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Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Amino-l, 5-diazacyclo-octan-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Amino-l, 5-diazacyclo-octan-De- rivaten der allgemeinen Formel I :
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worin R eine niedere Alkyl-, eine niedere Hydroxyalkyl- oder eine Aralkylgruppe bedeutet, und von ihren Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Diazacyclooctan-Derivate der allgemeinen Formel II :
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nitrosiert, die erhaltenen Nitrosoverbindungen der allgemeinen Formel III :
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in an sich bekannter Weise zu Verbindungen der allgemeinen Formel I reduziert und diese gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
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Das Symbol R in den obigen Formeln kann sowohl für einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest, wie beispielsweise den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-oder Butyl-oder ss-Hydroxyäthylrest, als auch für einen Aralkylrcst, wie z. B. den Benzylrest, stehen.
Die Ausführung des Verfahrens gestaltet sich beispielsweise wie folgt : Die wässerige saure Lösung
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- 4)azacyclo-octan, wird bei Raumtemperatur mit einer wässerigen Natriumnitritlösung versetzt und das Gemisch bei dieser Temperatur gehalten. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung mit überschüssigem Kaliumhydroxyd alkalisch gestellt und erschöpfend mit Äther extrahiert. Die Nitrosoverbindung wird nach Verdampfen des Äthers durch Destillation bei vermindertem Druck gereinigt.
Die Reduktion wird nach den für Nitrosoverbindungen bekannten Reduktionsmethoden, z. B. mit Zink und Essigsäure oder mit Lithiumaluminiumhydrid, ausgeführt.
Die Reduktion mit Zink und Essigsäure erfolgt beispielsweise so, dass man die wässerige Lösung der Nitrosoverbindung zuerst mit Zinkstaub, dann im Verlauf von 30 bis 60 min in der Kälte mit verdünnter Essigsäure versetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch noch 2-3 h bei Raumtemperatur gehalten und anschliessend noch 2 - 3 h auf höhere Temperatur (zirka 800) gebracht. Nach Filtration und Alkalischmachen in der Kälte wird das erhaltene Amin in an sich bekannter Weise z. B. durch Extraktion mit einem indifferenten Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther, isoliert, und durch Destillation und bzw. oder Kristallisation gereinigt.
Die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid erfolgt in der Weise, dass man die Lösung der Nitrosoverbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in der Siedehitze mit dem im gleichen Lösungsmittel gelösten Reduktionsmittel behandelt. Nach 2- bis 4stündigem Erhitzen versetzt man mit Wasser und macht das Reaktionsgemisch mit einem Alkalihydroxyd, z. B. Kaliumhydroxyd, alkalisch. Das Endprodukt wird wie oben beschrieben isoliert.
Die verfahrensgemäss hergestellten neuen 5-Amino-1, 5-diazacyclo-octan-Derivate bilden mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Säureadditionssalze. Solche Salze sind beispielsweise die Dihydrochloride, Dihydrobromide, Dimaleinate, Difumarate, Dioxalate usw.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten neuen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten. So können sie beispielsweise mit 3-Sulfamyl-4-chlor-ben- zoylhalogeniden zu 3-Sulfamyl-4-chlor-benzoesäureamiden der Formel IV :
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freien Lösungsmittel, wie beispielsweise abs. Aceton, mit einer organischen Halogen-Verbindung der Formel R-Hal, wobei R die gleiche Bedeutung wie in Formel II besitzt und Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, in die quartäre Verbindung der allgemeinen Formel V :
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überführt und diese anschliessend reduziert. Die Reduktion wird vorzugsweise in einem offenkettigen oder cyclische Äther, wie z. B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, mit amalgamierten Aluminiumspänen ausgeführt.
Zu der quartären Verbindung der Formel V kann man auch gelangen, indem man ein Hydrazin-Derivat der Formel VI :
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l : 1-Methyl-5-amino-1, 5-diazacyclo-octan.Dihydrobromid : Die erhaltene Base wird in Äthanol gelöst und mit 48%figer Bromwasserstoffsäure versetzt. Smp. 197-199 (Zers.).
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mit 19,0 g 50'% iger Schwefelsäure und anschliessend bei Raumtemperatur mit der Lösung von 16, 5 g Na- triumnitrit in 22 cm3 Wasser versetzt. Nach 24stündigem Rühren bei Raumtemperatur versetzt man das
Reaktionsgemisch mit festem Kaliumhydroxyd im Überschuss und extrahiert erschöpfend mit Äther.
Das nach dem Abdampfen des Äthers erhaltene Öl wird bei 12 mm Hg im Kugelrohr destilliert, wobei das 1-Isopropyl-5-nitroso-1, 5-diazacyclo-octan zwischen 150 und 1600 übergeht. b) 1-Isopropyl-5-amino-1, 5-diazacyclo-octan.
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Zinkstaub und darauf unter Eiskühlung innerhalb 30 min mit 25 g 75%piger Essigsäure versetzt. Anschlie- ssend rührt man 3 h bei Raumtemperatur und erhitzt noch 2 h auf 800. Darauf wird heiss filtriert, das klare Filtrat nach Abkühlen im Eisbad mit festem Kaliumhydroxyd im Überschuss versetzt und erschöpfend mit Äther extrahiert.
Der nach dem Eindampfen der vereinigten Ätherlösungen erhaltene Rückstand wird bei 12 mm Hg im Kugelrohr destilliert, wobei das 1-Isopropyl-5-amino-1, 5-diazacyclo-octan zwischen 110 und 1150 übergeht.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Isopropyl-1, 5-diazacyclo-octan wird wie folgt hergestellt :
Man versetzt die Lösung von 139cm3 Trimethylendibromidin 1000cm3 Äthanol mit 75, 1 g Isopropylhydrazin-hydrochlorid und 360 g wasserfreiem Natriumcarbonat und erhitzt anschliessend 8 h zum Sieden.
Nach dem Abkühlen auf zirka 00 filtriert man von unlöslichem Salz ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der erhaltene Rückstand wird zur Entfernung neutraler, ätherlöslicher Verunreinigungen erschöpfend mit Äther extrahiert. Anschliessend werden 60 g amalgamierte, mit 750 cm3 Äther überschichtete Aluminiumspäne mit dem erhaltenen Rückstand und darauf unter Eiskühlung portionenweise mit insgesamt 130 cm3 dest. Wasser versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch zirka 12 h, zuerst bei zirka 00, dann bei Raumtemperatur, stehen. Das Reaktionsgemisch wird sodann bei zirka 00 mit festem Kaliumhydroxyd im Überschuss versetzt, die organische Phase abgetrennt und der Rückstand erschöpfend mit Äther extrahiert.
Die vereinigten ätherischen Lösungen werden eingedampft und der Rückstand unter einem Druck von 9mm Hg destilliert, wobei das 1-Isopropyl-1, 5-diazacyc10-octan zwischen 85 und 860 übergeht.
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Äther versetzt man das Reaktionsgemisch unter guter Eiskühlung mit festem Kaliumhydroxyd im Überschuss und filtriert anschliessend vom ausgefallenen Niederschlag ab. Die ätherische Phase des Filtrates wird abgetrennt und die wässerige Phase noch zweimal mit je 50 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird bei 0,02 mm Hg destilliert, wobei das 1-Benzyl-5-nitroso-1, 5-diazacyclo-octan zwischen 142 und 147 übergeht. b) 1-Benzyl-5-amino-1, 5-diazacyclo-oetan.
Zu der siedenden Lösung von 3, 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 70 cm3 abs. Tetrahydrofuran lässt man unter Rühren im Verlaufe von 2 1/2 h die Lösung von 9, 7 g 1-Benzyl-5-11Ítroso-1, 5-diazacyclo- -octan in 70 cm3 abs. Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt das Reaktionsgemisch weitere 4 1/2 h am Rückfluss. Nach Abkühlen im Eisbad lässt man vorsichtig 15 cm Wasser zutropfen und versetzt nach einer weiteren halben Stunde mit festem Kaliumhydroxyd im Überschuss. Das Lösungsmittel wird abgetrennt und der Rückstand erschöpfend mit Äther extrahiert. Der nach dem Abdampfen des Äthers erhaltene Rückstand wird bei 13 mm Hg destilliert, wobei das l-Benzyl-5-amino-l, 5-diazacyelo-oetan zwischen 180 und 1820 überdestilliert.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 1-Benzyl-1, 5-diazacyclo-oetan wird analog wie das 1-Isopro- pyl-1, 5-diazacyclo-octan (vgl. Beispiel 3) hergestellt, indem man Trimethylendibromid mit Benzylhydrazin kondensiert und das entstandene 1-Benzyl-1, 2-trimethylen-pyrazolidiniumbromid mit amalgamierten Aluminiumspänen reduziert. Sdp. 155-158 /10 mm Hg.
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Beispiel5 :1-(ss-Hydroxyäthyl)-5-amino-1,5-diazacyclo-octan. a) 1- (ss-Hydroxyäthyl)-5-nitroso-1,5-diazacyclo-octan.
Zu der Lösung von 15, 8 g 1-(ss-Hydroxyäthyl)-1,5-diazacyclo-octan in 14 cm3. desto Wasser gibt man unter Eiskühlung 21, 5 g age Schwefelsäure und anschliessend unter gutem Rühren bei 0 - 50 die Lösung von 7, 6 g Natriumnitrit in 10 cm3 dest. Wasser. Nach 17stündigem Rühren bei Raumtemperatur versetzt man unter guter Eiskühlung mit festem Kaliumhydroxyd im Überschuss und extrahiert das Reaktionsgemisch erschöpfend mit Tetrahydrofuran. Die vereinigten Extrakte werden anschliessend eingeengt und der Rückstand bei einem Druck von 0, 03 mm Hg destilliert, wobei das 1- (ss-Hydroxyäthyl)-5-nitro- so-1, 5-diazacyclo-octan zwischen 164 und 1680 übergeht. b) 1- (ss-Hydroxyäthyl)-5-amino-1,5-diazacyclo-octan.
Zu der siedenden Lösung von 3, 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 70 cams abs. Tetrahydrofuran lässt man unter gutem Rühren im Verlaufe von 2 h die Lösung von 8, 0g l- (ss-Hydroxyäthyl)-5-nitroso-1, 5-di- azacyclo-octan in 70 cm* abs. Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt das Reaktionsgemisch anschliessend 8 h am Rückfluss. Man kühlt darauf im Eisbad ab und lässt sodann vorsichtig 15 cm3 dest. Wasser zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird nach 30 min Rühren im Eisbad mit festem Kaliumhydroxyd im Überschuss versetzt, die organische Phase abgetrennt und der Rückstand erschöpfend mit Äther extrahiert.
Der aus den vereinigten organischen Extrakten nach dem Eindampfen gewonnene Rückstand wird bei 0,03 mm Hg destilliert, wobei das 1- (ss-Hydroxyäthyl)-5-amino-1,5-diazacyclo-octan bei 100 übergeht.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 1- (ss-Hydroxyäthyl)-1, 5-diazacyclo-octan wird analog wie das 1-Isopropyl-1, 5-diazacyclo-octan (vgl. Beispiel 3) hergestellt, indem man Trimethylendibromid mit ss-Hydroxyäthyl-hydrazin kondensiert und das entstandene 1- (B-Hydroxyäthyl)-l, 2-trimethylen-pyrazo- lidiniumbromid mit amalgamierten Aluminiumspänen reduziert. Dihydrobromid, Doppelschmelzpunkt 137 - 1400/180 - 1850 (Zers.) aus Methanol.
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