<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolon-Derivaten
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolonverbindungen der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R2 2 Wasserstoff oder ein Halogenatom, R Wasserstoff, ein Halogenatom oder die Sulfamylgruppe und R4 eine niedere Alkylgruppe, den Phenylrest oder einen niederen Alkylphenylrest darstellt und die punktiert wiedergegebene Bindung hydriert sein kann, und von deren Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
EMI1.2
worin Rl, R2, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, mit Ammoniak behandelt, dass man in einer so erhal- tenen Verbindung der allgemeinen Formel III :
EMI1.3
EMI1.4
durch katalytische oder chemische Behandlung reduziert, und dass man gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in ein Salz umwandelt.
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
worin R, R , R und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, gebildet wird, welches dann in der zweiten Stufe unter Ringschluss in eine einen sechsgliedrigen Ring enthaltende Verbindung der Formel III übergeführt wird. Die Überführung einer Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel III kann entweder mit oder ohne Isolierung des Zwischenproduktes der Formel IV erfolgen.
Gemäss einer Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens kann man somit eine Verbindung der Formel II mit Ammoniak behandeln und die Reaktion nach Bildung einer Verbindung der Formel IV unterbrechen und diese Verbindung der Formel IV dann weiter mit Ammoniak zu einer Verbindung der Formel III umsetzen.
Gemäss einer anderen Ausführungsform kann man eine Verbindung der Formel II mit Ammoniak behandeln bis man eine Verbindung der Formel III erhält, ohne dass hiebei die Reaktion unterbrochen oder das Zwischenprodukt der Formel IV isoliert wird.
Die Ammoniakbehandlung kann bei Raumtemperatur oder bei oberhalb oder unterhalb der Raumtemperatur gelegenen Temperaturen durchgeführt werden. Wenn bei einer Temperatur oberhalb der Raumtemperatur gearbeitet wird, so ist darauf zu achten, dass keine grösseren Ammoniakmengen entweichen. Die Behandlung mit Ammoniak wird zweckmässigerweise in einem niederen Alkohol, wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol od. dgl., welcher gleichzeitig als Lösungsmittel dient, erfolgen oder es kann ein anderes übliches organisches Lösungsmittel, beispielsweise ein Keton wie Aceton, ein Kohlenwasserstoff wie Benzol od. dgl. als Lösungsmittel verwendet werden.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion einer Verbindung der Formel II mit Ammoniak in Gegenwart eines niederen Alkohols durchgeführt, wobei dieser Alkohol zweckmässig selbst als Lösungsmittel dient. Es kann aber auch so vorgegangen werden, dass die umzusetzende Verbindung der Formel II und der Ammoniak hintereinander oder gleichzeitig einem üblichen organischen Lösungsmittel zugesetzt werden und dass dann das erfindungsgemässe Verfahren in diesem Lösungsmittel durchgeführt wird. Beispielsweise kann man den Alkohol und die Verbindung der Formel II einem üblichen organischen Lösungsmittel zusetzen und hierauf die Reaktion mit Ammoniak in diesem Lösungsmittel durchführen, wobei dieses Lösungsmittel als Reaktionsmedium dient. In diesem Falle erfolgt die Ringöffnung durch Alkoholyse.
Das Verfahren kann hiebei in dieser Stufe unterbrochen werden und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel V :
EMI2.3
worin R, R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben und Rs eine niedere Alkylgruppe darstellt.
EMI2.4
Verwendung von beispielsweise Platin od. dgl. erfolgen.
Die Reduktion wird in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Äthylenglykol, Dimethyläther od. dgl. durchgeführt. Bei Verwendung eines Reduktionsmittels, wie beispielsweise Natriumborhydrid, wird zweckmässig in Gegenwart eines Katalysators, wie Aluminiumhydrid gearbeitet.
<Desc/Clms Page number 3>
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen der Formel I können auch in Salze übergeführt werden. So bilden die durch Hydrierung von Verbindungen der Formel III erhaltenen Basen mit den üblichen, in der Pharmacie verwendeten nichttoxischen Säuren, beispielsweise mit Salzsäure, Zitronensäure, Äthansulfonsäure, Äpfelsäure u. dgl., Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der Formel II können aus N-substituierten Anthranilsäuren hergestellt werden.
Hiebei wird zuerst die als Ausgangsverbindung verwendete Anthranilsäure haloacyliert, wobei man eine Verbindung der Formel VI :
EMI3.1
EMI3.2
<Desc/Clms Page number 4>
Eine Suspension von 16 g des nach den obigen Angaben erhaltenen I-Methyl-4. I-benzoxazepin-2, 5 (l H, 3H)-dions in 1000 ml Methanol wurde mit Ammoniak bei Raumtemperatur gesättigt. Die erhaltene Lösung wurde eine Woche lang stehen gelassen. Hierauf wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Eindampfrückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei 2-Hydroxymethyl-l-methyl- 4 (1 H) -chinazolinon mit einem Schmelzpunkt von 178-1800 erhalten wurde.
EMI4.1
Schmelzpunkt von 147-1490 erhalten wurde.
Eine Suspension von 11, 3 g des nach den obigen Angaben erhaltenen 7-Chlor-I-methyl-4, I-benzoxa- azepin-2,5 (1 H, 3H)-dion in 500 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur mit Ammoniak gesättigt und die erhaltene Lösung eine Woche lang stehen gelassen. Der dabei gebildete Niederschlag wurde in Methanol gekocht und hierauf abfiltriert. Man erhielt 6-Chlor-2-hydroxymethyl-l-methyl-4 (lH)-dionazolinon, welches oberhalb 205 zu schmelzen begann.
Beispiel 3 : Einer auf0 abgekühlten Lösung von 15, 1 g N-Methylanthranilsäure und 9, 6 g Pyridin in 1000 ml wasserfreiem Äther wurde unter Rühren eine Lösung von 25, 9 g oc-Brompropionylbromid tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde noch eine weitere Stunde gerührt und dann mit Chlorwasserstoff gesättigter Äther zugesetzt, bis keine Fällung mehr auftrat. Das dabei ausgefällte Pyridinhydrochlorid wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der nicht kriatalline Eindampfrückstand, bestehend aus N-Methyl-N (oc-brompropionyl)-anthranilsäure wurde in 1000 ml Dimethylformamid aufgelöst und die Lösung 4 h lang am Rückfluss erhitzt. Hierauf wurde die Lösung eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid aufgelöst.
Die erhaltene Lösung wurde hintereinander mit Wasser, 10% iger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren des kristallinen Eindampfrückstandes aus Methanol wurde d1-1, 3-Dimethyl-4, 1-benzoxazepin-2, 5 (lH, 3H)-dion mit einem Schmelzpunkt von 143-144 erhalten.
Eine Suspension von 10, 2 g des nach den obigen Angaben erhaltenen 1, 3-Dimethyl-4, 1-benzoxazepin- 2, 5 (l H, 3H)-dions in 500 ml Methanol wurde mit Ammoniak bei Raumtemperatur gesättigt und die erhaltene Lösung eine Woche lang stehen gelassen. Hierauf wurde die Lösung zur Trockene eingedampft und der Eindampfrückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei dl-2- (1-Hydroxyäthyl)-l-methyl-4 (lH)-chinazolinon mit einem Schmelzpunkt von 155-157 erhalten wurde.
Beispiel 4 : Einer auf 0'abgekühlten Lösung von 7, 4 g 5-Chlor-N-methyl-anthranilsäure in 25 ml Dimethylformamid wurden 10, 6 g Brompropionylbromid zugesetzt und das erhaltene Gemisch 3 h lang gerührt. Dann wurde dieses Gemisch in einen grossen Überschuss von Wasser eingebracht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft und der erhaltene nichtkristalline Eindampfrückstand, bestehend aus N-Methyl-N- (a-brompropionyl) -5-chloranthranilsäure in 300 ml Dimethylformamid aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde 2 h lang am Rückfluss erhitzt und hierauf eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und die erhaltene Lösung hintereinander mit Wasser, 10% iger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Durch Kristallisation aus Methanol wurde dl-7-Chlor-1, 3-dimethyl-4, 1- benzoxazepin-2, 5 (lH3H)-dion mit einem Schmelzpunkt von 126 bis 1280 erhalten.
Eine Suspension von 12 g des nach den obigen Angaben erhaltenen 7-Chlor-1,3-dimethyl-4,1-benzox- azepin-2, 5 (lH, 3H)-dions in 750m1 Methanol wurde bei Raumtemperatur mit Ammoniak gesättigt. Die erhaltene Lösung wurde eine Woche lang stehen gelassen. Dann wurde diese Lösung zur Trockene eingedampft und der Eindampfrückstand zweimal aus Wasser umkristallisiert, wobei dl-6-Chlor-2- (1-hydroxy- äthyl)-l-methyl-4 (lH)-chinazolinon mit einem Schmelzpunkt von 175, 5 bis 177, 5 erhalten wurde.
Beispiel 5 : Einer Lösung von 27 g 4-Chlor-N-methylanthranilsäure in 100 ml Dimethylformamid wurden bei 0 19 g Chloracetylchlorid zugesetzt und das Reaktionsgemisch 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wurde dem Reaktionsgemisch ein grosser Überschuss an Wasser zugesetzt und die erhaltene Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert, wobei 4-Chlor-N-chloracetyl-N-methylanthranilsäure mit einem Schmelzpunkt von 162-1650 erhalten wurde.
Eine Lösung von 28 g der nach den obigen Angaben erhaltenen 4-Chl or-N-chloracetyl-N-methylanthranilsäure in 1000 ml Dimethylformamid wurde 2 h lang am Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst, die Lösung hintereinan- der mit Wasser, einer 10% igen Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde dann getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde aus Metha-
<Desc/Clms Page number 5>
nol umkristallisiert, wobei 8-Chlor-l-methyl-4, 1-benzoxazepin-2, 5 (lH, 3H)-dion mit einem Schmelzpunkt von 216-bis 218"erhalten wurde.
Eine Suspension von 10 g des nach den obigen Angaben erhaltenen 8-Chlor-I-methyl-4, I-benzoxazepin- 2, 5 (I H, 3 H) -dions in 1000ml Methanol wurde bei Raumtemperatur mit Ammoniak gesättigt und die erhaltene Lösung wurde 4 Tage stehen gelassen. Hierauf wurde die Lösung eingedampft und der Eindampfrückstand in Methylenchlorid aufgelöst. Durch Zusatz von Hexan wurde 7-Chlor-2-hydroxymethyl-l- methyl-4 (l H)-chinazolinon ausgefällt, welches oberhalb 2250 schmolz.
Beispiel 6 : Einer Lösung von 21, 3 g N-Phenyl-anthranilsäure und 9, 6 g Pyridin in 1500 ml wasserfreiem Äther wurden bei 0 0 tropfenweise und unter Rühren 13, 4 g Chloracetylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf noch 2 h gerührt. Dann wurde der Pyridinüberschuss durch Zugabe einer ätherischen Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff ausgefällt. Der aus Pyridinhydrochlorid bestehende Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Durch Umkristallisation des Eindampfrückstandes aus Äthanol wurde N-Chloracetyl-N-phenylanthranilsäure mit einem Schmelzpunkt von 183-184"erhalten.
Eine Lösung von 17 g der nach den obigen Angaben erhaltenen N-Chloracetyl-N-phenylanthranilsäure in 500 ml Dimethylformamid wurde 4 h lang am Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und die so erhaltene Lösung hintereinander mit Wasser, 10% iger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen Hierauf wurde die Lösung getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei I-Phenyl-4, I-benzoxazepin-2, 5 (I H, 3H) -dion mit einem Schmelzpunkt von 136-138 erhalten wurde.
Eine Suspension von 12, 6 g 1-Phenyl-4, 1-benzoxazepin-2, 5 (lH, 3H)-dion in 500ml Methanol wurde
EMI5.1
Rühren wurde der Pyridinüberschuss durch Zusatz einer ätherischen Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff ausgefällt. Die ausgefällten Pyridinsalze wurden hierauf abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das so erhaltene nicht kristalline Produkt, bestehend aus N-Phenyl-N- ( < x-brompropionyl)-anthranilsäure wurde in 1000 ml Dimethylformamid aufgelöst und die erhaltene Lösung 4 h lang am Rückfluss erhitzt. Hierauf wurde die Lösung zur Trockene eingedampft, der Eindampfrückstand in Methylenchlorid aufgelöst und die erhaltene Lösung mit einer 10% i n Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und eingedampft.
Durch Kristallisation des Eindampfrückstandes aus Methanol wurde 3-Methyl-I-phenyl-4, I-benzoxazepin-2, 5 (IH, 3H) -dion mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 187, 5 erhalten.
Eine Suspension von 13, 4 g des nach den obigen Angaben erhaltenen 3-Methyl-I-phenyl-4, I-benzox- azepin-2, 5 (lH, 3H)-dions in 500 ml Methanol wurde mit Ammoniak gesättigt und die erhaltene Lösung 4 Tage stehen gelassen. Dann wurde diese Lösung zur Trockene eingedampft und der Eindampfrückstand aus Wasser kristallisiert, wobei 2- (1-Hydroxyäthyl)-l-phenyl-4 (1 H)-chinazolinon mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 1700 erhalten wurde.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.