphatischem Charakter bedeuten. Es wurde gefunden, daß diese Ester, vorzugsweise
in der Form ihrer wasserlöslichen Säuresalze, hervorragende lokalanästhetische Eigenschaften
besitzen. Der niedriger molekulare Alkylrest, in der oben angegebenen allgemeinen
Formel mit R" bezeichnet, besitzt 2 bis
6 Kohlenstoffatome und umfaßt beispielsweise
den Äthvl-, n-Propyl-, Isobutyl-, 2-Butyl-, ,-Amyl-, n-Hexylrest u. dgl. Der vorstehend
mit X bezeichnete niedriger molekulare Alk-ylenrest besitzt 2 bis 4 Kohlenstoffatome
und hat seine beiden freien Valenzbindungen an verschiedenen Kohlenstoffatomen.
X umfaßt beispielsweise die
| i |
| -CH,CH2-, -CH,CH.CH,-, -#,.ti,uH(CH3), |
| - C H, C H, C H, C H"
- C H, C H (C H,) C H,-Gruppe |
u. dgl. Der niedriger molekulare tertiäre Aminorest von aliphatischem Charakter,
oben als NRR' bezeichnet, umfaßt niedriger molekulare Dialkylaminoreste, in denen
R und R' gleiche oder verschiedene niedriger molekulare Alkylgruppen bedeuten, wobei
jede Alkylgruppe vorzugsweise i bis
6 Kohlenstoffatomeenthält. SolcheDialkylaminoresteumfassenden
Dimethylamino-, Diäthylamino-, Äthylmethylamino-, Diisopropylamino-, Di-n-butylamino-,
Di-n-hexylaminorest
u. dgl. Der mit
N R R'bezeichnete niedriger
molekulare tertiäre Aminorest von aliphatischem Charakter schließt ferner auch solche
Reste ein, in denen R und R' direkt oder über ein Sauerstoffatom miteinander verbunden
sind und gesättigte N-heteromonoeyclische Reste mit
5 bis
6 Ringatomen
bilden; diese Reste werden durch Beispiele, wie i-Piperidyl, 2-Methyl-i-piperidyl,
3-Äthyl-i-piperidyl, 4
- Methyl
- i
- piperidyl, 2, 6-Dimethyl-i-piperidyl,
i-Pyrrolidyl, 2-Methvi-i-pyrrolidyl, 2, 5-Dimethyli-pyrrolidyl, 4-Morph#linyl u.
dgl., veranschaulicht.
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Die erfindungsgemäßen basischen Ester werden zweckmäßig aus der 4-Nitro-2-oxybenzoesäure
in der Weise hergestellt, wie es die nachstehende Reaktionsfolge erläutert; R",
X und NRR' haben die oben anzezebene Bedeutung:
In der Reaktionsstufe I wird die 4-Nitro-2-oxvbenzoesäure in einen niedriger molekularen
4-Nitro---9-all,-oxybenzoesäurealkylester (A) übergeführt. In der Stufe II
wird der niedriger molekulare 4-Nitro-2-alkoxybenzoesäureallzylester zur entsprechenden
4-Nitro-2-alkoxybenzoesäure (B) versei " ft, die in der Stufe III zum entsprechenden
4-Nitro-2-alkoxyben#oesäure-tertiär-aminoalkvlester (C) verestert wird. Dann
wird in der Stufe iV äer basische Nitroester (C) zum entsprechenden 4-Amino-2-alkoxybenzoesäure-tertiär-aminoalkylester
(D) reduziert. Ein spezielles Beispiel dieser Re#ktionsfolge ist die Bildung
des 4-Arnino-2-ätho.xybenzoesäure-2-dimethylamindäthylesters durch Umwandlung der
4-Nitro-2-oxybenzoesäure in den 4-Nitro-2-äthox-,rbenzoesäureäthylester, Verseifung
dieses Esters zur 4-Nitro-o--äthoxybenzoesäure, Veresterung der Säure zum 4-Nitro-2-äthoxybenzoesäure-2-dimethylaminoäthylester
und Reduktion der Nitrogruppe dieses basischen Esters zum entsprechenden 4-Amino-2-äthoxybenzoesäute-2#dimethylaminoäthylester.
Bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wurde die Reaktionsstufe
I bevorzugt in der Weise durchgeführt, daß man die 4-Nitro-2-oxybenzoesäure mit
einem Alkylbenzolsulfonat und Kaliumcarbonat in Xylol, das unter Rückfluß erhitzt
war, umsetzte. Die Vere'sterungsstufe III wurde nach zwei verschiedenen Verfahren
durchgeführt: Einmal wurde die 4-Nitro-2-alkoxybenzoesäure mit einem tertiären Aminoalkylhalogenid
umgesetzt; nach dem zweiten Verfahren wurde die 4-Nitro-2-alkoxy-benzoesäure zunächst
in das entsprechende Säurechlorid übergeführt, das seinerseits mit einem tertiären
Aminoalkanol behandelt wurde. Die Veresterungsstufe TU kann auch durch direkte Umsetzung
der 4-Nitro-2-alkoxybenzoesäure mit einem tertiären Aminoalkanol in Gegenwart eines
geeigneten Katalysators für Veresterungen, z. B. trockenen Chlorwasserstoffs, durchgeführt
werden. Der basische Nitroester (C) kann alternativ auch durch Umesterung
des Alkylnitroesters (A) mit einem tertiären Aminoalkanol und Entfernung
des gebildeten Alkanols R" OH aus der Reaktionsmischung erhalten werden.
Die Reduktionsstufe IV wurde sowohl nach chemischen Methoden als auch durch katalvtische
Hydrierung ausgeführt. Geeignete chemische heduktionsmittel umfassen Eisen und Salzsäure,
Eisen-II-sulfat und Ammoniak, Zinn und Salzsäure, Natriumhydrosulfit usw. Bei der
praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wurden Eisen und Salzsäure
bevorzugt verwendet. Bei Anwendung der katalytischen Hydrierung sind geeignete Katalysatoren
Raney-Nickel, Platin, Palladium sowie andere Katalysatoren, die allgemein die Hydrierung
von Nitrogruppen zu Aminogruppen katalysieren.
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Die Herstellung der 4-Nitro-2-alk-oxy-benzoesäurealkylester
(A) und der 4-Nitro-2-alkoxy-benzoesäuren (B) nach den Verfahrensstufen I
und 11 wird als solche hier nicht beansprucht.
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Die erfindungsgemäßen tertiären Aminoalkylester sind sowohl als freie
Basen als auch in Form ihrer Salze mit verhältnismäßig hicht toxischen organischen
oder anorganischen Säuren therapeutisch wirksam. Bei der praktischen Durchführung
des erfindungsgemäßen Verfahrens wurde festgestellt, daß es zweckmäßig ist, die
basischen Ester in Form ihrer Phosphate oder Hydrochloride abzuscheiden. Aber auch
andere Säuresalze sind in der vorliegenden Erfindung mit eingeschlossen. Diese Säuresalze
umfassen die Hydrobromide, Stilfate, Citrate, Sulfamate, Tartrate, Succinate, Acetate,
Benzoate, Oleate u. dgl.
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Spezielle Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens werden
in den nachfolgenden Abschnitten erläutert.
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(A) 4-Nitro-2-alkoxybenzoesäurealkylester Die Herstellung dieser
Alkviester sei im folgenden an Hand der Herstellung von 4-Nitro-2-äthox-#7-benzoesäureäthylester
näher erläutert: Eine gerührte Mischung aus 73,7 9 4-Nitro-2-oxybenzoesäure,
i i8,o g
wasserfreiem Kaliumcarbonat und 178,8 9 Äthylbenzolsulfonat
in 2 1 Xylol wurde ig Stunden unter kontinuierlichem Abtrennen von Wasser
unter Rückfluß erhitzt. Die unlöslichen Kaliumsalze wurden abfiltriert
und
mit heißem, trockenem Toluol gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte
Filtrat wurde unter vermindertem Druck zür Entfernung der Lösungsmittel destilliert,
wobei ein öliger Rückstand zurückblieb, der beim Kühlen erstarrte. Der feste Stoff
wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab den 4-Nitro-2-äthoxybenzoesäureäthvlester
in Form wolliger gelber Nadeln vom F. ## 53,9 bis 54,4' (corr.), die Ausbeute
betrug 93 ",/0. Nach dem oben beschriebenen Verfahren wurden auch folgende
Verbindungen mit Ausbeuten von jeweils mehr als 95 % hergestellt: 4-Nitro-2-n-propoxybenzoesäure-n-propylester,
ein Öl;
4-Nitro-2-n-butoxybenzoesäure-n-butylester, ein Öl;
4-Nitro-2-isobuto-xybenzoesäureisobutylester,
ein Öl;
und 4-#Nitro-2-n-hexoxybenzoesäure-n-hexylester, ein ö1.
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Ähnliche Ergebnisse wurden auch bei Verwendung der entsprechenden,
aber teureren Alkyltoluolsulfonate als Alkylierungsmittel an Stelle der Alkylbenzolsulfonate
bei dem oben beschriebenen Verfahren erzielt.
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4-Nitro-2-alkoxybenzoesäurealkylester, in denen beide Alkylgruppen
(die Ester- und die Äthergruppe) voneinander verschieden sind, können durch Alkylierung
eines 4-Nitro-2-oxybenzoesäurealkylesters erhalten werden. Ein solches Verfahren
sei im folgenden an Hand der Herstellung von 4-Nitro-2-n-propoxybenzoesäuremethylester
erläutert: Eine Mischung ans 19,7 9 4--7%,litro-2-oxybenzoesäuremethylester,
15,2 g
wasserfreiem Kaliumcarbonat, 24 g n-Propylbenzolsulfonat und
5oo ccm Xylol wurde unter Rühren und unter kontinuierlichem Abtrennen von Wasser
54 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die sich ergebende Mischung wurde gemäß dem vorstehenden
Beispiel behandelt und ergab eine 95 11/,ige Ausbeute an 4-Nitro-2-n-propoxybenzoesäuremethylester
vom F. = 42,3 bis 43,90 (corr.). In ähnlicher Weise wurden unter Verwendung
des entsprechenden 4-Nitro-2-oxybenzoesäurealkylesters und des entsprechenden Alkylbenzolsulfonat
folgende Ester erhalten: 4-Nitro-2-n-butoxybenzoesäuremethylester, ein
Öl; 4-Nitro-2-n-butoxybenzoesäureäthylester, F. = 38,7 bis 40,6# (corr.).
(B) 4-Nitro-2-alkoxybenzoesäuren Die Herstellung dieser Säuren durch Verseifung
der vorstehend beschriebenen 4-Nitro-2-alkoxvbenzoesäurealkylester (A) sei
im folgenden an Hand der Herstellung von 4-Nitro-2-äthoxybenzoesäure näher erläutert:
Der nicht umkristallisierte 4-NLitro-2-äthoxybenzoesäureäthylester, der bei dem
vorstehend beschriebenen Verfahren (A) nach der Entfernung der Lösungsmittel
erhalten wurde, wurde in 16oo ccm 5o0i,igem, wäßrigem Äthanol gelöst. Diese Lösung
wurde Mit 2 bis 3 molekularen Äquivalenten Natriumcarbonat versetzt und die
entstandene Mischung unter Rückfluß 16 Stunden lang gerührt. Nachdem das Äthanol
unter vermindertem Druck abdestilliert worden war, wurde die verbleibende wäßrige
Lösung mit Wasser verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der sich
abscheidende gelbe, feste Stoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in einem
Vakuumtrockenschrank bei go' getrocknet und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert.
Es wurde eine 980,',ige Ausbeute an 4-Nitro-2-äthoxybenzoesätire in Form von Rosetten
ans gelben Nadeln vom F. # 147,3 bis 148,2' (corr.) erhalten.
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Weitere 4-Nitro-2-alkoxybenzoegäuren, die nach dem vorstehend beschriebenen
Verfahren hergestellt wurden, umfassen 4-Nitro-2-n-propoxybenzoesäure, 940/,ige
Ausbeute, F. = 148,5 bis 149,40 (corr.); 4-Nitro-2-n-butoxybenzoesäure, 95,511/,ige
Ausbeute, F. = 120,9 bis 122,8' (corr.); 4-Nitro-2-iSobutoxybenzoesäure, 930/,ige
Ausbeute, F. #- 158,6 bis 159,6' (corr.), und 4-NitrO-2-n-hexoxybenzoesäure, 94"i#,ige
Ausbeute, F. =-- 86,3 bis 8-,o' (corr.), Werden 4-Nitro-2-alkoxybenzoesäuren
aus nicht umkristallisierten 4-Nitro-2-alkoxybenzoesäurealkylestern wie bei dem
vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt, dann sind sehr geringe Mengen eines
braunen, harzigen Materials anwesend, das in Essigsäureäthylester, Benzol und verwandten,
nicht polaren Lösungsmitteln unlöslich ist. Es wurde festgestellt, daß es -zur erfolgreichen
Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht notwendig ist, diese Verunreinigung
zu entfernen. Immerhin kann sie leicht entfernt werden durch Lösen der 4-Nitro-2-alkoxybenzoesäure
in Essigsäureäthylester, Abfiltrieren der Verunreinigung und Abkühlen des Filtrats
zur Abscheidung der erwähnten Säure. Um vollständige Abscheidung zu gewährleisten,
wurde der Mischung n-Hexan zugefügt. Wenn man die 4-Nitro-2-alkoxybenzoesäuren aus
umkristallisierten 4-Nitro-2-alkoxybenzoesäurealkvlestern in der vorstehend beschriebenen
Weise herstellte" war die erwähnte braune Verunreinigung nicht zugegen.
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(C) 4-Nitro-2-alkoxybenzoesäure-tertiär-aminoalkvlester Diese
tertiären Aminoalkylester wurden durch Veresterung der vorstehend bescliriebenen4-Nitro-2-alkoxybenzoesäuren
hergestellt. Bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wurden
diese basischen Ester nach zwei verschiedenen Methoden dargestellt: Einmal durch
Unisetzung eines tertiären Aminoalkylhalogenids mit einer 4-Nitro-2-alkoxybenzoesäure
in einem geeigneten Lösungsmittel; nach der anderen Methode durch Umsetzung eines
4-Nitro-2-alkoxybenzoylhalogenids mit einem tertiären Aminoalkanol. Die erste der
beiden alternativen Methoden sei im folgenden an Hand der Synthesen von 4-Nitro-2-äthoxybenzoesäure-3-(i-piperidyl)-propylester
und 4Nitro-2-n-butoxybenzoesäure-2-dimethylaininoäthylester näher erläutert.
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,i-Nitro-2-äthoxybenzoesäure-3-(i-piperidyl)-propylester: Eine gerührte
Mischung aus 42,2 9 4-Nitro-2-äthoxybenzoesäure und 38,8 9 3- (i-Piperidvi)-propylchlorid
in 500 ccm Isopropanol wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt (der
Zusatz einer kleinen Menge Kalium- oder Natriumjodid setzt die erforderliche Reaktionszeit
auf etwa io bis 15 Stunden herab). Das Lösungsmittel wurde durch Destillation im
Vakuum entfernt und das verbleibende, bewegliche, braune Öl in ein 2-1-Becherglas
gegossen und mit absolutem Äther auf ein Volumen von etwa 1,5 1 verdünnt.
Der ausgefallene blaßgelbe feste Stoff wurde abfiltriert und mit absolutem Äther
gewaschen. Dieser feste Stoff wurde dann in Wasser gelöst, die Lösung
Mit
3 22 0/,iger Natriumhydroxydlösung gegen Lackmus alkalisch gemacht und der
freigesetzte basische Ester mit Essigsäureäthylester extrahiert. Um die vollständige
Extraktion des basischen Esters zu gewährleisten, wurde die wäßrige Lösung mit Natriumclilorid
versetzt und die entstandene Mischung weiter mit Essigsäureäthylester extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet. Nach
der Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation im Vakuum verblieben
65 9 (97 "/") 4-Nitro-2-äthoxybenzoesäur-e-3- (i-piperidyl)-propylester als
viskoses, braunes Öl. Ein Teil dieses basischen Esters wurde in das Monohydrochloridsalz
übergeführt, indem man den Ester in Benzol löste und zur erhaltenen Lösung wasserfreien
Äther, der 2o Gewichtsprozent wasserfreien Chlorwässerstoff enthielt, im Überschuß
zusetzte. Das sich ergebende Öl wurde von der überstehenden Flüssigkeit durch
Dekantfieren abgetrennt und dann in Isopropanol gelöst. Die Isopropanollösung wurde
langsam mit n-Hexan bis zur Trübung verdünnt. Das abgetrennte gelbe Salz wurde aus
Isopropanol und äthanolischem Chlorwasserstoff umkristallisiert und ergab gelbe
Nadeln von 4-Nitro-2-äthoxybe,nzoesäure-3- (i-piperidyl)-propylesterhydrochlorid;
nachdem es abfiltriert, mit n-Hexan gewaschen und bei ioo' im Vakuum getrocknet
worden war, schmolz das Hydrochlorid bei 147 bis 147,3' (corr.).
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4-Nitro-2-n-butoxybenzoesäure-9,-dimethylaminoäthylester: Eine Mischung
aus 23,9 9 4-:Nitro-2-nbutoxybenzoesäure, 15,2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat
und 400 ccm trockenem Toluol wurde unter Rückfluß erhitzt und gerührt unter kontinuierlichem
Ab-
trennen von Wasser. Nachdem die Wasserbildung aufgehört hat
(3 Stunden), entfernte man den Wasserabscheider und fügte 12,9
g Dimethylaminoäthylchlorid dazu. Dann erhitzte man die Mischung unter Rühren
2o Stunden unter Rückfluß, filtrierte sie noch heiß und entfernte das Lösungsmittel
aus dem Filtrat durch Destillation im Vakuum. Das zurückbleibende Öl löste
man in verdünnter Salzsäure, entfärbte die Lösung mit Aktivkohle und setzte die
Base durch Zusatz von -überschüssigem Ammoniak in Freiheit. Dann extrahierte man
die Base mit Essigsäureäthylester, trocknete die Lösung und entfernte den Essige
säureäthylester durch Destillation im Vakuum; man erhielt 26,5 9 (85,5 %
4-Nitro-z-n-butoxy-benzoesäureo--dimethylan,iinoäthylester als blaßgelbes
Öl.
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Das andere zur Herstellung von 4-Nitro-2-alkoxybenzoesäure-tertiär-aminoalkylestern
verwendete Verfahren, d. h. die Umsetzung eines entsprechenden 4-Nitro-2-alkoxybenzoylhalogenids
mit einem tertiäxen Aminoalkanol, sei im folgenden an Hand der Darstellung von 4
- Nitro - 2,7 äthoxybenzoesäure - 2, - dimethylaminoäthvlester-hydrochlorid
näher erläutert: Eine gekühlte Lösung von 45,8 9 4 - Nitro- 2- äthoxybenzoylchlorid
(in quantitativer Ausbeute durch 2,stündiges Erhitzen einer Mischung aus 42
9 4-Nitro-2-äthoxybenzoesäure, 47,6 g Thionylchlorid und 125 ccm trockenem
Benzol unter Rückfluß, Eindampfen ün Vakuum, Zugabe von trockenem Benzol und erneutes
Eindampfen im Vakuum hergestellt) in 250 ccm trockenem Benzol wurde allmählich
mit 17,8 9 2-Dirneth.Vlarainoäthanol, in ioo cem trockenem Benzol gelöst,
versetzt. Das gelblichbraune Produkt begann sofort zu kristallisieren. Urn eine
vollständigere Äbscheidung sicherzustellen, wurde die Mischung mit trockenem Benzol
auf ein Gesamtvolumen von etwa 8oo ccm verdünnt. Nachdem der Niederschlag gesammelt
wurde, konzentrierte man die Mutterlauge im Vakuum, wobei man eine zweite Fraktion
erhielt. Die vereinigten Niederschläge wurden aus Isopropanol unter Verwendung von
Aktivkohle zur Entfärbung umkristallisiert, wobei ein blaßgelbes Salz, 4-Nitro-2-ätho.xybenzoesäure-2-dimethylaminoäthylester-hydrochlorid
erhalten wurde, welches nach dem Trocknen bei ioo' im Vakuum bei 140,5 bis 141,22'
(corr.) schmolz.
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Bei der Herstellung von Säurechloriden, in denen der 2-Alkoxy-Substituent
mehr C-Atome enthält als der Äthoxyrest ist, z. B. 4-Nitro-?,-n-butoxybenzoylchlorid,
läßt man die Umsetzung mit Pyridin als Chlorwasserstoff bindendes Mittel ablaufen,
um die Spaltung der Alkoxygruppe zu vermeiden. Dieses Verfahren sei im folgenden
näher erläutert: Zu i Mol Säure und 1:,2 Mol reinem Pyridin in 4 Volumen trockenem
Benzol setzt man i Mol Thionylchlorid bei 25' zu, erhitzt l/. Stunde unter
Rückfluß, kühlt in Eis, setzt unter Rühren i Mol basischen Alkohol zu und vermischt
gut. Dann entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum und löst den Rückstand in Wasser.
Man setzt überschüssiges Ammoniumhydroxyd zu und extrahiert mit Toluol. Man trocknet
und entfernt das Toluol im Vakuum, versetzt erneut mit Toluol und verdampft wieder
im Vakuum (diesmal zür Entfernung von Pyridin); die freie Base bleibt zurück.
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Weitere 4
- Nitro
- 2
- alkoxybenzoesäure
- tertiäraminoalkylester, die gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren
in Form ihrer Hydrochloride hergestellt wurden, sind in der Tabelle
A angegeben.
| Tabelle A |
| N 0, |
| 0 R" |
| COO(CH,)"-NRR'. HCI |
| Ril NRR' F. = ' C (corr.) |
| 2 C2H" N (C2 H5) 2 i3i,o bis 132,0 |
| 2 n-C,H, N(CH3)2 1,58,7 - 159,5 |
| 2 n-C,H7 N (C. H5), 131,0 - 132,0 |
| 3 n-C3 H7 NC.111.a 147,3 - 148,6 |
| 2 n-C,H, N(CH3)- io8,8 - rio,7 |
| 2 n-C4H" N (C2 H5) 2 io8,o - 110,4 |
| 3 n-C,H, N C5 H"- 138,8 - 139,6 |
| 3 n-C,H, N (C2 H5) 2 123,0 - 124,2 |
| 3 C, H, IT(C2H5)2 128,3 - 129,3- |
| 3 n-C,H, N (C2 H5) 2 101,4 - 102,0 |
| 2 i-C4H1 N (C21715)2 156,o - i58,o |
| 3 i-C4H9 N C, H',a 163,3 - 165,0 |
| 2 n-C. H" N (C2 H5) 2 77,5 - 78,5 |
| 3 n-C,H", N C5 Hjoa 133,9 - 135,2 |
| (a) NCH" ist i-Piperidyl. |
Weitere 4-Nitro-->-alkoxybenzoesäure-tertiär-aminoalkylester, die
gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, schließen
auch folgende Verbindungen ein: 4-Nitro-2-n-propoxybenzoesäure-3-(i-pyrrolidyl)-p.opylester;
4-Nitro-2-nhexo.#:ybenzoesäure-z-(2,:-)-dimethylpyrrolidvi)-äth#;-1-ester; 4-Nitro-2-n#butoxybenzoesä7are-4-dimethvlaminobutvlester;
4-Nitro-2-isopropoxy-benzoesäure-2-(di-n-b#tx,-laminc,)-äthylester; 4-Nitro-2-n-ai-n#-lox##
1)enzoesä,Lire-:,.-diäthylaminoäthviester; 4-Ni'--r(1-2-isobtitoxybenzoesäure-2-(3-äthyl-#-piperidyl)-ätti#-le,-,tc-r;
4-Nitro-2-(3-amyloxy)-benzoesäure-3-(2-methyl-i--"#,\T-rolidyl)-propylester; 4-Nitro-2-n-butoxybenzoesäu.;-1-3-dimethylamino-2-propylester;
4-Nitro-2-n-hexoxybenzoesäure-2-(4-morpholinyl)-4thylester und 4-Nitro-2-ätlio-xybenzoesäure-2-(2-methyl-i-piperidyl)-ätl-iylester.
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(D) 4-Amino-2-alkoxybenzoesäure-tertiär-airiinoallzylester
Ein Beispiel für das bevorzugte Verfahren zur Herstellung dieser basischen Ester
ist die im folgenden beschriebene Herstellung von 1--AmiTiO-2-äthoxybenzoesäure-3-(i-piperidyl)-propylester:
Zii einer heißen gerührten Mischung aus 49,9 9 Eisenpulver, i cem konzentrierter
Salzsäure und 5oo ccm, Soü,;,igem Äthanol wurden allmählich, im Verlaufe von etwa
io Minuten, 50 9 4-Nitro-2-äthoxvberzoesäure-3-(i-piperidyl)-propylester
zugegeben. bie sich ergebende, braungefärbte Lösung wurde unter Rühren weitere 3o
Minuten erhitzt, worauf 15 g NTatriumbicarbonat zugegeben wurden. Die Mischung
wurde weitere io Minuten gerührt und dann filtriert, wobei das Filter mit heißem
-, Uhanol gewaschen wurde. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wurde
durch Destillation im Vakuum eingeengt, gekühlt und mit Essigsäureäthylester extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat'. getrocknet; das
Lösungsmittel wurde durch Destillation im Vakuum entfernt. Der blaßorangefarbene,
kristalline Rückstand wurde aus Essi_gsäureätli-#71-ester!'x-Hexan umkristallisiert
und bei 6o- getrocknet; es wurden 42 g (910,',) 4-Amino-2-äthoxybenzoesäure-3-(i-piperidyl)-propylester
votn F, = go,o bis go,K' (corr.) erhalten. Das Dihydrochlorid dieses basischen
Esters wurde hergestellt durch Lösen eines Teils des erwähnten basischen Esters
in trockenem Benzol und Zugabe von überschüssigem wasserfreiem Äther, der 2o Gewichtsprozent
wasserfreien Chlori#,#asserstoff enthielt. Der gummiartige Niederschlag wurde von
der lb ZD überstehenden Flüssigkeit durch Dekantieren abgetrennt und in Isopropanol
gelöst. Beim Kühlen ergab die Isopropanollösung einen weißen Niederschlag. DLirch
Um'11-ristallisieren dieses Niederschlags aus absol(itein.2#thanol wurde 4-AMi-i10-2-ätliox-"benzoesätire-3-(i-piperidvi)-propylester-dihydroclilorid
in Form weißer Nadeln vom F. =- 171,6 bis 176,6# (coir.) erhalten. Alternativ
kann man das Pliosphat herstellen, indem man eine Lösung der Base in absolutem Alkohol
mit einer äquivalenten Menge #,'5"",iger Phosphorsäure beahandelt, das abg#,schiedene
Phosphat abliltriert und aus verdünntem Athanol unil, ristallisiert.
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Die oben b,-schriebene Reduktion der 4-Nitro-:z-alkoxybenzoesäure-tertiär-aminoalkylester
zu entsprechenden 4-Aminoestern kann auch durch katalYtische Hvdrierung durchgeführt
werden, wie dies im folgenden erläutert wird: 10 9 4-Nitro-2-alk-ox#,-benzoesäure-tertiär-aminoallzylester
in i5o ccm Äthanol werden unter Verwendung eines Wasserstoffdruckes von etwa 24
kg bei 25' in Gegenwart von 2 g
Raney-Nickel hydriert. Nach
der raschen, exothermen Reaktion wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat
zur Trochne eingedampft. Der sich ergebende Rückstand wird in Benzol gelöst und
Chlorwasserstoff, "",ie oben beschrieben, zugegeben. Alternativ können auch andere
Katalysatoren verwendet werden; als Beispiel hierfür wird im folgenden die Verwendung
von i:Iatin beschrieben-. 15 9 4-Nitro-2-alkox3,benzoesäure-tertiär-aminoalkylester
in i5o ccm Äthanol werden bei einem Wasserstoffdruck von etwa 12 kg bei 25'
in Gegenwart von 2oo mg Platinoxyd-monohydrat und 5 ccin konzentrierter Salzsäure
reduziert. Nach der raschen, exothermen Reaktion wird der Katalysator abfiltriert
und das Filtrat zur Entfernung des Alkohols im Vakuum destilliert. Der Rückstand
wird in Wasser aufgenommen und zur entstandenen Lösilug wird Kaliumcarbonat zugegeben,
um den bas;schen Ester freizumachen, welchen man mit Denzol extrahiert. Der Benzolextrakt
wird getrocknet und mit überschüssigem Chlorwasserstoff wie oben behandelt, um das
4-Amino-:2-alkoxybenzoesäure-tertiär-aminoalkylester-dih#7drochlorid zu erhalten.
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Die Herstellung von Monohydrochloriden der 4-Amino-2-all,:oxybenzoesäure-tertiär-aminoalk-ylester
wird durch die nachfolgende Beschreibung als Beispiel erläutert: Zu einer Lösung
von 7o g reinem 4-Amino-2-n-propoxvbenzoesäure-2-diäthvlaminoäthylester in
boo ccm E#ssigsäureäthvlester wurde 2o0,',iger, ätherischer Chlorwasserstoh im Überschuß
zugegeben. Nach gutem Durchn-iischen wurde die überstehende Flüssigkeit von dem
ausgefallenen, dicken, gummiartigen Stoff abfiltriert, und der gummiartige Stoff
wurde durch sukzessives Verreiben mit 2oo ccm absolutem Äther und 300 ceni
warmem Essigsäureäthylester gewaschen. Man löste den gummiartigen Stoff in
300 ccm absolutem Alkohol und setzte zu der Lösung 78 g reinen 4-Amino-o--n-propoxybenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester
zu. Dieklare Lösung wurde mit Essigsäureäthylester langsam auf 2 1 verdünnt,
der kristalline Niederschlag gesammelt und mit Essigsäureäthylester gewaschen. Das
Produkt wurde umkristallisiert, indem man es in einer Mischung aus 3oo ccm absolutem
Alkohol und 400 ccm lsopropylalkohol löste, mit Aktivkohle entfärbte und noch warm
mit i-1 EssigsäureäthViester und 1 1 absolutem Äther verdünnte. 4-Amino-2-n-propoxybenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester-rnonohydrochlorid
kristallisierte in Form großer, weißer Prismen vom F. = !48,3 bis i5o' (corr.).
Die Ausbeute betrug iz-6 g.
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Alternativ wird die reine Base in absolutem Alkohol gelöst, ein aliquoter
Teil mit einer Stan-dardsäure titriert und die berechnete Menge einer Standardlösung
von Chlorwasserstoff in absolutem Alkohol zugegeben. Das Monohydrochlorid wird durch
Zugabe von überschüssigem, absolutem Äther abgeschieden und, wie oben angegeben,
umkristallisiert.
Weitere 4'-Amino-2-alkoxybenzoesäure-tertiäraminoalkylester
in Form ihrer Phosphate oder' Hydrochloride, die gemäß den vorstehend beschriebenen
Verfahren hergestellt
- wurden, sind in der Tabelle B angegeben.
| Tabelle B |
| NH2 |
| OR" |
| COO(CH,)"-NRR'. HJO4 |
| R11 NRR' F. ='C (corr.) |
| C,H, N(CH,), 76,2 bis 77,jb |
| 2 C,H,5 N (C, H,), 151,8 - 152,81 |
| 2 n-C,H7 N (C H,), 157,0 - 16o,oc,-q |
| n-C,H, N (C, H,), 13--9,8 - 136,8e |
| 3 n-C,H, N C5 Hjoll 169,4 - :r
7,9, oc, d, -q |
| 2 n-C, H, N (C H,), 156,8 - 159,0c,9 |
| 2 n-C,H, N (C, Hj, 125,4 - i:26,4# |
| 3 n-C.H. NCiHo" 80,0 - 83,0 |
| 3 n-C,H, N (C2 H5) 2 148,3 - ISO,9c |
| 3 C,H, -N' (C2 H5) 2 154,9 - IS5,3c,g |
| 3 n-C3 H7 N(C2H5)p 152,5 - I54,5c |
| 1-"8,6 - 129,60 |
| #X (C2 H5) 1 |
| 3 i-C,H, NC,H"a 178,7 - 179,86 |
| n-C6H13 N (C2 H5) 2 130,5 - 133,5e' |
| 3 n-CHI", N C5 Hlo, 133,2e |
| (a) N C, HI, = i-Piperidyl. |
| (b) F. der Base. |
| (c) Dihydrochlorid. |
| (d) F. der Base ist 62,8 bis 64' (corr.). |
| (e) hlonohydrochlorid. ' |
| (f) F. der Base ist 92 bis 93,8' (corr.). |
| (g) Unter Zersetzung. |
| Weitere 4-Amino----alkox37benzoesäure-tertiär- |
| aminoalkylester, die gemäß den vorstehend bescbrie- |
| benen Verfahren hergestellt werden können, schließen |
| auchfolgendeVerbindungenein:4-Amino-2-n-propoxy- |
| benzoesäure-3-(i-pyrrolidyl)-propylester; 4-Amino- |
| 2-n-hexoxybenzoesäure-2-(2, 5-dimethylpyrrolidyl)- |
| äthvlester; 4-Amino-?-n-butoxybenzoesäure-4-Crl- |
| meihylaminobutylester; 4-Amino-2-isopropoxy-ben- |
| zoesäure-2,-(di-n-butylamino)-äth3,lester; 4-Amino- |
| ---n-amyloxybenzoesäure-2-diäthylaminoäthviester; |
| 4-Amino-2-isobutoxybenzoesäure-2-(3-äthyi-i-pi- |
| peridyl)-äthylester; 4-Amino-z-(3-amYlOxY)-benzoe- |
| säure-3-(2-methyl-i-pyrrolidy4-prop3?-lester;4-Amino- |
| 2-n-butoxybenzoesäure-3-dimethylamino-2-propyl- |
| ester; 4-Amino-2-n-hexoxybenzoesäure-2-(4-Morpho- |
| linyl)-äthylester und 4-Amino-2-äthoxybenzoesäure- |
| 2-(2-methyl-i-piperidyl)-äthylester. |