Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Amino-l ,5-diazacyclo- octan-Derivaten der Formel I,
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worin R eine niedere Alkyl- oder eine Aralkylgruppe bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Diazacyclooctan-Derivate der Formel II
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nitrosiert und die erhaltenen Nitrosoverbindungen der Formel III
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reduziert.
Das Symbol R in den obigen Formeln kann sowohl für einen Alkylrest, wie beispielsweise den Me- thyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl oder Butylrest, als auch für einen Aralkylrest, wie z. B. den Benzylrest, stehen.
Die Ausführung des Verfahrens gestaltet sich beispielsweise wie folgt: Die wässerige saure Lösung (pH 3-4) einer Verbindung der Formel II, z.
1 -Methyl- 1 5 diazacyclooctan, wird bei Raumtemperatur mit einer wässerigen Natriumnitritlösung versetzt und das Gemisch bei dieser Temperatur gehalten. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung mit überschüssigem Kaliumhydroxyd alkalisch gestellt und erschöpfend mit Äther extrahiert. Die Nitrosoverbindung wird nach Verdampfen des Ethers durch Destillation bei vermindertem Druck gereinigt.
Die Reduktion der Nitrosoverbindung kann nach bekannten Methoden, z. B. mit Zink und Essigsäure oder mit Lithiumaluminiumhydrid, ausgeführt werden.
Die Reduktion mit Zink und Essigsäure erfolgt beispielsweise so, dass man die wässerige Lösung der Nitrosoverbindung zuerst mit Zinkstaub, dann im Verlauf von 30-60 Minuten in der Kälte mit verdünnter Essigsäure versetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch noch 2-3 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und anschlie ssend noch 2-3 Stunden auf höhere Temperatur (etwa 800) gebracht. Nach Filtration und Alkalischmachen in der Kälte wird das erhaltene Amin nach bekannten Methoden, z. B. durch Extraktion mit einem indifferenten Lösungsmitrel, vorzugsweise Diäthyläther, isoliert, und durch Destillation und/oder Kristallisation gereinigt.
Die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid erfolgt in der Weise, dass man die Lösung der Nitrosoverbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in der Siedehitze mit dem im gleichen Lösungsmittel gelösten Reduktionsmittel behandelt. Nach 2- bis 4-stündigem Erhitzen versetzt man mit Wasser und macht das Reaktionsgemisch mit einem Alkalihydroxyd, z. B. Kaliumhydroxyd, alkalisch. Das Endprodukt wird wie oben beschrieben isoliert.
Die verfahrensgemäss hergestellten neuen 5-Amino 1,5-diazacyclooctan-Derivate bilden mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren beständige bei Raumtemperatur kristallisierte Säureadditionssalze. Solche Salze sind beispielsweise die Dihydrochloride, Dihydrobromide, Dimaleinate, Difumarate, Dioxalate usw.
Die neuen Verfahrensprodukte sowie ihre Salze besitzen mannigfache pharmakologische Wirkungen, die sie zu wertvollen Medikamenten machen. Sie senken beispielsweise den Blutdruck und hemmen die Wirkung der Monoaminoxydase. Ferner besitzen sie eine spezifische toxische Wirkung auf Enteroparasiten.
Ausserdem können die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten neuen Verbindungen auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden.
Die als Ausgangssubstanzen verwendeten 1 ,5-Di- azacyclooctan-Derivate der Formel II können beispielsweise hergestellt werden, indem man 1 ,2-Tri- methylen-pyrazolidin in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise abs. Aceton, mit einer organischen Halogen-Verbindung der Formel R-Hal, worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, in die quartäre Verbindung der Formel IV
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überführt und diese anschliessend reduziert. Die Reduktion wird vorzugsweise in einem offenkettigen oder cyclischen Äther, wie z. B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, mit amalgamierten Aluminiumspänen ausgeführt.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzund Siedepunkte sind nicht korrigiert.
Beispiel I 1-Methyl-5-amino-1, ,5-diazacyclooctan a) l-Methyl-5-nitroso- 1,5-diazacyclooctan
Man stellt die Lösung von 9,2 g 1-Methyl-1,5- diazacyclooctan in 10 cm3 dest Wasser unter Eiskühlung mit 15,5 g 500,'oiger Schwefelsäure auf ein pH von 3-4. Die saure Lösung wird darauf bei Raumtemperatur mit der Lösung von 16,5 g Natriumnitrit in 21,5 cm Wasser versetzt.
Nach 16stündigem Rühren bei Raumtemperatur versetzt man unter guter Eiskühlung mit festem Kaliumhydroxyd im Überschuss, extrahiert das Reaktionsgemisch mit Ather und destilliert den nach dem Verdampfen des Athers erhaltenen Rückstand bei einem Druck von 11 mm Hg, wobei das 1-Methyl-5-nitroso-l ,5-diazacyclooctan bei 132-134 übergeht.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Methyl- 1,5-diazacyclooctan wird wie folgt hergestellt: Man versetzt die im Eisbad abgekühlte Lösung von 11,2 g 1,2- Trimethylenpyrazolidin (Sdp. 169-171 ) in 200 cm3 abs. Aceton mit 17,0 g Methyljodid. Nach einstündigem Stehen filtriert man den farblosen Niederschlag ab und kristallisiert das entstandene l-Me- thyl-trimethylenpyrazolidiniumjodid aus Isopropanol um. Smp. 250-251".
27 g amalgamierte Aluminiumspäne werden mit 400 cm3 Äther überschichtet, im Eisbad gekühlt und nach Zusatz von 30,5 g l-Methyl-trimethylenpyrazolidiniumjodid unter zeitweiligem Umschwenken im Verlauf einer Stunde mit 55 cm3 Wasser versetzt.
Man lässt langsam aufwärmen und hält das Reaktionsgemisch über Nacht am Rückfluss zum Sieden. Sodann wird unter Eiskühlung mit überschüssigem Kaliumhydroxyd versetzt, die ätherische Phase abgetrennt und der Rückstand erschöpfend mit Ather extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen liefern nach dem Eindampfen im Vakuum das reine l-Methyl-l ,5-diazacyclooctan vom Sdp. 175-176 < 5. b) 1 -Methyl-5-amino- 1 ,5-diazacyclooctan
Die Lösung von 6,9 g 1-Methyl-5-nitroso-l,5- diazacyclooctan in 35 cm3 Wasser wird mit 25 g Zinkstaub und darauf im Verlauf von 45 Min. unter Eiskühlung und Rühren mit 25 g 750/0 der Essigsäure versetzt.
Anschliessend rührt man 3 Std. bei Raumtemperatur und erhitzt noch 21H2 Std. im Ölbad auf 80t ;. Darauf wird heiss filtriert, das Filtrat nach Abkühlen im Eisbad mit festem Kaliumhydroxyd im Überschuss versetzt und dreimal mit je 100 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen liefern nach dem Eindampfen ein farbloses Öl, das in Äthanol gelöst und mit 480/obiger Bromwasserstoffsäure in das Hydrobromid übergeführt wird. Das erhaltene l-Methyl-5- amino-l ,5-diazacyclooctan-dihydrobromid wird wie folgt gereinigt: Man löst das Dihydrobromid in möglichst wenig heisser, 480/0 iger Bromwasserstoffsäure und versetzt mit Athanol, wobei das reine Dihydrobromid kristallin ausfällt.
Smp. 197-199 (Zers.).
Beispiel 2 l-Methyl-5-amino-1, 5-diazacyclooctan
Das nach Beispiel 1 es) erhaltene t-Methyl-5- nitroso-1,5-diazacyclooctan kann auch mit Lithiumaluminiumhydrid zum gewünschten Amino-Derivat reduziert werden. Man verfährt wie folgt: Die Lösung von 9,3 g 1 -Methyl-5-nitroso- 1 ,5-diazacyclooctan in 70 cm abs. Tetrahydrofuran lässt man vorsichtig in die siedende Lösung von 4,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 70 cm3 abs. Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt das Reaktionsgemisch anschliessend 31/2 Std. am Rückfluss. Nach Abkühlen im Eisbad versetzt man das Reaktionsgemisch vorsichtig mit 18 cm9 dest.
Wasser und trägt nach einer weiteren Stunde bei O11 festes Kaliumhydroxyd im Überschuss ein. Das Lösungsmittel wird abgetrennt und der Rückstand erschöpfend mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand, das l-Methyl-5-amino- 1 ,5-diazacyclooctan, bei einem Druck von 11 mm Hg destilliert. Sdp. 94 /11 mm Hg.
Dihydrobromid: Die erhaltene Base wird in Athanol gelöst und mit 48 /Oiger Bromwasserstoffsäure versetzt. Smp. 197-199o (Zers.).
Beispiel 3 l-Isopropyl-5-amino- 1,5-diazacyclooctan a) I-Isopropyl-5-nitroso-1, ,5-diazacyclooctan
Die Lösung von 11,3 g l-Isopropyl-1,5-diaza- cyclooctan in 10 cm3 Wasser wird unter Eiskühlung mit 19,0 g 500/oiger Schwefelsäure und anschliessend bei Raumtemperatur mit der Lösung von 16,5 g Natriumnitrit in 22 cm3 Wasser versetzt. Nach 24stündigem Rühren bei Raumtemperatur versetzt man das Reakionsgemisch mit festem Kaliumhydroxyd im Überschuss und extrahiert erschöpfend mit Äther.
Das nach dem Abdampfen des ethers erhaltene Öl wird bei 12 mm/Hg im Kugelrohr destilliert, wobei das l-Isopropyl-5 -nitroso-1,5 -diazacyclooctan zwischen 150 und 1600 übergeht. b) l-Isopropyl-5-amino- 1,5-diazacyclooctan
Die Lösung von 7,4 g 1-Isopropyl-5-nitroso-1 5- diazacyclooctan in 35 cm3 Wasser wird mit 25 g Zinkstaub und darauf unter Eiskühlung innert 30 Min. mit 25 g 75 0/obiger Essigsäure versetzt. Anschliessend rührt man 3 Std. bei Raumtemperatur und erhitzt noch 2 Std. auf 800. Darauf wird heiss filtriert, das klare Filtrat nach Abkühlung im Eisbad mit festem Kaliumhydroxyd im Überschuss versetzt und erschöpfend mit Äther extrahiert.
Der nach dem Eindampfen der vereinigten Ätherlösungen erhaltene Rückstand wird bei 12 mm/Hg im Kugelrohr destilliert, wobei das 1-Isopropyl-5-amino-1, 5-diazacyclooctan zwischen 110 und 1150 übergeht.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Isopropyl-l ,5-diazacyclooctan wird wie folgt hergestellt:
Man versetzt die Lösung von 139 cm3 Trimethylendibromid in 1000 cm3 Athanol mit 75,1 g Isopropylhydrazin-hydrochlorid und 360 g wasserfreiem Natriumcarbonat und erhitzt anschliessend 8 Std. zum Sieden. Nach dem Abkühlen auf etwa 00 filtriert man von unlöslichem Salz ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der erhaltene Rückstand wird zur Entfernung neutraler, ätherlöslicher Verunreinigungen erschöpfend mit Äther extrahiert. Anschliessend werden 60 g amalgamierte, mit 750 cm3 Äther überschichtete Aluminiumspäne mit dem erhaltenen Rückstand, und darauf unter Eiskühlung portionenweise mit insgesamt 130 cm3 dest. Wasser versetzt.
Man lässt das Reaktionsgemisch etwa 12 Std., zuerst bei etwa Oa dann bei Raumtemperatur, stehen. Das Reaktionsgemisch wird sodann bei etwa 0a mit festem Kaliumhydroxyd im Überschuss versetzt, die organische Phase abgetrennt und der Rückstand erschöpfend mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden eingedampft und der Rückstand unter einem Druck von 9 mm/Hg destilliert, wobei das l-Isopropyl-1,5-diazacyclooctan zwischen 85 und 860 übergeht.
Beispiel 4 1-Benzyl-5-amino-1, 5-diazacyclooctan a) l-Benzyl-5-nitroso-l ,5-diazacyclooctan
Die Lösung von 9,5 g 1-Benzyl-1,5-diazacyclo- octan in 10 cmS Wasser wird bei 0-5O mit 10,1 g 500/obiger Schwefelsäure und anschliessend mit der Lösung von 3,5 g Natriumnitrit in 5,0 cms Wasser versetzt. Nach 3stündigem Rühren des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur und nach Zusatz von 50 cms Äther versetzt man das Reaktionsgemisch unter guter Eiskühlung mit festem Kaliumhydroxyd im Überschuss und filtriert anschliessend vom ausgefallenen Niederschlag ab.
Die ätherische Phase des Filtrates wird abgetrennt und die wässerige Phase noch zweimal mit je 50 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird bei 0,02 mm/Hg destilliert, wobei das 1 -Benzyl-5-nitroso-1 ,5-diazacyclooctan zwischen 142 und 1470 übergeht. b) 1-Benzyl-5-amino-1 ,5-diazacyclooctan
Zu der siedenden Lösung von 3,2 g Lithium aluminiumhydrid in 70 cm3 abs. Tetrahydrofuran lässt man unter Rühren im Verlaufe von 21/2 Std. die Lösung von 9,7 g 1-Benzyl-5-nitroso-1,5-diazacyclooctan in 70 cm3 abs. Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt das Reaktionsgemisch weitere 41/2 Std. am Rückfluss.
Nach Abkühlen im Eisbad lässt man vorsichtig 15 cm3 Wasser zutropfen und versetzt nach einer weiteren halben Stunde mit festem Kaliumhydroxyd im Über- schuss. Das Lösungsmittel wird abgetrennt und der Rückstand erschöpfend mit Äther extrahiert. Der nach dem Abdampfen des äther erhaltene Rückstand wird bei 13 mm/Hg destilliert, wobei das l-Ben zyl-5-amino- 1 ,5-diazacyclooctan zwischen 180 und 1820 überdestilliert.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 1-Benzyl 1,5-diazacyclooctan wird analog wie das l-Isopropyl 1,5-diazacyclooctan (vergleiche Beispiel 3) hergestellt, indem man Trimethylendibromid mit Benzylhydrazin kondensiert und das entstandene 1-Benzyl- 1, 2-trime- thylen-pyrazolidiniumbromid mit amalgamierten Aluminiumspänen reduziert. Sdp. 155-1589/10 mm Hg.