DE1817794C3 - Verfahren zur Herstellung von 2-Benzyloxycarbonylglycylamidobenzophenonen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-Benzyloxycarbonylglycylamidobenzophenonen

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DE1817794C3 DE19681817794 DE1817794A DE1817794C3 DE 1817794 C3 DE1817794 C3 DE 1817794C3 DE 19681817794 DE19681817794 DE 19681817794 DE 1817794 A DE1817794 A DE 1817794A DE 1817794 C3 DE1817794 C3 DE 1817794C3
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Description

CH2-NH-COO-CH,
(H)
in der R1, R2 i:nd R3 die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart von Essigsäure mit einem
in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung Halogenwasserstoff behandelt und anschließend das haben, mit Chromsäure oder Ozon in mindestens erhaltene Glycylamidobenzophenon der allgemeinen stöchiometrischer Menge behandelt. Formel
Aub der GB-PS 985 683 und der US-PS 3 202 699 1st ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel
R1 O
R1
N — CO — CH2 — NH2
N-C
in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R2 und R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, einen Halogenalkylrest, eine Nitro- oder niedere Alkylsulfonylgruppe bedeuten, und deren Salzen bein der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Base auf einen pH-Wert von min-
destens 7 einstellt, um den Ringschluß zum Benzodiazepin zu erreichen. Das Verfahren hat den Nachteil, daß es in niedriger Gesamtausbeute verläuft, weil die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I umständlich ist.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung der 2-Benzyloxycarbonylglycylamidobenzophenone der allgemeinen Formel ί zu schaffen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Benzodiazepine dienen können.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 2-Benzyloxycarbonylglycylamidobenzophenon der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
ι 2-Aminomethylindolderivat der allgemeinen For-R1
JpCH2-NH-COO—CH2-/~\
Weise durch Umsetzung eines entsprechenden 2-(Aminomethyl)-3-phenylindols der allgemeinen Formel 111
R1
(H)
IO
j§p der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, Rjnit Chromsäure oder Ozon in mindestens stöchiome- ^rischer Menge behandelt
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch eine Einfachheit und Wirtschaftlichkeit aus, und -die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 fallen tin hoher Gesamtausbeute und hoher Reinheit an.
Ein derartiges Verfahren zur Umwandlung einer fladolverbindung mit oxidationsempfindlichen Subjtituenten in ein 2-BenzyIoxycarbonyIgIycylamidobenzopiienon ist bisher in der Literatur weder beschrieben noch angeregt worden.
Es ist allerdings bekannt, daß Indol und Indo1.-derivate bei der Behandlung mit Chromsäure oder Ozon an der Doppelbindung des Pyrrolringes gespalten werden. Die verwendeten Indolderivate trugen jedoch immer Substituenten, die relativ oxidationsbeständig sind, wie Methyl- oder Phenylgruppen; vgl. A. W e i s s b e r g e r. The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Bd. 8 (1954), S. 23. Bull. Soc. Chim. )0 · France 195OM, S. 555 bis 561, und J. Ord. Chem.. Bd. 27 (1962). S. 3784.
Ferner ist es aus W. Theilheimer. Synthetic Methods of Organic Chemistry. Bd. 7 (1953). S. 85, Nr. 213. bekannt. Indolderivate mit relativ oxidations- 35; beständigen Substituenten in der 2- und 3-Stellung mit Chromsäure in Essigsäure bei Raumtemperatur zu den entsprechenden 2-Benzamidobenzophenonen zu oxidieren.
CH2 — NH2
(III)
in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, mit Carbobenzoxychlorid hergestellt werden. So versetzt man z. B. eine Lösung von 6,8 g 1-Methyl-2-{aminomethyl)-3-phenyl-5-chlorindol und 3 g Tnäthylamin in 60 ml Benzol tropfenweise und unter Kühlung mit 5,1 g Carbobenzyloxychlorid. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Eine wäßrige Suspension der Kristalle wird mit Natronlauge alkalisch gemacht, und unlösliche Stoffe werden abfiltriert. Die erhaltenen Kristalle werden in Äihylacetat gelöst und von unlöslichen Stoffen abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhäh das 1 -Methyl -2-(btnz\ioxycarbonylmethyl|-3-phenyl -5 -chlorindol. das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 169 bis 171 C schmilzt.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können in überraschend glatter Reaktion zu den entsprechenden Benzodiazepinen cychsiert werden. Diese Reaktion verläuft in praktisch quantitativer Ausbeute.
Diese Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Essigsäure, in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Die bevorzugte Säure ist eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffoder Bromwasserstoffsäure. Das2-Benzyloxycarbonyl-
Das Verfahren der Erfindung wird im allgemeinen 40. glycylamido-benzophenon der allgemeinen Formel 1 bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Arbeiten wird in einem Lösungsmittel und in Gegenwart der bei höheren oder niedrigeren Temperaturen ergibt vorgenannten Säure gelöst. Gegebenenfalls wird das jedoch bisweilen bessere Ergebnisse. Die Umsetzung Gemisch erwärmt, bis alles in Lösung gegangen ist. wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels Die Umsetzung verläuft bei Raumtemperatur. Im durchgeführt. Die Art des verwendeten Lösungs- 45 allgemeinen ist es jedoch vorteilhaft, das Reaktions-
h hi D Bdiin kann aus dem
mittels hängt von der Art des Oxidationsmittels ab. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Wasser, Aceton. Tetrachlorkohlenstoff. Essigsäure und Schwefelsäure.
Bei Verwendung von Chromsäure in Essigsäure als Oxidationsmittel verwendet man vorzugsweise die 2- bis 3fache stöchiometrische Menge an Chromsäureanhydrid und führt die Umsetzung bei Raumtemperatur durch. Das Indolderivat der allgemeinen Formel Il wird in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und mit dem Oxidationsmittel unter Rühren versetzt. Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb etwa 24 Stunden beendet.
Bei Verwendung von Ozon als Oxidationsmittel Wird die Umsetzung vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Indolderivat der allgemeinen Formel II wird in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, gelöst oder suspendiert, und ozonhaltiger Sauerstoff wird gemisch zu erhitzen. Das Benzodiazepin kann aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, isoliert werden.
Die Benzodiazepine und ihre Salze sind wertvolle Tranquilizer. Muskelrelaxantien, Spasmolytika und Hypnotika. Einige der Salze sind wasserlöslich und eignen sich daher zur Herstellung von Injektionspräparaten.
Die Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.
Beispiel 1
Eine Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 3 ml Wasser wird zu einem Gemisch aus 3,9 g 2-Benzyloxycarbonylaminomethyl - 5 - chlor - 3 - phenylindol und 40 ml Eisessig gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt, danach in 200 ml Wasser eingegossen, unter Kühlung und Rühren mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und
in die Lösung oder Suspension unter Rühren ein- 65 mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-
geleitet. lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und ein-
Die verfahrensgemäß eingesetzten Indolderivate gedampft. ~ - - · -....- *.i 1 ..«, der allgemeinen Formel 11 können in an sich bekannter
gedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das 2-Benzoyloxycarbonyl-
181/794
glycylamido-5-chlorbenzophenon vom F. 116 bis 1170C Ausbeute 93% der Theorie.
Beispiel 2
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von
1 - Methyl - 2 - benzyloxycarbouyiaminomethyl - 3 - phe- »yl-5-chlorindol, erhält n.an das 2-N-MethyHbenzyl- ©xycarbonylglycylamido) - 5 - chlorbenzophenon als gelbes öl. Ausbeute 91 % der Theorie. Nach längerem Stehen erfolgt Kristallisation: F. 90 bis 93 C.
Beispiel 3
In eine Suspension von 2 g 2-Benzyloxycarbonyl- *minoniethyl-5-chlor-l-methyl-3-phenylindol in 20 ml Eisessig wird unter Rühren 3 Stunden bei 20 bis 25° C ozonhaltiger Sauerstoff eingeleitet. Danach wird 4as Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und Hit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat (getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das 2-N-Methyl-(benzyloxy-Carbonylglycylamido)-benzophenon als gelbes öl. Das IR-Absorptionsspeklrum dieser Verbindung ist idenlisch mit dem des Produktes vom Beispiel 2. Ausbeule 90% der Theorie.
Beispiel 4
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2-Benzyloxycarbonylaminomethyl-3-phenylindoI, erhält man das 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-benzophenon. das nach Umkristallisation aus einem Gefnisch von Benzol und Hexan bei 116 bis 117'C Schmilzt. Ausbeute 93% der Theorie.
Beispiel 5
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von
2 - Benzyloxycarbonylaminomethyl - 3 - phenyl - 5 - trifiuormethylindol, erhält man das 2-Benzyloxycarbotiylglycylamido - 5 - trifiuormethylbenzophenon. das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Hexan bei 128 bis 130' C schmilzt. Ausbeute 82% der Theorie.
Beispiel 6
Versuch A
Ein Gemisch aus 26g Bromwasserstoff in 20ml Essigsäure und 1.4 g 5-Chlor-2-(N-methylbenzyloxycarbonylglycylamido)-benzophenon wird bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung 8 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äther versetzt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit einem Gemisch aus Äther und Acetonitril gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,07 g 7-Ch!or-l-methyl-5-phenyl-U-dihydro^H-l^-benzodiazepin^-on-hydrobromid. Nach Umkristallisation aus Aceton schmilzt die Verbindung bei 262 bis 263 C (Zersetzung).
Das Hydrobromid wird mit Natronlauge versetzt. Hierbei wird das 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on erhalten, das nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 130 bis 132 C schmilzt.
Versuch B
Ein Gemisch aus 2.6 g Bromwasserstoff in 20 ml Essigsäure und 1.4 g 5-C hlor-2-lN-methylbcnzykmcarbonylglycylamido)-benzophenon wird bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Die Tetrachlorkohlenstofflösung wird über Natriumsulfat getrocknet. das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Isopropanol umkrislallisiert. Das erhaltene 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1.3-dihydro-2H-l,4-bcnzodiazepin-2-on schmilzt bei 130 bis 132 C.
Versuch C
Gemäß Beispiel A. jedoch unter Verwendung von 2 - Benzyloxycarbonylglycylamido - 5 - chlorbenzophenon. erhält man das 7-Chlor- 5-phenyl-1.3-dihydro-2H-1.4-bcnzodiazepin-2-on.
Versuch D
Gemäß Versuch A. jedoch unter Verwendung von
45
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2 - Benzyloxycarbonylaminomethyl - .5 - methoxy-3-phenylindol, erhält man das 2-Benzyloxycarbonylglycylamido - 5 - methoxybenzophenon, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat Und Hexan bei 130 bis 132r C schmilzt. Ausbeute 89% der Theorie.
Beispiel 7
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2 - Benzyloxycarbonylaminomethyl - 3 - (o - chlorpheftyl) - 5 - chlorindol, erhält man das 2 - Benzyloxycarbonylglycylamido - 2',5 - dichlorbenzophenon, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Hexan bei 148 bis 149° C schmilzt. Ausbeute 90% der Theorie.
Die folgenden Versuche erläutern die Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung von Benzodiazepinen.
2 - Benzyloxycarbonylglycylamido - benzophenon. erhält man das 5-Phenyl-l,3-dihydro-2H-1.4-benzodiazepin-2-on vom F. 213 bis 214 C.
Versuch Ii
Gemäß Versuch A, jedoch unter Verwendung von 2 - Benzyloxycarbonylglycylamido - 5 - methoxybenzophenon, erhält man das 7-Methoxy-5-phcnyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 178 bis 179 C.
Versuch F
Gemäß Versuch A, jedoch unter Verwendung von 2 - Benzyloxycarbonylglycylamido - 2 ',5 - dichlorbenzophenon. erhält man das 7-ChIor-5-(o-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 216 bis 217° C.
Versuch G
Gemäß Versuch A, jedoch unter Verwendung von 2 - Benzyloxycarbonylglycylamido - 5 - trifiuormethylbenzophenon, erhält man das 5-Phenyl-7-trifluormethyl -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on vom F. 199 bis 20 Γ C.
Versuch H
Eine Lösung von 1,5 g Chromsäureanhydrid in 1,5 ml Wasser wird unter Eiskühlung und Rühren zu einem Gemisch aus 2 g 2-Benzyloxycarbonylaminomethyl -1 - methyl - 5 nitro - 3 - phenylindol und 20 ml Eisessig gegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit Wasser verdünnt, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand, der zur Hauptsache aus dem 2-N-Methyl-(benzyloxycarbonylglycylaminoJ-S-nitrobenzophenon besteht, wird mit 50 ml Eisessig versetzt, der mit Bromwasserstoff gesättigt ist. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, dann unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, und schließlich wird das Lösungsmittel
to
«5
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Äther angerieben, die gebildeten Kristalle werden abfiUriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält das l-Methyl-T-nitro-S-phenyl-1,3-dihydro-2 H-1 ^-benzodiazepin^-on-hydrobromid vom F. 160 bis 165° C (Zersetzung).
Das Hydrobromid wird mit Natronlauge behandelt und in das l-Methyl-T-nitro-S-phenyl-l^-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on übergeführt, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 156 bis 1570C schmilzt
Versuch 1
Gemäß Versuch H, jedoch unter Verwendung vor 2- Benzyloxycarbonylaminomethyl-1 -methyl-5-chlor 3-phenylindol, erhält man das 7-Chlor-l -methyl-5-phe nyl -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on von F. 130 bis 1320C.
$09629,

Claims (1)

  1. : Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von I-Benzyloxycarbonylglycylamidobenzophenonen der allgemeinen Formel I
    R1
    N — CO — CH2 — NH — COO — CH2
    C = O
    in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen kannt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein
    Alkylrest und R2 und R3 ein Wasserstoff- oder 2-Benzyloxycarbonylglycylamidobenzophenon der
    Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxy- 20 allgemeinen Formel I
    rest, einen Halogenalkylrest, eine Nitro- oder
    niedere Alkylsulfonylgruppe bedeuten, dadurch R1
    gekennzeichnet, daß man ein Indolderivat
    der allgemeinen Formel II N-CO-CH2-NH-COO-CH2-
DE19681817794 1967-12-25 1968-12-20 Verfahren zur Herstellung von 2-Benzyloxycarbonylglycylamidobenzophenonen Expired DE1817794C3 (de)

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