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Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolon-Verbindungen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen ChinazolonVerbindungen (oder gemäss einer andern Bezeichnungsweise von Chinazolinon-Verbindungen) der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
EMI1.2
eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
EMI1.3
worin R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, mit Hydrazin behandelt, dass man in einer so erhaltenen Verbindung der Formel III :
EMI1.4
worin R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, erforderlichenfalls die Doppelbindung in 1, 2-Stellung durch katalytische oder chemische Behandlung reduziert und dass man gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz umwandelt.
Unter niederen Alkylgruppen sind sowohl geradkettige als auch verzweigte niedere Alkylgruppen, insbesondere die Methylgruppe zu verstehen.
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Die Umwandlung einer Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel III erfolgt über zwei Stufen. Die erste dieser beiden Stufen besteht in der Ringöffnung des siebengliedrigen Ringes, wobei ein Zwischenprodukt der Formel IV :
EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
worin R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben und R4 eine niedere Alkylgruppe darstellt, erhalten wird.
Verbindungen der Formel III können durch Reduktion in 1, 2-Dihydroderivate überführt werden.
Die Reduktion kann durch Behandlung der Verbindungen der Formel III mit geeigneten Reduktionsmitteln, beispielsweise mit Natriumborhydrid, oder durch katalytische Hydrierung, beispielsweise unter Verwendung von Platin od. dgl. als Katalysator erfolgen.
Die Reduktion wird in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Tetrahydrofuran, Äthylenglykol, Dimethyläther od. dgl. durchgeführt. Bei Verwendung eines Reduktionsmittels wie beispielsweise Natriumborhydrid, wird zweckmässig ein Katalysator, beispielsweise Aluminiumchlorid verwendet.
Verbindungen der Formel I können in üblicher Weise in Salze übergeführt werden. Die Verbindungen der Formel III haben sauren Charakter und können daher mit in der Pharmacie üblichen Basen in Salze übergeführt werden. Beispiele derartiger Salze sind die Natrium-, Kalium-, Kalzium- und
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Aluminiumsalze. Die durch Hydrierung aus Verbindungen der Formel III erhaltenen Produkte sind Basen und können daher mit Säuren, beispielsweise mit Salzsäure, Zitronensäure, Äthansulfonsäure, Äpfelsäure u. dgl. in Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel II können aus Anthranilsäure und deren Derivaten gewonnen werden.
Hiebei wird die entsprechende Anthranilsäure zuerst haloacyliert, wobei eine Verbindung der Formel VI :
EMI3.1
EMI3.2
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Beispiel 2 : Eine Lösung von 4 g N- (oc-Brompropionyl) -anthranilsäure in 300 ml Dimethylformamid wurde 3 h lang am Rückfluss erhitzt und dann eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst und die so erhaltene Lösung zuerst mit Wasser dann mit einer 10% igen Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Der Eindampfrückstand wurde aus einem Gemisch von Benzol und Äther umkristallisiert, wobei 3-Methyl-4, 1-benzoxazepin-2, 5 (lH, 3H)-dion mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 196, 5 erhalten wurde.
Ein Gemisch von 24g 3-Methyl-4,1-benzoxazepin-2,5 (1H, 3H)-dion und 11, 2g Hydrazin in 21 Methanol wurde 24 h lang am Rückfluss erhitzt und dann 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Hierauf wurde zur Trockene eingedampft und der Eindampfrückstand aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert, wobei 3-Amino-2-(1-hydroxyäthyl)-4 (3H)-chinazolinon mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 1100 erhalten wurde.
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolon-Verbindungen der allgemeinen Formel I :
EMI4.1
worin die punktiert angedeutete Bindung hydriert sein kann, R. Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R2 Wasserstoff oder ein Halogenatom und R3 Wasserstoff, ein Halogenatom oder die Sulfamylgruppe darstellt, oder von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
EMI4.2
EMI4.3
EMI4.4
EMI4.5
Verbindung der Formel I in ein Salz umwandelt.